Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Erbitux (cetuximab) – Preparato charakteristikų santrauka - L01XC06

Updated on site: 06-Oct-2017

Vaisto pavadinimasErbitux
ATC kodasL01XC06
Sudėtiscetuximab
GamintojasMerck KGaA

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Erbitux 5 mg/ml infuzinis tirpalas

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekviename infuzinio tirpalo mililitre yra 5 mg cetuksimabo.

Kiekviename 20 ml flakone yra 100 mg cetuksimabo.

Kiekviename 100 ml flakone yra 500 mg cetuksimabo.

Cetuksimabas yra chimerinis monokloninis IgG1 antikūnas, gaminamas žinduolių ląstelėse (Sp2/0), taikant DNR rekombinacijos technologiją.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Infuzinis tirpalas.

Bespalvis tirpalas.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

Erbitux skiriamas gydyti pacientus, sergančius RAS laukinio tipo metastazavusiu gaubtinės ir tiesiosios žarnų (kolorektaliniu) vėžiu su išreikštu epiderminio augimo faktoriaus receptoriumi

(EAFR):

kartu su irinotekano bazine chemoterapija;

taikant pirmos eilės gydymą kartu su FOLFOX;

kaip vienas preparatas pacientams, kuriems gydymas oksaliplatina ir irinotekanu buvo

neveiksmingas ir kurie netoleruoja irinotekano.

Daugiau informacijos žr. 5.1 skyriuje.

Erbitux skiriamas gydyti pacientus, sergančius galvos ir kaklo plokščialąsteliniu vėžiu:

kartu su radioterapija, lokaliai išplitusios ligos gydymui;

kartu su chemoterapija platinos preparatais recidyvavusios ir (arba) metastazavusios ligos atvejais.

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Erbitux turi būti skiriamas prižiūrint gydytojui, turinčiam priešnavikinių vaistinių preparatų naudojimo patirtį. Infuzijos metu ir mažiausiai 1 valandą po jos pacientą reikia atidžiai stebėti. Turi būti paruoštos gaivinimo priemonės.

Dozavimas

Prieš pirmąją infuziją pacientams turi būti skiriamas parengtinis gydymas

(premedikacija) antihistamininiais vaistais ir kortikosteroidais, likus mažiausiai 1 valandai iki cetuksimabo vartojimo. Šis parengtinis gydymas yra rekomenduojamas prieš visas vėliau atliekamas infuzijas.

Visoms indikacijoms, Erbitux skiriamas vieną kartą per savaitę. Pirmoji cetuksimabo dozė yra 400 mg/m² kūno paviršiaus ploto. Visos kitos kassavaitinės dozės yra po 250 mg cetuksimabo/m².

Kolorektalinis vėžys

Pacientams su metastazavusiu kolorektaliniu vėžiu, cetuksimabas yra vartojamas kartu su chemoterapija arba kaip vienas preparatas (žr. 5.1 skyrių). Prieš pradedant gydymą Erbitux, reikia įsitikinti, kad RAS (KRAS ir NRAS) stovis yra laukinio tipo. Mutacijos būklę turi nustatyti patirties turinti laboratorija, taikant validuotus testavimo metodus, skirtus KRAS ir NRAS (2-ajame, 3-iajame ir 4-ajame egzonuose) mutacijoms aptikti (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius).

Dėl kartu skiriamų chemoterapijos preparatų dozavimo ir rekomenduojamo dozių keitimo, peržiūrėkite informaciją apie šiuos vaistinius preparatus. Jų negalima skirti anksčiau, nei praėjus

1 valandai po cetuksimabo infuzijos.

Gydymą cetuksimabu rekomenduojama tęsti tol, kol progresuoja pagrindinė liga.

Galvos ir kaklo plokščialąstelinis vėžys

Pacientams sergantiems lokaliai išplitusiu galvos ir kaklo plokščialąsteliniu vėžiu cetuksimabas yra skiriamas kartu su radioterapija. Gydymą cetuksimabu rekomenduojama pradėti vieną savaitę prieš radioterapijos pradžią ir tęsti jį tol, kol pasibaigs radioterapijos periodas.

Pacientams, sergantiems recidyvavusiu ir (arba) metastazavusiu galvos ir kaklo plokščialąsteliniu vėžiu, cetuksimabas vartojamas kartu su chemoterapija platinos preparatais, po to skiriant cetuksimabą palaikomajam gydymui iki ligos progresavimo pradžios (žr. 5.1 skyrių). Chemoterapijos negalima skirti anksčiau, nei praėjus 1 valandai po cetuksimabo infuzijos.

Specialios populiacijos

Iki šiol ištirti tik pakankamą inkstų ir kepenų funkciją turintys pacientai (žr. 4.4 skyrių).

Cetuksimabo poveikis pacientams, sergantiems kraujo ligomis, netirtas (žr. 4.4 skyrių).

Vyresniems žmonėms dozės koreguoti nereikia, tačiau duomenų apie 75 metų ir vyresnius pacientus yra mažai.

Vaikų populiacija

Cetuksimabas nėra skirtas vaikų populiacijai patvirtintoms indikacijoms.

Vartojimo metodas

Erbitux 5 mg/ml skiriamas į veną, naudojant infuzinę pompą, gravitacinę lašelinę arba švirkštinę pompą (naudojimo instrukcijos pateiktos 6.6 skyriuje).

Pradinę dozę reikia leisti lėtai, infuzijos greitis neturi viršyti 5 mg/min. (žr. 4.4 skyrių).

Rekomenduojama infuziją suleisti per 120 minučių. Kitas kassavaitines dozes rekomenduojama suleisti per 60 minučių. Infuzijos greitis neturi viršyti 10 mg/min.

4.3Kontraindikacijos

Erbitux neskiriamas pacientams, kuriems yra buvę sunkios (3 ar 4 laipsnio) padidėjusio jautrumo reakcijos cetuksimabui.

Erbitux ir chemoterapijos, kurios sudėtyje yra oksaliplatinos, kartu taikyti negalima pacientams, sergantiems metastazavusiu kolorektaliniu vėžiu su RAS mutacija (ang. mCRC, metastatic colorectal cancer) arba kurių RAS mCRC būklė nežinoma (taip pat žr. 4.4 skyrių).

Prieš pradedant kombinuotą gydymą, turi būti atidžiai apgalvotos kontraindikacijos kartu skiriamiems chemoterapijos preparatams arba radioterapijai.

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Su infuzija susijusios, įskaitant anafilaksines, reakcijos

Dažnai gali atsirasti sunkios su infuzija susijusios, įskaitant anafilaksines, reakcijos, retais atvejais jos gali būti mirtinos. Įvykus sunkiai su infuzija susijusiai reakcijai, reikia nedelsiant ir visam laikui nutraukti gydymą cetuksimabu bei gali reikėti skubaus gydymo. Kai kurios iš šių reakcijų gali būti anafilaksinės ar anafilaktoidinės prigimties arba pasireikšti dėl citokinų išsiskyrimo sindromo (CIS). Simptomai gali atsirasti pirmosios infuzijos metu ir po kelių valandų pasibaigus infuzijai arba kitų infuzijų metu. Rekomenduojama įspėti pacientus apie galimą tokią vėlyvą reakcijos pradžią ir nurodyti kreiptis į gydytoją, jei atsiranda su infuzija susijusios reakcijos simptomų arba požymių. Simptomai gali būti bronchų spazmas, dilgėlinė, kraujospūdžio padidėjimas ar sumažėjimas, sąmonės praradimas ar šokas. Retais atvejais buvo stebima krūtinės angina, miokardo infarktas arba širdies sustojimas.

Anafilaksinės reakcijos gali pasireikšti pirmosios infuzijos metu jau pirmosiomis minutėmis, pvz., dėl jau anksčiau susidariusių IgE antikūnų, kryžmiškai reaguojančių su cetuksimabu. Šios reakcijos paprastai būna susijusios su bronchų spazmu ir dilgėline. Jos gali pasireikšti nepriklausomai nuo taikytos premedikacijos.

Anafilaksinių reakcijų rizika yra daug didesnė pacientams, kuriems anksčiau buvo pasireiškusi alergija į raudoną mėsą ar erkių įkandimus, arba kuriems IgE antikūnų prieš cetuksimabą (α-1-3-galaktozę) tyrimų rezultatai buvo teigiami. Šiems pacientams cetuksimabą reikia skirti tik kruopščiai įvertinus naudą ir riziką, įskaitant alternatyvius gydymo metodus, ir tik atidžiai stebint tinkamai apmokytiems darbuotojams, pasiruošus gaivinimo priemones.

Pirmoji dozė turi būti leidžiama lėtai, ne didesniu nei 5 mg/min. greičiu, mažiausiai dvi valandas atidžiai stebint visus pagrindinius organizmo būklės rodiklius. Jeigu pirmosios infuzijos metu per 15 pirmųjų minučių pasireiškia su infuzija susijusi reakcija, infuziją reikia sustabdyti. Reikia kruopščiai įvertinti naudą ir riziką bei apsvarstyti, ar prieš kitą infuziją pacientui reikia atlikti IgE antikūnų tyrimą.

Jeigu su infuzija susijusi reakcija išsivysto vėliau tos infuzijos metu arba kitos infuzijos metu, tolesni veiksmai priklausys nuo reakcijos sunkumo:

a) 1-ojo laipsnio reakcija –

lėtai tęskite infuziją atidžiai stebėdami pacientą;

b) 2-ojo laipsnio reakcija –

lėtai tęskite infuziją ir nedelsdami skirkite simptominį gydymą;

c) 3-iojo ir 4-ojo laipsnių reakcija – nedelsdami nutraukite infuziją, imkitės intensyvaus simptomų gydymo ir nurodykite cetuksimabo daugiau nebevartoti.

Citokinų išsiskyrimo sindromas (CIS) paprastai pasireiškia per 1 valandą po infuzijos ir rečiau sukelia bronchų spazmą ir dilgėlinę. CIS paprastai būna sunkiausias pirmosios infuzijos metu.

Lengvų ar vidutinio sunkumo su infuzija susijusių reakcijų, labai dažnai apimančių tokius simptomus kaip karščiavimas, šaltkrėtis, galvos svaigimas ar dusulys, atsiradimas yra daugiausia susijęs su pirmąja cetuksimabo infuzija. Jei įvyksta lengva ar vidutinio sunkumo su infuzija susijusi reakcija, infuzijos greitį reikia sumažinti. Rekomenduojama visas kitas infuzijas atlikti mažesniu greičiu.

Pacientus reikia atidžiai stebėti, ypač pirmosios infuzijos metu. Rekomenduojama ypatingą dėmesį skirti nepajėgiems pacientams ir pacientams, sergantiems širdies ir plaučių ligomis.

Kvėpavimo sutrikimai

Pranešama apie pavienius intersticinės plaučių ligos atvejus; dauguma šių pacientų buvo iš japonų populiacijos. Jei nustatytas intersticinis plaučių sutrikimas, gydymas cetuksimabu turi būti nutrauktas, o pacientas turi būti atitinkamai gydomas.

Odos reakcijos

Dažniausios cetuksimabo nepageidaujamos reakcijos yra odos reakcijos, kurios gali tapti sunkiomis, ypač vartojant kartu su chemoterapija. Padidėja antrinių infekcijų (daugiausia bakterinių) rizika ir gauta pranešimų apie stafilokokinio nuplikytos odos sindromo, nekrozuojančio fascito bei sepsio atvejus, kurie kartais baigėsi mirtimi (žr. 4.8 skyrių).

Odos reakcijos yra labai dažnos ir gali prireikti gydymo pertraukos arba gydymą nutraukti. Remiantis klinikinės praktikos gairėmis, reikėtų apsvarstyti profilaktinį geriamųjų tetraciklinų (6–8 savaitės) ir vietinio 1 % hidrokortizono kremo su drėkinamosiomis medžiagomis vartojimo būtinumą. Odos reakcijų gydymui buvo vartojami vidutinio arba didelio stiprumo vietiškai vartojami kortikosteroidai arba geriamieji tetraciklinai.

Jei pacientas patyrė netoleruojamą arba sunkią odos reakciją (≥3 laipsnio; Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE (Bendri nepageidaujamų reiškinių terminologijos kriterijai, NVI- BNRTK)), gydymą cetuksimabu privaloma pertraukti. Tęsti gydymą galima tuomet, kai reakcija susilpnėja iki 2 laipsnio.

Jei sunki odos reakcija pasireiškė pirmą kartą, gydymą galima tęsti nekeičiant dozės.

Kai įvyksta antra ir trečia sunki odos reakcija, gydymą cetuksimabu privaloma vėl pertraukti. Jei reakcija susilpnėja iki 2 laipsnio, gydymą galima tęsti mažesnėmis dozėmis (po antros reakcijos 200 mg/m² po trečios reakcijos 150 mg/m²).

Jei sunkios odos reakcijos pasikartoja ketvirtą kartą arba pertraukus gydymą nesusilpnėja iki 2 laipsnio, gydymą cetuksimabu reikia nutraukti visam laikui.

Elektrolitų sutrikimai

Dažnai pasitaiko, kad magnio kiekis serume pradeda palaipsniui mažėti. Tai gali iššaukti sunkią hipomagnezemiją. Hipomagnezemija išnyksta nutraukus cetuksimabo skyrimą. Taip pat viduriavimas gali sukelti hipokalemiją. Taip pat gali išsivystyti hipokalcemija; sunkios hipokalcemijos atsiradimo dažnis gali būti didesnis ypač tais atvejais, kai kartu skiriama chemoterapija platinos preparatais.

Prieš gydymą cetuksimabu ir periodiškai gydymo metu rekomenduojamas elektrolitų kiekio serume nustatymas. Jei reikalinga, rekomenduojami elektrolitų preparatai.

Neutropenija ir su ja susijusios infekcinės komplikacijos

Pacientams, kuriems skiriamas cetuksimabas kartu su chemoterapija platinos preparatais, yra didesnė sunkios neutropenijos išsivystymo rizika, dėl jos vėliau gali atsirasti infekcinių komplikacijų, pavyzdžiui, neutropenija su karščiavimu, pneumonija arba sepsis. Tokius pacientus patariama nuolat atidžiai stebėti, ypač tuos, kuriems yra odos pažeidimų, pasireiškia mukozitas arba viduriavimas, ir todėl gali padidėti infekcijos tikimybė (žr. 4.8 skyrių).

Širdies ir kraujagyslių sutrikimai

Buvo pastebėtas sunkių ir kartais mirtinų širdies-kraujagyslių sistemos reiškinių ir staigių mirčių gydymo atvejų skaičiaus padidėjimas, gydant nesmulkialąstelinį plaučių vėžį, galvos ir kaklo plokščialąstelinę karcinomą bei kolorektalinę karcinomą. Kai kurių tyrimų metu buvo pastebėta, kad yra ryšys su ≥ 65 metų amžiumi arba pajėgumu. Skiriant cetuksimabą, reikia atsižvelgti į pacientų

širdies-kraujagyslių sistemos būklę bei pajėgumą ir kardiotoksinių junginių, pvz., fluoropirimidinų, skyrimą.

Akių sutrikimai

Pacientus, kuriems pasireiškia keratito požymių ar simptomų, pvz., ūminis arba sunkėjantis akių uždegimas, ašarojimas, jautrumas šviesai, neryškus matymas, akių skausmas ir (arba) akių paraudimas, reikia skubiai nukreipti pas oftalmologą.

Jeigu yra patvirtinta opinio keratito diagnozė, gydymą cetuksimabu reikia laikinai arba visiškai nutraukti. Diagnozavus keratitą, reikia atidžiai įvertinti gydymo tęsimo naudą ir riziką.

Cetuksimabą reikia skirti atsargiai pacientams, kuriems anksčiau yra buvęs keratitas, opinis keratitas arba sunki akių sausmės forma. Kontaktinių lęšių nešiojimas taip pat yra keratito ir opų atsiradimo rizikos veiksnys.

Kolorektaliniu vėžiu sergantys pacientai, esant navikui su RAS mutacija

Cetuksimabo negalima naudoti kolorektaliniu vėžiu sergančių pacientų, kurių navikuose pasireiškia RAS mutacijos arba kurių navikų RAS mutacijos būklė yra nežinoma, gydymui. Klinikinių tyrimų rezultatų duomenimis naudos ir rizikos santykis yra neigiamas pacientams, kurių navikuose pasireiškia RAS mutacijos. Ypač šiems pacientams nustatytas neigiamas poveikis išgyvenamumo be progresavimo (IBP) laikui ir bendram išgyvenamumo (BI) laikui vartojant papildomai su FOLFOX4 (žr. 5.1 skyrių).

Panašūs rezultatai buvo gauti, kai cetuksimabas buvo papildomai vartojamas kartu su XELOX ir bevacizumabo deriniu (CAIRO2). Tačiau šiame tyrime taip pat nebuvo įrodytas teigiamas poveikis pacientų su KRAS laukinio tipo navikais IBP arba BI.

Specialios populiacijos

Iki šiol ištirti tik pakankamą inkstų ir kepenų funkciją turintys pacientai (kreatinino koncentracija serume ≤ 1,5 karto, aminotransferazių ≤ 5 kartus ir bilirubino ≤ 1,5 karto didesnė už viršutinę normos ribą).

Cetuksimabo poveikis netirtas pacientams, kurių vienas ar keli laboratoriniai rodikliai yra tokie:

hemoglobino < 9 g/dl;

leukocitų skaičius < 3 000/mm³;

absoliutus neutrofilų skaičius < 1 500/mm³;

trombocitų skaičius < 100 000/mm³.

Cetuksimabo naudojimo kartu su radioterapija, gydant kolorektalinį vėžį, patirtis yra ribota.

Vaikų populiacija

Cetuksimabo veiksmingumas vaikams iki 18 metų neištirtas. I fazės tyrimo metu jokios naujos informacijos apie preparato saugumą vaikams pranešta nebuvo.

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Kartu skiriant chemoterapiją platinos preparatais gali padidėti sunkios leukopenijos arba sunkios neutropenijos išsivystymo dažnis, todėl gali dažniau atsirasti infekcinių komplikacijų, pavyzdžiui, neutropenija su karščiavimu, pneumonija ir sepsis, lyginant su chemoterapija vien platinos preparatais (žr. 4.4 skyrių).

Vartojant derinius su fluoropirimidinais, širdies išemijos, tame tarpe miokardo infarkto ir stazinio

širdies nepakankamumo, taip pat ir delnų-pėdų sindromo (delnų-pėdų eritrodizestezija) dažnis, lyginant su atvejais, kai vartojami fluoropirimidinai, padidėja.

Vartojant kartu su kapecitabinu ir oksaliplatina (XELOX), gali padidėti sunkaus viduriavimo dažnis.

Oficialių vaistų sąveikos tyrimų metu nustatyta, kad kartu skiriant vienkartinę irinotekano dozę (350 mg/m² kūno paviršiaus ploto), cetuksimabo farmakokinetinės savybės nepakito. Taip pat nepakito irinotekano farmakokinetika, kartu paskyrus cetuksimabo.

Kitų oficialių cetuksimabo sąveikos tyrimų žmonėms neatlikta.

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

EAFR dalyvauja vaisiaus vystymesi. Nedaugelio gyvūnų stebėjimo duomenimis cetuksimabas praeina per placentą. Nustatyti ir kiti placentos barjerą praeinantys IgG1 antikūnai. Tyrimai su gyvūnais teratogeninio poveikio neparodė. Tačiau, priklausomai nuo dozės, buvo stebimas padidėjęs persileidimų dažnis (žr. 5.3 skyrių). Pakankamų duomenų apie nėščias ar žindančias moteris nėra.

Griežtai rekomenduojama nėštumo metu ar pakankamos kontracepcijos nenaudojančiai moteriai Erbitux skirti tik tada, jei galima nauda motinai yra didesnė už galimą pavojų vaisiui.

Žindymas

Gydymo Erbitux metu ir 2 mėnesius po paskutinės jo dozės, moteriai rekomenduojama nemaitinti krūtimi, nes nežinoma, ar cetuksimabas išskiriamas į motinos pieną.

Vaisingumas

Duomenų apie cetuksimabo poveikį žmonių vaisingumui nėra. Poveikis vyrų ir moterų vaisingumui tyrimuose su gyvūnais vertintas nebuvo (žr. 5.3 skyrių).

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta. Jei pacientas pajunta su gydymu susijusius simptomus, kurie silpnina jo gebėjimą susikaupti ir reaguoti, rekomenduojama, kol poveikis sumažės, nevairuoti ir nevaldyti mechanizmų.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Pagrindinis nepageidaujamas cetuksimabo poveikis yra odos reakcijos, kurios pasitaiko daugiau nei 80 % pacientų, hipomagnezemija, kuri pasitaiko daugiau nei 10 % pacientų ir su infuzija susijusios reakcijos, kurios pasitaiko su lengvais ar vidutinio sunkumo simptomais daugiau nei 10 % pacientų ir su sunkiais simptomais daugiau nei 1 % pacientų.

Toliau pateikti apibrėžimai taikomi toliau naudojamai dažnio terminologijai:

Labai dažni (≥ 1/10)

Dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10)

Nedažni (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100)

Reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000)

Labai reti (≤ 1/10 000)

Dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis)

Žvaigždutė (*) pažymi, kad po lentele pateikiama papildoma informacija apie atitinkamą nepageidaujamą poveikį.

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Labai dažni:

Hipomagnezemija (žr. 4.4 skyrių).

Dažni:

Dehidratacija, ypač atsiradusi dėl viduriavimo ar mukozito; hipokalcemija

 

(žr. 4.4 skyrių); anoreksija, galinti lemti svorio kritimą.

Nervų sistemos sutrikimai

Dažni:

Galvos skausmas.

Dažnis nežinomas:

Aseptinis meningitas.

Akių sutrikimai

 

Dažni:

Konjunktyvitas.

Nedažni:

Blefaritas, keratitas.

Kraujagyslių sutrikimai

 

Nedažni:

Giliųjų venų trombozė.

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Nedažni:

Plaučių embolija, intersticinė plaučių liga.

Virškinimo trakto sutrikimai

Dažni:

Viduriavimas, pykinimas, vėmimas.

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Labai dažni: Kepenų fermentų koncentracijų padidėjimas (ASAT, ALAT, ŠF).

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Labai dažni:

Odos reakcijos*.

Labai reti:

Stivenso-Džonsono sindromas / toksinė epidermio nekrolizė.

Dažnis nėžinomas:

Odos pažeidimų ypatingai pavojingos infekcijos*.

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Labai dažni:

Lengvos ar vidutinio sunkumo su infuzija susijusios reakcijos (žr. 4.4 skyrių);

 

mukozitas, kai kuriais atvejais sunkus. Mukozitas gali sąlygoti kraujavimą iš

 

nosies.

Dažni:

Sunkios su infuzija susijusios reakcijos, kai kuriais atvejais mirtinos (žr.

 

4.4 skyrių); nuovargis.

Papildoma informacija

Tarp lyčių jokio kliniškai svarbaus skirtumo nebuvo pastebėta.

Odos reakcijos

Odos reakcijos gali atsirasti daugiau nei 80 % pacientų ir daugiausia jos pasireiškia į spuogus panašiu pažeidimu ir (arba), rečiau, niežėjimu, odos sausumu, deskvamacija, hipertrichoze arba nagų sutrikimu (pvz., paronichija). Maždaug 15 % odos reakcijų yra sunkios, tarp jų pavieniai odos nekrozės atvejai. Dauguma odos reakcijų išryškėja per pirmąsias tris gydymo savaites. Paprastai jos gydymo pertraukose praeina savaime be pasekmių, jei laikantis rekomendacijų koreguojamas dozavimas

(žr. 4.4 skyriuje).

Cetuksimabo sukelti odos pažeidimai, gali pacientams sukelti ypatingai pavojingas infekcijas (pvz.,

S. aureus infekcija), kurios gali nulemti tolesnes komplikacijas, pvz., celiulitą, rožę, arba stafilokokinį nuplikytos odos sindromą, nekrozuojantį fascitą ar sepsį, kurie gali baigtis mirtimi.

Kombinuotas gydymas

Cetuksimabą vartojant su kitais chemoterapiniais preparatais taip pat atsižvelkite į atitinkamų produktų informaciją.

Kartu skiriant chemoterapiją platinos preparatais gali padidėti sunkios leukopenijos arba sunkios neutropenijos išsivystymo dažnis, todėl gali dažniau atsirasti infekcinių komplikacijų, pavyzdžiui, neutropenija su karščiavimu, pneumonija ir sepsis, lyginant su chemoterapija vien platinos preparatais (žr. 4.4 skyrių).

Vartojant derinius su fluoropirimidinais, širdies išemijos, tame tarpe miokardo infarkto ir stazinio

širdies nepakankamumo, taip pat ir delnų-pėdų sindromo (delnų-pėdų eritrodizestezija) dažnis, lyginant su atvejais, kai vartojami fluoropirimidinai, padidėja.

Vartojant kartu su vietine galvos ir kaklo srities radioterapija, nustatyti papildomi nepageidaujami poveikiai, būdingi radioterapijai (tokie kaip mukozitas, radiacinis dermatitas, disfagija arba leukopenija, dažniausiai pasireiškianti limfocitopenija). Atsitiktinių imčių, kontroliuojamame klinikiniame tyrime, kuriame dalyvavo 424 pacientai, ūmaus radiacinio dermatito, mukozito ir su buvusia radioterapija susijusių nepageidaujamų poveikių dažniai buvo truputį didesni tiems pacientams, kuriems buvo taikoma radioterapija kartu su cetuksimabu, nei tiems, kuriems buvo taikoma tik radioterapija.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Nėra daug patirties skiriant didesnes dozes nei 400 mg/m² kūno paviršiaus ploto ar kassavaitines

250 mg/m² kūno paviršiaus ploto dozes. Klinikiniuose tyrimuose su 700 mg/m² kūno paviršiaus ploto dozėmis, skirtomis kas 2 savaites, saugumo pobūdis atitiko 4.8 skyriuje aprašytą pobūdį.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – priešnavikiniai vaistai, monokloniniai antikūnai, ATC kodas – L01XC06

Veikimo mechanizmas

Cetuksimabas yra chimerinis monokloninis IgG1 antikūnas, specifiškai nukreiptas prieš epidermio augimo faktoriaus receptorius (EAFR).

EAFR žymimais keliais reguliuojamas ląstelių išlikimas, ląstelės ciklo progresavimas, angiogenezė, ląstelių migracija ir ląstelių invazija ar metastazavimas.

Cetuksimabas jungiasi prie EAFR; jo afinitetas maždaug 5-10 kartų didesnis, nei endogeninių ligandų. Blokuodamas endogeninių EAFR ligandų prisijungimą, Cetuksimabas slopina receptoriaus funkciją. Vėliau jis sukelia EAFR įsiurbimą į ląstelę, o tai gali slopinti EAFR (down-regulation). Be to, cetuksimabas nukreipia citotoksines imunines ląsteles prie EAFR turinčių auglio ląstelių (nuo antikūnų priklausomas ląstelinis citotoksiškumas, APLC).

Cetuksimabas nesijungia prie kitų receptorių, priklausančių ŽER šeimai.

Protoonkogeno RAS (žiurkių sarkomos) baltyminis produktas yra centrinis EAFR signalo perdavėjas. Navikuose, aktyvinat KRAS per EAFR sąlygojama nuo EAFR priklausoma proliferacija, proangiogeninių faktorių išlikimas ir gamyba.

RAS yra viena iš dažniausiai aktyvuojamų onkogenų šeimų žmogaus vėžio atvejais. RAS genų mutacijos tam tikrose vietose-taikiniuose 2-ajame, 3-iajame ir 4-ajame egzonuose, nepriklausomai nuo EAFR perduodamo signalo, sąlygoja nuolatinį RAS baltymų aktyvavimą.

Farmakodinaminis poveikis

Bandymuose in vitro ir in vivo cetuksimabas slopina EAFR turinčių žmogaus auglio ląstelių proliferaciją ir sukelia apoptozę. In vitro cetuksimabas slopina angiogeninių faktorių gamybą auglio ląstelėse ir blokuoja epitelio ląstelių migraciją. In vivo cetuksimabas slopina auglio ląstelių angiogeninių faktorių ekspresiją ir mažina auglio neovaskuliarizaciją ir metastazavimą.

Imunogeniškumas

Žmogaus antichimerinių antikūnų (ŽACA) atsiradimas - monokloninių chimerinių antikūnų klasės reiškinys. Dabartiniai duomenys apie ŽACA atsiradimą yra riboti. Iš viso, 3,4 % tirtų pacientų pastebėti išmatuojami ŽACA titrai, tiksliniuose tyrimuose dažnis svyravo nuo 0 % iki 9,6 %. Iki šiol nėra patikimų įrodymų apie ŽACA neutralizuojantį poveikį cetuksimabui. ŽACA atsiradimas nekoreliavo su padidėjusio jautrumo reakcijų atsiradimu ar kuriuo nors kitu nepageidaujamu poveikiu cetuksimabui.

Kolorektalinis vėžys

Norint auglio medžiagoje imunohistochemiškai nustatyti EAFR, atlikta diagnostinė analizė

(EGFR pharmDx). Auglys buvo laikomas EAFR ekspresuojančiu, jei buvo galima identifikuoti vieną nusidažiusią ląstelę. Apie 75 % tyrimui atrinktų pacientų, sergančių metastazavusiu kolorektaliniu vėžiu, nustatytas EAFR turintis auglys. Todėl nutarta, kad cetuksimabas tinkamas šių pacientų gydymui. Nenustatytas cetuksimabo efektyvumas ir saugumas gydant pacientus, sergančius augliais, kuriuose nenustatytas EAFR.

Tyrimų duomenys rodo, kad pacientams sergantiems metastazavusiu kolorektaliniu vėžiu ir aktyvuojamomis RAS mutacijomis yra labai maža gydymo naudos tikimybė juos gydant cetuksimabu arba cetuksimabo ir chemoterapijos deriniu ir nustatytas reikšmingas neigiamas poveikis išgyvenamumo be progresavimo laikui vartojant papildomai su FOLFOX4.

Cetuksimabas kaip vienas preparatas ar derinyje su chemoterapija buvo tirtas 5 atsitiktinių imčių kontroliuojamuose klinikiniuose tyrimuose ir keliose palaikomosiose studijose. 5 klinikiniuose tyrimuose tirti 3 734 pacientai, sergantys metastazavusiu kolorektaliniu vėžiu su apčiuopiamai

išreikštu EAFR ir pagal ECOG skalę įvertinti ≤ 2. Dauguma į tyrimą įtrauktų pacientų pagal ECOG skalę įvertinti ≤ 1. Visuose tyrimuose cetuksimabas skirtas taip, kaip aprašyta 4.2 skyriuje.

KRAS 2-ojo egzono būklė kaip prognozuojantis faktorius gydymui cetuksimabu buvo pripažįstamas 4 atsitiktinių imčių kontroliuojamuose tyrimuose (EMR 62 202-013, EMR 62 202-047, CA225006 ir CA225025). KRAS mutacinė būklė buvo nustatyta 2072 pacientams. Su tyrimų EMR 62 202-013 ir EMR 62 202-047 rezultatais atliktos kitos post-hoc analizės, kuriomis taip pat buvo nustatyta RAS genų (NRAS ir KRAS) mutacijų ne tik KRAS 2-ajame egzone. Tik EMR 62 202-007 tyrime post-hoc analizė nebuvo galima.

Be to, cetuksimabas derinyje su chemoterapija buvo tirtas atliekant tyrėjo inicijuotą atsitiktinių imčių kontroliuojamąjį III fazės tyrimą (COIN, COntinuous chemotherapy plus cetuximab or INtermittent chemotherapy). Šiame tyrime EAFR – nebuvo įtraukimo į tyrimą kriterijus, o buvo retrospektyviai analizuojami maždaug 81 % pacientų navikų mėginiai tiriant KRAS raišką.

Atliekant tyrėjo organizuotą III fazės klinikinį tyrimą FIRE-3, buvo lyginamas gydymas FOLFIRI kartu su cetuksimabu ar bevacizumabu taikant pirmos eilės gydymą pacientams, sergantiems KRAS 2-ojo egzono laukinio tipo mCRC. Buvo vertinamos kitos su RAS genų (ne tik KRAS 2-ojo egzono) mutacijomis atliktos post-hoc analizės.

Cetuksimabas kartu su chemoterapija

EMR 62 202-013: šis atsitiktinių imčių tyrimas su metastazavusiu kolorektaliniu vėžiu sergančiais pacientais, anksčiau negavusiais gydymo nuo metastazavusios ligos, lygino gydymą cetuksimabo, irinotekano ir infuzuojamo 5-fluoruracilo/folinės rūgšties (FOLFIRI) deriniu (599 pacientai) su tokia pačia chemoterapija vienu preparatu (599 pacientai). Pacientų su KRAS laukinio tipo navikais dalis iš įvertinamos pacientų populiacijos dėl KRAS būklės buvo 63 %.

RAS būklei įvertinti buvo ištirti visi vertinimui tinkami KRAS 2-ojo egzono laukinio tipo populiacijos (65 %) navikų mėginiai, siekiant nustatyti mutacijas ne tik KRAS geno 2-ajame egzone. RAS mutacinę populiaciją sudaro pacientai, kuriems nustatyta KRAS 2-ojo egzono mutacijų, ir pacientai, kuriems papildomai nustatyta RAS mutacijų.

Šiame tyrime gauti veiksmingumo duomenys apibendrinti toliau esančioje lentelėje:

 

RAS laukinio tipo populiacija

RAS mutacinė populiacija

Kintamasis/statistika

Cetuksimabas +

FOLFIRI

Cetuksimabas +

FOLFIRI

 

FOLFIRI

 

FOLFIRI

 

BI

(N=178)

(N=189)

(N=246)

(N=214)

 

 

 

 

mėnesiai, mediana

28,4

20,2

16,4

17,7

(95 % PI)

(24,7; 31,6)

(17,0; 24,5)

(14,9; 18,4)

(15,4; 19,6)

Rizikos santykis (95 % PI)

0,69 (0,54; 0,88)

1,05 (0,86; 1,28)

p-vertė

0,0024

 

0,6355

 

IBP

 

 

 

 

mėnesiai, mediana

11,4

8,4

7,4

7,5

(95 % PI)

(10,0; 14,6)

(7,4; 9,4)

(6,4; 8,0)

(7,2; 8,5)

Rizikos santykis (95 % PI)

0,56 (0,41; 0,76)

1,10 (0,85; 1,42)

p-vertė

0,0002

 

0,4696

 

OAD

 

 

 

 

%

66,3

38,6

31,7

36,0

(95 % PI)

(58,8; 73,2)

(31,7; 46,0)

(25,9; 37,9)

(29,6; 42,8)

Galimybių santykis (95 %

3,1145 (2,0279; 4,7835)

0,8478 (0,5767; 1,2462)

PI)

 

 

 

 

p-vertė

<0,0001

 

0,3970

 

PI = pasikliautinasis intervalas, FOLFIRI = irinotekanas ir infuzuojamas 5-FU/FR, OAD = objektyvaus atsako dažnis (pacientai, kuriems nustatytas pilnas atsakas arba dalinis atsakas), BI = bendras išgyvenamumo laikas,

IBP = išgyvenamumo be progresavimo laikas

EMR 62 202-047: šis atsitiktinių imčių tyrimas, kuriame dalyvavo pacientai su metastazavusiu kolorektaliniu vėžiu, kurių metastazavusi liga nebuvo ankščiau gydyta, lygino gydymą cetuksimabu ir oksaliplatina bei nepertraukiama infuzine 5-fluorouracilo/foline rūgštimi

(FOLFOX4) (169 pacientai) su gydymu tik ta pačia chemoterapija (168 pacientai). Pacientų su KRAS laukinio tipo navikais dalis įvertinamoje pacientų populiacijoje dėl KRAS būklės buvo 57 %. RAS būklei įvertinti buvo ištirti visi vertinimui tinkami KRAS 2-ojo egzono laukinio tipo populiacijos navikų mėginiai, siekiant nustatyti mutacijas ne tik KRAS geno 2-ajame egzone. RAS mutacinę populiaciją sudaro pacientai, kuriems nustatyta KRAS 2-ojo egzono mutacijų, ir pacientai, kuriems papildomai nustatyta RAS mutacijų.

Šiame tyrime gauti veiksmingumo duomenys apibendrinti toliau esančioje lentelėje:

 

RAS laukinio tipo populiacija

RAS mutacinė populiacija

Kintamasis/statistika

Cetuksimabas +

FOLFOX4

Cetuksimabas +

FOLFOX4

 

FOLFOX4

 

FOLFOX4

 

BI

(N=38)

(N=49)

(N=92)

(N=75)

 

 

 

 

mėnesiai, mediana

19,8

17,8

13,5

17,8

(95 % PI)

(16,6; 25,4)

(13,8; 23,9)

(12,1; 17,7)

(15,9; 23,6)

Rizikos santykis (95 % PI)

0,94 (0,56; 1,56)

1,29 (0,91; 1,84)

p-vertė

0,8002

 

0,1573

 

IBP

 

 

 

 

mėnesiai, mediana

12,0

5,8

5,6

7,8

(95 % PI)

(5,8; NN)

(4,7; 7,9)

(4,4; 7,5)

(6,7; 9,3)

Rizikos santykis (95 % PI)

0,53 (0,27; 1,04)

1,54 (1,04; 2,29)

p-vertė

0,0615

 

0,0309

 

OAD

 

 

 

 

%

57,9

28,6

37,0

50,7

(95 % PI)

(40,8; 73,7)

(16,6; 43,3)

(27,1; 47,7)

(38,9; 62,4)

Galimybių santykis (95 %

3,3302 (1,375; 8,172)

0,580 (0,311; 1,080)

PI)

 

 

 

 

p-vertė

0,0084

 

0,0865

 

PI = pasikliautinasis intervalas, FOLFOX4 = oksaliplatina ir nepertraukiamai infuzuojamas 5-FU/FR,

OAD = objektyvaus atsako dažnis (pacientai, kuriems nustatytas pilnas atsakas arba dalinis atsakas), BI = bendras išgyvenamumo laikas, IBP = išgyvenamumo be progresavimo laikas, NN = negalima nustatyti

Neigiamas papildomai vartojamo cetuksimabo poveikis buvo ypač nustatytas RAS mutacinėje populiacijoje.

COIN: tai buvo atvirasis, 3 grupių, atsitiktinių imčių tyrimas, kuriame dalyvavo 2445 neoperuojami metastazavusiu lokoregioniniu kolorektaliniu vėžiu sergantys pacientai, kurių metastazavusi liga anksčiau gydyta nebuvo, lyginantis gydymą oksaliplatina ir fluoropirimidinais (infuzine 5-fluorouracilo/folino rūgšties [OxMdG] forma arba kapecitabinu [XELOX]) derinyje su kapecitabinu su tokia pačia chemoterapija vienu preparatu. Trečiajai eksperimentinei grupei buvo taikomas pertraukiamas gydymas OxMdG arba XELOX be cetuksimabo. Duomenų apie gydymą XELOX ir trečiąją eksperimentinę grupę nepateikiama.

Buvo retrospektyviai analizuojami maždaug 81 % pacientų navikų mėginiai tiriant KRAS raišką, iš kurių 55 % buvo KRAS laukinio tipo. Iš jų 362 pacientai buvo gydomi cetuksimabu bei oksaliplatina ir fluoropirimidinais (117 pacientų OxMdG ir 245 pacientai XELOX);

367 pacientai buvo gydomi vien oksaliplatina ir fluoropirimidinais (127 pacientai OxMdG ir 240 pacientų XELOX). Iš KRAS mutacinės populiacijos 297 pacientai buvo gydomi cetuksimabu bei oksaliplatina ir fluoropirimidinais (101 pacientas OxMdG ir 196 pacientai XELOX); 268 pacientai buvo gydomi vien oksaliplatina ir fluoropirimidinais (78 pacientai OxMdG ir 190 pacientų XELOX).

Šiame tyrime gauti gydymo OxMdG veiksmingumo duomenys apibendrinti toliau esančioje lentelėje:

 

KRAS laukinio tipo populiacija

KRAS mutacinė populiacija

Kintamasis/statistika

Cetuksimabas

OxMdG

Cetuksimabas

OxMdG

 

+ OxMdG

 

+ OxMdG

 

 

(N=117)

(N=127)

(N=101)

 

(N=78)

BI

 

 

 

 

 

mėnesiai, mediana

16,3

18,2

13,1

 

14,6

(95 % PI)

(10,3; 32,2)

(9,8; 27,5)

(8,0; 23,9)

 

(9,5; 22,0)

Rizikos santykis (95 % PI)

0,93 (0,72; 1,19)

0,99

(0,75; 1,30)

p-vertė

0,617

 

 

0,931

 

IBP

 

 

 

 

 

mėnesiai, mediana

9,0

9,2

6,8

 

8,5

(95 % PI)

(5,8; 15,5)

(5,8; 12,7)

(5,0; 10,7)

 

(3,4; 10,8)

Rizikos santykis (95 % PI)

0,77 (0,59; 1,01)

1,05

(0,77; 1,41)

p-vertė

0,056

 

 

0,78

 

Geriausias bendrojo atsako

 

 

 

 

 

dažnis

 

 

 

 

 

%

 

(95 % PI)

(58; 76)

(50; 68)

(37; 57)

 

(40; 63)

Galimybių santykis (95 %

1,44 (0,85; 2,43)

0,83

(0,46; 1,49)

PI)

 

 

 

 

 

p-vertė

0,171

 

 

0,529

 

PI = pasikliautinasis intervalas, OxMdG = oksaliplatina ir infuzuojama 5-FU/FR, BI = bendras išgyvenamumo laikas, IBP = išgyvenamumo be progresavimo laikas

Su laiku susiję laukiami rezultatai pacientams, kurie buvo gydomi cetuksimabu derinyje su XELOX, tendencijų, rodančių klinikinę naudą, neparodė.

Cetuksimabu gydytoje grupėje teko atidėlioti kapecitabino arba oksaliplatinos vartojimą ir reikšmingai sumažinti dozes dėl didelio viduriavimo dažnio. Taip pat reikšmingai mažesniam cetuksimabu gydytų pacientų skaičiui buvo taikomas antros eilės gydymas.

FIRE-3 (taikant pirmos eilės gydymą cetuksimabu kartu su FOLFIRI): FIRE-3 tyrimas buvo daugiacentris, atsitiktinių imčių III fazės tyrimas, tiesiogiai lyginantis gydymą 5-FU, folinės rūgšties ir irinotekano (FOLFIRI) deriniu su cetuksimabu ar bevacizumabu pacientams, sergantiems KRAS 2-ojo egzono laukinio tipo metastazavusiu kolorektaliniu vėžiu (mCRC).

RAS būklei įvertinti buvo tinkami 407 KRAS 2-ojo egzono laukinio tipo pacientų navikų mėginiai, tai sudaro 69 % visos KRAS 2-ojo egzono laukinio tipo pacientų populiacijos

(592 pacientai). Iš jų 342 pacientams nustatyti RAS laukinio tipo navikai, 65 pacientams – RAS mutacijos. RAS mutacinę populiaciją sudaro šie 65 pacientai kartu su 113 pacientų, kuriems nustatyti KRAS 2-ojo egzono mutaciniai navikai, gydyti prieš tai, kai į tyrimą buvo nuspręsta įtraukti tik KRAS 2-ojo egzono laukinio tipo mCRC sergančius pacientus.

Šiame tyrime gauti veiksmingumo duomenys apibendrinti toliau esančioje lentelėje:

 

RAS laukinio tipo populiacija

RAS mutacinė populiacija

Kintamasis / statistika

Cetuksimabas +

Bevacizumabas +

Cetuksimabas +

Bevacizumabas

 

FOLFIRI

FOLFIRI

FOLFIRI

+ FOLFIRI

BI

(N=171)

(N=171)

(N=92)

(N=86)

 

 

 

 

mėnesiai, mediana

33,1

25,6

20,3

20,6

(95 % PI)

(24,5; 39,4)

(22,7; 28,6)

(16,4; 23,4)

(17,0; 26,7)

Rizikos santykis (95 % PI)

0,70 (0,53; 0,92)

1,09 (0,78; 1,52)

p-vertė

0,011

0,60

 

IBP

 

 

 

 

mėnesiai, mediana

10,4

10,2

7,5

10,1

(95 % PI)

(9,5; 12,2)

(9,3; 11,5)

(6,1; 9,0)

(8,9; 12,2)

Rizikos santykis (95 % PI)

0,93 (0,74; 1,17)

1,31 (0,96; 1,78)

p-vertė

0,54

0,085

OAD

 

 

 

 

%

65,5

59,6

38,0

51,2

(95 % PI)

(57,9; 72,6)

(51,9; 67,1)

(28,1; 48,8)

(40,1; 62,1)

Galimybių santykis (95 %

1,28 (0,83; 1,99)

0,59 (0,32; 1,06)

PI)

 

 

 

 

p-vertė

0,32

0,097

PI = pasikliautinasis intervalas, FOLFIRI = irinotekanas ir infuzuojamas 5-FU/FR, OAD = objektyvaus atsako dažnis (pacientai, kuriems nustatytas pilnas atsakas arba dalinis atsakas), BI = bendras išgyvenamumo laikas,

IBP = išgyvenamumo be progresavimo laikas

Remiantis tarpine analize, nenustatyta, kad CALGB/SWOG 80405 tyrimo (n=1 137) KRAS laukinio tipo pacientų populiacijai gydymas cetuksimabu kartu su chemoterapija būtų veiksmingesnis už gydymą bevacizumabu kartu su chemoterapija. Šiems duomenims tinkamai įvertinti reikia atlikti RAS laukinio tipo pacientų populiacijos analizes.

CA225006: šis atsitiktinių imčių tyrimas su metastazavusiu kolorektaliniu vėžiu sergančiais pacientais, kurių metastazavusios ligos pirminiam gydymui naudota oksaliplatina su fluoropirimidinu, lygino cetuksimabo ir irinotekano derinį (648 pacientai) su irinotekanu vartojamu atskirai (650 pacientų). Po ligos progresavimo gydymas EAFR veikiančiais vaistais buvo pradėtas 50 % pacientų iš tik irinotekanu gydomų pacientų grupės.

Bendroje populiacijoje, nepriklausomai nuo KRAS būklės, gauti tokie gydymo cetuksimabu ir irinotekanu (648 pacientai), lyginant su gydymu vien irinotekanu (650 pacientų), rezultatai: bendro išgyvenamumo (BI) laiko mediana 10,71, palyginti su 9,99 mėnesiais (rizikos santykis, RS 0,98), išgyvenamumo be progresavimo (IBP) laiko mediana 4,0, palyginti su 2,6 mėnesiais (RS 0,69) ir objektyvaus atsako dažnis (OAD) 16,4 %, palyginti su 4,2 %.

KRAS būklės požiūriu buvo gauti tik 23 % (300 iš 1298) pacientų navikų mėginiai. Iš KRAS įvertintos populiacijos 64 % (192) pacientų nustatyti KRAS laukinio tipo navikai,

108 pacientams – KRAS mutacijos. Remiantis šiais duomenimis ir kadangi nebuvo atliktas nepriklausomas vaizdinių duomenų aptarimas, rezultatai, susiję su mutacijų būkle, laikomi neinterpretuojamais.

EMR 62 202-007: šis atsitiktinių imčių tyrimas su metastazavusiu kolorektaliniu vėžiu sergančiais pacientais, po nesėkmingo metastazavusios ligos gydymo paremto irinotekanu, kaip paskutinio gydymo prieš patenkant į tyrimą, palygino gydymą cetuksimabo ir irinotekano deriniu (218 pacientų) su monoterapija cetuksimabu (111 pacientų).

Sudėtinis gydymas cetuksimabu ir irinotekanu lyginant su gydymu tik cetuksimabu, sumažino bendrą ligos progresavimo riziką iki 46 % ir reikšmingai padidino objektyvaus atsako dažnį. Atsitiktinių imčių tyrime bendrojo išgyvenamumo laiko pagerėjimas reikšmingai nesiskyrė, tačiau tolesnio gydymo metu, po ligos progresavimo, beveik 50 % cetuksimabo grupės pacientų buvo skirtas gydymas cetuksimabo ir irinotekano deriniu, ir tai galėjo daryti įtaką bendram išgyvenamumo laikui.

Cetuksimabas kaip vienas preparatas

CA225025: šis atsitiktinių imčių tyrimas su metastazavusiu kolorektaliniu vėžiu sergančiais pacientais, kurių metastazavusiai ligai naudotas oksaliplatina, irinotekanu ir fluoropirimidinu paremtas pirminis gydymas, lygino cetuksimabu papildytą geriausią palaikomąjį gydymą (GPG) (287 pacientai) su geriausia palaikomąja priežiūra (285 pacientai). Pacientų su KRAS laukinio tipo navikais dalis iš pacientų populiacijos, kuriai buvo įvertinta KRAS būklė, sudarė 58 %.

Šiame tyrime gauti veiksmingumo duomenys apibendrinti toliau esančioje lentelėje:

 

KRAS laukinio tipo populiacija

KRAS mutacinė populiacija

Kintamasis/statistika

Cetuksimabas +

GPG

Cetuksimabas +

GPG

 

GPG

 

GPG

 

BI

(N=117)

(N=113)

(N=81)

(N=83)

 

 

 

 

mėnesiai, mediana

9,5

4,8

4,5

4,6

(95 % PI)

(7,7; 10,3)

(4,2; 5,5)

(3,8; 5,6)

(3,6; 5,5)

Rizikos santykis (95 % PI)

0,552 (0,408; 0,748)

0,990 (0,705; 1,389)

p-vertė

<0,0001

 

0,9522

 

IBP

 

 

 

 

mėnesiai, mediana

3,7

1,9

1,8

1,8

(95 % PI)

(3,1; 5,1)

(1,8; 2,0)

(1,7; 1,8)

(1,7; 1,8)

Rizikos santykis (95 % PI)

0,401 (0,299; 0,536)

1,002 (0,732; 1,371)

p-vertė

<0,0001

 

0,9895

 

OAD

 

 

 

 

%

12,8

1,2

(95 % PI)

(7,4; 20,3)

(-)

(0,0; 6,7)

(-)

p-vertė

<0,001

 

0,314

 

GPG = geriausias palaikomasis gydymas, PI = pasikliautinasis intervalas, OAD = objektyvaus atsako dažnis (pacientai, kuriems nustatytas pilnas atsakas arba dalinis atsakas), BI = bendras išgyvenamumo laikas,

IBP = išgyvenamumo be progresavimo laikas

Galvos ir kaklo plokščialąstelinis vėžys

Imunohistocheminis EAFR nustatymas nebuvo atliktas, kadangi daugiau nei 90 % pacientų, sergančių galvos ir kaklo plokščialąsteliniu vėžiu, turi navikus, ekspresuojančius EAFR.

Cetuksimabas, skiriamas kartu su radioterapija, gydant lokaliai išplitusią ligą

EMR 62 202-006: šis atsitiktinių imčių tyrimas lygino pacientų, sergančių lokaliai išplitusiu galvos ir kaklo plokščialąsteliniu vėžiu, kompleksinį gydymą cetuksimabu ir radioterapija (211 pacientų) su radioterapija (213 pacientų). Cetuksimabas, skiriant 4.2 skyriuje nurodytas dozes, pradėtas vartoti savaitę prieš radioterapiją ir skirtas iki radioterapijos pabaigos.

Šiame tyrime gauti veiksmingumo duomenys apibendrinti toliau esančioje lentelėje:

Kintamasis/ statistika

Radioterapija + cetuksimabas

Vien tik radioterapija

Lokoregioninė kontrolė

 

(N=211)

 

(N=213)

 

 

 

 

mėnesiai, mediana (95 % PI)

24,4

(15,7; 45,1)

14,9

(11,8; 19,9)

Rizikos santykis ((95 % PI)

 

0,68 (0,52; 0,89)

 

 

p-vertė

 

0,005

 

 

BI

 

 

 

 

mėnesiai, mediana (95 % PI)

49,0

(32,8; 69,5+)

29,3

(20,6; 41,4)

Rizikos santykis (95 % PI)

 

0,73 (0,56; 0,95)

 

 

p-vertė

 

0,018

 

 

tolesnio gydymo mediana,

 

60,0

 

60,1

mėnesiai

 

 

 

 

1 metų BI dažnis, % (95 % PI)

 

77,6 (71,4; 82,7)

73,8 (67,3; 79,2)

2 metų BI dažnis, % (95 % PI)

 

62,2 (55,2; 68,4)

55,2 (48,2; 61,7)

3 metų BI dažnis, % (95 % PI)

 

54,7 (47,7; 61,2)

45,2 (38,3; 51,9)

5 metų BI dažnis, % (95 % PI)

 

45,6 (38,5; 52,4)

36,4 (29,7; 43,1)

PI = pasikliautinasis intervalas, BI = bendras išgyvenamumo laikas, „+“ pažymi, kad viršutinė riba nebuvo pasiekta nutraukus gydymą

Pacientai su teigiamomis prognozėmis, nustatytomis pagal auglio stadiją, pagal Karnofsky skalę (KPS) ir pagal amžių turėjo daug didesnę naudą, kai cetuksimabas buvo vartojamas su radioterapija. Klinikinė nauda nebuvo įrodyta pacientams su KPS ≤ 80, kurie buvo 65 metų amžiaus ar vyresni.

Cetuksimabo naudojimas kartu su chemo-radioterapija iki šiol nebuvo ištirtas. Todėl naudos-rizikos santykis nebuvo nustatytas.

Cetuksimabas, skiriamas kartu su chemoterapija platinos preparatais, gydant recidyvavusią ir (arba) metastazavusią ligą

EMR 62 202-002: šis atsitiktinių imčių tyrimas lygino pacientų, sergančių recidyvavusiu ir (arba) metastazavusiu galvos ir kaklo plokščialąsteliniu vėžiu, kuriems prieš tai dėl šios ligos nebuvo skiriama chemoterapija, cetuksimabo ir cisplatinos arba karboplatinos bei infuzinio 5- fluorouracilo derinys (222 pacientai) su tokia pačia atskirai taikoma chemoterapija

(220 pacientų). Gydymą cetuksimabo grupėje sudarė ne daugiau kaip 6 chemoterapijos platinos preparatais kartu su cetuksimabu kursai, po to skiriant cetuksimabą palaikomajam gydymui iki ligos progresavimo pradžios.

Šiame tyrime gauti veiksmingumo duomenys apibendrinti toliau esančioje lentelėje:

Kintamasis/ statistika

Cetuksimabas + CTX

CTX

BI

(N=222)

(N=220)

 

 

mėnesiai, mediana (95 % PI)

10,1 (8,6; 11,2)

7,4 (6,4; 8,3)

Rizikos santykis (95 % PI)

0,797 (0,644; 0,986)

p-vertė

 

0,0362

IBP

 

 

mėnesiai, mediana (95 % PI)

5,6 (5,0; 6,0)

3,3 (2,9; 4,3)

Rizikos santykis (95 % PI)

0,538 (0,431; 0,672)

p-vertė

 

<0,0001

OAD

 

 

% (95 % PI)

35,6 (29,3; 42,3)

19,5 (14,5; 25,4)

p-vertė

 

0,0001

PI = pasikliautinasis intervalas, CTX = chemoterapija platinos preparatais, OAD = objektyvaus atsako dažnis, BI = bendras išgyvenamumo laikas, IBP = išgyvenamumo be progresavimo laikas

Pacientai su teigiamomis prognozėmis, nustatytomis pagal auglio stadiją, pagal Karnofsky skalę (KPS) ir pagal amžių turėjo daug didesnę naudą, kai cetuksimabas buvo vartojamas su chemoterapija platinos preparatais. Skirtingai nuo išgyvenimo laiko be progresavimo, nauda bendrajam išgyvenimui nebuvo įrodyta pacientams su KPS ≤ 80, kurie buvo 65 metų amžiaus ar vyresni.

Vaikų populiacija

Europos vaistų agentūra atleido nuo įpareigojimo pateikti cetuksimabo tyrimų su visais vaikų populiacijos pogrupiais duomenis šioms indikacijoms: storosios ir tiesiosios žarnos adenokarcinomai bei burnos ir ryklės, gerklų arba nosies epitelio ląstelių karcinomai (išskyrus nosiaryklės karcinomą arba limfoepiteliomą, vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

5.2Farmakokinetinės savybės

Cetuksimabo farmakokinetika nagrinėta klinikiniuose tyrimuose, skiriant jį vieną arba derinyje su chemoterapija ar radioterapija. Kas savaitę leidžiant į veną cetuksimabo dozę nuo 5 iki 500 mg/m² kūno paviršiaus ploto, nustatyta farmakokinetikos priklausomybė nuo dozės.

Paskyrus pradinę 400 mg/m² kūno paviršiaus ploto cetuksimabo dozę, vidutinis pasiskirstymo tūris apytikriai buvo lygus intravaskuliniam tūriui (2,9 l/m², ribos nuo 1,5 iki 6,2 l/m²). Vidutinė Cmax

(± standartinis nukrypimas) buvo 185±55 μg/ml. Vidutinis klirensas buvo 0,022 l/h m² kūno paviršiaus ploto. Cetuksimabo ilgas pusinės eliminacijos laikas – nuo 70 iki 100 valandų, skiriant tikslines dozes.

Cetuksimabo koncentracija serume tampa stabili po trijų cetuksimabo monoterapijos savaičių. Vidutinė didžiausia cetuksimabo koncentracija trečią savaitę buvo 155,8 μg/ml, aštuntą savaitę – 151,6 μg/ml, o atitinkančios vidutinės mažiausios koncentracijos buvo 41,3 ir 55,4 μg/ml. Tyrime cetuksimabą skiriant kartu su irinotekanu, mažiausia vidutinė cetuksimabo koncentracija 12 savaitę buvo 50,0 μg/ml, o 36 savaitę – 49,4 μg/ml.

Aprašyti keli medžiagų apykaitos keliai, kuriais gali vykti antikūnų metabolizmas. Visuose šiuose keliuose antikūnai biologiškai suardomi į mažesnes molekules, t.y. mažus peptidus arba amino rūgštis.

Specialių populiacijų farmakokinetika

Integruota visų klinikinių tyrimų analizė parodė, kad rasė, amžius, lytis, inkstų ar kepenų būklė neturi įtakos cetuksimabo farmakokinetinėms savybėms.

Iki šiol ištirti tik pakankamą inkstų ir kepenų funkciją turintys pacientai (kreatinino koncentracija serume ≤ 1,5 karto, aminotransferazių ≤ 5 kartus ir bilirubino ≤ 1,5 karto didesnė už viršutinę normos ribą).

Vaikų populiacija

I fazės tyrime vaikams (1-18 metų amžiaus), sergantiems atspariais gydymui solidiniais navikais, cetuksimabas buvo skirtas kartu su irinotekanu. Farmakokinetiniai rezultatai buvo panašūs į suaugusiųjų.

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Pagrindinis kliniškai svarbus efektas toksiškumo tyrimuose su Krabaėdėmis makakomis (tiriant lėtinį toksinį kartotinių dozių poveikį ir embriono ar vaisiaus vystymąsį) buvo nuo dozės priklausantys odos pakitimai, kurie pasireiškia nuo dozių, ekvivalentiškų naudojamoms žmonėms.

Toksiškumo embrionui ir vaisiui tyrimai su Krabaėdėmis makakomis teratogeninio poveikio neparodė. Tačiau, priklausomai nuo dozės, buvo stebimas padidėjęs persileidimų dažnis.

Ikiklinikinių genotoksinio poveikio ir vietinės tolerancijos, įskaitant neteisingą medikamento paskyrimą kitu, nei infuzija, būdu, tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo.

Oficialių tyrimų su gyvūnais, siekiant nustatyti cetuksimabo kancerogeninį poveikį bei poveikį vyrų ir moterų vaisingumui – neatlikta.

Toksinis poveikis, cetuksimabą skiriant su chemoterapiniais preparatais, netirtas.

Nėra ikiklinikinių duomenų apie cetuksimabo poveikį žaizdų gijimui. Tačiau ikiklinikiniais žaizdų gijimo modeliais pademonstruota, kad EAFR selektyvūs tirozino kinazės inhibitoriai lėtina žaizdos gijimą.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Natrio chloridas

Glicinas

Polisorbatas 80

Citrinos rūgšties monohidratas

Natrio hidroksidas

Injekcinis vanduo

6.2Nesuderinamumas

Šio vaistinio preparato negalima maišyti su kitais, išskyrus nurodytus 6.6 skyriuje.

6.3Tinkamumo laikas

4 metai.

Tinkamo naudojimui tirpalo Erbitux 5 mg/ml cheminis ir fizinis stabilumas išlieka 48 valandų, laikant 25°C temperatūroje, jei tirpalas paruoštas kaip aprašyta 6.6 skyriuje.

Erbitux sudėtyje nėra jokių antimikrobinių konservantų ar bakteriostatinių medžiagų. Mikrobiologiniu požiūriu, atidarius vaistinį preparatą reikėtų vartoti nedelsiant. Jei nedelsiant nevartojamas, laikymo sąlygos ir laikas iki vartojimo tenka vartotojo atsakomybei. Įprastai neturėtų būti laikomas ilgiau kaip 24 valandas 2 °C - 8 °C temperatūroje, nebent atidarytas kontroliuojamomis ir patvirtintomis aseptinėmis sąlygomis.

6.4Specialios laikymo sąlygos

Laikyti šaldytuve (2 °C - 8 °C).

Atidaryto vaistinio preparato laikymo sąlygos pateikiamos 6.3 skyriuje.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

20 ml ar 100 ml tirpalo yra flakone (I tipo stiklas), su halobutilo gumos kamščiu ir užsandarinimu (aliuminis/polipropilenas).

Supakuota po 1 flakoną.

Gali būti tiekiami ne visų dydžių flakonai.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Erbitux galima skirti gravitacine lašeline, infuzine pompa arba švirkštine pompa. Šiai infuzijai reikia naudoti atskirą infuzinę sistemą. Infuzijos pabaigoje sistemą turi būti praplauta steriliu 9 mg/ml (0,9 %) natrio chlorido injekciniu tirpalu.

Erbitux 5 mg/ml suderinamas ir galima naudoti:

polietileno (PE), etilvinilacetato (EVA) arba polivinilchlorido (PVC) maišuose;

polietileno (PE), poliuretano (PUR), etilvinilacetato (EVA), poliolefino termoplastinėmis (TP) arba polivinilchlorido (PVC) infuzinėmis sistemomis;

polipropileno (PP) švirkštais švirkštinei pompai.

Ruošiant infuziją reikia užtikrinti aseptines sąlygas.

Erbitux 5 mg/ml reikia ruošti taip:

Infuzija, naudojant infuzinę pompą arba gravitacinę lašelinę (su praskiestu steriliu natrio chlorido 9 mg/ml (0,9 %) tirpalu): paimkite tinkamo dydžio infuzijos maišą su sterilaus natrio chlorido 9 mg/ml (0,9 %) tirpalo. Apskaičiuokite reikalingą Erbitux tūrį. Pašalinkite tinkamą natrio chlorido tirpalo tūrį iš infuzijos maišo su tinkamu steriliu švirkštu su tinkama adata. Paimkite tinkamą sterilų švirkštą ir pritvirtinkite atitinkamą adatą. Iš flakono ištraukite reikiamą Erbitux tūrį. Perpilkite Erbitux į paruoštą infuzijos maišą. Kartokite šią procedūrą, kol pripilsite apskaičiuotą tūrį. Prijunkite infuzinę sistemą ir, prieš pradedant infuziją, užpildykite ją praskiestu Erbitux. Infuzijai naudokite gravitacinę lašelinę arba infuzinę pompą. Greitį nustatykite ir tikrinkite, kaip paaiškinta 4.2 skyriuje.

Infuzija, naudojant infuzinę pompą arba gravitacinę lašelinę (neskiesta): apskaičiuokite reikalingą Erbitux tūrį. Paimkite tinkamą sterilų švirkštą (ne mažesnio kaip 50 ml tūrio) ir pritvirtinkite atitinkamą adatą. Iš flakono ištraukite reikiamą Erbitux tūrį. Perpilkite Erbitux į sterilią išsiurbto oro talpyklę ar sterilų maišelį. Kartokite šią procedūrą, kol bus suleistas apskaičiuotas Erbitux tūris. Prijunkite infuzinę sistemą ir, prieš pradedant infuziją, užpildykite ją Erbitux. Greitį nustatykite ir tikrinkite, kaip paaiškinta 4.2 skyriuje.

Infuzija, naudojant švirkštinę pompą: apskaičiuokite reikalingą Erbitux tūrį. Paimkite tinkamą sterilų švirkštą ir pritvirtinkite atitinkamą adatą. Iš flakono ištraukite reikiamą Erbitux tūrį. Nuimkite adatą ir įstatykite švirkštą į švirkštinę pompą. Sujunkite infuzinę sistemą su švirkštu, greitį nustatykite ir tikrinkite kaip paaiškinta 4.2 skyriuje ir, užpildę infuzinę sistemą Erbitux arba steriliu natrio chlorido 9 mg/ml (0,9 %) tirpalu, pradėkite infuziją. Jei reikalinga, kartokite šią procedūrą, kol bus suleistas apskaičiuotas Erbitux tūris.

7.RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS

Merck KGaA

64271 Darmstadt

Vokietija

8.RINKODAROS TEISĖS NUMERIAI

EU/1/04/281/003

EU/1/04/281/005

9.RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO / ATNAUJINIMO DATA

Rinkodaros teisė pirmą kartą suteikta 2004 m. birželio mėn. 29 d.

Rinkodaros teisė paskutinį kartą atnaujinta 2009 m. birželio mėn. 29 d.

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

MMMM m. {mėnesio} mėn.

Išsami informaciją apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu/.

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai