Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Entyvio (vedolizumab) – Preparato charakteristikų santrauka - L04AA

Updated on site: 06-Oct-2017

Vaisto pavadinimasEntyvio
ATC kodasL04AA
Sudėtisvedolizumab
GamintojasTakeda Pharma A/S

Vykdoma papildoma šio vaistinio preparato stebėsena. Tai padės greitai nustatyti naują saugumo informaciją. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas. Apie tai, kaip pranešti apie nepageidaujamas reakcijas, žr. 4.8 skyriuje.

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Entyvio 300 mg milteliai infuzinio tirpalo koncentratui

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekviename flakone yra 300 mg vedolizumabo.

Kiekviename paruošto tirpalo ml yra 60 mg vedolizumabo.

Vedolizumabas yra humanizuotas IgG1 monokloninis antikūnas, kuris jungiasi su žmogaus α4β7 integrinu, ir yra pagamintas kiniškojo žiurkėno kiaušidžių (CHO) ląstelių kultūroje.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Milteliai infuzinio tirpalo koncentratui.

Balta arba balkšva liofilizuota masė arba milteliai.

4 KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

Opinis kolitas

Entyvio skirtas gydyti vidutinio sunkumo ar sunkų, aktyvų opinį kolitą suaugusiems pacientams, kuriems įprastinis gydymas arba gydymas naviko nekrozės faktoriaus alfa (TNFα) antagonistu sukėlė nepakankamą atsaką, atsakas išnyko arba gydymas buvo netoleruojamas.

Krono liga

Entyvio skirtas gydyti vidutinio sunkumo ar sunkią, aktyvią Krono ligos formą suaugusiems pacientams, kuriems įprastinis gydymas arba gydymas naviko nekrozės faktoriaus alfa (TNFα) antagonistu sukėlė nepakankamą atsaką, atsakas išnyko arba gydymas buvo netoleruojamas.

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Entyvio gydymą turi pradėti ir prižiūri kvalifikuotas sveikatos priežiūros specialistas, turintis patirties diagnozuojant ir gydant opinį kolitą ar Krono ligą (žr. 4.4 skyrių). Pacientams turi būti įteiktas pakuotės lapelis ir paciento budrumo kortelė.

Dozavimas

Opinis kolitas

Entyvio rekomenduojama dozė yra 300 mg, vartojama atliekant infuziją į veną nulinę, antrąją ir šeštąją savaitę, po to kas aštuonias savaites.

Jeigu opiniu kolitu sergantiems pacientams iki 10 savaitės nėra stebima terapinės naudos požymių, reikia iš naujo kruopščiai apsvarstyti, ar tęsti gydymą (žr. 5.1 skyrių).

Kai kuriems pacientams, kuriems atsakas sumažėjo, dažniau skiriant Entyvio 300 mg dozę, t.y. kas keturias savaites, atsakas gali vėl atsirasti.

Pacientams, kuriems buvo stebimas atsakas į gydymą Entyvio, gydymą kortikosteroidais galima sumažinti ir (arba) nutraukti pagal standartinę priežiūrą.

Gydymo kartojimas

Jei gydymas Entyvio buvo nutrauktas ir jį reikia pradėti iš naujo, galima apsvarstyti, ar nereikėtų vaistinį preparatą skirti kas keturias savaites (žr. 5.1 skyrių). Gydymo nutraukimo laikotarpis klinikinių tyrimų metu truko iki vienerių metų. Pakartotino gydymo vedolizumabu metu vėl buvo stebimas gydymo veiksmingumas nepasireiškiant nepageidaujamiems reiškiniams ar su infuzija susijusių reakcijų požymių (žr. 4.8 skyrių).

Krono liga

Entyvio rekomenduojama dozė yra 300 mg, vartojama atliekant infuziją į veną nulinę, antrąją ir šeštąją savaitę, po to kas aštuonias savaites.

Krono liga sergantiems pacientams, kuriems atsako į gydymą nebuvo, paskyrus Entyvio 10 savaitę, atsakas gali vėl atsirasti (žr. 4.4 skyrių). Sureagavusiems pacientams toliau tęsiamas gydymą kas aštuonias savaites nuo 14 savaitės. Jeigu Krono liga sergantiems pacientams iki 14 savaitės terapinės naudos požymiai nėra stebimi, gydymo toliau tęsti negalima (žr. 5.1 skyrių).

Kai kuriems pacientams, kuriems atsakas sumažėjo, dažniau skiriant Entyvio 300 mg dozę, t. y. kas keturias savaites, atsakas gali vėl atsirasti.

Pacientams, kuriems buvo stebimas atsakas į gydymą Entyvio, gydymą kortikosteroidais galima sumažinti ir (arba) nutraukti pagal standartinę priežiūrą.

Gydymo kartojimas

Jei gydymas Entyvio buvo nutrauktas ir jį reikia pradėti iš naujo, galima apsvarstyti, ar nereikėtų vaistinį preparatą skirti kas keturias savaites (žr. 5.1 skyrių). Gydymo nutraukimo laikotarpis klinikinių tyrimų metu truko iki vienerių metų. Pakartotino gydymo vedolizumabu metu vėl buvo stebimas gydymo veiksmingumas nepasireiškiant nepageidaujamiems reiškiniams ar su infuzija susijusių reakcijų požymių (žr. 4.8 skyrių).

Vaikų populiacija

Vedolizumabo saugumas ir veiksmingumas vaikams nuo 0 iki 17 metų amžiaus neištirti. Duomenų nėra.

Senyviems pacientams

Senyviems pacientams dozės koreguoti nereikia. Populiacijos farmakokinetikos analizė parodė, kad poveikis nepriklauso nuo amžiaus (žr. 5.2 skyrių).

Pacientams, kurių inkstų arba kepenų funkcija sutrikusi

Šiose pacientų populiacijose Entyvio neištirtas. Dozavimo rekomendacijų pateikti negalima.

Vartojimo metodas

Entyvio skirtas vartoti tik į veną. Prieš vartojant į veną vaistinis preparatas turi būti paruoštas ir po to praskiestas pagal 6.6 skyriuje pateikiamas instrukcijas.

Entyvio vartojamas infuzijos į veną būdu, sulašinant per 30 minučių. Pacientai infuzijos metu ir po jos turi būti stebimi (žr. 4.4 skyrių).

4.3Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Aktyvios sunkios infekcijos, tokios kaip tuberkuliozė, sepsis, citomegalo virusas, listeriozė ir oportunistinės infekcijos, pvz. progresuojanti daugiažidininė leukoencefalopatija (PML) (žr. 4.4 skyrių).

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Vedolizumabą būtina vartoti sveikatos priežiūros įstaigose, kuriose yra priemonių ūminei padidėjusio jautrumo reakcijai, įskaitant anafilaksiją, gydyti, jei tokia reakcija pasireiškia. Jei vartojama vedolizumabo, turi būti paruoštos nedelsiant naudoti reikiamos stebėjimo ir medicininio būklės palaikymo priemonės. Visus pacientus reikia nuolat stebėti kiekvienos infuzijos metu. Atliekant pirmąsias dvi infuzijas, pacientus taip pat reikia stebėti dar maždaug dvi valandas pasibaigus infuzijai dėl ūmių padidėjusio jautrumo reakcijų požymių ir simptomų. Atliekant visas kitas infuzijas, pacientus reikia stebėti dar maždaug vieną valandą pasibaigus infuzijai.

Su infuzija susijusios reakcijos

Klinikinių tyrimų metu buvo pranešta apie pasireiškusias su infuzija susijusias reakcijas (ISR) ir padidėjusio jautrumo reakcijas, kurios daugiausia buvo lengvos arba vidutinio sunkumo (žr.

4.8 skyrių).

Jeigu prasideda sunki ISR, anafilaksinė reakcija arba kita sunki reakcija, reikia nedelsiant nutraukti Entyvio vartojimą ir pradėti taikyti tinkamą gydymą (pvz., epinefriną ir antihistamininius vaistinius preparatus) (žr. 4.3 skyrių).

Jeigu prasideda lengva arba vidutinio sunkumo ISR, galima sulėtinti infuzijos greitį arba nutraukti infuziją ir pradėti taikyti tinkamą gydymą. Kai lengva arba vidutinio sunkumo ISR palengvėja, galima toliau tęsti infuziją. Gydytojai turi apsvarstyti, ar reikia skirti prieš kitą infuziją vaistinius preparatus (pvz., antihistamininius preparatus, hidrokortizoną ir (arba) paracetamolį) pacientams, kuriems anksčiau pasireiškė vedolizumabo sukeltos lengvos ar vidutinio sunkumo ISR, siekiant sumažinti jų riziką (žr. 4.8 skyrių).

Infekcijos

Vedolizumabas yra selektyvus žarnų integrino antagonistas, kurio sisteminis imunitetą slopinantis aktyvumas nėra nustatytas (žr. 5.1 skyrių).

Gydytojai turi žinoti apie galimą padidėjusią oportunistinių infekcijų arba infekcijų riziką, kurių atsiradimui turi įtakos žarnos, atliekančios apsauginio barjero funkciją (žr. 4.8 skyrių). Aktyviomis, sunkiomis infekcijomis sergančiųjų pacientų negalima pradėti gydyti Entyvio, kol šios infekcijos nebus kontroliuojamos, o gydytojai turi apsvarstyti, ar nereikėtų sustabdyti gydymo pacientams, kuriems pasireiškia sunki infekcija ilgai trunkančio gydymo Entyvio metu. Reikia rūpestingai įvertinti, ar galima vartoti vedolizumabą pacientams, kuriems lėtinė sunki infekcija yra kontroliuojama arba kurie jau anksčiau sirgo pasikartojančiomis sunkiomis infekcijomis. Pacientus reikia atidžiai stebėti dėl galimo infekcijų pasireiškimo prieš pradedant gydymą, gydymo metu ir jį pabaigus. Entyvio draudžiama skirti pacientams, sergantiems aktyvia tuberkulioze (žr. 4.3 skyrių). Prieš pradedant

gydymą vedolizumabu, pacientus būtina patikrinti dėl tuberkuliozės pagal vietinius reikalavimus. Pacientams, kuriems diagnozuojama latentinė tuberkuliozė, prieš pradedant gydymą vedolizumabu, reikia pradėti tinkamą gydymą nuo tuberkuliozės pagal vietinius reikalavimus. Vedolizumabu gydomiems pacientams diagnozavus TB, gydymą vedolizumabu reikia nutraukti, kol jie pasveiks nuo TB.

Kai kurie integrino antagonistai ir sisteminio poveikio imunitetą slopinantys preparatai buvo susiję su progresuojančia daugiažidinine leukoencefalopatija (PML), reta ir dažnai mirtina oportunistine infekcija, kurią sukelia John Cunningham (JC) virusas. Vedolizumabas, prisijungdamas prie α4β7 integrino, ekspresuojančio ant žarnose esančių limfocitų, sukelia imunosupresinį poveikį žarnynui. Nors sisteminis imunitetą slopinantis poveikis nebuvo pastebėtas sveikiems tiriamiesiems, poveikis pacientų, sergančiųjų uždegimine žarnyno liga, sisteminės imuninės sistemos funkcijai yra nežinomas.

Klinikinių tyrimų su vedolizumabu metu PML atvejų nebuvo užregistruota, tačiau sveikatos priežiūros specialistai turi stebėti vedolizumabu gydomus pacientus, ar jiems nepasireiškia bet kokie nauji neurologiniai požymiai ir simptomai bei ar būklė nepablogėja, kaip nurodyta gydytojo mokomojoje medžiagoje, o jeigu jie pasireiškia, turi nuspręsti, ar reikalinga neurologo konsultacija. Pacientams reikia įteikti paciento budrumo kortelę (žr. 4.2 skyrių). Jei įtariama PML, gydymą vedolizumabu reikia laikinai nutraukti; diagnozei pasitvirtinus, gydymą reikia nutraukti visam laikui.

Piktybiniai navikai

Piktybinių navikų rizika yra didesnė pacientams, sergantiems opiniu kolitu ir Krono liga. Imunomoduliacinio poveikio vaistiniai preparatai gali padidinti piktybinių navikų riziką (žr. 4.8 skyrių).

Biologinių vaistinių preparatų vartojimas prieš gydymą ir gydymo metu

Klinikinių tyrimų su vedolizumabu duomenų pacientams, anksčiau gydytiems natalizumabu arba rituksimabu, nėra. Reikia atsargiai įvertinti, ar galima Entyvio skirti šiems pacientams.

Pacientai, anksčiau gydyti natalizumabu, paprastai turi palaukti ne mažiau kaip 12 savaičių prieš pradedant gydymą Entyvio, nebent kitaip reikia vartoti pagal paciento klinikinę būklę.

Klinikinių tyrimų duomenų apie vedolizumabo vartojimą kartu su biologiniais imunosupresantais nėra. Todėl tokiems pacientams Entyvio vartoti nerekomenduojama.

Gyvosios ir geriamosios vakcinos

Placebu kontroliuojamo tyrimo metu sveikiems savanoriams pavartojus vedolizumabo vienkartinę 750 mg dozę, apsauginis imunitetas prieš hepatito B virusą tiriamiesiems, kurie buvo paskiepyti į raumenis rekombinantinio hepatito B paviršinio antigeno trejomis dozėmis, nesumažėjo.

Vedolizumabą vartojusius tiriamuosius paskiepijus inaktyvuota, geriamąja vakcina nuo choleros, serokonversinis dažnis buvo mažesnis. Kitų geriamųjų ar į nosį vartojamų vakcinų poveikis nėra žinomas. Prieš pradedant gydymą Entyvio, visus pacientus rekomenduojama paskiepyti pagal galiojantį skiepų kalendorių visomis jame numatytomis vakcinomis. Vedolizumabu gydomus pacientus galima toliau skiepyti negyvomis vakcinomis. Apie vedolizumabu gydomiems pacientams antrinės infekcijos perdavimą iš gyvosios vakcinos duomenų nėra. Skiepijimas vakcina nuo gripo turi būti atliekamas injekcijos būdu laikantis įprastos klinikinės praktikos reikalavimų. Kitos gyvosios vakcinos gali būti vartojamos kartu su vedolizumabu tik tuo atveju, jeigu nauda aiškiai nusveria riziką.

Krono ligos remisijos indukcija

Krono ligos remisijai sukelti kai kuriems pacientams gali reikėti iki 14 savaičių. Priežastys nėra visiškai aiškios ir galimai yra susijusios su veikimo mechanizmu. Į tai reikia atsižvelgti, ypač pacientams, sergantiems sunkia aktyvia liga, kurie prieš pradedant gydymą nevartojo TNFα antagonistų (žr. 5.1 skyrių).

Krono ligos klinikinių tyrimų žvalgomojo pogrupio analizė parodė, kad vedolizumabas, skiriamas pacientams, kurie tuo metu nebuvo gydomi kortikosteroidais, gali būti mažiau veiksmingas Krono ligos remisijos indukcijai nei tiems pacientams, kurie jau buvo gydomi kortikosteroidais (nepriklausomai nuo to, ar kartu buvo vartojami imunomoduliatoriai, žr. 5.1 skyrių).

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Sąveikos tyrimų neatlikta.

Vedolizumabas buvo tiriamas suaugusiesiems opiniu kolitu ir Krono liga sergantiems pacientams, kartu vartojantiems kortikosteroidus, imunomoduliatorius (azatiopriną, 6 merkaptopuriną ir metotreksatą) ir aminosalicilatus. Populiacijos farmakokinetikos analizė rodo, kad tuo pačiu metu vartojami šie preparatai nesukelia kliniškai reikšmingo poveikio vedolizumabo farmakokinetikai. Vedolizumabo poveikis dažnai kartu vartojamų vaistinių preparatų farmakokinetikai nėra ištirtas.

Vakcinos

Gyvas vakcinas, ypač gyvas geriamąsias vakcinas, kartu su Entyvio reikia naudoti atsargiai (žr. 4.4 skyrių).

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vaisingos moterys

Kad išvengtų nėštumo, vaisingos moterys turi naudoti tinkamą kontracepcijos metodą gydymo metu ir paskui bent 18 savaičių po paskutinės Entyvio infuzijos.

Nėštumas

Duomenų apie vedolizumabo vartojimą nėštumo metu nėra arba jų nepakanka.

Tyrimai su gyvūnais tiesioginio ar netiesioginio kenksmingo toksinio poveikio reprodukcijai neparodė (žr. 5.3 skyrių).

Entyvio nėštumo metu skirti galima tik tuo atveju, jeigu numatoma nauda akivaizdžiai pateisina galimą pavojų motinai ir vaisiui.

Žindymas

Nežinoma, ar vedolizumabas išsiskiria į motinos pieną ir ar sistemiškai absorbuojamas po išgėrimo.

Esami farmakodinamikos/toksikologinių tyrimų su gyvūnais duomenys rodo, kad vedolizumabas išsiskiria į gyvūnų pieną (žr. 5.3 skyrių).

Kadangi motinos antikūnai (IgG) išsiskiria į motinos pieną, atsižvelgiant į žindymo naudą kūdikiui ir gydymo naudą motinai, reikia nuspręsti, ar nutraukti žindymą ar nutraukti/susilaikyti nuo gydymo Entyvio.

Vaisingumas

Duomenų apie vedolizumabo poveikį žmogaus vaisingumui nėra. Tyrimų su gyvūnais metu poveikis vyrų ir moterų vaisingumui oficialiai nebuvo įvertintas (žr. 5.3 skyrių).

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Entyvio gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus gali veikti silpnai, buvo pranešta apie galvos svaigimą nedaugeliui pacientų.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Vedolizumabas buvo tiriamas trijų placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu pacientams, sergantiems opiniu kolitu (GEMINI I) arba Krono liga (GEMINI II ir III). Dviejų kontroliuojamų tyrimų (GEMINI I ir II) metu, kuriuose dalyvavo 1434 pacientai, gydomi vedolizumabo 300 mg doze 0 savaitę, 2 savaitę ir paskui kas aštuonias savaites arba kas keturias savaites nuo 6 savaitės iki

52 savaičių, ir 297 pacientai, gydomi placebu iki 52 savaičių, apie nepageidaujamus reiškinius buvo pranešta 84 % vedolizumabu gydytų pacientų ir 78 % placebu gydytų pacientų. Po 52 savaičių 19 % vedolizumu gydytų pacientų pasireiškė sunkūs nepageidaujami reiškiniai, palyginti su 13 % placebu gydytų pacientų. Panašus nepageidaujamų reiškinių dažnis buvo stebimas grupėse, kuriose 3 fazės klinikinių tyrimų metu gydymas buvo taikomas kas aštuonias savaites ir kas keturias savaites. Dėl nepageidaujamų reiškinių nutraukusių gydymą pacientų santykis sudarė 9 % vedolizumabo grupėje ir 10 % - placebo grupėje. Nepageidaujamos reakcijos, kurios sudarė ≥5 % kombinuotų tyrimų GEMINI I ir II metu, buvo pykinimas, nazofaringitas, viršutinių kvėpavimo takų infekcija, sąnarių skausmai, karščiavimas, nuovargis, galvos skausmas, kosulys. Apie su infuzija susijusias reakcijas buvo pranešta 4 % pacientų, vartojusių vedolizumabą.

Trumpesnio (10 savaičių) placebu kontroliuojamo indukcinio tyrimo GEMINI III metu nepageidaujamų reakcijų pobūdis buvo panašus, tačiau jos įvyko rečiau nei ilgesnio 52 savaičių tyrimo metu.

Be to, 279 pacientai buvo gydomi vedolizumabu 0 savaitę ir 2 savaitę, o vėliau placebu iki 52 savaičių. 84 % iš šių pacientų patyrė nepageidaujamus reiškinius, o 15 % patyrė sunkius nepageidaujamus reiškinius.

Pacientai (n = 1822), anksčiau dalyvavę 2 ar 3 fazės vedolizumabo tyrimuose, galėjo būti įtraukiami į tebevykstantį atvirą tyrimą ir galėjo vartoti vedolizumabo 300 mg dozę kas keturias savaites.

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje

Šių nepageidaujamų reakcijų sąrašas remiasi klinikinių tyrimų patirtimi ir pateikiamas pagal organų sistemų klases. Nepageidaujamos reakcijos, suskirstytos pagal organų sistemos klases, yra suklasifikuotos pagal tokį dažnį: labai dažnos (≥1/10), dažnos (nuo ≥1/100 iki <10) ir nedažnos (nuo >1/1000 iki<1/100). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos pateikiamos mažėjančio sunkumo tvarka.

1 lentelė. Nepageidaujamos reakcijos

Organų sistemų klasės

Dažnis

Nepageidaujamos reakcijos

Infekcijos ir infestacijos

Labai dažni

Nazofaringitas

 

Dažni

Bronchitas, gastroenteritas,

 

 

viršutinė kvėpavimo takų

 

 

infekcija, gripas, sinusitas,

 

 

faringitas

 

Nedažni

Kvėpavimo takų infekcija,

 

 

vulvovaginalinė kandidozė,

 

 

burnos kandidozė

Nervų sistemos sutrikimai

Labai dažni

Galvos skausmas

 

Dažni

Parestezija

Kraujagyslių sutrikimai

Dažni

Hipertenzija

Kvėpavimo sistemos, krūtinės

Dažni

Burnos ir ryklės skausmas,

ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

 

nosies užgulimas, kosulys

Virškinimo trakto sutrikimai

Dažni

Išangės pūlinys, išangės

 

 

plyšimas, pykinimas, dispepsija,

 

 

vidurių užkietėjimas, pilvo

 

 

pūtimas, vidurių pūtimas,

 

 

hemorojus

Odos ir poodinio audinio

Dažni

Išbėrimas, niežulys, egzema,

sutrikimai

 

eritema, naktinis prakaitavimas,

 

 

spuogai

 

Nedažni

Folikulitas

Skeleto, raumenų ir jungiamojo

Labai dažni

Sąnarių skausmas

audinio sutrikimai

Dažni

Raumenų spazmai, nugaros

 

 

skausmas, raumenų silpnumas,

 

 

nuovargis, galūnių skausmas

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo

Dažni

Karščiavimas

vietos pažeidimai

Nedažni

Infuzijos vietos reakcijos

 

 

(įskaitant: infuzijos vietos

 

 

skausmas ir infuzijos vietos

 

 

dirginimas), su infuzija susijusi

 

 

šaltkrėčio reakcija, šalčio pojūtis

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

 

Su infuzija susijusios reakcijos

GEMINI I ir II kontroliuojamųjų tyrimų metu nepageidaujamas reiškinys, kurį tyrėjas apibūdino, kaip su infuzija susijusią reakciją (ISR), pasireiškė 4 % vedolizumabu gydytų pacientų ir 3 % placebu gydytų pacientų (žr. 4.4 skyrių). Atskiram pirmenybiniam terminui priskirtos reakcijos, praneštos kaip ISR, nepasireiškė daugiau nei 1 %. Dauguma ISR buvo lengvos arba vidutinio sunkumo, iš jų < 1 % išnyko nutraukus tyrimo metu taikomą gydymą. Stebėtos ISR paprastai išnykdavo po infuzijos be papildomo gydymo arba taikant minimalias priemones. Dauguma su infuzija susijusių reakcijų pasireiškė per pirmąsias 2 valandas. Vedolizumabu gydytiems pacientams per pirmąsias dvi valandas su infuzija susijusios reakcijos pasireiškė dažniau, palyginti su placebą vartojusiais pacientais, kuriems taip pat pasireiškė su infuzija susijusios reakcijos. Dauguma su infuzija susijusių reakcijų nebuvo sunkios ir įvyko infuzijos metu arba per pirmąją valandą pabaigus infuziją.

Vienas sunkus ISR nepageidaujamas reiškinys pasireiškė Krono liga sergančiam pacientui antrosios infuzijos metu (buvo nurodyti šie simptomai: dusulys, bronchų spazmas, dilgėlinė, paraudimas, bėrimas bei padidėjęs kraujospūdis ir širdies susitraukimų dažnis) buvo sėkmingai pašalintas nutraukus infuziją ir paskyrus gydymą antihistamininiais vaistiniais preparatais bei į veną suleidus hidrokortizono. Pacientams, kurie vartojo vedolizumabą 0 ir 2 savaites, o vėliau placebą, ISR dažnis nepadidėjo juos pakartotinai pradėjus gydyti vedolizumabu, kai atsakas į gydymą išnyko.

Infekcijos

GEMINI I ir II kontroliuojamųjų tyrimų metu pasireiškusių infekcijų dažnis sudarė 0,85 pacientų metų vedolizumabu gydytiems pacientams ir 0,70 pacientų metų placebu gydytiems pacientams. Daugiausia pasireiškė šios infekcijos: nazofaringitas, viršutinių kvėpavimo takų infekcija, sinusitas ir šlapimo takų infekcijos. Dauguma pacientų ir toliau tęsė gydymą vedolizumabu išgydžius infekciją.

GEMINI I ir II kontroliuojamųjų tyrimų metu pasireiškusių infekcijų dažnis sudarė 0,07 pacientų metų vedolizumabu gydytiems pacientams ir 0,06 pacientų metų placebu gydytiems pacientams. Laikui bėgant reikšmingo sunkių infekcijų padažnėjimo nebuvo.

Kontroliuojamųjų ir atvirų tyrimų, kuriuose dalyvavo vedolizumabą vartojantys suaugusieji, metu buvo pranešta apie sunkias infekcijas, įskaitant tuberkuliozę, sepsį (kartais mirtiną), salmonelių sukeltą sepsį, listerijų sukeltą meningitą ir citomegalo viruso sukeltą kolitą.

Imunogeniškumas

GEMINI I ir II kontroliuojamųjų tyrimų metu vedolizumabo imunogeniškumo pasireiškimo dažnis sudarė 4 % (56 iš 1434 pacientų, kurie buvo nuolat gydomi vedolizumabu, atsirado antikūnų prieš vedolizumabą bet kuriuo gydymo metu). Devyniems iš 56 pacientų antikūnai buvo nustatomi nuolat (teigiami antikūnai prieš vedolizumabą dviejų ar daugiau tyrimo apsilankymų metu) ir 33 pacientams atsirado neutralizuojantys antikūnai prieš vedolizumabą.

Antikūnų prieš vedolizumabą, aptinkamų pacientams praėjus 16 savaičių po paskutinės vedolizumabo dozės (maždaug penki pusperiodžiai po paskutinės dozės), dažnis sudarė maždaug 10 % GEMINI I ir II tyrimo metu.

GEMINI I ir II kontroliuojamųjų tyrimų metu 5 % (3 iš 61) pacientų, kuriems pasireiškęs nepageidaujamas reiškinys tyrėjo buvo įvertintas kaip ISR, antikūnai prieš vedolizumabą buvo nuolat nustatomi.

Apskritai, aiškaus tarpusavio ryšio tarp antikūnų prieš vedolizumabą atsiradimo ir klinikinio atsako ar nepageidaujamų reiškinių nebuvo. Tačiau, pacientų, kuriems atsirado antikūnų prieš vedolizumabą, buvo per mažas skaičius, kad būtų galima tiksliai įvertinti.

Piktybiniai navikai

Apskritai, klinikinės programos rezultatai iki šiol nerodo padidėjusios piktybinių navikų rizikos gydant vedolizumabu; tačiau, piktybinių navikų skaičius buvo labai mažas ir ilgalaikė ekspozicija buvo ribota. Ilgalaikiai saugumo vertinimai šiuo metu tebevyksta.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Klinikinių tyrimų metu buvo skiriamos iki 10 mg/kg dozės (maždaug 2,5 karto rekomenduojamos dozės). Dozę ribojančio toksiškumo klinikinių tyrimų metu nepastebėta.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

Farmakoterapinė grupė – imunosupresantai, selektyvūs imunosupresantai, ATC kodas – L04AA33.

5.1Farmakodinaminės savybės

Vedolizumabas yra biologinis selektyvus žarnyno imunosupresantas. Tai yra humanizuotas monokloninis antikūnas, kuris specifiškai jungiasi su α4β7 integrinu, preferenciškai ekspresuojamu ant žarnyno T limfocitų helperių. Prisijungdamas prie α4β7 , esančių ant tam tikrų limfocitų, vedolizumabas slopina šių ląstelių adheziją prie gleivinės adresino ląstelių adhezijos molekulės-1 (MAdCAM-1), bet ne prie kraujagyslinės ląstelių adhezijos molekulės-1 (VCAM-1). MAdCAM-1 daugiausia ekspresuojamas ant žarnyno endotelio ląstelių ir vaidina lemiamą vaidmenį T limfocitų įsikūrimui virškinimo trakto audiniuose. Vedolizumabas su α4b1 ir αEb7 integrinais nesijungia ir jų funkcijos neslopina.

α4β7 integrinas yra ekspresuojamas ant atskiro pogrupio atminties ląstelių, T limfocitų helperių, kurie pirmiausiai migruoja į virškinimo traktą (VT) ir sukelia uždegimą, būdingą opiniam kolitui ir Krono ligai, abejais atvejais tai yra virškinimo trakto lėtinės uždegiminės imunologinės kilmės būklės.

Vedolizumabas mažina virškinimo trakto uždegimą opiniu kolitu sergantiems pacientams. Vedolizumabas, slopindamas α4β7 sąveiką su MAdCAM-1, apsaugo nuo žarnyne įsikuriančių atminties ląstelių T limfocitų helperių migravimo per kraujagyslių endotelį į parenchiminius audinius nežmogiškiesiems primatams ir grįžtamai 3 kartus padidina šių ląstelių kiekį periferiniame kraujyje. Vedolizumabo pirmtakas pelių organizme sušvelnino virškinimo trakto uždegimą kolitu sergantiems perukuotiesiems tamarinams, opinio kolito modeliui.

Sveikiems tiriamiesiems pacientams, opiniu kolitu sergantiems pacientams, Krono liga sergantiems pacientams vedolizumabas nepadidino neutrofilų, bazofilų, eozinofilų, B-helperių ir T citotoksinių limfocitų, visų atminties ląstelių T helperių, limfocitų, monocitų ar natūralių kilerių ląstelių kiekio, periferiniame kraujyje leukocitozės nebuvo stebima.

Vedolizumabas neturėjo įtakos nežmogiškųjų primatų eksperimentinio autoimuninio encefalomielito, išsėtinės sklerozės modelio, centrinės nervų sistemos imuninei priežiūrai ir uždegimui. Vedolizumabas neturėjo įtakos imuniniam atsakui į antigeno atpažinimą dermoje ir raumenyse (žr. 4.4 skyrių). Priešingai, vedolizumabas slopino imuninį atsaką į antigeno atpažinimą sveikų žmonių savanorių virškinimo trakte (žr. 4.4 skyrių).

Farmakodinaminis poveikis

Klinikinių tyrimų metu pacientams, vartojusiems vedolizumabo dozes nuo 2 iki 10 mg/kg, buvo stebima > 95 % saturacija α4β7 receptorių, esančių ant cirkuliuojančių limfocitų pogrupių, dalyvaujančių imuninėje žarnyno priežiūroje.

Vedolizumabas neturėjo įtakos CD4+ ir CD8+ prasiskverbimui į CNS, vertinant pagal nepasikeitusį CD4+/CD8+ santykį smegenų skystyje prieš ir po vedolizumabo vartojimo sveikų žmonių savanorių organizme. Šie duomenys atitinka su nežmogiškaisiais primatais atliktų tyrimų, kurių metu nebuvo aptiktas CNS imuninės sistemos poveikis, rezultatus.

Klinikinis veiksmingumas

Opinis kolitas

Vedolizumabo, skirto gydyti vidutinio sunkumo ar sunkų, aktyvų opinį kolitą suaugusiems pacientams (Mayo balų nuo 6 iki 12; endoskopijos balų ≥ 2), veiksmingumas ir saugumas buvo įrodytas atlikus atsitiktinių imčių, dvigubai aklą, placebu kontroliuojamą tyrimą, kurio metu buvo įvertintos veiksmingumo vertinamosios baigtys 6 ir 52 savaitę (GEMINI I). Į tyrimą įtrauktiems pacientams bent vienas įprastinis gydymas buvo nepakankamai veiksmingas, įskaitant kortikosteroidus, imunomoduliatorius ir (arba) TNFα antagonistą infliksimabą (įskaitant pacientus, kuriems nebuvo pirminio atsako). Buvo leidžiama kartu vartoti pastoviomis dozėmis geriamųjų aminosalicilatų, kortikosteroidų ir (arba) imunomoduliatorių.

374 pacientai buvo randomizuoti dvigubai aklu būdu (3:2) ir vartojo vedolizumabo 300 mg arba placebą 0 ir 2 savaitę, vertinamosios baigtys buvo vertinamos 6 savaitę. Pagrindinė vertinamoji baigtis buvo dalis pacientų, kuriems nustatytas klinikinis atsakas (apibrėžiama balų skaičiaus pagal Mayo skalę sumažėjimu nuo buvusio prieš pradedant tyrimą ≥ 3 balų ir ≥ 30 % bei lydimas kraujavimo iš tiesiosios žarnos balo sumažėjimo ≥ 1 arba absoliutus kraujavimo iš tiesiosios žarnos balas lygus ≤ 1) 6 savaitę. 2 lentelėje pateikiami pirminių ir antrinių vertinamųjų baigčių vertinimo rezultatai.

2 lentelė. Veiksmingumo rezultatai, įvertinti 6 savaitę tyrimo GEMINI I metu

 

Placebas

Vedolizumabas

Vertinamoji baigtis

N = 149

N = 225

Klinikinis atsakas

26 %

47 %*

Klinikinė remisija§

5 %

17 %

Gleivinės gijimas

25 %

41 %

*p < 0,0001

 

 

p≤0,001

p<0,05

§Klinikinė remisija: pilna Mayo skalė ≤ 2 balai ir kai nėra nei vieno individualaus balo > 1

Gleivinės gijimas: Mayo endoskopijos balas ≤ 1

Teigiamas vedolizumabo poveikis, vertinamas pagal klinikinį atsaką, remisiją ir gleivinės gijimą buvo pastebėtas tiek pacientams, kurie anksčiau nevartojo TNFα antagonisto, tiek ir pacientams, kuriems ankstesnis gydymas TNFα antagonistu buvo nesėkmingas.

GEMINI I tyrimo metu pacientai, suskirstyti į dvi kohortas, vartojo vedolizumabą 0 ir 2 savaitę:

1 kohortoje pacientai buvo randomizuoti dvigubai aklu būdu ir vartojo vedolizumabo 300 mg arba placebą, o 2 kohortoje buvo taikomas atviras gydymas vedolizumabo 300 mg. Veiksmingumo įvertinimui tyrimo 52 savaitę 373 pacientai iš 1 ir 2 kohortos, kurie buvo gydomi vedolizumabu ir pasiekė klinikinį atsaką 6 savaitę, nuo 6 savaitės pradžios buvo randomizuoti dvigubai aklu būdu (1:1:1) į vieną iš šių režimų: vedolizumabo 300 mg kas aštuonias savaites, vedolizumabo 300 mg kas keturias savaites arba placebo kas keturias savaites. 6 savaitės pradžioje pacientams, pasiekusiems klinikinį atsaką ir gaunantiems kortikosteroidus, reikėjo pradėti kortikosteroidų mažinantį režimą. Pagrindinė vertinamoji baigtis buvo dalis pacientų, kuriems nustatytas klinikinis atsakas 52 savaitę. 3 lentelėje pateikiami pirminės ir antrinės vertinimo baigčių rezultatai.

3 lentelė. Veiksmingumo rezultatai, įvertinti 52 savaitę tyrimo GEMINI I metu

 

 

Vedolizumabas

Vedolizumabas

 

Placebas

kas 8 savaites

kas 4 savaites

Vertinamoji baigtis

N = 126 *

N = 122

N = 125

Klinikinė remisija

16 %

42 %

45 %

Ilgalaikis klinikinis atsakas

24 %

57 %

52 %

Gleivinės gijimas

20 %

52 %

56 %

Ilgalaikė klinikinė remisija#

9 %

20 %§

24 %

Klinikinė remisija be kortikosteroidų

14 %

31 %§

45 %

vartojimo

 

 

 

* Placebo grupėje dalyvavo tiriamieji, kurie gavo vedolizumabą 0 ir savaitę 2, ir atsitiktinės atrankos būdu vartojo placebą nuo 6 iki 52 savaitės.

p<0,0001

p<0,001 §p<0,05

Ilgalaikis klinikinis atsakas: klinikinis atsakas 6 ir 52 savaitę

#Ilgalaikis klinikinė remisija: klinikinė remisija 6 ir 52 savaitę

Klinikinė remisija be kortikosteroidų vartojimo: pacientai, kurie vartojo geriamųjų kortikosteroidų prieš pradedant tyrimą ir nutraukė jų vartojimą 6 savaitės pradžioje bei pasiekė klinikinę remisiją 52 savaitę. Pacientų skaičius buvo n = 72 placebo grupėje, n = 70 vedolizumabo kas aštuonias savaites grupėje ir n = 73 vedolizumabo kas keturias savaites grupėje

Žvalgomoji analizė pateikė papildomų duomenų apie pagrindines tirtas subpopuliacijas. Maždaug vienas trečdalis pacientų buvo gydomas nesėkmingai prieš gydymą TNFα antagonistais. Iš šių pacientų, 37 % pacientų, vartojančių vedolizumabą kas aštuonias savaites, 35 % - vartojančių vedolizumabą kas keturias savaites ir 5 % vartojančių placebą, pasiekė klinikinę remisiją 52 savaitę. Ilgalaikio klinikinio atsako (47 %, 43 %, 16 %), gleivinės gijimo (42 %, 48 %, 8 %), ilgalaikės klinikinės remisijos (21 %, 13 %, 3 %) bei klinikinės remisijos be kortikosteroidų vartojimo (23 %, 32 %, 4 %) pagerėjimas buvo pastebėtas populiacijoje, atitinkamai gydytai vedolizumabu kas aštuonias savaites, vedolizumabu kas keturias savaites ir placebu, kurioje ankstesnis gydymas TNFα antagonistais buvo nesėkmingas.

Pacientai, kuriems nebuvo atsako 6 savaitę, toliau dalyvavo tyrime ir vartojo vedolizumabą kas keturias savaites. Klinikinis atsakas pagal dalinę Mayo skalę buvo pasiektas 10 ir 14 savaitę, geresnis atsakas pasireiškė vedolizumabą vartojusiems pacientams (atitinkamai 32 % ir 39 %), palyginti su placebo vartojusiais pacientais (atitinkamai 15 % ir 21 %).

Pacientus, kuriems atsakas į vedolizumabą išnyko, kai jie buvo gydomi kas aštuonias savaites, buvo leidžiama įtraukti į atvirą tęstinį tyrimą ir vartoti vedolizumabą kas keturias savaites. Iš šių pacientų 25 % pacientų klinikinė remisija buvo pasiekta 28 ir 52 savaitę.

Pacientus, kurie pasiekė klinikinį atsaką pavartoję vedolizumabą 0 ir 2 savaitę, o vėliau buvo randomizuoti į placebo grupę (nuo 6 iki 52 savaitės) ir prarado atsaką, buvo leidžiama įtraukti į atvirą tęstinį tyrimą ir vartoti vedolizumabą kas keturias savaites. Iš šių pacientų klinikinė remisija buvo pasiekta 45 % pacientų iki 28 savaitės ir 36 % pacientų iki 52 savaitės.

Šio atviro tęstinio tyrimo metu gydymo vedolizumabu nauda buvo vertinama pagal dalinę Mayo skalę, klinikinę remisiją ir klinikinį atsaką iki 124 savaitės.

Su sveikata susijusi gyvenimo kokybė (HRQOL) buvo vertinama pagal storojo žarnyno uždegiminės ligos klausimyno (IBDQ), specifinio ligos mato, ir SF-36 ir EQ-5D, kurios yra bendrosios priemonės. Žvalgomoji analizė parodė kliniškai reikšmingą pagerėjimą vedolizumabo grupėse ir šis pagerėjimas buvo reikšmingai didesnis palyginti su placebo grupe 6 ir 52 savaitę pagal EQ-5D ir EQ-5D VAS balus, IBDQ visas poskales (žarnyno simptomų, sisteminės funkcijos, emocinės funkcijos ir socialinės funkcijos), ir SF-36 visas poskales, įskaitant fizinės funkcijos santrauką (PCS) ir psichikos funkcijos santrauką (MCS).

Krono liga

Vedolizumabo, skirto gydyti vidutinio sunkumo ar sunkią, aktyvią Krono ligą suaugusiems pacientams (Krono ligos aktyvumo indeksas [KLAI] balais nuo 220 iki 450), veiksmingumas ir saugumas buvo įvertintas atlikus du tyrimus (GEMINI II ir III). Į tyrimą įtrauktiems pacientams bent vienas įprastinis gydymas buvo nepakankamai veiksmingas, įskaitant kortikosteroidus, imunomoduliatorius ir (arba) TNFα antagonistus (įskaitant pacientus, kuriems nebuvo pirminio atsako). Kartu buvo skiriamos pastovios geriamųjų kortikosteroidų, imunomoduliatorių ir antibiotikų dozės.

GEMINI II buvo atsitiktinių imčių, dvigubai aklas, placebu kontroliuojamas tyrimas, kurio metu buvo vertinamos veiksmingumo vertinamosios baigtys 6 ir 52 savaitę. Pacientai (n = 368) buvo randomizuoti dvigubai aklu būdu (3:2) ir vartojo dvi vedolizumabo 300 mg dozes arba placebą 0 ir

2 savaitę. Dvi pagrindinės vertinamosios baigtys buvo dalis pacientų, kuriems nustatyta klinikinė remisija (apibrėžiama KLAI balais ≤ 150) 6 savaitę ir dalis pacientų, kuriems nustatytas sustiprintas klinikinis atsakas (apibrėžiama KLAI sumažėjimu balais ≥ 100, palyginti su balais prieš pradedant gydymą) 6 savaitę (žr. 4 lentelę).

GEMINI II tyrimo metu pacientai buvo suskirstyti į dvi kohortas, kuriose vartojo vedolizumabą 0 ir 2 savaitę: 1 kohortoje pacientai buvo randomizuoti dvigubai aklu būdu ir vartojo vedolizumabo 300 mg arba placebą, o 2 kohortoje buvo taikomas atviras gydymas vedolizumabo 300 mg. Veiksmingumo įvertinimui tyrimo 52 savaitę 461 pacientas iš 1 ir 2 kohortos, kurie buvo gydomi vedolizumabu ir pasiekė klinikinį atsaką (apibrėžiama pagal KLAI ≥70 balų sumažėjimas nuo buvusio prieš pradedant tyrimą) 6 savaitę, nuo 6 savaitės pradžios buvo randomizuoti dvigubai aklu

būdu (1:1:1) į vieną iš šių režimų: vedolizumabo 300 mg kas aštuonias savaites, vedolizumabo 300 mg kas keturias savaites arba placebo kas keturias savaites. 6 savaitės pradžioje pacientams, pasiekusiems klinikinį atsaką, reikėjo pradėti kortikosteroidų mažinantį režimą. Pagrindinė vertinamoji baigtis buvo dalis pacientų, kuriems nustatytas klinikinis atsakas 52 savaitę (žr. 5 lentelę).

GEMINI III buvo antrasis atsitiktinių imčių, dvigubai aklas, placebu kontroliuojamas tyrimas, kurio metu buvo vertinamas veiksmingumas 6 ir 10 savaitę pacientų pogrupyje, kuriems buvo nesėkmingas mažiausiai vienas įprastinis gydymas ir gydymas TNFα antagonistu (įskaitant pacientus, kuriems nebuvo pirminio atsako), taip pat bendroje populiacijoje, kurioje taip pat buvo pacientų, kuriems buvo nesėkmingas mažiausiai vienas įprastinis gydymas ir anksčiau jie nebuvo gydyti TNFα antagonistu. Pacientai (n = 416), iš kurių maždaug 75 % buvo gydomi nesėkmingai TNFα antagonistu, buvo randomizuoti dvigubai aklu būdu (1:1) ir vartojo vedolizumabo 300 mg arba placebą 0, 2 ir 6 savaitę. Pagrindinė vertinamoji baigtis buvo dalis pacientų, pasiekusių klinikinę remisiją 6 savaitę subpopuliacijoje, kurioje gydymas TNFα antagonistu buvo nesėkmingas. Nors pagrindinė vertinamoji baigtis nebuvo pasiekta, žvalgomoji analizė rodo, kad buvo stebimi kliniškai reikšmingi rezultatai, kurie pateikiami 4 lentelėje.

4 lentelė. Veiksmingumo rezultatai, įvertinti 6 ir 10 savaitę tyrimų GEMINI II ir GEMINI III metu

Vertinamoji

 

 

baigtis

Placebas

Vedolizumabas

GEMINI II tyrimas

 

 

Klinikinė remisija, 6 savaitė

 

 

Iš viso

7 % (n = 148)

15 %* (n = 220)

Nesėkmingas gydymas TNFα antagonistu

4 % (n = 70)

11 % (n = 105)

(-ais)

 

 

Anksčiau netaikytas gydymas TNFα

9 % (n = 76)

17 % (n = 109)

antagonistu (-ais)

 

 

Sustiprintas klinikinis atsakas, 6 savaitė

 

31 %(n = 220)

Iš viso

26 % (n = 148)

Nesėkmingas gydymas TNFα antagonistu

23 % (n = 70)

24 % (n = 105)

(-ais)

 

 

Anksčiau netaikytas gydymas TNFα

30 % (n = 76)

42 % (n = 109)

antagonistu (-ais)

 

 

CRB pokytis serume nuo bazinės linijos iki

 

 

6 savaitės, mediana (µg/ml)

 

 

Iš viso

-0,5 (n = 147)

-0,9 (n = 220)

GEMINI III tyrimas

 

 

Klinikinė remisija, 6 savaitė

 

 

Iš viso

12 % (n = 207)

19 % (n = 209)

Nesėkmingas gydymas TNFα antagonistu

12 % (n = 157)

15 %§ (n = 158)

(-ais)

 

 

Anksčiau netaikytas gydymas TNFα

12 % (n = 50)

31 % (n = 51)

antagonistu (-ais)

 

 

Klinikinė remisija, 10 savaitė

 

 

Iš viso

13 % (n = 207)

29 % (n = 209)

Nesėkmingas gydymas TNFα antagonistu

12 % (n = 157)

27 % (n = 158)

(-ais) ¶,‡

 

 

Anksčiau netaikytas gydymas TNFα

16% (n = 50)

35 % (n = 51)

antagonistu (-ais)

 

 

Pastovi klinikinė remisija#,¶

 

 

Iš viso

8 % (n = 207)

15 % (n = 209)

Nesėkmingas gydymas TNFα antagonistu

8 % (n = 157)

12 % (n = 158)

(-ais) ¶,‡

 

 

Anksčiau netaikytas gydymas TNFα

8 % (n = 50)

26 % (n = 51)

antagonistu (-ais)

 

 

Sustiprintas klinikinis atsakas, 6 savaitė

 

 

Iš viso^

23 % (n = 207)

39 % (n = 209)

Nesėkmingas gydymas TNFα antagonistu

22 % (n = 157)

39 % (n = 158)

(-ais)

 

 

Anksčiau netaikytas gydymas TNFα

24 % (n = 50)

39 % (n = 51)

antagonistu (-ais)^

 

 

*p<0,05

statistiškai nereikšmingas

antrinė vertinamoji baigtis, vertinama kaip žvalgomoji pagal iš anksto nurodytą statistinių bandymų procedūrą

§statistiškai nereikšmingas, kitos vertinamosios baigtys, todėl nebuvo tirtos statistiškai n = 157 placebas ir n = 158 vedolizumabas

#Pastovi klinikinė remisija: klinikinė remisija 6 ir 10 savaitę ^Žvalgomoji vertinamoji baigtis

5 lentelė. Veiksmingumo rezultatai, įvertinti 52 savaitę tyrimo GEMINI II metu

 

 

Vedolizumabas

Vedolizumabas

 

Placebas

kas 8 savaites

kas 4 savaites

 

N = 153 *

N = 154

N = 154

Klinikinė remisija

22 %

39 %

36 %

Sustiprintas klinikinis atsakas

30 %

44 %

45 %

Klinikinė remisija be kortikosteroidų

16 %

 

 

vartojimo §

32 %

29 %

Ilgalaikė klinikinė remisija

14 %

21 %

16 %

* Placebo grupėje dalyvavo tiriamieji, kurie gavo vedolizumabą 0 ir savaitę 2, ir atsitiktinės atrankos būdu vartojo placebą nuo 6 iki 52 savaitės

p<0,001

p<0,05

§Klinikinė remisija be kortikosteroidų vartojimo: pacientai, kurie vartojo geriamųjų kortikosteroidų prieš pradedant tyrimą ir nutraukė jų vartojimą 6 savaitės pradžioje bei pasiekė klinikinę remisiją 52 savaitę. Pacientų skaičius buvo n = 82 placebo grupėje, n = 82 vedolizumabo kas aštuonias savaites grupėje ir n = 80 vedolizumabo kas keturias savaites grupėje

Ilgalaikė klinikinė remisija: klinikinė remisija ≥80 % apsilankymų tyrimo metu, įskaitant galutinį apsilankymą (52 savaitę)

Žvalgomoji analizė ištyrė kartu vartojamų kortikosteroidų ir imunomoduliatorių poveikį vedolizumabo sukeliamai remisijos indukcijai. Kartu taikomas kitas gydymas, daugiausia kartu taikomas gydymas kortikosteroidais, buvo daug veiksmingesnis sukeliant Krono ligos remisijos indukciją nei gydymas vien tik vedolizumabu arba kartu su imunomoduliatoriais, kuris pagal remisijos dažnį nedaug skyrėsi nuo gydymo placebu. GEMINI II tyrimo 6 savaitę klinikinės remisijos dažnis buvo 10 % (skirtumas nuo placebo 2 %, 95 % PI: -6, 10) skiriant be kortikosteroidų, palyginti su 20 % (skirtumas nuo placebo 14 %, 95 % PI: -1, 29) skiriant kartu su kortikosteroidais. GEMINI III tyrimo 6 ir 10 savaitę atitinkamas klinikinės remisijos dažnis buvo 18 % (skirtumas nuo placebo 3 %, 95 % PI: -7, 13) ir

22 % (skirtumas nuo placebo 8 %, 95 % PI: -3, 19) skiriant be kortikosteroidų, palyginti su 20 % (skirtumas nuo placebo 11 %, 95 % PI: 2, 20) ir 35 % (skirtumas nuo placebo 23 %, 95 % PI: 12, 33) atitinkamai skiriant kartu su kortikosteroidais. Šis poveikis buvo stebimas, nepriklausomai nuo to, ar taip pat kartu buvo skiriami imunomoduliatoriai.

Žvalgomoji analizė pateikė papildomų duomenų apie pagrindines tirtas subpopuliacijas. GEMINI II tyrimo metu maždaug pusė pacientų buvo gydomi nesėkmingai prieš gydymą TNF

antagonistais. Iš šių pacientų, 28 % pacientų, vartojančių vedolizumabą kas aštuonias savaites, 27 % vartojančių vedolizumabą kas keturias savaites ir13 % vartojančių placebą, pasiekė klinikinę remisiją 52 savaitę. Sustiprintas klinikinis atsakas buvo pasiektas atitinkamai 29 %, 38 %, 21 %, o klinikinė remisija be kortikosteroidų vartojimo - atitinkamai 24 %, 16 %, 0 %.

Pacientai, kuriems nebuvo atsako 6 savaitę GEMINI II tyrimo metu, toliau dalyvavo tyrime ir vartojo vedolizumabą kas keturias savaites. Sustiprintas klinikinis atsakas buvo pasiektas 10 ir 14 savaitę, geresnis atsakas pasireiškė vedolizumabą vartojusiems pacientams, atitinkamai 16 % ir 22 %, palyginti su placebo vartojusiais pacientais, atitinkamai 7 % ir 12 %. Kliniškai reikšmingo skirtumo klinikinės remisijos atžvilgiu gydymo grupėse šiuo laiko momentu nebuvo. 52 savaitę pasiektos klinikinės remisijos pacientams, kuriems 6 savaitę nebuvo atsako, tačiau atsakas atsirado 10 arba 14 savaitę, analizė rodo, kad Krono liga sergantiems pacientams, kurie nereagavo į gydymą, gali būti naudingas gydymas vedolizumabo doze 10 savaitę.

Pacientus, kuriems atsakas į vedolizumabą išnyko, kai jie buvo gydomi kas aštuonias savaites GEMINI II tyrimo metu, buvo leidžiama įtraukti į atvirą tęstinį tyrimą ir vartoti vedolizumabą kas keturias savaites. Iš šių pacientų klinikinė remisija buvo pasiekta 23 % pacientų 28 savaitę ir

32 % - 52 savaitę.

Pacientus, kurie pasiekė klinikinį atsaką pavartoję vedolizumabą 0 ir 2 savaitę, o vėliau buvo randomizuoti į placebo grupę (nuo 6 iki 52 savaitės) ir prarado atsaką, buvo leidžiama įtraukti į atvirą

tęstinį tyrimą ir vartoti vedolizumabą kas keturias savaites. Iš šių pacientų klinikinė remisija buvo pasiekta 46 % pacientų iki 28 savaitės ir 41 % pacientų iki 52 savaitės.

Šio tyrimo atviro tęstinio tyrimo metu klinikinė remisija ir klinikinis atsakas buvo vertinami iki 124 savaitės.

Žvalgomoji analizė parodė kliniškai reikšmingą pagerėjimą vedolizumabo, vartojamo kas keturias ir kas aštuonias savaites, grupėse GEMINI II tyrimo metu, ir šis pagerėjimas buvo reikšmingai didesnis, palyginti su placebo grupe nuo tyrimo pradžios iki 52 savaitės pagal EQ5D ir EQ5D VAS balus, bendrą IBDQ skalę ir IBDQ poskales, vertinamus pagal žarnyno simptomus ir sisteminę funkciją.

Vaikų populiacija

Europos vaistų agentūra atidėjo įpareigojimą pateikti vedolizumabo tyrimų su vienu ar daugiau vaikų populiacijos pogrupių duomenis opinio kolito ir Krono ligos indikacijoms (žr. 4.2 skyrių).

5.2Farmakokinetinės savybės

Vedolizumabo vienkartinės ir daugkartinių dozių farmakokinetika buvo tiriama sveikiems tiriamiesiems ir pacientams, sergantiems vidutinio sunkumo ar sunkiu, aktyviu opiniu kolitu arba Krono liga.

Pacientams suleidus per 30 minučių vedolizumabo 300 mg infuzijos į veną būdu 0 ir 2 savaitę, vidutinė koncentracija 6 savaitę opiniu kolitu sergančiųjų serume sudarė 27,9 µg/ml (SD ± 15,51) ir 26,8 µg/ml (SD ± 17,45) – Krono liga sergančiųjų serume. Nuo 6 savaitės pacientai gavo vedolizumabo 300 mg dozę kas aštuonias ar keturias savaites. Pacientams, sergantiems opiniu kolitu, vidutinė koncentracija nusistovėjus pusiausvyrai atitinkamai buvo 11,2 µg/ml (SD ± 7,24) ir

38,3 µg/ml (SD ± 24,43). Pacientams, sergantiems Krono liga, vidutinė koncentracija nusistovėjus pusiausvyrai atitinkamai buvo 13,0 µg/ml (SD ± 9,08) ir 34,8 µg/ml (SD ± 22,55).

Pasiskirstymas

Populiacijos farmakokinetikos analizė rodo, kad vedolizumabo pasiskirstymo tūris yra maždaug 5 litrai. Vedolizumabo susijungimas su plazmos baltymais nebuvo įvertintas. Vedolizumabas yra terapinis monokloninis antikūnas ir nemanoma, kad jis jungiasi prie kraujo plazmos baltymų.

Suleistas į veną vedolizumabas nepereina hematoencefalinio barjero. Vedolizumabo, skiriamo į veną po 450 mg, sveikų tiriamųjų smegenų skystyje aptikta nebuvo.

Eliminacija

Populiacijos farmakokinetikos analizė rodo, kad vedolizumabo bendras klirensas sudaro maždaug 0,157 l per parą, o serumo pusperiodis yra 25 paros. Tikslus vedolizumabo pasišalinimo būdas nėra žinomas. Populiacijos farmakokinetikos analizė rodo, kad nors ir mažas albumino kiekis, didesnis kūno svoris, ankstesnis gydymas vaistiniais preparatais prieš TNF ir antikūnų prieš vedolizumabą buvimas gali padidinti vedolizumabo klirensą, jų poveikio dydis nėra kliniškai svarbus.

Tiesinis pobūdis

Vedolizumabo farmakokinetika yra tiesinio pobūdžio, kai koncentracija serume viršija 1 µg/ml.

Ypatingos populiacijos

Remiantis populiacijos farmakokinetikos analize, amžius neturi įtakos vedolizumabo klirensui opiniu kolitu ir Krono liga sergantiems pacientams. Oficialių tyrimų, skirtų ištirti inkstų arba kepenų funkcijos sutrikimų įtaką vedolizumabo farmakokinetikai, neatlikta.

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Įprastų farmakologinio saugumo, kartotinių dozių toksiškumo, toksinio poveikio reprodukcijai ir vystymuisi ikiklinikinių tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo.

Vedolizumabo ilgalaikių tyrimų su gyvūnais, siekiant įvertinti jo kancerogeninį potencialą, nebuvo atlikta, nes nėra farmakologinio atsako į monokloninius antikūnus modelių. Toksikologinių tyrimų, atliktų su farmakologiškai reaguojančiomis rūšimis (cynomolgus beždžionėmis), 13 ir 26 savaitę nebuvo ląstelių hiperplazijos arba sisteminės imunomoduliacijos, kurios galėtų būti susijusios su onkogeneze. Be to, vedolizumabo poveikio proliferaciniam dažniui arba citotoksiškumui žmogaus vėžio ląstelių linijoje, ekspresuojančioje α4β7 integriną in vitro nebuvo nustatyta.

Jokių konkrečių vedolizumabo tyrimų gyvūnų vaisingumui nebuvo atlikta. Kartotinių dozių toksiškumo tyrimo dėl poveikio cynomolgus beždžionių patinų lytiniams organams galutinės išvados negali būti daromos, bet įvertinus tai, kad vedolizumabas nesijungia su žmogaus ir beždžionės patinų reprodukciniais audiniais ir β7 integrino pelių patinų vaisingumas buvo nepakenktas, nesitikima, kad vedolizumabas paveiks vyrų vaisingumą.

Vedolizumabas, paveikęs apvaisintas cynomolgus beždžiones didžiąją gestacijos periodo dalį, nesukėlė teratogeninio poveikio bei poveikio palikuonių prenataliniam ar postnataliniam vystymuisi iki 6 mėnesių amžiaus. 3 iš 11 cynomolgus beždžionių, gydytų vedolizumabu 100 mg/kg dozėmis kas 2 savaites, nedidelis kiekis vedolizumabo (< 300 µg/l) buvo nustatytas piene po gimdymo 28 dieną, o gyvūnams, kurie buvo gydomi 10 mg/kg doze – nebuvo nustatytas. Nėra žinoma, ar vedolizumabas išsiskiria į motinos pieną.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

L-histidinas

L-histidino monohidrochloridas

L-arginino hidrochloridas

Sacharozė

Polisorbatas 80

6.2Nesuderinamumas

Suderinamumo tyrimų neatlikta, todėl šio vaistinio preparato maišyti su kitais negalima.

6.3Tinkamumo laikas

3 metai

Vartojimui paruošto ir praskiesto tirpalo fizikinės ir cheminės savybės, esant 20 °C – 25 °C temperatūrai, išlieka stabilios 12 valandų, o esant 2 °C – 8 °C temperatūrai – 24 valandas. Mikrobiologiniu požiūriu preparatą reikia suvartoti nedelsiant. Negalima užšaldyti paruošto arba atskiesto tirpalo. Nesuvartojus vaisto iš karto, už tirpalo laikymo laiką ir sąlygas prieš vartojimą atsakingas vartotojas, tačiau tirpalo negalima laikyti ilgiau nei 24 valandas. Šis 24 valandų laikymo periodas apima iki 12 valandų laikymą 20 °C – 25 °C temperatūroje; bet koks papildomas laikymas turi būti 2 °C – 8 °C temperatūroje.

6.4Specialios laikymo sąlygos

Laikyti šaldytuve (2 °C – 8 °C). Flakoną laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

Paruošto ir praskiesto vaistinio preparato laikymo sąlygos pateikiamos 6.3 skyriuje.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Entyvio 300 mg milteliai infuzinio tirpalo koncentratui tiekiami 1 tipo stiklo flakone (20 ml), kuris užkimštas guminiu kamšteliu ir užsandarintas aliuminio gaubteliu su , apsauginiu plastikiniu dangteliu.

Kiekvienoje pakuotėje yra 1 flakonas.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Instrukcijos paruošimui ir infuzijai

Entyvio turi būti ruošiamas kambario temperatūroje (20 °C – 25 °C).

1.Entyvio tirpalą infuzijai į veną ruoškite aseptinėmis sąlygomis. Pašalinkite nuo flakono nuplėšiamą gaubtelį ir nušluostykite dangtelį tamponu, suvilgytu spirito tirpalu. Naudodami švirkštą su 21 – 25 dydžio adata, praskieskite vedolizumabą 4,8 ml sterilaus injekcinio vandens.

2.Įkiškite adatą į flakoną pro guminio kamštelio centrą ir nukreipkite skysčio čiurkšlę į flakono sienelę, kad būtų išvengta per didelio putojimo.

3.Švelniai pasukiokite flakoną bent 15 sekundžių. Negalima stipriai kratyti ar vartyti.

4.Praskiestas tirpalas flakone turi pastovėti 20 minučių, kad milteliai pilnai ištirptų ir nebeliktų putų; flakoną galima pasukioti ir patikrinti, ar per šį laiką milteliai ištirpo. Jeigu milteliai ne visiškai ištirpo po 20 minučių, palaikykite dar 10 minučių.

5.Prieš vartojimą reikia apžiūrėti, ar nepakito paruošto tirpalo spalva ir ar jame nėra pašalinių dalelių. Tirpalas turėtų būti skaidrus arba opalescuojantis, bespalvis arba šviesiai geltonas ir be matomų dalelių. Paruošto tirpalo negalima vartoti, jei pakitusi jo spalva arba yra pašalinių dalelių.

6.Prieš išsiurbiant paruoštą tirpalą iš flakono, švelniai pavartykite flakoną 3 kartus.

7.Naudodami švirkštą su 21 – 25 dydžio adata, ištraukite 5 ml (300 mg) ištirpinto Entyvio.

8.Sušvirkškite 5 ml (300 mg) ištirpinto Entyvio į 250 ml sterilaus 0,9 % natrio chlorido tirpalo ir atsargiai sumaišykite infuzijos maišelį (5 ml 0,9 % natrio chlorido tirpalo nebūtinai reikia ištraukti iš infuzijos maišelio prieš pridedant Entyvio). Nepridėkite kitų vaistinių preparatų į paruoštą infuzinį tirpalą arba intraveninį infuzijos rinkinį. Sulašinkite infuzijos tirpalą per

30 minučių (žr. 4.2 skyrių).

Entyvio sudėtyje nėra konservantų. Paruoštą infuzinį tirpalą reikia naudoti kuo greičiau. Tačiau, jei reikia, infuzinį tirpalą galima laikyti iki 24 valandų: Šis 24 valandų laikymo periodas apima iki

12 valandų laikymą 20 °C – 25 °C temperatūroje; bet koks papildomas laikymas turi būti 2 °C – 8 °C temperatūroje. Negalima užšaldyti. Negalima laikyti jokios nesuvartotos infuzinio tirpalo dalies kartotinei infuzijai.

Kiekvienas flakonas skirtas tik vienkartiniam naudojimui

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7.RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS

Takeda Pharma A/S

Dybendal Alle 10

2630 Taastrup

Danija

8.RINKODAROS TEISĖS NUMERIS (-IAI)

EU/1/14/923/001

9.RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO / ATNAUJINIMO DATA

Rinkodaros teisė pirmą kartą suteikta 2014 m. gegužės mėn. 22 d.

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai