Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Exviera (dasabuvir sodium) – Preparato charakteristikų santrauka - J05AX16

Updated on site: 06-Oct-2017

Vaisto pavadinimasExviera
ATC kodasJ05AX16
Sudėtisdasabuvir sodium
GamintojasAbbVie Ltd

Vykdoma papildoma šio vaistinio preparato stebėsena. Tai padės greitai nustatyti naują saugumo informaciją. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas. Apie tai, kaip pranešti apie nepageidaujamas reakcijas, žr. 4.8 skyriuje.

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Exviera 250 mg plėvele dengtos tabletės

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 250 mg dasabuviro (natrio monohidrato pavidalu).

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas. Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 44,94 mg laktozės (monohidrato pavidalu).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė (tabletė).

Rusvai gelsvos, ovalios, 14,0 mm x 8,0 mm dydžio plėvele dengtos tabletės, kurių vienoje pusėje yra įspaudas „AV2“.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

Exviera, vartojamas kartu su kitais vaistiniais preparatais, yra skirtas suaugusiųjų lėtinio hepatito C (LHC) gydymui (žr. 4.2, 4.4 ir 5.1 skyrius).

Apie vaistinio preparato specifinį poveikį skirtingų genotipų hepatito C virusams (HCV) žr. 4.4 ir 5.1 skyriuose.

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Gydymą Exviera turi pradėti ir prižiūrėti gydytojas, turintis lėtinio hepatito C gydymo patirties.

Dozavimas

Rekomenduojama dasabuviro dozė yra 250 mg (viena tabletė) du kartus per parą (ryte ir vakare).

Negalima skirti monoterapijos Exviera. Exviera reikia vartoti kartu su kitais vaistiniais preparatais nuo HCV (žr. 5.1 skyrių). Reikia perskaityti kartu su Exviera vartojamų vaistinių preparatų preparato charakteristikų santraukas.

Vaistiniai preparatai, rekomenduojami vartoti kartu su Exviera, ir gydymo deriniais trukmė yra nurodyti 1 lentelėje.

1 lentelė. Vaistiniai preparatai, rekomenduojami vartoti kartu su Exviera, ir gydymo Exviera trukmė pagal pacientų grupes

Pacientų grupės

Gydymas *

Trukmė

 

 

 

 

 

12 savaičių

 

 

Anksčiau negydytiems

 

 

1b genotipu

1b genotipas, nėra kepenų

 

infekuotiems

Exviera +

pacientams, kuriems yra

cirozės arba yra

ombitasviras / paritapreviras / ritonaviras

minimali ar vidutinio

kompensuota kepenų cirozė

 

sunkumo fibrozė**, gali

 

 

 

 

būti apsvarstytas

 

 

8 savaičių trukmės

 

 

gydymas (žr. 5.1 skyrių,

 

 

GARNET tyrimą)

 

 

 

1a genotipas, nėra kepenų

Exviera +

 

ombitasviras / paritapreviras / ritonaviras +

12 savaičių

cirozės

ribavirinas *

 

 

 

 

 

 

1a genotipas, kompensuota

Exviera +

24 savaitės

ombitasviras / paritapreviras / ritonaviras +

kepenų cirozė

(žr. 5.1 skyrių)

ribavirinas *

 

 

 

 

 

* Pastaba. Pacientams, užsikrėtusiems nežinomo 1-ojo genotipo potipio arba mišria 1-ojo genotipo HCV infekcija, reikia taikyti dozavimo rekomendacijas, skirtas 1a genotipo infekcija užsikrėtusiems pacientams. ** Nustatant kepenų pažeidimo sunkumą neinvaziniais metodais - biožymenų deriniai kraujyje ar kepenų elastingumo įvertinimas, kartu atliekantkraujo tyrimą, pagerina kepenų fibrozės įvertinimo tikslumą. Prieš paskiriant 8 savaičių trukmės gydymą, visiems pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo fibrozė, turi būti atlikti paminėti tyrimai.

Praleistos dozės

Pamiršus pavartoti Exviera, paskirtąją dozę galima išgerti per 6 valandas. Jei praėjo daugiau kaip

6 valandos nuo įprasto Exviera vartojimo laiko, praleistosios Exviera dozės gerti NEGALIMA, o kitą dozę pacientas turi išgerti įprastu laiku. Pacientus reikia įspėti, jog negalima vartoti dvigubos dozės.

Ypatingos populiacijos

Pacientai, kartu užsikrėtę ŽIV-1 infekcija

Reikia laikytis 1 lentelėje pateiktų dozavimo rekomendacijų. Dozavimo rekomendacijas, skiriant kartu su antivirusiniais vaistiniais preparatais nuo ŽIV, žr. 4.4 ir 4.5 skyriuose. Daugiau informacijos žr. 4.8 ir 5.1 skyriuose.

Pacientai, kuriems buvo persodintos kepenys

Pacientams, kuriems buvo persodintos kepenys, rekomenduojama skirti Exviera ir ombitasviro / paritapreviro / ritonaviro derinį kartu su ribavirinu 24 savaites. Gydymo pradžioje gali tikti mažesnė ribavirino dozė. Klinikiniame tyrime, kuriame dalyvavo pacientai po kepenų transplantacijos, buvo skiriamos individualios ribavirino dozės ir dauguma tiriamųjų vartojo 600-800 mg paros dozę (žr. 5.1 skyrių). Dozavimo rekomendacijas, skiriant kartu su kalcineurino inhibitoriais, žr. 4.5 skyriuje.

Senyviems pacientams

Senyviems pacientams Exviera dozės keisti nereikia (žr. 5.2 skyrių).

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Pacientams, kuriems yra lengvas, vidutinio sunkumo ar sunkus inkstų funkcijos sutrikimas ar dializuojamiems pacientams, kuriems yra galutinės stadijos inkstų liga, Exviera dozės keisti nereikia (žr. 5.2 skyrių). Informacija apie vartojimą pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi ir kuriems reikia skirti ribaviriną, pateikiama ribavirino preparato charakteristikų santraukoje.

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Pacientams, kuriems yra lengvas kepenų funkcijos sutrikimas (A klasės pagal Child-Pugh), Exviera dozės keisti nereikia. Exviera nerekomenduojamas vartoti pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas (B klasės pagal Child-Pugh) (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius). Pacientams, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (C klasės pagal Child-Pugh), Exviera vartoti negalima (žr. 5.2 skyrių).

Vaikų populiacija

Dasabuviro saugumas ir veiksmingumas jaunesniems kaip 18 metų vaikams ir paaugliams neištirti.

Duomenų nėra.

Vartojimo metodas

Plėvele dengtos tabletės yra vartojamos per burną. Pacientus reikia įspėti, jog tabletę reikia nuryti visą (t. y., tablečių pacientams negalima kramtyti, laužyti ar tirpinti). Norint padidinti absorbciją, neatsižvelgiant į riebalų ir kalorijų kiekį, Exviera reikia vartoti su maistu (žr. 5.2 skyrių).

4.3Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Vaistinių preparatų, kurių sudėtyje yra etinilestradiolio (jų yra daugelyje sudėtinių geriamųjų kontraceptikų arba kontraceptinių makšties žiedų), vartojimas (žr. 4.4 ir 4.5 skyriuose).

Numatoma, kad Exviera vartojant kartu su vaistiniais preparatais, kurie yra stiprūs arba vidutinio stiprumo fermentų induktoriai, dasabuviro koncentracijos plazmoje ir jo terapinis poveikis sumažės (žr. 4.5 skyrių). Toliau pateikti kontraindikuotinų induktorių pavyzdžiai.

Fermentų induktoriai:

karbamazepinas, fenitoinas, fenobarbitalis;

efavirenzas, nevirapinas, etravirinas;

enzalutamidas;

mitotanas;

rifampicinas;

jonažolė (Hypericum perforatum).

Vaistiniai preparatai, kurie yra stiprūs CYP2C8 inhibitoriai, gali padidinti dasabuviro koncentracijas plazmoje ir jų negalima skirti kartu su Exviera (žr. 4.5 skyrių). Toliau pateikti kontraindikuotinų

CYP2C8 inhibitorių pavyzdžiai.

CYP2C8 inhibitorius:

• gemfibrozilis.

Exviera skiriamas vartoti kartu su ombitasviru / paritapreviru / ritonaviru. Ombitasviro / paritapreviro / ritonaviro vartojimo kontraindikacijas žr. preparato charakteristikų santraukoje.

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Bendrieji įspėjimai

Exviera monoterapija yra nerekomenduojama, gydant hepatito C infekciją, šį vaistinį preparatą reikia vartoti kartu su kitais vaistiniais preparatais (žr. 4.2 ir 5.1 skyrius).

Kepenų dekompensacijos ir kepenų funkcijos nepakankamumo rizika pacientams, sergantiems kepenų ciroze

Pranešta apie kepenų dekompensacijos ir kepenų funkcijos nepakankamumo, įskaitant kepenų transplantaciją ar mirtinas baigtis, atvejus, įvykusius pacientams, gydytiems Exviera su ombitasviru / paritapreviru / ritonaviru, su ribavirinu arba be jo, preparatui jau patekus į rinką. Daugumai pacientų, kuriems pasireiškė tokios sunkios baigtys, jau prieš pradedant gydymą, buvo nustatyta pažengusi arba dekompensuota cirozė. Nors dėl jau buvusios pažengusios kepenų ligos priežastinį ryšį nustatyti sunku, tačiau galimos rizikos atmesti negalima.

Exviera nerekomenduojamas pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas (B klasės pagal Child-Pugh). Exviera negalima skirti pacientams, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (C klasės pagal Child-Pugh) (žr. 4.2, 4.8 ir 5.2 skyrius).

Pacientams, sergantiems kepenų ciroze:

Stebėkite kepenų dekompensacijos klinikinius požymius ir simptomus (tokius, kaip ascitas, hepatinė encefalopatija, kraujavimas iš išsiplėtusių venų).

Prieš pradedant gydymą, per pirmąsias 4 savaites nuo gydymo pradžios ir vėliau, pagal klinikines indikacijas, būtina atlikti laboratorinius kepenų funkcijos tyrimus, įskaitant tiesioginio bilirubino koncentraciją.

Nutraukite gydymą pacientams, kuriems atsiranda kepenų dekompensacijos požymių.

ALT aktyvumo padidėjimas

Klinikinių tyrimų metu dasabuvirą ir ombitasvirą / paritaprevirą / ritonavirą vartojant kartu su ribavirinu arba be jo, maždaug 1 % tiriamųjų (35 iš 3 039) pasireiškė laikinas ALT aktyvumo padidėjimas, daugiau kaip 5 kartus viršijantis viršutinę normos ribą. ALT aktyvumo padidėjimas nesukėlė simptomų ir paprastai pasireiškė per pirmąsias 4 gydymo savaites, be gretutinio bilirubino koncentracijos padidėjimo bei sumažėjo maždaug per 2 savaites nuo ALT aktyvumo padidėjimo pradžios, tęsiant dasabuviro ir ombitasviro / paritapreviro / ritonaviro vartojimą kartu su ribavirinu arba be jo.

Toks ALT aktyvumo padidėjimas buvo reikšmingai dažnesnis pogrupyje pacienčių, kurios vartojo etinilestradiolio turinčius vaistinius preparatus, pavyzdžiui: sudėtinius geriamuosius kontraceptikus arba kontraceptinius makšties žiedus (6 iš 25 tiriamųjų) (žr. 4.3 skyrių). Priešingai, ALT aktyvumo padidėjimo dažnis tiriamosioms, vartojančioms kitų rūšių estrogenus, pavyzdžiui, vartojamus pakeičiamajai hormonų terapijai (t. y., geriamąjį ir vietinio poveikio estradiolį ir konjuguotus estrogenus), buvo panašus kaip tiriamosioms, kurios nevartojo estrogenų turinčių preparatų (apie 1 % kiekvienoje grupėje).

Pacientės, kurios vartoja etinilestradiolio turinčių vaistinių preparatų (t. y., daugelio sudėtinių geriamųjų kontraceptikų arba kontraceptinių makšties žiedų), turi pasirinkti kitą kontracepcijos metodą (pvz., vien progestino kontraceptikus arba nehormoninius metodus) prieš pradėdamos gydymą

Exviera kartu su ombitasviru / paritapreviru / ritonaviru (žr. 4.3 ir 4.5 skyrius).

Nors ALT aktyvumo padidėjimas, susijęs su dasabuviro ir ombitasviro / paritapreviro / ritonaviro vartojimu, pasireiškė be simptomų, pacientus reikia įspėti, kad stebėtų, ar neatsiranda ankstyvųjų įspėjamųjų kepenų uždegimo požymių: nuovargio, silpnumo, apetito stokos, pykinimo ir vėmimo, taip pat vėlesnių požymių: geltos, išmatų spalvos pokyčių. Pasireiškus šiems simptomams, pacientai turi nedelsdami kreiptis į gydytoją. Pacientams, kuriems cirozės nėra, įprastai stebėti kepenų fermentų aktyvumo nereikia (informacija apie sergančiųjų ciroze stebėjimą pateikiama aukščiau). Ankstyvas nutraukimas gali sukelti atsparumą vaistiniams preparatams, bet pasekmės gydymui ateityje nėra

žinomos.

Nėštumas ir vartojimas kartu su ribavirinu

Taip pat žr. 4.6 skyrių.

Exviera vartojant kartu su ribavirinu, pacientėms ir pacientų partnerėms ypač svarbu vengti nėštumo. Daugiau informacijos pateikta 4.6 skyriuje ir ribavirino preparato charakteristikų santraukoje.

Vartojimas su takrolimuzu, sirolimuzu ir everolimuzu

Exviera bei ombitasvirą / paritaprevirą / ritonavirą vartojant kartu su sistemiškai veikiančiu takrolimuzu, sirolimuzu ar everolimuzu, dėl CYP3A slopinimo ritonaviru didėja imunosupresantų koncentracija (žr. 4.5 skyrių). Vartojant Exviera bei ombitasvirą / paritaprevirą / ritonavirą kartu su sistemiškai veikiančiu takrolimuzu buvo pastebėti rimti ir (arba) gyvybei pavojingi įvykiai. Panaši rizika tikėtina skiriant sirolimuzą ir everolimuzą.

Reikia vengti kartu vartoti takrolimuzo ar sirolimuzo ir Exviera bei ombitasviro / paritapreviro / ritonaviro, nebent nauda viršija riziką. Jei takrolimuzas ar sirolimuzas vartojamas kartu su Exviera bei ombitasviru / paritapreviru / ritonaviru, patartina imtis atsargumo priemonių. Rekomenduojamos dozės ir stebėjimo strategijos pateikiamos 4.5 skyriuje. Everolimuzo vartoti negalima, nes nėra dozės koregavimui tinkamų stiprumų.

Takrolimuzo ar sirolimuzo koncentraciją kraujyje reikia stebėti pradedant vartojimą ir vartojant kartu su Exviera bei ombitasviru / paritapreviru / ritonaviru, jo dozę ir (arba) dozavimo dažnį reikia koreguoti pagal poreikį. Pacientus reikia dažnai tikrinti, ar neatsirado inkstų funkcijos pokyčių ar su takrolimuzu ar sirolimuzu susijusių nepageidaujamų poveikių. Papildomi dozavimo ir stebėjimo nurodymai pateikiami takrolimuzo ar sirolimuzo preparato charakteristikų santraukoje.

Specifinis poveikis skirtingiems genotipams

Rekomenduojamus gydymo planus pacientams, užsikrėtusiems skirtingų genotipų HCV, žr.

4.2skyriuje. Informaciją apie specifinį virusologinį ir klinikinį poveikį skirtingiems genotipams žr.

5.1skyriuje.

Dasabuviro veiksmingumas pacientams, užsikrėtusiems kitokio nei 1-ojo genotipo HCV, nenustatytas. Exviera negalima gydyti pacientų, užsikrėtusių kitokio nei 1-ojo genotipo infekcija.

Vartojimas kartu su kitais tiesioginio poveikio HCV veikiančiais antivirusiniais vaistiniais preparatais

Buvo nustatytas Exviera, vartojamo derinyje su ombitasviru / paritapreviru / ritonaviru kartu su ribavirinu ar be ribavirino, saugumas ir veiksmingumas. Exviera vartojimas kartu su kitais antivirusiniais vaistiniais preparatais netirtas, ir todėl tokio gydymo rekomenduoti negalima.

Pakartotinis gydymas

Dasabuviro veiksmingumas gydant pacientus, kurie anksčiau buvo gydyti dasabuviru arba vaistiniais preparatais, kuriems gali pasireikšti kryžminis atsparumas, neįrodytas.

Vartojimas kartu su statinais

Rozuvastatinas

Manoma, kad dasabuviras, vartojamas kartu su ombitasviru / paritapreviru / ritonaviru, padidina rozuvastatino ekspoziciją daugiau kaip 3 kartais. Jeigu gydymo laikotarpiu reikia gydyti rozuvastatinu, didžiausia rozuvastatino paros dozė turi būti 5 mg (žr. 4.5 skyriuje 2 lentelę).

Pitavastatinas ir fluvastatinas

Sąveikos tyrimų su pitavastatinu ir fluvastatinu neatlikta. Teoriškai, numatoma, kad dasabuviras, vartojamas kartu su ombitasviru / paritapreviru / ritonaviru, padidins pitavastatino ir fluvastatino ekspozicijas. Gydymo laikotarpiu rekomenduojama laikinai susilaikyti nuo pitavastatino / fluvastatino vartojimo. Jeigu gydymo laikotarpiu reikia gydyti statinais, galima skirti mažesnę pravastatino / rozuvastatino dozę (žr. 4.5 skyriuje 2 lentelę).

Pacientų, kartu užsikrėtusių ir ŽIV, gydymas

Exviera rekomenduojama vartoti derinyje su paritapreviru / ombitasviru / ritonaviru, o ritonaviras gali lemti proteazės inhibitoriams atsparių virusų atranką pacientų, kartu užsikrėtusių ir ŽIV, kuriems netaikoma antiretrovirusinė terapija, organizme. Pacientų, kartu užsikrėtusių ir ŽIV, kuriems netaikoma slopinamoji antiretrovirusinė terapija, negalima gydyti dasabuviru.

Jeigu kartu yra ŽIV infekcija, reikia atidžiai atsižvelgti į galimą vaistinių preparatų sąveiką (daugiau informacijos žr. 4.5 skyriuje 2 lentelėje).

Atazanavirą galima vartoti derinyje su dasabuviru ir ombitasviru / paritapreviru / ritonaviru, jeigu jie skiriami vartoti vienu metu. Pažymėtina, kad atazanavirą reikia vartoti be ritonaviro, kadangi 100 mg ritonaviro vieną kartą per parą dozė yra ombitasviro / paritapreviro / ritonaviro pastovių dozių derinio sudėtyje. Toks derinys yra susijęs su hiperbilirubinemijos (įskaitant akių geltą) rizikos padidėjimu, ypač jei ribavirinas yra hepatito C gydymo plano dalis.

Darunaviras (800 mg vieną kartą per parą), jei vartojamas tuo pačiu laiku kaip ir ombitasviras / paritapreviras / ritonaviras, gali būti vartojamas, jeigu nėra didelio atsparumo proteazės inhibitoriams

(sumažėjusi darunaviro ekspozija). Pažymėtina, kad darunavirą reikia vartoti be ritonaviro, kadangi 100 mg ritonaviro vieną kartą per parą dozė yra ombitasviro / paritapreviro / ritonaviro pastovių dozių derinio sudėtyje.

Apie kitokių nei atazanaviras ir darunaviras ŽIV proteazės inhibitorių vartojimą žr. ombitasviro / paritapreviro / ritonaviro preparato charakteristikų santraukoje.

Raltegraviro ekspozicija reikšmingai padidėja (2 kartus). Nedidelėje 12-24 savaites gydytų pacientų grupėje derinio vartojimas nebuvo susijęs su kokiomis nors ypatingomis saugumo problemomis.

Rilpiviriną vartojant derinyje su dasabuviru ir ombitasviru / paritapreviru / ritonaviru, rilpivirino ekspozicija reikšmingai padidėja (3 kartus), dėl to gali pailgėti QT intervalas. Pradėjus vartoti ŽIV proteazės inhibitorių (atazanavirą, darunavirą), rilpivirino ekspozija gali dar labiau padidėti, todėl jo vartoti nerekomenduojama. Rilpivirino reikia skirti atsargiai, pakartotinai registruojant EKG.

Kitokių nei rilpivirinas nenukleozidinių atvirkštinės transkriptazės inhibitorių (NNATI) (efavirenzo, etravirino ir nevirapino) vartoti negalima (žr. 4.3 skyrių).

Hepatito B viruso suaktyvėjimas

Buvo pranešta apie hepatito B viruso (HBV) suaktyvėjimo atvejus, kartais mirtinus, gydant tiesiogiai virusą veikiančiais vaistiniais preparatais ar pabaigus gydymą. Prieš pradedant gydymą, visiems pacientams būtina atlikti patikrą dėl HBV. HCV užsikrėtusiems pacientams, kurie yra kartu užsikrėtę ir HBV, yra HBV suaktyvėjimo rizika, todėl juos reikia stebėti ir gydyti vadovaujantis galiojančiomis klinikinėmis gairėmis.

Vaikų populiacija

Dasabuviro saugumas ir veiksmingumas vaikams ir jaunesniems kaip 18 metų paaugliams neištirti .

Duomenų nėra.

Laktozė

Exviera sudėtyje yra laktozės. Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Dasabuviras visada turi būti skiriamas vartoti kartu su ombitasviru / paritapreviru / ritonaviru.

Vartojami kartu, jie sąveikauja (žr. 5.2 skyrių), todėl į duomenis apie šių junginių sąveiką reikia atsižvelgti ir vertinant derinio sąveiką.

Farmakodinaminė sąveika

Dasabuvirą vartojant kartu su fermentų induktoriais, gali padidėti nepageidaujamų reakcijų ir ALT aktyvumo padidėjimo rizika (žr. 2 lentelę).

Dasabuvirą vartojant kartu su etinilestradioliu, gali padidėti ALT aktyvumo padidėjimo rizika (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius). Kontraindikuotini fermentų induktoriai yra išvardyti 4.3 skyriuje.

Farmakokinetinė sąveika

Galimas Exviera poveikis kitų vaistinių preparatų farmakokinetikai

Vaistinių preparatų sąveikos tyrimais in vivo buvo įvertintas gydymo deriniais, įskaitant ritonaviro, bendras poveikis. Šiame skyriuje aprašomi specifiniai nešikliai ir metabolizmą veikiantys fermentai, kuriuos veikia dasabuviras, vartojamas derinyje su ombitasviru / paritapreviru / ritonaviru. Apie galimą vaistinių preparatų sąveiką ir dozavimo rekomendacijas Exviera skiriant kartu su ombitasviru / paritapreviru / ritonaviru, žr. 2 lentelėje.

Vaistiniai preparatai, kurių metabolizmą veikia CYP3A4

Išsamią informaciją apie ombitasvirą / paritaprevirą / ritonavirą žr. preparato charakteristikų santraukoje (taip pat žr. 2 lentelę).

Vaistiniai preparatai, kuriuos perneša OATP (ang. Organic anion transporting polypeptides) šeimos nešikliai

Išsamią informaciją apie OATP1B1, OATP1B3 ir OATP2B1 substratus žr. ombitasviro / paritapreviro / ritonaviro preparato charakteristikų santraukoje (taip pat žr. 2 lentelę).

Vaistiniai preparatai, kuriuos perneša BCRP (ang. breast cancer resistance protein)

Dasabuviras yra BCRP inhibitorius in vivo. Dasabuvirą vartojant kartu su ombitasviru / paritapreviru / ritonaviru ir kartu su vaistiniais preparatais, kurie yra BCRP substratai, gali padidėti šių nešiklių substratų koncentracijos plazmoje, dėl to gali prireikti dozės keitimo / klinikinio stebėjimo. Tokie vaistiniai pereparatai yra sulfasalazinas, imanitibas ir kai kurie statinai (žr. 2 lentelę). Be to, 2 lentelėje taip pat pateiktos specifinės rekomendacijos rozuvastatinui, kuris buvo ištirtas vaistinių preparatų sąveikos tyrime.

Vaistiniai preparatai, kuriuos žarnyne perneša P glikoproteinas (P-gp)

Nors dasabuviras yra P-gp inhibitorius in vitro, nebuvo pastebėta reikšmingų P-gp substrato digoksino poveikio pokyčių, jį vartojant kartu su Exviera ir ombitasviru / paritapreviru / ritonaviru. Negalima paneigti, kad dėl P-gp slopinimo žarnyne dasabuviras didina sisteminę dabigatrano eteksilato ekspoziją.

Vaistiniai preparatai, metabolizuojami gliukuronizacijos būdu

Dasabuviras yra UGT1A1 (ang. Uridine 5'-diphospho-glucuronosyl-transferase) inhibitorius in vivo. Dasabuvirą vartojant kartu su vaistiniais preparatais, kurių metabolizmą labiausiai veikia UGT1A1, padidėja tokių vaistinių preparatų koncentracijos plazmoje. Vartojant siauro terapinio indekso vaistinius preparatus (pvz., levotiroksiną), rekomenduojamas įprastinis klinikinis stebėjimas. Be to, 2 lentelėje taip pat pateiktos specifinės rekomendacijos raltegravirui ir buprenorfinui, kurie buvo ištirti vaistinių preparatų sąveikos tyrimuose. Be to, buvo nustatyta, kad dasabuviras slopina UGT1A4, 1A6 ir žarnyno UGT2B7 in vitro, esant in vivo reikšmingoms koncentracijoms.

Vaistiniai preparatai, kurių metabolizmą veikia CYP2C19

Dasabuvirą ir ombitasvirą / paritaprevirą / ritonavirą vartojant kartu su vaistiniais preparatais, kurių metabolizmą veikia CYP2C19 (pvz.: lansoprazolu, ezomeprazolu, s-mefenitoinu), gali sumažėti jų ekspozicijos, todėl gali prireikti dozės keitimo / klinikinio stebėjimo. Vaistinių preparatų sąveikos tyrimuose įvertinti CYP2C19 substratai omeprazolas ir escitalopramas (2 lentelė).

Vaistiniai preparatai, kurių metabolizmą veikia CYP2C9

Dasabuviras, vartojamas kartu su ombitasviru / paritapreviru / ritonaviru, neveikė CYP2C9 substrato varfarino ekspozicijų. Nesitikima, kad reikėtų keisti kitų CYP2C9 substratų (nesteroidinių vaistų nuo uždegimo (NVNU) [pvz., ibuprofeno], vaistinių preparatų diabetui gydyti [pvz., glimepirido, glipizido]) dozes.

Vaistiniai preparatai, kurių metabolizmą veikia CYP2D6 arba CYP1A2

Dasabuviras, vartojamas kartu su ombitasviru / paritapreviru / ritonaviru, neveikė CYP2D6 / CYP1A2 substrato duloksetino ekspozicijų. Ciklobenzaprino, CYP1A2 substrato, ekspozicijos sumažėjo. Gali prireikti klinikinio stebėjimo ir keisti CYP1A2 substratų (pvz.: ciprofloksacino, ciklobenzaprino, teofilino ir kofeino) dozę. Nesitikima, kad reikėtų keisti CYP2D6 substratų (pvz.: dezipramino, metoprololio ir dekstrometorfano) dozes.

Vaistiniai preparatai, kurie šalinami per inkstus, dalyvaujant baltymams nešikliams

Sąveikos su tenofoviru (OAT1 substratu) nebuvimas parodė, kad dasabuviras neslopina organinių anijonų nešiklio (ang. organic anion transporter, OAT1) in vivo. In vitro tyrimai parodė, kad, esant kliniškai reikšmingoms koncentracijoms, dasabuviras nėra organinių katijonų nešiklių (ang. organic cation transporter, OCT2), organinių anijonų nešiklių (OAT3) ar įvairių vaistų ir toksinų šalinimo iš ląstelės nešiklių (ang. multidrug and toxin extrusion, MATE1 ir MATE2K) inhibitorius.

Nesitikima, kad dasabuviras darytų įtaką vaistiniams preparatams, kurie šalinami daugiausiai per inkstus, dalyvaujant šiems nešikliams (žr. 5.2 skyrių).

Galimas kitų vaistinių preparatų poveikis dasabuviro farmakokinetikai

Vaistiniai preparatai, kurie slopina CYP2C8

Dasabuviro vartojant kartu su vaistiniais preparatais, kurie slopina CYP2C8 (pvz.: teriflunomidu, deferasiroksu), gali padidėti dasabuviro koncentracijos plazmoje. Stiprių CYP2C8 inhibitorių vartoti kartu su dasabuviru negalima (žr. 4.3 skyrių ir 2 lentelę).

Fermentų induktoriai

Manoma, kad dasabuvirą vartojant kartu su vaistiniais preparatais, kurie yra vidutinio stiprumo ar stiprūs fermentų induktoriai, dasabuviro koncentracijos plazmoje ir jo terapinis poveikis sumažėja. Kontraindikuotini fermentų induktoriai išvardyti 4.3 skyriuje ir 2 lentelėje.

Dasabuviras yra P-gp ir BCRP substratas, o pagrindinis jo metabolitas M1 yra OCT1 substratas in vitro. Nesitikima, kad P-gp ir BCRP slopinimas kliniškai reikšmingai padidintų dasabuviro ekspozicijas (2 lentelė).

Visuose vaistinių preparatų sąveikos tyrimuose buvo kiekybiškai įvertintas dasabuviro metabolitas M1. Metabolito ekspozicijų pokyčiai iš esmės sutapo su stebėtais dasabuviro pokyčiais, išskyrus tyrimus su CYP2C8 inhibitoriumi gemfibroziliu, kai metabolito ekspozicijos sumažėjo beveik iki 95 %, ir CYP3A induktoriumi karbamazepinu, kai metabolito ekspozicijos sumažėjo tik iki 39 %.

Pacientai, gydomi vitamino K antagonistais

Gydymo Exviera kartu su ombitasviru / paritapreviru / ritonaviru metu gali pakisti kepenų funkcija, todėl rekomenduojama atidžiai sekti tarptautinio normalizuoto santykio (TNS) rodiklius.

Vaistinių preparatų sąveikos tyrimai

Exviera, vartojamo kartu su ombitasviru / paritapreviru / ritonaviru, vartojimo kartu su įvairiais vaistiniais preparatais rekomendacijos pateiktos 2 lentelėje.

Jeigu pacientas, vartodamas Exviera ir ombitasvirą / paritaprevirą / ritonavirą, jau vartoja vaistinį (- ius) preparatą (-us) arba pradeda vartoti vaistinį (-ius) preparatą (-us), su kuriais gali pasireikšti sąveika, gali tekti koreguoti kartu vartojamo (-ų) vaistinio (-ių) preparato (-ų) dozę arba tinkamai stebėti paciento klinikinę būklę (2 lentelė).

Jeigu dėl gydymo Exviera ir ombitasviru / paritapreviru / ritonaviru buvo pakeista kartu vartojamų vaistinių preparatų dozė, dozes vėl reikia koreguoti, baigus vartoti Exviera ir ombitasvirą / paritaprevirą / ritonavirą.

2 lentelėje yra nurodytas dasabuviro ir ombitasviro / paritapreviro / ritonaviro bei kartu vartojamų vaistinių preparatų poveikis jų koncentracijoms, išreikštas mažiausiųjų kvadratų vidurkių santykiu

(90 % pasikliautinasis intervalas).

Rodyklės kryptis rodo paritapreviro, ombitasviro, dasabuviro ir kartu vartojamo vaistinio preparato ekspozicijos pokytį (Cmax ir AUC) (↑ = padidėjimas daugiau kaip 20 %, ↓ = sumažėjimas daugiau kaip 20 %, ↔ = pokyčio nėra arba pokytis yra mažesnis kaip 20 %).

Tai nėra baigtinis sąrašas. Exviera vartojamas kartu su ombitasviru / paritapreviru / ritonaviru. Apie sąveiką su ombitasviru / paritapreviru / ritonaviru žr. preparato charakteristikų santraukoje.

2 lentelė. Exviera ir ombitasviro / paritapreviro / ritonaviro sąveika su kitais vaistiniais preparatais

Vaistinis

SKIRIAMAS

POVEIKIS

 

Cmax

AUC

Ctrough

Klinikinės

preparatas/

SU

 

 

 

 

 

pastabos

Galimas

 

 

 

 

 

 

 

sąveikos

 

 

 

 

 

 

 

mechanizmas

 

 

 

 

 

 

 

AMINOSALICILATAI

 

 

 

 

 

 

Sulfasalazinas

Exviera +

Netirta. Numatomas:

 

 

Sulfasalaziną

 

ombitasviras /

 

 

 

 

 

vartojant kartu su

Mechanizmas:

paritapreviras

sulfasalazino ↑

 

 

 

Exviera

paritapreviras,

/ ritonaviras

 

 

 

 

 

+

ritonaviras ir

 

 

 

 

 

 

ombitasviru /

dasabuviras

 

 

 

 

 

 

paritapreviru /

slopina

 

 

 

 

 

 

ritonaviru, reikia

BCRP.

 

 

 

 

 

 

imtis atsargumo

 

 

 

 

 

 

 

priemonių.

Vaistinis

SKIRIAMAS

POVEIKIS

 

Cmax

AUC

Ctrough

Klinikinės

preparatas/

SU

 

 

 

 

 

 

pastabos

Galimas

 

 

 

 

 

 

 

 

sąveikos

 

 

 

 

 

 

 

 

mechanizmas

 

 

 

 

 

 

 

 

ANTIARITMINIAI VAISTINIAI PREPARATAI

 

 

 

Digoksinas

Exviera +

digoksino ↔

 

1,15

1,16

1,01

Nors digoksino

 

ombitasviras /

 

 

 

(1,04-1,27)

(1,09-1,23)

(0,97-1,05)

dozės keisti

Vienkartinė

paritapreviras

dasabuviro

 

0,99

0,97

0,99

nereikia,

0,5 mg dozė

/ ritonaviras

 

(0,92-1,07)

(0,91-1,02)

(0,92-1,07)

rekomenduojama

 

 

ombitasviro

 

1,03

1,00

0,99

stebėti digoksino

Mechanizmas:

 

 

(0,97-1,10)

(0,98-1,03)

(0,96-1,02)

koncentracijas

dasabuviras,

 

paritapreviro

 

 

 

 

serume.

paritapreviras

 

 

0,92

0,94

0,92

 

ir ritonaviras

 

 

 

 

(0,80-1,06)

(0,81-1,08)

(0,82-1,02)

 

slopina P-gp.

 

 

 

 

 

 

 

 

ANTIBIOTIKAI (SISTEMINIO VARTOJIMO)

 

 

 

Sulfametoksa

Exviera +

sulfametoks

 

1,21

1,17

1,15

Exviera +

zolas,

ombitasviras /

azolo ↑,

 

(1,15-1,28)

(1,14-1,20)

(1,10-1,20)

ombitasviro /

trimetoprimas

 

 

 

 

 

 

 

paritapreviro /

paritapreviras /

trimetoprim

 

 

1,17

1,22

1,25

 

 

800/160 mg

ritonaviras

o ↑

 

(1,12-1,22)

(1,18-1,26)

(1,19-1,31)

ritonaviro dozės

 

dasabuviro

 

 

1,15

1,33

 

keisti nereikia.

du kartus per

 

 

ND

parą

 

 

 

(1,02-1,31)

(1,23-1,44)

 

 

 

 

 

Mechanizmas:

 

ombitasviro

 

0,88

0,85

ND

 

 

 

 

(0,83-0,94)

(0,80-0,90)

 

 

 

 

 

dasabuviro

 

 

 

 

 

 

 

 

 

paritaprevir

 

 

0,78

0,87

ND

 

ekspozicijos

 

 

 

 

o ↓

 

 

(0,61-1,01)

(0,72-1,06)

 

 

padidėjimas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

galimai dėl to,

 

 

 

 

 

 

 

 

kad

 

 

 

 

 

 

 

 

trimetoprimas

 

 

 

 

 

 

 

 

slopina

 

 

 

 

 

 

 

 

CYP2C8

 

 

 

 

 

 

 

 

PRIEŠVĖŽINIAI

VAISTINIAI

PREPARATAI

 

 

 

 

Enzalutamida

Exviera +

Netirta. Numatomas:

 

 

Vartoti kartu

s

ombitasviras /

dasabuviro ↓

 

 

 

negalima (žr.

Mitotanas

paritapreviras

 

 

 

4.3 skyrių)

/ ritonaviras

ombitasviro ↓

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mechanizmas:

 

paritapreviro ↓

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

enzalutamidas

 

 

 

 

 

 

 

 

ar mitotanas

 

 

 

 

 

 

 

 

sužadina

 

 

 

 

 

 

 

 

CYP3A4.

 

 

 

 

 

 

 

 

Imatinibas

Exviera +

Netirta. Numatomas:

 

 

Rekomenduojama

Mechanizmas:

ombitasviras /

imatinibo

 

 

 

stebėti klinikinę

paritapreviras

 

 

 

būklę ir skirti

paritapreviras,

/ ritonaviras

 

 

 

 

 

 

mažesnes

ritonaviras ir

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

imatinibo dozes.

dasabuviras

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

slopina

 

 

 

 

 

 

 

 

BCRP.

 

 

 

 

 

 

 

 

ANTIKOAGULIANTAI

 

 

 

 

 

 

 

Varfarinas

Exviera +

R-varfarino

 

1,05

0,88

0,94

Nors pokyčių

Vienkartinė

ombitasviras /

 

(0,95-1,17)

(0,81-0,95)

(0,84-1,05)

varfarino

5 mg dozė ir

paritapreviras

S-varfarino

 

0,96

0,88

0,95

farmakokinetikai

kiti vitamino

/ ritonaviras

 

(0,85-1,08)

(0,81-0,96)

(0,88-1,02)

nesitikima,

K antagonistai

 

Dasabuviro

 

0,97

0,98

1,03

rekomenduojama

Vaistinis

SKIRIAMAS

POVEIKIS

 

Cmax

AUC

Ctrough

Klinikinės

preparatas/

SU

 

 

 

 

 

pastabos

Galimas

 

 

 

 

 

 

 

sąveikos

 

 

 

 

 

 

 

mechanizmas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(0,89-1,06)

(0,91-1,06)

(0,94-1,13)

stebėti TNS su

 

 

ombitasviro

 

0,94

0,96

0,98

visais vitamino K

 

 

 

(0,89-1,00)

(0,93-1,00)

(0,95-1,02)

antagonistais. To

 

 

paritapreviro

 

0,98

1,07

0,96

reikia dėl galimo

 

 

 

(0,82-1,18)

(0,89-1,27)

(0,85-1,09)

kepenų funkcijos

 

 

 

 

 

 

 

pokyčio gydymo

 

 

 

 

 

 

 

Exviera ir

 

 

 

 

 

 

 

ombitasviru /

 

 

 

 

 

 

 

paritapreviru /

 

 

 

 

 

 

 

ritonaviru.

Dabigatrano

Exviera +

Netirta. Numatomas:

 

 

Exviera +

eteksilatas

ombitasviras /

dabigatrano eteksilato

 

 

ombitasviras /

 

paritapreviras

 

 

paritapreviras /

Mechanizmas:

/ ritonaviras

 

 

 

 

 

ritonaviras gali

paritapreviras

 

 

 

 

 

 

didinti

ir ritonaviras

 

 

 

 

 

 

dabigatrano

slopina

 

 

 

 

 

 

eteksilato

žarnyno P-gp.

 

 

 

 

 

 

koncentracijas

 

 

 

 

 

 

 

plazmoje. Vartoti

 

 

 

 

 

 

 

atsargiai.

 

 

 

 

 

 

PRIEŠTRAUKULINIAI VAISTINIAI PREPARATAI

 

 

 

Karbamazepi-

Exviera +

karbamazepi

 

1,10

1,17

1,35

Vartoti kartu

nas

ombitasviras /

no ↔

 

(1,07-1,14)

(1,13-1,22)

(1,27-1,45)

negalima (žr. 4.3

 

paritapreviras

karbamazepi

 

0,84

0,75

0,57

skyrių).

200 mg vieną

/ ritonaviras

no10, 11-

 

(0,82-0,87)

(0,73-0,77)

(0,54-0,61)

 

kartą per parą,

 

epoksido ↓

 

 

 

 

 

vėliau –

 

dasabuviro ↓

 

0,45

0,30

ND

 

200 mg du

 

 

 

(0,41-0,50)

(0,27-0,33)

 

 

kartus per

 

ombitasviro

 

0,69

0,69

ND

 

parą.

 

 

(0,61-0,78)

(0,64-0,74)

 

 

Mechanizmas:

 

paritapreviro

 

0,34

0,30

ND

 

 

 

(0,25-0,48)

(0,23-0,38)

 

 

karbamazepi-

 

 

 

 

 

 

 

nas sužadina

 

 

 

 

 

 

 

CYP3A4.

 

 

 

 

 

 

 

Fenobarbitalis

Exviera +

Netirta. Numatomas:

 

 

Vartoti kartu

 

ombitasviras /

dasabuviro ↓

 

 

 

negalima (žr. 4.3

Mechanizmas:

paritapreviras

 

 

 

skyrių).

fenobarbitalis

/ ritonaviras

paritapreviro ↓

 

 

 

 

sužadina

 

ombitasviro ↓

 

 

 

 

CYP3A4.

 

 

 

 

 

 

 

Fenitoinas

Exviera +

Netirta. Numatomas:

 

 

Vartoti kartu

 

ombitasviras /

dasabuviro ↓

 

 

 

negalima (žr. 4.3

Mechanizmas:

paritapreviras

 

 

 

skyrių).

fenitoinas

/ ritonaviras

paritapreviro ↓

 

 

 

 

sužadina

 

ombitasviro ↓

 

 

 

 

CYP3A4.

 

 

 

 

 

 

 

Vaistinis

SKIRIAMAS

POVEIKIS

Cmax

AUC

Ctrough

Klinikinės

preparatas/

SU

 

 

 

 

pastabos

Galimas

 

 

 

 

 

 

sąveikos

 

 

 

 

 

 

mechanizmas

 

 

 

 

 

 

S-

Exviera +

Netirta. Numatomas:

 

 

Reikia stebėti

mefenitoinas

ombitasviras /

S-mefenitoino

 

 

klinikinę būklę ir

 

paritapreviras

 

 

gali prireikti keisti

Mechanizmas:

/ ritonaviras

 

 

 

 

s-mefenitoino

ritonaviras

 

 

 

 

 

dozę.

sužadina

 

 

 

 

 

 

CYP2C19.

 

 

 

 

 

 

ANTIDEPRESANTAI

 

 

 

 

 

Escitalopra-

Exviera +

Escitalopra-

1,00

0,87

ND

Escitalopramo

mas

ombitasviras /

mo ↔

(0,96-1,05)

(0,80-0,95)

 

dozės keisti

 

paritapreviras

S-desmetil

1,15

1,36

ND

nereikia.

Vienkartinė

/ ritonaviras

citalopramo

(1,10-1,21)

(1,03-1,80)

 

 

10 mg dozė

 

 

 

 

 

 

 

dasabuviro

1,10

1,01

0,89

 

 

 

(0,95-1,27)

(0,93-1,10)

(0,79-1,00)

 

 

 

ombitasviro

1,09

1,02

0,97

 

 

 

(1,01-1,18)

(1,00-1,05)

(0,92-1,02)

 

 

 

paritapreviro

1,12

0,98

0,71

 

 

 

(0,88-1,43)

(0,85-1,14)

(0,56-0,89)

 

Duloksetinas

Exviera +

duloksetino

0,79

0,75

ND

Duloksetino dozės

 

ombitasviras /

(0,67-0,94)

(0,67-0,83)

 

keisti nereikia.

Vienkartinė

paritapreviras

dasabuviro

0,94

0,92

0,88

Exviera +

60 mg dozė

/ ritonaviras

(0,81-1,09)

(0,81-1,04)

(0,76-1,01)

 

 

ombitasviro

0,98

1,00

1,01

ombitasviro /

 

 

(0,88-1,08)

(0,95-1,06)

(0,96-1,06)

paritapreviro /

 

 

paritapreviro

0,79

0,83

0,77

ritonaviro dozės

 

 

(0,53-1,16)

(0,62-1,10)

(0,65-0,91)

keisti nereikia.

 

 

 

 

 

 

 

PRIEŠGRYBELINIAI VAISTINIAI PREPARATAI

 

 

 

Ketokonazo-

Exviera +

Ketokonazo-

1,15

2,17

ND

Vartoti kartu

las

ombitasviras /

lo ↑

(1,09-1,21)

(2,05-2,29)

 

negalima (žr.

 

paritapreviras

dasabuviro ↑

1,16

1,42

ND

ombitasviro /

400 mg vieną

/ ritonaviras

 

(1,03-1,32)

(1,26-1,59)

 

paritapreviro /

kartą per parą

 

ombitasviro

0,98

1,17

ND

ritonaviro

 

 

(0,90-1,06)

(1,11-1,24)

 

preparato

Mechanizmas:

 

paritapreviro

1,37

1,98

ND

charakteristikų

ketokonazolas

 

(1,11-1,69)

(1,63-2,42)

 

santrauką).

ir

 

 

 

 

 

 

paritapreviras

 

 

 

 

 

 

/ ritonaviras

 

 

 

 

 

 

/ombitasviras

 

 

 

 

 

 

slopina

 

 

 

 

 

 

CYP3A4 / P-

 

 

 

 

 

 

gp.

 

 

 

 

 

 

Vaistinis

SKIRIAMAS

POVEIKIS

 

Cmax

AUC

Ctrough

Klinikinės

preparatas/

SU

 

 

 

 

 

 

pastabos

Galimas

 

 

 

 

 

 

 

 

sąveikos

 

 

 

 

 

 

 

 

mechanizmas

 

 

 

 

 

 

 

 

VAISTINIAI PREPARATAI, MAŽINANTYS LIPIDŲ KONCENTRACIJĄ KRAUJYJE

Gemfibrozilis

Exviera +

dasabuviro ↑

 

2,01

11,25

ND

Vartoti kartu

600 mg du

paritapreviras

 

 

 

(1,71-2,38)

(9,05-

 

negalima (žr. 4.3

kartus per

/ ritonaviras

 

 

 

 

13,99)

 

skyrių).

parą

 

paritapreviro

 

1,21

1,38

ND

 

Mechanizmas:

 

 

(0,94-1,57)

(1,18-1,61)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dasabuviro

 

 

 

 

 

 

 

 

ekspozicijos

 

 

 

 

 

 

 

 

padidėjimas,

 

 

 

 

 

 

 

 

nes

 

 

 

 

 

 

 

 

gemfibrozilis

 

 

 

 

 

 

 

 

slopina

 

 

 

 

 

 

 

 

CYP2C8, ir

 

 

 

 

 

 

 

 

galimas

 

 

 

 

 

 

 

 

paritapreviro

 

 

 

 

 

 

 

 

koncentracijos

 

 

 

 

 

 

 

 

padidėjimas,

 

 

 

 

 

 

 

 

nes

 

 

 

 

 

 

 

 

gemfibrozilis

 

 

 

 

 

 

 

 

slopina

 

 

 

 

 

 

 

 

OATP1B1.

 

 

 

 

 

 

 

 

ANTIMIKOBAKTERINIAI (ANTITUBERKULIOZINIAI) VAISTINIAI PREPARATAI

Rifampicinas

Exviera +

Netirta. Numatomas:

 

 

Vartoti kartu

Mechanizmas:

ombitasviras/

dasabuviro ↓

 

 

 

negalima (žr. 4.3

paritapreviras

 

 

 

skyrių).

rifampicinas

/ ritonaviras

ombitasviro ↓

 

 

 

 

sužadina

 

paritapreviro ↓

 

 

 

 

CYP3A4/CY

 

 

 

 

 

 

 

 

P2C8.

 

 

 

 

 

 

 

 

BIGUANIDAS, GERIAMIEJI VAISTAI NUO HIPERGLIKEMIJOS

 

 

Metforminas

Exviera +

metformino

 

0,77

0,90

ND

Metforminą

500 mg

ombitasviras/

 

(0,71-0,83)

(0,84-0,97)

 

vartojant su

paritapreviras

dasabuviro

 

 

0,83

0,86

0,95

Exviera +

vienkartinė

 

/ ritonaviras

 

 

(0,74-0,93)

(0,78-0,94)

(0,84-1,07)

ombitasviru /

dozė

 

 

ombitasviro

 

 

0,92

1,01

1,01

paritapreviru /

 

 

 

 

 

 

(0,87-0,98)

(0,97-1,05)

(0,98-1,04)

ritonaviru dozės

 

 

paritaprevir

 

0,63

0,80

1,22

keisti nereikia.

 

 

o ↓

 

(0,44-0,91)

(0,61-1,03)

(1,13-1,31)

 

KALCIO KANALŲ BLOKATORIAI

 

 

 

 

Amlodipinas

Exviera +

amlodipino

 

1,26

2,57

ND

Amlodipino dozės

 

ombitasviras /

 

(1,11-1,44)

(2,31-2,86)

 

sumažinimas 50

Vienkartinė

paritapreviras

dasabuviro

 

1,05

1,01

0,95

% ir klinikinio

5 mg dozė

/ ritonaviras

 

(0,97-1,14)

(0,96-1,06)

(0,89-1,01)

poveikio

 

 

ombitasviro

 

1,00

1,00

1,00

pacientams

Mechanizmas:

 

 

(0,95-1.06)

(0,97-1,04)

(0,97-1,04)

stebėjimas.

ritonaviras

 

paritapreviro

 

0,77

0,78

0,88

 

slopina

 

 

(0,64-0,94)

(0,68-0,88)

(0,80-0,95)

 

CYP3A4.

 

 

 

 

 

 

 

 

Vaistinis

SKIRIAMAS

POVEIKIS

Cmax

AUC

Ctrough

Klinikinės

preparatas/

SU

 

 

 

 

 

pastabos

Galimas

 

 

 

 

 

 

 

sąveikos

 

 

 

 

 

 

 

mechanizmas

 

 

 

 

 

 

 

KONTRACEPTIKAI

 

 

 

 

 

 

Etinilestradio-

Exviera +

etinilestradio

1,16

1,06

1,12

Etinilestradiolio

lis /

ombitasviras /

lio ↔

(0,90-1,50)

(0,96-1,17)

(0,94-1,33)

turinčių geriamųjų

norgestimatas

paritapreviras

Norgestimato metabolitai:

 

 

kontraceptikų

 

/ ritonaviras

norgestrelio

2,26

2,54

2,93

vartoti kartu

0,035/0,25 mg

 

(1,91-2,67)

(2,09-3,09)

(2,39-3,57)

negalima

vieną kartą

 

norelgestrom

2,01

2,60

3,11

(žr. 4.3 skyrių).

per parą

 

ino ↑

(1,77-2,29)

(2,30-2,95)

(2,51-3,85)

 

Mechanizmas:

 

dasabuviro ↓

0,51

0,48

0,53

 

 

 

 

(0,22-1,18)

(0,23-1,02)

(0,30-0,95)

 

paritapreviras,

 

ombitasviro

1,05

0,97

1,00

 

ombitasviras

 

(0,81-1,35)

(0,81-1,15)

(0,88- ,12)

 

ir dasabuviras

 

paritapreviro

0,70

0,66

0,87

 

gali slopinti

 

(0,40-1,21)

(0,42-1,04)

(0,67-1,14)

 

UGT .

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Noretindronas

Exviera +

noretindrono

0,83

0,91

0,85

Noretindrono arba

(vien

ombitasviras /

(0,69-1,01)

(0,76-1,09)

(0,64-1,13)

Exviera +

progestino

paritapreviras

dasabuviro

1,01

0,96

0,95

ombitasviro /

tabletė)

/ ritonaviras

(0,90-1,14)

(0,85-1,09)

(0,80-1,13)

paritapreviro /

0,35 mg vieną

 

ombitasviro

1,00

0,99

0,97

ritonaviro dozės

kartą per parą

 

(0,93-1,08)

(0,94-1,04)

(0,90-1,03)

keisti nereikia.

 

 

paritapreviro

1,24

1,23

1,43

 

 

 

(0,95-1,62)

(0,96-1,57)

(1,13-1,80)

 

DIURETIKAI

 

 

 

 

 

 

 

Furozemidas

Exviera +

furozemido

1,42

1,08

ND

Klinikinio

 

ombitasviras /

(1,17-1,72)

(1,00-1,17)

 

poveikio

Vienkartinė

paritapreviras

 

 

 

 

 

pacientams

20 mg dozė

/ ritonaviras

dasabuviro

1,12

1,09

1,06

stebėjimas; gali

 

 

(0,96-1,31)

(0,96-1,23)

(0,98-1,14)

prireikti sumažinti

Mechanizmas:

 

ombitasviro

1,14

1,07

1,12

furozemido dozę

paritapreviras,

 

(1,03-1,26)

(1,01-1,12)

(1,08-1,16)

iki 50 %.

ombitasviras

 

paritapreviro

0,93

0,92

1,26

Exviera +

ir dasabuviras

 

(0,63-1,36)

(0,70-1,21)

(1,16-1,38)

gali slopinti

 

 

 

 

 

 

ombitasviro /

UGT1A1.

 

 

 

 

 

 

paritapreviro /

 

 

 

 

 

 

 

ritonaviro dozės

 

 

 

 

 

 

 

keisti nereikia.

ANTVIRUSINIAI VAISTINIAI PREPARATAI NUO HCV

 

 

 

Sofosbuviras

Exviera +

sofosbuviro

 

1,61

2,12

ND

Sofosbuviro dozės

 

ombitasviras /

 

(1,38-1,88)

(1,91-2,37)

 

vartojant su

400 mg vieną

paritapreviras

GS-331007

 

1,02

1,27

ND

Exviera +

kartą per parą

/ ritonaviras

 

(0,90-1,16)

(1,14-1,42)

 

ombitasviru /

 

 

dasabuviro

 

1,09

1,02

0,85

paritapreviru /

Mechanizmas:

 

 

(0,98-1,22)

(0,95-1,10)

(0,76-0,95)

ritonaviru keisti

Paritapreviras,

 

ombitasviro

 

0,93

0,93

0,92

nereikia

ritonaviras ir

 

 

(0,84-1,03)

(0,87-0,99)

(0,88-0,96)

 

dasabuviras

 

paritaprevir

 

0,81

0,85

0,82

 

slopina BCRP

 

o ↔

 

(0,65-1,01)

(0,71-1,01)

(0,67-1,01)

 

ir P-gp

 

 

 

 

 

 

 

Vaistinis

SKIRIAMAS

POVEIKIS

 

Cmax

AUC

Ctrough

Klinikinės

preparatas/

SU

 

 

 

 

 

pastabos

Galimas

 

 

 

 

 

 

 

sąveikos

 

 

 

 

 

 

 

mechanizmas

 

 

 

 

 

 

 

ŽOLINIAI PREPARATAI

 

 

 

 

 

 

Jonažolė

Exviera +

Netirta. Numatomas:

 

 

Vartoti kartu

(hypericum

ombitasviras /

dasabuviro ↓

 

 

 

negalima

perforatum)

paritapreviras

 

 

 

(žr. 4.3 skyrių).

 

/ ritonaviras

ombitasviro ↓

 

 

 

 

Mechanizmas:

 

paritapreviro ↓

 

 

 

 

jonažolė

 

 

 

 

 

 

 

sužadina

 

 

 

 

 

 

 

CYP3A4.

 

 

 

 

 

 

 

ANTIVIRUSINIAI VAISTINIAI PREPARATAI ŽIV GYDYMUI: PROTEAZIŲ INHIBITORIAI

Bendruosius komentarus apie pacientų, kartu užsikrėtusių ir ŽIV, gydymą, įskaitant skirtingų antiretrovirusinių gydymo planų, kurie gali būti taikomi, aptarimą, žr. 4.4 skyriuje (“Pacientų, kartu užsikrėtusių ir ŽIV, gydymas”) ir ombitasviro / paritapreviro /ritonaviro preparato charakteristikų santraukoje.

Atazanaviras

Exviera +

atazanaviro

0,91

1,01

0,90

Vartojant kartu su

 

ombitasviras /

(0,84-0,99)

(0,93-1,10)

(0,81-1,01)

su Exviera +

300 mg vieną

paritapreviras

dasabuviro

0,83

0,82

0,79

ombitasviru /

kartą per parą

/ ritonaviras

(0,71-0,96)

(0,71-0,94)

(0,66-0,94)

paritapreviru /

(vartojamas

 

ombitasviro

0,77

0,83

0,89

ritonaviru,

tuo pačiu

 

(0,70-0,85)

(0,74-0,94)

(0,78-1,02)

rekomenduojama

laiku)

 

paritapreviro

1,46

1,94

3,26

atazanaviro dozė

Mechanizmas:

 

(1,06-1,99)

(1,34-2,81)

(2,06-5,16)

yra 300 mg, be

gali padidėti

 

 

 

 

 

ritonaviro.

paritapreviro

 

 

 

 

 

Atazanavirą reikia

ekspozicija,

 

 

 

 

 

vartoti tuo pačiu

nes

 

 

 

 

 

laiku, kaip ir

atazanaviras

 

 

 

 

 

Exviera +

slopina

 

 

 

 

 

ombitasvirą /

OATP.

 

 

 

 

 

paritaprevirą /

 

 

 

 

 

 

ritonavirą.

 

 

 

 

 

 

Ritonaviro dozė,

 

 

 

 

 

 

esanti ombitasviro

 

 

 

 

 

 

/ paritapreviro /

 

 

 

 

 

 

ritonaviro

 

 

 

 

 

 

preparato

 

 

 

 

 

 

sudėtyje,

 

 

 

 

 

 

pagreitina

 

 

 

 

 

 

atazanaviro

 

 

 

 

 

 

farmakokinetiką.

 

 

 

 

 

 

Exviera +

 

 

 

 

 

 

ombitasviro/parita

 

 

 

 

 

 

previro/ritonaviro

 

 

 

 

 

 

dozės keisti

 

 

 

 

 

 

nereikia.

 

 

 

 

 

 

Atazanaviro ir

 

 

 

 

 

 

ombitasviro /

 

 

 

 

 

 

paritapreviro /

 

 

 

 

 

 

ritonaviro +

 

 

 

 

 

 

dasabuviro

Vaistinis

SKIRIAMAS

POVEIKIS

Cmax

AUC

Ctrough

Klinikinės

preparatas/

SU

 

 

 

 

pastabos

Galimas

 

 

 

 

 

 

sąveikos

 

 

 

 

 

 

mechanizmas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

derinys didina

 

 

 

 

 

 

bilirubino

 

 

 

 

 

 

koncentraciją,

 

 

 

 

 

 

ypač jeigu

 

 

 

 

 

 

ribavirinas yra

 

 

 

 

 

 

hepatito C

 

 

 

 

 

 

gydymo plano

 

 

 

 

 

 

dalis (žr. 4.4 ir 4.8

 

 

 

 

 

 

skyrius).

Atazanaviras /

Exviera +

atazanaviro

1,02

1,19

1,68

 

ritonaviras

ombitasviras /

(0,92-1,13)

(1,11-1,28)

(1,44-1,95)

 

 

paritapreviras

dasabuviro

0,81

0,81

0,80

 

300 / 100 mg

/ ritonaviras

(0,73-0,91)

(0,71-0,92)

(0,65-0,98)

 

vieną kartą

 

 

 

 

 

 

per parą

 

ombitasviro

0,83

0,90

1,00

 

(vartojama

 

(0,72-0,96)

(0,78-1,02)

(0,89-1,13)

 

vakare)

 

paritapreviro

2,19

3,16

11,95

 

Mechanizmas:

 

(1,61-2,98)

(2,40-4,17)

(8,94-5,98)

 

 

 

 

 

 

 

gali padidėti

 

 

 

 

 

 

paritapreviro

 

 

 

 

 

 

ekspozicijos

 

 

 

 

 

 

dėl to, kad

 

 

 

 

 

 

atazanaviras

 

 

 

 

 

 

slopina

 

 

 

 

 

 

OATP1B1 /

 

 

 

 

 

 

B3 ir CYP3A

 

 

 

 

 

 

ir papildomos

 

 

 

 

 

 

ritonaviro

 

 

 

 

 

 

dozės slopina

 

 

 

 

 

 

CYP3A.

 

 

 

 

 

 

Darunaviras

Exviera +

darunaviro

0,92

0,76

0,52

Vartojant tuo

 

ombitasviras /

(0,87-0,98)

(0,71-0,82)

(0,47-0,58)

pačiu laiku kaip ir

800 mg vieną

paritapreviras

dasabuviro

1,10

0,94

0,90

ombitasvirą /

kartą per parą

/ ritonaviras

(0,88-1,37)

(0,78-1,14)

(0,76-1,06)

paritaprevirą

(vartojamas

 

ombitasviro

0,86

0,86

0,87

/ritonavirą +

tuo pačiu

 

(0,77-0,95)

(0,79-0,94)

(0,82-0,92)

dasabuvirą,

laiku)

 

paritapreviro

1,54

1,29

1,30

rekomenduojama

 

 

(1,14-2,09)

(1,04-1,61)

(1,09-1,54)

darunaviro dozė

Mechanizmas:

 

 

 

 

 

yra 800 mg vieną

nežinomas.

 

 

 

 

 

kartą per parą, be

 

 

 

 

 

 

ritonaviro

 

 

 

 

 

 

(ritonaviro dozė,

 

 

 

 

 

 

esanti ombitasviro

 

 

 

 

 

 

/ paritapreviro /

 

 

 

 

 

 

ritonaviro

 

 

 

 

 

 

preparato

 

 

 

 

 

 

sudėtyje,

 

 

 

 

 

 

pagreitins

 

 

 

 

 

 

darunaviro

Vaistinis

SKIRIAMAS

POVEIKIS

Cmax

AUC

Ctrough

Klinikinės

preparatas/

SU

 

 

 

 

pastabos

Galimas

 

 

 

 

 

 

sąveikos

 

 

 

 

 

 

mechanizmas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

farmakokinetiką).

 

 

 

 

 

 

Tokį gydymo

 

 

 

 

 

 

planą galima

 

 

 

 

 

 

taikyti, jeigu nėra

 

 

 

 

 

 

didelio atsparumo

 

 

 

 

 

 

proteazės

 

 

 

 

 

 

inhibitoriams (t.

 

 

 

 

 

 

y. nėra atsparumo

 

 

 

 

 

 

darunavirui

 

 

 

 

 

 

mutacijų), taip pat

 

 

 

 

 

 

žr. 4.4 skyrių.

 

 

 

 

 

 

Nerekomenduoja

 

 

 

 

 

 

ma darunaviro

 

 

 

 

 

 

vartoti kartu su

 

 

 

 

 

 

ombitasviru /

 

 

 

 

 

 

paritapreviru /

 

 

 

 

 

 

ritonaviru +

 

 

 

 

 

 

dasabuviru

 

 

 

 

 

 

pacientams,

 

 

 

 

 

 

kuriems

 

 

 

 

 

 

pasireiškia didelis

 

 

 

 

 

 

atsparumas

 

 

 

 

 

 

proteazės

 

 

 

 

 

 

inhibitoriams.

 

 

 

 

 

 

Exviera +

 

 

 

 

 

 

ombitasviro /

 

 

 

 

 

 

paritapreviro /

 

 

 

 

 

 

ritonaviro dozės

 

 

 

 

 

 

keisti nereikia.

 

 

 

 

 

 

 

Darunaviras /

Exviera +

darunaviro

0,87

0,80

0,57

 

ritonaviras

ombitasviras /

(0,79-0,96)

(0,74-0,86)

(0,48-0,67)

 

 

paritapreviras

dasabuviro ↓

0,84

0,73

0,54

 

600/100 mg

/ ritonaviras

 

(0,67-1,05)

(0,62-0,86)

(0,49-0,61)

 

du kartus per

 

ombitasviro

0,76

0,73

0,73

 

parą

 

(0,65-0,88)

(0,66-0,80)

(0,64-0,83)

 

Mechanizmas:

 

paritapreviro

0,70

0,59

0,83

 

 

(0,43-1,12)

(0,44-0,79)

(0,69-1,01)

 

nežinomas

 

 

 

 

 

 

Darunaviras /

Exviera +

darunaviro ↑

0,79

1,34

0,54

 

ritonaviras

ombitasviras /

 

(0,70-0,90)

(1,25-1,43)

(0,48-0,62)

 

 

paritapreviras

dasabuviro ↓

0,75

0,72

0,65

 

800/100 mg

/ ritonaviras

 

(0,64-0,88)

(0,64-0,82)

(0,58-0,72)

 

vieną kartą

 

ombitasviro

0,87

0,87

0,87

 

per parą

 

(0,82-0,93)

(0,81-0,93)

(0,80-0,95)

 

(vartojama

 

paritapreviro

0,70

0,81

1,59

 

 

(0,50-0,99)

(0,60-1,09)

(1,23-2,05)

 

vakare)

 

 

 

 

 

 

Vaistinis

SKIRIAMAS

POVEIKIS

Cmax

AUC

Ctrough

Klinikinės

preparatas/

SU

 

 

 

 

pastabos

Galimas

 

 

 

 

 

 

sąveikos

 

 

 

 

 

 

mechanizmas

 

 

 

 

 

 

Mechanizmas:

 

 

 

 

 

 

nežinomas

 

 

 

 

 

 

Lopinaviras /

Exviera +

lopinaviro

0,87

0,94

1,15

400/100 mg

ritonaviras

ombitasviras /

(0,76-0,99)

(0,81-1,10)

(0,93-1,42)

lopinaviro /

 

paritapreviras

dasabuviro

0,99

0,93

0,68

ritonaviro du

400/100 mg

/ ritonaviras

(0,75-1,31)

(0,75-1.15)

(0,57-0,80)

kartus per parą

du kartus per

 

ombitasviro

1,14

1,17

1,24

arba 800/200 mg

parą 1

 

(1,01-1,28)

(1,07-1,28)

(1,14-1,34)

vieną kartą per

 

 

paritapreviro

2,04

2,17

2,36

parą negalima

Mechanizmas:

 

(1,30-3,20)

(1,63-2,89)

(1,00-5,55)

vartoti kartu su

gali padidėti

 

 

 

 

 

dasabuviru ir

paritapreviro

 

 

 

 

 

ombitasviru /

ekspozicijos,

 

 

 

 

 

paritapreviru /

nes

 

 

 

 

 

ritonaviru, nes

lopinaviras ir

 

 

 

 

 

padidėja

didesnės

 

 

 

 

 

paritapreviro

ritonaviro

 

 

 

 

 

ekspozicijos (žr.

dozės slopina

 

 

 

 

 

ombitasviro /

CYP3A /

 

 

 

 

 

paritapreviro /

šalinimo iš

 

 

 

 

 

ritonaviro

ląstelės

 

 

 

 

 

preparato

nešiklius.

 

 

 

 

 

charakteristikų

 

 

 

 

 

 

santrauką).

 

 

 

 

 

 

 

ANTIVIRUSINIAI VAISTINIAI PREPARATAI ŽIV GYDYMUI:

NENUKLEOZIDINIAI

ATVIRKŠTINĖS TRANSKRIPTAZĖS INHIBITORIAI

 

 

 

Rilpivirinas 2

Exviera +

rilpivirino ↑

2,55

3,25

3,62

Galima apgalvotai

 

ombitasviras /

 

(2,08-3,12)

(2,80-3,77)

(3,12-4,21)

skirti Exviera ir

25 mg vieną

paritapreviras

dasabuviro

1,18

1,17

1,10

ombitasvirą /

kartą per parą,

/ ritonaviras

(1,02-1,37)

(0,99-1,38)

(0,89-1,37)

paritaprevirą /

skiriant ryte

 

 

 

 

 

ritonavirą kartu su

su maistu

 

ombitasviro

1,11

1,09

1,05

rilpivirinu vieną

 

 

(1,02-1,20)

(1,04-1,14)

(1,01-1,08)

kartą per parą tik

 

 

paritapreviro

1,30

1,23

0,95

pacientams,

Mechanizmas:

 

(0,94-1,81)

(0,93-1,64)

(0,84-1,07)

kuriems nėra

ritonaviras

 

 

 

 

 

žinomo QT

slopina

 

 

 

 

 

intervalo

CYP3A.

 

 

 

 

 

pailgėjimo ir

 

 

 

 

 

 

kuriems nėra

 

 

 

 

 

 

skiriami kiti

 

 

 

 

 

 

vaistiniai

 

 

 

 

 

 

preparatai,

 

 

 

 

 

 

galintys ilginti QT

 

 

 

 

 

 

intervalą. Jeigu

 

 

 

 

 

 

vartojamas toks

 

 

 

 

 

 

derinys, reikia

 

 

 

 

 

 

pakartotinai

 

 

 

 

 

 

registruoti EKG

Vaistinis

SKIRIAMAS

POVEIKIS

 

Cmax

AUC

Ctrough

Klinikinės

preparatas/

SU

 

 

 

 

 

pastabos

Galimas

 

 

 

 

 

 

 

sąveikos

 

 

 

 

 

 

 

mechanizmas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(žr. 4.4 skyrių).

 

 

 

 

 

 

 

Exviera +

 

 

 

 

 

 

 

ombitasviro /

 

 

 

 

 

 

 

paritapreviro /

 

 

 

 

 

 

 

ritonaviro dozės

 

 

 

 

 

 

 

keisti nereikia.

 

 

 

 

 

 

 

Efavirenzas /

Exviera +

Vartojant efavirenzą (fermentų induktorių) kartu su

Vartoti kartu su

emtricitabinas

ombitasviras /

paritapreviru / ritonaviru + dasabuviru, padidėjo ALT

gydymo planais,

/ tenofoviro

paritapreviras

aktyvumas, todėl tyrimas buvo nutrauktas.

 

pagal kuriuos yra

dizoproksilio

/ ritonaviras

 

 

 

 

 

vartojamas

fumaratas

 

 

 

 

 

 

efavirenzas,

600/300/

 

 

 

 

 

 

negalima (žr. 4.3

200 mg vieną

 

 

 

 

 

 

skyrių).

kartą per parą

 

 

 

 

 

 

 

Mechanizmas:

 

 

 

 

 

 

 

efavirenzas

 

 

 

 

 

 

 

gali sužadinti

 

 

 

 

 

 

 

fermentus.

 

 

 

 

 

 

 

Nevirapinas

Exviera +

Netirta. Numatomas:

 

 

Vartoti kartu

etravirinas

ombitasviras /

dasabuviro ↓

 

 

 

negalima (žr.

 

paritapreviras

 

 

 

4.3 skyrių).

 

/ ritonaviras

ombitasviro ↓

 

 

 

 

 

 

paritapreviro ↓

 

 

 

 

 

 

 

 

ANTIVIRUSINIAI VAISTINIAI PREPARATAI ŽIV GYDYMUI: INTEGRAZĖS SEKOS PERNEŠIMO

INHIBITORIAI

 

 

 

 

 

 

Dolutegravira

Exviera +

dolutegravir

 

1,22

1,38

1,36

Dolutegravirą

s

ombitasviras /

o ↑

 

(1,15-1,29)

(1,30-1,47)

(1,19-1,55)

vartojant kartu su

 

paritapreviras

dasabuviro

 

1,01

0,98

0,92

Exviera +

50 mg kartą

/ ritonaviras

 

(0,92-1,11)

(0,92-1,05)

(0,85-0,99)

ombitasviru /

per parą

 

ombitasviro

 

0,96

0,95

0,92

paritapreviru /

 

 

 

(0,89-1,03)

(0,90-1,00)

(0,87-0,98)

ritonaviru dozės

Mechanizmas:

 

paritapreviro

 

0,89

0,84

0,66

keisti nereikia.

galimai dėl to,

 

 

(0,69-1,14)

(0,67-1,04)

(0,59-0,75)

 

kad

 

 

 

 

 

 

 

paritapreviras,

 

 

 

 

 

 

 

dasabuviras ir

 

 

 

 

 

 

 

ombitasviras

 

 

 

 

 

 

 

slopina

 

 

 

 

 

 

 

UGT1A1 ir

 

 

 

 

 

 

 

ritonaviras

 

 

 

 

 

 

 

slopina

 

 

 

 

 

 

 

CYP3A4

 

 

 

 

 

 

 

Vaistinis

SKIRIAMAS

POVEIKIS

Cmax

AUC

Ctrough

Klinikinės

preparatas/

SU

 

 

 

 

pastabos

Galimas

 

 

 

 

 

 

sąveikos

 

 

 

 

 

 

mechanizmas

 

 

 

 

 

 

Raltegraviras

Exviera +

raltegraviro

2,33

2,34

2,00

Raltegraviro arba

 

ombitasviras /

(1,66-3,27)

(1,70-3,24)

(1,17-3,42)

Exviera +

400 mg du

paritapreviras

Vartojant kartu, kliniškai reikšmingų dasabuviro,

ombitasviro /

kartus per

/ ritonaviras

paritapreviro ir ombitasviro ekspozicijų pokyčių

paritapreviro /

parą

 

nepastebėta (remiantis ankstesnių duomenų palyginimu).

ritonaviro dozės

Mechanizmas:

 

 

 

 

 

keisti nereikia.

 

 

 

 

 

 

paritapreviras,

 

 

 

 

 

 

ombitasviras

 

 

 

 

 

 

ir dasabuviras

 

 

 

 

 

 

slopina

 

 

 

 

 

 

UGT1A1.

 

 

 

 

 

 

ANTIVIRUSINIAI VAISTINIAI PREPARATAI ŽIV GYDYMUI: NUKLEOZIDŲ INHIBITORIAI

Abakaviras /

Exviera +

abakaviro ↔

0,87

0,94

ND

Abakavirą ar

lamivudinas

ombitasviras /

 

(0,78-0,98)

(0,90-0,99)

 

lamivudiną

 

paritapreviras

lamivudino↓

0,78

0,88

1,29

vartojant kartu su

600/300 mg

/ ritonaviras

 

(0,72-0,84)

(0,82-0,93)

(1,05-1,58)

Exviera +

kartą per parą

 

dasabuviro

0,94

0,91

0,95

ombitasviru /

 

 

(0,86-1,03)

(0,86-0,96)

(0,88-1,02)

paritapreviru /

 

 

ombitasviro

0,82

0,91

0,92

ritonaviru dozės

 

 

(0,76-0,89)

(0,87-0,95)

(0,88-0,96)

keisti nereikia.

 

 

paritapreviro

0,84

0,82

0,73

 

 

 

(0,69-1,02)

(0,70-0,97)

(0,63-0,85)

 

Em-

Exviera +

emtricitabin

1,05

1,07

1,09

Emtricitabino /

tricitabinas /

ombitasviras /

o

(1,00-1,12)

(1,00-1,14)

(1,01-1,17)

tenofoviro ir

tenofoviras

paritapreviras

 

 

 

Exviera +

 

/ ritonaviras

tenofoviro

1,07

1,13

1,24

ombitasviro /

200 mg vieną

 

(0,93-1,24)

(1,07-1,20)

(1,13-1,36)

paritapreviro /

kartą per parą/

 

dasabuviro

0,85

0,85

0,85

ritonaviro dozės

300 mg vieną

 

(0,74-0,98)

(0,75-0,96)

(0,73-0,98)

keisti nereikia.

kartą per parą

 

ombitasviro

0,89

0,99

0,97

 

 

 

(0,81-0,97)

(0,93-1,05)

(0,90-1,04)

 

 

 

paritapreviro

0,68

0,84

1,06

 

 

 

(0,42-1,11)

(0,59-1,17)

(0,83-1,35)

 

 

 

 

 

 

 

 

HMG CoA REDUKTAZĖS INHIBITORIAI

 

 

 

 

Rozuvastatina

Exviera +

rozuvastatin

7,13

2,59

0,59

Didžiausia

s

ombitasviras /

o

(5,11-9,96)

(2,09-3,21)

(0,51-0,69)

rozuvastatino

 

paritapreviras

 

 

 

paros turi būti

5 mg vieną

/ ritonaviras

 

 

 

 

5 mg (žr. 4.4

kartą per parą

 

dasabuviro

1,07

1,08

1,15

skyrių).

Mechanizmas:

 

(0,92-1,24)

(0,92-1,26)

(1,05-1,25)

Exviera +

 

 

 

 

 

paritapreviras

 

ombitasviro

0,92

0,89

0,88

ombitasviro /

slopina

 

(0,82-1,04)

(0,83-0,95)

(0,83-0,94)

paritapreviro /

OATP1B ir

 

paritapreviro

1,59

1,52

1,43

ritonaviro dozės

dasabuviras,

 

(1,13-2,23)

(1,23-1,90)

(1,22-1,68)

keisti nereikia.

paritapreviras

 

 

 

 

 

 

ir ritonaviras

 

 

 

 

 

 

slopina

 

 

 

 

 

 

Vaistinis

SKIRIAMAS

POVEIKIS

 

Cmax

AUC

Ctrough

Klinikinės

preparatas/

SU

 

 

 

 

 

pastabos

Galimas

 

 

 

 

 

 

 

sąveikos

 

 

 

 

 

 

 

mechanizmas

 

 

 

 

 

 

 

BCRP.

 

 

 

 

 

 

 

Pravastatinas

Exviera +

pravastatino

 

1,37

1,82

 

Reikia sumažinti

 

ombitasviras /

 

(1,11-1,69)

(1,60-2,08)

 

pravastatino dozę

10 mg vieną

paritapreviras

dasabuviro

 

1,00

0,96

1,03

50 %.

kartą per parą

/ ritonaviras

 

(0,87-1,14)

(0,85-1,09)

(0,91-1,15)

Exviera +

 

 

ombitasviro

 

0,95

0,94

0,94

Mechanizmas:

 

 

(0,89-1,02)

(0,89-0,99)

(0,89-0,99)

ombitasviro /

paritapreviras

 

paritapreviro

 

0,96

1,13

1,39

paritapreviro /

slopina

 

 

(0,69-1,32)

(0,92-1,38)

(1,21-1,59)

ritonaviro dozės

OATP1B1.

 

 

 

 

 

 

keisti nereikia.

 

 

 

 

 

 

 

Fluvastatinas

Exviera +

Netirta. Numatomas:

 

 

Vartoti kartu su

 

ombitasviras

 

 

 

 

 

fluvastatinu ir

Mechanizmas:

/paritapreviras

fluvastatino ↑

 

 

 

pitavastatinu

paritapreviras

/ritonaviras

pitavastatino ↑

 

 

 

nerekomenduoja

slopina

 

dasabuviro ↔

 

 

 

ma (žr. 4.4

OATP1B /

 

ombitasviro ↔

 

 

 

skyrių).

BCRP

 

paritapreviro ↔

 

 

 

Gydymo

 

 

 

 

 

 

 

Pitavastatinas

 

 

 

 

 

 

laikotarpiu

Mechanizmas:

 

 

 

 

 

 

rekomenduojama

paritapreviras

 

 

 

 

 

 

laikinai susilaikyti

slopina

 

 

 

 

 

 

nuo fluvastatino ir

OATP1B

 

 

 

 

 

 

pitavastatino

 

 

 

 

 

 

 

vartojimo. Jeigu

 

 

 

 

 

 

 

gydymo

 

 

 

 

 

 

 

laikotarpiu reikia

 

 

 

 

 

 

 

gydyti statinais,

 

 

 

 

 

 

 

galima skirti

 

 

 

 

 

 

 

sumažintą

 

 

 

 

 

 

 

pravastatino ar

 

 

 

 

 

 

 

rozuvastatino

 

 

 

 

 

 

 

dozę.

 

 

 

 

 

 

 

Exviera +

 

 

 

 

 

 

 

ombitasviro /

 

 

 

 

 

 

 

paritapreviro /

 

 

 

 

 

 

 

ritonaviro dozės

 

 

 

 

 

 

 

keisti nereikia.

IMUNOSUPRESANTAI

 

 

 

 

 

 

Ciklosporinas

Exviera +

ciclosporino

 

1,01

5,69

15,8

Pradedant

 

ombitasviras /

 

(0,85-1,20)

(4,67-6,93)

(13,8-8,09)

gydymą kartu su

30 mg vieną

paritapreviras

dasabuviro ↓

 

0,66

0,70

0,76

Exviera ir

kartą per parą

/ ritonaviras

 

 

(0,58-0,75)

(0,65-0,76)

(0,71-0,82)

ombitasviru /

vienkartinė

 

ombitasviro

 

0,99

1,08

1,15

paritapreviru /

dozė 3

 

 

(0,92-1,07)

(1,05-1,11)

(1,08-1,23)

ritonaviru, reikia

 

 

paritapreviro

 

1,44

1,72

1,85

skirti vieną

Mechanizmas:

 

 

(1,16-1,78)

(1,49-1,99)

(1,58-2,18)

penktadalį

poveikis

 

 

 

 

 

 

ciklosporino paros

ciklosporinui

 

 

 

 

 

 

dozės su

Vaistinis

SKIRIAMAS

POVEIKIS

Cmax

AUC

Ctrough

Klinikinės

preparatas/

SU

 

 

 

 

pastabos

Galimas

 

 

 

 

 

 

sąveikos

 

 

 

 

 

 

mechanizmas

 

 

 

 

 

 

pasireiškia,

 

 

 

 

 

ombitasviru /

nes

 

 

 

 

 

paritapreviru /

ritonaviras

 

 

 

 

 

ritonaviru. Reikia

slopina

 

 

 

 

 

stebėti

CYP3A4;

 

 

 

 

 

ciklosporino

paritapreviro

 

 

 

 

 

koncentracijas ir

ekspozicijos

 

 

 

 

 

keisti dozę ir

gali padidėti,

 

 

 

 

 

(arba) vartojimo

nes

 

 

 

 

 

dažnumą pagal

ciklosporinas

 

 

 

 

 

poreikį.

slopina

 

 

 

 

 

 

OATP /

 

 

 

 

 

Exviera +

BCRP / P-gp.

 

 

 

 

 

ombitasviro /

 

 

 

 

 

 

paritapreviro /

 

 

 

 

 

 

ritonaviro dozės

 

 

 

 

 

 

keisti nereikia.

 

 

 

 

 

 

 

Everolimuzas

Exviera +

everolimuzo

4,74

27,1

16,1

Everolimuzo

 

ombitasviras /

(4,29-5,25)

 

 

vartoti kartu su

0,75 mg

paritapreviras

 

 

(24,5-30,1)

(14,5-17,9)4

Exviera +

vienkartinė

/ ritonaviras

dasabuviro

1,03

1,08

1,14

ombitasviru /

paritapreviru /

dozė

 

(0,90-1,18)

(0,98-1,20)

(1,05-1,23)

 

 

 

 

 

ritonaviru

 

ombitasviro

0,99

1,02

1,02

 

 

nerekomenduoja

 

 

(0,95-1,03)

(0,99-1,05)

(0,99-1,06)

Mechanizmas:

 

 

 

 

 

ma dėl

 

paritapreviro

1,22

1,26

1,06

poveikis

 

(1,03-1,43)

(1,07-1,49)

(0,97-1,16)

reikšmingo

everolimuzui

 

 

 

 

 

everolimuzo,

 

 

 

 

 

kurio dozės

pasireiškia,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

negalima tinkamai

nes

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

koreguoti dėl

ritonaviras

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tiekiamų

slopina

 

 

 

 

 

stiprumų,

CYP3A4.

 

 

 

 

 

poveikio

 

 

 

 

 

 

padidėjimo

Sirolimuzas

Exviera +

sirolimuzo ↑

6,40

38,0

19,6

Sirolimuzo vartoti

 

ombitasviras /

 

(5,34-7,68)

(31,5-45,8)

(16,7-22,9)6

kartu su Exviera

0,5 mg

paritapreviras

 

 

 

 

bei ombitasviru /

 

 

 

 

paritapreviru /

vienkartinė

/ ritonaviras

 

 

 

 

 

 

 

 

ritonaviru

dozė5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nerekomenduoja

 

 

 

 

 

 

Mechanizmas:

 

 

 

 

 

ma, nebent nauda

 

 

 

 

 

viršija riziką (žr.

poveikis

 

 

 

 

 

4.4 skyrių). Jei

sirolimuzui

 

 

 

 

 

sirolimuzas

pasireiškia,

 

 

 

 

 

vartojamas kartu

 

 

 

 

 

su Exviera bei

nes

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ombitasviru /

ritonaviras

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

paritapreviru /

slopina

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ritonaviru, jo

CYP3A4.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

reikia vartoti po

 

 

 

 

 

 

0,2 mg du kartus

 

 

 

 

 

 

per savaitę (kas 3

 

 

 

 

 

 

ar 4 dienas,

 

 

 

 

 

 

kiekvieną savaitę

 

 

 

 

 

 

tomis pačiomis

Vaistinis

SKIRIAMAS

POVEIKIS

Cmax

AUC

Ctrough

Klinikinės

preparatas/

SU

 

 

 

 

pastabos

Galimas

 

 

 

 

 

 

sąveikos

 

 

 

 

 

 

mechanizmas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dienomis). Reikia

 

 

 

 

 

 

stebėti sirolimuzo

 

 

 

 

 

 

koncentraciją

 

 

 

 

 

 

kraujyje kas 4 ar 7

 

 

 

 

 

 

dienas, kol bus

 

 

 

 

 

 

užfiksuotos 3 iš

 

 

 

 

 

 

eilės mažiausios

 

 

 

 

 

 

koncentracijos,

 

 

 

 

 

 

rodančios stabilią

 

 

 

 

 

 

sirolimuzo

 

 

 

 

 

 

koncentraciją.

 

 

 

 

 

 

Sirolimuzo dozę

 

 

 

 

 

 

ir (arba)

 

 

 

 

 

 

dozavimo dažnį

 

 

 

 

 

 

reikia koreguoti

 

 

 

 

 

 

pagal poreikį

 

 

 

 

 

 

Praėjus 5 dienoms

 

 

 

 

 

 

po gydymo

 

 

 

 

 

 

Exviera bei

 

 

 

 

 

 

ombitasviru /

 

 

 

 

 

 

paritapreviru /

 

 

 

 

 

 

ritonaviru

 

 

 

 

 

 

pabaigos, reikia

 

 

 

 

 

 

grįžti prie

 

 

 

 

 

 

buvusios prieš

 

 

 

 

 

 

gydymą Exviera

 

 

 

 

 

 

bei ombitasviru /

 

 

 

 

 

 

paritapreviru /

 

 

 

 

 

 

ritonaviru

 

 

 

 

 

 

sirolimuzo dozės

 

 

 

 

 

 

ir dozavimo

 

 

 

 

 

 

dažnio, bei prie

 

 

 

 

 

 

įprasto sirolimuzo

 

 

 

 

 

 

koncentracijos

 

 

 

 

 

 

kraujyje

 

 

 

 

 

 

stebėjimo.

Takrolimuzas

Exviera +

takrolimuzo

3,99

57,1

16,6

Takrolimuzo

 

ombitasviras /

(3,21-4,97)

(45,5-71,7)

(13,0-21,2)

vartoti kartu su

Vienkartinė

paritapreviras

 

 

 

 

Exviera bei

dasabuviro

0,85

0,90

1,01

ombitasviru /

2 mg dozė7

/ ritonaviras

(0,73-0,98)

(0,80-1,02)

(0,91-1,11)

 

 

 

 

 

 

paritapreviru /

 

 

ombitasviro

0,93

0,94

0,94

Mechanizmas:

 

ritonaviru

 

(0,88-0,99)

(0,89-0,98)

(0,91-0,96)

nerekomenduoja

poveikis

 

paritapreviro

0,57

0,66

0,73

ma, nebent nauda

takrolimuzui

 

(0,42-0,78)

(0,54-0,81)

(0,66-0,80)

viršija riziką (žr.

pasireiškia,

 

 

 

 

 

4.4 skyrių). Jei

nes

 

 

 

 

 

takrolimuzas

 

 

 

 

 

vartojamas kartu

ritonaviras

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

su Exviera bei

slopina

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ombitasviru /

CYP3A4.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

paritapreviru /

 

 

 

 

 

 

ritonaviru,

 

 

 

 

 

 

takrolimuzo

 

 

 

 

 

 

negalima vartoti

 

 

 

 

 

 

tą pačią dieną, kai

 

 

 

 

 

 

pradedamas

Vaistinis

SKIRIAMAS

POVEIKIS

Cmax

AUC

Ctrough

Klinikinės

preparatas/

SU

 

 

 

 

pastabos

Galimas

 

 

 

 

 

 

sąveikos

 

 

 

 

 

 

mechanizmas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Exviera bei

 

 

 

 

 

 

ombitasviro /

 

 

 

 

 

 

paritapreviro /

 

 

 

 

 

 

ritonaviro

 

 

 

 

 

 

vartojimas.

 

 

 

 

 

 

Sumažinus doze,

 

 

 

 

 

 

atsižvelgiant į

 

 

 

 

 

 

takrolimuzo

 

 

 

 

 

 

koncentraciją

 

 

 

 

 

 

kraujyje,

 

 

 

 

 

 

takrolimuzą

 

 

 

 

 

 

galima vėl pradėti

 

 

 

 

 

 

vartoti kitą dieną

 

 

 

 

 

 

po Exviera bei

 

 

 

 

 

 

ombitasviro /

 

 

 

 

 

 

paritapreviro /

 

 

 

 

 

 

ritonaviro

 

 

 

 

 

 

vartojimo

 

 

 

 

 

 

pradžios.

 

 

 

 

 

 

Rekomenduojama

 

 

 

 

 

 

takrolimuzo dozė

 

 

 

 

 

 

– 0,5 mg kas

 

 

 

 

 

 

7 dienas.

 

 

 

 

 

 

Takrolimuzo

 

 

 

 

 

 

koncentraciją

 

 

 

 

 

 

kraujyje reikia

 

 

 

 

 

 

stebėti pradedant

 

 

 

 

 

 

vartojimą ir viso

 

 

 

 

 

 

vartojimo kartu su

 

 

 

 

 

 

Exviera bei

 

 

 

 

 

 

ombitasviru /

 

 

 

 

 

 

paritapreviru /

 

 

 

 

 

 

ritonaviru metu,

 

 

 

 

 

 

jo dozę ir (arba)

 

 

 

 

 

 

dozavimo dažnį

 

 

 

 

 

 

reikia koreguoti

 

 

 

 

 

 

pagal poreikį.

 

 

 

 

 

 

Baigus gydymą

 

 

 

 

 

 

Exviera bei

 

 

 

 

 

 

ombitasviru /

 

 

 

 

 

 

paritapreviru /

 

 

 

 

 

 

ritonaviru tinkama

 

 

 

 

 

 

takrolimuzo dozė

 

 

 

 

 

 

bei dozavimo

 

 

 

 

 

 

dažnis turi būti

 

 

 

 

 

 

nustatytas

 

 

 

 

 

 

įvertinus

 

 

 

 

 

 

takrolimuzo

 

 

 

 

 

 

koncentraciją

 

 

 

 

 

 

kraujyje.

Vaistinis

SKIRIAMAS

POVEIKIS

Cmax

AUC

Ctrough

Klinikinės

preparatas/

SU

 

 

 

 

pastabos

Galimas

 

 

 

 

 

 

sąveikos

 

 

 

 

 

 

mechanizmas

 

 

 

 

 

 

GELEŽĮ SURIŠANTYS VAISTINIAI PREPARATAI

 

 

 

Deferasiroksa

Exviera +

Netirta. Numatomas:

 

 

Deferasiroksas

s

ombitasviras /

dasabuviro ↑

 

 

 

gali didinti

 

paritapreviras

 

 

 

dasabuviro

 

/ ritonaviras

 

 

 

 

ekspozicijas ir jį

 

 

 

 

 

 

reikia vartoti

 

 

 

 

 

 

atsargiai.

VAISTINIAI PREPARATAI IŠSĖTINEI SKLEROZEI GYDYTI

 

 

Teriflunomida

Exviera +

Netirta. Numatomas:

 

 

Teriflunomidas

s

ombitasviras /

dasabuviro ↑

 

 

 

gali didinti

 

paritapreviras

 

 

 

dasabuviro

 

 

 

 

 

 

/ ritonaviras

 

 

 

 

ekspozicijas ir jį

 

 

 

 

 

 

reikia vartoti

 

 

 

 

 

 

atsargiai.

OPIOIDAI

 

 

 

 

 

 

Metadonas

Exviera +

R-metadono

1,04

1,05

0,94

Metadono ir

 

ombitasviras /

(0,98-1,11)

(0,98-1,11)

(0,87-1,01)

Exviera +

20-120 mg

paritapreviras

S-metadono

0,99

0,99

0,86

ombitasviro /

vieną kartą

/ ritonaviras

(0,91-1,08)

(0,89-1,09)

(0,76-0,96)

paritapreviro /

per parą8

 

ombitasviro / paritapreviro

ir dasabuviro ↔ (remiantis

ritonaviro dozės

 

 

kryžminiu būdu atlikto tyrimo palyginimu)

 

keisti nereikia.

 

 

 

 

 

 

 

Buprenorfinas

Exviera +

buprenorfino

2,18

2,07

3,12

Buprenorfino /

/ naloksonas

ombitasviras /

(1,78-2,68)

(1,78-2,40)

(2,29-4,27)

naloksono ir

 

paritapreviras

norbuprenorf

2,07

1,84

2,10

Exviera +

4-24 mg / 1-

/ ritonaviras

ino ↑

(1,42-3,01)

(1,30-2,60)

(1,49-2,97)

ombitasviro /

6 mg vieną

 

naloksono ↑

1,18

1,28

ND

paritapreviro /

kartą per parą8

 

 

(0,81-1,73)

(0,92-1,79)

 

ritonaviro dozės

Mechanizmas:

 

ombitasviro /paritapreviro ir

dasabuviro ↔ (remiantis

keisti nereikia.

ritonaviras

 

kryžminiu būdu atlikto tyrimo palyginimu)

 

 

slopina

 

 

 

 

 

 

CYP3A4 ir

 

 

 

 

 

 

paritapreviras,

 

 

 

 

 

 

ombitasviras

 

 

 

 

 

 

ir dasabuviras

 

 

 

 

 

 

slopina UGT.

 

 

 

 

 

 

MIORELAKSANTAI

 

 

 

 

 

Karizoprodoli

Exviera +

karizoprodol

0,54

0,62

ND

Karizoprodolio

s 250 mg

ombitasviras /

io ↓

(0,47-0,63)

(0,55-0,70)

 

dozės keisti

vienkartinė

paritapreviras

dasabuviro

0,96

1,02

1,00

nereikia. Jei yra

dozė

/ ritonaviras

(0,91-1,01)

(0,97-1,07)

(0,92-1,10)

klinikinių

 

 

ombitasviro

0,98

0,95

0,96

indikacijų, galima

Mechanizmas:

 

(0,92-1,04)

(0,92-0,97)

(0,92-0,99)

didinti dozę.

ritonaviras

 

paritaprevir

0,88

0,96

1,14

 

indukuoja

 

(0,75-1,03)

(0,85-1,08)

(1,02-1,27)

 

CYP2C19

 

 

 

 

 

 

Ciklobenzapri

Exviera +

ciklobenzapr

0,68

0,60

ND

Ciklobenzaprino

nas 5 mg

ombitasviras /

ino ↓

(0,61-0,75)

(0,53-0,68)

 

dozės keisti

vienkartinė

paritapreviras

dasabuviro

0,98

1,01

1,13

nereikia. Jei yra

dozė

/ ritonaviras

(0,90-1,07)

(0,96-1,06)

(1,07-1,18)

klinikinių

Vaistinis

SKIRIAMAS

POVEIKIS

Cmax

AUC

Ctrough

Klinikinės

preparatas/

SU

 

 

 

 

pastabos

Galimas

 

 

 

 

 

 

sąveikos

 

 

 

 

 

 

mechanizmas

 

 

 

 

 

 

 

 

ombitasviro

0,98

1,00

1,01

indikacijų, galima

Mechanizmas:

 

(0,92-1,04)

(0,97-1,03)

(0,98-1,04)

didinti dozę.

sumažėjimas

 

paritapreviro

1,14

1,13

1,13

 

galimai dėl

 

(0,99-1,32)

(1,00-1,28)

(1,01-1,25)

 

ritonaviro

 

 

 

 

 

 

indukcijos

 

 

 

 

 

 

CYP1A2

 

 

 

 

 

 

NARKOTINIAI ANALGETIKAI

 

 

 

 

Paracetamolis

Exviera +

paracetamoli

1,02

1,17

ND

Paracetamolį

(duodamas

ombitasviras /

o ↔

(0,89-1,18)

(1,09-1,26)

 

vartojant kartu su

kaip fiksuota

paritapreviras

dasabuviro

1,13

1.12

1,16

Exviera +

hidrokodono

/ ritonaviras

(1,01-1,26)

(1,05-1,19)

(1,08-1,25)

ombitasviru /

 

 

 

 

/

 

ombitasviro

1,01

0,97

0,93

paritapreviru /

paracetamolio

 

(0,93-1,10)

(0,93-1,02)

(0,90-0,97)

ritonaviru dozės

dozė)

 

 

 

 

 

keisti nereikia.

 

paritapreviro

1,01

1,03

1,10

300 mg

 

(0,80-1,27)

(0,89-1,18)

(0,97-1,26)

 

 

 

 

 

 

 

vienkartinė

 

 

 

 

 

 

dozė

 

 

 

 

 

 

Hidrokodonas

Exviera +

hidrokodono

1,27

1,90

ND

Vartojant kartu su

(duodamas

ombitasviras /

(1,14-1,40)

(1,72-2,10)

 

Exviera +

kaip fiksuota

paritapreviras

 

 

 

 

ombitasviru /

hidrokodono /

/ ritonaviras

 

 

 

 

paritapreviru /

paracetamolio

 

 

 

 

 

ritonaviru reikia

dozė)

 

 

 

 

 

apsvarstyti

 

 

 

 

 

 

hidrokodono

5 mg

 

 

 

 

 

dozės sumažinimą

vienkartinė

 

Dasabuviro, ombitasviro ir paritapreviro pokyčiai tokie

50 % ir / arba

dozė

 

patys, kaip aukščiau nurodyta sąveika su paracetamoliu.

klinikinį

Mechanizmas:

 

 

 

 

 

stebėjimą.

 

 

 

 

 

 

ritonaviras

 

 

 

 

 

 

slopina

 

 

 

 

 

 

CYP3A4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PROTONŲ SIURBLIO INHIBITORIAI

 

 

 

 

Omeprazolas

Exviera +

omeprazolo

0,62

0,62

NA

Jei yra klinikinių

40 mg vieną

ombitasviras /

(0,48-0,80)

(0,51-0,75)

 

indikacijų, reikia

kartą per parą

paritapreviras

dasabuviro

1,13

1,08

1,05

vartoti didesnes

 

/ ritonaviras

(1,03-1,25)

(0,98-1,20)

(0,93-1,19)

omeprazolo

Mechanizmas:

 

ombitasviro

1,02

1,05

1,04

dozes.

ritonaviras

 

(0,95-1,09)

(0,98-1,12)

(0,98-1,11)

Exviera +

sužadina

 

paritapreviro

1,19

1,18

0,92

CYP2C19.

 

(1,04-1,36)

(1,03-1,37)

(0,76-1,12)

ombitasviro /

 

 

 

 

 

 

paritapreviro /

 

 

 

 

 

 

ritonaviro dozės

 

 

 

 

 

 

keisti nereikia.

 

Vaistinis

SKIRIAMAS

POVEIKIS

Cmax

 

AUC

Ctrough

Klinikinės

 

 

preparatas/

SU

 

 

 

 

 

pastabos

 

 

Galimas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sąveikos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mechanizmas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Esomeprazolas, lansoprazolas

 

 

 

 

 

 

 

 

Ezomepra-

Exviera +

Netirta. Numatomas:

 

 

Jei yra klinikinių

 

 

zolas

ombitasviras /

↓ ezomeprazolo, lansoprazolo

 

 

indikacijų, reikia

 

 

 

paritapreviras

 

 

 

 

 

vartoti didesnes

 

 

Lansoprazo-

/ ritonaviras

 

 

 

 

 

ezomeprazolo/lansoprazolo

 

las

 

 

 

 

 

 

prazolo dozes.

 

Mechanisma

 

 

 

 

 

 

 

 

 

s: CYP2C19

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sužadinimas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ritonaviru.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SEDACIJĄ

SUKELIANTYS / MIGDOMIEJI VAISTINIAI PREPARATAI

 

 

 

Zolpidemas

Exviera +

zolpidemo

0,94

 

0,95

ND

Zolpidemo dozės

 

 

ombitasviras /

(0,76-1,16)

 

(0,74-1,23)

 

keisti nereikia.

 

Vienkartinė

paritapreviras

 

 

 

 

 

 

 

 

5 mg dozė

/ ritonaviras

dasabuviro

0,93

 

0,95

0,92

Exviera +

 

 

 

(0,84-1,03)

 

(0,84-1,08)

(0,83-1,01)

ombitasviro /

 

 

 

 

 

 

 

 

paritapreviro /

 

 

 

ombitasviro

1,07

 

1,03

1,04

ritonaviro dozės

 

 

 

(1,00-1,15)

 

(1,00-1,07)

(1,00-1,08)

keisti nereikia.

 

 

 

paritapreviro

0,63

 

0,68

1,23

 

 

 

 

 

(0,46-0,86)

 

(0,55-0,85)

(1,10-1,38)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Diazepamas

Exviera +

diazepamo ↓

1,18

 

0,78

ND

Diazepamo dozės

 

2 mg

ombitasviras /

 

(1,07-1,30)

 

(0,73-0,82)

 

keisti nereikia. Jei

 

vienkartinė

paritapreviras

 

 

 

 

 

yra klinikinių

 

nordiazepam

1,10

 

0,56

ND

 

dozė

/ ritonaviras

 

indikacijų, galima

 

o ↓

(1,03-1,19)

 

(0,45-0,70)

 

 

 

 

 

 

didinti dozę.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mechanizmas:

 

dasabuvir ↔

1,05

 

1,01

1,05

 

 

 

 

 

 

 

 

(0,98-1,13)

 

(0,94-1,08)

(0,98-1,12)

 

 

 

ritonaviras

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

indukuoja

 

ombitasviro

1,00

 

0,98

0,93

 

 

 

CYP2C19

 

(0,93-1,08)

 

(0,93-1,03)

(0,88-0,98)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

paritapreviro

0,95

 

0,91

0,92

 

 

 

 

 

(0,77-1,18)

 

(0,78-1,07)

(0,82-1,03)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Alprazolamas

Exviera +

alprazolamo

1,09

 

1,34

 

Rekomenduojama

 

 

ombitasviras /

(1,03-1,15)

 

(1,15-1,55)

 

stebėti paciento

 

Vienkartinė

paritapreviras

dasabuviro

0,93

 

0,98

1,00

klinikinę būklę.

 

0,5 mg dozė

/ritonaviras

(0,83-1,04)

 

(0,87-1,11)

(0,87-1,15)

Atsižvelgiant į

 

 

 

 

 

 

 

 

klinikinį atsaką,

 

Mechanizmas:

 

ombitasviro

0,98

 

1,00

0,98

galima sumažinti

 

ritonaviras

 

(0,93-1,04)

 

(0,96-1,04)

(0,93-1,04)

alprazolamo

 

slopina

 

paritapreviro

0,91

 

0,96

1,12

dozes.

 

CYP3A4 .

 

(0,64-1,31)

 

(0,73-1,27)

(1,02-1,23)

Exviera +

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ombitasviro /

 

 

 

 

 

 

 

 

paritapreviro /

 

 

 

 

 

 

 

 

ritonaviro dozės

 

 

 

 

 

 

 

 

keisti nereikia.

 

Vaistinis

SKIRIAMAS

POVEIKIS

 

Cmax

AUC

Ctrough

Klinikinės

preparatas/

SU

 

 

 

 

 

pastabos

Galimas

 

 

 

 

 

 

 

sąveikos

 

 

 

 

 

 

 

mechanizmas

 

 

 

 

 

 

 

SKYDLIAUKĖS HORMONAI

 

 

 

 

 

 

Levotiroksina

Exviera +

Netirta. Numatomas:

 

 

Reikia stebėti

s

ombitasviras /

levotiroksino ↑

 

 

 

klinikinę būklę ir

 

paritapreviras

 

 

 

gali prireikti

 

 

 

 

 

 

Mechanizmas:

/ ritonaviras

 

 

 

 

 

koreguoti

paritapreviras,

 

 

 

 

 

 

levotiroksino

ombitasviras

 

 

 

 

 

 

dozę.

ir dasabuviras

 

 

 

 

 

 

 

slopina

 

 

 

 

 

 

 

UGT1A1.

 

 

 

 

 

 

 

1.800/200 mg lopinaviro / ritonaviro vieną kartą per parą (vartojant vakare) taip pat buvo skirta kartu su

dasabuviru ir ombitasviru / paritapreviru / ritonaviru. DAAs (ang. Direct-Acting Antivirals) ir lopinaviro poveikis Cmax ir AUC buvo panašūs į stebėtą, skiriant 400/100 mg lopinaviro / ritonaviro du kartus per parą kartu su dasabuviru ir ombitasviru / paritapreviru / ritonaviru.

2.Tyrimo metu rilpivirinas taip pat buvo skirtas su maistu vakare ir praėjus 4 valandoms po pietų kartu su Exviera + ombitasviru / paritapreviru / ritonaviru. Poveikis rilpivirino ekspozicijai buvo panašus kaip ir poveikis, stebėtas rilpiviriną skiriant ryte su maistu kartu su Exviera + ombitasviru / paritapreviru / ritonaviru.

3.Buvo skiriama 100 mg vieno ciklosporino ir 30 mg, vartojant kartu su Exviera + ombitasviru / paritapreviru / ritonaviru. Sąveikos su Exviera + ombitasviru / paritapreviru / ritonaviru atveju pateiktos pagal dozę normalizuotos ciklosporino reikšmės.

4.C12 = koncentracija po 12 valandų pavartojus vienkartinę everolimuzo dozę.

5.Buvo skiriama2 mg vieno sirolimuzo ir 0,5 mg vartojant su Exviera + ombitasviru / paritapreviru / ritonaviru. Sąveikos su Exviera + ombitasviru / paritapreviru / ritonaviru atveju pateiktos pagal dozę normalizuotos sirolimuzo reikšmės.

6.C24 = koncentracija po 24 valandų pavartojus vienkartinę ciklosporino, takrolimuzo ar sirolimuzo dozę.

7.Buvo skiriama 2 mg vieno takrolimuzo ir 2 mg kartu su Exviera + ombitasviru / paritapreviru / ritonaviru. Sąveikos su Exviera + ombitasviru / paritapreviru / ritonaviru atveju pateiktos pagal dozę normalizuotos takrolimuzo reikšmės.

8.Pagal dozę normalizuoti metadono, buprenorfino ir naloksono parametrai.

Pastaba. Exviera + ombitasviro / paritapreviro / ritonaviro dozės buvo tokios: 25 mg ombitasviro, 150 mg paritapreviro, 100 mg ritonaviro vieną kartą per parą ir 400 mg dasabuviro du kartus per parą arba 250 mg du kartus per parą. Dasabuviro ekspozicijos, gautos vartojant 400 mg farmacinę formą ir 250 mg tabletę, buvo panašios. Exviera + ombitasviras / paritapreviras / ritonaviras buvo skiriami kartotinomis dozėmis visuose vaistų sąveikos tyrimuose, išskyrus vaistų sąveikos tyrimus su karbamazepinu, gemfibroziliu, ketokonazolu ir sulfametoksazolu / trimetoprimu.

Vaikų populiacija

Sąveikos tyrimai atlikti tik suaugusiesiems.

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vaisingos moterys / vyrų ir moterų kontracepcija

Pacientės ir pacientų partnerės turi imtis visų atsargumo priemonių, kad nepastotų, vartodamos Exviera kartu su ribavirinu. Ribavirinas sukėlė reikšmingą teratogeninį ir (arba) embriocidinį poveikį visų tirtų rūšių gyvūnams. Todėl ribavirino negalima vartoti moterims nėštumo metu ir vyrams, jeigu jų partnerė yra nėščia. Daugiau informacijos pateikta ribavirino preparato charakteristikų santraukoje.

Pacientėms: Vaisingoms moterims negalima vartoti ribavirino, išskyrus atvejus, kai naudojamas veiksmingas kontracepcijos metodas gydymo ribavirinu metu ir 4 mėnesius po gydymo pabaigos.

Pacientams ir jų partnerėms: pacientai vyrai arba jų vaisingo amžiaus partnerės turi naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą gydymo ribavirinu metu ir 7 mėnesius po gydymo pabaigos.

Etinilestradiolio vartoti kartu su Exviera negalima (žr. 4.3 skyrių). Papildomą informaciją apie specifinius hormoninius kontraceptikus žr. 4.3 ir 4.4 skyriuose.

Nėštumas

Duomenų apie Exviera vartojimą moterims nėštumo metu yra labai mažai. Tyrimai su gyvūnais tiesioginio ar netiesioginio kenksmingo toksinio poveikio reprodukcijai neparodė (žr. 5.3 skyrių). Dėl atsargumo geriau vengti vartoti Exviera nėštumo metu.

Jeigu Exviera ir ombitasviras / paritapreviras / ritonaviras vartojamas kartu su ribavirinu, galioja kontraindikacija, draudžianti vartoti ribaviriną nėštumo metu (taip pat žr. ribavirino preparato charakteristikų santrauką).

Žindymas

Nežinoma, ar dasabuviras ir jo metabolitai išsiskiria į motinos pieną. Turimi tyrimų su gyvūnais farmakokinetikos duomenys parodė, kad dasabuviras ir metabolitai išsiskiria į pieną (žr. 5.3 skyrių). Dėl galimų nepageidaujamų reakcijų į vaistinį preparatą žindomiems kūdikiams, reikia nuspręsti, ar nutraukti žindymą, ar nutraukti gydymą Exviera, atsižvelgiant į gydymo svarbumą motinai. Pacientėms kartu skiriant ribaviriną, reikia perskaityti ir ribavirino preparato charakteristikų santrauką.

Vaisingumas

Duomenų apie dasabuviro poveikį žmogaus vaisingumui nėra. Su gyvūnais atlikti tyrimai nerodo kenksmingo poveikio vaisingumui (žr. 5.3 skyrių).

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Pacientai turi būti informuoti, kad buvo pranešta apie gydymo Exviera, ombitasviro / paritapreviro / ritonaviro ir ribavirino deriniu metu pasireiškusį nuovargį (žr. 4.8 skyrių).

4.8Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Saugumo duomenų santrauka pagrįsta jungtiniais II ir III fazės klinikinių tyrimų, kurių metu daugiau kaip 2 600 tiriamųjų vartojo Exviera ir ombitasvirą / paritaprevirą / ritonavirą kartu su ribavirinu ar be jo, duomenimis.

Remiantis tiriamųjų, vartojusių Exviera ir ombitasvirą / paritaprevirą / ritonavirą kartu su ribavirinu, duomenimis, nepageidaujamos reakcijos, apie kurias buvo pranešta dažniausiai (daugiau kaip 20 % tiriamųjų), buvo nuovargis ir pykinimas. Gydymą dėl nepageidaujamų reakcijų visam laikui nutraukė 0,2 % (5 iš 2 044) tiriamųjų, o ribavirino dozė dėl nepageidaujamų reakcijų buvo sumažinta 4,8 % (99 iš 2 044) tiriamųjų.

Tiriamiesiems, gydytiems Exviera ir ombitasviru / paritapreviru / ritonaviru be ribavirino, rečiau pasireiškė nepageidaujami reiškiniai paprastai siejami su ribavirinu (pvz., pykinimas, nemiga, anemija) ir nei vienas iš tiriamųjų (0/588) nenutraukė gydymo dėl nepageidaujamų reakcijų.

Exviera ir ombitasviro / paritapreviro / ritonaviro saugumo duomenys buvo panašūs tiriamiesiems, nesergantiems kepenų ciroze ir sergantiems kompensuota kepenų ciroze , išskyrus laikinos hiperbilirubinemijos dažnio padidėjimą, kai ribavirinas buvo gydymo režimo dalis.

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje

3 lentelėje išvardytos nepageidaujamos reakcijos, kurių priežastinis ryšys su dasabuviru, vartojamu kartu su ombitasviru / paritapreviru / ritonaviru, kartu su ribavirinu arba be jo, įvertintas bent jau kaip galimas. Dauguma 3 lentelėje pateiktų nepageidaujamų reakcijų, pastebėtų gydymo Exviera ir ombitasviru / paritapreviru / ritonaviru metu, buvo 1-ojo sunkumo laipsnio.

Nepageidaujamos reakcijos išvardytos toliau pagal organų sistemų klases ir dažnį. Dažnis apibūdinamas taip: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000) arba labai reti (< 1/10 000).

3 lentelė. Nepageidaujamos reakcijos, nustatytos vartojant Exviera kartu su ombitasviru / paritapreviru / ritonaviru arba Exviera kartu su ombitasviru / paritapreviru / ritonaviru ir ribavirinu

 

Exviera + ombitasviras /

Exviera ir ombitasviras /

 

paritapreviras /

Dažnis

paritapreviras / ritonaviras

ritonaviras + ribavirinas *

 

N = 588

 

N = 2 044

 

 

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

 

Dažni

Anemija

 

Psichikos sutrikimai

 

 

Labai dažni

Nemiga

 

Virškinimo trakto sutrikimai

 

 

Labai dažni

Pykinimas

 

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

 

Labai dažni

Niežėjimas

 

Dažni

 

Niežėjimas

Reti

Angioneurozinė edema

Angioneurozinė edema

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Labai dažni

Silpnumas

 

Nuovargis

 

 

 

* Duomenys apima visus į 2 bei 3 fazės klinikinius tyrimus įtrauktus pacientus, užsikrėtusius 1-ojo genotipo infekcija, įskaitant ir pacientus, sergančius kepenų ciroze. Pastaba: informacija apie laboratorinių tyrimų pokyčius pateikta 4 lentelėje.

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

Nenormalūs laboratorinių tyrimų rodmenys

Atrinktų laboratorinių tyrimų rodmenų pokyčiai aprašyti 4 lentelėje. Kad būtų paprasčiau, duomenys lentelėje pateikti vieni šalia kitų. Tiesioginis palyginimas tarp tyrimų nebus atliktas dėl skirtingų tyrimų planų.

4 lentelė. Atrinkti gydymo metu atsiradę laboratorinių tyrimų pokyčiai

 

SAPPHIRE I ir II

PEARL II, III, ir IV

TURQUOISE II

 

 

 

(tiriamieji, sergantys

 

 

 

kepenų ciroze)

Laboratoriniai

Exviera ir ombitasviras /

Exviera ir ombitasviras /

Exviera ir ombitasviras /

paritapreviras /

paritapreviras /

paritapreviras /

parametrai

ritonaviras + ribavirinas

ritonaviras

ritonaviras + ribavirinas

 

 

12 savaičių

12 savaičių

12 arba 24 savaitės

 

N = 770

N = 509

N = 380

 

n (%)

n (%)

n (%)

ALT

 

 

 

>5-20 × VNR* (3

6/765 (0,8%)

1/509 (0,2%)

4/380 (1,1%)

laipsnis)

 

 

 

>20 × VNR (4 laipsnis)

3/765 (0,4%)

2/380 (0,5%)

Hemoglobinas

 

 

 

<100-80 g/l (2 laipsnis)

41/765 (5,4%)

30/380 (7,9%)

<80-65 g/l (3 laipsnis)

1/765 (0,1%)

3/380 (0,8%)

<65 g/l (4 laipsnis)

1/380 (0,3%)

Bendras bilirubinas

 

 

 

>3-10 × VNR (3

19/765 (2,5%)

2/509 (0,4%)

37/380 (9,7%)

laipsnis)

 

 

 

>10 × VNR (4 laipsnis)

1/765 (0,1%)

*VNR - Viršutinė normos riba .

ALT aktyvumo padidėjimas serume

Klinikinių tyrimų, atliktų su Exviera ir ombitasviru / paritapreviru / ritonaviru, vartojamų kartu su ribavirinu arba be jo, jungtinės analizės duomenimis, pradėjus gydymą, 1 % tiriamųjų pasireiškė ALT aktyvumo padidėjimas serume, daugiau kaip 5 kartus viršijantis viršutinę normos ribą (VNR). Kadangi tokio padidėjimo dažnis tarp moterų, vartojusių etinilestradiolio vaistinius preparatus, buvo 26 %, tokie vaistiniai preparatai yra kontraindikuotini, vartojant Exviera ir ombitasvirą / paritaprevirą / ritonavirą. ALT aktyvumo padidėjimas nepasireiškė dažniau, vartojant kitokius sisteminio poveikio estrogenus, dažnai vartojamus pakeičiamajai hormonų terapijai (pvz., estradiolį ir konjuguotus estrogenus). ALT aktyvumo padidėjimas dažniausiai pasireiškė be simptomų, paprastai buvo pastebėtas per pirmąsias 4 gydymo savaites (vidutiškai per 20 dienų, kitimo sritis nuo 8 iki 57 dienų) ir dauguma atvejų išnyko, tęsiant gydymą. Du pacientai, iš kurių viena pacientė vartojo etinilestradiolį, nutraukė Exviera ir ombitasviro / paritapreviro / ritonaviro vartojimą dėl ALT aktyvumo padidėjimo. Trys pacientai, iš kurių viena pacientė vartojo etinilestradiolį, 1-7 dienoms sustabdė Exviera ir ombitasviro / paritapreviro / ritonaviro vartojimą. Daugelis šių ALT aktyvumo padidėjimo atvejų buvo laikini ir įvertinti kaip susiję su Exviera ir ombitasviru / paritapreviru / ritonaviru. ALT aktyvumo padidėjimas dažniausiai nebuvo susijęs su bilirubino koncentracijos padidėjimu. Kepenų cirozė nebuvo ALT aktyvumo padidėjimo rizikos veiksniu (žr. 4.4 skyrių).

Bilirubino koncentracijos serume padidėjimas

Buvo stebėtas laikinas bilirubino (daugiausia netiesioginio) koncentracijos padidėjimas tiriamųjų, vartojančių Exviera ir ombitasvirą / paritaprevirą / ritonavirą kartu su ribavirinu, serume, susijęs su paritapreviro sukeltu bilirubino nešiklių OATP1B1/1B3 slopinimu ir ribavirino sukelta hemolize.

Bilirubino koncentracija padidėjo, pradėjus gydymą, didžiausias padidėjimas buvo stebėtas 1-ąją gydymo savaitę, o tęsiant gydymą, padidėjimas dažniausiai išnyko. Bilirubino koncentracijos padidėjimas nebuvo susijęs su aminotransferazės aktyvumo padidėjimu. Netiesioginio bilirubino koncentracijos padidėjimo dažnis buvo mažesnis tiriamiesiems, kurie nevartojo ribavirino.

Pacientai, kuriems buvo persodintos kepenys

Bendrieji saugumo duomenys tiriamiesiems su persodintomis kepenimis, užsikrėtusiems HCV, kurie vartojo Exviera ir ombitasvirą / paritaprevirą / ritonavirą kartu su ribavirinu (kartu su imunosupresiniais vaistiniais preparatais) buvo panašūs į tiriamųjų, kurie III fazės klinikiniuose tyrimuose buvo gydyti Exviera ir ombitasviru / paritapreviru / ritonaviru kartu su ribavirinu, nors kai kurios nepageidaujamos reakcijos pasireiškė dažniau. Dešimčiai tiriamųjų (29,4 %) bent vieną kartą po tyrimo pradžios buvo išmatuota mažesnė kaip 10 g/dl hemoglobino koncentracija. Dešimčiai iš 34 tiriamųjų (29,4 %) buvo koreguota ribavirino dozė dėl hemoglobino koncentracijos sumažėjimo ir 2,9 % (1 iš 34) teko pertraukti ribavirino vartojimą. Ribavirino dozės keitimas neturėjo įtakos ilgalaikio virusologinio atsako (IVA) dažniui. Penkiems tiriamiesiems prireikė eritropoietino, visi jie vartojo

1 000-1 200 mg pradinę ribavirino paros dozę. Nei vienam tiriamajam nebuvo perpilta kraujo.

Pacientai, kurie kartu yra užsikrėtę ŽIV / HCV

Bendrieji saugumo duomenys tiriamiesiems, kurie yra užsikrėtę bendra HCV / ŽIV-1 infekcija, buvo panašūs į tiriamųjų, užsikrėtusių vien tik HCV. Laikinas bendrojo bilirubino koncentracijos padidėjimas, daugiau kaip 3 kartus viršijantis VNR (dažniausiai netiesioginio), pasireiškė 17 (27,0 %) tiriamųjų; 15 iš jų buvo gydyti atazanaviru. Nei vienam iš tiriamųjų, kuriems pasireiškė hiperbilirubinemija, nebuvo gretutinio aminotrasferazių suaktyvėjimo.

Nepageidaujamos reakcijos, apie kurias pranešta preparatui jau patekus į rinką

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai: gydymo Exviera su ombitasviru / paritapreviru / ritonaviru (kartu su ribavirinu arba be ribavirino) metu pastebėta kepenų dekompensacijos, kepenų funkcijos nepakankamumo atvejų (žr. 4.4 skyrių). Šių atvejų dažnis nežinomas.

Vaikų populiacija

Exviera saugumas vaikams ir jaunesniems kaip 18 metų paaugliams nenustatytas. Duomenų nėra.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Didžiausia aprašyta sveikų savanorių išgerta vienkartinė dozė buvo 2 g dasabuviro. Nebuvo pastebėta su tiriamuoju vaistiniu preparatu susijusių nepageidaujamų reakcijų arba kliniškai reikšmingų laboratorinių tyrimų pokyčių. Perdozavimo atveju rekomenduojama stebėti, ar pacientui neatsiranda kokių nors nepageidaujamų reakcijų ar poveikio požymių ar simptomų ir nedelsiant pradėti atitinkamą simptominį gydymą.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – sistemiškai veikiantys antivirusiniai vaistiniai preparatai, tiesioginio poveikio antivirusiniai vaistiniai preparatai, ATC kodas – J05AX16.

Veikimo mechanizmas

Dasabuviras yra HCV NS5B geno, kuris yra būtinas virusų genomo replikacijai, koduojamos nuo RNR priklausomos RNR polimerazės nenukleozidų inhibitorius.

Dasabuviras, vartojamas kartu su ombitasviru/paritapreviru/ritonaviru veikia trimis skirtingais tiesioginio poveikio antivirusinių vaistinių preparatų veikimo mechanizmais ir dėl nepersidengiančių atsparumo atsiradimo mechanizmų gali paveikti virusus įvairiuose viruso dauginimosi ciklo etapuose.

Ombitasviro / paritapreviro / ritonaviro farmakologinės savybės aprašytos šio preparato charakteristikų santraukoje.

Aktyvumas ląstelių kultūroje ir (arba) biocheminiai tyrimai

Dasabuviro EC50 prieš 1a-H77 ir 1b-Con1 padermes HCV replikono ląstelių kultūros mėginyje buvo atitinkamai 7,7 nmol/l ir 1,8 nmol/l. Dasabuviro aktyvumas sumažėjo nuo 12 iki 13 kartų mėginyje su 40 % žmogaus plazmos. Vidutinis dasabuviro EC50 prieš replikoną, turintį NS5A, išskirtą iš negydytų tiriamųjų 1a ir 1b genotipų izoliatų, HCV replikono ląstelių kultūros mėginyje buvo atitinkamai

0,77 nmol/l (kitimo sritis nuo 0,4 nmol/l iki 2,1 nmol/l; n = 11) ir 0,46 nmol/l (kitimo sritis nuo 0,2 nmol/l iki 2 nmol/l; n = 10). Remiantis biocheminio tyrimo duomenimis, dasabuviras slopino vieno iš 1a ir 1b genotipų izoliato aktyvumą, kai IC50 rodmenys buvo 4,2 nmol/l (kitimo sritis nuo 2,2 nmol/l iki 10,7 nmol/l; n = 7).

Dasabuviro metabolito M1 EC50 reikšmės prieš genotipo 1a-H77 ir 1b-Con1 padermes HCV replikono ląstelių kultūros mėginyje buvo atitinkamai 39 ir 8 nmol/l. Metabolito M1 aktyvumas sumažėjo 3-4 kartus mėginyje su 40 % žmogaus plazmos. Dasabuviro aktyvumas buvo mažesnis biocheminiuose mėginiuose prieš 2a, 2b, 3a ir 4a HCV genotipų NS5B polimerazes (IC50 reikšmės svyravo nuo

900 nmol/l iki > 20 μmol/l).

Atsparumas

Ląstelių kultūrų tyrimai

NS5B mutantų, išskirtų ląstelių kultūroje arba aptiktų IIb ir III fazės klinikinių tyrimų metu pripažintas skirtingas atsparumas dasabuvirui apibūdintas atitinkamuose 1a ar 1b genotipų replikonų fenotipuose.

1a genotipo HCV NS5B aminorūgšties pakeitimas C316Y, M414T, Y448H, A553T, G554S, S556G/R ir Y561H pozicijose mažino jautrumą dasabuvirui. Dasabuviro aktyvumas prieš 1a genotipo replikoną dėl aminorūgščių M414T, S556G ar Y561H pozicijose pakeitimo sumažėjo 21-32 kartais, dėl pakeitimo A553T, G554S ar S556R pozicijose – 152-261 kartu, o dėl pakeitimo C316Y ir Y448H pozicijose – atitinkamai 1 472 ir 975 kartais. Buvo stebėtas gydymo sukeltas aminorūgšties pasikeitimas G558R ir D559G/N pozicijose, bet dasabuviro aktyvumo prieš šiuos mutantus įvertinti negalima dėl mažo replikacijos pajėgumo. 1b genotipo HCV NS5B aminorūgšties pakeitimas C316N,

C316Y, M414T, Y448H ir S556G pozicijose mažino jautrumą dasabuvirui. Dasabuviro aktyvumas prieš 1b genotipo replikoną dėl aminorūgšties pakeitimo C316N ir S556G pozicijose sumažėjo atitinkamai 5 ir 11 kartų, dėl pakeitimo M414T ar Y448H pozicijose – 46 kartais, o dėl pakeitimo C316Y pozicijoje – 1 569 kartais. Dasabuviras išsaugojo visišką aktyvumą prieš replikonus su pakeistomis aminorūgštimis S282T nukleozido prisijungimo vietoje, M423T apatinės vijos srityje ir P495A/S, P496S ar V499A viršutinės vijos srityje.

Prieš gydymą buvusio HCV aminorūgšties pasikeitimo / polimorfizmo įtaka gydymo baigtims

Buvo atlikta tiriamųjų, užsikrėtusių 1-ojo genotipo HCV infekcija, dalyvavusių IIb ir III fazės klinikiniuose tyrimuose ir gydytų dasabuviru, ombitasviru ir paritapreviru kartu su arba be ribavirino, duomenų jungtinė analizė, siekiant nustatyti prieš gydymą buvusio aminorūgščių NS3/4A, NS5A ar NS5B pozicijose pasikeitimo / polimorfizmo ryšį su gydymo pagal rekomenduojamus gydymo planus baigtimis.

Remiantis šiai analizei panaudotais daugiau kaip 500 pradinių 1a genotipo mėginių duomenimis, dažniausiai buvo stebėtas su NS5A M28V mutacija (7,4 %) ir su NS5B S556G mutacija (2,9 %) susijęs atsparumas. Dėl aminorūgšties pakeitimo Q80K pozicijoje, nors toks NS3 polimorfizmas yra plačiai palitęs (41,2 % mėginių), pasireiškia tik minimalus atsparumas paritaprevirui. Pradinės su atsparumu susijusios dėl aminorūgščių pasikeitimo R155 ir D168 NS3 pozicijose atsiradusios mutacijos buvo stebėtos retai (mažiau kaip 1 %). Daugiau kaip 200 šiai analizei panaudotų pradinių 1b genotipo mėginių dažniausiai stebėtos su atsparumu susijusios mutacijos buvo Y93H (7,5 %) NS5A, ir C316N (17,0 %) bei S556G (15 %) NS5B pozicijose. 1a ir 1b genotipų HCV užsikrėtusius tiriamuosius gydant pagal rekomenduojamus gydymo planus, buvo stebėti maži virusologinio neveiksmingumo dažniai, todėl manoma, kad pradinių mutacijų buvimas turi mažai įtakos tikimybei, kad bus pasiektas ilgalaikis virusologinis atsakas (IVA, ang. sustained virologic response, SVR).

Klinikiniai tyrimai

IIb ir III fazės tyrimuose dalyvavo 2 510 1-ojo genotipo HCV užsikrėtusių tiriamųjų, kurie buvo gydyti pagal gydymo planus, kurių sudėtyje buvo dasabuviro, ombitasviro ir paritapreviro kartu su ribavirinu ar be ribavirino (8, 12 arba 24 savaites), iš viso 74 tiriamiesiems (3 %) pasireiškė virusologinis neveiksmingumas (daugiausiai atkrytis po gydymo). Gydymo sukeltos mutacijos ir jų paplitimas populiacijoje, kurioje pasireiškė virusologinis neveiksmingumas, nurodyti 5 lentelėje. NS3 mutacijos buvo stebėtos 50 tiriamųjų, NS5A mutacijos – 46 tiriamiesiems, NS5B mutacijos –

37 tiriamiesiems, o gydymo sukeltos visų trijų vaistinių medžiagų taikinių mutacijos – 30 iš 67 tiriamųjų 1a genotipo hepatito C virusais užsikrėtusiųjų grupėje. Remiantis 7 tiriamųjų, užsikrėtusių 1b genotipo virusais, duomenimis, gydymo sukeltos NS3 mutacijos buvo stebėtos

4 tiriamiesiems, NS5A – 2 tiriamiesiems ir po 1 tiriamąjį turėjo NS3 arba NS5A mutacijas. Nė vienam 1b genotipo virusais užsikrėtusiam tiriamajam nebuvo gydymo sukeltų visų trijų vaistinių medžiagų taikinių mutacijų.

5 lentelė. Bendra gydymo sukelto aminorūgšties pasikeitimo, gydant pagal planą, kurio sudėtyje yra Exviera ir ombitasviro / paritapreviro / ritonaviro kartu su ribavirinu (RBV) ar be jo, IIb ir

III fazės klinikinių tyrimų metu (N = 2 510), duomenų analizė

 

 

1a genotipas

1b genotipas

 

Gydymo sukeltas aminorūgšties

N = 67b

N = 7

Taikinys

pasikeitimasa

% (n)

% (n)

NS3

V55Ic

6 (4)

 

--

 

Y56Hc

9 (6)

 

42,9 (3)d

 

I132Vc

6 (4)

 

--

 

R155K

13,4

(9)

--

 

D168A

6 (4)

 

--

 

D168V

50,7

(34)

42,9 (3)d

 

D168Y

7,5 (5)

--

 

V36Ac, V36Mc, F43Lc, D168H, E357Kc

< 5 %

--

NS5A

M28T

20,9

(14)

--

 

M28Ve

9 (6)

 

--

 

Q30Re

40,3

(27)

--

 

Y93H

 

 

28,6 (2)

 

H58D, H58P, Y93N

< 5 %

--

NS5B

A553T

6,1 (4)

--

 

S556G

33,3

(22)

--

 

C316Y, M414T, G554S, S556R, G558R,

< 5 %

--

 

D559G, D559N, Y561H

 

 

 

a.Stebėta bent 2 tiriamiesiems, turintiems to paties potipio genotipą.

b.NS5B taikinio atveju N = 66.

c.Aminorūgščių pasikeitimai buvo stebėti kartu su kitais gydymo sukeltais NS3 aminorūgščių pasikeitimais R155 ar D168 pozicijose.

d.Buvo stebėti deriniai 1b genotipo virusais užsikrėtusiems tiriamiesiems.

e.Buvo stebėti deriniai 6 % (4 iš 67) tiriamųjų.

Pastaba. Toliau išvardytos mutacijos buvo išskirtos ląstelių kultūroje, bet nebuvo sukeltos gydymo: 1a genotipo NS3 A156T mutantai bei 1b genotipo NS3 R155Q ir D168H mutantai; 1a genotipo NS5A Y93C/H mutantai bei 1b genotipo NS5A L31F/V ar Y93H derinio su L28M, L31F/V ar P58S mutantai; ir 1a genotipo NS5B Y448H mutantai bei 1b genotipo NS5B M414T ir Y448H mutantai.

Su atsparumu susijusio aminorūgščių pasikeitimo išlikimas

Su atsparumu dasabuvirui, ombitasvirui ir paritaprevirui susijusio atitinkamai NS5B, NS5A ir NS3 aminorūgščių pasikeitimo išlikimas buvo įvertintas, tiriant 1a genotipo virusais užsikrėtusius tiriamuosius IIb fazės tyrimų metu. Gydymo dasabuviru sukeltos NS5B M414T, G554S, S556G, G558R ar D559G/N mutacijos buvo stebėtos 34 tiriamiesiems. Gydymo ombitasviru sukeltos NS5A M28T, M28V ar Q30R mutacijos buvo stebėtos 32 tiriamiesiems. Gydymo paritapreviru sukeltos NS3 V36A/M, R155K ar D168V mutacijos buvo stebėtos 47 tiriamiesiems.

NS3 V36A/M ir R155K mutantai bei NS5B M414T ir S556G mutantai vis dar buvo aptikti 48-ąją savaitę po gydymo, o NS3 D168V mutantų ir visų kitų NS5B mutantų 48-ąją savaitę po gydymo nebuvo aptikta. Visos gydymo sukeltos NS5A mutacijos vis dar buvo aptinkamos 48-ąją savaitę po gydymo. Dėl didelio IVA dažnio 1b genotipo grupėje gydymo sukeltų šio genotipo mutacijų išlikimo tendencijų nustatyti negalima.

Nenustačius su atsparumu susijusio aminorūgšties pasikeitimo, negalima teigti, kad atsparių virusų koncentracijos neišsilaikė kliniškai reikšmingame lygmenyje. Ilgalaikė virusų, turinčių su atsparumu

Exviera ir ombitasvirui / paritaprevirui / ritonavirui susijusių aminorūgščių pasikeitimų, atsiradimo ir išsilaikymo klinikinė reikšmė gydymui ateityje nežinoma.

Kryžminis atsparumas

Tikimasi, kad pasireikš kryžminis atsparumas NS5A inhibitorių, NS3/4A proteazės inhibitorių ir nenukleozidinių NS5B inhibitorių grupės vaistiniams preparatams. Ankstesnio gydymo dasabuviru, ombitasviru ar paritapreviru reikšmė kitų NS5A inhibitorių, NS3/4A proteazės inhibitorių ar NS5B inhibitorių veiksmingumui netirta.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Exviera, vartojamo kartu su ombitasviru / paritapreviru / ritonaviru, vartojant kartu su ribavirinu ar be jo, veiksmingumas ir saugumas buvo įvertinti aštuonių III fazės klinikinių tyrimų, įskaitant du tyrimus, kuriuose dalyvavo tik kompensuota kepenų ciroze sergantys tiriamieji (A klasės pagal Child-Pugh), kuriuose dalyvavo daugiau kaip 2 360 tiriamųjų, užsikrėtusių 1-ojo genotipo lėtine hepatito C infekcija, duomenų santrauka pateikta 6 lentelėje.

6 lentelė. III fazės pasaulinių daugiacentrių Exviera ir ombitasviro / paritapreviro / ritonaviro vartojimo kartu su ribavirinu (RBV) ar be jo tyrimų duomenys.

 

Gydytų

HCV

 

Tyrimas

tiriamųjų

genotipas

Tyrimo plano santrauka

 

skaičius

(GT)

 

Anksčiau negydyti tiriamieji, nesergantys kepenų ciroze

 

 

 

A grupė: Exviera ir ombitasviras /

SAPPHIRE I

GT1

paritapreviras / ritonaviras + RBV

 

 

 

B grupė: placebas

 

 

 

A grupė: Exviera ir ombitasviras /

PEARL III

GT1b

paritapreviras / ritonaviras + RBV

B grupė: Exviera ir ombitasviras /

 

 

 

 

 

 

paritapreviras / ritonaviras

 

 

 

A grupė: Exviera ir ombitasviras /

PEARL IV

GT1a

paritapreviras / ritonaviras + RBV

B grupė: Exviera ir

 

 

 

 

 

 

ombitasviras/paritapreviras/ritonaviras

GARNET

GT1b

Exviera ir ombitasviras / paritapreviras /

(atviras tyrimas)

ritonaviras (8 savaites)

 

 

Anksčiau peginterferonu+ribavirinu gydyti tiriamieji, nesergantys kepenų ciroze

 

 

 

A grupė: Exviera ir ombitasviras /

SAPPHIRE II

GT1

paritapreviras / ritonaviras + RBV

 

 

 

B grupė: placebas

 

 

 

A grupė: Exviera ir ombitasviras /

PEARL II

 

 

paritapreviras / ritonaviras + RBV

GT1b

B grupė: Exviera ir ombitasviras /

(atviras)

 

 

paritapreviras / ritonaviras

 

 

 

Anksčiau negydyti ir peginterferonu+ribavirinu gydyti tiriamieji, sergantys kompensuota kepenų ciroze

 

 

 

A grupė: Exviera ir ombitasviras /

 

 

 

paritapreviras / ritonaviras + RBV (12

TURQUOISE II

GT1

savaičių)

(atviras)

B grupė: Exviera ir ombitasviras /

 

 

 

 

 

paritapreviras / ritonaviras + RBV (24

 

 

 

savaites)

TURQUOISE III

GT1b

Exviera ir ombitasviras / paritapreviras /

(atviras)

ritonaviras (12 savaičių)

 

 

Visuose aštuoniuose tyrimuose buvo vartota 250 mg Exviera dozė du kartus per parą ir

25 mg/150 mg/100 mg ombitasviro / paritapreviro / ritonaviro dozės vieną kartą per parą. Tiriamieji, kurie vartojo ribaviriną, vartojo 1 000 mg ribavirino dozę per parą, jeigu tiriamojo kūno masė buvo mažesnė kaip 75 kg, arba 1 200 mg ribavirino dozę per parą, jeigu tiriamojo kūno masė buvo 75 kg ar didesnė.

Ilgalaikis virusologinis atsakas (IVA) buvo svarbiausioji vertinamoji baigtis, norint nustatyti HCV infekcijos išnaikinimo dažnį III fazės tyrimų metu, ir buvo apibūdinamas kiekybiškai neišmatuojama arba nenustatoma HCV RNR, praėjus 12 savaičių po gydymo pabaigos (IVA12). Kiekvienam tyrimui buvo nustatyta gydymo trukmė ir trukmė nepriklausė nuo tiriamojo HCV RNR koncentracijos (nebuvo jokio su atsaku susijusio algoritmo). HCV RNR koncentracijos plazmoje gydymo metu buvo išmatuotos, naudojant COBAS TaqMan HCV testą (2.0 versija), skirtą naudoti su didelio grynumo sistemomis (išskyrus GARNET, kur buvo naudojamas COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan HCV testas 2.0 versija). Didelio grynumo sistemos mažiausias testu išmatuojamas kiekybinis rodmuo (angl.,

the lower limit of quantification [LLOQ]) buvo 25 TV/ml ir AmpliPrep testu nustatytas LLOQ buvo 15 TV/ml.

Anksčiau negydytų suaugusiųjų klinikiniai tyrimai

SAPPHIRE-I1-asis genotipas, anksčiau negydyti tiriamieji

SAPPHIRE-I buvo atsitiktinių imčių, pasaulinis daugiacentris, dvigubai koduotas, placebu kontroliuojamasis tyrimas, kuriame dalyvavo 631 anksčiau negydytas suaugęs tiriamasis, užsikrėtęs 1- ojo genotipo lėtine hepatito C viruso infekcija, nesergantis kepenų ciroze. Exviera ir ombitasviras / paritapreviras / ritonaviras buvo vartoti kartu su ribavirinu 12 gydymo savaičių. Tiriamieji, kurie atsitiktiniu būdu buvo paskirti į placebo grupę, 12 savaičių vartojo placebą, o vėliau kitas 12 savaičių atviru būdu vartojo Exviera ir ombitasvirą / paritaprevirą / ritonavirą kartu su ribavirinu.

Gydytų tiriamųjų (N = 631) amžiaus mediana buvo 52 metai (kitimo sritis nuo 18 iki 70), 54,5 % tiriamųjų buvo vyriškos lyties, 5,4 % – juodaodžiai, 16,2 % kūno masės indeksas buvo ne mažesnis kaip 30 kg/m2, 15,2 % anksčiau buvo patyrę depresiją arba bipolinį sutrikimą, 69,3 % nustatytas IL28B ne-CC genotipas, 79,1 % pradinės HCV RNR koncentracijos buvo ne mažesnės kaip

800 000 TV/ml, 15,4 % buvo diagnozuota vartų (portinė) fibrozė (F2) ir 8,7 % – tiltinė fibrozė (F3), 67,7 % buvo užsikrėtę 1a genotipo HCV infekcija, 32,3 % –1b genotipo HCV infekcija.

7 lentelėje nurodyti IVA12 dažniai 1-ojo genotipo HCV infekcija užsikrėtusiems, anksčiau negydytiems tiriamiesiems, kurie 12 savaičių vartojo Exviera ir ombitasvirą / paritaprevirą / ritonavirą kartu su ribavirinu SAPPHIRE-I tyrimo metu.

7 lentelė. IVA12 anksčiau negydytiems tiriamiesiems, užsikrėtusiems 1-ojo genotipo HCV infekcija, remiantis SAPPHIRE-I tyrimo duomenimis

 

Exviera ir ombitasviras / paritapreviras

Gydymo baigtis

/ ritonaviras kartu su RBV 12 savaičių

 

n/N

%

95 % PI

Bendrasis IVA12

456/473

96,4

94,7, 98,1

1a genotipo HCV

308/322

95,7

93,4, 97,9

1b genotipo HCV

148/151

98,0

95,8, 100,0

Tiriamųjų, kuriems nepasiektas IVA12, baigtys

 

 

VNV gydymo metu a

1/473

0,2

 

Atkrytis

7/463

1,5

 

Kiti b

9/473

1,9

 

a.Patvirtinta HCV RNR koncentracija ≥ 25 TV/ml po to, kai gydymo metu HCV RNR koncentracija

buvo < 25 TV/ml, patvirtinus HCV RNR koncentracijos padidėjimą 1 log10 TV/ml, palyginti su didžiausiu sumažėjimu, arba HCV RNR koncentracija nuolat yra ≥ 25 TV/ml ne trumpiau kaip 6 gydymo savaites.

b.Kiti yra tiriamieji, kuriems vaisto vartojimas nutrauktas anksčiau laiko ne dėl virusologinio neveiksmingumo ir tie, kuriems nebuvo HCV RNR koncentracijos duomenų IVA12 vertinimo laikotarpiu).

Nė vienam tiriamajam, užsikrėtusiam 1b genotipo HCV, nebuvo virusologinio neveiksmingumo gydymo metu, o vienam tiriamajam, užsikrėtusiam 1b genotipo HCV, pasireiškė atkrytis.

PEARL-III –1b genotipas, anksčiau negydyti tiriamieji

PEARL-III buvo atsitiktinių imčių, pasaulinis daugiacentris, dvigubai koduotas, kontroliuojamasis tyrimas, kuriame dalyvavo 419 anksčiau negydytų suaugusių tiriamųjų, užsikrėtusių 1b genotipo lėtine hepatito C viruso infekcija, nesergančių kepenų ciroze. Tiriamiesiems atsitiktiniu būdu santykiu 1:1

buvo paskirtas 12 savaičių gydymas Exviera ir ombitasviru / paritapreviru / ritonaviru kartu su ribavirinu ar be ribavirino.

Gydytų tiriamųjų (N = 419) amžiaus mediana buvo 50 metų (kitimo sritis nuo 19 iki 70), 45,8 % tiriamųjų buvo vyriškos lyties, 4,8 %– juodaodžiai, 16,5 % kūno masės indeksas buvo ne mažesnis kaip 30 kg/m2, 9,3 % anksčiau buvo patyrę depresiją arba bipolinį sutrikimą, 79,0 % nustatytas IL28B ne-CC genotipas, 73,3 % pradinės HCV RNR koncentracijos buvo ne mažesnės kaip 800 000 TV/ml, 20,3 % buvo diagnozuota vartų (portinė) kepenų fibrozė (F2) ir 10,0 % – tiltinė kepenų fibrozė (F3).

8 lentelėje nurodyti IVA12 dažniai 1b genotipo HCV užsikrėtusiems anksčiau negydytiems tiriamiesiems, kurie 12 savaičių vartojo Exviera ir ombitasvirą / paritaprevirą / ritonavirą kartu su ribavirinu ar be ribavirino, PEARL III tyrimo metu. Šiame tyrime vartojant Exviera ir ombitasvirą / paritaprevirą / ritonavirą be ribavirino, IVA12 dažniai (99,0 %) buvo panašūs į dažnius, vartojant

Exviera ir ombitasvirą / paritaprevirą / ritonavirą kartu su ribavirinu (99,5 %).

8 lentelė. IVA12 anksčiau negydytiems tiriamiesiems, užsikrėtusiems 1b genotipo HCV, remiantis PEARL III tyrimo duomenimis

 

Exviera ir ombitasviras / paritapreviras / ritonaviras 12

Gydymo baigtis

 

 

savaičių

 

 

Kartu su RBV

 

Be RBV

 

 

 

n/N

%

95 % PI

n/N

%

95 % PI

Bendrasis IVA12

209/210

99,5

98,6, 100,0

209/209

98,2, 100,0

 

 

 

 

Tiriamųjų, kuriems nepasiektas IVA12, baigtys

 

 

 

VNV gydymo metu

1/210

0,5

 

0/209

 

Atkrytis

0/210

 

0/209

 

Kiti

0/210

 

0/209

 

PEARL-IV – 1a genotipas, anksčiau negydyti tiriamieji

PEARL-IV buvo atsitiktinių imčių, pasaulinis daugiacentris, dvigubai koduotas, kontroliuojamasis tyrimas, kuriame dalyvavo 305 anksčiau negydyti suaugę tiriamieji, užsikrėtę 1a genotipo lėtine hepatito C viruso infekcija, nesergantys kepenų ciroze. Tiriamiesiems atsitiktiniu būdu santykiu 1:2 buvo paskirtas 12 savaičių gydymas Exviera ir ombitasviru / paritapreviru / ritonaviru kartu su ribavirinu ar be ribavirino.

Gydytų tiriamųjų (N = 305) amžiaus mediana buvo 54 metai (kitimo sritis nuo 19 iki 70), 65,2 % tiriamųjų buvo vyriškos lyties, 11,8 % – juodaodžiai, 19,7 % kūno masės indeksas buvo ne mažesnis kaip 30 kg/m2, 20,7 % anksčiau buvo patyrę depresiją arba bipolinį sutrikimą, 69,2 % nustatytas IL28B ne-CC genotipas, 86,6 % pradinės HCV RNR koncentracijos buvo ne mažesnės kaip

800 000 TV/ml, 18,4 % buvo diagnozuota vartų (portinė) kepenų fibrozė (F2) ir 17,7 % – tiltinė kepenų fibrozė (F3).

9 lentelėje nurodyti IVA12 dažniai 1a genotipo HCV infekcija užsikrėtusiems anksčiau negydytiems tiriamiesiems, kurie 12 savaičių vartojo Exviera ir ombitasvirą/paritaprevirą/ritonavirą kartu su ribavirinu ar be ribavirino PEARL IV tyrimo metu. Šiame tyrime gydymas Exviera ir ombitasviru / paritapreviru / ritonaviru be ribavirino buvo ne blogesnis už gydymą Exviera ir ombitasviru / paritapreviru / ritonaviru kartu su ribavirinu.

9 lentelė. IVA12 anksčiau negydytiems tiriamiesiems, užsikrėtusiems 1a genotipo HCV, remiantis PEARL IV tyrimo duomenimis

 

Exviera ir ombitasviras / paritapreviras / ritonaviras

Gydymo baigtis

 

 

12 savaičių

 

 

Kartu su RBV

 

Be RBV

 

 

n/N

%

95 % PI

n/N

%

95 % PI

 

 

 

 

 

 

 

Bendrasis SVA12

97/100

97,0

93,7, 100,0

185/205

90,2

86,2, 94,3

Tiriamųjų, kuriems nepasiektas IVA12, baigtys

 

 

 

VNV gydymo metu

1/100

1,0

 

6/205

2,9

 

Atkrytis

1/98

1,0

 

10/194

5,2

 

Kiti

1/100

1,0

 

4/205

2,0

 

GARNET – 1b genotipas, anksčiau negydyti pacientai be cirozės.

Dizainas:

atviras, vienos šakos, pasaulinis daugiacentris

Gydymas:

Exviera ir ombitasviras / paritapreviras / ritonaviras (8 savaites)

Gydytų asmenų (N=166) amžiaus mediana buvo 53 metai (intervalas nuo 22 iki 82), 56,6 % buvo moterys, 3,0 % azijiečiai, 0,6 % juodaodžiai, 14,5 % kūno masės indeksas buvo bent 30 kg/m2, 68,5 % buvo nustatytas IL28B ne-CC genotipas, 7,2 % pradinės HCV RNR koncentracijos buvo ne mažesnės kaip 6 000 000 TV/ml, 9 % buvo pažengusi fibrozė (F3) ir 98,2 % buvo nustatyta HCV 1b genotipo infekcija (trims tyrime dalyvavusiems pacientams buvo nustatytas 1a, 1d ir 6 genotipo HCV infekcija).

10 lentelė. IVA12 anksčiau negydytiems tiriamiesiems, užsikrėtusiems 1b genotipo infekcija, kuriems nėra cirozės

 

Exviera ir ombitasviras / paritapreviras / ritonaviras

 

(8 savaites)

 

n/N (%)

IVA12

160/163 (98,2)

95 % PIa

96,1, 100,0

F0-F1

138/139 (99,3)b

F2

9/9 (100)

 

 

F3

13/15 (86,7)c

a.Apskaičiuota, naudojant binominio skirstinio normaliąją aproksimaciją

b.1 paciento dalyvavimas tyrime nutrauktas dėl protokolo nesilaikymo

c.Atkrytis 2 iš 15 pacientų (patvirtintas HCV RNR ≥ 15 TV/ml kiekis po gydymo prieš arba per IVA12 vertinimo laikotarpį tarp pacientų, kuriems paskutinio stebėjimo metu po mažiausiai 51 dieną trukusio gydymo

HCV RNR buvo < 15 TV/ml).

Kinikiniai tyrimai, kuriuose dalyvavo anksčiau peginterferonu+ribavirinu gydyti suaugusieji

SAPPHIRE-II1-asis genotipas, anksčiau peginterferonu+ribavirinu gydyti tiriamieji

SAPPHIRE-II buvo atsitiktinių imčių, pasaulinis daugiacentris, dvigubai koduotas, placebu kontroliuojamasis tyrimas, kuriame dalyvavo 394 tiriamieji, užsikrėtę 1-ojo genotipo lėtine hepatito C viruso infekcija, nesergantys kepenų ciroze, kuriems nebuvo pasiektas IVA ankstesnio gydymo pegIFN/RBV metu. Exviera ir ombitasviras / paritapreviras / ritonaviras kartu su ribavirinu buvo vartoti 12 gydymo savaičių. Tiriamieji, kuriems atsitiktiniu būdu buvo paskirtas vartoti placebas

12 savaičių, vėliau kitas 12 savaičių vartojo Exviera ir ombitasvirą / paritaprevirą / ritonavirą kartu su ribavirinu.

Gydytų tiriamųjų (N = 394) amžiaus mediana buvo 54 metai (kitimo sritis nuo 19 iki 71), 49,0 % tiriamųjų visiškai nereagavo į ankstesnį gydymą pegIFN/RBV, 21,8 % pasireiškė dalinis atsakas į ankstesnį gydymą pegIFN/RBV ir 29,2 % patyrė atkrytį, anksčiau gydant pegIFN/RBV, 57,6 % tiriamųjų buvo vyriškos lyties, 8,1 % – juodaodžiai, 19,8 % kūno masės indeksas buvo ne mažesnis kaip 30 kg/m2, 20,6 % anksčiau buvo patyrę depresiją arba bipolinį sutrikimą, 89,6 % nustatytas IL28B ne-CC genotipas, 87,1 % pradinės HCV RNR koncentracijos buvo ne mažesnės kaip

800 000 TV/ml, 17,8 % buvo diagnozuota vartų (portinė) kepenų fibrozė (F2) ir 14,5 % – tiltinė kepenų fibrozė (F3), 58,4 % buvo užsikrėtę 1a genotipo HCV infekcija, 41,4 % – 1b genotipo HCV infekcija.

11 lentelėje nurodyti IVA12 dažniai 1genotipo infekcija užsikrėtusiems, anksčiau gydytiems tiriamiesiems, kurie 12 savaičių vartojo Exviera ir ombitasvirą / paritaprevirą / ritonavirą kartu su ribavirinu SAPPHIRE-II tyrimo metu.

11 lentelė. IVA12 anksčiau peginterferonu+ribavirinu gydytiems tiriamiesiems, užsikrėtusiems

1-ojo genotipo HCV, remiantis SAPPHIRE-II tyrimo duomenimis

 

Exviera ir ombitasviras / paritapreviras / ritonaviras

Gydymo baigtis

 

kartu su RBV 12 savaičių

 

n/N

%

95 % PI

Bendrasis IVA12

286/297

96,3

94,1, 98,4

1a genotipo HCV

166/173

96,0

93,0, 98,9

Nebuvo jokio atsako į ankstesnį gydymą pegIFN/RBV

Pasireiškė dalinis atsakas į ankstesnį gydymą pegIFN/RBV

Pasireiškė atkrytis, anksčiau gydant pegIFN/RBV

83/87

95,4

91,0,

99,8

36/36

100,0,

100,0

47/50

94,0

87,4, 100,0

1b genotipo HCV

119/123

96,7

93,6, 99,9

Nebuvo jokio atsako į ankstesnį

56/59

94,9

89,3, 100,0

gydymą pegIFN/RBV

 

 

 

Pasireiškė dalinis atsakas į ankstesnį

28/28

100,0, 100,0

gydymą pegIFN/RBV

 

 

 

Pasireiškė atkrytis, anksčiau gydant

35/36

97,2

91,9, 100,0

pegIFN/RBV

 

 

 

Tiriamųjų, kuriems nepasiektas

 

 

 

IVA12, baigtys

 

 

 

VNV gydymo metu

0/297

 

Atkrytis

7/293

2,4

 

Kiti

4/297

1,3

 

Nė vienam tiriamajam užsikrėtusiam 1b genotipo HCV nepasireiškė VNV gydymo metu ir 2 tiriamiesiems užsikrėtusiems 1b genotipo HCV pasireiškė atkrytis.

PEARL-II –1b genotipas, anksčiau peginterferonu+ribavirinu gydyti tiriamieji

PEARL-II buvo atsitiktinių imčių, pasaulinis daugiacentris, atviras tyrimas, kuriame dalyvavo 179 suaugusieji, užsikrėtę 1b genotipo lėtine hepatito C viruso infekcija, nesergantys kepenų ciroze, kuriems nebuvo pasiektas IVA ankstesnio gydymo pegIFN/RBV metu. Tiriamiesiems atsitiktiniu būdu santykiu 1:1 buvo paskirtas 12 savaičių gydymas Exviera ir ombitasviru/paritapreviru/ritonaviru kartu su ribavirinu ar be ribavirino.

Gydytų tiriamųjų (N = 179) amžiaus mediana buvo 57 metai (kitimo sritis nuo 26 iki 70), 35,2 % tiriamųjų visiškai nereagavo į ankstesnį gydymą pegIFN/RBV, 28,5 % pasireiškė dalinis atsakas į ankstesnį gydymą pegIFN/RBV ir 36,3 % patyrė atkrytį, anksčiau gydant pegIFN/RBV, 54,2 %

tiriamųjų buvo vyriškos lyties, 3,9 % – juodaodžiai, 21,8 % kūno masės indeksas buvo ne mažesnis kaip 30 kg/m2, 12,8 % anksčiau buvo patyrę depresiją arba bipolinį sutrikimą, 90,5 % nustatytas IL28B ne-CC genotipas, 87,7 % pradinės HCV RNR koncentracijos buvo ne mažesnės kaip

800 000 TV/ml, 17,9 % buvo diagnozuota vartų (portinė) kepenų fibrozė (F2) ir 14,0 % – tiltinė kepenų fibrozė (F3).

12 lentelėje nurodyti IVA12 dažniai 1b genotipo HCV infekcija užsikrėtusiems, anksčiau gydytiems tiriamiesiems, kurie 12 savaičių vartojo Exviera ir ombitasvirą / paritaprevirą / ritonavirą kartu su ribavirinu ar be ribavirino PEARL II tyrimo metu. Remiantis šio tyrimo duomenimis, Exviera ir ombitasvirą / paritaprevirą / ritonavirą vartojant be ribavirino, IVA12 dažniai (100 %) buvo panašūs kaip vartojant Exviera ir ombitasvirą/paritaprevirą/ritonavirą kartu su ribavirinu (97,7 %).

12 lentelė. IVA12 anksčiau peginterferonu+ribavirinu gydytiems tiriamiesiems, užsikrėtusiems

1b genotipo HCV, remiantis PEARL II tyrimo duomenimis

 

Exviera and ombitasviras / paritapreviras /

Gydymo baigtis

 

 

ritonaviras 12 savaičių

 

 

Kartu su RBV

 

Be RBV

 

 

 

 

n/N

%

95 % PI

n/N

%

95 % PI

Bendrasis IVA12

86/88

97,7

94,6, 100,0

91/91

95,9, 100,0

Nebuvo jokio atsako į

30/31

96,8

90,6, 100,0

32/32

89,3, 100,0

ankstesnį gydymą pegIFN/RBV

 

 

 

 

 

 

Pasireiškė dalinis atsakas į

24/25

96,0

88,3, 100,0

26/26

87,1, 100,0

ankstesnį gydymą pegIFN/RBV

 

 

 

 

 

 

Pasireiškė atkrytis, anksčiau

32/32

89,3, 100,0

33/33

89,6, 100,0

gydant pegIFN/RBV

 

 

 

 

 

 

Tiriamųjų, kuriems

 

 

 

 

 

 

nepasireiškė IVA12, baigtys

 

 

 

 

 

 

VNV gydymo metu

0/88

 

0/91

 

Atkrytis

0/88

 

0/91

 

Kiti

2/88

2,3

 

0/91

 

Klinikiniai tyrimai, kuriuose dalyvavo tiriamieji, sergantys kompensuota ciroze

TURQUOISE-II1-asis genotipas, anksčiau negydyti arba peginterferonu+ribavirinu gydyti tiriamieji, sergantys kompensuota kepenų ciroze

TURQUOISE-II buvo atsitiktinių imčių, pasaulinis daugiacentris, atviras tyrimas, kuriame dalyvavo 380 tiriamųjų, užsikrėtusių 1-ojo genotipo HCV infekcija ir sergančių kompensuota kepenų ciroze (A klasės pagal Child-Pugh), kurie buvo arba anksčiau negydyti, arba jiems nebuvo pasiektas IVA ankstesnio gydymo pegIFN/RBV metu. Exviera ir ombitasviru / paritapreviru / ritonaviru kartu su ribavirinu buvo gydyta arba 12, arba 24 savaites.

Gydytų tiriamųjų (N = 380) amžiaus mediana buvo 58 metai (kitimo sritis nuo 21 iki 71), 42,1 % tiriamųjų nebuvo gydyti anksčiau, 36,1 % tiriamųjų visiškai nereagavo į ankstesnį gydymą pegIFN/RBV, 8,2 % pasireiškė dalinis atsakas į ankstesnį gydymą pegIFN/RBV, 13,7 % patyrė atkrytį, anksčiau gydant pegIFN/RBV, 70,3 % tiriamųjų buvo vyriškos lyties, 3,2 % – juodaodžiai, 28,4 % kūno masės indeksas buvo ne mažesnis kaip 30 kg/m2, 14,7 % trombocitų kiekiai buvo mažesni kaip 90 x 109/l, 49,7 % albuminų koncentracija buvo mažesnė kaip 40 g/l, 86,1 % pradinės HCV RNR koncentracijos buvo ne mažesnės kaip 800 000 TV/ml, 81,8 % nustatytas IL28B ne-CC genotipas, 24,7 % anksčiau buvo patyrę depresiją arba bipolinį sutrikimą, 68,7 % buvo užsikrėtę 1a genotipo HCV infekcija, 31, 3 % – 1b genotipo HCV infekcija.

13 lentelėje nurodyti IVA12 dažniai 1-ojo genotipo HCV infekcija užsikrėtusiems, kompensuota kepenų ciroze sergantiems, anksčiau negydytiems arba pegIFN/RBV gydytiems tiriamiesiems.

13 lentelė. IVA12 anksčiau negydytiems arba pegIFN/RBV gydytiems tiriamiesiems, užsikrėtusiems 1-ojo genotipo HCV infekcija ir sergantiems kompensuota kepenų ciroze

 

Gydymo baigtis

Exviera ir ombitasviras/paritapreviras/ritonaviras

 

 

 

 

kartu su RBV

 

 

 

 

 

 

12 savaičių

 

24 savaitės

 

 

 

n/N

%

PIa

n/N

%

PIa

 

 

Bendrasis IVA12

191/208

91,8

87,6, 96,1

166/172

96,5

93,4, 99,6

 

 

1a genotipo HCV

124/140

88,6

83,3, 93,8

115/121

95,0

91,2, 98,9

 

 

Anksčiau negydyti

59/64

92,2

 

53/56

94,6

 

 

 

tiriamieji

 

 

 

 

 

 

 

 

Nebuvo jokio atsako į

40/50

80,0

 

39/42

92,9

 

 

 

ankstesnį gydymą

 

 

 

 

 

 

 

 

pegIFN/RBV

 

 

 

 

 

 

 

 

Pasireiškė dalinis atsakas į

11/11

 

10/10

 

 

 

ankstesnį gydymą

 

 

 

 

 

 

 

 

pegIFN/RBV

 

 

 

 

 

 

 

 

Pasireiškė atkrytis,

14/15

93,3

 

13/13

 

 

 

anksčiau gydant

 

 

 

 

 

 

 

 

pegIFN/RBV

 

 

 

 

 

 

 

 

1b genotipo HCV

67/68

98,5

95,7, 100

51/51

93,0, 100

 

 

Anksčiau negydyti

22/22

 

18/18

 

 

 

tiriamieji

 

 

 

 

 

 

 

 

Nebuvo jokio atsako į

25/25

 

20/20

 

 

 

ankstesnį gydymą

 

 

 

 

 

 

 

 

pegIFN/RBV

 

 

 

 

 

 

 

 

Pasireiškė dalinis atsakas į

85,7

 

 

 

 

ankstesnį gydymą

 

 

 

 

 

 

 

 

pegIFN/RBV

 

 

 

 

 

 

 

 

Pasireiškė atkrytis,

14/14

 

10/10

 

 

 

anksčiau gydant

 

 

 

 

 

 

 

 

pegIFN/RBV

 

 

 

 

 

 

 

 

Tiriamųjų, kuriems

 

 

 

 

 

 

 

 

nepasiektas IVA12,

 

 

 

 

 

 

 

 

baigtys

 

 

 

 

 

 

 

 

VNV gydymo metu

1/208

0,5

 

3/172

1,7

 

 

 

Atkrytis

12/203

5,9

 

1/164

0,6

 

 

 

Kiti

4/208

1,9

 

2/172

1,21

 

 

a. 97,5 % pasikliautinieji intervalai buvo naudojami, vertinant svarbiausias veiksmingumo vertinamąsias baigtis (bendrojo IVA12 dažnį); 95 % pasikliautinieji intervalai buvo naudojami, vertinant papildomas veiksmingumo vertinamąsias baigtis (IVA12 dažnius tiriamiesiems, užsikrėtusiems 1a ir 1b genotipų HCV infekcija).

1a genotipo infekcija užsikrėtusių pacientų, sergančių kepenų ciroze, atkryčio dažniai priklausomai nuo pradinių laboratorinių parametrų reikšmių pateikti 14 lentelėje.

14 lentelė. TURQUOISE-II: 1a genotipo infekcija užsikrėtusių pacientų, sergančių kompensuota kepenų ciroze, atkryčio dažniai pagal pradines laboratorinių parametrų reikšmes po 12 ir 24 savaičių gydymo

 

Exviera ir ombitasviras /

Exviera ir ombitasviras /

 

paritapreviras / ritonaviras su

paritapreviras / ritonaviras su

 

RBV

RBV

 

12 savaičių gydymo grupė

24 savaičių gydymo grupė

Tiriamųjų, kuriems

pasireiškė atsakas,

 

 

skaičius gydymo

 

 

pabaigoje

 

 

AFP* < 20 ng/ml, trombocitai

≥ 90 x 109/l IR albuminas ≥ 35 g/l prieš gydymą

Taip (visi trys pirmiau

1/87 (1%)

0/68 (0%)

išvardyti parametrai)

 

 

Ne (bet kuris pirmiau

10/48 (21%)

1/45 (2%)

išvardytų parametrų)

 

 

*AFP = serumo alfa fetoproteinas

Vertinant tiriamuosius, kurių visų trijų laboratorinių parametrų pradinės reikšmės buvo palankios (AFP < 20 ng/ml, trombocitai ≥ 90 x 109/l ir albuminas ≥ 35 g/l), tiriamųjų, gydytų 12 savaičių, atkryčio dažnis buvo panašus į tiriamųjų, gydytų 24 savaites.

TURQUOISE-III: 1b genotipo hepatito C viruso infekcija užsikrėtusių ir kepenų ciroze sergančių, ribavirinu negydomų tiriamųjų klinikinis tyrimas

TURQUOISE-III – tai 3b fazės atviras vienos grupės daugiacentris tyrimas, kuriame vertintas Exviera ir ombitasviro / paritapreviro / ritonaviro (be ribavirino) 12 savaičių trukmės gydymo veiksmingumas ir saugumas suaugusiems tiriamiesiems, užsikrėtusiems 1b genotipo hepatito C viruso infekcija ir sergantiems kompensuota kepenų ciroze, kurie anksčiau nebuvo gydyti arba buvo gydyti pegIFN/RBV.

Randomizuoti ir gydyti 60 pacientų, 60/60 (100%) pasiekė IVA12. Pagrindinės jų charakteristikos pateiktos žemiau.

15 lentelė. Pagrindinės TURQUOISE-III tyrimo demografinės charakteristikos

Characteristika

N = 60

Amžius, mediana (kitimo sritis) metais

60,5 (26-78)

Vyriška lytis, n (%)

37 (61)

IL28B ne-CC genotipas, n (%)

50 (83)

Ankstesnis hepatito C viruso infekcijos gydymas

 

negydyti, n (%)

27 (45)

Peg-IFN + RBV, n (%)

33 (55)

Albumino koncentracija tyrimo pradžioje, mediana g/L

40.0

< 35, n (%)

10 (17)

≥ 35, n (%)

50 (83)

Trombocitų skaičius tyrimo pradžioje, mediana ( 109/L)

132,0

< 90, n (%)

13 (22)

90, n (%)

47 (78)

Bendroji klinikinių tyrimų duomenų analizė

Atsako trukmė

Ir IVA12, ir IVA24 HCV RNR duomenis turėjo iš viso 660 tiriamųjų, dalyvavusių II ir III fazės klinikiniuose tyrimuose. Palankią prognozę rodė 99,8 % šių tiriamųjų IVA12 ir IVA24 duomenys.

Visų veiksmingumo duomenų analizė

Remiantis III fazės klinikinių tyrimų duomenimis, 1075 tiriamieji (įskaitant 181 tiriamąjį, sergantį kompensuota kepenų ciroze), kurie buvo užsikrėtę 1-ojo genotipo HCV, buvo gydyti pagal rekomenduojamą gydymo planą (žr. 4.2 skyrių). 16 lentelėje yra nurodyti šių tiriamųjų IVA dažniai.

97 % tiriamųjų, kurie buvo gydyti pagal rekomenduojamą gydymo planą, buvo pasiektas bendrasis IVA (tarp jų buvo 181 tiriamasis, sergantis kompensuota kepenų ciroze, iš kurių 97 % pasiekė IVA), o 0,5 % pasireiškė virusologinis proveržis bei 1,2 % patyrė atkrytį po gydymo.

16 lentelė. IVA12 dažniai, gydant pagal rekomenduojamus gydymo planus, pagal pacientų grupes

 

1b genotipo HCV

1a genotipo HCV

 

Exviera ir ombitasviras /

Exviera ir ombitasviras /

 

paritapreviras / ritonaviras

paritapreviras / ritonaviras kartu

 

 

 

su RBV

 

Nesergantys

Sergantys

Nesergantys

Sergantys

 

kepenų ciroze

kompensuota

kepenų ciroze

kompensuota

 

 

kepenų ciroze

 

kepenų ciroze

Gydymo trukmė

 

 

 

 

12 savaičių

12 savaičių

12 savaičių

24 savaitės

Anksčiau negydyti

100 %

100 % (27/27)

96 % (403/420)

95 % (53/56)

tiriamieji

(210/210)

 

 

 

Anksčiau

100 % (91/91)

100 % (33/33)

96 % (166/173)

95 % (62/65)

pegIFN/RBV gydyti

 

 

 

 

tiriamieji

 

 

 

 

Anksčiau patirtas

100 % (33/33)

100 % (3/3)

94 % (47/50)

100 % (13/13)

atkrytis

 

 

 

 

Anksčiau

100 % (26/26)

100 % (5/5)

100 % (36/36)

100 % (10/10)

pasireiškęs

 

 

 

 

dalinis atsakas

 

 

 

 

Anksčiau nebuvo

100 % (32/32)

100 % (7/7)

95 % (83/87)

93 % (39/42)

jokio atsako

 

 

 

 

Kitas

 

 

 

 

pegIFN/RBV

100% (18/18)+

neveiksminguma

 

 

 

 

s

 

 

 

 

IŠ VISO

100 %

99 % (60/60)

96 % (569/593)

95 % (115/121)

 

(301/301)

 

 

 

+ Kitas pegIFN/RBV neveiksmingumas apima nepilnai charakterizuotą atsako nebuvimą, atkrytį/virusologinį proveržį arba kitokį pegIFN neveiksmingumą.

Ribavirino dozės koregavimo įtaka IVA tikimybei

Remiantis III fazės klinikinių tyrimų duomenimis, 91,5 % tiriamųjų neprireikė ribavirino dozės keitimo gydymo metu. Remiantis 8,5 % tiriamųjų, kuriems prireikė ribavirino dozės keitimo gydymo metu, duomenimis, IVA dažnis (98,5 %) buvo panašus į tiriamųjų, kurie ir toliau vartojo pradinę ribavirino dozę viso gydymo metu.

Klinikinis tyrimas, kuriame dalyvavo tiriamieji, užsikrėtę 1-ojo genotipo HCV infekcija kartu su ŽIV-1 infekcija

Atvirame klinikiniame tyrime (TURQUOISE-I) 12 arba 24 savaičių trukmės gydymo Exviera ir ombitasviru / paritapreviru / ritonaviru vartojamo su ribavirinu saugumas ir veiksmingumas buvo

įvertintas 63 tiriamiesiems, užsikrėtusiems 1-ojo genotipo lėtinio hepatito C infekcija kartu su ŽIV-1 infekcija. Dozavimo rekomendacijas pacientams, užsikrėtusiems HCV + ŽIV-1 infekcijomis, žr. 4.2 skyriuje. Tiriamieji buvo gydyti pagal pastovios ŽIV-1 antiretrovirusinės terapijos (ART) planą, pagal kurį buvo skirtas ritonaviru sustiprintas atazanaviras arba raltegraviras kartu su foniniu gydymu tenofoviru ir emtricitabinu arba lamivudinu.

Gydytų tiriamųjų (N = 63) amžiaus mediana buvo 51 metai (kitimo sritis nuo 31 iki 69); 24 % tiriamųjų buvo juodaodžiai; 81 % tiriamųjų genotipas buvo IL28B ne-CC; 19 % tiriamųjų sirgo kompensuota kepenų ciroze; 67 % anksčiau nebuvo gydyti nuo HCV; 33 % ankstesnis pegIFN/RBV gydymas buvo nesėkmingas; 89 % buvo užsikrėtę 1a genotipo HCV infekcija.

17 lentelėje pateikti IVA12 dažniai TURQUOISE-I tyrime dalyvavusiems tiriamiesiems, užsikrėtusiems 1-ojo genotipo HCV infekcija kartu su ŽIV-1 infekcija.

17 lentelė. IVA12 dažniai TURQUOISE-I tyrime dalyvavusiems tiriamiesiems, kartu užsikrėtusiems ŽIV-1

 

A grupė

B grupė

 

12 savaičių

24 savaitės

Vertinamoji baigtis

N = 31

N = 32

IVA12, n/N (%) [95% PI]

29/31 (93,5) [79,3, 98,2]

29/32 (90,6) [75,8, 96,8]

 

 

 

Tiriamųjų, kuriems nepasiekas IVA12,

 

 

baigtys

 

 

Virusologinis neveiksmingumas

gydymo metu

 

 

Atkrytis po gydymo

2a

Kiti

a.Remiantis pradinių ir virusologinio neveiksmingumo mėginių analize, šie virusologinio neveiksmingumo atvejai tikriausiai pasireiškė dėl pakartotinės infekcijos.

TURQUOISE-I tyrimo duomenimis, IVA12 dažniai kartu HCV ir ŽIV -1 infekcijomis užsikrėtusiems tiriamiesiems atitiko IVA12 dažnius, stebėtus vien tik HCV užsikrėtusiems tiriamiesiems, dalyvavusiems III fazės tyrimuose. Septyniems iš 7 tiriamųjų, užsikrėtusių 1b genotipo infekcija, ir 51 iš 56 tiriamųjų, užsikrėtusių 1a genotipo infekcija, buvo pasiektas IVA12. Kiekvienoje grupėje 5 iš 6 tiriamųjų, sirgusių kompensuota kepenų ciroze, buvo pasiektas IVA12.

Klinikinis tyrimas, kuriame dalyvavo tiriamieji su persodintomis kepenimis

CORAL-1 tyrime 24 savaičių trukmės gydymo Exviera ir ombitasviro / paritapreviro / ritonaviro vartojamų su ribavirinu saugumas ir veiksmingumas buvo ištirtas 34-iems 1-ojo genotipo HCV užsikėtusiems tiriamiesiems, turėjusiems persodintas kepenis, kuriems įtraukimo metu buvo praėję mažiausiai 12 mėnesių nuo transplantacijos. Ribavirino dozė kiekvienam pacientui buvo paskirta individualiai tyrėjo sprendimu. Daugeliui tiriamųjų buvo paskirta 600-800 mg pradinė dozė ir dauguma pacientų tebevartojo 600-800 mg per parą gydymo pabaigoje.

Buvo įtraukti 34 tiriamieji (29 buvo užsikrėtę 1a genotipo HCV ir 5 buvo užsikrėtę 1b genotipo HCV), kurie po transplantacijos nebuvo gydyti nuo HCV infekcijos ir kurių kepenų fibrozės laipsnis pagal METAVIR klasifikaciją buvo F2 arba mažesnis. Trisdešimt trims iš 34 tiriamųjų (97,1 %) buvo

pasiektas IVA12 (96,6 % tiriamųjų, užsikrėtusių 1a genotipo infekcija, ir 100 % tiriamųjų, užsikrėtusių 1b genotipo infekcija). Vienam tiriamajam, užsikrėtusiam 1a genotipo HCV, po gydymo pasireiškė atkrytis.

Klinikinis tyrimas, kuriame dalyvavo pacientai, kuriems taikoma ilgalaikė pakeičiamoji opioidų terapija

II fazės daugiacentriame atvirame vienos grupės tyrime 38 anksčiau negydyti arba anksčiau pegIFN/RBV gydyti tiriamieji, nesergantys kepenų ciroze, užsikrėtę 1 genotipo HCV infekcija, vartojantys pastovias metadono (N = 19) arba buprenorfino dozes su naloksonu arba be jo (N = 19) 12 savaičių buvo gydyti Exviera ir ombitasviru / paritapreviru / ritonaviru kartu su ribavirinu. Gydytų tiriamųjų amžiaus mediana buvo 51 metai (kitimo sritis nuo 26 iki 64); 65,8 % buvo vyrai ir 5,3 % buvo juodaodžiai. Daugumos tiriamųjų (86,8 %) pradinė HCV RNR koncentracija buvo mažiausiai 800 000 TV/ml ir dauguma tiriamųjų (84,2 %) buvo užsikrėtę 1a genotipo infekcija; 68,4 % genotipas buvo IL28B ne-CC; 15,8 % sirgo vartų (portine) kepenų fibroze (F2) ir 5,3 % - tiltine kepenų fibroze (F3); 94,7 % anksčiau nebuvo gydyti nuo HCV.

Iš viso, 37 (97,4 %) iš 38 tiriamųjų pasiektas IVA12. Nė vienam iš tiriamųjų nepasireiškė virusologinis neveiksmingumas gydymo metu arba atkrytis.

Vaikų populiacija

Europos vaistų agentūra atidėjo įpareigojimą pateikti lėtinio hepatito C gydymo Exviera ir ombitasviru / paritapreviru / ritonaviru tyrimų su vienu ar daugiau vaikų populiacijos pogrupių duomenis (vartojimo vaikams informacija pateikta 4.2 skyriuje).

5.2Farmakokinetinės savybės

Exviera ir ombitasviro / paritapreviro / ritonaviro derinio farmakokinetinės savybės buvo įvertintos tyrimų, kuriuose dalyvavo sveiki suaugę tiriamieji ir tiriamieji, sergantys lėtiniu hepatitu C, metu. 18 lentelėje nurodyti vidutiniai Cmax ir AUC sveikų savanorių, vartojančių kartotines Exviera 250 mg dozes du kartus per parą kartu su 25 mg/150 mg/100 mg ombitasviro / paritapreviro / ritonaviro dozėmis vieną kartą per parą su maistu, organizme.

18 lentelė. Geometrinis vidutinis Cmax ir AUC, vartojant 250 mg Exviera du kartus per parą kartu su 25 mg/150 mg/100 mg ombitasviro / paritapreviro / ritonaviro vieną kartą per parą su maistu, tiriant sveikus savanorius.

 

Cmax (ng/ml) (CV%)

AUC (ng*val./ml) (CV%)

Dasabuviras

1 030 (31)

6 840 (32)

 

 

 

Absorbcija

Išgertas dasabuviras absorbuojamas iš virškinimo trakto vidutiniškai per maždaug 4-5 valandas (vidutinis Tmax). Dasabuviro ekspozicija didėjo proporcingai dozei, o dasabuviro kaupimasis organizme yra minimalus. Dasabuviro skiriamo kartu su ombitasviru / paritapreviru / ritonaviru farmakokinetikos pusiausvyra pasiekiama per maždaug 12 dozavimo parų.

Maisto įtaka

Dasabuvirą reikia vartoti su maistu. Visi klinikiniai dasabuviro tyrimai buvo atlikti, vartojant vaistinius preparatus su maistu.

Maistas padidino dasabuviro ekspoziciją (AUC) 30 %, palyginti su vartojimu nevalgius. Ekspozicijos padidėjimas buvo panašus, nepriklausomai nuo maisto pobūdžio (pvz., labai riebus maistas, palyginti su vidutinio riebumo maistu) ar kaloringumo (maždaug 600 kcal, palyginti su maždaug 1 000 kcal).

Norint padidinti absorbciją, Exviera reikia išgerti su maistu, nekreipiant dėmesio į riebalų ar kalorijų kiekį.

Pasiskirstymas

Daug dasabuviro prisijungia prie plazmos baltymų. Prisijungimas prie plazmos baltymų tiriamųjų, kuriems yra inkstų ar kepenų funkcijos sutrikimas, organizme reikšmingai nepakito. Koncentracijų

žmogaus kraujyje ir plazmoje santykis nuo 0,5 iki 0,7 rodo, kad iš kraujo sudedamųjų dalių dasabuviras daugiausiai pasiskirsto kraujo plazmoje. Maždaug 99,5 % dasabuviro ir 94,5 % pagrindinio dasabuviro metabolito M1 buvo prisijungę prie žmogaus plazmos baltymų, esant koncentracijoms nuo 0,05 iki 5 mikrogramų/ml ribose. Esant pastoviai koncentracijai, M1 ir dasabuviro ekspozicijų santykis yra apytiksliai 0.6. Atsižvelgiant į prisijungimą prie baltymų ir M1 in vitro aktyvumą prieš 1-ojo genotipo HCV, jo indėlis į veiksmingumą turėtų būti panašus kaip dasabuviro. Be to, M1 yra kepenų apykaitos OATP šeimos ir OCT1 nešiklių substratas, taigi, koncentracija hepatocituose ir, tuo pačiu, indėlis į veiksmingumą gali būti didesnis nei dasabuviro.

Biotransformacija

Dasabuviras yra daugiausiai metabolizuojamas, veikiant CYP2C8, ir mažesnis jo kiekis metabolizuojamas, veikiant CYP3A. Žmogui išgėrus 400 mg 14C-dasabuviro dozę, nepakitęs dasabuviras buvo pagrindinė (maždaug 60 %) su vaistiniu preparatu susijusi radioaktyvi medžiaga plazmoje. Plazmoje buvo identifikuoti septyni metabolitai. Labiausiai paplitęs metabolitas plazmoje yra M1, kuris sudarė 21 % su vaistiniu preparatu susijusios radioaktyvios medžiagos (AUC) kraujyje po vienkartinės dozės; jis susidaro, vykstant oksidaciniam metabolizmui, daugiausiai veikiant

CYP2C8.

Eliminacija

Geriant dasabuviro dozes kartu su ombitasviru / paritapreviru / ritonaviru, vidutinis dasabuviro pusinės eliminacijos iš plazmos periodas truko maždaug 6 valandas. Išgėrus 400 mg 14C-dasabuviro dozę, maždaug 94 % radioaktyvios medžiagos pasišalino su išmatomis ir ribotas kiekis (maždaug 2 %) radioaktyvios medžiagos pasišalino su šlapimu. Nepakitęs dasabuviras sudarė 26,2 % ir M1 – 31,5 % su išmatomis pašalintos dozės. M1 yra daugiausiai šalinamas tiesioginės ekskrecijos su tulžimi būdu, kartu vykstant konjugacijai su gliukurono rūgštimi dalyvaujant UGT ir mažesnis kiekis oksidacinio metabolizmo būdu.

Dasabuviras neslopina organinių anijonų nešiklio (OAT1) in vivo ir nesitikima, kad esant kliniškai reikšmingoms koncentracijoms, jis galėtų slopinti organinių katijonų nešiklius (OCT2), organinių anijonų nešiklius (OAT3), arba vaistų ir toksinų šalinimo iš ląstelės nešiklius (MATE1 ir MATE2K). Dėl to Exviera neturi įtakos vaistiniams preparatams, kurių pernašoje dalyvauja šie baltymai.

Ypatingos populiacijos

Senyvi pacientai

Remiantis III fazės klinikinių tyrimų populiacijos farmakokinetikos analizės duomenimis, amžiaus padidėjimas arba sumažėjimas 10 metų nuo 54 metų (amžiaus mediana III fazės tyrimuose) < 10 % pakeičia dasabuviro ekspozicijas. Informacijos apie farmakokinetiką vyresnių kaip 75 metų pacientų organizme nėra.

Lytis ar kūno masė

Remiantis III fazės klinikinių tyrimų populiacijos farmakokinetikos analizės duomenimis, dasabuviro ekspozijos moterų organizme yra maždaug 14-30 % didesnės nei vyrų. Kūno masės pokytis 10 kg nuo 76 kg (kūno masės mediana III fazės tyrimuose) < 10 % pakeičia dasabuviro ekspozicijas.

Rasė ar etninė grupė

Remiantis III fazės klinikinių tyrimų populiacijos farmakokinetikos analizės duomenimis, dasabuviro ekspozicijos tiriamųjų azijiečių organizme yra nuo 29 % iki 39 % didesnės nei tiriamųjų ne azijiečių.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Buvo įvertintos 25 mg ombitasviro, 150 mg paritapreviro ir 100 mg ritonaviro derinio, vartojamo kartu su 400 mg dasabuviro, farmakokinetinės savybės tiriamųjų, kuriems yra lengvas (kreatinino klirensas [KrKl]: 60-89 ml/min.), vidutinio sunkumo (KrKl: 30-59 ml/min.) ir sunkus (KrKl: 15-29 ml/min.) inkstų funkcijos sutrikimas, organizme, palyginti su tiriamųjų, kurių inkstų funkcija normali.

Tiriamųjų, kuriems yra lengvas, vidutinio sunkumo ir sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, vidutiniai dasabuviro AUC rodmenys buvo didesni, atitinkamai, 21 %, 37 % ir 50 %. Dasabuviro metabolito M1 AUC rodmenys buvo mažesni, atitinkamai, 6 %, 10% ir 13 %.

Dasabuviro ekspozicijos pokyčiai tiriamųjų, kuriems yra lengvas, vidutinio sunkumo ir sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, organizme laikomi kliniškai nereikšmingais. Riboti pacientų, kuriems yra galutinė inkstų ligos stadija, duomenys ir šioje pacientų grupėje kliniškai reikšmingų ekspozicijos pokyčių nerodo. Exviera dozės pacientams, kuriems yra lengvas, vidutinio sunkumo ar sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, ar dializuojamiems pacientams, kuriems yra galutinė inkstų ligos stadija, koreguoti nereikia. (žr. 4.2 skyrių).

Kepenų funkcijos sutrikimas

Buvo įvertintos 400 mg dasabuviro, 25 mg ombitasviro, 200 mg paritapreviro ir 100 mg ritonaviro derinio farmakokinetinės savybės tiriamųjų, kuriems yra lengvas (A klasės pagal Child-Pugh), vidutinio sunkumo (B klasės pagal Child-Pugh) ir sunkus (C klasės pagal Child-Pugh) kepenų funkcijos sutrikimas, organizme, palyginti su tiriamųjų, kurių kepenų funkcija normali.

Tiriamųjų, kuriems yra lengvas, vidutinio sunkumo ir sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, dasabuviro

AUC rodmenys buvo, atitinkamai, 17 % didesni, 16 % mažesni ir 325 % didesni. Dasabuviro metabolito M1 AUC rodmenys atitinkamai nepakito, buvo 57 % mažesni ir 77 % didesni. Dasabuviro ir jo metabolito M1 jungimasis prie plazmos balymų tiriamųjų, kuriems yra kepenų funkcijos sutrikimas, organizme reikšmingai nesiskyrė, palyginti su kontrolinės grupės tiriamaisiais, kurių kepenų funkcija buvo normali (žr. 4.2, 4.4 ir 4.8 skyrius).

Vaikų populiacija

Exviera ir ombitasviro / paritapreviro / ritonaviro farmakokinetika vaikų populiacijos pacientų organizme neištirta (žr. 4.2 skyrių).

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Dasabuviras nesukėlė genotoksinio poveikio, atliekant eilę tyrimų in vitro ar in vivo, įskaitant mutageniškumo tyrimus su bakterijomis, chromosomų aberacijų tyrimus su žmogaus periferinio kraujo limfocitais ir pelių mikrobranduolių tyrimus in vivo.

Dasabuviras nesukėlė kancerogeninio poveikio 6 mėnesius trukusio transgeninių pelių tyrimo metu iki didžiausių tirtų dozių (2 g/kg per parą), kurias vartojant, dasabuviro AUC ekspozicijos buvo maždaug 19 kartų didesnės už rekomenduojamą 500 mg dozę (po 250 mg du kartus per parą), veikiančią vartojančio žmogaus organizmą.

Dasabuviras taip pat nesukėlė kancerogeninio poveikio 2 metus trukusio tyrimo su žiurkėmis metu, duodant joms dozę ( didžiausia tirta dozė neviršijo800 mg/kg per parą), kurią vartojant dasabuviro ekspozicija buvo 19 kartų didesnė už rekomenduojamą 500 mg dozę, skiriamą žmonėms.

Dasabuviras neveikė embriono ar vaisiaus gyvybingumo ar vislumo tyrimuose su graužikais ir nesukėlė teratogeninio poveikio dviejų rūšių gyvūnams. Apie nepageidaujamą poveikį atsivestų jauniklių elgsenai, reprodukcijai ar vystymuisi nepranešta. Vartojant didžiausią tirtą dasabuviro dozę, ekspozicijos buvo nuo 16 iki 24 kartų (tyrimai su žiurkėmis) ar 6 kartais (tyrimai su triušiais) didesnės už ekspozicijas, kurios veikia didžiausią rekomenduojamą gydomąją dozę vartojančio žmogaus organizmą.

Dasabuviras buvo pagrindinė medžiaga, nustatyta žiurkių piene laktacijos laikotarpiu, nesukėlusi poveikio žindomiems žiurkiukams. Pusinės eliminacijos laikas žiurkų piene buvo šiek tiek trumpesnis nei plazmoje, AUC buvo maždaug 2 kartus mažesnis nei plazmoje. Kadangi dasabuviras yra BCRP substratas, pasiskirstymas į pieną gali pasikeisti, jei šis nešiklis yra slopinamas arba sužadinamas kitų kartu vartojamų vaistinių preparatų. Minimalūs kiekiai su dasabuviru susijusių medžiagų prasiskverbė per vaikingų žiurkių placentą.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės branduolys

Mikrokristalinė celiuliozė (E460(i))

Laktozė monohidratas

Kopovidonas

Kroskarmeliozės natrio druska

Koloidinis bevandenis silicio dioksidas (E551)

Magnio stearatas (E470b)

Tabletės plėvelė

Polivinilo alkoholis (E1203)

Titano dioksidas (E171)

Polietilenglikolis 3350

Talkas (E553b)

Geltonasis geležies oksidas (E172)

Raudonasis geležies oksidas (E172)

Juodasis geležies oksidas (E172)

6.2Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3Tinkamumo laikas

3 metai

6.4Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Exviera plėvele dengtos tabletės yra tiekiamos PVC / PE / PCTFE aliuminio folijos lizdinėmis plokštelėmis.

56 tabletės (sudėtinė kartono dėžutė, kurioje yra 4 vidinės kartono dėžutės, kiekvienoje iš jų yra po 14 tablečių).

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7.REGISTRUOTOJAS

AbbVie Ltd

Maidenhead

SL6 4UB

Jungtinė Karalystė

8.REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/14/983/001

9.REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMODATA

Registravimo data: 2015 m. sausio mėn. 15 d.

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai