Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Esmya (ulipristal acetate) – Preparato charakteristikų santrauka - G03XB02

Updated on site: 06-Oct-2017

Vaisto pavadinimasEsmya
ATC kodasG03XB02
Sudėtisulipristal acetate
GamintojasGedeon Richter Ltd.  

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Esmya 5 mg tabletės

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje tabletėje yra 5 mg ulipristalio acetato.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Tabletė.

Balta arba beveik balta apvali abipus išgaubta 7 mm tabletė, vienoje pusėje yra įspaudas „ES5“.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

Ulipristalio acetatas skirtas vartoti priešoperaciniam vidutinių ir stiprių gimdos fibromos simptomų gydymui suaugusioms vaisingo amžiaus moterims.

Ulipristalio acetatas skirtas vartoti vidutinių ir stiprių gimdos fibromos simptomų su pertraukomis vykdomam gydymui suaugusioms vaisingo amžiaus moterims.

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Gydymo kursų, kurių kiekvieno trukmė iki 3 mėnesių, metu gydoma kartą per parą suvartojant vieną

5 mg tabletę. Tabletes galima gerti valgant arba kitu laiku. Gydymas turėtų būti pradėtas atsiradus menstruacijoms:

-Pirmasis gydymo kursas turėtų prasidėti per pirmą menstruacijų savaitę.

-Kartotiniai gydymo kursai turi būti pradėti ne anksčiau kaip per pirmą antrųjų menstruacijų savaitę po ankstesniojo gydymo kurso pabaigos.

Gydantis gydytojas turėtų informuoti pacientę apie pertraukų tarp gydymo kursų būtinybę.

Kartotinis, vykdomas su pertraukomis gydymas buvo tirtas 4 su pertraukomis vykdomo gydymo kursų metu.

Jei pacientė praleidžia dozę, ji turi suvartoti ulipristalio acetatą kiek galima greičiau. Jei nuo to laiko, kai dozė turėjo būti suvartota, praėjo daugiau kaip 12 valandų, pacientė neturi vartoti praleistos dozės ir paprasčiausiai toliau turi laikytis įprasto dozavimo grafiko.

Ypatingosios populiacijos

Inkstų veiklos sutrikimai

Pacientėms, kurioms yra lengvas arba vidutinio sunkumo inkstų veiklos sutrikimas, dozės keisti nereikia. Kadangi konkrečių tyrimų atlikta nebuvo, ulipristalio acetato nerekomenduojama vartoti pacientėms, kurioms yra sunkus inkstų veiklos sutrikimas, tai galima daryti tik pacientes atidžiai prižiūrint (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Kepenų veiklos sutrikimas

Pacientėms, kurioms yra lengvas kepenų veiklos sutrikimas, dozės keisti nereikia. Kadangi konkrečių tyrimų atlikta nebuvo, ulipristalio acetato nerekomenduojama vartoti pacientėms, kurioms yra

vidutinio sunkumo arba sunkus kepenų veiklos sutrikimas, tai galima daryti tik pacientę atidžiai prižiūrint (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Vaikų populiacija

Ulipristalio acetatas nėra skirtas vaikų populiacijai. Ulipristalio acetato saugumas ir veiksmingumas buvo nustatytas tik 18 metų ir vyresnėms moterims.

Vartojimo metodas

Vartoti per burną. Tabletės turi būti nuryjamos su vandeniu.

4.3Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai. Nėštumas ir žindymas.

Nežinomos kilmės kraujavimas iš lyties organų arba dėl kitos priežasties, nei gimdos fibroma. Gimdos, gimdos kaklelio, kiaušidžių arba krūties vėžys.

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Ulipristalio acetato turi būti skiriama tik atidžiai nustačius diagnozę. Prieš gydymą turi būti imtasi priemonių apsisaugoti nuo nėštumo. Jei prieš pradedant naują gydymo kursą yra įtariamas nėštumas, turi būti atliktas nėštumo testas.

Kontracepcija

Nerekomenduojama vartoti kartu su vien progestageno tabletėmis, progestageną išskiriančiu gimdos įtaisu arba sudėtinėmis geriamomis kontraceptinėmis tabletėmis (žr. 4.5 skyrių). Nors daugeliui terapinę ulipristalio acetato dozę vartojančių moterų ovuliacija nevyksta, gydymo metu rekomenduojama taikyti nehormoninį kontracepcijos metodą.

Gimdos gleivinės pakitimai

Ulipristalio acetato farmakodinaminis poveikis gimdos gleivinei yra specifinis:

Ulipristalio acetatu gydomoms pacientėms gali pasireikšti histologiniai gimdos gleivinės pokyčiai. Šie pokyčiai yra grįžtamieji baigus gydymą.

Šie histologiniai pokyčiai apibūdinami kaip „Su progesterono receptorių moduliatoriumi susiję endometriumo pokyčiai” (angl. PAEC) ir neturi būti painiojami su gimdos gleivinės hiperplazija (žr.

4.8 ir 5.1 skyrius).

Be to, gydymo metu galimas grįžtamasis gimdos gleivinės suvešėjimas.

Gydant pakartotinai su pertraukomis, rekomenduojama periodiškai tirti gimdos gleivinę, įskaitant kasmetinį tyrimą ultragarsu, atliekamą po menstruacijų atsiradimo netaikant gydymo.

Jei pastebėtas gimdos gleivinės suvešėjimas, kuris išliko po menstruacijų atsiradimo netaikant gydymo arba po 3 mėnesių nuo gydymo kurso pabaigos ir (arba) pastebėtas pakitęs kraujavimas (žr. tolesnį poskyrį „Kraujavimo pobūdis“), yra būtina atlikti tyrimą, įskaitant gimdos gleivinės biopsiją, kad būtų galima atmesti kitus gretutinius sveikatos būklės sutrikimus, įskaitant piktybinį gimdos gleivinės naviką.

Hiperplazijos (be atipijos) atveju rekomenduotinas klinikinėje praktikoje įprastas stebėjimas (pvz., tolesni tyrimai po 3 mėnesių). Esant atipinei hiperplazijai, reikia tirti ir stebėti taip, kaip įprastaklinikinėje praktikoje.

Kiekvienas gydymo kursas neturi trukti ilgiau kaip 3 mėnesius, nes nepageidaujamas poveikis gimdos gleivinei tęsiant gydymą be pertraukų yra nežinomas.

Kraujavimo pobūdis

Pacientės turi būti informuotos, kad vartojant ulipristalio acetato per pirmąsias 10 gydymo dienų paprastai pasireiškia žymus menstruacinio kraujavimo sumažėjimas arba amenorėja. Jei ir toliau kraujuojama gausiai, pacientė turi informuoti gydytoją. Menstruacijos paprastai atsinaujina per 4 savaites nuo kiekvieno gydomojo kurso pabaigos.

Jei pakartotino gydymo su pertraukomis metu po pradinio kraujavimo sumažėjimo ar amenorėjos pakinta nuolatinis kraujavimas ar atsiranda netikėtas kraujavimas, pavyzdžiui kraujavimui tarp mėnesinių, turėtų būti atliktas gimdos gleivinės tyrimas, įskaitant gimdos gleivinės biopsiją, kad būtų galima atmesti kitus gretutinius sveikatos būklės sutrikimus, įskaitant piktybinį gimdos gleivinės naviką.

Kartotinis, vykdomas su pertraukomis gydymas buvo tirt 4 su pertraukomis vykdomo gydymo kursų metu.

Inkstų veiklos sutrikimai

Nemanoma, kad inkstų veiklos sutrikimas reikšmingai pakeis ulipristalio acetato pasišalinimą. Kadangi konkrečių tyrimų atlikta nebuvo, ulipristalio acetato nerekomenduojama vartoti pacientėms, kurioms yra sunkus inkstų veiklos sutrikimas, tai galima daryti tik pacientę atidžiai prižiūrint (žr. 4.2 skyrių).

Kepenų veiklos sutrikimas

Nėra terapinės ulipristalio acetato vartojimo pacientėms, kurių kepenų veikla sutrikusi, patirties. Manoma, kad kepenų veiklos sutrikimas keičia ulipristalio acetato pasišalinimą, todėl padidėja jo poveikis (žr. 5.2 skyrių). Jis laikomas kliniškai netinkamu pacientėms, kurioms yra lengvas kepenų veiklos sutrikimas. Ulipristalio acetato nerekomenduojama vartoti pacientėms, kurioms yra vidutinio sunkumo arba sunkus kepenų veiklos sutrikimas, tai galima daryti tik pacientę atidžiai prižiūrint (žr. 4.2 skyrių).

Vartojimas su kitais vaistais

Vidutinių (pvz., eritromicino, greipfrutų sulčių, verapamilio) arba stiprių (pvz., ketokonazolo, ritonaviro, nefazodono, itrakonazolo, telitromicino, klaritromicino) CYP3A4 inhibitorių vartoti kartu su ulipristalio acetatu nerekomenduojama (žr. 4.5 skyrių).

Nerekomenduojama vartoti ulipristalio acetato kartu su stipriais CYP3A4 induktoriais (pvz., rifampicinu, rifabutinu, karbamazepinu, okskarbazepinu, fenitoinu, fosfenitoinu, fenobarbitaliu, primidonu, jonažolės preparatais, efavirenzu, nevirapinu, ilgesnį laiką vartojant ritonaviro) (žr. 4.5 skyrių).

Astma sergančios pacientės

Nerekomenduojama vartoti moterims, sergančioms geriamaisiais gliukokortikoidais nepakankamai kontroliuojama sunkia astma.

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Galimas kitų vaistinių preparatų poveikis ulipristalio acetatui:

Hormoniniai kontraceptikai

Ulipristalio acetatas yra steroidinės struktūros ir jis veikia kaip selektyvus progesterono receptorių moduliatorius su vyraujančiu slopinančiu progesterono receptorius poveikiu. Todėl tikėtina, kad hormoniniai kontraceptikai ir progestagenai sumažina ulipristalio acetato veiksmingumą taip pat veikdami progesterono receptorius. Todėl nerekomenduojama kartu vartoti vaistinių preparatų, kurių sudėtyje yra progestageno (žr. 4.4 ir 4.6 skyrius).

CYP3A4 inhibitoriai

Sveikoms savanorėms moterims pavartojus vidutinio CYP3A4 inhibitoriaus eritromicino propionato (500 mg du kartus per parą 9 dienas), Cmax ir ulipristalio acetato AUC padidėjo, atitinkamai, 1,2 ir

2,9 karto; veikliojo ulipristalio acetato metabolito AUC padidėjo 1,5 karto, o veikliojo metabolito Cmax sumažėjo (pasikeitė 0,52 karto).

Sveikoms savanorėms moterims pavartojus stipraus CYP3A4 inhibitoriaus ketokonazolo (400 mg kartą per parą 7 dienas), ulipristalio acetato Cmax ir AUC padidėjo, atitinkamai, 2 ir 5,9 karto; veikliojo ulipristalio acetato metabolito AUC padidėjo 2,4 karto, o veikliojo metabolito Cmax sumažėjo (pasikeitė 0,53 karto).

Skiriant ulipristalio acetatą pacientėms, kurios tuo pat metu vartoja silpnus CYP3A4 inhibitorius, dozės keisti nereikia. Vidutinių arba stiprių CYP3A4 inhibitorių vartoti kartu su ulipristalio acetatu nerekomenduojama (žr. 4.4 skyrių).

CYP3A4 induktoriai

Stipraus CYP3A4 induktoriaus rifampicino vartojimas (300 mg du kartus per parą 9 dienas) sveikoms savanorėms moterims reikšmingai sumažino ulipristalio acetato ir jo aktyvaus metabolito Cmax ir AUC 90 % ar daugiau, o ulipristalio acetato pusinės eliminacijos periodą sutrumpino 2,2 karto, kas maždaug 10 kartų sumažino ulipristalio acetato ekspoziciją. Nerekomenduojama vartoti ulipristalio acetato kartu su stipriais CYP3A4 induktoriais (pvz., rifampicinu, rifabutinu, karbamazepinu, okskarbazepinu, fenitoinu, fosfenitoinu, fenobarbitaliu, primidonu, jonažolės preparatais, efavirenzu, nevirapinu, ilgesnį laiką vartojant ritonaviro) (žr. 4.4 skyrių).

Vaistiniai preparatai, veikiantys skrandžio pH

Ulipristalio acetatą (10 mg tabletės) vartojant kartu su protonų siurblio inhibitoriumi esomeprazoliu (20 mg kasdien 6 dienas) pasireiškė maždaug 65 % mažesnis vidutinis Cmax, pavėlintas tmax (nuo 0,75 val. mediana iki 1,0 val.) ir 13 % didesnis vidutinis AUC. Nėra tikėtina, kad šis vaistinių preparatų, didinančių skrandžio pH, poveikis bus kliniškai svarbus kasdien vartojant ulipristalio acetato tabletes.

Galimas ulipristalio acetato poveikis kitiems vaistiniams preparatams:

Hormoniniai kontraceptikai

Ulipristalio acetatas gali trikdyti hormoninių kontraceptinių vaistinių preparatų (tik progestageno turinčių tablečių, progestageno išskiriančių įtaisų arba sudėtinių geriamų kontraceptinių tablečių) ir dėl kitų priežasčių skiriamo progestageno veikimą. Todėl nerekomenduojama kartu vartoti vaistinių preparatų, kurių sudėtyje yra progestageno (žr. 4.4 ir 4.6 skyrius). Negalima vartoti vaistinių preparatų, kurių sudėtyje yra progestageno, 12 dienų laikotarpiu po gydymo ulipristalio acetatu pabaigos.

P-gp substratai

In vitro duomenys rodo, kad ulipristalio acetatas esant kliniškai tinkamai koncentracijai gali būti P-gp inhibitoriumi virškinamojo trakto sienelėje absorbcijos metu.

Vienalaikis ulipristalio acetato ir P-gp substrato vartojimas nebuvo tiriamas ir sąveikos tikimybės atmesti negalima. In vivo rezultatai rodo, kad ulipristalio acetatas (vartotas po vieną 10 mg tabletę) 1,5 val. prieš vartojant P-gp substrato feksofenadino (60 mg), klinikiniu požiūriu reikšmingo poveikio feksofenadino farmakokinetikai nedarė. Todėl rekomenduojama, kad ulipristalio acetatas būtų vartojamas kartu su P-gp substratais (pvz., dabigatrano eteksilatu, digoksinu, feksofenadinu) darant ne trumpesnę kaip 1,5 valandos pertrauką.

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Moterų kontracepcija

Tikėtina, kad ulipristalio acetatas nepalankiai sąveikauja su tik progestageno tabletėmis, progestageną išskiriančiais įtaisais arba sudėtiniais geriamais kontraceptikais, todėl nerekomenduojama jų vartoti kartu. Nors daugeliui vartojančių terapinę ulipristalio acetato dozę moterų ovuliacija nevyksta, gydymo metu rekomenduojama taikyti nehormoninį kontracepcijos metodą (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius).

Nėštumas

Nėštumo metu ulipristalio acetato vartoti negalima (žr. 4.3 skyrių).

Duomenų apie ulipristalio acetatą vartojimą nėščioms moterims nėra arba jų trūksta.

Nors nenustatyta jokio teratogeninio poveikio, su gyvūnais atliktų tyrimų duomenų nepakanka, kad būtų galima nustatyti toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių).

Žindymas

Pagal turimus toksikologinių tyrimų su gyvūnais duomenis ulipristalio acetatas išskiriamas į pieną (dėl išsamesnės informacijos žr. 5.3 skyrių). Ulipristalio acetatas išskiriamas į žmogaus pieną. Poveikis naujagimiams (kūdikiams) netirtas. Negalima atmesti pavojaus naujagimiams (kūdikiams). Žindymo metu ulipristalio acetato vartoti negalima (žr. 4.3 ir 5.2 skyrius).

Vaisingumas

Daugeliui terapinę ulipristalio acetato dozę vartojusių moterų ovuliacija nevyko, tačiau vaisingumo lygis vartojant kartotines ulipristalio acetato dozes, tiriamas nebuvo.

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Ulipristalio acetatas gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia silpnai, nes pavartojus ulipristalio acetato kai kuriais atvejais pasireiškė lengvas galvos svaigulys.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Ulipristalio acetato saugumas buvo vertinamas 1053 moterų, sergančių gimdos fibroma, III fazės tyrimų metu gydytų 5 mg arba 10 mg ulipristalio acetato. Klinikinių tyrimų metu dažniausiai buvo nustatyta amenorėja (79,2 %), kuri yra laikoma pageidaujamu poveikiu pacientėms (žr. 4.4 skyrių). Dažniausiai pasireiškusi nepageidaujama reakcija buvo karščio pylimas. Didžioji dalis nepageidaujamų reakcijų pasireiškė silpnai ir vidutiniškai (95,0 %), dėl jų nereikėjo nutraukti vaistinio preparato vartojimo (98,0 %) ir praėjo savaime.

Šių 1053 moterų tarpe, pasikarojančių su pertraukomis vykdomų gydymo kursų saugumas (kiekvienas jų ne ilgesnis kaip 3 mėnesių) buvo įvertintas tiriant 551 moterį, sergančią gimdos fibroma; dviejų III fazės tyrimų metu moterims buvo skiriama 5 arba 10 mg ulipristalio acetato (įskaitant 446 moteris, kurioms buvo taikomi keturi gydymo kursai vykdomi su pertraukomis, iš kurių 53 tiriamosioms moterims buvo taikomi aštuoni gydymo kursai, vykdomi su pertraukomis), ir nustatyta, kad saugumo duomenys buvo panašūs, kaip ir vieno gydymo kurso metu.

Nepageidaujamų reakcijų sąrašas pateikiamas lentelėje

Remiantis keturių III fazės tyrimų, kuriuose 3 mėnesius buvo gydomos gimdos fibroma sergančios pacientės, metu surinktais duomenimis buvo nustatytos toliau išdėstytos nepageidaujamos reakcijos. Toliau išvardytos nepageidaujamos reakcijos skirstomos pagal dažnį ir organų sistemų klases. Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos pateikiamos mažėjančio sunkumo tvarka. Dažniai apibūdinami kaip labai dažni ( 1/10), dažni (nuo 1/100 iki <1/10), nedažni (nuo 1/1 000 iki <1/100), reti (nuo 1/10 000 iki <1/1 000), labai reti (<1/10 000) ir dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

 

Nepageidaujamos reakcijos 1 gydymo kurso metu

 

Organų sistemų

Labai dažnos

Dažnos

Nedažnos

Retos

klasė

 

 

 

 

Psichikos sutrikimai

 

 

Nerimas

 

 

 

 

Emocinis sutrikimas

 

Nervų sistemos

 

Galvos skausmas*

Galvos svaigimas

 

sutrikimai

 

 

 

 

Ausų ir labirintų

 

Galvos svaigimas

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

Kvėpavimo

 

 

 

Kraujavimas iš

sistemos, krūtinės

 

 

 

nosies

ląstos ir

 

 

 

 

tarpuplaučio

 

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

Virškinimo trakto

 

Pilvo skausmas

Burnos džiūvimas

Dispepsija

sutrikimai

 

Pykinimas

Vidurių užkietėjimas

Dujų

 

 

 

 

kaupimasis

 

 

 

 

 

Odos ir poodinio

 

Aknė

Alopecija**

 

audinio sutrikimai

 

 

Sausa oda

 

 

 

 

Hiperhidrozė

 

Skeleto, raumenų ir

 

Raumenų ir kaulų

Nugaros skausmas

 

jungiamojo audinio

 

skausmas

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

Inkstų ir šlapimo

 

 

Šlapimo nelaikymas

 

takų sutrikimai

 

 

 

 

Lytinės sistemos ir

Amenorėja

Karščio pylimas*

Gimdos hemoragija*

Trūkusi

krūties sutrikimai

Gimdos gleivinės

Dubens skausmas

Metroragija

kiaušidžių

 

suvešėjimas*

Kiaušidžių cista*

Išskyros iš lyties

cista*

 

 

Krūtų jautrumas

organų

Krūtų patinimas

 

 

(skausmas)

Krūtų diskomfortas

 

Bendrieji sutrikimai

 

 

Edema

 

ir vartojimo vietos

 

Nuovargis

Astenija

 

pažeidimai

 

 

 

 

Tyrimai

 

Padidėjęs svoris

Padidėjęs

 

 

 

 

cholesterolio kiekis

 

 

 

 

kraujyje

 

 

 

 

Padidėjęs trigliceridų

 

 

 

 

kiekis kraujyje

 

 

 

 

 

 

*žr. skyrių „Atskirų nepageidaujamų reakcijų aprašymas“

**Nedideliam plaukų slinkimui apibūdinti pavartotas terminas „alopecija“

Lyginant pakartotinius gydymo kursus, bendras nepageidaujamų reakcijų dažnis vėlesnių gydymo kursų metu buvo mažesnis, nei pirmojo gydymo kurso metu. Kiekviena nepageidaujama reakcija pasitaikė rečiau arba liko toje pačioje dažnių kategorijoje (išskyrus dispepsiją, kuri, remiantis vienos pacientės atveju, buvo klasifikuota kaip retai pasitaikanti 3 gydymo kurso metu).

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

Gimdos gleivinės suvešėjimas

10–15 % pacienčių, vartojusių ulipristalio acetatą, buvo nustatytas gimdos gleivinės suvešėjimas

(> 16 mm tiriant ultragarsu arba atliekant MRI gydymo pabaigoje) iki pirmojo 3 mėnesių gydymo kurso pabaigos. Tolesnių gydymo kursų eigoje, gimdos gleivinės suvešėjimas buvo rečiau pastebimas

(4,9 % ir 3,5 % pacienčių atitinkamai antrojo ir ketvirtojo gydymo kurso pabaigoje). Gimdos gleivinės suvešėjimas atsistato baigus gydymą ir atsinaujinus menstruacijoms.

Papildomai pasireiškė grįžtamieji gimdos gleivinės pakitimai PAEC, kurie skiriasi nuo endometrinės hiperplazijos. Jei histologijos tyrimams siunčiami histerektominės arba endometrinės biopsijos mėginiai, patologas turi būti informuotas apie tai, kad pacientė vartojo ulipristalio acetatą (žr. 4.4

ir 5.1 skyrius).

Karščio pylimas

Karščio pylimas pasireiškė 8,1 % pacienčių, bet jų dažnis įvairiuose tyrimuose skyrėsi. Veikliuoju palyginamuoju preparatu kontroliuojamame tyrime pasireiškimo dažnis buvo 24 % (10,5 % iš jų – vidutinis arba sunkus) ulipristalio acetatu, ir 60,4 % (39,6 % – vidutinis arba sunkus) leuprorelinu gydytoms pacientėms. Placebu kontroliuojamame tyrime karščio pylimo pasireiškimo dažnis buvo

1,0% vartojant ulipristalio acetato ir 0 % vartojant placebo. Du ilgalaikiai III fazės tyrimai parodė, kad pirmojo trijų mėnesių gydymo kurso metu vartojant ulipristalio acetatą pasireiškimo dažnis buvo atitinkamai 5,3 % ir 5,8 %.

Galvos skausmas

Silpnas arba vidutinio stiprumo galvos skausmas pasireiškė 5,8 % pacienčių.

Kiaušidžių cista

Funkcinė kiaušidžių cista buvo nustatyta tyrimo metu ir po jo 1,0 % pacienčių, kuri daugeliu atveju savaime išnyko po kelių savaičių.

Gimdos hemoragija

Pacientėms, kurios menstruacijų metu gausiai kraujuoja dėl gimdos fibromos, kyla per didelio kraujavimo pavojus, dėl kurio gali prireikti chirurginės intervencijos. Buvo nustatyti keli tokie atvejai gydant ulipristalio acetatu arba praėjus 2–3 mėnesiams nuo gydymo ulipristalio acetatu pabaigos.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Duomenų, susijusių su ulipristalio acetato perdozavimu, yra labai nedaug.

Kelioms tiriamosioms skirta po vieną ne didesnę kaip 200 mg dozę ir kasdienės 50 mg dozės, vartojamos 10 dienų iš eilės, pranešimų apie sunkias ar pavojingas nepageidaujamas reakcijas negauta.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – Lytiniai hormonai ir lytinės sistemos moduliatoriai, progesterono receptorių moduliatoriai. ATC kodas – G03XB02.

Ulipristalio acetatas yra geriamasis sintetinis selektyvus progesterono receptorių moduliatorius, apibūdinamas audiniui specifiniu daliniu antagonistiniu poveikiu progesteronui.

Veikimo mechanizmas

Ulipristalio acetatas tiesiogiai veikia gimdos gleivinę.

Ulipristalio acetatas, slopindamas ląstelių proliferaciją ir sukeldamas apoptozę, tiesiogiai veikia fibroidus ir sumažina jų dydį.

Farmakodinaminis poveikis

Gimdos gleivinė

Kai kasdienė 5 mg dozė pradedama vartoti menstruacijų ciklo metu, daugeliui pacienčių (įskaitant sergančias mioma) pirmosios menstruacijos pasibaigs, bet naujos neprasidės, kol nebus baigtas gydymas. Kai gydymas ulipristalio acetatu baigiamas, paprastai menstruacijos atsinaujina per 4 savaites.

Dėl tiesioginio poveikio gimdos gleivinei atsiranda specifiniai šiai klasei histologiniai pakitimai, vadinami PAEC. Paprastai histologinis pasireiškimas yra neaktyvus ir silpnai plinta epitelyje dėl stromos ir epitelio augimo asimetrijos, todėl susiformuoja gerai matomos cistomis išsiplėtusios liaukos kartu su estrogenų (mitotinių) ir progestino (sekrecijos) epiteliniu poveikiais. Toks pasireiškimas buvo stebimas maždaug 60 % pacienčių, 3 mėnesius gydytų ulipristalio acetatu. Pasibaigus gydymui šie pakitimai yra grįžtamieji. Šių pakitimų nereikia painioti su endometriumo hiperplazija.

Maždaug 5 % vaisingo amžiaus pacienčių, kurioms menstruacijų metu pasireiškia didelis kraujavimas, gimdos gleivinės storis yra didesnis kaip 16 mm. Maždaug 10–15 % pacienčių, gydytų ulipristalio acetatu, pirmojo trijų mėnesių gydymo kurso metu gimdos gleivinė gali pastorėti (> 16 mm). Pakartotinų gydymo kursų metu gimdos gleivinės suvešėjimas buvo pastebimas rečiau (4,9 % pacienčių po antrojo gydymo kurso ir 3,5 % po ketvirtojo gydymo kurso). Šis pastorėjimas praeina pasibaigus gydymui ir vėl prasidėjus menstruacijoms. Jei gimdos gleivinės storis nesumažėja vėl prasidėjus menstruacijoms kai gydymas nėra taikomas arba po 3 mėnesių nuo gydymo kurso pabaigos, gali tekti atlikti įprastus klinikinius tyrimus, kad būtų galima atmesti kitą paslėptą sveikatos būklės sutrikimą.

Hipofizis

Ulipristalio acetato 5 mg paros dozė slopina ovuliaciją daugumai pacienčių, tai nustatoma pagal progesterono lygį, kuris palaikomas maždaug ties 0,3 ng/ml.

Ulipristalio acetato 5 mg paros dozė iš dalies mažina FSH lygį, bet daugeliui pacienčių estradiolio lygis serume palaikomas vidutiniame folikulų diapazone ir yra panašus į pacienčių, vartojusių placebą.

Ulipristalio acetatas neveikia TSH, AKTH arba prolaktino lygio serume.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Ikioperacinis naudojimas:

Kartą per parą vartojamų ulipristalio acetato 5 mg ir 10 mg fiksuotų dozių veiksmingumas buvo įvertintas atlikus du 3 fazės atsitiktinės imties dvigubai aklus 13 savaičių trukmės tyrimus, kuriems buvo atrinktos pacientės su itin gausiu menstruaciniu kraujavimu, susijusiu su gimdos fibroma. 1 tyrimas buvo dvigubai aklas, kontroliuojamas placebu. Šiame tyrime dalyvavusios pacientės tyrimo pradžioje turėjo būti anemiškos (Hb < 10,2 g/dl) ir visos pacientės papildomai prie tiriamojo vaistinio preparato turėjo vartoti geriamą geležį 80 mg Fe++. 2 tyrime buvo naudojamas veiklusis palyginamasis preparatas, leuprorelinas 3,75 mg, vartojamas kartą per mėnesį injekcijos į raumenį būdu. 2 tyrimo metu aklumui užtikrinti buvo naudojamas dvigubai fiktyvus metodas. Abiejų tyrimų metu menstruacinis kraujo netekimas buvo vertinamas naudojant iliustruotą kraujavimo vertinimo grafiką (angl. Pictorial Bleeding Assessment Chart, PBAC). PBAC >100 per pirmąsias 8 menstruacijų dienas laikomas atitinkančiu gausų menstruacinį kraujavimą.

1 tyrimo metu statistiškai reikšmingas menstruacinio kraujavimo sumažėjimo skirtumas buvo nustatytas pacientėms, kurios buvo gydomos ulipristalio acetatu, lyginant su placebu (žr. 1 lentelę žemiau), dėl to buvo greičiau ir veiksmingiau gydoma anemija, nei vartojant vien geležį. Atitinkamai

pacientėms, gydytoms ulipristalio acetatu, pasireiškė didesnis miomos sumažėjimas, tai buvo nustatyta atliekant MRI.

2 tyrimo metu pacienčių, gydytų ulipristalio acetate, menstruacinio kraujavimo sumažėjimas buvo panašus, kaip ir moterų, vartojusių gonadotropinus atpalaiduojančio hormono agonistą (leuproreliną). Daugeliui ulipristalio acetatu gydytų pacienčių kraujavimas išnyko pirmąją gydymo savaitę (amenorėja).

Trijų didžiausių miomų dydis buvo įvertintas ultragarsu tyrimo pabaigoje (13 savaitę) ir dar po 25 savaičių, kurių metu gydymas nebuvo taikomas pacientėms, kurioms nebuvo atliekama histerektomija arba miomektomija. Paprastai šio priežiūros laikotarpio metu mioma išlikdavo

sumažėjusi pacientėms, kurios pradžioje buvo gydomos ulipristalio acetate, bet tam tikras augimas vėl pasireiškė pacientėms, gydytoms leuprorelinu.

1 lentelė: III fazės tyrimų pirminio ir atskiro antrinio veiksmingumo vertinimų rezultatai

 

 

1 tyrimas

 

 

 

2 tyrimas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebas

Ulipristali

Ulipristalio

Leuprorelina

Ulipristali

Ulipristali

Parametras

 

o acetatas

 

acetatas 10

s 3,75 mg/

o acetatas

o acetatas

 

 

5 mg/per

 

mg/per

mėnesį

5 mg/per

10 mg/per

 

N=48

parą

 

parą

N=93

parą

parą

 

 

N=95

 

N=94

 

N=93

N=95

Menstruacinis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kraujavimas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vidutinis PBAC

 

 

 

pradžioje

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vidutinis

-59

-329

 

 

-326

 

-274

-268

-268

pasikeitimas 13

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

savaitę

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pacientės su

3 (6,3 %)

 

 

 

74 (80,4 %)

amenorėja 13

 

 

 

(73,4 %)1

 

 

(81,7 %)2

 

(75,3 %)

(89,5 %)

savaitę

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pacientės, kurių

 

 

 

 

 

 

 

 

 

menstruacinis

 

 

86 (92,5%)1

 

82 (89,1 %)

kraujavimas tapo

 

 

 

(18,8 %)

(91,5 %)1

 

 

 

(90,3 %)

(97,9 %)

normalus (PBAC

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

< 75) 13 savaitę

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vidutinis miomos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dydžio

 

 

 

 

 

 

 

 

 

pasikeitimas nuo

+3,0 %

-21,2 %3

 

 

-12,3 %4

 

-53,5 %

-35,6 %

-42,1 %

pradžios iki 13

 

 

 

 

 

 

 

 

 

savaitėsa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

a 1 tyrimo metu bendras miomos dydžio pasikeitimas nuo pradinio taško buvo matuojamas atliekant MRI. 2 tyrimo metu trijų didžiausių miomų dydžio pasikeitimas buvo matuojamas ultragarsu. Paryškintos reikšmės pilkuose langeliuose rodo didelį skirtumą lyginant ulipristalio acetatą ir kontrolinę medžiagą. Šios reikšmės visada buvo ulipristalio acetate naudai.

P reikšmės: 1 = <0,001, 2 = 0,037, 3= <0,002, 4 = <0,006.

Kartotinis, vykdomas su pertraukomis vartojimas

Ulipristalio acetato 5 mg arba 10 mg vieną kartą per parą fiksuotų dozių kartotinių gydymo kursų veiksmingumas buvo įvertintas dviejų 3 fazės tyrimų, tiriančių iki 4 su pertraukomis vykdomus 3 mėnesių gydymo kursus, taikomus pacientėms su sunkiu menstruaciniu kraujavimu, susijusiu su gimdos fibroma. Trečiasis tyrimas buvo atviras tyrimas, vertinantis ulipristalio acetato 10 mg poveikį, kur po kiekvieno iš 3 mėnesių gydymo kurso sekė 10 dienų dvigubai aklas progestino arba placebo gydymas. Ketvirtasis tyrimas buvo randomizuotas, dvigubai aklas klinikinis tyrimas, vertinantis ulipristalio acetato 5 arba 10 mg poveikį.

Trečiojo ir ketvirtojo tyrimų rezultatai parodė veiksmingumą kontroliuojant gimdos miomos simptomus (pvz., kraujavimą iš gimdos) ir sumažinant fibroidų dydį atitinkamai po 2 ir 4 kurso.

Trečiojo tyrimo rezultatai parodė kartotinio, vykdomo su pertraukomis, trunkančio ilgiau nei > 18 mėnesių (4 kursai po 10 mg vieną kartą per parą) gydymo veiksmingumą; 89,7 % pacienčių nustatyta amenorėja 4 gydymo kurso pabaigoje.

Ketvirtojo tyrimo rezultatai parodė, 61,9 % ir 72,7 % pacientėms buvo nustatyta amenorėja 1 ir 2 kartu vykdomų gydymo kursų pabaigoje (atitinkamai 5 mg dozė ir 10 mg dozė, p = 0,032); 48,7 % ir 60,5 % buvo nustatyta amenorėja visų keturių kartu vykdomų gydymo kursų (atitinkamai 5 mg dozė ir 10 mg dozė, p = 0,027) pabaigoje. Pasibaigus 4 gydymo kursui, 158 (69,6 %) tiriamosioms ir 164 (74,5 %) tiriamosioms buvo nustatyta amenorėja, atitinkamai vartojant 5 mg dozę ir 10 mg dozę (p = 0,290).

2 lentelė: III fazės tyrimų pirminio ir atskiro antrinio veiksmingumo vertinimų rezultatai

Parametras

Po 2 gydymo kurso

Po 4 gydymo kurso

 

(gydymas du kartus po 3 mėnesius)

(gydymas du kartus po 3 mėnesius)

 

3a tyrimas

4 tyrimas

3a

4 tyrimas

 

 

 

 

tyrimas

 

 

Pacientės,

10 mg/

5 mg/

10 mg/

10 mg/

5 mg/

10 mg/

pradedančios

per parą

per parą

per parą

per parą

per parą

per parą

2 arba 4

N=132

N=213

N=207

N=107

N=178

N=176

gydymo kursą

 

 

 

 

 

 

Pacientės su

N=131

N=205

N=197

N=107

N=227

N=220

amenorėjab,c

 

 

 

 

 

 

 

 

(88,5 %)

(74,1 %)

(82,2 %)

(89,7 %)

(69.6 %)

(74.5 %)

Pacientės su

NA

N=199

N=191

NA

N=202

N=192

kontroliuoja

 

 

mu

 

(87,9 %)

(88,0 %)

 

(73,3 %)

(75,0 %)

kraujavimub,c

 

 

 

 

 

 

, d

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vidutinis

-63,2 %

-54,1 %

-58,0 %

-72,1 %

-71,8 %

-72,7 %

miomos

 

 

 

 

 

 

dydžio

 

 

 

 

 

 

pasikeitimas

 

 

 

 

 

 

nuo pradžios

 

 

 

 

 

 

a2 gydymo kurso įvertinimas atitinka 2 gydymo kursą ir vieną menstruacinį kraujavimą.

bPacientų duomenys, kuriuose buvo trūkstamų reikšmių, buvo šalinami iš analizės.

cN ir % įtraukia pašalintus pacientus.

dKontroliuojamas kraujavimas apibrėžiamas kaip sunkių kraujavimo epizodų nebuvimas, bei daugiausia 8 dienos kraujavimo

(neįskaitant tepimo dienų) per pastaruosius du gydymo kurso mėnesius.

Visose III fazės tyrimuose, įskaitant kartotinio, vykdomo su pertraukomis gydymo tyrimus, tarp 789 pacienčių su tinkamais biopsijų rezultatais, buvo pastebėti 7 hiperplazijos atvejai (0.89%). Po menstruacijų atsiradimo netaikant gydymo, didžiajai daugumai spontaniškai atsistatė normali gimdos gleivinė. Kartojant gydymo kursus, hiperplazijos atvejų skaičius nepadidėjo, įskaitant duomenis, gautus tiriant 340 moterų, kurioms buvo skirti ne daugiau kaip 4 gydymo 5 mg arba 10 mg ulipristalio acetato doze kursai, bei ribotus duomenis apie 43 moteris, kurioms buvo skirti 8 gydymo 10 mg ulipristalio acetato doze kursai. Matuojamas dažnis atitinka kontrolinių grupių dažnį bei literatūroje skelbiamą simptomų paplitimą tarp moterų iki menopauzės šioje amžiaus grupėje (vidurkis 40 metai).

Vaikų populiacija

Europos vaistų agentūra atleido nuo įpareigojimo pateikti Esmya tyrimų su visais vaikų populiacijos pogrupiais duomenis dėl gimdos lejomiomos (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

5.2Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Išgėrus vieną 5 arba 10 mg dozę ulipristalio acetatas yra greitai absorbuojamas, kai Cmax yra 23,5 ± 14,2 ng/ml ir 50,0 ± 34,4 ng/ml pasireiškia praėjus maždaug 1 val. po nurijimo, ir, atitinkamai, kai AUC0-∞ yra 61,3 ± 31,7 ng.h/ml ir 134,0 ± 83,8 ng.h/ml. Ulipristalio acetatas greitai paverčiamas farmakologiškai veikliu metabolitu, kurio Cmax yra 9,0 ± 4,4 ng/ml ir 20,6 ± 10,9 ng/ml, taip pat pasireiškiančiu praėjus maždaug 1 val. po nurijimo, ir, atitinkamai, kai AUC0-∞ yra 26,0 ±

12,0 ng.h/ml ir 63,6 ± 30,1 ng.h/ml.

Ulipristalio acetatas (30 mg tabletė), išgertas valgant didelio kaloringumo pusryčius, lėmė maždaug 45 proc. žemesnę vidutinę Cmax, ilgesnį tmax (nuo vidutiniškai 0,75 iki 3 val.) ir 25 proc. didesnį vidutinį AUC0-∞, palyginti su preparato rodmenimis, kai jo išgerta nevalgius. Panašūs rezultatai gauti tiriant veiklųjį mono-N-demetilintą metabolitą. Nemanoma, kad šis kinetinis maisto poveikis turi klinikinę reikšmę kasdieniam ulipristalio acetato tablečių vartojimui.

Pasiskirstymas

Ulipristalio acetatas stipriai jungiasi (>98 proc.) prie plazmos baltymų, įskaitant albuminą, alfa-l- rūgšties glikoproteiną, didelio tankio lipoproteiną ir mažo tankio lipoproteiną.

Ulipristalio acetatas ir jo aktyvus mono-N-demetilintas metabolitas išsiskiria į motinos pieną vidutiniu 0,74 ± 0,32 ulipristalio acetato AUCt pieno/plazmos santykiu.

Biotransformacija / Eliminacija

Ulipristalio acetatas lengvai paverčiamas savo mono-N-demetilitintais ir po to savo di-N- demetilitintais metabolitais. In vitro gauti duomenys rodo, kad tai daugiausiai vyksta dalyvaujant citochromo P450 3A4 izoformai (CYP3A4). Didžioji jo dalis pasišalina su išmatomis ir mažiau kaip 10 % išskiriama į šlapimą. Ulipristalio acetato galutinis pusinės eliminacijos laikas plazmoje, išgėrus vieną 5 arba 10 mg dozę yra apytikriai 38 val., o vidutinis išgerto vaistinio preparato klirensas (CL/F)

– maždaug 100 l/val.

In vitro duomenys rodo, kad ulipristalio acetatas ir jo veiklusis metabolitas neslopina CYP1A2, 2A6,

2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ir 3A4, bei neskatina CYP1A2 kliniškai reikšmingomis koncentracijomis. Todėl nemanoma, kad ulipristalio acetato skyrimas pakeičia vaistinių preparatų, kuriuos metabolizuoja šie fermentai, klirensą.

In vitro duomenys rodo, kad ulipristalio acetatas ir jo veiklusis metabolitas nėra P gp (ABCB1) substratai.

Ypatingosios populiacijos

Ulipristalio acetato farmakokinetinių tyrimų su moterimis, kurių inkstų ar kepenų funkcija sutrikusi, neatlikta. Dėl CYP vykstančio metabolizmo, manoma, kad kepenų veiklos sutrikimas gali pakeisti ulipristalio acetato pasišalinimą, todėl padidėja šio preparato poveikis (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius)

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Įprastų farmakologinio saugumo, kartotinių dozių toksiškumo ir genotoksiškumo ikiklinikinių tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo.

Daugelis bendrųjų toksinio poveikio tyrimų rezultatų buvo susiję su poveikiu progesterono receptoriams (ir didesnėms gliukokortikoidinių receptorių koncentracijoms), o nustatytas antiprogesteroninis poveikis pasireiškė, kai ekspozicija buvo panaši, kaip ir vartojant terapinę dozę. Atlikus 39 savaičių tyrimą su makakomis, vartojant nedideles dozes histologinių pasikeitimų, panašių į PAEC, pastebėta nebuvo.

Dėl poveikio būdo ulipristalio acetato poveikis žiurkių, triušių (kai kartotinės dozės viršija 1 mg/kg), jūros kiaulyčių ir beždžionių embrionams yra mirtinas. Saugumas žmogaus embrionui nežinomas.

Vartojant dozes, kurios buvo pakankamai mažos, kad būtų išsaugotas šių rūšių gyvūnų nėštumas, nenustatyta jokio teratogeninio poveikio.

Klinikinių reprodukcijos tyrimų metu skiriant žiurkėms žmogui skirtą dozę,, nenustatyta poveikio vaisingumui įrodymų ulipristalio acetatu gydomiems gyvūnams arba gydomų patelių palikuonims.

Atlikus tyrimus (su žiurkėmis ir pelėmis) nustatyta, kad ulipristalio acetatas nėra kancerogeniškas.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Mikrokristalinė celiuliozė

Manitolis

Kroskarmeliozės natrio druska

Talkas

Magnio stearatas

6.2Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3Tinkamumo laikas

3 metai.

6.4Specialios laikymo sąlygos

Lizdines plokšteles laikyti išorinėje pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Al/PVC/PE/PVDC arba Al/PVC/PVDC lizdinė plokštelė.

28, 30 ir 84 tablečių pakuotė.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.

7.REGISTRUOTOJAS

Gedeon Richter Plc.

Gyömrői út 19-21. 1103 Budapest Vengrija

8.REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMONUMERIS (-IAI)

EU/1/12/750/001

EU/1/12/750/002

EU/1/12/750/003

EU/1/12/750/004

EU/1/12/750/005

9.REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data: 2012 m. vasaris 23 d.

Paskutinio perregistravimo data:

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

MMMM m. – mėn. – DD – d.

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu/.

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai