Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Erivedge (vismodegib) – Preparato charakteristikų santrauka - L01XX43

Updated on site: 06-Oct-2017

Vaisto pavadinimasErivedge
ATC kodasL01XX43
Sudėtisvismodegib
GamintojasRoche Registration Ltd

Vykdoma papildoma šio vaistinio preparato stebėsena. Tai padės greitai nustatyti naują saugumo informaciją. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas. Apie tai, kaip pranešti apie nepageidaujamas reakcijas, žr. 4.8 skyriuje.

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Erivedge 150 mg kietosios kapsulės

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje kietojoje kapsulėje yra 150 mg vismodegibo.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas:

Kiekvienoje kietojoje kapsulėje yra 71,5 mg laktozės monohidrato.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Kietoji kapsulė (kapsulė).

Rausvas nepermatomas kapsulės korpusas, ant kurio juodu rašalu yra užrašyta „150 mg”, ir pilkas nepermatomas kapsulės dangtelis, ant kurio juodu rašalu užrašyta “VISMO”. Ši kapsulė yra “I dydžio” (matmenys 19,0 mm x 6,6 mm).

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

Erivedge yra skirtas gydyti suaugusius pacientus, sergančius:

simptomine metastazavusia bazalinių ląstelių karcinoma;

lokaliai pažengusia bazalinių ląstelių karcinoma, kai negalimas chirurginis ar spindulinis gydymas (žr. 5.1 skyrių).

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Erivedge skirti arba jo skyrimą prižiūrėti gali tik gydytojas specialistas, turintis patvirtintose indikacijose nurodytų būklių gydymo patirties.

Dozavimas

Rekomenduojama dozė yra viena 150 mg kapsulė, geriama vieną kartą per parą.

Praleistos dozės

Pacientui reikia paaiškinti, kad praleidęs dozę jos nebegertų, tačiau įprastu metu gertų kitą dozę.

Gydymo trukmė

Klinikinių tyrimų metu gydymas Erivedge būdavo tęsiamas iki ligos progresavimo arba iki kol toksinis poveikis tapdavo nebepriimtinas. Remiantis individualiu toleravimu, buvo leidžiama gydymą laikinai nutraukti ne ilgiau kaip 4 savaitėms.

Tęsiamo gydymo naudą reikia įvertinti reguliariai, optimali gydymo trukmė kiekvienam pacientui yra skirtinga.

Ypatingos populiacijos

Senyvi pacientai

65 metų ir vyresniems pacientams dozės koreguoti nereikia (žr. 5.2 skyrių). Iš visų 138 pacientų, sirgusių pažengusia bazalinių ląstelių karcinoma ir dalyvavusių 4 Erivedge klinikiniuose tyrimuose, maždaug 40 % pacientų buvo 65 metų ir vyresni, o saugumo ir veiksmingumo skirtumų tarp šių ir jaunesnių pacientų stebėta iš esmės nebuvo.

Inkstų veiklos sutrikimas

Nesitikima, kad pacientams, kuriems yra nesunkus ar vidutinio sunkumo inkstų veiklos sutrikimas, galėtų pakisti vismodegibo eliminacija, todėl šiems pacientams dozės koreguoti nereikia. Pacientams, kuriems yra sunkus inkstų veiklos sutrikimas, vaisto vartojimo duomenų yra labai nedaug. Pacientų, kuriems yra sunkus inkstų veiklos sutrikimas, būklę reikia atidžiai stebėti dėl nepageidaujamų reakcijų pasireiškimo.

Kepenų veiklos sutrikimas

Dozės koreguoti nereikia pacientams, kuriems yra nesunkus, vidutinio sunkumo ar sunkus kepenų veiklos sutrikimas, apibrėžiamas pagal Nacionalinio vėžio instituto organų disfunkcijos darbo grupės (angl. National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group – NCI-ODWG) priimtus kriterijus sutrikusiai kepenų veiklai apibūdinti:

nesunkus: bendrojo bilirubino (BB) koncentracija ≤ viršutinė normos riba (VNR), aspartato aminotransferazės (AST) aktyvumas > VNR arba VNR <BB ≤ 1,5 x VNR ir bet koks AST aktyvumas;

vidutinio sunkumo: 1,5 x VNR < BB < 3 x VNR, bet koks AST aktyvumas;

sunkus: 3 x VNR < BB < 10 x VNR, bet koks AST aktyvumas;

(žr. 5.2 skyrių).

Vaikų populiacija

Erivedge saugumas ir veiksmingumas vaikams ir paaugliams iki 18 metų neištirti.

Šio vaistinio preparato vaikams ir paaugliams iki 18 metų vartoti negalima, kadangi yra abejonių dėl saugumo (žr. 4.4 ir 5.3 skyrius).

Vartojimo metodas

Erivedge yra numatytas vartoti per burną. Šios kapsulės privalo būti nurytos nepažeistos, užgeriant vandeniu, valgio metu arba nevalgius (žr. 5.2 skyrių). Norint išvengti atsitiktinio poveikio pacientui ar sveikatos priežiūros specialistui, šių kapsulių negalima atidaryti.

4.3Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Nėščia ar žindanti moteris (žr. 4.4 ir 4.6 skyrius).

Vaisinga moteris, nesilaikanti Erivedge nėštumo prevencijos programos reikalavimų (žr. 4.4 ir 4.6 skyrius).

Vartojimas kartu su jonažolės (Hypericum perforatum) preparatais (žr. 4.5 skyrių).

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Embriono ar vaisiaus mirtis arba sunkūs apsigimimai

Nėštumo metu vartojamas Erivedge gali sąlygoti embriono ar vaisiaus žūtį arba sunkius apsigimimus (žr. 4.6 skyrių). Įrodyta, kad Hedgehog signalo perdavimo kelio inhibitoriai (žr. 5.1 skyrių), tokie kaip vismodegibas, daugumai gyvūnų rūšių yra embriotoksiški ir (arba) teratogeniški ir gali sąlygoti sunkius apsigimimus, įskaitant kaukolės veidinės dalies pakitimus, vidurinės linijos (kūno simetrijos) defektus ir galūnių defektus (žr. 5.3 skyrių). Erivedge nėštumo metu skirti draudžiama.

Vaisingos moters (toliau – VM) kriterijai

Erivedge nėštumo prevencijos programoje VM apibrėžiama kaip:

lytiškai brandi moteris,

kuriai per pastaruosius iš eilės 12 mėnesių bet kada yra buvusios natūralios mėnesinės,

kuriai nėra atlikta histerektomija ar abipusė ovarektomija, arba kuriai nėra mediciniškai patvirtinto nuolatinio priešlaikinio kiaušidžių nepakankamumo,

neturinti XY genotipo, neserganti Turnerio sindromu ar gimdos agenezija,

kuriai dėl priešvėžinės terapijos, įskaitant gydymą Erivedge, išsivystė amenorėja.

Konsultavimas

VM

Erivedge draudžiama skirti vaisingoms moterims, neatitinkančioms Erivedge nėštumo prevencijos programos reikalavimų.

VM privalo suprasti, kad:

Erivedge dar negimusiam kūdikiui kelia teratogeninio poveikio pavojų;

ji negali vartoti Erivedge, jeigu ji yra nėščia arba planuoja pastoti;

likus ne daugiau kaip 7 dienoms iki gydymo Erivedge pradžios sveikatos priežiūros specialisto atliktas jos nėštumo testas turi būti neigiamas;

net jeigu pasireiškė amenorėja, gydymo metu kas mėnesį atliekamas jos nėštumo testas turi būti neigiamas;

Erivedge vartojimo metu ir dar 24 mėnesius po paskutiniosios dozės pavartojimo jai draudžiama pastoti;

ji turi gebėti tinkamai naudotis veiksmingais kontracepcijos metodais;

vartodama Erivedge ji privalo naudotis 2 rekomenduotais kontracepcijos metodais (žr. poskyrį „Kontracepcija“ žemiau ir 4.6 skyrių), nebent ji įsipareigoja visiškai neturėti lytinių santykių (lytinė abstinencija);

ji privalo pasakyti savo sveikatos priežiūros specialistui, jeigu gydymosi metu arba per 24 mėnesius po paskutiniosios dozės pavartojimo:

ji pastoja arba galvoja, kad dėl kokios nors priežasties gali būti nėščia;

tikėtinu laiku neturi mėnesinių;

nustoja naudotis kontracepcijos priemonėmis, nebent įsipareigotų susilaikyti nuo lytinių santykių (lytinė abstinencija);

jai prireikia pakeisti kontracepciją gydymo metu.

Erivedge vartojimo metu ir dar 24 mėnesius po paskutiniosios dozės jai draudžiama žindyti.

Vyrų

Vismodegibas patenka į sėklą. Norint išvengti galimos vaisiaus ekspozicijos nėštumo metu, pacientas vyras privalo suprasti, kad:

Erivedge dar negimusiam kūdikiui sukels teratogeninio poveikio pavojų, jeigu jis turės nesaugių lytinių santykių su nėščia moterimi;

jis privalo visada naudotis rekomenduota kontracepcija (žr. poskyrį „Kontracepcija“ žemiau ir 4.6 skyrių);

jeigu Erivedge vartojimo laikotarpiu ir dar per 2 mėnesius po paskutiniosios dozės pavartojimo jo lytinė partnerė pastoja, jis turi pasakyti savo sveikatos priežiūros specialistui.

Sveikatos priežiūros specialistų (SPS)

SPS privalo mokyti savo pacientus, kad jie suprastų ir sutiktų su visomis Erivedge nėštumo prevencijos programos nuostatomis.

Kontracepcija

VM

Gydymo Erivedge metu ir dar 24 mėnesius po paskutiniosios dozės pavartojimo pacientės moterys privalo naudotis dviem rekomenduotais kontracepcijos metodais, įskaitant vieną labai veiksmingą metodą ir barjerinį metodą (žr. 4.6 skyrių).

Vyrai

Vartodami Erivedge ir dar 2 mėnesius po paskutiniosios dozės pavartojimo pacientai vyrai kiekvienų lytinių santykių su moterimi metu privalo naudotis prezervatyvu (su spermicidu, jei įmanoma), net jeigu yra atlikta vazektomija (žr. 4.6 skyrių).

Nėštumo nustatymas

VM nėštumo testą turi atlikti sveikatos priežiūros specialistas likus ne daugiau kaip 7 dienoms iki gydymo pradžios bei kas mėnesį gydymo metu. Nėštumo testo minimalus jautrumas turi būti

25 mTV/ml, koks yra prieinamas vietoje. Pacientėms, kurioms gydymo Erivedge metu yra amenorėja, nėštumo nustatymo testus gydymo metu taip pat reikia atlikti kas mėnesį.

Išrašymo ir išdavimo apribojimai vaisingoms moterims

Pirmąją Erivedge pakuotę išrašyti ir išduoti reikia daugiausia per 7 dienas nuo neigiamo nėštumo testo rezultato dienos (nėštumo testo atlikimo diena laikoma 1-ąja diena). Erivedge išrašyti galima ne daugiau kaip 28 gydymo dienoms, o gydymo pratęsimui yra būtinas naujas receptas.

Mokomoji medžiaga

Norėdamas padėti sveikatos priežiūros specialistams ir pacientams išvengti embriono ir vaisiaus ekspozicijos Erivedge, registruotojas pateiks mokomąją medžiagą (Erivedge nėštumo prevencijos programą), išryškindamas galimus pavojus vartojant Erivedge.

Poveikiai postnataliniam vystymuisi

Erivedge vartojusiems pacientams nustatyta priešlaikinio epifizių suaugimo atvejų. Dėl ilgo vaistinio preparato pusinės eliminacijos laiko, šis suaugimas gali pasireikšti ar progresuoti ir nutraukus vaisto vartojimą. Tyrimuose su gyvūnų rūšimis įrodyta, kad vismodegibas sąlygoja sunkius negrįžtamus dantų augimo pokyčius (odontoblastų degeneraciją ar nekrozę, skysčiu užpildytų cistų susidarymą dantenose, šaknies kanalo kaulėjimą ar kraujosruvas) bei epifizinės augimo plokštelės užsidarymą. Tokie radiniai rodo mažo ūgio ir dantų deformacijų pavojų kūdikiams ir vaikams (žr. 5.3 skyrių).

Kraujo davimas

Erivedge vartojimo laikotarpiu ir dar 24 mėnesius po paskutiniosios dozės pacientai kraujo duoti negali.

Spermos donorystė

Pacientai vyrai Erivedge vartojimo metu ir dar 2 mėnesius po paskutiniosios dozės spermos donorais būti negali.

Sąveikos

Reikia vengti gydyti kartu su stipriais CYP induktoriais (pvz., rifampicinu, karbamazepinu ar fenitoinu), kadangi negalima atmesti vismodegibo koncentracijos plazmoje sumažėjimo ir jo veiksmingumo sumažėjimo pavojaus (taip pat žr. 4.5 skyrių).

Odos plokščiųjų ląstelių karcinoma (OPLK)

Pažengusia BLK sergantiems pacientams yra didesnis pavojus susirgti OPLK. Yra pastebėta OPLK atvejų pažengusia BLK sirgusiems ir Erivedge gydytiems pacientams. Ar OPLK yra susijusi su gydymu Erivedge, nėra nustatyta. Dėl to visus Erivedge vartojančius pacientus reikia įprastai stebėti, o OPLK reikia gydyti taikant standartines terapijas.

Papildomos atsargumo priemonės

Pacientus reikia įspėti, kad jie niekada šio vaistinio preparato neduotų kitam asmeniui, o gydymo pabaigoje visas nesuvartotas kapsules grąžintų savo vaistininkui arba gydytojui.

Pagalbinės medžiagos

Erivedge kapsulėse yra laktozės monohidrato. Pacientai, kuriems yra reti paveldimi sutrikimai galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės nepakankamumas ar gliukozės-galaktozės malabsorbcija, šio vaistinio preparato vartoti negali.

Šio vaistinio preparato sudėtyje yra mažiau kaip 1 mmol (23 mg) natrio, t.y., jis beveik neturi reikšmės.

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Kitų kartu vartojamų vaistinių preparatų poveikiai vismodegibui

Kliniškai reikšmingos farmakokinetinės (FK) sąveikos tarp vismodegibo ir pH didinančių preparatų nesitikima. Klinikinio tyrimo rezultatai rodo, kad vismodegibo skiriant 7 dienas kartu su 20 mg rabeprazolo (protonų siurblio inhibitoriumi, kurio buvo skiriama 2 valandas prieš kiekvieną vismodegibo vartojimą) nesusijungusio vismodegibo koncentracija sumažėjo 33 %. Nesitikima, kad tokia sąveika būtų kliniškai reikšminga.

Kliniškai reikšmingos FK sąveikos tarp vismodegibo ir CYP450 inhibitorių nesitikima. Klinikinio tyrimo rezultatai rodo, kad vismodegibo skiriant kartu su 400 mg flukonazolo (vidutinio stiprumo CYP2C9 inhibitoriaus) paros doze, 7-ąją dieną nesusijungusio vismodegibo koncentracija padidėjo 57 %, tačiau nesitikima, jog tokia sąveika būtų kliniškai reikšminga. Sveikiems savanoriams vismodegibo skiriant kartu su 200 mg itrakonazolo (stipraus CYP3A4 inhibitoriaus) paros doze, po 7 dienų vismodegibo AUC0-24h rodiklis nepakito.

Kliniškai reikšmingos FK sąveikos tarp vismodegibo ir P-gp inhibitorių nesitikima. Klinikinio tyrimo rezultatai rodo, kad sveikiems savanoriams asmenims nenustatyta kliniškai reikšmingos FK sąveikos tarp vismodegibo ir itrakonazolo (stipraus P-glikoproteino inhibitoriaus).

Vismodegibą skiriant kartu su CYP induktoriais (pvz., rifampicinu, karbamazepinu, fenitoinu ar jonažolės preparatais), ekspozicija vismodegibu gali sumažėti (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Vismodegibo poveikiai kitiems kartu vartojamiems vaistiniams preparatams

Steroidiniai kontraceptikai

Vaistų tarpusavio sąveikos tyrimų, atliktų su vėžiu sirgusiais pacientais, rezultatai įrodė, kad sisteminė ekspozicija etinilestradioliu ir noretindronu nepakito, kai jie buvo vartojami kartu su vismodegibu. Deja, sąveikos tyrimai truko tik 7 dienas, todėl negalima atmesti, kad ilgiau gydant vismodegibas yra steroidinius kontraceptikus metabolizuojančių fermentų induktorius. Ši indukcija galėtų sąlygoti sisteminės ekspozicijos šiuo steroidiniu kontraceptiku sumažėjimą bei dėlto sumažėjusį kontraceptinį veiksmingumą.

Poveikiai specifiniams fermentams ir transportiniams baltymams

In vitro tyrimai rodo, kad vismodegibas gali veikti kaip atsparumo krūties vėžiui baltymo (AKVB) inhibitorius. Sąveikos in vivo duomenų nėra. Negalima atmesti, kad vismodegibas gali padidinti ekspoziciją šio baltymo pernešamais vaistiniais preparatais, pavyzdžiui, rozuvastatinu, topotekanu ir sulfasalazinu. Kartu skirti šiuos vaistinius preparatus reikia atsargiai, dozę gali prireikti koreguoti.

Kliniškai reikšmingos FK sąveikos tarp vismodegibo ir CYP450 substratų nesitikima. Slopinimui vismodegibu in vitro jautriausia CYP izoforma buvo CYP2C8. Vis dėlto vaistų tarpusavio sąveikos tyrimų, atliktų su vėžiu sirgusiais pacientais, rezultatai įrodė, kad sisteminė ekspozicija roziglitazonu (CYP2C8 substratu) nepakito, kai jis buvo vartojamas kartu su vismodegibu. Taigi, CYP fermentų slopinimą vismodegibu in vivo galima atmesti.

In vitro vismodegibas yra OATP1B1 inhibitorius. Negalima atmesti, kad vismodegibas gali didinti ekspoziciją OATP1B1 substratais, pvz., bozentanu, ezetimibu, glibenklamidu, repaglinidu, valsartanu ir statinais. Ypač atsargiai vismodegibą reikia skirti kartu su bet kuriuo statinu.

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vaisingos moterys (VM)

Dėl vismodegibo keliamo embriono ar vaisiaus žūties ir sunkių apsigimimų pavojaus Erivedge vartojančios moterys kategoriškai negali būti nėščios ar pastoti gydymo metu ir per 24 mėnesius po paskutiniosios dozės pavartojimo (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Erivedge Nėštumo prevencijos programos reikalavimų nesilaikančioms VM Erivedge skirti draudžiama.

Nėštumo ar praleistų mėnesinių atveju

Jeigu pacientė pastoja, jai dingsta mėnesinės arba ji įtaria, kad dėl kokios nors priežasties gali būti nėščia, ji nedelsdama privalo pranešti gydančiam gydytojui.

Jeigu gydymo Erivedge metu nutrūksta mėnesinės, iki medicininio vertinimo ir patvirtinimo tai turi būti laikoma nėštumo požymiu.

Vyrų ir moterų kontracepcija

Vaisingos moterys (VM)

VM privalo gebėti tinkamai naudotis veiksmingomis kontracepcijos priemonėmis. Erivedge terapijos metu ir dar 24 mėnesius po paskutiniosios dozės pavartojimo jos privalo naudotis dviem rekomenduotais kontracepcijos metodais, įskaitant vieną labai veiksmingą metodą ir barjerinį metodą. VM, kurių mėnesinės yra nereguliarios arba visai išnykusios, privalo naudotis visa rekomenduota veiksminga kontracepcija.

Vyrai

Vismodegibas patenka į sėklą. Norint išvengti galimos vaisiaus ekspozicijos nėštumo metu, Erivedge vartojimo laikotarpiu ir dar 2 mėnesius po paskutiniosios dozės pavartojimo pacientai vyrai kiekvienų lytinių santykių su moterimi metu privalo naudotis prezervatyvu (su spermicidu, jei įmanoma), net jeigu jiems yra atlikta vazektomija.

Rekomenduojamos labai veiksmingų metodų formos

hormonų deponuojamieji preparatai,

kiaušintakių sterilizacija,

vazektomija,

vartojimo į gimdą sistema (angl. IUD).

Rekomenduojami barjeriniai metodai

visi vyrams skirti prezervatyvai (jei įmanoma, su spermicidu),

diafragmos (jei įmanoma, su spermicidu).

Nėštumas

Nėštumo metu vartojamas Erivedge gali sąlygoti embriono ar vaisiaus žūtį arba sunkius apsigimimus (žr. 4.4 skyrių). Yra įrodyta, kad Hedgehog signalo perdavimo kelio inhibitoriai (žr. 5.1 skyrių), tokie kaip vismodegibas, yra embriotoksiški ir (arba) teratogeniški daugumai gyvūnų rūšių ir gali sąlygoti sunkius apsigimimus, įskaitant kaukolės veidinės dalies anomalijas, vidurinės linijos (kūno simetrijos) defektus ir galūnių defektus (žr. 5.3 skyrių). Tapusi nėščia Erivedge vartojanti moteris gydymą turi nedelsdama nutraukti.

Žindymas

Kiek vismodegibo patenka į moters pieną, nėra žinoma. Dėl jo gebėjimo sukelti sunkius vystymosi defektus Erivedge vartojimo laikotarpiu ir dar 24 mėnesius po paskutiniosios dozės pavartojimo žindyti draudžiama (žr. 4.3 ir 5.3 skyrius).

Vaisingumas

Erivedge vartojimas gali pabloginti moterų vaisingumą (žr. 5.3 skyrių). Nežinoma, ar vaisingumo sutrikimas yra grįžtamas. Be to, klinikinių tyrimų metu buvo stebėta VM amenorėja (žr. 4.8 skyrių). Su VM prieš pradedant gydymą Erivedge reikia aptarti vaisingumo išsaugojimo strategijas.

Vaisingumo sutrikimo vyrams nesitikima (žr. 5.3 skyrių).

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Erivedge gebėjimo vairuoti ir valdyti mechanizmus neveikia arba veikia nereikšmingai.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Dažniausios nepageidaujamos reakcijos (NRV, priimtiniausias terminas pagal MedDRA), pasireiškusios 30 % ir daugiau pacientų, buvo raumenų spazmai (74,6 %), nuplikimas (65,9 %), disgeuzija (58,7 %), kūno masės sumažėjimas (50,0 %), nuovargis (47,1 %), pykinimas (34,8 %) ir viduriavimas (33,3 %).

Nepageidaujamų reakcijų sąrašas lentelėje

Žemiau pateiktoje 1 lentelėje NRV yra išdėstytos pagal organų sistemų klases (OSK) ir absoliutų dažnį.

Dažnių apibrėžtys: labai dažni (≥ 1/10);

dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10); nedažni (nuo ≥ 1/1000 iki < 1/100);

reti (nuo 1/10 000 iki <1/1000); labai reti (< 1/10 000);

dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis). Kiekvienoje dažnio grupėje NRV išdėstytos mažėjančio sunkumo tvarka.

Erivedge saugumas yra vertintas klinikiniais tyrimais, kurių metu buvo gydyti 138 pažengusia bazalinių ląstelių karcinoma (pBLK, kuri apima ir metastazavusią BLK (mBLK), ir lokaliai pažengusią BLK (lpBLK)) sirgę pacientai. Keturių atvirų I ir II fazės klinikinių tyrimų metu buvo taikoma Erivedge monoterapija bent viena 150 mg ar didesne doze. Klinikinių tyrimų metu didesnės nei 150 mg dozės nesąlygojo didesnių koncentracijų plazmoje, todėl didesnes nei 150 mg dozes vartoję pacientai į tyrimų analizes yra įtraukti. Be to, vaistinio preparato saugumas buvo įvertintas poregistracinio tyrimo metu; šiame tyrime dalyvavo 1 215 pBLK sirgusių pacientų, kurių saugumo duomenys buvo įvertinti ir kuriems buvo skiriama 150 mg vaisto dozė. Stebėtas saugumo pobūdis, kuris visuose tyrimuose ir mBLK ar lpBLK sirgusiems pacientams iš esmės buvo vienodas, yra aprašytas toliau.

1 lentelė.

Klinikinių tyrimų metu Erivedge gydytiems pacientams pasireiškusios NRV

 

 

 

 

 

MedDRA OSK

 

Labai dažni

Dažni

Dažnis nežinomas

Metabolizmo ir

Apetito sumažėjimas

Dehidracija

 

mitybos sutrikimai

 

 

 

Nervų sistemos

 

Disgeuzija

Hipogeuzija

 

sutrikimai

 

Ageuzija

 

 

Virškinimo trakto

Pykinimas

Viršutinės pilvo dalies

 

sutrikimai

 

Viduriavimas

skausmas

 

 

 

Vidurių užkietėjimas

Pilvo skausmas

 

 

 

Vėmimas

 

 

 

 

Nevirškinimas

 

 

Kepenų, tulžies pūslės

 

Padidėjęs kepenų

 

ir latakų sutrikimai

 

fermentų aktyvumas**

 

 

 

 

 

Odos ir poodinio

Nuplikimas

Madarozė

 

audinio sutrikimai

Niežulys

Nenormalus plaukų

 

 

 

Išbėrimas

augimas

 

 

 

 

 

Skeleto, raumenų ir

Raumenų spazmai

Nugaros skausmas

Priešlaikinis epifizių

jungiamojo audinio

Sąnarių skausmas

Krūtinės raumenų ir

suaugimas****

sutrikimai

 

Galūnių skausmas

kaulų skausmas

 

 

 

 

Raumenų skausmas

 

 

 

 

Šono skausmas

 

 

 

 

Raumenų ir skeleto

 

 

 

 

skausmas

 

 

 

 

Padidėjęs

 

 

 

 

kreatinfosfokinazės

 

 

 

 

aktyvumas kraujyje***

 

Reprodukcinės

 

Amenorėja*

 

 

sistemos ir krūties

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

Bendrieji sutrikimai

Kūno masės

Astenija

 

ir vartojimo vietos

sumažėjimas

 

 

pažeidimai

 

Nuovargis

 

 

 

 

Skausmas

 

 

Remiamasi visų sunkumo laipsnių NRV, užfiksuotomis naudojantis Nacionalinio vėžio instituto – Bendrosios nepageidaujamų reiškinių terminologijos kriterijais (angl. National Cancer Institute - Common Terminology Criteria for Adverse Events) v 3.0, išskyrus pažymėtuosius.

*Iš 138 pažengusia BLK sirgusių pacientų buvo 10 VM. Iš jų 3 pacientėms (30 %) buvo stebėta amenorėja. MedDRA = medicinos žodynas reguliacinei veiklai (angl. Medical Dictionary for Regulatory Activities). ** Apima šiuos pasirenkamuosius terminus: kepenų veiklos tyrimo pokyčiai, kraujo bilirubino kiekio

padidėjimas, gama-gliutamiltransferazės kiekio padidėjimas, aspartato aminotransferazės kiekio padidėjimas, šarminės fosfatazės kiekio padidėjimas, kepenų fermentų kiekio padidėjimas.

*** Pastebėta poregistracinio tyrimo, kuriame saugumo duomenys įvertinti 1 215 pacientų, metu.

**** Vaistui patekus į rinką nustatyta pavienių atvejų pacientams, kurie sirgo meduloblastoma (žr. 4.4 skyrių).

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Erivedge yra vartotas 3,6 karto didesnėmis nei rekomenduojama 150 mg paros dozė. Šių klinikinių tyrimų metu padidėjusios vismodegibo koncentracijos plazmoje ar toksinio poveikio nestebėta.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – kiti antineoplastiniai vaistai, ATC kodas – L01XX43.

Veikimo mechanizmas

Vismodegibas yra geriamasis mažos molekulinės masės Hedgehog signalo perdavimo kelio inhibitorius. Hedgehog keliu perduodant signalus per SMO baltymą (angl. Smoothened transmembrane protein (SMO)) yra sąlygojama su glioma susijusio onkogeno (GLI) transcripcijos faktorių aktyvacija ir lokalizacija branduolyje bei tikslinių Hedgehog genų indukcija. Dauguma šių genų yra reikalingi proliferacijai, išgyvenamumui ir diferenciacijai. Vismodegibas prisijungia prie SMO baltymo ir jį nuslopina, tokiu būdu užblokuodamas Hedgehog signalo transdukciją.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Pagrindinis klinikinis tyrimas ERIVANCE BCC (SHH4476g) buvo tarptautinis, vienos gydymo grupės, daugiacentris, 2 kohortų tyrimas. Metastazavusi BLK buvo apibrėžta kaip ne tik odoje, bet ir kitose kūno vietose, įskaitant limfmazgius, plaučius, kaulus ir (arba) vidaus organus, išplitusi BLK. LpBLK sirgusiems pacientams buvo odos pažaidų, kurių nebuvo galima išoperuoti (neoperabilios, dauginės, pasikartojančios, kuomet operacinis išgydymas buvo laikomas netikėtinu arba kai chirurginė operacija būtų galėjusi sąlygoti reikšmingas deformacijas ar ligotumą) ir kurių radioterapija buvo nesėkminga, kontraindikuotina arba nepriimtina. Prieš įtraukiant į tyrimą BLK diagnozė buvo patvirtinama histologiškai. Tyrime galėjo dalyvauti Gorlino sindromu sirgę pacientai, turėję bent vieną pBLK pažaidą ir atitikę įtraukimo kriterijus. Pacientai buvo gydomi geriamąja Erivedge 150 mg vieną kartą per parą doze.

Veiksmingumo vertinimo populiacijos amžiaus mediana buvo 62 metai (46 % tiriamųjų buvo bent 65 metų), 61 % buvo vyrai ir 100 % priklausė baltųjų rasei. 97 % mBLK kohortos pacientų prieš tyrimą jau buvo gydyti, įskaitant chirurginę operaciją (97 %), radioterapiją (58 %) ir sistemines terapijas (30 %). Prieš įtraukiant į tyrimą jau buvo gydyti 94 % lpBLK kohortos (n = 63) pacientų, įskaitant chirurginę operaciją (89 %), radioterapiją (27 %) ir sistemines ar vietines terapijas (11 %). Gydymo trukmės mediana buvo 12,9 mėnesio (svyravo nuo 0,7 iki 47,8 mėnesio).

Pagrindinis tyrimo tikslas buvo objektyvaus atsako dažnis (OAD), kaip jį įvertino nepriklausoma peržiūros institucija (toliau - NPI) (angl. independent review facility (IRF)), kuris yra apibendrintas 2 lentelėje. Objektyvus atsakas buvo apibrėžtas kaip visiškas ar dalinis atsakas, nustatytas dviem

įvertinimais, tarp jų padarant ne trumpesnę kaip 4 savaičių pertrauką. mBLK kohortoje naviko atsakas buvo įvertintas pagal Solidinių navikų atsako vertinimo kriterijus (angl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST)) ver. 1.0. lpBLK kohortoje naviko atsakas buvo įvertinamas remiantis išorinio naviko ir išopėjimo vizualiniu įvertinimu, naviko vaizdo gavimu (kai tinka) ir naviko biopsija. Buvo laikoma, kad lpBLK kohortos pacientas reagavo į gydymą, jeigu atitiko bent vieną iš šių kriterijų ir navikas neprogresavo: (1) radiologiškai nustatomo objektyvaus pažeidimo dydis sumažėjo ≥ 30 % (ilgiausio diametro suma (IDS)), lyginant su buvusiu prieš pradedant tyrimą; (2) SLD sumažėjimas ≥ 30 % nuo buvusio prieš pradedant tyrimą išoriškai matomose objektyvių pažaidų dimensijose; (3) visiškas opų užgijimas visose tikslinėse pažaidose. Pagrindiniai duomenys yra apibendrinti 2 lentelėje.

2 lentelė. SHH4476g Erivedge veiksmingumo rezultatai (NPI įvertinti praėjus 21 mėnesio stebėsenos periodui ir tyrėjo įvertinti praėjus 39 mėnesių stebėsenos periodui po paskutiniojo paciento įtraukimo į tyrimą): veiksmingumo vertinimo pacientai*,†

 

NPI įvertinta

Tyrėjo įvertinta

 

mBLK

lpBLK**

mBLK

lpBLK**

 

(n = 33)

(n = 63)

(n = 33)

(n = 63)

Reagavę į gydymą

11 (33,3 %)

30 (47,6 %)

16 (48,5 %)

38 (60,3 %)

Bendrojo atsako

(19,2 %; 51,8 %)

(35,5 %; 60,6 %)

(30,8 %; 66,2 %)

(47,2 %; 71,7 %)

95 % PI

 

 

 

 

Visiškas atsakas

14 (22,2 %)

0 (0,0 %)

20 (31,7 %)

Dalinis atsakas

11 (33,3 %)

16 (25,4 %)

16 (48,5 %)

18 (28,6 %)

Stabili liga

Progresuojanti liga‡

Atsako trukmės

7,6

9,5

14,8

26,2

mediana (mėnesiais)

 

 

 

 

(95 % PI)

(5,5; 9,4)

(7,4; 21,4)

(5,6; 17,0)

(9,0; 37,6)

Išgyvenamumo be

9,5

9,5

9,3

12,9

ligos progresavimo

 

 

 

 

mediana (mėnesiais)

 

 

 

 

(95 % PI)

(7,4; 11,1)

(7,4; 14,8)

(7,4; 16,6)

(10,2; 28,0)

BI mediana

 

 

33,4

NE

(mėnesiais)

 

 

 

 

(95 % PI)

 

 

(18,1; NE)

(NE; NE)

Išgyvenamumo 1

 

 

78,7 %

93,2 %

metus dažnis

 

 

 

 

(95 % PI)

 

 

(64,7; 92,7)

(86,8; 99,6)

NE = neapskaičiuojamas

* Veiksmingumo vertinimo pacientų populiacija yra apibrėžiama kaip į tyrimą įtraukti pacientai, suvartoję bet kokį Erivedge kiekį, kuriems nepriklausomo patologo atlikto archyvuotų audinių ar prieš pradedant šį tyrimą paimtos biopsijos ištyrimo interpretacija atitiko BLK.

† 1 mBLK ir 4 lpBLK sirgusių pacientų duomenys nevertinti arba jų nebuvo.

ligos progresavimas lpBCC kohortoje yra apibrėžiamas kaip atitikimas bet kuriam vienam iš šių kriterijų: (1) Tikslinių pažaidų ilgiausių dimensijų sumos (IDS) padidėjimas ≥ 20 % nuo mažiausios (matuojant arba radiografiškai, arba išoriškai matomas dimensijas), (2) Naujas tikslinės pažaidos išopėjimas, mažiausiai 2 savaites išliekantis be gijimo įrodymų, (3) Radiografiškai ar fiziniu ištyrimu nustatytos naujos pažaidos, (4) Netikslinių pažaidų progresavimas pagal RECIST.

** 54 % lpBLK sirgusių pacientų 24ąją savaitę BLK histopatologinių įrodymų nebebuvo.

Kaip parodyta 1 ir 2 paveikslėliuose pateiktose diagramose, kurios pavaizduoja kiekvieno paciento tikslinių pažaidų matmenų didžiausią sumažėjimą, daugumai abiejų kohortų pacientų pasireiškė, NPI įvertinimu, naviko susitraukimas.

1 paveikslėlis. SHH4476g metastazavusios BLK kohorta

 

 

 

%

 

pokytis

-20

 

dydžio

-40

 

Naviko

-60

 

 

-80

 

DA

 

SL

 

PL

 

-100

Pastaba. Naviko dydis yra tikslinių pažaidų ilgiausių matmenų suma. PL = progresuojanti liga, SL = stabili liga, DA = dalinis atsakas. 3 pacientams buvo geriausias procentinis naviko dydžio pokytis – 0, jie šiame paveikslėlyje yra pavaizduoti mažiausiais teigiamais stulpeliais. Šiame paveikslėlyje nėra pavaizduoti keturi pacientai: 3 pacientai, sirgę stabilia liga, buvo įvertinti tik pagal netikslines pažaidas, o 1 pacientas buvo nevertintinas.

2 paveikslėlis. SHH4476g lokaliai pažengusios BLK kohorta

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

%

*

*

*

*

* * *

******** ** **

 

 

 

 

 

 

 

dydžio pokytis

-20

 

 

 

 

 

 

-40

 

 

 

 

 

 

Naviko

 

 

 

 

 

 

-60

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-80

 

 

 

 

 

 

 

 

A

 

 

 

 

 

 

 

SL

 

 

 

 

 

 

-100

PL

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pastaba. Naviko dydis yra tikslinių pažaidų ilgiausių matmenų suma. PL = progresuojanti liga, SL = stabili liga,

A = atsakas, * = visiškas opos (-ų) išnykimas. Atsako įvertinimas buvo paremtas aukščiau aprašytu sudėtiniu

tyrimo tikslu. Keturiems pacientams pažaidos nebuvo išmatuotos, jie į šį paveikslėlį neįtraukti.

Laikas iki naviko maksimalaus sumažėjimo

Pacientų, kurių navikas sumažėjo, laiko iki naviko maksimalaus sumažėjimo mediana, NPI įvertinimu, laBLK kohortoje buvo 5,6 mėnesio, o mBLK kohortoje - 5.5 mėnesio. Remiantis tyrėjo įvertinimu, laiko iki naviko maksimalaus sumažėjimo mediana laBLK kohortoje buvo 6,7 mėnesio, o mBLK kohortoje - 5.5 mėnesio.

Širdies elektrofiziologija

Nuodugnaus QTc tyrimo su 60 sveikų savanorių metu gydomųjų Erivedge dozių poveikio QTc intervalui nebuvo.

Poregistracinio tyrimo rezultatai

Buvo atliktas poregistracinis, atvirasis, be palyginamosios grupės, daugiacentris, II fazės klinikinis tyrimas (MO25616), kuriame dalyvavo 1 232 pacientai, sirgę pažengusia BLK; iš jų 1 215 pacientų buvo galima įvertinti veiksmingumo ir saugumo duomenis, o jie sirgo lpBLK (n = 1 119) arba mBLK (n = 96). LpBLK buvo apibrėžiama kaip odos pažaidos, kurių nebuvo galima operuoti (neoperabilios arba kai operacinis gydymas galėtų sukelti reikšmingas deformacijas) ir kurioms radioterapija buvo nesėkminga ar kontraindikuotina. Metastazavusi BLK buvo apibrėžiama kaip liga su histologiškai patvirtintomis atokiomis metastazėmis. Prieš pacientus įtraukiant į tyrimą, jiems BLK diagnozė buvo patvirtinta histologiškai. Pacientams buvo skiriamas gydymas kasdien per burną vartojama 150 mg Erivedge doze.

Visų pacientų amžiaus mediana buvo 72 metai. Dauguma pacientų buvo vyriškosios lyties (57 %); 8 % pacientų buvo nustatyta mBLK, o 92 % – lpBLK. Metastazavusios BLK kohortoje daugumai pacientų anksčiau jau buvo skirtas gydymas, įskaitant chirurginę operaciją (91 %), radioterapiją (62 %) ir sisteminio poveikio gydymą (16 %). Lokaliai pažengusios ligos kohortoje daugumai pacientų anksčiau taip pat buvo skirtas gydymas, įskaitant chirurginę operaciją (85 %), radioterapiją (28 %) ir sisteminio poveikio gydymą (7 %). Gydymo trukmės mediana visiems pacientams buvo 8,6 mėnesio (svyravo nuo 0 iki 44,1 mėnesio).

Tarp veiksmingumo įvertinimo populiacijos pacientų, kuriems buvo išmatuojama ir histologiškai patvirtinta liga, atsakas į gydymą vertinant pagal RECIST v1.1 kriterijus nustatytas atitinkamai 68,5 % ir 36,9 % pacientų lpBLK bei mBLK kohortose. Pacientams, kuriems buvo patvirtintas atsakas (dalinis ar visiškas), atsako trukmės mediana buvo 23,0 mėnesio (95 % PI: 20,4, 26,7) lpBLK kohortoje ir 13,9 mėnesio (95 % PI: 9,2, NĮ) mBLK kohortoje. Visiškas atsakas buvo pasiektas atitinkamai 4,8 % ir 33,4 % pacientų mBLK bei lpBLK kohortose. Dalinis atsakas buvo pasiektas 32,1 % mBLK kohortos pacientų ir 35,1 % lpBLK kohortos pacientų.

Vaikų populiacija

Europos vaistų agentūra atleido nuo įpareigojimo pateikti Erivedge tyrimų su visais vaikų populiacijos pogrupiais duomenis bazalinių ląstelių karcinomos indikacijai (dėl informacijos apie vartojimą vaikams žr. 4.2 skyrių).

5.2Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Erivedge yra labai skvarbi medžiaga, tačiau mažai tirpi vandenyje (2 klasės pagal BCS). Vienkartinės Erivedge dozės vidutinis (CV %) absoliutusis biologinis prieinamumas yra 31,8 (14,5) %. Absorbcija yra įsotinama, ką įrodo dozei neproporcingai mažas ekspozicijos padidėjimas po vienkartinės 270 mg ar 540 mg Erivedge dozės. Kliniškai reikšmingomis sąlygomis (nusistovėjus pusiausvyrai) maistas vismodegibo farmakokinetikai įtakos neturi. Dėl to Erivedge galima vartoti nepriklausomai nuo valgio.

Pasiskirstymas

Vismodegibo pasiskirstymo tūris yra mažas, svyruoja nuo 16,4 iki 26,6 litro. Esant kliniškai reikšmingai koncentracijai prie žmogaus plazmos baltymų in vitro prisijungia didelė dalis (97 %) vismodegibo. Vismodegibas prisijungia ir prie žmogaus serumo albumino, ir prie alfa-1-rūgščiojo glikoproteino (angl. AAG). Esant kliniškai reikšmingai koncentracijai prisijungimas prie AAG in vitro yra įsotinamas. Prie žmogaus plazmos baltymų ex vivo prisijungia > 99 %. Vismodegibo koncentracija aiškiai koreliuoja su AAG kiekiu, tai įrodoma esant AAG ir bendrojo vismodegibo kiekio paraleliniams svyravimams laikui bėgant bei pastoviai mažam laisvo vismodegibo kiekiui.

Biotransformacija

Vismodegibas yra lėtai šalinamas metabolizmo ir pirminės vaistinės medžiagos ekskrecijos būdais. Didžioji vismodegibo dalis lieka plazmoje, kurioje esanti koncentracija atspindi daugiau kaip 98 % visos cirkuliuojančios medžiagos (įskaitant susijusius metabolitus). Vismodegibo metabolizmo žmogaus organizme būdai yra oksidacija, gliukuronidacija bei nedažnai priridino žiedo skėlimo reakcija. Nustatyta, kad CYP2C9 izofermentas iš dalies prisideda prie vismodegibo metabolizmo in vivo.

Eliminacija

Išgėrus radioaktyviai žymėtą dozę, vismodegibas yra absorbuojamas ir lėtai šalinamas abiem, metabolizmo ir pirminės vaistinės medžiagos ekskrecijos, būdais, didžioji vismodegibo dalis patenka į išmatas (82 % pavartotos dozės), o 4,4 % pavartotos dozės patenka į šlapimą. Vismodegibas ir susiję metabolitai visų pirma šalinami per kepenis.

Nepertraukiamai skiriant dozę vieną kartą per parą, pasirodė, kad dėl įsotinamosios absorbcijos ir įsotinamo prisijungimo prie baltymų vismodegibo farmakokinetika yra nelinijinio pobūdžio. Po vienkartinės dozės išgėrimo vismodegibo galutinis pusinio gyvavimo laikas yra 12 parų.

Apytikriai apskaičiuotas tariamasis vismodegibo pusinis gyvavimo laikas nusistovėjus pusiausvyrai ir nepertraukiamai dozuojant po vieną kartą per parą yra 4 paros. Nuolat vartojant po vieną kartą per parą bendrosios vismodegibo koncentracijos plazmoje kaupimasis esti trigubas.

Vismodegibas in vitro slopina UGD2B7, todėl neatmestina, kad in vivo slopinimas gali vykti žarnyne.

Ypatingos populiacijos

Senyvi pacientai

Duomenų apie senyvus pacientus yra nedaug. Iš visų pBLK klinikiniuose tyrimuose dalyvavusių pacientų maždaug 40 % buvo geriatrinio amžiaus (≥ 65 metų). Populiacijų farmakokinetikos tyrimai rodo, kad amžius kliniškai svarbaus poveikio vismodegibo pusiausvyrinei koncentracijai neturi.

Lytis

Remiantis sudėtinių duomenų apie 121 vyrą ir 104 moteris populiacijų farmakokinetikos analize neatrodo, kad lytis turėtų įtakos vismodegibo farmakokinetikai.

Rasė

Duomenų apie ne baltosios rasės pacientus yra nedaug. Kadangi ne baltosios rasės tiriamųjų dalis sudarė mažiau nei 3 % tirtosios populiacijos (6 juodieji ir 219 baltųjų), populiacijų farmakokinetikos analizės metu rasė nebuvo vertinta kaip kintamasis.

Inkstų veiklos sutrikimas

Per burną skirto vismodegibo ekskrecija per inkstus yra nedidelė. Todėl nesitikima, kad nesunkus ar vidutinio sunkumo inkstų veiklos sutrikimas galėtų kliniškai reikšmingai veikti vismodegibo farmakokinetiką. Remiantis populiacijos FK duomenų analize pacientams, kuriems yra nesunkus (pagal kūno paviršiaus plotą apskaičiuotas KrKl 50-80 ml/min., n=58) arba vidutinio sunkumo (pagal kūno paviršiaus plotą apskaičiuotas KrKl 30-50 ml/min., n=16) inkstų veiklos sutrikimas, nustatyta, kad nesunkiai ar vidutiniškai sutrikusi inkstų veikla neturėjo kliniškai reikšmingos įtakos vismodegibo farmakokinetikai (žr. 4.2 skyrių). Pacientams, kuriems yra sunkus inkstų veiklos sutrikimas, vaistinio preparato vartojimo duomenų yra labai nedaug.

Kepenų veiklos sutrikimas

Svarbiausi vismodegibo eliminacijos būdai yra metabolizmas kepenyse ir sekrecija į tulžį ar į žarnų spindį. Klinikinio tyrimo su pacientais, kuriems buvo kepenų veiklos sutrikimas (sutrikimo laipsnis apibrėžtas pagal AST aktyvumą ir bendrojo bilirubino koncentraciją), metu nustatyta, kad skiriant kartotines vismodegibo dozes pacientams, kuriems buvo nesunkus (pagal NCI-ODWG kriterijus, n=8), vidutinio sunkumo (pagal NCI-ODWG kriterijus, n=6) arba sunkus (pagal NCI-ODWG kriterijus, n=3) kepenų veiklos sutrikimas, vismodegibo farmakokinetikos savybių pobūdis buvo panašus į farmakokinetiką asmenims, kurių kepenų veikla buvo normali (n=9) (žr. 4.2 skyrių).

Vaikų populiacija

Duomenų apie farmakokinetiką vaikų organizme nepakanka.

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Erivedge ikiklinikinis saugumo pobūdis yra įvertintas su pelėmis, žiurkėmis ir šunimis.

Kartotinių dozių toksiškumas

Įprastai kartotinių dozių toksiškumo tyrimų su žiurkėmis ir šunimis metu Erivedge toleravimas buvo ribotas dėl nespecifinio toksinio poveikio, tokio kaip kūno masės augimo sulėtėjimas ir suėsto pašaro kiekio sumažėjimas. Esant kliniškai reikšmingai ekspozicijai buvo nustatyti papildomi radiniai: išmatų pokyčiai, skeleto raumenų trūčiojimas ar drebulys, nuplikimas, letenų pagalvėlių patinimas, folikulinė hiperkeratozė ar uždegimas, MTL ir DTL cholesterolio kiekio padidėjimas. Esant kliniškai reikšmingai ekspozicijai kai kuriems šunims buvo stebėtas hematokrito vertės ar trombocitų skaičiaus sumažėjimas, tačiau pirminio poveikio tiriamųjų gyvūnų kaulų čiulpams įrodymų nebuvo.

Kancerogeniškumas

Kancerogeniškumo tyrimai atlikti su pelėmis ir žiurkėmis. Kancerogeninis poveikis buvo nustatytas tik žiurkėms, buvo pastebėta tik gerybinių plaukų folikulų navikų, įskaitant pilomatriksomas ir keratoakantomas, susidarant atitinkamai ≥0,1 karto ir ≥0,6 karto AUC(0-24h) rodikliui nei atitinkamas rodiklis, susidarantis skiriant rekomenduojamą dozę žmogui ir nusistovėjus pusiausvyrinei apykaitai. Nė vienos tirtos rūšies gyvūnams nebuvo nustatyta piktybinių navikų. Erivedge klinikinių tyrimų metu gerybinių plaukų folikulų navikų nebuvo nustatyta, todėl šio radinio svarba žmogui nėra žinoma.

Mutageniškumas

In vitro (grįžtamosios bakterijų mutagenezės (Ames) ir žmogaus limfocitų chromosomų aberacijų tyrimuose) arba in vivo žiurkių kaulų čiulpų mikrobranduolių tyrimų metu genotoksiškumo įrodymų negauta.

Vaisingumas

Atlikus specifinį 26 savaičių trukmės vismodegibo poveikio žiurkių vislumui tyrimą, pastebėtas reikšmingai padidėjęs absoliutus sėklinių pūslelių svoris ir sumažėjęs absoliutus prostatos svoris. Be to, reikšmingai padidėjo sėklidės prielipo, sėklidės prielipo uodegos, sėklidžių ir sėklinių pūslelių svorio ir galutinio kūno svorio santykio rodikliai. To paties tyrimo metu skiriant 100 mg/kg kūno svorio per parą dozę (atitinkančią 1,3 karto didesnį AUC0-24h rodiklį nusistovėjus pusiausvyrinei apykaitai nei susidarantį skiriant rekomenduojamą dozę žmogui), preparato skyrimo ar atsistatymo laikotarpių pabaigoje nebuvo nustatyta jokių patinų reprodukcijos organų histopatologinių pokyčių ir jokio poveikio patinų vislumo baigtims, įskaitant poveikį procentinei judrių spermatozoidų daliai. Be to, atlikus iki 26 savaičių trukmės bendrojo vismodegibo toksinio poveikio tyrimus su lytiškai subrendusiais žiurkėmis bei šunimis, nebuvo pastebėta jokio poveikio patinų reprodukcijos organams. 4 savaičių trukmės bendrojo vismodegibo toksinio poveikio tyrimo metu skiriant ≥ 50 mg/kg kūno svorio per parą dozę lytiškai nesubrendusiems šunims nustatytų padidėjusio degeneruojančių germinatyvinių ląstelių skaičiaus ir hipospermijos atvejų ryšys su vismodegibo vartojimu buvo neaiškus.

Atlikus specifinį 26 savaičių trukmės vismodegibo poveikio žiurkių vislumui tyrimą, su vismodegibo vartojimu susijęs poveikis patelių reprodukcijos organams nustatytas skiriant 100 mg/kg kūno svorio per parą dozę ir jis pasireiškė iš karto po preparato vartojimo nutraukimo, įskaitant sumažėjusius implantacijos atvejus, padidėjusią procentinę abortų prieš implantaciją dalį ir sumažėjusį patelių su gyvybingais embrionais skaičių. Panašių reiškinių nebuvo stebėta praėjus 16 savaičių atsistatymo po preparato vartojimo laikotarpiui. Susijusių histopatologinių pokyčių nebuvo pastebėta. 100 mg/kg kūno svorio dozės sukeliama preparato ekspozicija žiurkių patelėms atitinka 1,2 karto didesnį AUC0-24h rodiklį nusistovėjus pusiausvyrinei apykaitai nei susidarantį skiriant rekomenduojamą dozę žmogui. Be to, atlikus 26 savaičių trukmės bendrojo vismodegibo toksinio poveikio tyrimą ir jo metu skiriant 100 mg/kg kūno svorio per parą dozę, pastebėtas sumažėjęs geltonkūnių skaičius; šis poveikis nebuvo grįžtamas iki 8 savaičių atsistatymo po preparato vartojimo laikotarpio pabaigos.

Teratogeniškumas

Embriono ir vaisiaus vystymosi tyrimų metu nėščias žiurkes organogenezės laikotarpiu šeriant vismodegibu vieną kartą per parą, vismodegibas praėjo pro placenta ir buvo labai toksiškas gemalui. Šeriant dozėmis, atitinkančiomis 20 % būdingos pusiausvyrinės ekspozicijos žmonėms, buvo stebėti patelių gemalų apsigimimai, įskaitant kaukolės ir veido anomalijas, atvirą tarpvietę, pirštų nebuvimą ir (arba) susiliejusius pirštus, o šeriant didesnėmis dozėmis stebėtas embrioletališkumo dažnis buvo

100 %.

Postnatalinis vystymasis

Specialių tyrimų, skirtų įvertinti galimą vismodegibo poveikį postnataliniam vystymuisi nėra atlikta. Vis dėlto toksinio poveikio tyrimuose su žiurkėmis, esant kliniškai svarbiai ekspozicijai, stebėti negrįžtami augančių dantų defektai ir priešlaikinis šlaunikaulio epifizinės plokštelės užsidarymas atspindi pavojų postnataliniam vystymuisi.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Kapsulės turinys

Mikrokristalinė celiuliozė

Laktozė monohidratas

Natrio laurilsulfatas

Povidonas (K29/32)

Karboksimetilkrakmolo A natrio druska

Talkas

Magnio stearatas

Kapsulės lukštas

Juodasis geležies oksidas (E172) Raudonasis geležies oksidas (E172) Titano dioksidas (E171)

Želatina

Spausdintuvo rašalas Šelakas

Juodasis geležies oksidas (E172)

6.2Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3Tinkamumo laikas

4 metai

6.4Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 °C temperatūroje.

Buteliuką laikyti sandarų, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

DTPE buteliukas su vaikų sunkiai atidaromu uždoriu, kuriame yra 28 kietosios kapsulės. Kiekvienoje pakuotėje yra vienas buteliukas. Buteliuko dangtelis pagamintas iš polipropileno. Dangtelio įdėklas yra vaškuota minkšta plokštelė, padengta aliuminio folija.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Gydymo pabaigoje nesuvartotą vaistinį preparatą pacientas turi tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų (pvz. grąžinti kapsules vaistininkui arba gydytojui).

7.REGISTRUOTOJAS

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Jungtinė Karalystė

8.REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS

EU/1/13/848/001

9.REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 2013 m. liepos 12 d.

Paskutinio perregistravimo data 2016 m. gegužės 26 d.

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai