Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Epclusa (sofosbuvir / velpatasvir) – Preparato charakteristikų santrauka - J05A

Updated on site: 06-Oct-2017

Vaisto pavadinimasEpclusa
ATC kodasJ05A
Sudėtissofosbuvir / velpatasvir
GamintojasGilead Sciences International Ltd

Vykdoma papildom a šio vaistinio preparato stebėsena. Tai padės greitai nustatyti naują saugumo informaciją. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas. Apie tai, kaip pranešti apie nepageidaujamas reakcijas, žr. 4.8 skyriuje.

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Epclusa 400 mg/100 mg plėvele dengtos tabletės

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 400 mg sofosbuviro ir 100 mg velpatasviro.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė.

Rausva, deimanto formos, 20 mm x 10 mm dydžio plėvele dengta tabletė, kurios vienoje pusėje įspausta „GSI“, o kitoje pusėje – „7916“.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

Epclusa skirtas suaugusiesiems lėtinio hepatito C viruso (HCV) infekcijai gydyti (žr. 4.2, 4.4 ir 5.1 skyrius).

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Gydymą Epclusa pradėti ir pacientą stebėti turi gydytojas, turintis HCV infekcija sergančių pacientų gydymo patirties.

Dozavimas

Rekomenduojama Epclusa dozė yra viena tabletė, vartojama per burną, kartą per parą su maistu arba be jo (žr. 5.2 skyrių).

1 lentelė: Rekomenduojamas gydymas ir trukmė visiems HCV genotipams

Pacientų populiacijaa

Gydymas ir trukmė

 

Epclusa 12 savaičių

Pacientai, kurie neserga kepenų ciroze, ir

Galima apsvarstyti galimybę papildomai skirti ribaviriną

pacientai, kurie serga kompensuota kepenų

3 genotipo infekcija infekuotiems pacientams, sergantiems

ciroze

kompensuota ciroze (žr. 5.1 skyrių.)

 

 

 

Pacientai, kurie serga dekompensuota

Epclusa + ribavirinas 12 savaičių

kepenų ciroze

 

a. Įeina žmogaus imunodeficito virusu (ŽIV) koinfekuoti pacientai ir pacientai, kuriems HCV pasikartojo po kepenų transplantacijos (žr. 4.4 skyrių).

Kai vaistinis preparatas vartojamas kartu su ribavirinu, taip pat žr. vaistinio preparato, kurio sudėtyje yra ribavirino, preparato charakteristikų santrauką.

Rekomenduojama dozuoti kaip nurodyta toliau, padalijant ribaviriną į dvi paros dozes ir vartojant su maistu:

2 lentelė. Ribavirino dozavimo rekomendacijos, kai skiriama kartu su Epclusa pacientams, sergantiems dekompensuota kepenų ciroze

Pacientas

Ribavirino dozė

B klasės pagal Child-Pugh-Turcotte

1 000 mg per parą pacientams, sveriantiems < 75 kg, ir 1 200 mg

(CPT) skalę kepenų cirozė iki

pacientams, sveriantiems ≥ 75 kg

transplantacijos:

 

C klasės pagal CPT skalę kepenų

Pradinė 600 mg dozė, kurią galima didinti iki didžiausios

cirozė iki transplantacijos

1 000/1 200 mg dozės (1 000 mg pacientams, sveriantiems < 75 kg, ir

 

1 200 mg pacientams, sveriantiems ≥ 75 kg), jei gerai toleruojama. Jei

B arba C klasės pagal CPT skalę po

pradinė dozė nėra gerai toleruojama, šią dozę reikia mažinti pagal

transplantacijos

klinikines indikacijas, atsižvelgiant į paciento hemoglobino

 

koncentraciją.

Jei ribaviriną vartoja 3 genotipo infekcija infekuoti pacientai, sergantys kompensuota ciroze (iki arba po transplantacijos), rekomenduojama ribavirino dozė yra 1 000/1 200 mg (1 000 mg pacientams, sveriantiems < 75 kg, ir 1 200 mg pacientams, sveriantiems ≥ 75 kg).

Apie ribavirino dozės koregavimą žr. vaistinio preparato, kurio sudėtyje yra ribavirino, preparato charakteristikų santraukoje.

Pacientams reikia nurodyti, kad jei pacientas vėmė nepraėjus 3 valandoms po vartojimo, reikia išgerti kitą Epclusa tabletę. Jei pacientas vėmė praėjus daugiau kaip 3 valandoms po vartojimo, kitos Epclusa dozės vartoti nereikia (žr. 5.1 skyrių).

Jeigu pacientas praleido Epclusa dozę per 18 valandų nuo įprasto vartojimo laiko, tabletę reikia išgerti kiek galima greičiau, kitą dozę pacientas turi vartoti įprastu metu. Jeigu praėjo 18 valandų, pacientams reikia nurodyti palaukti ir vartoti kitą Epclusa dozę įprastu metu. Pacientams reikia nurodyti nevartoti dvigubos Epclusa dozės.

Pacientai, kuriems ankstesnis gydymo režimas, į kurį įėjo NS5A, buvo neveiksmingas

Galima apsvarstyti galimybę taikyti 24 savaičių gydymą Epclusa + ribavirinu (žr. 4.4 skyrių).

Senyviems pacientams

Pagyvenusiems pacientams dozės koreguoti nereikia (žr. 5.2 skyrių).

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Pacientams, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo inkstų veiklos sutrikimas, Epclusa dozės koreguoti nereikia. Epclusa saugumas ir veiksmingumas nevertintas pacientams, kurių inkstų veiklos sutrikimas yra sunkus (apskaičiuotas glomerulų filtracijos greitis [aGFG] < 30 ml/min/1,73 m2) arba pacientams, sergantiems paskutinės stadijos inkstų liga (PSIL) ir kuriems reikalinga hemodializė (žr. 5.2 skyrių).

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Pacientams, kuriems yra lengvas, vidutinio sunkumo ar sunkus kepenų veiklos sutrikimas (A, B arba C klasė pagal CPT skalę), Epclusa dozės koreguoti nereikia (žr. 5.2 skyrių). Epclusa saugumas ir veiksmingumas ištirti pacientams, sergantiems B klasės pagal CPT skalę kepenų ciroze, tačiau neištirti pacientams, sergantiems C klasės pagal CPT skalę kepenų ciroze (žr. 4.4, 4.8 ir 5.1 skyrius).

Vaikų populiacija

Epclusa saugumas ir veiksmingumas vaikams ir paaugliams iki 18 metų dar neištirti. Duomenų nėra.

Vartojimo metodas

Skirta vartoti per burną.

Pacientams reikia pasakyti, kad visą tabletę nurytų kartu su maistu arba be jo (žr. 5.2 skyrių). Dėl kartaus skonio plėvele dengtos tabletės nerekomenduojama kramtyti ar trinti.

4.3Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Vartojimas su stipriais P-gp ir stipriais CYP induktoriais

Vaistiniai preparatai, kurie yra stiprūs P-glikoproteino (P-gp) arba stiprūs citochromo P450 (CYP) induktoriai (rifampicinas, rifabutinas, jonažolė [Hypericum perforatum], karbamazepinas, fenobarbitalis ir fenitoinas). Vartojant kartu, reikšmingai sumažėja sofosbuviro arba velpatasviro koncentracija plazmoje ir gali sumažėti Epclusa veiksmingumas (žr. 4.5 skyrių).

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Epclusa negalima vartoti su kitais vaistiniais preparatais, kurių sudėtyje yra sofosbuviro.

Sunki bradikardija ir širdies blokada

Sunkios bradikardijos ir širdies blokados atvejų nustatyta sofosbuvirą vartojant derinyje su kitu tiesiogiai veikiančiu antivirusiniu vaistu (TVAV) ir tuo pat metu vartojant amjodarono ir kitų širdies ritmą lėtinančių vaistinių preparatų arba pastarųjų nevartojant. Mechanizmas nenustatytas.

Vaistinio preparato vartojimas su amjodaronu buvo apribotas atliekant sofosbuviro ir TVAV poveikio klinikinius tyrimus. Tai gali kelti grėsmę gyvybei, todėl amjodaroną galima skirti tik tiems Epclusa vartojantiems pacientams, kurie netoleruoja arba kuriems negalima taikyti kito galimo antiaritminio gydymo.

Jeigu laikomasi nuomonės, kad tuo pat metu vartoti amjodaroną būtina, pradedant gydymą Epclusa, rekomenduojama atidžiai stebėti paciento būklę. Pacientus, kurie priskiriami prie didelės bradiaritmijos rizikos grupės, reikia 48 valandas nuolat stebėti atitinkamomis klinikinėmis sąlygomis.

Dėl ilgo amjodarono pusinės eliminacijos laiko atitinkamai reikia stebėti ir tuos pacientus, kurie amjodaroną nustojo vartoti per pastaruosius kelis mėnesius ir pradeda vartoti Epclusa.

Visus pacientus, kurie vartoja Epclusa ir tuo pat metu vartoja amjodarono ir kitų širdies ritmą lėtinančių vaistinių preparatų arba pastarųjų nevartoja, taip pat reikia įspėti dėl bradikardijos ir širdies blokados simptomų ir informuoti, kad, pasireiškus šiems simptomams, jie turi nedelsdami kreiptis į gydytoją.

Pacientai, kuriems ankstesnis gydymo režimas, į kurį įėjo NS5A, buvo neveiksmingas

Klinikinių duomenų apie sofosbuviro/velpatasviro veiksmingumą gydant pacientus, kuriems gydymo režimas, į kurį įėjo kitas NS5A inhibitorius, buvo neveiksmingas, nėra. Tačiau, remiantis NS5A variantais, susijusiais su atsparumu (angl. resistance-associated variants, RAV), kurie paprastai nustatomi pacientams, kuriems gydymo režimas, į kurį įėjo kitas NS5A inhibitorius, buvo neveiksmingas, velpatasviro in vitro farmakologija ir gydymo sofosbuviru/velpatasviru pasekmėmis NS5A anksčiau negydytiems pacientams, kuriems tyrimo pradžioje nustatyti NS5A RAV, įtrauktiems į ASTRAL tyrimus, galima apsvarstyti 24 savaičių gydymą Epclusa + RBV pacientams, kuriems gydymo režimas, į kurį įėjo NS5A inhibitorius, buvo neveiksmingas ir kuriems yra didelė klinikinio ligos progresavimo rizika ir kuriems nėra kitų gydymo variantų.

Inkstų veiklos sutrikimas

Pacientams, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo inkstų veiklos sutrikimas, Epclusa dozės koreguoti nereikia. Epclusa saugumas nevertintas pacientams, kurių inkstų veiklos sutrikimas yra sunkus (aGFG < 30 ml/min/1,73 m2) arba pacientams, sergantiems PSIL ir kuriems reikalinga hemodializė. Kai Epclusa vartojamas kartu su ribavirinu, apie vartojimą pacientams, kurių kreatinino klirensas < 50 ml/min., taip pat žr. ribavirino preparato charakteristikų santraukoje (žr. 5.2 skyrių).

Vartojimas su vidutinio stiprumo P-gp induktoriais arba vidutinio stiprumo CYP induktoriais Vaistiniai preparatai, kurie yra vidutinio stiprumo P-gp arba vidutinio stiprumo CYP induktoriai (pvz., okskarbazepinas, modafinilis arba efavirenzas), gali sumažinti sofosbuviro ar velpatasviro koncentraciją plazmoje ir tokiu būdu susilpninti Epclusa terapinį poveikį. Tokių vaistinių preparatų nerekomenduojama vartoti kartu su Epclusa (žr. 4.5 skyrių).

Vartojimas su tam tikrais antiretrovirusiniais vaistiniais preparatais nuo ŽIV

Nustatyta, kad, ypač vartojant kartu su vaistiniais preparatais nuo ŽIV, kurių sudėtyje yra tenofoviro dizoproksilio fumarato, ir su farmakokinetiką stiprinančiu vaistiniu preparatu (ritonaviru arba kobicistatu), Epclusa didina tenofoviro ekspoziciją. Tenofoviro dizoproksilio fumarato saugumas vartojant Epclusa ir farmakokinetiką stiprinantį vaistinį preparatą neištirtas. Reikia apsvarstyti galimą riziką ir naudą, susijusią su Epclusa vartojimu kartu su fiksuotos dozės derinio tablete, kurios sudėtyje yra elvitegraviro/kobicistato/emtricitabino/tenofoviro dizoproksilio fumarato, arba su tenofoviro dizoproksilio fumaratu, kartu skiriant sustiprintą ŽIV proteazės inhibitorių (pvz., atazanavirą ar darunavirą), ypač pacientams, kuriems yra padidėjusi inkstų disfunkcijos rizika. Reikia stebėti, ar pacientams, vartojantiems Epclusa kartu su elvitegraviru/kobicistatu/emtricitabinu/tenofoviro dizoproksilio fumaratu arba tenofoviro dizoproksilio fumaratu ir sustiprintu ŽIV proteazės inhibitoriumi, nepasireiškia su tenofoviru susijusios nepageidaujamos reakcijos. Žr. tenofoviro dizoproksilio fumarato, emtricitabino/tenofoviro dizoproksilio fumarato arba elvitegraviro/ kobicistato/emtricitabino/tenofoviro dizoproksilio fumarato preparato charakteristikų santraukose pateikiamas inkstų veiklos stebėjimo rekomendacijas.

HCV/HBV (hepatito B viruso) koinfekcija

Buvo pranešta apie hepatito B viruso (HBV) suaktyvėjimo atvejus, kartais mirtinus, gydant tiesiogiai virusą veikiančiais vaistiniais preparatais ar pabaigus gydymą. Prieš pradedant gydyti visiems pacientams būtina atlikti patikrą dėl HBV. HBV ir HCV užsikrėtusiems pacientams yra HBV suaktyvėjimo rizika, todėl juos reikia stebėti ir gydyti vadovaujantis galiojančiomis klinikinėmis gairėmis.

C klasės pagal CPT skalę kepenų cirozė

Epclusa saugumas ir veiksmingumas pacientams, sergantiems C klasės pagal CPT skalę kepenų ciroze, nevertintas (žr. 4.8 ir 5.1 skyrius).

Pacientai, kuriems atlikta kepenų transplantacija

Pacientams po kepenų transplantacijos Epclusa saugumas ir veiksmingumas gydant HCV infekciją neištirti. Gydymas Epclusa, remiantis rekomenduojamu dozavimu (žr. 4.2 skyrių), turi būti paremtas galimos naudos ir rizikos konkrečiam pacientui įvertinimu.

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Kadangi Epclusa sudėtyje yra sofosbuviro ir velpatasviro, bet kokia sąveika, nustatyta vartojant šias veikliąsias medžiagas atskirai, gali pasireikšti vartojant Epclusa.

Galimas Epclusa poveikis kitiems vaistiniams preparatams

Velpatasviras yra vaistinių preparatų transporterių P-gp, atsparumo krūties vėžiui baltymo (angl. breast cancer resistance protein, BCRP), organinius anijonus transportuojančio polipeptido (angl. organic anion transporting polypeptide, OATP) 1B1 ir OATP1B3 inhibitorius. Epclusa vartojimas kartu su vaistiniais preparatais, kurie yra šių transporterių substratai, gali didinti tokių vaistinių preparatų ekspoziciją. Sąveikos su jautriais P-gp (digoksinas), BCRP (rozuvastatinas) ir OATP (pravastatinas) substratais pavyzdžiai pateikiami 3 lentelėje.

Galimas kitų vaistinių preparatų poveikis Epclusa

Sofosbuviras ir velpatasviras yra vaistinių preparatų transporterių P-gp ir BCRP substratai. Velpatasviras taip pat yra vaistinių preparatų transporterio OATP1B substratas. In vitro nustatytas lėtas velpatasviro metabolizmas, dalyvaujant CYP2B6, CYP2C8 ir CYP3A4. Vaistiniai preparatai, kurie yra stiprūs P-gp induktoriai arba stiprūs CYP2B6, CYP2C8 ar CYP3A4 induktoriai (pvz., rifampicinas, rifabutinas, jonažolė, karbamazepinas, fenobarbitalis ir fenitoinas), gali sumažinti sofosbuviro ar velpatasviro koncentraciją plazmoje ir tokiu būdu susilpninti sofosbuviro/velpatasviro terapinį poveikį. Tokių vaistinių preparatų negalima vartoti kartu su Epclusa (žr. 4.3 skyrių). Vaistiniai preparatai, kurie yra vidutinio stiprumo P-gp induktoriai arba vidutinio stiprumo CYP induktoriai (pvz., okskarbazepinas, modafinilis arba efavirenzas), gali sumažinti sofosbuviro ar velpatasviro koncentraciją plazmoje ir tokiu būdu susilpninti Epclusa terapinį poveikį. Tokių vaistinių preparatų nerekomenduojama vartoti kartu su Epclusa (žr. 4.4 skyrių). Vartojant kartu su vaistiniais preparatais, slopinančiais P-gp arba BCRP, gali padidėti sofosbuviro arba velpatasviro koncentracija plazmoje. Vaistiniai preparatai, slopinantys OATP, CYP2B6, CYP2C8 arba CYP3A4, gali padidinti velpatasviro koncentraciją plazmoje. Kliniškai reikšminga vaistinių preparatų sąveika su Epclusa, sąlygojama P-gp, BCRP, OATP arba CYP450 inhibitorių, nėra tikėtina; Epclusa galima vartoti kartu su P-gp, BCRP, OATP ir CYP inhibitoriais.

Pacientai, gydomi vitamino K antagonistais

Kadangi, gydant Epclusa, gali atsirasti kepenų funkcijos pokyčių, rekomenduojama atidžiai stebėti tarptautinio normalizuoto santykio (TNS) rodmenį.

Epclusa ir kitų vaistinių preparatų sąveika

3 lentelėje pateikiamas nustatytos ar galimos kliniškai reikšmingos vaistinių preparatų sąveikos sąrašas (kai mažiausių kvadratų metodu apskaičiuotas geometrinio vidurkio (angl. geometric least squares mean, GLSM) 90 % pasikliautinasis intervalas (PI) buvo be pokyčių „↔“, padidėjęs „↑“, arba sumažėjęs „↓“ pagal iš anksto nustatytas sąveikos ribas). Aprašyta vaistinių preparatų sąveika yra paremta tyrimais, atliktais su sofosbuviru/velpatasviru ar velpatasviru ir sofosbuviru vartojant juos kaip atskirus vaistinius preparatus, arba tai yra numatoma vaistinių preparatų sąveika, kuri gali pasireikšti vartojant sofosbuvirą/velpatasvirą. Į lentelę įtraukti ne visi duomenys.

3 lentelė. Epclusa ir kitų vaistinių preparatų sąveika

 

Poveikis vaistinių preparatų

 

 

 

 

koncentracijoms.

 

 

 

 

Vaistinis preparatas pagal

Vidutinis santykis (90 % pasikliautinasis

 

terapinę paskirtį/galimas

intervalas)a,b

 

 

 

Vartojimo kartu su

sąveikos mechanizmas

Aktyvi

Cmax

AUC

Cmin

Epclusa rekomendacija

SKRANDŽIO SULČIŲ RŪGŠTINGUMĄ MAŽINANTYS VAISTINIAI PREPARATAI

 

 

 

 

 

Velpatasviro tirpumas

 

 

 

 

 

mažėja didėjant pH.

 

 

 

 

 

Tikėtina, kad vaistiniai

 

 

 

 

 

preparatai, didinantys

 

 

 

 

 

skrandžio pH, mažins

 

 

 

 

 

velpatasviro

 

 

 

 

 

koncentraciją.

Antacidai

 

 

 

 

 

pvz., aliuminio arba magnio

Sąveika netirta.

 

 

 

Rekomenduojama tarp

hidroksidas, kalcio karbonatas

Numatoma.

 

 

 

antacidų ir Epclusa

 

↔ Sofosbuviras

 

 

 

vartojimo daryti 4 valandų

(padidėjęs skrandžio pH)

↓ Velpatasviras

 

 

 

pertrauką.

 

Poveikis vaistinių preparatų

 

 

 

 

koncentracijoms.

 

 

 

 

Vaistinis preparatas pagal

Vidutinis santykis (90 % pasikliautinasis

 

terapinę paskirtį/galimas

intervalas)a,b

 

 

 

Vartojimo kartu su

sąveikos mechanizmas

Aktyvi

Cmax

AUC

Cmin

Epclusa rekomendacija

H2 receptorių antagonistai

 

 

 

 

 

Famotidinas

Sofosbuviras

 

H2 receptorių antagonistus

(40 mg vienkartinė dozė)/

 

 

 

 

galima vartoti vienu metu

sofosbuviras/velpatasviras

 

 

 

 

su Epclusa arba atskirai

(400/100 mg vienkartinė dozė)c

 

 

 

 

dozėmis, kurios neviršija

Famotidinas, vartojamas vienu

 

 

 

 

panašių į famotidino

 

 

 

 

40 mg du kartus per parą

Velpatasviras

 

metu su Epclusad

 

dozių.

 

0,80

0,81

 

 

 

 

 

 

 

(0,70;

(0,71;

 

 

Cimetidinase

 

0,91)

0,91)

 

 

 

 

 

 

 

Nizatidinase

 

 

 

 

 

Ranitidinase

 

 

 

 

 

(padidėjęs skrandžio pH)

 

 

 

 

 

Famotidinas

Sofosbuviras

 

 

(40 mg vienkartinė dozė)/

 

0,77

0,80

 

 

sofosbuviras/velpatasviras

 

(0,68;

(0,73;

 

 

(400/100 mg vienkartinė dozė)c

 

0,87)

0,88)

 

 

Famotidinas, vartojamas likus

 

 

 

 

 

Velpatasviras

 

 

12 valandų iki Epclusa

 

 

 

 

 

vartojimod

 

 

 

 

 

(padidėjęs skrandžio pH)

 

 

 

 

 

Protonų siurblio inhibitoriai

 

 

 

 

 

Omeprazolas

Sofosbuviras

 

Vartoti kartu su protonų

(20 mg kartą per parą)/

 

0,66

0,71

 

siurblio inhibitoriais

sofosbuviras/velpatasviras

 

(0,55;

(0,60;

 

nerekomenduojama. Jei

(400/100 mg vienkartinė dozė

 

0,78)

0,83)

 

manoma, kad būtina

nevalgius)c

 

 

 

 

vartoti kartu, tada Epclusa

 

 

 

 

 

reikia vartoti su maistu,

Omeprazolas, vartojamas vienu

Velpatasviras

 

likus 4 valandoms iki

metu su Epclusad

 

0,63

0,64

 

protonų siurblio

 

 

(0,50;

(0,52;

 

inhibitoriaus vartojimo,

Lansoprazolase

 

0,78)

0,79)

 

vartojant

Rabeprazolise

 

 

 

 

didžiausias.dozes,

Pantoprazolase

 

 

 

 

panašias į 20 mg

Ezomeprazolise

 

 

 

 

omeprazolo

(padidėjęs skrandžio pH)

 

 

 

 

 

Omeprazolas

Sofosbuviras

 

 

(20 mg kartą per parą)/

 

0,79

 

 

 

sofosbuviras/velpatasviras

 

(0,68;

 

 

 

(400/100 mg vienkartinė dozė

 

0,92)

 

 

 

pavalgius)c

 

 

 

 

 

Omeprazolas, vartojamas praėjus

 

 

 

 

 

Velpatasviras

 

 

4 valandoms po Epclusa

 

0,67

0,74

 

 

vartojimod

 

(0,58;

(0,63;

 

 

(padidėjęs skrandžio pH)

 

0,78)

0,86)

 

 

 

 

 

 

 

 

Poveikis vaistinių preparatų

 

 

 

 

koncentracijoms.

 

 

 

 

Vaistinis preparatas pagal

Vidutinis santykis (90 % pasikliautinasis

 

terapinę paskirtį/galimas

intervalas)a,b

 

 

 

Vartojimo kartu su

sąveikos mechanizmas

Aktyvi

Cmax

AUC

Cmin

Epclusa rekomendacija

ANTIARITMINIAI VAISTINIAI

PREPARATAI

 

 

 

 

Amjodaronas

Sąveika netirta.

 

 

 

Galima vartoti, tik jei nėra

 

Poveikis amjodarono, velpatasviro ir

 

kitų alternatyvų. Šį

 

sofosbuviro koncentracijai nežinomas.

 

vaistinį preparatą

 

 

 

 

 

vartojant kartu su Epclusa,

 

 

 

 

 

rekomenduojama atidžiai

 

 

 

 

 

stebėti paciento būklę (žr.

 

 

 

 

 

4.4 ir 4.8 skyrius).

Digoksinas

Sąveikos tyrimai atlikti tik su velpatasviru.

Vartojant Epclusa kartu su

 

Numatoma:

 

 

 

digoksinu, gali padidėti

 

↔ Sofosbuviras

 

 

 

digoksino koncentracija.

Digoksinas (0,25 mg vienkartinė

Poveikis velpatasviro ekspozicijai neištirtas

Vartojant kartu suEpclusa,

dozė)f/velpatasviras (100 mg

Numatoma:

 

 

 

reikia būti atsargiems ir

vienkartinė dozė)

↔ Velpatasviras

 

 

 

rekomenduojama stebėti

 

 

 

 

 

terapinę digoksino

(P-gp slopinimas)

 

 

 

 

koncentraciją.

Stebėta:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Digoksinas

 

 

 

 

1,9

1,3

 

 

 

 

(1,7;

(1,1;

 

 

 

 

2,1)

1,6)

 

 

ANTIKOAGULIANTAI

 

 

 

 

 

Dabigatrano eteksilatas

Sąveika netirta.

 

 

 

Vartojant dabigatrano

 

Numatoma:

 

 

 

eteksilatą su Epclusa,

 

↑ Dabigatranas

 

 

 

rekomenduojama kliniškai

 

↔ Sofosbuviras

 

 

 

stebėti, ar nepasireiškia

 

↔ Velpatasviras

 

 

 

kraujavimo ir anemijos

(P-gp slopinimas)

 

 

 

 

požymių. Pacientus,

 

 

 

 

 

kuriems dėl padidėjusios

 

 

 

 

 

dabigatrano ekspozicijos

 

 

 

 

 

yra padidėjusi kraujavimo

 

 

 

 

 

rizika, padeda nustatyti

 

 

 

 

 

krešėjimo tyrimas.

Vitamino K antagonistai

Sąveika netirta.

 

 

 

Gydant visais vitamino K

 

 

 

 

 

antagonistais

 

 

 

 

 

rekomenduojama atidžiai

 

 

 

 

 

stebėti TNS. To reikia dėl

 

 

 

 

 

kepenų funkcijos pokyčių

 

 

 

 

 

gydant Epclusa.

VAISTINIAI PREPARATAI NUO

TRAUKULIŲ

 

 

 

 

Karbamazepinas

Sąveika netirta.

 

 

 

Epclusa negalima vartoti

Fenitoinas

Numatoma:

 

 

 

su karbamazepinu,

Fenobarbitalis

↓ Sofosbuviras

 

 

 

fenobarbitaliu ir fenitoinu,

(P-gp ir CYP

↓ Velpatasviras

 

 

 

stipriais P-gp ir

 

 

 

 

CYP induktoriais (žr.

indukcija)

 

 

 

 

4.3 skyrių).

Okskarbazepinas

Sąveika netirta.

 

 

 

Tikėtina, kad Epclusa

 

Numatoma:

 

 

 

vartojant kartu su

 

↓ Sofosbuviras

 

 

 

okskarbazepinu, sumažės

(P-gp ir CYP indukcija)

↓ Velpatasviras

 

 

 

sofosbuviro ir

 

 

 

 

 

velpatasviro

 

 

 

 

 

koncentracija, todėl

 

 

 

 

 

susilpnės Epclusa

 

 

 

 

 

terapinis poveikis. Vartoti

 

 

 

 

 

kartu nerekomenduojama

 

 

 

 

 

(žr. 4.4 skyrių).

 

Poveikis vaistinių preparatų

 

 

 

 

koncentracijoms.

 

 

 

 

Vaistinis preparatas pagal

Vidutinis santykis (90 % pasikliautinasis

 

terapinę paskirtį/galimas

intervalas)a,b

 

 

 

Vartojimo kartu su

sąveikos mechanizmas

Aktyvi

Cmax

AUC

Cmin

Epclusa rekomendacija

PRIEŠGRYBELINIAI VAISTINIAI

PREPARATAI

 

 

 

 

Ketokonazolas

Sąveikos tyrimai atlikti tik su velpatasviru

Epclusa ar ketokonazolo

 

Numatoma:

 

 

 

dozės koreguoti nereikia.

 

↔ Sofosbuviras

 

 

 

 

Ketokonazolas (200 mg du

Poveikis ketokonazolo ekspozicijai neištirtas.

 

kartus per parą/velpatasviras

Numatoma:

 

 

 

 

(100 mg vienkartinė dozė)d

↔ Ketokonazolas

 

 

 

 

 

Stebėta:

 

 

 

 

 

Velpatasviras

 

 

(P-gp ir CYP slopinimas)

 

1,3

1,7

 

 

 

(1,0;

(1,4;

 

 

Itrakonazolase

 

1,6)

2,2)

 

 

 

 

 

 

 

Vorikonazolase

 

 

 

 

 

Pozakonazolase

 

 

 

 

 

Izavukonazolase

 

 

 

 

 

ANTIMIKOBAKTERINIAI VAISTINIAI PREPARATAI

 

 

 

Rifampicinas (600 mg kartą per

Poveikis rifampicino ekspozicijai neištirtas.

Epclusa negalima vartoti

parą)/sofosbuviras (400 mg

Numatoma:

 

 

 

su rifampicinu, stipriu

vienkartinė dozė)d

 

 

 

P-gp ir CYP induktoriumi

 

↔ Rifampicinas

 

 

 

(žr. 4.3 skyrių).

(P-gp ir CYP indukcija)

Stebėta:

 

 

 

 

Sofosbuviras

 

 

 

 

0,23

0,28

 

 

 

 

(0,19;

(0,24;

 

 

 

 

0,29)

0,32)

 

 

Rifampicinas (600 mg kartą per

Poveikis rifampicino ekspozicijai neištirtas.

 

parą/velpatasviras (100 mg

Numatoma:

 

 

 

 

vienkartinė dozė)

 

 

 

 

 

↔ Rifampicinas

 

 

 

 

(P-gp ir CYP indukcija)

Stebėta:

 

 

Velpatasviras

0,29

0,18

 

 

 

 

(0,23;

(0,15;

 

 

 

 

0,37)

0,22)

 

 

Rifabutinas

Sąveika netirta.

 

 

 

Epclusa negalima vartoti

Rifapentinas

Numatoma:

 

 

 

su rifabutinu, stipriu P-gp

 

↓ Sofosbuviras

 

 

 

ir CYP induktoriumi (žr.

 

↓ Velpatasviras

 

 

 

4.3 skyrių).

(P-gp ir CYP indukcija)

 

 

 

 

Tikėtina, kad Epclusa

 

 

 

 

 

vartojant kartu su

 

 

 

 

 

rifapentinu, sumažės

 

 

 

 

 

sofosbuviro ir

 

 

 

 

 

velpatasviro

 

 

 

 

 

koncentracija, todėl

 

 

 

 

 

susilpnės Epclusa

 

 

 

 

 

terapinis poveikis. Vartoti

 

 

 

 

 

kartu nerekomenduojama

 

 

 

 

 

(žr. 4.4 skyrių).

 

Poveikis vaistinių preparatų

 

 

 

 

koncentracijoms.

 

 

 

 

Vaistinis preparatas pagal

Vidutinis santykis (90 % pasikliautinasis

 

terapinę paskirtį/galimas

intervalas)a,b

 

 

 

Vartojimo kartu su

sąveikos mechanizmas

Aktyvi

Cmax

AUC

Cmin

Epclusa rekomendacija

ŽIV ANTIVIRUSINIAI VAISTINIAI PREPARATAI: ATVIRKŠTINĖS TRANSKRIPTAZĖS

INHIBITORIAI

 

 

 

 

 

Tenofoviro dizoproksilio

Nustatyta, kad Epclusa didina tenofoviro ekspoziciją (P-gp slopinimas).

fumaratas

Taikant įvairius ŽIV gydymo režimus, į kuriuos įeina Epclusa ir tenofoviro

 

dizoproksilio fumaratas/emtricitabinas, tenofoviro ekspozicija (AUC ir Cmax)

 

padidėjo maždaug 40-80 %.

 

 

 

 

Reikia stebėti, ar pacientams, vienu metu gydomiems tenofoviro

 

dizoproksilio fumaratu ir Epclusa, nepasireiškia su tenofoviro dizoproksilio

 

fumaratu susijusių nepageidaujamų reakcijų. Žr. vaistinio preparato, kurio

 

sudėtyje yra tenofoviro dizoproksilio fumarato, charakteristikų santraukose

 

pateikiamas inkstų veiklos stebėjimo rekomendacijas (žr. 4.4 skyrių).

 

 

 

 

 

 

Efavirenzas/emtricitabinas/

Efavirenzas

Tikėtina, kad Epclusa

tenofoviro dizoproksilio

Sofosbuviras

 

vartojant kartu su

fumaratas

 

1,2

 

 

efavirenzu/

(600/200/300 mg kartą per parą)/

 

(1,1;

 

 

emtricitabinu/tenofoviro

sofosbuviras/velpatasviras

 

1,7)

 

 

dizoproksilio fumaratu

(400/100 mg kartą per parą)c, d

Velpatasviras

sumažės velpatasviro

 

 

0,53

0,47

0,43

koncentracija. Epclusa

 

 

(0,43;

(0,39;

(0,36;

vartoti, kartu taikant

 

 

0,64)

0,57)

0,52)

gydymo režimą, į kurį

 

 

 

 

 

įeina efavirenzas,

 

 

 

 

 

nerekomenduojama (žr.

 

 

 

 

 

4.4 skyrių).

Emtricitabinas/rilpivirinas/

Rilpivirinas

Epclusa ar emtricitabino/

tenofoviro dizoproksilio

Sofosbuviras

 

rilpivirino/tenofoviro

fumaratas

Velpatasviras

dizoproksilio fumarato

(200/25/300 mg kartą per parą)/

 

 

 

 

dozės koreguoti nereikia.

sofosbuviras/velpatasviras

 

 

 

 

 

(400/100 mg kartą per parą)c, d

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ŽIV ANTIVIRUSINIAI VAISTINIAI PREPARATAI: ŽIV PROTEAZĖS INHIBITORIAI

Atazanaviras, sustiprintas

Atazanaviras

Epclusa, atazanaviro

ritonaviru (300/100 mg kartą per

 

 

 

1,4

(sustiprinto ritonaviru)

parą) + emtricitabinas/tenofoviro

 

 

 

(1,2;

arba

dizoproksilio fumaratas

 

 

 

1,6)

emtricitabino/tenofoviro

(200/300 mg kartą per

Ritonaviras

 

dizoproksilio fumarato

parą)/sofosbuviras/velpatasviras

 

 

 

1,3

dozės koreguoti nereikia.

(400/100 mg kartą per parą)c, d

 

 

 

(1,5;

 

 

 

 

 

1,4)

 

 

Sofosbuviras

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Velpatasviras

 

 

 

1,6

2,4

4,0

 

 

 

(1,4;

(2,2;

(3,6;

 

 

 

1,7)

2,6)

4,5)

 

 

Poveikis vaistinių preparatų

 

 

 

 

koncentracijoms.

 

 

 

 

Vaistinis preparatas pagal

Vidutinis santykis (90 % pasikliautinasis

 

terapinę paskirtį/galimas

intervalas)a,b

 

 

 

Vartojimo kartu su

sąveikos mechanizmas

Aktyvi

Cmax

AUC

Cmin

Epclusa rekomendacija

Darunaviras, sustiprintas

Darunaviras

Epclusa, darunaviro

ritonaviru (800 mg/100 mg kartą

Ritonaviras

(sustiprinto ritonaviru)

per parą) +

Sofosbuviras

 

arba

emtricitabinas/tenofoviro

 

0,62

0,72

 

emtricitabino/tenofoviro

dizoproksilio fumaratas

 

(0,54;

(0,66;

 

dizoproksilio fumarato

(200 mg/300 mg kartą per parą)/

 

0,71)

0,80)

 

dozės koreguoti nereikia.

sofosbuviras/velpatasviras

Velpatasviras

 

(400/100 mg kartą per parą)c, d

 

0,76

 

 

 

 

 

(0,65;

 

 

 

 

 

0,89)

 

 

 

Lopinaviras, sustiprintas

Lopinaviras

Epclusa, lopinaviro

ritonaviru (4 x 200 mg/50 mg

Ritonaviras

(sustiprinto ritonaviru)

kartą per parą) +

Sofosbuviras

 

arba

emtricitabinas/tenofoviro

 

0,59

0,7

 

emtricitabino/tenofoviro

dizoproksilio fumaratas

 

(0,49,

(0,6;

 

dizoproksilio fumarato

(200/300 mg kartą per parą)/

 

0,71)

0,8)

 

dozės koreguoti nereikia.

sofosbuviras/velpatasviras

Velpatasviras

 

(400/100 mg kartą per parą)c, d

 

0,70

 

1,6

 

 

 

(0,59;

 

(1,4;

 

 

 

0,83)

 

1,9)

 

ŽIV ANTIVIRUSINIAI VAISTINIAI PREPARATAI: INTEGRAZĖS INHIBITORIAI

Raltegraviras (400 mg du

Raltegraviras

Epclusa, raltegraviro arba

kartus per parą)g +

 

 

 

0,79

emtricitabino/tenofoviro

emtricitabinas/

 

 

 

(0,42;

dizoproksilio fumarato

tenofoviro dizoproksilio

 

 

 

1,5)

dozės koreguoti nereikia.

fumaratas (200 mg/300 mg kartą

Sofosbuviras

 

 

per parą)/

Velpatasviras

 

sofosbuviras/velpatasviras

 

 

 

 

 

(400/100 mg kartą per parą)c, d

 

 

 

 

 

Elvitegraviras/kobicistatas/

Elvitegraviras

Epclusa ar elvitegraviro/

emtricitabinas/tenofoviro

Kobicistatas

kobicistato/emtricitabino/

alafenamido fumaratas

 

 

 

2,0

tenofoviro alafenamido

(150/150/200 mg/10 mg kartą

 

 

 

(1,7;

fumarato dozės koreguoti

per parą)/sofosbuviras/

 

 

 

2,5)

nereikia.

velpatasviras (400/100 mg kartą

Tenofoviro

 

 

per parą)c, d

alafenamidas

 

 

 

 

 

Sofosbuviras

 

 

 

 

 

1,4

 

 

 

 

 

(1,2;

 

 

 

 

 

1,5)

 

 

 

Velpatasviras

 

 

 

1,3

1,5

1,6

 

 

 

(1,2;

(1,4;

(1,4;

 

 

 

1,5)

1,7)

1,8)

 

Elvitegraviras/kobicistatas/

Elvitegraviras

Epclusa ar elvitegraviro/

emtricitabinas/tenofoviro

Kobicistatas

kobicistato/emtricitabino/

dizoproksilio fumaratas

 

 

1,2

1,7

tenofoviro dizoproksilio

(150/150/200 mg/

 

 

(1,2;

(1,5;

fumarato dozės koreguoti

300 mg kartą per parą)/

 

 

1,3)

1,9)

nereikia.

sofosbuviras/velpatasviras

Sofosbuviras

 

 

(400/100 mg kartą per parą)c, d

Velpatasviras

 

 

 

 

 

1,4

 

 

 

 

 

(1,2;

 

 

 

 

 

1,5)

 

 

Poveikis vaistinių preparatų

 

 

 

 

 

 

koncentracijoms.

 

 

 

 

 

 

 

Vaistinis preparatas pagal

Vidutinis santykis (90 % pasikliautinasis

 

terapinę paskirtį/galimas

intervalas)a,b

 

 

 

 

 

 

Vartojimo kartu su

sąveikos mechanizmas

Aktyvi

Cmax

AUC

 

Cmin

Epclusa rekomendacija

Dolutegraviras (50 mg kartą per

Dolutegraviras

 

Epclusa ar dolutegraviro

parą)/sofosbuviras/velpatasviras

 

 

 

 

 

 

 

dozės koreguoti nereikia.

Sofosbuviras

 

 

(400/100 mg kartą per parą)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Velpatasviras

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

AUGALINIAI PAPILDAI

 

 

 

 

 

 

 

 

Jonažolė

Sąveika netirta.

 

 

 

 

 

 

Epclusa negalima vartoti

 

Numatoma:

 

 

 

 

 

 

su jonažole, stipriu P-gp ir

 

↓ Sofosbuviras

 

 

 

 

 

 

CYP induktoriumi (žr.

(P-gp ir CYP indukcija)

↓ Velpatasviras

 

 

 

 

 

 

4.3 skyrių).

 

 

 

 

 

 

 

 

HMG CoA REDUKTAZĖS INHIBITORIAI

 

 

 

 

 

 

 

Rozuvastatinas

Sąveikos tyrimai atlikti tik su velpatasviru

Epclusa vartojant kartu su

 

Numatoma:

 

 

 

 

 

 

rozuvastatinu, padidėja

 

↔ Sofosbuviras

 

 

 

 

 

 

rozuvastatino

Rozuvastatinas (10 mg

Stebėta:

 

 

 

 

 

 

koncentracija, tai yra

vienkartinė dozė)/velpatasviras

Rozuvastatinas

 

 

 

 

susiję su padidėjusia

(100 mg kartą per parą)d

 

 

2,6

 

2,7

 

 

miopatijos, įskaitant

 

 

 

(2,3;

 

(2,5;

 

 

rabdomiolizę, rizika.

 

 

 

2,9)

 

2,9)

 

 

Rozuvastatinas, vartojant

 

Poveikis velpatasviro ekspozicijai neištirtas

10 mg neviršijančia doze,

(OATP1B ir BCRP slopinimas)

Numatoma:

 

 

 

 

 

 

gali būti skiriamas kartu

 

↔ Velpatasviras

 

 

 

 

 

 

su Epclusa.

Pravastatinas

Sąveikos tyrimai atlikti tik su velpatasviru

Epclusa ar pravastatino

 

Numatoma:

 

 

 

 

 

 

dozės koreguoti nereikia.

 

↔ Sofosbuviras

 

 

 

 

 

 

 

Pravastatinas (40 mg vienkartinė

Stebėta:

 

 

 

 

 

 

 

dozė)/velpatasviras (100 mg

Pravastatinas

 

 

 

kartą per parą)d

 

1,3

1,4

 

 

 

 

 

(1,1;

(1,2;

 

 

 

(OATP1B slopinimas)

 

1,5)

1,5)

 

 

 

Poveikis velpatasviro ekspozicijai neištirtas

 

 

Numatoma:

 

 

 

 

 

 

 

 

↔ Velpatasviras

 

 

 

 

 

 

 

Kiti statinai

Numatoma:

 

 

 

 

 

 

Sąveikos su kitais

 

↑ Statinai

 

 

 

 

 

 

HMG-CoA reduktazės

 

 

 

 

 

 

 

 

inhibitoriais atmesti

 

 

 

 

 

 

 

 

negalima. Vartojant kartu

 

 

 

 

 

 

 

 

su Epclusa, būtina atidžiai

 

 

 

 

 

 

 

 

stebėti nepageidaujamas

 

 

 

 

 

 

 

 

reakcijas į statinus ir, jei

 

 

 

 

 

 

 

 

reikia, apsvarstyti

 

 

 

 

 

 

 

 

mažesnės statinų dozės

 

 

 

 

 

 

 

 

vartojimą.

NARKOTINIAI ANALGETIKAI

 

 

 

 

 

 

 

 

Metadonas

R-metadonas

 

Epclusa ar metadono

(Metadono palaikomoji terapija

 

 

 

 

 

 

 

dozės koreguoti nereikia.

[nuo 30 iki 130 mg per parą])/

S-metadonas

 

 

sofosbuviras (400 mg kartą per

 

 

 

 

 

 

 

 

parą)d

Sofosbuviras

 

 

 

 

 

 

 

1,3

 

 

 

 

 

 

 

(1,0;

 

 

 

 

 

 

 

1,7)

 

 

 

Metadonas

Sąveikos tyrimai atlikti tik su sofosbuviru

 

 

Numatoma:

 

 

 

 

 

 

 

 

↔ Velpatasviras

 

 

 

 

 

 

 

 

Poveikis vaistinių preparatų

 

 

 

 

koncentracijoms.

 

 

 

 

Vaistinis preparatas pagal

Vidutinis santykis (90 % pasikliautinasis

 

terapinę paskirtį/galimas

intervalas)a,b

 

 

 

Vartojimo kartu su

sąveikos mechanizmas

Aktyvi

Cmax

AUC

Cmin

Epclusa rekomendacija

IMUNOSUPPRESANTAI

 

 

 

 

 

Ciklosporinas

Ciklosporinas

 

Epclusa ar ciklosprino

(600 mg vienkartinė dozė)/

 

 

 

 

dozės koreguoti nereikia.

sofosbuviras (400 mg

Sofosbuviras

 

 

vienkartinė dozė)f

 

2,5

4,5

 

 

 

 

(1,9;

(3,3;

 

 

 

 

3,5)

6,3)

 

 

Ciklosporinas

Ciklosporinas

 

 

(600 mg vienkartinė dozė)f/

 

 

0,88

 

 

velpatasviras (100 mg

 

 

(0,78;

 

 

vienkartinė dozė)d

 

 

1,0)

 

 

 

Velpatasviras

 

 

 

 

1,6

2,0

 

 

 

 

(1,2;

(1,5;

 

 

 

 

2,0)

2,7)

 

 

Takrolimuzas

Takrolimuzas

 

Epclusa ar takrolimuzo

(5 mg vienkartinė dozė)f/

 

0,73

1,1

 

dozės koreguoti nereikia.

sofosbuviras (400 mg

 

(0,59;

(0,84;

 

 

vienkartinė dozė)d

 

0,90)

1,4)

 

 

 

Sofosbuviras

 

 

 

 

0,97

1,1

 

 

 

 

(0,65;

(0,81;

 

 

 

 

1,4)

1,6)

 

 

Takrolimuzas

Poveikis velpatasviro

ekspozicijai neištirtas.

 

 

Numatoma:

 

 

 

 

 

↔ Velpatasviras

 

 

 

 

GERIAMIEJI KONTRACEPTIKAI

 

 

 

 

 

Norgestimatas/etinilestradiolis

Norelgestrominas

Geriamųjų kontraceptikų

(norgestimatas

 

 

 

 

dozės koreguoti nereikia.

0,180 mg/0,215 mg/0,25 mg/

Norgestrelis

 

etinilestradiolis 0,025 mg)/

 

 

1,2

1,2

 

sofosbuviras (400 mg kartą per

 

 

(0,98;

(1,0;

 

parą)d

 

 

1,5)

1,5)

 

 

Etinilestradiolis

 

 

 

 

 

 

 

Norgestimatas/etinilestradiolis

Norelgestrominas

 

(norgestimatas

 

 

 

 

 

0,180 mg/0,215 mg/0,25 mg/

Norgestrelis

 

etinilestradiolis 0,025 mg)/

 

 

 

 

 

velpatasviras (100 mg kartą per

Etinilestradiolis

 

parą)d

 

1,4

 

0,83

 

 

 

(1,2;

 

(0,65;

 

 

 

1,7)

 

1,1)

 

a.Kartu su vienu tiriamuoju vaistiniu preparatu vartojamų vaistinių preparatų arba kartu su abiem tiriamaisiais vaistiniais preparatais vartojamų vaistinių preparatų farmakokinetinių parametrų vidutinis santykis (90 % PI). Jokio poveikio = 1,00.

b.Visi sąveikos tyrimai atlikti su sveikais savanoriais.

c.Vartojamas kaip Epclusa.

d.Farmakokinetinės sąveikos nėra 70-143 % ribose.

e.Tai yra vienos klasės vaistiniai preparatai, kurių panašią sąveiką galima numatyti.

f.Bioekvivalentiškumo/ekvivalentiškumo riba yra 80-125 %.

g.Farmakokinetinės sąveikos nėra 50-200 % ribose.

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Duomenų apie sofosbuviro, velpatasviro arba Epclusa vartojimą nėštumo metu nėra arba jų nepakanka (duomenų yra mažiau kaip apie 300 nėštumų baigčių).

Sofosbuviras

Tyrimai su gyvūnais tiesioginio ar netiesioginio kenksmingo toksinio poveikio reprodukcijai neparodė (žr. 5.3 skyrių).

Visiškai įvertinti sofosbuviro ekspozicijos ribas žiurkėms, lyginant su ekspozicija žmogui skiriant rekomenduojamą klinikinę dozę, nepavyko (žr. 5.3 skyrių).

Velpatasviras

Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė galimą ryšį su toksiniu poveikiu reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių).

Nėštumo metu rekomenduojama Epclusa geriau nevartoti.

Žindymas

Nežinoma, ar sofosbuviras, sofosbuviro metabolitai arba velpatasviras išsiskiria į motinos pieną.

Esami farmakokinetikos tyrimų su gyvūnais duomenys rodo, kad velpatasviras ir sofosbuviro metabolitai išsiskiria į pieną.

Pavojaus žindomiems naujagimiams/kūdikiams negalima atmesti. Todėl Epclusa neturi būti vartojamas žindymo metu.

Vaisingumas

Duomenų apie Epclusa poveikį žmonių vaisingumui nėra. Tyrimai su gyvūnais kenksmingo sofosbuviro ar velpatasviro poveikio vaisingumui neparodė.

Jei ribavirinas vartojamas kartu su Epclusa, žr. ribavirino preparato charakteristikų santraukoje pateikiamas rekomendacijas dėl nėštumo, kontracepcijos ir žindymo.

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Epclusa gebėjimo vairuoti ir valdyti mechanizmus neveikia arba veikia nereikšmingai.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Epclusa saugumo vertinimas grindžiamas bendrais duomenimis, gautais iš 3 fazės klinikinio tyrimo, iš pacientų, kuriems nustatyta 1, 2, 3, 4, 5 ar 6 genotipo HCV infekcija (su kompensuota kepenų ciroze arba be jos), įskaitant 1 035 pacientus, kurie buvo gydomi Epclusa 12 savaičių.

Tarp pacientų, gydomų Epclusa 12 savaičių, pacientų, kurie visam laikui nutraukė gydymą dėl nepageidaujamų reiškinių, dalis buvo 0,2 %, pacientų, kuriems pasireiškė bet kokių sunkių nepageidaujamų reiškinių, dalis buvo 3,2 %. Klinikinių tyrimų metu dažniausiai pranešti gydymo metu pasireiškę nepageidaujami reiškiniai, nustatyti pacientams, 12 savaičių gydytiems Epclusa, buvo nuovargis, galvos skausmas ir pykinimas (dažnis ≥ 10 %). Šie ir kiti nepageidaujami reiškiniai nustatyti panašiu dažniu placebu gydytiems pacientams kaip ir Epclusa gydytiems pacientams.

Pacientai, kurie serga dekompensuota kepenų ciroze

Epclusa saugumo duomenys buvo vertinami atvirame klinikiniame tyrime, kurio metu pacientai, sergantys B klasės pagal CPT kepenų ciroze, buvo gydomi Epclusa 12 savaičių (n = 90), Epclusa + RBV 12 savaičių (n = 87) arba Epclusa 24 savaites (n = 90). Pastebėti nepageidaujami reiškiniai atitiko dėl dekompensuotos kepenų ligos tikėtinus klinikinius reiškinius arba žinomus ribavirino toksinio poveikio duomenis pacientams, gydomiems Epclusa kartu su ribavirinu.

Tarp 87 pacientų, kurie buvo gydomi Epclusa + RBV 12 savaičių, hemoglobino sumažėjimas iki mažiau kaip 10 g/dl ir 8,5 g/dl gydymo metu pasireiškė atitinkamai 23 % ir 7 % pacientų. Gydymas ribavirinu buvo nutrauktas 15 % pacientų, gydomų Epclusa + RBV 12 savaičių, dėl nepageidaujamų reiškinių.

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

Širdies aritmijos

Sunkios bradikardijos ir širdies blokados atvejų nustatyta sofosbuvirą vartojant derinyje su kitu tiesiogiai veikiančiu antivirusiniu vaistiniu preparatu ir tuo pat metu vartojant amjodarono ir (arba) kitų širdies ritmą lėtinančių vaistinių preparatų (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius).

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Didžiausios dokumentuotos sofosbuviro ir velpatasviro dozės buvo atitinkamai vienkartinė 1 200 mg dozė ir vienkartinė 500 mg dozė. Šių sveikų savanorių tyrimų metu vartojant tokias dozes nepageidaujamas poveikis nebuvo pastebėtas, o nepageidaujami reiškiniai pagal dažnį ir sunkumą buvo panašūs į tuos, kurie buvo stebimi placebo grupėse. Didesnių dozių/ekspozicijų poveikis yra nežinomas.

Specifinio priešnuodžio perdozavus Epclusa nėra. Perdozavimo atveju pacientą reikia stebėti dėl toksinio poveikio požymių. Epclusa perdozavimo gydymą sudaro bendrosios palaikomosios priemonės, įskaitant gyvybinių požymių ir paciento klinikinės būklės stebėseną. Hemodializės būdu galima veiksmingai pašalinti vyraujantį cirkuliuojantį sofosbuviro metabolitą GS-331007, kraujo išvalymo koeficientas – 53 %. Hemodializė neturėtų sąlygoti reikšmingo velpatasviro kiekio pašalinimo, nes velpatasviras gerai jungiasi su plazmos baltymais.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – tiesiogiai virusą veikiantys preparatai, ATC kodas – J05AX69

Veikimo mechanizmas

Sofosbuviras yra visų genotipų HCV NS5B nuo RNR priklausomos RNR polimerazės, atsakingos už viruso replikaciją, inhibitorius. Sofosbuviras yra nukleotidų provaistas, ląstelės viduje metabolizuojamas į farmakologiškai aktyvų uridino analogą trifosfatą (GS-461203), kuris

NS5B polimerazės gali būti įtraukiamas į HCV RNR ir veikia kaip grandinės terminatorius. GS-461203 (aktyvus sofosbuviro metabolitas) nėra nei žmogaus DNR ar RNR polimerazių inhibitorius, nei mitochondrijų RNR polimerazės inhibitorius.

Velpatasviras yra HCV inhibitorius, veikiantis HCV NS5A baltymą, atsakingą už RNR replikaciją ir HCV virionų sankaupą. In vitro atsparumo atrankos ir kryžminio atsparumo tyrimai rodo, kad velpatasviras savo veikimo mechanizmu veikia NS5A.

Antivirusinis aktyvumas

Sofosbuviro ir velpatasviro 50 % veiksmingos koncentracijos (EC50) vertės prieš viso ilgio arba chimerinius replikonus, koduojančius NS5B ir NS5A sekas iš laboratorinių padermių, pateikiamos 4 lentelėje. Sofosbuviro ir velpatasviro EC50 vertės prieš klinikinius izoliatus pateikiamos 5 lentelėje.

4 lentelė. Sofosbuviro ir velpatasviro aktyvumas prieš viso ilgio arba chimerinius laboratorinius replikonus

Replikono

Sofosbuviro EC50,

Velpatasviro EC50, nMa

genotipas

nMa

 

1a

0,014

1b

0,016

2a

0,005-0,016c

2b

15b

0,002-0,006c

3a

0,004

4a

0,009

4d

ND

0,004

5a

15b

0,021-0,054d

6a

14b

0,006-0,009

6e

ND

0,130d

ND = nėra duomenų

a.Vidutinė vertė, gauta kelių tos pačios laboratorijos replikono eksperimentų metu.

b.Tyrimams buvo naudojami stabilūs chimeriniai 1b replikonai, nešantys NS5B genus iš 2b, 5a ar 6a genotipo.

c.Duomenys gauti iš viso ilgio NS5A replikonų arba chimerinių NS5A replikonų, nešančių viso ilgio NS5A genus, kuriuose yra L31 ar M31 polimorfizmų, įvairių padermių.

d.Duomenys gauti iš chimerinio NS5A replikono, nešančio NS5A aminorūgštis 9-184.

5 lentelė. Sofosbuviro ir velpatasviro aktyvumas prieš laikinus replikonus, kuriuose yra NS5A ar NS5B iš klinikinių izoliatų

Replikono

Replikonai, kuriuose yra NS5B iš

Replikonai, kuriuose yra NS5A iš

genotipas

klinikinių izoliatų

 

klinikinių izoliatų

 

 

 

Klinikinių izoliatų

Sofosbuviro EC50,

Klinikinių

Velpatasviro EC50,

 

skaičius

nMa mediana

izoliatų skaičius

nMa mediana

 

 

(ribos)

 

(ribos)

1a

62 (29-128)

0,019

(0,011-0,078)

1b

102 (45-170)

0,012 (0,005-0,500)

2a

29 (14-81)

0,011

(0,006-0,364)

2b

ND

ND

0,002

(0,0003-0,007)

3a

81 (24-181)

0,005

(0,002-1,871)

4a

ND

ND

0,002

(0,001-0,004)

4d

ND

ND

0,007

(0,004-0,011)

4r

ND

ND

0,003

(0,002-0,006)

5a

ND

ND

0,005

(0,001-0,019)

6a

ND

ND

0,007

(0,0005-0,113)

6e

ND

ND

0,024

(0,005-0,433)

ND = nėra duomenų

40 % žmogaus serumo buvimas neturėjo įtakos sofosbuviro aktyvumui prieš HCV, tačiau sumažino velpatasviro aktyvumą prieš 1a genotipo HCV replikonus 13 kartų.

Sofosbuviro kartu su velpatasviru vertinimas antagonistinio poveikio mažinant HCV RNR lygius replikonų ląstelėse neparodė.

Atsparumas

Ląstelių kultūroje

Ląstelių kultūroje buvo atrinkti įvairių genotipų, įskaitant 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a ir 6a, HCV replikonai, kurių jautrumas sofosbuvirui yra sumažėjęs. Sumažėjęs jautrumas sofosbuvirui buvo susijęs su pirminiu NS5B pakeitimu S282T visuose tirtuose replikono genotipuose. S282T pakeitimo

1-6 genotipų replikonuose įterpimo mutagenezė sumažino jautrumą sofosbuvirui nuo 2 iki 18 kartų bei sumažino viruso replikacijos pajėgumą nuo 89 % iki 99 %, palyginti su atitinkamais laukinio tipo virusais. Biocheminių tyrimų metu nustatytas sumažėjęs sofosbuviro aktyvaus trifosfato (GS-461203) gebėjimas slopinti rekombinantinę NS5B polimerazę, gautą iš 1b, 2a, 3a ir 4a genotipų, su S282T pakeitimo raiška, palyginti su jo gebėjimu slopinti laukinio tipo rekombinantinę NS5B polimerazę,

tai rodo 50 % slopinamosios koncentracijos (IC50) padidėjimas nuo 8,5 iki 24 kartų.

In vitro ląstelių kultūroje buvo atrinkti įvairių genotipų, įskaitant 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a ir 6a, HCV replikonai, kurių jautrumas velpatasvirui yra sumažėjęs. NS5A variantai, susiję su atsparumu, buvo atrinkti 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 ir 93 pozicijose. Variantai, susiję su atsparumu (angl. resistance- associated variants, RAV), atrinkti 2 ar daugiau genotipų, buvo F28S, L31I/V ir Y93H. Žinomų NS5A RAV įterpimo mutagenezė parodė, kad pakeitimai, sąlygoję > 100 kartų sumažėjusį velpatasviro jautrumo pokytį, yra M28G, A92K ir Y93H/N/R/W 1a genotipe, A92K 1b genotipe, C92T ir Y93H/N 2b genotipe, Y93H 3 genotipe bei L31V ir P32A/L/Q/R 6 genotipe. Nė vienas individualus pakeitimas, tirtas 2a, 4a ar 5a genotipuose, nesąlygojo velpatasviro jautrumo sumažėjimo > 100 kartų. Šių variantų deriniai dažnai pasižymėjo didesniu jautrumo velpatasvirui sumažėjimu nei pavieniai RAV.

Klinikiniuose tyrimuose

Pacientų, kurie neserga kepenų ciroze, ir pacientų, kurie serga kompensuota kepenų ciroze, tyrimai

Sukauptosios analizės duomenimis, 12 pacientų (2 pacientams nustatytas 1 genotipas, 10-3 genotipas), kurie neserga kepenų ciroze, arba pacientų, kurie serga kompensuota kepenų ciroze, 12 savaičių vartojusių Epclusa trijų 3 fazės tyrimų metu, buvo tinkami atsparumo analizei pagal virusologinio neveiksmingumo duomenis. Dar vienas pacientas, kuriam tyrimo pradžioje nustatyta 3 genotipo HCV infekcija, buvo pakartotinai infekuotas 1a genotipo HCV virusologinio neveiksmingumo metu ir nebuvo įtrauktas į virusologinę analizę. Nė vienam pacientui, kuriam nustatyta 2, 4, 5 ar 6 genotipo HCV infekcija, nepasireiškė virusologinis neveiksmingumas.

Vienam iš 2 pacientų, kuriam nustatyta 1 genotipo infekcija ir virusologinis neveiksmingumas, buvo virusas su atsirandančiu NS5A RAV Y93N, kitam pacientui buvo virusas su atsirandančiais

NS5A RAV L31I/V ir Y93H virusologinio neveiksmingumo metu. Abiems pacientams tyrimo pradžioje nustatytas virusas su NS5A RAV. Šiems 2 pacientams neveiksmingumo metu NS5B nukleozidų inhibitorių (NI) RAV nenustatyta.

Iš 10 pacientų, kuriems nustatyta 3 genotipo infekcija ir virusologinis neveiksmingumas, neveiksmingumo metu Y93H nustatyta visiems 10 pacientų (6 pacientams Y93H atsirado po gydymo ir 4 pacientams Y93H nustatyta tyrimo pradžioje ir po gydymo). Šiems 10 pacientų neveiksmingumo metu NS5B NI RAV nenustatyta.

Pacientų, kurie serga dekompensuota kepenų ciroze, tyrimai

Atliekant vieną 3 fazės tyrimą, kuriame dalyvavo pacientai, kurie serga dekompensuota kepenų ciroze, 12 savaičių vartojusių Epclusa + RBV, 3 pacientai (1 pacientams nustatytas 1 genotipas, 2 pacientams

– 3 genotipas), buvo tinkami atsparumo analizei pagal virusologinio neveiksmingumo duomenis. Nė vienam 12 savaičių gydymo Epclusa + RBV grupės pacientui, kuriam nustatyta 2 ar 4 genotipo HCV infekcija, nepasireiškė virusologinis neveiksmingumas.

1 pacientui, infekuotam 1 genotipo HCV, kuriam pasireiškė virusologinis neveiksmingumas, neveiksmingumo metu NS5A ar NS5B RAV neaptikta.

Vienam iš 2 pacientų, infekuotų 3 genotipo infekcija, kuriam pasireiškė virusologinis neveiksmingumas, neveiksmingumo metu atsirado NS5A RAV Y93H. Kitam pacientui nustatytas virusas su Y93H tyrimo pradžioje ir virusologinis neveiksmingumas, taip pat neveiksmingumo metu atsirado maži kiekiai (< 5 %) NS5B NI RAV N142T ir E237G. Šio paciento farmakokinetikos duomenys atitiko nesilaikymo gydymo reikalavimų duomenis.

Šiame tyrime 2 pacientams, gydytiems Epclusa 12 ar 24 savaites be ribavirino, atsirado NS5B S282T mažais kiekiais (< 5 %) kartu su L159F.

Pradinių su atsparumu susijusių HCV variantų poveikis gydymo rezultatams

Pacientų, kurie neserga kepenų ciroze, ir pacientų, kurie serga kompensuota kepenų ciroze, tyrimai

Buvo atliktos analizės, siekiant iširti ryšį tarp jau esamų pradinių NS5A RAV ir gydymo rezultato pacientams, kurie neserga kepenų ciroze, ir pacientams, kurie serga kompensuota kepenų ciroze, trijų 3 fazės klinikinių tyrimų metu (ASTRAL-1, ASTRAL-2 ir ASTRAL-3). 1 023 iš 1 035 pacientų, gydytų sofosbuviru/velpatasviru trijų 3 fazės klinikinių tyrimų metu, buvo įtraukti į NS5A RAV

analizę; 7 pacientai nebuvo įtraukti, nes jie nepasiekė stabilaus virusinio atsako (SVA12) ir nepasireiškė virusologinis neveiksmingumas, dar 5 pacientai nebuvo įtraukti, nes NS5A genų sekoskaita nepavyko. 3 fazės tyrimų sukauptosios analizės duomenimis, 380 iš 1 023 (37 %) pacientų nustatyti pradiniai NS5A RAV. 2, 4 ir 6 genotipo HCV infekuotiems pacientams nustatytas didesnis NS5A RAV vyravimas (atitinkamai 70 %, 63 % ir 52 %), palyginti su 1 genotipo (23 %), 3 genotipo (16 %) ir 5 genotipo (18 %) HCV infekuotais pacientais.

Pradiniai RAV neturėjo reikšmingo poveikio SVA12 dažniui pacientams, infekuotiems 1, 2, 4, 5 ir

6 genotipo HCV, kaip apibendrinta 6 lentelėje. 3 genotipo infekcija infekuotiems pacientams su NS5A RAV Y93H tyrimo pradžioje nustatytas mažesnis SVA12 dažnis nei pacientams be Y93H po gydymo Epclusa 12 savaičių, kaip apibendrinta 7 lentelėje. ASTRAL-3 tyrimo metu Y93H RAV tyrimo pradžioje aptiktas 9 % pacientų, gydytų Epclusa.

6 lentelė. SVA12 pacientams su pradiniais NS5A RAV arba be jų pagal HCV genotipą (ASTRAL-1,

ASTRAL-2 ir ASTRAL-3 tyrimai)

 

 

Epclusa 12 savaičių

 

 

1 genotipas

3 genotipas

2, 4, 5 ar 6 genotipas

Iš viso

Su pradiniais

97 % (73 iš 75)

88 % (38 iš 43)

100 % (262 iš 262)

98 % (373 iš 380)

NS5A RAV

 

 

 

 

Be pradinių

100 % (251 iš

97 % (225 iš 231)

100 % (161 iš 161)

99 % (637 iš 643)

NS5A RAV

251)

 

 

 

7 lentelė. SVA12 pacientams su pradiniu Y93H arba be jo, 1 % riba (atsparumo analizės populiacijos imtis) ASTRAL 3

 

 

Epclusa 12 savaičių

 

 

Visi tiriamieji

Serga kepenų ciroze

Neserga kepenų ciroze

 

(n = 274)

(n = 80)

(n = 197)

 

 

 

 

Bendras

95,3 % (263 iš 274)

91,3 % (73 iš 80)

97,9 % (190 iš 194)

95 % PI

nuo 92,9 % iki 98,0 %

nuo 82,8 % iki 96,4 %

nuo 92,8 % iki 98,6 %

 

 

 

 

SVA su Y93H

84,0 % (21 iš 25)

50,0 % (2 iš 4)

90,5 % (19 iš 21)

95 % PI

nuo 63,9 % iki 95,5 %

nuo 6,8 % iki 93,2 %

nuo 69,6 % iki 98,8 %

 

 

 

 

SVA be Y93H

96,4 % (242 iš 249)

93,4 % (71 iš 76)

98,8 % (171 iš 173)

95 % PI

nuo 94,3 % iki 98,9 %

nuo 85,3 % iki 97,8 %

nuo 95,9 % iki 99,9 %

 

 

 

 

3 fazės tyrimo metu NS5B NI RAV S282T pradinio NS5B sekoje nebuvo aptikta nė vienam pacientui. SVA12 pasiekta visiems 77 pacientams, kuriems nustatyti pradiniai NS5B NI RAV, įskaitant N142T, L159F, E/N237G, C/M289L/I, L320F/I/V, V321A/I ir S282G+V321I.

Pacientų, kurie serga dekompensuota kepenų ciroze (B klasės pagal CPT skalę), tyrimai

Buvo atliktos analizės, siekiant iširti ryšį tarp jau esamų pradinių NS5A RAV ir gydymo rezultato pacientams, kurie serga dekompensuota kepenų ciroze, vieno 3 fazės klinikinio tyrimo metu (ASTRAL-4). 85 iš 87 pacientų, gydytų Epclusa + RBV, buvo įtraukti į NS5A RAV analizę;

2 pacientai nebuvo įtraukti, nes jie nepasiekė stabilaus virusinio atsako (SVA12) ir jiems nepasireiškė virusologinis neveiksmingumas. 29 % (25 iš 85) iš pacientų, 12 savaičių gydytų Epclusa + RBV, buvo pradinis virusas su NS5A RAV: 29 % (19 iš 66), 75 % (3 iš 4), 15 % (2 iš 13) ir 50 % (1 iš 2) pacientų, infekuotų atitinkamai 1, 2, 3 ir 4 genotipo HCV.

SVA12 pacientams su pradiniais NS5A RAV arba be jų 12 savaičių gydymo Epclusa + RBV grupėje nurodytas 8 lentelėje.

8 lentelė. SVA12 pacientams su pradiniais NS5A RAV arba be jų pagal HCV genotipą (ASTRAL-4 tyrimas)

 

 

SOF + RBV 12 savaičių

 

 

1 genotipas

3 genotipas

2 ar 4 genotipas

Iš viso

Su pradiniais

100 % (19 iš 19)

50 % (1 iš 2)

100 % (4 iš 4)

96 % (24 iš 25)

NS5A RAV

 

 

 

 

Be pradinių

98 % (46 iš 47)

91 % (10 iš 11)

100 % (2 iš 2)

98 % (58 iš 60)

NS5A RAV

 

 

 

 

Vienintelis 3 genotipo infekcija infekuotas pacientas, kuriam nustatyti pradiniai NS5A RAV ir kuriam nepavyko pasiekti SVA12, tyrimo pradžioje buvo NS5A pakeitimas Y93H; šio paciento farmakokinetikos duomenys atitiko gydymo reikalavimų nesilaikymo duomenis.

12 savaičių gydymo Epclusa + RBV grupėje trims pacientams nustatyti pradiniai NS5B NI RAV (N142T ir L159F) ir visiems trims pacientams pasiektas SVA12.

Kryžminis atsparumas

In vitro duomenys rodo, kad dauguma NS5A RAV, sąlygojančių atsparumą ledipasvirui ir daklatasvirui, išliko jautrūs velpatasvirui. Velpatasviras buvo visiškai aktyvus prieš su atsparumu sofosbuvirui susijusį S282T pakeitimą NS5B, o visi su atsparumu velpatasvirui susiję pakeitimai NS5A buvo visiškai jautrūs sofosbuvirui. Sofosbuviras ir velpatasviras buvo visiškai aktyvūs prieš pakeitimus, susijusius su atsparumu kitų klasių tiesiogiai veikiantiems antivirusiniams vaistiniams preparatams, kurių veikimo mechanizmas yra skirtingas, tokiems kaip NS5B ne nukleozidų inhibitoriai ir NS3 proteazės inhibitoriai. Epclusa veiksmingumas pacientams, kurių ankstesnis gydymas kitais gydymo režimais, į kuriuos įėjo NS5A inhibitorius, buvo neveiksmingas, neištirtas.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Epclusa veiksmingumas buvo vertinamas atliekant tris 3 fazės tyrimus, kuriuose dalyvavo

1-6 genotipo HCV infekcija infekuoti pacientai, sergantys arba nesergantys kompensuota kepenų ciroze, atliekant vieną 3 fazės tyrimą, kuriame dalyvavo 1-6 genotipo HCV infekcija infekuoti pacientai, sergantys dekompensuota kepenų ciroze, ir atliekant vieną 3 fazės tyrimą, kuriame dalyvavo 1-6 genotipo HCV infekcija infekuoti pacientai, koinfekuoti HCV/ŽIV 1, kaip apibendrinta 9 lentelėje.

9 lentelė. Epclusa tyrimai, kuriuose dalyvavo 1, 2, 3, 4, 5 ar 6 genotipo HCV infekcija infekuoti pacientai

Tyrimas

Populiacija

Tyrimo šakos

 

 

(gydomų pacientų skaičius)

 

1, 2, 4, 5 ir 6 genotipas

 

ASTRAL-1

AN ir AG, kurie neserga kepenų

Epclusa 12 savaičių (624)

ciroze arba kurie serga kompensuota

Placebas 12 savaičių (116)

 

 

kepenų ciroze

 

 

2 genotipas

 

ASTRAL-2

AN ir AG, kurie neserga kepenų

Epclusa 12 savaičių (134)

ciroze arba kurie serga kompensuota

SOF + RBV 12 savaičių (132)

 

 

kepenų ciroze

 

 

3 genotipas

 

ASTRAL-3

AN ir AG, kurie neserga kepenų

Epclusa 12 savaičių (277)

ciroze arba kurie serga kompensuota

SOF + RBV 24 savaites (275)

 

 

kepenų ciroze

 

 

1, 2, 3, 4, 5 ir 6 genotipas

Epclusa 12 savaičių (90)

ASTRAL-4

AN ir AG, kurie serga B klasės pagal

SOF + RBV 12 savaičių (87)

CPT skalę dekompensuota kepenų

 

Epclusa 24 savaites (90)

 

ciroze

 

 

 

1, 2, 3, 4, 5 ir 6 genotipas

 

ASTRAL-5

AN ir AG, kurie neserga kepenų

Epclusa 12 savaičių (106)

ciroze arba kurie serga kompensuota

 

kepenų ciroze, esant HCV/ŽIV 1

 

 

koinfekcijai

 

AN = anksčiau negydyti pacientai; AG = anksčiau gydyti pacientai (įskaitant tuos, kuriems taikytas gydymo režimas peginterferonu alfa + ribavirinu su HCV proteazės inhibitoriumi arba be jo buvo neveiksmingas).

Ribavirino dozė buvo skiriama pagal svorį (1 000 mg paros dozę dalijant į dvi dalis pacientams, sveriantiems < 75 kg, ir 1 200 mg pacientams, sveriantiems ≥ 75 kg), dozę dalijant į dvi dalis, vartojant kartu su sofosbuviru ASTRAL-2 ir ASTRAL-3 tyrimų metu arba kartu su Epclusa ASTRAL-4 tyrimo metu. Ribavirino dozė buvo koreguojama, vadovaujantis ribavirino pakuotės lapelyje pateikiamais nurodymais. Klinikinių tyrimų metu HCV RNR vertės serume buvo matuojamos naudojant COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV testą (2.0 versiją), mažiausia kiekybinio nustatymo riba (LLOQ) buvo 15 TV/ml. Pagrindinė vertinamoji baigtis, nustatanti HCV gydymo veiksmingumą, buvo stabilus virusinis atsakas (SVA12), kuris buvo apibrėžiamas taip: HCV RNR vertė yra mažesnė už LLOQ praėjus 12 savaičių po gydymo pabaigos.

Pacientų, kurie neserga kepenų ciroze, ir pacientų, kurie serga kompensuota kepenų ciroze, klinikiniai tyrimai

1, 2, 4, 5 ir 6 genotipo HCV infekuoti suaugusieji ASTRAL-1 (1138 tyrimas)

ASTRAL-1 buvo atsitiktinių imčių, dvigubai aklas, placebu kontroliuojamas tyrimas, kurio metu buvo vertinamas 12 savaičių trukmės gydymas Epclusa ir lyginamas su 12 savaičių gydymu placebu 1, 2, 4, 5 ar 6 genotipo HCV infekcija infekuotiems pacientams. 1, 2, 4 ar 6 genotipo HCV infekcija infekuoti pacientai buvo atsitiktinai paskirstyti santykiu 5:1 į 12 savaičių gydymo Epclusa arba 12 savaičių gydymo placebu grupes. 5 genotipo HCV infekcija infekuoti pacientai buvo įtraukti į gydymo Epclusa grupę. Atsitiktinai suskirstyta buvo pagal HCV genotipą (1, 2, 4, 6 ir neapibrėžtą) bei kepenų cirozės buvimą ar nebuvimą.

Gydymo Epclusa ir placebu grupių demografinės ir pradinės pacientų charakteristikos buvo panašios. 740 gydytų pacientų amžiaus mediana buvo 56 metai (ribos: 18-82); 60 % pacientų buvo vyrai; 79 % buvo baltaodžiai, 9 % buvo juodaodžiai; 21 % pradinis kūno masės indeksas buvo mažiausiai

30 kg/m2; pacientų, kuriems nustatyta 1, 2, 3, 4, 5 ar 6 genotipo HCV infekcija, dalis buvo atitinkamai 53 %, 17 %, 19 %, 5 % ir 7 %; 69 % turėjo ne-CC IL28B aleles (CT arba TT); 74 % pradinis

HCV RNR buvo mažiausiai 800 000 TV/ml; 19 % sirgo kompensuota kepenų ciroze ir 32 % anksčiau buvo gydyti.

10 lentelėje pateikiamas SVA12 ASTRAL-1 tyrimo metu pagal HCV genotipus. Nė vienas placebo grupės pacientas nepasiekė SVA12.

10 lentelė. SVA12 ASTRAL-1 tyrimo metu pagal HCV genotipą

 

 

 

 

Epclusa 12 savaičių

 

 

 

 

 

 

 

(n = 624)

 

 

 

 

Iš viso

 

GT-1

 

GT-2

GT-4

GT-5

GT-6

 

(visi GT)

 

 

 

(n = 104)

(n = 116)

(n = 35)

(n = 41)

 

GT-1a

GT-1b

Iš viso

 

(n = 624)

(n = 210)

(n = 118)

(n = 328)

 

 

 

 

 

99 %

98 %

99 %

98 %

100 %

100 %

97 %

100 %

SVA12

(618 iš

(206 iš

(117 iš

(323 iš

(104 iš

(116 iš

(34 iš

(41 iš

 

624)

210)

118)

328)

104)

116)

35)

41)

Pacientų, kuriems

nepasireiškė

SVA12, rezultatai

 

 

 

 

 

Virusologinis

 

 

 

 

 

 

 

 

neveiksmingumas

0 iš 624

0 iš 210

0 iš 118

0 iš 328

0 iš 104

0 iš 116

0 iš 35

0 iš 41

gydymo metu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

< 1 %

< 1 %

1 %

1 %

 

 

 

 

Atkrytisa

(2 iš

(1 iš

(1 iš

0 iš 104

0 iš 116

0 iš 35

0 iš 41

(2 iš 327)

 

623)

209)

118)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1 %

1 %

 

1 %

 

 

3 %

 

Kitib

(4 iš

(3 iš

0 iš 118

0 iš 104

0 iš 116

0 iš 41

(3 iš 328)

(1 iš 35)

 

624)

210)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

GT = genotipas

a.Atkryčio vardiklis yra skaičius tiriamųjų, kuriems gydymo eigoje paskutinio įvertinimo metu HCV RNR < LLOQ.

b.Kitiems priklauso pacientai, kurie nepasiekė SVA12 ir neatitiko virusologinio neveiksmingumo kriterijų.

2 genotipo HCV infekuoti suaugusieji ASTRAL-2 (1139 tyrimas)

ASTRAL-2 buvo atsitiktinių imčių, atviras tyrimas, kurio metu buvo vertinamas 12 savaičių trukmės gydymas Epclusa ir lyginamas su 12 savaičių trukmės gydymu SOF + RBV pacientams, infekuotiems 2 genotipo HCV infekcija. Pacientai buvo atsitiktinai paskirstyti santykiu 1:1 į 12 savaičių gydymo Epclusa arba 12 savaičių gydymo SOF + RBV grupes. Atsitiktinai suskirstyta buvo pagal kepenų cirozės buvimą ar nebuvimą ir ankstesnio gydymo patirtį (anksčiau negydyti plg. anksčiau gydyti).

Dviejų gydymo grupių demografinės ir pradinės pacientų charakteristikos buvo panašios. 266 gydytų pacientų amžiaus mediana buvo 58 metai (ribos: 23-81); 59 % pacientų buvo vyrai; 88 % buvo baltaodžiai, 7 % buvo juodaodžiai; 33 % pradinis kūno masės indeksas buvo mažiausiai 30 kg/m2; 69 % turėjo ne-CC IL28B aleles (CT arba TT); 80 % pradinis HCV RNR buvo mažiausiai

800 000 TV/ml; 14 % sirgo kompensuota kepenų ciroze ir 15 % anksčiau buvo gydyti.

11 lentelėje pateikiamas SVA12 ASTRAL-2 tyrimo metu.

11 lentelė. SVA12 ASTRAL-2 tyrimo metu (2 genotipo HCV)

 

Epclusa 12 savaičių

SOF + RBV

 

(n = 134)

12 savaičių

 

 

(n = 132)

SVA12

99 % (133 iš 134)

94 % (124 iš 132)

Pacientų, kuriems nepasireiškė SVA12, rezultatai

 

Virusologinis neveiksmingumas

0 iš 134

0 iš 132

gydymo metu

 

 

Atkrytisa

0 iš 133

5 % (6 iš 132)

Kitib

1 % (1 iš 134)

2 % (2 iš 132)

a.Atkryčio vardiklis yra skaičius tiriamųjų, kuriems gydymo eigoje paskutinio įvertinimo metu HCV RNR < LLOQ.

b.Kitiems priklauso pacientai, kurie nepasiekė SVA12 ir neatitiko virusologinio neveiksmingumo kriterijų.

12 savaičių gydymas Epclusa buvo statistiškai pranašesnis (p = 0,018) už 12 savaičių gydymą SOF+RBV (gydymo skirtumas +5,2 %; 95 % pasikliautinasis intervalas: nuo +0,2 % iki +10,3 %).

3 genotipo HCV infekuoti suaugusieji ASTRAL-3 (1140 tyrimas)

ASTRAL-3 buvo atsitiktinių imčių, atviras tyrimas, kurio metu buvo vertinamas 12 savaičių trukmės gydymas Epclusa ir lyginamas su 24 savaičių trukmės gydymu SOF + RBV pacientams, infekuotiems 3 genotipo HCV infekcija. Pacientai buvo atsitiktinai paskirstyti santykiu 1:1 į 12 savaičių gydymo Epclusa arba 24 savaičių gydymo SOF + RBV grupes. Atsitiktinai suskirstyta buvo pagal kepenų cirozės buvimą ar nebuvimą ir ankstesnio gydymo patirtį (anksčiau negydyti plg. anksčiau gydyti).

Dviejų gydymo grupių demografinės ir pradinės pacientų charakteristikos buvo panašios. 552 gydytų pacientų amžiaus mediana buvo 52 metai (ribos: 19-76); 62 % pacientų buvo vyrai; 89 % buvo baltaodžiai, 9 % buvo juodaodžiai; 20 % pradinis kūno masės indeksas buvo mažiausiai 30 kg/m2; 61 % turėjo ne-CC IL28B aleles (CT arba TT); 70 % pradinis HCV RNR buvo mažiausiai

800 000 TV/ml; 30 % sirgo kompensuota kepenų ciroze ir 26 % anksčiau buvo gydyti.

12 lentelėje pateikiamas SVA12 ASTRAL-3 tyrimo metu.

12 lentelė. SVA12 ASTRAL-3 tyrimo metu (3 genotipo HCV)

 

Epclusa 12 savaičių

SOF + RBV

 

(n = 277)

24 savaites

 

 

(n = 275)

SVA12

95 % (264 iš 277)

80 % (221 iš 275)

Pacientų, kuriems nepasireiškė SVA12, rezultatai

 

Virusologinis neveiksmingumas

0 iš 277

< 1 % (1 iš 275)

gydymo metu

 

 

Atkrytisa

4 % (11 iš 276)

14 % (38 iš 272)

Kitib

1 % (2 iš 277)

5 % (15 iš 275)

a.Atkryčio vardiklis yra skaičius tiriamųjų, kuriems gydymo eigoje paskutinio įvertinimo metu HCV RNR < LLOQ.

b.Kitiems priklauso pacientai, kurie nepasiekė SVA12 ir neatitiko virusologinio neveiksmingumo kriterijų.

12 savaičių gydymas Epclusa buvo statistiškai pranašesnis (p < 0,001) už 24 savaičių gydymą SOF+RBV (gydymo skirtumas +14,8 %; 95 % pasikliautinasis intervalas: nuo +9,6 % iki +20,0 %).

SVA12 pasirinktuose pogrupiuose pateikiamas 13 lentelėje.

13 lentelė. SVA12 pasirinktuose pogrupiuose ASTRAL-3 tyrimo metu (3 genotipo HCV)

 

Epclusa

 

SOF + RBV

 

 

12 savaičių

 

24 savaitesa

 

SVA12

Anksčiau negydyti

Anksčiau gydyti

Anksčiau negydyti

Anksčiau gydyti

 

(n = 206)

(n = 71)

(n = 201)

(n = 69)

Pacientai, nesergantys

98 % (160 iš 163)

91 % (31 iš 34)

90 % (141 iš 156)

71 % (22 iš 31)

kepenų ciroze

 

 

 

 

Pacientai, sergantys

93 % (40 iš 43)

89 % (33 iš 37)

73 % (33 iš 45)

58 % (22 iš 38)

kepenų ciroze

 

 

 

 

a. Penki 24 savaičių gydymo SOF+RBV grupės pacientai, kurių kepenų cirozės būklė nėra žinoma, į šią pogrupių analizę įtraukti nebuvo.

Pacientų, kurie serga dekompensuota kepenų ciroze, klinikiniai tyrimaiASTRAL-4 (1137 tyrimas)

ASTRAL-4 buvo atsitiktinių imčių, atviras tyrimas, kuriame dalyvavo 1, 2, 3, 4, 5 ar 6 genotipo

HCV infekcija infekuoti ir B klasės pagal CPT skalę kepenų ciroze sergantys pacientai. Pacientai buvo atsitiktinai paskirstyti santykiu 1:1:1 į 12 savaičių gydymo Epclusa, 12 savaičių gydymo

Epclusa + RBV arba 24 savaičių gydymo Epclusa grupes. Atsitiktinai suskirstyta buvo pagal HCV genotipą (1, 2, 3, 4, 5, 6 ir neapibrėžtą).

Demografinės ir pradinės pacientų charakteristikos visose gydymo grupėse buvo panašios. 267 gydytų pacientų amžiaus mediana buvo 59 metai (ribos: nuo 40 iki 73) 70 % pacientų buvo vyrai, 90 % buvo baltaodžiai, 6 % – juodaodžiai; 42 % pradinis kūno masės indeksas buvo mažiausiai 30 kg/m2. 1, 2, 3, 4 ar 6 genotipo HCV infekcija infekuotų pacientų dalis buvo atitinkamai 78 %, 4 %, 15 %, 3 % ir

< 1 % (1 pacientas). Nė vienas pacientas, kuriam nustatyta 5 genotipo HCV infekcija, įtrauktas nebuvo. 76 % pacientų turėjo ne CC IL28B aleles (CT arba TT); 56 % pradinis HCV RNR buvo mažiausiai 800 000 TV/ml; 55 % anksčiau buvo gydyti; 90 % ir sirgo B klasės pagal CPT klasę kepenų ciroze ir 95 % tyrimo pradžioje nustatytas ≤ 15 balas pagal paskutinės stadijos inkstų ligos modelį (angl. Model for End Stage Liver Disease, MELD).

14 lentelėje pateikiamas SVA12 ASTRAL-4 tyrimo metu pagal HCV genotipą.

14 lentelė. SVA12 ASTRAL-4 tyrimo metu pagal HCV genotipą

 

Epclusa

Epclusa + RBV

Epclusa

 

12 savaičių

12 savaičių

24 savaites

 

(n = 90)

(n = 87)

(n = 90)

Bendras SVA12

83 % (75 iš 90)

94 % (82 iš 87)

86 % (77 iš 90)

1 genotipas

88 % (60 iš 68)

96 % (65 iš 68)

92 % (65 iš 71)

1a genotipas

88 % (44 iš 50)

94 % (51 iš 54)

93 % (51 iš 55)

1b genotipas

89 % (16 iš 18)

100 % (14 iš 14)

88 % (14 iš 16)

3 genotipas

50 % (7 iš 14)

85 % (11 iš 13)

50 % (6 iš 12)

2, 4 ir

100 % (8 iš 8)a

100 % (6 iš 6)b

86 % (6 iš 7)c

6 genotipas

 

 

 

a.n = 4 esant 2 genotipo infekcijai ir n = 4 esant 4 genotipo infekcijai

b.n = 4 esant 2 genotipo infekcijai ir n = 2 esant 4 genotipo infekcijai

c.n = 4 esant 2 genotipo infekcijai, n = 2 esant 4 genotipo infekcijai ir n = 1 esant 6 genotipo infekcijai.

15 lentelėje pateikiamos virusinės baigtys 1 ar 3 genotipo HCV infekcija infekuotiems pacientams ASTRAL-4 tyrimo metu.

Nė vienam pacientui, kuriam nustatyta 2, 4 ar 6 genotipo HCV infekcija, nepasireiškė virusologinis neveiksmingumas.

15 lentelė. Virusinės baigtys 1 ir 3 genotipo HCV infekcija infekuotiems pacientams ASTRAL-4 tyrimo metu

 

Epclusa 12 savaičių

Epclusa + RBV 12 savaičių

Epclusa 24 savaites

Virusinės baigtys (atkrytis ir neveiksmingumas gydymo metu)

 

1 genotipasa

7 % (5 iš 68)

1 % (1 iš 68)

4 % (3 iš 71)

1a genotipas

6 % (3 iš 50)

2 % (1 iš 54)

4 % (2 iš 55)

1b genotipas

11 % (2 iš 18)

0 % (0 iš 14)

6 % (1 iš 16)

3 genotipas

43 % (6 iš 14)

15 % (2b iš 13)

42 % (5c iš 12)

Kitid

5 % (4 iš 82)

2 % (2 iš 81)

5 % (4 iš 83)

a.Nė vienam pacientui, kuriam nustatyta 1 genotipo HCV infekcija, gydymo metu nepasireiškė virusologinis neveiksmingumas.

b.Vienam pacientui gydymo metu pasireiškė virusologinis neveiksmingumas; šio paciento farmakokinetikos duomenys atitiko nesilaikymo gydymo reikalavimų duomenis.

c.Vienam pacientui gydymo metu pasireiškė virusologinis neveiksmingumas.

d.Kitiems priklauso pacientai, kurie nepasiekė SVA12 ir neatitiko virusologinio neveiksmingumo kriterijų.

Pokyčiai pagal CPT balų sistemą pacientams, pasiekiantiems SVA12 tyrimo ASTRAL-4 metu (taikant visus 3 gydymo režimus), pateikiami 16 lentelėje.

16 lentelė. CPT balo pokyčiai nuo tyrimo pradžios iki 12 ir 24 savaitės po gydymo pacientams, pasiekiantiems SVA12, tyrimas ASTRAL-4

 

Albuminas

Bilirubinas

INR

Ascitas

Encefalopatija

 

 

 

 

 

 

12 savaitė po gydymo (N = 236), % (n/N)

Sumažėjęs balas

34,5 % (79 iš

17,9 % (41 iš

2,2 % (5 iš 229)

7,9 % (18 iš 229)

5,2 % (12 iš 229)

(pagerėjimas)

 

229)

229)

 

 

 

Nepakito

60,3 % (138 iš

76,4 % (175 iš

96,5 % (221 iš

89,1 % (204 iš

91,3 % (209 iš

 

229)

229)

229)

229)

229)

Padidėjęs balas

5,2 % (12 iš 229)

5,7 % (13 iš 229)

1,3 % (3 iš 229)

3,1 % (7 iš 229)

3,5 % (8 iš 229)

(pablogėjimas)

 

 

 

 

 

 

Nevertinta

 

 

 

 

 

 

24 savaitė po gydymo (N = 236), % (n/N)

Sumažėjęs balas

39,4 % (84 iš

16,4 % (35 iš

2,3 % (5 iš 213)

15,0 % (32 iš

9,4 % (20 iš 213)

(pagerėjimas)

 

213)

213)

 

213)

 

Nepakito

54,0 % (115 iš

80,8 % (172 iš

94,8 % (202 iš

81,2 % (173 iš

88,3 % (188 iš

 

213)

213)

213)

213)

213)

Padidėjęs balas

6,6 % (14 iš 213)

2,8 % (6 iš 213)

2,8 % (6 iš 213)

3,8 % (8 iš 213)

2,3 % (5 iš 213)

(pablogėjimas)

 

 

 

 

 

 

Nevertinta

Pastaba: Pradinis ascito dažnis buvo: 20 % nebuvo, 77 % lengvas/vidutinio sunkumo, 3 % sunkus Pradinis encefalopatijos dažnis buvo: 38 % nebuvo, 62 % 1-2 laipsnio.

Pacientų, koinfekuotų HCV/ŽIV 1, klinikiniai tyrimai – ASTRAL–5 (tyrimas 1202)

ASTRAL–5 metu vertintas 12 savaičių trukmės gydymas Epclusa, taikomas pacientams, sergantiems 1, 2, 3 arba 4 genotipo HCV infekcija, koinfekuotiems ŽIV 1 (5 ir 6 genotipų HCV buvo įtraukiama, tačiau tokių pacientų įtraukta nebuvo). Pacientams buvo taikomas stabilus ŽIV 1 gydymas antiretrovirusiniais vaistiniais preparatais, įskaitant emtricitabiną/tenofoviro dizoproksilio fumaratą arba abakavirą/lamivudiną, skiriant kartu su ritonaviru sustiprintu proteazės inhibitoriumi (atazanaviru, darunaviru arba lopinaviru), rilpiviriną, raltegravirą arba emtricitabiną/tenofoviro dizoproksilio fumaratą/elvitegravirą/kobicistatą.

106 gydytų pacientų amžiaus mediana buvo 57 metai (ribos: 25–72); 86 % pacientų buvo vyrai; 51 % buvo baltaodžiai, 45 % buvo juodaodžiai; 22 % pradinis kūno masės indeksas buvo ≥ 30 kg/m2;

19 pacientų (18 %) sirgo kompensuota kepenų ciroze ir 29 % anksčiau buvo gydyti. Bendrasis vidutinis CD4+ skaičius buvo 598 ląstelės/μl (ribos: 183–1 513 ląstelių/μl).

17 lentelėje pateiktas SVA12 ASTRAL–5 tyrimo metu pagal HCV genotipą.

17 lentelė. SVA12 ASTRAL–5 tyrimo metu pagal HCV genotipą

 

 

 

Epclusa 12 savaičių

 

 

 

 

 

 

(n = 106)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Iš viso

 

GT1

 

GT2

GT3

GT4

 

(visi GT)

 

 

 

(n = 11)

(n = 12)

(n = 5)

 

GT1a

GT1b

Iš viso

 

(n = 106)

(n = 66)

(n = 12)

(n = 78)

 

 

 

SVA12

95 %

95 %

92 %

95 %

100 %

92 %

100 %

(101 iš 106)

(63 iš 66)

(11 iš 12)

(74 iš 78)

(11 iš 11)

(11 iš 12)

(5 iš 5)

 

Pacientų, kuriems nepasireiškė SVA, rezultatai

 

 

 

 

 

Virusologinis

 

 

 

 

 

 

 

neveiksmingumas 0 iš 106

0 iš 66

0 iš 12

0 iš 78

0 iš 11

0 iš 12

0 iš 5

gydymo metu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Atkrytisa

2 %

3 %

0 iš 11

3 %

0 iš 11

0 iš 11

0 iš 5

(2 iš 103)

(2 iš 65)

(2 iš 76)

 

 

 

 

 

Kitib

3 %

2 %

8 %

3 %

0 iš 11

8 %

0 iš 5

(3 iš 106)

(1 iš 66)

(1 iš 12)

(2 iš 78)

(1 iš 12)

 

 

 

GT = genotipas

a.Atkryčio vardiklis yra skaičius tiriamųjų, kuriems gydymo eigoje paskutinio įvertinimo metu HCV RNR < LLOQ.

b.Kitiems priklauso pacientai, kurie nepasiekė SVA12 ir neatitiko virusologinio neveiksmingumo kriterijų.

SVA12 pasiekė 19 iš 19 pacientų, sirgusių kepenų ciroze. Tyrimo metu nė vienam iš pacientų ŽIV 1 simptomai neatsinaujino ir CD4+ skaičiai gydymo metu išliko stabilūs.

Vaikų populiacija

Europos vaistų agentūra atidėjo įpareigojimą pateikti Epclusa tyrimų su vienu ar daugiau vaikų populiacijų pogrupių duomenis lėtiniam hepatitui C gydyti (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

Pagyvenę žmonės

Į Epclusa klinikinius tyrimus buvo įtraukti 156 pacientai (12 % bendro 3 fazės klinikiniuose tyrimuose dalyvavusių pacientų skaičiaus), kurie buvo 65 metų amžiaus ir vyresni. Visose gydymo grupėse

≥ 65 metų pacientų atsako dažnis buvo panašus, kaip < 65 metų pacientų.

5.2Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Sofosbuviro, GS-331007 ir velpatasviro farmakokinetinės savybės buvo vertinamos sveikiems suaugusiems tiriamiesiems ir pacientams, sergantiems lėtiniu hepatitu C. Išgėrus Epclusa, sofosbuviras buvo greitai absorbuojamas ir jo didžiausios koncentracijos plazmoje mediana buvo stebima praėjus

1 valandai po vartojimo. Didžiausios GS-331007 koncentracijos plazmoje mediana buvo pastebėta praėjus 3 valandoms po dozės vartojimo. Didžiausios velpatasviro koncentracijos plazmoje mediana buvo pastebėta praėjus 3 valandoms po dozės vartojimo.

Remiantis populiacijos farmakokinetikos analize, HCV infekuotiems pacientams sofosbuviro (n = 982), GS-331007 (n = 1 428) ir velpatasviro (n = 1 425) AUC0-24 esant pusiausvyrinei koncentracijai buvo atitinkamai 1 260, 13 970 ir 2 970 ng•h/ml. Sofosbuviro, GS-331007 ir

velpatasviro Cmax esant pusiausvyrinei koncentracijai buvo atitinkamai 566, 868 ir 259 ng/ml. Sveikų suaugusių tiriamųjų ir pacientams, infekuotų HCV infekcija, sofosbuviro ir GS-331007 AUC0-24 bei Cmax buvo panašios. Velpatasviro AUC0-24 ir Cmax buvo atitinkamai 37 % mažesnė ir 41 % mažesnė HCV infekuotiems pacientams, palyginti su sveikais tiriamaisiais (n = 331).

Maisto poveikis

Palyginti su vartojimu nevalgius, vienkartinės Epclusa dozės vartojimas su vidutiniškai riebiu

(~600 kcal, 30 % riebalų) arba labai riebiu (~800 kcal, 50 % riebalų) maistu atitinkamai 34 % ir 21 % padidino velpatasviro AUC0-inf, taip pat atitinkamai 31 % ir 5 % padidino velpatasviro Cmax. Vidutiniškai arba labai riebus maistas padidino sofosbuviro AUC0-inf atitinkamai 60 % ir 78 %, tačiau reikšmingai nepaveikė sofosbuviro Cmax. Vidutiniškai arba labai riebus maistas nepakeitė GS-331007 AUC0-inf, tačiau atitinkamai 25 % ir 37 % sumažino jo Cmax. 3 fazės tyrimų metu atsako dažnis pacientams, infekuotiems HCV, vartojusiems Epclusa su maistu arba be jo, buvo panašus. Epclusa galima vartoti su maistu arba be jo.

Pasiskirstymas

Maždaug 61-65 % sofosbuviro jungiasi su žmogaus kraujo plazmos baltymais, šis jungimasis nepriklauso nuo vaistinio preparato koncentracijos, vartojant nuo 1 μg/ml iki 20 μg/ml dozes. GS-331007 prisijungimas prie žmogaus plazmos baltymų buvo labai nedidelis. Sveikiems žmonėms pavartojus vienkartinę 400 mg sofosbuviro [14C] dozę, 14C radioaktyvumo santykis kraujyje ir plazmoje buvo maždaug 0,7.

> 99,5 % velpatasviro jungiasi su žmogaus kraujo plazmos baltymais, šis jungimasis nepriklauso nuo vaistinio preparato koncentracijos, vartojant nuo 0,09 μg/ml iki 1,8 μg/ml dozes. Sveikiems tiriamiesiems pavartojus vienkartinę 100 mg velpatasviro [14C] dozę, [14C] radioaktyvumo santykis kraujyje ir plazmoje buvo nuo 0,52 iki 0,67.

Biotransformacija

Sofosbuviras intensyviai metabolizuojamas kepenyse į farmakologiškai aktyvų nukleozidų analogą trifosfatą GS-461203. Metabolinės aktyvacijos kelias apima paeiliui vykstančią karboksilo esterio hidrolizę, dalinai veikiant žmogaus katepsinui A (CatA) arba karboksilesterazei 1 (CES1), ir fosforamidato skilimą, dalyvaujant histidino triados nukleotidus jungiančiam baltymui 1 (HINT1), po kurio vyksta fosforilinimas pirimidino nukleotidų biosintezės grandinėje. Defosforilinimo metu susidaro nukleozidų metabolitas GS-331007, kuris negali būti vėl efektyviai fosforilinamas ir nepasižymi aktyvumu prieš HCV in vitro. Sofosbuviras ir GS-331007 nėra fermentų UGT1A1 ar CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ir CYP2D6 substratai arba inhibitoriai. Išgėrus vienkartinę 400 mg [14C] sofosbuviro dozę, GS-331007 sudarė maždaug > 90 % visos sisteminės ekspozicijos.

Velpatasviras yra CYP2B6, CYP2C8 ir CYP3A4 substratas, kuriam būdinga lėta apykaita. Išgėrus vienkartinę 100 mg [14C] velpatasviro dozę, didžioji dalis (> 98 %) radioaktyvumo plazmoje sudarė pirminis vaistinis preparatas. Žmogaus plazmoje aptikti metabolitai monohidroksilintas ir desmetilintas velpatasviras. Išmatose daugiausiai aptinkamas nepakitęs velpatasviras.

Eliminacija

Išgėrus vienkartinę 400 mg [14C] sofosbuviro dozę, iš viso buvo pašalinta vidutiniškai daugiau nei 92 % [14C] radioaktyvumo, iš šio kiekio maždaug 80 %, 14 % ir 2,5 % pasišalino atitinkamai su šlapimu, išmatomis ir iškvepiamu oru. Sofosbuviro dozės didžiąją dalį, kuri pasišalino su šlapimu,

sudarė GS-331007 (78 %), tuo tarpu 3,5 % dozės pasišalino sofosbuviro pavidalu. Šie duomenys rodo, kad GS-331007 šalinimas per inkstus yra pagrindinis jo eliminacijos būdas. Pavartojus Epclusa, sofosbuviro ir GS-331007 vidutinis pusinės eliminacijos laikas atitinkamai buvo 0,5 ir 25 valandos.

Išgėrus vienkartinę 100 mg [14C] velpatasviro dozę, iš viso buvo pašalinta vidutiniškai 95 % [14C] radioaktyvumo, iš šio kiekio maždaug 94 % ir 0,4 % pasišalino atitinkamai su išmatomis ir šlapimu. Išmatose daugiausiai aptinkamas nepakitęs velpatasviras, jis sudarė vidutiniškai 77 % vartotos dozės, taip pat daug aptinkama monohidroksilinto velpatasviro (5,9 %) ir desmetilinto velpatasviro (3,0 %). Šie duomenys rodo, kad pagrindinis velpatasviro eliminacijos kelias buvo

pirminio vaistinio preparato išsiskyrimas su tulžimi. Išgėrus Epclusa, velpatasviro vidutinis galutinis pusinės eliminacijos laikas buvo maždaug 15 valandų.

Tiesinis/netiesinis pobūdis

Velpatasviro AUC yra beveik proporcinga dozei, vartojant nuo 25 mg iki 150 mg dozes. Sofosbuviro ir GS-331007 AUC yra beveik proporcingi dozei, vartojant nuo 200 mg iki 1 200 mg dozes.

In vitro galima sofosbuviro/velpatasviro tarpusavio sąveika

Sofosbuviras ir velpatasviras yra vaistinių preparatų transporterių P-gp ir BCRP substratai, o GS-331007 – nėra. Velpatasviras taip pat yra OATP1B substratas. In vitro nustatyta lėtas velpatasviro metabolizmas, dalyvaujant CYP2B6, CYP2C8 ir CYP3A4.

Velpatasviras yra vaistinių preparatų transporterių P-gp, BCRP, OATP1B1 ir OATP1B3 inhibitorius, jo dalyvavimą vaistinių preparatų sąveikoje su šiais transporteriais daugiausiai riboja absorbcijos procesas. Esant kliniškai reikšmingoms koncentracijoms plazmoje, velpatasviras nėra kepenų transporterių tulžies rūgščių pernašos siurblio (angl. bile salt export pump, BSEP), natrio taurocholato kotransporterių baltymo (angl. sodium taurocholate cotransporter protein, NTCP), OATP2B1, OATP1A2 ar organinių katijonų transporterių (OCT) 1, inkstų transporterių OCT2, OAT1, OAT3, su dauginiu atsparumu vaistiniams preparatams susijusio baltymo 2 (angl. multidrug resistance- associated protein 2, MRP2) arba dauginio vaistinių ir toksiškų medžiagų išnešimo baltymo (angl. multidrug and toxin extrusion protein, MATE) 1 arba CYP ar uridino difosfato gliukuronosiltransferazės (UGT) 1A1 fermentų inhibitorius.

Sofosbuviras ir GS-331007 nėra vaistinių preparatų transporterių P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 ir OCT1 inhibitoriai. GS-331007 nėra OAT1, OCT2 ir MATE1 inhibitorius.

Farmakokinetika tam tikrose populiacijos grupėse

Rasė ir lytis

Kliniškai reikšmingų sofosbuviro, GS-331007 ar velpatasviro farmakokinetikos skirtumų dėl rasės ar lyties nenustatyta.

Pagyvenę žmonės

Populiacijos farmakokinetikos HCV infekuotiems pacientams analizė parodė, kad tirtame amžiaus intervale (nuo 18 iki 82 metų) amžius kliniškai svarbaus poveikio sofosbuviro, GS-331007 ar velpatasviro ekspozicijai neturi.

Inkstų veiklos sutrikimas

Išgėrus vienkartinę 400 mg sofosbuviro dozę, sofosbuviro farmakokinetika buvo tiriama

HCV neigiamiems pacientams, kuriems nustatytas lengvas (aGFG ≥ 50 ir < 80 ml/min/1,73 m2), vidutinio sunkumo (aGFG ≥ 30 ir < 50 ml/min/1,73 m2) ar sunkus (aGFG < 30 ml/min/1,73 m2) inkstų veiklos sutrikimas, ir pacientams, sergantiems PSIL, kuriems reikalinga hemodializė. Sofosbuviro AUC0-inf buvo 61 %, 107 % ir 171 % didesnės sergantiesiems lengvu, vidutinio sunkumo ir sunkiu inkstų veiklos sutrikimu, o GS-331007 AUC0-inf atitinkamai buvo 55 %, 88 % ir 451 % didesnės, palyginti su pacientais, kurių inkstų veikla yra normali (aGFG > 80 ml/min/1,73 m2). PSIL sergantiems pacientams sofosbuviro AUC0-inf buvo atitinkamai 28 % didesnės, kai sofosbuviras buvo vartojamas likus 1 valandai iki hemodializės, palyginti su 60 % didesnėmis AUC0-inf, kai sofosbuviras buvo vartojamas praėjus 1 valandai po hemodializės. Pacientų, sergančių PSIL, kuriems sofosbuviras buvo skiriamas atitinkamai likus 1 valandai iki hemodializės arba po jos praėjus 1 valandai, GS-331007 AUC0-inf buvo atitinkamai mažiausiai 10 kartų ir 20 kartų didesnė. Hemodializės būdu veiksmingai pašalinamas GS-331007, kraujo išvalymo koeficientas yra maždaug 53 %. Išgėrus vienkartinę 400 mg sofosbuviro dozę, 4 valandų hemodializės seanso metu buvo pašalinta 18 % pavartotos sofosbuviro dozės (žr. 4.2 skyrių).

Išgėrus vienkartinę 100 mg velpatasviro dozę, velpatasviro farmakokinetika buvo tiriama

HCV neigiamiems tiriamiesiems, kuriems nustatytas sunkus (aGFG < 30 ml/min. pagal Cockcroft- Gault) inkstų veiklos sutrikimas. Tiriamiesiems, kuriems yra sunkus inkstų veiklos sutrikimas, velpatasviro AUCinf buvo 50 % didesnė, palyginti su pacientais, kurių inkstų veikla yra normali (žr. 4.2 skyrių).

Kepenų veiklos sutrikimas

Sofosbuviro farmakokinetika buvo tiriama 7 dienas vartojus 400 mg sofosbuviro HCV infekuotiems pacientams, kurių kepenų veiklos sutrikimas buvo vidutinio sunkumo ir sunkus (B ir C klasė pagal CPT skalę). Sofosbuviro AUC0-24 buvo 126 % ir 143 % didesnės sergantiesiems vidutinio sunkumo ir sunkiu kepenų veiklos sutrikimu, o GS-331007 AUC0-24 atitinkamai buvo 18 % ir 9 % didesnės, palyginti su pacientais, kurių kepenų veikla yra normali. Populiacijos farmakokinetikos analizė HCV infekuotiems pacientams parodė, kad kepenų cirozė (įskaitant dekompensuotą kepenų cirozę) kliniškai svarbaus poveikio sofosbuviro ir GS-331007 ekspozicijai neturi.

Velpatasviro farmakokinetika buvo tiriama vartojus vienkartinę 100 mg velpatasviro dozę

HCV neinfekuotiems pacientams, kurių kepenų veiklos sutrikimas buvo vidutinio sunkumo ir sunkus (B ir C klasė pagal CPT skalę). Velpatasviro bendroji ekspozicija plazmoje (AUCinf) pacientams, kurių kepenų veikla yra normali, ir pacientams, kuriems nustatytas vidutinio sunkumo ar sunkus kepenų veiklos sutrikimas, buvo panaši. Populiacijos farmakokinetikos analizė HCV infekuotiems pacientams parodė, kad kepenų cirozė (įskaitant dekompensuotą kepenų cirozę) kliniškai svarbaus poveikio velpatasviro ekspozicijai neturi (žr. 4.2 skyrių).

Kūno svoris

Kūno svoris kliniškai reikšmingo poveikio sofosbuviro ar velpatasviro ekspozicijai pagal populiacijos farmakokinetikos analizę neturėjo.

Vaikų populiacija

Sofosbuviro, GS-331007 ir velpatasviro farmakokinetika pacientams vaikams neištirta (žr. 4.2 skyrių).

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Sofosbuviras

Graužikų tyrimų metu sofosbuviro ekspozicijos nenustatyta, tikriausiai dėl didelio esterazės aktyvumo; vietoj jos ekspozicijos riboms įvertinti buvo naudojama pagrindinio metabolito GS-331007 ekspozicija.

Sofosbuviras nebuvo genotoksiškas in vitro ar in vivo atliktų tyrimų metu, įskaitant bakterijų mutageniškumo, chromosomų aberacijų tyrimus, naudojant žmogaus periferinio kraujo limfocitus, ir in vivo mikrobranduolio tyrimus su pelėmis. Toksinio poveikio žiurkių ir triušių vystymuisi tyrimai sofosbuviro teratogeninio poveikio neparodė. Žiurkių prenatalinio ir postnatalinio vystymosi tyrimo metu sofosbuviro nepageidaujamo poveikio žiurkių elgsenai, reprodukcijai ar palikuonių vystymuisi nenustatyta.

2 metų trukmės kancerogeniškumo tyrimo su pelėmis ir žiurkėmis metu, GS-331007 ekspozicijai atitinkamai iki 15 ir 9 kartų viršijant ekspoziciją žmogui, sofosbuviras nebuvo kancerogenas.

Velpatasviras

Velpatasviras nebuvo genotoksiškas in vitro ar in vivo atliktų tyrimų metu, įskaitant bakterijų mutageniškumo, chromosomų aberacijų tyrimus, naudojant žmogaus periferinio kraujo limfocitus, ir in vivo mikrobranduolio tyrimus su žiurkėmis.

Velpatasviro kancerogeniškumo tyrimai dar vykdomi.

Velpatasviras nepageidaujamo poveikio poravimuisi ir vaisingumui neturėjo. Su pelėmis ir žiurkėmis atliktų toksinio poveikio vystymuisi tyrimų metu, velpatasviro AUC ekspozicijai atitinkamai maždaug 31 ir 6 kartus viršijant ekspoziciją žmogui, vartojant rekomenduojamą klinikinę dozę, teratogeninio poveikio nenustatyta. Tačiau nurodytas galimas teratogeninis poveikis triušiams, kuriems duodant šio vaistinio preparato padidėjo bendrų visceralinių išsigimimų skaičius, AUC ekspozicijai iki 0,7 karto viršijant ekspoziciją žmogui, vartojant rekomenduojamą klinikinę dozę. Šių duomenų reikšmė žmogui nežinoma. Žiurkių prenatalinio ir postnatalinio vystymosi tyrimo metu velpatasviras neturėjo nepageidaujamo poveikio žiurkių jauniklių elgsenai, reprodukcijai ar vystymuisi, kai ekspozicija maždaug 5 kartus viršijo ekspoziciją žmogui, vartojant rekomenduojamą klinikinę dozę.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės šerdis

Kopovidonas

Mikrokristalinė celiuliozė

Kroskarmeliozės natrio druska

Magnio stearatas

Plėvelė

Polivinilo alkoholis

Titano dioksidas

Polietilenglikolis

Talkas

Raudonasis geležies oksidas

6.2Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3Tinkamumo laikas

2 metai.

6.4Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Epclusa tabletės tiekiamos didelio tankio polietileno (DTPE) buteliuke su vaikų sunkiai atidaromu uždoriu iš polipropileno, kuriame yra 28 plėvele dengtos tabletės su susukto poliesterio pluoštu.

Tiekiamos šių dydžių pakuotės: išorinės dėžutės, kuriose yra 1 buteliukas su 28 plėvele dengtomis tabletėmis.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7.REGISTRUOTOJAS

Gilead Sciences International Ltd.

Cambridge

CB21 6GT

Jungtinė Karalystė

8.REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/16/1116/001

9.REGISTRAVIMO/PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 2016 m. liepos 06 d.

10.TEKSTO PERŽIŪROSDATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu/.

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai