Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Svetainės kalbos pasirinkimas

Efavirenz Teva (efavirenz) – Preparato charakteristikų santrauka - J05AG03

Updated on site: 06-Oct-2017

Vaisto pavadinimasEfavirenz Teva
ATC kodasJ05AG03
Sudėtisefavirenz
GamintojasTeva B.V.

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Efavirenz Teva 600 mg plėvele dengtos tabletės

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 600 mg efavirenzo.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 9,98 mg laktozės (monohidrato pavidalu).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė

Geltona kapsulės formos plėvele dengta tabletė, kurios vienoje pusėje yra įspaudas „Teva“, o kitoje – „7541“.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

Efavirenzo skiriama žmogaus imunodeficito virusu - 1 (ŽIV-1) infekuotų suaugusiųjų, paauglių ir vaikų nuo 3 metų sudėtiniam antivirusiniam gydymui.

Efavirenzo poveikis pacientams, sergantiems progresuojančia ŽIV liga, t. y. tiems, kuriems CD4

< 50 ląstelių/mm3 arba kurių gydymas pagal schemas su proteazės inhibitoriais (PI) buvo nesėkmingas, adekvačiai netirtas. Kryžminis atsparumas tarp efavirenzo ir PI neaprašytas, tačiau dar nepakanka duomenų apie vėlesnį PI įjungimą į sudėtinį gydymą, kai schemos, kurių sudėtyje yra efavirenzo, buvo neefektyvios.

Klinikinės ir farmakologinės informacijos santrauka pateikta 5.1 skyriuje.

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Gydymą turi pradėti gydytojas, turintis ŽIV infekcijos gydymo patirties.

Dozavimas

Efavirenzo būtina vartoti kartu su kitais antiretrovirusiniais vaistais (žr. 4.5 skyrių).

Kad geriau būtų toleruojamos nepageidaujamos reakcijos nervų sistemai, rekomenduojama vaistinį preparatą vartoti prieš miegą (žr. 4.8 skyrių).

Suaugusieji ir paaugliams, sveriantiems daugiau kaip 40 kg

Rekomenduojama geriamoji efavirenzo, vartojamo kartu su nukleozido analogo atvirkštinės transkriptazės inhibitoriumi (NATI) bei su proteazės inhibitoriumi (PI) ar be jo (žr. 4.5 skyrių), dozė yra 600 mg vieną kartą per parą.

Efavirenzo plėvele dengtos tabletės netinka vaikams, sveriantiems mažiau kaip 40 kg. Jiems yra išleistos kietosios efavirenzo kapsulės.

Dozės koregavimas

Jei efavirenzas vartojamas kartu su vorikonazolu, palaikomąją vorikonazolo dozę reikia padidinti iki 400 mg kas 12 valandų ir efavirenzo dozę reikia sumažinti 50%, pvz., iki 300 mg vieną kartą per parą. Baigus gydymą vorikonazolu reikia skirti pradinę efavirenzo dozę (žr. 4.5 skyrių).

Jeigu 50 kg ir daugiau sveriančiam pacientui efavirenzas skiriamas kartu su rifampicinu, reikia pagalvoti, ar nevertėtų efavirenzo dozę padidinti iki 800 mg per parą (žr. 4.5 skyrių).

Ypatingos pacientų grupės

Inkstų pažeidimas

Efavirenzo farmakokinetika netirta pacientams, kuriems yra inkstų nepakankamumas, tačiau mažiau kaip 1% nepakitusio efavirenzo išsiskiria su šlapimu, todėl inkstų nepakankamumo įtaka efavirenzo šalinimui turėtų būti labai maža (žr. 4.4 skyrių).

Kepenų pažeidimas

Pacientai, kuriems yra lengva kepenų liga, gali būti gydomi įprastine rekomenduojama efavirenzo doze. Dėl nuo dozės priklausomų nepageidaujamų reakcijų, ypač centrinės nervų sistemos, pacientus būtina atidžiai stebėti (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Vartojimo metodas

Efavirenzo rekomenduojama vartoti nevalgius. Pavartojus efavirenzo su maistu, buvo stebima padidėjusi efavirenzo koncentracija. Dėl to gali dažniau pasireikšti nepageidaujamų reakcijų (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

4.3Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai ar bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Pacientams, kuriems yra sunkus kepenų nepakankamumas (C klasės pagal Child-Pugh) (žr. 5.2 skyrių).

Nevartoti kartu su terfenadinu, astemizoliu, cisapridu, midazolamu, triazolamu, pimozidu, bepridiliu ar skalsių alkaloidais (pavyzdžiui, ergotaminu, dihidroergotaminu, ergonovinu ir metilergonovinu), nes efavirenzo konkurencija dėl CYP3A4 gali slopinti metabolizmą ir sukelti sunkių ir (ar) pavojingų gyvybei nepageidaujamų reakcijų (pvz., širdies aritmijos, pailgėjusio slopinamojo poveikio ar kvėpavimo slopinimo) riziką (žr. 4.5 skyrių).

Negalima vartoti jonažolės (Hypericum perforatum) turinčių preparatų, nes jie gali sumažinti efavirenzo koncentraciją kraujo plazmoje ir gydomąjį poveikį (žr. 4.5 skyrių).

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Vien efavirenzu negalima gydyti ŽIV ligos arba juo negalima gydyti kartu su kitais vaistiniais preparatais, kurie yra neveiksmingi. Kai gydoma tik efavirenzu, greitai atsiranda atsparių virusų. Pasirenkant naują(-us) antiretrovirusinį(-ius) vaistą(-us) vartoti kartu su efavirenzu, būtina nepamiršti apie galimą kryžminį viruso atsparumą (žr. 5.1 skyrių).

Efavirenzo nerekomenduojama vartoti kartu su fiksuoto derinio tabletėmis, kurių sudėtyje yra efavirenzo, emtricitabino ir tenofoviro dizoproksilio fumarato, nebent to reikėtų dozės korekcijai (pvz., vartojant kartu su rifampicinu).

Vartoti kartu su ginkmedžio (Ginkgo biloba) ekstraktu nerekomenduojama (žr. 4.5 skyrių).

Gydytojas, skirdamas su efavirenzu kitų vaistinių preparatų, privalo perskaityti jų preparato charakteristikų santraukas.

Nors įrodytas antiretrovirusinio gydymo virusų slopinimo veiksmingumas reikšmingai sumažinant kitų asmenų užkrėtimo virusais lytiniu keliu riziką, liekamosios rizikos paneigti negalima. Kad būtų išvengta kitų asmenų užkrėtimo virusais, reikia laikytis atsargumo priemonių pagal nacionalines rekomendacijas..

Jei dėl įtariamo netoleravimo nustojama vartoti bet kurį antiretrovirusinį vaistinį preparatą iš vartojamo derinio, reikia spręsti ar kartu nenutraukti visų antiretrovirusinių vaistinių preparatų vartojimo. Išnykus netoleravimo simptomams, antiretrovirusinius vaistinius preparatus galima vėl pradėti vartoti vienu metu. Nerekomenduojama skirti intermituojančiąją (pertraukiamąją) monoterapiją ir laipsniškai vėl pradėti vartoti antiretrovirusinius vaistus, nes didėja galimybė atsirasti atsparių virusų.

Bėrimas

Nesunkus ir vidutinio sunkumo bėrimas, pasitaikęs efavirenzo klinikinių tyrimų metu, paprastai išnyko toliau gydant. Vartojant tinkamus antihistamininius vaistus ir (ar) kortikosteroidus gali pagerėti toleravimas ir

greičiau išnykti bėrimas. Sunkus bėrimas, pasireiškęs pūslėmis, šlapiavimu ar išopėjimu, pasitaikė mažiau kaip 1% efavirenzu gydytų pacientų, daugiaformė eritema ar Stevens-Johnson sindromas - maždaug 0,1%.

Atsiradus sunkiam bėrimui, pasireiškusiam pūslėmis, odos lupimusi, gleivinės pažeidimu ar karščiavimu, gydymą efavirenzu reikia nutraukti. Kai gydymas efavirenzu nutraukiamas, reikia spręsti apie gydymo kitais antiretrovirusiniais vaistais pertrauką, kad neatsirastų atsparių virusų (žr. 4.8 skyrių).

Pacientams, kurie nutraukė gydymą kitais antiretrovirusiniais NNATI grupės vaistais, efavirenzo vartojimo

patirties yra nedaug (žr. 4.8 skyrių). Pacientams, kuriems yra buvę gyvybei pavojingų odos reakcijų (pvz., Stevens-Johnson sindromas), kitų NNATI grupės vaistinių preparatų vartojimo metu efavirenzo skirti

nerekomenduojama.

Psichikos sutrikimai

Efavirenzu gydytiems pacientams pasitaikė nepageidaujamų psichikos reakcijų. Pacientams, kuriems anksčiau buvo psichikos sutrikimų, yra didesnė sunkių nepageidaujamų psichikos reakcijų rizika. Sunki depresija buvo daug dažnesnė ja sirgusiems asmenims. Vaistą įdiegus į rinką, gauta pranešimų apie sunkią depresiją, mirtį dėl savižudybės, deliuzijas ir į psichozę panašų elgesį. Pacientus būtina įspėti, kad, atsiradus sunkių depresijos, psichozės požymių ar minčių apie savižudybę, nedelsdami kreiptųsi į gydytoją, nes šie reiškiniai gali būti susiję su efavirenzo vartojimu. Jeigu tai pasitvirtina, reikia spręsti, ar tolesnio gydymo rizika nėra didesnė už naudą (žr. 4.8 skyrių).

Nervų sistemos sutrikimo požymiai

Klinikiniuose tyrimuose dalyvavusiems ir 600 mg efavirenzo per parą vartojusiems pacientams dažnos nepageidaujamos reakcijos buvo galvos svaigimas, nemiga, mieguistumas, pablogėjęs dėmesingumas, nenormalūs sapnai ir kt. (žr. 4.8 skyrių). Nervų sistemos sutrikimo požymių dažniausiai atsiranda per pirmąsias 1-2 gydymo dienas ir jie paprastai išnyksta po pirmųjų 2-4 savaičių. Pacientus būtina įspėti, kad atsiradę šie dažni simptomai turėtų išnykti gydantis, jie nesusiję su vėliau prasidedančiais retesniais psichikos sutrikimais.

Traukuliai

Efavirenzą vartojusiems pacientams, suaugusiems ir vaikams, pasitaikė traukulių, paprastai tiems, kuriems jau jų yra buvę. Pacientams, kurie kartu vartoja prieštraukulinius vaistinius preparatus, daugiausia metabolizuojamus kepenyse, pvz., fenitoiną, karbamazepiną ir fenobarbitalį, gali tekti periodiškai tirti vaistų koncentraciją kraujo plazmoje. Tiriant vaistų tarpusavio sąveiką, karbamazepino koncentracija kraujo plazmoje sumažėdavo, kai karbamazepinas būdavo kartu vartojamas su efavirenzu (žr. 4.5 skyrių). Pacientams, kuriems yra buvę traukulių, vaistinį preparatą skirti atsargiai.

Kepenų reiškiniai

Vaistiniam preparatui esant rinkoje buvo pastebėti keli kepenų veiklos nepakankamumo atvejai pacientams, kurie kepenų liga nesirgo arba kitų nustatytų rizikos veiksnių neturėjo (žr. 4.8 skyrių). Reikia apsvarstyti, ar

nevertėtų pacientams, kurių kepenų veikla nesutrikusi arba nėra kitų rizikos veiksnių, stebėti kepenų fermentų kiekius.

Maisto poveikis

Efavirenz Teva vartojant su maistu, gali padidėti efavirenzo kiekis organizme (žr. 5.2 skyrių), ir dėl to gali dažniau pasireikšti nepageidaujamos reakcijos (žr. 4.8 skyrių). Rekomenduojama Efavirenz Teva vartoti nevalgius, geriau prieš miegą.

Imuninės reaktyvacijos sindromas

ŽIV infekuotiems pacientams, kuriems yra didelis imuninės sistemos deficitas, pradėjus sudėtinį antiretrovirusinį gydymą (SARG), gali išsivystyti uždegiminė reakcija į besimptomius arba likusius oportunistinius ligų sukėlėjus ir sukelti sunkias klinikines būkles ar simptomų pablogėjimą. Paprastai tokios

reakcijos stebėtos pirmosiomis SARG savaitėmis ar mėnesiais. Svarbūs jų pavyzdžiai yra citomegalovirusinis retinitas, generalizuotos ir (arba) židininės mikobakterinės infekcijos ir Pneumocystis jiroveci (anksčiau vadinta Pneumocystis carinii) sukelta pneumonija. Reikia įvertinti bet kokius uždegimo

simptomus ir, kai būtina, pradėti gydyti. Buvo pranešta, kad autoimuniniai sutrikimai (pvz., Greivso liga) pasireiškia ir imuninės reaktyvacijos metu, tačiau praneštas jų pradžios laikas yra labiau kintamas ir šie reiškiniai galimi per daug mėnesių nuo gydymo pradžios.

Kūno masė ir metabolizmo rodmenys

Gydymo antiretrovirusiniais preparatais metu gali padidėti kūno masė ir lipidų bei gliukozės koncentracijos kraujyje. Tokie pokyčiai iš dalies gali būti susiję su ligos kontroliavimu ir gyvenimo būdu. Buvo gauta įrodymų, kad kai kuriais atvejais lipidų pokyčiai yra su gydymu susijęs poveikis, bet kad kūno masės pokyčiai būtų susiję su tam tikru gydymu, tvirtų įrodymų nėra. Į nustatytas ŽIV gydymo gaires yra įtraukta nuoroda matuoti lipidų ir gliukozės koncentracijas kraujyje. Lipidų sutrikimus reikia gydyti, atsižvelgiant į klinikinę situaciją.

Kaulų nekrozė

Nepaisant to, kad kaulų nekrozės etiologijoje dalyvauja daug veiksnių (įskaitant kortikosteroidų, alkoholio vartojimą, sunkią imunosupresiją, padidėjusį kūno masės indeksą), ypač daug jos atvejų aprašyta pacientams, sergantiems progresavusia ŽIV liga, ir (arba) ilgai gydomiems sudėtiniais antiretrovirusiniais vaistiniais preparatais (SARG). Pacientams reikėtų patarti kreiptis į gydytoją, jeigu jie jaučia sąnarių skausmus, sustingimą arba jeigu jiems darosi sunku judėti.

Ypatingos pacientų grupės

Kepenų liga

Pacientams, sergantiems sunkiu kepenų nepakankamumu, efavirenzo skirti draudžiama (žr. 4.3 ir 5.2 skyrius), o pacientams, sergantiems vidutinio sunkumo kepenų liga, efavirenzo skirti

nerekomenduojama, nes nepakanka duomenų nuspręsti, ar reikia koreguoti dozę. Atsižvelgiant į ekstensyvų citochromo P450 sukeliamą efavirenzo metabolizmą ir nedidelę lėtine kepenų liga sergančių ligonių gydymo patirtį, pacientams, kuriems yra nesunkus kepenų pažeidimas, efavirenzą reikia skirti atsargiai. Šiuos pacientus būtina atidžiai stebėti, ar neatsiranda nuo dozės priklausomų nepageidaujamų reakcijų, ypač nervų sistemos. Jiems būtina periodiškai atlikti laboratorinius tyrimus kepenų funkcijai įvertinti (žr. 4.2 skyrių).

Efavirenzo saugumas ir veiksmingumas nenustatytas pacientams, kuriems yra reikšmingų kepenų sutrikimų. Didesnė sunkių ir galimai mirtinų kepenų nepageidaujamų reakcijų rizika yra pacientams, kuriems diagnozuotas lėtinis hepatitas B ar C, taip pat gaunantiems sudėtinį antiretrovirusinį gydymą. Pacientams, kuriems yra predisponuojantis kepenų funkcijos sutrikimas, įskaitant lėtinį aktyvų hepatitą, dažniau būna kepenų funkcijos sutrikimų sudėtinio antiretrovirusinio gydymo metu. Todėl juos reikia atitinkamai stebėti. Jei kepenų ligos eiga blogėja ar transaminazių koncentracija kraujyje nuolat daugiau kaip 5 kartus viršija viršutinę normos ribą, būtina įvertinti tolesnio gydymo efavirenzu naudą ir galimą reikšmingo toksinio

poveikio kepenims riziką. Tokiems pacientams reikia pagalvoti apie dalinį arba visišką gydymo nutraukimą (žr. 4.8 skyrių).

Pacientams, gydytiems kitais hepatotoksiniais vaistiniais preparatais, taip pat rekomenduojama stebėti kepenų fermentų koncentraciją. Jei kartu vartojami ir vaistiniai preparatai nuo hepatito B ar C, žiūrėkite atitinkamų preparatų informaciją.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Efavirenzo farmakokinetika netirta pacientams, kuriems yra inkstų nepakankamumas. Tačiau su šlapimu išsiskiria mažiau kaip 1% nepakitusio efavirenzo, todėl inkstų nepakankamumas neturėtų veikti efavirenzo išsiskyrimo (žr. 4.2 skyrių). Nėra patirties apie vaistinio preparato poveikį pacientams, kuriems yra sunkus inkstų nepakankamumas, todėl vaisto saugumą jiems būtina atidžiai stebėti.

Senyvi pacientai

Senyvų žmonių ištirta per mažai, kad būtų galima nustatyti, ar jų atsakas į gydymą skiriasi nuo jaunesnių pacientų.

Vaikų populiacija

Per 48 gydymo savaites bėrimas pasireiškė 26 iš 57 (46%) efavirenzu gydytų vaikų, trims iš jų – sunkus. Vaikams, prieš pradedant gydymą efavirenzu, profilaktiškai galima paskirti tinkamų antihistamininių vaistinių preparatų.

Bėrimas pasireiškė 59 iš 182 (32 %) efavirenzu gydytų vaikų, šešiems iš jų – sunkus. Vaikams, prieš pradedant gydymą efavirenzu, profilaktiškai galima paskirti tinkamų antihistamininių vaistų.

Laktozė

Pacientams, kuriems yra retas įgimtas galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės trūkumas arba gliukozės- galaktozės malabsorbcijos sindromas, šio vaisto vartoti negalima.

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Efavirenzas yra CYP3A4 , CYP2B6 ir UGT1A1 induktorius in vivo. Kartu su efavirenzu vartojant junginius, kurie yra šių fermentų substratai, gali sumažėti jų koncentracija plazmoje. Be to, efavirenzas yra CYP3A4 inhibitorius in vitro. Teoriškai, dėl to efavirenzas gali iš pradžių padidinti CYP3A4 substratų ekspoziciją, taigi, CYP3A4 substratus, kurių terapinis indeksas yra siauras, skirti reikia atsargiai (žr 4.3 skyrių). Efavirenzas gali indukuoti CYP2C19 ir CYP2C9, tačiau in vitro taip pat buvo stebėtas jų slopinimas, o suminis vartojimo kartu su šių fermentų substratais poveikis nėra aiškus (žr. 5.2 skyrių).

Ekspozicija efavirenzu gali padidėti vartojant jį kartu su vaistais (pavyzdžiui, ritonaviru) ar maistu (pavyzdžiui, greipfrutų sultimis), kurie slopina CYP3A4 ar CYP2B6 aktyvumą. Šiuos fermentus indukuojantys junginiai arba augaliniai preparatai (pavyzdžiui, Ginkgo biloba ekstraktas ar jonažolė) gali sąlygoti efavirenzo koncentracijos plazmoje sumažėjimą. Skirti kartu su jonažolės preparatais draudžiama (žr. 4.3 skyrių). Skirti kartu su Ginkgo biloba ekstraktu nerekomenduojama (žr. 4.4 skyrių)..

Vaikų populiacija

Sąveikos tyrimai atlikti tik suaugusiesiems.

Kontraindikacijos vartoti kartu su kitais vaistiniais preparatais

Efavirenzo negalima vartoti kartu su terfenadinu, astemizoliu, cisapridu, midazolamu, triazolamu, pimozidu, bepridiliu ar skalsių alkaloidais (pavyzdžiui, ergotaminu, dihidroergotaminu, ergonovinu ir metilergonovinu), kadangi dėl jų metabolizmo slopinimo gali pasireikšti sunkių gyvybei pavojingų reiškinių (žr. 4.3 skyrių).

Jonažolė (Hypericum perforatum)

Efavirenzo vartoti kartu su jonažole arba augaliniais vaistiniais preparatais, kurių sudėtyje yra jonažolės, negalima. Efavirenzo koncentraciją plazmoje gali sumažinti kartu vartojamas jonažolių preparatas. Taip esti dėl to, kad jonažolė sužadina vaistinius preparatus metabolizuojančius fermentus ir (arba) transportinius baltymus. Augalinių vaistinių preparatų, kurių sudėtyje yra jonažolės, vartoti kartu su efavirenzu negalima. Jeigu pacientas jau vartoja jonažolę, reikia jos vartojimą nutraukti bei ištirti virusų kiekį ir, jei įmanoma, efavirenzo koncentraciją. Nutraukus jonažolės vartojimą, efavirenzo koncentracija gali padidėti ir gali prireikti koreguoti efavirenzo dozę. Indukuojamasis jonažolės poveikis gali išlikti mažiausiai 2 savaites po gydymo nutraukimo (žr. 4.3 skyrių).

Kitokia sąveika

Sąveika tarp efavirenzo ir proteazių inhibitorių, antiretrovirusinių vaistinių preparatų ne proteazių inhibitorių ir kitų neantiretrovirusinių vaistinių preparatų yra žemiau pateiktoje 2 lentelėje (padidėjimas žymimas “↑”, sumažėjimas “↓”, nėra pokyčio žymima“↔”, kas 8 arba 12 valandų - “q8h” arba “q12h”). Jei yra, skliausteliuose pateikiamas 90% arba 95% pasikliautinasis intervalas. Tyrimai atlikti su sveikais tiriamaisiais, jeigu nenurodyta kitaip.

1 lentelė: Efavirenzo sąveika su kitais vaistiniais preparatais suaugusiųjų organizme

Vaistiniai preparatai pagal

Poveikiai vaistinių preparatų

Rekomendacijos dėl

terapines grupes

koncentracijoms AUC, Cmax,

vartojimo kartu su

(dozė)

Cmin. vidutinis procentinis

efavirenzu

 

pokytis kartu su

 

 

pasikliautinaisiais intervalais,

 

 

jei yraa (mechanizmas)

 

ANTIINFEKCINIAI

 

 

Priešvirusiniai nuo ŽIV

 

 

Proteazių inhibitoriai (PI)

 

 

Atazanaviras, ritonaviras ir

Atazanaviro (dienos):

Efavirenzo vartoti kartu su

efavirenzas

AUC: ↔* (↓ 9 iki ↑ 10)

atazanaviru ir ritonaviru

(400 mg vieną kartą per parą,

Cmax: ↑ 17%* (↑ 8 iki ↑ 27)

nerekomenduojama. Jeigu

100 mg vieną kartą per parą ir

Cmin: ↓ 42%* (↓ 31 iki ↓ 51)

atazanavirą reikia vartoti kartu

600 mg vieną kartą per parą,

 

su NNATI, atidžiai stebint

visi vartojami valgio metu)

 

kliniką turbūt tikslinga tiek

Atazanaviras, ritonaviras ir

Atazanaviras (dienos):

atazanaviro, tiek ritonaviro

efavirenzas

AUC: ↔*/** (↓ 10 iki ↑ 26)

dozę atitinkamai padidinti iki

(400 mg vieną kartą per parą,

Cmax: ↔*/** (↓ 5 iki ↑ 26)

400 mg ir 200 mg vartojant

200 mg vieną kartą per parą ir

Cmin: ↑ 12%*/** (↓ 16 iki ↑ 49)

kartu su efavirenzu.

600 mg vieną kartą per parą,

(CYP3A4 indukcija).

 

visi vartojami valgio metu)

* Palyginus su 300 mg

 

 

atazanaviro kartu su 100 mg

 

 

ritonaviro vieną kartą per parą

 

 

vakare vartojimu be efavirenzo.

 

 

Šis atazanaviro Cmin sumažėjimas

 

 

gali neigiamai paveikti

 

 

atazanaviro veiksmingumą.

 

 

** remiantis istoriniu

 

 

palyginimu

 

Darunaviras, ritonaviras ir

Darunaviro:

Efavirenzą vartojant kartu su

efavirenzas

AUC : ↓ 13%

darunaviro 800 mg ir

(300 mg du kartus per parą*,

Cmin : ↓ 31%

ritonaviro 100 mg doze vieną

100 mg du kartus per parą ir

Cmax: ↓ 15 %

kartą per parą, darunaviro Cmin

600 mg vieną kartą per parą)

(CYP3A4 indukcija)

gali tapti suboptimali. Jeigu

*mažiau už rekomenduojamas

Efavirenzo:

efavirenzas skiriamas kartu su

dozes, tačiau vartojant

AUC : ↑21%

darunaviru ir ritonaviru,

rekomenduojamomis dozėmis

Cmin: ↑17%

darunavirą ir ritonavirą reikia

yra tikėtini panašūs radiniai

Cmax: ↑ 15 %

skirti atitinkamai po 600 mg ir

Vaistiniai preparatai pagal

Poveikiai vaistinių preparatų

Rekomendacijos dėl

terapines grupes

koncentracijoms AUC, Cmax,

vartojimo kartu su

(dozė)

Cmin. vidutinis procentinis

efavirenzu

 

pokytis kartu su

 

 

pasikliautinaisiais intervalais,

 

 

jei yraa (mechanizmas)

 

 

(CYP3A4 inhibicija)

100 mg du kartus per parą. Šį

 

 

derinį reikia vartoti atsargiai.

 

 

Taip pat žiūrėkite žemiau

 

 

eilutę apie ritonavirą.

Fozamprenaviras, ritonaviras

Klinikai reikšmingos

Nei vieno iš šių vaistinių

ir efavirenzas

farmakokinetinės sąveikos nėra.

preparatų dozės koreguoti

(700 mg du kartus per parą,

 

nereikia. Taip pat žiūrėkite

100 mg du kartus per parą ir

 

žemiau eilutę apie ritonavirą.

600 mg vieną kartą per parą)

 

 

Fozamprenaviras, nelfinaviras

Sąveika netirta

Nei vieno iš šių vaistinių

ir efavirenzas

 

preparatų dozės koreguoti

Fozamprenaviras, sakvinaviras

Sąveika netirta

nereikia.

Vartoti nerekomenduojama,

ir efavirenzas

 

kadangi manoma, jog abiejų PI

 

 

ekspozicija reikšmingai

 

 

sumažės.

Indinaviras ir efavirenzas

Indinaviro:

Kol dar sumažėjusios

(800 mg q8h ir 200 mg vieną

AUC : ↓ 31% (↓ 8 iki ↓ 47)

indinaviro koncentracijos

kartą per parą)

Cmin : ↓ 40%

klinikinė reikšmė nenustatyta,

 

Panašus indinaviro ekspozicijos

į šią farmakokinetinę sąveiką

 

sumažėjimas stebėtas 1000 mg

reikia atsižvelgti pasirenkant

 

q8h indinaviro vartojant kartu su

gydymo schemą, kurioje yra ir

 

600 mg efavirenzo per parą.

efavirenzo, ir indinaviro.

 

(CYP3A4 indukcija)

Vartojant kartu su indinaviru

 

 

 

Efavirenzo:

arba indinaviru ir ritonaviru,

 

Klinikai reikšmingos

efavirenzo dozės koreguoti

 

farmakokinetinės sąveikos nėra.

nereikia.

Indinaviras, ritonaviras ir

Indinaviro:

Taip pat žiūrėkite žemiau

efavirenzas

AUC: ↓ 25% (↓ 16 iki ↓ 32) b

(800 mg du kartus per parą,

Cmax: ↓ 17% (↓ 6 iki ↓ 26)b

eilutę apie ritonavirą.

100 mg du kartus per parą ir

Cmin: ↓ 50% (↓ 40 iki ↓ 59)b

 

600 mg vieną kartą per parą)

Efavirenzo:

 

 

Klinikai reikšmingos

 

 

farmakokinetinės sąveikos nėra.

 

 

Vidutinė geometrinė indinaviro

 

 

Cmin (0,33 mg/l), kai jo buvo

 

 

vartojama kartu su ritonaviru ir

 

 

efavirenzu, buvo didesnė už

 

 

vidutinę ankstesnių tyrimų Cmin

 

 

(0,15 mg/l), kai buvo vartojama

 

 

vieno indinaviro po 800 mg kas

 

 

8 val. ŽIV-1 infekuotiems

 

 

pacientams (n = 6) indinaviro ir

 

 

efavirenzo farmakokinetika

 

 

apskritai buvo panaši į sveikų

 

 

savanorių.

 

Lopinaviro ir ritonaviro

Reikšmingas lopinaviro

Vartojant kartu su efavirenzu,

minkštos kapsulės arba

ekspozicijos sumažėjimas.

turbūt tikslinga lopinaviro ir

geriamasis tirpalas,

 

ritonaviro minkštų kapsulių

efavirenzas

 

arba geriamojo tirpalo dozes

Vaistiniai preparatai pagal

Poveikiai vaistinių preparatų

Rekomendacijos dėl

terapines grupes

koncentracijoms AUC, Cmax,

vartojimo kartu su

(dozė)

Cmin. vidutinis procentinis

efavirenzu

 

pokytis kartu su

 

 

pasikliautinaisiais intervalais,

 

 

jei yraa (mechanizmas)

 

 

 

padidinti 33% (4 kapsulės arba

Lopinaviro ir ritonaviro

 

~6,5 ml du kartus per parą

tabletės, efavirenzas

 

vietoj 3 kapsulių arba 5 ml du

400 mg ir 100 mg du kartus

Lopinaviro koncentracija: ↓ 30 –

kartus per parą). Reikia imtis

per parą, 600 mg vieną kartą

40%

atsargumo priemonių, nes

per parą

 

tokio dozės koregavimo kai

500 ir 125 mg du kartus per

Lopinaviro koncentracija:

kuriems pacientams gali

parą, 600 mg vieną kartą per

panaši kaip vartojant lopinaviro

nepakakti. Lopinaviro ir

parą

400 mg ir ritonaviro 100 mg be

ritonaviro dozes reikia

 

efavirenzo

padidinti atitinkamai iki

 

 

500 mg ir 125 mg du kartus

 

 

per parą, kai vartojama kartu

 

 

su 600 mg efavirenzo vieną

 

 

kartą per parą. Taip pat

 

 

žiūrėkite žemiau eilutę apie

 

 

ritonavirą.

Nelfinaviras ir efavirenzas

Nelfinaviro:

Abiejų vaistinių preparatų

(750 mg q8h ir 600 mg vieną

AUC: ↑ 20% (↑ 8 iki ↑ 34)

dozių koreguoti nereikia.

kartą per parą)

Cmax: ↑ 21% (↑ 10 iki ↑ 33)

 

 

Derinys paprastai gerai

 

 

toleruojamas.

 

Ritonaviras ir efavirenzas

Ritonaviro:

Vartojant efavirenzą kartu su

(500 mg du kartus per parą ir

Ryto AUC: ↑ 18% (↑ 6 iki ↑ 33)

mažomis rotinaviro dozėmis,

600 mg vieną kartą per parą)

Vakaro AUC: ↔

reikia pagalvoti apie galimus

 

Ryto Cmax: ↑ 24% (↑ 12 iki

dažnesnius su efavirenzo

 

↑ 38)

vartojimu susijusius

 

Vakaro Cmax: ↔

nepageidaujamus reiškinius

 

Ryto Cmin: ↑ 42% (↑ 9 iki ↑ 86)b

dėl galimos farmakokinetinės

 

Vakaro Cmin: ↑ 24% (↑ 3 iki ↑ 50)b

sąveikos.

 

Efavirenzo:

 

 

AUC: ↑ 21% (↑ 10 iki ↑ 34)

 

 

Cmax: ↑ 14% (↑ 4 iki ↑ 26)

 

 

Cmin: ↑ 25% (↑ 7 iki ↑ 46) b

 

 

(su CYP susijusio oksidacinio

 

 

metabolizmo slopinimas)

 

 

Kai efavirenzo buvo vartojama

 

 

kartu su 500 mg arba 600 mg

 

 

ritonaviro du kartus per parą,

 

 

derinys toleruotas blogai

 

 

(pavyzdžiui, pasireiškė galvos

 

 

svaigimas, pykinimas, parestezija

 

 

ir padidėjo kepenų fermentų

 

 

koncentracija). Duomenų apie

 

 

efavirenzo ir mažos ritonaviro

 

 

dozės (100 mg vieną arba du

 

 

kartus per parą) derinio toleravimą

 

 

nepakanka.

 

Sakvinaviras, ritonaviras ir

Sąveika netirta

Duomenų sudaryti dozavimo

efavirenzas

 

rekomendacijoms nėra. Taip

 

 

pat žiūrėkite aukščiau eilutę

Vaistiniai preparatai pagal

Poveikiai vaistinių preparatų

Rekomendacijos dėl

terapines grupes

koncentracijoms AUC, Cmax,

vartojimo kartu su

(dozė)

Cmin. vidutinis procentinis

efavirenzu

 

pokytis kartu su

 

 

pasikliautinaisiais intervalais,

 

 

jei yraa (mechanizmas)

 

 

 

apie ritonavirą. Vartoti

 

 

efavirenzo kartu su

 

 

sakvinaviru, kaip vieninteliu

 

 

proteazių inhibitoriumi,

 

 

nerekomenduojama.

CCR5 antagonistas

 

 

Maravirokas ir efavirenzas

Maraviroko:

Žiūrėkite vaistinio preparato,

(100 mg du kartus per parą ir

AUC12: ↓ 45% (↓ 38 iki ↓ 51)

kurio sudėtyje yra maraviroko

600 mg vieną kartą per parą)

Cmax: ↓ 51% (↓ 37 iki ↓ 62)

Preparato charakteristikų

 

Efavirenzo koncentracijos nebuvo

santrauką.

 

matuotos, poveikio nesitikima.

 

Integrazės gijos pernešimo inhibitorius

 

Raltegraviras ir efavirenzas

AUC: ↓ 36%

Raltegraviro dozės koreguoti

(400 mg vienkartinė dozė ir --)

C12: ↓ 21%

nereikia.

 

Cmax: ↓ 36%

 

 

(UGT1A1 indukcija)

 

NATI ir NNATI

 

 

NATI ir efavirenzas

Su efavirenzu ir NATI, išskyrus

Abiejų vaistinių preparatų

 

lamivudiną, zidovudiną ir

dozių koreguoti nereikia.

 

tenofoviro dizoproksilio fumaratą,

 

 

specifiniai sąveikos tyrimai

 

 

neatlikti. Klinikai reikšminga

 

 

sąveika nėra tikėtina, nes NATI

 

 

metabolizuojami kitu negu

 

 

efavirenzas būdu, todėl jie

 

 

neturėtų konkuruoti dėl tų pačių

 

 

metabolizmo fermentų ir

 

 

eliminacijos būdų.

 

NNATI ir efavirenzas

Sąveika netirta.

Kadangi dviejų NNATI

 

 

skyrimo saugumas ir

 

 

veiksmingumas nepasitvirtino,

 

 

vartoti efavirenzo kartu su kitu

 

 

NNATI nerekomenduojama.

Priešvirusiniai nuo hepatito C

 

 

Bocepreviras ir efavirenzas

Bocepreviro:

Skiriant kartu su efavirenzu

(po 800 mg 3 kartus per parą ir

AUC: ↔ 19 %*

bocepreviro mažiausios

600 mg vieną kartą per parą)

Cmax: ↔ 8 %

koncentacijos plazmoje

 

Cmin: ↓ 44 %

sumažėdavo. Šio stebėto

 

Efavirenzo:

bocepreviro mažiausios

 

AUC: ↔ 20 %

koncentacijos plazmoje

 

Cmax: ↔ 11 %

sumažėjimo klinikinė baigtis

 

(CYP3A indukcija - poveikis

tiesiogiai nėra įvertinta.

 

boceprevirui)

 

 

*0-8 valandos

 

 

“Nėra poveikio” (↔) prilygsta

 

 

apytikriai apskaičiuoto dažnio

 

 

vidurkio sumažėjimas ≤ 20 % ar

 

 

apytikriai apskaičiuoto dažnio

 

 

vidurkio padidėjimas ≤ 25 %

 

Telapreviras ir efavirenzas

Telapreviro (lyginant su 750 mg

Skiriant efavirenzo ir

Vaistiniai preparatai pagal

Poveikiai vaistinių preparatų

Rekomendacijos dėl

terapines grupes

koncentracijoms AUC, Cmax,

vartojimo kartu su

(dozė)

Cmin. vidutinis procentinis

efavirenzu

 

pokytis kartu su

 

 

pasikliautinaisiais intervalais,

 

 

jei yraa (mechanizmas)

 

(po 1125 mg kas 8 valandas ir

kas 8 valandas):

telapreviro derinį, telapreviras

600 mg vieną kartą per parą)

AUC: ↓ 18 % (nuo ↓ 8 iki ↓ 27)

vartojamas po 1125 mg kas

 

Cmax: ↓ 14 % (nuo ↓ 3 iki ↓ 24)

8 valandas

 

Cmin: ↓ 25 % (nuo ↓ 14 iki ↓ 34)

 

 

Efavirenzo:

 

 

AUC: ↓ 18 % (nuo ↓ 10 iki ↓ 26)

 

 

Cmax: ↓ 24 % (nuo ↓ 15 iki ↓ 32)

 

 

Cmin: ↓ 10 % (nuo ↑ 1 iki ↓ 19)

 

 

(CYP3A indukcija efavirenzu)

 

Simepreviras ir efavirenzas

Simepreviro:

Simepreviro vartojant kartu su

(150 mg vieną kartą per parą ir

AUC: ↓ 71 % (nuo ↓ 67 iki ↓ 74)

efavirenzu dėl CYP3A

600 mg vieną kartą per parą)

Cmax: ↓ 51 % (nuo ↓ 46 iki ↓ 56)

indukcijos efavirenzu

 

Cmin: ↓ 91 % (nuo ↓ 88 iki ↓ 92)

reikšmingai sumažėjo

 

Efavirenzo:

simepreviro koncentracija

 

AUC: ↔

plazmoje, dėl ko gali išnykti

 

Cmax: ↔

simepreviro gydomasis

 

Cmin: ↔

poveikis. Simeprevirą skirti

 

 

kartu su efavirenzu

 

“Nėra poveikio” (↔) prilygsta

nerekomenduojama.

 

apytikriai apskaičiuoto dažnio

 

 

vidurkio sumažėjimas ≤ 20 % ar

 

 

apytikriai apskaičiuoto dažnio

 

 

vidurkio padidėjimas ≤ 25 %

 

 

(CYP3A4 fermento indukcija)

 

Antibiotikai

 

 

Azitromicinas ir efavirenzas

Klinikai reikšmingos

Abiejų vaistinių preparatų

(600 mg vienkartinė dozė ir

farmakokinetinės sąveikos nėra.

dozių koreguoti nereikia.

400 mg vieną kartą per parą)

 

 

Klaritromicinas ir efavirenzas

Klaritromicino:

Klinikinė šio klaritromicino

(500 mg q12h ir 400 mg vieną

AUC: ↓ 39% (↓ 30 iki ↓ 46)

koncentracijos kraujo

kartą per parą)

Cmax: ↓ 26% (↓ 15 iki ↓ 35)

plazmoje pokyčio reikšmė

 

 

nežinoma. Patartina rinktis

 

Klaritromicino 14-

klaritromicino alternatyvą

 

hidroksimetabolito:

(pvz., azitromiciną).

 

AUC: ↑ 34% (↑ 18 iki ↑ 53)

Efavirenzo dozės koreguoti

 

Cmax: ↑ 49% (↑ 32 iki ↑ 69)

nereikia.

 

Efavirenzo:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↑ 11% (↑ 3 iki ↑ 19)

 

 

(CYP3A4 indukcija)

 

 

46% sveikų savanorių, vartojusių

 

 

efavirenzą ir klaritromiciną,

 

 

pasireiškė bėrimas.

 

Kiti makrolidų grupės

Sąveika netirta.

Duomenų sudaryti dozavimo

antibiotikai (pvz.,

 

rekomendacijoms nėra.

eritromicinas) ir efavirenzas

 

 

Antimikobakteriniai vaistiniai

preparatai

 

Rifabutinas ir efavirenzas

Rifabutino:

Su efavirenzu vartojamo

Vaistiniai preparatai pagal

Poveikiai vaistinių preparatų

Rekomendacijos dėl

terapines grupes

koncentracijoms AUC, Cmax,

vartojimo kartu su

(dozė)

Cmin. vidutinis procentinis

efavirenzu

 

pokytis kartu su

 

 

pasikliautinaisiais intervalais,

 

 

jei yraa (mechanizmas)

 

(300 mg vieną kartą per parą ir

AUC: ↓ 38% (↓ 28 iki ↓ 47)

rifabutino paros dozę reikia

600 mg vieną kartą per parą)

Cmax: ↓ 32% (↓ 15 iki ↓ 46)

padidinti 50%. Kai rifabutinas

 

Cmin: ↓ 45% (↓ 31 iki ↓ 56)

vartojamas pagal 2-ų arba 3-ų

 

 

kartų per savaitę schemą kartu

 

Efavirenzo:

su efavirenzu, reikia pagalvoti

 

AUC: ↔

apie rifabutino dozės

 

Cmax: ↔

padvigubinimą. Tokio dozės

 

Cmin: ↓ 12% (↓ 24 iki ↑ 1)

keitimo klinikinis poveikis

 

(CYP3A4 indukcija)

nėra pakankamai ištirtas.

 

 

Keičiant dozę reikia turėti

 

 

omenyje individualų

 

 

toleravimą ir virusologinį

 

 

atsaką (žr. 5.2 skyrių).

Rifampicinas ir efavirenzas

Efavirenzo:

50 kg ar daugiau sveriančiam

(600 mg vieną kartą per parą ir

AUC: ↓ 26% (↓ 15 iki ↓ 36)

pacientui kartu su rifampicinu

600 mg vieną kartą per parą)

Cmax: ↓ 20% (↓ 11 iki ↓ 28)

vartojamo efavirenzo paros

 

Cmin: ↓ 32% (↓ 15 iki ↓ 46)

dozę padidinus iki 800 mg,

 

(CYP3A4 ir CYP2B6 indukcija)

ekspozicija gali būti panaši,

 

 

kaip vartojant 600 mg per parą

 

 

dozę be rifampicino. Šio dozės

 

 

koregavimo poveikis klinikai

 

 

nėra pakankamai ištirtas.

 

 

Koreguojant dozę reikia

 

 

atsižvelgti, ar pacientas ją

 

 

toleruoja ir į virusologinį

 

 

atsaką (žr. 5.2 skyrių).

 

 

Rifampicino dozės koreguoti

 

 

nereikia.

Priešgrybeliniai vaistiniai preparatai

 

Itrakonazolas ir efavirenzas

Itrakonazolo:

Kadangi intrakonazolo

(200 mg q12h ir 600 mg vieną

AUC: ↓ 39% (↓ 21 iki ↓ 53)

dozavimo rekomendacijų

kartą per parą)

Cmax: ↓ 37% (↓ 20 iki ↓ 51)

sudaryti negalima, reikia

 

Cmin: ↓ 44% (↓ 27 iki ↓ 58)

pagalvoti apie alternatyvų

 

(itrakonazolo koncentracijos

priešgrybelinį gydymą.

 

sumažėjimas dėl CYP3A4

 

 

indukcijos)

 

 

Hidroksiitrakonazolo:

 

 

AUC: ↓ 37% (↓ 14 iki ↓ 55)

 

 

Cmax: ↓ 35% (↓ 12 iki ↓ 52)

 

 

Cmin: ↓ 43% (↓ 18 iki ↓ 60)

 

 

Efavirenzo:

 

 

Klinikai reikšmingo

 

 

farmakokinetinio pokyčio nėra.

 

Pozakonazolas ir efavirenzas

Pozakonazolo:

Reikėtų vengti pozakonazolą

(-- ir 400 mg vieną kartą per

AUC: ↓ 50%

vartoti kartu su efavirenzu,

parą ir )

Cmax: ↓ 45%

išskyrus kai nauda pacientui

 

(UDP-G indukcija)

yra didesnė už riziką.

Vorikonazolas ir efavirenzas

Vorikonazolo:

Efavirenzą vartojant kartu su

(200 mg du kartus per parą ir

AUC: ↓ 77%

vorikonazolu, palaikomąją

Vaistiniai preparatai pagal

Poveikiai vaistinių preparatų

Rekomendacijos dėl

terapines grupes

koncentracijoms AUC, Cmax,

vartojimo kartu su

(dozė)

Cmin. vidutinis procentinis

efavirenzu

 

pokytis kartu su

 

 

pasikliautinaisiais intervalais,

 

 

jei yraa (mechanizmas)

 

400 mg vieną kartą per parą)

Cmax: ↓ 61%

vorikonazolo dozę reikia

 

 

padidinti iki 400 mg du kartus

 

Efavirenzo:

per parą, o efavirenzo dozę

 

AUC: ↑ 44%

reikia sumažinti 50%, t.y. iki

 

Cmax: ↑ 38%

300 mg vieną kartą per parą.

Vorikonazolas ir efavirenzas

Vorikonazolo:

Nutraukus gydymą

(400 mg du kartus per parą ir

AUC: ↓ 7% (↓ 23 iki ↑ 13)*

vorikonazolu reikia skirti

300 mg vieną kartą per parą)

Cmax: ↑ 23% (↓ 1 iki ↑ 53)*

pradinę efavirenzo dozę.

 

Efavirenzo:

 

 

AUC: ↑ 17% (↑ 6 iki ↑ 29)**

 

 

Cmax: ↔**

 

 

* lyginant su vien 200 mg du

 

 

kartus per parą doze

 

 

** lyginant su vien 600 mg vieną

 

 

kartą per parą doze

 

 

(konkurencinis oksidacinio

 

 

metabolizmo slopinimas)

 

Flukonazolas ir efavirenzas

Klinikai reikšmingos

Abiejų vaistinių preparatų

(200 mg vieną kartą per parą ir

farmakokinetinės sąveikos nėra.

dozių koreguoti nereikia.

400 mg vieną kartą per parą)

 

 

Ketokonazolas ir kiti

Sąveika netirta.

Duomenų sudaryti dozavimo

imidazolo grupės

 

rekomendacijoms nėra.

priešgrybeliniai vaistiniai

 

 

preparatai

 

 

Antimaliariniai vaistiniai preparatai

 

Artemeteras/lumefantrinas ir

Artemeteras:

Kadangi sumažėjusi

efavirenzas

AUC: ↓ 51 %

artemetero,

(20/120 mg tabletės, 6 dozės

Cmax: ↓ 21 %

dihidroartemisinino ar

po 4 tabletes per 3 dienas, ir

Dihidroartemisininas:

lumefantrino koncentracija

600 mg vieną kartą per parą)

AUC: ↓ 46 %

gali sąlygoti priešmaliarinio

 

Cmax: ↓ 38 %

veiksmingumo sumažėjimą,

 

Lumefantrinas:

efavirenzą skirti kartu su

 

AUC: ↓ 21 %

artemetero/lumefantrino

 

Cmax: ↔

tabletėmis rekomenduojama

 

Efavirenzas:

atsargiai

 

AUC: ↓ 17 %

 

 

Cmax: ↔

 

 

(CYP3A4 indukcija)

 

Atovakvonas, proguanilio

Atovakvono:

Jei tik įmanoma, reikia vengti

hidrochloridas ir efavirenzas

AUC: ↓ 75 % (nuo ↓ 62 iki ↓ 84)

atovakvoną ar proguanilį skirti

(250 mg ar 100 mg vienkartinė

Cmax: ↓ 44% (nuo ↓ 20 iki ↓ 61)

kartu su efavirenzu.

dozė bei 600 mg vieną kartą

 

 

per parą dozė)

Proguanilio:

 

 

AUC: ↓ 43 % (nuo ↓ 7 iki ↓ 65)

 

 

Cmax: ↔

 

RŪGŠTINGUMĄ MAŽINANTYS VAISTINIAI PREPARATAI

 

Aliuminio hidroksido –

Nei aliuminio/magnio hidroksido

Nesitikima, kad kartu su

magnio hidroksido –

turintys antacidiniai vaistiniai

efavirenzu vartojami vaistiniai

simetikono turintys

preparatai, nei famotidinas

preparatai, keičiantys

Vaistiniai preparatai pagal

Poveikiai vaistinių preparatų

Rekomendacijos dėl

terapines grupes

koncentracijoms AUC, Cmax,

vartojimo kartu su

(dozė)

Cmin. vidutinis procentinis

efavirenzu

 

pokytis kartu su

 

 

pasikliautinaisiais intervalais,

 

 

jei yraa (mechanizmas)

 

antacidiniai vaistiniai

efavirenzo absorbcijos nekeičia.

skrandžio pH, paveiktų

preparatai ir efavirenzas

 

efavirenzo absorbciją.

(30 ml vienkartinė dozė ir

 

 

400 mg vienkartinė dozė)

 

 

Famotidinas ir efavirenzas

 

 

(40 mg vienkartinė dozė ir

 

 

400 mg vienkartinė dozė)

 

 

ANKSIOLITIKAI

 

 

Lorazepamas ir efavirenzas

Lorazepamo:

Abiejų vaistinių preparatų

(2 mg vienkartinė dozė ir

AUC: ↑ 7% (↑ 1 iki ↑ 14)

dozių koreguoti nereikia.

600 mg vieną kartą per parą)

Cmax: ↑ 16% (↑ 2 iki ↑ 32)

 

 

Manoma, kad šie pokyčiai nėra

 

 

klinikai reikšmingi.

 

ANTIKOAGULIANTAI

 

 

Varfarinas ir efavirenzas

Sąveika netirta. Efavirenzas

Varfarino ar acenokumarolio

Acenokumarolis ir efavirenzas

galimai didina arba mažina

dozę gali reikėti koreguoti.

 

varfarino ar acenokumarolio

 

 

koncentraciją plazmoje ir jo

 

 

poveikį.

 

PRIEŠTRAUKULINIAI VAISTINIAI PREPARATAI

 

Karbamazepinas ir efavirenzas

Karbamazepino:

Dozavimo rekomendacijų

(400 mg vieną kartą per parą ir

AUC: ↓ 27% (↓ 20 iki ↓ 33)

sudaryti negalima. Reikia

600 mg vieną kartą per parą)

Cmax: ↓ 20% (↓ 15 iki ↓ 24)

pagalvoti apie alternatyvų

 

Cmin: ↓ 35% (↓ 24 iki ↓ 44)

prieštraukulinį gydymą.

 

 

Karbamazepino koncentraciją

 

Efavirenzo:

plazmoje reikia periodiškai

 

AUC: ↓ 36% (↓ 32 iki ↓ 40)

stebėti.

 

Cmax: ↓ 21% (↓ 15 iki ↓ 26)

 

 

Cmin: ↓ 47% (↓ 41 iki ↓ 53)

 

 

(karbamazepino koncentracija

 

 

sumažėja dėl CYP3A4 indukcijos;

 

 

efavirenzo koncentracija sumažėja

 

 

dėl CYP3 ir CYP2B6 indukcijos).

 

 

Nusistovėjus pusiausvyrinei

 

 

koncentracijai veiklaus

 

 

karbamazepino epoksido

 

 

metabolito AUC, Cmax ir Cmin

 

 

nepakito. Tiek efavirenzo, tiek

 

 

karbamazepino didesnių dozių

 

 

vartojimas kartu nebuvo tirtas.

 

Fenitoinas, fenobarbitalis ir

Sąveika netirta. Efavirenzą

Efavirenzą vartojant kartu su

kiti prieštraukuliniai vaistiniai

vartojant kartu su fenitoinu,

prieštraukuliniais vaistiniais

preparatai, kurie yra CYP450

fenobarbitaliu ar kitais

preparatais, kurie yra CYP450

izofermento substratai

prieštraukuliniais vaistiniais

izofermentų substratai, reikia

 

preparatais, kurie yra CYP450

periodiškai tirti jų

 

izofermentų substratai, gali

koncentraciją kraujo plazmoje.

 

sumažėti arba padidėti kiekvieno

 

 

preparato koncentracija plazmoje.

 

Valproinė rūgštis ir

Klinikai reikšmingo poveikio

Efavirenzo dozės koreguoti

efavirenzas

efavirenzo farmakokinetikai nėra.

nereikia. Reikia stebėti kaip

Vaistiniai preparatai pagal

Poveikiai vaistinių preparatų

Rekomendacijos dėl

terapines grupes

koncentracijoms AUC, Cmax,

vartojimo kartu su

(dozė)

Cmin. vidutinis procentinis

efavirenzu

 

pokytis kartu su

 

 

pasikliautinaisiais intervalais,

 

 

jei yraa (mechanizmas)

 

(250 mg du kartus per parą ir

Negausūs duomenys rodo, kad

pacientui kontroliuojami

600 mg vieną kartą per parą)

klinikai reikšmingo poveikio

traukuliai.

 

valproinės rūgšties

 

 

farmakokinetikai nėra.

 

Vigabatrinas ir efavirenzas

Sąveika netirta. Klinikai

Nei vieno iš šių vaistinių

Gabapentinas ir efavirenzas

reikšmingos sąveikos nesitikima,

preparatų dozės koreguoti

 

kadangi vigabatrinas ir

nereikia.

 

gabapentinas pašalinami išimtinai

 

 

su šlapimu nepakitę, todėl

 

 

nesitikima, kad jie konkuruotų dėl

 

 

tų pačių metabolizmo fermentų ir

 

 

šalinimo būdų kaip efavirenzas.

 

ANTIDEPRESANTAI

 

 

Selektyvūs serotonino atgalinio sugrąžinimo inhibitoriai (SSASI)

 

Sertralinas ir efavirenzas

Sertralino:

Sertralino dozę reikia didinti

(50 mg vieną kartą per parą ir

AUC: ↓ 39% (↓ 27 iki ↓ 50)

vadovaujantis klinikiniu

600 mg vieną kartą per parą)

Cmax: ↓ 29% (↓ 15 iki ↓ 40)

atsaku. Efavirenzo dozės

 

Cmin: ↓ 46% (↓ 31 iki ↓ 58)

koreguoti nereikia.

 

Efavirenzo:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↑ 11% (↑ 6 iki ↑ 16)

 

 

Cmin: ↔

 

 

(CYP3A4 indukcija)

 

Paroksetinas ir efavirenzas

Klinikai reikšmingos

Abiejų vaistinių preparatų

(20 mg vieną kartą per parą ir

farmakokinetinės sąveikos nėra

dozių koreguoti nereikia.

600 mg vieną kartą per parą)

 

 

Fluoksetinas ir efavirenzas

Sąveika netirta. Kadangi

Abiejų vaistinių preparatų

 

fluoksetino ir paroksetino

dozių koreguoti nereikia.

 

metabolizmas yra panašus, t.y.

 

 

pasireiškia stiprus CYP2D6

 

 

slopinamasis poveikis, tikėtina,

 

 

kad nebus sąveikos ir su

 

 

fluoksetinu.

 

Norepinefrino ir dopamino atgalinio įsiurbimo inhibitoriai

 

Bupropionas ir efavirenzas

Bupropiono:

Bupropiono dozę didinti reikia

(150 mg vienkartinė dozė

AUC: ↓ 55 % (nuo ↓ 48 iki ↓ 62)

pagal klinikinį atsaką, tačiau

(pailginto atpalaidavimo) ir

Cmax: ↓ 34 % (nuo ↓ 21 iki ↓ 47)

didžiausios rekomenduojamos

600 mg vieną kartą per parą

Hidroksibupropiono:

bupropiono dozės viršyti

dozė)

AUC: ↔

negalima. Efavirenzo dozės

 

Cmax: ↑ 50 % (nuo ↑ 20 iki ↑ 80)

koreguoti nereikia.

 

(CYP2B6 indukcija)

 

ANTIHISTAMININIAI VAISTINIAI PREPARATAI

 

Cetirizinas ir efavirenzas

Cetirizino:

Abiejų vaistinių preparatų

(10 mg vienkartinė dozė ir

AUC: ↔

dozių koreguoti nereikia.

600 mg vieną kartą per parą)

Cmax: ↓ 24% (↓ 18 iki ↓ 30)

 

 

Manoma, kad šie pokyčiai klinikai

 

 

nereikšmingi.

 

 

Efavirenzo:

 

 

Klinikai reikšmingos

 

Vaistiniai preparatai pagal

Poveikiai vaistinių preparatų

Rekomendacijos dėl

terapines grupes

koncentracijoms AUC, Cmax,

vartojimo kartu su

(dozė)

Cmin. vidutinis procentinis

efavirenzu

 

pokytis kartu su

 

 

pasikliautinaisiais intervalais,

 

 

jei yraa (mechanizmas)

 

 

farmakokinetinės sąveikos nėra.

 

ŠIRDIES IR KRAUJAGYSLIŲ

SISTEMĄ VEIKIANTYS VAISTINIAI PREPARATAI

Kalcio kanalų blokatoriai

 

 

Diltiazemas ir efavirenzas

Diltiazemo:

Diltiazemo dozę koreguoti

(240 mg vieną kartą per parą ir

AUC: ↓ 69% (↓ 55 iki ↓ 79)

reikia vadovaujantis klinikiniu

600 mg vieną kartą per parą)

Cmax: ↓ 60% (↓ 50 iki ↓ 68)

atsaku (žiūrėkite diltiazemo

 

Cmin: ↓ 63% (↓ 44 iki ↓ 75)

Preparato charakteristikų

 

 

santrauką). Efavirenzo dozės

 

Dezacetildiltiazemo:

koreguoti nereikia.

 

AUC: ↓ 75% (↓ 59 iki ↓ 84)

 

 

Cmax: ↓ 64% (↓ 57 iki ↓ 69)

 

 

Cmin: ↓ 62% (↓ 44 iki ↓ 75)

 

 

N-monodezmetildiltiazemo:

 

 

AUC: ↓ 37% (↓ 17 iki ↓ 52)

 

 

Cmax: ↓ 28% (↓ 7 iki ↓ 44)

 

 

Cmin: ↓ 37% (↓ 17 iki ↓ 52)

 

 

Efavirenzo:

 

 

AUC: ↑ 11% (↑ 5 iki ↑ 18)

 

 

Cmax: ↑ 16% (↑ 6 iki ↑ 26)

 

 

Cmin: ↑ 13% (↑ 1 iki ↑ 26)

 

 

(CYP3A4 indukcija)

 

 

Manoma, kad efavirenzo

 

 

farmakokinetinių rodmenų

 

 

padidėjimas klinikai

 

 

nereikšmingas.

 

Verapamilis, felodipinas,

Sąveika netirta. Efavirenzą

Kalcio kanalų blokatoriaus

nifedipinas ir nikardipinas

vartojant kartu su kalcio kanalų

dozę koreguoti reikia

 

blokatoriumi, kuris yra fermento

vadovaujantis klinikiniu atsaku

 

CYP3A4 substratas, gali sumažėti

(žiūrėkite kalcio kanalų

 

kalcio kanalų blokatoriaus

blokatoriaus Preparato

 

koncentracija kraujo plazmoje.

charakteristikų santrauką).

LIPIDŲ KIEKĮ MAŽINANTYS

VAISTINIAI PREPARATAI

 

HMG Ko-A reduktazės inhibitoriai

 

Atorvastatinas ir efavirenzas

Atorvastatino:

Reikia periodiškai stebėti

(10 mg vieną kartą per parą ir

AUC: ↓ 43% (↓ 34 iki ↓ 50)

cholesterolio koncentraciją.

600 mg vieną kartą per parą)

Cmax: ↓ 12% (↓ 1 iki ↓ 26)

Gali reikėti koreguoti

 

2-hidroksiatorvastatino:

atorvastatino dozę (žiūrėkite

 

atorvastatino Preparato

 

AUC: ↓ 35% (↓ 13 iki ↓ 40)

charakteristikų santrauką).

 

Cmax: ↓ 13% (↓ 0 iki ↓ 23)

Efavirenzo dozės koreguoti

 

4-hidroksiatorvastatino:

nereikia.

 

 

 

AUC: ↓ 4% (↓ 0 iki ↓ 31)

 

 

Cmax: ↓ 47% (↓ 9 iki ↓ 51)

 

 

Bendrojo aktyvių HMG Ko-A

 

 

reduktazės inhibitorių kiekio:

 

 

AUC: ↓ 34% (↓ 21 iki ↓ 41)

 

 

Cmax: ↓ 20% (↓ 2 iki ↓ 26)

 

Vaistiniai preparatai pagal

Poveikiai vaistinių preparatų

Rekomendacijos dėl

terapines grupes

koncentracijoms AUC, Cmax,

vartojimo kartu su

(dozė)

Cmin. vidutinis procentinis

efavirenzu

 

pokytis kartu su

 

 

pasikliautinaisiais intervalais,

 

 

jei yraa (mechanizmas)

 

Pravastatinas ir efavirenzas

Pravastatino:

Reikia periodiškai stebėti

(40 mg vieną kartą per parą ir

AUC: ↓ 40% (↓ 26 iki ↓ 57)

cholesterolio koncentraciją.

600 mg vieną kartą per parą)

Cmax: ↓ 18% (↓ 59 iki ↑ 12)

Gali reikėti koreguoti

 

 

pravastatino dozę (žiūrėkite

 

 

pravastatino Preparato

 

 

charakteristikų santrauką).

 

 

Efavirenzo dozės koreguoti

 

 

nereikia.

Simvastatinas ir efavirenzas

Simvastatino:

Reikia periodiškai stebėti

(40 mg vieną kartą per parą ir

AUC: ↓ 69% (↓ 62 iki ↓ 73)

cholesterolio koncentraciją.

600 mg vieną kartą per parą)

Cmax: ↓ 76% (↓ 63 iki ↓ 79)

Gali reikėti koreguoti

 

 

simvastatino dozę (žiūrėkite

 

Simvastatino rūgšties:

simvastatino Preparato

 

AUC: ↓ 58% (↓ 39 iki ↓ 68)

charakteristikų santrauką).

 

Cmax: ↓ 51% (↓ 32 iki ↓ 58)

Efavirenzo dozės koreguoti

 

Bendrojo aktyvių HMG Ko-A

nereikia.

 

 

 

reduktazės inhibitorių kiekio:

 

 

AUC: ↓ 60% (↓ 52 iki ↓ 68)

 

 

Cmax: ↓ 62% (↓ 55 iki ↓ 78)

 

 

(CYP3A4 indukcija)

 

 

Efavirenzą vartojant kartu su

 

 

atorvastatinu, pravastatinu ar

 

 

simvastatinu, efavirenzo AUC ar

 

 

Cmax dydžiai nepakito.

 

Rozuvastatinas ir efavirenzas

Sąveika netirta. Rozuvastatinas

Abiejų vaistinių preparatų

 

daugiausia nepakitęs išsiskiria su

dozių koreguoti nereikia.

 

išmatomis, todėl sąveikos su

 

 

efavirenzu nesitikima.

 

HORMONINIAI KONTRACEPTIKAI

 

Geriamieji:

Etinilestradiolio:

Be hormoninių kontraceptikų,

Etinilestradiolis+Norgestimata

AUC: ↔

būtinai reikia naudoti

s/efavirenzas

Cmax: ↔

papildomas patikimas

(0,035 mg+0,25 mg vieną

Cmin: ↓ 8% (↑ 14 iki ↓ 25)

barjerinės kontracepcijos

kartą per parą/600 mg vieną

 

priemones (žr. 4.6 skyrių).

kartą per parą)

Norelgestromino (aktyvaus

 

 

metabolito):

 

 

AUC: ↓ 64% (↓ 62 iki ↓ 67)

 

 

Cmax: ↓ 46% (↓ 39 iki ↓ 52)

 

 

Cmin: ↓ 82% (↓ 79 iki ↓ 85)

 

 

Levonorgestrelio (aktyvaus

 

 

metabolito):

 

 

AUC: ↓ 83% (↓ 79 iki ↓ 87)

 

 

Cmax: ↓ 80% (↓ 77 iki ↓ 83)

 

 

Cmin: ↓ 86% (↓ 80 iki ↓ 90)

 

 

(metabolizmo indukcija)

 

 

Efavirenzo: klinikai reikšmingos

 

 

sąveikos nėra. Klinikinė šių

 

 

poveikių reikšmė nežinoma.

 

Vaistiniai preparatai pagal

Poveikiai vaistinių preparatų

Rekomendacijos dėl

terapines grupes

koncentracijoms AUC, Cmax,

vartojimo kartu su

(dozė)

Cmin. vidutinis procentinis

efavirenzu

 

pokytis kartu su

 

 

pasikliautinaisiais intervalais,

 

 

jei yraa (mechanizmas)

 

Injekciniai:

3 mėnesių trukmės vaistinio

Kadangi informacijos

Depomedroksiprogesterono

preparato sąveikos tyrimo metu

nepakanka, be hormoninių

acetatas (DMPA)/efavirenzas

reikšmingų MPA

kontraceptikų, būtinai reikia

(150 mg vienkartinė DMPA

farmakokinetikos parametrų

naudoti papildomas patikimas

dozė į raumenis)

skirtumų tarp tiriamųjų, gavusių

barjerinės kontracepcijos

 

antiretrovirusinį gydymą, kurio

priemones (žr. 4.6 skyrių).

 

sudėtyje buvo efavirenzas, ir

 

 

antiretrovirusinio gydymo

 

 

negavusių tiriamųjų, nebuvo

 

 

nustatyta. Kiti tyrėjai gavo

 

 

panašius rezultatus, nors antrojo

 

 

tyrimo metu MPA kiekis kraujo

 

 

plazmoje buvo labiau nepastovus.

 

 

Abiejų tyrimų metu efavirenzo ir

 

 

DMPA vartojusioms tiriamosioms

 

 

progesterono kiekis kraujo

 

 

plazmoje išliko mažas ir atitiko

 

 

ovuliacijos slopinimą.

 

Implantai:

Sąveika netirta. Galimas

Be hormoninių kontraceptikų,

etonogestrelis/efavirenzas

etonogestrelio ekspozicijos

būtinai reikia naudoti

 

sumažėjimas (CYP3A4

papildomas patikimas

 

indukcija). Vaistiniam preparatui

barjerinės kontracepcijos

 

patekus į rinką dažnai buvo gauta

priemones (žr. 4.6 skyrių).

 

pranešimų, kad etonogestrelis

 

 

neapsaugojo nuo nėštumo

 

 

pacienčių, vartojusių efavirenzo.

 

IMUNOSUPRESANTAI

 

 

CYP3A4 metabolizuojami

Sąveika netirta. Tikėtina, kad

Gali reikėti koreguoti

imunosupresantai (pvz.,

imunosupresanto ekspozicija

imunosupresanto dozę.

ciklosporinas, takrolimuzas,

sumažėja (CYP3A4). Nesitikima,

Pradedant arba nutraukiant

sirolimuzas) ir efavirenzas

kad imunosupresantai paveiktų

gydymą efavirenzu,

 

efavirenzo ekspoziciją.

rekomenduojama mažiausiai

 

 

dvi savaites atidžiai stebėti

 

 

imunosupresanto koncentraciją

 

 

(iki pasiekiama pastovi

 

 

koncentracija).

OPIOIDAI

 

 

Metadonas ir efavirenzas

Metadono:

Pacientus būtina stebėti dėl

(pastovi palaikomoji dozė, 35-

AUC: ↓ 52% (↓ 33 iki ↓ 66)

nutraukimo požymių ir

100 mg vieną kartą per parą ir

Cmax: ↓ 45% (↓ 25 iki ↓ 59)

prireikus padidinti metadono

600 mg vieną kartą per parą)

(CYP3A4 indukcija)

dozę šiems požymiams šalinti.

 

Tiriant ŽIV infekuotus

 

 

intraveninių narkotikų vartotojus

 

 

nustatyta, kad efavirenzas,

 

 

vartojamas kartu su metadonu,

 

 

sumažina pastarojo koncentraciją

 

 

kraujo plazmoje ir sukelia opiatų

 

 

nutraukimo simptomų.

 

 

Nutraukimo požymiams pašalinti

 

 

metadono dozė buvo padidinta

 

 

vidutiniškai 22%.

 

Vaistiniai preparatai pagal

Poveikiai vaistinių preparatų

Rekomendacijos dėl

terapines grupes

koncentracijoms AUC, Cmax,

vartojimo kartu su

(dozė)

Cmin. vidutinis procentinis

efavirenzu

 

pokytis kartu su

 

 

pasikliautinaisiais intervalais,

 

 

jei yraa (mechanizmas)

 

Buprenorfinas, naloksonas ir

Buprenorfino:

Nepaisant buprenorfino

efavirenzas

AUC: ↓ 50%

ekspozicijos sumažėjimo, nei

 

 

vienam iš pacientų

 

Norbuprenorfino:

nepasireiškė nutraukimo

 

AUC: ↓ 71%

simptomų. Buprenorfiną ir

 

 

efavirenzą vartojant kartu

 

Efavirenzo:

dozės koreguoti nebūtina.

 

Klinikai reikšmingos

 

 

farmakokinetikos sąveikos nėra.

 

a 90% pasikliautinasis intervalas,

jeigu nenurodyta kitaip.

 

b 95% pasikliautinasis intervalas.

 

 

Kitokia sąveika: prie kanabinoidų receptorių efavirenzas nesijungia. Yra pastebėti kai kurių atrankinės patikros metodų klaidingai teigiami kanabinoidų tyrimo šlapime rezultatai, juos atlikus efavirenzo vartojusiems ŽIV užsikrėtusiems ir neužsikrėtusiems pacientams. Tokiais atvejais rekomenduojama atlikti patvirtinamąjį tyrimą specifiškesniu metodu, tokiu kaip dujų chromatografija ar masių spektrometrija.

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vaisingos moterys

Žr. žemiau ir 5.3 skyriuje. Nėštumo metu efavirenzo skirti negalima, nebent tokio gydymo reikalauja pacientės klinikinė būklė. Prieš paskiriant efavirenzą vaisingoms moterims reikia atlikti nėštumo testą.

Vyrų ir moterų kontracepcija

Barjerinės kontracepcinės priemonės visada turi būti naudojamos kartu su kitais kontracepcijos būdais (pvz., geriamaisiais ar kitokiais hormoniniais kontraceptikais, žr. 4.5 skyriuje). Kadangi efavirenzo pusinės eliminacijos laikas ilgas, rekomenduojama naudoti tinkamas kontracepcijos priemones dar 12 savaičių po gydymo efavirenzu nutraukimo.

Nėštumas

Retrospektyviai iš viso buvo nustatyti septyni atvejai, kurių duomenys atitiko nervinio vamzdelio defektus, įskaitant meningomielocelę, visų šių naujagimių motinos pirmąjį nėštumo trimestrą buvo veikiamos efavirenzu kartu su kitais vaistiniais preparatais (išskyrus vartojusias bet kokias fiksuotos dozės derinio tabletes, kurių sudėtyje yra efavirenzo). Vartojusiosioms fiksuotos dozės derinio tabletes, kurių sudėtyje yra efavirenzo, emtricitabino ir tenofoviro dizoproksilio fumarato, yra pastebėti du papildomi atvejai (1 prospektyvinis ir 1 retrospektyvinis), įskaitant reiškinius, atitinkančius nervinio vamzdelio defektus. Priežastinis ryšys tarp šių reiškinių ir efavirenzo vartojimo nėra nustatytas, jų bendras vardiklis nežinomas. Kadangi nervinio vamzdelio defektai atsiranda per pirmąsias 4 vaisiaus vystymosi savaites (tuo metu nervinis vamzdelis užsidaro), šis galimas pavojus turėtų būti aktualus pirmąjį nėštumo trimestrą efavirenzu veikiamoms moterims.

Iki 2013 metų liepos mėnesio nėščiųjų antiretrovirusinio gydymo registras (angl. Antiretroviral Pregnancy Registry, APR) buvo gavęs prospektyvinius duomenis apie daugiau negu 904 nėštumų, kurie pirmojo

trimestro metu buvo veikiami efavirenzu kartu su kitais antiretrovirusiniais vaistais, pasibaigusių 766 gyvų naujagimių gimimu. Vienam naujagimiui buvo pastebėtas nervinio vamzdelio defektas, o kitų apsigimimų pobūdis ir dažnis buvo panašūs, kaip ir naujagimiams, kurie iki gimimo buvo paveikti vaistinių preparatų deriniais be efavirenzo, arba kurių motinos nebuvo užsikrėtusios ŽIV. Nervinio vamzdelio defekto dažnis bendrojoje populiacijoje yra 0,5 – 1 atvejis 1000 gyvų gimusiųjų.

Buvo pastebėta efavirenzu gydytų beždžionių vaisiaus apsigimimų (žr. 5.3 skyrių).

Žindymo laikotarpis

Nustatyta, kad efavirenzo išsiskiria į moters pieną. Informacijos apie efavirenzo poveikius naujagimiams ir kūdikiams nepakanka. Rizikos naujagimiui paneigti negalima. Gydymo efavirenzu metu žindymas turi būti nutrauktas. ŽIV infekuotoms moterims jokiais atvejais nerekomenduojama žindyti kūdikių, kad neperduotų ŽIV.

Vaisingumas

Efavirenzo poveikis žiurkių patelių ir patinėlių vaisingumui buvo vertintas tik naudojant jį dozėmis, kuriomis pasiekta sisteminė vaistinio preparato ekspozicija buvo tokia pati arba mažesnė, negu pasiekiama žmonėms vartojant rekomenduojamas efavirenzo dozes. Šiuose tyrimuose efavirenzas (dozėmis iki 100 mg/kg du kartus per parą) žiurkių patinėlių ir patelių poravimuisi ar vaisingumui nepakenkė ir gydytų žiurkių patinų spermos ar palikuonių nepaveikė (dozės iki po 200 mg du kartus per parą). Efavirenzo gavusių žiurkių patelių jauniklių reprodukcinei elgsenai poveikio nebuvo.

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Šis vaistinis preparatas gali sukelti galvos svaigimą, pabloginti dėmesingumą ir (ar) sukelti mieguistumą. Pacientus reikia įspėti, kad, pasireiškus šių požymių, jie vengtų galimai pavojingų veiksmų, pvz., vairuoti ar valdyti mechanizmus.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Saugumo profilio santrauka

Efavirenzas tirtas daugiau kaip 9000 pacientų. Kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų, per kuriuos 1008 suaugę pacientai vartojo 600 mg efavirenzo per parą kartu su PI ir (ar) NATI, metu dažniausios bent vidutinio sunkumo nepageidaujamos reakcijos, pasireiškusios mažiausiai 5% asmenų, buvo bėrimas (11,6%), galvos svaigimas (8,5%), pykinimas (8,0%), galvos skausmas (5,7%) ir nuovargis (5,5%). Ryškiausios su efavirenzo vartojimu susijusios nepageidaujamos reakcijos buvo bėrimas ir nervų sistemos pažeidimo simptomai. Pradėjus gydymą nervų sistemos simptomai paprastai atsiranda greit ir po 2-4 gydymo savaičių išnyksta. Efavirenzu gydytiems pacientams buvo pastebėtos sunkios odos reakcijos, tokios kaip Stevens- Johnson sindromas ir daugiaformė eritema, nepageidaujamos psichikos reakcijos, tarp jų depresija, savižudybė ar į psichozę panašus elgesys, ir traukuliai. Efavirenzo vartojant su maistu gali padidėti efavirenzo kiekis organizme, ir dėl to gali dažniau pasireikšti nepageidaujamos reakcijos (žr. 4.4 skyrių).

Ilgalaikis gydymo schemų, kuriose yra efavirenzo, saugumo pobūdis buvo įvertintas kontroliuojamame tyrime (006), kurio metu pacientai vartojo efavirenzą + zidovudiną + lamivudiną (n = 412, vidutinė gydymo trukmė 180 savaičių), efavirenzą + indinavirą (n = 415, vidutinė gydymo trukmė 102 savaitės) arba indinavirą + zidovudiną + lamivudiną (n = 401, vidutinė gydymo trukmė 76 savaitės). Ilgalaikis efavirenzo vartojimas šiame tyrime nebuvo susijęs su kokiais nors naujais saugumo klausimais.

Nepageidaujamų reakcijų sąrašas lentelėje

Vidutinio sunkumo ar sunkesnės nepageidaujamos reakcijos bent galimai susijusios su gydymu (remiantis tyrėjų priskyrimu), pasireiškusios klinikiniuose tyrimuose efavirenzą vartojant rekomenduojamomis dozėmis sudėtinio gydymo metu (n = 1008), išvardytos toliau. Be to, su efavirenzo turinčiu antiretrovirusiniu gydymu susijusios nepageidaujamos reakcijos, pastebėtos vaistui esant rinkoje, pateiktos pasvirusiu šriftu. Dažnis apibrėžiamas remiantis tokiu susitarimu: labai dažni (≥ 1/10), dažni (≥ 1/100, < 1/10), nedažni (≥ 1/1000,

< 1/100), reti (≥ 1/10000, < 1/1000) arba labai reti (< 1/10000), tarp jų pavieniai atvejai.

Imuninės sistemos sutrikimai

nedažni

Padidėjęs jautrumas

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

dažni

hipertrigliceridemija*

nedažni

hipercholesterolemija*

Psichikos sutrikimai

dažni

nenormalūs sapnai, nerimas, depresija, nemiga*

nedažni

afektinis labilumas, agresija, sumišimas, euforiška nuotaika, haliucinacijos, manija,

 

paranoja, psichozė, mėginimas nusižudyti, mintys apie savižudybę*

reti

haliucinacija , neurozė , pavykusi savižudybė‡,*

Nervų sistemos

sutrikimai

dažni

smegenėlių kilmės koordinacijos ir pusiausvyros sutrikimai, pablogėjęs dėmesingumas

 

(3,6%), galvos svaigimas (8,5%), galvos skausmas (5,7%), mieguistumas (2,0%)*

nedažni

sujaudinimas, amnezija, ataksija, sutrikusi koordinacija, traukuliai, nenormalus

 

mąstymas*, drebulys

Akių sutrikimai

 

nedažni

neryškus matymas

Ausų ir labirintų

sutrikimai

nedažni

spengimas ausyse, galvos sukimasis

Kraujagyslių sutrikimai

nedažni

kraujo priplūdimas į kaklą ir veidą

Virškinimo trakto

sutrikimai

dažni

pilvo skausmas, viduriavimas, pykinimas, vėmimas

nedažni

pankreatitas

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

dažni

padidėjęs aspartato aminotransferazės (ASAT) kiekis*, padidėjęs alanino

 

aminotransferazės (ALAT) kiekis*, padidėjęs gamagliutamiltransferazės (GGT) kiekis*

nedažni

ūminis hepatitas

reti

kepenų nepakankamumas‡,*

Odos ir poodinio

audinio sutrikimai

labai dažni

bėrimas (11,6 %)*

dažni

niežėjimas

nedažni

daugiaformė eritema, Stevens-Johnson sindromas*

reti

fotoalerginis dermatitas

Lytinės sistemos

ir krūties sutrikimai

nedažni

ginekomastija

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

dažni

nuovargis

*†‡ Daugiau informacijos rasite skyriuje c. Kai kurių pasirinktų nepageidaujamų reakcijų aprašymas.

Kai kurių pasirinktų nepageidaujamų reakcijų aprašymas

Informacija apie poregistracinį stebėjimą

Šios nepageidaujamos reakcijos buvo nustatytos poregistracinės stebėsenos metu, tačiau jų dažniai apskaičiuoti naudojant 16 klinikinių tyrimų duomenis (n = 3 969).

Šios nepageidaujamos reakcijos buvo nustatytos poregistracinės stebėsenos metu, tačiau 16 klinikinių tyrimų efavirenzu gydytiems pacientams nebuvo pranešti kaip su vaistu susiję reiškiniai. Dažnio kategorija "reti" buvo apibrėžta vadovaujantis preparato charakteristikų santraukos (PCS) rengimo gairėmis (rev. 2, 2009 rugsėjis), remiantis apytikriai apskaičiuota viršutine 95% pasikliautinojo intervalo riba 0 reiškinių priskiriant šiuose klinikiniuose tyrimuose efavirenzu gydytų tiriamųjų skaičių (n = 3969).

Bėrimas

Klinikinių tyrimų metu 26% pacientų, gydytų 600 mg efavirenzo, išbėrė odą lyginant su 17 % kontrolinės grupės pacientų. Manoma, kad 18% efavirenzą vartojusių pacientų odos bėrimas buvo susijęs su gydymu.

Sunkus odos bėrimas pasitaikė mažiau kaip 1% efavirenzu gydytų pacientų, o 1,7% dėl bėrimo gydymą nutraukė. Daugiaformės eritemos ir Stevens-Johnson sindromo dažnis buvo maždaug 0,1%.

Dažniausiai būna lengvas ar vidutinio sunkumo makulopapulinis odos bėrimas, kuris atsiranda per pirmąsias dvi gydymo efavirenzu savaites. Daugumai pacientų toliau vartojant efavirenzą per vieną mėnesį jis išnyksta. Jeigu dėl bėrimo efavirenzo vartojimas buvo nutrauktas, tai jį galima vėl pradėti vartoti. Vėl pradėjus gerti efavirenzą, rekomenduojama vartoti tinkamą antihistamininį vaistinį preparatą ir (arba) kortikosteroidą.

Pacientų, kurie nutraukė kitų antiretrovirusinių NNATI grupės vaistų vartojimą, gydymo efavirenzu patirties yra mažai. Grįžtamojo bėrimo dažnis dėl gydymo nevirapinu pakeitimo gydymu efavirenzu, nustatytas visų pirma remiantis literatūroje paskelbtais retrospektyviniais kohortos duomenimis, buvo nuo 13 iki 18%, t.y. buvo panašus į dažnį pacientams, gydytiems efavirenzu klinikinių tyrimų metu. (žr. 4.4 skyrių).

Psichikos sutrikimai

Efavirenzu gydytiems pacientams pasitaikė sunkių psichikos nepageidaujamų reakcijų. Kontroliuojamųjų tyrimų metu pastebėtų specifinių sunkių psichikos reiškinių dažnis buvo:

 

 

Efavirenzą vartojusių

Kontrolinės grupės

 

 

pacientų

pacientų

 

 

(n=1,008)

(n=635)

-

Sunki depresija

1,6%

0,6%

-

Mintys apie savižudybę

0,6%

0,3%

-

Nepavykęs bandymas nusižudyti

0,4%

0%

-

Agresyvus elgesys

0,4%

0,3%

-

Paranojinės reakcijos

0,4%

0,3%

-

Manijos reakcijos

0,1%

0%

Pacientams, kuriems yra buvę psichikos sutrikimų, šių sunkių psichikos nepageidaujamų reakcijų rizika yra didesnė, o kiekvieno iš aukščiau paminėtų reiškinių dažnis svyruoja nuo 0,3% (manijos reakcijos) iki 2,0% (sunki depresija ir mintys apie savižudybę). Pateikus vaistą į rinką, taip pat gauta pranešimų apie mirtį dėl savižudybės, kliedesius ir į psichozę panašų elgesį.

Nervų sistemos simptomai

Kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų metu dažnos nepageidaujamos reakcijos buvo galvos svaigimas, nemiga, mieguistumas, pablogėjęs dėmesingumas, nenormalūs sapnai ir kitos. Vidutinio sunkumo ir sunkių nervų sistemos sutrikimų pasireiškė 19% (2,0% sunkūs) efavirenzą vartojusių pacientų, lyginant su 9,0% (1,0% sunkūs) kontrolinės grupės pacientų. Klinikinių tyrimų metu 2% pacientų dėl šių sutrikimų gydymą nutraukė.

Nervų sistemos simptomai dažniausiai prasideda per pirmąsias dvi gydymo dienas ir paprastai po pirmųjų 2- 4 savaičių išnyksta. Tyrimo su neinfekuotais savanoriais metu laiko iki būdingų nervų sistemos simptomų pradžios po dozės pavartojimo mediana buvo 1 valanda, o jų trukmės mediana – 3 valandos. Nervų sistemos sutrikimų gali būti dažniau, kai efavirenzas vartojamas valgio metu, tikėtina, dėl didesnės efavirenzo koncentracija kraujo plazmoje (žr. 5.2 skyrių). Vaistą vartojant prieš miegą, šie simptomai geriau toleruojami, todėl taip vaistą vartoti rekomenduojama pirmosiomis gydymo savaitėmis, o asmenims, kuriems šie poveikiai neišnyksta, – visą laiką (žr. 4.2 skyrių). Sumažinti ar padalyti paros dozę nenaudinga.

Ilgalaikių duomenų analizė įrodė, kad po 24 gydymo savaičių naujai atsiradusių nervų sistemos simptomų dažnumas efavirenzu gydytiems pacientams apskritai buvo panašus į kontrolinės grupės pacientų.

Kepenų nepakankamumas

Vaistiniam preparatui esant rinkoje buvo pastebėti keli kepenų nepakankamumo atvejai, tarp jų pacientams, nesirgusiems kepenų liga ar neturėjusiems kitų nustatytų rizikos veiksnių, pasižymėję žaibine eiga ir kai kuriais atvejais progresavę iki transplantacijos ar mirties.

Imuninės reaktyvacijos sindromas

ŽIV infekuotiems pacientams, kuriems yra didelis imuninės sistemos deficitas, pradėjus sudėtinį antiretrovirusinį gydymą (SARG), gali išsivystyti uždegiminė reakcija į besimptomes arba likusias oportunistines infekcijas. Taip pat buvo pranešta apie autoimuninius sutrikimus (pvz., Greivso ligą), tačiau

praneštas jų pradžios laikas yra labiau kintamas ir šie reiškiniai galimi per daug mėnesių nuo gydymo pradžios (žr. skyrių 4.4).

Kaulų nekrozė

Yra duomenų apie kaulų nekrozės atvejus, ypač pacientams, kuriems yra gerai žinomų rizikos veiksnių, progresavusi ŽIV liga arba ilgai taikomas sudėtinis antiretrovirusinis gydymas (SARG). Kaulų nekrozės atvejų dažnis nežinomas (žr. 4.4 skyrių).

Laboratorinių tyrimų pokyčiai

Kepenų fermentai. Daugiau kaip 5 kartus viršijančios viršutinę normos ribą ASAT ir ALAT koncentracijos nustatytos 3% iš 1008 pacientų, gydytų 600 mg efavirenzo per parą (5-8% po ilgalaikio gydymo tyrime 006). Panašiai fermentų koncentracija padidėjo ir kontrolinės grupės pacientams (5% po ilgalaikio gydymo). 4% visų 600 mg efavirenzo vartojusių pacientų ir 1,5-2% kontrolinės grupės pacientų (7% efavirenzu gydytų pacientų ir 3% kontrolinės grupės pacientų po ilgalaikio gydymo) GGT daugiau kaip 5 kartus viršijo viršutinę normos ribą . Izoliuotai padidėjusi GGT koncentracija efavirenzą vartojantiems pacientams gali rodyti fermento indukciją. Ilgalaikiame tyrime (006) 1% pacientų kiekvienoje gydymo šakoje nutraukė gydymą dėl kepenų arba tulžies sistemos sutrikimų.

Amilazė. Klinikiniame tyrime 1008 pacientų pogrupyje be simptomų amilazės koncentracija serume padidėjo daugiau kaip 1,5 karto aukščiau viršutinės normos ribos 10% pacientų, gydytų efavirenzu, lyginant su 6% kontrolinės grupės pacientų. Be simptomų amilazės koncentracijos serume padidėjimo klinikinė reikšmė yra nežinoma.

Metabolizmo rodmenys

Gydymo antiretrovirusiniais preparatais metu gali padidėti kūno masė ir lipidų bei gliukozės koncentracijos kraujyje (žr. 4.4 skyrių).

Vaikai

Nepageidaujamas poveikis vaikams buvo panašus kaip suaugusiesiems. Jiems dažniau pasireiškė bėrimas (59 iš 182 (32 %), gydytų efavirenzu), kuris dažniau negu suaugusiesiems buvo sunkesnis (sunkus bėrimas pasireiškė 6 iš 182 (3,3 %) vaikų). Vaikams bėrimo profilaktikai, prieš pradedant gydyti efavirenzu, galima skirti tinkamą antihistamininį vaistą.

Kitos ypatingos pacientų grupės

Kepenų fermentai hepatitu B arba C koinfekuotų pacientų organizme

Remiantis ilgalaikiais tyrimo 006 duomenimis, 137 pacientai, kurių gydymo schemose buvo efavirenzo (vidutinė gydymo trukmė 68 savaitės), ir 84 pacientai, gydyti kontroline schema (vidutinė gydymo trukmė 56 savaitės), atrankos metu buvo serologiškai teigiami hepatitui B (teigiamas paviršinis antigenas) ir (arba) hepatitui C (rasti antikūnai prieš hepatito C virusą). Koinfekuotų tyrimo 006 pacientų organizme ASAT koncentracija daugiau kaip 5 kartus viršutinę normos ribą viršijo 13% efavirenzu gydytų pacientų ir 7% kontrolinių grupių pacientų. ALAT koncentracija daugiau kaip 5 kartus viršutinę normos ribą viršijo 20% efavirenzu gydytų pacientų ir 7% kontrolinės grupės pacientų. 3% koinfekuotų pacientų, gydytų efavirenzu, ir 2% kontrolinės grupės koinfekuotų pacientų dėl kepenų sutrikimų dalyvavimą tyrime nutraukė (žr. 4.4 skyrių).

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Kai kurie pacientai, atsitiktinai suvartoję po 600 mg 2 kartus per parą vaisto, pranešė, kad padaugėjo nervų sistemos sutrikimo simptomų. Vienam pacientui buvo nevalingas raumenų susitraukimas.

Apsinuodijus efavirenzu, reikia taikyti bendrąsias pagalbos priemones, stebėti gyvybines funkcijas ir paciento klinikinę būklę. Neabsorbuotam efavirenzui pašalinti galima vartoti aktyvintos anglies. Specifinio efavirenzo antidoto nėra. Efavirenzas stipriai jungiasi su baltymais, todėl mažai tikėtina, kad dializės metu iš kraujo pasišalins reikšmingas jo kiekis.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – sisteminio poveikio priešvirusiniai vaistai, ne nukleozidų atvirkštinės transkriptazės inhibitoriai. ATC kodas: J05AG03.

Veikimo mechanizmas

Efavirenzas yra ŽIV-1 NNATI. Jis yra nekonkurencinis ŽIV-1 atvirkštinės transkriptazės (AT) inhibitorius ir reikšmingai neslopina ŽIV-2 AT ar ląstelių DNR polimerazių (α, β, γ ar δ).

Antivirusinis aktyvumas

Laisvojo efavirenzo koncentracija, kurios reikia -95% nuslopinti natūralų viruso tipą ar zidovudinui atsparų laboratorinį ar klinikinį tipą in vitro, yra nuo 0,46 nM iki 6,8 nM limfoblastoidinėse ląstelėse, periferinio kraujo vienbranduolėse ląstelėse ir makrofagų/monocitų kultūrose.

Atsparumas

Efavirenzo aktyvumas ląstelių kultūroje prieš viruso variantus, kurių AT 48, 108, 179, 181 ar 236 padėtyse pakeistos aminorūgštys, ar variantus, kurių pakeistos proteazės aminorūgštys, buvo panašus kaip ir prieš natūralias (nepakitusias) viruso padermes. Vieninteliai aminorūgščių pakaitai, sukėlę didžiausią atsparumą efavirenzui ląstelių kultūroje, buvo 100-ojoje padėtyje leucino pakeitimas izoleucinu (L100I, 17-22 kartus atsparesnis) ir 103-iojoje padėtyje lizino pakeitimas asparaginu (K103N, 18-33 kartus atsparesnis). ŽIV variantų, ekspresuojančių K103N kartu su kita pakitusia AT aminorūgštimi, jautrumas sumažėjo daugiau kaip 100 kartų.

K103N buvo dažniausiai nustatytas virusų AT pokytis pacientams, kuriems klinikinių efavirenzo derinio su indinaviru ar zidovudinu + lamivudinu tyrimų metu ryškiai kartotinai padidėjo viruso kiekis. Ši mutacija nustatyta 90% pacientų, kurių gydymas efavirenzu buvo virusologiškai neveiksmingas. Taip pat nustatyta AT pakaitų 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 ar 225 padėtyse, tačiau rečiau ir dažnai tik kartu su K103N. AT aminorūgščių pakaitų pobūdis, susijęs su atsparumu efavirenzui, nepriklausė nuo kitų kartu su efavirenzu vartotų priešvirusinių vaistinių preparatų.

Kryžminis atsparumas

Kryžminis atsparumas efavirenzui, nevirapinui ir delavirdinui ląstelių kultūroje rodo, kad dėl K103N pasikeitimo išnyksta jautrumas visiems trims NNATI. Dvi iš trijų tirtų delavirdinui atsparių klinikinių padermių buvo kryžmiškai atsparios efavirenzui ir turėjo K103N pakaitą. Trečioji padermė, kurios AT buvo pakitusi 236 padėtyje, nebuvo kryžmiškai atspari efavirenzui.

Buvo tirtas virusų padermių, išskirtų klinikinių efavirenzo tyrimų metu iš pacientų, kurių gydymas buvo neefektyvus (vėl padidėjo viruso kiekis), periferinio kraujo vienbranduolių ląstelių, jautrumas NNATI. 13 padermių, kurių atsparumas efavirenzui jau buvo nustatytas, buvo atsparūs ir nevirapinui bei delavirdinui. Penkių iš šių NNATI atsparių padermių AT nustatytas K103N pakaitas arba valino pasikeitimas izoleucinu

108 padėtyje (V108I). Trijų pacientų, kurių gydymas efavirenzu buvo neefektyvus, viruso padermės išliko jautrios šiam vaistui ląstelių kultūroje ir taip pat buvo jautrios nevirapinui bei delavirdinui.

Kryžminio atsparumo tarp efavirenzo ir PI tikimybė yra maža, nes jie veikia skirtingus fermentus. Taip pat maža kryžminio atsparumo tarp efavirenzo ir NATI tikimybė, nes jų yra skirtingos jungimosi prie taikinio vietos bei skirtingas veikimo mechanizmas.

Klinikinis veiksmingumas

Kontroliuojamųjų klinikinių efavirenzo tyrimų su pacientais, kurių ŽIV liga progresavusi, t. y. kurių CD4 < 50 ląstelių/mm3, ar vartojančiais PI ar NNATI, neatlikta. Mažai klinikinės kontroliuojamųjų tyrimų patirties apie derinius, į kurių sudėtį įeina didanosinas ar zalcitabinas.

Dviejų kontroliuojamųjų efavirenzo derinio su NATI ir (ar) PI tyrimų (006 ir ACTG 364), trukusių maždaug vienerius metus, metu nustatytas sumažėję viruso kiekis žemiau ribos, kurią galima įvertinti kiekybiškai, ir padidėjęs CD4 limfocitų skaičius ŽIV infekuotiems pacientams, anksčiau negydytiems antiretrovirusiniais vaistais, taip pat vartojusiems NATI. Tyrimas 020 parodė, kad vaisto efektyvumas buvo panašus ilgiau negu 24 savaites gydant NATI vartojusius pacientus. Šiuose tyrimuose efavirenzo dozė buvo 600 mg vieną kartą per parą; indinaviro, vartoto kartu su efavirenzu, dozė buvo 1000 mg kas 8 val., be efavirenzo - 800 mg kas 8 val. Nelfinaviro dozė buvo 750 mg 3 kartus per parą. Kiekvieno šio tyrimo metu buvo skiriama standartinė NATI dozė, vartojama kas 12 val.

Tyrimas 006 yra randomizuotas atviras lyginamasis tyrimas, kuriame buvo lyginamas efavirenzas + zidovudinas + lamivudinas arba efavirenzas + indinaviras ir indinaviras + zidovudinas + lamivudinas. Jame dalyvavo 1266 pacientai, anksčiau negydyti efavirenzu, lamivudinu, NNATI ar PI. Vidutinis pradinis CD4 ląstelių skaičius buvo 341 ląstelė/mm3 ir vidutinis pradinis ŽIV-RNR lygis buvo 60250 kopijų/ml. 614 pacientų, kurie buvo įtraukti į tyrimą 006 mažiausiai 48 savaites prieš analizę, pogrupyje efektyvumo rodikliai nurodyti 2-oje lentelėje. Analizuojant atsako į gydymą laipsnį (gydymo nebaigusieji prilyginti tiems, kurių gydymas buvo neefektyvus [NC = F]), pacientai, kurie tyrimą dėl bet kurios priežasties baigė anksčiau ar kuriems trūko ŽIV RNR įvertinimo prieš matavimą, viršijusį nustatymo ribą, ar po jo, buvo vertinami kaip turintys ŽIV RNR daugiau kaip 50 arba daugiau kaip 400 kopijų/ml trūkstamo tyrimo metu.

2 lentelė. Tyrimo 006 veiksmingumo rodikliai

 

 

Gydymo

n

Atsako dažnis (NC = F a)

Vidutinis CD4 ląstelių

schema d

 

ŽIV RNR plazmoje

skaičiaus pokytis nuo pradinio

 

 

< 400 kopijų/ml

< 50 kopijų/ml

ląstelės/mm3 (SVP c)

 

 

(95% PIb)

(95% PIb)

 

 

 

48 savaitės

48 savaitės

48 savaitės

EFV +

67%

62%

ZDV + 3TC

 

(60%, 73%)

(55%, 69%)

(11,8)

EFV + IDV

54%

48%

 

 

(47%, 61%)

(41%, 55%)

(11,3)

IDV +

45%

40%

ZDV + 3TC

 

(38%, 52%)

(34%, 47%)

(12,3)

a NC = F – nebaigusieji = nereagavusieji. b PI – patikimumo intervalas.

c SVP – standartinė vidurkio paklaida.

d EFV – efavirenzas, ZDV – zidovudinas, 3TC – lamivudinas, IDV – indinaviras.

Ilgalaikiai tyrimo 006 duomenys 168-ąją savaitę (tyrimą baigė atitinkamai 160 pacientų, gydytų EFV + IDV, 196 pacientai, gydyti EFV + ZDV + 3TC, ir 127 pacientai, gydyti IDV + ZDV + 3TC) rodė atsako patvarumą, išreiškiamą pacientų, kuriems ŽIV RNR buvo < 400 kopijų/ml, < 50 kopijų/ml, proporcija ir vidutiniu CD4 ląstelių skaičiaus pokyčiu nuo pradinio.

Tyrimų ACTG 364 ir 020 veiksmingumo rodikliai nurodyti 3 lentelėje. ACTG 364 tyrime dalyvavo 196 pacientai, kurie buvo gydyti NATI, bet ne PI ar NNATI. Tyrime 020 dalyvavo 327 pacientai, kurie buvo

gydyti NATI, bet ne PI ar NNATI. Gydytojai galėjo pakeisti įtrauktų į tyrimą pacientų vartojamą NATI. Daugiausia reagavo pacientų, kuriems buvo pakeistas NATI.

3 lentelė. Tyrimų ACTG 364 ir 020 veiksmingumo rodikliai

 

 

 

 

 

 

Atsako dažnis (NC = F a)

 

Vidutinis CD4 ląstelių

 

 

 

ŽIV RNR plazmoje

 

skaičiaus pokytis nuo

 

 

 

 

 

 

pradinio

 

Tyrimo numeris /

n

%

(95% PI c)

%

(95% PI c)

ląstelės/mm3

(SVP d)

Gydymo schemos

 

 

 

 

 

 

 

b

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tyrimas ACTG

 

< 500 kopijų/ml

< 50 kopijų/ml

 

 

 

 

 

 

 

 

 

48 savaitės

 

 

 

 

 

 

 

EFV + NFV +

(59, 82)

---

---

(17,9)

NRTIs

 

 

 

 

 

 

 

EFV + NRTIs

(46, 70)

---

---

(21,0)

NFV + NRTIs

(19, 42)

---

---

(13,6)

Tyrimas 020

 

< 400 kopijų/ml

< 50 kopijų/ml

 

 

24 savaitės

 

 

 

 

 

 

 

EFV + IDV +

(52, 68)

(41, 58)

(9,1)

NRTIs

 

 

 

 

 

 

 

IDV + NRTIs

(43, 59)

(30, 45)

(9,9)

a NC = F – nebaigusieji = nereagavusieji .

b EFV – efavirenzas, ZDV – zidovudinas, 3TC – lamivudinas, IDV – indinaviras, NATI – nukleozidų atvirkštinės transkriptazės inhibitorius, NFV – nelfinaviras.

c PI – patikimumo intervalas pacientų atsako proporcijai. d SVP – standartinė vidurkio paklaida.

---, neatlikta.

Vaikai

Tyrimas AI266922 buvo atvirasis tyrimas, skirtas įvertinti efavirenzo farmakokinetiką, saugumą, toleravimą ir priešvirusinį veiksmingumą, jį skiriant kartu su didanozinu ir emtricitabinu pacientams vaikams, anksčiau negydytiems ir gydytiems antiretrovirusiniais preparatais. Efavirenzu buvo gydyti trisdešimt septyni nuo

3 mėnesių iki 6 metų amžiaus pacientai (vidurkis – 0,7 metų). Pradinio įvertinimo metu ŽIV-1 RNR plazmoje vidutiniškai buvo 5,88 log10 kopijų/ml, vidutinis CD4+ ląstelių skaičius buvo 1 144 ląstelės/mm3, o vidutinė CD4+ procentinė dalis – 25 %. Vidutinė tiriamojo gydymo trukmė buvo 132 savaitės; 27 % pacientų pasitraukė iš tyrimo iki 48 savaitės. Taikant ITT analizę nustatyta, kad bendra dalis pacientų, kurių ŽIV RNR buvo < 400 kopijų/ml ir < 50 kopijų/ml 48 savaitę atitinkamai buvo 57 % (21/37) ir 46 % (17/37). Vidutinis CD4+ kiekio padidėjimas nuo pradinio rodiklio 48 savaitę buvo 215 ląstelių/mm3, o vidutinis CD4+ procentinės dalies padidėjimas – 6 %.

Tyrimas PACTG 1021 buvo atvirasis tyrimas, skirtas įvertinti efavirenzo farmakokinetiką, saugumą, toleravimą ir priešvirusinį veiksmingumą, jį skiriant kartu su didanozinu ir emtricitabinu pacientams vaikams, anksčiau negydytiems antiretrovirusiniais preparatais. Efavirenzu buvo gydyti keturiasdešimt trys nuo 3 mėnesių iki 21 metų amžiaus pacientai (vidurkis – 9,6 metų). Pradinio įvertinimo metu ŽIV-1 RNR plazmoje vidutiniškai buvo 4,8 log10 kopijų/ml, vidutinis CD4+ ląstelių skaičius buvo 367 ląstelės/mm3, o vidutinė CD4+ procentinė dalis – 18 %. Vidutinė tiriamojo gydymo trukmė buvo 181 savaitė; 16 % pacientų pasitraukė iš tyrimo iki 48 savaitės. Taikant ITT analizę nustatyta, kad bendra dalis pacientų, kurių ŽIV RNR buvo < 400 kopijų/ml ir < 50 kopijų/ml 48 savaitę atitinkamai buvo 77 % (33/43) ir 70 % (30/43). Vidutinis CD4+ kiekio padidėjimas nuo pradinio rodiklio 48 savaitę buvo 238 ląstelės/mm3, o vidutinis CD4+ procentinės dalies padidėjimas – 13 %.

Tyrimas PACTG 382 buvo atvirasis tyrimas, skirtas įvertinti efavirenzo farmakokinetiką, saugumą, toleravimą ir priešvirusinį veiksmingumą, jį skiriant kartu su nelfinaviru ir NRTI pacientams vaikams, anksčiau negydytiems antiretrovirusiniais preparatais ir gydytiems NRTI. Efavirenzu buvo gydyti šimtas du nuo 3 mėnesių iki 16 metų amžiaus pacientai (vidurkis – 5,7 metų). Aštuoniasdešimt septyni procentai

pacientų anksčiau buvo gydyti antiretrovirusiniais preparatais. Pradinio įvertinimo metu ŽIV-1 RNR plazmoje vidutiniškai buvo 4,57 log10 kopijų/ml, vidutinis CD4+ ląstelių skaičius buvo 755 ląstelės/mm3, o vidutinė CD4+ procentinė dalis – 30 %. Vidutinė tiriamojo gydymo trukmė buvo 118 savaičių; 25 % pacientų pasitraukė iš tyrimo iki 48 savaitės. Taikant ITT analizę nustatyta, kad bendra dalis pacientų, kurių ŽIV RNR buvo < 400 kopijų/ml ir < 50 kopijų/ml 48 savaitę atitinkamai buvo 57 % (58/102) ir 43 % (44/102). Vidutinis CD4+ kiekio padidėjimas nuo pradinio rodiklio 48 savaitę buvo 128 ląstelės/mm3, o vidutinis CD4+ procentinės dalies padidėjimas – 5 %.

5.2Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Po vienkartinės geriamosios 100-1600 mg dozės neinfekuotiems savanoriams didžiausia efavirenzo 1,6- 9,1 mikroM koncentracija buvo pasiekta po 5 valandų. Su doze susijęs Cmax ir AUC didėjimas buvo nustatytas iki 1600 mg dozės; didėjimas buvo ne visai proporcingas dozei; tai rodo, kad, didėjant dozei, absorbcija mažėja. Laikas iki didžiausios koncentracijos plazmoje (3-5 val.) nesikeičia po kartotinių dozių, pastovi koncentracija plazmoje susidaro po 6-7 dienų.

ŽIV infekuotiems pacientams vartojant 200 mg, 400 mg ir 600 mg paros dozes, pasiekus pastovią koncentraciją, vidutinė Cmax, vidutinė Cmin ir vidutinis AUC buvo linijiniai. 35 pacientų, vartojusių 600 mg efavirenzo kartą per parą, pasiekus pastovią koncentraciją, Cmax buvo 12,9 ± 3,7 mikroM (29%), Cmin - 5,6 ± 3,2 mikroM (57%) ir AUC - 184 ± 73 mikroM h (40%) [vidurkiai ± S.D. (% C.V.)].

Maisto poveikis

Neinfekuotų savanorių vienkartinės 600 mg efavirenzo plėvele dengtos tabletės AUC ir Cmax padidėjo atitinkamai 28% (90% PI: 22 - 33%) ir 79% (90% PI: 58 - 102%), kai vaisto buvo vartojama su riebiu maistu lyginant su jo vartojimu nevalgius (žr. 4.4 skyrių).

Pasiskirstymas

Efavirenzas stipriai (maždaug 99,5 - 99,75%) jungiasi su žmogaus plazmos baltymais, daugiausiai albuminu. ŽIV-1 infekuotiems pacientams (n= 9), kurie vartojo 200 - 600 mg efavirenzo vieną kartą per parą mažiausiai vieną mėnesį, koncentracija smegenų skystyje buvo nuo 0,26% iki 1,19% (vidutiniškai 0,69%) koncentracijos kraujo plazmoje. Šis santykis yra maždaug 3 kartus didesnis negu su baltymais nesusijungusio (laisvo) efavirenzo frakcijos plazmoje.

Biotransformacija

Tyrimai su žmonėmis ir in vitro su žmogaus kepenų mikrosomomis parodė, kad daugiausiai efavirenzo metabolizuoja citochromo P450 sistema iki hidroksilintų metabolitų, kurie paskui gliukuroninami. Šie metabolitai neveikia ŽIV-1. Tyrimų in vitro duomenys leidžia teigti, kad CYP3A4 ir CYP2B6 yra pagrindiniai efavirenzą metabolizuojantys izofermentai. Jis slopina P450 izofermentus 2C9, 2C19 ir 3A4. Tyrimuose in vitro efavirenzas neslopina CYP2E1, o CYP2D6 ir CYP1A2 slopina tik koncentracijos, viršijančios kliniškai pasiekiamas koncentracijas.

Efavirenzo ekspozicija plazmoje gali padidėti pacientams, kurie turi CYP2B6 izofermento homozigotinį G516T genetinį variantą. Tokio ryšio klinikinė reikšmė nėra žinoma. Tačiau negalima atmesti didesnio dažnio ir sunkumo su efavirenzu susijusių nepageidaujamų reakcijų galimybės.

Nustatyta, kad efavirenzas sužadina CYP3A4 ir CYP2B6. Tai sukelia paties efavirenzo metabolizmo sužadinimą, kuris kai kuriems pacientams gali būti kliniškai svarbus.. Neinfekuotiems savanoriams 10 dienų vartojamos kartotinės 200 - 400 mg dozės per parą sukėlė mažesnę (22-42%) negu numatyta kumuliaciją ir trumpesnį galutinį pusinės eliminacijos periodą, palyginti su vienkartinės dozės vartojimu (žr. žemiau). Be to, nustatyta, kad efavirenzas indukuoja UGT1A1. Vartojant efavirenzą ekspozicija raltegraviru (UGT1A substratu) sumažėja (žr. 4.5 skyrių, 1 lentelę).

Nors in vitro duomenys rodo, kad efavirenzas slopina CYP2C9 ir CYP2C19, tačiau yra gauta prieštaringų pranešimų tiek apie padidėjusią, tiek apie sumažėjusią ekspoziciją šių fermentų substratais, in vivo vartotais kartu su efavirenzu. Derinio vartojimo suminis poveikis nėra aiškus.

Išsiskyrimas

Efavirenzo galutinis pusinės eliminacijos periodas yra santykinai ilgas: mažiausiai 52 val. po vienkartinės dozės ir 40-55 val. po kartotinių dozių. Apie 14 - 34% žymėtojo efavirenzo dozės išsiskyrė su šlapimu ir mažiau kaip 1% šios dozės – su šlapimu nepakitusio vaisto pavidalu.

Kepenų pažeidimas

Vienkartinės dozės tyrimo metu vienam tirtam pacientui, kuriam buvo sunkus kepenų nepakankamumas (C klasės pagal Child-Pugh), pusinės eliminacijos periodas buvo du kartus ilgesnis,o tai rodo galimą daug didesnę kumuliaciją. Kartotinių dozių tyrime reikšmingo poveikio efavirenzo farmakokinetikai pacientų, kuriems buvo lengvas kepenų pažeidimas (A klasės pagal Child-Pugh), lyginant su kontrolinės grupės pacientais, nenustatyta. Ar vidutinio sunkumo arba sunkus kepenų pažeidimas (B ar C klasės pagal Child- Pugh) keičia efavirenzo farmakokinetiką, nustatyti duomenų nepakako.

Lytis, rasė, senyvi žmonės

Negausūs duomenys rodo, kad ir moterims, ir Azijos ir Ramiojo vandenyno salų pacientams efavirenzo ekspozicija didesnė, tačiau jie efavirenzą toleruoja ne blogiau. Vaisto farmakokinetika senyvų žmonių organizme netirta.

Vaikai

49 vaikams, gavusiems ekvivalentišką 600 mg efavirenzo dozę (dozė koreguota apskaičiuotam kūno paviršiaus plotui pagal kūno svorį), pastoviosios stadijos Cmax buvo 14,1 mikroM, Cmin – 5,6 mikroM, o AUC

– 216 mikroM h. Vaikų organizme efavirenzo farmakokinetika buvo panaši į suaugusiųjų.

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Įprastinių genotoksiškumo tyrimų metu efavirenzas neveikė mutageniškai ar klastogeniškai.

Šis vaistinis preparatas sukėlė žiurkių vaisių rezorbciją. Cynomolgus beždžionėms davus efavirenzo dozę, sukėlusią panašią į žmonių koncentraciją plazmoje, apsigimimų nustatyta 3 iš 20 jų vaisių ir naujagimių. Vienam vaisiui nustatyta anencefalija, vienpusė anoftalmija su antriniu liežuvio padidėjimu, kitam - mikroftalmija ir trečiajam - nesuaugęs gomurys. Efavirenzo gavusių žiurkių ir triušių vaisių sklaidos defektų nepastebėta.

Biliarinė hiperplazija buvo nustatyta cynomolgus beždžionėms, ≥ 1 metus gavusioms efavirenzo dozę, kurios vidutinis AUC buvo maždaug dvigubai didesnis negu žmonių, vartojančių rekomenduojamą dozę. Vaisto nebevartojant biliarinė hiperplazija regresavo. Žiurkėms nustatyta biliarinė fibrozė. Neilgalaikių traukulių pasitaikė kai kurioms beždžionėms, ≥ 1 metus gavusioms efavirenzo dozę, kurios AUC buvo 4-13 kartų didesnė negu žmonių, vartojančių rekomenduojamą dozę (žr. 4.4 ir 4.8. skyrius).

Kancerogenezės tyrimai parodė padažnėjusius kepenų ir plaučių navikus pelių patelėms, bet ne patinams. Navikų susidarymo mechanizmas ir galima šių duomenų reikšmė žmonėms nežinoma.

Pelių patinų, žiurkių patinų ir patelių kancerogeniškumo tyrimų rezultatai buvo neigiami. Kancerogeninis poveikis žmogui nežinomas. Šie duomenys rodo, kad klinikinė efavirenzo nauda viršija kancerogenezės riziką žmogui.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Branduolys

Mikrokristalinė celiuliozė

Hidroksipropilceliuliozė

Natrio laurilsulfatas

Karboksimetilkrakmolo A natrio druska

Poloksameras 407

Magnio stearatas

Plėvelė

Hipromeliozė 6cP (HPMC 2910)

Laktozė monohidratas

Titano dioksidas

Makrogolis/PEG 3350

Triacetinas 3

Geltonasis geležies oksidas

6.2Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3Tinkamumo laikas

2 metai

6.4Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Baltos matinės PVC/PVdC-aliuminio arba aliuminio-aliuminio lizdinės plokštelės, supakuotos į kartono dėžutes po 30 arba 90 plėvele dengtų tablečių.

30 x 1 plėvele dengta tabletė baltose matinėse PVC/PVdC-aliuminio arba aliuminio-aliuminio perforuotose vienadozėse lizdinėse plokštelėse.

90 x 1 plėvele dengta tabletė baltose matinėse PVC/PVdC-aliuminio perforuotose vienadozėse lizdinėse plokštelėse.

Sudėtinė pakuotė (paketas), kurioje yra 90 plėvele dengtų tablečių (3 pakuotės po 30 x 1 plėvele dengtą tabletę) baltose matinėse PVC/PVdC-aliuminio arba aliuminio-aliuminio perforuotose vienadozėse lizdinėse plokštelėse.

Sudėtinė pakuotė (kartono dėžutė), kurioje yra 90 plėvele dengtų tablečių (3 pakuotės po 30 x 1 plėvele dengtą tabletę) baltose matinėse PVC/PVdC-aliuminio arba aliuminio-aliuminio perforuotose vienadozėse lizdinėse plokštelėse.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Specialių reikalavimų atliekoms tvarkyti nėra.

7.RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS

Teva B.V., Swensweg 5, 2031GA Haarlem, Nyderlandai

8.RINKODAROS TEISĖS NUMERIS (-IAI)

EU/1/11/742/001-011

9.RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO / ATNAUJINIMO DATA

Rinkodaros teisė pirmą kartą suteikta 2012 m. sausio 9 d.

Rinkodaros teisė paskutinį kartą atnaujinta

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

{MMMM m. {mėnesio} mėn. DD d.}

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai