Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Eurartesim (piperaquine tetraphosphate / dihydroartemisinin) – Preparato charakteristikų santrauka - P01BF05

Updated on site: 06-Oct-2017

Vaisto pavadinimasEurartesim
ATC kodasP01BF05
Sudėtispiperaquine tetraphosphate / dihydroartemisinin
GamintojasSigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A

Vykdoma papildoma šio vaistinio preparato stebėsena. Tai padės greitai nustatyti naują saugumo informaciją. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas. Apie tai, kaip pranešti apie nepageidaujamas reakcijas, žr. 4.8 skyriuje.

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Eurartesim 160 mg/20 mg plėvele dengtos tabletės.

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 160 mg piperakvino tetrafosfato (tetrahidrato pavidalu; PQP) ir 20 mg artenimolio.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė (tabletė).

Balta, pailga, abipus išgaubta plėvele dengta tabletė (11,5 x 5,5 mm matmenų / 4,4 mm storio) su vagele, vienoje pusėje pažymėta raidėmis „S“ ir „T“.

Tabletę galima padalyti į lygias dozes.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

Eurartesim skirtas suaugusiųjų, paauglių, vaikų ir kūdikių nuo 6 mėnesių amžiaus bei sveriančių 5 kg arba daugiau, Plasmodium falciparum maliarijai be komplikacijų gydyti.

Reikia atsižvelgti į oficialias rekomendacijas, kaip tinkamai naudoti vaistinius preparatus nuo maliarijos.

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Eurartesim dozė turi būti vartojama tris dienas iš eilės; iš viso vartojamos trys dozės, kiekvieną dieną tuo pačiu metu.

Dozes reikia parinkti pagal kūno svorį, kaip parodyta lentelėje toliau:

Kūno svoris

Paros dozė (mg)

 

Tabletės stiprumas ir tablečių skaičius

(kg)

PQP

Artenimolis

 

vienoje dozėje

nuo 5 iki < 7

 

½ x 160 mg / 20 mg tabletės

nuo 7 iki < 13

 

1 x 160 mg / 20 mg tabletė

nuo 13 iki < 24

 

1 x 320 mg / 40 mg tabletė

nuo 24 iki < 36

 

2 x 320 mg / 40 mg tabletės

nuo 36 iki < 75

 

3 x 320 mg / 40 mg tabletės

nuo 75 iki 100

1 280

 

4 x 320 mg / 40 mg tabletės

> 100

Duomenų, kuriais būtų galima pagrįsti dozavimo rekomendacijas > 100 kg

 

sveriantiems pacientams, nėra.

 

Jei pacientas vemia per 30 minučių nuo Eurartesim vartojimo, reikia pakartotinai vartoti visą dozę; jei pacientas vemia per 30–60 minučių, reikia pakartotinai vartoti pusę dozės. Negalima Eurartesim dozės pakartotinai skirti daugiau nei vieną kartą. Jei antroji dozė išvemiama, reikia pradėti kitą gydymą nuo maliarijos.

Praleidus dozę, ją reikia vartoti iš karto tai pastebėjus, po to reikia toliau laikytis rekomenduojamo vartojimo režimo, kol bus baigtas visas gydymo kursas.

Duomenų apie antrą gydymo kursą nėra.

Negalima per 12 mėnesių laikotarpį taikyti daugiau kaip dviejų gydymo Eurartesim kursų (žr. 4.4 ir

5.3 skyrius).

Dėl ilgos piperakvino pusinės eliminacijos trukmės antrąjį gydymo Eurartesim kursą galima taikyti tik praėjus 2 mėnesiams nuo pirmojo kurso (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Tam tikros populiacijos

Pagyvenę žmonės

Klinikiniuose Eurartesim tyrimuose nedalyvavo 65 m. ir vyresni pacientai, todėl negalima pateikti dozavimo rekomendacijų. Atsižvelgiant į galimą su amžiumi susijusį kepenų bei inkstų funkcijos susilpnėjimą ir širdies sutrikimų galimybę (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius), pagyvenusiems pacientams šį vaistinį preparatą reikia skirti atsargiai.

Kepenų ir inkstų funkcijos pakenkimas

Eurartesim nebuvo vertintas tiriamiesiems, kuriems yra vidutinio sunkumo arba sunkus inkstų arba kepenų pakenkimas. Todėl šiems pacientams Eurartesim reikia skirti atsargiai (žr. 4.4 skyrių).

Vaikų populiacija

Eurartesim saugumas ir veiksmingumas kūdikiams iki 6 mėnesių ir vaikams, sveriantiems mažiau kaip 5 kg, neištirti. Duomenų apie šiuos vaikų pogrupius nėra.

Vartojimo metodas

Eurartesim reikia vartoti per burną, užgeriant vandeniu, nevalgant.

Kiekvieną dozę reikia vartoti, praėjus ne mažiau kaip 3 valandoms po paskutinio valgymo. 3 valandas po kiekvienos dozės vartojimo negalima valgyti.

Pacientams, nesugebantiems praryti tablečių, pvz., kūdikiams ir mažiems vaikams, Eurartesim galima sutraiškyti ir sumaišyti su vandeniu. Paruoštą mišinį reikia nedelsiant vartoti.

4.3Kontraindikacijos

-Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai;

-sunki maliarija pagal PSO apibrėžimą;

-šeimos anamnezėje yra staigi mirtis, įgimtas QTc intervalo pailgėjimas;

-žinomas įgimtas QTc intervalo pailgėjimas arba bet kokia klinikinė būklė, kuri ilgina QTc intervalą;

-ligos istorijoje yra simptominė širdies aritmija, kliniškai reikšminga bradikardija;

-bet kuri polinkį į aritmiją lemianti širdies liga, pvz., sunki hipertenzija, kairiojo skilvelio hipertrofija (įskaitant hipertrofinę kardiomiopatiją) arba stazinis širdies nepakankamumas, kurį lydi sumažėjusi kairiojo skilvelio išmetimo frakcija;

-sutrikusi elektrolitų pusiausvyra, ypač hipokalemija, hipokalcemija arba hipomagnezemija;

-vaistinių preparatų, kurie ilgina QTc intervalą, vartojimas. Tarp šių vaistų (be kitų) yra:

vaistai nuo aritmijos (pvz., amjodaronas, dizopiramidas, dofetilidas, ibutilidas, prokainamidas, kvinidinas, hidrokvinidinas ir sotalolis);

neuroleptikai (pvz., fenotiazinai, sertindolas, sultopridas, chlorpromazinas, haloperidolis, mezoridazinas, pimozidas arba tioridazinas), vaistiniai preparatai nuo depresijos;

tam tikri antimikrobiniai vaistiniai preparatai, tarp jų šių klasių vaistiniai preparatai:

-makrolidai (pvz., eritromicinas, klaritromicinas),

-fluorochinolonai (pvz., moksifloksacinas, sparfloksacinas),

-imidazolo bei triazolo priešgrybeliniai vaistiniai preparatai,

-pentamidinas ir sakvinaviras;

tam tikri raminamojo poveikio nesukeliantys antihistamininiai preparatai (pvz., terfenadinas, astemizolas, mizolastinas);

cisapridas, droperidolis, domperidonas, bepridilis, difemanilis, probukolis, levometadilis, metadonas, vinca alkaloidai, arseno trioksidas;

-neseniai taikytas gydymas QTc intervalą ilginančiais vaistiniais preparatais, kurie pradedant vartoti Eurartesim gali tebecirkuliuoti organizme (pvz., meflokvinu, halofantrinu, lumefantrinu, chlorokvinu, chininu ir kitais antimaliariniais vaistiniais preparatais), atsižvelgiant į jų pusinės eliminacijos trukmę.

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Eurartesim negalima vartoti sunkiai falciparum maliarijai gydyti (žr. 4.3 skyrių) ir, kadangi nepakanka duomenų, negalima vartoti maliarijai, sukeltai Plasmodium vivax, Plasmodium malariae arba

Plasmodium ovale, gydyti.

Tuo atveju, jei dėl nesėkmingo gydymo arba naujos maliarijos infekcijos pradedama gydyti kitu preparatu nuo maliarijos, reikia atsižvelgti į ilgą piperakvino pusinės eliminacijos trukmę (maždaug 22 dienos) (žr. toliau bei 4.3 ir 4.5 skyrius).

Piperakvinas yra nestiprus CYP3A4 inhibitorius. Rekomenduojama Eurartesim atsargiai skirti kartu su vaistiniais preparatais, pasižyminčiais įvairaus pobūdžio slopinimo, indukcijos ar konkurencijos dėl CYP3A4 savybėmis, nes gali pakisti kai kurių kartu vartojamų vaistinių preparatų gydomasis ir (arba) toksinis poveikis.

Piperakvinas taip pat yra CYP3A4 substratas. Vartojant kartu su stipriais CYP3A4 inhibitoriais, nustatytas vidutinis piperakvino koncentracijos plazmoje padidėjimas (< 2 kartus), dėl to gali sustiprėti poveikis QTc intervalo pailgėjimui (žr. 4.5 skyrių).

Vartojant kartu su nestipriais arba vidutinio stiprumo CYP3A4 inhibitoriais (pvz., geriamaisiais kontraceptikais), taip pat gali padidėti piperakvino ekspozicija. Todėl vartoti Eurartesim kartu su bet kokiu CYP3A4 inhibitoriumi reikia atsargiai, taip pat gali reikėti stebėti EKG.

Kadangi duomenų apie kartotinių piperakvino dozių farmakokinetiką nepakanka, pradėjus gydymą Eurartesim (t. y., pavartojus pirmąją dozę), reikia vengti vartoti bet kokių stiprių CYP3A4 inhibitorių (žr. 4.5 ir 5.2 skyrius).

Eurartesim negalima vartoti nėštumo metu, kai yra kitų tinkamų ir veiksmingų vaistų nuo maliarijos (žr. 4.6 skyrių).

Negalima per 12 mėnesių laikotarpį taikyti daugiau kaip dviejų gydymo Eurartesim kursų, nes kancerogeniškumo tyrimų duomenų ir kartotinių kursų taikymo žmonėms klinikinės patirties nėra (žr.

4.2 ir 5.3 skyrius).

Poveikis širdies repoliarizacijai

Eurartesim klinikiniuose tyrimuose gydymo metu atlikta mažai EKG tyrimų. Jie parodė, kad QTc pailgėjimas dažniau ir daugiau pasireiškė gydant Eurartesim nei lyginamaisiais preparatais (apie lyginamuosius preparatus žr. 5.1 skyriuje). Klinikiniuose tyrimuose nustatytų su širdies ligomis susijusių nepageidaujamų reiškinių analizė parodė, kad dažniau jie buvo nustatyti Eurartesim nei lyginamaisiais vaistais nuo maliarijos gydytiems pacientams (žr. 4.8 skyrių). Prieš trečiąją Eurartesim dozę viename iš dviejų III fazės tyrimų > 500 ms QTcF nustatyta 3 iš 767 pacientų (0,4 %); gydant lyginamaisiais preparatais – nė vienam pacientui.

Eurartesim geba pailginti QTc intervalą buvo tirta lygiagrečiose grupėse sveikų savanorių, kurie kiekvieną dozę vartojo kartu su daug (~1000 kcal) arba mažai (~400 kcal) riebalų ar kalorijų turinčiu maistu arba nevalgius. Palyginti su placebu, maksimalus vidutinis QTcF intervalo pailgėjimas 3-iąją Eurartesim dozės vartojimo dieną atitinkamomis dozės vartojimo sąlygomis buvo 45,2, 35,5 ir

21,0 ms. QTcF intervalo pailgėjimas, nustatytas nevalgius, truko nuo 4 iki 11 valandų po paskutinės dozės vartojimo 3-iąją dieną. Vidutinis QTcF intervalo pailgėjimas, palyginti su placebu, sumažėjo iki 11,8 ms praėjus 24 valandoms ir iki 7,5 ms praėjus 48 valandoms. Nė vienam nevalgius preparatą vartojusiam sveikam tiriamajam nenustatytas ilgesnis kaip 480 ms QTcF arba didesnis kaip 60 ms pailgėjimas, palyginti su pradiniais duomenimis. Tiriamųjų, kurių QTcF buvo didesnis kaip 480 ms po dozės vartojimo kartu su mažai riebalų turinčiu maistu, skaičius buvo 3 iš 64, o 10 iš 64 tiriamųjų QTcF vertės po vartojimo kartu su daug riebalų turinčiu maistu viršijo šį slenkstį, Nė vienam tiriamajam jokiomis dozės vartojimo sąlygomis nenustatyta didesnė kaip 500 ms QTcF vertė.

Pacientams, kuriems gali būti padidėjusi aritmijos, susijusios su QTc intervalo pailgėjimu, išsivystymo rizika, gydymo Eurartesim metu reikia kiek galima anksčiau atlikti EKG tyrimą ir stebėti EKG parametrus (žr. toliau).

Jei klinikiniu požiūriu tinkama, galbūt reikėtų visiems pacientams atlikti EKG tyrimą prieš vartojant paskutines tris paros dozes ir maždaug per 4–6 valandas nuo paskutinės dozės vartojimo, nes šiuo laikotarpiu QTc intervalo pailgėjimo rizika gali būti didžiausia (žr. 5.2 skyrių). Didesni kaip 500 ms QTc intervalai yra susiję su didele potencialiai gyvybei pavojingos ventrikulinės tachiaritmijos rizika. Todėl būtina kitas 24–48 valandas stebėti pacientų, kuriems nustatytas toks pailgėjimas, EKG. Šiems pacientams kitos Eurartesim dozės vartoti negalima; jiems reikia pradėti kitokį maliarijos gydymą.

Pacientėms moterims ir pagyvenusiems pacientams QTc intervalai yra ilgesni nei pacientams vyrams. Todėl moterys ir pagyvenę pacientai gali būti jautresni QTc ilginančių vaistinių preparatų, tokių kaip Eurartesim, poveikiui, todėl būtina imtis ypatingų atsargumo priemonių.

Vaikų populiacija

Ypatingai atsargiai patartina gydyti mažus vaikus, kurie vemia, nes jiems tikėtinai atsiras elektrolitų sutrikimų. Jie gali padidinti Eurartesim QTc ilginantį poveikį (žr. 4.3 skyrių).

Kepenų ir inkstų funkcijos pakenkimas

Eurartesim nebuvo vertintas pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo arba sunkus inkstų arba kepenų pakenkimas (žr. 4.2 skyrių). Dėl piperakvino koncentracijos plazmoje padidėjimo galimybės

Eurartesim patartina skirti atsargiai pacientams, sergantiems gelta ir (arba) vidutinio sunkumo arba sunkiu inkstų arba kepenų pakenkimu; taip pat patartina stebėti EKG parametrus ir kalio kiekį kraujyje.

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Eurartesim negalima vartoti pacientams, jau vartojantiems kitus QTc intervalą ilginančius vaistinius preparatus, nes kyla farmakodinaminės sąveikos, sąlygojančios adityvų poveikį QTc intervalui, rizika (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Atlikta nedaug Eurartesim farmakokinetinės vaistų tarpusavio sąveikos tyrimų, kuriuose dalyvavo sveiki suaugę tiriamieji. Todėl vaistų tarpusavio sąveikos pasireiškimo tikimybės vertinimas pagrįstas in vivo arba in vitro tyrimais.

Eurartesim poveikis kartu vartojamiems vaistiniams preparatams

Piperakvinas metabolizuojamas CYP3A4 fermento ir yra jo inhibitorius. Pavartojus geriamąjį Eurartesim kartu su 7,5 mg geriamojo midazolamo, pavyzdinio CYP3A4 substrato, doze, sveikiems suaugusiems tiriamiesiems nustatytas vidutinis midazolamo ir jo metabolitų ekspozicijos padidėjimas (≤ 2 kartus). Praėjus vienai savaitei po paskutinio Eurartesim vartojimo, šio slopinamojo poveikio nebenustatyta. Todėl ypatingą dėmesį reikia skirti kartu su Eurartesim vartojant vaistinius preparatus, kurių terapinis indeksas yra mažas (pvz., antiretrovirusiniai vaistiniai preparatai ir ciklosporinas).

Remiantis in vitro duomenimis, piperakviną nežymiai metabolizuoja CYP2C19, jis taip pat yra šio fermento inhibitorius. Piperakvinas geba sumažinti kitų šio fermento substratų, pvz., omeprazolo, metabolizmą ir taip padidinti jų koncentraciją plazmoje bei toksinį poveikį.

Piperakvinas geba padidinti CYP2E1 substratų metabolizmą ir taip sumažinti substratų, pvz., paracetamolio arba teofilino ir anestetinių dujų enflurano, halotano ir izoflurano, koncentraciją plazmoje. Pagrindinė šios sąveikos pasekmė galėtų būti kartu vartojamų vaistinių preparatų veiksmingumo sumažėjimas.

Artenimolio vartojimas gali nežymiai sumažinti CYP1A2 aktyvumą. Todėl atsargiai reikia skirti Eurartesim kartu su šio fermento metabolizuojamais vaistiniais preparatais, kurių terapinis indeksas yra mažas, pvz., teofilinu. Bet koks poveikis neturėtų trukti ilgiau kaip 24 valandas po paskutinio artenimolio vartojimo.

Kartu vartojamų vaistinių preparatų poveikis Eurartesim

In vitro piperakviną metabolizuoja CYP3A4. Pavartojus vienkartinę geriamojo klaritromicino

(stipraus pavyzdinio CYP3A4 inhibitoriaus) kartu su vienkartine geriamojo Eurartesim doze, sveikiems suaugusiems tiriamiesiems vidutiniškai (≤ 2 kartus) padidėjo piperakvino ekspozicija. Dėl šio preparatų nuo maliarijos derinio ekspozicijos padidėjimo gali sustiprėti poveikis QTc intervalo pailgėjimui (žr. 4.4 skyrių). Todėl ypatingai atsargiai Eurartesim reikia skirti pacientams, vartojantiems stiprius CYP3A4 inhibitorius (pvz., kai kuriuos proteazės inhibitorius [amprenavirą, atazanavirą, indinavirą, nelfinavirą, ritonavirą], nefazodoną arba verapamilį), taip pat dėl piperakvino koncentracijos padidėjimo plazmoje rizikos reikia apsvarstyti EKG stebėjimo būtinybę (žr.

4.4 skyrių).

Tikėtina, kad fermentus aktyvinantys vaistiniai preparatai, pvz., rifampicinas, karbamazepinas, fenitoinas, fenobarbitalis, jonažolė (Hypericum perforatum), sąlygos piperakvino koncentracijos

sumažėjimą plazmoje. Taip pat gali sumažėti artenimolio koncentracija. Vartoti kartu su tokiais vaistiniais preparatais nerekomenduoja.

Vaikų populiacija

Vaistų tarpusavio sąveikos tyrimai atlikti tik suaugusiesiems. Sąveikos apimtis vartojant vaikų populiacijai nežinoma. Skiriant vaikų populiacijai, reikia atsižvelgti į pirmiau minėtą sąveiką suaugusiesiems ir į 4.4 skyriuje pateikiamus įspėjimus.

Geriamieji kontraceptikai

Sveikoms moterims kartu skiriamas Eurartesim turėjo tik mažą poveikį gydymui estrogenų / progestinų grupės geriamaisiais kontraceptikais, t. y., maždaug 28 % padidėjo etinilestradiolio absorbcijos greitis (išreikštas Cmax geometriniu vidurkiu), tačiau etinilestradiolio ir levonorgestrelio ekspozicija reikšmingai nepakito bei kontraceptikų aktyvumo tai nepaveikė, kaip rodo panaši folikulus stimuliuojančio hormono (FSH), liuteinizuojančio hormono (LH) ir progesterono koncentracija plazmoje po gydymo geriamaisiais kontraceptikais, kartu vartojant Eurartesim arba jo nevartojant.

Sąveika su maistu

Piperakvino absorbcija padidėja pavalgius riebaus maisto (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius); tai gali sustiprinti poveikį QTc intervalo pailgėjimui. Todėl Eurartesim reikia vartoti užgeriant vandeniu tik taip, kaip aprašyta 4.2 skyriuje. Eurartesim negalima užgerti greipfrutų sultimis, nes gali padidėti piperakvino koncentracija plazmoje.

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Duomenų apie artenimolio ir piperakvino vartojimą nėštumo metu nepakanka. Remiantis su gyvūnais atliktų tyrimų duomenimis, įtariama, kad vartojant pirmąjį nėštumo trimestrą Eurartesim sukelia sunkių įgimtų defektų (žr. 4.4 ir 5.3 skyrius). Poveikio reprodukcijai tyrimai, atlikti su artemizinino dariniais, parodė galimą teratogeninį poveikį su padidėjusia rizika ankstyvuoju nėštumo laikotarpiu (žr. 5.3 skyrių). Piperakvinas neturėjo teratogeninio poveikio žiurkėms ir triušiams. Su žiurkėmis atliktų perinatalinių ir postnatalinių tyrimų duomenimis, piperakvinas buvo susijęs su atsivedimo eigos komplikacijomis. Tačiau po ekspozicijos in utero arba per pieną neonatalinio vystymosi sulėtėjimo nenustatyta.

Eurartesim nėštumo metu vartoti negalima tais atvejais, kai yra kitų tinkamų ir veiksmingų vaistų nuo maliarijos (žr. 4.4 skyrių).

Žindymas

Su gyvūnais atliktų tyrimų duomenys rodo piperakvino išsiskyrimą į pieną, tačiau duomenų apie žmones nėra. Eurartesim vartojančioms moterims gydymo laikotarpiu žindyti negalima.

Vaisingumas

Specifinių duomenų apie piperakvino poveikį vaisingumui nėra, tačiau klinikinio vartojimo laikotarpiu jokių nepageidaujamų reiškinių iki šiol nenustatyta. Be to, su gyvūnais atlikti tyrimai rodo, kad moterų ir vyrų vaisingumui artenimolis įtakos neturi.

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Klinikinių tyrimų metu surinkti duomenys apie nepageidaujamus reiškinius rodo, kad pacientui atsigavus po ūminės infekcijos, Eurartesim gebėjimo vairuoti ir valdyti mechanizmus neveikia.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Saugumo savybių santrauka

Eurartesim saugumas buvo vertinamas atliekant du III fazės atviruosius tyrimus, kuriuose dalyvavo 1 239 pacientai vaikai bei paaugliai iki 18 metų amžiaus ir 566 suaugę > 18 metų pacientai, gydomi

Eurartesim.

Atliekant atsitiktinių imčių tyrimą, kurio metu 767 suaugusieji ir vaikai, sergantys P. falciparum maliarija be komplikacijų, vartojo Eurartesim, nepageidaujama reakcija į vaistą (NRV) pasireiškė 25 % tiriamųjų. Nė vieno tipo NRV pasireiškimo dažnis nebuvo ≥ 5 %. Dažniausiai pasireiškusios NRV, nustatytos ≥ 1,0 % atvejų, buvo šios: galvos skausmas (3,9 %), pailgėjęs elektrokardiogramos QTc intervalas (3,4 %), P. falciparum infekcija (3,0 %), anemija (2,8 %), eozinofilija (1,7 %), sumažėjęs hemoglobinas (1,7 %), sinusinė tachikardija (1,7 %), astenija (1,6 %), [sumažėjęs] hematokritas (1,6 %), karščiavimas (1,5 %), sumažėjęs raudonųjų kraujo kūnelių skaičius (1,4 %). Tyrimo metu sunkios NRV pasireiškė iš viso 6 (0,8 %) tiriamųjų.

Antrojo atsitiktinių imčių tyrimo metu 1 038 vaikai nuo 6 mėnesių iki 5 metų vartojo Eurartesim; nustatyta, kad NRV pasireiškė 71 % tiriamųjų. Šios NRV nustatytos ≥ 5,0 % atvejų: kosulys (32 %), karščiavimas (22,4 %), gripas (16,0 %), P. falciparum infekcija (14,1 %), viduriavimas (9,4 %), vėmimas (5,5 %) ir anoreksija (5,2 %). Tyrimo metu sunkios NRV pasireiškė iš viso 15 (1,5 %) tiriamųjų.

Nepageidaujamų reakcijų lentelė

Toliau pateiktose lentelėse NRV išvardytos pagal organų sistemų klasę (OSK) ir suskirstytos pagal pasireiškimo dažnį. Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos pateikiamos mažėjančio sunkumo tvarka pagal šiuos dažnio apibūdinimus: labai dažni (≥1/10), dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10), nedažni (nuo ≥1/1 000 iki <1/100), reti (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000), labai reti (<1/10 000) arba dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis). Šiame skyriuje pateikta lentelė taikoma tik suaugusiesiems. Atitinkama lentelė apie pacientus vaikus pateikta atitinkamame toliau esančiame skyriuje.

NRV dažnis klinikiniuose Eurartesim tyrimuose dalyvaujantiems suaugusiems:

Organų sistemų klasės

Labai dažni

Dažni

Nedažni

(OSK)

 

 

 

 

 

P falciparum

Kvėpavimo takų

Infekcijos ir infestacijos

 

infekcija

 

infekcija

 

 

Gripas

 

 

 

Kraujo ir limfinės

 

Anemija

 

sistemos sutrikimai

 

 

 

 

 

Metabolizmo ir mitybos

 

 

Anoreksija

sutrikimai

 

 

 

 

 

Nervų sistemos

 

Galvos skausmas

Konvulsija

sutrikimai

 

Svaigulys

 

 

 

 

Pailgėjęs QTc

Širdies laidumo

 

 

sutrikimai

Širdies sutrikimai

 

intervalas

 

Sinusinės aritmijos

 

 

Tachikardija

 

 

Bradikardija

 

 

 

Kvėpavimo sistemos,

 

 

 

krūtinės ląstos ir

 

 

Kosulys

tarpuplaučio sutrikimai

 

 

 

 

 

 

Vėmimas

Virškinimo trakto

 

 

Viduriavimas

sutrikimai

 

 

Pykinimas

 

 

 

Pilvo skausmas

 

 

 

Organų sistemų klasės

Labai dažni

Dažni

Nedažni

(OSK)

 

 

 

 

 

 

Hepatitas

Kepenų, tulžies pūslės

 

 

Hepatomegalija

ir latakų sutrikimai

 

 

Pakitę kepenų funkcijos

 

 

 

tyrimų rezultatai

Odos ir poodinio

 

 

Niežėjimas

audinio sutrikimai

 

 

 

 

 

Skeleto, raumenų ir

 

 

Artralgija

jungiamojo audinio

 

 

 

 

Mialgija

sutrikimai

 

 

 

 

 

Bendrieji sutrikimai ir

 

Astenija

 

vartojimo vietos

 

 

 

Karščiavimas

 

pažeidimai

 

 

 

 

 

Pasirinktų nepageidaujamų reakcijų aprašymas

Vartojant Eurartesim nustatytos NRV paprastai buvo lengvos ir daugumoje atvejų nesunkios. Reakcijos, pvz., kosulys, karščiavimas, galvos skausmas, P. falciparum infekcija, anemija, astenija, anoreksija ir nustatyti kraujo kūnelių parametrų pakitimai, atitiko reakcijas, kurios paprastai pasireiškia ūmine maliarija sergantiems pacientams. Poveikis QTc intervalo pailgėjimui pastebėtas 2-ąją dieną ir iki 7-osios dienos (kito laiko momento, kai atliekamos EKG) išnyko.

Vaikų populiacija

Pacientams vaikams pasireiškusių NRV dažnis apžvelgiamas lentelėje toliau. Ši informacija daugiausia paremta Afrikos vaikų nuo 6 mėnesių iki 5 metų amžiaus duomenimis.

NRV dažnis klinikiniuose Eurartesim tyrimuose dalyvaujantiems pacientams vaikams:

Organų sistemų klasės

Labai dažni

Dažni

Nedažni

(OSK)

 

 

 

 

Gripas

Kvėpavimo takų

 

Infekcijos ir infestacijos

P. falciparum

infekcija

 

 

infekcija

Ausies infekcija

 

 

 

Trombocitopenija

 

 

 

Leukopenija/

Trombocitemija

 

 

neutropenija

Kraujo ir limfinės

 

Splenomegalija

 

Leukocitozės,

sistemos sutrikimai

 

Limfadenopatija

 

neklasifikuojamos

 

 

Hipochromazija

 

 

kitur

 

 

 

 

 

Anemija

 

Metabolizmo ir mitybos

 

Anoreksija

 

Sutrikimai

 

 

 

 

 

Nervų sistemos

 

 

Konvulsija

sutrikimai

 

 

Galvos skausmas

Akių sutrikimai

 

Konjunktyvitas

 

 

 

 

 

 

 

Pailgėjęs QT/QTc

Širdies laidumo

 

 

intervalas

Širdies sutrikimai

 

sutrikimai

 

Nereguliarus širdies

 

 

Širdies ūžesys

 

 

plakimas

 

 

 

Kvėpavimo sistemos,

 

 

Rinorėja

krūtinės ląstos ir

Kosulys

 

 

Epistaksė

tarpuplaučio sutrikimai

 

 

 

 

 

Virškinimo trakto

 

Vėmimas

Stomatitas

 

Viduriavimas

sutrikimai

 

Pykinimas

 

Pilvo skausmas

 

 

 

 

 

 

Organų sistemų klasės

Labai dažni

Dažni

Nedažni

(OSK)

 

 

 

 

 

 

Hepatitas

Kepenų, tulžies pūslės

 

 

Hepatomegalija

 

 

Pakitę kepenų funkcijos

ir latakų sutrikimai

 

 

 

 

tyrimų rezultatai

 

 

 

 

 

 

Gelta

Odos ir poodinio

 

Dermatitas

Akantozė

audinio sutrikimai

 

Išbėrimas

Niežėjimas

 

 

 

 

Skeleto, raumenų ir

 

 

 

jungiamojo audinio

 

 

Artralgija

sutrikimai

 

 

 

Bendrieji sutrikimai ir

 

 

 

vartojimo vietos

Karščiavimas

Astenija

 

pažeidimai

 

 

 

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Klinikinių tyrimų metu devyniems pacientams buvo skirta du kartus didesnė už reikiamą bendrąją Eurartesim dozė. Šių pacientų saugumo savybės buvo tokios pat kaip pacientų, vartojusių rekomenduojamą dozę; nė vienam pacientui neužregistruota sunkių nepageidaujamų reiškinių (SNR).

Įtarus perdozavimą, reikia atitinkamai skirti simptominį ir palaikomąjį gydymą, įskaitant EKG parametrų stebėjimą dėl QTc intervalo pailgėjimo galimybės (žr. 4.4 skyrių).

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – preparatai nuo pirmuonių, preparatai nuo maliarijos, artemizininas ir dariniai, deriniai, ATC kodas – P01BF05

Farmakodinaminis poveikis

Artenimolis geba pasiekti didelę koncentraciją parazitais užkrėstuose eritrocituose. Manoma, kad DHA antimaliariniam poveikiui ypač svarbus jo endoperoksido tiltelis, sukeliantis laisvųjų radikalų iššaukiamą parazitų membranų sistemų pažeidimą, tarp jų:

Falciparum sarkoplazminio-endoplazminio tinklo kalcio ATPazės slopinimą;

elektronų pernašos mitochondrijose trikdymą;

parazitų pernašos baltymų trikdymą;

parazitų mitochondrinės funkcijos nutraukimą.

Tikslus piperakvino veikimo mechanizmas nėra žinomas, bet tikėtina, kad jis panašus į artimos struktūros analogo chlorokvino veikimo mechanizmą. Chlorokvinas jungiasi prie toksinio hemo

(gauto iš paciento hemoglobino) maliarijos parazite, apsaugodamas nuo jo detoksifikacijos polimerizacijos būdu.

Piperakvinas yra biskvinolinas; šios klasės preparatai in vitro pasižymi geru antimaliariniu veikimu prieš chlorokvinui atsparias Plasmodium padermes. Didelė biskvinolono struktūra gali būti svarbi veikimui prieš chlorokvinui atsparias padermes ir gali veikti per šiuos mechanizmus:

pernešiklių, kurie išmeta chlorokviną iš parazitų virškinimo vakuolės, slopinimas;

hemo virškinimo kelio parazitų virškinimo vakuolėje slopinimas.

Nustatytas atsparumas piperakvinui (kai preparatas skiriamas kaip monoterapija).

Eurartesim veiksmingumas ir saugumas buvo vertinamas atliekant du toliau nurodytus didelius atsitiktinių imčių atviruosius klinikinius tyrimus.

DM040010 tyrime dalyvavo Azijos suaugę ir vaikai pacientai, sergantys P. falciparum maliarija be komplikacijų. Gydymas Eurartesim buvo lyginamas su artesunato ir meflokvino deriniu (AS + MQ).

Pirminė vertinamoji baigtis buvo PGR koreguotasis išgijimo rodiklis 63-iąją dieną.

DM040011 tyrime dalyvavo Afrikos pacientai vaikai, sergantys P. falciparum maliarija be komplikacijų. Gydymas Eurartesim buvo lyginamas su artemetero ir lumefantrino deriniu (A + L).

Pirminė vertinamoji baigtis buvo PGR koreguotasis išgijimo rodiklis 28-ąją dieną.

Pirminės vertinamosios baigties rezultatai modifikuotose ketinamų gydyti pacientų (m-ITT) populiacijose (kurios apibrėžiamos kaip visi pacientai, kurie vartojo bent vieną tiriamojo preparato dozę, išskyrus pacientus, kurie dėl nežinomų priežasčų nedalyvavo kontrolinio stebėjimo etape) buvo tokie:

 

 

PGR koreguotasis išgijimo rodiklis (m-ITT)

 

 

 

 

 

95 % dvipusis gydymo

Tyrimas

 

 

 

 

skirtumo PI

Eurartesim

 

AS + MQ

A + L

(Eurartesim -

 

 

 

 

 

 

 

lyginamasis

 

 

 

 

 

preparatas); p vertė

DM040010 (n = 1087)

97,0 %

 

95,3 %

-

(-0,84, 4,19) %; p = 0,161

DM040011 (n = 1524)

92,7 %

 

-

94,8 %

(-4,59, 0,45) %; p = 0,128

Kiekvienu atveju rezultatai patvirtino, kad Eurartesim buvo ne mažiau veiksmingas nei lyginamasis vaistinis preparatas. Abiejų tyrimų tikrasis nesėkmingo gydymo rodiklis buvo žemesnis už PSO nustatytą 5 % veiksmingumo slenkstį.

Azijos ir Afrikos tyrimais nustatyti nuo amžiaus priklausantys PGR koreguotieji išgijimo rodikliai m-ITT populiacijose atitinkamai pateikti lentelėje toliau:

 

 

PGR koreguotasis išgijimo rodiklis (m-ITT)

 

 

 

 

95 % dvipusis gydymo

Tyrimas

Eurartesim

AS + MQ

A + L

skirtumo PI (Eurartesim -

 

lyginamasis preparatas);

 

 

 

 

 

 

 

 

p vertė

DM040010 (n = 1087)

 

 

 

 

≤ 5 metai

100,0 %

100,0 %

-

-

nuo > 5 iki ≤ 12 metų

98,2 %

96,5 %

-

(-3,67, 7,09) %; 0,605

nuo > 12 iki ≤ 18 metų

97,3 %

100,0 %

-

(-6,40, 0,99) %; 1,000

nuo > 18 iki ≤ 64 metų

96,6 %

94,4 %

-

(-0,98, 5,30) %; 0,146

DM040011 (n = 1524)

 

 

 

 

≤ 1 metai

91,5 %

-

98,5 %

(-12,66, -1,32) %(1); 0,064

nuo > 1 iki ≤ 2 metų

92,6 %

-

94,6 %

(-6,76, 2,63) %; 0,413

nuo > 2 iki ≤ 5 metų

93,0 %

-

94,0 %

(-4,41, 2,47) %; 0,590

(1) Šis PI yra asimptotinis, nes tikslaus PI apskaičiuoti neįmanoma

5.2Farmakokinetinės savybės

Farmakokinetinės artenimolio ir piperakvino savybės buvo tirtos naudojant gyvūnų modelius ir skirtingose žmonių (sveikų savanorių, suaugusių pacientų ir pacientų vaikų) populiacijose.

Absorbcija

Artenimolis labai greitai absorbuojamas. Tmax pasiekiama praėjus maždaug 1–2 val. po vienkartinės ir daugkartinių dozių vartojimo. Artenimolio vidutinė Cmax (CV %) ir AUCINF pacientų organizme (nustatyta po pirmosios Eurartesim dozės) buvo atitinkamai 752 (47 %) ng/ml ir

2 002 (45 %) ng/ml*h.

Tariama, kad artenimolio biologinis įsisavinamumas yra didesnis maliarija sergantiems pacientams nei sveikiems savanoriams, galbūt dėl to, kad maliarija per se turi poveikį artenimolio šalinimui. Tai gali atspindėti su maliarija susijusį kepenų pakenkimą, sukeliantį padidėjusį artenimolio biologinį įsisavinamumą (sumažėjusį pirmąjį poveikį kepenims), neveikiant tariamosios pusinės eliminacijos trukmės, kurią riboja absorbcijos greitis. Artenimolio vidutinė Cmax ir AUCINF sveikų savanorių vyrų organizme nevalgius buvo atitinkamai nuo 180-252 ng/ml iki 516-684 ng/ml*h.

Sisteminė artenimolio ekspozicija po paskutinės Eurartesim dozės buvo kiek mažesnė (iki 15 % mažesnė negu po pirmosios dozės). Nustatyta, kad sveikų Azijos kilmės ir baltųjų savanorių farmakokinetiniai artenimolio parametrai panašūs. Moterų artenimolio sisteminė ekspozicija paskutinę gydymo dieną buvo didesnė nei vyrų, – skirtumas siekė 30 %.

Vartojant kartu su riebiu / kaloringu maistu, artenimolio ekspozicija sveikų savanorių organizme padidėjo 43 %.

Piperakvinas – labai lipofilinis junginys – absorbuojamas lėtai. Žmogaus organizme piperakvino Tmax pasiekiama praėjus maždaug 5 valandoms po vienkartinės ir pakartotinės dozės vartojimo. Pacientų organizme vidutinė (CV %) Cmax ir AUC0-24 (nustatyta po pirmosios Eurartesim dozės) buvo atitinkamai 179 (62 %) ng/ml ir 1 679 (47 %) ng/ml*h. Dėl lėtos eliminacijos piperakvinas po daugkartinių dozių kaupiasi plazmoje, kaupimosi faktorius yra maždaug 3. Nustatyta, kad sveikų Azijos kilmės ir baltųjų savanorių farmakokinetiniai piperakvino parametrai panašūs. Kita vertus, sveikų savanorių moterų organizme maksimali piperakvino koncentracija plazmoje paskutinę gydymo Eurartesim dieną buvo didesnė nei vyrų, – skirtumas siekė 30–50 %.

Vartojant kartu su riebiu/kaloringu maistu, piperakvino ekspozicija sveikų savanorių organizme padidėjo maždaug 3 kartus. Šį farmakokinetinį poveikį lydi sustiprėjęs poveikis QT intervalo pailgėjimui. Todėl Eurartesim reikia vartoti užgeriant vandeniu praėjus ne mažiau kaip 3 valandoms po paskutinio valgymo; po kiekvienos dozės 3 valandas negalima valgyti (žr. 4.2 skyrių).

Pasiskirstymas

Piperakvinas ir artenimolio labai jungiasi prie kraujo plazmos baltymų: in vitro tyrimų metu nustatytas artenimolio jungimasis prie baltymų sudarė 44–93 %, piperakvino > 99 %. Taip pat su gyvūnais atliktais in vitro bei in vivo tyrimais nustatyta, kad piperakvinas ir artenimolio yra linkę kauptis eritrocituose.

Nustatyta, kad artenimolio pasiskirstymo žmogaus organizme tūris yra mažas (0,8 l/kg; VK 35,5 %). Nustatyti piperakvino farmakokinetikos žmogaus organizme parametrai rodo, kad šios veikliosios medžiagos pasiskirstymo žmogaus organizme tūris yra didelis (730 l/kg; VK 37,5 %).

Biotransformacija

Artenimolis daugiausia paverčiamas į α-artenimolio-β gliukuronidą (α-artenimolio-G). Tyrimai, atlikti su žmogaus kepenų mikrosomomis, rodo, kad UDP-gliukuronoziltransferazė (UGT1A9 ir UGT2B7) metabolizuoja artenimolį į α-artenimolio-G be citochromo P450 sąlygojamo metabolizmo. In vitro vaistų tarpusavio sąveikos tyrimai atskleidė, kad artenimolis yra CYP1A2 inhibitorius, todėl artenimolis gali didinti CYP1A2 substratų koncentraciją plazmoje (žr. 4.5 skyrių).

In vitro metabolizmo tyrimai parodė, kad piperakviną metabolizuoja žmogaus hepatocitai (po

2 valandų inkubacijos 37 °C temperatūroje liko maždaug 85 % piperakvino). Piperakviną daugiausia metabolizuoja CYP3A4, mažiau metabolizuoja CYP2C9 ir CYP2C19. Nustatyta, kad piperakvinas yra

CYP3A4 inhibitorius (taip pat priklausomai nuo laiko) ir mažiau CYP2C19 inhibitorius; o CYP2E1 aktyvumą piperakvinas stimuliuoja.

Inkubuojant piperakviną su artenimoliu, poveikio piperakvino metabolitų profiliui žmogaus hepatocituose nenustatyta. Pagrindiniai piperakvino metabolitai buvo karboksilo rūgšties skilimo produktas ir mono-N oksiduotas produktas.

Atliekant tyrimus, kuriuose dalyvavo žmonės, nustatyta, kad piperakvinas yra nestiprus CYP3A4 fermento inhibitorius, o stiprūs CYP3A4 aktyvumo inhibitoriai sukėlė nestiprų piperakvino metabolizmo slopinimą (žr. 4.5 skyrių).

Eliminacija

Artenimolio pusinės eliminacijos trukmė yra maždaug 1 valanda. Vidutinis išgerto preparato klirensas maliarija sergantiems suaugusiems pacientams buvo 1,34 l/h/kg. Kiek didesnis vidutinis išgerto preparato klirensas nustatytas pacientams vaikams, tačiau šie skirtumai nebuvo dideli (< 20 %). Artenimolis pašalinamas metabolizmo metu (daugiausia gliukurokonjugacijos būdu). Nustatyta, kad jo klirensas yra kiek mažesnis sveikoms savanorėms moterims nei vyrams. Duomenų apie artenimolio šalinimą iš žmogaus organizmo nėra daug. Tačiau literatūroje skelbiama, kad artemizinino darinių veikliosios medžiagos pašalinimas nepakitusia forma su žmogaus šlapimu ir išmatomis yra nežymus.

Piperakvino pusinės eliminacijos trukmė yra maždaug 22 dienos suaugusiems pacientams ir maždaug 20 dienų pacientams vaikams. Vidutinis išgerto preparato klirensas maliarija sergantiems suaugusiems pacientams buvo 2,09 l/h/kg, o pacientams vaikams 2,43 l/h/kg. Dėl ilgos pusinės eliminacijos trukmės po daugkartinių dozių piperakvino kaupiasi.

Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė, kad radioaktyviu izotopu žymėtas piperakvinas pašalinamas per tulžį, o pašalinimas su šlapimu nėra žymus.

Farmakokinetika tam tikrose populiacijos grupėse

Specifinių farmakokinetikos tyrimų, kuriuose dalyvautų pacientai, kuriems nustatytas kepenų arba inkstų pakenkimas, arba pagyvenę žmonės, neatlikta.

Vaikų farmakokinetikos tyrimo metu, remiantis labai mažos imties duomenimis, nustatyti nedideli artenimolio farmakokinetikos skirtumai tarp vaikų ir suaugusiųjų populiacijų. Vidutinis klirensas

(1,45 l/h/kg) buvo kiek greitesnis pacientams vaikams nei suaugusiems pacientams (1,34 l/h/kg), o

vidutinis pasiskirstymo tūris pacientams vaikams (0,705 l/kg) buvo mažesnis nei suaugusiesiems

(0,801 l/kg).

Tas pats palyginimas parodė, kad vaikų piperakvino absorbcijos greičio konstanta ir galutinė pusinės eliminacijos trukmė daugiausia buvo panašios į suaugusiųjų. Tačiau tariamasis klirensas buvo greitesnis (1,30, palyginti su 1,14 l/h/kg), o tariamasis bendras pasiskirstymo tūris buvo mažesnis vaikų (623, palyginti su 730 l/kg).

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Bendras toksinis poveikis

Literatūros duomenys apie lėtinį piperakvino toksinį poveikį šunims ir beždžionėms rodo tam tikrą toksinį poveikį kepenims ir lengvą grįžtamą bendro baltųjų kraujo kūnelių ir neutrofilų skaičiaus sumažėjimą.

Svarbiausi neklinikiniai saugumo duomenys po kartotinių dozių vartojimo buvo makrofagų infiltracija intracitoplazmine bazofiline grūdėtąja medžiaga, kartu su fosfolipidoze ir degeneraciniais pakitimais daugelyje organų ir audinių. Šios nepageidaujamos reakcijos pastebėtos gyvūnams esant panašiai į klinikinę ekspozicijai ir gali turėti klinikinės reikšmės. Ar šis toksinis poveikis yra grįžtamas, nėra žinoma.

Remiantis in vitro ir in vivo tyrimais, artenimolis ir piperakvinas nebuvo genotoksiški ir (arba) klastogeniniai.

Kancerogeniškumo tyrimų neatlikta.

Žiurkėms ir triušiams artenimolis sukelia embrioletalų ir teratogeninį poveikį.

Piperakvinas žiurkėms ir triušiams apsigimimų nesukėlė. Su žiurkių patelėmis, kurioms buvo duodamos 80 mg/kg dozės, atliktų perinatalinių ir postnatalinių tyrimų (III segmento) duomenimis, kai kuriems gyvūnams nustatytas uždelstas atsivedimas, sąlygojęs jauniklių mirtį. Normaliai atsivedančioms patelėms išgyvenusių jauniklių vystymasis, elgsena ir augimas po ekspozicijos in utero arba per pieną buvo normalūs.

Artenimolio ir piperakvino derinio toksinio poveikio reprodukcijai tyrimų neatlikta.

Toksinis poveikis centrinei nervų sistemai (CNS)

Artemizinino dariniai gali sukelti neurotoksinį poveikį žmonėms ir gyvūnams, kuris yra labai susijęs su doze, vartojimo būdu ir įvairių artenimolio pirmtakų (provaistų) formų. Žmonėms potencialų išgerto artenimolio neurotoksinį poveikį galima laikyti labai netikėtinu, turint omeny greitą artenimolio klirensą ir trumpą jo ekspoziciją (3 gydymo dienos maliarija sergantiems pacientams). Duomenų apie artenimolio sukeltų pakitimų specifiniuose žiurkių arba šunų branduoliuose nebuvo, net vartojant mirtiną dozę.

Toksinis poveikis širdžiai ir kraujagyslėms

Poveikis kraujospūdžiui ir PR bei QRS trukmei buvo nustatytas vartojant dideles piperakvino dozes. Svarbiausias potencialus poveikis širdžiai buvo susijęs su širdies laidumu.

Atlikus hERG tyrimą, piperakvino atveju IC50 buvo 0,15 µmol, artenimolio 7,7 µmol. Artenimolio ir piperakvino derinys nesukelia didesnio hERG slopinimo nei atskiri junginiai.

Fototoksinis poveikis

Vartojant artenimolį fototoksinio poveikio problemų nėra, nes preparatas neabsorbuoja esant

290-700 nm.

Maksimali piperakvino absorbcija yra esant 352 nm. Kadangi piperakvino yra odoje (maždaug 9 % nepigmentuotose žiurkėse ir tik 3 % pigmentuotose žiurkėse), pelėms, veiktoms UV spinduliais, davus išgerti preparato, praėjus 24 valandoms, nustatytos lengvos fototoksinės reakcijos (patinimas ir eritema).

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės branduolys:

Pregelifikuotas krakmolas

Dekstrinas

Hipromeliozė (E464)

Kroskarmeliozės natrio druska

Magnio stearatas (E572)

Tabletę dengianti plėvelė:

Hipromeliozė (E464)

Titano dioksidas (E171)

Makrogolis 400

6.2Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3Tinkamumo laikas

2 metai.

6.4Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 °C temperatūroje.

Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos ir drėgmės.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Eurartesim tabletės supakuotos į PVC/PVDC/aliuminio lizdines plokšteles, kuriose yra 3 tabletės.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.

7.REGISTRUOTOJAS

Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A

Viale Shakespeare 47

00144 Rome

Italija

Tel. +39 06 5926443

Faks. +39 06 5926600

El. paštas: sigmatauinfo@sigma-tau.it

8.REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/11/716/005

9.REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 2011 m. spalio 27 d.

Paskutinio perregistravimo data 2016 m. rugsėjo 09

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu/

Vykdoma papildoma šio vaistinio preparato stebėsena. Tai padės greitai nustatyti naują saugumo informaciją. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas. Apie tai, kaip pranešti apie nepageidaujamas reakcijas, žr. 4.8 skyriuje.

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Eurartesim 320 mg/40 mg plėvele dengtos tabletės.

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 320 mg piperakvino tetrafosfato (tetrahidrato pavidalu; PQP) ir 40 mg artenimolio.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė (tabletė).

Balta, pailga, abipus išgaubta plėvele dengta tabletė (16 x 8 mm matmenų / 5,5 mm storio) su vagele, vienoje pusėje pažymėta dviem raidėmis „σ“.

Tabletę galima padalyti į lygias dozes.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Eurartesim skirtas suaugusiųjų, paauglių, vaikų ir kūdikių nuo 6 mėnesių amžiaus bei sveriančių 5 kg arba daugiau, Plasmodium falciparum maliarijai be komplikacijų gydyti.

Reikia atsižvelgti į oficialias rekomendacijas, kaip tinkamai naudoti vaistinius preparatus nuo maliarijos.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Eurartesim dozė turi būti vartojama tris dienas iš eilės; iš viso vartojamos trys dozės, kiekvieną dieną tuo pačiu metu.

Dozes reikia parinkti pagal kūno svorį, kaip parodyta lentelėje toliau:

Kūno svoris

Paros dozė (mg)

 

Tabletės stiprumas ir tablečių skaičius

(kg)

PQP

Artenimolis

 

vienoje dozėje

nuo 5 iki < 7

 

½ x 160 mg / 20 mg tabletės

nuo 7 iki < 13

 

1 x 160 mg / 20 mg tabletė

nuo 13 iki < 24

 

1 x 320 mg / 40 mg tabletė

nuo 24 iki < 36

 

2 x 320 mg / 40 mg tabletės

nuo 36 iki < 75

 

3 x 320 mg / 40 mg tabletės

nuo 75 iki 100

1 280

 

4 x 320 mg / 40 mg tabletės

> 100

Duomenų, kuriais būtų galima pagrįsti dozavimo rekomendacijas > 100 kg

 

sveriantiems pacientams, nėra.

 

Jei pacientas vemia per 30 minučių nuo Eurartesim vartojimo, reikia pakartotinai vartoti visą dozę; jei pacientas vemia per 30–60 minučių, reikia pakartotinai vartoti pusę dozės. Negalima Eurartesim dozės pakartotinai skirti daugiau nei vieną kartą. Jei antroji dozė išvemiama, reikia pradėti kitą gydymą nuo maliarijos.

Praleidus dozę, ją reikia vartoti iš karto tai pastebėjus, po to reikia toliau laikytis rekomenduojamo vartojimo režimo, kol bus baigtas visas gydymo kursas.

Duomenų apie antrą gydymo kursą nėra.

Negalima per 12 mėnesių laikotarpį taikyti daugiau kaip dviejų gydymo Eurartesim kursų (žr. 4.4 ir

5.3 skyrius).

Dėl ilgos piperakvino pusinės eliminacijos trukmės antrąjį gydymo Eurartesim kursą galima taikyti tik praėjus 2 mėnesiams nuo pirmojo kurso (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Tam tikros populiacijos

Pagyvenę žmonės

Klinikiniuose Eurartesim tyrimuose nedalyvavo 65 m. ir vyresni pacientai, todėl negalima pateikti dozavimo rekomendacijų. Atsižvelgiant į galimą su amžiumi susijusį kepenų bei inkstų funkcijos susilpnėjimą ir širdies sutrikimų galimybę (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius), pagyvenusiems pacientams šį vaistinį preparatą reikia skirti atsargiai.

Kepenų ir inkstų funkcijos pakenkimas

Eurartesim nebuvo vertintas tiriamiesiems, kuriems yra vidutinio sunkumo arba sunkus inkstų arba kepenų pakenkimas. Todėl šiems pacientams Eurartesim reikia skirti atsargiai (žr. 4.4 skyrių).

Vaikų populiacija

Eurartesim saugumas ir veiksmingumas kūdikiams iki 6 mėnesių ir vaikams, sveriantiems mažiau kaip 5 kg, neištirti. Duomenų apie šiuos vaikų pogrupius nėra.

Vartojimo metodas

Eurartesim reikia vartoti per burną, užgeriant vandeniu, nevalgant.

Kiekvieną dozę reikia vartoti, praėjus ne mažiau kaip 3 valandoms po paskutinio valgymo. 3 valandas po kiekvienos dozės vartojimo negalima valgyti.

Pacientams, nesugebantiems praryti tablečių, pvz., kūdikiams ir mažiems vaikams, Eurartesim galima sutraiškyti ir sumaišyti su vandeniu. Paruoštą mišinį reikia nedelsiant vartoti.

4.3 Kontraindikacijos

-Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai;

-sunki maliarija pagal PSO apibrėžimą;

-šeimos anamnezėje yra staigi mirtis, įgimtas QTc intervalo pailgėjimas;

-žinomas įgimtas QTc intervalo pailgėjimas arba bet kokia klinikinė būklė, kuri ilgina QTc intervalą;

-ligos istorijoje yra simptominė širdies aritmija, kliniškai reikšminga bradikardija;

-bet kuri polinkį į aritmiją lemianti širdies liga, pvz., sunki hipertenzija, kairiojo skilvelio hipertrofija (įskaitant hipertrofinę kardiomiopatiją) arba stazinis širdies nepakankamumas, kurį lydi sumažėjusi kairiojo skilvelio išmetimo frakcija;

-sutrikusi elektrolitų pusiausvyra, ypač hipokalemija, hipokalcemija arba hipomagnezemija;

-vaistinių preparatų, kurie ilgina QTc intervalą, vartojimas. Tarp šių vaistų (be kitų) yra:

vaistai nuo aritmijos (pvz., amjodaronas, dizopiramidas, dofetilidas, ibutilidas, prokainamidas, kvinidinas, hidrokvinidinas ir sotalolis);

neuroleptikai (pvz., fenotiazinai, sertindolas, sultopridas, chlorpromazinas, haloperidolis, mezoridazinas, pimozidas arba tioridazinas), vaistiniai preparatai nuo depresijos;

tam tikri antimikrobiniai vaistiniai preparatai, tarp jų šių klasių vaistiniai preparatai:

-makrolidai (pvz., eritromicinas, klaritromicinas),

-fluorochinolonai (pvz., moksifloksacinas, sparfloksacinas),

-imidazolo bei triazolo priešgrybeliniai vaistiniai preparatai,

-pentamidinas ir sakvinaviras;

tam tikri raminamojo poveikio nesukeliantys antihistamininiai preparatai (pvz., terfenadinas, astemizolas, mizolastinas);

cisapridas, droperidolis, domperidonas, bepridilis, difemanilis, probukolis, levometadilis, metadonas, vinca alkaloidai, arseno trioksidas;

-neseniai taikytas gydymas QTc intervalą ilginančiais vaistiniais preparatais, kurie pradedant vartoti Eurartesim gali tebecirkuliuoti organizme (pvz., meflokvinu, halofantrinu, lumefantrinu, chlorokvinu, chininu ir kitais antimaliariniais vaistiniais preparatais), atsižvelgiant į jų pusinės eliminacijos trukmę.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Eurartesim negalima vartoti sunkiai falciparum maliarijai gydyti (žr. 4.3 skyrių) ir, kadangi nepakanka duomenų, negalima vartoti maliarijai, sukeltai Plasmodium vivax, Plasmodium malariae arba

Plasmodium ovale, gydyti.

Tuo atveju, jei dėl nesėkmingo gydymo arba naujos maliarijos infekcijos pradedama gydyti kitu preparatu nuo maliarijos, reikia atsižvelgti į ilgą piperakvino pusinės eliminacijos trukmę (maždaug 22 dienos) (žr. toliau bei 4.3 ir 4.5 skyrius).

Piperakvinas yra nestiprus CYP3A4 inhibitorius. Rekomenduojama Eurartesim atsargiai skirti kartu su vaistiniais preparatais, pasižyminčiais įvairaus pobūdžio slopinimo, indukcijos ar konkurencijos dėl CYP3A4 savybėmis, nes gali pakisti kai kurių kartu vartojamų vaistinių preparatų gydomasis ir (arba) toksinis poveikis.

Piperakvinas taip pat yra CYP3A4 substratas. Vartojant kartu su stipriais CYP3A4 inhibitoriais, nustatytas vidutinis piperakvino koncentracijos plazmoje padidėjimas (< 2 kartus), dėl to gali sustiprėti poveikis QTc intervalo pailgėjimui (žr. 4.5 skyrių).

Vartojant kartu su nestipriais arba vidutinio stiprumo CYP3A4 inhibitoriais (pvz., geriamaisiais kontraceptikais), taip pat gali padidėti piperakvino ekspozicija. Todėl vartoti Eurartesim kartu su bet kokiu CYP3A4 inhibitoriumi reikia atsargiai, taip pat gali reikėti stebėti EKG.

Kadangi duomenų apie kartotinių piperakvino dozių farmakokinetiką nepakanka, pradėjus gydymą

Eurartesim (t. y., pavartojus pirmąją dozę), reikia vengti vartoti bet kokių stiprių CYP3A4 inhibitorių

(žr. 4.5 ir 5.2 skyrius).

Eurartesim negalima vartoti nėštumo metu, kai yra kitų tinkamų ir veiksmingų vaistų nuo maliarijos (žr. 4.6 skyrių).

Negalima per 12 mėnesių laikotarpį taikyti daugiau kaip dviejų gydymo Eurartesim kursų, nes kancerogeniškumo tyrimų duomenų ir kartotinių kursų taikymo žmonėms klinikinės patirties nėra (žr.

4.2 ir 5.3 skyrius).

Poveikis širdies repoliarizacijai

Eurartesim klinikiniuose tyrimuose gydymo metu atlikta mažai EKG tyrimų. Jie parodė, kad QTc pailgėjimas dažniau ir daugiau pasireiškė gydant Eurartesim nei lyginamaisiais preparatais (apie lyginamuosius preparatus žr. 5.1 skyriuje). Klinikiniuose tyrimuose nustatytų su širdies ligomis susijusių nepageidaujamų reiškinių analizė parodė, kad dažniau jie buvo nustatyti Eurartesim nei lyginamaisiais vaistais nuo maliarijos gydytiems pacientams (žr. 4.8 skyrių). Prieš trečiąją Eurartesim dozę viename iš dviejų III fazės tyrimų > 500 ms QTcF nustatyta 3 iš 767 pacientų (0,4 %); gydant lyginamaisiais preparatais – nė vienam pacientui.

Eurartesim geba pailginti QTc intervalą buvo tirta lygiagrečiose grupėse sveikų savanorių, kurie kiekvieną dozę vartojo kartu su daug (~1000 kcal) arba mažai (~400 kcal) riebalų ar kalorijų turinčiu maistu arba nevalgius. Palyginti su placebu, maksimalus vidutinis QTcF intervalo pailgėjimas 3-iąją Eurartesim dozės vartojimo dieną atitinkamomis dozės vartojimo sąlygomis buvo 45,2, 35,5 ir

21,0 ms. QTcF intervalo pailgėjimas, nustatytas nevalgius, truko nuo 4 iki 11 valandų po paskutinės dozės vartojimo 3-iąją dieną. Vidutinis QTcF intervalo pailgėjimas, palyginti su placebu, sumažėjo iki 11,8 ms praėjus 24 valandoms ir iki 7,5 ms praėjus 48 valandoms. Nė vienam nevalgius preparatą vartojusiam sveikam tiriamajam nenustatytas ilgesnis kaip 480 ms QTcF arba didesnis kaip 60 ms pailgėjimas, palyginti su pradiniais duomenimis. Tiriamųjų, kurių QTcF buvo didesnis kaip 480 ms po dozės vartojimo kartu su mažai riebalų turinčiu maistu, skaičius buvo 3 iš 64, o 10 iš 64 tiriamųjų QTcF vertės po vartojimo kartu su daug riebalų turinčiu maistu viršijo šį slenkstį, Nė vienam tiriamajam jokiomis dozės vartojimo sąlygomis nenustatyta didesnė kaip 500 ms QTcF vertė.

Pacientams, kuriems gali būti padidėjusi aritmijos, susijusios su QTc intervalo pailgėjimu, išsivystymo rizika, gydymo Eurartesim metu reikia kiek galima anksčiau atlikti EKG tyrimą ir stebėti EKG parametrus (žr. toliau).

Jei klinikiniu požiūriu tinkama, galbūt reikėtų visiems pacientams atlikti EKG tyrimą prieš vartojant paskutines tris paros dozes ir maždaug per 4–6 valandas nuo paskutinės dozės vartojimo, nes šiuo laikotarpiu QTc intervalo pailgėjimo rizika gali būti didžiausia (žr. 5.2 skyrių). Didesni kaip 500 ms QTc intervalai yra susiję su didele potencialiai gyvybei pavojingos ventrikulinės tachiaritmijos rizika. Todėl būtina kitas 24–48 valandas stebėti pacientų, kuriems nustatytas toks pailgėjimas, EKG. Šiems pacientams kitos Eurartesim dozės vartoti negalima; jiems reikia pradėti kitokį maliarijos gydymą.

Pacientėms moterims ir pagyvenusiems pacientams QTc intervalai yra ilgesni nei pacientams vyrams. Todėl moterys ir pagyvenę pacientai gali būti jautresni QTc ilginančių vaistinių preparatų, tokių kaip Eurartesim, poveikiui, todėl būtina imtis ypatingų atsargumo priemonių.

Vaikų populiacija

Ypatingai atsargiai patartina gydyti mažus vaikus, kurie vemia, nes jiems tikėtinai atsiras elektrolitų sutrikimų. Jie gali padidinti Eurartesim QTc ilginantį poveikį (žr. 4.3 skyrių).

Kepenų ir inkstų funkcijos pakenkimas

Eurartesim nebuvo vertintas pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo arba sunkus inkstų arba kepenų pakenkimas (žr. 4.2 skyrių). Dėl piperakvino koncentracijos plazmoje padidėjimo galimybės

Eurartesim patartina skirti atsargiai pacientams, sergantiems gelta ir (arba) vidutinio sunkumo arba sunkiu inkstų arba kepenų pakenkimu; taip pat patartina stebėti EKG parametrus ir kalio kiekį kraujyje.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Eurartesim negalima vartoti pacientams, jau vartojantiems kitus QTc intervalą ilginančius vaistinius preparatus, nes kyla farmakodinaminės sąveikos, sąlygojančios adityvų poveikį QTc intervalui, rizika (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Atlikta nedaug Eurartesim farmakokinetinės vaistų tarpusavio sąveikos tyrimų, kuriuose dalyvavo sveiki suaugę tiriamieji. Todėl vaistų tarpusavio sąveikos pasireiškimo tikimybės vertinimas pagrįstas in vivo arba in vitro tyrimais.

Eurartesim poveikis kartu vartojamiems vaistiniams preparatams

Piperakvinas metabolizuojamas CYP3A4 fermento ir yra jo inhibitorius. Pavartojus geriamąjį Eurartesim kartu su 7,5 mg geriamojo midazolamo, pavyzdinio CYP3A4 substrato, doze, sveikiems suaugusiems tiriamiesiems nustatytas vidutinis midazolamo ir jo metabolitų ekspozicijos padidėjimas (≤ 2 kartus). Praėjus vienai savaitei po paskutinio Eurartesim vartojimo, šio slopinamojo poveikio nebenustatyta. Todėl ypatingą dėmesį reikia skirti kartu su Eurartesim vartojant vaistinius preparatus, kurių terapinis indeksas yra mažas (pvz., antiretrovirusiniai vaistiniai preparatai ir ciklosporinas).

Remiantis in vitro duomenimis, piperakviną nežymiai metabolizuoja CYP2C19, jis taip pat yra šio fermento inhibitorius. Piperakvinas geba sumažinti kitų šio fermento substratų, pvz., omeprazolo, metabolizmą ir taip padidinti jų koncentraciją plazmoje bei toksinį poveikį.

Piperakvinas geba padidinti CYP2E1 substratų metabolizmą ir taip sumažinti substratų, pvz., paracetamolio arba teofilino ir anestetinių dujų enflurano, halotano ir izoflurano, koncentraciją plazmoje. Pagrindinė šios sąveikos pasekmė galėtų būti kartu vartojamų vaistinių preparatų veiksmingumo sumažėjimas.

Artenimolio vartojimas gali nežymiai sumažinti CYP1A2 aktyvumą. Todėl atsargiai reikia skirti Eurartesim kartu su šio fermento metabolizuojamais vaistiniais preparatais, kurių terapinis indeksas yra mažas, pvz., teofilinu. Bet koks poveikis neturėtų trukti ilgiau kaip 24 valandas po paskutinio artenimolio vartojimo.

Kartu vartojamų vaistinių preparatų poveikis Eurartesim

In vitro piperakviną metabolizuoja CYP3A4. Pavartojus vienkartinę geriamojo klaritromicino

(stipraus pavyzdinio CYP3A4 inhibitoriaus) kartu su vienkartine geriamojo Eurartesim doze, sveikiems suaugusiems tiriamiesiems vidutiniškai (≤ 2 kartus) padidėjo piperakvino ekspozicija. Dėl šio preparatų nuo maliarijos derinio ekspozicijos padidėjimo gali sustiprėti poveikis QTc intervalo pailgėjimui (žr. 4.4 skyrių). Todėl ypatingai atsargiai Eurartesim reikia skirti pacientams, vartojantiems stiprius CYP3A4 inhibitorius (pvz., kai kuriuos proteazės inhibitorius [amprenavirą, atazanavirą, indinavirą, nelfinavirą, ritonavirą], nefazodoną arba verapamilį), taip pat dėl piperakvino koncentracijos padidėjimo plazmoje rizikos reikia apsvarstyti EKG stebėjimo būtinybę (žr.

4.4 skyrių).

Tikėtina, kad fermentus aktyvinantys vaistiniai preparatai, pvz., rifampicinas, karbamazepinas, fenitoinas, fenobarbitalis, jonažolė (Hypericum perforatum), sąlygos piperakvino koncentracijos

sumažėjimą plazmoje. Taip pat gali sumažėti artenimolio koncentracija. Vartoti kartu su tokiais vaistiniais preparatais nerekomenduoja.

Vaikų populiacija

Vaistų tarpusavio sąveikos tyrimai atlikti tik suaugusiesiems. Sąveikos apimtis vartojant vaikų populiacijai nežinoma. Skiriant vaikų populiacijai, reikia atsižvelgti į pirmiau minėtą sąveiką suaugusiesiems ir į 4.4 skyriuje pateikiamus įspėjimus.

Geriamieji kontraceptikai

Sveikoms moterims kartu skiriamas Eurartesim turėjo tik mažą poveikį gydymui estrogenų / progestinų grupės geriamaisiais kontraceptikais, t. y., maždaug 28 % padidėjo etinilestradiolio absorbcijos greitis (išreikštas Cmax geometriniu vidurkiu), tačiau etinilestradiolio ir levonorgestrelio ekspozicija reikšmingai nepakito bei kontraceptikų aktyvumo tai nepaveikė, kaip rodo panaši folikulus stimuliuojančio hormono (FSH), liuteinizuojančio hormono (LH) ir progesterono koncentracija plazmoje po gydymo geriamaisiais kontraceptikais, kartu vartojant Eurartesim arba jo nevartojant.

Sąveika su maistu

Piperakvino absorbcija padidėja pavalgius riebaus maisto (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius); tai gali sustiprinti poveikį QTc intervalo pailgėjimui. Todėl Eurartesim reikia vartoti užgeriant vandeniu tik taip, kaip aprašyta 4.2 skyriuje. Eurartesim negalima užgerti greipfrutų sultimis, nes gali padidėti piperakvino koncentracija plazmoje.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Duomenų apie artenimolio ir piperakvino vartojimą nėštumo metu nepakanka. Remiantis su gyvūnais atliktų tyrimų duomenimis, įtariama, kad vartojant pirmąjį nėštumo trimestrą Eurartesim sukelia sunkių įgimtų defektų (žr. 4.4 ir 5.3 skyrius). Poveikio reprodukcijai tyrimai, atlikti su artemizinino dariniais, parodė galimą teratogeninį poveikį su padidėjusia rizika ankstyvuoju nėštumo laikotarpiu (žr. 5.3 skyrių). Piperakvinas neturėjo teratogeninio poveikio žiurkėms ir triušiams. Su žiurkėmis atliktų perinatalinių ir postnatalinių tyrimų duomenimis, piperakvinas buvo susijęs su atsivedimo eigos komplikacijomis. Tačiau po ekspozicijos in utero arba per pieną neonatalinio vystymosi sulėtėjimo nenustatyta.|

Eurartesim nėštumo metu vartoti negalima tais atvejais, kai yra kitų tinkamų ir veiksmingų vaistų nuo maliarijos (žr. 4.4 skyrių).

Žindymas

Su gyvūnais atliktų tyrimų duomenys rodo piperakvino išsiskyrimą į pieną, tačiau duomenų apie žmones nėra. Eurartesim vartojančioms moterims gydymo laikotarpiu žindyti negalima.

Vaisingumas

Specifinių duomenų apie piperakvino poveikį vaisingumui nėra, tačiau klinikinio vartojimo laikotarpiu jokių nepageidaujamų reiškinių iki šiol nenustatyta. Be to, su gyvūnais atlikti tyrimai rodo, kad moterų ir vyrų vaisingumui artenimolis įtakos neturi.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Klinikinių tyrimų metu surinkti duomenys apie nepageidaujamus reiškinius rodo, kad pacientui atsigavus po ūminės infekcijos, Eurartesim gebėjimo vairuoti ir valdyti mechanizmus neveikia.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Saugumo savybių santrauka

Eurartesim saugumas buvo vertinamas atliekant du III fazės atviruosius tyrimus, kuriuose dalyvavo 1 239 pacientai vaikai bei paaugliai iki 18 metų amžiaus ir 566 suaugę > 18 metų pacientai, gydomi

Eurartesim.

Atliekant atsitiktinių imčių tyrimą, kurio metu 767 suaugusieji ir vaikai, sergantys P. falciparum maliarija be komplikacijų, vartojo Eurartesim, nepageidaujama reakcija į vaistą (NRV) pasireiškė 25 % tiriamųjų. Nė vieno tipo NRV pasireiškimo dažnis nebuvo ≥ 5 %. Dažniausiai pasireiškusios NRV, nustatytos ≥ 1,0 % atvejų, buvo šios: galvos skausmas (3,9 %), pailgėjęs elektrokardiogramos QTc intervalas (3,4 %), P. falciparum infekcija (3,0 %), anemija (2,8 %), eozinofilija (1,7 %), sumažėjęs hemoglobinas (1,7 %), sinusinė tachikardija (1,7 %), astenija (1,6 %), [sumažėjęs] hematokritas (1,6 %), karščiavimas (1,5 %), sumažėjęs raudonųjų kraujo kūnelių skaičius (1,4 %). Tyrimo metu sunkios NRV pasireiškė iš viso 6 (0,8 %) tiriamųjų.

Antrojo atsitiktinių imčių tyrimo metu 1 038 vaikai nuo 6 mėnesių iki 5 metų vartojo Eurartesim; nustatyta, kad NRV pasireiškė 71 % tiriamųjų. Šios NRV nustatytos ≥ 5,0 % atvejų: kosulys (32 %), karščiavimas (22,4 %), gripas (16,0 %), P. falciparum infekcija (14,1 %), viduriavimas (9,4 %), vėmimas (5,5 %) ir anoreksija (5,2 %). Tyrimo metu sunkios NRV pasireiškė iš viso 15 (1,5 %) tiriamųjų.

Nepageidaujamų reakcijų lentelė

Toliau pateiktose lentelėse NRV išvardytos pagal organų sistemų klasę (OSK) ir suskirstytos pagal pasireiškimo dažnį. Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos pateikiamos mažėjančio sunkumo tvarka pagal šiuos dažnio apibūdinimus: labai dažni (≥1/10), dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10), nedažni (nuo ≥1/1 000 iki <1/100), reti (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000), labai reti (<1/10 000) arba dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis). Šiame skyriuje pateikta lentelė taikoma tik suaugusiesiems. Atitinkama lentelė apie pacientus vaikus pateikta atitinkamame toliau esančiame skyriuje.

NRV dažnis klinikiniuose Eurartesim tyrimuose dalyvaujantiems suaugusiems:

Organų sistemų klasės

Labai dažni

Dažni

Nedažni

(OSK)

 

 

 

 

 

P falciparum

Kvėpavimo takų

Infekcijos ir infestacijos

 

infekcija

 

infekcija

 

 

Gripas

 

 

 

Kraujo ir limfinės

 

Anemija

 

sistemos sutrikimai

 

 

 

 

 

Metabolizmo ir mitybos

 

 

Anoreksija

sutrikimai

 

 

 

 

 

Nervų sistemos

 

Galvos skausmas

Konvulsija

sutrikimai

 

Svaigulys

 

 

 

 

Pailgėjęs QTc

Širdies laidumo

 

 

sutrikimai

Širdies sutrikimai

 

intervalas

 

Sinusinės aritmijos

 

 

Tachikardija

 

 

Bradikardija

 

 

 

Kvėpavimo sistemos,

 

 

 

krūtinės ląstos ir

 

 

Kosulys

tarpuplaučio sutrikimai

 

 

 

 

 

 

Vėmimas

Virškinimo trakto

 

 

Viduriavimas

sutrikimai

 

 

Pykinimas

 

 

 

Pilvo skausmas

 

 

 

Organų sistemų klasės

Labai dažni

Dažni

Nedažni

(OSK)

 

 

 

 

 

 

Hepatitas

Kepenų, tulžies pūslės

 

 

Hepatomegalija

ir latakų sutrikimai

 

 

Pakitę kepenų funkcijos

 

 

 

tyrimų rezultatai

Odos ir poodinio

 

 

Niežėjimas

audinio sutrikimai

 

 

 

 

 

Skeleto, raumenų ir

 

 

Artralgija

jungiamojo audinio

 

 

 

 

Mialgija

sutrikimai

 

 

 

 

 

Bendrieji sutrikimai ir

 

Astenija

 

vartojimo vietos

 

 

 

Karščiavimas

 

pažeidimai

 

 

 

 

 

Pasirinktų nepageidaujamų reakcijų aprašymas

Vartojant Eurartesim nustatytos NRV paprastai buvo lengvos ir daugumoje atvejų nesunkios. Reakcijos, pvz., kosulys, karščiavimas, galvos skausmas, P. falciparum infekcija, anemija, astenija, anoreksija ir nustatyti kraujo kūnelių parametrų pakitimai, atitiko reakcijas, kurios paprastai pasireiškia ūmine maliarija sergantiems pacientams. Poveikis QTc intervalo pailgėjimui pastebėtas 2-ąją dieną ir iki 7-osios dienos (kito laiko momento, kai atliekamos EKG) išnyko.

Vaikų populiacija

Pacientams vaikams pasireiškusių NRV dažnis apžvelgiamas lentelėje toliau. Ši informacija daugiausia paremta Afrikos vaikų nuo 6 mėnesių iki 5 metų amžiaus duomenimis.

NRV dažnis klinikiniuose Eurartesim tyrimuose dalyvaujantiems pacientams vaikams:

Organų sistemų klasės

Labai dažni

Dažni

Nedažni

(OSK)

 

 

 

 

Gripas

Kvėpavimo takų

 

Infekcijos ir infestacijos

P. falciparum

infekcija

 

 

infekcija

Ausies infekcija

 

 

 

Trombocitopenija

 

 

 

Leukopenija/

Trombocitemija

 

 

neutropenija

Kraujo ir limfinės

 

Splenomegalija

 

Leukocitozės,

sistemos sutrikimai

 

Limfadenopatija

 

neklasifikuojamos

 

 

Hipochromazija

 

 

kitur

 

 

 

 

 

Anemija

 

Metabolizmo ir mitybos

 

Anoreksija

 

sutrikimai

 

 

 

 

 

Nervų sistemos

 

 

Konvulsija

sutrikimai

 

 

Galvos skausmas

Akių sutrikimai

 

Konjunktyvitas

 

 

 

 

 

 

 

Pailgėjęs QT/QTc

Širdies laidumo

 

 

intervalas

Širdies sutrikimai

 

sutrikimai

 

Nereguliarus širdies

 

 

Širdies ūžesys

 

 

plakimas

 

 

 

Kvėpavimo sistemos,

 

 

Rinorėja

krūtinės ląstos ir

Kosulys

 

 

Epistaksė

tarpuplaučio sutrikimai

 

 

 

 

 

Virškinimo trakto

 

Vėmimas

Stomatitas

 

Viduriavimas

sutrikimai

 

Pykinimas

 

Pilvo skausmas

 

 

 

 

 

 

Organų sistemų klasės

Labai dažni

Dažni

Nedažni

(OSK)

 

 

 

 

 

 

Hepatitas

Kepenų, tulžies pūslės

 

 

Hepatomegalija

 

 

Pakitę kepenų funkcijos

ir latakų sutrikimai

 

 

 

 

tyrimų rezultatai

 

 

 

 

 

 

Gelta

Odos ir poodinio

 

Dermatitas

Akantozė

audinio sutrikimai

 

Išbėrimas

Niežėjimas

 

 

 

 

Skeleto, raumenų ir

 

 

 

jungiamojo audinio

 

 

Artralgija

sutrikimai

 

 

 

Bendrieji sutrikimai ir

 

 

 

vartojimo vietos

Karščiavimas

Astenija

 

pažeidimai

 

 

 

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

Klinikinių tyrimų metu devyniems pacientams buvo skirta du kartus didesnė už reikiamą bendrąją Eurartesim dozė. Šių pacientų saugumo savybės buvo tokios pat kaip pacientų, vartojusių rekomenduojamą dozę; nė vienam pacientui neužregistruota sunkių nepageidaujamų reiškinių (SNR).

Įtarus perdozavimą, reikia atitinkamai skirti simptominį ir palaikomąjį gydymą, įskaitant EKG parametrų stebėjimą dėl QTc intervalo pailgėjimo galimybės (žr. 4.4 skyrių).

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – preparatai nuo pirmuonių, preparatai nuo maliarijos, artemizininas ir dariniai, deriniai, ATC kodas – P01BF05

Farmakodinaminis poveikis

Artenimolis geba pasiekti didelę koncentraciją parazitais užkrėstuose eritrocituose. Manoma, kad DHA antimaliariniam poveikiui ypač svarbus jo endoperoksido tiltelis, sukeliantis laisvųjų radikalų iššaukiamą parazitų membranų sistemų pažeidimą, tarp jų:

Falciparum sarkoplazminio-endoplazminio tinklo kalcio ATPazės slopinimą;

elektronų pernašos mitochondrijose trikdymą;

parazitų pernašos baltymų trikdymą;

parazitų mitochondrinės funkcijos nutraukimą.

Tikslus piperakvino veikimo mechanizmas nėra žinomas, bet tikėtina, kad jis panašus į artimos struktūros analogo chlorokvino veikimo mechanizmą. Chlorokvinas jungiasi prie toksinio hemo

(gauto iš paciento hemoglobino) maliarijos parazite, apsaugodamas nuo jo detoksifikacijos polimerizacijos būdu.

Piperakvinas yra biskvinolinas; šios klasės preparatai in vitro pasižymi geru antimaliariniu veikimu prieš chlorokvinui atsparias Plasmodium padermes. Didelė biskvinolono struktūra gali būti svarbi veikimui prieš chlorokvinui atsparias padermes ir gali veikti per šiuos mechanizmus:

pernešiklių, kurie išmeta chlorokviną iš parazitų virškinimo vakuolės, slopinimas;

hemo virškinimo kelio parazitų virškinimo vakuolėje slopinimas.

Nustatytas atsparumas piperakvinui (kai preparatas skiriamas kaip monoterapija).

Eurartesim veiksmingumas ir saugumas buvo vertinamas atliekant du toliau nurodytus didelius atsitiktinių imčių atviruosius klinikinius tyrimus.

DM040010 tyrime dalyvavo Azijos suaugę ir vaikai pacientai, sergantys P. falciparum maliarija be komplikacijų. Gydymas Eurartesim buvo lyginamas su artesunato ir meflokvino deriniu (AS + MQ).

Pirminė vertinamoji baigtis buvo PGR koreguotasis išgijimo rodiklis 63-iąją dieną.

DM040011 tyrime dalyvavo Afrikos pacientai vaikai, sergantys P. falciparum maliarija be komplikacijų. Gydymas Eurartesim buvo lyginamas su artemetero ir lumefantrino deriniu (A + L).

Pirminė vertinamoji baigtis buvo PGR koreguotasis išgijimo rodiklis 28-ąją dieną.

Pirminės vertinamosios baigties rezultatai modifikuotose ketinamų gydyti pacientų (m-ITT) populiacijose (kurios apibrėžiamos kaip visi pacientai, kurie vartojo bent vieną tiriamojo preparato dozę, išskyrus pacientus, kurie dėl nežinomų priežasčų nedalyvavo kontrolinio stebėjimo etape) buvo tokie:

 

 

PGR koreguotasis išgijimo rodiklis (m-ITT)

 

 

 

 

 

95 % dvipusis gydymo

Tyrimas

 

 

 

 

skirtumo PI

Eurartesim

 

AS + MQ

A + L

(Eurartesim -

 

 

 

 

 

 

 

lyginamasis

 

 

 

 

 

preparatas); p vertė

DM040010 (n = 1087)

97,0 %

 

95,3 %

-

(-0,84, 4,19) %; p = 0,161

DM040011 (n = 1524)

92,7 %

 

-

94,8 %

(-4,59, 0,45) %; p = 0,128

Kiekvienu atveju rezultatai patvirtino, kad Eurartesim buvo ne mažiau veiksmingas nei lyginamasis vaistinis preparatas. Abiejų tyrimų tikrasis nesėkmingo gydymo rodiklis buvo žemesnis už PSO nustatytą 5 % veiksmingumo slenkstį.

Azijos ir Afrikos tyrimais nustatyti nuo amžiaus priklausantys PGR koreguotieji išgijimo rodikliai m-ITT populiacijose atitinkamai pateikti lentelėje toliau:

 

 

PGR koreguotasis išgijimo rodiklis (m-ITT)

 

 

 

 

95 % dvipusis gydymo

Tyrimas

Eurartesim

AS + MQ

A + L

skirtumo PI (Eurartesim -

 

lyginamasis preparatas);

 

 

 

 

 

 

 

 

p vertė

DM040010 (n = 1087)

 

 

 

 

≤ 5 metai

100,0 %

100,0 %

-

-

nuo > 5 iki ≤ 12 metų

98,2 %

96,5 %

-

(-3,67, 7,09) %; 0,605

nuo > 12 iki ≤ 18 metų

97,3 %

100,0 %

-

(-6,40, 0,99) %; 1,000

nuo > 18 iki ≤ 64 metų

96,6 %

94,4 %

-

(-0,98, 5,30) %; 0,146

DM040011 (n = 1524)

 

 

 

 

≤ 1 metai

91,5 %

-

98,5 %

(-12,66, -1,32) %(1); 0,064

nuo > 1 iki ≤ 2 metų

92,6 %

-

94,6 %

(-6,76, 2,63) %; 0,413

nuo > 2 iki ≤ 5 metų

93,0 %

-

94,0 %

(-4,41, 2,47) %; 0,590

(1) Šis PI yra asimptotinis, nes tikslaus PI apskaičiuoti neįmanoma

5.2 Farmakokinetinės savybės

Farmakokinetinės artenimolio ir piperakvino savybės buvo tirtos naudojant gyvūnų modelius ir skirtingose žmonių (sveikų savanorių, suaugusių pacientų ir pacientų vaikų) populiacijose.

Absorbcija

Artenimolis labai greitai absorbuojamas. Tmax pasiekiama praėjus maždaug 1–2 val. po vienkartinės ir daugkartinių dozių vartojimo. Artenimolio vidutinė Cmax (CV %) ir AUCINF pacientų organizme (nustatyta po pirmosios Eurartesim dozės) buvo atitinkamai 752 (47 %) ng/ml ir

2 002 (45 %) ng/ml*h.

Tariama, kad artenimolio biologinis įsisavinamumas yra didesnis maliarija sergantiems pacientams nei sveikiems savanoriams, galbūt dėl to, kad maliarija per se turi poveikį artenimolio šalinimui. Tai gali atspindėti su maliarija susijusį kepenų pakenkimą, sukeliantį padidėjusį artenimolio biologinį įsisavinamumą (sumažėjusį pirmąjį poveikį kepenims), neveikiant tariamosios pusinės eliminacijos trukmės, kurią riboja absorbcijos greitis. Artenimolio vidutinė Cmax ir AUCINF sveikų savanorių vyrų organizme nevalgius buvo atitinkamai nuo 180-252 ng/ml iki 516-684 ng/ml*h.

Sisteminė artenimolio ekspozicija po paskutinės Eurartesim dozės buvo kiek mažesnė (iki 15 % mažesnė negu po pirmosios dozės). Nustatyta, kad sveikų Azijos kilmės ir baltųjų savanorių farmakokinetiniai artenimolio parametrai panašūs. Moterų artenimolio sisteminė ekspozicija paskutinę gydymo dieną buvo didesnė nei vyrų, – skirtumas siekė 30 %.

Vartojant kartu su riebiu / kaloringu maistu, artenimolio ekspozicija sveikų savanorių organizme padidėjo 43 %.

Piperakvinas – labai lipofilinis junginys – absorbuojamas lėtai. Žmogaus organizme piperakvino Tmax pasiekiama praėjus maždaug 5 valandoms po vienkartinės ir pakartotinės dozės vartojimo. Pacientų organizme vidutinė (CV %) Cmax ir AUC0-24 (nustatyta po pirmosios Eurartesim dozės) buvo atitinkamai 179 (62 %) ng/ml ir 1 679 (47 %) ng/ml*h. Dėl lėtos eliminacijos piperakvinas po daugkartinių dozių kaupiasi plazmoje, kaupimosi faktorius yra maždaug 3. Nustatyta, kad sveikų Azijos kilmės ir baltųjų savanorių farmakokinetiniai piperakvino parametrai panašūs. Kita vertus, sveikų savanorių moterų organizme maksimali piperakvino koncentracija plazmoje paskutinę gydymo Eurartesim dieną buvo didesnė nei vyrų, – skirtumas siekė 30–50 %.

Vartojant kartu su riebiu/kaloringu maistu, piperakvino ekspozicija sveikų savanorių organizme padidėjo maždaug 3 kartus. Šį farmakokinetinį poveikį lydi sustiprėjęs poveikis QT intervalo pailgėjimui. Todėl Eurartesim reikia vartoti užgeriant vandeniu praėjus ne mažiau kaip 3 valandoms po paskutinio valgymo; po kiekvienos dozės 3 valandas negalima valgyti (žr. 4.2 skyrių).

Pasiskirstymas

Piperakvinas ir artenimolio labai jungiasi prie kraujo plazmos baltymų: in vitro tyrimų metu nustatytas artenimolio jungimasis prie baltymų sudarė 44–93 %, piperakvino > 99 %. Taip pat su gyvūnais atliktais in vitro bei in vivo tyrimais nustatyta, kad piperakvinas ir artenimolio yra linkę kauptis eritrocituose.

Nustatyta, kad artenimolio pasiskirstymo žmogaus organizme tūris yra mažas (0,8 l/kg; VK 35,5 %). Nustatyti piperakvino farmakokinetikos žmogaus organizme parametrai rodo, kad šios veikliosios medžiagos pasiskirstymo žmogaus organizme tūris yra didelis (730 l/kg; VK 37,5 %).

Biotransformacija

Artenimolis daugiausia paverčiamas į α-artenimolio-β gliukuronidą (α-artenimolio-G). Tyrimai, atlikti su žmogaus kepenų mikrosomomis, rodo, kad UDP-gliukuronoziltransferazė (UGT1A9 ir UGT2B7) metabolizuoja artenimolį į α- artenimolio-G be citochromo P450 sąlygojamo metabolizmo. In vitro vaistų tarpusavio sąveikos tyrimai atskleidė, kad artenimolis yra CYP1A2 inhibitorius, todėl artenimolis gali didinti CYP1A2 substratų koncentraciją plazmoje (žr. 4.5 skyrių).

In vitro metabolizmo tyrimai parodė, kad piperakviną metabolizuoja žmogaus hepatocitai (po

2 valandų inkubacijos 37 °C temperatūroje liko maždaug 85 % piperakvino). Piperakviną daugiausia metabolizuoja CYP3A4, mažiau metabolizuoja CYP2C9 ir CYP2C19. Nustatyta, kad piperakvinas yra

CYP3A4 inhibitorius (taip pat priklausomai nuo laiko) ir mažiau CYP2C19 inhibitorius; o CYP2E1 aktyvumą piperakvinas stimuliuoja.

Inkubuojant piperakviną su artenimoliu, poveikio piperakvino metabolitų profiliui žmogaus hepatocituose nenustatyta. Pagrindiniai piperakvino metabolitai buvo karboksilo rūgšties skilimo produktas ir mono-N oksiduotas produktas.

Atliekant tyrimus, kuriuose dalyvavo žmonės, nustatyta, kad piperakvinas yra nestiprus CYP3A4 fermento inhibitorius, o stiprūs CYP3A4 aktyvumo inhibitoriai sukėlė nestiprų piperakvino metabolizmo slopinimą (žr. 4.5 skyrių).

Eliminacija

Artenimolio pusinės eliminacijos trukmė yra maždaug 1 valanda. Vidutinis išgerto preparato klirensas maliarija sergantiems suaugusiems pacientams buvo 1,34 l/h/kg. Kiek didesnis vidutinis išgerto preparato klirensas nustatytas pacientams vaikams, tačiau šie skirtumai nebuvo dideli (< 20 %). Artenimolis pašalinamas metabolizmo metu (daugiausia gliukurokonjugacijos būdu). Nustatyta, kad jo klirensas yra kiek mažesnis sveikoms savanorėms moterims nei vyrams. Duomenų apie artenimolio šalinimą iš žmogaus organizmo nėra daug. Tačiau literatūroje skelbiama, kad artemizinino darinių veikliosios medžiagos pašalinimas nepakitusia forma su žmogaus šlapimu ir išmatomis yra nežymus.

Piperakvino pusinės eliminacijos trukmė yra maždaug 22 dienos suaugusiems pacientams ir maždaug 20 dienų pacientams vaikams. Vidutinis išgerto preparato klirensas maliarija sergantiems suaugusiems pacientams buvo 2,09 l/h/kg, o pacientams vaikams 2,43 l/h/kg. Dėl ilgos pusinės eliminacijos trukmės po daugkartinių dozių piperakvino kaupiasi.

Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė, kad radioaktyviu izotopu žymėtas piperakvinas pašalinamas per tulžį, o pašalinimas su šlapimu nėra žymus.

Farmakokinetika tam tikrose populiacijos grupėse

Specifinių farmakokinetikos tyrimų, kuriuose dalyvautų pacientai, kuriems nustatytas kepenų arba inkstų pakenkimas, arba pagyvenę žmonės, neatlikta.

Vaikų farmakokinetikos tyrimo metu, remiantis labai mažos imties duomenimis, nustatyti nedideli artenimolio farmakokinetikos skirtumai tarp vaikų ir suaugusiųjų populiacijų. Vidutinis klirensas

(1,45 l/h/kg) buvo kiek greitesnis pacientams vaikams nei suaugusiems pacientams (1,34 l/h/kg), o

vidutinis pasiskirstymo tūris pacientams vaikams (0,705 l/kg) buvo mažesnis nei suaugusiesiems

(0,801 l/kg).

Tas pats palyginimas parodė, kad vaikų piperakvino absorbcijos greičio konstanta ir galutinė pusinės eliminacijos trukmė daugiausia buvo panašios į suaugusiųjų. Tačiau tariamasis klirensas buvo greitesnis (1,30, palyginti su 1,14 l/h/kg), o tariamasis bendras pasiskirstymo tūris buvo mažesnis vaikų (623, palyginti su 730 l/kg).

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Bendras toksinis poveikis

Literatūros duomenys apie lėtinį piperakvino toksinį poveikį šunims ir beždžionėms rodo tam tikrą toksinį poveikį kepenims ir lengvą grįžtamą bendro baltųjų kraujo kūnelių ir neutrofilų skaičiaus sumažėjimą.

Svarbiausi neklinikiniai saugumo duomenys po kartotinių dozių vartojimo buvo makrofagų infiltracija intracitoplazmine bazofiline grūdėtąja medžiaga, kartu su fosfolipidoze ir degeneraciniais pakitimais daugelyje organų ir audinių. Šios nepageidaujamos reakcijos pastebėtos gyvūnams esant panašiai į klinikinę ekspozicijai ir gali turėti klinikinės reikšmės. Ar šis toksinis poveikis yra grįžtamas, nėra žinoma.

Remiantis in vitro ir in vivo tyrimais, artenimolis ir piperakvinas nebuvo genotoksiški ir (arba) klastogeniniai.

Kancerogeniškumo tyrimų neatlikta.

Žiurkėms ir triušiams artenimolis sukelia embrioletalų ir teratogeninį poveikį.

Piperakvinas žiurkėms ir triušiams apsigimimų nesukėlė. Su žiurkių patelėmis, kurioms buvo duodamos 80 mg/kg dozės, atliktų perinatalinių ir postnatalinių tyrimų (III segmento) duomenimis, kai kuriems gyvūnams nustatytas uždelstas atsivedimas, sąlygojęs jauniklių mirtį. Normaliai atsivedančioms patelėms išgyvenusių jauniklių vystymasis, elgsena ir augimas po ekspozicijos in utero arba per pieną buvo normalūs.

Artenimolio ir piperakvino derinio toksinio poveikio reprodukcijai tyrimų neatlikta.

Toksinis poveikis centrinei nervų sistemai (CNS)

Artemizinino dariniai gali sukelti neurotoksinį poveikį žmonėms ir gyvūnams, kuris yra labai susijęs su doze, vartojimo būdu ir įvairių artenimolio pirmtakų (provaistų) formų. Žmonėms potencialų išgerto artenimolio neurotoksinį poveikį galima laikyti labai netikėtinu, turint omeny greitą artenimolio klirensą ir trumpą jo ekspoziciją (3 gydymo dienos maliarija sergantiems pacientams).

Duomenų apie artenimolio sukeltų pakitimų specifiniuose žiurkių arba šunų branduoliuose nebuvo, net vartojant mirtiną dozę.

Toksinis poveikis širdžiai ir kraujagyslėms

Poveikis kraujospūdžiui ir PR bei QRS trukmei buvo nustatytas vartojant dideles piperakvino dozes. Svarbiausias potencialus poveikis širdžiai buvo susijęs su širdies laidumu.

Atlikus hERG tyrimą, piperakvino atveju IC50 buvo 0,15 µmol, artenimolio 7,7 µmol. Artenimolio ir piperakvino derinys nesukelia didesnio hERG slopinimo nei atskiri junginiai.

Fototoksinis poveikis

Vartojant artenimolį fototoksinio poveikio problemų nėra, nes preparatas neabsorbuoja esant

290-700 nm.

Maksimali piperakvino absorbcija yra esant 352 nm. Kadangi piperakvino yra odoje (maždaug 9 % nepigmentuotose žiurkėse ir tik 3 % pigmentuotose žiurkėse), pelėms, veiktoms UV spinduliais, davus išgerti preparato, praėjus 24 valandoms, nustatytos lengvos fototoksinės reakcijos (patinimas ir eritema).

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės branduolys:

Pregelifikuotas krakmolas

Dekstrinas

Hipromeliozė (E464)

Kroskarmeliozės natrio druska

Magnio stearatas (E572)

Tabletę dengianti plėvelė:

Hipromeliozė (E464)

Titano dioksidas (E171)

Makrogolis 400

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

2 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 °C temperatūroje.

Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos ir drėgmės.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Eurartesim tabletės supakuotos į PVC/PVDC/aliuminio lizdines plokšteles, kuriose yra 3, 6, 9 arba 12 tablečių.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.

7. REGISTRUOTOJAS

Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A

Viale Shakespeare 47

00144 Rome

Italija

Tel. +39 06 5926443

Faks. +39 06 5926600

El. paštas: sigmatauinfo@sigma-tau.it

8. REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/11/716/001

EU/1/11/716/002

EU/1/11/716/003

EU/1/11/716/004

9. REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 2011 m. spalio 27 d.

Paskutinio perregistravimo data 2016 m. rugsėjo 09

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu/

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai