Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Evoltra (clofarabine) – Preparato charakteristikų santrauka - L01BB06

Updated on site: 06-Oct-2017

Vaisto pavadinimasEvoltra
ATC kodasL01BB06
Sudėtisclofarabine
GamintojasGenzyme Europe B.V.

Vykdoma papildoma šio vaistinio preparato stebėsena. Tai padės greitai nustatyti naują saugumo informaciją. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas. Apie tai, kaip pranešti apie nepageidaujamas reakcijas, žr. 4.8 skyriuje.

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Evoltra 1 mg/ml koncentratas infuziniam tirpalui

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekviename koncentrato ml yra 1 mg klofarabino (clofarabinum). Kiekviename 20 ml flakone yra 20 mg klofarabino (clofarabinum).

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas:

Kiekviename 20 ml flakone yra 180 mg natrio chlorido.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Koncentratas infuziniam tirpalui.

Skaidrus, beveik bespalvis tirpalas, kurio pH yra 4,5-7,5 ir osmoliariškumas yra 270-310 mOsm/l.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

Gydymas nuo ūminės limfoblastinės leukemijos (ŪLL) vaikų, kuriems išsivystė recidyvas arba ji yra atspari gydymui po mažiausiai dviejų gydymo ciklų ir kai nėra kito gydymo būdo, kad būtų pasiekiamas ilgalaikis atsakas. Tyrimuose su pacientais, kurie diagnozės nustatymo metu buvo

21 metų amžiaus, buvo įvertintas saugumas ir veiksmingumas (žr. 5.1 skyrių).

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Gydymą turi pradėti ir prižiūrėti gydytojas, turintis patirties gydant pacientus, sergančius ūminėmis leukemijomis.

Dozavimas

Suaugusiųjų populiacija (įskaitant ir senyvus pacientus)

Nepakanka duomenų apie klofarabino saugumą ir veiksmingumą suaugusiems pacientams (žr. 5.2 skyrių).

Vaikų populiacija

Vaikams ir paaugliams (≥ 1 metų)

Rekomenduojama dozė monoterapijai yra 52 mg/m2 kūno paviršiaus ploto, skiriama infuzija į veną per 2 valandas kasdien 5 dienas iš eilės. Kūno paviršiaus plotas turi būti apskaičiuojamas naudojantis esamu paciento ūgiu ir svoriu prieš pradedant kiekvieną gydymo ciklą. Gydymo ciklai turi būti kartojami kas 2-6 savaites (nuo ankstesnio ciklo pradžios dienos) sekant normalios hemopoezės atsistatymą (t.y. ANS ≥ 0,75 × 109/l) ir organų funkcijos grįžimą į pradinį. Pacientams, kuriems yra

ryškūs toksiškumo reiškiniai, dozė gali būti sumažinama 25 % (žr. žemiau). Nėra patyrimo gydant pacientus daugiau nei 3 gydymo ciklus (žr. 4.4 skyrių).

Dauguma pacientų, kuriems būna atsakas į gydymą klofarabinu, pasiekia gydymo atsaką po

1 arba 2 gydymo ciklų (žr. 5.1 skyrių). Dėl to pacientams, kuriems po 2 gydymo ciklų nepasireiškė hematologinis ir (arba) klinikinis pagerėjimas, gydantis gydytojas turi įvertinti tęstinio gydymo galimą naudą ir riziką (žr. 4.4 skyrių).

Vaikai, sveriantys < 20 kg

Infuzijos laikas turi būti > 2 valandos. Tai padės sumažinti nerimo ir dirglumo simptomus ir išvengti pernelyg didelės maksimalios klofarabino koncentracijos (žr. 5.2 skyrių).

Vaikai, < 1 metų amžiaus

Nėra duomenų apie klofarabino farmakokinetiką, saugumą arba veiksmingumą kūdikiams. Todėl saugios ir veiksmingos dozavimo rekomendacijos šiems pacientams (< 1 metų amžiaus) dar turi būti nustatytos.

Dozės sumažinimas pacientams, kuriems pasireiškė hematologinis toksiškumas

Jei ANS neatsistato per 6 savaites nuo gydymo ciklo pradžios, turėtų būti atliekama kaulų čiulpų aspiracija / biopsija, kad būtų nustatoma atspari gydymui ligos forma. Jei nėra akivaizdžios išliekančios leukemijos, rekomenduojama sumažinti kito ciklo dozę 25 % nuo ankstesnės dozės, kol ANS grįš iki

≥ 0,75 × 109/l. Jei pacientams ANS < 0,5 × 109/l išlieka ilgiau nei 4 savaites nuo paskutinio ciklo pradžios, rekomenduojama kito ciklo dozę sumažinti 25 %.

Dozės sumažinimas pacientams, kuriems pasireiškė nehematologinis toksiškumas Infekciniai reiškinia.

Jei pacientui išsivysto kliniškai ryški infekcija, gydymas klofarabinu gali būti nutraukiamas, kol išnyks klinikiniai infekcijos požymiai. Tada gydymas gali būti atnaujinamas įprasta doze. Esant antros kliniškai ryškios infekcijos atvejui, gydymas klofarabinu turi būti sustabdomas, kol išnyks klinikiniai infekcijos požymiai, ir turi būti vėl tęsiamas dozę sumažinus 25 %.

Neinfekciniai reiškiniai

Jei pacientui pasireiškia vienas ar daugiau sunkių toksinių reiškinių (JAV Nacionalinio vėžio instituto (NVI) bendrų toksiškumo kriterijų (BTK) 3 laipsnio toksiškumo reiškiniai, neįskaitant pykinimo ir vėmimo), gydymas turi būti sustabdomas, kol toksinio poveikio reiškiniai išnyksta ir klinikiniai parametrai sugrįžta į pradinę būklę arba iki tol, kol simptomai nėra sunkūs ir tęsiamo gydymo klofarabinu galima nauda yra didesnė už tęsiamo gydymo riziką. Rekomenduojama sumažinti klofarabino dozę 25 %.

Jei pacientui pasireiškė tie patys sunkaus toksiškumo simptomai antrą kartą, gydymas turi būti sustabdomas, kol simptomai išnyksta iki pradinių parametrų arba iki tol, kol jie nebėra sunkūs ir galima tęsiamo gydymo klofarabinu nauda yra didesnė už tęsiamo gydymo riziką. Rekomenduojama sumažinti klofarabino dozę dar 25 %.

Pacientams, kuriems sunkūs toksiškumo reiškiniai pasireiškė trečią kartą, sunkūs toksiškumo reiškiniai neišnyko per 14 dienų (žr. aukščiau apie neįtrauktus simptomus) arba pasireiškė gyvybei pavojingas ar sukeliantis neįgalumą toksiškumas (JAV NVI BTK 4 laipsnio toksiškumas), gydymas klofarabinu turi būti nutrauktas (žr. 4.4 skyrių).

Ypatingos populiacijos

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Prieinamas ribotas kiekis duomenų rodo, kad klofarabinas gali kauptis pacientų, kurių kreatinino klirensas yra sumažėjęs, organizme (žr. 4.4 ir 5.2 skyrių). Klofarabiną draudžiama vartoti pacientams,

sergantiems sunkiu inkstų nepakankamumu (žr. 4.3 skyrių), ir jį turi atsargiai vartoti pacientai, sergantys lengvu bei vidutinio sunkumo inkstų nepakankamumu (žr. 4.4 skyrių).

Pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas nuo 30 iki < 60 ml/min.), vaisto dozę rekomenduojama sumažinti 50 % (žr. 5.2 skyrių).

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Nėra patirties gydant pacientus, kurių kepenų funkcija yra sutrikusi (bilirubino koncentracija serume > 1,5 karto didesnė negu viršutinė normos riba bei AST ir ALT aktyvumas serume > 5 kartus didesnis negu viršutinė normos riba), o kepenys yra galimas organas taikinys toksiniam poveikiui. Dėl to klofarabiną draudžiama vartoti pacientams, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (žr.

4.3 skyrių), ir jis turi būti atsargiai skiriamas pacientams, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas (žr. 4.4 skyrių).

Vartojimo metodas

Rekomenduojama dozė turi būti skiriama infuzija į veną, nors vaistinis preparatas tebevykstančių klinikinių tyrimų metu buvo skiriamas per centrinės venos kateterį. Evoltra negalima maišyti arba skirti kartu per tą pačią intraveninę sistemą su kitais vaistiniais preparatais (žr. 6.2 skyrių). Vaistinio preparato skiedimo prieš vartojant instrukcija pateikiama 6.6 skyriuje.

4.3Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Vartoti pacientams, sergantiems sunkiu inkstų funkcijos nepakankamumu arba turintiems sunkių kepenų funkcijos sutrikimų.

Žindymas (žr. 4.6 skyrių).

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Evoltra yra stipriai veikiantis antineoplastinis preparatas, galintis sukelti reikšmingas hematologines ir nehematologines nepageidaujamas reakcijas (žr. 4.8 skyrių).

Pacientams, gydomiems klofarabinu, reikia atidžiai stebėti šiuos parametrus:

Bendras kraujo tyrimas ir trombocitų skaičius turi būti nustatomi reguliariais intervalais, dažniau pacientams, kuriems išsivystė citopenija.

Inkstų ir kepenų funkciją prieš gydymą, aktyvaus gydymo metu ir po gydymo. Klofarabinas turi būti nedelsiant nutraukiamas, jei nustatomas ryškus kreatinino, kepenų fermentų ir (arba) bilirubino kiekio padidėjimas.

Kvėpavimo sistemos būklė, kraujospūdis, skysčių balansas ir svoris gydymo metu ir iš karto po

5 dienų klofarabino vartojimo periodo.

Tikėtinas kaulų čiulpų veiklos slopinimas. Jis paprastai būna grįžtamas ir priklauso nuo dozės. Gydant klofarabinu, pacientams buvo stebėtas sunkus kaulų čiulpų veiklos slopinimas, įskaitant neutropeniją, anemiją ir trombocitopeniją. Buvo pranešta apie kraujavimą, įskaitant kraujavimą smegenyse, iš virškinamojo trakto ir plaučių, kurie gali būti mirtini. Daugelis šių atvejų buvo susiję su trombocitopenija (žr. 4.8 skyrių). Be to, gydymo pradžioje daugumai klinikiniuose tyrimuose dalyvavusių pacientų leukemija pasireiškė hematologiniais sutrikimais. Dėl anksčiau buvusio šių pacientų imuniteto nusilpimo ir užsitęsusios neutropenijos, kuri gali atsirasti dėl gydymo klofarabinu, pacientams yra didesnė rizika susirgti sunkiomis oportunistinėmis infekcijomis, įskaitant sunkias sepsio formas, kurios gali baigtis mirtimi. Pacientus reikia stebėti, ar nėra infekcijos požymių ir simptomų, bei skubiai gydyti.

Gydymo klofarabinu metu pranešta apie enterokolito atvejus, įskaitant neutropeninį kolitą, aklosios žarnos uždegimą ir C. difficile kolitą. Jis dažniau pasireikšdavo per 30 gydymo dienų ir skiriant chemoterapinį gydymą keliais preparatais vienu metu. Enterokolitas gali sukelti nekrozę, žarnos

prakiurimą arba sepsio komplikacijas ir gali būti mirtinas (žr. 4.8 skyrių). Pacientai turi būti stebimi, ar neatsiras enterokolito požymių ir simptomų.

Pranešta apie Stevens-Johnson sindromo (SJS) ir toksinės epidermio nekrolizės (TEN) atvejus,

įskaitant pasibaigusius mirtimi (žr. 4.8 skyrių). Atsiradus eksfoliaciniam arba pūsliniam bėrimui arba jei įtariamas SJS ar TEN, reikia nustoti vartoti klofarabiną.

Klofarabino pavartojimas greitai sumažina periferinių leukemijos ląstelių skaičių. Pacientai, gydomi klofarabinu, turi būti įvertinami ir stebimi dėl naviko lizės sindromo ir citokinų išsiskyrimo požymių ir simptomų (pvz., tachipnėja, tachikardija, hipotenzija, plaučių edema), kurie gali išsivystyti į sisteminį uždegiminio atsako sindromą (SUAS), kapiliarų pralaidumo sindromą ir (arba) organų disfunkciją

(žr. 4.8 skyrių).

Jei yra tikėtinas šlapimo rūgšties koncentracijos padidėjimas kraujyje (tumoro lizė), reikia spręsti, ar nereikia profilaktiškai vartoti alopurinolio.

Klofarabino vartojimo metu 5 paras pacientams reikia skirti skysčių į veną, kad sumažėtų tumoro lizės ir kitų reakcijų poveikis.

Profilaktinis steroidų vartojimas (pvz., 100 mg/m2 hidrokortizono 1–3 paromis) gali padėti išvengti SUAS ar kapiliarų pralaidumo simptomų.

Jei pacientui pasireiškia ankstyvi SUAS, kapiliarų pralaidumo sindromo požymiai ar simptomai arba gyvybinių organų disfunkcija, klofarabino vartojimą reikia nedelsiant nutraukti ir imtis tinkamų palaikomųjų priemonių. Taip pat gydymą klofarabinu reikia nutraukti, jei pacientui dėl kokių nors priežasčių per 5 gydymo dienas sumažėja kraujospūdis. Kai paciento būklė tampa stabili ir organų funkcija grįžta į pradinį lygį, galima spręsti dėl tolimesnio gydymo klofarabinu, dažniausiai mažesnėmis dozėmis.

Dauguma pacientų, kuriems būna atsakas į gydymą klofarabinu, pasiekia gydymo atsaką po

1 arba 2 gydymo ciklų (žr. 5.1 skyrių). Dėl to pacientams, kuriems po 2 gydymo ciklų nepasireiškė hematologinis ir (arba) klinikinis pagerėjimas, gydantis gydytojas turi įvertinti tęstinio gydymo galimą naudą ir riziką.

Pacientai, sergantys širdies ligomis bei vartojantys vaistinius preparatus, kurie veikia kraujospūdį arba širdies funkciją, turi būti atidžiai stebimi gydymo klofarabinu metu (žr. 4.5 ir 4.8 skyrius).

Nėra klinikinių tyrimų patirties gydant vaikus, sergančius inkstų funkcijos nepakankamumu (klinikiniuose tyrimuose apibrėžta, kai kreatinino koncentracija serume ≥ 2 kartus didesnė negu viršutinė normos riba amžiui); klofarabinas yra daugiausia išskiriamas per inkstus. Farmakokinetiniai duomenys rodo, kad klofarabinas gali kauptis pacientų , kurių kreatinino klirensas yra sumažėjęs, organizme (žr. 5.2 skyrių). Todėl klofarabinas turi būti atsargiai skiriamas pacientams, sergantiems lengvu ir vidutinio sunkumo inkstų funkcijos nepakankamumu (kaip koreguoti dozę žr. 4.2 skyrių). Klofarabino saugumas pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas arba pacientams, kuriems taikoma pakaitinė inkstų terapija, nenustatytas (žr. 4.3 skyrių). Reikia vengti kartu vartoti vaistinius preparatus, kurie gali būti toksiški inkstams, bei tuos, kurie yra pašalinami kanalėlių sekrecijos būdu, pvz., NSVNU, amfotericiną B, metotreksatą, aminozidus, organinius platinos preparatus, foskarnetą, pentamidiną, ciklosporiną, takrolimą, aciklovirą ir valganciklovirą,

ypatingai 5 dienų klofarabino vartojimo laikotarpiu; tinkamesni būtų tie vaistai, kurie nepasižymi žinomomis nefrotoksinėmis savybėmis (žr. 4.5 ir 4.8 skyrius). Inkstų nepakankamumas arba ūminis inkstų nepakankamumas nustatyti kaip infekcijų, sepsio ir naviko lizės sindromo pasekmė

(žr. 4.8 skyrių). Pacientai turi būti stebimi dėl toksinio poveikio inkstams ir, jei reikia, klofarabino vartojimas turi būti nutrauktas.

Buvo pastebėta, kad nepageidaujamų reakcijų, ypač infekcijų, kaulų čiulpų slopinimo (neutropenijos) ir toksinio poveikio kepenims, dažnis ir sunkumas padidėja, kai kartu vartojamas klofarabinas. Atsižvelgiant į tai, pacientai turi būti atidžiai stebimi, kai vartojamas derinys su klofarabinu.

Klofarabiną vartojantiems pacientams gali pasireikšti vėmimas ir viduriavimas, todėl jiems reikia patarti, kokių tinkamų priemonių imtis, kad būtų išvengta dehidracijos. Pacientams reikia patarti kreiptis pagalbos į medikus, jei jiems pasireikštų svaigimo, alpimo priepuoliai arba sumažėtų išskiriamo šlapimo kiekis. Profilaktiškai reiktų skirti vėmimą slopinančių vaistinių preparatų.

Nėra patirties gydant pacientus, kuriems kepenų funkcija yra pažeista (serumo bilirubinas > 1,5 karto didesnis negu viršutinė normos riba; AST ir ALT aktyvumas > 5 kartus didesnis negu viršutinės normos ribos) ir kepenys yra galimas organas taikinys toksiniam poveikiui. Todėl klofarabinas turi būti atsargiai skiriamas pacientams, , kurių kepenų funkcija yra pažeista lengvai arba vidutiniškai (žr. 4.2 ir 4.3 skyrius). Jei įmanoma, reikia vengti kartu skirti vaistinius preparatus, kurie yra toksiški kepenims (žr. 4.5 ir 4.8 skyrius).

Jeigu pacientui atsiranda 4 laipsnio hematologinis toksiškumas, pasireiškiantis neutropenija (ANS < 0,5 x 109/l), trunkančia ≥ 4 savaites, kito ciklo dozę reikia sumažinti 25 %.

Pacientams, kuriems sunkus nehematologinis toksiškumas (JAV NVI BTK 3 laipsnio toksiškumas) pasireiškė trečią kartą, sunkūs toksiškumo reiškiniai neišnyko per 14 dienų (išskyrus pykinimą ir vėmimą) arba pasireiškė gyvybei pavojingas ar sukeliantis neįgalumą nehematologinis toksiškumas (JAV NVI BTK 4 laipsnio toksiškumas), gydymas klofarabinu turi būti nutrauktas (žr. 4.2 skyrių).

Pacientams, kuriems anksčiau buvo atlikta hemopoetinių kamieninių ląstelių transplantacija (HKLT), gali būti didesnė hepatotoksiškumo rizika dėl venų okliuzinės ligos (VOL), sukeltos gydymo klofarabinu (40 mg/m2), kartu vartojant etopozidą (100 mg/m2) ir ciklofosfamidą

(440 mg/m2).Vaistiniam preparatui patekus į rinką, po gydymo klofarabinu pasireiškę sunkios nepageidaujamos VOL hepatotoksinės reakcijos vaikams ir suaugusiesiems buvo susiję su mirtimi.

Gydymo klorafabinu metu buvo pranešta apie hepatito ir kepenų nepakankamumo atvejus, įskaitant mirtimi pasibaigusius atvejus (žr. 4.8 skyrių).

Daugumai pacientų buvo skirtas paruošiamasis gydymas busulfanu, melfalanu ir (arba) ciklofosfamidu derinyje su viso kūno švitinimu. Apie sunkius hepatotoksiškumo reiškinius buvo pranešta 1/2 fazės sudėtiniame klofarabino tyrime pediatriniams pacientams, sergantiems recidyvine arba refrakterine leukemija.

Šiuo metu nepakanka duomenų apie klofarabino saugumą ir veiksmingumą, kai jis skiriamas daugiau nei 3 gydymo ciklus.

Kiekviename Evoltra flakone yra 180 mg natrio chlorido. Tai atitinka 3,08 mmol (arba 70,77 mg) natrio, į tai turi būti atsižvelgiama, jei pacientui yra kontroliuojamas natrio kiekis maiste.

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Sąveikos tyrimų neatlikta. Dėl to nėra jokių žinomų kliniškai reikšmingų sąveikų su kitais vaistiniais preparatais arba laboratoriniais tyrimais.

Matavimai nerodo, kad klofarabinas būtų metabolizuojamas citochromo P450 (CYP) fermentų sistemos. Dėl to mažai tikėtina, kad jis sąveikaus su veikliosiomis medžiagomis, kurios slopina arba indukuoja citochromo P450 fermentus. Be to, mažai tikėtina, kad klofarabinas slopins bet kurį iš

5 didžiųjų CYP izoformų (1A2, 2C9, 2C19, 2D6 ir 3A4) arba indukuos 2 iš šių izoformų (1A2 ir 3A4), esant plazmos koncentracijoms po infuzijos į veną 52 mg/m2/parą doze. Dėl to mažai tikėtina, kad tai paveiks veikliųjų medžiagų, kurios yra žinomi šių fermentų substratai, metabolizmą.

Klofarabinas yra daugiausia išskiriamas per inkstus. Todėl reikia vengti kartu vartoti vaistinius preparatus, kurie gali būti toksiški inkstams, bei tuos, kurie yra pašalinami kanalėlių sekrecijos būdu,

pvz,. tokius kaip NSVNU, amfotericiną B, metotreksatą, aminozidus, organinius platinos preparatus, foskarnetą, pentamidiną, ciklosporiną, takrolimą, aciklovirą ir valganciklovirą, ypatingai 5 dienų klofarabino vartojimo laikotarpiu (žr. 4.4, 4.8 ir 5.2 skyrius).

Kepenys yra galimas toksinio pakenkimo organas. Todėl, jei įmanoma, reikia vengti kartu vartoti vaistinius preparatus, kurie yra toksiški kepenims (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius).

Pacientai, vartojantys vaistinius preparatus, kurie veikia kraujospūdį arba širdies funkciją, gydymo klofarabinu metu turi būti atidžiai stebimi (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius).

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vyrų ir moterų kontracepcija

Lytiškai aktyvūs vyrai ir galinčios pastoti moterys gydymo metu turi naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą.

Nėštumas

Duomenų apie klofarabino vartojimą nėštumo metu nėra. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai, įskaitant teratogeniškumą (žr. 5.3 skyrių). Klofarabinas, jį vartojant nėštumo metu, gali sukelti ryškius apsigimimus. Dėl to Evoltra nėštumo metu vartoti negalima, ypatingai pirmo trimestro metu, išskyrus neabejotinai būtinus atvejus (t.y. tik tuomet, jei galima nauda motinai yra didesnė už riziką vaisiui). Jei pacientė pastoja gydymo klofarabinu metu, ji turi būti informuota apie galimą pavojų vaisiui.

Žindymas

Nežinoma, ar klofarabinas arba jo metabolitai išsiskiria į moters pieną. Klofarabino išskyrimas į pieną nebuvo tirtas gyvūnams. Tačiau dėl galimų sunkių nepageidaujamų reakcijų žindomam kūdikiui žindymą prieš gydymą, gydymo metu ir po gydymo Evoltra reikia nutraukti (žr. 4.3 skyrių).

Vaisingumas

Pelėms, žiurkėms ir šunims buvo stebėtas nuo dozės priklausomas toksinis poveikis vyriškiems lytiniams organams bei toksinis poveikis moteriškiems lytiniams organams buvo stebėtas pelėms

(žr. 5.3 skyrių). Kadangi gydymo klofarabinu poveikis žmogaus vaisingumui nėra žinomas, reikia tinkamai aptarti reprodukcijos planavimą su pacientais.

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Klofarabino poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus netirtas. Tačiau pacientus reikia informuoti, kad jiems gali pasireikšti nepageidaujamas poveikis, toks kaip galvos svaigimas, apsvaigimas arba alpimo priepuoliai gydymo metu, bei įspėti nevairuoti bei nevaldyti mechanizmų tokiomis aplinkybėmis.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Beveik visiems pacientams (98 %) pasireiškė bent vienas nepageidaujamas poveikis, kuris, tyrėjo manymu, buvo susijęs su klofarabinu. Dažniausiai minimas poveikis buvo pykinimas (61 % pacientų), vėmimas (59 %), febrili neutropenija (35 %), galvos skausmas (24 %), bėrimas (21 %), viduriavimas (20 %), niežulys (20 %), karščiavimas (19 %), delnų ir pėdų eritrodizestezijos sindromas (15 %), nuovargis (14 %), nerimas (12 %), gleivinių uždegimas (11 %) ir paraudimas (11 %). Šešiasdešimt aštuoniems pacientams (59 %) pasireiškė mažiausiai vienas sunkus su klofarabinu susijęs

nepageidaujamas poveikis. Vienas pacientas, vartojęs 52 mg/m2 per parą klofarabino dozę, nutraukė gydymą, pasireiškus 4 laipsnio hiperbilirubinemijai, kaip manoma, susijusiai su klofarabinu. Trys pacientai mirė nuo nepageidaujamo poveikio, tyrėjo manymu, susijusio su gydymu klofarabinu: vienas pacientas mirė nuo ūminio kvėpavimo distreso sindromo, hepatoceliulinio pažeidimo ir kapiliarų pralaidumo sindromo; vienas pacientas – nuo (VAE) sepsio ir dauginio organų nepakankamumo; ir vienas pacientas – nuo sepsinio šoko ir dauginio organų nepakankamumo.

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje

Pateikta informacija yra paremta klinikinių tyrimų duomenimis, kuriuose dalyvavo 115 pacientų (> 1 ir ≤21 metų amžiaus), sergančių ŪLL arba ūmine mieloleukemija (ŪML), gavę mažiausiai vieną rekomenduojamą 52 mg/m2 per parą 5 kartus klofarabino dozę.

Nepageidaujamų reakcijų sąrašas pateikiamas tolesnėje lentelėje pagal organų sistemų klases ir

pasireiškimo dažnį (labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000) ir labai reti (< 1/10 000)). Toliau esančioje lentelėje

„dažnis nežinomas“ (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis) dažnio kategorijoje taip pat įrašytos nepageidaujamos reakcijos, kurios buvo stebėtos po vaisto patekimo į rinką. Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos pateikiamos mažėjančio sunkumo tvarka.

Pacientams, sergantiems pažengusiomis ŪLL arba ŪML stadijomis, dėl sudėtingos klinikinės būklės nepageidaujamo poveikio priežastingumą yra sunku įvertinti dėl esamos ligos simptomų įvairovės, jos progresavimo ir kartu vartojamų įvairių vaistinių preparatų.

Su klofarabinu susijusios nepageidaujamos reakcijos,

kurių dažnis ≥ 1/1 000 (t.y. > 1/115 pacientų) nustatytas klinikinių tyrimų metu ir po vaisto patekimo į rinką

Infekcijos ir infestacijos

Dažni: sepsinis šokas*, sepsis, bakteriemija, pneumonija,

 

herpes zoster, herpes simplex, burnos kandidozė

 

Dažnis nežinomas: C. difficile kolitas

Gerybiniai ir piktybiniai navikai (tarp jų

Dažni: naviko lizės sindromas*

cistos ir polipai)

 

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Labai dažni: febrili neutropenija

 

Dažni: neutropenija

Imuninės sistemos sutrikimai

Dažni: padidėjęs jautrumas

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Dažni: anoreksija, sumažėjęs apetitas, dehidracija

 

Dažnis nežinomas: hiponatremija

Psichikos sutrikimai

Labai dažni: nerimas

 

Dažni: didelis sujaudinimas, neramumas, psichinės

 

būsenos pakitimas

Nervų sistemos sutrikimai

Labai dažni: galvos skausmas

 

Dažni: mieguistumas, periferinė neuropatija, parestezija,

 

svaigimas, tremoras

Ausų ir labirintų sutrikimai

Dažni: susilpnėjusi klausa

Širdies sutrikimai

Dažni: perikardo efuzija*, tachikardija*

Kraujagyslių sutrikimai

Labai dažni: paraudimas*

 

Dažni: hipotenzija*, kapiliarų pralaidumo sindromas,

 

hematoma

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir

Dažni: ūmaus kvėpavimo nepakankamumo sindromas,

tarpuplaučio sutrikimai

kraujavimas iš nosies, dispnėja, tachipnėja, kosulys

Virškinimo trakto sutrikimai

Labai dažni: vėmimas, pykinimas, viduriavimas

 

Dažni: kraujavimas iš burnos, dantenų kraujavimas,

 

vėmimas krauju, pilvo skausmas, stomatitas, viršutinės

 

pilvo dalies skausmas, proktalgija, burnos opos

 

Dažnis nežinomas: amilazės ir lipazės aktyvumo

 

padidėjimas serume dėl pankreatito, enterokolitas,

 

neutropeninis kolitas, aklosios žarnos uždegimas

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Dažni: hiperbilirubinemija, gelta, venų okliuzinė liga,

 

alanininės (ALT)* ir asparagininės (AST)*

 

aminotransferazių aktyvumo padidėjimas, kepenų

 

nepakankamumas

 

Nedažni: hepatitas

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos

Labai dažni: nuovargis, karščiavimas, gleivinių

pažeidimai

uždegimas

 

Dažni: dauginis organų nepakankamumas, sisteminio

 

uždegiminio atsako sindromas*, skausmas, šaltkrėtis,

 

dirglumas, edema, periferinė edema, karščio jutimas,

 

bloga savijauta

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Labai dažni: delnų ir pėdų eritrodizestezijos sindromas,

 

niežulys

 

Dažni: makulopapulinis bėrimas, petechijos, eritema,

 

niežtintis bėrimas, odos eksfoliacija, išplitęs bėrimas,

 

alopecija, odos hiperpigmentacija, išplitusi eritema,

 

eritematozinis bėrimas, odos sausumas, padidėjęs

 

prakaitavimas

 

Dažnis nežinomas: Stevens-Johnson sindromas (SJS),

 

toksinė epidermio nekrolizė (TEN)

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio

Dažni: galūnių skausmas, mialgija, kaulų skausmas,

sutrikimai

krūtinės ląstos skausmas, artralgija, kaklo ir nugaros

 

skausmas

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

Dažni: hematurija*

 

Dažni: inkstų nepakankamumas, ūminis inkstų

 

nepakankamumas

Tyrimai

Dažni: sumažėjęs svoris

Sužalojimai, apsinuodijimai ir procedūrų

Dažni: kontūzija

komplikacijos

 

* = žr. toliau

**Šioje lentelėje pateiktos visos nepageidaujamos reakcijos, pasireiškusios bent du kartus (t. y. 2 ar daugiau reakcijos [1,7 %])

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Dažniausiai stebimi klofarabinu gydomų pacientų hematologinių laboratorinių rodiklių pakitimai buvo anemija (83,3 %; 95/114), leukopenija (87,7 %; 100/114); limfopenija (82,3 %; 93/113), neutropenija (63,7 %; 72/113) ir trombocitopenija (80,7 %; 92/114). Dauguma šių atvejų buvo ≥ 3 laipsnio.

Laikotarpiu po vaisto patekimo į rinką gauta pranešimų apie ilgalaikę citopeniją (trombocitopeniją, anemiją, neutropeniją ir leukopeniją) ir kaulų čiulpų nepakankamumą. Trombocitopenijos fone stebėta kraujavimo atvejų. Buvo pranešta apie kraujavimą, įskaitant kraujavimą smegenyse, iš virškinamojo trakto ir plaučių, kurie gali būti mirtini (žr. 4.4 skyrių).

Kraujagyslių sutrikimai

Šešiasdešimt keturiems pacientams iš 115 (55,7 %) pasireiškė mažiausiai vienas nepageidaujamas kraujagyslių sutrikimų reiškinys. Dvidešimt trims pacientams iš 115 pasireiškė kraujagyslių sutrikimas, kuris, manoma, buvo susijęs su klofarabinu, dažniausiai pasireiškė veido ir kaklo paraudimas

(13 atvejų; nesunkūs) ir hipotenzija (5 atvejai; visi iš jų buvo sunkūs; žr. 4.4 skyrių). Tačiau dauguma iš šių hipotenzijos atvejų buvo nustatyti pacientams, sergantiems sunkiomis infekcijomis.

Širdies sutrikimai

Penkiasdešimčiai procentų pacientų pasireiškė mažiausiai vienas nepageidaujamas širdies sutrikimų reiškinys. Vienuolika atvejų iš 115 pacientų, manoma, buvo susiję su klofarabinu, nė vienas iš jų nebuvo sunkus ir dažniausiai pasireiškęs širdies sutrikimas buvo tachikardija (35 %) (žr. 4.4 skyrių); 6,1 % (7/115) pacientų tachikardijos atvejų buvo siejami su klofarabinu. Dauguma nepageidaujamo poveikio atvejų buvo nustatyti pirmųjų 2 ciklų metu.

Perikardo efuzija ir perikarditas buvo paminėti kaip nepageidaujamas poveikis 9 % (10/115) pacientų. Trys iš šių poveikių, manoma, buvo susiję su klofarabinu: perikardo efuzija (2 atvejai; 1 iš jų sunkus) ir perikarditas (1 atvejis; nesunkus). Daugumai pacientų (8/10) perikardo efuzija ir perikarditas buvo asimptominiai bei neturėjo arba turėjo labai mažą klinikinę reikšmę echokardiografinio įvertinimo metu. Tačiau perikardo efuzija buvo kliniškai reikšminga 2 pacientams su hemodinamikos sutrikimu.

Infekcijos ir infestacijos

48 % pacientų turėjo vieną ar daugiau jau esančių infekcijų prieš gydymą klofarabinu. Iš viso 83 % pacientų pasireiškė mažiausiai 1 infekcija pavartojus klofarabiną, įskaitant grybelines, virusines ir bakterines infekcijas (žr. 4.4 skyrių). Dvidešimt vienas (18,3 %) atvejis, buvo manoma, jog susijęs su klofarabinu, dėl kateterio atsiradusios infekcijos (1 atvejis), sepsio (2 atvejai) ir sepsinio šoko

(2 atvejai; 1 pacientas mirė (žr. aukščiau)) buvo laikomi sunkiais.

Laikotarpiu po vaisto patekimo į rinką gauta pranešimų apie bakterines, grybelines ir virusines infekcijas, kurios gali būti mirtinos. Šios infekcijos gali sukelti sepsinį šoką, kvėpavimo, inkstų ir (arba) kelių organų nepakankamumą.

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

Keturiasdešimt vienam pacientui iš 115 (37,5 %) pasireiškė mažiausiai vienas nepageidaujamas inkstų ir šlapimo takų sutrikimo reiškinys. Vaikams vyraujantis inkstų toksiškumo kriterijus buvo padidėjęs kreatinino kiekis. 3 arba 4 laipsnio kreatinino kiekio padidėjimas nustatytas 8 % pacientų. Nefrotoksiniai medicininiai preparatai, naviko lizė ir naviko lizė su hiperurikemija gali sukelti toksinį poveikį inkstams (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius). Hematurija stebėta iš viso 13 % pacientų. Keturi inkstų nepageidaujamo poveikio atvejai iš 115 pacientų, manoma, buvo susiję su klofarabinu, nė vienas iš jų nebuvo sunkus; hematurija (3 atvejai) ir ūminis inkstų nepakankamumas (1 atvejis) (žr. 4.3 ir

4.4 skyrius).

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Kepenys yra klofarabino toksinio poveikio galimas organas taikinys ir 25,2 % pacientų patyrė mažiausiai vieną kepenų ir tulžies sistemos sutrikimų nepageidaujamą reiškinį (žr. 4.3 ir 4.4 skyrių). Šeši atvejai buvo susiję su klofarabinu, iš jų ūminis cholecistitas (1 atvejis), cholelitiazė (1 atvejis), hepatoceliulinis pažeidimas (1 atvejis; pacientas mirė (žr. aukščiau)) ir hiperbilirubinemija (1 atvejis; pacientui nutrauktas gydymas (žr. aukščiau)) buvo sunkūs. Du pranešimai apie vaikus (1,7 %) apie venų okliuzinės ligos (VOL) pasireiškimą, manoma, buvo susiję su tiriamuoju preparatu.

Laikotarpiu po vaisto patekimo į rinką buvo pranešta apie mirtimi pasibaigusius vaikų ir suaugusių pacientų VOL atvejus (žr. 4.4 skyrių).

Be to, 50/113 pacientų, vartojančių klofarabiną turėjo reikšmingą (JAV NVI BTK mažiausiai 3 laipsnio) ALT aktyvumo padidėjimą, 36/100 padidėjusį AST aktyvumą ir 15/114 padidėjusį

bilirubino kiekį. Dauguma ALT ir AST padidėjimo atvejų atsirado per 10 klofarabino vartojimo dienų ir vėl tapo ≤ 2 laipsnio per 15 dienų. Turimi stebėjimo duomenys rodo, kad dauguma bilirubino kiekio padidėjimo atvejų tapo ≤ 2 laipsnio per 10 dienų.

Sisteminio uždegiminio atsako sindromas (SUAS) arba kapiliarų pralaidumo sindromas

SUAS, kapiliarų pralaidumo sindromas (citokinų atpalaidavimo požymiai ir simptomai, pvz., tachipnėja, tachikardija, hipotenzija, plaučių edema) buvo paminėti kaip nepageidaujamas poveikis 5 % (6/115) pediatrinių pacientų (5 ŪLL, 1 ŪML) (žr. 4.4 skyrių). Pranešta apie trylika naviko lizės sindromo, kapiliarų pralaidumo sindromo arba SUAS atvejų; SUAS (2 atvejai; abu buvo sunkūs), kapiliarų pralaidumo sindromas (4 atvejai; 3 iš jų buvo sunkūs ir susiję) ir naviko lizės sindromas

(7 atvejai; 6 iš jų buvo susiję ir 3 iš jų buvo sunkūs).

Laikotarpiu po vaisto patekimo į rinką buvo pranešta apie mirtimi pasibaigusius kapiliarų pralaidumo sindromo atvejus (žr. 4.4 skyrių).

Virškinimo trakto sutrikimai

Gydymo klofaribinu metu pranešta apie enterokolito atvejus, įskaitant neutropeninį kolitą, aklosios žarnos uždegimą ir C. difficile kolitą. Enterokolitas gali sukelti nekrozę, žarnos prakiurimą arba sepsio

komplikacijas ir gali būti mirtinas (žr. 4.4 skyrių).

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Gauta pranešimų apie klofarabiną vartojančių arba juo neseniai gydytų pacientų Stevens-Johnson sindromo (SJS) ir toksinės epidermio nekrolizės (TEN) atvejus, įskaitant pasibaigusius mirtimi. Taip pat pranešta apie kitas eksfoliacines būkles.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Simptomai

Nebuvo pranešta apie perdozavimo atvejus. Tačiau galimi perdozavimo simptomai yra tokie: pykinimas, vėmimas, viduriavimas ir sunkus kaulų čiulpų slopinimas. Iki šiol didžiausia suvartota paros dozė žmogui yra 70 mg/m2 5 dienas iš eilės (2 vaikai, sergantys ŪLL). Toksinis poveikis, stebėtas šiems pacientams buvo vėmimas, hiperbilirubinemija, padidėję transaminazių kiekiai ir makulopapulinis bėrimas.

Gydymas

Nėra jokio specifinio antidoto. Yra rekomenduojama nedelsiant nutraukti gydymą, atidžiai stebėti ir imtis tinkamų pagalbinių priemonių.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – Antineoplastiniai preparatai, antimetabolitai, ATC kodas: L01BB06

Veikimo mechanizmas

Klofarabinas yra purino nukleozidų antimetabolitas. Jo antinavikinis veikimas, manoma, yra dėl

3 mechanizmų:

DNR polimerazės α slopinimo, dėl to nutrūksta DNR grandinės ilgėjimas ir (arba) DNR sintezė / reparacija.

Ribonukleotidreduktazės slopinimo ir ląstelinio dezoksinukleotidtrifosfato (dNTP) sumažėjimo.

Mitochondrijų membranų vientisumo sutrikimo su citochromo C ir kitų proapoptozinių faktorių atsipalaidavimu, dėl to vyksta programuota ląstelių mirtis net nesidalinančiuose limfocituose.

Klofarabinas pirmiausia turi difunduoti arba būti pernešamas į ląsteles taikinius, kur yra intraląstelinių kinazių fosforilinamas iki mono- arba difosfatų ir tada galutinai iki aktyvaus junginio

klofarabino 5’-trifosfato. Klofarabinas turi didelį afinitetą vienam iš aktyvuojančių fosforilinančių fermentų, dezoksicitidinkinazei, šis afinitetas didesnis negu natūralaus substrato, dezoksicitidino.

Be to, klofarabinas turi didesnį rezistentiškumą ląsteliniam irimui, vykstantį dėl adenozindeaminazės, ir sumažėjusį jautrumą fosforolitiniam irimui, nei kitos jo klasės veikliosios medžiagos, tuo tarpu

klofarabino trifosfato afinitetas DNR polimerazei α ir ribonukleotidreduktazei yra panašus arba didesnis nei dezoksiadenozintrifosfato.

Farmakodinaminis poveikis

In vitro tyrimai parodė, kad klofarabinas slopina ląstelių augimą ir yra citotoksinis įvairioms greitai proliferuojančių hematologinių ir solidinių navikų ląstelių kultūroms. Jis taip pat buvo aktyvus prieš nesidalinančius limfocitus ir makrofagus. Taip pat klofarabinas sulėtino naviko augimą ir, kai kuriais atvejais, sukėlė naviko regresiją įvairių žmogaus ir graužikų navikų ksenotransplantatams, implantuotiems pelėms.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Klinikinis veiksmingumas. Norint sistemiškai įvertinti atsaką, stebėtą pacientams, nemaskuota Nepriklausoma atsako peržiūros specialistų grupė (Independent Response Review Panel (IRRP)), remiantis Vaikų onkologijos grupės apibrėžimais, nustatė šias atsako kategorijas :

PR = Pilna remisija

Pacientai, kurie atitinka visus šiuos kriterijus:

 

• Nėra cirkuliuojančių blastų arba ekstramedulinės ligos

 

M1 kaulų čiulpai (≤ 5 % blastų)

 

• Periferinio kraujo ląstelių skaičiaus atsistatymas

 

 

(trombocitai ≥ 100 x 109/l ir ANS ≥ 1,0 x 109/l)

PRt = Pilna remisija, nesant bendro

• Pacientai, atitinkantys visus PR kriterijus, išskyrus dėl

trombocitų skaičiaus atsistatymui

 

trombocitų skaičiaus atsistatymo iki > 100 x 109/l

DR = Dalinė remisija

Pacientai, kurie atitinka visus šiuos kriterijus:

 

• Visiškas cirkuliuojančių blastų išnykimas

 

M2 kaulų čiulpai (≥ 5 % ir ≤ 25 % blastų) ir normalių

 

 

pirmtakinių ląstelių atsiradimas

 

M1 kaulų čiulpai, kurie netinka PR arba PRt

Bendras remisijos (BR) dažnis

• (Pacientų su PR skaičius + pacientų su PRt skaičius)

 

 

÷ tinkamų pacientų, gavusių klofarabiną, skaičius

Klofarabino saugumas ir veiksmingumas buvo tiriamas I fazės, atviro, nelyginamojo, dozės didinimo tyrimo metu, kuriame dalyvavo 25 pediatriniai pacientai, sergantys recidyvine arba refrakterine leukemija (17 ŪLL; 8 ŪML), kuriems standartinė terapija buvo neveiksminga arba kuriems jokio kito gydymo nebuvo. Dozavimas pradėtas nuo 11,25, jį didinant iki 15, 30, 40, 52 ir 70 mg/m2/parą, skiriant infuzija į veną 5 dienas kas 2-6 savaites, priklausomai nuo toksinio poveikio ir atsako į gydymą. Devyni iš 17 ŪLL pacientų buvo gydyti 52 mg/m2/parą klofarabino doze. Iš 17 ŪLL pacientų 2 pasiekė pilną remisiją (12 % PR) ir 2 dalinę remisiją (12 % DR), esant skirtingoms dozėms. Šiame tyrime nuo dozės priklausantis toksinis poveikis buvo hiperbilirubinemija, padidėję transaminazių kiekiai ir makulopapulinis bėrimas, pasireiškęs esant 70 mg/m2/parą dozei (2 ŪLL pacientai;

žr. 4.9 skyrių).

Daugiacentris, II fazės, atviras, nelyginamasis klofarabino tyrimas buvo atliktas norint nustatyti bendrą remisijos (BR) dažnį prieš tai intensyviai gydytiems pacientams (≤ 21 metų amžiaus pradinės

diagnozės nustatymo metu), sergantiems recidyvine arba refrakterine ŪLL, remiantis Prancūzijos- Amerikos-Didžiosios Britanijos klasifikacija. Maksimali toleruojama dozė, nustatyta I fazės tyrime, aprašytame aukščiau, 52 mg/m2/parą klofarabino buvo skiriama infuzija į veną 5 dienas iš eilės kas 2- 6 savaites. Žemiau pateikta lentelė apibendrina pagrindinius šio tyrimo veiksmingumo rezultatus.

Pacientai, sergantys ŪLL, turėjo būti netinkami gydymui, turinčiam didesnį išgijimo potencialą ir jiems turėjo būti nustatytas antras recidyvas ir (arba) gydymas jiems turėjo būti neveiksmingas, t.y. nepasiekta remisija po mažiausiai dviejų ankstesnių gydymo režimų. Prieš įtraukiant į tyrimą 58 iš

61 paciento (95 %) gavo 2-4 skirtingus įvadinius gydymo režimus ir 18/61 (30 %) šių pacientų buvo atlikta mažiausiai 1 hematologinių kamieninių ląstelių transplantacija (HKLT) (haematological stem cell transplant, HSCT). Vidutinis gydytų pacientų amžius (37 vyriškos lyties, 24 moteriškos) buvo 12 metų.

Klofarabinas reikšmingai ir greitai sumažino periferinių leukeminių ląstelių skaičių 31 iš 33 pacientų (94 %), kurie pradiniu momentu turėjo išmatuojamus absoliučius blastų kiekius. 12 pacientų, kurie pasiekė bendrą remisiją (PR + PRt), vidutinis išgyvenamumo laikas buvo 66,6 savaitės, nuo pradinės duomenų surinkimo datos. Atsakas buvo stebimas skirtingiems ŪLL imunofenotipams, įskaitant pre-B ląsteles ir T ląsteles. Nors transplantacijos dažnis nebuvo vertinamoji baigtis, 10/61 pacientų (16 %) po gydymo klofarabinu buvo paskirta atlikti HKLT (3 pasiekę PR, 2 po PRt, 3 po DR, 1 pacientas, kuriam pagal IRRP atsako į gydymą nebuvo, ir 1, kuris buvo IRRP neįvertinamas). Atsako trukmė pacientams, kuriems buvo atlikta HKLT, negali būti įvertinta.

Veiksmingumo rezultatai, gauti iš pagrindinio tyrimo pacientų (≤ 21 metų amžiaus pradinės diagnozės nustatymo metu) sergančių recidyvine ar refrakterine ŪLL po mažiausiai dviejų ankstesnių gydymo režimų

Atsako

ITT*

Vidutinė remisijos

Vidutinis laikas iki

Vidutinis bendras

kategorija

pacientai

trukmė (savaitės)

ligos progresavimo

išgyvenamumas

 

(n = 61)

(95 % PI)

(savaitės)**

(savaitės)

 

 

 

(95 % PI)

(95 % PI)

Bendra remisija

32,0

38,2

69,5

(PR + PRt)

(20 %)

(9,7 – 47,9)

(15,4 – 56,1)

(58,6– -)

PR

47,9

56,1

72,4

 

(12 %)

(6,1 – -)

(13,7 – -)

(66,6 – -)

PRt

28,6

37,0

53,7

 

(8 %)

(4,6 – 38,3)

(9,1 – 42)

(9,1 – -)

DR

11,0

14,4

33,0

 

(10 %)

(5,0 – -)

(7,0 – -)

(18,1 – -)

PR + PRt + DR

21,5

28,7

66,6

 

(30 %)

(7,6 – 47,9)

(13,7 – 56,1)

(42,0 – -)

Atsako

Duomenys

 

 

nebuvimas

(54 %)

netaikomi

4,0

7,6

Neįvertinama

Duomenys

(3,4 – 5,1)

(6,7 – 12,6)

 

(16 %)

netaikomi

 

 

Visi pacientai

Duomenys

5,4

12,9

 

(100 %)

netaikomi

(4,0 – 6,1)

(7,9 – 18,1)

*ITT = angl. intention to treat (ketinti gydyti pacientai).

**Į analizę neįtraukti gyvi, remisijos stadijoje esantys pacientai paskutinio kontrolinio apsilankymo metu.

Individuali remisijos trukmė ir išgyvenamumo duomenys pacientams, pasiekusiems PR arba

PRt

 

 

Remisijos

Bendras

Geriausias

Trukmė iki BR

trukmė

išgyvenamumas

atsakas

(savaitės)

(savaitės)

(savaitės)

Pacientai, kuriems neatlikta transplantacija

 

PR

5,7

4,3

66,6

PR

14,3

6,1

58,6

PR

8,3

47,9

66,6

PRt

4,6

4,6

9,1

PR

3,3

58,6

72,4

PRt

3,7

11,7

53,7

Pacientai, kuriems atlikta transplantacija remisijos metu*

PRt

8,4

11,6+

145,1+

PR

4,1

9,0+

111,9+

PRt

3,7

5,6+

42,0

PR

7,6

3,7+

96,3+

Pacientai, kuriems atlikta transplantacija po alternatyvaus gydymo arba recidyvo*

PRt

4,0

35,4

113,3+**

PR

4,0

9,7

89,4***

* Remisijos trukmė transplantacijos metu

**Pacientams atlikta transplantacija po alternatyvaus gydymo

***Pacientams atlikta transplantacija po recidyvo

Šis vaistinis preparatas registruotas išimtinėmis sąlygomis. Tai reiškia, kad dėl ligos retumo gauti visos informacijos apie šį vaistinį preparatą nebuvo įmanoma.

Europos vaistų agentūra kasmet peržiūrės visą naują informaciją apie šį vaistinį preparatą, jeigu jos bus, ir prireikus atnaujins šią PCS.

5.2Farmakokinetinės savybės

Absorbcija ir pasiskirstymas

Klofarabino farmakokinetika buvo tiriama 40 recidyvine arba refrakterine ŪLL arba ŪML sergantiems pacientams, kurių amžius buvo 2-19 metų. Pacientai buvo įtraukti į vieną I fazės (n = 12) arba du II fazės (n = 14/n = 14) saugumo ir veiksmingumo tyrimus bei gavo kelias klofarabino dozes infuzija į

veną (žr. 5.1 skyrių).

2-19 metų amžiaus pacientų, sergančių recidyvine arba refrakterine ŪLL arba ŪML, farmakokinetika po kelių klofarabino dozių, skirtų infuzija į veną, vartojimo

Parametras

Apskaičiavimas, paremtas nesekcijine

Apskaičiavimas,

 

(non-compartmental) analize

paremtas kita

 

(n = 14 / n = 14)

analize

Pasiskirstymas:

 

 

Pasiskirstymo tūris (pastovi

172 l/m2

 

koncentracija)

 

 

Jungimasis su plazmos baltymais

 

47,1 %

Serumo albuminais

 

27,0 %

Eliminacija:

 

 

klofarabino β pusinės eliminacijos

5,2 valandos

 

laikas

 

 

Klofarabino trifosfato pusinės

 

> 24 valandos

eliminacijos laikas

 

 

Sisteminis klirensas

28,8 l/val./m2

 

Inkstų klirensas

10,8 l/val./m2

 

Dozė šalinama su šlapimu

57 %

 

Kelių kintamųjų analizė parodė, kad klofarabino farmakokinetika yra priklausoma nuo svorio ir nors buvo nustatyta, kad leukocitų kiekis turi poveikį klofarabino farmakokinetikai, tačiau to nepakanka, kad būtų galima pacientui individualiai nustatyti dozavimo režimą pagal leukocitų kiekį. 52 mg/m2 klofarabino infuzija į veną veikia vienodai esant įvairiam svoriui. Tačiau Cmax yra atvirkščiai proporcingas paciento svoriui ir dėl to mažiems vaikams Cmax infuzijos pabaigoje būna didesnis, nei tipiniam 40 kg vaikui, skiriant tą pačią klofarabino dozę m2. Dėl to vaikams, sveriantiems < 20 kg,

infuzijos laikas turi būti ilgesnis (žr. 4.2 skyrių).

Biotransformacija ir eliminacija

Klofarabinas yra išskiriamas ir per inkstus, ir ne per inkstus. Po 24 valandų apie 60 % dozės yra išskiriama nepakitusi su šlapimu. Klofarabino klirensas yra žymiai didesnis nei glomerulų filtracijos greitis, o tai rodo, kad išskyrimo per inkstus mechanizmai yra filtracija ir tubulinė sekrecija. Tačiau, kadangi nenustatyta, kad klofarabinas yra metabolizuojamas citochromo P450 (CYP) fermentų sistemos, išskyrimas ne per inkstus šiuo metu išlieka nežinomas.

Akivaizdaus farmakokinetikos skirtumo tarp pacientų, sergančių ŪLL bei ŪML, bei tarp vyriškos ir moteriškos lyties pacientų, stebėta nebuvo.

Šioje populiacijoje nebuvo stebėta ryšio tarp klofarabino arba klofarabino trifosfato ekspozicijos ir veiksmingumo arba toksiškumo.

Ypatingos populiacijos:

Suaugę pacientai (> 21 ir < 65 metų)

Nepakanka duomenų apie klofarabino saugumą ir veiksmingumą suaugusiems pacientams. Tačiau klofarabino farmakokinetika suaugusiems, sergantiems recidyvine arba refrakterine ŪML po vienkartinės 40 mg/m2 dozės infuzijos į veną suleistos per 1 valandą, buvo lyginama su aukščiau aprašytais pacientais, kurių amžius nuo 2 iki 19 metų, sergančiais recidyvine arba refrakterine ŪLL arba ŪML, po 52 mg/m2 klofarabino infuzijos į veną suleistos per 2 valandas ir vartotos 5 paras iš eilės.

Senyviems pacientams (≥ 65 metų)

Nepakanka duomenų apie klofarabino saugumą ir veiksmingumą 65 metų ir vyresnio amžiaus pacientams.

Sutrikusi inkstų funkcija

Iki šiol nėra pakankamai duomenų apie klofarabino farmakokinetiką vaikams, kuriems kreatinino klirensas yra sumažėjęs. Tačiau šie duomenys rodo, kad klofarabinas gali kauptis tokių pacientų organizme (žr. žemiau esantį paveikslėlį).

Suaugusiųjų pacientų ir vaikų populiacijos farmakokinetiniai duomenys rodo, kad pacientams, kuriems yra stabilus vidutinio sunkumo inkstų sutrikimas (kreatinino klirensas nuo 30 iki < 60 ml/min.), vartojantiems 50 % sumažintas dozes, klofarabino ekspozicija yra panaši kaip ir pacientams, kurių inkstų funkcija yra normali ir kurie vartoja standartinę preparato dozę.

Klofarabino AUC0-24 val. pradinis nustatytas kreatinino klirensas pacientams, kurių amžius 2 – 19 metai, sergantiems recidyvine ar refrakterine ŪLL arba ŪML (n = 11 / n = 12) po kelių klofarabino dozių infuzijos į veną

(kreatinino klirensas nustatytas naudojantis Schwartz’o formule)

Klofarabino 2500 AUC 0-24 val

(ng*h/ml) 2000

Nustatytas kreatinino klirensas (ml/min)

Sutrikusi kepenų funkcija

Nėra patirties gydant pacientus, kurių kepenų funkcija pažeista (serumo bilirubinas > 1,5 karto didesnis negu viršutinė normos riba; AST ir ALT > 5 kartus didesnis negu viršutinės normos ribos) ir kepenys yra galimas organas taikinys toksiniam poveikiui (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Toksikologiniai klofarabino tyrimai su pelėmis, žiurkėmis ir šunimis parodė, kad greitai proliferuojantys audiniai buvo pirminiai organai taikiniai toksiškumui.

Poveikis širdžiai buvo stebėtas žiurkėms, dažniausiai kardiomiopatija, dėl kurios po pakartotinų gydymo ciklų išsivystė širdies nepakankamumo požymiai. Šio toksinio poveikio dažnis priklausė nuo klofarabino dozės ir gydymo trukmės. Jis buvo nustatytas esant koncentracijai (Cmax) apytiksliai 7-

13 kartų (po 3 ar daugiau gydymo ciklų) arba 16-35 kartų (po vieno ar daugiau gydymo ciklų) didesnei nei klinikinės koncentracijos. Minimalus poveikis, stebėtas esant mažoms dozėms, rodo, kad yra toksinio poveikio širdžiai riba ir nelinijinė plazmos farmakokinetika žiurkių organizme gali turėti įtakos stebėtiems poveikiams. Galimas pavojus žmogui nežinomas.

Glomerulonefropatija buvo nustatyta žiurkėms esant preparato ekspozicijai 3-5 kartus didesnei nei

klinikinis AUC po 6 klofarabino gydymo ciklų. Ši patologija buvo apibūdinama kaip nedidelis glomerulų pamatinės membranos sustorėjimas su nedideliu kanalėlių pažeidimu ir nebuvo susijusi su biocheminiais pokyčiais serume.

Poveikis kepenims buvo stebėtas žiurkėms po ilgalaikio klofarabino vartojimo. Gali būti, kad tai atspindi kartu esančius degeneracinius ir regeneracinius pokyčius, atsiradusius dėl gydymo ciklų ir nesusijusius su kraujo biocheminių rodiklių pokyčiais. Poveikio kepenims histologiniai pokyčiai buvo nustatyti šunims po trumpalaikio didelių dozių vartojimo, tačiau kraujo biocheminių rodiklių pokyčių taip pat stebėta nebuvo.

Pelėms, žiurkėms ir šunims buvo nustatytas nuo dozės priklausomas toksinis poveikis patinų lytiniams organams. Šis poveikis buvo: abipusė spermatogeninio epitelio degeneracija su spermatozoidų susilaikymu ir intersticinių ląstelių atrofija žiurkėms, skiriant klofarabino didelėmis dozėmis

(150 mg/m2/parą) bei sėklidės prielipo ląstelių degeneracija ir spermatogeninio epitelio degeneracija

šunims, skiriant klofarabino kliniškai reikšmingomis dozėmis (>7,5 mg/m2/parą klofarabino).

Pavėluota kiaušidžių atrofija arba degeneracija ir gimdos gleivinės apoptozė buvo stebima pelių patelėms tik esant 225 mg/m2/parą klofarabino dozei.

Klofarabinas buvo teratogeninis žiurkėms ir triušiams. Poimplantacinio persileidimo dažnio padidėjimas, sumažėjęs vaisiaus svoris ir sumažėjęs vados dydis kartu su apsigimimų skaičiaus padidėjimu (didieji išoriniai, minkštojo audinio apsigimimai) ir griaučių sistemos pakitimai (įskaitant

sulėtėjusią osifikaciją) buvo nustatyti žiurkėms, gavusioms dozes apytiksliai 2-3 kartus didesnes nei klinikinės (54 mg/m2/parą) ir triušiams, gavusiems 12 mg/m2/parą klofarabino. (Nėra ekspozicijos duomenų triušiams.) Manoma, kad toksinio poveikio slenkstinė dozė žiurkėms yra 6 mg/m2/parą, o triušiams 1,2 mg/m2/parą. Žiurkių patelėms toksinis poveikis nenustatytas esant18 mg/m2/parą dozei ir daugiau nei 12 mg/m2/parą triušių patelėms. Vaisingumo tyrimų neatlikta.

Genotoksiškumo tyrimai parodė, kad klofarabinas nesukėlė mutacijų bakterijų atvirkštinio mutacijų testo metu, tačiau sukėlė klastogeninį poveikį neaktyvuotų chromosomų aberacijos teste su kininių žiurkėnų kiaušidžių (CHO) ląstelėmis ir in vivo žiurkės mikrobranduolių teste.

Kancerogeniškumo tyrimų neatlikta.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Natrio chloridas

Injekcinis vanduo

6.2Nesuderinamumas

Šio vaistinio preparato negalima maišyti su kitais, išskyrus išvardytus 6.6 skyriuje.

6.3Tinkamumo laikas

3 metai.

Praskiestas koncentratas yra chemiškai ir fiziškai stabilus 3 paras esant 2 °C-8 °C ir kambario temperatūroje (iki 25 °C). Mikrobiologiniu požiūriu, atidarius, jis turi būti sunaudojamas iš karto. Jei nesunaudojamas iš karto, už saugojimo laiką ir sąlygas atsako vartotojas, tačiau negalima laikyti ilgiau kaip 24 valandas esant 2 °C-8 °C temperatūrai, nebent praskiedimas buvo atliekamas kontroliuojamomis ir patvirtintomis aseptinėmis sąlygomis.

6.4Specialios laikymo sąlygos

Negalima užšaldyti.

Vaistinio preparato laikymo sąlygos po praskiedimo nurodytos 6.3 skyriuje.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

I tipo stiklinis flakonas su brombutilo guminiu kamščiu, polipropileniniu nuplėšiamu dangteliu ir aliumininio gaubteliu. Flakone yra 20 ml koncentrato infuziniam tirpalui. Flakonai supakuoti dėžutėje. Vienoje dėžutėje yra 1, 3, 4, 10 arba 20 flakonų.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Specialios atsargumo priemonės vartojant preparatą

Evoltra 1 mg/ml koncentratą infuziniam tirpalui prieš vartojimą reikia praskiesti. Jį reikia filtruoti per sterilų 0,2 mikrometrų švirkšto filtrą ir tuomet praskiesti 9 mg/ml (0,9 %) natrio chlorido infuziniu tirpalu į veną, gaunant bendrą tūrį, kurio pavyzdžiai pateikti žemiau esančioje lentelėje. Tačiau galutinis praskiedimo tūris gali skirtis priklausomai nuo paciento klinikinės būklės ir gydytojo sprendimo. (Jei neįmanoma naudoti 0,2 mikrometrų švirkšto filtro, koncentratas turėtų būti filtruojamas per

5 mikrometrų filtrą, praskiedžiamas ir tuomet suleidžiamas per 0,22 mikrometrų sistemoje esantį filtrą.)

Siūlomas praskiedimo režimas remiantis rekomenduojama 52 mg/m2/parą klofarabino doze

Kūno paviršiaus plotas (m2)

Koncentratas (ml)

Bendras tūris praskiedus

≤ 1,44

≤ 74,9

100 ml

1,45 – 2,40

75,4 – 124,8

150 ml

2,41 – 2,50

125,3 – 130,0

200 ml

*Viename koncentrato ml yra 1 mg klofarabino. Viename 20 ml flakone yra 20 mg klofarabino.

Todėl pacientams, kurių kūno paviršiaus plotas yra ≤ 0,38 m2, bus reikalinga dalis vieno flakono turinio, kad būtų gaunama rekomenduojama klofarabino paros dozė. Tačiau pacientams, kurių kūno paviršiaus plotas yra > 0,38 m2, bus reikalingas 1-7 flakonų turinys, kad būtų gaunama rekomenduojama klofarabino paros dozė.

Praskiestas koncentratas turi būti skaidrus, bespalvis tirpalas. Prieš vartojimą reikia apžiūrėti, ar nėra netirpių dalelių ir ar nepakitusi tirpalo spalva.

Ruošimo instrukcijos

Reikia laikytis tinkamos darbo su antineoplastiniais preparatais procedūrų tvarkos. Su citotoksiniais vaistiniais preparatais reikia elgtis atsargiai.

Dirbant su Evoltra rekomenduojama dėvėti vienkartines pirštines ir apsauginius drabužius. Jei preparato patenka į akis, ant odos ar gleivinių, nedelsiant gausiai praplaukite vandeniu.

Su Evoltra negali dirbti nėščios moterys.

Išmetimas

Evoltra skirtas tik vienkartiniam vartojimui. Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7.REGISTRUOTOJAS

Genzyme Europe B.V.

Gooimeer 10

1411DD Naarden

Nyderlandai

Tel. +31 (0)35 699 12 00

Faks. +31 (0) 35 694 32 14

8.REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/06/334/001 3 flakonai

EU/1/06/334/002 4 flakonai

EU/1/06/334/003 10 flakonų

EU/1/06/334/004 20 flakonų

EU/1/06/334/005 1 flakonas

9.REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 2006 m. gegužės 29 d.

Paskutinio perregistravimo data 2016 m. sausio 14 d.

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai