Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Exelon (rivastigmine) – Preparato charakteristikų santrauka - N06DA03

Updated on site: 06-Oct-2017

Vaisto pavadinimasExelon
ATC kodasN06DA03
Sudėtisrivastigmine
GamintojasNovartis Europharm Ltd

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Exelon 1,5 mg kietosios kapsulės

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje kapsulėje yra rivastigmino vandenilio tartrato, atitinkančio 1,5 mg rivastigmino (Rivastigminum).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Kietosios kapsulės

Nuo beveik baltos iki šviesiai gelsvos spalvos milteliai kapsulėje, kurios gaubtelis ir korpusas yra geltonos spalvos, ant korpuso – raudonas atspaudas “EXELON 1,5 mg”.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

Lengvos ar vidutinio sunkumo Alzheimerio demencijos simptominis gydymas.

Pacientų, sergančių idiopatine Parkinsono liga, lengvos ar vidutinio sunkumo demencijos simptominis gydymas.

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Gydymą gali paskirti ir kontroliuoti tik gydytojas, turintis Alzheimerio demencijos ar su Parkinsono liga susijusios demencijos diagnozavimo ir gydymo patirties. Liga diagnozuojama tik pagal nustatytus kriterijus. Pacientą gydyti rivastigminu galima pradėti tik tada, kai yra jį globojantis žmogus, galintis kontroliuoti, kad vaistinis preparatas būtų reguliariai vartojamas.

Dozavimas

Rivastigminas vartojamas du kartus per parą, ryte ir vakare, valgant. Nuryjama visa kapsulė.

Pradinė dozė

1,5 mg du kartus per parą.

Dozės parinkimas

Rekomenduojama pradinė dozė yra 1,5 mg du kartus per parą. Jei ši dozė gerai toleruojama, ne greičiau kaip po dviejų gydymo savaičių ji gali būti padidinta iki 3 mg du kartus per parą. Jei mažiausiai dvi savaites dozė gerai toleruojama, ji gali būti padidinama iki 4,5 mg ir iki 6 mg du kartus per parą.

Pasireiškusios nepageidaujamos reakcijos (pvz., pykinimas, vėmimas, pilvo skausmas ar sumažėjęs apetitas), kūno svorio mažėjimas ar ekstrapiramidinių simptomų pablogėjimas (pvz., tremoras) pacientams, sergantiems su Parkinsono liga susijusia demencija, gali susilpnėti praleidus vieną ar kelias vaisto dozes. Jei nepageidaujamos reakcijos neišnyksta, paros dozę laikinai reikia sumažinti iki ankstesniosios gerai toleruotos dozės arba galima nutraukti gydymą.

Palaikomoji dozė

Veiksminga vaisto dozė yra nuo 3 mg iki 6 mg du kartus per parą. Didžiausiam gydomajam poveikiui gauti turi būti skiriama palaikomoji, didžiausia geriausiai toleruojama, dozė. Rekomenduojama didžiausia paros dozė yra po 6 mg du kartus per parą.

Palaikomasis gydymas tęsiamas tol, kol stebimas geras gydomasis efektas. Todėl rivastigmino klinikinę naudą reikia vertinti reguliariai, ypač vartojant mažesnes kaip 3 mg vaisto dozes. Jeigu paciento demencijos simptomų dažnis tinkamai nesikeičia 3 mėnesius gydant palaikomaja doze, gydymą reikia nutraukti. Susilpnėjus gydomajam efektui, vaisto taip pat nebevartoti.

Atsakas į gydymą rivastigminu yra individualus ir jį sunku iš anksto numatyti. Tačiau, pacientams, sergantiems Parkinsono liga su vidutinio sunkumo demencija, buvo stebimas geresnis gydymo efektas.

Pacientams, sergantiems Parkinsono liga su regos haliucinacijomis buvo stebimas panašiai geresnis efektas (žr. 5.1 skyrių).

Gydymo efektas netirtas placebo kontroliuojamų tyrimų metu, trunkančių ilgiau kaip 6 mėnesius.

Gydymo atnaujinimas

Jei gydymas nutraukiamas ilgiau kaip tris dienas, jį reikia atnaujinti skiriant po 1,5 mg du kartus per parą. Paskui dozė titruojama taip kaip nurodyta aukščiau.

Inkstų ir kepenų nepakankamumas

Pacientams, kuriems yra nesunkus ar vidutinio sunkumo inkstų arba kepenų veiklos sutrikimas, dozės koreguoti nereikia. Tačiau šių grupių pacientams padidėja vaisto ekspozicija, todėl turi būti kruopščiai laikomasi dozės didinimo rekomendacijų atsižvelgiant į individualų vaisto toleravimą, kadangi pacientams, kuriems yra kliniškai reikšmingas inkstų arba kepenų veiklos sutrikimas, gali dažniau pasireikšti nuo dozės priklausomų nepageidaujamų reakcijų. Pacientams su sunkiu kepenų veiklos sutrikimu tyrimų neatlikta, tačiau Exelon kapsulės gali būti vartojamos šios populiacijos pacientų tik atidžiai juos stebint (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Vaikų populiacija

Exelon nėra skirtas vaikų populiacijai Alzheimerio ligai gydyti.

4.3Kontraindikacijos

Šio vaisto negalima vartoti pacientams, kuriems yra nustatytas padidėjęs jautrumas veikliajai medžiagai rivastigminui, kitiems karbamato dariniams arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Anksčiau buvusi į alerginį kontaktinį dermatitą panaši rivastigmino pleistro vartojimo vietos reakcija (žr. 4.4 skyrių).

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Nepageidaujamų reakcijų dažnis ir sunkumas, didėjant dozei, paprastai didėja. Jei gydymas nutraukiamas ilgiau kaip tris dienas, jį reikia atnaujinti skiriant po 1,5 mg du kartus per parą, kad būtų mažesnė nepageidaujamų reakcijų (pvz., vėmimo) tikimybė.

Vartojant rivastigmino pleistrų gali pasireikšti vartojimo vietos odos reakcijų, kurios paprastai yra nesunkios ar vidutinio sunkumo. Šių reakcijų pasireiškimas pats savaime nerodo organizmo įjautrinimo. Tačiau rivastigmino pleistrų vartojimas gali sukelti alerginį kontaktinį dermatitą.

Alerginį kontaktinį dermatitą reikia įtarti tais atvejais, kai vartojimo vietos reakcija išplinta už pleistro dydžio ribų, kai yra intensyvesnės vietinės reakcijos požymių (pvz., stiprėjanti eritema, edema, papulių ar pūslelių susidarymas) arba kai reakcijos simptomai reikšmingai nepagerėja per 48 valandas nuo pleistro nuėmimo. Visais šiais atvejais gydymą reikia nutraukti (žr. 4.3 skyrių).

Pacientams, kuriems pasireiškia į alerginį kontaktinį dermatitą panaši rivastigmino pleistro vartojimo vietos reakcija ir kuriems vis dar reikia skirti gydymą rivastigminu, per burną vartojamo vaisto galima skirti tik tuomet, kai patvirtinamas neigiamas alergijos testo rezultatas ir atidžiai stebint paciento būklę. Galimi atvejai, kad vartojant rivastrigmino pleistrų organizmui įsijautrinus, kai kurie pacientai negalės vartoti jokių rivastrigmino farmacinių formų.

Vaistui patekus į rinką, gauta retų pranešimų apie rivastrigmino vartojusiems pacientams (nepriklausomai nuo vaisto vartojimo būdo, t. y., vartojant per burną ar per odą) pasireiškusius alerginio dermatito (išplitusio) atvejus. Visais šiais atvejais gydymą reikia nutraukti (žr. 4.3 skyrių).

Pacientams ir jų slaugytojams reikia duoti atitinkamus nurodymus.

Dozės titravimas. Nepageidaujamos reakcijos (pvz., hipertenzija ir haliucinacijos pacientams, sergantiems Alzheimerio demencija, ir ekstrapiramidinių simptomų pablogėjimas, daugiausia tremoro, pacientams, sergantiems su Parkinsono liga susijusia demencija) stebėtos greitai padidinus dozę. Jos gali susilpnėti sumažinus dozę. Kitais atvejais Exelon vartojimą nutraukti (žr. 4.8 skyrių).

Virškinimo trakto sutrikimai (pvz., pykinimas, vėmimas ir viduriavimas) priklauso nuo vaisto dozės, ypač jų gali pasireikšti pradėjus gydyti ir (ar) didinant vaisto dozę (žr. 4.8 skyrių). Šios nepageidaujamos reakcijos dažnesnės moterims. Pacientams, kuriems dėl ilgalaikio vėmimo ar viduriavimo pasireiškia dehidracijos požymių ar simptomų bei tinkamai gydant negaunama efekto, galima skirti intraveninių skysčių infuzijų, mažinti vaisto dozę arba nutraukti jo vartojimą. Dehidracija gali sukelti sunkių pasekmių.

Pacientams, sergantiems Alzheimerio liga, gali sumažėti kūno svoris. Cholinesterazės inhibitorių, taip pat ir rivastigmino, vartojimas buvo susijęs su šių pacientų kūno svorio mažėjimu. Todėl gydant reikia stebėti tokių pacientų kūno svorį.

Sunkaus vėmimo, susijusio su rivastigmino vartojimu, atveju būtina atitinkamai parinkti dozę, kaip rekomenduojama 4.2 skyriuje. Kai kurie sunkaus vėmimo atvejai buvo susiję su stemplės plyšimu (žr. 4.8 skyrių). Tokie reiškiniai atsirado tik po dozės padidinimo arba vartojant dideles rivastigmino dozes.

Rivastigminas gali sukelti bradikardiją, kuri yra polimorfinės skilvelių aritmijos (torsade de pointe) atsiradimo rizikos veiksnys, daugiausia rizikos grupių pacientams. Patartina atsargiai skirti pacientams, kuriems yra didesnė rizika pasireikšti polimorfinei skilvelių aritmijai; pavyzdžiui, tiems, kuriems yra dekompensuotas širdies nepakankamumas, neseniai įvykęs miokardo infarktas, bradiaritmija, polinkis į hipokalemiją ar hipomagnezemiją, arba kartu vartojantiems vaistinių preparatų, galinčių sukelti QT intervalo pailgėjimą ir(ar) polimorfinę skilvelių aritmiją (žr. 4.5 ir

4.8 skyrius).

Atidžiai turi būti stebimi pacientai, kuriems yra sinusinio mazgo silpnumo sindromas ar laidumo sutrikimų (sinoatrialinė blokada, atrioventrikulinė blokada) (žr. 4.8 skyrių).

Rivastigminas gali skatinti skrandžio rūgšties sekreciją. Atsargiai rivastigminą skirti pacientams, kuriems yra skrandžio ar dvylikapirštės žarnos opaligė arba didelė opaligės tikimybė.

Cholinesterazės inhibitorius bronchine astma arba obstrukcine plaučių liga sergantiems pacientams reikia skirti atsargiai.

Cholinomimetikai gali sukelti arba paūminti šlapimo takų obstrukciją ir traukulius. Šiomis ligomis linkusius sirgti pacientus rivastigminu rekomenduojama gydyti atsargiai.

Rivastigmino poveikis gydant sunkią Alzheimerio ligos ar su Parkinsono liga susijusią demenciją, kitas demencijos rūšis ir kitokios kilmės atminties sutrikimus (pvz.: su amžiumi susilpnėjusi pažinimo funkcija), netirtas, todėl vartojimas šiems pacientams nerekomenduojamas.

Rivastigminas, kaip ir kiti cholinomimetikai, gali paūminti ar sukelti ektrapiramidinius simptomus. Taip pat buvo stebimas pacentų, sergančių su Parkinsono liga susijusia demencija, būklės pablogėjimas (įskaitant bradikineziją, diskineziją, eisenos sutrikimus) ir tremoro epizodų arba intensyvumo padaugėjimas (žr. 4.8 skyrių). Kai kuriais atvejais dėl šių reiškinių gydymas rivastigminu turėjo būti nutrauktas (pvz., gydymo nutraukimai dėl tremoro, gydant rivastigminu – 1,7 % ir 0 %, gydant placebu). Rekomenduojama kliniškai stebėti šias nepageidaujamas reakcijas.

Atskiros pacientų grupės

Pacientams, kuriems yra kliniškai reikšmingas inkstų arba kepenų veiklos sutrikimas, gali dažniau pasireikšti nepageidaujamų reakcijų (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius). Atsižvelgiant į individualų vaisto toleravimą, turi būti kruopščiai laikomasi dozavimo rekomendacijų. Pacientams, kuriems yra sunkus kepenų veiklos sutrikimas, tyrimų neatlikta. Vis dėlto Exelon galima skirti šiems pacientams, tačiau būtina atidžiai stebėti jų būklę.

Pacientams, kurių kūno svoris mažesnis kaip 50 kg, gali dažniau pasireikšti nepageidaujamų reakcijų ir jie gali dėl to dažniau nutraukti gydymą.

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Rivastigminas, kaip cholinesterazės inhibitorius, gali sustiprinti sukcinilcholino tipo miorelaksantų poveikį anestezijos metu. Atsargumas rekomenduojamas pasirenkant nuskausminamuosius preparatus. Jei reikia vaisto vartojimas gali būti laikinai nutrauktas arba galimi dozės pakeitimai.

Dėl farmakodinaminių savybių ir galimo papildančio poveikio rivastigmino negalima skirti su kitomis cholinomimetinėmis medžiagomis. Rivastigminas taip pat galėtų įtakoti anticholinergiškai veikiančių vaistinių preparatų (pvz., oksibutinino, tolterodino) poveikį.

Gauta pranešimų apie pastebėtą papildantį poveikį, kuris sukėlė bradikardiją (ir dėl to galinčią pasireikšti sinkopę), kai buvo kartu vartojama įvairių beta adrenoblokatorių (įskaitant atenololį) ir rivastigmino. Tikėtina, kad širdies ir kraujagyslių sistemą veikiančių beta adrenoblokatorių vartojimas yra susijęs su didesne tokio poveikio rizika, tačiau buvo gauta pranešimų ir pacientams, kurie vartojo kitokių beta adrenoblokatorių. Todėl reikia laikytis atsargumo priemonių, kai rivastigmino skiriama kartu su beta adrenoblokatoriais, o taip pat su kitais bradikardiją sukeliančiais preparatais (pvz.,

III klasės antiaritminiais preparatais, kalcio kanalų blokatoriais, rusmenės glikozidais, pilokarpinu).

Kadangi bradikardija yra rizikos veiksnys atsirasti polimorfinei skilvelių tachikardijai (torsades de pointes), skiriant rivastigmino kartu su polimorfinės skilvelių tachikardijos pasireiškimą skatinančiais vaistiniais preparatais, pavyzdžiui, antipsichotiniais preparatais, t.y. kai kuriais fenotiazinais (chlorpromazinu, levomepromazinu), benzamidais (sulpiridu, sultopridu, amisulpridu, tiapridu, veralipridu), pimozidu, haloperidoliu, droperidoliu, cizapridu, citalopramu, difemanilu, intraveniniu eritromicinu, halofantrinu, mizolastinu, metadonu, pentamidinu ir moksifloksacinu, turėtų būti laikomasi atsargumo priemonių ir taip pat gali prireikti kliniškai stebėti pacientų būklę (EKG).

Tiriant sveikus savanorius, rivastigmino sąveikos su digoksinu, varfarinu, diazepamu ar fluoksetinu nenustatyta. Rivastigminas neveikia varfarino sąlygoto pailgėjusio protrombino laiko. Nepastebėta, kad, vartojant rivastigminą kartu su digoksinu, būtų širdies laidžiosios sistemos sutrikimų.

Atsižvelgiant į jo metabolizmą mažai tikėtina, kad pasireikštų metabolinė sąveika su kitais vaistiniais preparatais, nors rivastigminas gali slopinti nuo butirilcholinesterazės priklausomą kitų medžiagų metabolizmą.

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Vartojamas rivastigminas ir (arba) metabolitai praeina pro vaikingų gyvūnų patelių placentą. Tačiau nėra žinoma, ar tai vyksta žmonėms. Klinikinių duomenų apie vartojimą nėštumo metu nėra. Perinatalinių ir postnatalinių tyrimų su žiurkėmis metu stebėtas pailgėjęs gestacinis laikotarpis. Rivastigmino nėštumo metu vartoti negalima, išskyrus neabejotinai būtinus atvejus.

Žindymas

Rivastigmino išsiskiria į gyvūnų pieną. Nežinoma, ar jo patenka į moters pieną. Todėl moterims, vartojančioms rivastigminą, žindyti kūdikio negalima.

Vaisingumas

Rivastigmino vartojimas nesukėlė nepageidaujamų poveikių žiurkių vaisingumui ar reprodukcinei funkcijai (žr. 5.3 skyrių). Rivastigmino poveikis žmonių vaisingumui nėra žinomas.

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Dėl Alzheimerio ligos pamažu silpnėja gebėjimas vairuoti ir valdyti mechanizmus. Be to, rivastigminas gali sukelti galvos svaigimą ir somnolenciją, ypač gydymo pradžioje arba padidinus vaisto dozę. Taigi, rivastigminas gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia silpnai ar vidutiniškai, todėl demencija sergančių pacientų, kurie vartoja rivastigminą, gebėjimą vairuoti arba valdyti įrenginius turi nuolat vertinti gydantis gydytojas.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Saugumo savybių santrauka

Dažniausios nepageidaujamos reakcijos (NR) yra virškinimo trakto sutrikimai, įskaitant pykinimą

(38 %) ir vėmimą (23 %), dažniausiai pasireiškiantys titruojant dozę. Klinikinių tyrimų metu nustatyta, kad moterims dažniau negu vyrams būna nepageidaujamų virškinimo trakto reakcijų ir jos dažniau netenka kūno svorio.

Nepageidaujamų reakcijų sąrašas lentelėse

1 lentelėje ir 2 lentelėje nurodytos nepageidaujamos reakcijos išvardytos pagal MedDRA organų sistemų klases ir jų pasireiškimo dažnį, naudojant tokius dažnių apibūdinimus: labai dažni (≥1/10); dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10); nedažni (nuo ≥1/1 000 iki <1/100); reti (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000); labai reti (<1/10 000); dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

1 lentelėje išvardytos nepageidaujamos reakcijos, pasireiškusios Alzheimerio demencija sergantiems ir

Exelon gydomiems pacientams.

1 lentelė

Infekcijos ir infestacijos

 

Labai reti

Šlapimo takų infekcija

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

 

Labai dažni

Anoreksija

Dažni

Sumažėjęs apetitas

Dažnis nežinomas

Dehidracija

Psichikos sutrikimai

 

Dažni

Košmarai

Dažni

Ažitacija

Dažni

Sumišimas

Dažni

Nerimas

Nedažni

Nemiga

Nedažni

Depresija

Labai reti

Haliucinacijos

Dažnis nežinomas

Agresija, neramumas

Nervų sistemos sutrikimai

 

Labai dažni

Galvos svaigimas

Dažni

Galvos skausmas

Dažni

Somnolencija

Dažni

Tremoras

Nedažni

Alpimas

Reti

Traukuliai

Labai reti

Ekstrapiramidiniai požymiai (įskaitant pablogėjusią

 

Parkinsono ligą)

Širdies sutrikimai

 

Reti

Krūtinės angina

Labai reti

Širdies aritmija (pvz., bradikardija, atrioventrikulinė

 

blokada, prieširdžių virpėjimas ir tachikardija)

Dažnis nežinomas

Sinusinio mazgo silpnumo sindromas

Kraujagyslių sutrikimai

 

Labai reti

Hipertenzija

Virškinimo trakto sutrikimai

 

Labai dažni

Pykinimas

Labai dažni

Vėmimas

Labai dažni

Viduriavimas

Dažni

Pilvo skausmas ir dispepsija

Reti

Skrandžio ir dvylikapirštės žarnos opos

Labai reti

Kraujavimas iš virškinimo trakto

Labai reti

Pankreatitas

Dažnis nežinomas

Kai kurie sunkaus vėmimo atvejai buvo susiję su stemplės

 

plyšimu (žr. 4.4 skyrių).

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Nedažni

Padidėję kepenų funkcijos rodikliai

Dažnis nežinomas

Hepatitas

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

 

Dažni

Padidėjęs prakaitavimas

Reti

Bėrimas

Dažnis nežinomas

Niežulys, alerginis dermatitas (išplitęs)

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Dažni

Nuovargis ir astenija

Dažni

Negalavimas

Nedažni

Kritimas

Tyrimai

 

Dažni

Mažėjantis kūno svoris

Vartojant Exelon transderminį pleistrą, pastebėtos šios papildomos nepageidaujamos reakcijos: delyras, karščiavimas, sumažėjęs apetitas, šlapimo nelaikymas (dažnai), psichomotorinis hiperaktyvumas (nedažnai), eritema, dilgėlinė, pūslių susidarymas, alerginis dermatitas (dažnis nežinomas).

2 lentelėje pateikti klinikinių tyrimų duomenimis gauti nepageidaujami poveikiai Exelon kapsulių vartojusiems pacientams, sergantiems su Parkinsono liga susijusia demencija.

2 lentelė

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

 

Dažni

Sumažėjęs apetitas

Dažni

Dehidratacija

Psichikos sutrikimai

 

Dažni

Nemiga

Dažni

Nerimas

Dažni

Nekantrumas

Dažni

Regos haliucinacijos

Dažni

Depresija

Dažnis nežinomas

Agresija

Nervų sistemos sutrikimai

 

Labai dažni

Tremoras

Dažni

Svaigulys

Dažni

Mieguistumas

Dažni

Galvos skausmas

Dažni

Parkinsono liga (pablogėjusi)

Dažni

Bradikinezija

Dažni

Diskinezija

Dažni

Hipokinezė

Dažni

Dantračio tipo raumenų rigidiškumas

Nedažni

Distonija

Širdies sutrikimai

 

Dažni

Bradikardija

Nedažni

Prieširdžių virpėjimas

Nedažni

Prieširdžio-skilvelio blokada

Dažnis nežinomas

Sinusinio mazgo silpnumo sindromas

Kraujagyslių sutrikimai

 

Dažni

Hipertenzija

Nedažni

Hipotenzija

Virškinimo trakto sutrikimai

 

Labai dažni

Šleikštulys

Labai dažni

Vėmimas

Dažni

Diarėja

Dažni

Pilvo skausmas ir dispepsija

Dažni

Seilių hipersekrecija

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Dažnis nežinomas

Hepatitas

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

 

Dažni

Padidėjęs prakaitavimas

Dažnis nežinomas

Alerginis dermatitas (išplitęs)

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Labai dažni

Kritimai

Dažni

Nuovargis ir astenija

Dažni

Sutrikusi eisena

Dažni

Parkinsonizmui būdinga eisena

Exelon transderminių pleistrų vartojusiems pacientams, sergantiems su Parkinsono liga susijusia demencija, klinikinio tyrimo metu pastebėta tokia toliau nurodyta papildoma nepageidaujama reakcija: sujaudinimas (pasireiškė dažnai).

3 lentelėje nurodytas skaičius ir procentas pacientų, sirgusių su Parkinsono liga susijusia demencija ir vartojusių Exelon, kurie dalyvavo 24 savaičių klinikiniame tyrime ir kuriems buvo iš anksto nustatytų nepageidaujamų reiškinių, galinčių atspindėti parkinsonizmo simptomų pablogėjimą.

3 lentelė

Iš anksto nustatyti nepageidaujami poveikiai, kurie gali

Exelon

Placebas

atspindėti parkinsonizmo simptomų pablogėjimą,

n (%)

n (%)

pacientams, sergantiems su Parkinsono liga susijusia

 

 

 

 

demencija

 

 

 

 

Bendras tirtų pacientų skaičius

362 (100)

179 (100)

Bendras pacientų, kuriems buvo NP, skaičius

(27,3)

(15,6)

Tremoras

(10,2)

(3,9)

Pargriuvimas

21 (5,8)

11 (6,1)

Parkinsono liga (pablogėjimas)

12 (3,3)

(1,1)

Seilių hipersekrecija

(1,4)

 

Diskinezija

(1,4)

(0,6)

Parkinsonizmas

(2,2)

(0,6)

Hipokinezija

(0,3)

 

Judėjimo sutrikimas

(0,3)

 

Bradikinezija

(2,5)

(1,7)

Distonija

(0,8)

(0,6)

Sutrikusi eisena

(1,4)

 

Raumenų rigidiškumas

(0,3)

 

Pusiausvyros sutrikimas

(0,8)

(1,1)

Raumenų sąstingis

(0,8)

 

Sustingimas

(0,3)

 

Motorinė disfunkcija

(0,3)

 

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Simptomai

Didžiajai daliai pacientų, atsitiktinai perdozavusių vaistą, kliniškai jokių simptomų nepasireiškė ir beveik visi jie toliau vartojo rivastigmino praėjus 24 valandoms po perdozavimo.

Gauta pranešimų apie vidutinio sunkumo apsinuodijimo atvejais pasireiškusį cholinerginį toksinį poveikį su muskarininiais simptomais, pavyzdžiui, miozę, paraudimą, virškinimo sutrikimą, įskaitant pilvo skausmą, pykinimą, vėmimą ir viduriavimą, bradikardiją, bronchų spazmą ir padidėjusią bronchų sekreciją, hiperhidrozę, nevalingą šlapinimąsi ir (arba) tuštinimąsi, ašarojimą, hipotenziją ir seilių hipersekreciją.

Sunkesniais atvejais gali pasireikšti nikotininiai perdozavimo simptomai, tokie kaip raumenų silpnumas, fascikuliacijos, traukuliai ir kvėpavimo sustojimas, kuris gali būti mirtinas.

Vaistui patekus į rinką, dar gauta pranešimų apie galvos svaigimo, tremoro, galvos skausmo, mieguistumo, sumišimo būsenos, hipertenzijos, haliucinacijų ir bendrojo negalavimo atvejus.

Gydymas

Rivastigmino pusinės eliminacijos periodas yra apie 1 val., o acetilcholinesterazės inhibicija trunka maždaug 9 valandas, todėl, jei perdozavimas kliniškai nepasireiškia, rekomenduojama 24 valandas nevartoti rivastigmino. Asmenims, kuriuos dėl perdozavimo stipriai pykina ir kurie vemia, turi būti skiriama vėmimą slopinančių vaistų. Kitos šalutinės reakcijos prireikus gydomos simptomiškai.

Kai perdozavimas sunkus, gali būti skiriama atropino. Rekomenduojama pradinė 0,03 mg/kg intraveninio atropino sulfato dozė, kitos dozės priklauso nuo klinikinio atsako. Nerekomenduojama kaip priešnuodį vartoti skopolaminą.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė - psichoanaleptikai, anticholinesterazės, ATC kodas - N06DA03

Rivastigminas yra karbamato tipo acetilcholinesterazės ir butirilcholinesterazės inhibitorius, pagerinantis cholinerginio impulso perdavimą neuronais, neleisdamas skaidyti sveikų neuronų išskirtą acetilcholiną. Todėl rivastigminas gali pagerinti nuo cholinerginio perdavimo priklausantį pažinimo sutrikimą, sergant demencija, susijusia su Alzheimerio liga ir Parkinsono liga.

Rivastigminas, susijungdamas kovalentine jungtimi, sąveikauja su fermentais taikiniais, o tai laikinai inaktyvina fermentus. Sveikiems jauniems vyrams geriamoji 3 mg vaisto dozė apie 40 sumažina acetilcholinesterazės (AChE) aktyvumą likvore per pirmąsias 1,5 valandas po vartojimo. Buvęs fermento aktyvumas sugrįžta į pradinę būklę apytikriai po 9 valandų, kai nustatomas didžiausias jį slopinantis poveikis. Sergantiesiems Alzheimerio liga mažėjantis acetilcholinesterazės aktyvumas likvore priklauso nuo vaisto dozės - iki didžiausios tirtos po 6 mg du kartus per parą dozės. Keturiolika Alzheimerio liga sergančių ir rivastigminu gydytų pacientų butirilcholinesterazės aktyvumas likvore buvo slopinamas panašiai kaip ir AChE.

Klinikiniai Alzheimerio demencijos tyrimai

Rivastigmino veiksmingumas buvo nustatytas atliekant tris nepriklausomus, sričiai specifiškus tyrimus. Pastarieji buvo atliekami periodiškai per 6 mėnesius trukusį gydymą. Tai buvo ADAS-Cog (Kognityvinė Alzheimerio ligos įvertinimo skalės dalis, angl. Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale; pažinimo vertinimas vykdant užduotį), CIBIC-Plus (Pokalbio metu gydytojo susidarytas įspūdis apie būklės pokyčius, angl. Clinician’s Interview Based Impression of Change- Plus; išsamus bendrasis vertinimas, kurį atlieka gydytojas kartu su paciento globėju) ir PDS (Progresuojančio būklės blogėjimo skalė, angl. Progressive Deterioration Scale; globėjo pateikto paciento kasdienės veiklos - asmens higienos, maitinimosi, apsirengimo, buitinės veiklos, pvz., prekių įsigijimo, orientacijos aplinkoje bei dalyvavimo su finansais susijusioje veikloje ir kt., įvertinimas).

Tirtų pacientų MMSE (Protinės būklės mini tyrimas, angl. Mini-Mental State Examination, minimalus protinės būklės įvertinimas) rodmuo buvo 10–24.

Jungtiniai duomenys apie pacientus, kuriems gautas kliniškai reikšmingas atsakas, per dvejus laisvai pasirenkamų dozių tyrimus (iš trijų pagrindinių 26 savaičių daugiacentrių klinikinių pacientų, sergančiųjų nesunkia ar vidutinio sunkumo Alzheimerio demencija, tyrimų) nurodyti 4 lentelėje. Pirmiausiai kliniškai reikšmingas pagerėjimas vertintas, kai mažiausiai 4 punktais pagerėjo ADAS- Cog, pagerėjo CIBIC-Plus ir mažiausiai 10 pagerėjo PDS.

Toje pačioje lentelėje papildomai pateikiamas ir vėlesnis (post-hoc) atsako apibūdinimas. Antrinio kliniškai reikšmingo pagerėjimo vertinimo kriterijai: ADAS-Cog pagerėjo 4 punktais, CIBIC-Plus ir PDS nepablogėjo. 6–12 mg vartojusiems pacientams, kuriems gautas klinikinis efektas, vidutinė paros dozė buvo 9,3 mg. Svarbu pažymėti, kad skalės, naudojamos Alzheimerio ligai vertinti, skiriasi, ir tiesioginiai rezultatai, gauti vartojant įvairius vaistus, nelyginami.

4 lentelė

 

 

Pacientai, kuriems buvo kliniškai reikšmingas atsakas ()

 

 

Ketinantys gydytis

Vartojo per paskutiniąją

 

 

 

 

apžiūrą

 

Klinikinio atsako

 

rivastigminas

placebas

rivastigminas

 

placebas

nustatymas

 

612 mg

 

612 mg

 

 

 

 

N 473

N 472

N 379

 

N 444

ADAS-Cog: pagerėjo

 

21***

25***

 

mažiausiai 4 punktais

 

 

 

 

 

 

CIBIC-Plus: pagerėjo

 

29***

32***

 

PDS: pagerėjo mažiausiai

 

26***

30***

 

10

 

 

 

 

 

 

Mažiausiai 4 punktais

 

 

 

 

 

 

pagerėjo ADAS-Cog, o

 

10*

12**

 

CIBIC-Plus ir PDS

 

 

 

 

 

 

nepablogėjo

 

 

 

 

 

 

*p 0,05, **p 0,01, ***p 0,001

 

 

 

 

 

Klinikiniai demencijos, susijusios su Parkinsono liga, tyrimai

Rivastigmino veiksmingumas gydant demenciją, susijusią su Parkinsono liga, buvo įrodytas

24 savaičių daugiacentrio, dvigubai aklo, placebu kontroliuoto esminio tyrimo metu ir 24 savaičių atviros pratęsimo fazės metu. Šiame tyrime dalyvavusių pacientų MMSE (Protinės būklės mini tyrimas, angl. Mini-Mental State Examination) rodmuo buvo 10–24. Veiksmingumas buvo nustatytas naudojant dvi nepriklausomas skales, pagal kurias buvo vertinama reguliariai per 6 mėnesių gydymo laikotarpį, kaip parodyta 5 lentelėje žemiau: ADAS-Cog – pažinimo įvertinimas ir bendras įvertinimas

ADCS-CGIC (angl. Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of

Change).

5 lentelė

Demencija, susijusi su

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADCS-CGIC

 

ADCS-CGIC

Parkinsono liga

Exelon

 

Placebas

Exelon

 

Placebas

 

 

 

 

 

 

 

ITT + RDO populiacija

(n=329)

 

(n=161)

(n=329)

 

(N=165)

Pradinis lygmuo ± SN

23,8 ± 10,2

 

24,3 ± 10,5

n/d

 

n/d

Pradinis pasikeitimas

2,1 ± 8,2

 

-0,7 ± 7,5

3,8 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

24-ąją savaitę ± SN

 

 

 

 

 

 

Taikyto gydymo skirtumas

 

2,881

 

n/d

p-reikšmė prieš placebą

<0,0011

 

 

0,0072

 

 

 

 

 

 

ITT - LOCF populiacija

(n=287)

 

(n=154)

(n=289)

 

(n=158)

Pradinis lygmuo ± SN

24,0 ± 10,3

 

24,5 ± 10,6

n/d

 

n/d

Pradinis pasikeitimas

2,5 ± 8,4

 

-0,8 ± 7,5

3,7 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

24-ąją savaitę ± SN

 

 

 

 

 

 

Taikyto gydymo skirtumas

 

3,541

 

n/d

p-reikšmė prieš placebą

<0,0011

<0,0012

1ANCOVA su gydymu ir šalimi kaip faktoriais ir pradiniu ADAS-Cog lygmeniu kaip kovariantiniu. Teigiamas pokytis rodo pagerėjimą.

2Patogumui pateikti viduriniai rodmenys, kategorinė analizė atlikta naudojant van Elteren testą

ITT – angl. Intent-To-Treat, ketinimas gydytis; RDO – angl. Retrieved Drop Outs, sugrąžinti iškritusieji; LOCF – angl. Last Observation Carried Forward, paskutinis stebėjimas atidėtas vėlesniam laikui

Nors gydymo efektas buvo įrodytas studijos, apimančios bendrą populiaciją, metu, duomenys rodo, kad geresnis gydymo efektas, susijęs su placebu, buvo stebimas pacientų, sergantiems su Parkinsono liga susijusia vidutine demencija, pogrupyje. Šiems pacientams su regos haliucinacijomis buvo stebimas panašiai geresnis gydymo efektas (žr. 6 lentelę).

6 lentelė

Su Parkinsono liga

ADAS-Cog

ADAS-Cog

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

susijusi demencija

Exelon

Placebas

Exelon

 

Placebas

 

 

 

 

 

 

Pacientai su regos

Pacentai be regos

 

haliucinacijomis

haliucinacijų

 

ITT + RDO populiacija

(n=107)

(n=60)

(n=220)

 

(n=101)

Pradinis lygmuo ± SN

25,4 ± 9,9

27,4 ± 10,4

23,1 ± 10,4

 

22,5 ± 10,1

Pradinis pasikeitimas

1,0 ± 9,2

-2,1 ± 8,3

2,6 ± 7,6

 

0,1 ± 6,9

24-ąją savaitę ± SN

 

 

 

 

 

Taikyto gydymo skirtumas

4.271

2.091

 

p-reikšmė prieš placebą

0.0021

0.0151

 

Pacientai su vidutinio

Pacientai su lengva

 

sunkumo demencija

demencija (MMSE 18-24)

 

(MMSE 10-17)

 

 

 

ITT + RDO populiacija

(n=87)

(n=44)

(n=237)

 

(n=115)

Pradinis lygmuo ± SN

32,6 ± 10,4

33,7 ± 10,3

20,6 ± 7,9

 

20,7 ± 7,9

Pradinis pasikeitimas

2,6 ± 9,4

-1,8 ± 7,2

1,9 ± 7,7

 

-0,2 ± 7,5

24-ąją savaitę ± SN

 

 

 

 

 

Taikyto gydymo skirtumas

4,731

2,141

 

p-reikšmė prieš placebą

0,0021

0,0101

1 ANCOVA su gydymu ir šalimi kaip faktoriais ir pradiniu ADAS-Cog lygmeniu kaip kovariantiniu. Teigiamas pokytis rodo pagerėjimą.

ITT – angl. Intent-To-Treat, ketinimas gydytis; RDO – angl. Retrieved Drop Outs, sugrąžinti iškritusieji

Europos vaistų agentūra atleido nuo įpareigojimo pateikti Exelon tyrimų su visais vaikų populiacijos pogrupiais duomenis Alzheimerio demencijai gydyti ir pacientų, sergančių idiopatine Parkinsono liga, demencijai gydyti (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

5.2Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Rivastigminas absorbuojamas greitai ir visiškai. Didžiausia koncentracija kraujyje būna maždaug po 1 valandos. Dėl vaisto sąveikos su fermentu taikiniu rivastigmino biologinis prieinamumas padidėja apie 1,5 karto daugiau negu tikimasi padidinus dozę. Absoliutus biologinis prieinamumas po 3 mg

vaisto dozės yra apie 36 % 13 . Rivastigmino kapsules vartojant su maistu, absorbcija (tmax) pailgėja

90 min., Cmax sumažėja, o AUC padidėja apie 30 .

Pasiskirstymas

Prie baltymų rivastigmino jungiasi apie 40 . Jis gerai praeina pro hematoencefalinį barjerą ir tariamasis jo pasiskirstymo tūris yra 1,8–2,7 l/kg.

Biotransformacija

Rivastigminas greitai ir ekstensyviai metabolizuojamas (pusinės eliminacijos periodas yra apie

1 valandą), daugiausia jo metabolizuojama cholinesterazės katalizuojamos hidrolizės būdu iki dekarbamilinto metabolito. In vitro nustatyta, kad šis metabolitas labai silpnai slopina acetilcholinesterazę ( 10 ).

Remiantis in vitro atliktų tyrimų duomenimis, nesitikima, kad pasireikštų farmakokinetinė sąveika su vaistiniais preparatais, kurie metabolizuojami toliau išvardytų citochromo izofermentų: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 ar CYP2B6. Tiriant gyvūnus įrodyta, kad citochromo P450 izofermentai beveik nedalyvauja rivastigmino metabolizme. Paskyrus 0,2 mg intraveninę vaisto dozę, rivastigmino klirensas buvo 130 l/h, o po 2,7 mg intraveninės dozės sumažėjo iki 70 l/h.

Eliminacija

Nepakitusio rivastigmino šlapime nebūna, metabolitų išskyrimas pro inkstus yra pagrindinis šalinimo būdas. Paskyrus 14C-rivastigmino, nustatyta, kad beveik visas vaistas (> 90 ) pasišalina iš organizmo pro inkstus per 24 valandas. Mažiau kaip 1 vaisto dozės išsiskiria su išmatomis. Sergančiųjų

Alzheimerio liga organizme rivastigmino ar jo dekarbamilinto metabolito nesikaupia.

Populiacijų farmakokinetikos duomenų analizė parodė, kad Alzheimerio liga sergantiems pacientams nikotino vartojimas geriamojo rivastigmino klirensą padidina 23 % (n = 75 rūkantys ir 549 nerūkantys asmenys), kai buvo vartotos iki 12 mg geriamojo rivastigmino kapsulių paros dozės.

Senyvi asmenys

Nors senyvų savanorių organizme biologinis vaisto prieinamumas yra didesnis negu sveikų jaunų savanorių, tačiau tiriant 50–92 metų sergančius Alzheimerio liga pacientus, biologinio prieinamumo skirtumo nenustatyta.

Sutrikusi kepenų funkcija

Pacientų, kuriems buvo lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų nepakankamumas, rivastigmino Cmax buvo apie 60 didesnis, o AUC beveik dvigubai didesnis lyginant su sveikų savanorių.

Sutrikusi inkstų funkcija

Pacientų, kuriems buvo vidutinio sunkumo inkstų nepakankamumas, rivastigmino Cmax ir AUC buvo beveik dvigubai didesni negu sveikų savanorių, tačiau pacientų, kuriems buvo sunkus inkstų nepakankamumas, Cmax ir AUC nepakito.

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Kartotinių dozių toksiškumo tyrimų su žiurkėmis, pelėmis ir šunimis metu nustatytas tik sustiprėjęs farmakologinis poveikis. Nenustatyta, kad vaistas toksiškai veiktų kurį nors organą. Tiriant gyvūnus, vaisto saugumo ribos žmonėms nenustatytos dėl eksperimentinių gyvūnų jautrumo.

Atliekant standartinius tyrimus in vitro ir in vivo, nenustatyta mutageninio rivastigmino poveikio, išskyrus žmogaus periferinių limfocitų chromosomų aberacijos tyrimus, kai buvo vartojama 104 kartus didesnė dozė už didžiausią klinikinę. Mikrobranduolių tyrimas in vivo buvo neigiamas. Taip pat nenustatyta genotoksinio pagrindinio metabolito NAP226-90 poveikio.

Skiriant pelėms ir žiurkėms didžiausią gerai toleruojamą vaisto dozę, kancerogeniškumo nenustatyta, nors rivastigmino ir jo metabolitų ekspozicija žiurkėms ir pelėms buvo mažesnė negu žmonėms. Rivastigmino ar jo metabolitų ekspozicija, normalizuota pagal kūno paviršiaus plotą, buvo beveik ekvivalentiška didžiausiai rekomenduojamai 12 mg per parą vaisto dozei žmogui, tačiau, lyginant su didžiausia vaisto doze žmonėms, gyvūnams skiriama dozė buvo 6 kartus didesnė.

Rivastigmino praeina pro gyvūnų placentą ir patenka į motinos pieną. Tiriant vaikingas žiurkių ir triušių pateles, rivastigmino teratogeniškumo nenustatyta. Su žiurkių patinais ir patelėmis atlikti tyrimai, rivastigmino skiriant per burną, neparodė nepageidaujamo poveikio nei tėvų kartos, nei tėvų palikuonių vaisingumui ar reprodukcinei funkcijai.

Su triušiais atliktame tyrime, vartojant rivastigmino, buvo nustatytas lengvas akių ar gleivinių sudirginimas.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Želatina

Magnio stearatas

Hipromeliozė Mikrokristalinė celiuliozė

Koloidinis bevandenis silicio dioksidas

Geltonasis geležies oksidas (E172) Raudonasis geležies oksidas (E172)

Titano dioksidas (E171)

Šelakas

6.2Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3Tinkamumo laikas

5 metai

6.4Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 C temperatūroje.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

-Lizdinėje plokštelėje, skaidriu PVC pagrindu su žydra dengiančiąja folija yra 14 kapsulių. Vienoje dėžutėje yra 28, 56 ar 112 kapsulių.

-DTPE buteliukai su plastiko dangteliu ir su vidine pirmojo atidarymo kontrole. Kiekviename buteliuke yra 250 kapsulių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.

7.RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Jungtinė Karalystė

8.RINKODAROS TEISĖS NUMERIS (-IAI)

EU/1/98/066/014

9.RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO / ATNAUJINIMO DATA

Rinkodaros teisė pirmą kartą suteikta 1998 m. gegužės mėn. 12 d. Rinkodaros teisė paskutinį kartą atnaujinta 2008 m. gegužės mėn. 12 d.

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Exelon 3,0 mg kietosios kapsulės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje kapsulėje yra rivastigmino vandenilio tartrato, atitinkančio 3,0 mg rivastigmino (Rivastigminum).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Kietosios kapsulės

Nuo beveik baltos iki šviesiai gelsvos spalvos milteliai kapsulėje, kurios gaubtelis ir korpusas yra oranžinės spalvos, ant korpuso – raudonas atspaudas “EXELON 3 mg”.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Lengvos ar vidutinio sunkumo Alzheimerio demencijos simptominis gydymas.

Pacientų, sergančių idiopatine Parkinsono liga, lengvos ar vidutinio sunkumo demencijos simptominis gydymas.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Gydymą gali paskirti ir kontroliuoti tik gydytojas, turintis Alzheimerio demencijos ar su Parkinsono liga susijusios demencijos diagnozavimo ir gydymo patirties. Liga diagnozuojama tik pagal nustatytus kriterijus. Pacientą gydyti rivastigminu galima pradėti tik tada, kai yra jį globojantis žmogus, galintis kontroliuoti, kad vaistinis preparatas būtų reguliariai vartojamas.

Dozavimas

Rivastigminas vartojamas du kartus per parą, ryte ir vakare, valgant. Nuryjama visa kapsulė.

Pradinė dozė

1,5 mg du kartus per parą.

Dozės parinkimas

Rekomenduojama pradinė dozė yra 1,5 mg du kartus per parą. Jei ši dozė gerai toleruojama, ne greičiau kaip po dviejų gydymo savaičių ji gali būti padidinta iki 3 mg du kartus per parą. Jei mažiausiai dvi savaites dozė gerai toleruojama, ji gali būti padidinama iki 4,5 mg ir iki 6 mg du kartus per parą.

Pasireiškusios nepageidaujamos reakcijos (pvz., pykinimas, vėmimas, pilvo skausmas ar sumažėjęs apetitas), kūno svorio mažėjimas ar ekstrapiramidinių simptomų pablogėjimas (pvz., tremoras) pacientams, sergantiems su Parkinsono liga susijusia demencija, gali susilpnėti praleidus vieną ar kelias vaisto dozes. Jei nepageidaujamos reakcijos neišnyksta, paros dozę laikinai reikia sumažinti iki ankstesniosios gerai toleruotos dozės arba galima nutraukti gydymą.

Palaikomoji dozė

Veiksminga vaisto dozė yra nuo 3 mg iki 6 mg du kartus per parą. Didžiausiam gydomajam poveikiui gauti turi būti skiriama palaikomoji, didžiausia geriausiai toleruojama, dozė. Rekomenduojama didžiausia paros dozė yra po 6 mg du kartus per parą.

Palaikomasis gydymas tęsiamas tol, kol stebimas geras gydomasis efektas. Todėl rivastigmino klinikinę naudą reikia vertinti reguliariai, ypač vartojant mažesnes kaip 3 mg vaisto dozes. Jeigu paciento demencijos simptomų dažnis tinkamai nesikeičia 3 mėnesius gydant palaikomaja doze, gydymą reikia nutraukti. Susilpnėjus gydomajam efektui, vaisto taip pat nebevartoti.

Atsakas į gydymą rivastigminu yra individualus ir jį sunku iš anksto numatyti. Tačiau, pacientams, sergantiems Parkinsono liga su vidutinio sunkumo demencija, buvo stebimas geresnis gydymo efektas.

Pacientams, sergantiems Parkinsono liga su regos haliucinacijomis buvo stebimas panašiai geresnis efektas (žr. 5.1 skyrių).

Gydymo efektas netirtas placebo kontroliuojamų tyrimų metu, trunkančių ilgiau kaip 6 mėnesius.

Gydymo atnaujinimas

Jei gydymas nutraukiamas ilgiau kaip tris dienas, jį reikia atnaujinti skiriant po 1,5 mg du kartus per parą. Paskui dozė titruojama taip kaip nurodyta aukščiau.

Inkstų ir kepenų nepakankamumas

Pacientams, kuriems yra nesunkus ar vidutinio sunkumo inkstų arba kepenų veiklos sutrikimas, dozės koreguoti nereikia. Tačiau šių grupių pacientams padidėja vaisto ekspozicija, todėl turi būti kruopščiai laikomasi dozės didinimo rekomendacijų atsižvelgiant į individualų vaisto toleravimą, kadangi pacientams, kuriems yra kliniškai reikšmingas inkstų arba kepenų veiklos sutrikimas, gali dažniau pasireikšti nuo dozės priklausomų nepageidaujamų reakcijų. Pacientams su sunkiu kepenų veiklos sutrikimu tyrimų neatlikta, tačiau Exelon kapsulės gali būti vartojamos šios populiacijos pacientų tik atidžiai juos stebint (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Vaikų populiacija

Exelon nėra skirtas vaikų populiacijai Alzheimerio ligai gydyti.

4.3 Kontraindikacijos

Šio vaisto negalima vartoti pacientams, kuriems yra nustatytas padidėjęs jautrumas veikliajai medžiagai rivastigminui, kitiems karbamato dariniams arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Anksčiau buvusi į alerginį kontaktinį dermatitą panaši rivastigmino pleistro vartojimo vietos reakcija (žr. 4.4 skyrių).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Nepageidaujamų reakcijų dažnis ir sunkumas, didėjant dozei, paprastai didėja. Jei gydymas nutraukiamas ilgiau kaip tris dienas, jį reikia atnaujinti skiriant po 1,5 mg du kartus per parą, kad būtų mažesnė nepageidaujamų reakcijų (pvz., vėmimo) tikimybė.

Vartojant rivastigmino pleistrų gali pasireikšti vartojimo vietos odos reakcijų, kurios paprastai yra nesunkios ar vidutinio sunkumo. Šių reakcijų pasireiškimas pats savaime nerodo organizmo įjautrinimo. Tačiau rivastigmino pleistrų vartojimas gali sukelti alerginį kontaktinį dermatitą.

Alerginį kontaktinį dermatitą reikia įtarti tais atvejais, kai vartojimo vietos reakcija išplinta už pleistro dydžio ribų, kai yra intensyvesnės vietinės reakcijos požymių (pvz., stiprėjanti eritema, edema, papulių ar pūslelių susidarymas) arba kai reakcijos simptomai reikšmingai nepagerėja per 48 valandas nuo pleistro nuėmimo. Visais šiais atvejais gydymą reikia nutraukti (žr. 4.3 skyrių).

Pacientams, kuriems pasireiškia į alerginį kontaktinį dermatitą panaši rivastigmino pleistro vartojimo vietos reakcija ir kuriems vis dar reikia skirti gydymą rivastigminu, per burną vartojamo vaisto galima skirti tik tuomet, kai patvirtinamas neigiamas alergijos testo rezultatas ir atidžiai stebint paciento būklę. Galimi atvejai, kad vartojant rivastrigmino pleistrų organizmui įsijautrinus, kai kurie pacientai negalės vartoti jokių rivastrigmino farmacinių formų.

Vaistui patekus į rinką, gauta retų pranešimų apie rivastrigmino vartojusiems pacientams (nepriklausomai nuo vaisto vartojimo būdo, t. y., vartojant per burną ar per odą) pasireiškusius alerginio dermatito (išplitusio) atvejus. Visais šiais atvejais gydymą reikia nutraukti (žr. 4.3 skyrių).

Pacientams ir jų slaugytojams reikia duoti atitinkamus nurodymus.

Dozės titravimas. Nepageidaujamos reakcijos (pvz., hipertenzija ir haliucinacijos pacientams, sergantiems Alzheimerio demencija, ir ekstrapiramidinių simptomų pablogėjimas, daugiausia tremoro, pacientams, sergantiems su Parkinsono liga susijusia demencija) stebėtos greitai padidinus dozę. Jos gali susilpnėti sumažinus dozę. Kitais atvejais Exelon vartojimą nutraukti (žr. 4.8 skyrių).

Virškinimo trakto sutrikimai (pvz., pykinimas, vėmimas ir viduriavimas) priklauso nuo vaisto dozės, ypač jų gali pasireikšti pradėjus gydyti ir (ar) didinant vaisto dozę (žr. 4.8 skyrių). Šios nepageidaujamos reakcijos dažnesnės moterims. Pacientams, kuriems dėl ilgalaikio vėmimo ar viduriavimo pasireiškia dehidracijos požymių ar simptomų bei tinkamai gydant negaunama efekto, galima skirti intraveninių skysčių infuzijų, mažinti vaisto dozę arba nutraukti jo vartojimą. Dehidracija gali sukelti sunkių pasekmių.

Pacientams, sergantiems Alzheimerio liga, gali sumažėti kūno svoris. Cholinesterazės inhibitorių, taip pat ir rivastigmino, vartojimas buvo susijęs su šių pacientų kūno svorio mažėjimu. Todėl gydant reikia stebėti tokių pacientų kūno svorį.

Sunkaus vėmimo, susijusio su rivastigmino vartojimu, atveju būtina atitinkamai parinkti dozę, kaip rekomenduojama 4.2 skyriuje. Kai kurie sunkaus vėmimo atvejai buvo susiję su stemplės plyšimu (žr. 4.8 skyrių). Tokie reiškiniai atsirado tik po dozės padidinimo arba vartojant dideles rivastigmino dozes.

Rivastigminas gali sukelti bradikardiją, kuri yra polimorfinės skilvelių aritmijos (torsade de pointe) atsiradimo rizikos veiksnys, daugiausia rizikos grupių pacientams. Patartina atsargiai skirti pacientams, kuriems yra didesnė rizika pasireikšti polimorfinei skilvelių aritmijai; pavyzdžiui, tiems, kuriems yra dekompensuotas širdies nepakankamumas, neseniai įvykęs miokardo infarktas, bradiaritmija, polinkis į hipokalemiją ar hipomagnezemiją, arba kartu vartojantiems vaistinių preparatų, galinčių sukelti QT intervalo pailgėjimą ir(ar) polimorfinę skilvelių aritmiją (žr. 4.5 ir

4.8 skyrius).

Atidžiai turi būti stebimi pacientai, kuriems yra sinusinio mazgo silpnumo sindromas ar laidumo sutrikimų (sinoatrialinė blokada, atrioventrikulinė blokada) (žr. 4.8 skyrių).

Rivastigminas gali skatinti skrandžio rūgšties sekreciją. Atsargiai rivastigminą skirti pacientams, kuriems yra skrandžio ar dvylikapirštės žarnos opaligė arba didelė opaligės tikimybė.

Cholinesterazės inhibitorius bronchine astma arba obstrukcine plaučių liga sergantiems pacientams reikia skirti atsargiai.

Cholinomimetikai gali sukelti arba paūminti šlapimo takų obstrukciją ir traukulius. Šiomis ligomis linkusius sirgti pacientus rivastigminu rekomenduojama gydyti atsargiai.

Rivastigmino poveikis gydant sunkią Alzheimerio ligos ar su Parkinsono liga susijusią demenciją, kitas demencijos rūšis ir kitokios kilmės atminties sutrikimus (pvz.: su amžiumi susilpnėjusi pažinimo funkcija), netirtas, todėl vartojimas šiems pacientams nerekomenduojamas.

Rivastigminas, kaip ir kiti cholinomimetikai, gali paūminti ar sukelti ektrapiramidinius simptomus. Taip pat buvo stebimas pacentų, sergančių su Parkinsono liga susijusia demencija, būklės pablogėjimas (įskaitant bradikineziją, diskineziją, eisenos sutrikimus) ir tremoro epizodų arba intensyvumo padaugėjimas (žr. 4.8 skyrių). Kai kuriais atvejais dėl šių reiškinių gydymas rivastigminu turėjo būti nutrauktas (pvz., gydymo nutraukimai dėl tremoro, gydant rivastigminu – 1,7 % ir 0 %, gydant placebu). Rekomenduojama kliniškai stebėti šias nepageidaujamas reakcijas.

Atskiros pacientų grupės

Pacientams, kuriems yra kliniškai reikšmingas inkstų arba kepenų veiklos sutrikimas, gali dažniau pasireikšti nepageidaujamų reakcijų (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius). Atsižvelgiant į individualų vaisto toleravimą, turi būti kruopščiai laikomasi dozavimo rekomendacijų. Pacientams, kuriems yra sunkus kepenų veiklos sutrikimas, tyrimų neatlikta. Vis dėlto Exelon galima skirti šiems pacientams, tačiau būtina atidžiai stebėti jų būklę.

Pacientams, kurių kūno svoris mažesnis kaip 50 kg, gali dažniau pasireikšti nepageidaujamų reakcijų ir jie gali dėl to dažniau nutraukti gydymą.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Rivastigminas, kaip cholinesterazės inhibitorius, gali sustiprinti sukcinilcholino tipo miorelaksantų poveikį anestezijos metu. Atsargumas rekomenduojamas pasirenkant nuskausminamuosius preparatus.

Jei reikia vaisto vartojimas gali būti laikinai nutrauktas arba galimi dozės pakeitimai.

Dėl farmakodinaminių savybių ir galimo papildančio poveikio rivastigmino negalima skirti su kitomis cholinomimetinėmis medžiagomis. Rivastigminas taip pat galėtų įtakoti anticholinergiškai veikiančių vaistinių preparatų (pvz., oksibutinino, tolterodino) poveikį.

Gauta pranešimų apie pastebėtą papildantį poveikį, kuris sukėlė bradikardiją (ir dėl to galinčią pasireikšti sinkopę), kai buvo kartu vartojama įvairių beta adrenoblokatorių (įskaitant atenololį) ir rivastigmino. Tikėtina, kad širdies ir kraujagyslių sistemą veikiančių beta adrenoblokatorių vartojimas yra susijęs su didesne tokio poveikio rizika, tačiau buvo gauta pranešimų ir pacientams, kurie vartojo kitokių beta adrenoblokatorių. Todėl reikia laikytis atsargumo priemonių, kai rivastigmino skiriama kartu su beta adrenoblokatoriais, o taip pat su kitais bradikardiją sukeliančiais preparatais (pvz.,

III klasės antiaritminiais preparatais, kalcio kanalų blokatoriais, rusmenės glikozidais, pilokarpinu).

Kadangi bradikardija yra rizikos veiksnys atsirasti polimorfinei skilvelių tachikardijai (torsades de pointes), skiriant rivastigmino kartu su polimorfinės skilvelių tachikardijos pasireiškimą skatinančiais vaistiniais preparatais, pavyzdžiui, antipsichotiniais preparatais, t.y. kai kuriais fenotiazinais

(chlorpromazinu, levomepromazinu), benzamidais (sulpiridu, sultopridu, amisulpridu, tiapridu, veralipridu), pimozidu, haloperidoliu, droperidoliu, cizapridu, citalopramu, difemanilu, intraveniniu eritromicinu, halofantrinu, mizolastinu, metadonu, pentamidinu ir moksifloksacinu, turėtų būti laikomasi atsargumo priemonių ir taip pat gali prireikti kliniškai stebėti pacientų būklę (EKG).

Tiriant sveikus savanorius, rivastigmino sąveikos su digoksinu, varfarinu, diazepamu ar fluoksetinu nenustatyta. Rivastigminas neveikia varfarino sąlygoto pailgėjusio protrombino laiko. Nepastebėta, kad, vartojant rivastigminą kartu su digoksinu, būtų širdies laidžiosios sistemos sutrikimų.

Atsižvelgiant į jo metabolizmą mažai tikėtina, kad pasireikštų metabolinė sąveika su kitais vaistiniais preparatais, nors rivastigminas gali slopinti nuo butirilcholinesterazės priklausomą kitų medžiagų metabolizmą.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Vartojamas rivastigminas ir (arba) metabolitai praeina pro vaikingų gyvūnų patelių placentą. Tačiau nėra žinoma, ar tai vyksta žmonėms. Klinikinių duomenų apie vartojimą nėštumo metu nėra. Perinatalinių ir postnatalinių tyrimų su žiurkėmis metu stebėtas pailgėjęs gestacinis laikotarpis. Rivastigmino nėštumo metu vartoti negalima, išskyrus neabejotinai būtinus atvejus.

Žindymas

Rivastigmino išsiskiria į gyvūnų pieną. Nežinoma, ar jo patenka į moters pieną. Todėl moterims, vartojančioms rivastigminą, žindyti kūdikio negalima.

Vaisingumas

Rivastigmino vartojimas nesukėlė nepageidaujamų poveikių žiurkių vaisingumui ar reprodukcinei funkcijai (žr. 5.3 skyrių). Rivastigmino poveikis žmonių vaisingumui nėra žinomas.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Dėl Alzheimerio ligos pamažu silpnėja gebėjimas vairuoti ir valdyti mechanizmus. Be to, rivastigminas gali sukelti galvos svaigimą ir somnolenciją, ypač gydymo pradžioje arba padidinus vaisto dozę. Taigi, rivastigminas gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia silpnai ar vidutiniškai, todėl demencija sergančių pacientų, kurie vartoja rivastigminą, gebėjimą vairuoti arba valdyti įrenginius turi nuolat vertinti gydantis gydytojas.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Saugumo savybių santrauka

Dažniausios nepageidaujamos reakcijos (NR) yra virškinimo trakto sutrikimai, įskaitant pykinimą

(38 %) ir vėmimą (23 %), dažniausiai pasireiškiantys titruojant dozę. Klinikinių tyrimų metu nustatyta, kad moterims dažniau negu vyrams būna nepageidaujamų virškinimo trakto reakcijų ir jos dažniau netenka kūno svorio.

Nepageidaujamų reakcijų sąrašas lentelėse

1 lentelėje ir 2 lentelėje nurodytos nepageidaujamos reakcijos išvardytos pagal MedDRA organų sistemų klases ir jų pasireiškimo dažnį, naudojant tokius dažnių apibūdinimus: labai dažni (≥1/10); dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10); nedažni (nuo ≥1/1 000 iki <1/100); reti (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000); labai reti (<1/10 000); dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

1 lentelėje išvardytos nepageidaujamos reakcijos, pasireiškusios Alzheimerio demencija sergantiems ir

Exelon gydomiems pacientams.

1 lentelė

Infekcijos ir infestacijos

 

Labai reti

Šlapimo takų infekcija

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

 

Labai dažni

Anoreksija

Dažni

Sumažėjęs apetitas

Dažnis nežinomas

Dehidracija

Psichikos sutrikimai

 

Dažni

Košmarai

Dažni

Ažitacija

Dažni

Sumišimas

Dažni

Nerimas

Nedažni

Nemiga

Nedažni

Depresija

Labai reti

Haliucinacijos

Dažnis nežinomas

Agresija, neramumas

Nervų sistemos sutrikimai

 

Labai dažni

Galvos svaigimas

Dažni

Galvos skausmas

Dažni

Somnolencija

Dažni

Tremoras

Nedažni

Alpimas

Reti

Traukuliai

Labai reti

Ekstrapiramidiniai požymiai (įskaitant pablogėjusią

 

Parkinsono ligą)

Širdies sutrikimai

 

Reti

Krūtinės angina

Labai reti

Širdies aritmija (pvz., bradikardija, atrioventrikulinė

 

blokada, prieširdžių virpėjimas ir tachikardija)

Dažnis nežinomas

Sinusinio mazgo silpnumo sindromas

Kraujagyslių sutrikimai

 

Labai reti

Hipertenzija

Virškinimo trakto sutrikimai

 

Labai dažni

Pykinimas

Labai dažni

Vėmimas

Labai dažni

Viduriavimas

Dažni

Pilvo skausmas ir dispepsija

Reti

Skrandžio ir dvylikapirštės žarnos opos

Labai reti

Kraujavimas iš virškinimo trakto

Labai reti

Pankreatitas

Dažnis nežinomas

Kai kurie sunkaus vėmimo atvejai buvo susiję su stemplės

 

plyšimu (žr. 4.4 skyrių).

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Nedažni

Padidėję kepenų funkcijos rodikliai

Dažnis nežinomas

Hepatitas

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

 

Dažni

Padidėjęs prakaitavimas

Reti

Bėrimas

Dažnis nežinomas

Niežulys, alerginis dermatitas (išplitęs)

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Dažni

Nuovargis ir astenija

Dažni

Negalavimas

Nedažni

Kritimas

Tyrimai

 

Dažni

Mažėjantis kūno svoris

Vartojant Exelon transderminį pleistrą, pastebėtos šios papildomos nepageidaujamos reakcijos: delyras, karščiavimas, sumažėjęs apetitas, šlapimo nelaikymas (dažnai), psichomotorinis hiperaktyvumas (nedažnai), eritema, dilgėlinė, pūslių susidarymas, alerginis dermatitas (dažnis nežinomas).

2 lentelėje pateikti klinikinių tyrimų duomenimis gauti nepageidaujami poveikiai Exelon kapsulių vartojusiems pacientams, sergantiems su Parkinsono liga susijusia demencija.

2 lentelė

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

 

Dažni

Sumažėjęs apetitas

Dažni

Dehidratacija

Psichikos sutrikimai

 

Dažni

Nemiga

Dažni

Nerimas

Dažni

Nekantrumas

Dažni

Regos haliucinacijos

Dažni

Depresija

Dažnis nežinomas

Agresija

Nervų sistemos sutrikimai

 

Labai dažni

Tremoras

Dažni

Svaigulys

Dažni

Mieguistumas

Dažni

Galvos skausmas

Dažni

Parkinsono liga (pablogėjusi)

Dažni

Bradikinezija

Dažni

Diskinezija

Dažni

Hipokinezė

Dažni

Dantračio tipo raumenų rigidiškumas

Nedažni

Distonija

Širdies sutrikimai

 

Dažni

Bradikardija

Nedažni

Prieširdžių virpėjimas

Nedažni

Prieširdžio-skilvelio blokada

Dažnis nežinomas

Sinusinio mazgo silpnumo sindromas

Kraujagyslių sutrikimai

 

Dažni

Hipertenzija

Nedažni

Hipotenzija

Virškinimo trakto sutrikimai

 

Labai dažni

Šleikštulys

Labai dažni

Vėmimas

Dažni

Diarėja

Dažni

Pilvo skausmas ir dispepsija

Dažni

Seilių hipersekrecija

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Dažnis nežinomas

Hepatitas

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

 

Dažni

Padidėjęs prakaitavimas

Dažnis nežinomas

Alerginis dermatitas (išplitęs)

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Labai dažni

Kritimai

Dažni

Nuovargis ir astenija

Dažni

Sutrikusi eisena

Dažni

Parkinsonizmui būdinga eisena

Exelon transderminių pleistrų vartojusiems pacientams, sergantiems su Parkinsono liga susijusia demencija, klinikinio tyrimo metu pastebėta tokia toliau nurodyta papildoma nepageidaujama reakcija: sujaudinimas (pasireiškė dažnai).

3 lentelėje nurodytas skaičius ir procentas pacientų, sirgusių su Parkinsono liga susijusia demencija ir vartojusių Exelon, kurie dalyvavo 24 savaičių klinikiniame tyrime ir kuriems buvo iš anksto nustatytų nepageidaujamų reiškinių, galinčių atspindėti parkinsonizmo simptomų pablogėjimą.

3 lentelė

Iš anksto nustatyti nepageidaujami poveikiai, kurie gali

Exelon

Placebas

atspindėti parkinsonizmo simptomų pablogėjimą,

n (%)

n (%)

pacientams, sergantiems su Parkinsono liga susijusia

 

 

 

 

demencija

 

 

 

 

Bendras tirtų pacientų skaičius

362 (100)

179 (100)

Bendras pacientų, kuriems buvo NP, skaičius

(27,3)

(15,6)

Tremoras

(10,2)

(3,9)

Pargriuvimas

21 (5,8)

11 (6,1)

Parkinsono liga (pablogėjimas)

12 (3,3)

(1,1)

Seilių hipersekrecija

(1,4)

 

Diskinezija

(1,4)

(0,6)

Parkinsonizmas

(2,2)

(0,6)

Hipokinezija

(0,3)

 

Judėjimo sutrikimas

(0,3)

 

Bradikinezija

(2,5)

(1,7)

Distonija

(0,8)

(0,6)

Sutrikusi eisena

(1,4)

 

Raumenų rigidiškumas

(0,3)

 

Pusiausvyros sutrikimas

(0,8)

(1,1)

Raumenų sąstingis

(0,8)

 

Sustingimas

(0,3)

 

Motorinė disfunkcija

(0,3)

 

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

Simptomai

Didžiajai daliai pacientų, atsitiktinai perdozavusių vaistą, kliniškai jokių simptomų nepasireiškė ir beveik visi jie toliau vartojo rivastigmino praėjus 24 valandoms po perdozavimo.

Gauta pranešimų apie vidutinio sunkumo apsinuodijimo atvejais pasireiškusį cholinerginį toksinį poveikį su muskarininiais simptomais, pavyzdžiui, miozę, paraudimą, virškinimo sutrikimą, įskaitant pilvo skausmą, pykinimą, vėmimą ir viduriavimą, bradikardiją, bronchų spazmą ir padidėjusią bronchų sekreciją, hiperhidrozę, nevalingą šlapinimąsi ir (arba) tuštinimąsi, ašarojimą, hipotenziją ir seilių hipersekreciją.

Sunkesniais atvejais gali pasireikšti nikotininiai perdozavimo simptomai, tokie kaip raumenų silpnumas, fascikuliacijos, traukuliai ir kvėpavimo sustojimas, kuris gali būti mirtinas.

Vaistui patekus į rinką, dar gauta pranešimų apie galvos svaigimo, tremoro, galvos skausmo, mieguistumo, sumišimo būsenos, hipertenzijos, haliucinacijų ir bendrojo negalavimo atvejus.

Gydymas

Rivastigmino pusinės eliminacijos periodas yra apie 1 val., o acetilcholinesterazės inhibicija trunka maždaug 9 valandas, todėl, jei perdozavimas kliniškai nepasireiškia, rekomenduojama 24 valandas nevartoti rivastigmino. Asmenims, kuriuos dėl perdozavimo stipriai pykina ir kurie vemia, turi būti skiriama vėmimą slopinančių vaistų. Kitos šalutinės reakcijos prireikus gydomos simptomiškai.

Kai perdozavimas sunkus, gali būti skiriama atropino. Rekomenduojama pradinė 0,03 mg/kg intraveninio atropino sulfato dozė, kitos dozės priklauso nuo klinikinio atsako. Nerekomenduojama kaip priešnuodį vartoti skopolaminą.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė - psichoanaleptikai, anticholinesterazės, ATC kodas - N06DA03

Rivastigminas yra karbamato tipo acetilcholinesterazės ir butirilcholinesterazės inhibitorius, pagerinantis cholinerginio impulso perdavimą neuronais, neleisdamas skaidyti sveikų neuronų išskirtą acetilcholiną. Todėl rivastigminas gali pagerinti nuo cholinerginio perdavimo priklausantį pažinimo sutrikimą, sergant demencija, susijusia su Alzheimerio liga ir Parkinsono liga.

Rivastigminas, susijungdamas kovalentine jungtimi, sąveikauja su fermentais taikiniais, o tai laikinai inaktyvina fermentus. Sveikiems jauniems vyrams geriamoji 3 mg vaisto dozė apie 40 sumažina acetilcholinesterazės (AChE) aktyvumą likvore per pirmąsias 1,5 valandas po vartojimo. Buvęs fermento aktyvumas sugrįžta į pradinę būklę apytikriai po 9 valandų, kai nustatomas didžiausias jį slopinantis poveikis. Sergantiesiems Alzheimerio liga mažėjantis acetilcholinesterazės aktyvumas likvore priklauso nuo vaisto dozės - iki didžiausios tirtos po 6 mg du kartus per parą dozės. Keturiolika Alzheimerio liga sergančių ir rivastigminu gydytų pacientų butirilcholinesterazės aktyvumas likvore buvo slopinamas panašiai kaip ir AChE.

Klinikiniai Alzheimerio demencijos tyrimai

Rivastigmino veiksmingumas buvo nustatytas atliekant tris nepriklausomus, sričiai specifiškus tyrimus. Pastarieji buvo atliekami periodiškai per 6 mėnesius trukusį gydymą. Tai buvo ADAS-Cog (Kognityvinė Alzheimerio ligos įvertinimo skalės dalis, angl. Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale; pažinimo vertinimas vykdant užduotį), CIBIC-Plus (Pokalbio metu gydytojo susidarytas įspūdis apie būklės pokyčius, angl. Clinician’s Interview Based Impression of Change- Plus; išsamus bendrasis vertinimas, kurį atlieka gydytojas kartu su paciento globėju) ir PDS (Progresuojančio būklės blogėjimo skalė, angl. Progressive Deterioration Scale; globėjo pateikto paciento kasdienės veiklos - asmens higienos, maitinimosi, apsirengimo, buitinės veiklos, pvz., prekių įsigijimo, orientacijos aplinkoje bei dalyvavimo su finansais susijusioje veikloje ir kt., įvertinimas).

Tirtų pacientų MMSE (Protinės būklės mini tyrimas, angl. Mini-Mental State Examination, minimalus protinės būklės įvertinimas) rodmuo buvo 10–24.

Jungtiniai duomenys apie pacientus, kuriems gautas kliniškai reikšmingas atsakas, per dvejus laisvai pasirenkamų dozių tyrimus (iš trijų pagrindinių 26 savaičių daugiacentrių klinikinių pacientų, sergančiųjų nesunkia ar vidutinio sunkumo Alzheimerio demencija, tyrimų) nurodyti 4 lentelėje. Pirmiausiai kliniškai reikšmingas pagerėjimas vertintas, kai mažiausiai 4 punktais pagerėjo ADAS- Cog, pagerėjo CIBIC-Plus ir mažiausiai 10 pagerėjo PDS.

Toje pačioje lentelėje papildomai pateikiamas ir vėlesnis (post-hoc) atsako apibūdinimas. Antrinio kliniškai reikšmingo pagerėjimo vertinimo kriterijai: ADAS-Cog pagerėjo 4 punktais, CIBIC-Plus ir PDS nepablogėjo. 6–12 mg vartojusiems pacientams, kuriems gautas klinikinis efektas, vidutinė paros dozė buvo 9,3 mg. Svarbu pažymėti, kad skalės, naudojamos Alzheimerio ligai vertinti, skiriasi, ir tiesioginiai rezultatai, gauti vartojant įvairius vaistus, nelyginami.

4 lentelė

 

 

Pacientai, kuriems buvo kliniškai reikšmingas atsakas ()

 

 

Ketinantys gydytis

Vartojo per paskutiniąją

 

 

 

 

apžiūrą

 

Klinikinio atsako

 

rivastigminas

placebas

rivastigminas

 

placebas

nustatymas

 

612 mg

 

612 mg

 

 

 

 

N 473

N 472

N 379

 

N 444

ADAS-Cog: pagerėjo

 

21***

25***

 

mažiausiai 4 punktais

 

 

 

 

 

 

CIBIC-Plus: pagerėjo

 

29***

32***

 

PDS: pagerėjo mažiausiai

 

26***

30***

 

10

 

 

 

 

 

 

Mažiausiai 4 punktais

 

 

 

 

 

 

pagerėjo ADAS-Cog, o

 

10*

12**

 

CIBIC-Plus ir PDS

 

 

 

 

 

 

nepablogėjo

 

 

 

 

 

 

*p 0,05, **p 0,01, ***p 0,001

 

 

 

 

 

Klinikiniai demencijos, susijusios su Parkinsono liga, tyrimai

Rivastigmino veiksmingumas gydant demenciją, susijusią su Parkinsono liga, buvo įrodytas

24 savaičių daugiacentrio, dvigubai aklo, placebu kontroliuoto esminio tyrimo metu ir 24 savaičių atviros pratęsimo fazės metu. Šiame tyrime dalyvavusių pacientų MMSE (Protinės būklės mini tyrimas, angl. Mini-Mental State Examination) rodmuo buvo 10–24. Veiksmingumas buvo nustatytas naudojant dvi nepriklausomas skales, pagal kurias buvo vertinama reguliariai per 6 mėnesių gydymo laikotarpį, kaip parodyta 5 lentelėje žemiau: ADAS-Cog – pažinimo įvertinimas ir bendras įvertinimas

ADCS-CGIC (angl. Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of

Change).

5 lentelė

Demencija, susijusi su

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADCS-CGIC

 

ADCS-CGIC

Parkinsono liga

Exelon

 

Placebas

Exelon

 

Placebas

 

 

 

 

 

 

 

ITT + RDO populiacija

(n=329)

 

(n=161)

(n=329)

 

(N=165)

Pradinis lygmuo ± SN

23,8 ± 10,2

 

24,3 ± 10,5

n/d

 

n/d

Pradinis pasikeitimas

2,1 ± 8,2

 

-0,7 ± 7,5

3,8 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

24-ąją savaitę ± SN

 

 

 

 

 

 

Taikyto gydymo skirtumas

 

2,881

 

n/d

p-reikšmė prieš placebą

<0,0011

 

 

0,0072

 

 

 

 

 

 

ITT - LOCF populiacija

(n=287)

 

(n=154)

(n=289)

 

(n=158)

Pradinis lygmuo ± SN

24,0 ± 10,3

 

24,5 ± 10,6

n/d

 

n/d

Pradinis pasikeitimas

2,5 ± 8,4

 

-0,8 ± 7,5

3,7 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

24-ąją savaitę ± SN

 

 

 

 

 

 

Taikyto gydymo skirtumas

 

3,541

 

n/d

p-reikšmė prieš placebą

<0,0011

<0,0012

1ANCOVA su gydymu ir šalimi kaip faktoriais ir pradiniu ADAS-Cog lygmeniu kaip kovariantiniu. Teigiamas pokytis rodo pagerėjimą.

2Patogumui pateikti viduriniai rodmenys, kategorinė analizė atlikta naudojant van Elteren testą

ITT – angl. Intent-To-Treat, ketinimas gydytis; RDO – angl. Retrieved Drop Outs, sugrąžinti iškritusieji; LOCF – angl. Last Observation Carried Forward, paskutinis stebėjimas atidėtas vėlesniam laikui

Nors gydymo efektas buvo įrodytas studijos, apimančios bendrą populiaciją, metu, duomenys rodo, kad geresnis gydymo efektas, susijęs su placebu, buvo stebimas pacientų, sergantiems su Parkinsono liga susijusia vidutine demencija, pogrupyje. Šiems pacientams su regos haliucinacijomis buvo stebimas panašiai geresnis gydymo efektas (žr. 6 lentelę).

6 lentelė

Su Parkinsono liga

ADAS-Cog

ADAS-Cog

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

susijusi demencija

Exelon

Placebas

Exelon

 

Placebas

 

 

 

 

 

 

Pacientai su regos

Pacentai be regos

 

haliucinacijomis

haliucinacijų

 

ITT + RDO populiacija

(n=107)

(n=60)

(n=220)

 

(n=101)

Pradinis lygmuo ± SN

25,4 ± 9,9

27,4 ± 10,4

23,1 ± 10,4

 

22,5 ± 10,1

Pradinis pasikeitimas

1,0 ± 9,2

-2,1 ± 8,3

2,6 ± 7,6

 

0,1 ± 6,9

24-ąją savaitę ± SN

 

 

 

 

 

Taikyto gydymo skirtumas

4.271

2.091

 

p-reikšmė prieš placebą

0.0021

0.0151

 

Pacientai su vidutinio

Pacientai su lengva

 

sunkumo demencija

demencija (MMSE 18-24)

 

(MMSE 10-17)

 

 

 

ITT + RDO populiacija

(n=87)

(n=44)

(n=237)

 

(n=115)

Pradinis lygmuo ± SN

32,6 ± 10,4

33,7 ± 10,3

20,6 ± 7,9

 

20,7 ± 7,9

Pradinis pasikeitimas

2,6 ± 9,4

-1,8 ± 7,2

1,9 ± 7,7

 

-0,2 ± 7,5

24-ąją savaitę ± SN

 

 

 

 

 

Taikyto gydymo skirtumas

4,731

2,141

 

p-reikšmė prieš placebą

0,0021

0,0101

1 ANCOVA su gydymu ir šalimi kaip faktoriais ir pradiniu ADAS-Cog lygmeniu kaip kovariantiniu. Teigiamas pokytis rodo pagerėjimą.

ITT – angl. Intent-To-Treat, ketinimas gydytis; RDO – angl. Retrieved Drop Outs, sugrąžinti iškritusieji

Europos vaistų agentūra atleido nuo įpareigojimo pateikti Exelon tyrimų su visais vaikų populiacijos pogrupiais duomenis Alzheimerio demencijai gydyti ir pacientų, sergančių idiopatine Parkinsono liga, demencijai gydyti (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Rivastigminas absorbuojamas greitai ir visiškai. Didžiausia koncentracija kraujyje būna maždaug po 1 valandos. Dėl vaisto sąveikos su fermentu taikiniu rivastigmino biologinis prieinamumas padidėja apie 1,5 karto daugiau negu tikimasi padidinus dozę. Absoliutus biologinis prieinamumas po 3 mg

vaisto dozės yra apie 36 % 13 . Rivastigmino kapsules vartojant su maistu, absorbcija (tmax) pailgėja

90 min., Cmax sumažėja, o AUC padidėja apie 30 .

Pasiskirstymas

Prie baltymų rivastigmino jungiasi apie 40 . Jis gerai praeina pro hematoencefalinį barjerą ir tariamasis jo pasiskirstymo tūris yra 1,8–2,7 l/kg.

Biotransformacija

Rivastigminas greitai ir ekstensyviai metabolizuojamas (pusinės eliminacijos periodas yra apie

1 valandą), daugiausia jo metabolizuojama cholinesterazės katalizuojamos hidrolizės būdu iki dekarbamilinto metabolito. In vitro nustatyta, kad šis metabolitas labai silpnai slopina acetilcholinesterazę ( 10 ).

Remiantis in vitro atliktų tyrimų duomenimis, nesitikima, kad pasireikštų farmakokinetinė sąveika su vaistiniais preparatais, kurie metabolizuojami toliau išvardytų citochromo izofermentų: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 ar CYP2B6. Tiriant gyvūnus įrodyta, kad citochromo P450 izofermentai beveik nedalyvauja rivastigmino metabolizme. Paskyrus 0,2 mg intraveninę vaisto dozę, rivastigmino klirensas buvo 130 l/h, o po 2,7 mg intraveninės dozės sumažėjo iki 70 l/h.

Eliminacija

Nepakitusio rivastigmino šlapime nebūna, metabolitų išskyrimas pro inkstus yra pagrindinis šalinimo būdas. Paskyrus 14C-rivastigmino, nustatyta, kad beveik visas vaistas (> 90 ) pasišalina iš organizmo pro inkstus per 24 valandas. Mažiau kaip 1 vaisto dozės išsiskiria su išmatomis. Sergančiųjų

Alzheimerio liga organizme rivastigmino ar jo dekarbamilinto metabolito nesikaupia.

Populiacijų farmakokinetikos duomenų analizė parodė, kad Alzheimerio liga sergantiems pacientams nikotino vartojimas geriamojo rivastigmino klirensą padidina 23 % (n = 75 rūkantys ir 549 nerūkantys asmenys), kai buvo vartotos iki 12 mg geriamojo rivastigmino kapsulių paros dozės.

Senyvi asmenys

Nors senyvų savanorių organizme biologinis vaisto prieinamumas yra didesnis negu sveikų jaunų savanorių, tačiau tiriant 50–92 metų sergančius Alzheimerio liga pacientus, biologinio prieinamumo skirtumo nenustatyta.

Sutrikusi kepenų funkcija

Pacientų, kuriems buvo lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų nepakankamumas, rivastigmino Cmax buvo apie 60 didesnis, o AUC beveik dvigubai didesnis lyginant su sveikų savanorių.

Sutrikusi inkstų funkcija

Pacientų, kuriems buvo vidutinio sunkumo inkstų nepakankamumas, rivastigmino Cmax ir AUC buvo beveik dvigubai didesni negu sveikų savanorių, tačiau pacientų, kuriems buvo sunkus inkstų nepakankamumas, Cmax ir AUC nepakito.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Kartotinių dozių toksiškumo tyrimų su žiurkėmis, pelėmis ir šunimis metu nustatytas tik sustiprėjęs farmakologinis poveikis. Nenustatyta, kad vaistas toksiškai veiktų kurį nors organą. Tiriant gyvūnus, vaisto saugumo ribos žmonėms nenustatytos dėl eksperimentinių gyvūnų jautrumo.

Atliekant standartinius tyrimus in vitro ir in vivo, nenustatyta mutageninio rivastigmino poveikio, išskyrus žmogaus periferinių limfocitų chromosomų aberacijos tyrimus, kai buvo vartojama 104 kartus didesnė dozė už didžiausią klinikinę. Mikrobranduolių tyrimas in vivo buvo neigiamas. Taip pat nenustatyta genotoksinio pagrindinio metabolito NAP226-90 poveikio.

Skiriant pelėms ir žiurkėms didžiausią gerai toleruojamą vaisto dozę, kancerogeniškumo nenustatyta, nors rivastigmino ir jo metabolitų ekspozicija žiurkėms ir pelėms buvo mažesnė negu žmonėms. Rivastigmino ar jo metabolitų ekspozicija, normalizuota pagal kūno paviršiaus plotą, buvo beveik ekvivalentiška didžiausiai rekomenduojamai 12 mg per parą vaisto dozei žmogui, tačiau, lyginant su didžiausia vaisto doze žmonėms, gyvūnams skiriama dozė buvo 6 kartus didesnė.

Rivastigmino praeina pro gyvūnų placentą ir patenka į motinos pieną. Tiriant vaikingas žiurkių ir triušių pateles, rivastigmino teratogeniškumo nenustatyta. Su žiurkių patinais ir patelėmis atlikti tyrimai, rivastigmino skiriant per burną, neparodė nepageidaujamo poveikio nei tėvų kartos, nei tėvų palikuonių vaisingumui ar reprodukcinei funkcijai.

Su triušiais atliktame tyrime, vartojant rivastigmino, buvo nustatytas lengvas akių ar gleivinių sudirginimas.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Želatina

Magnio stearatas

Hipromeliozė Mikrokristalinė celiuliozė

Koloidinis bevandenis silicio dioksidas

Geltonasis geležies oksidas (E172) Raudonasis geležies oksidas (E172)

Titano dioksidas (E171)

Šelakas

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

5 metai

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 C temperatūroje.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

-Lizdinėje plokštelėje, skaidriu PVC pagrindu su žydra dengiančiąja folija yra 14 kapsulių. Vienoje dėžutėje yra 28, 56 ar 112 kapsulių.

-DTPE buteliukai su plastiko dangteliu ir su vidine pirmojo atidarymo kontrole. Kiekviename buteliuke yra 250 kapsulių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.

7. RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Jungtinė Karalystė

8. RINKODAROS TEISĖS NUMERIS (-IAI)

EU/1/98/066/015

9. RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO / ATNAUJINIMO DATA

Rinkodaros teisė pirmą kartą suteikta 1998 m. gegužės mėn. 12 d. Rinkodaros teisė paskutinį kartą atnaujinta 2008 m. gegužės mėn. 12 d.

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Exelon 4,5 mg kietosios kapsulės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje kapsulėje yra rivastigmino vandenilio tartrato, atitinkančio 4,5 mg rivastigmino (Rivastigminum).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Kietosios kapsulės.

Nuo beveik baltos iki šviesiai gelsvos spalvos milteliai kapsulėje, kurios gaubtelis ir korpusas yra raudonos spalvos, ant korpuso – baltas atspaudas “EXELON 4,5 mg”.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Lengvos ar vidutinio sunkumo Alzheimerio demencijos simptominis gydymas.

Pacientų, sergančių idiopatine Parkinsono liga, lengvos ar vidutinio sunkumo demencijos simptominis gydymas.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Gydymą gali paskirti ir kontroliuoti tik gydytojas, turintis Alzheimerio demencijos ar su Parkinsono liga susijusios demencijos diagnozavimo ir gydymo patirties. Liga diagnozuojama tik pagal nustatytus kriterijus. Pacientą gydyti rivastigminu galima pradėti tik tada, kai yra jį globojantis žmogus, galintis kontroliuoti, kad vaistinis preparatas būtų reguliariai vartojamas.

Dozavimas

Rivastigminas vartojamas du kartus per parą, ryte ir vakare, valgant. Nuryjama visa kapsulė.

Pradinė dozė

1,5 mg du kartus per parą.

Dozės parinkimas

Rekomenduojama pradinė dozė yra 1,5 mg du kartus per parą. Jei ši dozė gerai toleruojama, ne greičiau kaip po dviejų gydymo savaičių ji gali būti padidinta iki 3 mg du kartus per parą. Jei mažiausiai dvi savaites dozė gerai toleruojama, ji gali būti padidinama iki 4,5 mg ir iki 6 mg du kartus per parą.

Pasireiškusios nepageidaujamos reakcijos (pvz., pykinimas, vėmimas, pilvo skausmas ar sumažėjęs apetitas), kūno svorio mažėjimas ar ekstrapiramidinių simptomų pablogėjimas (pvz., tremoras) pacientams, sergantiems su Parkinsono liga susijusia demencija, gali susilpnėti praleidus vieną ar kelias vaisto dozes. Jei nepageidaujamos reakcijos neišnyksta, paros dozę laikinai reikia sumažinti iki ankstesniosios gerai toleruotos dozės arba galima nutraukti gydymą.

Palaikomoji dozė

Veiksminga vaisto dozė yra nuo 3 mg iki 6 mg du kartus per parą. Didžiausiam gydomajam poveikiui gauti turi būti skiriama palaikomoji, didžiausia geriausiai toleruojama, dozė. Rekomenduojama didžiausia paros dozė yra po 6 mg du kartus per parą.

Palaikomasis gydymas tęsiamas tol, kol stebimas geras gydomasis efektas. Todėl rivastigmino klinikinę naudą reikia vertinti reguliariai, ypač vartojant mažesnes kaip 3 mg vaisto dozes. Jeigu paciento demencijos simptomų dažnis tinkamai nesikeičia 3 mėnesius gydant palaikomaja doze, gydymą reikia nutraukti. Susilpnėjus gydomajam efektui, vaisto taip pat nebevartoti.

Atsakas į gydymą rivastigminu yra individualus ir jį sunku iš anksto numatyti. Tačiau, pacientams, sergantiems Parkinsono liga su vidutinio sunkumo demencija, buvo stebimas geresnis gydymo efektas.

Pacientams, sergantiems Parkinsono liga su regos haliucinacijomis buvo stebimas panašiai geresnis efektas (žr. 5.1 skyrių).

Gydymo efektas netirtas placebo kontroliuojamų tyrimų metu, trunkančių ilgiau kaip 6 mėnesius.

Gydymo atnaujinimas

Jei gydymas nutraukiamas ilgiau kaip tris dienas, jį reikia atnaujinti skiriant po 1,5 mg du kartus per parą. Paskui dozė titruojama taip kaip nurodyta aukščiau.

Inkstų ir kepenų nepakankamumas

Pacientams, kuriems yra nesunkus ar vidutinio sunkumo inkstų arba kepenų veiklos sutrikimas, dozės koreguoti nereikia. Tačiau šių grupių pacientams padidėja vaisto ekspozicija, todėl turi būti kruopščiai laikomasi dozės didinimo rekomendacijų atsižvelgiant į individualų vaisto toleravimą, kadangi pacientams, kuriems yra kliniškai reikšmingas inkstų arba kepenų veiklos sutrikimas, gali dažniau pasireikšti nuo dozės priklausomų nepageidaujamų reakcijų. Pacientams su sunkiu kepenų veiklos sutrikimu tyrimų neatlikta, tačiau Exelon kapsulės gali būti vartojamos šios populiacijos pacientų tik atidžiai juos stebint (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Vaikų populiacija

Exelon nėra skirtas vaikų populiacijai Alzheimerio ligai gydyti.

4.3 Kontraindikacijos

Šio vaisto negalima vartoti pacientams, kuriems yra nustatytas padidėjęs jautrumas veikliajai medžiagai rivastigminui, kitiems karbamato dariniams arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Anksčiau buvusi į alerginį kontaktinį dermatitą panaši rivastigmino pleistro vartojimo vietos reakcija (žr. 4.4 skyrių).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Nepageidaujamų reakcijų dažnis ir sunkumas, didėjant dozei, paprastai didėja. Jei gydymas nutraukiamas ilgiau kaip tris dienas, jį reikia atnaujinti skiriant po 1,5 mg du kartus per parą, kad būtų mažesnė nepageidaujamų reakcijų (pvz., vėmimo) tikimybė.

Vartojant rivastigmino pleistrų gali pasireikšti vartojimo vietos odos reakcijų, kurios paprastai yra nesunkios ar vidutinio sunkumo. Šių reakcijų pasireiškimas pats savaime nerodo organizmo įjautrinimo. Tačiau rivastigmino pleistrų vartojimas gali sukelti alerginį kontaktinį dermatitą.

Alerginį kontaktinį dermatitą reikia įtarti tais atvejais, kai vartojimo vietos reakcija išplinta už pleistro dydžio ribų, kai yra intensyvesnės vietinės reakcijos požymių (pvz., stiprėjanti eritema, edema, papulių ar pūslelių susidarymas) arba kai reakcijos simptomai reikšmingai nepagerėja per 48 valandas nuo pleistro nuėmimo. Visais šiais atvejais gydymą reikia nutraukti (žr. 4.3 skyrių).

Pacientams, kuriems pasireiškia į alerginį kontaktinį dermatitą panaši rivastigmino pleistro vartojimo vietos reakcija ir kuriems vis dar reikia skirti gydymą rivastigminu, per burną vartojamo vaisto galima skirti tik tuomet, kai patvirtinamas neigiamas alergijos testo rezultatas ir atidžiai stebint paciento būklę. Galimi atvejai, kad vartojant rivastrigmino pleistrų organizmui įsijautrinus, kai kurie pacientai negalės vartoti jokių rivastrigmino farmacinių formų.

Vaistui patekus į rinką, gauta retų pranešimų apie rivastrigmino vartojusiems pacientams (nepriklausomai nuo vaisto vartojimo būdo, t. y., vartojant per burną ar per odą) pasireiškusius alerginio dermatito (išplitusio) atvejus. Visais šiais atvejais gydymą reikia nutraukti (žr. 4.3 skyrių).

Pacientams ir jų slaugytojams reikia duoti atitinkamus nurodymus.

Dozės titravimas. Nepageidaujamos reakcijos (pvz., hipertenzija ir haliucinacijos pacientams, sergantiems Alzheimerio demencija, ir ekstrapiramidinių simptomų pablogėjimas, daugiausia tremoro, pacientams, sergantiems su Parkinsono liga susijusia demencija) stebėtos greitai padidinus dozę. Jos gali susilpnėti sumažinus dozę. Kitais atvejais Exelon vartojimą nutraukti (žr. 4.8 skyrių).

Virškinimo trakto sutrikimai (pvz., pykinimas, vėmimas ir viduriavimas) priklauso nuo vaisto dozės, ypač jų gali pasireikšti pradėjus gydyti ir (ar) didinant vaisto dozę (žr. 4.8 skyrių). Šios nepageidaujamos reakcijos dažnesnės moterims. Pacientams, kuriems dėl ilgalaikio vėmimo ar viduriavimo pasireiškia dehidracijos požymių ar simptomų bei tinkamai gydant negaunama efekto, galima skirti intraveninių skysčių infuzijų, mažinti vaisto dozę arba nutraukti jo vartojimą. Dehidracija gali sukelti sunkių pasekmių.

Pacientams, sergantiems Alzheimerio liga, gali sumažėti kūno svoris. Cholinesterazės inhibitorių, taip pat ir rivastigmino, vartojimas buvo susijęs su šių pacientų kūno svorio mažėjimu. Todėl gydant reikia stebėti tokių pacientų kūno svorį.

Sunkaus vėmimo, susijusio su rivastigmino vartojimu, atveju būtina atitinkamai parinkti dozę, kaip rekomenduojama 4.2 skyriuje. Kai kurie sunkaus vėmimo atvejai buvo susiję su stemplės plyšimu (žr. 4.8 skyrių). Tokie reiškiniai atsirado tik po dozės padidinimo arba vartojant dideles rivastigmino dozes.

Rivastigminas gali sukelti bradikardiją, kuri yra polimorfinės skilvelių aritmijos (torsade de pointe) atsiradimo rizikos veiksnys, daugiausia rizikos grupių pacientams. Patartina atsargiai skirti pacientams, kuriems yra didesnė rizika pasireikšti polimorfinei skilvelių aritmijai; pavyzdžiui, tiems, kuriems yra dekompensuotas širdies nepakankamumas, neseniai įvykęs miokardo infarktas, bradiaritmija, polinkis į hipokalemiją ar hipomagnezemiją, arba kartu vartojantiems vaistinių preparatų, galinčių sukelti QT intervalo pailgėjimą ir(ar) polimorfinę skilvelių aritmiją (žr. 4.5 ir

4.8 skyrius).

Atidžiai turi būti stebimi pacientai, kuriems yra sinusinio mazgo silpnumo sindromas ar laidumo sutrikimų (sinoatrialinė blokada, atrioventrikulinė blokada) (žr. 4.8 skyrių).

Rivastigminas gali skatinti skrandžio rūgšties sekreciją. Atsargiai rivastigminą skirti pacientams, kuriems yra skrandžio ar dvylikapirštės žarnos opaligė arba didelė opaligės tikimybė.

Cholinesterazės inhibitorius bronchine astma arba obstrukcine plaučių liga sergantiems pacientams reikia skirti atsargiai.

Cholinomimetikai gali sukelti arba paūminti šlapimo takų obstrukciją ir traukulius. Šiomis ligomis linkusius sirgti pacientus rivastigminu rekomenduojama gydyti atsargiai.

Rivastigmino poveikis gydant sunkią Alzheimerio ligos ar su Parkinsono liga susijusią demenciją, kitas demencijos rūšis ir kitokios kilmės atminties sutrikimus (pvz.: su amžiumi susilpnėjusi pažinimo funkcija), netirtas, todėl vartojimas šiems pacientams nerekomenduojamas.

Rivastigminas, kaip ir kiti cholinomimetikai, gali paūminti ar sukelti ektrapiramidinius simptomus. Taip pat buvo stebimas pacentų, sergančių su Parkinsono liga susijusia demencija, būklės pablogėjimas (įskaitant bradikineziją, diskineziją, eisenos sutrikimus) ir tremoro epizodų arba intensyvumo padaugėjimas (žr. 4.8 skyrių). Kai kuriais atvejais dėl šių reiškinių gydymas rivastigminu turėjo būti nutrauktas (pvz., gydymo nutraukimai dėl tremoro, gydant rivastigminu – 1,7 % ir 0 %, gydant placebu). Rekomenduojama kliniškai stebėti šias nepageidaujamas reakcijas.

Atskiros pacientų grupės

Pacientams, kuriems yra kliniškai reikšmingas inkstų arba kepenų veiklos sutrikimas, gali dažniau pasireikšti nepageidaujamų reakcijų (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius). Atsižvelgiant į individualų vaisto toleravimą, turi būti kruopščiai laikomasi dozavimo rekomendacijų. Pacientams, kuriems yra sunkus kepenų veiklos sutrikimas, tyrimų neatlikta. Vis dėlto Exelon galima skirti šiems pacientams, tačiau būtina atidžiai stebėti jų būklę.

Pacientams, kurių kūno svoris mažesnis kaip 50 kg, gali dažniau pasireikšti nepageidaujamų reakcijų ir jie gali dėl to dažniau nutraukti gydymą.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Rivastigminas, kaip cholinesterazės inhibitorius, gali sustiprinti sukcinilcholino tipo miorelaksantų poveikį anestezijos metu. Atsargumas rekomenduojamas pasirenkant nuskausminamuosius preparatus. Jei reikia vaisto vartojimas gali būti laikinai nutrauktas arba galimi dozės pakeitimai.

Dėl farmakodinaminių savybių ir galimo papildančio poveikio rivastigmino negalima skirti su kitomis cholinomimetinėmis medžiagomis. Rivastigminas taip pat galėtų įtakoti anticholinergiškai veikiančių vaistinių preparatų (pvz., oksibutinino, tolterodino) poveikį.

Gauta pranešimų apie pastebėtą papildantį poveikį, kuris sukėlė bradikardiją (ir dėl to galinčią pasireikšti sinkopę), kai buvo kartu vartojama įvairių beta adrenoblokatorių (įskaitant atenololį) ir rivastigmino. Tikėtina, kad širdies ir kraujagyslių sistemą veikiančių beta adrenoblokatorių vartojimas yra susijęs su didesne tokio poveikio rizika, tačiau buvo gauta pranešimų ir pacientams, kurie vartojo kitokių beta adrenoblokatorių. Todėl reikia laikytis atsargumo priemonių, kai rivastigmino skiriama kartu su beta adrenoblokatoriais, o taip pat su kitais bradikardiją sukeliančiais preparatais (pvz.,

III klasės antiaritminiais preparatais, kalcio kanalų blokatoriais, rusmenės glikozidais, pilokarpinu).

Kadangi bradikardija yra rizikos veiksnys atsirasti polimorfinei skilvelių tachikardijai (torsades de pointes), skiriant rivastigmino kartu su polimorfinės skilvelių tachikardijos pasireiškimą skatinančiais vaistiniais preparatais, pavyzdžiui, antipsichotiniais preparatais, t.y. kai kuriais fenotiazinais

(chlorpromazinu, levomepromazinu), benzamidais (sulpiridu, sultopridu, amisulpridu, tiapridu, veralipridu), pimozidu, haloperidoliu, droperidoliu, cizapridu, citalopramu, difemanilu, intraveniniu eritromicinu, halofantrinu, mizolastinu, metadonu, pentamidinu ir moksifloksacinu, turėtų būti laikomasi atsargumo priemonių ir taip pat gali prireikti kliniškai stebėti pacientų būklę (EKG).

Tiriant sveikus savanorius, rivastigmino sąveikos su digoksinu, varfarinu, diazepamu ar fluoksetinu nenustatyta. Rivastigminas neveikia varfarino sąlygoto pailgėjusio protrombino laiko. Nepastebėta, kad, vartojant rivastigminą kartu su digoksinu, būtų širdies laidžiosios sistemos sutrikimų.

Atsižvelgiant į jo metabolizmą mažai tikėtina, kad pasireikštų metabolinė sąveika su kitais vaistiniais preparatais, nors rivastigminas gali slopinti nuo butirilcholinesterazės priklausomą kitų medžiagų metabolizmą.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Vartojamas rivastigminas ir (arba) metabolitai praeina pro vaikingų gyvūnų patelių placentą. Tačiau nėra žinoma, ar tai vyksta žmonėms. Klinikinių duomenų apie vartojimą nėštumo metu nėra. Perinatalinių ir postnatalinių tyrimų su žiurkėmis metu stebėtas pailgėjęs gestacinis laikotarpis. Rivastigmino nėštumo metu vartoti negalima, išskyrus neabejotinai būtinus atvejus.

Žindymas

Rivastigmino išsiskiria į gyvūnų pieną. Nežinoma, ar jo patenka į moters pieną. Todėl moterims, vartojančioms rivastigminą, žindyti kūdikio negalima.

Vaisingumas

Rivastigmino vartojimas nesukėlė nepageidaujamų poveikių žiurkių vaisingumui ar reprodukcinei funkcijai (žr. 5.3 skyrių). Rivastigmino poveikis žmonių vaisingumui nėra žinomas.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Dėl Alzheimerio ligos pamažu silpnėja gebėjimas vairuoti ir valdyti mechanizmus. Be to, rivastigminas gali sukelti galvos svaigimą ir somnolenciją, ypač gydymo pradžioje arba padidinus vaisto dozę. Taigi, rivastigminas gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia silpnai ar vidutiniškai, todėl demencija sergančių pacientų, kurie vartoja rivastigminą, gebėjimą vairuoti arba valdyti įrenginius turi nuolat vertinti gydantis gydytojas.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Saugumo savybių santrauka

Dažniausios nepageidaujamos reakcijos (NR) yra virškinimo trakto sutrikimai, įskaitant pykinimą

(38 %) ir vėmimą (23 %), dažniausiai pasireiškiantys titruojant dozę. Klinikinių tyrimų metu nustatyta, kad moterims dažniau negu vyrams būna nepageidaujamų virškinimo trakto reakcijų ir jos dažniau netenka kūno svorio.

Nepageidaujamų reakcijų sąrašas lentelėse

1 lentelėje ir 2 lentelėje nurodytos nepageidaujamos reakcijos išvardytos pagal MedDRA organų sistemų klases ir jų pasireiškimo dažnį, naudojant tokius dažnių apibūdinimus: labai dažni (≥1/10); dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10); nedažni (nuo ≥1/1 000 iki <1/100); reti (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000); labai reti (<1/10 000); dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

1 lentelėje išvardytos nepageidaujamos reakcijos, pasireiškusios Alzheimerio demencija sergantiems ir

Exelon gydomiems pacientams.

1 lentelė

Infekcijos ir infestacijos

 

Labai reti

Šlapimo takų infekcija

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

 

Labai dažni

Anoreksija

Dažni

Sumažėjęs apetitas

Dažnis nežinomas

Dehidracija

Psichikos sutrikimai

 

Dažni

Košmarai

Dažni

Ažitacija

Dažni

Sumišimas

Dažni

Nerimas

Nedažni

Nemiga

Nedažni

Depresija

Labai reti

Haliucinacijos

Dažnis nežinomas

Agresija, neramumas

Nervų sistemos sutrikimai

 

Labai dažni

Galvos svaigimas

Dažni

Galvos skausmas

Dažni

Somnolencija

Dažni

Tremoras

Nedažni

Alpimas

Reti

Traukuliai

Labai reti

Ekstrapiramidiniai požymiai (įskaitant pablogėjusią

 

Parkinsono ligą)

Širdies sutrikimai

 

Reti

Krūtinės angina

Labai reti

Širdies aritmija (pvz., bradikardija, atrioventrikulinė

 

blokada, prieširdžių virpėjimas ir tachikardija)

Dažnis nežinomas

Sinusinio mazgo silpnumo sindromas

Kraujagyslių sutrikimai

 

Labai reti

Hipertenzija

Virškinimo trakto sutrikimai

 

Labai dažni

Pykinimas

Labai dažni

Vėmimas

Labai dažni

Viduriavimas

Dažni

Pilvo skausmas ir dispepsija

Reti

Skrandžio ir dvylikapirštės žarnos opos

Labai reti

Kraujavimas iš virškinimo trakto

Labai reti

Pankreatitas

Dažnis nežinomas

Kai kurie sunkaus vėmimo atvejai buvo susiję su stemplės

 

plyšimu (žr. 4.4 skyrių).

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Nedažni

Padidėję kepenų funkcijos rodikliai

Dažnis nežinomas

Hepatitas

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

 

Dažni

Padidėjęs prakaitavimas

Reti

Bėrimas

Dažnis nežinomas

Niežulys, alerginis dermatitas (išplitęs)

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Dažni

Nuovargis ir astenija

Dažni

Negalavimas

Nedažni

Kritimas

Tyrimai

 

Dažni

Mažėjantis kūno svoris

Vartojant Exelon transderminį pleistrą, pastebėtos šios papildomos nepageidaujamos reakcijos: delyras, karščiavimas, sumažėjęs apetitas, šlapimo nelaikymas (dažnai), psichomotorinis hiperaktyvumas (nedažnai), eritema, dilgėlinė, pūslių susidarymas, alerginis dermatitas (dažnis nežinomas).

2 lentelėje pateikti klinikinių tyrimų duomenimis gauti nepageidaujami poveikiai Exelon kapsulių vartojusiems pacientams, sergantiems su Parkinsono liga susijusia demencija.

2 lentelė

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

 

Dažni

Sumažėjęs apetitas

Dažni

Dehidratacija

Psichikos sutrikimai

 

Dažni

Nemiga

Dažni

Nerimas

Dažni

Nekantrumas

Dažni

Regos haliucinacijos

Dažni

Depresija

Dažnis nežinomas

Agresija

Nervų sistemos sutrikimai

 

Labai dažni

Tremoras

Dažni

Svaigulys

Dažni

Mieguistumas

Dažni

Galvos skausmas

Dažni

Parkinsono liga (pablogėjusi)

Dažni

Bradikinezija

Dažni

Diskinezija

Dažni

Hipokinezė

Dažni

Dantračio tipo raumenų rigidiškumas

Nedažni

Distonija

Širdies sutrikimai

 

Dažni

Bradikardija

Nedažni

Prieširdžių virpėjimas

Nedažni

Prieširdžio-skilvelio blokada

Dažnis nežinomas

Sinusinio mazgo silpnumo sindromas

Kraujagyslių sutrikimai

 

Dažni

Hipertenzija

Nedažni

Hipotenzija

Virškinimo trakto sutrikimai

 

Labai dažni

Šleikštulys

Labai dažni

Vėmimas

Dažni

Diarėja

Dažni

Pilvo skausmas ir dispepsija

Dažni

Seilių hipersekrecija

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Dažnis nežinomas

Hepatitas

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

 

Dažni

Padidėjęs prakaitavimas

Dažnis nežinomas

Alerginis dermatitas (išplitęs)

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Labai dažni

Kritimai

Dažni

Nuovargis ir astenija

Dažni

Sutrikusi eisena

Dažni

Parkinsonizmui būdinga eisena

Exelon transderminių pleistrų vartojusiems pacientams, sergantiems su Parkinsono liga susijusia demencija, klinikinio tyrimo metu pastebėta tokia toliau nurodyta papildoma nepageidaujama reakcija: sujaudinimas (pasireiškė dažnai).

3 lentelėje nurodytas skaičius ir procentas pacientų, sirgusių su Parkinsono liga susijusia demencija ir vartojusių Exelon, kurie dalyvavo 24 savaičių klinikiniame tyrime ir kuriems buvo iš anksto nustatytų nepageidaujamų reiškinių, galinčių atspindėti parkinsonizmo simptomų pablogėjimą.

3 lentelė

Iš anksto nustatyti nepageidaujami poveikiai, kurie gali

Exelon

Placebas

atspindėti parkinsonizmo simptomų pablogėjimą,

n (%)

n (%)

pacientams, sergantiems su Parkinsono liga susijusia

 

 

 

 

demencija

 

 

 

 

Bendras tirtų pacientų skaičius

362 (100)

179 (100)

Bendras pacientų, kuriems buvo NP, skaičius

(27,3)

(15,6)

Tremoras

(10,2)

(3,9)

Pargriuvimas

21 (5,8)

11 (6,1)

Parkinsono liga (pablogėjimas)

12 (3,3)

(1,1)

Seilių hipersekrecija

(1,4)

 

Diskinezija

(1,4)

(0,6)

Parkinsonizmas

(2,2)

(0,6)

Hipokinezija

(0,3)

 

Judėjimo sutrikimas

(0,3)

 

Bradikinezija

(2,5)

(1,7)

Distonija

(0,8)

(0,6)

Sutrikusi eisena

(1,4)

 

Raumenų rigidiškumas

(0,3)

 

Pusiausvyros sutrikimas

(0,8)

(1,1)

Raumenų sąstingis

(0,8)

 

Sustingimas

(0,3)

 

Motorinė disfunkcija

(0,3)

 

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

Simptomai

Didžiajai daliai pacientų, atsitiktinai perdozavusių vaistą, kliniškai jokių simptomų nepasireiškė ir beveik visi jie toliau vartojo rivastigmino praėjus 24 valandoms po perdozavimo.

Gauta pranešimų apie vidutinio sunkumo apsinuodijimo atvejais pasireiškusį cholinerginį toksinį poveikį su muskarininiais simptomais, pavyzdžiui, miozę, paraudimą, virškinimo sutrikimą, įskaitant pilvo skausmą, pykinimą, vėmimą ir viduriavimą, bradikardiją, bronchų spazmą ir padidėjusią bronchų sekreciją, hiperhidrozę, nevalingą šlapinimąsi ir (arba) tuštinimąsi, ašarojimą, hipotenziją ir seilių hipersekreciją.

Sunkesniais atvejais gali pasireikšti nikotininiai perdozavimo simptomai, tokie kaip raumenų silpnumas, fascikuliacijos, traukuliai ir kvėpavimo sustojimas, kuris gali būti mirtinas.

Vaistui patekus į rinką, dar gauta pranešimų apie galvos svaigimo, tremoro, galvos skausmo, mieguistumo, sumišimo būsenos, hipertenzijos, haliucinacijų ir bendrojo negalavimo atvejus.

Gydymas

Rivastigmino pusinės eliminacijos periodas yra apie 1 val., o acetilcholinesterazės inhibicija trunka maždaug 9 valandas, todėl, jei perdozavimas kliniškai nepasireiškia, rekomenduojama 24 valandas nevartoti rivastigmino. Asmenims, kuriuos dėl perdozavimo stipriai pykina ir kurie vemia, turi būti skiriama vėmimą slopinančių vaistų. Kitos šalutinės reakcijos prireikus gydomos simptomiškai.

Kai perdozavimas sunkus, gali būti skiriama atropino. Rekomenduojama pradinė 0,03 mg/kg intraveninio atropino sulfato dozė, kitos dozės priklauso nuo klinikinio atsako. Nerekomenduojama kaip priešnuodį vartoti skopolaminą.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė - psichoanaleptikai, anticholinesterazės, ATC kodas - N06DA03

Rivastigminas yra karbamato tipo acetilcholinesterazės ir butirilcholinesterazės inhibitorius, pagerinantis cholinerginio impulso perdavimą neuronais, neleisdamas skaidyti sveikų neuronų išskirtą acetilcholiną. Todėl rivastigminas gali pagerinti nuo cholinerginio perdavimo priklausantį pažinimo sutrikimą, sergant demencija, susijusia su Alzheimerio liga ir Parkinsono liga.

Rivastigminas, susijungdamas kovalentine jungtimi, sąveikauja su fermentais taikiniais, o tai laikinai inaktyvina fermentus. Sveikiems jauniems vyrams geriamoji 3 mg vaisto dozė apie 40 sumažina acetilcholinesterazės (AChE) aktyvumą likvore per pirmąsias 1,5 valandas po vartojimo. Buvęs fermento aktyvumas sugrįžta į pradinę būklę apytikriai po 9 valandų, kai nustatomas didžiausias jį slopinantis poveikis. Sergantiesiems Alzheimerio liga mažėjantis acetilcholinesterazės aktyvumas likvore priklauso nuo vaisto dozės - iki didžiausios tirtos po 6 mg du kartus per parą dozės. Keturiolika Alzheimerio liga sergančių ir rivastigminu gydytų pacientų butirilcholinesterazės aktyvumas likvore buvo slopinamas panašiai kaip ir AChE.

Klinikiniai Alzheimerio demencijos tyrimai

Rivastigmino veiksmingumas buvo nustatytas atliekant tris nepriklausomus, sričiai specifiškus tyrimus. Pastarieji buvo atliekami periodiškai per 6 mėnesius trukusį gydymą. Tai buvo ADAS-Cog (Kognityvinė Alzheimerio ligos įvertinimo skalės dalis, angl. Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale; pažinimo vertinimas vykdant užduotį), CIBIC-Plus (Pokalbio metu gydytojo susidarytas įspūdis apie būklės pokyčius, angl. Clinician’s Interview Based Impression of Change- Plus; išsamus bendrasis vertinimas, kurį atlieka gydytojas kartu su paciento globėju) ir PDS (Progresuojančio būklės blogėjimo skalė, angl. Progressive Deterioration Scale; globėjo pateikto paciento kasdienės veiklos - asmens higienos, maitinimosi, apsirengimo, buitinės veiklos, pvz., prekių įsigijimo, orientacijos aplinkoje bei dalyvavimo su finansais susijusioje veikloje ir kt., įvertinimas).

Tirtų pacientų MMSE (Protinės būklės mini tyrimas, angl. Mini-Mental State Examination, minimalus protinės būklės įvertinimas) rodmuo buvo 10–24.

Jungtiniai duomenys apie pacientus, kuriems gautas kliniškai reikšmingas atsakas, per dvejus laisvai pasirenkamų dozių tyrimus (iš trijų pagrindinių 26 savaičių daugiacentrių klinikinių pacientų, sergančiųjų nesunkia ar vidutinio sunkumo Alzheimerio demencija, tyrimų) nurodyti 4 lentelėje. Pirmiausiai kliniškai reikšmingas pagerėjimas vertintas, kai mažiausiai 4 punktais pagerėjo ADAS- Cog, pagerėjo CIBIC-Plus ir mažiausiai 10 pagerėjo PDS.

Toje pačioje lentelėje papildomai pateikiamas ir vėlesnis (post-hoc) atsako apibūdinimas. Antrinio kliniškai reikšmingo pagerėjimo vertinimo kriterijai: ADAS-Cog pagerėjo 4 punktais, CIBIC-Plus ir

PDS nepablogėjo. 6–12 mg vartojusiems pacientams, kuriems gautas klinikinis efektas, vidutinė paros dozė buvo 9,3 mg. Svarbu pažymėti, kad skalės, naudojamos Alzheimerio ligai vertinti, skiriasi, ir tiesioginiai rezultatai, gauti vartojant įvairius vaistus, nelyginami.

4 lentelė

 

 

Pacientai, kuriems buvo kliniškai reikšmingas atsakas ()

 

 

Ketinantys gydytis

Vartojo per paskutiniąją

 

 

 

 

apžiūrą

 

Klinikinio atsako

 

rivastigminas

placebas

rivastigminas

 

placebas

nustatymas

 

612 mg

 

612 mg

 

 

 

 

N 473

N 472

N 379

 

N 444

ADAS-Cog: pagerėjo

 

21***

25***

 

mažiausiai 4 punktais

 

 

 

 

 

 

CIBIC-Plus: pagerėjo

 

29***

32***

 

PDS: pagerėjo mažiausiai

 

26***

30***

 

10

 

 

 

 

 

 

Mažiausiai 4 punktais

 

 

 

 

 

 

pagerėjo ADAS-Cog, o

 

10*

12**

 

CIBIC-Plus ir PDS

 

 

 

 

 

 

nepablogėjo

 

 

 

 

 

 

*p 0,05, **p 0,01, ***p 0,001

 

 

 

 

 

Klinikiniai demencijos, susijusios su Parkinsono liga, tyrimai

Rivastigmino veiksmingumas gydant demenciją, susijusią su Parkinsono liga, buvo įrodytas

24 savaičių daugiacentrio, dvigubai aklo, placebu kontroliuoto esminio tyrimo metu ir 24 savaičių atviros pratęsimo fazės metu. Šiame tyrime dalyvavusių pacientų MMSE (Protinės būklės mini tyrimas, angl. Mini-Mental State Examination) rodmuo buvo 10–24. Veiksmingumas buvo nustatytas naudojant dvi nepriklausomas skales, pagal kurias buvo vertinama reguliariai per 6 mėnesių gydymo laikotarpį, kaip parodyta 5 lentelėje žemiau: ADAS-Cog – pažinimo įvertinimas ir bendras įvertinimas

ADCS-CGIC (angl. Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of

Change).

5 lentelė

Demencija, susijusi su

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADCS-CGIC

 

ADCS-CGIC

Parkinsono liga

Exelon

 

Placebas

Exelon

 

Placebas

 

 

 

 

 

 

 

ITT + RDO populiacija

(n=329)

 

(n=161)

(n=329)

 

(N=165)

Pradinis lygmuo ± SN

23,8 ± 10,2

 

24,3 ± 10,5

n/d

 

n/d

Pradinis pasikeitimas

2,1 ± 8,2

 

-0,7 ± 7,5

3,8 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

24-ąją savaitę ± SN

 

 

 

 

 

 

Taikyto gydymo skirtumas

 

2,881

 

n/d

p-reikšmė prieš placebą

<0,0011

 

 

0,0072

 

 

 

 

 

 

ITT - LOCF populiacija

(n=287)

 

(n=154)

(n=289)

 

(n=158)

Pradinis lygmuo ± SN

24,0 ± 10,3

 

24,5 ± 10,6

n/d

 

n/d

Pradinis pasikeitimas

2,5 ± 8,4

 

-0,8 ± 7,5

3,7 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

24-ąją savaitę ± SN

 

 

 

 

 

 

Taikyto gydymo skirtumas

 

3,541

 

n/d

p-reikšmė prieš placebą

<0,0011

<0,0012

1ANCOVA su gydymu ir šalimi kaip faktoriais ir pradiniu ADAS-Cog lygmeniu kaip kovariantiniu.

Teigiamas pokytis rodo pagerėjimą.

2Patogumui pateikti viduriniai rodmenys, kategorinė analizė atlikta naudojant van Elteren testą

ITT – angl. Intent-To-Treat, ketinimas gydytis; RDO – angl. Retrieved Drop Outs, sugrąžinti iškritusieji; LOCF – angl. Last Observation Carried Forward, paskutinis stebėjimas atidėtas vėlesniam laikui

Nors gydymo efektas buvo įrodytas studijos, apimančios bendrą populiaciją, metu, duomenys rodo, kad geresnis gydymo efektas, susijęs su placebu, buvo stebimas pacientų, sergantiems su Parkinsono liga susijusia vidutine demencija, pogrupyje. Šiems pacientams su regos haliucinacijomis buvo stebimas panašiai geresnis gydymo efektas (žr. 6 lentelę).

6 lentelė

Su Parkinsono liga

ADAS-Cog

ADAS-Cog

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

susijusi demencija

Exelon

Placebas

Exelon

 

Placebas

 

 

 

 

 

 

Pacientai su regos

Pacentai be regos

 

haliucinacijomis

haliucinacijų

 

ITT + RDO populiacija

(n=107)

(n=60)

(n=220)

 

(n=101)

Pradinis lygmuo ± SN

25,4 ± 9,9

27,4 ± 10,4

23,1 ± 10,4

 

22,5 ± 10,1

Pradinis pasikeitimas

1,0 ± 9,2

-2,1 ± 8,3

2,6 ± 7,6

 

0,1 ± 6,9

24-ąją savaitę ± SN

 

 

 

 

 

Taikyto gydymo skirtumas

4.271

2.091

 

p-reikšmė prieš placebą

0.0021

0.0151

 

Pacientai su vidutinio

Pacientai su lengva

 

sunkumo demencija

demencija (MMSE 18-24)

 

(MMSE 10-17)

 

 

 

ITT + RDO populiacija

(n=87)

(n=44)

(n=237)

 

(n=115)

Pradinis lygmuo ± SN

32,6 ± 10,4

33,7 ± 10,3

20,6 ± 7,9

 

20,7 ± 7,9

Pradinis pasikeitimas

2,6 ± 9,4

-1,8 ± 7,2

1,9 ± 7,7

 

-0,2 ± 7,5

24-ąją savaitę ± SN

 

 

 

 

 

Taikyto gydymo skirtumas

4,731

2,141

 

p-reikšmė prieš placebą

0,0021

0,0101

1 ANCOVA su gydymu ir šalimi kaip faktoriais ir pradiniu ADAS-Cog lygmeniu kaip kovariantiniu. Teigiamas pokytis rodo pagerėjimą.

ITT – angl. Intent-To-Treat, ketinimas gydytis; RDO – angl. Retrieved Drop Outs, sugrąžinti iškritusieji

Europos vaistų agentūra atleido nuo įpareigojimo pateikti Exelon tyrimų su visais vaikų populiacijos pogrupiais duomenis Alzheimerio demencijai gydyti ir pacientų, sergančių idiopatine Parkinsono liga, demencijai gydyti (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Rivastigminas absorbuojamas greitai ir visiškai. Didžiausia koncentracija kraujyje būna maždaug po 1 valandos. Dėl vaisto sąveikos su fermentu taikiniu rivastigmino biologinis prieinamumas padidėja apie 1,5 karto daugiau negu tikimasi padidinus dozę. Absoliutus biologinis prieinamumas po 3 mg

vaisto dozės yra apie 36 % 13 . Rivastigmino kapsules vartojant su maistu, absorbcija (tmax) pailgėja

90 min., Cmax sumažėja, o AUC padidėja apie 30 .

Pasiskirstymas

Prie baltymų rivastigmino jungiasi apie 40 . Jis gerai praeina pro hematoencefalinį barjerą ir tariamasis jo pasiskirstymo tūris yra 1,8–2,7 l/kg.

Biotransformacija

Rivastigminas greitai ir ekstensyviai metabolizuojamas (pusinės eliminacijos periodas yra apie 1 valandą), daugiausia jo metabolizuojama cholinesterazės katalizuojamos hidrolizės būdu iki dekarbamilinto metabolito. In vitro nustatyta, kad šis metabolitas labai silpnai slopina acetilcholinesterazę ( 10 ).

Remiantis in vitro atliktų tyrimų duomenimis, nesitikima, kad pasireikštų farmakokinetinė sąveika su vaistiniais preparatais, kurie metabolizuojami toliau išvardytų citochromo izofermentų: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 ar CYP2B6. Tiriant gyvūnus įrodyta, kad citochromo P450 izofermentai beveik nedalyvauja rivastigmino metabolizme. Paskyrus 0,2 mg intraveninę vaisto dozę, rivastigmino klirensas buvo 130 l/h, o po 2,7 mg intraveninės dozės sumažėjo iki 70 l/h.

Eliminacija

Nepakitusio rivastigmino šlapime nebūna, metabolitų išskyrimas pro inkstus yra pagrindinis šalinimo būdas. Paskyrus 14C-rivastigmino, nustatyta, kad beveik visas vaistas (> 90 ) pasišalina iš organizmo pro inkstus per 24 valandas. Mažiau kaip 1 vaisto dozės išsiskiria su išmatomis. Sergančiųjų

Alzheimerio liga organizme rivastigmino ar jo dekarbamilinto metabolito nesikaupia.

Populiacijų farmakokinetikos duomenų analizė parodė, kad Alzheimerio liga sergantiems pacientams nikotino vartojimas geriamojo rivastigmino klirensą padidina 23 % (n = 75 rūkantys ir 549 nerūkantys asmenys), kai buvo vartotos iki 12 mg geriamojo rivastigmino kapsulių paros dozės.

Senyvi asmenys

Nors senyvų savanorių organizme biologinis vaisto prieinamumas yra didesnis negu sveikų jaunų savanorių, tačiau tiriant 50–92 metų sergančius Alzheimerio liga pacientus, biologinio prieinamumo skirtumo nenustatyta.

Sutrikusi kepenų funkcija

Pacientų, kuriems buvo lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų nepakankamumas, rivastigmino Cmax buvo apie 60 didesnis, o AUC beveik dvigubai didesnis lyginant su sveikų savanorių.

Sutrikusi inkstų funkcija

Pacientų, kuriems buvo vidutinio sunkumo inkstų nepakankamumas, rivastigmino Cmax ir AUC buvo beveik dvigubai didesni negu sveikų savanorių, tačiau pacientų, kuriems buvo sunkus inkstų nepakankamumas, Cmax ir AUC nepakito.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Kartotinių dozių toksiškumo tyrimų su žiurkėmis, pelėmis ir šunimis metu nustatytas tik sustiprėjęs farmakologinis poveikis. Nenustatyta, kad vaistas toksiškai veiktų kurį nors organą. Tiriant gyvūnus, vaisto saugumo ribos žmonėms nenustatytos dėl eksperimentinių gyvūnų jautrumo.

Atliekant standartinius tyrimus in vitro ir in vivo, nenustatyta mutageninio rivastigmino poveikio, išskyrus žmogaus periferinių limfocitų chromosomų aberacijos tyrimus, kai buvo vartojama 104 kartus didesnė dozė už didžiausią klinikinę. Mikrobranduolių tyrimas in vivo buvo neigiamas. Taip pat nenustatyta genotoksinio pagrindinio metabolito NAP226-90 poveikio.

Skiriant pelėms ir žiurkėms didžiausią gerai toleruojamą vaisto dozę, kancerogeniškumo nenustatyta, nors rivastigmino ir jo metabolitų ekspozicija žiurkėms ir pelėms buvo mažesnė negu žmonėms. Rivastigmino ar jo metabolitų ekspozicija, normalizuota pagal kūno paviršiaus plotą, buvo beveik ekvivalentiška didžiausiai rekomenduojamai 12 mg per parą vaisto dozei žmogui, tačiau, lyginant su didžiausia vaisto doze žmonėms, gyvūnams skiriama dozė buvo 6 kartus didesnė.

Rivastigmino praeina pro gyvūnų placentą ir patenka į motinos pieną. Tiriant vaikingas žiurkių ir triušių pateles, rivastigmino teratogeniškumo nenustatyta. Su žiurkių patinais ir patelėmis atlikti tyrimai, rivastigmino skiriant per burną, neparodė nepageidaujamo poveikio nei tėvų kartos, nei tėvų palikuonių vaisingumui ar reprodukcinei funkcijai.

Su triušiais atliktame tyrime, vartojant rivastigmino, buvo nustatytas lengvas akių ar gleivinių sudirginimas.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Želatina

Magnio stearatas

Hipromeliozė Mikrokristalinė celiuliozė

Koloidinis bevandenis silicio dioksidas

Geltonasis geležies oksidas (E172) Raudonasis geležies oksidas (E172)

Titano dioksidas (E171)

Šelakas

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

5 metai

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 C temperatūroje.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

-Lizdinėje plokštelėje, skaidriu PVC pagrindu su žydra dengiančiąja folija yra 14 kapsulių. Vienoje dėžutėje yra 28, 56 ar 112 kapsulių.

-DTPE buteliukai su plastiko dangteliu ir su vidine pirmojo atidarymo kontrole. Kiekviename buteliuke yra 250 kapsulių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.

7. RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Jungtinė Karalystė

8. RINKODAROS TEISĖS NUMERIS (-IAI)

EU/1/98/066/016

9. RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO / ATNAUJINIMO DATA

Rinkodaros teisė pirmą kartą suteikta 1998 m. gegužės mėn. 12 d. Rinkodaros teisė paskutinį kartą atnaujinta 2008 m. gegužės mėn. 12 d.

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Exelon 6,0 mg kietosios kapsulės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje kapsulėje yra rivastigmino vandenilio tartrato, atitinkančio 6,0 mg rivastigmino (Rivastigminum).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Kietosios kapsulės

Nuo beveik baltos iki šviesiai gelsvos spalvos milteliai kapsulėje, kurios gaubtelis yra raudonos, o korpusas oranžinės spalvos, ant korpuso – raudonas atspaudas “EXELON 6 mg”.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Lengvos ar vidutinio sunkumo Alzheimerio demencijos simptominis gydymas.

Pacientų, sergančių idiopatine Parkinsono liga, lengvos ar vidutinio sunkumo demencijos simptominis gydymas.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Gydymą gali paskirti ir kontroliuoti tik gydytojas, turintis Alzheimerio demencijos ar su Parkinsono liga susijusios demencijos diagnozavimo ir gydymo patirties. Liga diagnozuojama tik pagal nustatytus kriterijus. Pacientą gydyti rivastigminu galima pradėti tik tada, kai yra jį globojantis žmogus, galintis kontroliuoti, kad vaistinis preparatas būtų reguliariai vartojamas.

Dozavimas

Rivastigminas vartojamas du kartus per parą, ryte ir vakare, valgant. Nuryjama visa kapsulė.

Pradinė dozė

1,5 mg du kartus per parą.

Dozės parinkimas

Rekomenduojama pradinė dozė yra 1,5 mg du kartus per parą. Jei ši dozė gerai toleruojama, ne greičiau kaip po dviejų gydymo savaičių ji gali būti padidinta iki 3 mg du kartus per parą. Jei mažiausiai dvi savaites dozė gerai toleruojama, ji gali būti padidinama iki 4,5 mg ir iki 6 mg du kartus per parą.

Pasireiškusios nepageidaujamos reakcijos (pvz., pykinimas, vėmimas, pilvo skausmas ar sumažėjęs apetitas), kūno svorio mažėjimas ar ekstrapiramidinių simptomų pablogėjimas (pvz., tremoras) pacientams, sergantiems su Parkinsono liga susijusia demencija, gali susilpnėti praleidus vieną ar kelias vaisto dozes. Jei nepageidaujamos reakcijos neišnyksta, paros dozę laikinai reikia sumažinti iki ankstesniosios gerai toleruotos dozės arba galima nutraukti gydymą.

Palaikomoji dozė

Veiksminga vaisto dozė yra nuo 3 mg iki 6 mg du kartus per parą. Didžiausiam gydomajam poveikiui gauti turi būti skiriama palaikomoji, didžiausia geriausiai toleruojama, dozė. Rekomenduojama didžiausia paros dozė yra po 6 mg du kartus per parą.

Palaikomasis gydymas tęsiamas tol, kol stebimas geras gydomasis efektas. Todėl rivastigmino klinikinę naudą reikia vertinti reguliariai, ypač vartojant mažesnes kaip 3 mg vaisto dozes. Jeigu paciento demencijos simptomų dažnis tinkamai nesikeičia 3 mėnesius gydant palaikomaja doze, gydymą reikia nutraukti. Susilpnėjus gydomajam efektui, vaisto taip pat nebevartoti.

Atsakas į gydymą rivastigminu yra individualus ir jį sunku iš anksto numatyti. Tačiau, pacientams, sergantiems Parkinsono liga su vidutinio sunkumo demencija, buvo stebimas geresnis gydymo efektas.

Pacientams, sergantiems Parkinsono liga su regos haliucinacijomis buvo stebimas panašiai geresnis efektas (žr. 5.1 skyrių).

Gydymo efektas netirtas placebo kontroliuojamų tyrimų metu, trunkančių ilgiau kaip 6 mėnesius.

Gydymo atnaujinimas

Jei gydymas nutraukiamas ilgiau kaip tris dienas, jį reikia atnaujinti skiriant po 1,5 mg du kartus per parą. Paskui dozė titruojama taip kaip nurodyta aukščiau.

Inkstų ir kepenų nepakankamumas

Pacientams, kuriems yra nesunkus ar vidutinio sunkumo inkstų arba kepenų veiklos sutrikimas, dozės koreguoti nereikia. Tačiau šių grupių pacientams padidėja vaisto ekspozicija, todėl turi būti kruopščiai laikomasi dozės didinimo rekomendacijų atsižvelgiant į individualų vaisto toleravimą, kadangi pacientams, kuriems yra kliniškai reikšmingas inkstų arba kepenų veiklos sutrikimas, gali dažniau pasireikšti nuo dozės priklausomų nepageidaujamų reakcijų. Pacientams su sunkiu kepenų veiklos sutrikimu tyrimų neatlikta, tačiau Exelon kapsulės gali būti vartojamos šios populiacijos pacientų tik atidžiai juos stebint (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Vaikų populiacija

Exelon nėra skirtas vaikų populiacijai Alzheimerio ligai gydyti.

4.3 Kontraindikacijos

Šio vaisto negalima vartoti pacientams, kuriems yra nustatytas padidėjęs jautrumas veikliajai medžiagai rivastigminui, kitiems karbamato dariniams arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Anksčiau buvusi į alerginį kontaktinį dermatitą panaši rivastigmino pleistro vartojimo vietos reakcija (žr. 4.4 skyrių).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Nepageidaujamų reakcijų dažnis ir sunkumas, didėjant dozei, paprastai didėja. Jei gydymas nutraukiamas ilgiau kaip tris dienas, jį reikia atnaujinti skiriant po 1,5 mg du kartus per parą, kad būtų mažesnė nepageidaujamų reakcijų (pvz., vėmimo) tikimybė.

Vartojant rivastigmino pleistrų gali pasireikšti vartojimo vietos odos reakcijų, kurios paprastai yra nesunkios ar vidutinio sunkumo. Šių reakcijų pasireiškimas pats savaime nerodo organizmo įjautrinimo. Tačiau rivastigmino pleistrų vartojimas gali sukelti alerginį kontaktinį dermatitą.

Alerginį kontaktinį dermatitą reikia įtarti tais atvejais, kai vartojimo vietos reakcija išplinta už pleistro dydžio ribų, kai yra intensyvesnės vietinės reakcijos požymių (pvz., stiprėjanti eritema, edema, papulių ar pūslelių susidarymas) arba kai reakcijos simptomai reikšmingai nepagerėja per 48 valandas nuo pleistro nuėmimo. Visais šiais atvejais gydymą reikia nutraukti (žr. 4.3 skyrių).

Pacientams, kuriems pasireiškia į alerginį kontaktinį dermatitą panaši rivastigmino pleistro vartojimo vietos reakcija ir kuriems vis dar reikia skirti gydymą rivastigminu, per burną vartojamo vaisto galima skirti tik tuomet, kai patvirtinamas neigiamas alergijos testo rezultatas ir atidžiai stebint paciento būklę. Galimi atvejai, kad vartojant rivastrigmino pleistrų organizmui įsijautrinus, kai kurie pacientai negalės vartoti jokių rivastrigmino farmacinių formų.

Vaistui patekus į rinką, gauta retų pranešimų apie rivastrigmino vartojusiems pacientams (nepriklausomai nuo vaisto vartojimo būdo, t. y., vartojant per burną ar per odą) pasireiškusius alerginio dermatito (išplitusio) atvejus. Visais šiais atvejais gydymą reikia nutraukti (žr. 4.3 skyrių).

Pacientams ir jų slaugytojams reikia duoti atitinkamus nurodymus.

Dozės titravimas. Nepageidaujamos reakcijos (pvz., hipertenzija ir haliucinacijos pacientams, sergantiems Alzheimerio demencija, ir ekstrapiramidinių simptomų pablogėjimas, daugiausia tremoro, pacientams, sergantiems su Parkinsono liga susijusia demencija) stebėtos greitai padidinus dozę. Jos gali susilpnėti sumažinus dozę. Kitais atvejais Exelon vartojimą nutraukti (žr. 4.8 skyrių).

Virškinimo trakto sutrikimai (pvz., pykinimas, vėmimas ir viduriavimas) priklauso nuo vaisto dozės, ypač jų gali pasireikšti pradėjus gydyti ir (ar) didinant vaisto dozę (žr. 4.8 skyrių). Šios nepageidaujamos reakcijos dažnesnės moterims. Pacientams, kuriems dėl ilgalaikio vėmimo ar viduriavimo pasireiškia dehidracijos požymių ar simptomų bei tinkamai gydant negaunama efekto, galima skirti intraveninių skysčių infuzijų, mažinti vaisto dozę arba nutraukti jo vartojimą. Dehidracija gali sukelti sunkių pasekmių.

Pacientams, sergantiems Alzheimerio liga, gali sumažėti kūno svoris. Cholinesterazės inhibitorių, taip pat ir rivastigmino, vartojimas buvo susijęs su šių pacientų kūno svorio mažėjimu. Todėl gydant reikia stebėti tokių pacientų kūno svorį.

Sunkaus vėmimo, susijusio su rivastigmino vartojimu, atveju būtina atitinkamai parinkti dozę, kaip rekomenduojama 4.2 skyriuje. Kai kurie sunkaus vėmimo atvejai buvo susiję su stemplės plyšimu (žr. 4.8 skyrių). Tokie reiškiniai atsirado tik po dozės padidinimo arba vartojant dideles rivastigmino dozes.

Rivastigminas gali sukelti bradikardiją, kuri yra polimorfinės skilvelių aritmijos (torsade de pointe) atsiradimo rizikos veiksnys, daugiausia rizikos grupių pacientams. Patartina atsargiai skirti pacientams, kuriems yra didesnė rizika pasireikšti polimorfinei skilvelių aritmijai; pavyzdžiui, tiems, kuriems yra dekompensuotas širdies nepakankamumas, neseniai įvykęs miokardo infarktas, bradiaritmija, polinkis į hipokalemiją ar hipomagnezemiją, arba kartu vartojantiems vaistinių preparatų, galinčių sukelti QT intervalo pailgėjimą ir(ar) polimorfinę skilvelių aritmiją (žr. 4.5 ir

4.8 skyrius).

Atidžiai turi būti stebimi pacientai, kuriems yra sinusinio mazgo silpnumo sindromas ar laidumo sutrikimų (sinoatrialinė blokada, atrioventrikulinė blokada) (žr. 4.8 skyrių).

Rivastigminas gali skatinti skrandžio rūgšties sekreciją. Atsargiai rivastigminą skirti pacientams, kuriems yra skrandžio ar dvylikapirštės žarnos opaligė arba didelė opaligės tikimybė.

Cholinesterazės inhibitorius bronchine astma arba obstrukcine plaučių liga sergantiems pacientams reikia skirti atsargiai.

Cholinomimetikai gali sukelti arba paūminti šlapimo takų obstrukciją ir traukulius. Šiomis ligomis linkusius sirgti pacientus rivastigminu rekomenduojama gydyti atsargiai.

Rivastigmino poveikis gydant sunkią Alzheimerio ligos ar su Parkinsono liga susijusią demenciją, kitas demencijos rūšis ir kitokios kilmės atminties sutrikimus (pvz.: su amžiumi susilpnėjusi pažinimo funkcija), netirtas, todėl vartojimas šiems pacientams nerekomenduojamas.

Rivastigminas, kaip ir kiti cholinomimetikai, gali paūminti ar sukelti ektrapiramidinius simptomus. Taip pat buvo stebimas pacentų, sergančių su Parkinsono liga susijusia demencija, būklės pablogėjimas (įskaitant bradikineziją, diskineziją, eisenos sutrikimus) ir tremoro epizodų arba intensyvumo padaugėjimas (žr. 4.8 skyrių). Kai kuriais atvejais dėl šių reiškinių gydymas rivastigminu turėjo būti nutrauktas (pvz., gydymo nutraukimai dėl tremoro, gydant rivastigminu – 1,7 % ir 0 %, gydant placebu). Rekomenduojama kliniškai stebėti šias nepageidaujamas reakcijas.

Atskiros pacientų grupės

Pacientams, kuriems yra kliniškai reikšmingas inkstų arba kepenų veiklos sutrikimas, gali dažniau pasireikšti nepageidaujamų reakcijų (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius). Atsižvelgiant į individualų vaisto toleravimą, turi būti kruopščiai laikomasi dozavimo rekomendacijų. Pacientams, kuriems yra sunkus kepenų veiklos sutrikimas, tyrimų neatlikta. Vis dėlto Exelon galima skirti šiems pacientams, tačiau būtina atidžiai stebėti jų būklę.

Pacientams, kurių kūno svoris mažesnis kaip 50 kg, gali dažniau pasireikšti nepageidaujamų reakcijų ir jie gali dėl to dažniau nutraukti gydymą.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Rivastigminas, kaip cholinesterazės inhibitorius, gali sustiprinti sukcinilcholino tipo miorelaksantų poveikį anestezijos metu. Atsargumas rekomenduojamas pasirenkant nuskausminamuosius preparatus. Jei reikia vaisto vartojimas gali būti laikinai nutrauktas arba galimi dozės pakeitimai.

Dėl farmakodinaminių savybių ir galimo papildančio poveikio rivastigmino negalima skirti su kitomis cholinomimetinėmis medžiagomis. Rivastigminas taip pat galėtų įtakoti anticholinergiškai veikiančių vaistinių preparatų (pvz., oksibutinino, tolterodino) poveikį.

Gauta pranešimų apie pastebėtą papildantį poveikį, kuris sukėlė bradikardiją (ir dėl to galinčią pasireikšti sinkopę), kai buvo kartu vartojama įvairių beta adrenoblokatorių (įskaitant atenololį) ir rivastigmino. Tikėtina, kad širdies ir kraujagyslių sistemą veikiančių beta adrenoblokatorių vartojimas yra susijęs su didesne tokio poveikio rizika, tačiau buvo gauta pranešimų ir pacientams, kurie vartojo kitokių beta adrenoblokatorių. Todėl reikia laikytis atsargumo priemonių, kai rivastigmino skiriama kartu su beta adrenoblokatoriais, o taip pat su kitais bradikardiją sukeliančiais preparatais (pvz.,

III klasės antiaritminiais preparatais, kalcio kanalų blokatoriais, rusmenės glikozidais, pilokarpinu).

Kadangi bradikardija yra rizikos veiksnys atsirasti polimorfinei skilvelių tachikardijai (torsades de pointes), skiriant rivastigmino kartu su polimorfinės skilvelių tachikardijos pasireiškimą skatinančiais vaistiniais preparatais, pavyzdžiui, antipsichotiniais preparatais, t.y. kai kuriais fenotiazinais (chlorpromazinu, levomepromazinu), benzamidais (sulpiridu, sultopridu, amisulpridu, tiapridu, veralipridu), pimozidu, haloperidoliu, droperidoliu, cizapridu, citalopramu, difemanilu, intraveniniu eritromicinu, halofantrinu, mizolastinu, metadonu, pentamidinu ir moksifloksacinu, turėtų būti laikomasi atsargumo priemonių ir taip pat gali prireikti kliniškai stebėti pacientų būklę (EKG).

Tiriant sveikus savanorius, rivastigmino sąveikos su digoksinu, varfarinu, diazepamu ar fluoksetinu nenustatyta. Rivastigminas neveikia varfarino sąlygoto pailgėjusio protrombino laiko. Nepastebėta, kad, vartojant rivastigminą kartu su digoksinu, būtų širdies laidžiosios sistemos sutrikimų.

Atsižvelgiant į jo metabolizmą mažai tikėtina, kad pasireikštų metabolinė sąveika su kitais vaistiniais preparatais, nors rivastigminas gali slopinti nuo butirilcholinesterazės priklausomą kitų medžiagų metabolizmą.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Vartojamas rivastigminas ir (arba) metabolitai praeina pro vaikingų gyvūnų patelių placentą. Tačiau nėra žinoma, ar tai vyksta žmonėms. Klinikinių duomenų apie vartojimą nėštumo metu nėra. Perinatalinių ir postnatalinių tyrimų su žiurkėmis metu stebėtas pailgėjęs gestacinis laikotarpis. Rivastigmino nėštumo metu vartoti negalima, išskyrus neabejotinai būtinus atvejus.

Žindymas

Rivastigmino išsiskiria į gyvūnų pieną. Nežinoma, ar jo patenka į moters pieną. Todėl moterims, vartojančioms rivastigminą, žindyti kūdikio negalima.

Vaisingumas

Rivastigmino vartojimas nesukėlė nepageidaujamų poveikių žiurkių vaisingumui ar reprodukcinei funkcijai (žr. 5.3 skyrių). Rivastigmino poveikis žmonių vaisingumui nėra žinomas.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Dėl Alzheimerio ligos pamažu silpnėja gebėjimas vairuoti ir valdyti mechanizmus. Be to, rivastigminas gali sukelti galvos svaigimą ir somnolenciją, ypač gydymo pradžioje arba padidinus vaisto dozę. Taigi, rivastigminas gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia silpnai ar vidutiniškai, todėl demencija sergančių pacientų, kurie vartoja rivastigminą, gebėjimą vairuoti arba valdyti įrenginius turi nuolat vertinti gydantis gydytojas.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Saugumo savybių santrauka

Dažniausios nepageidaujamos reakcijos (NR) yra virškinimo trakto sutrikimai, įskaitant pykinimą

(38 %) ir vėmimą (23 %), dažniausiai pasireiškiantys titruojant dozę. Klinikinių tyrimų metu nustatyta, kad moterims dažniau negu vyrams būna nepageidaujamų virškinimo trakto reakcijų ir jos dažniau netenka kūno svorio.

Nepageidaujamų reakcijų sąrašas lentelėse

1 lentelėje ir 2 lentelėje nurodytos nepageidaujamos reakcijos išvardytos pagal MedDRA organų sistemų klases ir jų pasireiškimo dažnį, naudojant tokius dažnių apibūdinimus: labai dažni (≥1/10); dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10); nedažni (nuo ≥1/1 000 iki <1/100); reti (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000); labai reti (<1/10 000); dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

1 lentelėje išvardytos nepageidaujamos reakcijos, pasireiškusios Alzheimerio demencija sergantiems ir

Exelon gydomiems pacientams.

1 lentelė

Infekcijos ir infestacijos

 

Labai reti

Šlapimo takų infekcija

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

 

Labai dažni

Anoreksija

Dažni

Sumažėjęs apetitas

Dažnis nežinomas

Dehidracija

Psichikos sutrikimai

 

Dažni

Košmarai

Dažni

Ažitacija

Dažni

Sumišimas

Dažni

Nerimas

Nedažni

Nemiga

Nedažni

Depresija

Labai reti

Haliucinacijos

Dažnis nežinomas

Agresija, neramumas

Nervų sistemos sutrikimai

 

Labai dažni

Galvos svaigimas

Dažni

Galvos skausmas

Dažni

Somnolencija

Dažni

Tremoras

Nedažni

Alpimas

Reti

Traukuliai

Labai reti

Ekstrapiramidiniai požymiai (įskaitant pablogėjusią

 

Parkinsono ligą)

Širdies sutrikimai

 

Reti

Krūtinės angina

Labai reti

Širdies aritmija (pvz., bradikardija, atrioventrikulinė

 

blokada, prieširdžių virpėjimas ir tachikardija)

Dažnis nežinomas

Sinusinio mazgo silpnumo sindromas

Kraujagyslių sutrikimai

 

Labai reti

Hipertenzija

Virškinimo trakto sutrikimai

 

Labai dažni

Pykinimas

Labai dažni

Vėmimas

Labai dažni

Viduriavimas

Dažni

Pilvo skausmas ir dispepsija

Reti

Skrandžio ir dvylikapirštės žarnos opos

Labai reti

Kraujavimas iš virškinimo trakto

Labai reti

Pankreatitas

Dažnis nežinomas

Kai kurie sunkaus vėmimo atvejai buvo susiję su stemplės

 

plyšimu (žr. 4.4 skyrių).

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Nedažni

Padidėję kepenų funkcijos rodikliai

Dažnis nežinomas

Hepatitas

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

 

Dažni

Padidėjęs prakaitavimas

Reti

Bėrimas

Dažnis nežinomas

Niežulys, alerginis dermatitas (išplitęs)

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Dažni

Nuovargis ir astenija

Dažni

Negalavimas

Nedažni

Kritimas

Tyrimai

 

Dažni

Mažėjantis kūno svoris

Vartojant Exelon transderminį pleistrą, pastebėtos šios papildomos nepageidaujamos reakcijos: delyras, karščiavimas, sumažėjęs apetitas, šlapimo nelaikymas (dažnai), psichomotorinis hiperaktyvumas (nedažnai), eritema, dilgėlinė, pūslių susidarymas, alerginis dermatitas (dažnis nežinomas).

2 lentelėje pateikti klinikinių tyrimų duomenimis gauti nepageidaujami poveikiai Exelon kapsulių vartojusiems pacientams, sergantiems su Parkinsono liga susijusia demencija.

2 lentelė

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

 

Dažni

Sumažėjęs apetitas

Dažni

Dehidratacija

Psichikos sutrikimai

 

Dažni

Nemiga

Dažni

Nerimas

Dažni

Nekantrumas

Dažni

Regos haliucinacijos

Dažni

Depresija

Dažnis nežinomas

Agresija

Nervų sistemos sutrikimai

 

Labai dažni

Tremoras

Dažni

Svaigulys

Dažni

Mieguistumas

Dažni

Galvos skausmas

Dažni

Parkinsono liga (pablogėjusi)

Dažni

Bradikinezija

Dažni

Diskinezija

Dažni

Hipokinezė

Dažni

Dantračio tipo raumenų rigidiškumas

Nedažni

Distonija

Širdies sutrikimai

 

Dažni

Bradikardija

Nedažni

Prieširdžių virpėjimas

Nedažni

Prieširdžio-skilvelio blokada

Dažnis nežinomas

Sinusinio mazgo silpnumo sindromas

Kraujagyslių sutrikimai

 

Dažni

Hipertenzija

Nedažni

Hipotenzija

Virškinimo trakto sutrikimai

 

Labai dažni

Šleikštulys

Labai dažni

Vėmimas

Dažni

Diarėja

Dažni

Pilvo skausmas ir dispepsija

Dažni

Seilių hipersekrecija

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Dažnis nežinomas

Hepatitas

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

 

Dažni

Padidėjęs prakaitavimas

Dažnis nežinomas

Alerginis dermatitas (išplitęs)

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Labai dažni

Kritimai

Dažni

Nuovargis ir astenija

Dažni

Sutrikusi eisena

Dažni

Parkinsonizmui būdinga eisena

Exelon transderminių pleistrų vartojusiems pacientams, sergantiems su Parkinsono liga susijusia demencija, klinikinio tyrimo metu pastebėta tokia toliau nurodyta papildoma nepageidaujama reakcija: sujaudinimas (pasireiškė dažnai).

3 lentelėje nurodytas skaičius ir procentas pacientų, sirgusių su Parkinsono liga susijusia demencija ir vartojusių Exelon, kurie dalyvavo 24 savaičių klinikiniame tyrime ir kuriems buvo iš anksto nustatytų nepageidaujamų reiškinių, galinčių atspindėti parkinsonizmo simptomų pablogėjimą.

3 lentelė

Iš anksto nustatyti nepageidaujami poveikiai, kurie gali

Exelon

Placebas

atspindėti parkinsonizmo simptomų pablogėjimą,

n (%)

n (%)

pacientams, sergantiems su Parkinsono liga susijusia

 

 

 

 

demencija

 

 

 

 

Bendras tirtų pacientų skaičius

362 (100)

179 (100)

Bendras pacientų, kuriems buvo NP, skaičius

(27,3)

(15,6)

Tremoras

(10,2)

(3,9)

Pargriuvimas

21 (5,8)

11 (6,1)

Parkinsono liga (pablogėjimas)

12 (3,3)

(1,1)

Seilių hipersekrecija

(1,4)

 

Diskinezija

(1,4)

(0,6)

Parkinsonizmas

(2,2)

(0,6)

Hipokinezija

(0,3)

 

Judėjimo sutrikimas

(0,3)

 

Bradikinezija

(2,5)

(1,7)

Distonija

(0,8)

(0,6)

Sutrikusi eisena

(1,4)

 

Raumenų rigidiškumas

(0,3)

 

Pusiausvyros sutrikimas

(0,8)

(1,1)

Raumenų sąstingis

(0,8)

 

Sustingimas

(0,3)

 

Motorinė disfunkcija

(0,3)

 

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

Simptomai

Didžiajai daliai pacientų, atsitiktinai perdozavusių vaistą, kliniškai jokių simptomų nepasireiškė ir beveik visi jie toliau vartojo rivastigmino praėjus 24 valandoms po perdozavimo.

Gauta pranešimų apie vidutinio sunkumo apsinuodijimo atvejais pasireiškusį cholinerginį toksinį poveikį su muskarininiais simptomais, pavyzdžiui, miozę, paraudimą, virškinimo sutrikimą, įskaitant pilvo skausmą, pykinimą, vėmimą ir viduriavimą, bradikardiją, bronchų spazmą ir padidėjusią bronchų sekreciją, hiperhidrozę, nevalingą šlapinimąsi ir (arba) tuštinimąsi, ašarojimą, hipotenziją ir seilių hipersekreciją.

Sunkesniais atvejais gali pasireikšti nikotininiai perdozavimo simptomai, tokie kaip raumenų silpnumas, fascikuliacijos, traukuliai ir kvėpavimo sustojimas, kuris gali būti mirtinas.

Vaistui patekus į rinką, dar gauta pranešimų apie galvos svaigimo, tremoro, galvos skausmo, mieguistumo, sumišimo būsenos, hipertenzijos, haliucinacijų ir bendrojo negalavimo atvejus.

Gydymas

Rivastigmino pusinės eliminacijos periodas yra apie 1 val., o acetilcholinesterazės inhibicija trunka maždaug 9 valandas, todėl, jei perdozavimas kliniškai nepasireiškia, rekomenduojama 24 valandas nevartoti rivastigmino. Asmenims, kuriuos dėl perdozavimo stipriai pykina ir kurie vemia, turi būti skiriama vėmimą slopinančių vaistų. Kitos šalutinės reakcijos prireikus gydomos simptomiškai.

Kai perdozavimas sunkus, gali būti skiriama atropino. Rekomenduojama pradinė 0,03 mg/kg intraveninio atropino sulfato dozė, kitos dozės priklauso nuo klinikinio atsako. Nerekomenduojama kaip priešnuodį vartoti skopolaminą.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė - psichoanaleptikai, anticholinesterazės, ATC kodas - N06DA03

Rivastigminas yra karbamato tipo acetilcholinesterazės ir butirilcholinesterazės inhibitorius, pagerinantis cholinerginio impulso perdavimą neuronais, neleisdamas skaidyti sveikų neuronų išskirtą acetilcholiną. Todėl rivastigminas gali pagerinti nuo cholinerginio perdavimo priklausantį pažinimo sutrikimą, sergant demencija, susijusia su Alzheimerio liga ir Parkinsono liga.

Rivastigminas, susijungdamas kovalentine jungtimi, sąveikauja su fermentais taikiniais, o tai laikinai inaktyvina fermentus. Sveikiems jauniems vyrams geriamoji 3 mg vaisto dozė apie 40 sumažina acetilcholinesterazės (AChE) aktyvumą likvore per pirmąsias 1,5 valandas po vartojimo. Buvęs fermento aktyvumas sugrįžta į pradinę būklę apytikriai po 9 valandų, kai nustatomas didžiausias jį slopinantis poveikis. Sergantiesiems Alzheimerio liga mažėjantis acetilcholinesterazės aktyvumas likvore priklauso nuo vaisto dozės - iki didžiausios tirtos po 6 mg du kartus per parą dozės. Keturiolika Alzheimerio liga sergančių ir rivastigminu gydytų pacientų butirilcholinesterazės aktyvumas likvore buvo slopinamas panašiai kaip ir AChE.

Klinikiniai Alzheimerio demencijos tyrimai

Rivastigmino veiksmingumas buvo nustatytas atliekant tris nepriklausomus, sričiai specifiškus tyrimus. Pastarieji buvo atliekami periodiškai per 6 mėnesius trukusį gydymą. Tai buvo ADAS-Cog (Kognityvinė Alzheimerio ligos įvertinimo skalės dalis, angl. Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale; pažinimo vertinimas vykdant užduotį), CIBIC-Plus (Pokalbio metu gydytojo susidarytas įspūdis apie būklės pokyčius, angl. Clinician’s Interview Based Impression of Change- Plus; išsamus bendrasis vertinimas, kurį atlieka gydytojas kartu su paciento globėju) ir PDS (Progresuojančio būklės blogėjimo skalė, angl. Progressive Deterioration Scale; globėjo pateikto paciento kasdienės veiklos - asmens higienos, maitinimosi, apsirengimo, buitinės veiklos, pvz., prekių įsigijimo, orientacijos aplinkoje bei dalyvavimo su finansais susijusioje veikloje ir kt., įvertinimas).

Tirtų pacientų MMSE (Protinės būklės mini tyrimas, angl. Mini-Mental State Examination, minimalus protinės būklės įvertinimas) rodmuo buvo 10–24.

Jungtiniai duomenys apie pacientus, kuriems gautas kliniškai reikšmingas atsakas, per dvejus laisvai pasirenkamų dozių tyrimus (iš trijų pagrindinių 26 savaičių daugiacentrių klinikinių pacientų, sergančiųjų nesunkia ar vidutinio sunkumo Alzheimerio demencija, tyrimų) nurodyti 4 lentelėje. Pirmiausiai kliniškai reikšmingas pagerėjimas vertintas, kai mažiausiai 4 punktais pagerėjo ADAS- Cog, pagerėjo CIBIC-Plus ir mažiausiai 10 pagerėjo PDS.

Toje pačioje lentelėje papildomai pateikiamas ir vėlesnis (post-hoc) atsako apibūdinimas. Antrinio kliniškai reikšmingo pagerėjimo vertinimo kriterijai: ADAS-Cog pagerėjo 4 punktais, CIBIC-Plus ir PDS nepablogėjo. 6–12 mg vartojusiems pacientams, kuriems gautas klinikinis efektas, vidutinė paros dozė buvo 9,3 mg. Svarbu pažymėti, kad skalės, naudojamos Alzheimerio ligai vertinti, skiriasi, ir tiesioginiai rezultatai, gauti vartojant įvairius vaistus, nelyginami.

4 lentelė

 

 

Pacientai, kuriems buvo kliniškai reikšmingas atsakas ()

 

 

Ketinantys gydytis

Vartojo per paskutiniąją

 

 

 

 

apžiūrą

 

Klinikinio atsako

 

rivastigminas

placebas

rivastigminas

 

placebas

nustatymas

 

612 mg

 

612 mg

 

 

 

 

N 473

N 472

N 379

 

N 444

ADAS-Cog: pagerėjo

 

21***

25***

 

mažiausiai 4 punktais

 

 

 

 

 

 

CIBIC-Plus: pagerėjo

 

29***

32***

 

PDS: pagerėjo mažiausiai

 

26***

30***

 

10

 

 

 

 

 

 

Mažiausiai 4 punktais

 

 

 

 

 

 

pagerėjo ADAS-Cog, o

 

10*

12**

 

CIBIC-Plus ir PDS

 

 

 

 

 

 

nepablogėjo

 

 

 

 

 

 

*p 0,05, **p 0,01, ***p 0,001

 

 

 

 

 

Klinikiniai demencijos, susijusios su Parkinsono liga, tyrimai

Rivastigmino veiksmingumas gydant demenciją, susijusią su Parkinsono liga, buvo įrodytas

24 savaičių daugiacentrio, dvigubai aklo, placebu kontroliuoto esminio tyrimo metu ir 24 savaičių atviros pratęsimo fazės metu. Šiame tyrime dalyvavusių pacientų MMSE (Protinės būklės mini tyrimas, angl. Mini-Mental State Examination) rodmuo buvo 10–24. Veiksmingumas buvo nustatytas naudojant dvi nepriklausomas skales, pagal kurias buvo vertinama reguliariai per 6 mėnesių gydymo laikotarpį, kaip parodyta 5 lentelėje žemiau: ADAS-Cog – pažinimo įvertinimas ir bendras įvertinimas

ADCS-CGIC (angl. Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of

Change).

5 lentelė

Demencija, susijusi su

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADCS-CGIC

 

ADCS-CGIC

Parkinsono liga

Exelon

 

Placebas

Exelon

 

Placebas

 

 

 

 

 

 

 

ITT + RDO populiacija

(n=329)

 

(n=161)

(n=329)

 

(N=165)

Pradinis lygmuo ± SN

23,8 ± 10,2

 

24,3 ± 10,5

n/d

 

n/d

Pradinis pasikeitimas

2,1 ± 8,2

 

-0,7 ± 7,5

3,8 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

24-ąją savaitę ± SN

 

 

 

 

 

 

Taikyto gydymo skirtumas

 

2,881

 

n/d

p-reikšmė prieš placebą

<0,0011

 

 

0,0072

 

 

 

 

 

 

ITT - LOCF populiacija

(n=287)

 

(n=154)

(n=289)

 

(n=158)

Pradinis lygmuo ± SN

24,0 ± 10,3

 

24,5 ± 10,6

n/d

 

n/d

Pradinis pasikeitimas

2,5 ± 8,4

 

-0,8 ± 7,5

3,7 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

24-ąją savaitę ± SN

 

 

 

 

 

 

Taikyto gydymo skirtumas

 

3,541

 

n/d

p-reikšmė prieš placebą

<0,0011

<0,0012

1ANCOVA su gydymu ir šalimi kaip faktoriais ir pradiniu ADAS-Cog lygmeniu kaip kovariantiniu.

Teigiamas pokytis rodo pagerėjimą.

2Patogumui pateikti viduriniai rodmenys, kategorinė analizė atlikta naudojant van Elteren testą

ITT – angl. Intent-To-Treat, ketinimas gydytis; RDO – angl. Retrieved Drop Outs, sugrąžinti iškritusieji; LOCF – angl. Last Observation Carried Forward, paskutinis stebėjimas atidėtas vėlesniam laikui

Nors gydymo efektas buvo įrodytas studijos, apimančios bendrą populiaciją, metu, duomenys rodo, kad geresnis gydymo efektas, susijęs su placebu, buvo stebimas pacientų, sergantiems su Parkinsono liga susijusia vidutine demencija, pogrupyje. Šiems pacientams su regos haliucinacijomis buvo stebimas panašiai geresnis gydymo efektas (žr. 6 lentelę).

6 lentelė

Su Parkinsono liga

ADAS-Cog

ADAS-Cog

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

susijusi demencija

Exelon

Placebas

Exelon

 

Placebas

 

 

 

 

 

 

Pacientai su regos

Pacentai be regos

 

haliucinacijomis

haliucinacijų

 

ITT + RDO populiacija

(n=107)

(n=60)

(n=220)

 

(n=101)

Pradinis lygmuo ± SN

25,4 ± 9,9

27,4 ± 10,4

23,1 ± 10,4

 

22,5 ± 10,1

Pradinis pasikeitimas

1,0 ± 9,2

-2,1 ± 8,3

2,6 ± 7,6

 

0,1 ± 6,9

24-ąją savaitę ± SN

 

 

 

 

 

Taikyto gydymo skirtumas

4.271

2.091

 

p-reikšmė prieš placebą

0.0021

0.0151

 

Pacientai su vidutinio

Pacientai su lengva

 

sunkumo demencija

demencija (MMSE 18-24)

 

(MMSE 10-17)

 

 

 

ITT + RDO populiacija

(n=87)

(n=44)

(n=237)

 

(n=115)

Pradinis lygmuo ± SN

32,6 ± 10,4

33,7 ± 10,3

20,6 ± 7,9

 

20,7 ± 7,9

Pradinis pasikeitimas

2,6 ± 9,4

-1,8 ± 7,2

1,9 ± 7,7

 

-0,2 ± 7,5

24-ąją savaitę ± SN

 

 

 

 

 

Taikyto gydymo skirtumas

4,731

2,141

 

p-reikšmė prieš placebą

0,0021

0,0101

1 ANCOVA su gydymu ir šalimi kaip faktoriais ir pradiniu ADAS-Cog lygmeniu kaip kovariantiniu. Teigiamas pokytis rodo pagerėjimą.

ITT – angl. Intent-To-Treat, ketinimas gydytis; RDO – angl. Retrieved Drop Outs, sugrąžinti iškritusieji

Europos vaistų agentūra atleido nuo įpareigojimo pateikti Exelon tyrimų su visais vaikų populiacijos pogrupiais duomenis Alzheimerio demencijai gydyti ir pacientų, sergančių idiopatine Parkinsono liga, demencijai gydyti (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Rivastigminas absorbuojamas greitai ir visiškai. Didžiausia koncentracija kraujyje būna maždaug po 1 valandos. Dėl vaisto sąveikos su fermentu taikiniu rivastigmino biologinis prieinamumas padidėja apie 1,5 karto daugiau negu tikimasi padidinus dozę. Absoliutus biologinis prieinamumas po 3 mg

vaisto dozės yra apie 36 % 13 . Rivastigmino kapsules vartojant su maistu, absorbcija (tmax) pailgėja

90 min., Cmax sumažėja, o AUC padidėja apie 30 .

Pasiskirstymas

Prie baltymų rivastigmino jungiasi apie 40 . Jis gerai praeina pro hematoencefalinį barjerą ir tariamasis jo pasiskirstymo tūris yra 1,8–2,7 l/kg.

Biotransformacija

Rivastigminas greitai ir ekstensyviai metabolizuojamas (pusinės eliminacijos periodas yra apie 1 valandą), daugiausia jo metabolizuojama cholinesterazės katalizuojamos hidrolizės būdu iki dekarbamilinto metabolito. In vitro nustatyta, kad šis metabolitas labai silpnai slopina acetilcholinesterazę ( 10 ).

Remiantis in vitro atliktų tyrimų duomenimis, nesitikima, kad pasireikštų farmakokinetinė sąveika su vaistiniais preparatais, kurie metabolizuojami toliau išvardytų citochromo izofermentų: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 ar CYP2B6. Tiriant gyvūnus įrodyta, kad citochromo P450 izofermentai beveik nedalyvauja rivastigmino metabolizme. Paskyrus 0,2 mg intraveninę vaisto dozę, rivastigmino klirensas buvo 130 l/h, o po 2,7 mg intraveninės dozės sumažėjo iki 70 l/h.

Eliminacija

Nepakitusio rivastigmino šlapime nebūna, metabolitų išskyrimas pro inkstus yra pagrindinis šalinimo būdas. Paskyrus 14C-rivastigmino, nustatyta, kad beveik visas vaistas (> 90 ) pasišalina iš organizmo pro inkstus per 24 valandas. Mažiau kaip 1 vaisto dozės išsiskiria su išmatomis. Sergančiųjų

Alzheimerio liga organizme rivastigmino ar jo dekarbamilinto metabolito nesikaupia.

Populiacijų farmakokinetikos duomenų analizė parodė, kad Alzheimerio liga sergantiems pacientams nikotino vartojimas geriamojo rivastigmino klirensą padidina 23 % (n = 75 rūkantys ir 549 nerūkantys asmenys), kai buvo vartotos iki 12 mg geriamojo rivastigmino kapsulių paros dozės.

Senyvi asmenys

Nors senyvų savanorių organizme biologinis vaisto prieinamumas yra didesnis negu sveikų jaunų savanorių, tačiau tiriant 50–92 metų sergančius Alzheimerio liga pacientus, biologinio prieinamumo skirtumo nenustatyta.

Sutrikusi kepenų funkcija

Pacientų, kuriems buvo lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų nepakankamumas, rivastigmino Cmax buvo apie 60 didesnis, o AUC beveik dvigubai didesnis lyginant su sveikų savanorių.

Sutrikusi inkstų funkcija

Pacientų, kuriems buvo vidutinio sunkumo inkstų nepakankamumas, rivastigmino Cmax ir AUC buvo beveik dvigubai didesni negu sveikų savanorių, tačiau pacientų, kuriems buvo sunkus inkstų nepakankamumas, Cmax ir AUC nepakito.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Kartotinių dozių toksiškumo tyrimų su žiurkėmis, pelėmis ir šunimis metu nustatytas tik sustiprėjęs farmakologinis poveikis. Nenustatyta, kad vaistas toksiškai veiktų kurį nors organą. Tiriant gyvūnus, vaisto saugumo ribos žmonėms nenustatytos dėl eksperimentinių gyvūnų jautrumo.

Atliekant standartinius tyrimus in vitro ir in vivo, nenustatyta mutageninio rivastigmino poveikio, išskyrus žmogaus periferinių limfocitų chromosomų aberacijos tyrimus, kai buvo vartojama 104 kartus didesnė dozė už didžiausią klinikinę. Mikrobranduolių tyrimas in vivo buvo neigiamas. Taip pat nenustatyta genotoksinio pagrindinio metabolito NAP226-90 poveikio.

Skiriant pelėms ir žiurkėms didžiausią gerai toleruojamą vaisto dozę, kancerogeniškumo nenustatyta, nors rivastigmino ir jo metabolitų ekspozicija žiurkėms ir pelėms buvo mažesnė negu žmonėms. Rivastigmino ar jo metabolitų ekspozicija, normalizuota pagal kūno paviršiaus plotą, buvo beveik ekvivalentiška didžiausiai rekomenduojamai 12 mg per parą vaisto dozei žmogui, tačiau, lyginant su didžiausia vaisto doze žmonėms, gyvūnams skiriama dozė buvo 6 kartus didesnė.

Rivastigmino praeina pro gyvūnų placentą ir patenka į motinos pieną. Tiriant vaikingas žiurkių ir triušių pateles, rivastigmino teratogeniškumo nenustatyta. Su žiurkių patinais ir patelėmis atlikti tyrimai, rivastigmino skiriant per burną, neparodė nepageidaujamo poveikio nei tėvų kartos, nei tėvų palikuonių vaisingumui ar reprodukcinei funkcijai.

Su triušiais atliktame tyrime, vartojant rivastigmino, buvo nustatytas lengvas akių ar gleivinių sudirginimas.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Želatina

Magnio stearatas

Hipromeliozė Mikrokristalinė celiuliozė

Koloidinis bevandenis silicio dioksidas

Geltonasis geležies oksidas (E172) Raudonasis geležies oksidas (E172)

Titano dioksidas (E171)

Šelakas

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

5 metai

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 C temperatūroje.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

-Lizdinėje plokštelėje, skaidriu PVC pagrindu su žydra dengiančiąja folija yra 14 kapsulių. Vienoje dėžutėje yra 28, 56 ar 112 kapsulių.

-DTPE buteliukai su plastiko dangteliu ir su vidine pirmojo atidarymo kontrole. Kiekviename buteliuke yra 250 kapsulių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.

7. RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Jungtinė Karalystė

8. RINKODAROS TEISĖS NUMERIS (-IAI)

EU/1/98/066/010-12

EU/1/98/066/017

9. RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO / ATNAUJINIMO DATA

Rinkodaros teisė pirmą kartą suteikta 1998 m. gegužės mėn. 12 d. Rinkodaros teisė paskutinį kartą atnaujinta 2008 m. gegužės mėn. 12 d.

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Exelon 2 mg/ml geriamasis tirpalas

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje mililitre yra rivastigmino vandenilio tartrato, atitinkančio 2 mg rivastigmino (Rivastigminum).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Geriamasis tirpalas

Skaidrus, geltonas tirpalas.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Lengvos ar vidutinio sunkumo Alzheimerio demencijos simptominis gydymas.

Pacientų, sergančių idiopatine Parkinsono liga, lengvos ar vidutinio sunkumo demencijos simptominis gydymas.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Gydymą gali paskirti ir kontroliuoti tik gydytojas, turintis Alzheimerio demencijos ar su Parkinsono liga susijusios demencijos diagnozavimo ir gydymo patirties. Liga diagnozuojama tik pagal nustatytus kriterijus. Pacientą gydyti rivastigminu galima pradėti tik tada, kai yra jį globojantis žmogus, galintis kontroliuoti, kad vaistinis preparatas būtų reguliariai vartojamas.

Dozavimas

Rivastigmino geriamojo tirpalo vartojama du kartus per parą, ryte ir vakare valgant. Paskirtą tirpalo kiekį pritraukti iš butelio pakuotėje esančiu geriamojo tirpalo dozavimo švirkštu. Rivastigmino geriamąjį tirpalą galima nuryti tiesiai iš švirkšto. Rivastigmino geriamajį tirpalą ir rivastigmino kapsules galima keisti vieną kitu (ta pačia doze).

Pradinė dozė

1,5 mg du kartus per parą.

Dozės parinkimas

Rekomenduojama pradinė dozė yra 1,5 mg du kartus per parą. Jei ši dozė gerai toleruojama, ne greičiau kaip po dviejų gydymo savaičių ji gali būti padidinta iki 3 mg du kartus per parą. Jei mažiausiai dvi savaites dozė gerai toleruojama, ji gali būti padidinama iki 4,5 mg ir iki 6 mg du kartus per parą.

Pasireiškusios nepageidaujamos reakcijos (pvz., pykinimas, vėmimas, pilvo skausmas ar sumažėjęs apetitas), kūno svorio mažėjimas ar ekstrapiramidinių simptomų pablogėjimas (pvz., tremoras) pacientams, sergantiems su Parkinsono liga susijusia demencija, gali susilpnėti praleidus vieną ar kelias vaisto dozes. Jei nepageidaujamos reakcijos neišnyksta, paros dozę laikinai reikia sumažinti iki ankstesniosios gerai toleruotos dozės arba galima nutraukti gydymą.

Palaikomoji dozė

Veiksminga vaisto dozė yra nuo 3 mg iki 6 mg du kartus per parą. Didžiausiam gydomajam poveikiui gauti turi būti skiriama palaikomoji, didžiausia geriausiai toleruojama, dozė. Rekomenduojama didžiausia paros dozė yra po 6 mg du kartus per parą.

Palaikomasis gydymas tęsiamas tol, kol stebimas geras gydomasis efektas. Todėl rivastigmino klinikinę naudą reikia vertinti reguliariai, ypač vartojant mažesnes kaip 3 mg vaisto dozes. Jeigu paciento demencijos simptomų dažnis tinkamai nesikeičia 3 mėnesius gydant palaikomaja doze, gydymą reikia nutraukti. Susilpnėjus gydomajam efektui, vaisto taip pat nebevartoti.

Atsakas į gydymą rivastigminu yra individualus ir jį sunku iš anksto numatyti. Tačiau, pacientams, sergantiems Parkinsono liga su vidutinio sunkumo demencija, buvo stebimas geresnis gydymo efektas. Pacientams, sergantiems Parkinsono liga su regos haliucinacijomis buvo stebimas panašiai geresnis efektas (žr. 5.1 skyrių).

Gydymo efektas netirtas placebo kontroliuojamų tyrimų metu, trunkančių ilgiau kaip 6 mėnesius.

Gydymo atnaujinimas

Jei gydymas nutraukiamas ilgiau kaip tris dienas, jį reikia atnaujinti skiriant po 1,5 mg du kartus per parą. Paskui dozė titruojama taip kaip nurodyta aukščiau.

Inkstų ir kepenų nepakankamumas

Pacientams, kuriems yra nesunkus ar vidutinio sunkumo inkstų arba kepenų veiklos sutrikimas, dozės koreguoti nereikia. Tačiau šių grupių pacientams padidėja vaisto ekspozicija, todėl turi būti kruopščiai laikomasi dozės didinimo rekomendacijų atsižvelgiant į individualų vaisto toleravimą, kadangi pacientams, kuriems yra kliniškai reikšmingas inkstų arba kepenų veiklos sutrikimas, gali dažniau pasireikšti nuo dozės priklausomų nepageidaujamų reakcijų. Pacientams su sunkiu kepenų veiklos sutrikimu tyrimų neatlikta, tačiau Exelon geriamasis tirpalas gali būti vartojamos šios populiacijos pacientų tik atidžiai juos stebint (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Vaikų populiacija

Exelon nėra skirtas vaikų populiacijai Alzheimerio ligai gydyti.

4.3 Kontraindikacijos

Šio vaisto negalima vartoti pacientams, kuriems yra nustatytas padidėjęs jautrumas veikliajai medžiagai rivastigminui, kitiems karbamato dariniams arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Anksčiau buvusi į alerginį kontaktinį dermatitą panaši rivastigmino pleistro vartojimo vietos reakcija (žr. 4.4 skyrių).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Nepageidaujamų reakcijų dažnis ir sunkumas, didėjant dozei, paprastai didėja. Jei gydymas nutraukiamas ilgiau kaip tris dienas, jį reikia atnaujinti skiriant po 1,5 mg du kartus per parą, kad būtų mažesnė nepageidaujamų reakcijų (pvz., vėmimo) tikimybė.

Vartojant rivastigmino pleistrų gali pasireikšti vartojimo vietos odos reakcijų, kurios paprastai yra nesunkios ar vidutinio sunkumo. Šių reakcijų pasireiškimas pats savaime nerodo organizmo įjautrinimo. Tačiau rivastigmino pleistrų vartojimas gali sukelti alerginį kontaktinį dermatitą.

Alerginį kontaktinį dermatitą reikia įtarti tais atvejais, kai vartojimo vietos reakcija išplinta už pleistro dydžio ribų, kai yra intensyvesnės vietinės reakcijos požymių (pvz., stiprėjanti eritema, edema, papulių ar pūslelių susidarymas) arba kai reakcijos simptomai reikšmingai nepagerėja per 48 valandas nuo pleistro nuėmimo. Visais šiais atvejais gydymą reikia nutraukti (žr. 4.3 skyrių).

Pacientams, kuriems pasireiškia į alerginį kontaktinį dermatitą panaši rivastigmino pleistro vartojimo vietos reakcija ir kuriems vis dar reikia skirti gydymą rivastigminu, per burną vartojamo vaisto galima skirti tik tuomet, kai patvirtinamas neigiamas alergijos testo rezultatas ir atidžiai stebint paciento būklę. Galimi atvejai, kad vartojant rivastrigmino pleistrų organizmui įsijautrinus, kai kurie pacientai negalės vartoti jokių rivastrigmino farmacinių formų.

Vaistui patekus į rinką, gauta retų pranešimų apie rivastrigmino vartojusiems pacientams (nepriklausomai nuo vaisto vartojimo būdo, t. y., vartojant per burną ar per odą) pasireiškusius alerginio dermatito (išplitusio) atvejus. Visais šiais atvejais gydymą reikia nutraukti (žr. 4.3 skyrių).

Pacientams ir jų slaugytojams reikia duoti atitinkamus nurodymus.

Dozės titravimas. Nepageidaujamos reakcijos (pvz., hipertenzija ir haliucinacijos pacientams, sergantiems Alzheimerio demencija, ir ekstrapiramidinių simptomų pablogėjimas, daugiausia tremoro, pacientams, sergantiems su Parkinsono liga susijusia demencija) stebėtos greitai padidinus dozę. Jos gali susilpnėti sumažinus dozę. Kitais atvejais Exelon vartojimą nutraukti (žr. 4.8 skyrių).

Virškinimo trakto sutrikimai (pvz., pykinimas, vėmimas ir viduriavimas) priklauso nuo vaisto dozės, ypač jų gali pasireikšti pradėjus gydyti ir (ar) didinant vaisto dozę (žr. 4.8 skyrių). Šios nepageidaujamos reakcijos dažnesnės moterims. Pacientams, kuriems dėl ilgalaikio vėmimo ar viduriavimo pasireiškia dehidracijos požymių ar simptomų bei tinkamai gydant negaunama efekto, galima skirti intraveninių skysčių infuzijų, mažinti vaisto dozę arba nutraukti jo vartojimą. Dehidracija gali sukelti sunkių pasekmių.

Pacientams, sergantiems Alzheimerio liga, gali sumažėti kūno svoris. Cholinesterazės inhibitorių, taip pat ir rivastigmino, vartojimas buvo susijęs su šių pacientų kūno svorio mažėjimu. Todėl gydant reikia stebėti tokių pacientų kūno svorį.

Sunkaus vėmimo, susijusio su rivastigmino vartojimu, atveju būtina atitinkamai parinkti dozę, kaip rekomenduojama 4.2 skyriuje. Kai kurie sunkaus vėmimo atvejai buvo susiję su stemplės plyšimu (žr. 4.8 skyrių). Tokie reiškiniai atsirado tik po dozės padidinimo arba vartojant dideles rivastigmino dozes.

Rivastigminas gali sukelti bradikardiją, kuri yra polimorfinės skilvelių aritmijos (torsade de pointe) atsiradimo rizikos veiksnys, daugiausia rizikos grupių pacientams. Patartina atsargiai skirti pacientams, kuriems yra didesnė rizika pasireikšti polimorfinei skilvelių aritmijai; pavyzdžiui, tiems, kuriems yra dekompensuotas širdies nepakankamumas, neseniai įvykęs miokardo infarktas, bradiaritmija, polinkis į hipokalemiją ar hipomagnezemiją, arba kartu vartojantiems vaistinių preparatų, galinčių sukelti QT intervalo pailgėjimą ir(ar) polimorfinę skilvelių aritmiją (žr. 4.5 ir

4.8 skyrius).

Atidžiai turi būti stebimi pacientai, kuriems yra sinusinio mazgo silpnumo sindromas ar laidumo sutrikimų (sinoatrialinė blokada, atrioventrikulinė blokada) (žr. 4.8 skyrių).

Rivastigminas gali skatinti skrandžio rūgšties sekreciją. Atsargiai rivastigminą skirti pacientams, kuriems yra skrandžio ar dvylikapirštės žarnos opaligė arba didelė opaligės tikimybė.

Cholinesterazės inhibitorius bronchine astma arba obstrukcine plaučių liga sergantiems pacientams reikia skirti atsargiai.

Cholinomimetikai gali sukelti arba paūminti šlapimo takų obstrukciją ir traukulius. Šiomis ligomis linkusius sirgti pacientus rivastigminu rekomenduojama gydyti atsargiai.

Viena Exelon geriamojo tirpalo pagalbinė medžiaga yra natrio benzoatas. Benzoinė rūgštis (benzenkarboksirūgštis) silpnai dirgina odą, akis ir gleivinę.

Rivastigmino poveikis gydant sunkią Alzheimerio ligos ar su Parkinsono liga susijusią demenciją, kitas demencijos rūšis ir kitokios kilmės atminties sutrikimus (pvz.: su amžiumi susilpnėjusi pažinimo funkcija), netirtas, todėl vartojimas šiems pacientams nerekomenduojamas.

Rivastigminas, kaip ir kiti cholinomimetikai, gali paūminti ar sukelti ektrapiramidinius simptomus. Taip pat buvo stebimas pacentų, sergančių su Parkinsono liga susijusia demencija, būklės pablogėjimas (įskaitant bradikineziją, diskineziją, eisenos sutrikimus) ir tremoro epizodų arba intensyvumo padaugėjimas (žr. 4.8 skyrių). Kai kuriais atvejais dėl šių reiškinių gydymas rivastigminu turėjo būti nutrauktas (pvz., gydymo nutraukimai dėl tremoro, gydant rivastigminu – 1,7 % ir 0 %, gydant placebu). Rekomenduojama kliniškai stebėti šias nepageidaujamas reakcijas.

Atskiros pacientų grupės

Pacientams, kuriems yra kliniškai reikšmingas inkstų arba kepenų veiklos sutrikimas, gali dažniau pasireikšti nepageidaujamų reakcijų (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius). Atsižvelgiant į individualų vaisto toleravimą, turi būti kruopščiai laikomasi dozavimo rekomendacijų. Pacientams, kuriems yra sunkus kepenų veiklos sutrikimas, tyrimų neatlikta. Vis dėlto Exelon galima skirti šiems pacientams, tačiau būtina atidžiai stebėti jų būklę.

Pacientams, kurių kūno svoris mažesnis kaip 50 kg, gali dažniau pasireikšti nepageidaujamų reakcijų ir jie gali dėl to dažniau nutraukti gydymą.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Rivastigminas, kaip cholinesterazės inhibitorius, gali sustiprinti sukcinilcholino tipo miorelaksantų poveikį anestezijos metu. Atsargumas rekomenduojamas pasirenkant nuskausminamuosius preparatus. Jei reikia vaisto vartojimas gali būti laikinai nutrauktas arba galimi dozės pakeitimai.

Dėl farmakodinaminių savybių ir galimo papildančio poveikio rivastigmino negalima skirti su kitomis cholinomimetinėmis medžiagomis. Rivastigminas taip pat galėtų įtakoti anticholinergiškai veikiančių vaistinių preparatų (pvz., oksibutinino, tolterodino) poveikį.

Gauta pranešimų apie pastebėtą papildantį poveikį, kuris sukėlė bradikardiją (ir dėl to galinčią pasireikšti sinkopę), kai buvo kartu vartojama įvairių beta adrenoblokatorių (įskaitant atenololį) ir rivastigmino. Tikėtina, kad širdies ir kraujagyslių sistemą veikiančių beta adrenoblokatorių vartojimas yra susijęs su didesne tokio poveikio rizika, tačiau buvo gauta pranešimų ir pacientams, kurie vartojo kitokių beta adrenoblokatorių. Todėl reikia laikytis atsargumo priemonių, kai rivastigmino skiriama kartu su beta adrenoblokatoriais, o taip pat su kitais bradikardiją sukeliančiais preparatais (pvz.,

III klasės antiaritminiais preparatais, kalcio kanalų blokatoriais, rusmenės glikozidais, pilokarpinu).

Kadangi bradikardija yra rizikos veiksnys atsirasti polimorfinei skilvelių tachikardijai (torsades de pointes), skiriant rivastigmino kartu su polimorfinės skilvelių tachikardijos pasireiškimą skatinančiais vaistiniais preparatais, pavyzdžiui, antipsichotiniais preparatais, t.y. kai kuriais fenotiazinais (chlorpromazinu, levomepromazinu), benzamidais (sulpiridu, sultopridu, amisulpridu, tiapridu, veralipridu), pimozidu, haloperidoliu, droperidoliu, cizapridu, citalopramu, difemanilu, intraveniniu eritromicinu, halofantrinu, mizolastinu, metadonu, pentamidinu ir moksifloksacinu, turėtų būti laikomasi atsargumo priemonių ir taip pat gali prireikti kliniškai stebėti pacientų būklę (EKG).

Tiriant sveikus savanorius, rivastigmino sąveikos su digoksinu, varfarinu, diazepamu ar fluoksetinu nenustatyta. Rivastigminas neveikia varfarino sąlygoto pailgėjusio protrombino laiko. Nepastebėta, kad, vartojant rivastigminą kartu su digoksinu, būtų širdies laidžiosios sistemos sutrikimų.

Atsižvelgiant į jo metabolizmą mažai tikėtina, kad pasireikštų metabolinė sąveika su kitais vaistiniais preparatais, nors rivastigminas gali slopinti nuo butirilcholinesterazės priklausomą kitų medžiagų metabolizmą.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Vartojamas rivastigminas ir (arba) metabolitai praeina pro vaikingų gyvūnų patelių placentą. Tačiau nėra žinoma, ar tai vyksta žmonėms. Klinikinių duomenų apie vartojimą nėštumo metu nėra. Perinatalinių ir postnatalinių tyrimų su žiurkėmis metu stebėtas pailgėjęs gestacinis laikotarpis. Rivastigmino nėštumo metu vartoti negalima, išskyrus neabejotinai būtinus atvejus.

Žindymas

Rivastigmino išsiskiria į gyvūnų pieną. Nežinoma, ar jo patenka į moters pieną. Todėl moterims, vartojančioms rivastigminą, žindyti kūdikio negalima.

Vaisingumas

Rivastigmino vartojimas nesukėlė nepageidaujamų poveikių žiurkių vaisingumui ar reprodukcinei funkcijai (žr. 5.3 skyrių). Rivastigmino poveikis žmonių vaisingumui nėra žinomas.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Dėl Alzheimerio ligos pamažu silpnėja gebėjimas vairuoti ir valdyti mechanizmus. Be to, rivastigminas gali sukelti galvos svaigimą ir somnolenciją, ypač gydymo pradžioje arba padidinus vaisto dozę. Taigi, rivastigminas gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia silpnai ar vidutiniškai, todėl demencija sergančių pacientų, kurie vartoja rivastigminą, gebėjimą vairuoti arba valdyti įrenginius turi nuolat vertinti gydantis gydytojas.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Saugumo savybių santrauka

Dažniausios nepageidaujamos reakcijos (NR) yra virškinimo trakto sutrikimai, įskaitant pykinimą

(38 %) ir vėmimą (23 %), dažniausiai pasireiškiantys titruojant dozę. Klinikinių tyrimų metu nustatyta, kad moterims dažniau negu vyrams būna nepageidaujamų virškinimo trakto reakcijų ir jos dažniau netenka kūno svorio.

Nepageidaujamų reakcijų sąrašas lentelėse

1 lentelėje ir 2 lentelėje nurodytos nepageidaujamos reakcijos išvardytos pagal MedDRA organų sistemų klases ir jų pasireiškimo dažnį, naudojant tokius dažnių apibūdinimus: labai dažni (≥1/10); dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10); nedažni (nuo ≥1/1 000 iki <1/100); reti (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000); labai reti (<1/10 000); dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

1 lentelėje išvardytos nepageidaujamos reakcijos, pasireiškusios Alzheimerio demencija sergantiems ir

Exelon gydomiems pacientams.

1 lentelė

Infekcijos ir infestacijos

 

Labai reti

Šlapimo takų infekcija

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

 

Labai dažni

Anoreksija

Dažni

Sumažėjęs apetitas

Dažnis nežinomas

Dehidracija

Psichikos sutrikimai

 

Dažni

Košmarai

Dažni

Ažitacija

Dažni

Sumišimas

Dažni

Nerimas

Nedažni

Nemiga

Nedažni

Depresija

Labai reti

Haliucinacijos

Dažnis nežinomas

Agresija, neramumas

Nervų sistemos sutrikimai

 

Labai dažni

Galvos svaigimas

Dažni

Galvos skausmas

Dažni

Somnolencija

Dažni

Tremoras

Nedažni

Alpimas

Reti

Traukuliai

Labai reti

Ekstrapiramidiniai požymiai (įskaitant pablogėjusią

 

Parkinsono ligą)

Širdies sutrikimai

 

Reti

Krūtinės angina

Labai reti

Širdies aritmija (pvz., bradikardija, atrioventrikulinė

 

blokada, prieširdžių virpėjimas ir tachikardija)

Dažnis nežinomas

Sinusinio mazgo silpnumo sindromas

Kraujagyslių sutrikimai

 

Labai reti

Hipertenzija

Virškinimo trakto sutrikimai

 

Labai dažni

Pykinimas

Labai dažni

Vėmimas

Labai dažni

Viduriavimas

Dažni

Pilvo skausmas ir dispepsija

Reti

Skrandžio ir dvylikapirštės žarnos opos

Labai reti

Kraujavimas iš virškinimo trakto

Labai reti

Pankreatitas

Dažnis nežinomas

Kai kurie sunkaus vėmimo atvejai buvo susiję su stemplės

 

plyšimu (žr. 4.4 skyrių).

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Nedažni

Padidėję kepenų funkcijos rodikliai

Dažnis nežinomas

Hepatitas

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

 

Dažni

Padidėjęs prakaitavimas

Reti

Bėrimas

Dažnis nežinomas

Niežulys, alerginis dermatitas (išplitęs)

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Dažni

Nuovargis ir astenija

Dažni

Negalavimas

Nedažni

Kritimas

Tyrimai

 

Dažni

Mažėjantis kūno svoris

Vartojant Exelon transderminį pleistrą, pastebėtos šios papildomos nepageidaujamos reakcijos: delyras, karščiavimas, sumažėjęs apetitas, šlapimo nelaikymas (dažnai), psichomotorinis hiperaktyvumas (nedažnai), eritema, dilgėlinė, pūslių susidarymas, alerginis dermatitas (dažnis nežinomas).

2 lentelėje pateikti klinikinių tyrimų duomenimis gauti nepageidaujami poveikiai Exelon kapsulių vartojusiems pacientams, sergantiems su Parkinsono liga susijusia demencija.

2 lentelė

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

 

Dažni

Sumažėjęs apetitas

Dažni

Dehidratacija

Psichikos sutrikimai

 

Dažni

Nemiga

Dažni

Nerimas

Dažni

Nekantrumas

Dažni

Regos haliucinacijos

Dažni

Depresija

Dažnis nežinomas

Agresija

Nervų sistemos sutrikimai

 

Labai dažni

Tremoras

Dažni

Svaigulys

Dažni

Mieguistumas

Dažni

Galvos skausmas

Dažni

Parkinsono liga (pablogėjusi)

Dažni

Bradikinezija

Dažni

Diskinezija

Dažni

Hipokinezė

Dažni

Dantračio tipo raumenų rigidiškumas

Nedažni

Distonija

Širdies sutrikimai

 

Dažni

Bradikardija

Nedažni

Prieširdžių virpėjimas

Nedažni

Prieširdžio-skilvelio blokada

Dažnis nežinomas

Sinusinio mazgo silpnumo sindromas

Kraujagyslių sutrikimai

 

Dažni

Hipertenzija

Nedažni

Hipotenzija

Virškinimo trakto sutrikimai

 

Labai dažni

Šleikštulys

Labai dažni

Vėmimas

Dažni

Diarėja

Dažni

Pilvo skausmas ir dispepsija

Dažni

Seilių hipersekrecija

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Dažnis nežinomas

Hepatitas

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

 

Dažni

Padidėjęs prakaitavimas

Dažnis nežinomas

Alerginis dermatitas (išplitęs)

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Labai dažni

Kritimai

Dažni

Nuovargis ir astenija

Dažni

Sutrikusi eisena

Dažni

Parkinsonizmui būdinga eisena

Exelon transderminių pleistrų vartojusiems pacientams, sergantiems su Parkinsono liga susijusia demencija, klinikinio tyrimo metu pastebėta tokia toliau nurodyta papildoma nepageidaujama reakcija: sujaudinimas (pasireiškė dažnai).

3 lentelėje nurodytas skaičius ir procentas pacientų, sirgusių su Parkinsono liga susijusia demencija ir vartojusių Exelon, kurie dalyvavo 24 savaičių klinikiniame tyrime ir kuriems buvo iš anksto nustatytų nepageidaujamų reiškinių, galinčių atspindėti parkinsonizmo simptomų pablogėjimą.

3 lentelė

Iš anksto nustatyti nepageidaujami poveikiai, kurie gali

Exelon

Placebas

atspindėti parkinsonizmo simptomų pablogėjimą,

n (%)

n (%)

pacientams, sergantiems su Parkinsono liga susijusia

 

 

 

 

demencija

 

 

 

 

Bendras tirtų pacientų skaičius

362 (100)

179 (100)

Bendras pacientų, kuriems buvo NP, skaičius

(27,3)

(15,6)

Tremoras

(10,2)

(3,9)

Pargriuvimas

21 (5,8)

11 (6,1)

Parkinsono liga (pablogėjimas)

12 (3,3)

(1,1)

Seilių hipersekrecija

(1,4)

 

Diskinezija

(1,4)

(0,6)

Parkinsonizmas

(2,2)

(0,6)

Hipokinezija

(0,3)

 

Judėjimo sutrikimas

(0,3)

 

Bradikinezija

(2,5)

(1,7)

Distonija

(0,8)

(0,6)

Sutrikusi eisena

(1,4)

 

Raumenų rigidiškumas

(0,3)

 

Pusiausvyros sutrikimas

(0,8)

(1,1)

Raumenų sąstingis

(0,8)

 

Sustingimas

(0,3)

 

Motorinė disfunkcija

(0,3)

 

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

Simptomai

Didžiajai daliai pacientų, atsitiktinai perdozavusių vaistą, kliniškai jokių simptomų nepasireiškė ir beveik visi jie toliau vartojo rivastigmino praėjus 24 valandoms po perdozavimo.

Gauta pranešimų apie vidutinio sunkumo apsinuodijimo atvejais pasireiškusį cholinerginį toksinį poveikį su muskarininiais simptomais, pavyzdžiui, miozę, paraudimą, virškinimo sutrikimą, įskaitant pilvo skausmą, pykinimą, vėmimą ir viduriavimą, bradikardiją, bronchų spazmą ir padidėjusią bronchų sekreciją, hiperhidrozę, nevalingą šlapinimąsi ir (arba) tuštinimąsi, ašarojimą, hipotenziją ir seilių hipersekreciją.

Sunkesniais atvejais gali pasireikšti nikotininiai perdozavimo simptomai, tokie kaip raumenų silpnumas, fascikuliacijos, traukuliai ir kvėpavimo sustojimas, kuris gali būti mirtinas.

Vaistui patekus į rinką, dar gauta pranešimų apie galvos svaigimo, tremoro, galvos skausmo, mieguistumo, sumišimo būsenos, hipertenzijos, haliucinacijų ir bendrojo negalavimo atvejus.

Gydymas

Rivastigmino pusinės eliminacijos periodas yra apie 1 val., o acetilcholinesterazės inhibicija trunka maždaug 9 valandas, todėl, jei perdozavimas kliniškai nepasireiškia, rekomenduojama 24 valandas nevartoti rivastigmino. Asmenims, kuriuos dėl perdozavimo stipriai pykina ir kurie vemia, turi būti skiriama vėmimą slopinančių vaistų. Kitos šalutinės reakcijos prireikus gydomos simptomiškai.

Kai perdozavimas sunkus, gali būti skiriama atropino. Rekomenduojama pradinė 0,03 mg/kg intraveninio atropino sulfato dozė, kitos dozės priklauso nuo klinikinio atsako. Nerekomenduojama kaip priešnuodį vartoti skopolaminą.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė - psichoanaleptikai, anticholinesterazės, ATC kodas - N06DA03

Rivastigminas yra karbamato tipo acetilcholinesterazės ir butirilcholinesterazės inhibitorius, pagerinantis cholinerginio impulso perdavimą neuronais, neleisdamas skaidyti sveikų neuronų išskirtą acetilcholiną. Todėl rivastigminas gali pagerinti nuo cholinerginio perdavimo priklausantį pažinimo sutrikimą, sergant demencija, susijusia su Alzheimerio liga ir Parkinsono liga.

Rivastigminas, susijungdamas kovalentine jungtimi, sąveikauja su fermentais taikiniais, o tai laikinai inaktyvina fermentus. Sveikiems jauniems vyrams geriamoji 3 mg vaisto dozė apie 40 sumažina acetilcholinesterazės (AChE) aktyvumą likvore per pirmąsias 1,5 valandas po vartojimo. Buvęs fermento aktyvumas sugrįžta į pradinę būklę apytikriai po 9 valandų, kai nustatomas didžiausias jį slopinantis poveikis. Sergantiesiems Alzheimerio liga mažėjantis acetilcholinesterazės aktyvumas likvore priklauso nuo vaisto dozės - iki didžiausios tirtos po 6 mg du kartus per parą dozės. Keturiolika Alzheimerio liga sergančių ir rivastigminu gydytų pacientų butirilcholinesterazės aktyvumas likvore buvo slopinamas panašiai kaip ir AChE.

Klinikiniai Alzheimerio demencijos tyrimai

Rivastigmino veiksmingumas buvo nustatytas atliekant tris nepriklausomus, sričiai specifiškus tyrimus. Pastarieji buvo atliekami periodiškai per 6 mėnesius trukusį gydymą. Tai buvo ADAS-Cog (Kognityvinė Alzheimerio ligos įvertinimo skalės dalis, angl. Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale; pažinimo vertinimas vykdant užduotį), CIBIC-Plus (Pokalbio metu gydytojo susidarytas įspūdis apie būklės pokyčius, angl. Clinician’s Interview Based Impression of Change- Plus; išsamus bendrasis vertinimas, kurį atlieka gydytojas kartu su paciento globėju) ir PDS (Progresuojančio būklės blogėjimo skalė, angl. Progressive Deterioration Scale; globėjo pateikto paciento kasdienės veiklos - asmens higienos, maitinimosi, apsirengimo, buitinės veiklos, pvz., prekių įsigijimo, orientacijos aplinkoje bei dalyvavimo su finansais susijusioje veikloje ir kt., įvertinimas).

Tirtų pacientų MMSE (Protinės būklės mini tyrimas, angl. Mini-Mental State Examination, minimalus protinės būklės įvertinimas) rodmuo buvo 10–24.

Jungtiniai duomenys apie pacientus, kuriems gautas kliniškai reikšmingas atsakas, per dvejus laisvai pasirenkamų dozių tyrimus (iš trijų pagrindinių 26 savaičių daugiacentrių klinikinių pacientų, sergančiųjų nesunkia ar vidutinio sunkumo Alzheimerio demencija, tyrimų) nurodyti 4 lentelėje. Pirmiausiai kliniškai reikšmingas pagerėjimas vertintas, kai mažiausiai 4 punktais pagerėjo ADAS- Cog, pagerėjo CIBIC-Plus ir mažiausiai 10 pagerėjo PDS.

Toje pačioje lentelėje papildomai pateikiamas ir vėlesnis (post-hoc) atsako apibūdinimas. Antrinio kliniškai reikšmingo pagerėjimo vertinimo kriterijai: ADAS-Cog pagerėjo 4 punktais, CIBIC-Plus ir PDS nepablogėjo. 6–12 mg vartojusiems pacientams, kuriems gautas klinikinis efektas, vidutinė paros dozė buvo 9,3 mg. Svarbu pažymėti, kad skalės, naudojamos Alzheimerio ligai vertinti, skiriasi, ir tiesioginiai rezultatai, gauti vartojant įvairius vaistus, nelyginami.

4 lentelė

 

 

Pacientai, kuriems buvo kliniškai reikšmingas atsakas ()

 

 

Ketinantys gydytis

Vartojo per paskutiniąją

 

 

 

 

apžiūrą

 

Klinikinio atsako

 

rivastigminas

placebas

rivastigminas

 

placebas

nustatymas

 

612 mg

 

612 mg

 

 

 

 

N 473

N 472

N 379

 

N 444

ADAS-Cog: pagerėjo

 

21***

25***

 

mažiausiai 4 punktais

 

 

 

 

 

 

CIBIC-Plus: pagerėjo

 

29***

32***

 

PDS: pagerėjo mažiausiai

 

26***

30***

 

10

 

 

 

 

 

 

Mažiausiai 4 punktais

 

 

 

 

 

 

pagerėjo ADAS-Cog, o

 

10*

12**

 

CIBIC-Plus ir PDS

 

 

 

 

 

 

nepablogėjo

 

 

 

 

 

 

*p 0,05, **p 0,01, ***p 0,001

 

 

 

 

 

Klinikiniai demencijos, susijusios su Parkinsono liga, tyrimai

Rivastigmino veiksmingumas gydant demenciją, susijusią su Parkinsono liga, buvo įrodytas

24 savaičių daugiacentrio, dvigubai aklo, placebu kontroliuoto esminio tyrimo metu ir 24 savaičių atviros pratęsimo fazės metu. Šiame tyrime dalyvavusių pacientų MMSE (Protinės būklės mini tyrimas, angl. Mini-Mental State Examination) rodmuo buvo 10–24. Veiksmingumas buvo nustatytas naudojant dvi nepriklausomas skales, pagal kurias buvo vertinama reguliariai per 6 mėnesių gydymo laikotarpį, kaip parodyta 5 lentelėje žemiau: ADAS-Cog – pažinimo įvertinimas ir bendras įvertinimas

ADCS-CGIC (angl. Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of

Change).

5 lentelė

Demencija, susijusi su

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADCS-CGIC

 

ADCS-CGIC

Parkinsono liga

Exelon

 

Placebas

Exelon

 

Placebas

 

 

 

 

 

 

 

ITT + RDO populiacija

(n=329)

 

(n=161)

(n=329)

 

(N=165)

Pradinis lygmuo ± SN

23,8 ± 10,2

 

24,3 ± 10,5

n/d

 

n/d

Pradinis pasikeitimas

2,1 ± 8,2

 

-0,7 ± 7,5

3,8 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

24-ąją savaitę ± SN

 

 

 

 

 

 

Taikyto gydymo skirtumas

 

2,881

 

n/d

p-reikšmė prieš placebą

<0,0011

 

 

0,0072

 

 

 

 

 

 

ITT - LOCF populiacija

(n=287)

 

(n=154)

(n=289)

 

(n=158)

Pradinis lygmuo ± SN

24,0 ± 10,3

 

24,5 ± 10,6

n/d

 

n/d

Pradinis pasikeitimas

2,5 ± 8,4

 

-0,8 ± 7,5

3,7 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

24-ąją savaitę ± SN

 

 

 

 

 

 

Taikyto gydymo skirtumas

 

3,541

 

n/d

p-reikšmė prieš placebą

<0,0011

<0,0012

1ANCOVA su gydymu ir šalimi kaip faktoriais ir pradiniu ADAS-Cog lygmeniu kaip kovariantiniu.

Teigiamas pokytis rodo pagerėjimą.

2Patogumui pateikti viduriniai rodmenys, kategorinė analizė atlikta naudojant van Elteren testą

ITT – angl. Intent-To-Treat, ketinimas gydytis; RDO – angl. Retrieved Drop Outs, sugrąžinti iškritusieji; LOCF – angl. Last Observation Carried Forward, paskutinis stebėjimas atidėtas vėlesniam laikui

Nors gydymo efektas buvo įrodytas studijos, apimančios bendrą populiaciją, metu, duomenys rodo, kad geresnis gydymo efektas, susijęs su placebu, buvo stebimas pacientų, sergantiems su Parkinsono liga susijusia vidutine demencija, pogrupyje. Šiems pacientams su regos haliucinacijomis buvo stebimas panašiai geresnis gydymo efektas (žr. 6 lentelę).

6 lentelė

Su Parkinsono liga

ADAS-Cog

ADAS-Cog

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

susijusi demencija

Exelon

Placebas

Exelon

 

Placebas

 

 

 

 

 

 

Pacientai su regos

Pacentai be regos

 

haliucinacijomis

haliucinacijų

 

ITT + RDO populiacija

(n=107)

(n=60)

(n=220)

 

(n=101)

Pradinis lygmuo ± SN

25,4 ± 9,9

27,4 ± 10,4

23,1 ± 10,4

 

22,5 ± 10,1

Pradinis pasikeitimas

1,0 ± 9,2

-2,1 ± 8,3

2,6 ± 7,6

 

0,1 ± 6,9

24-ąją savaitę ± SN

 

 

 

 

 

Taikyto gydymo skirtumas

4.271

2.091

 

p-reikšmė prieš placebą

0.0021

0.0151

 

Pacientai su vidutinio

Pacientai su lengva

 

sunkumo demencija

demencija (MMSE 18-24)

 

(MMSE 10-17)

 

 

 

ITT + RDO populiacija

(n=87)

(n=44)

(n=237)

 

(n=115)

Pradinis lygmuo ± SN

32,6 ± 10,4

33,7 ± 10,3

20,6 ± 7,9

 

20,7 ± 7,9

Pradinis pasikeitimas

2,6 ± 9,4

-1,8 ± 7,2

1,9 ± 7,7

 

-0,2 ± 7,5

24-ąją savaitę ± SN

 

 

 

 

 

Taikyto gydymo skirtumas

4,731

2,141

 

p-reikšmė prieš placebą

0,0021

0,0101

1 ANCOVA su gydymu ir šalimi kaip faktoriais ir pradiniu ADAS-Cog lygmeniu kaip kovariantiniu. Teigiamas pokytis rodo pagerėjimą.

ITT – angl. Intent-To-Treat, ketinimas gydytis; RDO – angl. Retrieved Drop Outs, sugrąžinti iškritusieji

Europos vaistų agentūra atleido nuo įpareigojimo pateikti Exelon tyrimų su visais vaikų populiacijos pogrupiais duomenis Alzheimerio demencijai gydyti ir pacientų, sergančių idiopatine Parkinsono liga, demencijai gydyti (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Rivastigminas absorbuojamas greitai ir visiškai. Didžiausia koncentracija kraujyje būna maždaug po 1 valandos. Dėl rivastigmino sąveikos su fermentu taikiniu vaisto biologinis prieinamumas padidėja apie 1,5 karto daugiau negu tikimasi padidinus dozę. Absoliutus biologinis prieinamumas po 3 mg vaisto dozės yra apie 36 % 13 . Rivastigmino geriamąjį tirpalą vartojant su maistu, absorbcija (tmax) pailgėja 74 min., Cmax sumažėja 43 %, o AUC padidėja apie 9 .

Pasiskirstymas

Prie baltymų rivastigmino jungiasi apie 40 . Jis gerai praeina pro hematoencefalinį barjerą ir tariamasis jo pasiskirstymo tūris yra 1,8–2,7 l/kg.

Biotransformacija

Rivastigminas greitai ir ekstensyviai metabolizuojamas (pusinės eliminacijos periodas yra apie 1 valandą), daugiausia jo metabolizuojama cholinesterazės katalizuojamos hidrolizės būdu iki dekarbamilinto metabolito. In vitro nustatyta, kad šis metabolitas labai silpnai slopina acetilcholinesterazę ( 10 ).

Remiantis in vitro atliktų tyrimų duomenimis, nesitikima, kad pasireikštų farmakokinetinė sąveika su vaistiniais preparatais, kurie metabolizuojami toliau išvardytų citochromo izofermentų: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 ar CYP2B6. Tiriant gyvūnus įrodyta, kad citochromo P450 izofermentai beveik nedalyvauja rivastigmino metabolizme. Paskyrus 0,2 mg intraveninę vaisto dozę, rivastigmino klirensas buvo 130 l/h, o po 2,7 mg intraveninės dozės sumažėjo iki 70 l/h.

Eliminacija

Nepakitusio rivastigmino šlapime nebūna, metabolitų išskyrimas pro inkstus yra pagrindinis šalinimo būdas. Paskyrus 14C-rivastigmino, nustatyta, kad beveik visas vaistas (> 90 ) pasišalina iš organizmo pro inkstus per 24 valandas. Mažiau kaip 1 vaisto dozės išsiskiria su išmatomis. Sergančiųjų

Alzheimerio liga organizme rivastigmino ar jo dekarbamilinto metabolito nesikaupia.

Populiacijų farmakokinetikos duomenų analizė parodė, kad Alzheimerio liga sergantiems pacientams nikotino vartojimas geriamojo rivastigmino klirensą padidina 23 % (n = 75 rūkantys ir 549 nerūkantys asmenys), kai buvo vartotos iki 12 mg geriamojo rivastigmino kapsulių paros dozės.

Senyvi asmenys

Nors senyvų savanorių organizme biologinis vaisto prieinamumas yra didesnis negu sveikų jaunų savanorių, tačiau tiriant 50–92 metų sergančius Alzheimerio liga pacientus, biologinio prieinamumo skirtumo nenustatyta.

Sutrikusi kepenų funkcija

Pacientų, kuriems buvo lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų nepakankamumas, rivastigmino Cmax buvo apie 60 didesnis, o AUC beveik dvigubai didesnis lyginant su sveikų savanorių.

Sutrikusi inkstų funkcija

Pacientų, kuriems buvo vidutinio sunkumo inkstų nepakankamumas, rivastigmino Cmax ir AUC buvo beveik dvigubai didesni negu sveikų savanorių, tačiau pacientų, kuriems buvo sunkus inkstų nepakankamumas, Cmax ir AUC nepakito.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Kartotinių dozių toksiškumo tyrimų su žiurkėmis, pelėmis ir šunimis metu nustatytas tik sustiprėjęs farmakologinis poveikis. Nenustatyta, kad vaistas toksiškai veiktų kurį nors organą. Tiriant gyvūnus, vaisto saugumo ribos žmonėms nenustatytos dėl eksperimentinių gyvūnų jautrumo.

Atliekant standartinius tyrimus in vitro ir in vivo, nenustatyta mutageninio rivastigmino poveikio, išskyrus žmogaus periferinių limfocitų chromosomų aberacijos tyrimus, kai buvo vartojama 104 kartus didesnė dozė už didžiausią klinikinę. Mikrobranduolių tyrimas in vivo buvo neigiamas. Taip pat nenustatyta genotoksinio pagrindinio metabolito NAP226-90 poveikio.

Skiriant pelėms ir žiurkėms didžiausią gerai toleruojamą vaisto dozę, kancerogeniškumo nenustatyta, nors rivastigmino ir jo metabolitų ekspozicija žiurkėms ir pelėms buvo mažesnė negu žmonėms. Rivastigmino ar jo metabolitų ekspozicija, normalizuota pagal kūno paviršiaus plotą, buvo beveik ekvivalentiška didžiausiai rekomenduojamai 12 mg per parą vaisto dozei žmogui, tačiau, lyginant su didžiausia vaisto doze žmonėms, gyvūnams skiriama dozė buvo 6 kartus didesnė.

Rivastigmino praeina pro gyvūnų placentą ir patenka į motinos pieną. Tiriant vaikingas žiurkių ir triušių pateles, rivastigmino teratogeniškumo nenustatyta. Su žiurkių patinais ir patelėmis atlikti tyrimai, rivastigmino skiriant per burną, neparodė nepageidaujamo poveikio nei tėvų kartos, nei tėvų palikuonių vaisingumui ar reprodukcinei funkcijai.

Su triušiais atliktame tyrime, vartojant rivastigmino, buvo nustatytas lengvas akių ar gleivinių sudirginimas.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Natrio benzoatas

Citrinų rūgštis

Natrio citratas

Chinolino geltonasis WS dažas (E104)

Išgrynintasis vanduo

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai

Atidarius butelį, Exelon geriamąjį tirpalą galima vartoti 1 mėnesį.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 C temperatūroje. Negalima šaldyti ar užšaldyti.

Laikyti vertikaliai.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

III tipo gintaro spalvos stiklinis butelis su vaikų neatidaromu dangteliu, įmerktas vamzdelis ir savaime prisitaikantis kamštis. 50 ml ar 120 ml butelis. Geriamasis tirpalas kartu su geriamojo tirpalo dozavimo švirkštu supakuotas plastiko pakuotėje.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Paskirtą tirpalo kiekį iš butelio pritraukti geriamojo tirpalo dozavimo švirkštu.

7. RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Jungtinė Karalystė

8. RINKODAROS TEISĖS NUMERIS (-IAI)

EU/1/98/066/013

EU/1/98/066/018

9. RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO / ATNAUJINIMO DATA

Rinkodaros teisė pirmą kartą suteikta 1998 m. gegužės mėn. 12 d. Rinkodaros teisė paskutinį kartą atnaujinta 2008 m. gegužės mėn. 12 d.

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Exelon 4,6 mg/24 h transderminis pleistras

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Iš vieno transderminio pleistro per 24 valandas atpalaiduojama 4,6 mg rivastigmino. Kiekviename 5 cm2 transderminiame pleistre yra 9 mg rivastigmino (Rivastigminum).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Transderminis pleistras

Transderminis pleistras yra plonas, matricos tipo pleistras, sudarytas iš trijų sluoksnių. Išorinė dengiančiojo sluoksnio pusė yra rusvai gelsvos spalvos su įrašais “Exelon”, “4.6 mg/24 h” ir “AMCX”.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Lengvos ar vidutinio sunkumo Alzheimerio demencijos simptominis gydymas.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Gydymą gali paskirti ir prižiūrėti tik gydytojas, turintis Alzheimerio demencijos diagnozavimo ir gydymo patirties. Liga turi būti diagnozuojama remiantis dabartinėmis metodikomis. Kaip ir kitais demencija sergančių pacientų gydymo atvejais, gydyti rivastigminu galima pradėti tik tada, kai yra pacientą globojantis žmogus, galintis kontroliuoti, kad vaistinis preparatas būtų reguliariai vartojamas, ir stebėti jo poveikį.

Dozavimas

Transderminiai

Rivastigmino atpalaidavimo

pleistrai

greitis per 24 h in vivo

Exelon 4,6 mg/24 h

4,6 mg

Exelon 9,5 mg/24 h

9,5 mg

Exelon 13,3 mg/24 h

13,3 mg

Pradinė dozė

Gydymą pradėti nuo 4,6 mg/24 h.

Palaikomoji dozė

Po mažiausiai keturių gydymo savaičių ir jei gydytojo nuomone ši dozė gerai toleruojama, 4,6 mg/24 h dozę reikėtų didinti ir skirti 9,5 mg/24 h, tai rekomenduojama veiksminga dozė, kuri turi būti tęsiama tol, kol pacientui bus stebimas gydomasis poveikis.

Dozės didinimas

Rekomenduojama veiksminga paros dozė, kurią reikia vartoti tol, kol stebimas gydomasis poveikis, yra 9,5 mg/24 h. Jei vaistas gerai toleruojamas ir tik po mažiausiai šešių mėnesių gydymo 9,5 mg/24 h doze, gydantis gydytojas gali padidinti dozę iki 13,3 mg/24 h tiems pacientams, kuriems nustatytas reikšmingas kognityvinių funkcijų pablogėjimas (pvz., sumažėjęs MMSE skalės įvertinimas) ir (arba) funkcinis nuosmukis (remiantis gydytojo sprendimu) vartojant rekomenduojamą veiksmingą paros dozę 9,5mg/24 h (žr. 5.1 skyrių).

Reikia reguliariai vertinti klinikinę rivastigmino naudą. Taip pat reikia apsvarstyti gydymo nutraukimą, jei optimali dozė daugiau nesukelia terapinio poveikio.

Jei pasireiškia nepageidaujamų virškinimo trakto reakcijų, gydymą reikia laikinai nutraukti ir vėl atnaujinti, kai šios reakcijos praeina. Jei gydymas nebuvo nutrauktas ilgiau kaip tris dienas, jį galima atnaujinti tokia pačia transderminio pleistro doze. Kitokiu atveju gydymą vėl reikia pradėti nuo

4,6 mg/24 h.

Gydymo kapsulėmis ar geriamuoju tirpalu keitimas į transderminius pleistrus

Remiantis panašia geriamojo ir transderminio rivastigmino ekspozicija (žr. 5.2 skyrių), Exelon kapsulių ar geriamojo tirpalo vartojusiems pacientams gydymą į Exelon transderminius pleistrus galima keisti tokiu būdu:

3 mg geriamojo rivastigmino paros dozę vartojusiems pacientams galima skirti 4,6 mg/24 h transderminius pleistrus;

6 mg geriamojo rivastigmino paros dozę vartojusiems pacientams galima skirti 4,6 mg/24 h transderminius pleistrus;

stabilią 9 mg geriamojo rivastigmino paros dozę, jei ją gerai toleravo, vartojusiems pacientams galima skirti 9,5 mg/24 h transderminius pleistrus; jei 9 mg geriamojo rivastigmino paros dozė nebuvo stabili ar nebuvo gerai toleruojama, rekomenduojama skirti 4,6 mg/24 h transderminius pleistrus;

12 mg geriamojo rivastigmino paros dozę vartojusiems pacientams galima skirti 9,5 mg/24 h transderminius pleistrus.

Paskyrus 4,6 mg/24 h transderminius pleistrus ir jei po mažiausiai keturių gydymo savaičių jie gerai toleruojami, 4,6 mg/24 h dozę reikia didinti iki 9,5 mg/24 h, kuri yra rekomenduojama veiksminga dozė.

Pirmąjį transderminį pleistrą rekomenduojama priklijuoti kitą dieną po paskutiniosios geriamosios dozės pavartojimo.

Specialios populiacijos

Vaikų populiacija: Exelon nėra skirtas vaikų populiacijai Alzheimerio ligai gydyti.

Pacientai, kurių kūno svoris mažesnis kaip 50 kg: didesnę nei 9,5 mg/24 h rekomenduojamą veiksmingą dozę ypatingai atsargiai skirti pacientams, kurių kūno svoris mažesnis kaip 50 kg (žr. 4.4 skyrių). Jiems gali pasireikšti daugiau nepageidaujamų reakcijų ir gali dažniau reikėti dėl jų nutraukti vaisto vartojimą.

Kepenų veiklos sutrikimas: dėl padidėjusios vaisto ekspozicijos pacientams, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, kaip nustatyta per burną vartojamoms farmacinėms formoms, turi būti kruopščiai laikomasi dozės didinimo rekomendacijų atsižvelgiant į individualų vaisto toleravimą. Pacientams, kuriems yra kliniškai reikšmingas kepenų veiklos sutrikimas, gali dažniau pasireikšti nuo dozės priklausomų nepageidaujamų reakcijų. Pacientams su sunkiu kepenų veiklos sutrikimu tyrimų neatlikta. Šiems pacientams reikėtų ypač atsargiai koreguoti vaisto dozę (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Inkstų veiklos sutrikimas: pacientams, kuriems yra inkstų veiklos sutrikimas, dozės koreguoti nereikia (žr. 5.2 skyrių).

Vartojimo metodas

Transderminį pleistrą vieną kartą per parą reikia klijuoti ant švarios, sausos, nepažeistos viršutinės ar apatinės nugaros dalies, žasto ar krūtinės odos, kur nėra plaukų ir kur negalėtų trinti ankšti drabužiai. Nerekomenduojama transderminio pleistro klijuoti ant šlaunies ar pilvo, kadangi priklijavus šiose kūno vietose stebėtas sumažėjęs rivastigmino biologinis prieinamumas.

Transderminio pleistro negalima klijuoti ant paraudusios, sudirgintos ar pažeistos odos. Norint sumažinti galimą odos sudirginimo pavojų, 14 dienų reikia vengti transderminį pleistrą klijuoti toje pačioje vietoje.

Pacientams ir jų slaugytojams turi būti paaiškintos svarbios skyrimo instrukcijos:

Pašalinkite praeitos dienos pleistrą kiekvieną kartą prieš klijuojant naują pleistrą (žr. 4.9 skyrių).

Kas 24 valandas pleistras turi būti pakeistas nauju. Vienu metu gali būti priklijuotas tik vienas pleistras (žr. 4.9 skyrių).

Tvirtai bent 30 sekundžių prispauskite delnu pleistrą, kad jo kraštai gerai prisiklijuotų.

Jei pleistras nukrenta, galima priklijuoti naują likusiai dienos daliai, tuomet, kitą dieną, naujas pleistras turi būti priklijuotas kaip visada tuo pačiu metu.

Pleistrą galima vartoti įprastinėmis aplinkybėmis, taip pat prausiantis ar esant karštam oru.

Pleistras negali būti ilgai veikiamas jokių išorinių karščio šaltinių (t.y., intensyvios saulės, saunos, soliariumo).

Pleisto negalima karpyti dalimis.

4.3 Kontraindikacijos

Šio vaisto negalima vartoti pacientams, kuriems yra nustatytas padidėjęs jautrumas veikliajai medžiagai rivastigminui, kitiems karbamato dariniams arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Anksčiau buvusi į alerginį kontaktinį dermatitą panaši rivastigmino pleistro vartojimo vietos reakcija (žr. 4.4 skyrių).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Nepageidaujamų reakcijų dažnis ir sunkumas, didėjant dozei, paprastai didėja. ypatingai dozės keitimo metu. Jei gydymas nutraukiamas ilgiau kaip tris dienas, jį reikia atnaujinti skiriant 4,6 mg/24 h dozę.

Netinkamas vaistinio preparato vartojimas ir dozavimo klaidos sukeliančios perdozavimą

Netinkamas vaistinio preparato vartojimas ir Exelon transderminio pleistro dozavimo klaidos gali sukelti sunkias nepageidaujamas reakcijas; kai kuriais atvejais gali reikėti hospitalizuoti ir, retai, gali būti mirties atvejų (žr. 4.9 skyrių). Dauguma vaistinio preparato vartojimo ir dozavimo klaidų atsiranda, kai nepašalinus seno pleistro, uždedamas naujas, arba kai tuo pačiu metu naudojami keli pleistrai. Pacientams ir jų slaugytojams turi būti paaiškintos Exelon transderminio pleistro svarbios skyrimo instrukcijos (žr. 4.2 skyrių).

Virškinimo trakto sutrikimai

Virškinimo trakto sutrikimai (pvz., pykinimas, vėmimas ir viduriavimas) priklauso nuo vaisto dozės, jų gali pasireikšti pradėjus gydyti ir (ar) didinant vaisto dozę (žr. 4.8 skyrių). Šios nepageidaujamos reakcijos dažnesnės moterims. Pacientams, kuriems dėl ilgalaikio vėmimo ar viduriavimo pasireiškia dehidracijos požymių ar simptomų bei tinkamai gydant negaunama efekto, galima skirti intraveninių skysčių infuzijų, mažinti vaisto dozę arba nutraukti jo vartojimą. Dehidracija gali sukelti sunkių pasekmių.

Kūno svorio mažėjimas

Alzheimerio liga sergantiems ir cholinesterazės inhibitorių (taip pat rivastigmino) vartojantiems pacientams gali mažėti kūno svoris. Gydant Exelon transderminiais pleistrais, reikia stebėti pacientų kūno svorį.

Bradikardija

Rivastigminas gali sukelti bradikardiją, kuri yra polimorfinės skilvelių aritmijos (torsade de pointe) atsiradimo rizikos veiksnys, daugiausia rizikos grupių pacientams. Patartina atsargiai skirti pacientams, kuriems yra didesnė rizika pasireikšti polimorfinei skilvelių aritmijai; pavyzdžiui, tiems, kuriems yra dekompensuotas širdies nepakankamumas, neseniai įvykęs miokardo infarktas, bradiaritmija, polinkis į hipokalemiją ar hipomagnezemiją, arba kartu vartojantiems vaistinių preparatų, galinčių sukelti QT intervalo pailgėjimą ir(ar) polimorfinę skilvelių aritmiją (žr. 4.5 ir

4.8 skyrius).

Kitos nepageidaujamos reakcijos

Exelon transderminių pleistrų reikia skirti atsargiai:

pacientams, kuriems yra sinusinio mazgo silpnumo sindromas ar laidumo sutrikimų (sinoatrialinė blokada, atrioventrikulinė blokada) (žr. 4.8 skyrių);

pacientams, kuriems yra skrandžio ar dvylikapirštės žarnos opaligė arba didelė opaligės tikimybė, kadangi rivastigminas gali skatinti skrandžio rūgšties sekreciją (žr. 4.8 skyrių);

pacientams, linkusiems sirgti šlapimo takų obstrukcija ir traukuliais, kadangi cholinomimetikai gali sukelti arba pabloginti šiuos sutrikimus;

pacientams, sergantiems astma arba obstrukcine plaučių liga.

Vartojimo vietos odos reakcijos

Vartojant rivastigmino pleistrų gali pasireikšti vartojimo vietos odos reakcijų, kurios paprastai yra nesunkios ar vidutinio sunkumo. Pacientams ir jų slaugytojams reikia duoti atitinkamus nurodymus.

Šių reakcijų pasireiškimas pats savaime nerodo organizmo įjautrinimo. Tačiau rivastigmino pleistrų vartojimas gali sukelti alerginį kontaktinį dermatitą.

Alerginį kontaktinį dermatitą reikia įtarti tais atvejais, kai vartojimo vietos reakcija išplinta už pleistro dydžio ribų, kai yra intensyvesnės vietinės reakcijos požymių (pvz., stiprėjanti eritema, edema, papulių ar pūslelių susidarymas) arba kai reakcijos simptomai reikšmingai nepagerėja per 48 valandas nuo pleistro nuėmimo. Visais šiais atvejais gydymą reikia nutraukti (žr. 4.3 skyrių).

Pacientams, kuriems pasireiškia į alerginį kontaktinį dermatitą panaši rivastigmino pleistro vartojimo vietos reakcija ir kuriems vis dar reikia skirti gydymą rivastigminu, per burną vartojamo vaisto galima skirti tik tuomet, kai patvirtinamas neigiamas alergijos testo rezultatas ir atidžiai stebint paciento būklę. Galimi atvejai, kad vartojant rivastrigmino pleistrų organizmui įsijautrinus, kai kurie pacientai negalės vartoti jokių rivastrigmino farmacinių formų.

Vaistui patekus į rinką, gauta retų pranešimų apie rivastrigmino vartojusiems pacientams (nepriklausomai nuo vaisto vartojimo būdo, t. y., vartojant per burną ar per odą) pasireiškusius alerginio dermatito (išplitusio) atvejus. Visais šiais atvejais gydymą reikia nutraukti (žr. 4.3 skyrių).

Kiti įspėjimai ir atsargumo priemonės

Rivastigminas gali pasunkinti arba sukelti ektrapiramidinius simptomus.

Priklijavus Exelon transderminį pleistrą, neliesti pirštais akių (žr. 5.3 skyrių). Rankos turi būti plaunamos su muilu ir vandeniu kiekvieną kartą pašalinus pleistrą. Jeigu naudojant pleistrą palietėte akis ar jei akys paraudo, nedelsiant gausiai plaukite vandeniu ir, jei simptomai neišnyksta, kreipkitės patarimo į specialistą.

Atskiros pacientų grupės

Pacientams, kurių kūno svoris mažesnis kaip 50 kg, gali dažniau pasireikšti nepageidaujamų reakcijų ir jie gali dėl to dažniau nutraukti gydymą (žr. 4.2 skyrių). Tokiems pacientams vaisto dozę reikėtų atidžiai titruoti ir stebėti nepageidaujamas reakcijas (t.y., dėl sustiprėjusio pykinimo ar vėmimo) ir, jei tokios reakcijos pasireiškia, apsvarstyti palaikomosios dozės sumažinimą iki

4,6 mg/24 h;

Kepenų funkcijos sutrikimas: pacientams, kuriems yra kliniškai reikšmingas kepenų veiklos sutrikimas, gali dažniau pasireikšti nepageidaujamų reakcijų. Atsižvelgiant į individualų vaisto toleravimą, būtina atidžiai laikytis dozavimo ir dozės koregavimo rekomendacijų. Pacientams, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, tyrimų neatlikta. Šiems pacientams reikia ypač atsargiai koreguoti vaisto dozę (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius).

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Specifinių sąveikos tyrimų su Exelon transderminiais pleistrais neatlikta.

Rivastigminas, kaip cholinesterazės inhibitorius, gali sustiprinti sukcinilcholino tipo miorelaksantų poveikį anestezijos metu. Atsargumas rekomenduojamas pasirenkant nuskausminamuosius preparatus. Jei reikia vaisto vartojimas gali būti laikinai nutrauktas arba galimi dozės pakeitimai.

Dėl farmakodinaminių savybių ir galimo papildančio poveikio rivastigmino negalima skirti kartu su kitais cholinomimetinėmis medžagomis. Rivastigminas taip pat galėtų įtakoti anticholinergiškai veikiančių vaistinių preparatų (pvz., oksibutinino, tolterodino) poveikį.

Gauta pranešimų apie pastebėtą papildantį poveikį, kuris sukėlė bradikardiją (ir dėl to galinčią pasireikšti sinkopę), kai buvo kartu vartojama įvairių beta adrenoblokatorių (įskaitant atenololį) ir rivastigmino. Tikėtina, kad širdies ir kraujagyslių sistemą veikiančių beta adrenoblokatorių vartojimas yra susijęs su didesne tokio poveikio rizika, tačiau buvo gauta pranešimų ir pacientams, kurie vartojo kitokių beta adrenoblokatorių. Todėl reikia laikytis atsargumo priemonių, kai rivastigmino skiriama kartu su beta adrenoblokatoriais, o taip pat su kitais bradikardiją sukeliančiais preparatais (pvz.,

III klasės antiaritminiais preparatais, kalcio kanalų blokatoriais, rusmenės glikozidais, pilokarpinu).

Kadangi bradikardija yra rizikos veiksnys atsirasti polimorfinei skilvelių tachikardijai (torsades de pointes), skiriant rivastigmino kartu su polimorfinės skilvelių tachikardijos pasireiškimą skatinančiais vaistiniais preparatais, pavyzdžiui, antipsichotiniais preparatais, t.y. kai kuriais fenotiazinais

(chlorpromazinu, levomepromazinu), benzamidais (sulpiridu, sultopridu, amisulpridu, tiapridu, veralipridu), pimozidu, haloperidoliu, droperidoliu, cizapridu, citalopramu, difemanilu, intraveniniu eritromicinu, halofantrinu, mizolastinu, metadonu, pentamidinu ir moksifloksacinu, turėtų būti laikomasi atsargumo priemonių ir taip pat gali prireikti kliniškai stebėti pacientų būklę (EKG).

Tiriant sveikus savanorius, geriamojo rivastigmino sąveikos su digoksinu, varfarinu, diazepamu ar fluoksetinu nenustatyta. Geriamasis rivastigminas neveikia varfarino sukelto pailgėjusio protrombino laiko. Nepastebėta, kad, vartojant geriamojo rivastigmino kartu su digoksinu, būtų širdies laidžiosios sistemos sutrikimų.

Rivastigmino vartojant kartu su kitais dažniausiai skiriamais vaistiniais preparatais tokiais kaip antacidiniais preparatais, antiemetikais, vaistais nuo diabeto, centrinio poveikio vaistais nuo hipertenzijos, kalcio kanalų blokatoriais, inotropiniais reagentais, vaistais nuo krūtinės anginos, nesteroidiniais vaistais nuo uždegimo, estrogenais, analgetikais, benzodiazepinais ir antihistamininiais preparatais, nepastebėta rivastigmino farmakokinetikos pokyčių ar padidėjusio kliniškai reikšmingų nepageidaujamų reiškinių pavojaus.

Atsižvelgiant į jo metabolizmą mažai tikėtina, kad pasireikštų metabolinė sąveika su kitais vaistiniais preparatais, nors rivastigminas gali slopinti nuo butirilcholinesterazės priklausomą kitų medžiagų metabolizmą.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Vartojamas rivastigminas ir (arba) metabolitai praeina pro vaikingų gyvūnų patelių placentą. Tačiau nėra žinoma, ar tai vyksta žmonėms. Klinikinių duomenų apie vartojimą nėštumo metu nėra. Perinatalinių ir postnatalinių tyrimų su žiurkėmis metu stebėtas pailgėjęs gestacinis laikotarpis. Rivastigmino nėštumo metu vartoti negalima, išskyrus neabejotinai būtinus atvejus.

Žindymas

Rivastigmino išsiskiria į gyvūnų pieną. Nežinoma, ar jo patenka į moters pieną. Todėl moterims, vartojančioms rivastigminą, žindyti kūdikio negalima.

Vaisingumas

Rivastigmino vartojimas nesukėlė nepageidaujamų poveikių žiurkių vaisingumui ar reprodukcinei funkcijai (žr. 5.3 skyrių). Rivastigmino poveikis žmonių vaisingumui nėra žinomas.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Dėl Alzheimerio ligos pamažu silpnėja gebėjimas vairuoti ir valdyti mechanizmus. Be to, rivastigminas gali sukelti galvos svaigimą ir somnolenciją, ypač gydymo pradžioje arba padidinus vaisto dozę. Taigi, rivastigminas gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia silpnai ar vidutiniškai, todėl demencija sergančių ir rivastigminu gydomų pacientų gebėjimą vairuoti arba valdyti įrenginius turi nuolat vertinti gydantis gydytojas.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Skiriant Exelon transderminį pleistrą dažniausiai pasireiškė vartojimo vietos odos reakcijos (dažnai lengva ar vidutinio stiprumo vartojimo vietos eritema). Kitos dažniausiai pasireiškiančios nepageidaujamos reakcijos yra virškinimo trakto sutrikimai, įskaitant pykinimą ir vėmimą.

1 lentelėje nurodytos nepageidaujamos reakcijos išvardytos pagal MedDRA organų sistemų klases ir jų pasireiškimo dažnį, naudojant tokius dažnių apibūdinimus: labai dažni (≥1/10); dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10); nedažni (nuo ≥1/1 000 iki <1/100); reti (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000); labai reti

(<1/10 000); dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

Nepageidaujamų reakcijų sąrašas lentelėse

1 lentelėje išvardytos nepageidaujamos reakcijos pasireiškusios 1 670 Alzheimerio demencija sergančių pacientų, dalyvavusių 24-48 savaičių trukmės, randomizuotuose, dvigubai akluose, placebu ir aktyviuoju palyginamuoju preparatu kontroliuojamuose klinikiniuose tyrimuose, kurių metu buvo skiriama Exelon transderminių pleistrų, ir duomenys, gauti vaistui patekus į rinką.

1 lentelė

Infekcijos ir infestacijos

 

Dažni

Šlapimo takų infekcija

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Dažni

Anoreksija, sumažėjęs apetitas

Nedažni

Dehidracija

Psichikos sutrikimai

 

Dažni

Nerimas, depresija, delyras, sujaudinimas

Nedažni

Agresija

Dažnis nežinomas

Haliucinacijos, neramumas, košmarai

Nervų sistemos sutrikimai

 

Dažni

Galvos skausmas, sinkopė, svaigulys

Nedažni

Psichomotorinis hiperaktyvumas

Labai reti

Ekstrapiramidiniai simptomai

Dažnis nežinomas

Parkinsono ligos pablogėjimas, traukuliai, tremoras, mieguistumas

Širdies sutrikimai

 

Nedažni

Bradikardija

Dažnis nežinomas

Atrioventrikulinė blokada, prieširdžių virpėjimas, tachikardija,

 

sinusinio mazgo silpnumo sindromas

Kraujagyslių sutrikimai

 

Dažnis nežinomas

Hipertenzija

Virškinimo trakto sutrikimai

Dažni

Pykinimas, vėmimas, viduriavimas, dispepsija, pilvo skausmas.

Nedažni

Skrandžio opa

Dažnis nežinomas

Pankreatitas

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Dažnis nežinomas

Hepatitas, padidėję kepenų funkcijos rodikliai

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Dažni

Bėrimas

Dažnis nežinomas

Niežulys, eritema, dilgėlinė, pūslių susidarymas, alerginis dermatitas

 

(išplitęs)

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

Dažni

Šlapimo nelaikymas

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Dažni

Vartojimo vietos odos reakcijos (pvz., vartojimo vietos eritema*,

 

vartojimo vietos niežulys*, vartojimo vietos edema*, vartojimo vietos

 

dermatitas, vartojimo vietos sudirginimas), asteninė būklė (pvz.,

 

nuovargis, astenija), karščiavimas, sumažėjęs kūno svoris

Reti

Kritimas

*24 savaičių trukmės kontroliuojamojo klinikinio tyrimo su Japonijos pacientais metu gauta pranešimų apie vartojimo vietos eritemą, vartojimo vietos edemą ir vartojimo vietos niežulį, kurių pasireiškimas įvertintas kaip „labai dažnas“.

Tam tikrų nepageidaujamų reakcijų aprašymas

Kai anksčiau minėto placebu kontroliuojamo klinikinio tyrimo metu buvo skiriama didesnė nei 13,3 mg/24 h dozė, šiems pacientams nemiga ir širdies nepakankamumas pasireiškė dažniau nei 13,3 mg/24 h dozę ar placebą vartojusiems pacientams; tai rodytų nepageidaujamų reakcijų dažnio priklausomybę nuo vaisto dozės. Tačiau šių reiškinių Exelon 13,3 mg/24 h transderminių pleistrų vartojusiems pacientams nepasireiškė dažniau nei placebo grupėje.

Toliau išvardijamos nepageidaujamos reakcijos, pasireiškusios vartojant Exelon kapsulių bei geriamojo tirpalo ir kurių nebuvo stebėta Exelon transderminių pleistrų klinikinių tyrimų metu: negalavimas, sumišimas,sustiprėjęs prakaitavimas (dažnos); dvylikapirštės žarnos opa, krūtinės angina (retos); kraujavimas iš virškinimo trakto (labai retos); kai kuriais stipraus vėmimo atvejais pasireiškė stemplės plyšimas (dažnis nežinomas).

Odos sudirginimas

Dvigubai koduotų kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų metu vartojimo vietos reakcijos dažniausiai buvo lengvos arba vidutinio sunkumo. Vartojimo vietoje odos reakcijų, dėl kurių buvo nutrauktas gydymas Exelon transderminiais pleistrais, pasireiškė ≤2,3 % pacientų. Vartojimo vietos odos reakcijų, dėl kurių buvo nutrauktas vaistinio preparato vartojimas, dažnis buvo didesnis tarp Azijos gyventojų ir pasireiškė, atitinkamai, 4,9 % ir 8,4 % Kinijos ir Japonijos populiacijos asmenų.

Dviejų 24 savaičių trukmės, dvigubai koduotų, placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu odos reakcijos buvo vertinamos kiekvieno vizito metu, naudojant odos sudirgimo vertinimo skalę. Pastebėta, kad pacientams, gydytiems Exelon transderminiais pleistrais, odos sudirginimas dažniausiai buvo nedidelis arba nesunkus. Šių tyrimų metu jis buvo įvertintas kaip sunkus ≤2,2 % pacientų, o tyrimo su Japonijos pacientais metu įvertintas kaip sunkus ≤3,7 % pacientų, gydytų Exelon transderminiais pleistrais.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

Simptomai

Didžiajai daliai pacientų, atsitiktinai perdozavusių geriamojo rivastigmino, kliniškai jokių simptomų nepasireiškė ir beveik visi jie toliau vartojo rivastigmino praėjus 24 valandoms po perdozavimo.

Gauta pranešimų apie vidutinio sunkumo apsinuodijimo atvejais pasireiškusį cholinerginį toksinį poveikį su muskarininiais simptomais, pavyzdžiui, miozę, paraudimą, virškinimo sutrikimą, įskaitant pilvo skausmą, pykinimą, vėmimą ir viduriavimą, bradikardiją, bronchų spazmą ir padidėjusią bronchų sekreciją, hiperhidrozę, nevalingą šlapinimąsi ir (arba) tuštinimąsi, ašarojimą, hipotenziją ir seilių hipersekreciją.

Sunkesniais atvejais gali pasireikšti nikotininiai perdozavimo simptomai, tokie kaip raumenų silpnumas, fascikuliacijos, traukuliai ir kvėpavimo sustojimas, kuris gali būti mirtinas.

Vaistui patekus į rinką, dar gauta pranešimų apie galvos svaigimo, tremoro, galvos skausmo, mieguistumo, sumišimo būsenos, hipertenzijos, haliucinacijų ir bendrojo negalavimo atvejus. Vaistui patekus į rinką ir rečiau klinikinių tyrimų metu pranešta apie Exelon transderminių pleistrų perdozavimo atvejus dėl netinkamo jų vartojimo ar dozavimo klaidų (keleto pleistrų klijavimo tuo pačiu metu).

Gydymas

Rivastigmino pusinės eliminacijos periodas yra apie 3,4 val., o acetilcholinesterazės inhibicija trunka maždaug 9 valandas, todėl, jei perdozavimas kliniškai nepasireiškia, rekomenduojama nedelsiant nuimti visus Exelon transderminius pleistrus ir kitas 24 valandas neklijuoti transderminio pleistro.

Asmenims, kuriuos dėl perdozavimo stipriai pykina ir kurie vemia, turi būti skiriama vėmimą slopinančių vaistų. Kitos nepageidaujamos reakcijos prireikus gydomos simptomiškai.

Kai perdozavimas sunkus, gali būti skiriama atropino. Rekomenduojama pradinė 0,03 mg/kg intraveninio atropino sulfato dozė, kitos dozės priklauso nuo klinikinio atsako. Nerekomenduojama kaip priešnuodį vartoti skopolaminą.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė - psichoanaleptikai, anticholinesterazės, ATC kodas - N06DA03

Rivastigminas yra karbamato tipo acetilcholinesterazės ir butirilcholinesterazės inhibitorius, pagerinantis cholinerginio impulso perdavimą neuronais, neleisdamas skaidyti sveikų cholinerginių neuronų išskirtą acetilcholiną. Todėl rivastigminas gali pagerinti nuo cholinerginio perdavimo priklausantį pažinimo sutrikimą, sergant demencija, susijusia su Alzheimerio liga.

Rivastigminas, susijungdamas kovalentine jungtimi, sąveikauja su fermentais taikiniais ir juos laikinai inaktyvuoja. Sveikiems jauniems vyrams geriamoji 3 mg vaisto dozė apie 40 sumažina acetilcholinesterazės (AChE) aktyvumą likvore per pirmąsias 1,5 valandas po vartojimo. Buvęs fermento aktyvumas sugrįžta į pradinę būklę apytikriai po 9 valandų po to, kai buvo pasiektas didžiausias jį slopinantis poveikis. Sergantiesiems Alzheimerio liga acetilcholinesterazės aktyvumo slopinimas likvore priklauso nuo geriamojo rivastigmino dozės, skiriant iki didžiausios tirtos po 6 mg du kartus per parą dozės. Keturiolikai Alzheimerio liga sergančių ir geriamuoju rivastigminu gydytų pacientų butirilcholinesterazės aktyvumo likvore slopinimas buvo panašus į AchE aktyvumo slopinimą.

Klinikiniai Alzheimerio demencijos tyrimai

Exelon transderminių pleistrų veiksmingumas Alzheimerio tipo demencija sergantiems pacientams buvo nustatytas 24 savaičių trukmės dvigubai aklo, placebu kontroliuojamo klinikinio tyrimo ir jo atviro tęsinio metu ir 48 savaičių trukmės dvigubai aklo palyginamojo tyrimo metu.

24 savaičių trukmės placebu kontroliuojamas klinikinis tyrimas

Į šį placebu kontroliuojamą tyrimą įtrauktų pacientų MMSE (Protinės būklės mini tyrimas, angl. Mini- Mental State Examination) įvertintas 10-20 balų. Gydymo veiksmingumas buvo nustatytas atliekant nepriklausomus, sričiai specifiškus tyrimus, kurie buvo atliekami periodiškai 24 savaičių gydymo laikotarpiu. Tai buvo ADAS-Cog (Kognityvinė Alzheimerio ligos įvertinimo skalės dalis, angl. Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale; pažinimo vertinimas vykdant užduotis),

ADCS-CGIC (Alzheimerio ligos bendradarbiavimo tyrimas – bendrasis gydytojo susidarytas įspūdis apie būklės pokyčius, angl. Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Clinician’s Global Impression of

Change; bendrasis išsamus vertinimas, kurį atlieka gydytojas kartu su paciento globėju) ir ADCS- ADL (Alzheimerio ligos bendradarbiavimo tyrimas – kasdienės veiklos atlikimas, angl. Alzheimer’s

Disease Cooperative Study – Activities of Daily Living; globėjo pateikto paciento kasdienės veiklos – asmens higienos, maitinimosi, apsirengimo, buitinės veiklos, pvz., prekių įsigijimo, orientacijos aplinkoje bei dalyvavimo su finansais susijusioje veikloje ir kt., įvertinimas) skalės. Visų trijų skalių įvertinimo rezultatai po 24 savaičių apibendrinami 2 lentelėje.

2 lentelė

 

Exelon

Exelon

Placebo

 

transderminiai

kapsulės

 

 

pleistrai

(12 mg per

 

 

(9,5 mg/24 h)

parą)

 

ITT-LOCF populiacija

N = 251

N = 256

N = 282

ADAS-Cog

 

 

 

 

(n=248)

(n=253)

(n=281)

Vidutinis pradinis lygmuo SN

27,0 10,3

27,9 9,4

28,6 9,9

Vidutinis pokytis po 24 savaičių

-0,6 6,4

-0,6 6,2

1,0 6,8

SN

 

 

 

p reikšmė lyginant su placebu

0,005*1

0,003*1

 

ADCS-CGIC

 

 

 

 

(n=248)

(n=253)

(n=278)

Vidutinis pradinis lygmuo SN

3,9 1,20

3,9 1,25

4,2 1,26

p reikšmė lyginant su placebu

0,010*2

0,009*2

 

ADCS-ADL

 

 

 

 

(n=247)

(n=254)

(n=281)

Vidutinis pradinis lygmuo SN

50,1 16,3

49,3 15,8

49,2 16,0

Vidutinis pokytis po 24 savaičių

-0,1 9,1

-0,5 9,5

-2,3 9,4

SN

 

 

 

p reikšmė lyginant su placebu

0,013*1

0,039*1

 

* p≤0,05 lyginant su placebu.

ITT – angl. Intent-To-Treat, atrinkti gydymui pacientai; LOCF – angl. Last Observation Carried Forward, paskutinis stebėjimas atidėtas vėlesniam laikui.

1Remiantis ANCOVA su gydymu ir šalimi kaip faktoriais ir pradiniu lygmeniu kaip kovariantiniu. Neigiamas ADAS-Cog pokytis rodo pagerėjimą. Teigiamas ADCS-ADL pokytis rodo pagerėjimą.

2Remiantis CMH testu (van Elteren testu), neatsižvelgiant į šalį. ADCS-CGIC skalės įvertinimas <4 balų rodo pagerėjimą.

Duomenys apie kliniškai reikšmingai pagerėjusius pacientus 24 savaičių trukmės placebu kontroliuojamo tyrimo metu pateikiami 3 lentelėje. Kiniškai reikšmingas pagerėjimas iš anksto apibrėžtas kaip mažiausiai 4 balų pagerėjimas ADAS-Cog skalėje, kai nestebima pablogėjimo vertinant pagal ADCS-CGIC ir ADCS-ADL skales.

3 lentelė

 

Pacientai, kuriems buvo kliniškai reikšmingas atsakas

 

 

( )

 

 

 

 

 

 

Exelon

Exelon

Placebas

 

transderminiai

kapsulės

 

 

pleistrai

(12 mg per parą)

 

ITT-LOCF populiacija

(9,5 mg/24 h)

 

 

 

N = 251

N = 256

N = 282

Mažiausiai 4 balų

17,4

19,0

10,5

pagerėjimas ADAS-Cog

 

 

 

skalėje, kai nestebima

 

 

 

pablogėjimo ADCS-CGIC ir

 

 

 

ADCS-ADL skalėse

 

 

 

p reikšmė lyginant su placebu

0,037*

0,004*

 

* p<0,05 lyginant su placebu

Statistinis gydymo modeliavimas rodo, kad 9,5 mg/24 h transderminiai pleistrai pasižymi panašiu poveikiu kaip 12 mg per parą geriamojo rivastigmino dozė.

48 savaičių trukmės veikliuoju preparatu kontroliuojamas tyrimas

Į veikliuoju preparatu kontroliuojamą klinikinį tyrimą įtrauktiems pacientams nustatytas pradinis MMSE skalės įvertinimas buvo 10-24 balai. Tyrimas buvo atliekamas, siekiant palyginti 13,3 mg/24 h transderminių pleistrų ir 9,5 mg/24 h transderminių pleistrų veiksmingumą, 48 savaites dvigubai aklu būdu jų skiriant Alzheimerio liga sergantiems pacientams, kuriems pasireiškė funkcinės būklės ir kognityvinių funkcijų pablogėjimas po pradinio 24-48 savaičių trukmės atvirojo tyrimo laikotarpio, nepaisant skiriamos palaikomosios 9,5 mg/24 h transderminių pleistrų dozės. Funkcinės pacientų būklės pablogėjimą įvertino tyrėjai, o kognityvinių funkcijų pablogėjimas buvo apibrėžtas kaip MMSE įvertinimo sumažėjimas >2 balais nuo ankstesniojo vizito arba sumažėjimas >3 balais nuo pradinio įvertinimo. Preparatų veiksmingumas buvo nustatytas naudojant ADAS-Cog (Kognityvinė

Alzheimerio ligos įvertinimo skalės dalis, angl. Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale; pažinimo vertinimas vykdant užduotis) ir ADCS-IADL (Alzheimerio ligos bendradarbiavimo tyrimas –naudojimasis įrankiais kasdienėje veikloje, angl. Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Instrumental Activities of Daily Living), kuri įvertina naudojimąsi kasdieniais įrankiais, įkaitant finansų valdymą, maisto gaminimą, apsipirkimą, orientavimąsi aplinkoje, gebėjimą pasilikti neprižiūrimam. Abiejų skalių įvertinimo rezultatai per 48 savaičių trukmės tyrimą apibendrinami 4 lentelėje.

4 lentelė

 

 

Exelon 15 cm2

Exelon 10 cm2

Exelon 15 cm2

Exelon

Populiacija/Vizitas

 

N = 265

N = 271

 

 

10 cm2

 

 

n

Vidurkis

n

Vidurkis

DLSM

95 % PI

p

 

 

 

 

 

 

 

 

reikšmė

ADAS-Cog skalė

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

LOCF populiacija

Pradinė

34,4

34,9

 

 

 

DB-

Reikšmė

38,5

39,7

 

 

 

48 sav.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pokytis

4,1

4,9

-0,8

(-2,1, 0,5)

0,227

ADCS-IADL skalė

 

 

 

 

 

 

 

 

LOCF populiacija

Pradinė

27,5

25,8

 

 

 

48 sav.

Reikšmė

23,1

19,6

 

 

 

 

Pokytis

-4,4

-6,2

2,2

(0,8, 3,6)

0,002*

PI – pasikliautinumo intervalas.

DLSM – skirtumas tarp mažiausiųjų kvadratinių vidurkių (angl. difference in least square means). LOCF – paskutiniojo stebėjimo duomenys (angl. Last Observation Carried Forward). ADAS-cog skalės įvertinimo balai: neigiamas DLSM skirtumas rodo geresnį Exelon 15 cm2 poveikį, lyginant su Exelon 10 cm2 poveikiu.

ADCS-IADL skalės įvertinimo balai: teigiamas DLSM skirtumas rodo geresnį Exelon 15 cm2 poveikį, lyginant su Exelon 10 cm2 poveikiu.

N – pacientų skaičius, kuriems atlikti pradiniai įvertinimai (paskutinysis įvertinimas pradinio atvirojo laikotarpio metu) ir bent vienas vėlesnis įvertinimas (LOCF populiacijai).

DLSM, 95 % PI ir p reikšmės apskaičiuotos naudojant ANCOVA (kovariacijos analizės) modelį, koreguojant pagal šalį ir pradinį ADAS-cog skalės įvertinimą.

* p<0,05

Duomenų šaltinis: D2340 tyrimas – 11-6 lentelė ir 11-7 lentelė.

Europos vaistų agentūra atleido nuo įpareigojimo pateikti Exelon tyrimų su visais vaikų populiacijos pogrupiais duomenis Alzheimerio demencijai gydyti (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Rivastigminas iš Exelon transderminių pleistrų absorbuojamas lėtai. Pavartojus pirmąją dozę, vaisto kraujo plazmoje nustatoma tik po 0,5-1 valandos. Cmax pasiekiama po 10-16 valandų. Pasiekus didžiausią koncentraciją plazmoje, per likusias 24 transderminio pleistro buvimo valandas ji lėtai mažėja. Vartojant daugkartines dozes (t.y. pastoviai vartojant vaisto), kai buvęs transderminis pleistras pakeičiamas nauju, vaisto koncentracija plazmoje iš pradžių lėtai mažėja vidutiniškai 40 minučių, kol vaisto absorbcija iš naujai priklijuoto transderminio pleistro pradeda viršyti vaisto eliminaciją. Tuomet koncentracija plazmoje vėl didėja iki didžiausios, kuri pasiekiama maždaug po 8 valandų. Pastoviai vartojant vaisto, mažiausia jo koncentracija plazmoje prieš skiriant sekančią dozę yra maždaug 50 % didžiausios koncentracijos lygio, priešingai nei vartojant geriamojo preparato, kai jo koncentracija tarp dozių sumažėja beveik iki nulio. Nors ir mažiau reikšmingai nei vartojant geriamojo preparato, didinant vaisto dozę atitinkamai nuo 4,6 mg/24 h iki 9,5 mg/24 h ir iki 13,3 mg/24 h, rivastigmino ekspozicija (Cmax ir AUC) didėja proporcingai 2,6 ir 4,9 karto. Svyravimo indeksas (FI), santykinio skirtumo tarp didžiausios ir mažiausios koncentracijos plazmoje rodiklis ((Cmax-Cmin)/Cavg), Exelon 4,6 mg/24 h transderminiams pleistrams ir Exelon 9,5 mg/24 h transderminiams pleistrams ir 0,72

Exelon 13,3 mg/24 h transderminiams pleistrams yra atitinkamai 0,58 ir 0,77. Tai rodo žymiai mažesnį svyravimą tarp didžiausios ir mažiausios koncentracijos plazmoje lyginant su geriamojo rivastigmino formomis (FI = 3,96 (6 mg per parą dozei) ir 4,15 (12 mg per parą dozei)).

Iš transderminio pleistro per 24 valandas išskiriamos rivastigmino dozės (mg/24 h) negalima tiesiogiai prilyginti kapsulėje esančio rivastigmino kiekiui (mg) dėl nevienodų per 24 valandas susidarančių vaisto koncentracijų plazmoje.

Vienkartinės rivastigmino dozės farmakokinetinių parametrų kintamumas skirtingiems pacientams (perskaičiavus pagal dozę/kg kūno svorio) pavartojus transderminio pleistro, buvo 43 % (Cmax) ir 49 % (AUC0-24h) lyginant su atitinkamai 74 % ir 103 % išgėrus geriamosios vaisto formos. Tiriant

Alzheimerio tipo demencija sergančius pacientus, pastoviai vartojančius vaisto, šių parametrų kintamumas skirtingiems pacientams daugeliu atvejų buvo 45 % (Cmax) ir 43 % (AUC0-24h) vartojantiems transderminių pleistrų ir atitinkamai 71 % ir 73 % vartojantiems geriamųjų vaisto formų.

Alzheimerio tipo demencija sergantiems ir nuolat vaisto vartojantiems pacientams pastebėtas ryšys tarp aktyviosios medžiagos (rivastigmino ir jo metabolito NAP226-90) ekspozicijos bei kūno svorio. Lyginant su 65 kg sveriančiu pacientu, rivastigmino koncentracija plazmoje 35 kg sveriančiam pacientui būtų maždaug dviguba, o 100 kg sveriančiam – perpus mažesnė. Atsižvelgiant į kūno svorio įtaką aktyviosios medžiagos ekspozicijai, labai mažo kūno svorio pacientams vaisto dozę reikia titruoti atsargiai (žr. 4.4 skyrių).

Rivastigmino (ir jo metabolito NAP266-90) ekspozicija (AUC) buvo didžiausia, kai transderminis pleistras buvo klijuojamas ant viršutinės nugaros dalies, krūtinės ar žasto odos, ir maždaug 20-30 % mažesnė klijuojant ant pilvo ar šlaunies.

Reikšmingos rivastigmino ar jo metabolito NAP226-90 kumuliacijos Alzheimerio liga sergančių pacientų plazmoje nestebėta, išskyrus tai, kad vaisto koncentracija plazmoje antrąją transderminių pleistrų vartojimo dieną buvo didesnė nei pirmąją.

Pasiskirstymas

Rivastigminas silpnai jungiasi su plazmos baltymais (maždaug 40 ). Jis gerai praeina pro hematoencefalinį barjerą ir tariamasis jo pasiskirstymo tūris yra 1,8-2,7 l/kg.

Biotransformacija

Rivastigminas greitai ir ekstensyviai metabolizuojamas (nuėmus transderminį pleistrą, tariamas jo pusinės eliminacijos periodas yra apie 3,4 valandos). Vaisto eliminacijos greitį riboja absorbcijos greitis (t.y. flip-flop kinetika), tuo paaiškinamas ilgesnis t½ vartojant transderminių pleistrų (3,4 val.) lyginant su geriamojo ar intraveninio preparato vartojimu (nuo 1,4 iki 1,7 val.). Vaisto daugiausia metabolizuojama cholinesterazės katalizuojamos hidrolizės būdu iki metabolito NAP226-90. In vitro nustatyta, kad šis metabolitas labai silpnai slopina acetilcholinesterazę ( 10 ).

Remiantis in vitro atliktų tyrimų duomenimis, nesitikima, kad pasireikštų farmakokinetinė sąveika su vaistiniais preparatais, kurie metabolizuojami toliau išvardytų citochromo izofermentų: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 ar CYP2B6. Tiriant gyvūnus įrodyta, kad daugelis citochromo P450 izofermentų beveik nedalyvauja rivastigmino metabolizme. Paskyrus 0,2 mg intraveninę vaisto dozę, bendras rivastigmino plazmos klirensas buvo apie 130 l/h, o po 2,7 mg intraveninės dozės sumažėjo iki 70 l/h. Tai atitinka nelinijinės, proporcingos rivastigmino farmakokinetikos tipą dėl jo eliminacijos įsotinimo.

Vaisto ir jo metabolito AUCsantykis, pavartojus transderminių pleistrų, yra apie 0,7, lyginant su 3,5 išgėrus vaisto. Tai rodo, kad vaisto žymiai mažiau metabolizuojama pavartojus transderminių pleistrų nei jo išgėrus. Priklijavus transderminį pleistrą, metabolito NAP226-90 susidaro mažiau greičiausiai dėl to, kad šiuo atveju nevyksta ikisisteminis metabolizmas (pirminis kepenyse), priešingai nei vaisto išgėrus.

Eliminacija

Nepakitusio rivastigmino šlapime randama tik pėdsakų; priklijavus transderminį pleistrą, metabolitų išskyrimas pro inkstus yra pagrindinis šalinimo būdas. Paskyrus geriamojo 14C-rivastigmino, nustatyta, kad beveik visas vaistas (> 90 ) pasišalina iš organizmo pro inkstus per 24 valandas. Mažiau kaip

1 vaisto dozės išsiskiria su išmatomis.

Populiacijų farmakokinetikos duomenų analizė parodė, kad Alzheimerio liga sergantiems pacientams nikotino vartojimas geriamojo rivastigmino klirensą padidina 23 % (n = 75 rūkantys ir 549 nerūkantys asmenys), kai buvo vartotos iki 12 mg geriamojo rivastigmino kapsulių paros dozės.

Senyvi asmenys

Amžius neturi jokios įtakos rivastigmino poveikiui Alzheimerio liga sergantiems ir Exelon transderminiais pleistrais gydomiems pacientams.

Sutrikusi kepenų funkcija

Exelon transderminių pleistrų tyrimų kepenų veiklos sutrikimu sergantiems asmenims neatlikta. Pacientams, kuriems buvo lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, paskyrus geriamojo rivastigmino, jo Cmax buvo apie 60 didesnis, o AUC daugiau nei dvigubai didesnis lyginant su sveikais asmenimis.

Pavartojus vienkartinę 3 mg arba 6 mg dozę, vidutinis geriamojo rivastigmino klirensas buvo maždaug 46-63 % mažesnis pacientams, kuriems nustatytas lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas (n = 10, Child-Pugh rodmuo 5-12, biopsija įrodyti pakitimai), nei sveikiems tiriamiesiems (n = 10).

Sutrikusi inkstų funkcija

Exelon transderminių pleistrų tyrimų inkstų veiklos sutrikimu sergantiems asmenims neatlikta.

Remiantis populiacijos analize nenustatyta, kad kreatinino klirensas turėtų aiškios įtakos rivastigmino ar jo metabolitų pusiausvyrinei koncentracijai. Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, dozės koreguoti nereikia (žr. 4.2 skyrių).

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Kartotinių geriamųjų ir vietiškai vartojamų dozių toksiškumo tyrimų su pelėmis, žiurkėmis, triušiais, šunimis ir mažosiomis kiaulėmis metu nustatytas tik sustiprėjęs farmakologinis poveikis. Nenustatyta, kad vaistas toksiškai veiktų kurį nors organą. Tiriant gyvūnus, geriamųjų ir vietiškai vartojamų vaisto dozių skyrimas buvo ribotas dėl eksperimentinių gyvūnų modelių jautrumo.

Atliekant standartinius tyrimus in vitro ir in vivo, nenustatyta mutageninio rivastigmino poveikio, išskyrus žmogaus periferinių limfocitų chromosomų aberacijos tyrimus, kai buvo vartojama 104 kartus didesnė dozė už numatomą klinikinę. Mikrobranduolių tyrimas in vivo buvo neigiamas. Taip pat nenustatyta genotoksinio pagrindinio metabolito NAP226-90 poveikio.

Skiriant didžiausią gerai toleruojamą geriamojo ir vietiškai vartojamo vaisto dozę pelėms ir geriamojo vaisto dozę žiurkėms, kancerogeniškumo nenustatyta. Rivastigmino ir jo metabolitų ekspozicija žiurkėms ir pelėms buvo maždaug lygiavertė didžiausių rivastigmino kapsulių ir transderminių pleistrų dozių ekspozicijai žmonėms.

Rivastigmino praeina pro gyvūnų placentą ir patenka į patelių pieną. Tiriant vaikingas žiurkių ir triušių pateles, teratogeninio rivastigmino poveikio nenustatyta. Su žiurkių patinais ir patelėmis atlikti tyrimai, rivastigmino skiriant per burną, neparodė nepageidaujamo poveikio nei tėvų kartos, nei tėvų palikuonių vaisingumui ar reprodukcinei funkcijai. Specifinių transderminių vaisto formų tyrimų su vaikingomis gyvūnų patelėmis neatlikta.

Rivastigmino transderminiai pleistrai neturi fototoksinio poveikio ir yra laikomi nesensitizuojančiais.

Kai kurių toksinio poveikio laboratorinių gyvūnų odai tyrimų metu nustatytas lengvas dirginamasis poveikis odai, taip pat ir kontroliniams gyvūnams. Tai rodytų galimą Exelon transderminių pleistrų savybę sukelti švelnią eritemą pacientams.

Su triušiais atliktame tyrime, vartojant rivastigmino, buvo nustatytas lengvas akių ar gleivinių sudirginimas. Todėl priklijavę pleistrą, pacientai ar jų globėjai turi vengti liesti akis (žr. 4.4 skyrių).

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Pleistro pagrindo sluoksnis:

-lakuota polietileno tereftalato plėvelė.

Vaistinio preparato matricos sluoksnis:

-alfa tokoferolis,

-poli(butilmetakrilatas, metilmetakrilatas),

-akrilinis kopolimeras.

Lipnus matricos sluoksnis:

-alfa tokoferolis,

-silikono alyva,

-dimetikonas.

Apsauginis nuplėšiamas sluoksnis:

- dengta fluoropolimeru poliesterio plėvelė.

6.2 Nesuderinamumas

Norint kad transderminis pleistras gerai prisiklijuotų, klijavimo vietos negalima tepti jokiu kremu, losjonu ar pudra.

6.3 Tinkamumo laikas

2 metai

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 25 C temperatūroje.

Transderminį pleistrą laikyti paketėlyje iki naudojimo.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Kiekvienas nuo vaikų apsaugotas paketėlis pagamintas iš daugiasluoksnės popieriaus, poliesterio, aliuminio, poliakrilonitrilo medžiagos. Kiekviename paketėlyje yra vienas transderminis pleistras.

Pakuotėje yra 7, 30 arba 42 paketėliai, sudėtinėje pakuotėje yra 60, 84 arba 90 paketėlių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Panaudotus transderminius pleistrus reikia sulenkti per pusę lipniuoju paviršiumi į vidų, įdėti į gamintojo paketėlį ir saugiai išmesti vaikams nepasiekiamoje ir nepastebimoje vietoje. Panaudotus ar nepanaudotus transderminius pleistrus reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų arba grąžinti į vaistinę.

7. RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Jungtinė Karalystė

8. RINKODAROS TEISĖS NUMERIS (-IAI)

EU/1/98/066/019-022

EU/1/98/066/031-032

9. RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO / ATNAUJINIMO DATA

Rinkodaros teisė pirmą kartą suteikta: 1998 m. gegužės mėn. 12 d.

Rinkodaros teisė paskutinį kartą atnaujinta: 2008 m. gegužės mėn. 12 d.

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Exelon 9,5 mg/24 h transderminis pleistras

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Iš vieno transderminio pleistro per 24 valandas atpalaiduojama 9,5 mg rivastigmino. Kiekviename 10 cm2 transderminiame pleistre yra 18 mg rivastigmino (Rivastigminum).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Transderminis pleistras

Transderminis pleistras yra plonas, matricos tipo pleistras, sudarytas iš trijų sluoksnių. Išorinė dengiančiojo sluoksnio pusė yra rusvai gelsvos spalvos su įrašais “Exelon”, “9.5 mg/24 h” ir “BHDI”.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Lengvos ar vidutinio sunkumo Alzheimerio demencijos simptominis gydymas.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Gydymą gali paskirti ir prižiūrėti tik gydytojas, turintis Alzheimerio demencijos diagnozavimo ir gydymo patirties. Liga turi būti diagnozuojama remiantis dabartinėmis metodikomis. Kaip ir kitais demencija sergančių pacientų gydymo atvejais, gydyti rivastigminu galima pradėti tik tada, kai yra pacientą globojantis žmogus, galintis kontroliuoti, kad vaistinis preparatas būtų reguliariai vartojamas, ir stebėti jo poveikį.

Dozavimas

Transderminiai

Rivastigmino atpalaidavimo

pleistrai

greitis per 24 h in vivo

Exelon 4,6 mg/24 h

4,6 mg

Exelon 9,5 mg/24 h

9,5 mg

Exelon 13,3 mg/24 h

13,3 mg

Pradinė dozė

Gydymą pradėti nuo 4,6 mg/24 h.

Palaikomoji dozė

Po mažiausiai keturių gydymo savaičių ir jei gydytojo nuomone ši dozė gerai toleruojama, 4,6 mg/24 h dozę reikėtų didinti ir skirti 9,5 mg/24 h, tai rekomenduojama veiksminga dozė, kuri turi būti tęsiama tol, kol pacientui bus stebimas gydomasis poveikis.

Dozės didinimas

Rekomenduojama veiksminga paros dozė, kurią reikia vartoti tol, kol stebimas gydomasis poveikis, yra 9,5 mg/24 h. Jei vaistas gerai toleruojamas ir tik po mažiausiai šešių mėnesių gydymo 9,5 mg/24 h doze, gydantis gydytojas gali padidinti dozę iki 13,3 mg/24 h tiems pacientams, kuriems nustatytas reikšmingas kognityvinių funkcijų pablogėjimas (pvz., sumažėjęs MMSE skalės įvertinimas) ir (arba) funkcinis nuosmukis (remiantis gydytojo sprendimu) vartojant rekomenduojamą veiksmingą paros dozę 9,5mg/24 h (žr. 5.1 skyrių).

Reikia reguliariai vertinti klinikinę rivastigmino naudą. Taip pat reikia apsvarstyti gydymo nutraukimą, jei optimali dozė daugiau nesukelia terapinio poveikio.

Jei pasireiškia nepageidaujamų virškinimo trakto reakcijų, gydymą reikia laikinai nutraukti ir vėl atnaujinti, kai šios reakcijos praeina. Jei gydymas nebuvo nutrauktas ilgiau kaip tris dienas, jį galima atnaujinti tokia pačia transderminio pleistro doze. Kitokiu atveju gydymą vėl reikia pradėti nuo

4,6 mg/24 h.

Gydymo kapsulėmis ar geriamuoju tirpalu keitimas į transderminius pleistrus

Remiantis panašia geriamojo ir transderminio rivastigmino ekspozicija (žr. 5.2 skyrių), Exelon kapsulių ar geriamojo tirpalo vartojusiems pacientams gydymą į Exelon transderminius pleistrus galima keisti tokiu būdu:

3 mg geriamojo rivastigmino paros dozę vartojusiems pacientams galima skirti 4,6 mg/24 h transderminius pleistrus;

6 mg geriamojo rivastigmino paros dozę vartojusiems pacientams galima skirti 4,6 mg/24 h transderminius pleistrus;

stabilią 9 mg geriamojo rivastigmino paros dozę, jei ją gerai toleravo, vartojusiems pacientams galima skirti 9,5 mg/24 h transderminius pleistrus; jei 9 mg geriamojo rivastigmino paros dozė nebuvo stabili ar nebuvo gerai toleruojama, rekomenduojama skirti 4,6 mg/24 h transderminius pleistrus;

12 mg geriamojo rivastigmino paros dozę vartojusiems pacientams galima skirti 9,5 mg/24 h transderminius pleistrus.

Paskyrus 4,6 mg/24 h transderminius pleistrus ir jei po mažiausiai keturių gydymo savaičių jie gerai toleruojami, 4,6 mg/24 h dozę reikia didinti iki 9,5 mg/24 h, kuri yra rekomenduojama veiksminga dozė.

Pirmąjį transderminį pleistrą rekomenduojama priklijuoti kitą dieną po paskutiniosios geriamosios dozės pavartojimo.

Specialios populiacijos

Vaikų populiacija: Exelon nėra skirtas vaikų populiacijai Alzheimerio ligai gydyti.

Pacientai, kurių kūno svoris mažesnis kaip 50 kg: didesnę nei 9,5 mg/24 h rekomenduojamą veiksmingą dozę ypatingai atsargiai skirti pacientams, kurių kūno svoris mažesnis kaip 50 kg (žr. 4.4 skyrių). Jiems gali pasireikšti daugiau nepageidaujamų reakcijų ir gali dažniau reikėti dėl jų nutraukti vaisto vartojimą.

Kepenų veiklos sutrikimas: dėl padidėjusios vaisto ekspozicijos pacientams, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, kaip nustatyta per burną vartojamoms farmacinėms formoms, turi būti kruopščiai laikomasi dozės didinimo rekomendacijų atsižvelgiant į individualų vaisto toleravimą. Pacientams, kuriems yra kliniškai reikšmingas kepenų veiklos sutrikimas, gali dažniau pasireikšti nuo dozės priklausomų nepageidaujamų reakcijų. Pacientams su sunkiu kepenų veiklos sutrikimu tyrimų neatlikta. Šiems pacientams reikėtų ypač atsargiai koreguoti vaisto dozę (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Inkstų veiklos sutrikimas: pacientams, kuriems yra inkstų veiklos sutrikimas, dozės koreguoti nereikia (žr. 5.2 skyrių).

Vartojimo metodas

Transderminį pleistrą vieną kartą per parą reikia klijuoti ant švarios, sausos, nepažeistos viršutinės ar apatinės nugaros dalies, žasto ar krūtinės odos, kur nėra plaukų ir kur negalėtų trinti ankšti drabužiai. Nerekomenduojama transderminio pleistro klijuoti ant šlaunies ar pilvo, kadangi priklijavus šiose kūno vietose stebėtas sumažėjęs rivastigmino biologinis prieinamumas.

Transderminio pleistro negalima klijuoti ant paraudusios, sudirgintos ar pažeistos odos. Norint sumažinti galimą odos sudirginimo pavojų, 14 dienų reikia vengti transderminį pleistrą klijuoti toje pačioje vietoje.

Pacientams ir jų slaugytojams turi būti paaiškintos svarbios skyrimo instrukcijos:

Pašalinkite praeitos dienos pleistrą kiekvieną kartą prieš klijuojant naują pleistrą (žr. 4.9 skyrių).

Kas 24 valandas pleistras turi būti pakeistas nauju. Vienu metu gali būti priklijuotas tik vienas pleistras (žr. 4.9 skyrių).

Tvirtai bent 30 sekundžių prispauskite delnu pleistrą, kad jo kraštai gerai prisiklijuotų.

Jei pleistras nukrenta, galima priklijuoti naują likusiai dienos daliai, tuomet, kitą dieną, naujas pleistras turi būti priklijuotas kaip visada tuo pačiu metu.

Pleistrą galima vartoti įprastinėmis aplinkybėmis, taip pat prausiantis ar esant karštam oru.

Pleistras negali būti ilgai veikiamas jokių išorinių karščio šaltinių (t.y., intensyvios saulės, saunos, soliariumo).

Pleisto negalima karpyti dalimis.

4.3 Kontraindikacijos

Šio vaisto negalima vartoti pacientams, kuriems yra nustatytas padidėjęs jautrumas veikliajai medžiagai rivastigminui, kitiems karbamato dariniams arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Anksčiau buvusi į alerginį kontaktinį dermatitą panaši rivastigmino pleistro vartojimo vietos reakcija (žr. 4.4 skyrių).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Nepageidaujamų reakcijų dažnis ir sunkumas, didėjant dozei, paprastai didėja. ypatingai dozės keitimo metu. Jei gydymas nutraukiamas ilgiau kaip tris dienas, jį reikia atnaujinti skiriant 4,6 mg/24 h dozę.

Netinkamas vaistinio preparato vartojimas ir dozavimo klaidos sukeliančios perdozavimą

Netinkamas vaistinio preparato vartojimas ir Exelon transderminio pleistro dozavimo klaidos gali sukelti sunkias nepageidaujamas reakcijas; kai kuriais atvejais gali reikėti hospitalizuoti ir, retai, gali būti mirties atvejų (žr. 4.9 skyrių). Dauguma vaistinio preparato vartojimo ir dozavimo klaidų atsiranda, kai nepašalinus seno pleistro, uždedamas naujas, arba kai tuo pačiu metu naudojami keli pleistrai. Pacientams ir jų slaugytojams turi būti paaiškintos Exelon transderminio pleistro svarbios skyrimo instrukcijos (žr. 4.2 skyrių).

Virškinimo trakto sutrikimai

Virškinimo trakto sutrikimai (pvz., pykinimas, vėmimas ir viduriavimas) priklauso nuo vaisto dozės, jų gali pasireikšti pradėjus gydyti ir (ar) didinant vaisto dozę (žr. 4.8 skyrių). Šios nepageidaujamos reakcijos dažnesnės moterims. Pacientams, kuriems dėl ilgalaikio vėmimo ar viduriavimo pasireiškia dehidracijos požymių ar simptomų bei tinkamai gydant negaunama efekto, galima skirti intraveninių skysčių infuzijų, mažinti vaisto dozę arba nutraukti jo vartojimą. Dehidracija gali sukelti sunkių pasekmių.

Kūno svorio mažėjimas

Alzheimerio liga sergantiems ir cholinesterazės inhibitorių (taip pat rivastigmino) vartojantiems pacientams gali mažėti kūno svoris. Gydant Exelon transderminiais pleistrais, reikia stebėti pacientų kūno svorį.

Bradikardija

Rivastigminas gali sukelti bradikardiją, kuri yra polimorfinės skilvelių aritmijos (torsade de pointe) atsiradimo rizikos veiksnys, daugiausia rizikos grupių pacientams. Patartina atsargiai skirti pacientams, kuriems yra didesnė rizika pasireikšti polimorfinei skilvelių aritmijai; pavyzdžiui, tiems, kuriems yra dekompensuotas širdies nepakankamumas, neseniai įvykęs miokardo infarktas, bradiaritmija, polinkis į hipokalemiją ar hipomagnezemiją, arba kartu vartojantiems vaistinių preparatų, galinčių sukelti QT intervalo pailgėjimą ir(ar) polimorfinę skilvelių aritmiją (žr. 4.5 ir

4.8 skyrius).

Kitos nepageidaujamos reakcijos

Exelon transderminių pleistrų reikia skirti atsargiai:

pacientams, kuriems yra sinusinio mazgo silpnumo sindromas ar laidumo sutrikimų (sinoatrialinė blokada, atrioventrikulinė blokada) (žr. 4.8 skyrių);

pacientams, kuriems yra skrandžio ar dvylikapirštės žarnos opaligė arba didelė opaligės tikimybė, kadangi rivastigminas gali skatinti skrandžio rūgšties sekreciją (žr. 4.8 skyrių);

pacientams, linkusiems sirgti šlapimo takų obstrukcija ir traukuliais, kadangi cholinomimetikai gali sukelti arba pabloginti šiuos sutrikimus;

pacientams, sergantiems astma arba obstrukcine plaučių liga.

Vartojimo vietos odos reakcijos

Vartojant rivastigmino pleistrų gali pasireikšti vartojimo vietos odos reakcijų, kurios paprastai yra nesunkios ar vidutinio sunkumo. Pacientams ir jų slaugytojams reikia duoti atitinkamus nurodymus.

Šių reakcijų pasireiškimas pats savaime nerodo organizmo įjautrinimo. Tačiau rivastigmino pleistrų vartojimas gali sukelti alerginį kontaktinį dermatitą.

Alerginį kontaktinį dermatitą reikia įtarti tais atvejais, kai vartojimo vietos reakcija išplinta už pleistro dydžio ribų, kai yra intensyvesnės vietinės reakcijos požymių (pvz., stiprėjanti eritema, edema, papulių ar pūslelių susidarymas) arba kai reakcijos simptomai reikšmingai nepagerėja per 48 valandas nuo pleistro nuėmimo. Visais šiais atvejais gydymą reikia nutraukti (žr. 4.3 skyrių).

Pacientams, kuriems pasireiškia į alerginį kontaktinį dermatitą panaši rivastigmino pleistro vartojimo vietos reakcija ir kuriems vis dar reikia skirti gydymą rivastigminu, per burną vartojamo vaisto galima skirti tik tuomet, kai patvirtinamas neigiamas alergijos testo rezultatas ir atidžiai stebint paciento būklę. Galimi atvejai, kad vartojant rivastrigmino pleistrų organizmui įsijautrinus, kai kurie pacientai negalės vartoti jokių rivastrigmino farmacinių formų.

Vaistui patekus į rinką, gauta retų pranešimų apie rivastrigmino vartojusiems pacientams (nepriklausomai nuo vaisto vartojimo būdo, t. y., vartojant per burną ar per odą) pasireiškusius alerginio dermatito (išplitusio) atvejus. Visais šiais atvejais gydymą reikia nutraukti (žr. 4.3 skyrių).

Kiti įspėjimai ir atsargumo priemonės

Rivastigminas gali pasunkinti arba sukelti ektrapiramidinius simptomus.

Priklijavus Exelon transderminį pleistrą, neliesti pirštais akių (žr. 5.3 skyrių). Rankos turi būti plaunamos su muilu ir vandeniu kiekvieną kartą pašalinus pleistrą. Jeigu naudojant pleistrą palietėte akis ar jei akys paraudo, nedelsiant gausiai plaukite vandeniu ir, jei simptomai neišnyksta, kreipkitės patarimo į specialistą.

Atskiros pacientų grupės

Pacientams, kurių kūno svoris mažesnis kaip 50 kg, gali dažniau pasireikšti nepageidaujamų reakcijų ir jie gali dėl to dažniau nutraukti gydymą (žr. 4.2 skyrių). Tokiems pacientams vaisto dozę reikėtų atidžiai titruoti ir stebėti nepageidaujamas reakcijas (t.y., dėl sustiprėjusio pykinimo ar vėmimo) ir, jei tokios reakcijos pasireiškia, apsvarstyti palaikomosios dozės sumažinimą iki

4,6 mg/24 h;

Kepenų funkcijos sutrikimas: pacientams, kuriems yra kliniškai reikšmingas kepenų veiklos sutrikimas, gali dažniau pasireikšti nepageidaujamų reakcijų. Atsižvelgiant į individualų vaisto toleravimą, būtina atidžiai laikytis dozavimo ir dozės koregavimo rekomendacijų. Pacientams, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, tyrimų neatlikta. Šiems pacientams reikia ypač atsargiai koreguoti vaisto dozę (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius).

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Specifinių sąveikos tyrimų su Exelon transderminiais pleistrais neatlikta.

Rivastigminas, kaip cholinesterazės inhibitorius, gali sustiprinti sukcinilcholino tipo miorelaksantų poveikį anestezijos metu. Atsargumas rekomenduojamas pasirenkant nuskausminamuosius preparatus. Jei reikia vaisto vartojimas gali būti laikinai nutrauktas arba galimi dozės pakeitimai.

Dėl farmakodinaminių savybių ir galimo papildančio poveikio rivastigmino negalima skirti kartu su kitais cholinomimetinėmis medžagomis. Rivastigminas taip pat galėtų įtakoti anticholinergiškai veikiančių vaistinių preparatų (pvz., oksibutinino, tolterodino) poveikį.

Gauta pranešimų apie pastebėtą papildantį poveikį, kuris sukėlė bradikardiją (ir dėl to galinčią pasireikšti sinkopę), kai buvo kartu vartojama įvairių beta adrenoblokatorių (įskaitant atenololį) ir rivastigmino. Tikėtina, kad širdies ir kraujagyslių sistemą veikiančių beta adrenoblokatorių vartojimas yra susijęs su didesne tokio poveikio rizika, tačiau buvo gauta pranešimų ir pacientams, kurie vartojo kitokių beta adrenoblokatorių. Todėl reikia laikytis atsargumo priemonių, kai rivastigmino skiriama kartu su beta adrenoblokatoriais, o taip pat su kitais bradikardiją sukeliančiais preparatais (pvz.,

III klasės antiaritminiais preparatais, kalcio kanalų blokatoriais, rusmenės glikozidais, pilokarpinu).

Kadangi bradikardija yra rizikos veiksnys atsirasti polimorfinei skilvelių tachikardijai (torsades de pointes), skiriant rivastigmino kartu su polimorfinės skilvelių tachikardijos pasireiškimą skatinančiais vaistiniais preparatais, pavyzdžiui, antipsichotiniais preparatais, t.y. kai kuriais fenotiazinais

(chlorpromazinu, levomepromazinu), benzamidais (sulpiridu, sultopridu, amisulpridu, tiapridu, veralipridu), pimozidu, haloperidoliu, droperidoliu, cizapridu, citalopramu, difemanilu, intraveniniu eritromicinu, halofantrinu, mizolastinu, metadonu, pentamidinu ir moksifloksacinu, turėtų būti laikomasi atsargumo priemonių ir taip pat gali prireikti kliniškai stebėti pacientų būklę (EKG).

Tiriant sveikus savanorius, geriamojo rivastigmino sąveikos su digoksinu, varfarinu, diazepamu ar fluoksetinu nenustatyta. Geriamasis rivastigminas neveikia varfarino sukelto pailgėjusio protrombino laiko. Nepastebėta, kad, vartojant geriamojo rivastigmino kartu su digoksinu, būtų širdies laidžiosios sistemos sutrikimų.

Rivastigmino vartojant kartu su kitais dažniausiai skiriamais vaistiniais preparatais tokiais kaip antacidiniais preparatais, antiemetikais, vaistais nuo diabeto, centrinio poveikio vaistais nuo hipertenzijos, kalcio kanalų blokatoriais, inotropiniais reagentais, vaistais nuo krūtinės anginos, nesteroidiniais vaistais nuo uždegimo, estrogenais, analgetikais, benzodiazepinais ir antihistamininiais preparatais, nepastebėta rivastigmino farmakokinetikos pokyčių ar padidėjusio kliniškai reikšmingų nepageidaujamų reiškinių pavojaus.

Atsižvelgiant į jo metabolizmą mažai tikėtina, kad pasireikštų metabolinė sąveika su kitais vaistiniais preparatais, nors rivastigminas gali slopinti nuo butirilcholinesterazės priklausomą kitų medžiagų metabolizmą.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Vartojamas rivastigminas ir (arba) metabolitai praeina pro vaikingų gyvūnų patelių placentą. Tačiau nėra žinoma, ar tai vyksta žmonėms. Tačiau nėra žinoma, ar tai vyksta žmonėms. Klinikinių duomenų apie vartojimą nėštumo metu nėra. Perinatalinių ir postnatalinių tyrimų su žiurkėmis metu stebėtas pailgėjęs gestacinis laikotarpis. Rivastigmino nėštumo metu vartoti negalima, išskyrus neabejotinai būtinus atvejus.

Žindymas

Rivastigmino išsiskiria į gyvūnų pieną. Nežinoma, ar jo patenka į moters pieną. Todėl moterims, vartojančioms rivastigminą, žindyti kūdikio negalima.

Vaisingumas

Rivastigmino vartojimas nesukėlė nepageidaujamų poveikių žiurkių vaisingumui ar reprodukcinei funkcijai (žr. 5.3 skyrių). Rivastigmino poveikis žmonių vaisingumui nėra žinomas.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Dėl Alzheimerio ligos pamažu silpnėja gebėjimas vairuoti ir valdyti mechanizmus. Be to, rivastigminas gali sukelti galvos svaigimą ir somnolenciją, ypač gydymo pradžioje arba padidinus vaisto dozę. Taigi, rivastigminas gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia silpnai ar vidutiniškai, todėl demencija sergančių ir rivastigminu gydomų pacientų gebėjimą vairuoti arba valdyti įrenginius turi nuolat vertinti gydantis gydytojas.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Skiriant Exelon transderminį pleistrą dažniausiai pasireiškė vartojimo vietos odos reakcijos (dažnai lengva ar vidutinio stiprumo vartojimo vietos eritema). Kitos dažniausiai pasireiškiančios nepageidaujamos reakcijos yra virškinimo trakto sutrikimai, įskaitant pykinimą ir vėmimą.

1 lentelėje nurodytos nepageidaujamos reakcijos išvardytos pagal MedDRA organų sistemų klases ir jų pasireiškimo dažnį, naudojant tokius dažnių apibūdinimus: labai dažni (≥1/10); dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10); nedažni (nuo ≥1/1 000 iki <1/100); reti (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000); labai reti

(<1/10 000); dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

Nepageidaujamų reakcijų sąrašas lentelėse

1 lentelėje išvardytos nepageidaujamos reakcijos pasireiškusios 1 670 Alzheimerio demencija sergančių pacientų, dalyvavusių 24-48 savaičių trukmės, randomizuotuose, dvigubai akluose, placebu ir aktyviuoju palyginamuoju preparatu kontroliuojamuose klinikiniuose tyrimuose, kurių metu buvo skiriama Exelon transderminių pleistrų, ir duomenys, gauti vaistui patekus į rinką.

1 lentelė

Infekcijos ir infestacijos

 

Dažni

Šlapimo takų infekcija

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Dažni

Anoreksija, sumažėjęs apetitas

Nedažni

Dehidracija

Psichikos sutrikimai

 

Dažni

Nerimas, depresija, delyras, sujaudinimas

Nedažni

Agresija

Dažnis nežinomas

Haliucinacijos, neramumas, košmarai

Nervų sistemos sutrikimai

 

Dažni

Galvos skausmas, sinkopė, svaigulys

Nedažni

Psichomotorinis hiperaktyvumas

Labai reti

Ekstrapiramidiniai simptomai

Dažnis nežinomas

Parkinsono ligos pablogėjimas, traukuliai, tremoras, mieguistumas

Širdies sutrikimai

 

Nedažni

Bradikardija

Dažnis nežinomas

Atrioventrikulinė blokada, prieširdžių virpėjimas, tachikardija,

 

sinusinio mazgo silpnumo sindromas

Kraujagyslių sutrikimai

 

Dažnis nežinomas

Hipertenzija

Virškinimo trakto sutrikimai

Dažni

Pykinimas, vėmimas, viduriavimas, dispepsija, pilvo skausmas.

Nedažni

Skrandžio opa

Dažnis nežinomas

Pankreatitas

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Dažnis nežinomas

Hepatitas, padidėję kepenų funkcijos rodikliai

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Dažni

Bėrimas

Dažnis nežinomas

Niežulys, eritema, dilgėlinė, pūslių susidarymas, alerginis dermatitas

 

(išplitęs)

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

Dažni

Šlapimo nelaikymas

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Dažni

Vartojimo vietos odos reakcijos (pvz., vartojimo vietos eritema*,

 

vartojimo vietos niežulys*, vartojimo vietos edema*, vartojimo vietos

 

dermatitas, vartojimo vietos sudirginimas), asteninė būklė (pvz.,

 

nuovargis, astenija), karščiavimas, sumažėjęs kūno svoris

Reti

Kritimas

*24 savaičių trukmės kontroliuojamojo klinikinio tyrimo su Japonijos pacientais metu gauta pranešimų apie vartojimo vietos eritemą, vartojimo vietos edemą ir vartojimo vietos niežulį, kurių pasireiškimas įvertintas kaip „labai dažnas“.

Tam tikrų nepageidaujamų reakcijų aprašymas

Kai anksčiau minėto placebu kontroliuojamo klinikinio tyrimo metu buvo skiriama didesnė nei 13,3 mg/24 h dozė, šiems pacientams nemiga ir širdies nepakankamumas pasireiškė dažniau nei 13,3 mg/24 h dozę ar placebą vartojusiems pacientams; tai rodytų nepageidaujamų reakcijų dažnio priklausomybę nuo vaisto dozės. Tačiau šių reiškinių Exelon 13,3 mg/24 h transderminių pleistrų vartojusiems pacientams nepasireiškė dažniau nei placebo grupėje.

Toliau išvardijamos nepageidaujamos reakcijos, pasireiškusios vartojant Exelon kapsulių bei geriamojo tirpalo ir kurių nebuvo stebėta Exelon transderminių pleistrų klinikinių tyrimų metu: negalavimas, sumišimas,sustiprėjęs prakaitavimas (dažnos); dvylikapirštės žarnos opa, krūtinės angina (retos); kraujavimas iš virškinimo trakto (labai retos); kai kuriais stipraus vėmimo atvejais pasireiškė stemplės plyšimas (dažnis nežinomas).

Odos sudirginimas

Dvigubai koduotų kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų metu vartojimo vietos reakcijos dažniausiai buvo lengvos arba vidutinio sunkumo. Vartojimo vietoje odos reakcijų, dėl kurių buvo nutrauktas gydymas Exelon transderminiais pleistrais, pasireiškė ≤2,3 % pacientų. Vartojimo vietos odos reakcijų, dėl kurių buvo nutrauktas vaistinio preparato vartojimas, dažnis buvo didesnis tarp Azijos gyventojų ir pasireiškė, atitinkamai, 4,9 % ir 8,4 % Kinijos ir Japonijos populiacijos asmenų.

Dviejų 24 savaičių trukmės, dvigubai koduotų, placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu odos reakcijos buvo vertinamos kiekvieno vizito metu, naudojant odos sudirgimo vertinimo skalę. Pastebėta, kad pacientams, gydytiems Exelon transderminiais pleistrais, odos sudirginimas dažniausiai buvo nedidelis arba nesunkus. Šių tyrimų metu jis buvo įvertintas kaip sunkus ≤2,2 % pacientų, o tyrimo su Japonijos pacientais metu įvertintas kaip sunkus ≤3,7 % pacientų, gydytų Exelon transderminiais pleistrais.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

Simptomai

Didžiajai daliai pacientų, atsitiktinai perdozavusių geriamojo rivastigmino, kliniškai jokių simptomų nepasireiškė ir beveik visi jie toliau vartojo rivastigmino praėjus 24 valandoms po perdozavimo.

Gauta pranešimų apie vidutinio sunkumo apsinuodijimo atvejais pasireiškusį cholinerginį toksinį poveikį su muskarininiais simptomais, pavyzdžiui, miozę, paraudimą, virškinimo sutrikimą, įskaitant pilvo skausmą, pykinimą, vėmimą ir viduriavimą, bradikardiją, bronchų spazmą ir padidėjusią bronchų sekreciją, hiperhidrozę, nevalingą šlapinimąsi ir (arba) tuštinimąsi, ašarojimą, hipotenziją ir seilių hipersekreciją.

Sunkesniais atvejais gali pasireikšti nikotininiai perdozavimo simptomai, tokie kaip raumenų silpnumas, fascikuliacijos, traukuliai ir kvėpavimo sustojimas, kuris gali būti mirtinas.

Vaistui patekus į rinką, dar gauta pranešimų apie galvos svaigimo, tremoro, galvos skausmo, mieguistumo, sumišimo būsenos, hipertenzijos, haliucinacijų ir bendrojo negalavimo atvejus. Vaistui patekus į rinką ir rečiau klinikinių tyrimų metu pranešta apie Exelon transderminių pleistrų perdozavimo atvejus dėl netinkamo jų vartojimo ar dozavimo klaidų (keleto pleistrų klijavimo tuo pačiu metu).

Gydymas

Rivastigmino pusinės eliminacijos periodas yra apie 3,4 val., o acetilcholinesterazės inhibicija trunka maždaug 9 valandas, todėl, jei perdozavimas kliniškai nepasireiškia, rekomenduojama nedelsiant nuimti visus Exelon transderminius pleistrus ir kitas 24 valandas neklijuoti transderminio pleistro.

Asmenims, kuriuos dėl perdozavimo stipriai pykina ir kurie vemia, turi būti skiriama vėmimą slopinančių vaistų. Kitos nepageidaujamos reakcijos prireikus gydomos simptomiškai.

Kai perdozavimas sunkus, gali būti skiriama atropino. Rekomenduojama pradinė 0,03 mg/kg intraveninio atropino sulfato dozė, kitos dozės priklauso nuo klinikinio atsako. Nerekomenduojama kaip priešnuodį vartoti skopolaminą.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė - psichoanaleptikai, anticholinesterazės, ATC kodas - N06DA03

Rivastigminas yra karbamato tipo acetilcholinesterazės ir butirilcholinesterazės inhibitorius, pagerinantis cholinerginio impulso perdavimą neuronais, neleisdamas skaidyti sveikų cholinerginių neuronų išskirtą acetilcholiną. Todėl rivastigminas gali pagerinti nuo cholinerginio perdavimo priklausantį pažinimo sutrikimą, sergant demencija, susijusia su Alzheimerio liga.

Rivastigminas, susijungdamas kovalentine jungtimi, sąveikauja su fermentais taikiniais ir juos laikinai inaktyvuoja. Sveikiems jauniems vyrams geriamoji 3 mg vaisto dozė apie 40 sumažina acetilcholinesterazės (AChE) aktyvumą likvore per pirmąsias 1,5 valandas po vartojimo. Buvęs fermento aktyvumas sugrįžta į pradinę būklę apytikriai po 9 valandų po to, kai buvo pasiektas didžiausias jį slopinantis poveikis. Sergantiesiems Alzheimerio liga acetilcholinesterazės aktyvumo slopinimas likvore priklauso nuo geriamojo rivastigmino dozės, skiriant iki didžiausios tirtos po 6 mg du kartus per parą dozės. Keturiolikai Alzheimerio liga sergančių ir geriamuoju rivastigminu gydytų pacientų butirilcholinesterazės aktyvumo likvore slopinimas buvo panašus į AchE aktyvumo slopinimą.

Klinikiniai Alzheimerio demencijos tyrimai

Exelon transderminių pleistrų veiksmingumas Alzheimerio tipo demencija sergantiems pacientams buvo nustatytas 24 savaičių trukmės dvigubai aklo, placebu kontroliuojamo klinikinio tyrimo ir jo atviro tęsinio metu ir 48 savaičių trukmės dvigubai aklo palyginamojo tyrimo metu.

24 savaičių trukmės placebu kontroliuojamas klinikinis tyrimas

Į šį placebu kontroliuojamą tyrimą įtrauktų pacientų MMSE (Protinės būklės mini tyrimas, angl. Mini- Mental State Examination) įvertintas 10-20 balų. Gydymo veiksmingumas buvo nustatytas atliekant nepriklausomus, sričiai specifiškus tyrimus, kurie buvo atliekami periodiškai 24 savaičių gydymo laikotarpiu. Tai buvo ADAS-Cog (Kognityvinė Alzheimerio ligos įvertinimo skalės dalis, angl.

Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale; pažinimo vertinimas vykdant užduotis), ADCS-CGIC (Alzheimerio ligos bendradarbiavimo tyrimas – bendrasis gydytojo susidarytas įspūdis apie būklės pokyčius, angl. Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Clinician’s Global Impression of

Change; bendrasis išsamus vertinimas, kurį atlieka gydytojas kartu su paciento globėju) ir ADCS- ADL (Alzheimerio ligos bendradarbiavimo tyrimas – kasdienės veiklos atlikimas, angl. Alzheimer’s

Disease Cooperative Study – Activities of Daily Living; globėjo pateikto paciento kasdienės veiklos – asmens higienos, maitinimosi, apsirengimo, buitinės veiklos, pvz., prekių įsigijimo, orientacijos aplinkoje bei dalyvavimo su finansais susijusioje veikloje ir kt., įvertinimas) skalės. Visų trijų skalių įvertinimo rezultatai po 24 savaičių apibendrinami 2 lentelėje.

2 lentelė

 

Exelon

Exelon

Placebo

 

transderminiai

kapsulės

 

 

pleistrai

(12 mg per

 

 

(9,5 mg/24 h)

parą)

 

ITT-LOCF populiacija

N = 251

N = 256

N = 282

ADAS-Cog

 

 

 

 

(n=248)

(n=253)

(n=281)

Vidutinis pradinis lygmuo SN

27,0 10,3

27,9 9,4

28,6 9,9

Vidutinis pokytis po 24 savaičių

-0,6 6,4

-0,6 6,2

1,0 6,8

SN

 

 

 

p reikšmė lyginant su placebu

0,005*1

0,003*1

 

ADCS-CGIC

 

 

 

 

(n=248)

(n=253)

(n=278)

Vidutinis pradinis lygmuo SN

3,9 1,20

3,9 1,25

4,2 1,26

p reikšmė lyginant su placebu

0,010*2

0,009*2

 

ADCS-ADL

 

 

 

 

(n=247)

(n=254)

(n=281)

Vidutinis pradinis lygmuo SN

50,1 16,3

49,3 15,8

49,2 16,0

Vidutinis pokytis po 24 savaičių

-0,1 9,1

-0,5 9,5

-2,3 9,4

SN

 

 

 

p reikšmė lyginant su placebu

0,013*1

0,039*1

 

* p≤0,05 lyginant su placebu.

ITT – angl. Intent-To-Treat, atrinkti gydymui pacientai; LOCF – angl. Last Observation Carried Forward, paskutinis stebėjimas atidėtas vėlesniam laikui.

1Remiantis ANCOVA su gydymu ir šalimi kaip faktoriais ir pradiniu lygmeniu kaip kovariantiniu. Neigiamas ADAS-Cog pokytis rodo pagerėjimą. Teigiamas ADCS-ADL pokytis rodo pagerėjimą.

2Remiantis CMH testu (van Elteren testu), neatsižvelgiant į šalį. ADCS-CGIC skalės įvertinimas <4 balų rodo pagerėjimą.

Duomenys apie kliniškai reikšmingai pagerėjusius pacientus 24 savaičių trukmės placebu kontroliuojamo tyrimo metu pateikiami 3 lentelėje. Kiniškai reikšmingas pagerėjimas iš anksto apibrėžtas kaip mažiausiai 4 balų pagerėjimas ADAS-Cog skalėje, kai nestebima pablogėjimo vertinant pagal ADCS-CGIC ir ADCS-ADL skales.

3 lentelė

 

Pacientai, kuriems buvo kliniškai reikšmingas atsakas

 

 

( )

 

 

 

 

 

 

Exelon

Exelon

Placebas

 

transderminiai

kapsulės

 

 

pleistrai

(12 mg per parą)

 

ITT-LOCF populiacija

(9,5 mg/24 h)

 

 

 

N = 251

N = 256

N = 282

Mažiausiai 4 balų

17,4

19,0

10,5

pagerėjimas ADAS-Cog

 

 

 

skalėje, kai nestebima

 

 

 

pablogėjimo ADCS-CGIC ir

 

 

 

ADCS-ADL skalėse

 

 

 

p reikšmė lyginant su placebu

0,037*

0,004*

 

* p<0,05 lyginant su placebu

Statistinis gydymo modeliavimas rodo, kad 9,5 mg/24 h transderminiai pleistrai pasižymi panašiu poveikiu kaip 12 mg per parą geriamojo rivastigmino dozė.

48 savaičių trukmės veikliuoju preparatu kontroliuojamas tyrimas

Į veikliuoju preparatu kontroliuojamą klinikinį tyrimą įtrauktiems pacientams nustatytas pradinis MMSE skalės įvertinimas buvo 10-24 balai. Tyrimas buvo atliekamas, siekiant palyginti 13,3 mg/24 h transderminių pleistrų ir 9,5 mg/24 h transderminių pleistrų veiksmingumą, 48 savaites dvigubai aklu būdu jų skiriant Alzheimerio liga sergantiems pacientams, kuriems pasireiškė funkcinės būklės ir kognityvinių funkcijų pablogėjimas po pradinio 24-48 savaičių trukmės atvirojo tyrimo laikotarpio, nepaisant skiriamos palaikomosios 9,5 mg/24 h transderminių pleistrų dozės. Funkcinės pacientų būklės pablogėjimą įvertino tyrėjai, o kognityvinių funkcijų pablogėjimas buvo apibrėžtas kaip MMSE įvertinimo sumažėjimas >2 balais nuo ankstesniojo vizito arba sumažėjimas >3 balais nuo pradinio įvertinimo. Preparatų veiksmingumas buvo nustatytas naudojant ADAS-Cog (Kognityvinė Alzheimerio ligos įvertinimo skalės dalis, angl. Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale; pažinimo vertinimas vykdant užduotis) ir ADCS-IADL (Alzheimerio ligos bendradarbiavimo tyrimas –naudojimasis įrankiais kasdienėje veikloje, angl. Alzheimer’s Disease

Cooperative Study – Instrumental Activities of Daily Living), kuri įvertina naudojimąsi kasdieniais įrankiais, įkaitant finansų valdymą, maisto gaminimą, apsipirkimą, orientavimąsi aplinkoje, gebėjimą pasilikti neprižiūrimam. Abiejų skalių įvertinimo rezultatai per 48 savaičių trukmės tyrimą apibendrinami 4 lentelėje.

4 lentelė

 

 

Exelon 15 cm2

Exelon 10 cm2

Exelon 15 cm2

Exelon

Populiacija/Vizitas

 

N = 265

N = 271

 

 

10 cm2

 

 

n

Vidurkis

n

Vidurkis

DLSM

95 % PI

p

 

 

 

 

 

 

 

 

reikšmė

ADAS-Cog skalė

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

LOCF populiacija

Pradinė

34,4

34,9

 

 

 

DB-

Reikšmė

38,5

39,7

 

 

 

48 sav.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pokytis

4,1

4,9

-0,8

(-2,1, 0,5)

0,227

ADCS-IADL skalė

 

 

 

 

 

 

 

 

LOCF populiacija

Pradinė

27,5

25,8

 

 

 

48 sav.

Reikšmė

23,1

19,6

 

 

 

 

Pokytis

-4,4

-6,2

2,2

(0,8, 3,6)

0,002*

PI – pasikliautinumo intervalas.

DLSM – skirtumas tarp mažiausiųjų kvadratinių vidurkių (angl. difference in least square means). LOCF – paskutiniojo stebėjimo duomenys (angl. Last Observation Carried Forward). ADAS-cog skalės įvertinimo balai: neigiamas DLSM skirtumas rodo geresnį Exelon 15 cm2 poveikį, lyginant su Exelon 10 cm2 poveikiu.

ADCS-IADL skalės įvertinimo balai: teigiamas DLSM skirtumas rodo geresnį Exelon 15 cm2 poveikį, lyginant su Exelon 10 cm2 poveikiu.

N – pacientų skaičius, kuriems atlikti pradiniai įvertinimai (paskutinysis įvertinimas pradinio atvirojo laikotarpio metu) ir bent vienas vėlesnis įvertinimas (LOCF populiacijai).

DLSM, 95 % PI ir p reikšmės apskaičiuotos naudojant ANCOVA (kovariacijos analizės) modelį, koreguojant pagal šalį ir pradinį ADAS-cog skalės įvertinimą.

* p<0,05

Duomenų šaltinis: D2340 tyrimas – 11-6 lentelė ir 11-7 lentelė.

Europos vaistų agentūra atleido nuo įpareigojimo pateikti Exelon tyrimų su visais vaikų populiacijos pogrupiais duomenis Alzheimerio demencijai gydyti (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Rivastigminas iš Exelon transderminių pleistrų absorbuojamas lėtai. Pavartojus pirmąją dozę, vaisto kraujo plazmoje nustatoma tik po 0,5-1 valandos. Cmax pasiekiama po 10-16 valandų. Pasiekus didžiausią koncentraciją plazmoje, per likusias 24 transderminio pleistro buvimo valandas ji lėtai mažėja. Vartojant daugkartines dozes (t.y. pastoviai vartojant vaisto), kai buvęs transderminis pleistras pakeičiamas nauju, vaisto koncentracija plazmoje iš pradžių lėtai mažėja vidutiniškai 40 minučių, kol vaisto absorbcija iš naujai priklijuoto transderminio pleistro pradeda viršyti vaisto eliminaciją. Tuomet koncentracija plazmoje vėl didėja iki didžiausios, kuri pasiekiama maždaug po 8 valandų. Pastoviai vartojant vaisto, mažiausia jo koncentracija plazmoje prieš skiriant sekančią dozę yra maždaug 50 % didžiausios koncentracijos lygio, priešingai nei vartojant geriamojo preparato, kai jo koncentracija tarp dozių sumažėja beveik iki nulio. Nors ir mažiau reikšmingai nei vartojant geriamojo preparato, didinant vaisto dozę atitinkamai nuo 4,6 mg/24 h iki 9,5 mg/24 h ir iki 13,3 mg/24 h, rivastigmino ekspozicija (Cmax ir AUC) didėja proporcingai 2,6 ir 4,9 karto. Svyravimo indeksas (FI), santykinio skirtumo tarp didžiausios ir mažiausios koncentracijos plazmoje rodiklis ((Cmax-Cmin)/Cavg), Exelon 4,6 mg/24 h transderminiams pleistrams ir Exelon 9,5 mg/24 h transderminiams pleistrams ir 0,72

Exelon 13,3 mg/24 h transderminiams pleistrams yra atitinkamai 0,58 ir 0,77. Tai rodo žymiai mažesnį svyravimą tarp didžiausios ir mažiausios koncentracijos plazmoje lyginant su geriamojo rivastigmino formomis (FI = 3,96 (6 mg per parą dozei) ir 4,15 (12 mg per parą dozei)).

Iš transderminio pleistro per 24 valandas išskiriamos rivastigmino dozės (mg/24 h) negalima tiesiogiai prilyginti kapsulėje esančio rivastigmino kiekiui (mg) dėl nevienodų per 24 valandas susidarančių vaisto koncentracijų plazmoje.

Vienkartinės rivastigmino dozės farmakokinetinių parametrų kintamumas skirtingiems pacientams (perskaičiavus pagal dozę/kg kūno svorio) pavartojus transderminio pleistro, buvo 43 % (Cmax) ir 49 % (AUC0-24h) lyginant su atitinkamai 74 % ir 103 % išgėrus geriamosios vaisto formos. Tiriant

Alzheimerio tipo demencija sergančius pacientus, pastoviai vartojančius vaisto, šių parametrų kintamumas skirtingiems pacientams daugeliu atvejų buvo 45 % (Cmax) ir 43 % (AUC0-24h) vartojantiems transderminių pleistrų ir atitinkamai 71 % ir 73 % vartojantiems geriamųjų vaisto formų.

Alzheimerio tipo demencija sergantiems ir nuolat vaisto vartojantiems pacientams pastebėtas ryšys tarp aktyviosios medžiagos (rivastigmino ir jo metabolito NAP226-90) ekspozicijos bei kūno svorio. Lyginant su 65 kg sveriančiu pacientu, rivastigmino koncentracija plazmoje 35 kg sveriančiam pacientui būtų maždaug dviguba, o 100 kg sveriančiam – perpus mažesnė. Atsižvelgiant į kūno svorio įtaką aktyviosios medžiagos ekspozicijai, labai mažo kūno svorio pacientams vaisto dozę reikia titruoti atsargiai (žr. 4.4 skyrių).

Rivastigmino (ir jo metabolito NAP266-90) ekspozicija (AUC) buvo didžiausia, kai transderminis pleistras buvo klijuojamas ant viršutinės nugaros dalies, krūtinės ar žasto odos, ir maždaug 20-30 % mažesnė klijuojant ant pilvo ar šlaunies.

Reikšmingos rivastigmino ar jo metabolito NAP226-90 kumuliacijos Alzheimerio liga sergančių pacientų plazmoje nestebėta, išskyrus tai, kad vaisto koncentracija plazmoje antrąją transderminių pleistrų vartojimo dieną buvo didesnė nei pirmąją.

Pasiskirstymas

Rivastigminas silpnai jungiasi su plazmos baltymais (maždaug 40 ). Jis gerai praeina pro hematoencefalinį barjerą ir tariamasis jo pasiskirstymo tūris yra 1,8-2,7 l/kg.

Biotransformacija

Rivastigminas greitai ir ekstensyviai metabolizuojamas (nuėmus transderminį pleistrą, tariamas jo pusinės eliminacijos periodas yra apie 3,4 valandos). Vaisto eliminacijos greitį riboja absorbcijos greitis (t.y. flip-flop kinetika), tuo paaiškinamas ilgesnis t½ vartojant transderminių pleistrų (3,4 val.) lyginant su geriamojo ar intraveninio preparato vartojimu (nuo 1,4 iki 1,7 val.). Vaisto daugiausia metabolizuojama cholinesterazės katalizuojamos hidrolizės būdu iki metabolito NAP226-90. In vitro nustatyta, kad šis metabolitas labai silpnai slopina acetilcholinesterazę ( 10 ).

Remiantis in vitro atliktų tyrimų duomenimis, nesitikima, kad pasireikštų farmakokinetinė sąveika su vaistiniais preparatais, kurie metabolizuojami toliau išvardytų citochromo izofermentų: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 ar CYP2B6. Tiriant gyvūnus įrodyta, kad daugelis citochromo P450 izofermentų beveik nedalyvauja rivastigmino metabolizme. Paskyrus 0,2 mg intraveninę vaisto dozę, bendras rivastigmino plazmos klirensas buvo apie 130 l/h, o po 2,7 mg intraveninės dozės sumažėjo iki 70 l/h. Tai atitinka nelinijinės, proporcingos rivastigmino farmakokinetikos tipą dėl jo eliminacijos įsotinimo.

Vaisto ir jo metabolito AUCsantykis, pavartojus transderminių pleistrų, yra apie 0,7, lyginant su 3,5 išgėrus vaisto. Tai rodo, kad vaisto žymiai mažiau metabolizuojama pavartojus transderminių pleistrų nei jo išgėrus. Priklijavus transderminį pleistrą, metabolito NAP226-90 susidaro mažiau greičiausiai dėl to, kad šiuo atveju nevyksta ikisisteminis metabolizmas (pirminis kepenyse), priešingai nei vaisto išgėrus.

Eliminacija

Nepakitusio rivastigmino šlapime randama tik pėdsakų; priklijavus transderminį pleistrą, metabolitų išskyrimas pro inkstus yra pagrindinis šalinimo būdas. Paskyrus geriamojo 14C-rivastigmino, nustatyta, kad beveik visas vaistas (> 90 ) pasišalina iš organizmo pro inkstus per 24 valandas. Mažiau kaip

1 vaisto dozės išsiskiria su išmatomis.

Populiacijų farmakokinetikos duomenų analizė parodė, kad Alzheimerio liga sergantiems pacientams nikotino vartojimas geriamojo rivastigmino klirensą padidina 23 % (n = 75 rūkantys ir 549 nerūkantys asmenys), kai buvo vartotos iki 12 mg geriamojo rivastigmino kapsulių paros dozės.

Senyvi asmenys

Amžius neturi jokios įtakos rivastigmino poveikiui Alzheimerio liga sergantiems ir Exelon transderminiais pleistrais gydomiems pacientams.

Sutrikusi kepenų funkcija

Exelon transderminių pleistrų tyrimų kepenų veiklos sutrikimu sergantiems asmenims neatlikta. Pacientams, kuriems buvo lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, paskyrus geriamojo rivastigmino, jo Cmax buvo apie 60 didesnis, o AUC daugiau nei dvigubai didesnis lyginant su sveikais asmenimis.

Pavartojus vienkartinę 3 mg arba 6 mg dozę, vidutinis geriamojo rivastigmino klirensas buvo maždaug 46-63 % mažesnis pacientams, kuriems nustatytas lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas (n = 10, Child-Pugh rodmuo 5-12, biopsija įrodyti pakitimai), nei sveikiems tiriamiesiems

(n = 10).

Sutrikusi inkstų funkcija

Exelon transderminių pleistrų tyrimų inkstų veiklos sutrikimu sergantiems asmenims neatlikta. Remiantis populiacijos analize nenustatyta, kad kreatinino klirensas turėtų aiškios įtakos rivastigmino ar jo metabolitų pusiausvyrinei koncentracijai. Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, dozės koreguoti nereikia (žr. 4.2 skyrių).

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Kartotinių geriamųjų ir vietiškai vartojamų dozių toksiškumo tyrimų su pelėmis, žiurkėmis, triušiais, šunimis ir mažosiomis kiaulėmis metu nustatytas tik sustiprėjęs farmakologinis poveikis. Nenustatyta, kad vaistas toksiškai veiktų kurį nors organą. Tiriant gyvūnus, geriamųjų ir vietiškai vartojamų vaisto dozių skyrimas buvo ribotas dėl eksperimentinių gyvūnų modelių jautrumo.

Atliekant standartinius tyrimus in vitro ir in vivo, nenustatyta mutageninio rivastigmino poveikio, išskyrus žmogaus periferinių limfocitų chromosomų aberacijos tyrimus, kai buvo vartojama 104 kartus didesnė dozė už numatomą klinikinę. Mikrobranduolių tyrimas in vivo buvo neigiamas. Taip pat nenustatyta genotoksinio pagrindinio metabolito NAP226-90 poveikio.

Skiriant didžiausią gerai toleruojamą geriamojo ir vietiškai vartojamo vaisto dozę pelėms ir geriamojo vaisto dozę žiurkėms, kancerogeniškumo nenustatyta. Rivastigmino ir jo metabolitų ekspozicija žiurkėms ir pelėms buvo maždaug lygiavertė didžiausių rivastigmino kapsulių ir transderminių pleistrų dozių ekspozicijai žmonėms.

Rivastigmino praeina pro gyvūnų placentą ir patenka į patelių pieną. Tiriant vaikingas žiurkių ir triušių pateles, teratogeninio rivastigmino poveikio nenustatyta. Su žiurkių patinais ir patelėmis atlikti tyrimai, rivastigmino skiriant per burną, neparodė nepageidaujamo poveikio nei tėvų kartos, nei tėvų palikuonių vaisingumui ar reprodukcinei funkcijai. Specifinių transderminių vaisto formų tyrimų su vaikingomis gyvūnų patelėmis neatlikta.

Rivastigmino transderminiai pleistrai neturi fototoksinio poveikio ir yra laikomi nesensitizuojančiais.

Kai kurių toksinio poveikio laboratorinių gyvūnų odai tyrimų metu nustatytas lengvas dirginamasis poveikis odai, taip pat ir kontroliniams gyvūnams. Tai rodytų galimą Exelon transderminių pleistrų savybę sukelti švelnią eritemą pacientams.

Su triušiais atliktame tyrime, vartojant rivastigmino, buvo nustatytas lengvas akių ar gleivinių sudirginimas. Todėl priklijavę pleistrą, pacientai ar jų globėjai turi vengti liesti akis (žr. 4.4 skyrių).

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Pleistro pagrindo sluoksnis:

-lakuota polietileno tereftalato plėvelė.

Vaistinio preparato matricos sluoksnis:

-alfa tokoferolis,

-poli(butilmetakrilatas, metilmetakrilatas),

-akrilinis kopolimeras.

Lipnus matricos sluoksnis:

-alfa tokoferolis,

-silikono alyva,

-dimetikonas.

Apsauginis nuplėšiamas sluoksnis:

- dengta fluoropolimeru poliesterio plėvelė.

6.2 Nesuderinamumas

Norint kad transderminis pleistras gerai prisiklijuotų, klijavimo vietos negalima tepti jokiu kremu, losjonu ar pudra.

6.3 Tinkamumo laikas

2 metai

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 25 C temperatūroje.

Transderminį pleistrą laikyti paketėlyje iki naudojimo.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Kiekvienas nuo vaikų apsaugotas paketėlis pagamintas iš daugiasluoksnės popieriaus, poliesterio, aliuminio, poliakrilonitrilo medžiagos. Kiekviename paketėlyje yra vienas transderminis pleistras.

Pakuotėje yra 7, 30 arba 42 paketėliai, sudėtinėje pakuotėje yra 60, 84 arba 90 paketėlių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Panaudotus transderminius pleistrus reikia sulenkti per pusę lipniuoju paviršiumi į vidų, įdėti į gamintojo paketėlį ir saugiai išmesti vaikams nepasiekiamoje ir nepastebimoje vietoje. Panaudotus ar nepanaudotus transderminius pleistrus reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų arba grąžinti į vaistinę.

7. RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Jungtinė Karalystė

8. RINKODAROS TEISĖS NUMERIS (-IAI)

EU/1/98/066/023-026

EU/1/98/066/033-034

9. RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO / ATNAUJINIMO DATA

Rinkodaros teisė pirmą kartą suteikta: 1998 m. gegužės mėn. 12 d.

Rinkodaros teisė paskutinį kartą atnaujinta: 2008 m. gegužės mėn. 12 d.

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Exelon 13,3 mg/24 h transderminis pleistras

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Iš vieno transderminio pleistro per 24 valandas atpalaiduojama 13,3 mg rivastigmino. Kiekviename 15 cm2 transderminiame pleistre yra 27 mg rivastigmino (Rivastigminum).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Transderminis pleistras

Transderminis pleistras yra plonas, matricos tipo pleistras, sudarytas iš trijų sluoksnių. Išorinė dengiančiojo sluoksnio pusė yra rusvai gelsvos spalvos su įrašais “Exelon”, “13.3 mg/24 h” ir “CNFU”.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Lengvos ar vidutinio sunkumo Alzheimerio demencijos simptominis gydymas.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Gydymą gali paskirti ir prižiūrėti tik gydytojas, turintis Alzheimerio demencijos diagnozavimo ir gydymo patirties. Liga turi būti diagnozuojama remiantis dabartinėmis metodikomis. Kaip ir kitais demencija sergančių pacientų gydymo atvejais, gydyti rivastigminu galima pradėti tik tada, kai yra pacientą globojantis žmogus, galintis kontroliuoti, kad vaistinis preparatas būtų reguliariai vartojamas, ir stebėti jo poveikį.

Dozavimas

Transderminiai

Rivastigmino atpalaidavimo

pleistrai

greitis per 24 h in vivo

Exelon 4,6 mg/24 h

4,6 mg

Exelon 9,5 mg/24 h

9,5 mg

Exelon 13,3 mg/24 h

13,3 mg

Pradinė dozė

Gydymą pradėti nuo 4,6 mg/24 h.

Palaikomoji dozė

Po mažiausiai keturių gydymo savaičių ir jei gydytojo nuomone ši dozė gerai toleruojama, 4,6 mg/24 h dozę reikėtų didinti ir skirti 9,5 mg/24 h, tai rekomenduojama veiksminga dozė, kuri turi būti tęsiama tol, kol pacientui bus stebimas gydomasis poveikis.

Dozės didinimas

Rekomenduojama veiksminga paros dozė, kurią reikia vartoti tol, kol stebimas gydomasis poveikis, yra 9,5 mg/24 h. Jei vaistas gerai toleruojamas ir tik po mažiausiai šešių mėnesių gydymo 9,5 mg/24 h doze, gydantis gydytojas gali padidinti dozę iki 13,3 mg/24 h tiems pacientams, kuriems nustatytas reikšmingas kognityvinių funkcijų pablogėjimas (pvz., sumažėjęs MMSE skalės įvertinimas) ir (arba) funkcinis nuosmukis (remiantis gydytojo sprendimu) vartojant rekomenduojamą veiksmingą paros dozę 9,5mg/24 h (žr. 5.1 skyrių).

Reikia reguliariai vertinti klinikinę rivastigmino naudą. Taip pat reikia apsvarstyti gydymo nutraukimą, jei optimali dozė daugiau nesukelia terapinio poveikio.

Jei pasireiškia nepageidaujamų virškinimo trakto reakcijų, gydymą reikia laikinai nutraukti ir vėl atnaujinti, kai šios reakcijos praeina. Jei gydymas nebuvo nutrauktas ilgiau kaip tris dienas, jį galima atnaujinti tokia pačia transderminio pleistro doze. Kitokiu atveju gydymą vėl reikia pradėti nuo

4,6 mg/24 h.

Gydymo kapsulėmis ar geriamuoju tirpalu keitimas į transderminius pleistrus

Remiantis panašia geriamojo ir transderminio rivastigmino ekspozicija (žr. 5.2 skyrių), Exelon kapsulių ar geriamojo tirpalo vartojusiems pacientams gydymą į Exelon transderminius pleistrus galima keisti tokiu būdu:

3 mg geriamojo rivastigmino paros dozę vartojusiems pacientams galima skirti 4,6 mg/24 h transderminius pleistrus;

6 mg geriamojo rivastigmino paros dozę vartojusiems pacientams galima skirti 4,6 mg/24 h transderminius pleistrus;

stabilią 9 mg geriamojo rivastigmino paros dozę, jei ją gerai toleravo, vartojusiems pacientams galima skirti 9,5 mg/24 h transderminius pleistrus; jei 9 mg geriamojo rivastigmino paros dozė nebuvo stabili ar nebuvo gerai toleruojama, rekomenduojama skirti 4,6 mg/24 h transderminius pleistrus;

12 mg geriamojo rivastigmino paros dozę vartojusiems pacientams galima skirti 9,5 mg/24 h transderminius pleistrus.

Paskyrus 4,6 mg/24 h transderminius pleistrus ir jei po mažiausiai keturių gydymo savaičių jie gerai toleruojami, 4,6 mg/24 h dozę reikia didinti iki 9,5 mg/24 h, kuri yra rekomenduojama veiksminga dozė.

Pirmąjį transderminį pleistrą rekomenduojama priklijuoti kitą dieną po paskutiniosios geriamosios dozės pavartojimo.

Specialios populiacijos

Vaikų populiacija: Exelon nėra skirtas vaikų populiacijai Alzheimerio ligai gydyti.

Pacientai, kurių kūno svoris mažesnis kaip 50 kg: didesnę nei 9,5 mg/24 h rekomenduojamą veiksmingą dozę ypatingai atsargiai skirti pacientams, kurių kūno svoris mažesnis kaip 50 kg (žr. 4.4 skyrių). Jiems gali pasireikšti daugiau nepageidaujamų reakcijų ir gali dažniau reikėti dėl jų nutraukti vaisto vartojimą.

Kepenų veiklos sutrikimas: dėl padidėjusios vaisto ekspozicijos pacientams, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, kaip nustatyta per burną vartojamoms farmacinėms formoms, turi būti kruopščiai laikomasi dozės didinimo rekomendacijų atsižvelgiant į individualų vaisto toleravimą. Pacientams, kuriems yra kliniškai reikšmingas kepenų veiklos sutrikimas, gali dažniau pasireikšti nuo dozės priklausomų nepageidaujamų reakcijų. Pacientams su sunkiu kepenų veiklos sutrikimu tyrimų neatlikta. Šiems pacientams reikėtų ypač atsargiai koreguoti vaisto dozę (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Inkstų veiklos sutrikimas: pacientams, kuriems yra inkstų veiklos sutrikimas, dozės koreguoti nereikia (žr. 5.2 skyrių).

Vartojimo metodas

Transderminį pleistrą vieną kartą per parą reikia klijuoti ant švarios, sausos, nepažeistos viršutinės ar apatinės nugaros dalies, žasto ar krūtinės odos, kur nėra plaukų ir kur negalėtų trinti ankšti drabužiai. Nerekomenduojama transderminio pleistro klijuoti ant šlaunies ar pilvo, kadangi priklijavus šiose kūno vietose stebėtas sumažėjęs rivastigmino biologinis prieinamumas.

Transderminio pleistro negalima klijuoti ant paraudusios, sudirgintos ar pažeistos odos. Norint sumažinti galimą odos sudirginimo pavojų, 14 dienų reikia vengti transderminį pleistrą klijuoti toje pačioje vietoje.

Pacientams ir jų slaugytojams turi būti paaiškintos svarbios skyrimo instrukcijos:

Pašalinkite praeitos dienos pleistrą kiekvieną kartą prieš klijuojant naują pleistrą (žr. 4.9 skyrių).

Kas 24 valandas pleistras turi būti pakeistas nauju. Vienu metu gali būti priklijuotas tik vienas pleistras (žr. 4.9 skyrių).

Tvirtai bent 30 sekundžių prispauskite delnu pleistrą, kad jo kraštai gerai prisiklijuotų.

Jei pleistras nukrenta, galima priklijuoti naują likusiai dienos daliai, tuomet, kitą dieną, naujas pleistras turi būti priklijuotas kaip visada tuo pačiu metu.

Pleistrą galima vartoti įprastinėmis aplinkybėmis, taip pat prausiantis ar esant karštam oru.

Pleistras negali būti ilgai veikiamas jokių išorinių karščio šaltinių (t.y., intensyvios saulės, saunos, soliariumo).

Pleisto negalima karpyti dalimis.

4.3 Kontraindikacijos

Šio vaisto negalima vartoti pacientams, kuriems yra nustatytas padidėjęs jautrumas veikliajai medžiagai rivastigminui, kitiems karbamato dariniams arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Anksčiau buvusi į alerginį kontaktinį dermatitą panaši rivastigmino pleistro vartojimo vietos reakcija (žr. 4.4 skyrių).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Nepageidaujamų reakcijų dažnis ir sunkumas, didėjant dozei, paprastai didėja. ypatingai dozės keitimo metu. Jei gydymas nutraukiamas ilgiau kaip tris dienas, jį reikia atnaujinti skiriant 4,6 mg/24 h dozę.

Netinkamas vaistinio preparato vartojimas ir dozavimo klaidos sukeliančios perdozavimą

Netinkamas vaistinio preparato vartojimas ir Exelon transderminio pleistro dozavimo klaidos gali sukelti sunkias nepageidaujamas reakcijas; kai kuriais atvejais gali reikėti hospitalizuoti ir, retai, gali būti mirties atvejų (žr. 4.9 skyrių). Dauguma vaistinio preparato vartojimo ir dozavimo klaidų atsiranda, kai nepašalinus seno pleistro, uždedamas naujas, arba kai tuo pačiu metu naudojami keli pleistrai. Pacientams ir jų slaugytojams turi būti paaiškintos Exelon transderminio pleistro svarbios skyrimo instrukcijos (žr. 4.2 skyrių).

Virškinimo trakto sutrikimai

Virškinimo trakto sutrikimai (pvz., pykinimas, vėmimas ir viduriavimas) priklauso nuo vaisto dozės, jų gali pasireikšti pradėjus gydyti ir (ar) didinant vaisto dozę (žr. 4.8 skyrių). Šios nepageidaujamos reakcijos dažnesnės moterims. Pacientams, kuriems dėl ilgalaikio vėmimo ar viduriavimo pasireiškia dehidracijos požymių ar simptomų bei tinkamai gydant negaunama efekto, galima skirti intraveninių skysčių infuzijų, mažinti vaisto dozę arba nutraukti jo vartojimą. Dehidracija gali sukelti sunkių pasekmių.

Kūno svorio mažėjimas

Alzheimerio liga sergantiems ir cholinesterazės inhibitorių (taip pat rivastigmino) vartojantiems pacientams gali mažėti kūno svoris. Gydant Exelon transderminiais pleistrais, reikia stebėti pacientų kūno svorį.

Bradikardija

Rivastigminas gali sukelti bradikardiją, kuri yra polimorfinės skilvelių aritmijos (torsade de pointe) atsiradimo rizikos veiksnys, daugiausia rizikos grupių pacientams. Patartina atsargiai skirti pacientams, kuriems yra didesnė rizika pasireikšti polimorfinei skilvelių aritmijai; pavyzdžiui, tiems, kuriems yra dekompensuotas širdies nepakankamumas, neseniai įvykęs miokardo infarktas, bradiaritmija, polinkis į hipokalemiją ar hipomagnezemiją, arba kartu vartojantiems vaistinių preparatų, galinčių sukelti QT intervalo pailgėjimą ir(ar) polimorfinę skilvelių aritmiją (žr. 4.5 ir

4.8 skyrius).

Kitos nepageidaujamos reakcijos

Exelon transderminių pleistrų reikia skirti atsargiai:

pacientams, kuriems yra sinusinio mazgo silpnumo sindromas ar laidumo sutrikimų (sinoatrialinė blokada, atrioventrikulinė blokada) (žr. 4.8 skyrių);

pacientams, kuriems yra skrandžio ar dvylikapirštės žarnos opaligė arba didelė opaligės tikimybė, kadangi rivastigminas gali skatinti skrandžio rūgšties sekreciją (žr. 4.8 skyrių);

pacientams, linkusiems sirgti šlapimo takų obstrukcija ir traukuliais, kadangi cholinomimetikai gali sukelti arba pabloginti šiuos sutrikimus;

pacientams, sergantiems astma arba obstrukcine plaučių liga.

Vartojimo vietos odos reakcijos

Vartojant rivastigmino pleistrų gali pasireikšti vartojimo vietos odos reakcijų, kurios paprastai yra nesunkios ar vidutinio sunkumo. Pacientams ir jų slaugytojams reikia duoti atitinkamus nurodymus.

Šių reakcijų pasireiškimas pats savaime nerodo organizmo įjautrinimo. Tačiau rivastigmino pleistrų vartojimas gali sukelti alerginį kontaktinį dermatitą.

Alerginį kontaktinį dermatitą reikia įtarti tais atvejais, kai vartojimo vietos reakcija išplinta už pleistro dydžio ribų, kai yra intensyvesnės vietinės reakcijos požymių (pvz., stiprėjanti eritema, edema, papulių ar pūslelių susidarymas) arba kai reakcijos simptomai reikšmingai nepagerėja per 48 valandas nuo pleistro nuėmimo. Visais šiais atvejais gydymą reikia nutraukti (žr. 4.3 skyrių).

Pacientams, kuriems pasireiškia į alerginį kontaktinį dermatitą panaši rivastigmino pleistro vartojimo vietos reakcija ir kuriems vis dar reikia skirti gydymą rivastigminu, per burną vartojamo vaisto galima skirti tik tuomet, kai patvirtinamas neigiamas alergijos testo rezultatas ir atidžiai stebint paciento būklę. Galimi atvejai, kad vartojant rivastrigmino pleistrų organizmui įsijautrinus, kai kurie pacientai negalės vartoti jokių rivastrigmino farmacinių formų.

Vaistui patekus į rinką, gauta retų pranešimų apie rivastrigmino vartojusiems pacientams (nepriklausomai nuo vaisto vartojimo būdo, t. y., vartojant per burną ar per odą) pasireiškusius alerginio dermatito (išplitusio) atvejus. Visais šiais atvejais gydymą reikia nutraukti (žr. 4.3 skyrių).

Kiti įspėjimai ir atsargumo priemonės

Rivastigminas gali pasunkinti arba sukelti ektrapiramidinius simptomus.

Priklijavus Exelon transderminį pleistrą, neliesti pirštais akių (žr. 5.3 skyrių). Rankos turi būti plaunamos su muilu ir vandeniu kiekvieną kartą pašalinus pleistrą. Jeigu naudojant pleistrą palietėte akis ar jei akys paraudo, nedelsiant gausiai plaukite vandeniu ir, jei simptomai neišnyksta, kreipkitės patarimo į specialistą.

Atskiros pacientų grupės

Pacientams, kurių kūno svoris mažesnis kaip 50 kg, gali dažniau pasireikšti nepageidaujamų reakcijų ir jie gali dėl to dažniau nutraukti gydymą (žr. 4.2 skyrių). Tokiems pacientams vaisto dozę reikėtų atidžiai titruoti ir stebėti nepageidaujamas reakcijas (t.y., dėl sustiprėjusio pykinimo ar vėmimo) ir, jei tokios reakcijos pasireiškia, apsvarstyti palaikomosios dozės sumažinimą iki

4,6 mg/24 h;

Kepenų funkcijos sutrikimas: pacientams, kuriems yra kliniškai reikšmingas kepenų veiklos sutrikimas, gali dažniau pasireikšti nepageidaujamų reakcijų. Atsižvelgiant į individualų vaisto toleravimą, būtina atidžiai laikytis dozavimo ir dozės koregavimo rekomendacijų. Pacientams, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, tyrimų neatlikta. Šiems pacientams reikia ypač atsargiai koreguoti vaisto dozę (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius).

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Specifinių sąveikos tyrimų su Exelon transderminiais pleistrais neatlikta.

Rivastigminas, kaip cholinesterazės inhibitorius, gali sustiprinti sukcinilcholino tipo miorelaksantų poveikį anestezijos metu. Atsargumas rekomenduojamas pasirenkant nuskausminamuosius preparatus. Jei reikia vaisto vartojimas gali būti laikinai nutrauktas arba galimi dozės pakeitimai.

Dėl farmakodinaminių savybių ir galimo papildančio poveikio rivastigmino negalima skirti kartu su kitais cholinomimetinėmis medžagomis. Rivastigminas taip pat galėtų įtakoti anticholinergiškai veikiančių vaistinių preparatų (pvz., oksibutinino, tolterodino) poveikį.

Gauta pranešimų apie pastebėtą papildantį poveikį, kuris sukėlė bradikardiją (ir dėl to galinčią pasireikšti sinkopę), kai buvo kartu vartojama įvairių beta adrenoblokatorių (įskaitant atenololį) ir rivastigmino. Tikėtina, kad širdies ir kraujagyslių sistemą veikiančių beta adrenoblokatorių vartojimas yra susijęs su didesne tokio poveikio rizika, tačiau buvo gauta pranešimų ir pacientams, kurie vartojo kitokių beta adrenoblokatorių. Todėl reikia laikytis atsargumo priemonių, kai rivastigmino skiriama kartu su beta adrenoblokatoriais, o taip pat su kitais bradikardiją sukeliančiais preparatais (pvz.,

III klasės antiaritminiais preparatais, kalcio kanalų blokatoriais, rusmenės glikozidais, pilokarpinu).

Kadangi bradikardija yra rizikos veiksnys atsirasti polimorfinei skilvelių tachikardijai (torsades de pointes), skiriant rivastigmino kartu su polimorfinės skilvelių tachikardijos pasireiškimą skatinančiais vaistiniais preparatais, pavyzdžiui, antipsichotiniais preparatais, t.y. kai kuriais fenotiazinais

(chlorpromazinu, levomepromazinu), benzamidais (sulpiridu, sultopridu, amisulpridu, tiapridu, veralipridu), pimozidu, haloperidoliu, droperidoliu, cizapridu, citalopramu, difemanilu, intraveniniu eritromicinu, halofantrinu, mizolastinu, metadonu, pentamidinu ir moksifloksacinu, turėtų būti laikomasi atsargumo priemonių ir taip pat gali prireikti kliniškai stebėti pacientų būklę (EKG).

Tiriant sveikus savanorius, geriamojo rivastigmino sąveikos su digoksinu, varfarinu, diazepamu ar fluoksetinu nenustatyta. Geriamasis rivastigminas neveikia varfarino sukelto pailgėjusio protrombino laiko. Nepastebėta, kad, vartojant geriamojo rivastigmino kartu su digoksinu, būtų širdies laidžiosios sistemos sutrikimų.

Rivastigmino vartojant kartu su kitais dažniausiai skiriamais vaistiniais preparatais tokiais kaip antacidiniais preparatais, antiemetikais, vaistais nuo diabeto, centrinio poveikio vaistais nuo hipertenzijos, kalcio kanalų blokatoriais, inotropiniais reagentais, vaistais nuo krūtinės anginos, nesteroidiniais vaistais nuo uždegimo, estrogenais, analgetikais, benzodiazepinais ir antihistamininiais preparatais, nepastebėta rivastigmino farmakokinetikos pokyčių ar padidėjusio kliniškai reikšmingų nepageidaujamų reiškinių pavojaus.

Atsižvelgiant į jo metabolizmą mažai tikėtina, kad pasireikštų metabolinė sąveika su kitais vaistiniais preparatais, nors rivastigminas gali slopinti nuo butirilcholinesterazės priklausomą kitų medžiagų metabolizmą.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Vartojamas rivastigminas ir (arba) metabolitai praeina pro vaikingų gyvūnų patelių placentą. Tačiau nėra žinoma, ar tai vyksta žmonėms. Klinikinių duomenų apie vartojimą nėštumo metu nėra. Perinatalinių ir postnatalinių tyrimų su žiurkėmis metu stebėtas pailgėjęs gestacinis laikotarpis. Rivastigmino nėštumo metu vartoti negalima, išskyrus neabejotinai būtinus atvejus.

Žindymas

Rivastigmino išsiskiria į gyvūnų pieną. Nežinoma, ar jo patenka į moters pieną. Todėl moterims, vartojančioms rivastigminą, žindyti kūdikio negalima.

Vaisingumas

Rivastigmino vartojimas nesukėlė nepageidaujamų poveikių žiurkių vaisingumui ar reprodukcinei funkcijai (žr. 5.3 skyrių). Rivastigmino poveikis žmonių vaisingumui nėra žinomas.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Dėl Alzheimerio ligos pamažu silpnėja gebėjimas vairuoti ir valdyti mechanizmus. Be to, rivastigminas gali sukelti galvos svaigimą ir somnolenciją, ypač gydymo pradžioje arba padidinus vaisto dozę. Taigi, rivastigminas gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia silpnai ar vidutiniškai, todėl demencija sergančių ir rivastigminu gydomų pacientų gebėjimą vairuoti arba valdyti įrenginius turi nuolat vertinti gydantis gydytojas.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Skiriant Exelon transderminį pleistrą dažniausiai pasireiškė vartojimo vietos odos reakcijos (dažnai lengva ar vidutinio stiprumo vartojimo vietos eritema). Kitos dažniausiai pasireiškiančios nepageidaujamos reakcijos yra virškinimo trakto sutrikimai, įskaitant pykinimą ir vėmimą.

1 lentelėje nurodytos nepageidaujamos reakcijos išvardytos pagal MedDRA organų sistemų klases ir jų pasireiškimo dažnį, naudojant tokius dažnių apibūdinimus: labai dažni (≥1/10); dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10); nedažni (nuo ≥1/1 000 iki <1/100); reti (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000); labai reti

(<1/10 000); dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

Nepageidaujamų reakcijų sąrašas lentelėse

1 lentelėje išvardytos nepageidaujamos reakcijos pasireiškusios 1 670 Alzheimerio demencija sergančių pacientų, dalyvavusių 24-48 savaičių trukmės, randomizuotuose, dvigubai akluose, placebu ir aktyviuoju palyginamuoju preparatu kontroliuojamuose klinikiniuose tyrimuose, kurių metu buvo skiriama Exelon transderminių pleistrų, ir duomenys, gauti vaistui patekus į rinką.

1 lentelė

Infekcijos ir infestacijos

 

Dažni

Šlapimo takų infekcija

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Dažni

Anoreksija, sumažėjęs apetitas

Nedažni

Dehidracija

Psichikos sutrikimai

 

Dažni

Nerimas, depresija, delyras, sujaudinimas

Nedažni

Agresija

Dažnis nežinomas

Haliucinacijos, neramumas, košmarai

Nervų sistemos sutrikimai

 

Dažni

Galvos skausmas, sinkopė, svaigulys

Nedažni

Psichomotorinis hiperaktyvumas

Labai reti

Ekstrapiramidiniai simptomai

Dažnis nežinomas

Parkinsono ligos pablogėjimas, traukuliai, tremoras, mieguistumas

Širdies sutrikimai

 

Nedažni

Bradikardija

Dažnis nežinomas

Atrioventrikulinė blokada, prieširdžių virpėjimas, tachikardija,

 

sinusinio mazgo silpnumo sindromas

Kraujagyslių sutrikimai

 

Dažnis nežinomas

Hipertenzija

Virškinimo trakto sutrikimai

Dažni

Pykinimas, vėmimas, viduriavimas, dispepsija, pilvo skausmas.

Nedažni

Skrandžio opa

Dažnis nežinomas

Pankreatitas

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Dažnis nežinomas

Hepatitas, padidėję kepenų funkcijos rodikliai

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Dažni

Bėrimas

Dažnis nežinomas

Niežulys, eritema, dilgėlinė, pūslių susidarymas, alerginis dermatitas

 

(išplitęs)

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

Dažni

Šlapimo nelaikymas

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Dažni

Vartojimo vietos odos reakcijos (pvz., vartojimo vietos eritema*,

 

vartojimo vietos niežulys*, vartojimo vietos edema*, vartojimo vietos

 

dermatitas, vartojimo vietos sudirginimas), asteninė būklė (pvz.,

 

nuovargis, astenija), karščiavimas, sumažėjęs kūno svoris

Reti

Kritimas

*24 savaičių trukmės kontroliuojamojo klinikinio tyrimo su Japonijos pacientais metu gauta pranešimų apie vartojimo vietos eritemą, vartojimo vietos edemą ir vartojimo vietos niežulį, kurių pasireiškimas įvertintas kaip „labai dažnas“.

Tam tikrų nepageidaujamų reakcijų aprašymas

Kai anksčiau minėto placebu kontroliuojamo klinikinio tyrimo metu buvo skiriama didesnė nei 13,3 mg/24 h dozė, šiems pacientams nemiga ir širdies nepakankamumas pasireiškė dažniau nei 13,3 mg/24 h dozę ar placebą vartojusiems pacientams; tai rodytų nepageidaujamų reakcijų dažnio priklausomybę nuo vaisto dozės. Tačiau šių reiškinių Exelon 13,3 mg/24 h transderminių pleistrų vartojusiems pacientams nepasireiškė dažniau nei placebo grupėje.

Toliau išvardijamos nepageidaujamos reakcijos, pasireiškusios vartojant Exelon kapsulių bei geriamojo tirpalo ir kurių nebuvo stebėta Exelon transderminių pleistrų klinikinių tyrimų metu: negalavimas, sumišimas,sustiprėjęs prakaitavimas (dažnos); dvylikapirštės žarnos opa, krūtinės angina (retos); kraujavimas iš virškinimo trakto (labai retos); kai kuriais stipraus vėmimo atvejais pasireiškė stemplės plyšimas (dažnis nežinomas).

Odos sudirginimas

Dvigubai koduotų kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų metu vartojimo vietos reakcijos dažniausiai buvo lengvos arba vidutinio sunkumo. Vartojimo vietoje odos reakcijų, dėl kurių buvo nutrauktas gydymas Exelon transderminiais pleistrais, pasireiškė ≤2,3 % pacientų. Vartojimo vietos odos reakcijų, dėl kurių buvo nutrauktas vaistinio preparato vartojimas, dažnis buvo didesnis tarp Azijos gyventojų ir pasireiškė, atitinkamai, 4,9 % ir 8,4 % Kinijos ir Japonijos populiacijos asmenų.

Dviejų 24 savaičių trukmės, dvigubai koduotų, placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu odos reakcijos buvo vertinamos kiekvieno vizito metu, naudojant odos sudirgimo vertinimo skalę. Pastebėta, kad pacientams, gydytiems Exelon transderminiais pleistrais, odos sudirginimas dažniausiai buvo nedidelis arba nesunkus. Šių tyrimų metu jis buvo įvertintas kaip sunkus ≤2,2 % pacientų, o tyrimo su Japonijos pacientais metu įvertintas kaip sunkus ≤3,7 % pacientų, gydytų Exelon transderminiais pleistrais.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

Simptomai

Didžiajai daliai pacientų, atsitiktinai perdozavusių geriamojo rivastigmino, kliniškai jokių simptomų nepasireiškė ir beveik visi jie toliau vartojo rivastigmino praėjus 24 valandoms po perdozavimo.

Gauta pranešimų apie vidutinio sunkumo apsinuodijimo atvejais pasireiškusį cholinerginį toksinį poveikį su muskarininiais simptomais, pavyzdžiui, miozę, paraudimą, virškinimo sutrikimą, įskaitant pilvo skausmą, pykinimą, vėmimą ir viduriavimą, bradikardiją, bronchų spazmą ir padidėjusią bronchų sekreciją, hiperhidrozę, nevalingą šlapinimąsi ir (arba) tuštinimąsi, ašarojimą, hipotenziją ir seilių hipersekreciją.

Sunkesniais atvejais gali pasireikšti nikotininiai perdozavimo simptomai, tokie kaip raumenų silpnumas, fascikuliacijos, traukuliai ir kvėpavimo sustojimas, kuris gali būti mirtinas.

Vaistui patekus į rinką, dar gauta pranešimų apie galvos svaigimo, tremoro, galvos skausmo, mieguistumo, sumišimo būsenos, hipertenzijos, haliucinacijų ir bendrojo negalavimo atvejus. Vaistui patekus į rinką ir rečiau klinikinių tyrimų metu pranešta apie Exelon transderminių pleistrų perdozavimo atvejus dėl netinkamo jų vartojimo ar dozavimo klaidų (keleto pleistrų klijavimo tuo pačiu metu).

Gydymas

Rivastigmino pusinės eliminacijos periodas yra apie 3,4 val., o acetilcholinesterazės inhibicija trunka maždaug 9 valandas, todėl, jei perdozavimas kliniškai nepasireiškia, rekomenduojama nedelsiant nuimti visus Exelon transderminius pleistrus ir kitas 24 valandas neklijuoti transderminio pleistro.

Asmenims, kuriuos dėl perdozavimo stipriai pykina ir kurie vemia, turi būti skiriama vėmimą slopinančių vaistų. Kitos nepageidaujamos reakcijos prireikus gydomos simptomiškai.

Kai perdozavimas sunkus, gali būti skiriama atropino. Rekomenduojama pradinė 0,03 mg/kg intraveninio atropino sulfato dozė, kitos dozės priklauso nuo klinikinio atsako. Nerekomenduojama kaip priešnuodį vartoti skopolaminą.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė - psichoanaleptikai, anticholinesterazės, ATC kodas - N06DA03

Rivastigminas yra karbamato tipo acetilcholinesterazės ir butirilcholinesterazės inhibitorius, pagerinantis cholinerginio impulso perdavimą neuronais, neleisdamas skaidyti sveikų cholinerginių neuronų išskirtą acetilcholiną. Todėl rivastigminas gali pagerinti nuo cholinerginio perdavimo priklausantį pažinimo sutrikimą, sergant demencija, susijusia su Alzheimerio liga.

Rivastigminas, susijungdamas kovalentine jungtimi, sąveikauja su fermentais taikiniais ir juos laikinai inaktyvuoja. Sveikiems jauniems vyrams geriamoji 3 mg vaisto dozė apie 40 sumažina acetilcholinesterazės (AChE) aktyvumą likvore per pirmąsias 1,5 valandas po vartojimo. Buvęs fermento aktyvumas sugrįžta į pradinę būklę apytikriai po 9 valandų po to, kai buvo pasiektas didžiausias jį slopinantis poveikis. Sergantiesiems Alzheimerio liga acetilcholinesterazės aktyvumo slopinimas likvore priklauso nuo geriamojo rivastigmino dozės, skiriant iki didžiausios tirtos po 6 mg du kartus per parą dozės. Keturiolikai Alzheimerio liga sergančių ir geriamuoju rivastigminu gydytų pacientų butirilcholinesterazės aktyvumo likvore slopinimas buvo panašus į AchE aktyvumo slopinimą.

Klinikiniai Alzheimerio demencijos tyrimai

Exelon transderminių pleistrų veiksmingumas Alzheimerio tipo demencija sergantiems pacientams buvo nustatytas 24 savaičių trukmės dvigubai aklo, placebu kontroliuojamo klinikinio tyrimo ir jo atviro tęsinio metu ir 48 savaičių trukmės dvigubai aklo palyginamojo tyrimo metu.

24 savaičių trukmės placebu kontroliuojamas klinikinis tyrimas

Į šį placebu kontroliuojamą tyrimą įtrauktų pacientų MMSE (Protinės būklės mini tyrimas, angl. Mini- Mental State Examination) įvertintas 10-20 balų. Gydymo veiksmingumas buvo nustatytas atliekant nepriklausomus, sričiai specifiškus tyrimus, kurie buvo atliekami periodiškai 24 savaičių gydymo laikotarpiu. Tai buvo ADAS-Cog (Kognityvinė Alzheimerio ligos įvertinimo skalės dalis, angl. Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale; pažinimo vertinimas vykdant užduotis),

ADCS-CGIC (Alzheimerio ligos bendradarbiavimo tyrimas – bendrasis gydytojo susidarytas įspūdis apie būklės pokyčius, angl. Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Clinician’s Global Impression of

Change; bendrasis išsamus vertinimas, kurį atlieka gydytojas kartu su paciento globėju) ir ADCS- ADL (Alzheimerio ligos bendradarbiavimo tyrimas – kasdienės veiklos atlikimas, angl. Alzheimer’s

Disease Cooperative Study – Activities of Daily Living; globėjo pateikto paciento kasdienės veiklos – asmens higienos, maitinimosi, apsirengimo, buitinės veiklos, pvz., prekių įsigijimo, orientacijos aplinkoje bei dalyvavimo su finansais susijusioje veikloje ir kt., įvertinimas) skalės. Visų trijų skalių įvertinimo rezultatai po 24 savaičių apibendrinami 2 lentelėje.

2 lentelė

 

Exelon

Exelon

Placebo

 

transderminiai

kapsulės

 

 

pleistrai

(12 mg per

 

 

(9,5 mg/24 h)

parą)

 

ITT-LOCF populiacija

N = 251

N = 256

N = 282

ADAS-Cog

 

 

 

 

(n=248)

(n=253)

(n=281)

Vidutinis pradinis lygmuo SN

27,0 10,3

27,9 9,4

28,6 9,9

Vidutinis pokytis po 24 savaičių

-0,6 6,4

-0,6 6,2

1,0 6,8

SN

 

 

 

p reikšmė lyginant su placebu

0,005*1

0,003*1

 

ADCS-CGIC

 

 

 

 

(n=248)

(n=253)

(n=278)

Vidutinis pradinis lygmuo SN

3,9 1,20

3,9 1,25

4,2 1,26

p reikšmė lyginant su placebu

0,010*2

0,009*2

 

ADCS-ADL

 

 

 

 

(n=247)

(n=254)

(n=281)

Vidutinis pradinis lygmuo SN

50,1 16,3

49,3 15,8

49,2 16,0

Vidutinis pokytis po 24 savaičių

-0,1 9,1

-0,5 9,5

-2,3 9,4

SN

 

 

 

p reikšmė lyginant su placebu

0,013*1

0,039*1

 

* p≤0,05 lyginant su placebu.

ITT – angl. Intent-To-Treat, atrinkti gydymui pacientai; LOCF – angl. Last Observation Carried Forward, paskutinis stebėjimas atidėtas vėlesniam laikui.

1Remiantis ANCOVA su gydymu ir šalimi kaip faktoriais ir pradiniu lygmeniu kaip kovariantiniu. Neigiamas ADAS-Cog pokytis rodo pagerėjimą. Teigiamas ADCS-ADL pokytis rodo pagerėjimą.

2Remiantis CMH testu (van Elteren testu), neatsižvelgiant į šalį. ADCS-CGIC skalės įvertinimas <4 balų rodo pagerėjimą.

Duomenys apie kliniškai reikšmingai pagerėjusius pacientus 24 savaičių trukmės placebu kontroliuojamo tyrimo metu pateikiami 3 lentelėje. Kiniškai reikšmingas pagerėjimas iš anksto apibrėžtas kaip mažiausiai 4 balų pagerėjimas ADAS-Cog skalėje, kai nestebima pablogėjimo vertinant pagal ADCS-CGIC ir ADCS-ADL skales.

3 lentelė

 

Pacientai, kuriems buvo kliniškai reikšmingas atsakas

 

 

( )

 

 

 

 

 

 

Exelon

Exelon

Placebas

 

transderminiai

kapsulės

 

 

pleistrai

(12 mg per parą)

 

ITT-LOCF populiacija

(9,5 mg/24 h)

 

 

 

N = 251

N = 256

N = 282

Mažiausiai 4 balų

17,4

19,0

10,5

pagerėjimas ADAS-Cog

 

 

 

skalėje, kai nestebima

 

 

 

pablogėjimo ADCS-CGIC ir

 

 

 

ADCS-ADL skalėse

 

 

 

p reikšmė lyginant su placebu

0,037*

0,004*

 

* p<0,05 lyginant su placebu

Statistinis gydymo modeliavimas rodo, kad 9,5 mg/24 h transderminiai pleistrai pasižymi panašiu poveikiu kaip 12 mg per parą geriamojo rivastigmino dozė.

48 savaičių trukmės veikliuoju preparatu kontroliuojamas tyrimas

Į veikliuoju preparatu kontroliuojamą klinikinį tyrimą įtrauktiems pacientams nustatytas pradinis MMSE skalės įvertinimas buvo 10-24 balai. Tyrimas buvo atliekamas, siekiant palyginti 13,3 mg/24 h transderminių pleistrų ir 9,5 mg/24 h transderminių pleistrų veiksmingumą, 48 savaites dvigubai aklu būdu jų skiriant Alzheimerio liga sergantiems pacientams, kuriems pasireiškė funkcinės būklės ir kognityvinių funkcijų pablogėjimas po pradinio 24-48 savaičių trukmės atvirojo tyrimo laikotarpio, nepaisant skiriamos palaikomosios 9,5 mg/24 h transderminių pleistrų dozės. Funkcinės pacientų būklės pablogėjimą įvertino tyrėjai, o kognityvinių funkcijų pablogėjimas buvo apibrėžtas kaip MMSE įvertinimo sumažėjimas >2 balais nuo ankstesniojo vizito arba sumažėjimas >3 balais nuo pradinio įvertinimo. Preparatų veiksmingumas buvo nustatytas naudojant ADAS-Cog (Kognityvinė Alzheimerio ligos įvertinimo skalės dalis, angl. Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale; pažinimo vertinimas vykdant užduotis) ir ADCS-IADL (Alzheimerio ligos bendradarbiavimo tyrimas –naudojimasis įrankiais kasdienėje veikloje, angl. Alzheimer’s Disease

Cooperative Study – Instrumental Activities of Daily Living), kuri įvertina naudojimąsi kasdieniais įrankiais, įkaitant finansų valdymą, maisto gaminimą, apsipirkimą, orientavimąsi aplinkoje, gebėjimą pasilikti neprižiūrimam. Abiejų skalių įvertinimo rezultatai per 48 savaičių trukmės tyrimą apibendrinami 4 lentelėje.

4 lentelė

 

 

Exelon 15 cm2

Exelon 10 cm2

Exelon 15 cm2

Exelon

Populiacija/Vizitas

 

N = 265

N = 271

 

 

10 cm2

 

 

n

Vidurkis

n

Vidurkis

DLSM

95 % PI

p

 

 

 

 

 

 

 

 

reikšmė

ADAS-Cog skalė

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

LOCF populiacija

Pradinė

34,4

34,9

 

 

 

DB-

Reikšmė

38,5

39,7

 

 

 

48 sav.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pokytis

4,1

4,9

-0,8

(-2,1, 0,5)

0,227

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ADCS-IADL skalė

 

 

 

 

 

 

 

 

LOCF populiacija

Pradinė

27,5

25,8

 

 

 

48 sav.

Reikšmė

23,1

19,6

 

 

 

 

Pokytis

-4,4

-6,2

2,2

(0,8, 3,6)

0,002*

PI – pasikliautinumo intervalas.

DLSM – skirtumas tarp mažiausiųjų kvadratinių vidurkių (angl. difference in least square means). LOCF – paskutiniojo stebėjimo duomenys (angl. Last Observation Carried Forward). ADAS-cog skalės įvertinimo balai: neigiamas DLSM skirtumas rodo geresnį Exelon 15 cm2 poveikį, lyginant su Exelon 10 cm2 poveikiu.

ADCS-IADL skalės įvertinimo balai: teigiamas DLSM skirtumas rodo geresnį Exelon 15 cm2 poveikį, lyginant su Exelon 10 cm2 poveikiu.

N – pacientų skaičius, kuriems atlikti pradiniai įvertinimai (paskutinysis įvertinimas pradinio atvirojo laikotarpio metu) ir bent vienas vėlesnis įvertinimas (LOCF populiacijai).

DLSM, 95 % PI ir p reikšmės apskaičiuotos naudojant ANCOVA (kovariacijos analizės) modelį, koreguojant pagal šalį ir pradinį ADAS-cog skalės įvertinimą.

* p<0,05

Duomenų šaltinis: D2340 tyrimas – 11-6 lentelė ir 11-7 lentelė.

Europos vaistų agentūra atleido nuo įpareigojimo pateikti Exelon tyrimų su visais vaikų populiacijos pogrupiais duomenis Alzheimerio demencijai gydyti (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Rivastigminas iš Exelon transderminių pleistrų absorbuojamas lėtai. Pavartojus pirmąją dozę, vaisto kraujo plazmoje nustatoma tik po 0,5-1 valandos. Cmax pasiekiama po 10-16 valandų. Pasiekus didžiausią koncentraciją plazmoje, per likusias 24 transderminio pleistro buvimo valandas ji lėtai mažėja. Vartojant daugkartines dozes (t.y. pastoviai vartojant vaisto), kai buvęs transderminis pleistras pakeičiamas nauju, vaisto koncentracija plazmoje iš pradžių lėtai mažėja vidutiniškai 40 minučių, kol vaisto absorbcija iš naujai priklijuoto transderminio pleistro pradeda viršyti vaisto eliminaciją. Tuomet koncentracija plazmoje vėl didėja iki didžiausios, kuri pasiekiama maždaug po 8 valandų. Pastoviai vartojant vaisto, mažiausia jo koncentracija plazmoje prieš skiriant sekančią dozę yra maždaug 50 % didžiausios koncentracijos lygio, priešingai nei vartojant geriamojo preparato, kai jo koncentracija tarp dozių sumažėja beveik iki nulio. Nors ir mažiau reikšmingai nei vartojant geriamojo preparato, didinant vaisto dozę atitinkamai nuo 4,6 mg/24 h iki 9,5 mg/24 h ir iki 13,3 mg/24 h, rivastigmino ekspozicija (Cmax ir AUC) didėja proporcingai 2,6 ir 4,9 karto. Svyravimo indeksas (FI), santykinio skirtumo tarp didžiausios ir mažiausios koncentracijos plazmoje rodiklis ((Cmax-Cmin)/Cavg), Exelon 4,6 mg/24 h transderminiams pleistrams ir Exelon 9,5 mg/24 h transderminiams pleistrams ir 0,72

Exelon 13,3 mg/24 h transderminiams pleistrams yra atitinkamai 0,58 ir 0,77. Tai rodo žymiai mažesnį svyravimą tarp didžiausios ir mažiausios koncentracijos plazmoje lyginant su geriamojo rivastigmino formomis (FI = 3,96 (6 mg per parą dozei) ir 4,15 (12 mg per parą dozei)).

Iš transderminio pleistro per 24 valandas išskiriamos rivastigmino dozės (mg/24 h) negalima tiesiogiai prilyginti kapsulėje esančio rivastigmino kiekiui (mg) dėl nevienodų per 24 valandas susidarančių vaisto koncentracijų plazmoje.

Vienkartinės rivastigmino dozės farmakokinetinių parametrų kintamumas skirtingiems pacientams (perskaičiavus pagal dozę/kg kūno svorio) pavartojus transderminio pleistro, buvo 43 % (Cmax) ir 49 % (AUC0-24h) lyginant su atitinkamai 74 % ir 103 % išgėrus geriamosios vaisto formos. Tiriant Alzheimerio tipo demencija sergančius pacientus, pastoviai vartojančius vaisto, šių parametrų kintamumas skirtingiems pacientams daugeliu atvejų buvo 45 % (Cmax) ir 43 % (AUC0-24h) vartojantiems transderminių pleistrų ir atitinkamai 71 % ir 73 % vartojantiems geriamųjų vaisto formų.

Alzheimerio tipo demencija sergantiems ir nuolat vaisto vartojantiems pacientams pastebėtas ryšys tarp aktyviosios medžiagos (rivastigmino ir jo metabolito NAP226-90) ekspozicijos bei kūno svorio. Lyginant su 65 kg sveriančiu pacientu, rivastigmino koncentracija plazmoje 35 kg sveriančiam pacientui būtų maždaug dviguba, o 100 kg sveriančiam – perpus mažesnė. Atsižvelgiant į kūno svorio įtaką aktyviosios medžiagos ekspozicijai, labai mažo kūno svorio pacientams vaisto dozę reikia titruoti atsargiai (žr. 4.4 skyrių).

Rivastigmino (ir jo metabolito NAP266-90) ekspozicija (AUC) buvo didžiausia, kai transderminis pleistras buvo klijuojamas ant viršutinės nugaros dalies, krūtinės ar žasto odos, ir maždaug 20-30 % mažesnė klijuojant ant pilvo ar šlaunies.

Reikšmingos rivastigmino ar jo metabolito NAP226-90 kumuliacijos Alzheimerio liga sergančių pacientų plazmoje nestebėta, išskyrus tai, kad vaisto koncentracija plazmoje antrąją transderminių pleistrų vartojimo dieną buvo didesnė nei pirmąją.

Pasiskirstymas

Rivastigminas silpnai jungiasi su plazmos baltymais (maždaug 40 ). Jis gerai praeina pro hematoencefalinį barjerą ir tariamasis jo pasiskirstymo tūris yra 1,8-2,7 l/kg.

Biotransformacija

Rivastigminas greitai ir ekstensyviai metabolizuojamas (nuėmus transderminį pleistrą, tariamas jo pusinės eliminacijos periodas yra apie 3,4 valandos). Vaisto eliminacijos greitį riboja absorbcijos greitis (t.y. flip-flop kinetika), tuo paaiškinamas ilgesnis t½ vartojant transderminių pleistrų (3,4 val.) lyginant su geriamojo ar intraveninio preparato vartojimu (nuo 1,4 iki 1,7 val.). Vaisto daugiausia metabolizuojama cholinesterazės katalizuojamos hidrolizės būdu iki metabolito NAP226-90. In vitro nustatyta, kad šis metabolitas labai silpnai slopina acetilcholinesterazę ( 10 ).

Remiantis in vitro atliktų tyrimų duomenimis, nesitikima, kad pasireikštų farmakokinetinė sąveika su vaistiniais preparatais, kurie metabolizuojami toliau išvardytų citochromo izofermentų: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 ar CYP2B6. Tiriant gyvūnus įrodyta, kad daugelis citochromo P450 izofermentų beveik nedalyvauja rivastigmino metabolizme. Paskyrus 0,2 mg intraveninę vaisto dozę, bendras rivastigmino plazmos klirensas buvo apie 130 l/h, o po 2,7 mg intraveninės dozės sumažėjo iki 70 l/h. Tai atitinka nelinijinės, proporcingos rivastigmino farmakokinetikos tipą dėl jo eliminacijos įsotinimo.

Vaisto ir jo metabolito AUCsantykis, pavartojus transderminių pleistrų, yra apie 0,7, lyginant su 3,5 išgėrus vaisto. Tai rodo, kad vaisto žymiai mažiau metabolizuojama pavartojus transderminių pleistrų nei jo išgėrus. Priklijavus transderminį pleistrą, metabolito NAP226-90 susidaro mažiau greičiausiai dėl to, kad šiuo atveju nevyksta ikisisteminis metabolizmas (pirminis kepenyse), priešingai nei vaisto išgėrus.

Eliminacija

Nepakitusio rivastigmino šlapime randama tik pėdsakų; priklijavus transderminį pleistrą, metabolitų išskyrimas pro inkstus yra pagrindinis šalinimo būdas. Paskyrus geriamojo 14C-rivastigmino, nustatyta, kad beveik visas vaistas (> 90 ) pasišalina iš organizmo pro inkstus per 24 valandas. Mažiau kaip

1 vaisto dozės išsiskiria su išmatomis.

Populiacijų farmakokinetikos duomenų analizė parodė, kad Alzheimerio liga sergantiems pacientams nikotino vartojimas geriamojo rivastigmino klirensą padidina 23 % (n = 75 rūkantys ir 549 nerūkantys asmenys), kai buvo vartotos iki 12 mg geriamojo rivastigmino kapsulių paros dozės.

Senyvi asmenys

Amžius neturi jokios įtakos rivastigmino poveikiui Alzheimerio liga sergantiems ir Exelon transderminiais pleistrais gydomiems pacientams.

Sutrikusi kepenų funkcija

Exelon transderminių pleistrų tyrimų kepenų veiklos sutrikimu sergantiems asmenims neatlikta. Pacientams, kuriems buvo lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, paskyrus geriamojo rivastigmino, jo Cmax buvo apie 60 didesnis, o AUC daugiau nei dvigubai didesnis lyginant su sveikais asmenimis.

Pavartojus vienkartinę 3 mg arba 6 mg dozę, vidutinis geriamojo rivastigmino klirensas buvo maždaug 46-63 % mažesnis pacientams, kuriems nustatytas lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas (n = 10, Child-Pugh rodmuo 5-12, biopsija įrodyti pakitimai), nei sveikiems tiriamiesiems

(n = 10).

Sutrikusi inkstų funkcija

Exelon transderminių pleistrų tyrimų inkstų veiklos sutrikimu sergantiems asmenims neatlikta. Remiantis populiacijos analize nenustatyta, kad kreatinino klirensas turėtų aiškios įtakos rivastigmino ar jo metabolitų pusiausvyrinei koncentracijai. Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, dozės koreguoti nereikia (žr. 4.2 skyrių).

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Kartotinių geriamųjų ir vietiškai vartojamų dozių toksiškumo tyrimų su pelėmis, žiurkėmis, triušiais, šunimis ir mažosiomis kiaulėmis metu nustatytas tik sustiprėjęs farmakologinis poveikis. Nenustatyta, kad vaistas toksiškai veiktų kurį nors organą. Tiriant gyvūnus, geriamųjų ir vietiškai vartojamų vaisto dozių skyrimas buvo ribotas dėl eksperimentinių gyvūnų modelių jautrumo.

Atliekant standartinius tyrimus in vitro ir in vivo, nenustatyta mutageninio rivastigmino poveikio, išskyrus žmogaus periferinių limfocitų chromosomų aberacijos tyrimus, kai buvo vartojama 104 kartus didesnė dozė už numatomą klinikinę. Mikrobranduolių tyrimas in vivo buvo neigiamas. Taip pat nenustatyta genotoksinio pagrindinio metabolito NAP226-90 poveikio.

Skiriant didžiausią gerai toleruojamą geriamojo ir vietiškai vartojamo vaisto dozę pelėms ir geriamojo vaisto dozę žiurkėms, kancerogeniškumo nenustatyta. Rivastigmino ir jo metabolitų ekspozicija žiurkėms ir pelėms buvo maždaug lygiavertė didžiausių rivastigmino kapsulių ir transderminių pleistrų dozių ekspozicijai žmonėms.

Rivastigmino praeina pro gyvūnų placentą ir patenka į patelių pieną. Tiriant vaikingas žiurkių ir triušių pateles, teratogeninio rivastigmino poveikio nenustatyta. Su žiurkių patinais ir patelėmis atlikti tyrimai, rivastigmino skiriant per burną, neparodė nepageidaujamo poveikio nei tėvų kartos, nei tėvų palikuonių vaisingumui ar reprodukcinei funkcijai. Specifinių transderminių vaisto formų tyrimų su vaikingomis gyvūnų patelėmis neatlikta.

Rivastigmino transderminiai pleistrai neturi fototoksinio poveikio ir yra laikomi nesensitizuojančiais.

Kai kurių toksinio poveikio laboratorinių gyvūnų odai tyrimų metu nustatytas lengvas dirginamasis poveikis odai, taip pat ir kontroliniams gyvūnams. Tai rodytų galimą Exelon transderminių pleistrų savybę sukelti švelnią eritemą pacientams.

Su triušiais atliktame tyrime, vartojant rivastigmino, buvo nustatytas lengvas akių ar gleivinių sudirginimas. Todėl priklijavę pleistrą, pacientai ar jų globėjai turi vengti liesti akis (žr. 4.4 skyrių).

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Pleistro pagrindo sluoksnis:

-lakuota polietileno tereftalato plėvelė.

Vaistinio preparato matricos sluoksnis:

-alfa tokoferolis,

-poli(butilmetakrilatas, metilmetakrilatas),

-akrilinis kopolimeras.

Lipnus matricos sluoksnis:

-alfa tokoferolis,

-silikono alyva,

-dimetikonas.

Apsauginis nuplėšiamas sluoksnis:

- dengta fluoropolimeru poliesterio plėvelė.

6.2 Nesuderinamumas

Norint kad transderminis pleistras gerai prisiklijuotų, klijavimo vietos negalima tepti jokiu kremu, losjonu ar pudra.

6.3 Tinkamumo laikas

2 metai

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 25 C temperatūroje.

Transderminį pleistrą laikyti paketėlyje iki naudojimo.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Kiekvienas nuo vaikų apsaugotas paketėlis pagamintas iš daugiasluoksnės popieriaus, poliesterio, aliuminio, poliakrilonitrilo medžiagos. Kiekviename paketėlyje yra vienas transderminis pleistras.

Pakuotėje yra 7 arba 30 paketėlių, sudėtinėje pakuotėje yra 60 arba 90 paketėlių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Panaudotus transderminius pleistrus reikia sulenkti per pusę lipniuoju paviršiumi į vidų, įdėti į gamintojo paketėlį ir saugiai išmesti vaikams nepasiekiamoje ir nepastebimoje vietoje. Panaudotus ar nepanaudotus transderminius pleistrus reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų arba grąžinti į vaistinę.

7. RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Jungtinė Karalystė

8. RINKODAROS TEISĖS NUMERIS (-IAI)

EU/1/98/066/027-030

9. RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO / ATNAUJINIMO DATA

Rinkodaros teisė pirmą kartą suteikta: 1998 m. gegužės mėn. 12 d.

Rinkodaros teisė paskutinį kartą atnaujinta: 2008 m. gegužės mėn. 12 d.

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai