Ebymect (dapagliflozin propanediol monohydrate...) – Preparato charakteristikų santrauka - A10BD15

Vykdoma papildoma šio vaistinio preparato stebėsena. Tai padės greitai nustatyti naują saugumo informaciją. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas. Apie tai, kaip pranešti apie nepageidaujamas reakcijas, žr. 4.8 skyriuje.

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Ebymect 5 mg/850 mg plėvele dengtos tabletės

Ebymect 5 mg/1000 mg plėvele dengtos tabletės

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Ebymect 5 mg/850 mg plėvele dengtos tabletės

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 5 mg dapagliflozino (dapagliflozinum)

(dapagliflozino propanediolo monohidrato pavidalu) ir 850 mg metformino hidrochlorido (metformini hydrochloridum).

Ebymect 5 mg/1000 mg plėvele dengtos tabletės

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 5 mg dapagliflozino (dapagliflozinum)

(dapagliflozino propanediolo monohidrato pavidalu) ir 1000 mg metformino hidrochlorido (metformini hydrochloridum).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė (tabletė).

Ebymect 5 mg/850 mg plėvele dengtos tabletės

Rudos, abipus išgaubtos, 9,5 x 20 mm dydžio, ovalios plėvele dengtos tabletės. Vienoje tabletės pusėje yra įraiža „5/850“, kitoje – „1067“.

Ebymect 5 mg/1000 mg plėvele dengtos tabletės

Geltonos, abipus išgaubtos, 10,5 x 21,5 mm dydžio, ovalios plėvele dengtos tabletės. Vienoje tabletės pusėje yra įraiža „5/1000“, kitoje – „1069“.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

Ebymect skiriama 18 metų ir vyresnių suaugusiųjų, sergančių 2 tipo cukriniu diabetu, glikemijos kontrolei pagerinti – dietos ir fizinio krūvio poveikiui papildyti:

jeigu vien didžiausia toleruojama metformino dozė reikiamos glikemijos kontrolės neužtikrina;

kartu su kitais gliukozės koncentraciją mažinančiais vaistiniais preparatais, įskaitant insuliną – jeigu metforminas ir šie vaistiniai preparatai reikiamos glikemijos kontrolės neužtikrina (turimi įvairių derinių duomenys pateikiami 4.4, 4.5 ir 5.1 skyriuose);

pacientams, kurie jau kartu vartoja atskiras dapagliflozino ir metformino tabletes.

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Suaugusieji, kurių inkstų funkcija normali (GFG ≥ 90 ml/min.)

Pacientams, kuriems metforminas vienas arba kartu su kitais gliukozės koncentraciją mažinančiais vaistiniais preparatais, įskaitant insuliną, neužtikrina reikiamos glikemijos kontrolės

Rekomenduojama dozė yra po vieną tabletę 2 kartus per parą. Kiekvienoje tabletėje yra fiksuota dapagliflozino ir metformino dozė (žr. 2 skyrių). Pacientams, kuriems metforminas vienas arba kartu su kitais gliukozės koncentraciją mažinančiais vaistiniais preparatais, įskaitant insuliną, neužtikrina reikiamos glikemijos kontrolės, reikia vartoti Ebymect paros dozę, atitinkančią 10 mg dapagliflozino ir tokią, kaip jau vartojama, arba jai artimiausią gydymui tinkamą metformino paros dozę. Ebymect vartojant kartu su insulinu arba jo sekreciją didinančiu vaistiniu preparatu (pvz., sulfonilkarbamidu), galima svarstyti tikslingumą sumažinti insulino arba sulfonilkarbamido dozę, kad būtų mažesnė hipoglikemijos rizika (žr. 4.5 ir

4.8 skyrius).

Pacientams, kuriems atskiros dapagliflozino ir metformino tabletės keičiamos šiuo vaistiniu preparatu

Pacientams, kuriems atskiros dapagliflozino (paros dozė – 10 mg) ir metformino tabletės keičiamos į Ebymect, reikia vartoti tokią pačią dapagliflozino paros dozę ir tokią pačią arba jai artimiausią gydymui tinkamą metformino dozę.

Ypatingos populiacijos Sutrikusi inkstų funkcija

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi lengvai (GFG 60-89 ml/min.), dozės koreguoti nerekomenduojama. Didžiausia metformino paros dozė yra 3000 mg, ją geriausia padalyti į 2-3 vienkartines dozes. Be to, reikia įvertinti būtinybę sumažinti dozę atsižvelgiant į inkstų funkcijos silpnėjimą. Jei nėra tinkamo Ebymect stiprumo, vietoj fiksuotų dozių derinio reikia vartoti atskirus vieną veikliąją medžiagą turinčius komponentus.

Prieš pradedant gydymą vaistiniais preparatais, kurių sudėtyje yra metformino, ir po to mažiausiai kasmet reikia vertinti GFG. Pacientams, kuriems yra padidėjusi inkstų funkcijos sutrikimo tolesnio progresavimo rizika, ir senyviems žmonėms inkstų funkciją reikia vertinti dažniau, pvz., kas 3-6 mėnesius.

Jeigu GFG < 60 ml/min., Ebymect vartoti nerekomenduojama (žr. 4.4 skyrių). Dapagliflozino veiksmingumas priklauso nuo inkstų funkcijos. Jis būna mažesnis vidutiniškai sutrikus inkstų funkcijai ir turėtų išnykti jai sutrikus sunkiai.

Sutrikusi kepenų funkcija

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi, šio vaistinio preparato vartoti negalima (žr. 4.3, 4.4 ir 5.2 skyrius).

Senyvi (65 metų ir vyresni) žmonės

Dalis metformino eliminuojama per inkstus, o senyviems pacientams sutrikusios inkstų funkcijos tikimybė yra didesnė, todėl jiems šio vaistinio preparato skiriama atsargiai. Būtina stebėti inkstų funkciją norint išvengti su metforminu susijusios pieno rūgšties acidozės, ypač senyviems pacientams (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius). Be to, reikia atsižvelgti į dapagliflozino sukeliamą skysčio tūrio sumažėjimo riziką (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius). Dėl nedidelės dapagliflozino vartojimo 75 metų ir vyresniems pacientams patirties jų pradėti gydyti šiuo vaistiniu preparatu nerekomenduojama.

Vaikų populiacija

Ebymect saugumas ir veiksmingumas vaikams ir paaugliams iki 18 metų dar neištirti. Duomenų nėra.

Vartojimo metodas

Ebymect reikia vartoti 2 kartus per parą valgio metu, kad su metforminu susijusių virškinimo trakto nepageidaujamų reakcijų rizika būtų mažesnė.

4.3Kontraindikacijos

Ebymect vartoti negalima, jeigu yra:

-padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai;

-bet kokio tipo ūminė metabolinė acidozė (pvz., pieno rūgšties acidozė, diabetinė ketoacidozė);

-diabetinė prekoma;

-sunkus inkstų nepakankamumas (GFG < 30 ml/min) (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius);

-ūminė būklė, dėl kurios gali pakisti inkstų funkcija, pvz.:

-dehidratacija,

-sunki infekcija,

-šokas;

-ūminė arba lėtinė liga, kuri gali sukelti audinių hipoksiją:

-širdies ar kvėpavimo nepakankamumas,

-neseniai ištikęs miokardo infarktas,

-šokas;

-sutrikusi kepenų funkcija (žr. 4.2, 4.4 ir 5.2 skyrius);

-ūminis apsinuodijimas alkoholiu arba alkoholizmas (žr. 4.5 skyrių).

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Bendrieji

Ebymect negalima vartoti 1 tipo cukriniu diabetu sergantiems pacientams ar diabetinei ketoacidozei gydyti.

Pieno rūgšties acidozė

Pieno rūgšties acidozė, labai reta, bet sunki metabolinė komplikacija, dažniausiai pasireiškia esant ūminiam inkstų funkcijos susilpnėjimui, širdies ir plaučių ligai arba sepsiui. Esant ūminiam inkstų funkcijos susilpnėjimui, metforminas kaupiasi ir didina pieno rūgšties acidozės riziką.

Esant dehidratacijai (sunkiam viduriavimui ar vėmimui, karščiavimui ar sumažėjusiam skysčių vartojimui), reikia laikinai nutraukti Ebymect vartojimą ir rekomenduojama kreiptis į sveikatos priežiūros specialistą.

Vaistinius preparatus, kurie gali sukelti ūminį inkstų funkcijos sutrikimą (pvz., antihipertenzinius vaistinius preparatus, diuretikus ir NVNU), metforminu gydomiems pacientams reikia skirti atsargiai. Kiti pieno rūgšties acidozės rizikos veiksniai yra piktnaudžiavimas alkoholiu, kepenų nepakankamumas, nepakankamai kontroliuojamas diabetas, ketonemija, ilgalaikis badavimas ir su hipoksija susijusios būklės, taip pat vaistinių preparatų, kurie gali sukelti pieno rūgšties acidozę, vartojimas kartu (žr. 4.3 ir 4.5 skyrius).

Pacientus ir (arba) globėjus reikia informuoti apie pieno rūgšties acidozės riziką. Pieno rūgšties acidozei būdingas acidozinis dusulys, pilvo skausmas, raumenų mėšlungis, astenija ir hipotermija, po kurių ištinka koma. Įtarus simptomus, pacientas turi nutraukti Ebymect vartojimą ir nedelsdamas kreiptis pagalbos į medikus. Diagnostiniai laboratoriniai duomenys yra sumažėjęs kraujo pH (< 7,35), padidėjusi laktatų koncentracija plazmoje (> 5 mmol/l) ir padidėjęs anijoninis tarpas bei laktatų / piruvatų santykis.

Inkstų funkcija

Šio vaistinio preparato komponento (dapagliflozino) veiksmingumas priklauso nuo inkstų funkcijos – jis būna mažesnis esant vidutiniškai sutrikusiai inkstų funkcijai ir turėtų išnykti jai sutrikus sunkiai. Dėl to pacientams, kurių inkstų funkcija vidutiniškai ar sunkiai sutrikusi (GFG < 60 ml/min.), šio vaistinio preparato vartoti nerekomenduojama (žr. 4.2 skyrių).

Metforminas išskiriamas per inkstus, todėl vidutiniškai arba sunkiai sutrikus inkstų funkcijai padidėja pieno rūgšties acidozės rizika (žr. 4.4 skyrių).

Inkstų funkciją reikia tirti:

-prieš pradedant gydymą ir paskui regulariai (žr. 4.2, 4.8, 5.1 ir 5.2 skyrius);

-jeigu GFG artėja prie rodančio vidutiniškai sutrikusią inkstų funkciją ir taip pat senyviems pacientams

– bent 2-4 kartus per metus;

-prieš kartu skiriant vaistinių preparatų, kurie gali susilpninti inkstų funkciją, ir periodiškai vėliau;

-jeigu GFG pasidaro < 60 ml/min., gydymą šiuo vaistiniu preparatu reikia nutraukti;

-metformino negalima vartoti pacientams, kurių GFG < 30 ml/min., jo vartojimą reikia laikinai nutraukti, esant būklėms, kurios sutrikdo inkstų funkciją (žr. 4.3 skyrių).

Senyviems pacientams sutrikusi inkstų funkcija pasitaiko dažnai ir nesukelia simptomų. Kai ji gali sutrikti, pvz., pradedant vartoti antihipertenzinių vaistinių preparatų, diuretikų arba NVNU, reikia specialių atsargumo priemonių.

Vartojimas esant skysčio tūrio sumažėjimo, hipotenzijos ir (arba) elektrolitų pusiausvyros sutrikimų rizikai Dėl savo veikimo mechanizmo dapagliflozinas sukelia diurezės padidėjimą, susijusį su nedideliu kraujospūdžio sumažėjimu (žr. 5.1 skyrių), kuris gali būti ryškesnis, kai gliukozės koncentracija kraujyje yra didelė.

Vartojant kilpinių diuretikų (žr. 4.5 skyrių) arba sumažėjus skysčio tūriui (pvz., dėl ūminės virškinimo trakto ligos), šis vaistinis preparatas nerekomenduojamas.

Jeigu dapagliflozino sukeltas kraujospūdžio sumažėjimas gali būti pavojingas (pvz., diagnozuota kardiovaskulinė liga, antihipertenzinių vaistinių preparatų vartojančiam pacientui yra buvusi hipotenzija, pacientas yra senyvas), reikia imtis atsargumo priemonių.

Jeigu šio vaistinio preparato vartojantis pacientas suserga gretutine liga, dėl kurios gali sumažėti kraujo tūris, tai rekomenduojama kruopščiai ištirti jį (pvz., atlikti medicininę apžiūrą, matuoti kraujospūdį, daryti laboratorinius tyrimus, įskaitant hematokrito) ir elektrolitų koncentracijas. Sumažėjus skysčio tūriui rekomenduojama laikinai (kol jis bus sureguliuotas) nutraukti šio vaistinio preparato vartojimą

(žr. 4.8 skyrių).

Diabetinė ketoacidozė

SGLT2 inhibitorių, įskaitant dapaglifloziną, klinikinių tyrimų metu ir juos pateikus į rinką, užfiksuota retų diabetinės ketoacidozės (DKA) ir net mirties nuo jos atvejų. Kartais ši būklė pasireiškė netipiškai, o gliukozės koncentracija kraujyje buvo padidėjusi tik vidutiniškai (nesiekė 14 mmol/l, t.y. 250 mg/dl). Ar DKA rizika būna didesnė vartojant didesnes dapagliflozino dozes, nežinoma.

Į galimą DKA reikia atsižvelgti pasireiškus nespecifinių simptomų, pvz., pykinimui, vėmimui, anoreksijai, pilvo skausmui, dideliam troškuliui, pasunkėjus kvėpavimui, sutrikus orientacijai, atsiradus neįprastam nuovargiui ar mieguistumui. Tuomet reikia nedelsiant ištirti, ar nėra ketoacidozės (kokia bebūtų gliukozės koncentracija kraujyje).

Įtarus arba nustačius DKA, reikia nedelsiant nutraukti dapagliflozino vartojimą.

Šio vaistinio preparato vartojimą reikia laikinai nutraukti hospitalizavus pacientą didelės apimties operacijai arba jam susirgus sunkia ūmine liga. Šiais abiem atvejais dapaglifloziną galima vėl vartoti tik tada, kai paciento sveikatos būklė stabilizuosis.

Prieš skiriant dapagliflozino, reikia įvertinti anamnezės faktorius, galinčius skatinti ketoacidozę.

DKA rizika gali būti didesnė, kai mažas beta ląstelių funkcijos rezervas (pvz., kai yra 2 tipo diabetas ir mažai C peptido, latentiniu autoimuniniu diabetu sergantiems suaugusiesiems bei sergant ar sirgus pankreatitu), sergant ligomis, dėl kurių ribojamas maisto kiekis arba pasireiškia sunki dehidratacija, sumažinus insulino dozę arba padidėjus jo poreikiui dėl ūminės ligos, operacijos arba piktnaudžiavimo alkoholiu. Tokiems pacientams vartojant SGLT2 inhibitorių, būtinos atsargumo priemonės.

Jei buvo pasireiškusi DKA vartojant SGLT2 inhibitorių, vėl jų skirti nerekomenduojama, nebent nustatoma ir pašalinama kita jos priežastis.

Dapagliflozino saugumas ir veiksmingumas 1 diabetu sergantiems pacientams neištirti, todėl jiems šio vaistinio preparato vartoti negalima. Nedaug klinikinių tyrimų duomenų rodo, kad 1 tipo diabetu sergantiems pacientams, vartojantiems SGLT2 inhibitorių, dažnai pasireiškia DKA.

Šlapimo takų infekcijos

Bendra iki 24 savaičių duomenų analizė parodė dažnesnes šlapimo takų infekcijas vartojant dapaglifloziną negu vartojant placebą (žr. 4.8 skyrių). Pielonefritas diagnozuotas nedažnai, panašiu dažnumu kaip kontrolinėje grupėje. Gliukozės išskyrimas su šlapimu gali būti susijęs su padidėjusia šlapimo takų infekcijos rizika, todėl gydant pielonefritą ar urosepsį svarstytinas tikslingumas laikinai nutraukti šio vaistinio preparato vartojimą.

Senyvi (65 metų ir vyresni) žmonės

Senyvų pacientų inkstų funkcijos sutrikimo tikimybė yra didesnė, jie dažniau vartoja antihipertenzinių vaistinių preparatų (pvz., angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitorių, angiotenzino-II 1 tipo receptorių blokatorių), kurie gali sukelti inkstų funkcijos sutrikimų. Senyviems pacientams taikomos tokios pačios rekomendacijos dėl inkstų funkcijos kaip ir visiems kitiems (žr. 4.2, 4.4, 4.8 ir 5.1 skyrius).

Su inkstų funkcijos sutrikimu ar nepakankamumu susijusių nepageidaujamų reakcijų dapaglifloziną vartoję 65 metų ir vyresni asmenys patyrė dažniau, negu vartoję placebą. Dažniausia su inkstų funkcija susijusi nepageidaujama reakcija buvo padidėjusi kreatinino koncentracija serume, dauguma atvejų – trumpam

(žr. 4.8 skyrių).

Senyviems pacientams gali kilti didesnis skysčio tūrio sumažėjimo pavojus, jie dažniau vartoja diuretikų. Dapaglifloziną vartojusiems 65 metų ir vyresniems asmenims su skysčio tūrio sumažėjimu susijusių nepageidaujamų reakcijų pasireiškė dažniau (žr. 4.8 skyrių).

Vartojimo 75 metų ir vyresniems pacientams patirties yra nedaug. Jų pradėti gydyti šiuo vaistiniu preparatu nerekomenduojama (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius).

Širdies nepakankamumas

Vartojimo I-II klasės pagal NYHA širdies nepakankamumu sergantiems pacientams patirties yra nedaug. Dapagliflozino klinikinių tyrimų su III-IV klasės pagal NYHA širdies nepakankamumu sergančiais pacientais patirties nėra.

Vartojimas kartu su pioglitazonu

Priežastinis ryšys tarp dapagliflozino vartojimo ir pūslės vėžio yra mažai tikėtinas (žr. 4.8 ir 5.3 skyrius), tačiau atsargumo dėlei kartu su pioglitazonu dapagliflozino vartoti nerekomenduojama. Turimi epidemiologiniai pioglitazono duomenys rodo nežymų pūslės vėžio rizikos padidėjimą diabetu sergantiems pacientams, gydomiems pioglitazonu.

Padidėjęs hematokritas

Užfiksuota hematokrito padidėjimo vartojant dapaglifloziną atvejų (žr. 4.8 skyrių), todėl būtina imtis atsargumo priemonių, jeigu jis jau padidėjęs.

Kojų amputacijos

Tęsiamų ilgalaikių kito SGLT2 inhibitoriaus klinikinių tyrimų metu teko dažniau amputuoti kojas ar jų dalis, ypač pirštus. Ar toks poveikis yra būdingas visai šių vaistinių preparatų grupei, nėra žinoma. Šį vaistinį preparatą vartojančius pacientus (kaip ir visus kitus sergančius diabetu) svarbu konsultuoti dėl įprastinės profilaktinės pėdų priežiūros.

Laboratoriniai šlapimo tyrimai

Dėl šio vaistinio preparato veikimo mechanizmo gliukozės mėginys jį vartojančių pacientų šlapime būna teigiamas.

Jodo turinčių kontrastinių medžiagų skyrimas

Jodo turinčių kontrastinių medžiagų suleidus į kraujagysles, gali pasireikšti kontrastinių medžiagų sukeliama nefropatija, dėl to gali kauptis metforminas ir padidėti pieno rūgšties acidozės rizika. Prieš vizualizacijos procedūrą arba jos metu Ebymect vartojimą reikia nutraukti. Vėl vartoti galima tik praėjus ne mažiau kaip 48 valandoms po procedūros ir tik jei buvo atlikti tyrimai, kurie parodė stabilią inkstų funkciją (žr. 4.2 ir

4.5 skyrių).

Operacijos

Operacijos metu taikant bendrąją, spinalinę arba epidurinę nejautrą, metformino vartojimą reikia nutraukti. Gydymą galima atnaujinti praėjus ne mažiau kaip 48 valandoms po operacijos arba po maitinimo per burną atnaujinimo ir tik jei buvo atlikti tyrimai, kurie parodė stabilią inkstų funkciją.

Pacientų, sergančių 2 tipo cukriniu diabetu, anksčiau sureguliuotos klinikinės būklės pokyčiai

Šio vaistinio preparato sudėtyje yra metformino, todėl jeigu 2 tipo cukriniu diabetu sergančiam pacientui, kurio būklė buvo gerai juo kontroliuojama, atsiranda laboratorinių sutrikimų arba klinikinių negalavimų (ypač jeigu jie neaiškūs), reikia skubiai patikrinti, ar nepasireiškė ketoacidozė arba pieno rūgšties acidozė. Būtina ištirti elektrolitų ir ketonų koncentracijas serume, gliukozės koncentraciją kraujyje, o prireikus taip pat kraujo pH bei laktato, piruvato ir metformino koncentracijas. Nustačius kurios nors formos acidozę, reikia nedelsiant nutraukti šio vaistinio preparato vartojimą ir imtis kitų tinkamų koregavimo priemonių.

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Daugkartines dapagliflozino ir metformino dozes vartojant kartu, sveikų žmonių organizme dapagliflozino ar metformino farmakokinetika reikšmingai nekito.

Ebymect sąveikos tyrimų neatlikta. Žemiau pateikiama informacija apie jo sudėtines veikliąsias medžiagas.

Dapagliflozinas

Farmakodinaminė sąveika Diuretikai

Šio vaistinio preparato ir tiazidinių bei kilpinių diuretikų diurezinis poveikis gali sumuotis, todėl gali padidėti dehidratacijos ir hipotenzijos rizika (žr. 4.4 skyrių).

Insulinas ir jo sekreciją skatinantys vaistiniai preparatai

Insulinas ir jo sekreciją skatinantys vaistiniai preparatai, pvz., sulfonilkarbamidai, sukelia hipoglikemiją. Dėl to, norint sumažinti jos riziką, gali tekti sumažinti kartu su dapagliflozinu vartojamo insulino ar jo sekreciją skatinančio vaistinio preparato dozę (žr. 4.2 ir 4.8 skyrius).

Farmakokinetinė sąveika

Pagrindinis dapagliflozino metabolizmo būdas – konjugacija su glukuronidu, kurią katalizuoja UDF glukuronoziltransferazė 1A9 (UGT1A9).

In vitro atliktų tyrimų metu dapagliflozinas neslopino citochromo P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ar CYP2D6, CYP3A4 bei neindukavo CYP1A2, CYP2B6 ar CYP3A4. Dėl to šis vaistinis preparatas neturėtų įtakoti kartu vartojamų šių fermentų metabolizuojamų vaistinių preparatų metabolinio klirenso.

Kitų vaistinių preparatų poveikis dapagliflozinui

Atliktų sąveikos sveikų žmonių organizme tyrimų, kurių dauguma buvo vienos dozės dizaino, duomenimis, pioglitazonas, sitagliptinas, glimepiridas, voglibozė, hidrochlorotiazidas, bumetanidas, valsartanas ir simvastatinas įtakos dapagliflozino farmakokinetikai neturi.

Kartu vartojant rifampiciną, kuris aktyvina įvairius nešiklius ir vaistų metabolizmo fermentus, nustatyta 22 % sumažėjusi dapagliflozino sisteminė ekspozicija (AUC), tačiau nebuvo klinikai reikšmingo poveikio gliukozės kiekiui, išskiriamam su šlapimu per 24 val. Dozės koreguoti nerekomenduojama. Klinikai reikšmingo kitų induktorių (pvz., karbamazepino, fenitoino, fenobarbitalio) poveikio nesitikima.

Kartu vartojant mefenamo rūgštį, kuri slopina UGT1A9, nustatyta 55 % padidėjusi dapagliflozino sisteminė ekspozicija, tačiau nebuvo klinikai reikšmingo poveikio gliukozės kiekiui, išskiriamam su šlapimu per

24 val. Dozės koreguoti nerekomenduojama.

Dapagliflozino poveikis kitiems vaistiniams preparatams

Sąveikos sveikų žmonių organizme tyrimų, kurių dauguma buvo vienos dozės dizaino, metu dapagliflozinas neįtakojo pioglitazono, sitagliptino, glimepirido, hidrochlorotiazido, bumetanido, valsartano, digoksino (P-gp substrato) ir varfarino (S-varfarino, CYP2C9 substrato) farmakokinetikos bei nekeitė koaguliaciją

slopinančio varfarino poveikio (vertinant pagal tarptautinį normalizuotą santykį). Kartu pavartojus vieną 20 mg dapagliflozino dozę, CYP3A4 substrato simvastatino AUC padidėjo 19 %, o simvastatino rūgšties AUC – 31 %. Šis simvastatino ir simvastatino rūgšties ekspozicijos padidėjimas reikšmingu klinikai nelaikomas.

Kitos sąveikos

Rūkymo, dietos, augalinių preparatų ir alkoholinių gėrimų poveikis dapagliflozino farmakokinetikai netirtas.

1,5-anhidrogliucitolio (1,5-AG) mėginio duomenų iškraipymas

1,5-AG mėginys glikemijos reguliacijai tirti nerekomenduojamas, nes jis neduoda patikimų duomenų, kai vartojama SGLT2 inhibitorių. Glikemijos reguliaciją reikia tirti kitais būdais.

Vaikų populiacija

Sąveikos tyrimai atlikti tik suaugusiesiems.

Metforminas

Nerekomenduojami deriniai

Katijoninės medžiagos, eliminuojamos inkstų kanalėlių sekrecijos būdu (pvz., cimetidinas), gali sąveikauti su metforminu, konkuruodamos dėl bendrų nešiklių inkstų kanalėliuose. Tyrimo metu 7 sveikiems savanoriams vartojant po 400 mg cimetidino 2 kartus per parą, metformino sisteminė ekspozicija (AUC) padidėjo 50 %, o Cmax – 81 %. Dėl to kartu vartojant katijoninių vaistinių preparatų, eliminuojamų inkstų kanalėlių sekrecijos būdu, reikia atidžiai stebėti glikemiją bei įvertinti būtinybę koreguoti dozę rekomenduojamose ribose ir diabeto gydymą.

Alkoholis

Intoksikacija alkoholiu yra susijusi su padidėjusia pieno rūgšties acidozės rizika, ypač badavimo, prastos mitybos ar kepenų funkcijos sutrikimo atvejais dėl šio vaistinio preparato veikliosios medžiagos metformino poveikio (žr. 4.4 skyrių). Reikia vengti vartoti alkoholio ir vaistinių preparatų, kurių sudėtyje jo yra.

Jodo turinčios kontrastinės medžiagos

Jodo kontrastinių medžiagų vartojimas į kraujagysles gali sukelti su kontrastine medžiaga susijusią nefropatiją, dėl kurios gali kauptis metforminas ir padidėti pieno rūgšties acidozės rizika. Prieš vizualizacijos procedūrą arba jos metu metformino vartojimą reikia nutraukti. Vėl vartoti galima tik praėjus ne mažiau kaip 48 valandoms po procedūros ir tik jei buvo atlikti tyrimai, kurie parodė stabilią inkstų funkciją (žr. 4.2 ir

4.4 skyrius).

Deriniai, kuriuos vartojant reikia imtis atsargumo priemonių

Gliukokortikoidams (vartojamiems sisteminiais ir lokaliais būdais), beta-2 agonistams ir diuretikams yra būdingas gliukozės kiekį kraujyje didinantis poveikis. Reikia apie tai informuoti pacientą ir dažniau tirti gliukozės koncentraciją kraujyje, ypač pradedant vartoti šių vaistinių preparatų. Esant reikalui, būtina koreguoti gliukozės kiekį kraujyje mažinančio vaistinio preparato dozę vartojant ir baigus vartoti kurį nors iš minėtų vaistinių preparatų.

Kai kurie vaistiniai preparatai gali neigiamai veikti inkstų funkciją ir gali didinti pieno rūgšties acidozės riziką, pvz., NVNU, įskaitant selektyviuosius ciklooksigenazės (COX) II inhibitorius, AKF inhibitoriai, angiotenzino II receptorių blokatoriai ir diuretikai, ypač kilpiniai diuretikai. Pradedant vartoti arba vartojant tokius vaistinius preparatus kartu su metforminu, reikia atidžiai stebėti inkstų funkciją.

Insulinas ir jo sekreciją didinantys vaistiniai preparatai

Insulinas ir jo sekreciją didinantys vaistiniai preparatai, pvz., sulfonilkarbamidai, sukelia hipoglikemiją. Dėl to, kartu vartojant metformino, gali tekti sumažinti insulino ar jo sekreciją didinančio vaistinio preparato dozę, kad būtų mažesnė hipoglikemijos rizika (žr. 4.2 ir 4.8 skyrius).

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Ebymect ar dapagliflozino vartojimo nėščioms moterims duomenų nėra. Su žiurkėmis atlikti tyrimai parodė toksinį dapagliflozino poveikį inkstų vystymuisi laikotarpiu, atitinkančiu antrą ir trečią žmogaus nėštumo trimestrus (žr. 5.3 skyrių). Dėl to antrą ir trečią nėštumo trimestrus šio vaistinio preparato vartoti nerekomenduojama. Nedidelis kiekis duomenų apie metformino vartojusias nėščias moteris nerodo apsigimimų rizikos padidėjimo. Metformino tyrimai kenksmingo poveikio gyvūnų vaikingumo eigai, embriono ar vaisiaus vystymuisi, atsivedimui ar vystymuisi po atsivedimo neparodė (žr. 5.3 skyrių).

Jei pacientė planuoja tapti nėščia arba yra nėščia, yra rekomenduojama, kad diabetas būtų negydomas šiuo vaistiniu preparatu, bet insulinu būtų palaikoma kiek įmanoma artimesnė normaliai gliukozės koncentracija kraujyje, kad būtų mažesnė vaisiaus apsigimimų, susijusių su nenormalia gliukozės koncentracija kraujyje, rizika.

Žindymas

Ar šio vaistinio preparato arba dapagliflozino ir (ar) jo metabolitų išskiriama į moters pieną, nežinoma. Turimi gyvūnų farmakodinamikos ir toksikologinių tyrimų duomenys rodo dapagliflozino ir (ar) jo metabolitų išskyrimą su pienu bei farmakologinio pobūdžio poveikius žindomiems jaunikliams (žr. 5.3 skyrių). Nedaug metformino išskiriama į moters pieną. Rizikos naujagimiams ar kūdikiams galimybės atmesti negalima.

Žindymo laikotarpiu šio vaistinio preparato turi būti nevartojama.

Vaisingumas

Šio vaistinio preparato ir dapagliflozino poveikis žmonių vaisingumui netirtas. Jokia tirta dapagliflozino dozė žiurkių patinų ir patelių vaisingumo neveikė. Metformino tyrimai toksinio poveikio gyvūnų reprodukcijai neparodė (žr. 5.3 skyrių).

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Dapagliflozinas ir metforminas gebėjimo vairuoti ir valdyti mechanizmus neveikia arba veikia nereikšmingai. Pacientus, kurie šio vaistinio preparato vartoja kartu su kitais, mažinančiais gliukozės koncentraciją ir sukeliančiais hipoglikemiją, reikia įspėti apie hipoglikemijos pavojų.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Įrodytas Ebymect biologinis ekvivalentiškumas kartu vartojamiems dapagliflozinui ir metforminui (žr. 5.2 skyrių). Ebymect tablečių klinikinių tyrimų neatlikta.

Dapagliflozino ir metformino derinys

Saugumo duomenų santrauka

5 placebu kontroliuojamų dapagliflozino vartojimo papildomam kombinuotam gydymui kartu metforminu tyrimų analizė parodė saugumą, panašų į nustatytą iš anksto numatytos 12 placebu kontroliuojamų dapagliflozino tyrimų bendros analizės metu (žr. žemiau „Dapagliflozinas“, „Saugumo duomenų santrauka“). Kitokių nepageidaujamų reakcijų dapagliflozino ir metformino derinio grupės pacientams (palyginus su vartojusiais šiuos komponentus atskirai) nenustatyta. Į atskirai atliktą bendrą dapagliflozino vartojimo papildomam kombinuotam gydymui kartu su metforminu analizę įtraukti 623 pacientai papildomam kombinuotam gydymui kartu metforminu vartojo 10 mg dapagliflozino, o 523 buvo gydyti placebu ir dar metforminu.

Dapagliflozinas

Saugumo duomenų santrauka

Atlikta iš anksto numatyta 13 placebu kontroliuojamų tyrimų, kurių metu 2 360 žmonių vartojo 10 mg dapagliflozino ir 2 295 – placebą, duomenų bendra analizė.

Dažniausiai pranešta nepageidaujama reakcija buvo hipoglikemija, kuri priklausė nuo pagrindinio gydymo konkretaus tyrimo metu. Lengvų hipoglikemijos epizodų dažnis įvairių grupių, įskaitant placebo, pacientams buvo panašus, išskyrus papildomo kombinuoto gydymo su sulfonilkarbamidu ir insulinu tyrimus. Vartojant

derinius su sulfonilkarbamidu ir insulinu, hipoglikemija pasireiškė dažniau (žr. skyrių „Hipoglikemija“ žemiau).

Nepageidaujamų reakcijų sąrašas lentelėse

Žemiau išvardytos nepageidaujamos reakcijos nustatytos placebu kontroliuojamų dapagliflozino ir metformino derinio klinikinių tyrimų metu, dapagliflozino klinikinių tyrimų metu, metformino klinikinių tyrimų metu ir vaistinius preparatus pateikus į rinką. Nė vienos jų ryšio su doze nenustatyta. Nepageidaujamos reakcijos žemiau sugrupuotos pagal dažnį ir organų sistemų grupes. Dažnio kategorijos apibūdinamos taip: labai dažnai 1/10, dažnai 1/100 ir < 1/10, nedažnai 1/1 000 ir < 1/100, retai

1/10 000 ir < 1/1 000, labai retai < 1/10 000 ir dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

1 lentelė. Nepageidaujamos reakcijos dapagliflozino ir greito atpalaidavimo metformino klinikinio tyrimo metu bei vaistinį preparatą pateikus į rinką a

aLentelėje pateikiamos nepageidaujamos reakcijos, nustatytos iki 24 savaičių trukmės (trumpalaikių) tyrimų metu nepriklausomai nuo neatidėliotinos pagalbos glikemijai koreguoti taikymo, išskyrus pažymėtas § (šios nepageidaujamos reakcijos ir jų dažnio kategorijos nurodomos pagal Europos Sąjungoje patvirtintas metformino PCS).

bPapildoma informacija pateikiama atitinkamoje skyriaus dalyje žemiau.

cVulvovaginitas, balanitas ir susijusios genitalijų infekcijos apima, pvz., šiuos iš anksto numatytus pasirinktinius terminus: vulvovaginalinė grybelių infekcija, makšties infekcija, balanitas, grybelinė genitalijų infekcija, vulvovaginalinė kandidozė, vulvovaginitas, kandidozinis balanitas, genitalijų kandidozė, genitalijų infekcija, vyrų genitalijų infekcijos, varpos infekcija, vulvitas, bakterinis vaginitas, vulvos pūlinys.

dŠlapimo takų infekcija apima šiuos pirmiausiai pasirenkamus terminus, išvardytus pagal užprotokoluotą dažnį: šlapimo takų infekcija, cistitas, Escherichia sukelta šlapimo takų infekcija, lytinių ir šlapimo takų infekcija,

pielonefritas, trigonitas, uretritas, inkstų infekcija ir prostatitas.

eKraujo tūrio sumažėjimas apima, pvz., šiuos iš anksto numatytus pasirinktinius terminus: dehidratacija, hipovolemija, hipotenzija.

fPoliurija apima šiuos pirmiausiai pasirenkamus terminus: polakiurija, poliurija, padidėjęs šlapimo kiekis.

gVidutinis hematokrito pokytis, palyginus su buvusiu iki tyrimo, vartojus 10 mg dapagliflozino buvo 2,30%, vartojus placebą – minus 0,33%. Hematokrito rodiklis > 55% užprotokoluotas 1,3% 10 mg dapagliflozino ir 0,4% placebo vartojusių žmonių.

hIlgalaikis metformino vartojimas yra susijęs su sumažėjusia vitamino B12 absorbcija, dėl kurios labai retais atvejais gali pasireikšti klinikai reikšmingas vitamino B12 stygius (pvz., megaloblastinė anemija).

iVirškinimo sutrikimų (pvz., pykinimas, vėmimas, viduriavimas, pilvo skausmas ir apetito stoka) dažniausiai pasireiškia pradedant gydymą. Dauguma atvejų jie praeina savaime.

jVidutiniai pokyčiai procentais, palyginus su pradiniais rodikliais, vartojus 10 mg dapagliflozino ir placebą, buvo: bendrojo cholesterolio – atitinkamai 2,5 % ir 0,0 %, DTL cholesterolio 6,0 % ir 2,7 %, MTL cholesterolio 2,9 % ir - 1,0 %, trigliceridų -2,7 % ir -0,7 %.

kŽr. 4.4 skyrių

lŠi nepageidaujama reakcija identifikuota stebint į rinką pateikto dapagliflozino veikimą. Išbėrimo sąvoka apima šiuos pasirinktinius terminus, išvardytus pagal dažnį klinikinių tyrimų metu: išbėrimas, išplitęs išbėrimas, niežtintis išbėrimas, išbėrimas dėmėmis, išbėrimas dėmėmis ir mazgeliais, išbėrimas pūlinėliais, išbėrimas pūslelėmis ir eriteminis išbėrimas. Aktyviai ir placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu (dapagliflozinas: N = 5936, visi kontroliniai vaistiniai preparatai – N = 3403) išbėrimo atsiradimo dažnis vartojant dapaglifloziną ir visus kontrolinius

vaistinius preparatus buvo panašus (po 1,4 %).

*Pasireiškė ≥ 2 % žmonių ir ≥ 1 % (bent 3 žmonėmis) daugiau vartojant 10 mg dapagliflozino, negu vartojant placebą.

**Tyrėjo nuomone, galimai susiję, tikriausiai susiję arba susiję su tiriamuoju vaistiniu preparatu. Pasireiškė ≥ 0,2% žmonių ir ≥ 0,1% (bent 3 žmonėmis) daugiau vartojant 10 mg dapagliflozino, negu vartojant placebą.

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

Dapagliflozino ir metformino derinys Hipoglikemija

Dapagliflozino vartojimo papildomam kombinuotam gydymui kartu su metforminu tyrimų metu lengvos hipoglikemijos epizodų dažnis 10 mg dapagliflozino ir metformino derinio grupės pacientams (6,9 %) buvo panašus kaip placebo ir metformino derinio (5,5 %). Stipriai išreikštos hipoglikemijos epizodų neužfiksuota.

Dapagliflozino vartojimo papildomam kombinuotam gydymui kartu su metforminu ir sulfonilkarbamidu tyrimo metu per iki 24 savaičių laikotarpį lengvos hipoglikemijos epizodų pasireiškė 12,8 % pacientų, vartojusių 10 mg dapagliflozino kartu su metforminu ir sulfonilkarbamidu, bei 3,7 % vartojusių placebo su metforminu ir sulfonilkarbamidu. Stipriai išreikštos hipoglikemijos epizodų neužfiksuota.

Dapagliflozinas

Hipoglikemija

Hipoglikemijos pasireiškimo dažnis priklausė nuo kitų vaistinių preparatų, vartotų kiekvieno tyrimo metu.

Per 102 dapagliflozino vartojimo papildomam kombinuotam gydymui su metforminu arba papildomam kombinuotam gydymui su sitagliptinu (kartu dar vartojant metformino arba jo nevartojant) savaites lengvų hipoglikemijos epizodų dažnis visų gydymo grupių, įskaitant placebo, pacientams buvo panašus (< 5 %). Visų tyrimų metu stipriai išreikštos hipoglikemijos reiškinių buvo nedažnai, jų dažnis dapagliflozino ir placebo grupių pacientams buvo panašus. Tiriant papildomą kombinuotą gydymą su insulinu, hipoglikemija pasireiškė dažniau (žr. 4.5 skyrių).

Tyrimo insulino poveikiui papildyti metu stipriai išreikštos hipoglikemijos epizodų per 24 savaites patyrė 0,5 %, o per 104 savaites – 1 % 10 mg dapagliflozino ir insulino derinio grupės pacientų; placebo ir insulino derinio grupėje tokių pacientų buvo po 0,5 %. Lengvos hipoglikemijos epizodų per 24 savaites patyrė

40,3 %, o per 104 savaites – 53,1 % 10 mg dapagliflozino ir insulino derinio grupės pacientų; placebo ir insulino derinio grupėje tokių pacientų buvo atitinkamai 34,0 % ir 41,6 %.

Sumažėjęs skysčio tūris

Su sumažėjusiu skysčio tūriu susijusių reakcijų (dehidratacija, hipovolemija, hipotenzija) pasireiškė 1,1 % 10 mg dapagliflozino ir 0,7 % placebo vartojusių asmenų. Sunkių reakcijų pasireiškė < 0,2 % asmenų, jų dažnis 10 mg dapagliflozino ir placebą vartojusiems pacientams buvo panašus (žr. 4.4 skyrių).

Vulvovaginitas, balanita ir susijusios genitalijų infekcijos

Vulvovaginitas, balanitas ir susijusių genitalijų infekcijų pasireiškė 5,5 % 10 mg dapagliflozino ir 0,6 % placebą vartojusių asmenų. Dauguma šių infekcijų buvo lengvo ar vidutinio sunkumo, jas patyrusiems asmenims būdavo veiksmingas pradinis įprastinio gydymo kursas, dapagliflozino vartojimą dėl jų tekdavo nutraukti retai. Tokių infekcijų dažniau pasireikšdavo moterims (8,4 % vartojant dapaglifloziną ir 1,2 % vartojant placebą), infekcijos pasikartojimo tikimybė taip pat buvo didesnė anksčiau jomis sirgusiems asmenims.

Šlapimo takų infekcijos

Vartojant dapaglifloziną šlapimo takų infekcijų pasireiškė dažniau negu vartojant placebą (jų dažnis buvo atitinkamai 4,7 % ir 3,5 %, žr. 4.4 skyrių). Dauguma šių infekcijų buvo lengvo ar vidutinio sunkumo, jas patyrusiems asmenims būdavo veiksmingas pradinis įprastinio gydymo kursas, dapagliflozino vartojimą dėl jų tekdavo nutraukti retai. Tokių infekcijų dažniau pasireikšdavo moterims, infekcijos pasikartojimo tikimybė taip pat buvo didesnė anksčiau jomis sirgusiems asmenims.

Kreatinino padaugėjimas

Nepageidaujamos reakcijos į vaistą, susijusios su kreatinino padaugėjimu (pvz., sumažėjęs kreatinino inkstų klirensas, sutrikusi inkstų funkcija, padidėjęs kreatinino kiekis kraujyje ir sumažėjęs glomerulų filtracijos greitis) pasireikšdavo grupėmis – tai užprotokoluota 3,2% 10 mg dapagliflozino ir 1,8% placebo vartojusių pacientų. Jų patyrė 1,3% 10 mg dapagliflozino ir 0,8% placebo vartojusių pacientų, kurių inkstų funkcija buvo normali arba nesmarkiai sutrikusi (pradinis apskaičiuotas glomerulų filtracijos greitis ≥

60 ml/min/1,73 m2). Šios reakcijos buvo dažnesnės (18,5% vartojusių 10 mg dapagliflozino ir 9,3% vartojusių placebo) pacientams, kurių pradinis apskaičiuotas glomerulų filtracijos greitis buvo nuo ≥ 30 iki < 60 ml/min/1,73 m2.

Tolesnis su inkstais susijusių nepageidaujamų reiškinių patyrusių pacientų vertinimas parodė, kad kreatinino kiekio pokytis daugumos jų serume, palyginus su pradiniu, buvo ne didesnis kaip 0,5 mg/dl. Kreatinino padaugėjimas nepertraukiamo gydymo metu dažniausiai būdavo trumpalaikis arba praeidavo jį nutraukus.

Parathormonas (PTH)

Pasitaikė nežymaus PTH koncentracijos serume padidėjimo atvejų (padidėjimas būdavo ryškesnis iki tol buvus didelei PTH koncentracijai). Normalią ar lengvai sutrikusią inkstų funkciją turinčių pacientų kaulų mineralų tankio matavimo duomenys kaulinio audinio netekimo per 2 gydymo metus neparodė.

Piktybiniai navikai

Klinikinių tyrimų metu bendras procentas pacientų, kuriems diagnozuotas piktybinis ar nepatikslintas navikas, dapagliflozino ir placebo ar lyginamojo vaistinio preparato grupėse buvo panašus (atitinkamai

1,50 % ir 1,50 %), kancerogeniškumo ar mutageniškumo signalų taip pat negauta tiriant gyvūnus (žr. 5.3 skyrių). Įvertinus navikų, atsiradusių skirtingose organų sistemose atvejus, apskaičiuota su

dapagliflozinu susijusi vienų navikų (pūslės, prostatos, krūties) santykinė rizika yra didesnė už 1, o kitų (pvz., kraujo ir limfos, kiaušidžių, šlapimo takų) – mažesnė už 1, t.y. nerodo su dapagliflozinu susijusio bendros navikų rizikos padidėjimo. Rizikos padidėjimas ar sumažėjimas nė vienoje organų sistemoje nėra statistikai reikšmingas. Atsižvelgiant į su navikais susijusių radinių nebuvimą ikiklinikinių tyrimų metu ir trumpą latentinį periodą nuo pirmosios vaistinio preparato ekspozicijos iki naviko diagnozės nustatymo manoma, kad priežastinis ryšys yra neįtikėtinas. Vis dėlto atsargumo dėlei būtina atsižvelgti į krūties, šlapimo pūslės ir prostatos navikų kiekybinį disbalansą, todėl ši problema bus toliau tiriama poregistracinių tyrimų metu.

Ypatingos populiacijos

Senyvi (65 metų ir vyresni) pacientai

Su inkstų funkcijos sutrikimu ar nepakankamumu susijusių nepageidaujamų reakcijų pasireiškė 7,7 % dapaglifloziną ir 3,8 % placebą vartojusių 65 metų ir vyresnių žmonių (žr. 4.4 skyrių). Dažniausia su inkstų funkcija susijusi nepageidaujama reakcija buvo padidėjusi kreatinino koncentracija serume, dauguma atvejų

– trumpam. Su skysčio tūrio sumažėjimu susijusių nepageidaujamų reakcijų (dažniausiai hipotenzija) pasireiškė 1,7 % dapaglifloziną ir 0,8 % placebą vartojusių 65 metų ir vyresnių žmonių (žr. 4.4 skyrių).

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Dapagliflozino šalinimas hemodializės būdu netirtas. Veiksmingiausias būdas laktatui ir metforminui šalinti yra hemodializė.

Dapagliflozinas

Vienkartinės iki 500 mg dapagliflozino dozės per burną (pastaroji yra 50 kartų didesnė už didžiausią rekomenduojamą žmogui) toksinio poveikio sveikiems žmonėms nesukėlė. Su doze susijusį laikotarpį (pavartojus 500 mg – bent 5 paras) jų šlapime buvo randama gliukozės, pranešimų apie dehidrataciją, hipotenziją ar sutrikusią elektrolitų pusiausvyrą negauta, klinikai reikšmingo poveikio koreguotam QT intervalui nebuvo. Hipoglikemijos pasireiškimo dažnis buvo panašus kaip vartojant placebą. Klinikinių tyrimų metu sveikiems ir 2 tipo cukriniu diabetu sergantiems asmenims 2 savaites vartojus vienkartines iki 100 mg dozes (pastaroji yra 10 kartų didesnė už didžiausią rekomenduojamą žmogui), hipoglikemija pasireiškė šiek tiek dažniau negu vartojant placebą ir neturėjo ryšio su doze. Nepageidaujamų reiškinių, įskaitant dehidrataciją ir hipotenziją, dažniai buvo panašūs kaip vartojant placebą, klinikai reikšmingų su doze susijusių laboratorinių rodiklių (elektrolitų koncentracijos serume ir biologinių inkstų funkcijos rodiklių) pokyčių nebuvo.

Perdozavusiam pacientui reikia taikyti atitinkamą palaikomąjį gydymą atsižvelgiant į jo klinikinę būklę.

Metforminas

Didelis metformino perdozavimas ar su juo susiję sutrikimai gali sukelti pieno rūgšties acidozę. Pieno rūgšties acidozė yra skubios medicininės pagalbos reikalaujanti būklė, kurią reikia gydyti ligoninėje.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – vaistai nuo cukrinio diabeto, geriamųjų gliukozės koncentraciją kraujyje mažinančių vaistų deriniai, ATC kodas – A10BD15.

Veikimo mechanizmas

Ebymect sudėtyje yra 2 hiperglikemiją mažinančios veikliosios medžiagos, kurios veikia skirtingais ir vienas kitą papildančiais mechanizmais, pagerindamos 2 tipo cukriniu diabetu sergančių pacientų glikemijos kontrolę – tai natrio ir gliukozės vienos krypties antrojo nešiklio (SGLT2) inhibitorius dapagliflozinas ir biguanidų grupės atstovas metformino hidrochloridas.

Dapagliflozinas

Dapagliflozinas yra labai stipraus (Ki – 0,55 nM), selektyvaus ir laikino veikimo natrio ir gliukozės vienos krypties antrojo nešiklio (SGLT2) inhibitorius.

SGLT2 yra selektyviai išreikštas inkstuose, o daugiau kaip 70 kitų audinių (kepenyse, griaučių raumenyse, riebaliniame audinyje, krūtyse, pūslėje, smegenyse) jo raiškos nerasta. SGLT2 yra pagrindinis gliukozės reabsorbcijos iš glomerulų filtrato atgal į kraują nešiklis. Sergant 2 tipo cukriniu diabetu, išfiltruota gliukozė reabsorbuojama toliau nepaisant hiperglikemijos. Dapagliflozinas mažina gliukozės reabsorbciją inkstuose ir nulemia jos išskyrimą su šlapimu, todėl mažina gliukozės koncentraciją plazmoje nevalgius ir po valgio. Šis gliukozės išskyrimas (gliukurezinis poveikis) pastebimas po pirmos dozės, tęsiasi visą 24 val. vartojimo intervalą ir išlieka kol taikomas gydymas. Tokiu būdu inkstų pašalinamas gliukozės kiekis priklauso nuo jos koncentracijos kraujyje ir glomerulų filtracijos greičio. Dapagliflozinas netrikdo normalios endogeninės gliukozės gamybos reaguojant į hipoglikemiją, jo poveikis nepriklauso nuo insulino sekrecijos ir insulino veikimo. Dapagliflozino klinikinių tyrimų metu pagerėjimas taip pat nustatytas tiriant beta ląstelių funkcijos homeostazės vertinimo modeliu (beta ląstelių HOMA).

Dapagliflozino sukeltas gliukozės išskyrimas su šlapimu (gliukurezė) yra susijęs su kalorijų netekimu ir kūno svorio sumažėjimu. Dapagliflozino sukeliamas gliukozės ir natrio vienos krypties pernešimo slopinimas taip pat nulemia nežymų diurezės ir trumpalaikį natrio išskyrimo su šlapimu padidėjimą.

Kitų gliukozės nešiklių, svarbių jos pernešimui į periferinius audinius, dapagliflozinas neslopina. Jo poveikis SGLT2 yra daugiau kaip 1400 kartų selektyvesnis už poveikį pagrindiniam gliukozės absorbcijos nešikliui žarnose – SGLT1.

Metforminas

Metforminas yra antihiperglikeminį poveikį sukeliantis biguanidas, kuris mažina gliukozės koncentraciją plazmoje (tiek bazinę, tiek po valgio). Jis nestimuliuoja insulino sekrecijos ir todėl nesukelia hipoglikemijos.

Metforminas gali veikti trim mechanizmais:

-slopinti gliukozės gamybą kepenyse (gliukoneogenezę ir glikogenolizę);

-šiek tiek didinti jautrumą insulinui, gerinti gliukozės pasisavinimą periferijoje ir jos panaudojimą raumenyse;

-lėtinti gliukozės absorbciją žarnose.

Metforminas, veikdamas glikogeno sintazę, stimuliuoja glikogeno sintezę ląstelėse. Metforminas didina tam tikrų membraninių gliukozės nešiklių (GLUT-1 ir GLUT-4) pernešimo pajėgumą.

Farmakodinaminis poveikis

Dapagliflozinas

Padidėjęs gliukozės kiekis rastas sveikų asmenų ir 2 tipo cukriniu diabetu sergančių pacientų, vartojusių dapaglifloziną, šlapime. 2 tipo cukriniu diabetu sergantiems asmenims 12 savaičių kasdien vartojus po 10 mg dapagliflozino, su šlapimu buvo išskiriama maždaug 70 g gliukozės (atitinka 280 kcal) per parą. Įrodytas ilgalaikis gliukozės išskyrimas su 2 tipo cukriniu diabetu sergančių žmonių šlapimu vartojant 10 mg dapagliflozino per parą iki 2 metų.

Gliukozės išskyrimas su šlapimu veikiant dapagliflozinui taip pat didina 2 tipo cukriniu diabetu sergančių asmenų šlapimo tūrį – sukelia osmosinę diurezę. 2 tipo cukriniu diabetu sergančių asmenų, vartojusių 10 mg dapagliflozino, šlapimo tūris po 12 savaičių išliko padidėjęs (apie 375 ml per parą). Šlapimo tūrio padidėjimas buvo susijęs su nežymiu ir trumpalaikiu natrio išskyrimo su šlapimu padidėjimu, kuris natrio koncentracijos serume pokyčių nesukėlė.

Be to, trumpam (3-7 paroms) padidėjo šlapimo rūgšties išskyrimas ir ilgam sumažėjo jos koncentracija serume. Po 24 savaičių šlapimo rūgšties koncentracija serume buvo sumažėjusi nuo 48,3 iki 18,3 mikromolių litre (atitinka nuo 0,87 iki 0,33 mg/dl).

Palyginus 5 mg dapagliflozino 2 kartus per parą ir 10 mg dapagliflozino 1 kartą per parą farmakodinamiką sveikų žmonių organizme nustatyta, kad pusiausvyrinis gliukozės reabsorbcijos inkstuose slopinimas ir per 24 val. su šlapimu išskiriamas gliukozės kiekis taikant abu dozavimo režimus yra toks pat.

Metforminas

Nepriklausomai nuo poveikio glikemijai, metforminas palankai veikia lipidų metabolizmą žmogaus organizme. Šis terapinių dozių poveikis nustatytas kontroliuojamų vidutinės ir ilgos trukmės klinikinių tyrimų metu (metforminas mažina bendro cholesterolio, MTL cholesterolio ir trigliceridų koncentracijas).

Klinikinių tyrimų metu metforminą vartojusių pacientų svoris nepakito arba truputį sumažėjo.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Tirtas kartu vartojamų dapagliflozino ir metformino poveikis 2 tipo diabetu sergantiems žmonėms, kuriems reikiamos kontrolės neužtikrino vien metforminas arba jo derinys su DPP-4 inhibitoriumi (sitagliptinu), sulfonilkarbamidu arba insulinas. Visos dapagliflozino ir metformino derinio dozės, palyginus su metformino ir placebo deriniu, sukėlė klinikai svarbų ir statistikai reikšmingą HbA1c ir gliukozės koncentracijos plazmoje nevalgius sumažėjimą. Klinikai svarbus poveikis glikemijai išliko ir ilgalaikių, iki 104 savaičių trukmės tyrimų tęsinių metu. Sumažėjo visų pogrupių, sudarytų pagal lytį, amžių, rasę, ligos trukmę ir pradinį kūno masės indeksą (KMI), pacientų HbA1c koncentracija. Be to, po 24 savaičių nustatytas klinikai svarbus ir statistikai reikšmingas dapagliflozino ir metformino derinio grupės pacientų, palyginus su kontroline grupe, vidutinio kūno svorio sumažėjimas, palyginus su pradiniu. Kūno svoris išliko sumažėjęs ir ilgalaikių, iki 208 savaičių trukmės tyrimų tęsinių metu. Taip pat nustatyta, kad dapagliflozinas, vartojamas 2 kartus per parą kartu su metforminu, 2 diabetu sergantiems pacientams yra saugus ir veiksmingas. Be to, atlikti du 12 savaičių trukmės placebu kontroliuojami tyrimai, kuriuose dalyvavusiems pacientams buvo tinkamai nekontroliuojamas 2 tipo diabetas ir hipertenzija.

Glikemijos kontrolė

Atliktas 52 savaičių aktyvios kontrolės ne blogesnio poveikio tyrimas, turėjęs 52 ir 104 savaičių tęsinius. Jo metu lyginta, kaip 10 mg dapagliflozino ir sulfonilkarbamido (glipizido) papildo metformino poveikį

žmonėms, kurių glikemijos kontrolė nepakankama (HbA1c > 6,5 % ir ≤ 10 %). Nustatytas panašus vidutinis HbA1c koncentracijos, palyginus su pradine, sumažėjimas per 52 savaites ir tokiu būdu įrodyta, kad dapagliflozinas veikia ne blogiau už glipizidą (2 lentelė). Po 104 savaičių dapagliflozino grupės pacientų koreguota vidutinė HbA1c koncentracija buvo 0,32 %, o glipizido – 0,14 % mažesnė už pradinę. Po 208 savaičių dapagliflozino grupės pacientų koreguota vidutinė HbA1c koncentracija buvo 0,10 % mažesnė už pradinę, o glipizido – 0,20 % už ją didesnė. Per 52, 104 ir 208 savaites bent vieną hipoglikemijos reiškinį patyrė reikšmingai mažiau dapagliflozino grupės pacientų (atitinkamai 3,5 %, 4,3 % ir 5,0%) negu glipizido (atitinkamai 40,8 %, 47 % ir 50,0%). Po 104 ir 208 savaičių tyrime toliau atitinkamai dalyvavo 56,2 % ir 39,7% dapagliflozino bei 50 % ir 34,6% glipizido grupės pacientų.

2 lentelė. Duomenys po 52 savaičių (LOCF a) aktyvios kontrolės tyrimo metu lyginus kaip dapagliflozinas ir glipizidas papildo metformino poveikį

aLOCF – paskutinė atlikta apžiūra.

bAtsitiktinai atrinkti ir gydyti asmenys, kuriems atliktas pradinis ir bent vienas vėlesnis veiksmingumo vertinimas.

cMažiausių kvadratų metodu apskaičiuotas vidurkis, koreguotas pagal pradinį dydį.

dNe blogesnis už glipizido ir metformino derinio poveikis.

* p < 0,0001.

Vartojus dapaglifloziną vien metformino, metformino derinio su sitagliptinu ar sulfonilkarbamidu arba insulino (vieno arba kartu su geriamaisiais gliukozės koncentraciją mažinančiais vaistiniais preparatais, įskaitant metforminą) poveikiui papildyti, po 24 savaičių nustatyta statistikai reikšmingai, palyginus su placebo grupe, sumažėjusi HbA1c koncentracija (p < 0,0001, 3, 4 ir 5 lentelės). 16 savaičių vartojus po 5 mg dapagliflozino 2 kartus per parą, nustatyta statistikai reikšmingai, palyginus su placebo grupe, sumažėjusi HbA1c koncentracija (p < 0,0001, 3 lentelė).

Po 24 savaičių nustatytas HbA1c koncentracijos sumažėjimas ilgai išliko papildomo gydymo tyrimų metu. Tiriant dapagliflozino vartojimą metformino poveikiui papildyti, po 102 savaičių HbA1c koncentracija išliko sumažėjusi (koreguotas vidutinis jos pokytis, palyginus su pradine, 10 mg dapagliflozino grupės pacientams buvo minus 0,78 %, placebo – plius 0,02 %). Po 48 savaičių metformino ir sitagliptino derinio grupės pacientų koreguotas vidutinis HbA1c koncentracijos, palyginus su pradine, pokytis papildomai vartojus

10 mg dapagliflozino buvo minus 0,44 %, o vartojus placebo – plius 0,15 %. Po 104 savaičių insulino (vieno arba kartu su geriamaisiais gliukozės koncentraciją mažinančiais vaistiniais preparatais, įskaitant metforminą) grupės pacientų koreguota vidutinė HbA1c koncentracija, palyginus su pradine, papildomai vartojus 10 mg dapagliflozino buvo sumažėjusi 0,71 %, o vartojus placebo – 0,06 %. Po 48 ir 104 savaičių 10 mg dapagliflozino vartojusių pacientų insulino dozė, palyginus su pradine, išliko stabili (vidutiniškai

76 TV per parą). Placebo grupės pacientų insulino paros dozė po 48 ir 104 savaičių buvo atitinkamai

10,5 TV ir 18,3 TV didesnė negu iš pradžių – vidutiniškai atitinkamai 84 ir 92 TV per parą. Po 104 savaičių tyrime toliau dalyvavo 72,4 % 10 mg dapagliflozino ir 54,8 % placebo grupės pacientų.

Dapaglifloziną kartu su insulino ir metformino deriniu vartojusių pacientų duomenų atskira analizė parodė panašiai kaip visai tirtai populiacijai sumažėjusią HbA1c koncentraciją. Po 24 savaičių dapaglifloziną kartu su insulino ir metformino deriniu vartojusių pacientų HbA1c koncentracija buvo 0,93 % mažesnė negu iš pradžių.

3 lentelė. Iki 24 savaičių trukmės placebu kontroliuojamų tyrimų duomenys (LOCF a) tiriant kaip dapagliflozinas papildo metformino ar metformino ir sitagliptino derinio poveikį

Santrumpos: 1 k/d – 1 kartą per parą, 2 k/d – 2 kartus per parą.

1Metforminas ≥ 1 500 mg per parą.

2Sitagliptinas 100 mg per parą.

aLOCF – paskutinė atlikta apžiūra (jei prireikė pagalbos glikemijai koreguoti, tai paskutinė apžiūra iki jos).

bPlacebu kontroliuojamas 16 savaičių tyrimas.

cVisi atsitiktinai atrinkti asmenys, dvigubai aklai pavartoję bent vieną dozę trumpu dvigubai aklu laikotarpiu.

dMažiausių kvadratų metodu apskaičiuotas vidurkis, koreguotas pagal pradinį dydį.

*p < 0,0001 palyginus su placebo ir geriamojo gliukozės koncentraciją mažinančio vaistinio preparato deriniu. **p < 0,05 palyginus su placebo ir geriamojo gliukozės koncentraciją mažinančio vaistinio preparato deriniu.

***Procentinis kūno svorio pokytis analizuotas kaip svarbiausia antrinė vertinamoji baigtis (p < 0,0001), absoliutus kūno svorio pokytis (kg) analizuotas naudojant nominalią p reikšmę (p < 0,0001).

4 lentelė. 24 savaičių trukmės placebu kontroliuojamo tyrimo duomenys tiriant kaip dapagliflozinas papildo metformino ir sulfonilkarbamido derinio poveikį

1 Metforminas (greito arba pailginto atpalaidavimo formos) ≥ 1500 mg per parą ir didžiausia toleruojama sulfonilkarbamido dozė, ne mažesnė už pusę maksimalios, bent 8 savaites iki įtraukimo į tyrimą.

aAtsitiktinai atrinkti ir gydyti asmenys, kuriems atliktas pradinis ir bent vienas vėlesnis veiksmingumo vertinimas.

bHbA1c koncentracija tirta atliekant LRM (angl. Longitudinal repeated measures analysis) – kartotų matavimų duomenų analizę.

cMažiausių kvadratų metodu apskaičiuotas vidurkis, koreguotas pagal pradinį dydį.

* p < 0,0001 palyginus su placebo ir geriamojo gliukozės koncentraciją mažinančio vaistinio preparato ar preparatų deriniu.

5 lentelė. Placebu kontroliuojamo dapagliflozino derinio su insulinu (vieno arba kartu su geriamaisiais gliukozės koncentraciją mažinančiais vaistiniais preparatais, įskaitant metforminą) tyrimo duomenys po 24 savaičių (LOCF a)

aLOCF – paskutinė atlikta apžiūra iki pirmo insulino dozės padidinimo (jei jo reikėjo) arba padidinimo dieną.

bVisi atsitiktinai atrinkti asmenys, dvigubai aklai pavartoję bent vieną dozę trumpu dvigubi aklu laikotarpiu.

cMažiausių kvadratų metodu apskaičiuotas vidurkis, koreguotas pagal pradinį dydį ir geriamojo gliukozės koncentraciją mažinančio vaistinio preparato vartojimą.

* p < 0,0001 palyginus su placebo ir insulino deriniu (taip pat kartu vartota arba nevartota geriamojo gliukozės

koncentraciją mažinančio vaistinio preparato).

**p < 0,05 palyginus su placebo ir insulino deriniu (taip pat kartu vartota arba nevartota geriamojo gliukozės koncentraciją mažinančio vaistinio preparato).

1Insulino (trumpos, vidutinės veikimo trukmės, bazinio) dozę buvo leidžiama didinti tik pacientams, atitikusiems iš anksto numatytus gliukozės koncentracijos plazmoje nevalgius kriterijus.

2Iš pradžių 50 % pacientų vartojo vien insuliną, 50 % – kartu su juo 1-2 geriamuosius gliukozės koncentraciją mažinančius vaistinius preparatus (80 % pastarųjų – tik metforminą, 12 % – metforminą ir sulfonilkarbamidą, likusieji – kitų geriamųjų gliukozės koncentraciją mažinančių vaistinių preparatų).

Derinys su pailginto atpalaidavimo eksenatidu

28 savaičių dvigubai aklo aktyvios kontrolės tyrimo metu lygintas dapagliflozino ir pailginto atpalaidavimo eksenatido (GLP-1 receptorių agonisto) derinio poveikis su vien dapagliflozino ir vien pailginto atpalaidavimo eksenatido poveikiu tiriamiesiems, kuriems vien metforminas nesureguliavo glikemijos (HbA1c – nuo ≥ 8 % iki ≤ 12 %). Visų tirtų grupių HbA1c koncentracija, palyginus su pradine, sumažėjo.

10 mg dapagliflozino ir pailginto atpalaidavimo eksenatido derinio grupei HbA1c koncentracija, palyginus su pradine, sumažėjo labiau negu vien dapagliflozino ir vien pailginto atpalaidavimo eksenatido grupėms (žr. 6 lentelę).

6 lentelė. 28 savaičių dapagliflozino ir pailginto atpalaidavimo eksenatido derinio poveikio lyginimo su vien dapagliflozino ir vien pailginto atpalaidavimo eksenatido poveikiu tyrimas (kartu vartotas metforminas, pateikiami numatytų gydyti pacientų duomenys)

N – pacientų skaičius, PI – pasikliautinasis intervalas

aKoreguoti mažiausių kvadratų (LS) vidurkiai ir po 28 savaičių užfiksuotų pokyčių, palyginus su pradiniais duomenimis, skirtumai tarp gydymo grupių sumodeliuoti naudojant mišrų modelį su kartojamomis priemonėmis (angl. mixed model with repeated measures, MMRM), įskaitant gydymą, regioną, pradinę HbA1c koncentracijos kategoriją (< 9,0 % ar ≥ 9,0 %), savaitę, gydymą pagal savaites kaip fiksuotus faktorius, ir pradinį rodiklį kaip

kintamąjį.

*p < 0,001, **p < 0,01

Visos p reikšmės yra koreguotos atsižvelgiant į daugelio faktorių buvimą.

Analizei neimti atvejai po gelbstimojo gydymo ir atvejai, kai tiriamojo vaistinio preparato vartojimas nutrauktas anksčiau negu numatyta.

Gliukozės koncentracija plazmoje nevalgius

Vartojus 10 mg dapagliflozino 1 kartą per parą arba po 5 mg 2 kartus per parą vien metformino arba jo derinio su sitagliptinu ar sulfonilkarbamidu arba insulino poveikiui papildyti, po 16 savaičių (5 mg dapagliflozino 2 kartus per parą vartojusiems pacientams) ar 24 savaičių nustatyta statistikai reikšmingai sumažėjusi gliukozės koncentracija plazmoje nevalgius palyginus su placebo grupe (jos pokytis buvo atitinkamai nuo -1,90 iki -1,20 mmol/l, t.y. nuo -34,2 iki -21,7 mg/dl ir nuo -0,58 iki 0,18 mmol/l, t.y. nuo -10,4 iki 3,3 mg/dl). Toks poveikis pastebėtas po pirmos gydymo savaitės ir išliko 104 savaites tęstų tyrimų metu.

Sudėtinis gydymas vartojant 10 mg dapagliflozino ir pailginto atpalaidavimo eksenatidą sukėlė reikšmingai didesnį gliukozės koncentracijos plazmoje nevalgius sumažėjimą po 28 savaičių, t.y. -3,66 mmol/l

(-65,8 mg/dl) palyginus su -2,73 mmol/l (-49,2 mg/dl) vartojus vien dapaglifloziną (p < 0,001) ir -2.54 mmol/l (-45,8 mg/dl) vartojus vien eksenatidą (p < 0,001).

Gliukozės koncentracija plazmoje po valgio

Po 24 savaičių nustatyta, kad 10 mg dapagliflozino, vartoto sitagliptino ir metformino derinio poveikiui papildyti, sukėlė gliukozės koncentracijos 2 val. po valgio sumažėjimą, kuris išliko ir po 48 savaičių.

Sudėtinis gydymas vartojant 10 mg dapagliflozino ir pailginto atpalaidavimo eksenatidą sukėlė reikšmingai didesnį gliukozės koncentracijos plazmoje po valgio sumažėjimą praėjus 28 savaitėms negu bet kuris iš šių vaistinių preparatų atskirai.

Kūno svoris

Vartojus dapagliflozino vien metformino arba jo derinio su sitagliptinu ar sulfonilkarbamidu arba insulino (vieno arba kartu su geriamaisiais gliukozės koncentraciją mažinančiais vaistiniais preparatais, įskaitant metforminą) poveikiui papildyti, po 24 savaičių nustatytas statistikai reikšmingai sumažėjęs kūno svoris (p < 0,0001, 3, 4 ir 5 lentelės). Šie poveikiai išliko ir ilgesnės trukmės tyrimų metu. Pacientai, kurie metformino ir sitagliptino poveikiui papildyti vartojo dapagliflozino, per 48 savaites neteko 2,07 kg svorio (palyginus su vartojusiais placebo). Po 102 savaičių metformino poveikiui papildyti vartoto dapagliflozino grupės pacientų svoris buvo sumažėjęs 2,14 kg, o vartoto papildyti insulino poveikiui – 2,88 kg (palyginus su vartojusiais placebo).

Aktyviai kontroliuojamo ne prastesnio poveikio gydymui metforminu papildyti tyrimo metu po 52 savaičių nustatytas dapagliflozino sukeltas statistikai reikšmingas kūno svorio sumažėjimas 4,65 kg palyginus su vartojusiais glipizido (p < 0,0001, 2 lentelė). Dapagliflozino grupės pacientų svoris išliko sumažėjęs ir po 104 bei 208 savaičių (atitinkamai 5,06 kg ir 4,38 kg).

Sudėtinis gydymas vartojant 10 mg dapagliflozino ir pailginto atpalaidavimo eksenatidą sukėlė reikšmingai didesnį kūno svorio sumažėjimą negu bet kuris iš šių vaistinių preparatų atskirai (žr. 7 lentelę).

24 savaičių trukmės tyrimo metu atlikti 182 diabetu sergančių asmenų kūno sudėties dvigubos energijos rentgeno spindulių absorbciometrijos tyrimai parodė, kad dapagliflozino 10 mg ir metformino derinys, palyginus su placebo ir metformino deriniu, sumažino kūno svorį ir kūno riebalų kiekį (ne lieso audinio ar skysčių kiekį). Šio tyrimo MRT dalis parodė dapagliflozino ir metformino derinio grupės pacientų visceralinio riebalinio audinio kiekio sumažėjimą palyginus su placebo ir metformino derinio grupe.

Kraujospūdis

Iš anksto numatyta 13 placebu kontroliuojamų tyrimų duomenų bendra analizė parodė, kad po 24 savaičių trukusio 10 mg dapagliflozino vartojimo grupės pacientų sistolinis kraujospūdis buvo 3,7 mmHg, o diastolinis – 1,8 mmHg mažesnis už pradinį (placebo grupės pacientų – atitinkamai 0,5 mmHg ir

0,5 mmHg). Panašus kraujospūdžio sumažėjimas buvo stebėtas iki 104 savaitės.

Sudėtinis gydymas vartojant 10 mg dapagliflozino ir pailginto atpalaidavimo eksenatidą sumažino sistolinį kraujospūdį praėjus 28 savaitėms reikšmingai labiau (4,3 mm Hg) negu vien dapagliflozinas (1,8 mm Hg, p < 0,05) ar vien pailginto atpalaidavimo eksenatidas (1,2 mm Hg, p < 0,01).

Dviejų 12 savaičių trukmės placebu kontroliuojamų tyrimų metu iš viso 1 062 pacientai, kurie sirgo tinkamai nekontroliuojamu 2 tipo diabetu ir hipertenzija (nepaisant nuolatinių stabilių AKF-I arba ARB dozių vartojimo vieno tyrimo metu bei jų ir dar vieno vaistinio preparato nuo hipertenzijos vartojimo kito tyrimo metu), vartojo 10 mg dapagliflozino arba placebo. Abiejų tyrimų metu po 12 savaičių nustatyta, kad 10 mg dapagliflozino kartu su įprastu diabeto gydymu sukėlė HbA1c koncentracijos sumažėjimą ir sumažino pagal placebą koreguotą sistolinį kraujospūdį vidutiniškai atitinkamai 3,1 ir 4.3 mm Hg.

Kardiovaskulinis saugumas

Atlikta kardiovaskulinių reiškinių klinikinių tyrimų programos metu metaanalizė. 34,4 % asmenų įtraukimo į tyrimą dieną sirgo arba buvo sirgę kardiovaskulinėmis ligomis, išskyrus hipertenziją, o 67,9 % sirgo hipertenzija. Kardiovaskulinius epizodus vertino nepriklausomas vertinimo komitetas. Pagrindinė vertinamoji baigtis buvo laikas iki pirmojo iš šių įvykių: kardiovaskulinė mirtis, insultas, miokardo infarktas

arba hospitalizacija dėl nestabilios krūtinės anginos. Pirmųjų tokių epizodų vartojant dapaglifloziną užfiksuota 1,62 % per paciento metus, o vartojant lyginamųjų vaistinių preparatų – 2,06 %. Rizikos vartojant dapaglifloziną ir lyginamuosius vaistinius preparatus santykis buvo 0,79 (95 % pasikliautinasis intervalas – 0,58, 1,07) – šios analizės duomenimis, dapagliflozinas nedidina 2 tipo cukriniu diabetu sergančių pacientų kardiovaskulinės rizikos. Kardiovaskulinės mirties, miokardo infarkto ir insulto rizikos santykis buvo

0,77 (95 % pasikliautinasis intervalas – 0,54, 1,10).

Pacientai, kurių pradinė HbA1c koncentracija buvo ≥ 9 %

Iš anksto numatyta asmenų, kurių pradinė HbA1c koncentracija buvo ≥ 9 %, duomenų analizė parodė, kad 10 mg dapagliflozino, vartoto metformino poveikiui papildyti, sukėlė statistikai reikšmingą HbA1c koncentracijos po 24 savaičių sumažėjimą (koreguotas vidutinis jos sumažėjimas, palyginus su pradine vartojus dapagliflozino buvo 1,32 %, o vartojus placebo – 0,53 %).

Metforminas

Perspektyviniu atsitiktinės atrankos (UKPDS) tyrimu įrodyta intensyvaus gliukozės koncentracijos 2 tipo cukriniu diabetu sergančių pacientų kraujyje reguliavimo ilgalaikė nauda. Antsvorį turinčių pacientų, gydytų metforminu po to, kai vien dieta buvo neveiksminga, duomenų analizė parodė:

-reikšmingą kiekvienos su diabetu susijusios komplikacijos absoliučios rizikos sumažėjimą metformino grupės pacientams (jie patyrė 29,8 tokio atvejo per 1000 paciento metų) palyginus su vien dieta gydyta grupe (43,3 atvejo per 1000 paciento metų) (p = 0,0023) ir su kartu paimtomis sulfonilkarbamido ir insulino monoterapijos grupėmis (40,1 atvejo per 1000 paciento metų) (p = 0,0034);

-reikšmingą mirties dėl bet kurios su diabetu susijusios priežasties absoliučios rizikos sumažėjimą: metformino grupės pacientams užfiksuota 7,5 tokio atvejo per 1000 paciento metų, vien dietos grupės

– 12,7 atvejo per 1000 paciento metų (p = 0,017);

-reikšmingą mirties dėl bet kurios priežasties absoliučios rizikos sumažėjimą: metformino grupės pacientams užfiksuota 13,5 tokio atvejo per 1000 paciento metų, vien dietos grupės – 20,6 atvejo per 1000 paciento metų (p = 0,011), kartu paimtų sulfonilkarbamido ir insulino monoterapijos grupių – 18,9 atvejo per 1000 paciento metų (p = 0,021);

-reikšmingą miokardo infarkto absoliučios rizikos sumažėjimą: metformino grupės pacientams užfiksuota 11 jo atvejų per 1000 paciento metų, vien dietos grupės – 18 per 1000 paciento metų (p = 0,01).

Vaikų populiacija

Europos vaistų agentūra atleido nuo įpareigojimo pateikti Ebymect tyrimų su visais 2 tipo cukriniu diabetu sergančių vaikų populiacijos pogrupiais duomenis (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

5.2Farmakokinetinės savybės

Ebymect sudėtinės tabletės laikomos biologiškai ekvivalentiškomis kartu tokiomis pačiomis dozėmis vartojamoms atskiroms dapagliflozino ir metformino hidrochlorido tabletėms.

Palyginta po 5 mg 2 kartus per parą ir 10 mg 1 kartą per parą vartojamo dapagliflozino farmakokinetika sveikų žmonių organizme. Vartojant po 5 mg dapagliflozino 2 kartus per parą, 24 val. pusiausvyrinė ekspozicija (AUCss) buvo panaši kaip vartojant 10 mg 1 kartą per parą. Kaip ir tikėtasi, vartojant po

5 mg dapagliflozino 2 kartus per parą, jo didžiausia koncentracija plazmoje (Cmax) buvo mažesnė, o mažiausia koncentracija plazmoje (Cmin) – didesnė negu vartojant 10 mg 1 kartą per parą.

Sąveika su maistu

Sveikiems savanoriams pavartojus šio vaistinio preparato po riebaus maisto, susidarė tokia pati dapagliflozino ir metformino ekspozicija kaip jo pavartojus nevalgius. Maistas nulėmė 1-2 val. vėlesnį didžiausių koncentracijų susidarymą, 29 % mažesnės didžiausios dapagliflozino koncentracijos plazmoje ir 17 % mažesnės didžiausios metformino koncentracijos plazmoje susidarymą. Šie pokyčiai nelaikomi reikšmingais klinikai.

Vaikų populiacija

Farmakokinetika vaikų organizme netirta.

Žemiau pateikiamos atskirų šio vaistinio preparato veikliųjų medžiagų farmakokinetinės savybės.

Dapagliflozinas

Absorbcija

Per burną pavartotas dapagliflozinas absorbuojamas greitai ir gerai. Didžiausia nevalgius pavartoto dapagliflozino koncentracija plazmoje (Cmax) paprastai susidaro per 2 val. Geometrinis pusiausvyrinės dapagliflozino Cmax vidurkis vartojant 10 mg 1 kartą per parą būna 158 ng/ml, AUCτ – 628 ng*val./ml. Dapagliflozino absoliutus biologinis įsisavinamumas pavartojus 10 mg per burną yra 78 %.

Pasiskirstymas

Maždaug 91 % dapagliflozino būna prisijungusio prie plazmos baltymų. Sergant įvairiomis ligomis (pvz., sutrikus inkstų ar kepenų funkcijai), prie baltymų prisijungęs jo kiekis nepakinta. Vidutinis pusiausvyrinis dapagliflozino pasiskirstymo tūris yra 118 litrų.

Biotransformacija

Dapagliflozinas ekstensyviai metabolizuojamas, daugiausia į neaktyvų metabolitą – dapagliflozino 3-O-gliukuronidą. Dapagliflozino 3-O-gliukuronidas ir kiti metabolitai neturi įtakos gliukozės koncentraciją mažinančiam poveikiui. Dapagliflozino 3-O-gliukuronido susidarymą katalizuoja UGT1A9 (fermentas, kurio yra kepenyse ir inkstuose), o nuo CYP priklausomo metabolizmo žmogaus organizme sąlygojamas klirensas yra nedidelis.

Eliminacija

Dapagliflozino vidutinis galutinis pusinio buvimo periodas sveikų asmenų, pavartojusių vieną 10 mg dozę per burną, plazmoje (t1/2) yra 12,9 val. Į veną pavartoto dapagliflozino vidutinis bendras sisteminis klirensas yra 207 ml/min. Daugiausia dapagliflozino ir su juo susijusių metabolitų eliminuojama su šlapimu, nepakitęs dapagliflozinas jame sudaro mažiau kaip 2 %. Pavartojus 50 mg 14C žymėto dapagliflozino, eliminuoto rasta 96 % radioaktyvumo (75 % šlapime ir 21 % išmatose). Maždaug 15 % išmatose randamo kiekio sudaro nepakitęs dapagliflozinas.

Tiesinis pobūdis

Dapagliflozino ekspozicija didėja proporcingai jo dozės didinimui diapazone nuo 0,1 iki 500 mg. Kartotinai jo vartojant iki 24 savaičių, farmakokinetika nepakito.

Ypatingos populiacijos Sutrikusi inkstų funkcija

Esant pusiausvyrinei būklei (7 paras vartojus 20 mg dapagliflozino 1 kartą per parą), 2 tipo cukriniu diabetu sirgusiems asmenims, kurių inkstų funkcija lengvai, vidutiniškai ar sunkiai sutrikusi (pagal joheksolio plazmos klirensą), vidutinė sisteminė dapagliflozino ekspozicija buvo atitinkamai 32 %, 60 % ir 87 % didesnė negu sirgusiems 2 tipo cukriniu diabetu ir turėjusiems normalią inkstų funkciją. Gliukozės kiekis paros šlapime esant pusiausvyrinei koncentracijai labai priklausė nuo inkstų funkcijos: 2 tipo cukriniu diabetu sirgusių pacientų, kurių inkstų funkcija buvo normali, lengvai, vidutiniškai arba sunkiai sutrikusi, paros šlapime rasta atitinkamai 85 g, 52 g, 18 g ir 11 g gliukozės. Hemodializės įtaka dapagliflozino ekspozicijai nežinoma.

Sutrikusi kepenų funkcija

Žmonėms, kurių kepenų funkcija lengvai ar vidutiniškai sutrikusi (Child-Pugh A ir B klasių), dapagliflozino vidutinis Cmax yra iki 12 %, o AUC – iki 36 % didesnis negu atitinkamiems sveikiems kontroliniams. Šie skirtumai reikšmingais klinikai nelaikomi. Žmonėms, kurių kepenų funkcija sunkiai sutrikusi (Child-Pugh C klasės), dapagliflozino vidutinis Cmax yra 40 %, o AUC 67 % didesnis negu atitinkamiems sveikiems kontroliniams.

Senyvi (65 metų ir vyresni) žmonės

Vien dėl iki 70 metų amžiaus ekspozicija reikšmingai klinikai nepadidėja. Vis dėlto galima tikėtis ekspozicijos padidėjimo dėl su amžiumi susijusio inkstų funkcijos silpnėjimo. Duomenų išvadoms dėl vyresnių kaip 70 metų pacientų ekspozicijos nepakanka.

Lytis

Apskaičiuotas vidutinis pusiausvyrinis dapagliflozino AUC moterims yra maždaug 22 % didesnis negu vyrams.

Rasė

Klinikai reikšmingų sisteminės ekspozicijos skirtumų tarp baltųjų, juodųjų ir azijiečių nenustatyta.

Kūno svoris

Nustatyta, kad didėjant kūno svoriui dapagliflozino ekspozicija mažėja, todėl mažo svorio pacientų ekspozicija gali būti šiek tiek didesnė, o didelio – šiek tiek mažesnė. Vis dėlto šie ekspozicijos skirtumai reikšmingais klinikai nelaikomi.

Vaikų populiacija

Farmakokinetika vaikų organizme netirta.

Metforminas

Absorbcija

Pavartojus metformino per burną, jo didžiausia koncentracija susidaro per 2,5 val. Absoliutus biologinis įsisavinamumas sveikiems žmonėms, išgėrusiems 500 mg arba 850 mg metformino tabletę, yra maždaug 50-60 %. Išgėrus metformino, jo 20-30 % randama išmatose neabsorbuoto.

Per burną pavartoto metformino absorbcija yra įsotinama ir nevisiška. Metformino absorbcijos kinetika laikoma netiesine. Vartojant metforminą įprastomis dozėmis ir įprasta tvarka, pusiausvyrinė apykaita plazmoje nusistovi per 24-48 val. ir paprastai būna mažesnė kaip 1 μg/ml. Kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu didžiausia metformino koncentracija plazmoje (Cmax) neviršijo 4 μg/ml, net jį vartojant didžiausiomis dozėmis.

Pasiskirstymas

Jungimasis prie plazmos baltymų yra nereikšmingas. Metformino patenka į eritrocitus. Didžiausia metformino koncentracija kraujyje būna mažesnė negu plazmoje ir susidaro maždaug tuo pačiu metu. Eritrocitai tikriausiai yra antrinis pasiskirstymo skyrius. Vidutinio pasiskirstymo tūrio diapazonas – 63-276 litrai.

Biotransformacija

Metforminas nepakitęs išskiriamas su šlapimu. Metabolitų žmogaus organizme nerasta.

Eliminacija

Metformino inkstinis klirensas viršija 400 ml/min. (tai rodo eliminaciją glomerulų filtracijos ir kanalėlių sekrecijos būdais). Pavartojus vieną dozę per burną, tariamasis galutinis pusinės eliminacijos periodas būna maždaug 6,5 val.

Ypatingos populiacijos Sutrikusi inkstų funkcija

Susilpnėjus inkstų funkcijai (vertinant pagal kreatinino klirensą), metformino pusinio buvimo periodas plazmoje ir kraujyje pailgėja, o inkstų klirensas sumažėja proporcingai kreatinino klirenso sumažėjimui, todėl koncentracija plazmoje būna didesnė.

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Kartu vartomi dapagliflozinas ir metforminas

Įprastų kartotinių dozių toksiškumo ikiklinikinių tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo.

Žemiau pateikiami atskirų Ebymect veikliųjų medžiagų ikiklinikinio saugumo duomenys.

Dapagliflozinas

Įprastų farmakologinio saugumo, kartotinių dozių toksiškumo, genotoksiškumo, galimo kancegoriškumo ir poveikio vaisingumui ikiklinikinių tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo. 2 metų trukmės kancerogeniškumo tyrimų metu jokia dapagliflozino dozė navikų pelėms ir žiurkėms nesukėlė.

Toksinis poveikis reprodukcijai ir vystymuisi

Tiesioginis dapagliflozino davimas nujunkomiems žiurkių jaunikliams, netiesioginė jo ekspozicija vaikingumo laikotarpio pabaigoje (pagal inkstų vystymąsi antrąjį ir trečiąjį žmogaus nėštumo trimestrus atitinkančiu laiku) ir žindymo laikotarpiu palikuonims sukėlė inkstų geldelių ir kanalėlių išsiplėtimo padažnėjimą ir (arba) pasunkėjimą (kiekvienu iš šių atvejų).

Toksinio poveikio jaunikliams tyrimo metu dapagliflozino duodant tiesiogiai žiurkių jaunikliams nuo 21-os iki 90-os jų gyvenimo dienos, visų dozių grupių gyvūnams rasta išsiplėtusių inkstų geldelių ir kanalėlių (mažiausios tirtos dozės sukelta ekspozicija jaunikliams 15 ar daugiau kartų viršijo susidarančią žmogui vartojant didžiausią rekomenduojamą dozę). Šie radiniai visų dozių grupių gyvūnams buvo susiję su nuo dozės priklausomu inkstų svorio padidėjimu ir makroskopiniu inkstų padidėjimu. Maždaug 1 mėn. vaistinio preparato nedavus, žiurkių jauniklių inkstų geldelių ir inkstų kanalėlių išsiplėtimas pilnutinai nepraėjo.

Atskirai tiriant poveikį prenataliniam ir postnataliniam vystymuisi, vaikingoms žiurkių patelėms duota dapagliflozino nuo 6-os vaikingumo dienos iki 21-os dienos po atsivedimo – tokiu būdu buvo palikuonims in utero ir žindymo laikotarpiu sukelta netiesioginė jo ekspozicija (kartu atliktas satelitinis dapagliflozino ekspozicijos piene ir palikuonims tyrimas). Dapagliflozino gavusių patelių suaugusiems palikuonims inkstų geldelių išsiplėtimas rastas dažniau ir (ar) sunkesnio laipsnio, tačiau tik didžiausios tirtos dozės grupėje (kai dapagliflozino ekspozicija patelėms 1 415 kartų, o jų palikuonims – 137 kartus viršijo susidarančią žmogui vartojant didžiausią rekomenduojamą dozę). Kitoks toksinis poveikis vystymuisi pasireiškė tik su doze susijusiu palikuonių kūno svorio sumažėjimu, pasireiškusiu tik nuo ≥ 15 mg/kg paros dozių (palikuonių ekspozicija tuomet ≥ 29 kartų viršijo susidarančią žmogui vartojant didžiausią rekomenduojamą dozę). Toksinis poveikis vaikingai ar atsivedusiai patelei nustatytas tik tiriant didžiausią dozę. Jis pasireiškė tik trumpalaikiu kūno svorio ir maisto suvartojimo sumažėjimu. Tiriant toksinį poveikį vystymuisi nustatyta, kad jam nekenkia tokia mažiausia dozė (NOAEL, angl. no observed adverse effect level), kurios sukelta sisteminė ekspozicija vaikingai ar atsivedusiai patelei maždaug 19 kartų viršija susidarančią žmogui vartojant didžiausią rekomenduojamą dozę.

Papildomų poveikio žiurkių ir triušių embrionų ir vaisių vystymuisi tyrimų metu dapagliflozino buvo duodama intervalais, atitinkančiais pagrindinius kiekvienos rūšies organogenezės laikotarpius. Jokios tirtos dozės toksinio poveikio vaikingoms triušių patelėms ar jų atsivestų jauniklių vystymuisi nenustatyta (didžiausios tirtos dozės sukelta sisteminė ekspozicija maždaug 1 191 kartų viršijo susidarančią žmogui vartojant didžiausią rekomenduojamą dozę). Žiurkių ekspozicijai iki 1 441 karto viršijus susidarančią žmogui vartojant didžiausią rekomenduojamą dozę, embrionų žuvimo ar teratogeninio poveikio dapagliflozinas nesukėlė.

Metforminas

Įprastų farmakologinio saugumo, kartotinių dozių toksiškumo, genotoksiškumo, galimo kancerogeniškumo bei toksinio poveikio reprodukcijai ir vystymuisi metformino ikiklinikinių tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės šerdis

Hidroksipropilceliuliozė (E463)

Mikrokristalinė celiuliozė (E460i)

Magnio stearatas (E470b)

Karboksimetilkrakmolo A natrio druska

Plėvelė

Ebymect 5 mg/850 mg plėvele dengtos tabletės

Polivinilo alkoholis (E1203)

Makrogolis 3350 (E1520iii)

Talkas (E553b)

Titano dioksidas (E171)

Geltonas geležies oksidas (E172)

Raudonas geležies oksidas (E172)

Ebymect 5 mg/1000 mg plėvele dengtos tabletės

Polivinilo alkoholis (E1203)

Makrogolis 3350 (E1520iii)

Talkas (E553b)

Titano dioksidas (E171)

Geltonas geležies oksidas (E172)

6.2Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3Tinkamumo laikas

3 metai

6.4Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

PVC/PCTFE/aliuminio lizdinės plokštelės.

Pakuotės po 14, 28, 56 arba 60 plėvele dengtų tablečių neperforuotose lizdinėse plokštelėse. Pakuotės po 60x1 plėvele dengtų tablečių perforuotose dalomosiose lizdinėse plokštelėse.

Dauginės pakuotės po 196 (2 pakuotės po 98) plėvele dengtas tabletes neperforuotose lizdinėse plokštelėse.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.

7.REGISTRUOTOJAS

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Švedija

8.REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

Ebymect 5 mg/850 mg plėvele dengtos tabletės EU/1/15/1051/001 Ebymect 5 mg/850 mg 14 tablečių EU/1/15/1051/002 Ebymect 5 mg/850 mg 28 tabletės EU/1/15/1051/003 Ebymect 5 mg/850 mg 56 tabletės EU/1/15/1051/004 Ebymect 5 mg/850 mg 60 tablečių

EU/1/15/1051/005 Ebymect 5 mg/850 mg 60 x 1 tablečių (dalomoji pakuotė) EU/1/15/1051/006 Ebymect 5 mg/850 mg 196 (2 x 98) tabletės (dauginė pakuotė)

Ebymect 5 mg/1000 mg plėvele dengtos tabletės

EU/1/15/1051/007 Ebymect 5 mg/1000 mg 14 tablečių EU/1/15/1051/008 Ebymect 5 mg/1000 mg 28 tabletės EU/1/15/1051/009 Ebymect 5 mg/1000 mg 56 tabletės EU/1/15/1051/010 Ebymect 5 mg/1000 mg 60 tablečių

EU/1/15/1051/011 Ebymect 5 mg/1000 mg 60 x 1 tablečių (dalomoji pakuotė) EU/1/15/1051/012 Ebymect 5 mg/1000 mg 196 (2 x 98) tabletės (dauginė pakuotė)

9.REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

2015 m. lapkričio 16 d.

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.