Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Edistride (dapagliflozin propanediol monohydrate) – Preparato charakteristikų santrauka - A10BX09

Updated on site: 06-Oct-2017

Vaisto pavadinimasEdistride
ATC kodasA10BX09
Sudėtisdapagliflozin propanediol monohydrate
GamintojasAstraZeneca AB

Vykdoma papildoma šio vaistinio preparato stebėsena. Tai padės greitai nustatyti naują saugumo informaciją. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas. Apie tai, kaip pranešti apie nepageidaujamas reakcijas, žr. 4.8 skyriuje.

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Edistride 5 mg plėvele dengtos tabletės

Edistride 10 mg plėvele dengtos tabletės

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Edistride 5 mg plėvele dengtos tabletės

Kiekvienoje tabletėje yra dapagliflozino propanediolo monohidrato kiekis, atitinkantis 5 mg dapagliflozino (dapagliflozinum).

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas:

Kiekvienoje tabletėje yra 25 mg bevandenės laktozės.

Edistride 10 mg plėvele dengtos tabletės

Kiekvienoje tabletėje yra dapagliflozino propanediolo monohidrato kiekis, atitinkantis 10 mg dapagliflozino (dapagliflozinum).

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas:

Kiekvienoje tabletėje yra 50 mg bevandenės laktozės.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengtos tabletė (tabletė).

Edistride 5 mg plėvele dengtos tabletės

Geltonos abipus išgaubtos, 0,7 cm skersmens apvalios plėvele dengtos tabletės, vienoje pusėje yra įraiža „5“, kitoje – „1427“.

Edistride 10 mg plėvele dengtos tabletės

Geltonos abipus išgaubtos, maždaug 1,1 x 0,8 cm įstrižainių rombo formos plėvele dengtos tabletės, vienoje pusėje yra įraiža „10“, kitoje – „1428“.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

Edistride skiriama suaugusių 18 metų ir vyresnių pacientų, sergančių 2 tipo cukriniu diabetu, glikemijos kontrolei pagerinti.

Monoterapija

Kai vien dieta ir fizinis krūvis pacientams, kuriems gydymas metforminu laikomas netinkamu dėl netoleravimo, neužtikrina reikiamos glikemijos kontrolės.

Papildomas kombinuotas gydymas

Kartu su kitais gliukozės koncentraciją mažinančiais vaistiniais preparatais, įskaitant insuliną, kai pastarieji kartu su dieta ir fiziniu krūviu reikiamos glikemijos kontrolės neužtikrina (turimi duomenys apie įvairius derinius pateikiami 4.4, 4.5 ir 5.1 skyriuose).

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Monoterapija ir papildomas kombinuotas gydymas

Rekomenduojama dapagliflozino dozė monoterapijai ir papildomam kombinuotam gydymui kartu su kitais gliukozės koncentraciją mažinančiais vaistiniais preparatais, įskaitant insuliną – 10 mg 1 kartą per parą. Kai dapagliflozinas vartojamas kartu su insulinu arba jo sekreciją skatinančiu vaistiniu preparatu, pvz., sulfonilkarbamidu, galima svarstyti tikslingumą sumažinti insulino ar jo sekreciją skatinančio vaistinio preparato dozę, kad būtų mažesnis hipoglikemijos pavojus (žr. 4.5 ir 4.8 skyrius).

Tam tikros populiacijos Sutrikusi inkstų funkcija

Dapagliflozino veiksmingumas priklauso nuo inkstų funkcijos – jis būna mažesnis, kai inkstų funkcija sutrikusi vidutiniškai ir tikriausiai veiksmingumo nebūna, kai inkstų funkcija sutrikusi sunkiai. Dėl to pacientams, kurių inkstų funkcija vidutiniškai arba sunkiai sutrikusi (kreatinino klirensas < 60 ml/min. arba apskaičiuotas glomerulų filtracijos greitis < 60 ml/min./1,73 m2, žr. 4.4, 4.8, 5.1 ir 5.2 skyrius), Edistride vartoti nerekomenduojama.

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi lengvai, dozės koreguoti nereikia.

Sutrikusi kepenų funkcija

Jeigu kepenų funkcija lengvai arba vidutiniškai sutrikusi, dozės koreguoti nereikia. Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi sunkiai, rekomenduojama pradinė dozė yra 5 mg. Jeigu šią dozę pacientas gerai toleruoja, ją galima padidinti iki 10 mg (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Senyvi (65 metų ir vyresni) pacientai

Paprastai vien dėl amžiaus dozės koreguoti nerekomenduojama. Vis dėlto, reikia atsižvelgti į inkstų funkciją ir kraujo tūrio sumažėjimo riziką (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius). Dėl nedidelės vartojimo 75 metų ir vyresniems pacientams patirties jų pradėti gydyti dapagliflozinu nerekomenduojama.

Vaikų populiacija

Dapagliflozino saugumas ir veiksmingumas vaikams nuo 0 iki 18 metų amžiaus dar neištirti. Duomenų nėra.

Vartojimo metodas

Edistride galima vartoti per burną 1 kartą per parą bet kuriuo paros metu valgant arba kitu laiku. Tabletes reikia nuryti nepažeistas.

4.3Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Bendrieji

Edistride negalima vartoti 1 tipo cukriniu diabetu sergantiems pacientams ar diabetinei ketoacidozei gydyti.

Sutrikusi inkstų funkcija

Dapagliflozino veiksmingumas priklauso nuo inkstų funkcijos – jis būna mažesnis, kai inkstų funkcija sutrikusi vidutiniškai ir tikriausiai veiksmingumo nebūna, kai inkstų funkcija sutrikusi sunkiai (žr. 4.2 skyrių). Asmenims, kurių inkstų funkcija vidutiniškai sutrikusi (kreatinino klirensas < 60 ml/min. arba apskaičiuotas glomerulų filtracijos greitis < 60 ml/min./1,73 m2), vartojant dapaglifloziną

nepageidaujamų reakcijų (padidėjusi kreatinino, fosforo ir parathormono koncentracija, hipotenzija) pasireiškė dažniau negu vartojant placebą. Pacientams, kurių inkstų funkcija vidutiniškai arba sunkiai sutrikusi (kreatinino klirensas < 60 ml/min. arba apskaičiuotas glomerulų filtracijos

greitis < 60 ml/min./1,73 m2), Edistride vartoti nerekomenduojama. Edistride poveikis netirtas pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi sunkiai (kreatinino klirensas < 30 ml/min. arba apskaičiuotas glomerulų filtracijos greitis < 30 ml/min./1,73 m2), taip pat tokiems, kuriems yra galutinės stadijos inkstų nepakankamumas.

Inkstų funkciją rekomenduojama tirti tokiu laiku:

prieš skiriant dapagliflozino ir paskui bent kartą per metus (žr. 4.2, 4.8, 5.1 ir 5.2 skyrius);

prieš kartu skiriant vaistinių preparatų, kurie gali susilpninti inkstų funkciją, ir periodiškai vėliau;

jeigu inkstų funkcijos sutrikimas artėja prie vidutinio – bent 2-4 kartus per metus. Jei kreatinino klirensas tampa < 60 ml/min. arba apskaičiuotas glomerulų filtracijos greitis tampa

< 60 ml/min/1,73 m2, dapagliflozino vartojimą reikia nutraukti.

Sutrikusi kepenų funkcija

Klinikinių tyrimų su pacientais, kurių kepenų funkcija sutrikusi, patirties yra nedaug. Kai kepenų funkcija sunkiai sutrikusi, dapagliflozino ekspozicija būna didesnė (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius).

Vartojimas esant kraujo tūrio sumažėjimo, hipotenzijos ir (arba) elektrolitų pusiausvyros sutrikimų pavojui

Dėl savo veikimo mechanizmo dapagliflozinas sukelia diurezės padidėjimą, susijusį su nedideliu kraujospūdžio sumažėjimu (žr. 5.1 skyrių), kuris gali būti ryškesnis pacientams, kurių gliukozės koncentracija kraujyje yra labai didelė.

Vartojant kilpinius diuretikus (žr. 4.5 skyrių) arba sumažėjus kraujo tūriui (pvz., dėl ūminės virškinimo trakto ligos), dapagliflozinas nerekomenduojamas.

Jeigu dapagliflozino sukeltas kraujospūdžio sumažėjimas gali būti pavojingas (pvz., diagnozuota kardiovaskulinė liga, antihipertenzinių vaistinių preparatų vartojančiam pacientui yra buvusi hipotenzija, pacientas yra senyvas), reikia imtis atsargumo priemonių.

Jeigu dapaglifloziną vartojantis pacientas serga gretutine liga, dėl kurios gali sumažėti kraujo tūris, tai rekomenduojama kruopščiai stebėti skysčio tūrį (pvz., atlikti medicininę apžiūrą, matuoti kraujospūdį, daryti laboratorinius tyrimus, įskaitant hematokrito) ir elektrolitų koncentracijas. Sumažėjus skysčio tūriui rekomenduojama laikinai (kol jis bus sureguliuotas) nutraukti dapagliflozino vartojimą (žr. 4.8 skyrių).

Diabetinė ketoacidozė

Vartojant SGLT2 inhibitorių, įskaitant dapaglifloziną, užfiksuota retų diabetinės ketoacidozės (DKA) atvejų, tarp kurių buvo pavojingų gyvybei ir mirtinų. Kartais ši būklė pasireiškė netipiškai, o gliukozės koncentracija kraujyje buvo padidėjusi tik vidutiniškai (nesiekė 14 mmol/l, t.y. 250 mg/dl). Ar DKA rizika būna didesnė vartojant didesnes dapagliflozino dozes, nežinoma.

Į galimą DKA reikia atsižvelgti pasireiškus nespecifinių simptomų, pvz., pykinimui, vėmimui, anoreksijai, pilvo skausmui, dideliam troškuliui, pasunkėjus kvėpavimui, sutrikus orientacijai, atsiradus neįprastam nuovargiui ar mieguistumui. Tuomet reikia nedelsiant ištirti, ar nėra ketoacidozės (kokia bebūtų gliukozės koncentracija kraujyje).

Įtarus arba nustačius DKA, reikia nedelsiant nutraukti dapagliflozino vartojimą.

Šio vaistinio preparato vartojimą reikia laikinai nutraukti hospitalizavus pacientą didelės apimties operacijai arba jam susirgus sunkia ūmine liga. Šiais abiem atvejais dapaglifloziną galima vėl vartoti tik tada, kai paciento sveikatos būklė stabilizuosis.

Prieš skiriant dapagliflozino, reikia įvertinti anamnezės faktorius, galinčius skatinti ketoacidozę.

DKA rizika gali būti didesnė, kai mažas beta ląstelių funkcijos rezervas (pvz., kai yra 2 tipo diabetas ir mažai C peptido, latentiniu autoimuniniu diabetu sergantiems suaugusiesiems bei sergant ar sirgus pankreatitu), sergant ligomis, dėl kurių ribojamas maisto kiekis arba pasireiškia sunki dehidratacija, sumažinus insulino dozę arba padidėjus jo poreikiui dėl ūminės ligos, operacijos arba piktnaudžiavimo alkoholiu. Tokiems pacientams vartojant SGLT2 inhibitorių, būtinos atsargumo priemonės.

Jei buvo pasireiškusi DKA vartojant SGLT2 inhibitorių, vėl jų skirti nerekomenduojama, nebent nustatoma ir pašalinama kita jos priežastis.

Dapagliflozino saugumas ir veiksmingumas 1 diabetu sergantiems pacientams neištirti, todėl jiems šio vaistinio preparato vartoti negalima. Nedaug klinikinių tyrimų duomenų rodo, kad 1 tipo diabetu sergantiems pacientams, vartojantiems SGLT2 inhibitorių, dažnai pasireiškia DKA.

Šlapimo takų infekcijos

Bendra iki 24 savaičių trukmės stebėjimo duomenų analizė parodė dažnesnes šlapimo takų infekcijas vartojant 10 mg dapagliflozino negu vartojant placebą (žr. 4.8 skyrių). Pielonefritas diagnozuotas nedažnai, panašiu dažnumu kaip kontrolinėje grupėje. Gliukozės išskyrimas su šlapimu gali būti susijęs su padidėjusia šlapimo takų infekcijos rizika, todėl gydant pielonefritą ar urosepsį svarstytinas laikino dapagliflozino vartojimo nutraukimo tikslingumas.

Senyvi (65 metų ir vyresni) žmonės

Senyvų pacientų inkstų funkcijos sutrikimo tikimybė yra didesnė, taip pat jie dažniau vartoja antihipertenzinių vaistinių preparatų (pvz., angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitorių, angiotenzino-II 1 tipo receptorių blokatorių), kurie gali sukelti inkstų funkcijos sutrikimų. Senyviems pacientams taikomos tokios pačios rekomendacijos dėl inkstų funkcijos kaip ir visiems kitiems (žr. 4.2, 4.4, 4.8 ir 5.1 skyrius).

Su inkstų funkcijos sutrikimu ar nepakankamumu susijusių nepageidaujamų reakcijų dapaglifloziną vartoję 65 metų ir vyresni asmenys patyrė dažniau negu vartoję placebą. Dažniausia su inkstų funkcija susijusi nepageidaujama reakcija buvo padidėjusi kreatinino koncentracija serume, dauguma jos atvejų

– trumpalaikiai (žr. 4.8 skyrių).

Senyviems pacientams gali kilti didesnis kraujo tūrio sumažėjimo pavojus ir tikėtina, kad jie dažniau gydomi diuretikais. Dapaglifloziną vartojusiems 65 metų ir vyresniems asmenims su kraujo tūrio sumažėjimu susijusių nepageidaujamų reakcijų pasireiškė dažniau (žr. 4.8 skyrių).

Dėl nedidelės vartojimo 75 metų ir vyresniems pacientams patirties jų pradėti gydyti dapagliflozinu nerekomenduojama (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius).

Širdies nepakankamumas

Dapagliflozino vartojimo I-II klasės pagal NYHA širdies nepakankamumu sergantiems pacientams patirties yra nedaug. Jo klinikinių tyrimų su III-IV klasės pagal NYHA širdies nepakankamumu sergančiais pacientais patirties nėra.

Vartojimas kartu su pioglitazonu

Priežastinis ryšys tarp dapagliflozino vartojimo ir pūslės vėžio yra mažai tikėtinas (žr. 4.8 ir

5.3 skyrius), tačiau atsargumo dėlei kartu su pioglitazonu dapagliflozino vartoti nerekomenduojama. Turimi epidemiologiniai pioglitazono duomenys rodo nežymų pūslės vėžio rizikos padidėjimą diabetu sergantiems pacientams, gydomiems pioglitazonu.

Padidėjęs hematokritas

Vartojant dapaglifloziną užfiksuota hematokrito padidėjimo atvejų (žr. 4.8 skyrių), todėl būtina imtis atsargumo priemonių, jeigu jis jau padidėjęs.

Kojų amputacijos

Tęsiamų ilgalaikių kito SGLT2 inhibitoriaus klinikinių tyrimų metu teko dažniau amputuoti kojas ar jų dalis, ypač pirštus. Ar toks poveikis yra būdingas visai šių vaistinių preparatų grupei, nėra žinoma. Šį vaistinį preparatą vartojančius pacientus (kaip ir visus kitus sergančius diabetu) svarbu konsultuoti dėl įprastinės profilaktinės pėdų priežiūros.

Laboratoriniai šlapimo tyrimai

Dėl Edistride veikimo mechanizmo gliukozės mėginys šį vaistinį preparatą vartojančių pacientų šlapime būna teigiamas.

Laktozė

Šiose tabletėse yra bevandenės laktozės. Jų negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius arba gliukozės-galaktozės malabsorbcija.

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Farmakodinaminė sąveika

Diuretikai

Dapagliflozino ir tiazidinių bei kilpinių diuretikų diurezinis poveikis gali sumuotis, todėl gali padidėti dehidratacijos ir hipotenzijos rizika (žr. 4.4 skyrių).

Insulinas ir jo sekreciją skatinantys vaistiniai preparatai

Insulinas ir jo sekreciją skatinantys vaistiniai preparatai, pvz., sulfonilkarbamidai, sukelia hipoglikemiją, todėl norint sumažinti jos riziką gali tekti sumažinti kartu su dapagliflozinu vartojamo insulino ar jo sekreciją skatinančio vaistinio preparato dozę (žr. 4.2 ir 4.8 skyrius).

Farmakokinetinė sąveika

Pagrindinis dapagliflozino metabolizmo būdas – konjugacija su glukuronidu, kurią katalizuoja UDF glukuronoziltransferazė 1A9 (UGT1A9).

In vitro atliktų tyrimų metu dapagliflozinas neslopino citochromo P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ar CYP2D6, CYP3A4 bei neindukavo CYP1A2, CYP2B6 ar CYP3A4. Dėl to jis neturėtų įtakoti kartu vartojamų šių fermentų metabolizuojamų vaistinių preparatų metabolinio klirenso.

Kitų vaistinių preparatų poveikis dapagliflozinui

Atliktų sąveikos sveikų savanorių organizme tyrimų, kurių dauguma buvo vienkartinės dozės dizaino, duomenimis, metforminas, pioglitazonas, sitagliptinas, glimepiridas, voglibozė, hidrochlorotiazidas, bumetanidas, valsartanas ir simvastatinas įtakos dapagliflozino farmakokinetikai neturi.

Kartu vartojant rifampiciną, kuris aktyvina įvairius aktyvius nešiklius ir vaistų metabolizmo fermentus, nustatyta 22% sumažėjusi dapagliflozino sisteminė ekspozicija (AUC), tačiau klinikai reikšmingo poveikio gliukozės išskyrimui su šlapimu per 24 val. nepasireiškė. Dozės koreguoti nerekomenduojama. Taip pat nesitikima klinikai reikšmingo kitų induktorių (pvz., karbamazepino, fenitoino, fenobarbitalio) poveikio.

Kartu vartojant mefenamo rūgštį, kuri slopina UGT1A9, nustatyta 55% padidėjusi dapagliflozino sisteminė ekspozicija, tačiau klinikai reikšmingo poveikio gliukozės išskyrimui su šlapimu per 24 val. nepasireiškė. Dozės koreguoti nerekomenduojama.

Dapagliflozino poveikis kitiems vaistiniams preparatams

Atliktų sąveikos sveikų savanorių organizme tyrimų, kurių dauguma buvo vienkartinės dozės dizaino, metu dapagliflozinas neįtakojo metformino, pioglitazono, sitagliptino, glimepirido, hidrochlorotiazido, bumetanido, valsartano, digoksino (P-gp substrato) ir varfarino (S-varfarino, CYP2C9 substrato) farmakokinetikos bei nekeitė koaguliaciją slopinančio varfarino poveikio (vertinant pagal tarptautinį normalizuotą santykį). Kartu pavartojus vieną 20 mg dapagliflozino dozę, CYP3A4 substrato

simvastatino AUC padidėjo 19%, o simvastatino rūgšties AUC – 31%. Šis simvastatino ir simvastatino rūgšties ekspozicijos padidėjimas reikšmingu klinikai nelaikomas.

Kitos sąveikos

Rūkymo, dietos, augalinių preparatų ir alkoholinių gėrimų vartojimo poveikis dapagliflozino farmakokinetikai netirtas.

1,5-anhidrogliucitolio (1,5-AG) mėginio duomenų iškraipymas

1,5-AG mėginys glikemijos reguliacijai tirti nerekomenduojamas, nes jis neduoda patikimų duomenų, kai vartojama SGLT2 inhibitorių. Glikemijos reguliaciją reikia tirti kitais būdais.

Vaikų populiacija

Atlikti tik sąveikos suaugusiųjų organizme tyrimai.

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Dapagliflozino vartojimo nėščioms moterims duomenų nėra. Su žiurkėmis atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį besivystantiems inkstams laikotarpiu, atitinkančiu antrą ir trečią žmogaus nėštumo trimestrus (žr. 5.3 skyrių), todėl moterims antrą ir trečią nėštumo trimestrus dapagliflozino vartoti nerekomenduojama.

Nustačius nėštumą, dapagliflozino vartojimą reikia nutraukti.

Žindymas

Ar dapagliflozino ir (arba) jo metabolitų išsiskiria į moters pieną, nežinoma. Turimi farmakodinamikos ir toksikologinių gyvūnų tyrimų duomenys rodo dapagliflozino ir (ar) jo metabolitų išskyrimą su pienu bei farmakologinio pobūdžio poveikius žindomiems jaunikliams (žr. 5.3 skyrių). Rizikos naujagimiams ar kūdikiams galimybės atmesti negalima. Žindymo laikotarpiu dapagliflozino vartoti negalima.

Vaisingumas

Dapagliflozino poveikis žmonių vaisingumui netirtas. Jokia tirta dapagliflozino dozė žiurkių patinų ir patelių vaisingumo neveikė.

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Edistride gebėjimo vairuoti ir valdyti mechanizmus neveikia arba veikia nereikšmingai. Dapaglifloziną kartu su sulfonilkarbamidu ar insulinu vartojančius pacientus reikia įspėti apie hipoglikemijos pavojų.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Atlikta iš anksto numatyta 13 placebu kontroliuojamų tyrimų, kurių metu 2360 žmonių vartojo 10 mg dapagliflozino ir 2295 – placebo, duomenų bendra analizė.

Dažniausiai pranešta nepageidaujama reakcija buvo hipoglikemija, kuri priklausė nuo pagrindinio kiekvieno tyrimo metu taikyto gydymo. Lengvų hipoglikemijos epizodų dažnis įvairių gydymo grupių, įskaitant placebo, pacientams buvo panašus, išskyrus papildomo kombinuoto gydymo su sulfonilkarbamidu ir insulinu tyrimus. Vartojant derinius su sulfonilkarbamidu ir insulinu, hipoglikemija pasireiškė dažniau (žr. hipoglikemijos skyrių žemiau).

Nepageidaujamų reakcijų sąrašas lentelėse

Žemiau išvardytos nepageidaujamos reakcijos nustatytos placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu. Nė vienos jų ryšio su doze nenustatyta. Nepageidaujamos reakcijos žemiau sugrupuotos pagal dažnį ir organų sistemų klases. Atvejų dažnis apibūdinamas taip: labai dažni 1/10, dažni 1/100 ir

< 1/10, nedažni 1/1000 ir < 1/100, reti 1/10000 ir < 1/1000, labai reti < 1/10000 ir dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

1 lentelė. Nepageidaujamos reakcijos placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu a ir vaistinį preparatą pateikus į rinką

Organų

 

Dažni *

Nedažni **

 

sistemų

Labai dažni

Reti

klasė

 

 

 

 

Infekcijos ir

 

Vulvovaginitas,

Grybelių infekcija**

 

infestacijos

 

balanitas ir

 

 

 

 

susijusios

 

 

 

 

genitalijų

 

 

 

 

infekcijos *,b,c,

 

 

 

 

šlapimo takų

 

 

 

 

infekcija *,b,d

 

 

Metabolizmo

Hipoglikemija

Sumažėjęs kraujo

diabetinė ketoaci-

ir mitybos

(vartojant kartu su

tūris b,e, troškulys **

dozė i

sutrikimai

sulfonilkarbamidu

 

 

 

ar insulinu)

b

 

 

Nervų

 

Galvos

 

 

sistemos

 

svaigimas

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

Virškinimo

 

 

Vidurių

 

trakto

 

 

užkietėjimas **,

 

sutrikimai

 

 

sausa burna **

 

Odos ir

 

Išbėrimas j

 

 

poodinio

 

 

 

 

audinio

 

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

Skeleto,

 

Nugaros

 

 

raumenų ir

 

skausmas *

 

 

jungiamojo

 

 

 

 

audinio

 

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

Inkstų ir

 

Dizurija,

Nokturija **,

 

šlapimo takų

 

poliurija *,f

sutrikusi inkstų

 

sutrikimai

 

 

funkcija **,b

 

Lytinės

 

 

Vulvovaginalinis

 

sistemos ir

 

 

niežulys **, genitalijų

 

krūties

 

 

niežulys **

 

sutrikimai

 

 

 

 

Tyrimai

 

Padidėjęs

Padidėjusi kreatinino

 

 

 

hematokritas g,

koncentracija

 

 

 

sumažėjęs

kraujyje **,b,

 

 

 

kreatinino inkstų

padidėjusi šlapalo

 

 

 

klirensas b,

koncentracija

 

 

 

dislipidemija h

kraujyje **,

 

 

 

 

sumažėjęs svoris **

 

aLentelėje pateikiami iki 24 savaičių trukmės (trumpalaikių) tyrimų duomenys nepriklausomai nuo neatidėliotinos pagalbos glikemijai koreguoti taikymo.

bPapildoma informacija pateikiama atitinkamoje skyriaus dalyje žemiau.

cVulvovaginitas, balanitas ir susijusios genitalijų infekcijos apima, pvz., šiuos iš anksto numatytus pasirinktinius terminus: vulvovaginalinė grybelinė infekcija, makšties infekcija, balanitas, grybelinė genitalijų infekcija, vulvovaginalinė kandidozė, vulvovaginitas, kandidozinis balanitas, genitalijų kandidozė, genitalijų infekcija, vyrų genitalijų infekcijos, varpos infekcija, vulvitas, bakterinis vaginitas, vulvos pūlinys.

dŠlapimo takų infekcija apima šiuos pirmiausiai pasirenkamus terminus, išvardytus pagal užprotokoluotą dažnį: šlapimo takų infekcija, cistitas, Escherichia sukelta šlapimo takų infekcija, lytinių ir šlapimo takų infekcija, pielonefritas, trigonitas, uretritas, inkstų infekcija ir prostatitas.

eKraujo tūrio sumažėjimas apima, pvz. šiuos iš anksto numatytus pasirinktinius terminus: dehidratacija, hipovolemija, hipotenzija.

fPoliurija apima šiuos iš anksto numatytus pirmiausiai pasirenkamus terminus: polakiurija, poliurija, padidėjęs šlapimo išskyrimas.

gVidutinis hematokrito pokytis, palyginus su buvusiu iki tyrimo, vartojus 10 mg dapagliflozino buvo 2,30%, vartojus placebą – minus 0,33%. Hematokrito rodiklis > 55% užprotokoluotas 1,3% 10 mg dapagliflozino ir 0,4% placebo vartojusių žmonių.

hVidutinis procentinis pokytis, palyginus su rodikliais iki tyrimo, vartojus 10 mg dapagliflozino ir placebą, buvo: bendrojo cholesterolio – atitinkamai 2,5% ir 0,0%, DTL cholesterolio 6,0% ir 2,7%, MTL cholesterolio 2,9% ir - 1,0%, trigliceridų -2,7% ir -0,7%.

iŽr. 4.4 skyrių.

jŠi nepageidaujama reakcija identifikuota stebint į rinką pateikto vaistinio preparato veikimą. Išbėrimo sąvoka apima šiuos pasirinktinius terminus, išvardytus pagal dažnį klinikinių tyrimų metu: išbėrimas, išplitęs išbėrimas, niežtintis išbėrimas, išbėrimas dėmėmis, išbėrimas dėmėmis ir mazgeliais, išbėrimas pūlinėliais, išbėrimas pūslelėmis ir eriteminis išbėrimas. Aktyviai ir placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu (dapagliflozinas:

N = 5936, visi kontroliniai vaistiniai preparatai – N = 3403) išbėrimo atsiradimo dažnis vartojant dapaglifloziną ir visus kontrolinius vaistinius preparatus buvo panašus (po 1,4 %).

*Pasireiškė ≥ 2% žmonių ≥ 1% (bent 3 žmonėmis) daugiau vartojant 10 mg dapagliflozino, negu vartojant placebą.

**Tyrėjo nuomone, galimai susiję, tikriausiai susiję arba susiję su tiriamuoju vaistiniu preparatu. Pasireiškė ≥ 0,2% žmonių ir ≥ 0,1% (bent 3 žmonėmis) daugiau vartojant 10 mg dapagliflozino, negu vartojant placebą.

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

Hipoglikemija

Hipoglikemijos pasireiškimo dažnis priklausė nuo kitų vaistinių preparatų, vartotų kiekvieno tyrimo metu.

Per 102 dapagliflozino monoterapijos, papildomo kombinuoto gydymo su metforminu ir papildomo kombinuoto gydymo su sitagliptinu (kartu dar vartojant metformino arba jo nevartojant) gydymo savaites lengvų hipoglikemijos epizodų dažnis visų gydymo grupių, įskaitant placebo, pacientams buvo panašus (< 5%). Visų tyrimų metu sunkių hipoglikemijos reiškinių buvo nedažnai, jų dažnis dapagliflozino ir placebo grupių pacientams buvo panašus. Tiriant papildomą kombinuotą gydymą su sulfonilkarbamido ir insulino preparatais, hipoglikemija pasireiškė dažniau (žr. 4.5 skyrių).

Papildomo kombinuoto gydymo su glimepiridu tyrimo metu lengvų hipoglikemijos epizodų per 24 ir 48 savaites 10 mg dapagliflozino ir glimepirido derinio grupės pacientams pasireiškė dažniau (atitinkamai 6% ir 7,9%), negu placebo ir glimepirido derinio (atitinkamai 2,1% ir 2,1%).

Tyrimo insulino poveikiui papildyti metu stipriai išreikštos hipoglikemijos epizodų per 24 savaites patyrė 0,5%, o per 104 savaites – 1% 10 mg dapagliflozino ir insulino derinio grupės pacientų. Be to, per 24 ir 104 savaites tokių epizodų patyrė 0,5% placebo ir insulino derinį vartojusių pacientų. Lengvų hipoglikemijos epizodų per 24 savaites patyrė 40,3%, o per 104 savaites – 53,1% 10 mg dapagliflozino ir insulino derinio grupės pacientų; tokių pacientų placebo ir insulino derinio grupėje buvo atitinkamai 34,0% ir 41,6%.

Tyrimo metformino ir sulfonilkarbamido poveikiui papildyti, iki 24 savaičių stipriai išreikštos hipoglikemijos epizodų nepatirta. Lengvos hipoglikemijos epizodų patyrė 12,8 % pacientų, vartojusių dapagliflozino (10 mg), metformino ir sulfonilkarbamido, bei 3,7 % pacientų, vartojusių placebo, metformino ir sulfonilkarbamido.

Sumažėjęs skysčio tūris

Su sumažėjusiu skysčio tūriu susijusių reakcijų (dehidratacija, hipovolemija, hipotenzija ir kt.) pasireiškė 1,1% 10 mg dapagliflozino ir 0,7% placebą vartojusių asmenų. Sunkių reakcijų pasireiškė < 0,2% asmenų, jų dažnis 10 mg dapagliflozino ir placebą vartojusiems pacientams buvo panašus (žr. 4.4 skyrių).

Vulvovaginitas, balanitas ir susijusios genitalijų infekcijos

Vulvovaginitas, balanitas ir susijusių genitalijų infekcijų pasireiškė 5,5% 10 mg dapagliflozino ir 0,6% placebą vartojusių asmenų. Dauguma šių infekcijų buvo lengvo ar vidutinio sunkumo, jas patyrusiems asmenims būdavo veiksmingas pradinis įprastinio gydymo kursas, dapagliflozino vartojimą dėl jų tekdavo nutraukti retai. Tokių infekcijų dažniau pasireiškė moterims (8,4% vartojant dapaglifloziną ir 1,2% vartojant placebą), infekcijos pasikartojimo tikimybė taip pat buvo didesnė anksčiau jomis sirgusiems asmenims.

Šlapimo takų infekcijos

Vartojant 10 mg dapagliflozino, šlapimo takų infekcijų pasireiškė dažniau negu vartojant placebą (jų dažnis buvo atitinkamai 4,7% ir 3,5%, žr. 4.4 skyrių). Dauguma šių infekcijų buvo lengvo ar vidutinio sunkumo, jas patyrusiems asmenims būdavo veiksmingas pradinis įprastinio gydymo kursas, dapagliflozino vartojimą dėl jų tekdavo nutraukti retai. Tokių infekcijų dažniau pasireiškė moterims, infekcijos pasikartojimo tikimybė taip pat buvo didesnė anksčiau jomis sirgusiems asmenims.

Kreatinino padaugėjimas

Nepageidaujamos reakcijos į vaistą, susijusios su kreatinino padaugėjimu (pvz., sumažėjęs kreatinino inkstų klirensas, sutrikusi inkstų funkcija, padidėjęs kreatinino kiekis kraujyje ir sumažėjęs glomerulų filtracijos greitis) pasireikšdavo grupėmis – tai užprotokoluota 3,2% 10 mg dapagliflozino ir 1,8% placebo vartojusių pacientų. Jų patyrė 1,3% 10 mg dapagliflozino ir 0,8% placebo vartojusių pacientų, kurių inkstų funkcija buvo normali arba nesmarkiai sutrikusi (pradinis apskaičiuotas glomerulų filtracijos greitis ≥ 60 ml/min/1,73 m2). Šios reakcijos buvo dažnesnės (18,5% vartojusių 10 mg dapagliflozino ir 9,3% vartojusių placebo) pacientams, kurių pradinis apskaičiuotas glomerulų filtracijos greitis buvo nuo ≥ 30 iki < 60 ml/min/1,73 m2.

Tolesnis su inkstais susijusių nepageidaujamų reiškinių patyrusių pacientų vertinimas parodė, kad kreatinino kiekio pokytis daugumos jų serume, palyginus su pradinu, buvo ne daugiau kaip 0,5 mg/dl. Kreatinino padaugėjimas nepertraukiamo gydymo metu dažniausiai būdavo trumpalaikis arba praeidavo jį nutraukus.

Parathormonas (PTH)

Pasitaikė nežymaus PTH koncentracijos serume padidėjimo atvejų (padidėjimas būdavo ryškesnis iki tol buvus didelei PTH koncentracijai). Normalią ar lengvai sutrikusią inkstų funkciją turinčių pacientų kaulų mineralų tankio matavimo duomenys kaulinio audinio netekimo per 2 gydymo metus neparodė.

Piktybiniai navikai

Klinikinių tyrimų metu bendras procentas pacientų, kuriems diagnozuotas piktybinis ar nepatikslintas navikas, dapagliflozino ir placebo ar lyginamojo gydymo grupėse buvo panašus (atitinkamai 1,50% ir 1,50%), kancerogeniškumo ar mutageniškumo signalų taip pat negauta tiriant gyvūnus (žr. 5.3 skyrių). Atsižvelgiant į navikų, atsiradusių skirtingose organų sistemose atvejus, vieniems navikams (pūslės, prostatos, krūties) su dapagliflozinu susijusi santykinė rizika buvo didesnė už 1, o kitiems (pvz., kraujo ir limfos, kiaušidžių, šlapimo takų) - mažesnė už 1, t.y. šie duomenys nerodo bendros navikų rizikos, susijusios su dapagliflozinu, padidėjimo. Rizikos padidėjimas ar sumažėjimas bet kurioje iš organų sistemų nebuvo statistiškai reikšmingas. Atsižvelgiant į su navikais susijusių radinių nebuvimą ikiklinikinių tyrimų metu ir trumpą latentinį periodą nuo pirmosios ekspozicijos vaistiniu preparatu iki naviko diagnozės nustatymo, manoma, kad priežastinis ryšys yra neįtikėtinas. Kadangi dėl atsargumo būtina atsižvelgti į krūties, pūslės ir prostatos navikų kiekybinį disbalansą, ši problema bus toliau tiriama poregistracinių tyrimų metu.

Tam tikros populiacijos

Senyvi (65 metų ir vyresni) žmonės

Su inkstų funkcijos sutrikimu ar nepakankamumu susijusių nepageidaujamų reakcijų pasireiškė 7,7% dapaglifloziną ir 3,8% placebą vartojusių 65 metų ir vyresnių asmenų (žr. 4.4 skyrių). Dažniausia su inkstų funkcija susijusi nepageidaujama reakcija buvo padidėjusi kreatinino koncentracija serume, dauguma jos atvejų – trumpalaikiai. Su skysčio tūrio sumažėjimu susijusių nepageidaujamų reakcijų (dažniausiai hipotenzija) pasireiškė 1,7% dapaglifloziną ir 0,8% placebą vartojusių 65 metų ir vyresnių asmenų (žr. 4.4 skyrių).

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Vienkartinės iki 500 mg dapagliflozino dozės per burną (pastaroji yra 50 kartų didesnė už didžiausią rekomenduojamą žmogui) toksinio poveikio sveikiems asmenims nesukėlė. Su doze susijusį laikotarpį (pavartojus 500 mg dozę – bent 5 paras) šių asmenų šlapime buvo randama gliukozės, pranešimų apie dehidrataciją, hipotenziją ar sutrikusią elektrolitų pusiausvyrą negauta, klinikai reikšmingo poveikio koreguotam QTc intervalui nebuvo. Hipoglikemijos pasireiškimo dažnis buvo panašus kaip vartojant placebą. Klinikinių tyrimų metu sveikiems ir 2 tipo cukriniu diabetu sergantiems asmenims vartojus vienkartines iki 100 mg dozes (pastaroji yra 10 kartų didesnė už didžiausią rekomenduojamą žmogui), hipoglikemijos pasireiškimo dažnis buvo šiek tiek didesnis negu vartojant placebą ir ryšio su doze neturėjo. Nepageidaujamų reiškinių, įskaitant dehidrataciją ir hipotenziją, dažniai buvo panašūs kaip vartojant placebą, klinikai reikšmingų su doze susijusių laboratorinių rodiklių (elektrolitų koncentracijos serume ir biologinių inkstų funkcijos rodiklių) pokyčių nebuvo.

Perdozavus reikia taikyti atitinkamą palaikomąjį gydymą, atsižvelgiant į paciento klinikinę būklę. Dapagliflozino šalinimas hemodializės būdu netirtas.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – vaistai nuo cukrinio diabeto, natrio ir gliukozės vienakrypčio nešiklio Nr. 2 (SGLT2) inhibitoriai, ATC kodas – A10BK01.

Veikimo mechanizmas

Dapagliflozinas yra labai stipraus (Ki – 0,55 nM), selektyvaus ir laikino veikimo natrio ir gliukozės antrojo vienakrypčio nešiklio (SGLT2) inhibitorius.

SGLT2 yra selektyviai išreikštas inkstuose, o daugiau kaip 70 kitų audinių (kepenyse, griaučių raumenyse, riebaliniame audinyje, krūtyse, pūslėje ir smegenyse) jo raiškos nerasta. SGLT2 yra pagrindinis gliukozės reabsorbcijos iš glomerulų filtrato atgal į kraują nešiklis. Sergant 2 tipo cukriniu diabetu, išfiltruotos gliukozės reabsorbcija tęsiasi nepaisant hiperglikemijos. Dapagliflozinas mažina gliukozės reabsorbciją inkstuose ir nulemia jos išskyrimą su šlapimu, todėl mažina gliukozės koncentraciją plazmoje nevalgius ir po valgio. Šis gliukozės išskyrimas (gliukurezinis poveikis) pastebimas po pirmos dozės, tęsiasi visą 24 val. vartojimo intervalą ir išlieka kol taikomas gydymas. Tokiu būdu inkstų pašalinamas gliukozės kiekis priklauso nuo jos koncentracijos kraujyje ir glomerulų filtracijos greičio. Dapagliflozinas netrikdo normalios endogeninės gliukozės gamybos reaguojant į hipoglikemiją, jo poveikis nepriklauso nuo insulino sekrecijos ir insulino veikimo. Edistride klinikinių tyrimų metu pagerėjimas taip pat nustatytas tiriant beta ląstelių funkcijos homeostazės vertinimo modeliu (beta ląstelių HOMA).

Dapagliflozino sukeltas gliukozės išskyrimas su šlapimu (gliukurezė) yra susijęs su kalorijų netekimu ir kūno svorio sumažėjimu. Dapagliflozino sukeliamas gliukozės ir natrio vienakrypčio pernešimo slopinimas taip pat nulemia nežymų diurezės ir trumpalaikį natrio išskyrimo su šlapimu padidėjimą.

Kitų gliukozės nešiklių, svarbių jos pernešimui į periferinius audinius, dapagliflozinas neslopina. Jo poveikis SGLT2 yra daugiau kaip 1 400 kartų selektyvesnis už poveikį pagrindiniam gliukozės absorbcijos nešikliui žarnose – SGLT1.

Farmakodinaminis poveikis

Padidėjęs gliukozės kiekis rastas sveikų asmenų ir 2 tipo cukriniu diabetu sergančių pacientų, vartojusių dapaglifloziną, šlapime. 2 tipo cukriniu diabetu sergantiems asmenims 12 savaičių vartojus 10 mg dapagliflozino per parą, su šlapimu buvo išskiriama maždaug 70 g gliukozės (atitinka 280 kcal) per parą. Įrodytas ilgalaikis (iki 2 metų) gliukozės išskyrimas su 2 tipo cukriniu diabetu sergančių asmenų, vartojančių 10 mg dapagliflozino per parą, šlapimu.

Gliukozės išskyrimas su šlapimu veikiant dapagliflozinui 2 tipo cukriniu diabetu sergantiems asmenims taip pat ir didina šlapimo tūrį – sukelia osmosinę diurezę. Po 12 savaičių nustatyta, kad

2 tipo cukriniu diabetu sergančių asmenų, vartojančių 10 mg dapagliflozino, paros šlapimo tūris tebėra padidėjęs, o tas padidėjimas sudaro apie 375 ml. Šlapimo tūrio padidėjimas buvo susijęs su nežymiu ir trumpalaikiu natrio išskyrimo su šlapimu padidėjimu, kuris natrio koncentracijos serume pokyčių nesukėlė.

Be to, trumpam (3-7 paroms) padidėjo šlapimo rūgšties išskyrimas ir ilgam sumažėjo jos koncentracija serume. Po 24 savaičių šlapimo rūgšties koncentracija serume buvo sumažėjusi nuo minus 48,3 iki minus 18,3 mikromolių litre (tai atitinka nuo minus 0,87 iki minus 0,33 mg/dl).

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Atlikta 14 dvigubai aklų atsitiktinės atrankos kontroliuojamų Edistride saugumo ir veiksmingumo klinikinių tyrimų. Juose dalyvavo 7056 antrojo tipo cukriniu diabetu sirgę asmenys, iš kurių

4737 vartojo dapaglifloziną. 12 tyrimų metu gydymas truko 24 savaites, 8 tyrimai turėjo ilgalaikę nuo 24 iki 80 savaičių trukmės tęstinę fazę (iš viso truko iki 104 savaičių), vieno tyrimo metu gydymas truko 28 savaites, vienas tyrimas truko 52 savaites ir turėjo 52 ir 104 savaičių tęstines fazes (iš viso truko 208 savaites). Tiriamieji diabetu sirgo nuo 1,4 iki 16,9 metų. 50% tiriamųjų inkstų funkcija buvo lengvai, 11% – vidutiniškai sutrikusi. 51% tiriamųjų buvo vyrai, 84% – baltieji, 8% – azijiečiai, 4% – juodieji ir 4% – kitų rasių. 81% dalyvavusių pacientų kūno masės indeksas buvo 27. Be to, atlikti du 12 savaičių trukmės placebu kontroliuojami tyrimai, kuriuose dalyvavusiems pacientams buvo tinkamai nekontroliuojamas 2 tipo diabetas ir hipertenzija.

Glikemijos kontrolė Monoterapija

Atliktas dvigubai aklas placebu kontroliuojamas 24 savaičių trukmės Edistride monoterapijos saugumo ir veiksmingumo tinkamai nekontroliuojamu 2 tipo cukriniu diabetu sergantiems asmenims tyrimas su tęstine faze. 1 kartą per parą vartotas dapagliflozinas sukėlė statistikai reikšmingą

(p < 0,0001) HbA1c koncentracijos sumažėjimą palyginus su placebu (2 lentelė).

Tęstinėje fazėje HbA1c koncentracija išliko sumažėjusi ir po 102 savaičių. Koreguotas vidutinis jos, palyginus su buvusia iki gydymo, sumažėjimas po šio laikotarpio 10 mg dapagliflozino grupės pacientų kraujyje buvo 0,61%, o placebo – 0,17%.

2 lentelė. Duomenys po 24 savaičių (LOCF a), gauti kontroliuojamo dapagliflozino monoterapijos tyrimo metu

 

Monoterapija

 

 

10 mg dapagliflozino

Placebas

N b

HbA1c koncentracija (%)

 

 

- iki tyrimo (vidurkis)

8,01

7,79

- pokytis palyginus su buvusia iki tyrimo c

-0,89

-0,23

- skirtumas nuo placebo c

-0,66*

 

(95% PI)

(-0,96, -0,36)

 

Asmenys, kurių HbA1c pasidarė < 7%

 

 

- koreguota pagal koncentraciją iki tyrimo

50,8 §

31,6

Kūno svoris (kg)

 

 

- iki tyrimo (vidurkis)

94,13

88,77

- pokytis palyginus su buvusiu iki tyrimo c

-3,16

-2,19

- skirtumas nuo placebo c

-0,97

 

(95% PI)

(-2,20, -0,25)

aLOCF – paskutinė atlikta apžiūra (jei prireikė pagalbos glikemijai koreguoti, tai paskutinė apžiūra iki jos).

bVisi atsitiktinai atrinkti asmenys, pavartoję bent vieną dozę dvigubai aklo tyrimo trumpu dvigubai aklu laikotarpiu.

cMažiausių kvadratų metodu apskaičiuotas vidurkis, koreguotas pagal dydį iki tyrimo.

* p < 0,0001 plg. su placebu.

§ Statistinis reikšmingumas nevertintas dėl antrinių vertinamosios baigties rodiklių sekinės tyrimo procedūros.

Kombinuotas gydymas

Atliktas 52 savaičių, aktyviai kontroliuojamas, ne prastesnio poveikio, tyrimas su 52 ir 104 savaičių tęstinėmis fazėmis asmenims, kurių glikemija nebuvo tinkamai kontroliuojama (HbA1 > 6,5% ir

≤ 10%, lygintas Edistride ir sulfonilkarbamido glipizido poveikis gydymui metforminu papildyti). Nustatyta, kad 52 savaites vartojus Edistride vidutinis HbA1c koncentracijos, palyginus su buvusia iki tyrimo, sumažėjimas buvo panašus kaip vartojus glipizidą – tai rodo ne prastesnį poveikį (3 lentelė). 104-ją savaitę dapaglifloziną vartojusių pacientų koreguota vidutinė HbA1c koncentracija buvo mažesnė už pradinę 0,32 %, o vartojusių glipizidą – 0,14%. Po 208 savaičių dapagliflozino grupės pacientų koreguota vidutinė HbA1c koncentracija buvo 0,10 % mažesnė už pradinę, o glipizido – 0,20 % už ją didesnė. Per 52, 104 ir 208 savaites bent vienas hipoglikemijos epizodas įvyko reikšmingai mažiau dapagliflozino (atitinkamai 3,5%, 4,3% ir 5,0%) negu glipizido grupės asmenų (atitinkamai 40,8%, 47,0% ir 50,0%). 104-ją ir 208-ją savaitę tyrime atitinkamai buvo likę 56,2% ir 39,7% dapagliflozino bei 50,0% ir 34,6% glipizido grupės pacientų.

3 lentelė. Tyrimo su aktyvia kontrole duomenys po 52 savaičių lyginant dapaglifloziną ir glipizidą papildomam kombinuotam gydymui su metforminu

 

 

Dapagliflozinas ir

Glipizidas ir

Rodiklis

metforminas

metforminas

N b

 

HbA1c koncentracija (%)

 

 

-

iki tyrimo (vidurkis)

7,69

7,74

- pokytis palyginus su buvusia iki tyrimo c

-0,52

-0,52

- skirtumas nuo glipizido ir metformino

 

 

 

derinio c

0,00 d

 

 

(95% PI)

(-0,11, 0,11)

 

 

 

 

Kūno svoris (kg)

 

 

-

iki tyrimo (vidurkis)

88,44

87,60

- pokytis palyginus su buvusiu iki tyrimo c

-3,22

1,44

-skirtumas nuo glipizido ir metformino

derinio c

-4,65 *

(95% PI)

(-5,14, -4,17)

aLOCF – paskutinė atlikta apžiūra.

bAtsitiktinai atrinkti ir gydyti asmenys, kuriems nurodyti veiksmingumo rodikliai tirti iki tyrimo ir bent kartą vėliau.

cMažiausių kvadratų metodu apskaičiuotas vidurkis, koreguotas pagal dydį iki tyrimo.

dPoveikis ne prastesnis negu glipizido ir metformino derinio.

* p < 0,0001.

Dapagliflozinas, vartotas papildomam kombinuotam gydymui su metforminu, glimepiridu, metforminu ir sulfonilkarbamidu, sitagliptinu (kartu dar vartojant metformino arba jo nevartojant) arba insulinu, sukėlė statistikai reikšmingą HbA1c koncentracijos po 24 savaičių sumažėjimą (palyginus su placebu, p < 0,0001, žr. 4, 5 ir 6 lenteles).

Poveikio gydymui glimepiridu ir insulinu papildyti tyrimų metu po 24 savaičių nustatytas HbA1c koncentracijos sumažėjimas glimepirido grupės pacientams buvo išlikęs ir po 48, o insulino grupės – ir po 104 savaičių. Poveikio gydymui sitagliptinu (kartu dar vartojant metformino arba jo nevartojant) papildyti tyrimo metu po 48 savaičių 10 mg dapagliflozino vartojusių pacientų koreguota vidutinė HbA1c koncentracija 0,30 % buvo mažesnė, o vartojusių placebą – 0,38 % didesnė už pradinę. Poveikio gydymui metforminu papildyti tyrimo metu HbA1c koncentracija išliko sumažėjusi ir po 102

savaičių (10 mg dapagliflozino vartojusiems pacientams koreguotas vidutinis jos pokytis, palyginus su buvusia iki gydymo, buvo -0,78%, o vartojusiems placebą 0,02%). 10 mg dapagliflozino grupės pacientų, 104 savaites vartojusių insuliną kartu su geriamaisiais gliukozės koncentraciją mažinančiais vaistiniais preparatais arba be jų, koreguota vidutinė HbA1c koncentracija, palyginus su pradine, sumažėjo 0,71%, o placebo grupės – 0,06%. Po 48 ir 104 savaičių nustatyta, kad 10 mg dapagliflozino vartojusiems pacientams insulino dozė, palyginus su pradine, išliko stabili (vidutiniškai 76 TV per parą). Placebo grupės pacientų vidutinė insulino paros dozė po 48 savaičių buvo vidutiniškai 10,5 TV, o po 104 savaičių – vidutiniškai 18,3 TV didesnė (vidutinės paros dozės vidurkis buvo atitinkamai 84 TV ir 92 TV). 104-ją savaitę tyrime buvo likę 72,4% 10 mg dapagliflozino ir 54,8% placebo grupės pacientų.

4 lentelė. 24 savaičių trukmės placebu kontroliuojamų dapagliflozino vartojimo papildomam kombinuotam gydymui kartu su metforminu arba sitagliptinu (kartu dar vartojant metformino arba jo nevartojant) tyrimų duomenys (LOCF a)

 

 

Papildomas kombinuotas gydymas

 

 

Su metforminu

Su DPP-4 inhibitoriumi

 

 

(sitagliptinu 2) ± metforminu 1

 

Dapagliflozinas

Placebas

Dapagliflozinas

Placebas

 

10 mg

10 mg

 

 

 

 

N b

 

HbA1c koncentracija (%)

 

 

 

 

 

- iki tyrimo (vidurkis)

7,92

 

8,11

7,90

7,97

- pokytis palyginus su

 

 

 

 

 

buvusia iki tyrimo c

-0,84

 

-0,30

-0,45

0,04

- skirtumas nuo placebo c

-0,54*

 

 

-0,48*

 

(95 % PI)

(-0,74, -0,34)

 

 

(-0,62, -0,34)

 

Asmenys, kurių HbA1c

 

 

 

 

 

pasidarė < 7 %

 

 

 

 

 

koreguota pagal

 

 

 

 

 

koncentraciją iki tyrimo

40,6**

 

25,9*

 

 

Kūno svoris (kg)

 

 

 

 

 

- iki tyrimo (vidurkis)

86,28

 

87,74

91,02

89,23

- pokytis palyginus su

 

 

 

 

 

buvusiu iki tyrimo c

-2,86

 

-0,89

-2,14

-0,26

- skirtumas nuo

-1,97*

 

 

-1,89*

 

placebo c (95 % PI)

(-2,63, -1,31)

 

 

(-2,37, -1,40)

 

1Metformino paros dozė ≥ 1500 mg.

2Sitagliptino paros dozė – 100 mg.

aLOCF – paskutinė atlikta apžiūra (jei prireikė pagalbos glikemijai koreguoti, tai paskutinė apžiūra iki jos).

bVisi atsitiktinai atrinkti asmenys, pavartoję bent vieną dozę dvigubai aklo tyrimo trumpu dvigubai aklu laikotarpiu.

cMažiausių kvadratų metodu apskaičiuotas vidurkis, koreguotas pagal dydį iki tyrimo.

*p < 0,0001 plg. su placebo ir geriamojo gliukozės koncentraciją mažinančio vaistinio preparato deriniu.

**p < 0,05 plg. su placebo ir geriamojo gliukozės koncentraciją mažinančio vaistinio preparato deriniu.

5 lentelė. 24 savaičių trukmės placebu kontroliuojamų dapagliflozino vartojimo papildomam kombinuotam gydymui kartu su sulfonilkarbamidu (glimepiridu) arba metforminu ir sulfonilkarbamidu duomenys

 

 

Papildomas kombinuotas gydymas

 

 

Su sulfonilkarbamidu

Su sulfonilkarbamidu ir

 

(glimepiridu) 1

metforminu 2

 

Dapagliflozinas

Placebas

Dapagliflozinas

Placebas

 

10 mg

 

10 mg

 

N a

HbA1c koncentracija (%) b

 

 

 

 

- iki tyrimo (vidurkis)

8,07

8,15

8,08

8,24

- pokytis palyginus su

-0,82

-0,13

-0,86

-0,17

buvusia iki tyrimo c

-0,68*

 

−0,69*

 

- skirtumas nuo placebo c

(-0,86, -0,51)

 

(−0,89, −0,49)

 

(95 % PI)

Asmenys, kurių HbA1c

 

 

 

 

pasidarė < 7 % (LOCF) d

 

 

 

 

koreguota pagal

31,7*

13,0

31,8*

11,1

koncentraciją iki tyrimo

 

 

 

 

Kūno svoris (kg)

 

 

 

 

(LOCF) d

 

 

 

 

- iki tyrimo (vidurkis)

80,56

80,94

88,57

90,07

- pokytis palyginus su

-2,26

-0,72

-2,65

-0,58

buvusiu iki tyrimo c

-1,54*

 

−2,07*

 

- skirtumas nuo placebo c

(-2,17, -0,92)

 

(−2,79, −1,35)

 

(95 % PI)

 

 

 

 

1Glimepirido paros dozė – 4 mg.

2Metformino (greito ir pailginto atpalaidavimo farmacinių formų) ≥ 1500 mg per parą ir kartu didžiausia toleruojama sulfonilkarbamido dozė, sudaranti bent pusę didžiausios leistinos, bent 8 savaites iki įtraukimo į tyrimą.

a Atsitiktinės atrankos būdu parinkti ir gydyti asmenys, kuriems veiksmingumas tirtas iki tyrimo ir bent kartą

vėliau.

b1 ir 2 stulpeliuose pateikiami HbA1c duomenys gauti tiriant LOCF (žr. d išnašą); 3 ir 4 stulpeliuose pateikiami HbA1c duomenys gauti tiriant LRM (žr. e išnašą).

cMažiausių kvadratų metodu apskaičiuotas vidurkis, koreguotas pagal dydį iki tyrimo.

dLOCF – paskutinė atlikta apžiūra (jei prireikė pagalbos glikemijai koreguoti, tai paskutinė apžiūra iki jos).

eLRM (angl. Longitudinal repeated measures analysis) – kartotų matavimų duomenų analizė.

* p < 0,0001 plg. su placebo ir geriamojo gliukozės koncentraciją mažinančio (-ių) vaistinio (-ių) preparato (-ų) deriniu.

6 lentelė. Placebu kontroliuojamo dapagliflozino derinio su insulinu (vienu arba kartu su geriamaisiais gliukozės koncentraciją mažinančiais vaistiniais preparatais) tyrimo duomenys po 24 savaičių (LOCF a)

 

10 mg dapagliflozino ir

Placebas ir insulinas

 

insulinas

 

(su geriamaisiais gliukozės

Rodiklis

(su geriamaisiais gliukozės

koncentraciją mažinančiais

 

koncentraciją mažinančiais

 

vaistiniais preparatais arba be jų 2)

 

vaistiniais preparatais arba be jų 2)

 

 

Nb

HbA1c koncentracija (%)

8,58

8,46

- iki tyrimo (vidurkis)

 

 

- pokytis palyginus su buvusia iki

-0,90

-0,30

tyrimo c

 

 

- skirtumas nuo placebo c

-0,6*

 

(95 % PI)

(-0,74, -0,45)

 

Kūno svoris (kg)

94,63

94,21

- iki tyrimo (vidurkis)

 

 

- pokytis palyginus su buvusiu iki

-1,67

0,02

tyrimo c

 

 

- skirtumas nuo placebo c

-1,68 *

 

(95 % PI)

(-2,19, -1,18)

 

Vidutinė insulino paros dozė (TV) 1

 

 

- iki tyrimo (vidurkis)

77,96

73,96

-pokytis palyginus su buvusia iki tyrimo c

-skirtumas nuo placebo c

(95 % PI)

-Asmenys, kuriems insulino vidutinė paros dozė buvo sumažinta bent 10 % ( %)

-1,16

5,08

-6,23*

 

(-8,84, -3,63)

 

19,7 **

11,0

aLOCF – paskutinė atlikta apžiūra (jei insulino dozę teko didinti, tai pirmo jos didinimo dieną arba iki jos).

bVisi atsitiktinai atrinkti asmenys, pavartoję bent vieną dozę dvigubai aklo tyrimo trumpu dvigubai aklu laikotarpiu.

cMažiausių kvadratų metodu apskaičiuotas vidurkis, koreguotas pagal dydį iki tyrimo ir geriamųjų gliukozės

koncentraciją mažinančių vaistinių preparatų vartojimą.

*p < 0,0001 plg. su placebo ir insulino deriniu (kartu buvo vartojami geriamieji gliukozės koncentraciją mažinantys vaistiniai preparatai arba ne).

**p < 0,05 plg. su placebo ir insulino deriniu (kartu buvo vartojami geriamieji gliukozės koncentraciją mažinantys vaistiniai preparatai arba ne).

1Insulinų (įskaitant trumpos ir vidutinės veikimo trukmės bei bazinius) dozės didinimas buvo leidžiamas tik asmenims, atitikusiems iš anksto nustatytus gliukozės koncentracijos plazmoje nevalgius kriterijus.

250% pacientų įtraukimo įtyrimą dieną taikyta monoterapija insulinu, o 50 % kartu su insulinu vartojo 1-2 geriamuosius gliukozės koncentraciją mažinančius vaistinius preparatus (80 % pastarųjų vartojo vien metforminą, 12% – metforminą ir sulfonilkarbamidą, likusieji – kitų geriamųjų gliukozės koncentraciją mažinančių vaistinių preparatų).

Derinys su pailginto atpalaidavimo eksenatidu

28 savaičių dvigubai aklo aktyvios kontrolės tyrimo metu lygintas dapagliflozino ir pailginto atpalaidavimo eksenatido (GLP-1 receptorių agonisto) derinio poveikis su vien dapagliflozino ir vien pailginto atpalaidavimo eksenatido poveikiu tiriamiesiems, kuriems vien metforminas nesureguliavo glikemijos (HbA1c – nuo ≥ 8 % iki ≤ 12 %). Visų tirtų grupių HbA1c koncentracija, palyginus su pradine, sumažėjo. 10 mg dapagliflozino ir pailginto atpalaidavimo eksenatido derinio grupei HbA1c koncentracija, palyginus su pradine, sumažėjo labiau negu vien dapagliflozino ir vien pailginto atpalaidavimo eksenatido grupėms (žr. 7 lentelę).

7 lentelė. 28 savaičių dapagliflozino ir pailginto atpalaidavimo eksenatido derinio poveikio lyginimo su vien dapagliflozino ir vien pailginto atpalaidavimo eksenatido poveikiu tyrimas (kartu vartotas metforminas, pateikiami numatytų gydyti pacientų duomenys)

 

10 mg dapagliflozino

10 mg

2 mg pailginto

 

1 kartą per parą

dapagliflozino

atpalaidavimo

 

+

1 kartą per parą

eksenatido

 

2 mg pailginto

+

kas savaitę

 

atpalaidavimo

Placebas

+

 

eksenatido

kas savaitę

Placebas

Rodiklis

kas savaitę

 

1 kartą per parą

N

HbA1c (%)

 

 

 

Iš pradžių (vidurkis)

9,29

9,25

9,26

Pokytis palyginus su

-1,98

-1,39

-1,60

pradine a

 

 

 

Vidutinis pokyčio, palyginus

 

 

 

su pradine, skirtumas

 

-0,59*

-0,38**

vartojant derinį ir atskirus

 

 

(-0,84, -0,34)

(-0,63, -0,13)

vaistinius preparatus (95%

 

 

 

 

PI)

 

 

 

 

 

 

 

Tiriamieji, pasiekę

44,7

19,1

26,9

HbA1c 7 % (%)

 

 

 

Kūno svoris (kg)

 

 

 

Iš pradžių (vidurkis)

92,13

90,87

89,12

Pokytis palyginus su

-3,55

-2,22

-1,56

pradiniu a

 

 

 

Vidutinis pokyčio, palyginus

 

 

 

su pradiniu, skirtumas

 

-1,33*

-2,00*

vartojant derinį ir atskirus

 

 

(-2,12, -0,55)

(-2,79, -1,20)

vaistinius preparatus (95%

 

PI)

N – pacientų skaičius, PI – pasikliautinasis intervalas

aKoreguoti mažiausių kvadratų (LS) vidurkiai ir po 28 savaičių užfiksuotų pokyčių, palyginus su pradiniais duomenimis, skirtumai tarp gydymo grupių sumodeliuoti naudojant mišrų modelį su kartojamomis priemonėmis

(angl. mixed model with repeated measures, MMRM), įskaitant gydymą, regioną, pradinę HbA1c koncentracijos kategoriją (< 9,0 % ar ≥ 9,0 %), savaitę, gydymą pagal savaites kaip fiksuotus faktorius, ir pradinį rodiklį kaip kintamąjį.

*p < 0,001, **p < 0,01

Visos p reikšmės yra koreguotos atsižvelgiant į daugelio faktorių buvimą.

Analizei neimti atvejai po gelbstimojo gydymo ir atvejai, kai tiriamojo vaistinio preparato vartojimas nutrauktas anksčiau negu numatyta.

Gliukozės koncentracija plazmoje nevalgius

Vartojant 10 mg dapagliflozino monoterapijai arba papildomam kombinuotam gydymui su metforminu, glimepiridu, metforminu ir sulfonilkarbamidu, sitagliptinu (kartu dar vartojant metformino arba jo nevartojant) ar insulinu, statistikai reikšmingai, palyginus su placebu, sumažėjo gliukozės koncentracija plazmoje nevalgius (jos pokytis buvo atitinkamai nuo minus 1,90 iki minus 1,20 mmol/l, t.y. nuo minus 34,2 iki minus 21,7 mg/dl, ir nuo minus 0,33 iki plius 0,21 mmol/l, t.y. nuo minus 6,0 iki plius 3,8 mg/dl). Toks poveikis pastebėtas po pirmos gydymo savaitės ir išliko 104 savaites tęstų tyrimų metu.

Sudėtinis gydymas vartojant 10 mg dapagliflozino ir pailginto atpalaidavimo eksenatidą sukėlė reikšmingai didesnį gliukozės koncentracijos plazmoje nevalgius sumažėjimą po 28 savaičių,

t.y. -3,66 mmol/l (-65,8 mg/dl) palyginus su -2,73 mmol/l (-49,2 mg/dl) vartojus vien dapaglifloziną (p < 0,001) ir -2.54 mmol/l (-45,8 mg/dl) vartojus vien eksenatidą (p < 0,001).

Gliukozės koncentracija plazmoje po valgio

10 mg dapagliflozino, vartoto papildomam kombinuotam gydymui su glimepiridu, sukėlė statistiškai reikšmingą gliukozės koncentracijos 2 val. po valgio sumažėjimą 24-ją savaitę, išlikusį iki 48-os savaitės.

10 mg dapagliflozino, vartoto papildomam kombinuotam gydymui su sitagliptinu (kartu dar vartojant metformino arba jo nevartojant), sukėlė gliukozės koncentracijos 2 val. po valgio sumažėjimą 24-ją savaitę, išlikusį iki 48-os savaitės.

Sudėtinis gydymas vartojant 10 mg dapagliflozino ir pailginto atpalaidavimo eksenatidą sukėlė reikšmingai didesnį gliukozės koncentracijos plazmoje po valgio sumažėjimą praėjus 28 savaitėms negu bet kuris iš šių vaistinių preparatų atskirai.

Kūno svoris

Po 24 savaičių nustatyta, kad 10 mg dapagliflozino, vartoto gydymui metforminu, glimepiridu, metforminu ir sulfonilkarbamidu, sitagliptinu (kartu dar vartojant metformino arba jo nevartojant) ar insulinu papildyti, sukėlė statistiškai reikšmingą kūno svorio sumažėjimą (p < 0,0001, 4 ir 5 lentelės). Šie poveikiai išliko ir ilgesnės trukmės tyrimų metu. Po 48 savaičių gydymui sitagliptinu papildyti (kartu dar vartojant metformino arba jo nevartojant) vartoto dapagliflozino grupės pacientų svoris buvo sumažėjęs 2,22 kg (palyginus su placebo grupe). 102-ją savaitę metformino poveikiui papildyti vartoto dapagliflozino grupės pacientų svoris buvo sumažėjęs 2,14 kg, o vartoto papildyti insulino poveikiui – 2,88 kg (palyginus su placebo grupe).

Aktyviai kontroliuojamo, ne prastesnio poveikio, gydymui metforminu papildyti tyrimo metu po

52 savaičių nustatytas dapagliflozino sukeltas statistikai reikšmingas kūno svorio sumažėjimas 4,65 kg palyginus su vartojusiais glipizido (p < 0,0001, 3 lentelė). Dapagliflozino grupės pacientų svoris išliko sumažėjęs ir 104-ją bei 208-ją savaitę (atitinkamai 5,06 kg ir 4,38 kg).

Sudėtinis gydymas vartojant 10 mg dapagliflozino ir pailginto atpalaidavimo eksenatidą sukėlė reikšmingai didesnį kūno svorio sumažėjimą negu bet kuris iš šių vaistinių preparatų atskirai (žr. 7 lentelę).

24 savaičių trukmės tyrimo metu atlikti 182 diabetu sergančių asmenų kūno sudėties dvigubos energijos rentgeno spindulių absorbciometrijos tyrimai parodė, kad dapagliflozino 10 mg ir metformino derinys, palyginus su placebo ir metformino deriniu, sumažino kūno svorį ir kūno riebalų kiekį (ne lieso audinio ar skysčių kiekį). Šio tyrimo MRT dalis parodė Edistride ir metformino derinio grupės pacientų visceralinio riebalinio audinio kiekio sumažėjimą palyginus su placebo ir metformino derinio grupe.

Kraujospūdis

Iš anksto numatyta 13 placebu kontroliuojamų tyrimų duomenų bendra analizė parodė, kad po 24 savaičių trukmės 10 mg dapagliflozino vartojimo grupės pacientų sistolinis kraujospūdis, palyginus su buvusiu iki tyrimo, buvo sumažėjęs 3,7 mmHg, o diastolinis – 1,8 mmHg (placebo grupės pacientų – atitinkamai 0,5 mmHg ir 0,5 mmHg). Panašus kraujospūdžio sumažėjimas buvo stebėtas iki 104 savaitės pabaigos.

Sudėtinis gydymas vartojant 10 mg dapagliflozino ir pailginto atpalaidavimo eksenatidą sumažino sistolinį kraujospūdį praėjus 28 savaitėms reikšmingai labiau (4,3 mm Hg) negu vien dapagliflozinas (1,8 mm Hg, p < 0,05) ar vien pailginto atpalaidavimo eksenatidas (1,2 mm Hg, p < 0,01).

Dviejų 12 savaičių trukmės placebu kontroliuojamų tyrimų metu iš viso 1062 pacientai, kurie sirgo tinkamai nekontroliuojamu 2 tipo diabetu ir hipertenzija (nepaisant nuolatinių stabilių AKF-I arba ARB dozių vartojimo vieno tyrimo metu bei jų ir dar vieno vaistinio preparato nuo hipertenzijos vartojimo kito tyrimo metu), vartojo 10 mg dapagliflozino arba placebo. Abiejų tyrimų metu po 12

savaičių nustatyta, kad 10 mg dapagliflozino kartu su įprastu diabeto gydymu sukėlė HbA1c koncentracijos sumažėjimą ir sumažino pagal placebą koreguotą sistolinį kraujospūdį vidutiniškai atitinkamai 3,1 ir 4.3 mm Hg.

Kardiovaskulinis saugumas

Atlikta kardiovaskulinių reiškinių, įvykusių vykdant klinikinių tyrimų programą, metaanalizė. 34,4% asmenų įtraukimo į tyrimą dieną sirgo arba buvo sirgę kardiovaskulinėmis ligomis, išskyrus hipertenziją, o hipertenzija sirgo 67,9%. Kardiovaskulinius epizodus vertino nepriklausomas vertinimo komitetas. Pagrindinė vertinamoji baigtis buvo laikas iki pirmojo iš šių įvykių: kardiovaskulinė mirtis, insultas, miokardo infarktas arba hospitalizacija dėl nestabilios krūtinės anginos. Pirmųjų tokių epizodų vartojant dapaglifloziną užfiksuota 1,62% per paciento metus, o vartojant lyginamųjų vaistinių preparatų – 2,06%. Rizikos vartojant dapaglifloziną ir lyginamuosius vaistinius preparatus santykis buvo 0,79 (95% pasikliautinasis intervalas – 0,58, 1,07) – šios analizės duomenimis, 2 tipo cukriniu diabetu sergančių pacientų kardiovaskulinės rizikos Edistride nedidina. Kardiovaskulinės mirties, miokardo infarkto ir insulto rizikos santykis buvo 0,77 (95% pasikliautinasis intervalas – 0,54, 1,10).

Sutrikusi inkstų funkcija

Vidutiniškai sutrikusi inkstų funkcija (apskaičiuotas glomerulų filtracijos greitis – nuo ≥ 30 iki < 60 ml/min./1,73 m2)

Dapagliflozino veiksmingumas diabetu sergantiems asmenims, kurių inkstų funkcija vidutiniškai sutrikusi, taip pat tirtas tam skirto tyrimo metu atskirai (jame dalyvavo 252 asmenys, kurių vidutinis apskaičiuotas glomerulų filtracijos greitis buvo 45 ml/min./1,73 m2). Vartojant 10 mg dapagliflozino, HbA1c koncentracija per 24 savaites vidutiniškai sumažėjo 0,44%, vartojant placebą – 0,33%.

Pacientai, kurių HbA1c koncentracija iki tyrimo buvo ≥ 9%

Iš anksto numatyta asmenų, kurių HbA1c iki tyrimo buvo ≥ 9%, duomenų analizė parodė, kad 10 mg dapagliflozino sukėlė statistikai reikšmingą HbA1c koncentracijos po 24 savaičių sumažėjimą taikius monoterapiją (vidutinis koreguotas pokytis, palyginus su buvusia iki tyrimo, 10 mg dapagliflozino vartojusiems pacientams buvo minus 2,04%, o vartojusiems placebą – plius 0,19%) ir jį vartojus papildomam kombinuotam gydymui kartu su metforminu (vidutinis koreguotas pokytis, palyginus su buvusia iki tyrimo, dapaglifloziną vartojusiems pacientams buvo minus 1,32%, o vartojusiems placebą

– minus 0,53%).

Vaikų populiacija

Europos vaistų agentūra atidėjo įpareigojimą pateikti dapagliflozino tyrimų su vienu ar daugiau 2 tipo cukriniu diabetu sergančių vaikų populiacijos pogrupių duomenis (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

5.2Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Per burną pavartotas dapagliflozinas absorbuojamas greitai ir gerai. Didžiausia nevalgius pavartoto dapagliflozino koncentracija plazmoje (Cmax) paprastai susidaro per 2 val. Geometrinis pusiausvyrinės dapagliflozino Cmax vidurkis vartojant 10 mg 1 kartą per parą būna 158 ng/ml, AUCτ – 628 ng*val./ml. Absoliutus dapagliflozino biologinis prieinamumas pavartojus 10 mg dozę per burną yra 78%. Riebus maistas sukelia dapagliflozino Cmax sumažėjimą iki 50% ir Tmax pailgėjimą maždaug 1 val., tačiau neturi įtakos AUC (palyginus su susidarančiu nevalgius). Šie pokyčiai nelaikomi reikšmingais klinikai, todėl Edistride galima vartoti valgant arba kitu laiku.

Pasiskirstymas

Maždaug 91% dapagliflozino būna prisijungusio prie plazmos baltymų. Sergant įvairiomis ligomis (pvz., sutrikus inkstų ar kepenų funkcijai), prie baltymų prisijungęs jo kiekis nepakinta. Vidutinis pusiausvyrinis dapagliflozino pasiskirstymo tūris yra 118 litrų.

Biotransformacija

Dapagliflozinas ekstensyviai metabolizuojamas, daugiausia į neaktyvų metabolitą – dapagliflozino 3-O-gliukuronidą. Dapagliflozino 3-O-gliukuronidas ir kiti metabolitai neturi įtakos gliukozės koncentraciją mažinančiam poveikiui. Dapagliflozino 3-O-gliukuronido susidarymą katalizuoja UGT1A9 (fermentas, kurio yra kepenyse ir inkstuose), o nuo CYP priklausomo metabolizmo žmogaus organizme sąlygojamas klirensas yra nedidelis.

Eliminacija

Dapagliflozino vidutinis terminalinis pusinis periodas sveikų asmenų, pavartojusių vieną 10 mg dozę per burną, plazmoje (t1/2) yra 12,9 val. Į veną pavartoto dapagliflozino vidutinis bendras sisteminis klirensas yra 207 ml/min. Daugiausia dapagliflozino ir su juo susijusių metabolitų eliminuojama išskiriant su šlapimu, nepakitęs dapagliflozinas jame sudaro mažiau kaip 2%. Pavartojus 50 mg 14C žymėto dapagliflozino, eliminuoto radioaktyvumo rasta 96% radioaktyvumo (75% šlapime ir 21% išmatose). Maždaug 15% išmatose randamo kiekio sudaro nepakitęs dapagliflozinas.

Tiesinis pobūdis

Dapagliflozino ekspozicija didėja proporcingai jo dozės didinimui diapazone nuo 0,1 iki 500 mg. Kartotinai jo vartojant iki 24 savaičių, farmakokinetika nepakito.

Tam tikros populiacijos

Sutrikusi inkstų funkcija

Esant pusiausvyrinei būklei (7 paras vartojus 20 mg dapagliflozino 1 kartą per parą), 2 tipo cukriniu diabetu sirgusiems asmenims, kurių inkstų funkcija buvo lengvai, vidutiniškai ar sunkiai sutrikusi (pagal joheksolio plazmos klirensą) sisteminė dapagliflozino ekspozicija buvo atitinkamai 32%, 60% ir 87% didesnė negu sirgusiems 2 tipo cukriniu diabetu ir turėjusiems normalią inkstų funkciją. Gliukozės kiekis paros šlapime esant pusiausvyrinei koncentracijai labai priklausė nuo inkstų funkcijos: 2 tipo cukriniu diabetu sirgusių pacientų, kurių inkstų funkcija buvo lengvai, vidutiniškai ar sunkiai sutrikusi, paros šlapime rasta atitinkamai 85 g, 52 g, 18 g ir 11 g gliukozės. Hemodializės įtaka dapagliflozino ekspozicijai nežinoma.

Sutrikusi kepenų funkcija

Asmenų, kurių kepenų funkcija lengvai ar vidutiniškai sutrikusi (Child-Pugh A ir B klasių), dapagliflozino vidutinis Cmax yra iki 12%, o AUC – iki 36% didesnis negu atitinkamiems sveikiems kontrolinės grupės asmenims. Šie skirtumai reikšmingais klinikai nelaikomi. Asmenų, kurių kepenų funkcija sunkiai sutrikusi (Child-Pugh C klasės), dapagliflozino vidutinis Cmax yra 40%, o AUC 67% didesnis negu atitinkamiems sveikiems kontrolinės grupės asmenims.

Senyvi (65 metų ir vyresni) žmonės

Vien dėl amžiaus asmenų iki 70 metų ekspozicija reikšmingai klinikai nepadidėja. Vis dėlto galima tikėtis ekspozicijos padidėjimo dėl su amžiumi susijusio inkstų funkcijos silpnėjimo. Duomenų daryti išvadoms dėl vyresnių kaip 70 metų pacientų ekspozicijos nepakanka.

Vaikų populiacija

Farmakokinetika vaikų organizme netirta.

Lytis

Apskaičiuota, vidutinis dapagliflozino AUCss esant pusiausvyrinei koncentracijai moterims yra maždaug 22% didesnis negu vyrams.

Rasė

Klinikai reikšmingų sisteminės ekspozicijos skirtumų tarp baltųjų, juodųjų ir azijiečių rasių nenustatyta.

Kūno svoris

Nustatyta, kad didėjant svoriui dapagliflozino ekspozicija mažėja, todėl mažo svorio pacientų ekspozicija gali būti šiek tiek didesnė, o didelio – šiek tiek mažesnė. Vis dėlto šie ekspozicijos skirtumai reikšmingais klinikai nelaikomi.

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Įprastų farmakologinio saugumo, kartotinių dozių toksiškumo, genotoksiškumo, galimo kancegoriškumo ir poveikio vaisingumui ikiklinikinių tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo. 2 metų trukmės kancerogeniškumo tyrimų metu jokia dapagliflozino dozė navikų pelėms ir žiurkėms nesukėlė.

Toksinis poveikis reprodukcijai ir vystymuisi

Tiesioginis dapagliflozino skyrimas nujunkomiems žiurkių jaunikliams, netiesioginė jo ekspozicija vaikingumo laikotarpio pabaigoje (antrąjį ir trečiąjį nėštumo trimestrus pagal žmogaus inkstų vystymąsi atitinkančiu laiku) ir taip pat žindymo laikotarpiu palikuonims sukėlė inkstų geldelių ir kanalėlių išsiplėtimo padažnėjimą ir (arba) pasunkėjimą (kiekvienu iš šių atvejų).

Toksinio poveikio jaunikliams tyrimo metu dapagliflozino skiriant tiesiogiai žiurkių jaunikliams nuo 21-os iki 90-os jų gyvenimo dienos, išsiplėtusios inkstų geldelės ir išsiplėtę inkstų kanalėliai rasti visų dozių grupių gyvūnams. Mažiausios tirtos dozės sukelta ekspozicija jaunikliams 15 ar daugiau kartų viršijo susidarančią žmogui vartojant didžiausią rekomenduojamą dozę. Šie radiniai visų dozių grupėse buvo susiję su nuo dozės priklausomu inkstų svorio padidėjimu ir makroskopiniu inkstų padidėjimu. Žiurkių jauniklių inkstų geldelių ir inkstų kanalėlių išsiplėtimas pilnutinai nepraėjo vėliau maždaug 1 mėn. vaistinio preparato nedavus.

Poveikio prenataliniam ir postnataliniam vystymuisi atskiro tyrimo metu vaikingoms žiurkių patelėms duota dapagliflozino nuo 6-os vaikingumo dienos iki 21-os dienos po atsivedimo – tokiu būdu buvo sukelta netiesioginė jo ekspozicija palikuonims in utero ir žindymo laikotarpiu (kartu atliktas satelitinis dapagliflozino ekspozicijos piene ir palikuonims tyrimas). Dapagliflozino gavusių patelių suaugusiems palikuonims inkstų geldelių išsiplėtimas rastas dažniau ir (ar) sunkesnio laipsnio, tačiau tik didžiausios tirtos dozės grupėje, kai dapagliflozino ekspozicija patelėms 1 415 kartų, o jų palikuonims – 137 kartus viršijo susidarančią žmogui vartojant didžiausią rekomenduojamą dozę. Kitoks toksinis poveikis vystymuisi pasireiškė tik su doze susijusiu palikuonių kūno svorio sumažėjimu, pasireiškusiu tik nuo ≥ 15 mg/kg paros dozių (palikuonių ekspozicija tuomet ≥ 29 kartų viršijo susidarančią žmogui vartojant didžiausią rekomenduojamą dozę). Toksinis poveikis vaikingai ar atsivedusiai patelei nustatytas tik tiriant didžiausią dozę ir pasireiškė tik trumpalaikiu kūno svorio ir maisto suvartojimo sumažėjimu. Tiriant toksinį poveikį reprodukcijai mažiausios kenksmingo poveikio nesukėlusios dozės (NOAEL, angl. no observed adverse effect level) sukelta sisteminė ekspozicija vaikingai ar atsivedusiai patelei maždaug 19 kartų viršijo susidarančią žmogui vartojant didžiausią rekomenduojamą dozę.

Papildomų poveikio žiurkių ir triušių embrionų ir vaisių vystymuisi tyrimų metu dapagliflozino buvo duodama intervalais, atitinkančiais pagrindinius kiekvienos rūšies organogenezės laikotarpius. Jokios tirtos dozės toksinio poveikio vaikingoms triušių patelėms ar jų atsivestų jauniklių vystymuisi nenustatyta (didžiausios tirtos dozės sukelta sisteminė ekspozicija maždaug 1 191 kartų viršijo susidarančią žmogui vartojant didžiausią rekomenduojamą dozę). Ekspozicijai iki 1 441 karto viršijus susidarančią žmogui vartojant didžiausią rekomenduojamą dozę, embrionų žuvimo ar teratogeninio poveikio joms dapagliflozinas nesukėlė.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės šerdis

Mikrokristalinė celiuliozė (E460i)

Laktozė, bevandenė

Krospovidonas (E1202)

Silicio dioksidas (E551)

Magnio stearatas (E470b)

Plėvelė

Polivinilo alkoholis (E1203)

Titano dioksidas (E171)

Makrogolis 3350

Talkas (E553b)

Geltonas geležies oksidas (E172)

6.2Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3Tinkamumo laikas

3 metai

6.4Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Aliuminio / aliuminio lizdinės plokštelės.

Pakuotės po 14, 28 arba 98 plėvele dengtas tabletes neperforuotose kalendorinėse lizdinėse plokštelėse. Pakuotės po 30x1 arba 90x1 plėvele dengtų tablečių perforuotose dalomosiose lizdinėse plokštelėse.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų atliekoms tvarkyti nėra.

7.REGISTRUOTOJAS

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Švedija

8.REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

Edistride 5 mg plėvele dengtos tabletės

EU/1/15/1052/001 – 14 plėvele dengtų tablečių

EU/1/15/1052/002 – 28 plėvele dengtos tabletės

EU/1/15/1052/003 – 98 plėvele dengtos tabletės

EU/1/15/1052/004 – 30 x 1 plėvele dengtų tablečių (dalomoji pakuotė)

EU/1/15/1052/005 – 90 x 1 plėvele dengtų tablečių (dalomoji pakuotė)

Edistride 10 mg plėvele dengtos tabletės

EU/1/15/1052/006 – 14 plėvele dengtų tablečių

EU/1/15/1052/007 – 28 plėvele dengtos tabletės

EU/1/15/1052/008 – 98 plėvele dengtos tabletės

EU/1/15/1052/009 – 30 x 1 plėvele dengtų tablečių (dalomoji pakuotė)

EU/1/15/1052/010 – 90 x 1 plėvele dengtų tablečių (dalomoji pakuotė)

9.REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

2015 m. lapkričio mėn. 9 d.

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai