Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Eucreas (vildagliptin / metformin hydrochloride) – Preparato charakteristikų santrauka - A10BD08

Updated on site: 06-Oct-2017

Vaisto pavadinimasEucreas
ATC kodasA10BD08
Sudėtisvildagliptin / metformin hydrochloride
GamintojasNovartis Europharm Limited

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Eucreas 50 mg/850 mg plėvele dengtos tabletės

Eucreas 50 mg/1000 mg plėvele dengtos tabletės

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Eucreas 50 mg/850 mg plėvele dengtos tabletės

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 50 mg vildagliptino (Vildagliptinum) ir 850 mg metformino hidrochlorido (Metformini hydrochloridum) (atitinkančio 660 mg metformino).

Eucreas 50 mg/1000 mg plėvele dengtos tabletės

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 50 mg vildagliptino (Vildagliptinum) ir 1000 mg metformino hidrochlorido (Metformini hydrochloridum) (atitinkančio 780 mg metformino).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė

Eucreas 50 mg/850 mg plėvele dengtos tabletės

Geltonos spalvos, ovali, nuožulniais kraštais plėvele dengta tabletė, kurios vienoje pusėje įspausta „NVR“, o kitoje – „SEH“.

Eucreas 50 mg/1000 mg plėvele dengtos tabletės

Tamsiai geltonos spalvos, ovali, nuožulniais kraštais plėvele dengta tabletė, kurios vienoje pusėje įspausta „NVR“, o kitoje – „FLO“.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

Eucreas skirtas II tipo cukriniam diabetui gydyti:

-Eucreas skiriamas gydyti suaugusiems pacientams, kuriems nepavyksta pasiekti pakankamos glikemijos kontrolės vartojant didžiausią jų toleruojamą geriamojo metformino monoterapijos dozę arba kuriems jau skiriamas gydymas atskirų vildagliptino ir metformino tablečių deriniu.

-Eucreas skiriamas derinyje su sulfonilurėja (t.y., gydymui trigubu deriniu) kartu su dieta ir fiziniais pratimais suaugusiesiems pacientams, kuriems nepavyksta tinkamai kontroliuoti glikemijos vartojant metformino ir sulfonilurėjos.

-Eucreas skiriamas gydymui trigubu deriniu su insulinu kartu su dieta ir fiziniais pratimais suaugusiesiems pacientams, siekiant geriau kontroliuoti glikemiją, kai nepavyksta pasiekti tinkamos glikemijos kontrolės vartojant vien stabilią insulino dozę ir metforminą.

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Suaugusieji, kurių inkstų funkcija normali (GFG ≥ 90 ml/min.)

Skiriant glikemiją mažinantį gydymą, Eucreas dozę reikia parinkti individualiai, remiantis šiuo metu paciento vartojamais vaistais, veiksmingumu ir toleravimu bei neviršijant didžiausios rekomenduojamos 100 mg vildagliptino paros dozės. Eucreas galima pradėti skirti po vieną

50 mg/850 mg arba 50 mg/1000 mg stiprumo tabletę du kartus per parą, vieną tabletę vartojant ryte ir kitą vakare.

-Pacientams, kuriems nepavyksta tinkamai kontroliuoti glikemijos vartojant didžiausią toleruojamą metformino monoterapijos dozę:

Pradinė Eucreas dozė turi atitikti po 50 mg du kartus skiriamą vildagliptino dozę (100 mg bendrąją paros dozę) ir paciento jau vartojamą metformino dozę.

-Atskiras vildagliptino ir metformino tabletes vartojantiems pacientams, kuriems keičiamas gydymas į Eucreas:

Reikia skirti tokią pradinę Eucreas dozę, kuri atitiktų jau vartojamas vildagliptino ir metformino dozes.

-Pacientams, kuriems nepavyksta tinkamai kontroliuoti glikemijos vartojant dvigubą metformino ir sulfonilurėjos derinį:

Eucreas dozė turi atitikti po 50 mg du kartus skiriamą vildagliptino dozę (100 mg bendrąją paros dozę) ir būti panaši į paciento jau vartojamą metformino dozę. Vartojant Eucreas kartu su sulfonilurėja, galima svarstyti mažesnės sulfonilurėjos dozės skyrimą, kad būtų sumažinta hipoglikemijos pasireiškimo rizika.

-Pacientams, kuriems nepavyksta tinkamai kontroliuoti glikemijos vartojant dvigubą insulino ir

didžiausios toleruojamos metformino dozės derinį:

Eucreas dozė turi atitikti po 50 mg du kartus skiriamą vildagliptino dozę (100 mg bendrąją paros dozę) ir būti panaši į paciento jau vartojamą metformino dozę.

Vildagliptino ir metformino derinio su tiazolidindionu, kaip trijų preparatų vartojamų per burną derinio, saugumas ir veiksmingumas nenustatytas.

Specialios pacientų grupės Senyvi pacientai (≥ 65 metų)

Kadangi metforminas išsiskiria pro inkstus, o senyvų pacientų inkstų funkcija linkusi silpnėti, Eucreas vartojantiems senyviems pacientams reikia reguliariai tirti inkstų funkciją (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Inkstų pažeidimas

Prieš pradedant gydymą vaistiniais preparatais, kurių sudėtyje yra metformino, ir po to mažiausiai kasmet reikia vertinti GFG. Pacientams, kuriems yra padidėjusi inkstų funkcijos sutrikimo tolesnio progresavimo rizika, ir senyviems žmonėms inkstų funkciją reikia vertinti dažniau, pvz., kas

3-6 mėnesius.

Pageidautina didžiausią metformino paros dozę reikia dalyti į 2-3 paros dozes. Prieš svarstant galimybę pradėti gydymą metforminu pacientams, kurių GFG < 60 ml/min., reikia peržiūrėti veiksnius, kurie gali didinti pieno rūgšties acidozės riziką (žr. 4.4 skyrių).

Jei nėra tinkamo Eucreas stiprumo, vietoj fiksuotų dozių derinio reikia vartoti atskirus vieną veikliąją medžiagą turinčius komponentus.

GFG ml/min

Metforminas

Vildagliptinas

60-89

Didžiausia paros dozė yra 3 000 mg.

Dozės koreguoti nereikia.

 

Dėl silpnėjančios inkstų funkcijos galima

 

 

apsvarstyti galimybę mažinti dozę.

 

45-59

Didžiausia paros dozė yra 2 000 mg.

Didžiausia paros dozė yra 50 mg.

 

Pradinė dozė yra ne daugiau kaip pusė

 

 

didžiausios dozės.

 

30-44

Metformino vartoti negalima

 

<30

Metformino vartoti negalima.

 

Kepenų pažeidimas

Eucreas negalima vartoti pacientams, kuriems yra kepenų pažeidimas, taip pat tiems pacientams, kuriems, prieš pradedant gydymą, alaninaminotransferazės (ALT) ar aspartataminotransferazės (AST) aktyvumas daugiau nei 3 kartus viršija viršutinę normos ribą (VNR) (žr. 4.3, 4.4 ir 4.8 skyrius).

Vaikų populiacija

Eucreas nerekomenduojama vartoti vaikams ir paaugliams (< 18 metų). Eucreas saugumas ir veiksmingumas vaikams ir paaugliams (< 18 metų) neištirtas. Duomenų nėra.

Vartojimo metodas

Vartoti per burną.

Eucreas vartojant valgio metu ar iškart po valgio, galima sumažinti su metforminu susijusių nepageidaujamų virškinimo trakto sutrikimų pasireiškimą (taip pat žr. 5.2 skyrių).

4.3Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Bet kokio tipo ūminė metabolinė acidozė (pvz., pieno rūgšties acidozė, diabetinė ketoacidozė).

Diabetinė ketoacidozė.

Diabetinė prekoma.

Sunkus inkstų nepakankamumas (GFG < 30 ml/min.) (žr. 4.4 skyrių).

Ūminės būklės, dėl kurių gali sutrikti inkstų veikla, pvz.:

dehidracija,

sunki infekcija,

šokas,

kontrastinių medžiagų, kurių sudėtyje yra jodo, intravaskulinis skyrimas (žr. 4.4 skyrių).

Ūminės ar lėtinės ligos, galinčios sukelti audinių hipoksiją, pvz.:

širdies ar kvėpavimo nepakankamumas,

neseniai įvykęs miokardo infarktas,

šokas.

Kepenų nepakankamumas (žr. 4.2, 4.4 ir 4.8 skyrius).

Ūminis apsinuodijimas alkoholiu, alkoholizmas.

Žindymas (žr. 4.6 skyrių).

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Bendrosios pastabos

Eucreas nėra insulino pakaitalas pacientams, kuriems reikia gydymo insulinu. Todėl Eucreas negalima vartoti I tipo diabetu sergantiems pacientams.

Pieno rūgšties acidozė

Pieno rūgšties acidozės, labai reta, bet sunki metabolinė komplikacija, dažniausiai pasireiškia esant ūminiam inkstų funkcijos susilpnėjimui, širdies ir plaučių ligai arba sepsiui. Esant ūminiam inkstų funkcijos susilpnėjimui, metforminas kaupiasi ir didina pieno rūgšties acidozės riziką.

Esant dehidratacijai (sunkiam viduriavimui ar vėmimui, karščiavimui ar sumažėjusiam skysčių vartojimui), reikia laikinai nutraukti metformino vartojimą ir rekomenduojama kreiptis į sveikatos priežiūros specialistą.

Vaistinius preparatus, kurie gali sukelti ūminį inkstų funkcijos sutrikimą (pvz., antihipertenzinius vaistinius preparatus, diuretikus ir NVNU), metforminu gydomiems pacientams reikia skirti atsargiai.

Kiti pieno rūgšties acidozės rizikos veiksniai yra piktnaudžiavimas alkoholiu, kepenų nepakankamumas, nepakankamai kontroliuojamas diabetas, ketonemija, ilgalaikis badavimas ir su hipoksija susijusios būklės, taip pat vaistinių preparatų, kurie gali sukelti pieno rūgšties acidozę, vartojimas kartu (žr. 4.3 ir 4.5 skyrius).

Pacientus ir (arba) globėjus reikia informuoti apie pieno rūgšties acidozės riziką. Pieno rūgšties acidozei būdingas acidozinis dusulys, pilvo skausmas, raumenų mėšlungis, astenija ir hipotermija, po kurių ištinka koma. Įtarus simptomus, pacientas turi nutraukti metformino vartojimą ir nedelsdamas kreiptis pagalbos į medikus. Diagnostiniai laboratorinių tyrimų duomenys yra sumažėjęs kraujo pH (< 7,35), padidėjusi laktatų koncentracija plazmoje (> 5 mmol/l) ir padidėjęs anijoninis tarpas bei laktatų / piruvatų santykis.

Jodo turinčių kontrastinių medžiagų skyrimas

Jodo turinčių kontrastinių medžiagų suleidus į kraujagysles, gali pasireikšti kontrastinių medžiagų sukeliama nefropatija, dėl to gali kauptis metforminas ir padidėti pieno rūgšties acidozės rizika. Prieš vizualizacijos procedūrą arba jos metu metformino vartojimą reikia nutraukti. Vėl vartoti galima tik praėjus ne mažiau kaip 48 valandoms po procedūros ir tik jei buvo atlikti tyrimai, kurie parodė stabilią inkstų funkciją (žr. 4.2 ir 4.5 skyrius).

Inkstų funkcija

Prieš pradedant gydymą ir paskui reguliariai reikia vertinti GFG (žr. 4.2 skyrių). Metformino negalima vartoti pacientams, kurių GFG < 30 ml/min., jo vartojimą reikia laikinai nutraukti, esant būklėms, kurios sutrikdo inkstų funkciją (žr. 4.3 skyrių).

Kepenų pažeidimas

Eucreas negalima gydyti pacientų, kuriems yra kepenų pažeidimas, taip pat tiems pacientams, kuriems, prieš pradedant gydymą, ALT ar AST aktyvumas daugiau nei 3 kartus viršija viršutinę normos ribą (VNR) (žr. 4.2, 4.3 ir 4.8 skyrių).

Kepenų fermentų koncentracijos stebėjimas

Nustatyta retų kepenų funkcijos sutrikimo (įskaitant hepatitą) atvejų vartojant vildagliptiną. Minėtais atvejais, pacientams paprastai nepasireiškė simptomų ir nebuvo klinikinių padarinių, o kepenų funkcija normalizavosi nutraukus gydymą. Prieš pradedant gydymą Eucreas, reikia atlikti kepenų funkcijos tyrimus (KFT), kad būtų žinomos pradinės jų vertės. Pirmaisiais gydymo Eucreas metais kepenų funkciją reikia tirti kas tris mėnesius ir reguliariai - vėlesniais gydymo metais. Pacientams, kuriems nustatoma padidėjusi transaminazių koncentracija, tyrimo rezultatui patvirtinti reikia atlikti antrąjį kepenų funkcijos tyrimą (KFT), vėliau šiuos tyrimus reikia dažnai kartoti, kol pakitęs rodiklis (-iai) pasidarys normalus (-ūs). Jeigu AST ar ALT koncentracija išlieka padidėjusi 3 ar daugiau kartų virš viršutinės normos ribos VNR, gydymą Eucreas rekomenduojama nutraukti. Pacientai, kuriems pasireiškia gelta ar kiti kepenų funkcijos sutrikimo simptomai, turi nutraukti Eucreas vartojimą.

Po to, kai nutraukus Eucreas vartojimą kepenų funkcija tampa normalia, negalima atnaujinti gydymo

Eucreas.

Odos sutrikimai

Ikiklinikinių toksiškumo tyrimų metu stebėtas beždžionių galūnių odos pažeidimas, įskaitant pūslių susidarymą ir išopėjimą (žr. 5.3 skyrių). Nors klinikinių tyrimų metu padidėjusio odos pažeidimo dažnio nebuvo stebėta, pacientų su diabetinėmis odos komplikacijomis gydymo patirties yra nedaug. Be to, vaistui patekus į rinką gauta pranešimų apie pūslinius ir eksfoliacinius odos pažeidimus. Todėl be įprastinės medicininės priežiūros diabetu sergančius pacientus rekomenduojama stebėti dėl galimų odos sutrikimų, pvz., pūslių susidarymo ir išopėjimo.

Ūminis pankreatitas

Vildagliptino vartojimas buvo susijęs su ūminio pankreatito išsivystymo rizika. Pacientai turi būti informuoti apie ūminiam pankreatitui būdingą simptomą.

Įtarus pankreatitą, vildagliptino vartojimą reikia nutraukti; vildagliptino negalima pradėti vartoti jeigu yra patvirtintas ūminis pankreatitas. Reikia laikytis atsargumo gydant pacientus, kuriems yra buvęs ūminis pankreatitas.

Hipoglikemija

Žinoma, kad sulfonilurėjos preparatai sukelia hipoglikemiją. Pacientams, vartojantiems vildagliptiną kartu su sulfonilurėja, gali pasireikšti hipoglikemija. Kad būtų sumažinta hipoglikemijos pasireiškimo rizika, galima svarstyti mažesnės sulfonilurėjos dozės skyrimą.

Operacija

Operacijos metu taikant bendrąją, spinalinę arba epidurinę nejautrą, metformino vartojimą reikia nutraukti. Gydymą galima atnaujinti praėjus ne mažiau kaip 48 valandoms po operacijos arba po maitinimo per burną atnaujinimo ir tik jei buvo atlikti tyrimai, kurie parodė stabilią inkstų funkciją.

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Eucreas sąveikos tyrimų neatlikta. Toliau pateikiama informacija atspindi turimus duomenis apie kiekvieną veikliąją medžiagą.

Vildagliptinas

Vildagliptino sąveikos su kitais kartu vartojamais vaistiniais preparatais tikimybė nedidelė. Kadangi vildagliptinas nėra citochromo P (CYP) 450 fermentų sistemos substratas, neslopina ir neindukuoja CYP 450 fermentų, todėl nėra tikėtina, kad jis sąveikautų su veikliosiomis medžiagomis, kurios yra šių fermentų substratai, inhibitoriai ar induktoriai.

Klinikinių tikslinės populiacijos tyrimų, kuriuose kartu su vildagliptinu buvo vartojama geriamųjų vaistų nuo diabeto pioglitazono, metformino ir gliburido, rezultatai neparodė jokios kliniškai reikšmingos farmakokinetinės sąveikos.

Vaistų sąveikos tyrimų, kai sveikiems savanoriams kartu su vildagliptinu buvo skiriama digoksino (P- glikoproteino substrato) ir varfarino (CYP2C9 substrato), metu nenustatyta jokios kliniškai reikšmingos farmakokinetinės sąveikos.

Sveikiems savanoriams buvo tirta sąveika su amlodipinu, ramipriliu, valsartanu ir simvastatinu. Tyrimų metu nenustatyta jokios kliniškai reikšmingos farmakokinetinės šių preparatų sąveikos su vildagliptinu. Tačiau tokia sąveika netirta tikslinėje populiacijoje.

Deriniai su AKF inhibitoriais

Gali būti padidinta angioneurozinės edemos rizika pacientams, kartu vartojantiems AKF inhibitorių (žr. 4.8 skyrių).

Kaip ir kitų geriamųjų vaistinių preparatų nuo diabeto, vildagliptino gliukozės koncentraciją kraujyje mažinantį poveikį gali slopinti tam tikros veikliosios medžiagos, pvz., tiazidai, kortikosteroidai, skydliaukės preparatai ir simpatomimetikai.

Metforminas

Nerekomenduojami deriniai Alkoholis

Intoksikacija alkoholiu yra susijusi su padidėjusia pieno rūgšties acidozės rizika, ypač badavimo, prastos mitybos ar kepenų funkcijos sutrikimo atvejais.

Jodo turinčios kontrastinės medžiagos

Prieš vizualizacijos procedūrą arba jos metu metformino vartojimą reikia nutraukti. Vėl vartoti galima tik praėjus ne mažiau kaip 48 valandoms po procedūros ir tik jei buvo atlikti tyrimai, kurie parodė stabilią inkstų funkciją (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

Katijoninės veikliosios medžiagos

Katijoninės veikliosios medžiagos, kurios šalinamos inkstų kanalėlių sekrecijos būdu (pvz., cimetidinas), gali sąveikauti su metforminu, konkuruodamos dėl bendrų inkstų kanalėlių transporto sistemų, ir lėtinti metformino eliminaciją, o tai gali didinti laktatinės acidozės pasireiškimo pavojų.

Tyrimo su sveikais savanoriais duomenimis cimetidinas, skiriamas po 400 mg du kartus per parą, 50% padidino metformino sisteminę ekspoziciją (AUC). Todėl skiriant kartu su katijoniniais vaistiniais preparatais, kurie šalinami inkstų kanalėlių sekrecijos būdu, reikėtų atidžiai kontroliuoti glikemiją, koreguoti dozę rekomenduojamų vartoti dozių ribose arba keisti diabetui gydyti skiriamus vaistus (žr. 4.4 skyrių).

Deriniai, kuriuos vartojant reikia imtis atsargumo priemonių

Kai kurie vaistiniai preparatai gali neigiamai veikti inkstų funkciją ir gali didinti pieno rūgšties acidozės riziką, pvz., NVNU, įskaitant selektyviuosius ciklooksigenazės (COX) II inhibitorius, AKF inhibitoriai, angiotenzino II receptorių blokatoriai ir diuretikai, ypač kilpiniai diuretikai. Pradedant vartoti arba vartojant tokius vaistinius preparatus kartu su metforminu, reikia atidžiai stebėti inkstų funkciją.

Gliukokortikoidai, beta 2 adrenoreceptorių agonistai ir diuretikai pasižymi hiperglikeminiu poveikiu. Apie tai reikia informuoti pacientą bei dažniau tirti gliukozės kiekį jo kraujyje, ypač gydymo pradžioje. Skiriant kartu su minėtais preparatais ar nutraukiant šių derinių vartojimą, gali reikėti koreguoti Eucreas dozę.

Angiotenziną konvertuojančio fermento (AKF) inhibitoriai gali mažinti gliukozės kiekį kraujyje. Prireikus reikia koreguoti padidėjusį gliukozės kiekį kraujyje mažinančio prepatato dozę, kai jo skiriama kartu su šiais vaistiniais preparatais ir baigus pastarųjų vartojimą.

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Reikiamų duomenų apie Eucreas vartojimą nėštumo metu nėra. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė didelių vildagliptino dozių toksinį poveikį reprodukcijai. Metformino tyrimai su gyvūnais toksinio poveikio reprodukcijai neparodė. Su gyvūnais atlikti vildagliptino ir metformino tyrimai neparodė teratogeninio poveikio, tačiau skiriant patelėms toksiškas dozes stebėtas toksinis poveikis vaisiui (žr. 5.3 skyrių). Galimas pavojus žmogui nežinomas. Eucreas nėštumo metu vartoti negalima.

Žindymas

Tyrimų su gyvūnais duomenys rodo, kad tiek metformino, tiek vildagliptino išsiskiria į gyvūnų pieną. Nežinoma, ar vildagliptino išsiskiria į motinos pieną, tačiau nedidelis metformino kiekis į pieną išskiriamas. Dėl galimo su metformino poveikiu susijusio hipoglikemijos pavojaus naujagimiui bei neturint duomenų apie vildagliptino išsiskyrimą į moters pieną, Eucreas negalima vartoti žindymo metu (žr. 4.3 skyrių).

Vaisingumas

Poveikio žmogaus vaisingumui, susijusio su Eucreas vartojimu, tyrimų neatlikta (žr. 5.3 skyrių).

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta. Pacientai, kuriems gali pasireikšti svaigulys, kaip nepageidaujama reakcija, turėtų vengti vairuoti automobilį ar valdyti mechanizmus.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Klinikinių tyrimų su Eucreas gydomais pacientais neatlikta. Tačiau nustatytas Eucreas ir kartu skiriamų atskirų vildagliptino bei metformino preparatų biologinis ekvivalentiškumas (žr. 5.2 skyrių). Šiame skyriuje pateikiami duomenys, susiję su kartu skiriamais vildagliptino bei metformino preparatais, kai vildagliptino buvo pridėta prie vartojamo metformino. Tyrimų, kai prie vartojamo vildagliptino būtų pridėta metformino, neatlikta.

Santrauka apie saugumą

Dauguma nepageidaujamų reakcijų buvo nesunkios ir laikinos, dėl jų gydymo nutraukti nereikėjo. Nenustatyta priklausomybės tarp nepageidaujamų reakcijų ir amžiaus, etninės grupės, vaisto vartojimo trukmės ar paros dozės.

Nustatyta retų kepenų funkcijos sutrikimo (įskaitant hepatitą) atvejų vartojant vildagliptiną. Minėtais atvejais, pacientams paprastai nepasireiškė simptomų ir nebuvo klinikinių padarinių, o kepenų funkcija normalizavosi nutraukus gydymą. Iki 24 savaičių trukmės kontroliuojamų gydymo vienu preparatu ar kombinuoto gydymo tyrimų duomenimis, ALT ar AST aktyvumo padidėjimas 3 ar daugiau kartų viršijantis VNR (nustatytas bent 2 iš eilės tyrimų metu arba paskutiniojo gydymo vizito metu) nustatytas, 0,2%, po 50 mg vildagliptino vieną kartą per parą vartojusiems pacientams, 0,3% po 50 mg vildagliptino du kartus per parą vartojusiems pacientams ir 0,2% kitus palyginamuosius preparatus vartojusiems pacientams. Šis transaminazių aktyvumo padidėjimas paprastai buvo besimptomis, neprogresavo ir nebuvo susijęs su cholestaze ar gelta.

Skiriant vildagliptino retai pasireiškė angioedema, kurios dažnis buvo panašus kaip ir kontrolinių asmenų grupėje. Angioedemos atvejų pasireiškė dažniau, kai vildagliptino buvo skiriama kartu su AKF inhibitoriumi. Dauguma šių atvejų buvo nesunkūs ir praėjo savaime toliau vartojant vildagliptino.

Lentelės forma pateiktos nepageidaujamos reakcijos

Nepageidaujamos reakcijos, pasireiškusios pacientams, kurie dvigubai aklų tyrimų metu vartojo vien vildagliptino arba šiuo vaistu papildant jau taikomą gydymą, išvardytos toliau pagal organų sistemų klases ir absoliutų pasireiškimo dažnį. 5 lentelėje nurodyti nepageidaujamų reakcijų duomenys paremti prieinama informacija iš ES registruoto metformino preparato charakteristikų santraukos. Nepageidaujamų reakcijų dažnis apibūdinamas taip: labai dažni (≥1/10), dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10), nedažni (nuo ≥1/1 000 iki <1/100), reti (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000), labai reti (<1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka.

1 lentelė Nepageidaujamos reakcijos, registruotos pacientams, kurie dvigubai aklų tyrimų metu vartojo prie metformino pridėtą 100 mg vildagliptino paros dozę, palyginus su placebo ir metformino deriniu (N=208)

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Dažni

Hipoglikemija

Nervų sistemos sutrikimai

 

Dažni

Tremoras

Dažni

Galvos skausmas

Dažni

Svaigulys

Nedažni

Nuovargis

Virškinimo trakto sutrikimai

Dažni

Pykinimas

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų aprašymas

Kontroliuojamųjų 100 mg vildagliptino paros dozės ir metformino derinio klinikinių tyrimų metu nei 100 mg vildagliptino paros dozės ir metformino derinio nei placebo ir metformino derinio grupių pacientai dalyvavimo tyrimuose dėl nepageidaujamų reakcijų nenutraukė.

Klinikinių tyrimų metu hipoglikemija buvo dažna vildagliptino kartu su metforminu vartojusiems pacientams (1%) bei nedažna pacientams, vartojusiems placebą + metforminą (0,4%). Vildagliptiną vartojusiųjų grupėse sunkių hipoglikemijos atvejų neregistruota.

Klinikinių tyrimų duomenimis, pacientų kūno svoris lyginant su pradiniu nepakito, kai 100 mg vildagliptino paros dozė buvo pridėta prie metformino (atitinkamai +0,2 kg ir -1,0 kg vildagliptino ir placebo grupėse).

Ilgiau nei 2 metus trukusių klinikinių tyrimų, kuriuose vildagliptinas buvo pridėtas prie jau vartojamo metformino, metu papildomų saugumo signalų arba nenumatytų pavojų nustatyta nebuvo.

Derinys su sulfonilurėja

2 lentelė Nepageidaujamos reakcijos, registruotos pacientams, kurie vartojo po 50 mg vildagliptino dozę du kartus per parą kartu su metforminu ir sulfonilurėja (N=157)

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Dažni

Hipoglikemija

Nervų sistemos sutrikimai

 

Dažni

Galvos svaigimas, tremoras

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Dažni

Sustiprėjęs prakaitavimas

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

DažniAstenija

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų aprašymas

Dėl pasireiškusių nepageidaujamų reakcijų dalyvavimo tyrime nenutraukė nė vienas pacientas vildagliptino + metformino + glimepirido vartojusiųjų grupėje, palyginus su 0,6% pacientų placebo + metformino + glimepirido vartojusiųjų grupėje.

Abejose tiriamosiose grupėse hipoglikemija pasireiškė dažnai (5,1% atvejų vildagliptino + metformino + glimepirido vartojusiųjų grupėje, palyginus su 1,9% atvejų placebo + metformino + glimepirido vartojusiųjų grupėje). Vildagliptino vartojusiųjų grupėje pasireiškė vienas sunkios hipoglikemijos atvejis.

Tyrimo pabaigoje nustatytas poveikis vidutiniam kūno svoriui buvo neutralus (+0,6 kg vildagliptino vartojusiųjų grupėje ir -0,1 kg placebo grupėje).

Derinys su insulinu

3 lentelė Nepageidaujamos reakcijos, registruotos pacientams, kurie dvigubai aklų tyrimų metu vartojo 100 mg vildagliptino paros dozę kartu su insulinu (bei kartu su metforminu ar be jo) (N=371)

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Dažni

Sumažėjusi gliukozės koncentracija kraujyje

Nervų sistemos sutrikimai

 

Dažni

Galvos skausmas, šaltkrėtis

Virškinimo trakto sutrikimai

Dažni

Pykinimas, gastroezofaginio refliukso liga

Nedažni

Viduriavimas, pilvo pūtimas

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų aprašymas

Kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų, kai buvo skiriama po 50 mg vildagliptino dozę du kartus per parą kartu su insulinu bei kartu su metforminu arba be jo, metu dalyvavimą tyrime dėl pasireiškusių nepageidaujamų reakcijų iš viso nutraukė 0,3% pacientų vildagliptino vartojusiųjų grupėje, tuo tarpu placebo grupėje tokių pacientų nebuvo.

Hipoglikemijos pasireiškimo dažnis buvo panašus abejose tiriamosiose grupėse (14,0% atvejų vildagliptino vartojusiųjų grupėje, palyginus su 16,4% placebo grupėje). Sunkios hipoglikemijos atvejų pasireiškė dviems pacientams vildagliptino vartojusiųjų grupėje ir 6 pacientams placebo grupėje.

Tyrimo pabaigoje nustatytas poveikis vidutiniam kūno svoriui buvo neutralus (+0,6 kg pokytis lyginant su pradiniu vildagliptino vartojusiųjų grupėje, tuo tarpu jokio kūno svorio pokyčio nenustatyta placebo grupėje).

Papildoma informacija apie kiekvieną preparato veikliąją medžiagą

Vildagliptinas

4 lentelė Nepageidaujamos reakcijos, registruotos pacientams, kurie vartojo 100 mg vildagliptino paros dozę dvigubai aklų monoterapijos tyrimų metu (N=1 855)

Infekcijos ir infestacijos

 

Labai reti

Viršutinių kvėpavimo takų infekcija

Labai reti

Nazofaringitas

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Nedažni

Hipoglikemija

Nervų sistemos sutrikimai

 

Dažni

Svaigulys

Nedažni

Galvos skausmas

Kraujagyslių sutrikimai

 

Nedažni

Periferinė edema

Virškinimo trakto sutrikimai

Nedažni

Vidurių užkietėjimas

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Nedažni

Artralgija

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų aprašymas

Kontroliuojamųjų monoterapijos tyrimų metu bendras dalyvavimo tyrime nutraukimų dažnis dėl nepageidaujamų reakcijų pacientų, vartojusių 100 mg vildagliptino paros dozę, grupėje (0,3%) nebuvo didesnis nei pacientų, vartojusių placebą (0,6%) ar palyginamuosius preparatus (0,5%), grupėse.

Palyginamųjų kontroliuojamų monoterapijos tyrimų metu hipoglikemija nedažnai registruota 0,4% (7 iš 1 855) 100 mg vildagliptino paros doze gydytų pacientų, lyginant su 0,2% (2 iš 1 082) veiklųjį palyginamąjį preparatą ar placebą vartojusių pacientų grupėse; nei vienas atvejis nebuvo sunkus.

Klinikinių tyrimų duomenimis, pacientų kūno svoris, lyginant su pradiniu, nepakito, kai buvo skiriama

100 mg vildagliptino per parą monoterapija (atitinkamai -0,3 kg ir -1,3 kg vildagliptino ir placebo grupėse).

Iki 2 metų trukusių klinikinių tyrimų, kuriuose buvo vartojamas vien vildagliptinas, metu papildomų saugumo signalų arba nenumatytų pavojų nustatyta nebuvo.

Metforminas

5 lentelė Metformino nepageidaujamos reakcijos

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Labai reti

Sulėtėjusi vitamino B12 rezorbcija ir laktatinė acidozė*

Nervų sistemos sutrikimai

 

Dažni

Metalo skonis burnoje

Virškinimo trakto sutrikimai

Labai dažni

Pykinimas, vėmimas, viduriavimas, pilvo skausmas ir sumažėjęs

 

apetitas

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Labai reti

Pakitę kepenų veiklos rodikliai ar hepatitas**

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Labai reti

Odos reakcijos, pvz., eritema, niežulys ir dilgėlinė

*Ilgai gydant metforminu, labai retai gali sulėtėti vitamino B12 rezorbcija ir sumažėti jo kiekis serume. Į tai reikia atsižvelgti, jei pacientas suserga megaloblastine anemija.

**Pranešta pavienių pakitusių kepenų veiklos rodiklių ar hepatito atvejų, šie reiškiniai išnyksta nutraukus metformino vartojimą.

Neigiamų virškinimo trakto reakcijų dažniausiai pasireiškia gydymo pradžioje ir daugeliu atveju jie išnyksta savaime. Norint išvengti šių sutrikimų, patariama metformino paros dozę vartoti per 2 kartus valgio metu arba po jo. Be to, vaistas virškinimo trakte geriau toleruojamas, kai dozė didinama lėtai.

Po vaisto pateikimo į rinką

6 lentelė

Nepageidaujamos reakcijos vaistui patekus į rinką

 

Virškinimo trakto sutrikimai

Dažnis nežinomas

Pankreatitas

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Dažnis nežinomas

Hepatitas (grįžtamas nutraukus vaistinio preparato vartojimą)

 

 

Pakitę kepenų funkcijos tyrimų rodikliai (grįžtami nutraukus vaistinio

 

 

preparato vartojimą)

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Dažnis nežinomas

Mialgija

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Dažnis nežinomas

Dilgėlinė

 

 

Eksfoliaciniai ir bulioziniai (pūsliniai) odos pažeidimai, įskaitant

 

 

buliozinį (pūslinį) pemfigoidą

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Duomenų apie Eucreas perdozavimą nėra.

Vildagliptinas

Duomenų apie vildagliptino perdozavimą yra nedaug.

Simptomai

Informacija apie galimus vildagliptino perdozavimo simptomus gauta didėjančių dozių toleravimo tyrimo metu, kuriame dalyvavę sveiki savanoriai vildagliptino vartojo 10 dienų. Kai dozė buvo

400 mg, registruoti trys raumenų skausmo atvejai bei pavieniai nesunkios ir laikinos parestezijos, karščiavimo, edemos ir laikino lipazės aktyvumo padidėjimo atvejai. Kai dozė buvo 600 mg, vienam asmeniui pasireiškė pėdų ir rankų edema, padidėjo kreatinfosfokinazės (KFK), AST aktyvumas, C reaktyvaus baltymo (CRB) ir mioglobino koncentracija. Dar trims asmenims pasireiškė pėdų edema, dviem atvejais kartu buvo ir parestezija. Visi simptomai ir laboratorinių rodiklių pakitimai nutraukus tiriamojo vaistinio preparato vartojimą išnyko be gydymo.

Metforminas

Didelė metformino dozė (ar kai yra papildomų rizikos veiksnių) gali sukelti laktatinę acidozę, kuriai pasireiškus būtina skubi medicininė pagalba, todėl ligonis turi būti gydomas ligoninėje.

Gydymas

Metforminas veiksmingiausiai iš organizmo pašalinamas hemodializės būdu. Tačiau vildagliptino negalima pašalinti hemodializės būdu, nors šiuo būdu galima pašalinti pagrindinį hidrolizės metu susidariusį metabolitą (LAY 151). Perdozavimo atveju rekomenduojamas simptominis gydymas.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – vaistai, vartojami diabetui gydyti, geriamųjų gliukozės kiekį kraujyje mažinančių vaistų deriniai, ATC kodas – A10BD08

Veikimo mechanizmas

Eucreas sudėtyje yra dvi padidėjusį gliukozės kiekį kraujyje mažinančios veikliosios medžiagos, pasižyminčios panašiu veikimo mechanizmu gerinant II tipo diabetu sergančių pacientų glikemijos kontrolę: vildagliptinas, kasos saleles aktyvinantis preparatas, ir metformino hidrochloridas, biguanidų klasės atstovas.

Vildagliptinas, kasos saleles aktyvinantis preparatas, yra stiprus ir selektyvus dipeptidilpeptidazės-4 (DPP-4) inhibitorius. Metforminas pirmiausia veikia mažindamas endogeninę gliukozės gamybą kepenyse.

Farmakodinaminis poveikis

Vildagliptinas

Vildagliptinas pirmiausia veikia slopindamas DPP-4. Šis fermentas atsakingas už hormonų inkretinų

GPP-1 (į gliukagoną panašaus peptido-1) ir GIP (nuo gliukozės priklausomo insulinotropinio polipeptido) degradaciją.

Pavartojus vildagliptino, greitai ir visiškai nuslopinamas DPP-4 aktyvumas, todėl padidėja endogeninių hormonų inkretinų GPP-1 ir GIP kiekis nevalgius ir po valgio.

Didindamas šių endogeninių hormonų inkretinų kiekį, vildagliptinas padidina beta ląstelių jautrumą gliukozei, dėl to pagerėja nuo gliukozės priklausoma insulino sekrecija. II tipo diabetu sergančių pacientų gydymas 50-100 mg vildagliptino paros doze reikšmingai pagerino beta ląstelių funkcijos žymenis, įskaitant HOMA-β (Homeostazės modelio įvertinimas, angl. Homeostasis Model Assessment-β), proinsulino ir insulino santykį bei beta ląstelių atsako į dažno maisto tolerancijos testą rodiklius. Diabetu nesergantiems asmenims (kurių gliukozės koncentracija normali), vildagliptinas nestimuliuoja insulino sekrecijos ir nemažina gliukozės koncentracijos.

Didindamas endogeninio GPP-1 kiekį, vildagliptinas taip pat padidina alfa ląstelių jautrumą gliukozei, dėl to gliukagono sekrecija labiau priklauso nuo gliukozės koncentracijos.

Kadangi dėl padidėjusio hormonų inkretinų kiekio padidėja insulino ir gliukagono santykis hiperglikemijos metu, sumažėja gliukozės gamyba kepenyse nevalgius ir po valgio, todėl sumažėja gliukozės koncentracija.

Žinoma, kad padidėjęs GPP-1 kiekis lėtina skrandžio ištuštinimą, bet gydymo vildagliptinu metu šis poveikis nepasireiškia.

Metforminas

Metforminas yra padidėjusį gliukozės kiekį kraujyje mažinantis biguanidas; jis mažina tiek bazinį, tiek padidėjusį po valgio (postprandinį) gliukozės kiekį kraujo plazmoje. Preparatas nestimuliuoja insulino sekrecijos ir todėl nesukelia hipoglikemijos bei nedidina kūno svorio.

Metforminas gali mažinti gliukozės koncentraciją trimis būdais:

-mažinti gliukozės susidarymą kepenyse, slopindamas gliukoneogenezę ir glikogenolizę,

-gerinti periferinį gliukozės įsisavinimą ir suvartojimą raumenyse, nedaug didindamas raumenų jautrumą insulinui,

-lėtinti gliukozės rezorbciją žarnyne.

Metforminas stimuliuoja glikogeno sintezę ląstelėse, aktyvindamas glikogeno sintetazę bei didina specifinių tipų gliukozės transporto mechanizmų ląstelės membranoje (GLUT-1 ir GLUT-4) pajėgumą.

Nepriklausomai nuo poveikio glikemijai, metforminas pasižymi palankiu poveikiu žmogaus organizmo lipidų apykaitai. Tai įrodyta kontroliuojamųjų vidutinės ir ilgos trukmės klinikinių tyrimų metu, skiriant terapines metformino dozes: metforminas sumažina bendrojo cholesterolio, mažo tankio lipoproteinų cholesterolio ir trigliceridų kiekį kraujo serume.

Prospektyvinio randomizuoto UKPDS (Jungtinės Karalystės prospektyvinio diabeto tyrimo, angl. UK Prospective Diabetes Study) tyrimo metu nustatyta ilgalaikė intensyvaus gliukozės kontroliavimo kraujyje nauda sergantiesiems II tipo diabetu. Viršsvorio turinčių pacientų, kuriems tik dieta buvo neveiksminga, gydymo metforminu rezultatų analizė įrodė, kad:

-metformino vartojusių pacientų grupėje reikšmingai sumažėjo absoliuti visų su cukriniu diabetu susijusių komplikacijų pasireiškimo rizika (29,8 atvejo/1 000 pacientų per metus), palyginus su tik dieta gydytų pacientų grupe (43,3 atvejo/1 000 pacientų per metus, p=0,0023) ir palyginus su sulfonilurėjos preparatais ar tik insulinu gydytų pacientų grupėmis

(40,1 atvejo/1 000 pacientų per metus, p=0,0034);

-reikšmingai sumažėjo su diabetu susijusio mirtingumo absoliuti rizika:

7,5 atvejo/1 000 pacientų per metus metformino vartojusių pacientų grupėje, lyginant su 12,7 atvejo/1 000 pacientų per metus tik dieta gydytų pacientų grupėje (p=0,017);

-reikšmingai sumažėjo bendrojo mirtingumo absoliuti rizika: 13,5 atvejo/1 000 pacientų per metus metformino vartojusių pacientų grupėje, lyginant su 20,6 atvejo/1 000 pacientų per metus tik dieta gydytų pacientų grupėje (p=0,011) ir 18,9 atvejo/1 000 pacientų per metus sulfonilurėjos preparatais ar tik insulinu gydytų pacientų grupėmis (p=0,021);

-reikšmingai sumažėjo miokardo infarkto absoliuti rizika: 11 atvejų/1 000 pacientų per metus metformino vartojusių pacientų grupėje, lyginant su 18 atvejų/1 000 pacientų per metus tik dieta gydytų pacientų grupėje (p=0,01).

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Pacientams, kurių glikemijos kontrolė nepaisant vartojamos metformino monoterapijos buvo nepakankama, pridėjus vildagliptino, po 6 gydymo mėnesių statistiškai reikšmingai sumažėjo vidutinis HbA1c kiekis, lyginant su placebu (atitinkamai -0,7% ir -1,1% vildagliptino 50 mg ir 100 mg grupėse). Pacientų, kuriems pasiektas ≥ 0,7% HbA1c sumažėjimas lyginant su pradiniu, dalis buvo statistiškai reikšmingai didesnė abejose gydymo vildagliptinu ir metforminu grupėse (atitinkamai 46% ir 60%), palyginus su metformino ir placebo grupe (20%).

24 savaičių tyrimo metu palygintas vildagliptino (vartojant po 50 mg du kartus per parą) ir pioglitazono (vartojant po 30 mg kartą per parą) poveikis pacientams, kuriems, vartojant metformino (vidutinė paros dozė 2020 mg), kontrolė buvo nepakankama. Prie metformino pridėjus vildagliptiną, vidutinis pradinio HbA1c kiekio (8,4%) sumažėjimas buvo -0,9%, o pridėjus pioglitazoną prie metformino –1,0%. Pacientų, kurie vartojo pioglitazoną kartu su metforminu, svoris padidėjo vidutiniškai 1,9 kg, lyginant su pacientų, kurie vartojo vildagliptiną kartu su metforminu, svoris padidėjo vidutiniškai 0,3 kg.

Klinikinio tyrimo, trukusio 2 metus, metu palygintas vildagliptino (vartojant po 50 mg per parą) ir glimepirido (vartojant iki 6 mg per parą, vidutinė dozė antraisiais metais 4,6 mg) poveikis metforminą (vidutinė paros dozė 1894 mg) vartojantiems pacientams. Po 1-ųjų tyrimo metų prie metformino pridėjus vildagliptiną, HbA1c kiekio (nuo pradinio 7,3%) sumažėjimas buvo -0,4%, o pridėjus glimepiridą prie metformino - –0,5%. Vartojančiųjų vildagliptiną kūno svorio pokytis buvo -0,2 kg lyginant su +1,6 kg tarp vartojančiųjų glimepiridą. Hipoglikemijos atvejų reikšmingai mažiau nustatyta vildagliptino grupėje (1,7%), nei glimepirido grupėje (16,2%). Tyrimo pabaigoje (po

2 metų) abiejose gydymo grupėse HbA1c kiekis buvo panašus į pradinį ir kūno svorio bei hipoglikemijos atvejų skaičiaus skirtumas išliko.

52 savaičių trukmės klinikinio tyrimo metu palygintas vildagliptino (vartojant po 50 mg du kartus per parą) ir gliklazido (vidutinė paros dozė: 229,5 mg) poveikis pacientams, kuriems vartojant metformino

(didžiausia metformino dozė 1928 mg per parą) ligos kontrolė buvo nepakankama. Po 1-ųjų tyrimo metų vidutinis HbA1c kiekio sumažėjimas, prie metformino pridėjus vildagliptino, buvo -0,81% (vidutinis pradinis HbA1c kiekis buvo 8,4%), o prie metformino pridėjus gliklazido – -0,85% (vidutinis pradinis HbA1c kiekis buvo 8,5%); pasiektas statistinis ne prastesnio poveikio rodiklis (95% Cl -0,11 – 0,20). Vartojančiųjų vildagliptino kūno svorio pokytis buvo +0,1 kg, lyginant su kūno svorio padidėjimu +1,4 kg vartojantiesiems gliklazido.

24 savaičių trukmės klinikinio tyrimo metu buvo tirtas fiksuotų dozių vildagliptino ir metformino derinio (dozę laipsniškai didinant iki po 50 mg/500 mg du kartus per parą arba iki po 50 mg/1000 mg du kartus per parą) veiksmingumas, skiriant kaip pradinį gydymą anksčiau negydytiems pacientams.

Gydant vildagliptino ir metformino deriniu po 50 mg/1000 mg du kartus per parą, HbA1c kiekis sumažėjo -1,82%, o gydant vildagliptino ir metformino deriniu po 50 mg/500 mg du kartus per parą, – -1,61%, metformino 1000 mg du kartus per parą -1,36% ir vildagliptino 50 mg du kartus per

parą -1,09% (nuo vidutinio pradinio HbA1c kiekio, kuris buvo 8,6%). Pacientams, kurių pradinis HbA1c kiekis buvo ≥10,0%, šio rodiklio sumažėjimas buvo didesnis.

Buvo atliktas 24 savaičių trukmės, atsitiktinių imčių, dvigubai koduotas, placebu kontroliuojamas klinikinis tyrimas, kuriame dalyvavo 318 pacientų, siekiant įvertinti vildagliptino (po 50 mg du kartus per parą dozės) veiksmingumą ir saugumą, skiriant kartu su metforminu (≥1500 mg per parą) ir glimepiridu (≥4 mg per parą). Vildagliptino kartu su metforminu ir glimepiridu vartojusiųjų grupėje, palyginus su placebo poveikiu, reikšmingai sumažėjo HbA1c kiekis. Su placebu palygintas vidutinio pradinio HbA1c kiekio (kuris buvo 8,8%) sumažėjimas buvo vidutiniškai -0,76%.

Buvo atliktas 24 savaičių trukmės, atsitiktinių imčių, dvigubai koduotas, placebu kontroliuojamas klinikinis tyrimas, kuriame dalyvavo 449 pacientai, siekiant įvertinti vildagliptino (po 50 mg du kartus per parą dozės) veiksmingumą ir saugumą, skiriant kartu su stabilia bazinio ar mišraus poveikio insulino doze (vidutinė paros dozė buvo 41 vienetas) bei kartu su metforminu (N=276) arba be metformino (N=173). Vildagliptino kartu su insulinu vartojusiųjų grupėje, palyginus su placebo poveikiu, reikšmingai sumažėjo HbA1c kiekis. Bendrojoje tyrimo populiacijoje nustatytas su placebu palygintas vidutinio pradinio HbA1c kiekio (kuris buvo 8,8%) sumažėjimas buvo vidutiniškai -0,72%. Tyrimo pogrupiuose skiriant kartu su insulinu bei kartu su metforminu arba be jo nustatytas su placebu palygintas vidutinis HbA1c kiekio sumažėjimas buvo atitinkamai -0,63% ir -0,84%. Hipoglikemijos pasireiškimo dažnis bendrojoje tyrimo populiacijoje buvo 8,4% ir 7,2% atitinkamai vildagliptino vartojusiųjų grupėje ir placebo grupėje. Vildagliptino vartojusiems pacientams kūno svoris nepadidėjo (+0,2 kg pokytis), tuo tarpu placebo vartojusiems pacientams kūno svoris sumažėjo

(-0,7 kg pokytis).

Kito 24 savaičių trukmės klinikinio tyrimo, kuriame dalyvavo labiau pažengusiu II tipo diabetu sergantys pacientai, kai jiems skiriant insulino (trumpo ir ilgesnio poveikio, vidutinė insulino paros dozė buvo 80 TV) glikemija buvo nepakankamai kontroliuojama, duomenimis, kartu su insulinu paskyrus vildagliptino (po 50 mg dozę du kartus per parą) vidutinis HbA1c kiekio sumažėjimas buvo statistiškai reikšmingai didesnis nei vartojusiesiems placebo ir insulino (atitinkamai 0,5% ir 0,2%). Vildagliptino vartojusiems pacientams hipoglikemijos pasireiškimo dažnis buvo mažesnis nei placebo grupėje (atitinkamai 22,9% ir 29,6%).

Širdies ir kraujagyslių sutrikimų pasireiškimo rizika

Atlikta nepriklausomai ir prospektyviu būdu atrinktų širdies ir kraujagyslių sutrikimų, pasireiškusių

37 daugiau kaip 2 metus trukusių (vidutinė vildagliptino ekspozicija 50 savaičių ir palyginamųjų preparatų 49 savaitės) III fazės klinikinių ir IV fazės monoterapinės ir kombinuotos terapijos tyrimų metu, metaanalizė bei nustatyta, kad vildagliptino vartojimas nebuvo susijęs su padidėjusia širdies ir kraujagyslių sutrikimų pasireiškimo rizika, lyginant su palyginamaisiais preparatais. Sudėtinė vertinamoji baigtis, t.y., pagrindiniai nepageidaujami širdies ir kraujagyslių reiškiniai (MACE), įskaitant ūminį miokardo infarktą, insultą ar mirties atvejus, susijusius su širdies ir kraujagyslių ligomis, buvo panaši tiek vartojusiųjų vildagliptino, tiek palyginamųjų veikliųjų preparatų ar placebo vartojusių pacientų grupėse [Mantel–Haenszel rizikos santykis (M-H RS) 0,82 (95% PI 0,61-1,11)]. MACE pasireiškė 83 iš 9599 (0,86%) vildagliptino vartojusiųjų pacientų ir 85 iš 7102 (1,20%) palyginamąjį vaistinį preparatą vartojusiųjų pacientų grupėse. Vertinant kiekvieną konkretų MACE reiškinį, rezultatai padidintos rizikos (panašios į M-H RS) neparodė. Patvirtinti širdies nepakankamumo (ŠN) atvejai, ŠN atvejai, kuriems reikalingas hospitalizavimas arba naujai atsiradęs ŠN buvo pastebėti 41 (0,43%) vildagliptino vartojusiajam pacientui ir 32 (0,45%) palyginamųjų preparatų vartojusiųjų pacientų grupėse, M-H RS 1,08 (95% PI 0,68-1,70).

Vaikų populiacija

Europos vaistų agentūra atleido nuo įpareigojimo pateikti vildagliptino kartu su metforminu tyrimų su visais vaikų populiacijos pogrupiais duomenis antrojo tipo diabetui gydyti (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

5.2Farmakokinetinės savybės

Eucreas

Absorbcija

Įrodytas trijų stiprumų Eucreas dozių (50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg ir 50 mg/1000 mg) bei atitinkamų atskirų vildagliptino ir metformino hidrochlorido preparatų dozių biologinis ekvivalentiškumas.

Maistas neįtakoja vildagliptino absorbcijos iš Eucreas apimties ir greičio. Vartojant kartu su maistu, sumažėjo metformino absorbcijos iš Eucreas 50 mg/1000 mg apimtis ir greitis: Cmax sumažėjo 26%,

AUC – 7%, o Tmax pailgėjo 2,0-4,0 val.

Toliau nurodytos kiekvienos Eucreas veikliosios medžiagos farmakokinetinės savybės.

Vildagliptinas

Absorbcija

Jei vildagliptino išgeriama nevalgius, jis greitai absorbuojamas ir didžiausia koncentracija plazmoje susidaro po 1,7 valandos. Maistas šiek tiek pailgina laiką, per kurį susidaro didžiausia koncentracija plazmoje, iki 2,5 valandos, bet neįtakoja bendrosios ekspozicijos (AUC). Vildagliptino vartojant su maistu, 19% sumažėjo Cmax, palyginus su vartojimu nevalgius. Tačiau šis pokytis nėra kliniškai reikšmingas, todėl vildagliptino galima vartoti nevalgius ir valgio metu. Absoliutus biologinis prieinamumas yra 85%.

Pasiskirstymas

Nedaug vildagliptino jungiasi su plazmos baltymais (9,3%), jis tolygiai pasiskirsto plazmoje ir raudonosiose kraujo ląstelėse. Po injekcijos į veną, kai nusistovi pusiausvyrinė koncentracija, vidutinis vildagliptino pasiskirstymo tūris (Vss) yra 71 litras, tai rodytų, kad vaistas pasiskirsto ekstravaskuliariai.

Biotransformacija

Žmogui pagrindinis vildagliptino eliminavimo būdas yra metabolizmas, šiuo būdu pašalinama 69% dozės. Pagrindinis metabolitas (LAY 151) yra farmakologiškai neaktyvus ciano grupės hidrolizės darinys, kuris sudaro 57% dozės, vėliau susidaro amido grupės hidrolizės darinys (4% dozės). In vivo tyrimų metu su žiurkėmis, kurioms trūko DPP-4, nustatyta, kad DPP-4 iš dalies dalyvauja vildagliptino hidrolizėje. Vildagliptino metabolizme CYP 450 fermentai nedalyvauja tiek, kad tai būtų galima išmatuoti. Todėl kartu vartojami vaistai, kurie yra CYP 450 fermentų inhibitoriai ir (ar) induktoriai, neturėtų įtakoti vildagliptino metabolinio klirenso. In vitro tyrimai rodo, kad vildagliptinas neslopina ir neindukuoja CYP 450 fermentų. Todėl vildagliptinas neturėtų įtakoti kartu vartojamų vaistų, kurių biotransformacijoje dalyvauja CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 ar CYP 3A4/5 fermentai, metabolinio klirenso.

Eliminacija

Išgėrus [14C] vildagliptino, su šlapimu išsiskyrė maždaug 85% dozės, su išmatomis – 15%. Išgėrus vaisto, per inkstus išsiskyrė maždaug 23% nepakitusio vildagliptino. Sveikiems savanoriams sušvirkštus į veną, vildagliptino bendrasis plazmos ir inkstų klirensai yra, atitinkamai, 4 1/val. ir 13 l/val. Po injekcijos į veną, vidutinis pusinės eliminacijos laikas yra maždaug 2 valandos. Vaisto išgėrus, pusinės eliminacijos laikas yra maždaug 3 valandos.

Tiesinis / netiesinis pobūdis

Vildagliptino Cmax ir plotas po koncentracijos plazmoje ir laiko kreive (AUC) didėja maždaug proporcingai dozei, jei dozė yra terapinė.

Farmakokinetika specifinėse pacientų grupėse

Lytis: jokių kliniškai reikšmingų vildagliptino farmakokinetikos skirtumų tarp vyriškosios ir moteriškosios lyties sveikų savanorių, kai buvo platus amžiaus ir kūno masės indeksų (KMI) spektras, nestebėta. Lytis neįtakoja vildagliptino sukeliamo DPP-4 slopinimo.

Senyvi pacientai

Amžius: sveikiems senyviems asmenims (≥ 70 metų) bendra vildagliptino (100 mg kartą per parą) ekspozicija buvo 32% didesnė, o didžiausia koncentracija plazmoje 18% didesnė, lyginant su jaunais sveikais asmenimis (18-40 metų). Tačiau šie skirtumai nėra laikomi kliniškai reikšmingais. Amžius neįtakoja vildagliptino sukeliamo DPP-4 slopinimo.

Kepenų pažeidimas: skiriant pacientams, kuriems yra nesunkus, vidutinio sunkumo ar sunkus kepenų pažeidimas (A–C klasės pagal Child-Pugh), kliniškai reikšmingo vildagliptino ekspozicijos pokyčio nenustatyta (didžiausias pokytis buvo ~30%).

Inkstų pažeidimas: pacientams, kuriems buvo nesunkus, vidutinio sunkumo ar sunkus inkstų pažeidimas, sisteminė vildagliptino ekspozicija buvo didesnė (Cmax 8-66%; AUC 32-134%), o bendrasis kūno klirensas – mažesnis, lyginant su asmenimis, kurių inkstų funkcija normali.

Etninės grupės: turimi riboti duomenys rodo, kad rasė neturi reikšmingos įtakos vildagliptino farmakokinetikai.

Metforminas

Absorbcija

Išgėrus metformino, didžiausia koncentracija kraujo plazmoje (Cmax) pasiekiama maždaug po 2,5 val. Absoliutus 500 mg metformino tabletės biologinis prieinamumas sveikų asmenų organizme yra maždaug 50-60%. Su išmatomis išsiskiria 20-30% nerezorbuoto išgerto metformino.

Išgerto metformino absorbcija yra įsotinamojo pobūdžio ir nevisiška. Manoma, kad metformino absorbcijos farmakokinetika yra nelinijinio pobūdžio. Vartojant įprastinę dozę ir įprastiniais intervalais, pusiausvyrinė metformino koncentracija kraujo plazmoje susidaro per 24-48 valandas ir paprastai būna mažesnė nei 1 µg/ml. Kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų metu skiriant didžiausią dozę, didžiausia metformino koncentracija kraujo plazmoje (Cmax) neviršijo 4 mikrogramų/ml.

Kartu vartojamas maistas nedaug lėtina ir mažina metformino absorbciją. Po valgio išgėrus 850 mg metformino dozę, didžiausia jo koncentracija kraujo plazmoje buvo 40% mažesnė, AUC – 25% mažesnis, o laikas iki didžiausios koncentracijos plazmoje susidarymo pailgėjo 35 min. Šių rodiklių pokyčio klinikinė reikšmė nežinoma.

Pasiskirstymas

Metforminas su kraujo plazmos baltymais beveik nesijungia. Jis prasiskverbia į eritrocitus. Vidutinis tariamasis pasiskirstymo tūris (Vd) yra 63-276 litrai.

Biotransformacija

Metforminas išskiriamas su šlapimu nepakitęs. Žmogaus organizme metformino metabolitų nenustatyta.

Eliminacija

Metforminas eliminuojamas inkstų ekskrecijos būdu. Metformino inkstų klirensas yra > 400 ml/min.; tai rodo, kad preparatas eliminuojamas glomerulų filtracijos ir inkstų kanalėlių sekrecijos būdu. Išgerto vaisto tariamas galutinis pusinės eliminacijos laikas yra apie 6,5 val. Sutrikus inkstų funkcijai, inkstų klirensas mažėja proporcingai kreatinino klirensui, todėl pailgėja pusinės eliminacijos laikas ir didėja metformino koncentracija kraujo plazmoje.

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Atlikti iki 13 savaičių trukmės Eucreas veikliųjų medžiagų derinio tyrimai su gyvūnais. Tyrimų metu jokio naujo su šiuo deriniu susijusio toksinio poveikio nenustatyta. Toliau nurodyti duomenys, nustatyti atliekant tyrimus atskirai su vildagliptinu ir metforminu.

Vildagliptinas

Šunims stebėtas intrakardinio impulso laidumo sulėtėjimas, tokio poveikio nesukėlusi dozė buvo 15 mg/kg (7 kartus didesnė už ekspoziciją žmogaus organizme pagal Cmax).

Žiurkėms ir pelėms stebėtas putotų alveolinių makrofagų kaupimasis plaučiuose. Tokio poveikio žiurkėms nesukėlė 25 mg/kg dozė (5 kartus didesnė už ekspoziciją žmogaus organizme pagal AUC), o pelėms – 750 mg/kg dozė (142 kartus didesnė už ekspoziciją žmogaus organizme).

Šunims pasireiškė virškinimo trakto simptomų, t.y. minkštos išmatos, gleivingos išmatos, viduriavimas ir, skiriant didesnes dozes, kraujas išmatose. Tokio poveikio nesukeliančios dozės nebuvo nustatytos.

Įprastinių in vitro ir in vivo genotoksiškumo tyrimų metu vildagliptinas nebuvo mutageniškas.

Žiurkių vislumo ir ankstyvojo embriono vystymosi tyrimų metu nenustatyta, kad dėl vildagliptino skyrimo mažėtų vislumas, reprodukcinė funkcija ar būtų pažeistas ankstyvas embriono vystymasis. Toksinis poveikis embrionui ir vaisiui vertintas žiurkėms ir triušiams. Žiurkėms stebėtas padidėjęs banguotų šonkaulių dažnis, susijęs su tuo, kad mažėjo patelių kūno svoris; tokio poveikio nebuvo skiriant 75 mg/kg dozę (10 kartų didesnę už ekspoziciją žmogaus organizme). Tik tada, kai pasireiškė stiprus toksinis poveikis patelei, triušiams stebėtas sumažėjęs vaisiaus svoris ir skeleto pakitimai, rodantys vystymosi sulėtėjimą; tokio poveikio nestebėta skiriant 50 mg/kg dozę (9 kartus didesnę už ekspoziciją žmogaus organizme). Prenatalinio ir postnatalinio vystymosi tyrimai atlikti su žiurkėmis. Pakitimų, t.y. laikinai sumažėjęs kūno svoris ir sulėtėjęs motorinis aktyvumas F1 kartoje, stebėta tik tada, kai skiriant ≥ 150 mg/kg dozę pasireiškė toksinis poveikis patelei.

Dvejų metų trukmės kancerogeniškumo tyrimas atliktas su žiurkėmis, kurioms buvo skiriama geriamoji iki 900 mg/kg dozė (maždaug 200 kartų didesnė už ekspoziciją žmogaus organizme, skiriant didžiausią rekomenduojamą dozę). Padidėjusio navikų dažnio dėl vildagliptino skyrimo nestebėta. Kitas dvejų metų trukmės kancerogeniškumo tyrimas atliktas su pelėmis, kurioms buvo skiriama geriamoji iki 1000 mg/kg dozė. Stebėtas padidėjęs pieno liaukų adenokarcinomų ir hemangiosarkomų dažnis, tokio poveikio nesukėlė, atitinkamai, 500 mg/kg dozė (59 kartus didesnė už ekspoziciją žmogaus organizme) ir 100 mg/kg dozė (16 kartų didesnė už ekspoziciją žmogaus organizme). Manoma, kad padidėjęs šių navikų dažnis pelėms nerodo reikšmingos rizikos žmogui, nes vildagliptinas ir jo pagrindinis metabolitas nėra genotoksiški, be to, navikai vystėsi tik vienai gyvūnų rūšiai, kai buvo didelė sisteminė ekspozicija.

13 savaičių trukmės toksiškumo tyrimų su cynomolgus beždžionėmis metu skiriant ≥ 5 mg/kg per parą dozę, stebėtas odos pažeidimas. Šių pažeidimų buvo tik galūnėse (letenose, pėdose, ausyse ir uodegoje). Skiriant 5 mg/kg per parą dozę (maždaug atitinka žmogaus organizme susidarančią AUC ekspoziciją, kai vartojama 100 mg dozė), atsirado tik pūslių. Net ir tęsiant gydymą, jos išnyko savaime ir nebuvo susijusios su jokiais histopatologiniais sutrikimais. Besisluoksniuojanti oda, besilupanti oda, šašai ir opelės ant uodegos su būdingais histopatologiniais pakitimais stebėtos skiriant ≥ 20 mg/kg per parą dozę (maždaug 3 kartus didesnę už žmogaus organizme susidarančią AUC ekspoziciją, kai vartojama 100 mg dozė). Uodegos nekroziniai pažeidimai stebėti skiriant

≥ 80 mg/kg per parą dozę. Odos pažeidimai buvo negrįžtami per 4 savaičių gijimo periodą beždžionėms, kurioms buvo skiriama 160 mg/kg per parą.

Metforminas

Įprastų farmakologinio saugumo, kartotinių dozių toksiškumo, genotoksiškumo, galimo kancerogeniškumo ir toksinio poveikio reprodukcijai ikiklinikinių metformino tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės pagrindas

Hidroksipropilceliuliozė

Magnio stearatas

Tabletės dangalas

Hipromeliozė

Titano dioksidas (E 171)

Geltonasis geležies oksidas (E 172)

Makrogolis 4000

Talkas

6.2Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3Tinkamumo laikas

PA/Alu/PVC/Alu 2 metai

PCTFE/PVC/Alu 18 mėnesių

6.4Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 C temperatūroje.

Laikyti gamintojo pakuotėje (lizdinėje plokštelėje), kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Aliuminio/Aliuminio (PA/Alu/PVC/Alu) lizdinė plokštelė

Tiekiamos pakuotės po 10, 30, 60, 120, 180 ar 360 plėvele dengtų tablečių ir grupinės pakuotės, kuriose yra po 120 (2 pakuotės po 60), 180 (3 pakuotės po 60) ar 360 (6 pakuotės po 60) plėvele dengtų tablečių.

Polichlortrifluoretileno (PCTFE)/PVC/Alu lizdinė plokštelė

Tiekiamos pakuotės po 10, 30, 60, 120, 180 ar 360 plėvele dengtų tablečių ir grupinės pakuotės, kuriose yra po 120 (2 pakuotės po 60), 180 (3 pakuotės po 60) ar 360 (6 pakuotės po 60) plėvele dengtų tablečių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės ir ne visų stiprumų tabletės.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.

7.REGISTRUOTOJAS

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Jungtinė Karalystė

8.REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

Eucreas 50 mg/850 mg plėvele dengtos tabletės

EU/1/07/425/001–006

EU/1/07/425/013–015

EU/1/07/425/019–024

EU/1/07/425/031–033

Eucreas 50 mg/1000 mg plėvele dengtos tabletės

EU/1/07/425/007–012

EU/1/07/425/016–018

EU/1/07/425/025–030

EU/1/07/425/034–036

9.REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 2007 m. lapkričio 14 d.

Paskutinio perregistravimo data 2012 m. liepos 23 d.

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai