Enviage (aliskiren) – Preparato charakteristikų santrauka - C09XA02

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Enviage 150 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Vienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 150 mg aliskireno (hemifumarato pavidalu). Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė

Šviesiai rožinės spalvos, abipus išgaubta, apvali tabletė, kurios vienoje pusėje įspaus “IL”, o kitoje –

Inkstų funkcijos utrikimas

Pacientams,ākuri ms yra lengvas ar sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, pradinės dozės koreguoti nereikia (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

KepenZų funkcijos sutrikimas

Pacientams, kuriems yra lengvas ar sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, pradinės dozės koreguoti nereikia (žr. 5.2 skyrių).

Senyviems pacientams (vyresniems kaip 65 metų)

Senyviems pacientams pradinės dozės koreguoti nereikia.

Vaikams ir paaugliams (jaunesniems kaip 18 metų)

Vaikams ir paaugliams, jaunesniems kaip 18 metų, Enviage vartoti nerekomenduojama, nes duomenų apie saugumą ir veiksmingumą nepakanka (žr. 5.2 skyrių).

4.3Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai pagalbinei medžiagai.

tulžimi. Skiriant kartu su ketokonazolu, aliskireno koncentracija kraujo plazmoje pakinta maždaug tiek, kiek pakistų dvigubai padidinus jo dozę. Kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų metu nustatyta, kad aliskireno dozė iki 600 mg (t.y. dvigubai didesnė nei rekomenduojama didžiausia terapinė dozė) yra gerai toleruojama. Vis dėlto manoma, kad P-gp inhibitoriai padidina koncentraciją audiniuose daugiau negu kraujo plazmoje. Todėl reikia laikytis atsargumo skiriant aliskireną kartu su ketokonazolu ar kitais vidutinio stiprumo P-gp inhibitoriais (itrakonazolu, klaritromicinu, telitromicinu, eritromicinu, amjodaronu).

Stiprūs P-gp inhibitoriai

Vaistų vienkartinių dozių sąveikos tyrimo su sveikais savanoriais metu nustatyta, kad kartu skiriamas ciklosporinas (200 ir 600 mg) didina aliskireno (75 mg) Cmax maždaug 2,5 karto, o AUC – maždaug 5 kartus. Skiriant didesnes aliskireno dozes, šie rodikliai gali dar labiau padidėti. Todėl, aliskireno negalima skirti kartu su stipriais P-gp inhibitoriais (žr. 4.3 skyrių).

Aliskireno paskyrus kartu su furozemidu, pastarojo AUC ir Cmax sumažėjo atitinkam i 28 % ir 49 %. Todėl pradedant skirti furozemidą ar keičiant jo dozę, rekomenduojama stebėtiējo poveikį, k d būtų išvengta galimo nepakankamo diurezinio poveikio, kai yra skysčių pertekliaus o ganizme būklės.

Nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo (NVNU)

NVNU gali mažinti aliskireno, kaip ir kitų renino ir angiotenzino s stemą veikiančių vaistinių

istr preparatų, antihipertenzinį poveikį. Kai kuriems pacientams, kuriğų nk tų funkcija susilpnėjusi (kai yra

dehidracija arba senyviems asmenims), kartu su NVNU skiriamas al sk renas gali toliau bloginti inkstų funkciją, įskaitant galimą ūminio inkstų funkcijos nepakankamumore pasireiškimą (pastarasis paprastai yra grįžtamas). Todėl aliskireno kartu su NVNU reikia ski ti atsa giai, ypač senyviems pacientams.

Kalio preparatai ir kalį organizme sulaikantys diuretikai

Remiantis kitų renino ir angiotenzino sistemą veikiančių preparatų vartojimo patirtimi, aliskireno skiriant kartu su kalį organizme sulaikančiais diuretik is, kalio papildais, druskos pakaitalais su kaliu ar kitais preparatais, kurie gali didinti kalio kiekį serume (pvz., heparinu), gali padidėti kalio

Kadangi nėra duomenų, galima g e pf utų ulčių ir aliskireno tarpusavio sąveika. Grepfrutų sultis negalima vartoti kartu su Envi ge.

Enviage poveikis varfarino farmakokinetikai netirtas.

Vartojimas su mai tu

Daug riebalų turintis maistas ženkliai sumažina Enviage absorbciją.

4.6 ZNāėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Duomenų apie aliskireno vartojimą nėštumo metu nėra. Tyrimai su žiurkėmis ir triušiais (žr. 5.3 skyrių) teratogeninio Enviage poveikio neparodė. Kitų tiesiogiai RAS veikiančių preparatų

vartojimas nėštumo metu buvo susijęs su sunkiais vaisiaus apsigimimais ir naujagimių mirtimi. Kaip ir bet kurių kitų tiesiogiai RAS veikiančių preparatų, Enviage negalima vartoti pirmąjį nėštumo trimestrą arba ketinančioms pastoti moterims, o antrąjį ir trečiąjį nėštumo trimestrais jį vartoti draudžiama (žr.

4.3 skyrių). Bet kurių RAS veikiančių preparatų skiriantis gydytojas turi įspėti vaisingas moteris apie galimą šių preparatų pavojų nėštumo metu. Jei vartodama Enviage moteris pastoja, atitinkamai vaisto vartojimą reikia nutraukti.

Žindymo laikotarpis

Ar aliskireno išsiskiria į moters pieną, nežinoma. Enviage išsiskiria į žiurkių pieną, todėl moterims žindymo laikotarpiu Enviage vartoti nerekomenduojama.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta. Tačiau vairuojant ar dirbant su mechanizmais reikia prisiminti, kad vartojant vaistus nuo hipertenzijos retkarčiais gali pasireikšti galvos svaigimas ar nuovargio jausmas. Enviage gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia nežymiai.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Enviage saugumas buvo ištirtas vaisto skiriant daugiau kaip 7 800 pacientų (daugiau kaip 2 300 iš jų buvo gydomi virš 6 mėnesių, o daugiau kaip 1 200 – virš 1 metų). Nepageidaujamų reakcijų pasireiškimo dažnis nebuvo susijęs lytimi, amžiumi, kūno masės indeksu, rase ar etnine grupe. Skiriant

Nepageidaujami poveikiai 1 lentelėje išvardyti pagal jų pasireiškimo dažnį, p adedant nuo pačių dažniausių ir naudojant tokius apibūdinimus: labai dažni (≥1/10); dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10); nedažni (nuo ≥1/1 000 iki <1/100); reti (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000); labai reti (<1/10 000), taip pat

Skiriant Enviage pasireiškė ang oedemos atvejų. Kontroliuotų klinikinių tyrimų duomenimis, Enviage vartojusiems pacientams angioedema pasireiškė retai ir jos pasireiškimo dažnis buvo panašus į placebą ar hidrochlorotiazidą vartojusių p cientų. Apie angioneurozinės edemos atvejus taip pat gauta pranešimų ir vaistui patekus į rinką (jų dažnis nežinomas). Pasireiškus bet kokiems įtariamos alerginės reakcijos simptomamsles(ypač pasunkėjus kvėpavimui ar rijimui, patinus veidui, galūnėms, akių vokams, lūpoms ir (arba) liežuviui), pacientui reikia nutraukti vaisto vartojimą ir kreiptis į gydytoją (žr. 4.4 skyrių).

Laboratoriniaiātyrimai

KontroliuotZų klinikinių tyrimų duomenimis, vartojant Enviage įprastinių laboratorinių tyrimų rezultatai kliniškai reikšmingai pakito retai. Klinikinių tyrimų su hipertenzija sergančiais pacientais duomenimis, Enviage kliniškai reikšmingai neįtakojo bendrojo cholesterolio, didelio tankio lipoproteinų cholesterolio (DTL), trigliceridų ir gliukozės nevalgius bei šlapimo rūgšties tyrimų rezultatų.

Hemoglobino ir hematokrito tyrimas. Skiriant Enviage stebėtas labai nedaug sumažėjęs hemoglobino kiekis ir hematokritas (vidutiniškai sumažėjo atitinkamai maždaug 0,05 mmol/l ir 0,16 tūrio procentų). Dėl anemijos nė vienas pacientas nenutraukė gydymo. Toks poveikis taip pat pasireiškia skiriant kitų renino ir angiotenzino sistemą veikiančių preparatų, pvz., angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitorių (AKFI) ir angiotenzino receptorių antagonistų.

Kalio koncentracija serume. Vien Enviage gydomiems pirmine hipertenzija sergantiems pacientams kalio koncentracija serume padidėjo nedaug ir nedažnai (0,9 %, palyginus su 0,6 % placebo grupėje).

Tačiau vieno klinikinio tyrimo duomenimis, kai Enviage buvo skiriamas kartu su AKFI cukriniu diabetu sergantiems pacientams, kalio koncentracija serume buvo padidėjusi dažniau (5,5 %). Todėl cukriniu diabetu, inkstų liga ar širdies nepakankamumu sergantiems pacientams, kaip ir bet kurių kitų RAS veikiančių preparatų, reikia reguliariai stebėti elektrolitų koncentraciją kraujyje ir inkstų veiklą.

Vaistui esant rinkoje, gauta pranešimų apie rizikos grupių pacientų inkstų veiklos sutrikimo ir ūminio inkstų funkcijos nepakankamumo atvejus (žr. 4.4 skyrių).

4.9 Perdozavimas

Apie perdozavimo atvejus žmonėms duomenų nedaug. Labiausia tikėtina, kad perdozavus dėl antihipertenzinio aliskireno poveikio pasireikš hipotenzija. Jei pasireiškia hipotenzijos simptomų, būtina skirti simptominį gydymą.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

kai kiti RAS slopinantys preparatai (AKFI ir angiotenzino II receptorių antagonistai (ARA)) sukelia padidėjusį kompensacinį plazmos renino aktyvumą (PRA), aliskirenas maždaug 50 – 80 % mažina PRA hipertenzija sergantiems pacientams. Pan šus poveikis nustatytas aliskireno skiriant kartu su kitais preparatais nuo hipertenzijos. Skirti go poveikio PRA klinikinė reikšmė šiuo metu dar nežinoma.

Enviage 150 mg ir 300 mg dozių sky mas vieną kartą per parą hipertenzija sergantiems pacientams sumažino tiek sistolinį, tiek di stol nį kraujospūdį. Šis poveikis priklausė nuo vaisto dozės, o

sumažėjęs kraujospūdis išsil ikė isą 24 valandų laikotarpį tarp dozių (sumažėjęs kraujospūdis išliko

ir anksti ryte). Vidutinis santykis tarp didžiausios ir mažiausios vaisto koncentracijos, kai dar išliko poveikis diastoliniamleskraujospūdžiui, buvo iki 98 % skiriant 300 mg dozę. 85 – 90 % atvejų

didžiausias kraujo pūdį mažinantis poveikis pasireiškė po 2 savaičių. Šis poveikis išliko gydant ilgą laiką; jis neprik ausė nuo paciento amžiaus, lyties, kūno masės indekso ir etninės grupės. Enviage buvo ištirtas,ājo skiriant 1 864 65 metų ir vyresniems pacientams bei 426 75 metų ir vyresniems pacientams.

EnviageZmonoterapijos klinikinių tyrimų duomenimis, kraujospūdį mažinantis poveikis yra panašus kaip ir kitų grupių vaistų nuo hipertenzijos, tarp jų ir AKFI bei ARA. 12 savaičių skiriant 300 mg Enviage dozę, sistolinis ir diastolinis kraujospūdis sumažėjo 17,0/12,3 mmHg, o skiriant 25 mg diuretiko hidrochlorotiazido (HCTZ) dozę – atitinkamai 14,4/10,5 mmHg. Monoterapija Enviage buvo saugus ir veiksmingas gydymo būdas cukriniu diabetu ir kartu hipertenzija sergantiems pacientams.

Buvo atlikti vaistų derinių tyrimai Enviage skiriant kartu su HCTZ, AKFI ramipriliu, kalcio kanalų blokatoriumi amlodipinu, ARA valsartanu bei betablokatoriumi atenololiu. Šie deriniai buvo gerai toleruojami. Enviage pasižymėjo papildomu kraujospūdį mažinančiu poveikiu, kai jo skirta kartu su HCTZ ar ramipriliu. Pacientams, kuriems nepakako 5 mg kalcio kanalų blokatoriaus amlodipino dozės, pridėjus 150 mg Enviage dozę, pasireiškė panašus kraujospūdį mažinantis poveikis, kaip ir padidinus amlodipino dozę iki 10 mg, tačiau pirmuoju atveju buvo mažesnis edemų pasireiškimo

dažnis (2,1 % aliskireno 150 mg ir amlodipino 5 mg grupėje, palyginus su 11,2 % amlodipino 10 mg grupe). Vaistų derinių efektyvumo tyrimas parodė, kad Enviage kartu su ARA (angiotenzino receptorių antagonistu) valsartanu pasižymi papildomu kraujospūdį mažinančiu poveikiu.

Nutukusiems hipertenzija sergantiems pacientams, kuriems nepakako 25 mg HCTZ dozės, papildomai paskyrus 300 mg Enviage, pasireiškė panašus papildomas kraujospūdį mažinantis poveikis, kaip ir papildomai paskyrus 300 mg irbesartano arba 10 mg amlodipino. Cukriniu diabetu ir hipertenzija sergantiems pacientams, kurie buvo gydomi ramipriliu, paskyrus Enviage pasireiškė papildomas kraujospūdį mažinantis poveikis, tuo tarpu Enviage ir ramiprilio derinys kosulį sukėlė rečiau (1,8 %) nei gydant tik ramipriliu (4,7 %).

3 mėnesių trukmės, 302 pacientų sirgusių stabiliu lengvu širdies nepakankamumu, gydytu įprastinėmis stabilaus širdies nepakankamumo gydymo priemonėmis, klinikinio tyrimo duomenimis, papildomas

150 mg Enviage dozės vartojimas buvo gerai toleruojamas. Enviage gydytų pacientų grupėje, lyginant su placebo grupe, B tipo natriuretinio peptido (BNP) koncentracijağsumažėjo 25 %. Vis dėlto klinikinė sumažėjimo reikšmė nežinoma.re

6 mėnesių trukmės klinikinio tyrimo duomenimis, jame dalyvavusi ms 599 pacientams, kurie sirgo hipertenzija, 2-ojo tipo cukriniu diabetu ir nefropatija bei ku iems taikytas tinkamas bazinis antihipertenzinis gydymas kartu su 100 mg losartano., pridėjus 300 mg Enviage dozę, buvo pasiektas 20 % šlapimo albumino ir kreatinino santykio (ŠAKS) sumažėjimas lyginant su placebo grupe, t.y. ŠAKS sumažėjo nuo 58 mg/mmol iki 46 mg/mmol. P cientų, kuriems tyrimo pabaigoje ŠAKS

Apie galimą Enviage poveikį mirtingumui, sergamumui širdies bei kraujagyslių ligomis ir organų taikinių pažeidimams duomenų kol k s nėra.

Elektrofiziologiniailesširdies tyrimai

Randomizuoto, dvigubai aklo, placebu ir aktyviuoju preparatu kontroliuoto klinikinio tyrimo metu

naudojant įprastinę ir Holterio elektrokardiografiją, vaisto poveikio QT intervalui nepastebėta.

5.2 ZFarmakokinetinā ės savybės

Absorbcija

Išgėrus aliskireno, didžiausia jo koncentracija kraujo plazmoje susidaro po 1 - 3 valandų. Absoliutus biologinis aliskireno prieinamumas yra maždaug 2 – 3 %. Daug riebalų turintis maistas iki 85 % sumažina aliskireno Cmax ir iki 70 % AUC. Pastovi koncentracija plazmoje, vaisto vartojant vieną kartą per parą, susidaro per 5 - 7 dienas, ji yra maždaug 2 kartus didesnė nei vaisto koncentracija išgėrus vienkartinę dozę.

Pasiskirstymas

Sušvirkštus į veną, kai nusistovi pastovi koncentracija plazmoje, vidutinis pasiskirstymo tūris yra maždaug 135 litrai, t.y. didelė aliskireno dalis pasiskirsto ekstravaskulinėje erdvėje. Aliskirenas vidutiniškai jungiasi prie plazmos baltymų (47 – 51 %); nuo vaisto koncentracijos tai nepriklauso.

Metabolizmas ir išsiskyrimas

Vidutinis pusinės vaisto eliminacijos laikas yra apie 40 valandų (svyruoja tarp 34 ir 41 valandos). Aliskireno daugiausia išskiriama nepakitusio su išmatomis (78 %). Maždaug 1,4 % visos išgertos dozės metabolizuoja fermentas CYP3A4. Maždaug 0,6 % išgertos vaisto dozės išsiskiria su šlapimu. Sušvirkštus į veną vidutinis plazmos klirensas yra apie 9 l/val.

Linijinė ir nelinijinė priklausomybė

Vaisto ekspozicija didėja labiau nei būtų proporcinga didinamai dozei. Vienkartinę aliskireno dozę (75–600 mg ribose) padidinus du kartus, AUC ir Cmax padidėja atitinkamai maždaug 2,3 ir 2,6 karto. Pasiekus pastovią koncentraciją plazmoje, tokia nelinijinė priklausomybė gali būti dar ryškesnė. Nuokrypio nuo linijinės priklausomybės mechanizmai nenustatyti. Galimas mechanizmas yra absorbcijos vietos ar hepatobilijinio klirenso pernešėjų prisotinimas.

Aliskirenas yra veiksmingas vieną kartą per parą vartojamas vaistas nuo hipertenzijos su ugu iems pacientams, nepriklausomai nuo jų lyties, amžiaus, kūno masės indekso ar etninės grupės.

Senyviems (vyresniems kaip 65 metų) pacientams vaisto AUC 50 % didesnė neiējauniems asmenims.

istr Aliskireno farmakokinetika ištirta pacientams, kuriems buvo įvairausğla psnio inkstų funkcijos

Pacientų lytis, kūno svoris ir etninė grupė kliniškai reikšmingos įtakos aliski eno fa makokinetikai neturi.

nepakankamumas. Pacientams, kurių sutrikusi inkstų funkcija, paskyrus vienkartinę aliskireno dozę (kai nusistovėjusi pastovi jo koncentracija), santykinis vaisto AUC ir Cmax svyravo tarp 0,8 ir 2 kartų,

sutrikimo sunkumu. Pacientams, kuriems yra leng as ar sunkusreinkstų funkcijos sutrikimas, pradinės Enviage dozės koreguoti nereikia, tačiau pacientams, kuriems yra sunkus inkstų nepakankamumas, vaistą reikia skirti atsargiai.

palyginus su šiais rodikliais sveikiems asmenims. Tačiau šie pokyčiai nekoreliavo su inkstų veiklos nav

Pacientams, kuriems yra lengvas ar sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, aliskireno farmakokinetika reikšmingai nepakito. Todvairsėl šiems pacientams pradinės aliskireno dozės koreguoti nereikia.

5.3 Ikiklinikinių saugumo ty mų duomenys

Ikiklinikinių 2 metų trukmės tyrimu su žiurkėmis ir 6 mėnesių trukmės tyrimu su transgeninėmis pelėmis kancerogeninio aisto poveikio nenustatyta. Nustatytas vienas storosios žarnos adenomos ir vienas aklosios žarnos adenokarcinomos atvejis žiurkėms, kurioms buvo paskirta 1 500 mg/kg per parą dozė, tačiaulesšie atvejai nebuvo statistiškai reikšmingi. Nors žinoma, kad aliskirenas pasižymi dirginamuoju pov ikiu, tyrimo metu sveikiems savanoriams skiriant 300 mg vaisto dozę, ji buvo saugi ir atitiko 9 - 11 kartų mažesnę dozę remiantis vaisto koncentracija išmatose ir 6 kartus mažesnę dozę remiantisāvaisto koncentracija gleivinėse, palyginus su 250 mg/kg per parą doze žiurkėms kancerogeninioZ poveikio tyrimo metu.

Ikiklinikinių in vitro ir in vivo tyrimais mutageninio aliskireno poveikio nenustatyta. Buvo atlikti in vitro tyrimai su bakterijų ir žinduolių ląstelėmis bei in vivo tyrimai žiurkėms.

Toksinio poveikio reprodukcijai tyrimų duomenimis 600 mg/kg per parą aliskireno dozė žiurkėms ir 100 mg/kg per parą dozė triušiams specifinio toksinio poveikio embrionui ir vaisiui bei teratogeninio poveikio neturi. Žiurkėms skiriant iki 250 mg/kg per parą dozę, toksinio poveikio vaikingumui, prenataliniam bei postnataliniam vaisiaus vystymuisi nenustatyta. Vaisto skiriant žiurkėms ir triušiams, sisteminė vaisto ekspozicija buvo atitinkamai 1 – 4 ir 5 kartus didesnė nei ekspozicija žmonėms skiriant didžiausią rekomenduojamą 300 mg dozę.

Farmakologinio saugumo tyrimų duomenys jokio nepageidaujamo poveikio centrinei nervų sistemai, kvėpavimo ar širdies ir kraujagyslių veiklai neparodė. Kartotinių dozių toksiškumo ikiklinikinių

tyrimų duomenys atitinka žinomą vietinį dirginamąjį vaisto poveikį ir laukiamą farmakologinį aliskireno poveikį.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 °C temperatūroje. Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų

Pakuotėje yra 84 (3x28), 98 (2x49) arba 280 (20x14) tablečių. Pakuotės yra grupinės. Gali būtiātiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 ZSpecialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Nesuvartotą preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7.RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS

Novartis Europharm Limited

Wimblehurst Road

Horsham

West Sussex, RH12 5AB

Jungtinė Karalystė

8. RINKODAROS PAŽYMĖJIMO NUMERIS

EU/1/07/406/001-010

9. RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO / ATNAUJINIMO DATA

2007-08-22

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Enviage 300 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Vienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 300 mg aliskireno (hemifumarato pavidalu).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė

Šviesiai raudonos spalvos, abipus išgaubta, ovali tabletė, kurios vienoje pusėje įspaus “IU”, o kitoje

Inkstų funkcijos utrikimas

Pacientams,ākuri ms yra lengvas ar sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, pradinės dozės koreguoti nereikia (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

KepenZų funkcijos sutrikimas

Pacientams, kuriems yra lengvas ar sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, pradinės dozės koreguoti nereikia (žr. 5.2 skyrių).

Senyviems pacientams (vyresniems kaip 65 metų)

Senyviems pacientams pradinės dozės koreguoti nereikia.

Vaikams ir paaugliams (jaunesniems kaip 18 metų)

Vaikams ir paaugliams, jaunesniems kaip 18 metų, Enviage vartoti nerekomenduojama, nes duomenų apie saugumą ir veiksmingumą nepakanka (žr. 5.2 skyrių).

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai pagalbinei medžiagai.

Anksčiau pasireiškusi angioneurozinė edema vartojant aliskireną.

Antras ir trečias nėštumo trimestras (žr. 4.6 skyrių).

Kartu vartoti aliskireno su ciklosporinu, labai stipriu P-glikoproteino inhibitoriumi ir kitais stipriais P-glikoproteino inhibitoriais (kvinidinu, verapamiliu), negalima (žr. 4.5 skyrių).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Pacientams, kartu su aliskirenu vartojantiems kitų renino ir angiotenzino sistemą (RAS) lopinančių vaistinių preparatų, ir (arba) pacientams, kurių sutrikusi inkstų veikla ir (arba) serga cukriniu diabetu, didėja hiperkalemijos pasireiškimo pavojus.

Aliskirenu, kaip ir kitais renino ir angiotenzino sistemą veikiančiaisğvaistiniais preparatais, gydomiems pacientams pastebėti angioneurozinės edemos atvejai. Jei pasi iškia angioneurozinė edema, Enviage

vartojimą reikia nedelsiant nutraukti ir skirti tinkamą gydymą bei stebėti paciento būklę, kol

edema apima liežuvį, balso klostes ar gerklas, reikia skirti adrenalino. Be to, reikia taikyti priemones, užtikrinančias paciento kvėpavimo takų praein mumą.

Natrio ir (arba) skysčių trūkumas organizme

sunkus inkstų funkcijos utrikimasvairs(serumo kreatinino koncentracija ≥ 150 μmol/l ar ≥ 1,70 mg/dl moterims ir ≥ 177 μmol/l ar ≥ 2,00 mg/dl vyrams ir (arba) apskaičiuotas glomerulų filtracijos greitis (GFR) < 30 m /min), atliekamos dializės, taip pat sirgusiems nefroziniu sindromu arba renovaskuline

Pradėjus skirti Enviage pacientams, kurių organizme yra žymus skysčių ir (arba) druskų trūkumas

(pvz., vartojantiems dideles diuret kų doze ), gali pasireikšti simptominė hipotenzija. Prieš pradedant skirti Enviage, būtina koreguoti šią būklę, arba gydyti labai atsargiai.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Klinikinių tyrimų metu En iage nebuvo tirtas hipertenzija sergantiems pacientams, kuriems buvo

vėmimo ir kt.), širdies liga, kepenų liga arba inkstų liga. Vaistui esant rinkoje, aliskirenu gydomiems padidėjusios rizikos grupių pacientams pastebėta ūminio inkstų nepakankamumo, kuris nutraukus gydymą yra grįžtamas, atvejų. Tais atvejais, kai pasireiškia bet kokių inkstų nepakankamumo požymių, aliskireno vartojimą reikia nedelsiant nutraukti.

Inkstų arterijos stenozė

Apie Enviage skyrimą pacientams, kuriems yra vieno ar abiejų inkstų, arba vienintelio inksto arterijos stenozė, kontroliuotų klinikinių tyrimų duomenų nėra. Tačiau pacientus, kuriems yra inkstų arterijos stenozė, gydant aliskirenu, kaip ir kitais renino ir angiotenzino sistemą veikiančiais vaistiniais

preparatais, yra padidėjusi inkstų funkcijos sutrikimo, įskaitant ūminį inkstų funkcijos nepakankamumą, pasireiškimo rizika. Todėl šiuos pacientus reikia gydyti atsargiai. Jei pasireiškia inkstų funkcijos nepakankamumas, gydymą reikia nutraukti.

Vidutinio stiprumo P-gp inhibitoriai

300 mg aliskireno skiriant kartu su 200 mg ketokonazolo, aliskireno AUC padidėjo 76 %, tačiau manoma, kad tokie P-gp inhibitoriai kaip ketokonazolas koncentraciją audiniuose didina daugiau negu koncentraciją kraujo plazmoje. Todėl reikia laikytis atsargumo skiriant aliskireną kartu su vidutinio stiprumo P-gp inhibitoriais tokiais kaip ketokonazolas (žr. 4.5 skyrių).

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Preliminariais duomenimis, irbesartanas gali m žinti En iage AUC ir Cmax.

Eksperimentiniais tyrimais su gyvūnais nustatyt , k d P-glikoproteinas (P-gp) yra svarbiausias Enviage biologinį prieinamumą lemiantis veiks ys. Todėl P-gp induktoriai (jonažolė, rifampicinas) gali mažinti biologinį Enviagevairsprieinamumą.

Su CYP450 susijusi vaistų sąve ka

Aliskirenas neslopina CYP450 zofermentų (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ir 3A). Aliskirenas CYP3A4 neindukuoja. Todėl liskirenas neturėtų įtakoti medžiagų, kurios slopina ar indukuoja šiuos fermentus arba yra šių fermentų metabolizuojamos, sisteminės ekspozicijos. Tik labai mažas aliskireno kiekis metabolizuojamaslescitochromo P450 fermentų, todėl vaistų sąveikos dėl CYP450 izofermentų slopinimo ar indukcijos neturėtų pasireikšti. Tačiau CYP3A4 inhibitoriai dažnai slopina ir P-gp. Todėl aliskireno skiriant kartu u CYP3A4 inhibitoriais, kurie slopina ir P-gp, gali padidėti aliskireno ekspozicijaā(žr. to iau skyrių „Su P-glikoproteinu susijusi vaistų sąveika“).

Su PZ-glikoproteinu susijusi vaistų sąveika

Ikiklinikinių tyrimų metu nustatyta, kad MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) yra svarbiausia eliminacijos sistema, dalyvaujanti aliskireno absorbcijos žarnyne ir išskyrimo su tulžimi procesuose. Todėl P-gp induktoriai (jonažolės preparatai, rifampicinas) gali mažinti biologinį Enviage prieinamumą. Nors su aliskirenu netirta, tačiau žinoma, kad P-gp sistema kontroliuoja įvairių jos substratų pasisavinimą audiniuose, o P-gp inhibitoriai gali didinti koncentracijų audiniuose ir plazmoje santykio reikšmę. Dėl šios priežasties P-gp inhibitoriai gali didinti aliskireno koncentraciją audiniuose labiau nei koncentraciją plazmoje. Su P-gp susijusios vaistų sąveikos galimybė priklauso nuo šio nešiklio slopinimo laipsnio.

P-gp substratai arba silpni inhibitoriai

Reikšmingos sąveikos su atenololiu, digoksinu, amlodipinu ar cimetidinu nenustatyta. Skiriant kartu su atorvastatinu (80 mg) ir nusistovėjus pastoviai aliskireno (300 mg) koncentracijai, jo AUC ir Cmax padidėjo 50 %.

galimą šių preparatų pavojų nėštumo metu. Jei vartodama Enviage moteris pastoja, atitinkamai vaisto vartojimą reikia nutraukti.

Žindymo laikotarpis

Ar aliskireno išsiskiria į moters pieną, nežinoma. Enviage išsiskiria į žiurkių pieną, todėl moterims žindymo laikotarpiu Enviage vartoti nerekomenduojama.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta. Tačiau vairuojant ar dirbant su mechanizmais reikia prisiminti, kad vartojant vaistus nuo hipertenzijos retkarčiais gali pasireikšti galvos svaigimas ar nuovargio jausmas. Enviage gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia nežymiai.

pasireiškimo dažnis nebuvo susijęs lytimi, amžiumi, kūno masės indeksu, ase ar etnine grupe. Skiriant iki 300 mg Enviage dozę, bendras nepageidaujamų reakcijų pasireiškimo dažnis buvo panašus kaip

Nepageidaujami poveikiai 1 lentelėje išvardyti pagal jų pasireiškimo dažnį, pradedant nuo pačių dažniausių ir naudojant tokius apibūdinimus: l b i d žni (≥1/10); dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10); nedažni (nuo ≥1/1 000 iki <1/100); reti (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000); labai reti (<1/10 000), taip pat pavieniai atvejai. Kiekvienoje dažnio grupėje ep geid ujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka.

1 lentelė

SkiriantāEnviagelespasir iškė angioedemos atvejų. Kontroliuotų klinikinių tyrimų duomenimis, Enviage vartojusiems pacientams angioedema pasireiškė retai ir jos pasireiškimo dažnis buvo panašus į placebą ar hidrochlorotiazidZ ą vartojusių pacientų. Apie angioneurozinės edemos atvejus taip pat gauta pranešimų ir vaistui patekus į rinką (jų dažnis nežinomas). Pasireiškus bet kokiems įtariamos alerginės reakcijos simptomams (ypač pasunkėjus kvėpavimui ar rijimui, patinus veidui, galūnėms, akių vokams, lūpoms ir (arba) liežuviui), pacientui reikia nutraukti vaisto vartojimą ir kreiptis į gydytoją (žr. 4.4 skyrių).

Laboratoriniai tyrimai

Kontroliuotų klinikinių tyrimų duomenimis, vartojant Enviage įprastinių laboratorinių tyrimų rezultatai kliniškai reikšmingai pakito retai. Klinikinių tyrimų su hipertenzija sergančiais pacientais duomenimis, Enviage kliniškai reikšmingai neįtakojo bendrojo cholesterolio, didelio tankio lipoproteinų cholesterolio (DTL), trigliceridų ir gliukozės nevalgius bei šlapimo rūgšties tyrimų rezultatų.

Hemoglobino ir hematokrito tyrimas. Skiriant Enviage stebėtas labai nedaug sumažėjęs hemoglobino kiekis ir hematokritas (vidutiniškai sumažėjo atitinkamai maždaug 0,05 mmol/l ir 0,16 tūrio procentų). Dėl anemijos nė vienas pacientas nenutraukė gydymo. Toks poveikis taip pat pasireiškia skiriant kitų renino ir angiotenzino sistemą veikiančių preparatų, pvz., angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitorių (AKFI) ir angiotenzino receptorių antagonistų.

Kalio koncentracija serume. Vien Enviage gydomiems pirmine hipertenzija sergantiems pacientams kalio koncentracija serume padidėjo nedaug ir nedažnai (0,9 %, palyginus su 0,6 % placebo grupėje). Tačiau vieno klinikinio tyrimo duomenimis, kai Enviage buvo skiriamas kartu su AKFI cukriniu diabetu sergantiems pacientams, kalio koncentracija serume buvo padidėjusi dažniau (5,5 %). Todėl cukriniu diabetu, inkstų liga ar širdies nepakankamumu sergantiems pacientams, kaip ir bet kurių kitų RAS veikiančių preparatų, reikia reguliariai stebėti elektrolitų koncentraciją kraujyje ir inkstų veiklą.

Vaistui esant rinkoje, gauta pranešimų apie rizikos grupių pacientų inkstų veiklos sutrikimo ir ūminio inkstų funkcijos nepakankamumo atvejus (žr. 4.4 skyrių).

tas

4.9 Perdozavimas

padidėjusį kompensacinį pl zmos renino aktyvumą (PRA), aliskirenas maždaug 50 – 80 % mažina

Enviage 150 mg ir 300 mg dozių skyrimas vieną kartą per parą hipertenzija sergantiems pacientams sumažinoZtiek sistolinį, tiek diastolinį kraujospūdį. Šis poveikis priklausė nuo vaisto dozės, o sumažėjęs kraujospūdis išsilaikė visą 24 valandų laikotarpį tarp dozių (sumažėjęs kraujospūdis išliko ir anksti ryte). Vidutinis santykis tarp didžiausios ir mažiausios vaisto koncentracijos, kai dar išliko poveikis diastoliniam kraujospūdžiui, buvo iki 98 % skiriant 300 mg dozę. 85 – 90 % atvejų didžiausias kraujospūdį mažinantis poveikis pasireiškė po 2 savaičių. Šis poveikis išliko gydant ilgą laiką; jis nepriklausė nuo paciento amžiaus, lyties, kūno masės indekso ir etninės grupės. Enviage buvo ištirtas, jo skiriant 1 864 65 metų ir vyresniems pacientams bei 426 75 metų ir vyresniems pacientams.

Enviage monoterapijos klinikinių tyrimų duomenimis, kraujospūdį mažinantis poveikis yra panašus kaip ir kitų grupių vaistų nuo hipertenzijos, tarp jų ir AKFI bei ARA. 12 savaičių skiriant 300 mg Enviage dozę, sistolinis ir diastolinis kraujospūdis sumažėjo 17,0/12,3 mmHg, o skiriant 25 mg diuretiko hidrochlorotiazido (HCTZ) dozę – atitinkamai 14,4/10,5 mmHg. Monoterapija Enviage buvo saugus ir veiksmingas gydymo būdas cukriniu diabetu ir kartu hipertenzija sergantiems pacientams.

Buvo atlikti vaistų derinių tyrimai Enviage skiriant kartu su HCTZ, AKFI ramipriliu, kalcio kanalų blokatoriumi amlodipinu, ARA valsartanu bei betablokatoriumi atenololiu. Šie deriniai buvo gerai toleruojami. Enviage pasižymėjo papildomu kraujospūdį mažinančiu poveikiu, kai jo skirta kartu su HCTZ ar ramipriliu. Pacientams, kuriems nepakako 5 mg kalcio kanalų blokatoriaus amlodipino dozės, pridėjus 150 mg Enviage dozę, pasireiškė panašus kraujospūdį mažinantis poveikis, kaip ir padidinus amlodipino dozę iki 10 mg, tačiau pirmuoju atveju buvo mažesnis edemų pasireiškimo dažnis (2,1 % aliskireno 150 mg ir amlodipino 5 mg grupėje, palyginus su 11,2 % amlodipino 10 mg grupe). Vaistų derinių efektyvumo tyrimas parodė, kad Enviage kartu su ARA (angiotenzino receptorių antagonistu) valsartanu pasižymi papildomu kraujospūdį mažinančiu poveikiu.

Nutukusiems hipertenzija sergantiems pacientams, kuriems nepakako 25 mg HCTZ dozės, papildomai paskyrus 300 mg Enviage, pasireiškė panašus papildomas kraujospūdį mažinantis poveikis, kaip ir

tas Kontroliuotų klinikinių tyrimų metu Enviage gydytiems pacientams pirmosios ēdozės hipotenzinio

papildomai paskyrus 300 mg irbesartano arba 10 mg amlodipino. Cukriniu diabetu ir hipertenzija

sergantiems pacientams, kurie buvo gydomi ramipriliu, paskyrus Enviage pasireiškė papildomas

kraujospūdį mažinantis poveikis, tuo tarpu Enviage ir ramiprilio derinys kosulį sukėlė reči u (1,8 %) nei gydant tik ramipriliu (4,7 %).

poveikio nesukelė ir pulso dažnio nepaveikė. Vien Enviage gydant nekomplikuo a hipertenzija sergančius pacientus, ryški hipotenzija pasireiškė nedažnai (0,1 %). Hipo enzija aip pat nedažnai

3 mėnesių trukmės, 302 pacientų sirgusių stabiliu lengvu širedi s n pakankamumu,gydytu įprastinėmis stabilaus širdies nepakankamumo gydymo priemonėmis, klinikinio tyrimo duomenimis, papildomas 150 mg Enviage dozės vartojimas buvo gerainavtoleruojamas. Enviage gydytų pacientų grupėje, lyginant su placebo grupe, B tipo natriuretinio peptido (BNP) koncentracija sumažėjo 25 %. Vis dėlto klinikinė sumažėjimo reikšmė nežinoma.

6 mėnesių trukmės klinikiniovairstyrimo duome imis, jame dalyvavusiems 599 pacientams, kurie sirgo hipertenzija, 2-ojo tipo cukriniu diabetu ir nefropatija bei kuriems taikytas tinkamas bazinis antihipertenzinis gydymas kartu su 100 mg losartano., pridėjus 300 mg Enviage dozę, buvo pasiektas 20 % šlapimo albumino ir kre t n no santykio (ŠAKS) sumažėjimas lyginant su placebo grupe, t.y. ŠAKS sumažėjo nuo 58 mg/mmol iki 46 mg/mmol. Pacientų, kuriems tyrimo pabaigoje ŠAKS sumažėjo bent 50 % nuo pr dinio lygio, dalis Enviage ir placebo grupėse buvo, atitinkamai, 24,7 % ir 12,5 %. ŠAKS sumažėjimas neturi klinikinės svarbos kraujo spaudimui. Enviage neįtakojo kreatinino koncentracijoslesserume, bet buvo susijęs su padidėjusiu kalio koncentracijos serume ≥ 6,0 mmol/l dažniu (4,2 % vs 1,9 % placebui), nors šis skirtumas buvo statistiškai nepatikimas.

Apie galimāą Enviage poveikį mirtingumui, sergamumui širdies bei kraujagyslių ligomis ir organų taikiniZų pažeidimams duomenų kol kas nėra.

Elektrofiziologiniai širdies tyrimai

Randomizuoto, dvigubai aklo, placebu ir aktyviuoju preparatu kontroliuoto klinikinio tyrimo metu naudojant įprastinę ir Holterio elektrokardiografiją, vaisto poveikio QT intervalui nepastebėta.

5.2Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Išgėrus aliskireno, didžiausia jo koncentracija kraujo plazmoje susidaro po 1 - 3 valandų. Absoliutus biologinis aliskireno prieinamumas yra maždaug 2 – 3 %. Daug riebalų turintis maistas iki 85 % sumažina aliskireno Cmax ir iki 70 % AUC. Pastovi koncentracija plazmoje, vaisto vartojant vieną kartą per parą, susidaro per 5 - 7 dienas, ji yra maždaug 2 kartus didesnė nei vaisto koncentracija išgėrus vienkartinę dozę.

Pasiskirstymas

Sušvirkštus į veną, kai nusistovi pastovi koncentracija plazmoje, vidutinis pasiskirstymo tūris yra maždaug 135 litrai, t.y. didelė aliskireno dalis pasiskirsto ekstravaskulinėje erdvėje. Aliskirenas vidutiniškai jungiasi prie plazmos baltymų (47 – 51 %); nuo vaisto koncentracijos tai nepriklauso.

Metabolizmas ir išsiskyrimas

Vidutinis pusinės vaisto eliminacijos laikas yra apie 40 valandų (svyruoja tarp 34 ir 41 valandos). Aliskireno daugiausia išskiriama nepakitusio su išmatomis (78 %). Maždaug 1,4 % visos išgertos dozės metabolizuoja fermentas CYP3A4. Maždaug 0,6 % išgertos vaisto dozės išsiskiria su šlapimu. Sušvirkštus į veną vidutinis plazmos klirensas yra apie 9 l/val.

Linijinė ir nelinijinė priklausomybė

Aliskirenas yra veiksmingas vieną kartą per parą vartojamas vaistas nuo hiper enzijos suaugusiems pacientams, nepriklausomai nuo jų lyties, amžiaus, kūno masės indek o ar etninės grupės.

Senyviems (vyresniems kaip 65 metų) pacientams vaisto AUC 50 % didesnė nei jauniems asmenims.

nepakankamumas. Pacientams, kurių sutrikusi inkstų funkcija, paskyrus vienkartinę aliskireno dozę

Pacientams, kuriems yra lengv s r sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, aliskireno farmakokinetika reikšmingai nepakito. Todėl šiems p cientams pradinės aliskireno dozės koreguoti nereikia.

5.3 Ikiklinikinilesų augumo tyrimų duomenys

Ikiklinikinių 2 m tų trukmės tyrimu su žiurkėmis ir 6 mėnesių trukmės tyrimu su transgeninėmis pelėmis ākancerogeninio vaisto poveikio nenustatyta. Nustatytas vienas storosios žarnos adenomos ir vienasZaklosios žarnos adenokarcinomos atvejis žiurkėms, kurioms buvo paskirta 1 500 mg/kg per parą dozė, tačiau šie atvejai nebuvo statistiškai reikšmingi. Nors žinoma, kad aliskirenas pasižymi dirginamuoju poveikiu, tyrimo metu sveikiems savanoriams skiriant 300 mg vaisto dozę, ji buvo saugi ir atitiko 9 - 11 kartų mažesnę dozę remiantis vaisto koncentracija išmatose ir 6 kartus mažesnę dozę remiantis vaisto koncentracija gleivinėse, palyginus su 250 mg/kg per parą doze žiurkėms kancerogeninio poveikio tyrimo metu.

Ikiklinikinių in vitro ir in vivo tyrimais mutageninio aliskireno poveikio nenustatyta. Buvo atlikti in vitro tyrimai su bakterijų ir žinduolių ląstelėmis bei in vivo tyrimai žiurkėms.

Toksinio poveikio reprodukcijai tyrimų duomenimis 600 mg/kg per parą aliskireno dozė žiurkėms ir 100 mg/kg per parą dozė triušiams specifinio toksinio poveikio embrionui ir vaisiui bei teratogeninio poveikio neturi. Žiurkėms skiriant iki 250 mg/kg per parą dozę, toksinio poveikio vaikingumui,

prenataliniam bei postnataliniam vaisiaus vystymuisi nenustatyta. Vaisto skiriant žiurkėms ir triušiams, sisteminė vaisto ekspozicija buvo atitinkamai 1 – 4 ir 5 kartus didesnė nei ekspozicija žmonėms skiriant didžiausią rekomenduojamą 300 mg dozę.

Farmakologinio saugumo tyrimų duomenys jokio nepageidaujamo poveikio centrinei nervų sistemai, kvėpavimo ar širdies ir kraujagyslių veiklai neparodė. Kartotinių dozių toksiškumo ikiklinikinių tyrimų duomenys atitinka žinomą vietinį dirginamąjį vaisto poveikį ir laukiamą farmakologinį aliskireno poveikį.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 °C temperatūroje. Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų

Pakuotėje yra 7, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98 arba 280 tablečių.

Pakuotėje yra 84 (3x28), 90 (3x30), 98 (2x49) arba 280 (20x14) tablečių. Pakuotės yra grupinės.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Nesuvartotą preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7. RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS

Novartis Europharm Limited

Wimblehurst Road

Horsham

West Sussex, RH12 5AB

Jungtinė Karalystė

8. RINKODAROS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/07/406/011-020

9. RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO / ATNAUJINIMO DATA