Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Fabrazyme (agalsidase beta) – Preparato charakteristikų santrauka - A16AB04

Updated on site: 06-Oct-2017

Vaisto pavadinimasFabrazyme
ATC kodasA16AB04
Sudėtisagalsidase beta
GamintojasGenzyme Europe B.V.

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Fabrazyme 35 mg milteliai infuzinio tirpalo koncentratui

Fabrazyme 5 mg milteliai infuzinio tirpalo koncentratui

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Fabrazyme 35 mg milteliai infuzinio tirpalo koncentratui

Viename Fabrazyme flakone yra 35 mg nominali agalsidazės beta (agalsidasum beta) vertė. Ištirpinus 7,2 ml injekcinio vandens, viename Fabrazyme flakone yra 5 mg/ml (35 mg/7 ml) agalsidazės beta. Paruoštas tirpalas turi būti skiedžiamas (žr. 6.6 skyrių).

Fabrazyme 5 mg milteliai infuzinio tirpalo koncentratui

Viename Fabrazyme flakone yra 5 mg nominali agalsidazės beta (agalsidasum beta) vertė. Ištirpinus 1,1 ml injekcinio vandens, viename Fabrazyme flakone yra 5 mg/ml agalsidazės beta. Paruoštas tirpalas turi būti skiedžiamas (žr. 6.6 skyrių).

Agalsidazė beta yra rekombinantinė žmogaus -galaktozidazė A ir yra gaminama rekombinantinės DNR technologija, naudojant kiniškojo žiurkėno kiaušidžių ląstelių kultūrą. Rekombinantinės formos

aminorūgščių seka ir ją užkodavusi nukleotidų seka yra identiška kaip natūralios formos - galaktozidazės A.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Milteliai infuzinio tirpalo koncentratui.

Baltos arba beveik baltos spalvos liofilizatas arba liofilizuoti milteliai.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

Fabrazyme skiriamas ilgalaikei fermentų papildymo terapijai pacientams, kuriems patvirtinta Fabry ligos (α-galaktozidazės A trūkumas) diagnozė.

Fabrazyme yra skirtas suaugusiems pacientams, vaikams ir 8 metų amžiaus ar vyresniems paaugliams.

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Gydymą Fabrazyme turi prižiūrėti gydytojas, turintis patirties dirbti su pacientais, segančiais Fabry liga ar kitomis paveldimomis medžiagų apykaitos ligomis.

Dozavimas

Rekomenduojama Fabrazyme dozė yra 1 mg/kg kūno svorio, suleidžiama kartą per 2 savaites intraveninės infuzijos būdu.

Klinikinių tyrimų metu buvo taikomos mažesnės dozavimo schemos. Viename iš šių tyrimų, atliktame su suaugusiais vyriškos lyties pacientais, po pradinio 1,0 mg/kg dozės kartą per 2 savaites kurso 6 mėnesių laikotarpiu, paskirta 0,3 mg/kg dozė kartą per 2 savaites kai kuriems pacientams palaikė GL-3 klirensą tam tikro tipo ląstelėse. Tačiau ilgalaikė šių duomenų svarba klinikai nenustatyta (žr. 5.1 skyrių).

Kad būtų sumažinta su infuzija susijusių reakcijų pasireiškimo galimybė, pradinis infuzijos greitis turi būti ne didesnis kaip 0,25 mg/min (15 mg/val.). Nustačius, kad pacientas vaistą toleruoja, tolimesnių infuzijų metu infuzijos greitį galima palaipsniui didinti.

Pacientams, kurie gerai toleruoja infuzijas, Fabrazyme infuzija gali būti atliekama namuose. Nuspręsti, kad pacientui galima pradėti leisti infuzijas namuose, gali tik gydantis gydytojas, įvertinęs situaciją. Pacientai, kuriems infuzijas atliekant namuose pasireiškė nepageidaujamos reakcijos, turi nedelsdami nutraukti infuzijos procesą ir kreiptis į sveikatos priežiūros specialistą. Kitas infuzijas gali reikėti atlikti medicinos įstaigoje. Infuzijas atliekant namuose dozė ir infuzijos greitis turi išlikti pastovūs, be sveikatos priežiūros specialisto nurodymo jų keisti negalima.

Ypatingos populiacijos Sutrikusi inkstų funkcija

Pacientams, kuriems yra inkstų funkcijos nepakankamumas, dozės koreguoti nereikia.

Sutrikusi kepenų funkcija

Tyrimai pacientams, kuriems yra kepenų funkcijos nepakankamumas, neatlikti.

Senyviems pacientams

Fabrazyme saugumas ir veiksmingumas vyresniems kaip 65 metų pacientams nenustatytas, todėl tokiems pacientas šiuo metu negali būti rekomenduojamas joks dozavimo režimas.

Vaikų populiacija

Fabrazyme saugumas ir veiksmingumas vaikams nuo 0 iki 7 metų dar neištirti. Turimi duomenys pateikiami 5.1 ir 5.2 skyriuose, tačiau dozavimo rekomendacijų vaikams nuo 5 iki 7 metų pateikti negalime. Vaikams nuo 0 iki 4 metų amžiaus duomenų nėra.

8–16 metų amžiaus vaikams dozės koreguoti nereikia.

Vartojimo metodas

Nurodymai, kaip paruošti ir praskiesti vaistinį preparatą, prieš jį skiriant, pateikti 6.6 skyriuje.

4.3Kontraindikacijos

Pavojingas gyvybei padidėjęs jautrumas (anafilaksinė reakcija) veikliajai arba bet kuriai pagalbinei medžiagai, kurios išvardytos 6.1 skyriuje.

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Imunogeniškumas

Kadangi agalsidazė beta (r-hαGAL) yra rekombinantinis baltymas, pacientams, kurių fermentų aktyvumas mažas arba nepasižymi liekamuoju aktyvumu, gali susidaryti IgG antikūnų. Daugumai pacientų susidarė IgG antikūnų prieš r-hαGAL; paprastai per tris mėnesius po pirmosios Fabrazyme infuzijos. Praėjus tam tikram laikui daugumai klinikiniuose tyrimuose dalyvavusių pacientų, kurių serologiniai tyrimai teigiami, pasireiškė titrų mažėjimo tendencija (remiantis ≥ 4 kartus mažesniu titru, kai lyginama didžiausia nustatyta reikšmė su paskutiniąją reikšme) (40 % pacientų), jie gydymą toleravo (2 iš eilės radioimuninės precipitacijos (RIP) tyrimuose antikūnų nerasta) (14 % pacientų) arba jų būklė stabilizavosi (35 % pacientų).

Su infuzija susijusios reakcijos

Pacientams, kuriems susidarė antikūnų prieš r-hαGAL, dažniau pasireiškia su infuzija susijusios reakcijos; šį nepageidaujamą poveikį jie patiria infuzijos dieną. Tokiems pacientams kartotinai skirti agalsidazės beta reikia atsargiai (žr. 4.8 skyrių). Antikūnų titrus reikia reguliariai tikrinti.

Klinikinių tyrimų metu šešiasdešimt septyniems procentams (67 %) pacientų pasireiškė bent viena su infuzija susijusi reakcija (žr. 4.8 skyrių). Per tam tikrą laiką su infuzija susijusių nepageidaujamų reakcijų sumažėdavo. Agalsidaze beta gydomi pacientai, klinikinių tyrimų metu patyrę nesunkias ar vidutinio stiprumo su infuzija susijusias reakcijas, buvo gydomi toliau, sumažinus infuzijos greitį

(~0,15 mg/min.; 10 mg/h) ir (arba) prieš jiems skiriant antihistaminių preparatų, paracetamolio, ibuprofeno ir (arba) kortikosteroidų.

Padidėjęs jautrumas

Kaip ir su bet kokiais intraveniniais baltyminiais vaistiniais preparatais, galimos alerginio tipo padidėjusio jautrumo reakcijos.

Nedideliam skaičiui pacientų pasireiškė greito tipo (I tipo) padidėjusio jautrumo reakcijos. Pasireiškus stiprioms anafilaksinio tipo ar alerginėms reakcijoms, Fabrazyme leidimą nedelsiant nutraukti ir pradėti tinkamą gydymą. Reikia laikytis dabartinių kritiškų padėčių gydymo standartų. Klinikinių tyrimų metu Fabrazyme po pertraukos atsargiai buvo skiriamas toliau visiems 6 pacientams, kurių organizme buvo aptikta IgE antikūnų arba kurių odos testas vaistui Fabrazyme buvo teigiamas. Šiuose tyrimuose atnaujinto gydymo pirminė dozė bei infuzijos greitis buvo sumažinti (iki 1/2 terapinės dozės 1/25 standartinio pirminio rekomenduojamo infuzijos greičio). Jeigu pacientas infuziją toleruoja, dozę galima didinti iki pasieks terapinę 1 mg/kg dozę, tuo tarpu infuzijos greitį galima didinti lėtai iki greičiausio toleruojamo greičio.

Pacientai, sergantys pažengusia inkstų liga

Gydymo Fabrazyme poveikis inkstams gali būti ribotas tiems pacientams, kuriems yra toli pažengęs inkstų nepakankamumas.

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Sąveikos ir in vitro metabolizmo tyrimai neatlikti. Atsižvelgiant į agalsidazės beta metabolizmą, nepanašu, kad ji galėtų dalyvauti citochromo P450 sąlygojamose vaistų sąveikose.

Dėl teorinės intraląstelinės -galaktozidazės A veiklos slopinimo rizikos, Fabrazyme negalima vartoti kartu su chlorokvinu, amjodaronu, benokvinu ar gentamicinu.

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Duomenų apie agalsidazės beta vartojimą nėštumo metu nepakanka.

Tyrimai su gyvūnais tiesioginio ar netiesioginio kenksmingo poveikio embriono ar vaisiaus vystymuisi neparodė (žr. 5.3 skyrių).

Fabrazyme nėštumo metu vartoti negalima, išskyrus neabejotinai būtinus atvejus.

Žindymas

Agalsidazė beta gali patekti į pieną. Kadangi duomenų apie per motinos pieną gaunamos agalsidazės beta poveikį naujagimiams nėra, rekomenduojama vartojant Fabrazyme žindymą nutraukti.

Vaisingumas

Tyrimų, skirtų įvertinti galimą Fabrazyme poveikį vaisingumo sumažėjimui, neatlikta.

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Fabrazyme gali nereikšmingai paveikti gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus Fabrazyme vartojimo dieną, nes gali pasireikšti svaigulys, mieguistumas, galvos sukimasis ir apalpimas (žr. 4.8 skyrių).

4.8Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Kadangi agalsidazė beta (r-hαGAL) yra rekombinantinis baltymas, pacientams, kurių fermentų aktyvumas mažas arba nepasižymi liekamuoju aktyvumu, gali susidaryti IgG antikūnų. Pacientams,

kuriems susidarė antikūnų prieš r-hαGAL, dažniau pasireiškia su infuzija susijusios reakcijos (ISR). Nustatyta, kad nedideliam skaičiui pacientų pasireiškė greito tipo (I tipo) padidėjusio jautrumo reakcijos (žr. 4.4. skyrių).

Prie labai dažnų nepageidaujamų reakcijų priskiriamos šaltkrėtis, karščiavimas, šalčio pojūtis, pykinimas, vėmimas, galvos skausmas ir parestezija. Šešiasdešimt septyni procentai (67 %) pacientų patyrė bent vieną su infuzija susijusią reakciją. Po vaisto patekimo į rinką gauta pranešimų apie anafilaktoidines reakcijas.

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje

Klinikiniuose tyrimuose registruotos nepageidaujamos reakcijos, sietinos su Fabrazyme, kurį 1 mg/kg dozėmis kas 2 savaites vartojo iš viso 168 pacientai (154 vyrai ir 14 moterų), kuriems buvo skirta mažiausiai vienos Fabrazyme infuzijos ir daugiausiai 5 metų gydymo kursas, nurodytos žemiau lentelėje pagal organų sistemų klases ir dažnį (labai dažnos ≥1/10; dažnos nuo ≥1/100 iki < 1/10 ir nedažnos ≥1/1000 iki <1/100). Nepageidaujama reakcija, pasireiškusi tik vienam pacientui, priskiriama nedažniems reiškiniams dėl santykinai mažo gydytų pacientų skaičiaus. Tik po vaisto registracijos nustatytos nepageidaujamos reakcijos taip pat yra įtrauktos į lentelę žemiau „dažnis nežinomas“ kategorijoje (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis). Dauguma nepageidaujamų reakcijų buvo silpnos arba vidutinio sunkumo.

Su gydymu Fabrazyme sietinų nepageidaujamų reakcijų pasireiškimo dažnis

Organų

Labai dažni

Dažni

Nedažni

Dažnis nežinomas

sistemų

 

 

 

 

klasės

 

 

 

 

Infekcijos ir

---

nazofaringitas

Rinitas

---

infestacijos

 

 

 

 

Imuninės

---

---

---

anafilaktoidinės

sistemos

 

 

 

reakcijos

sutrikimai

 

 

 

 

Nervų

galvos

galvos svaigimas,

hiperestezija,

---

sistemos

skausmas,

somnolencija,

drebulys

 

sutrikimai

parestezija

hipoestezija,

 

 

 

 

deginimo jausmas,

 

 

 

 

letargija, alpimas

 

 

Akių

---

padidėjęs ašarojimas

akių niežėjimas,

---

sutrikimai

 

 

akių hiperemija

 

Ausų ir

---

spengimas ausyse,

ausų kaušelių

---

labirintų

 

vertigo tipo galvos

tinimas, ausų

 

sutrikimai

 

svaigimas

skausmas

 

Širdies

---

tachikardija,

sinusinė

---

sutrikimai

 

palpitacijos,

bradikardija

 

 

 

bradikardija

 

 

Kraujagyslių

---

veido paraudimas,

galūnių šalimas

---

sutrikimai

 

hipertenzija,

 

 

 

 

išbalimas,

 

 

 

 

hipotenzija, karščio

 

 

 

 

pylimas

 

 

Kvėpavimo

---

dispnėja, nosies

bronchų spazmai,

hipoksija

sistemos,

 

užsikimšimas,

ryklės ir gerklų

 

krūtinės

 

veržimo jausmas

skausmas, rinorėja,

 

ląstos ir

 

gerklėje, švokštimas,

tachipnėja,

 

tarpuplaučio

 

kosulys, dispnėjos

viršutinių

 

sutrikimai

 

pasunkėjimas

kvėpavimo takų

 

 

 

 

užsikimšimas

 

Virškinimo

pykinimas,

pilvo skausmai,

dispepsija, disfagija

---

trakto

vėmimas

viršutinės pilvo dalies

 

 

sutrikimai

 

skausmai, nemalonus

 

 

 

 

pojūtis pilve,

 

 

 

 

nemalonus pojūtis

 

 

 

 

skrandyje, burnos

 

 

 

 

hipoestezija,

 

 

 

 

viduriavimas

 

 

Odos ir

---

niežulys, dilgėlinė,

livedo reticularis,

leukocitoklastinis

poodinio

 

bėrimas, eritema,

eriteminis bėrimas,

vaskulitas

audinio

 

generalizuotas

niežtintis bėrimas,

 

sutrikimai

 

niežulys,

odos spalvos

 

 

 

angioneurozinė

pokyčiai,

 

 

 

edema, veido tinimas,

nemalonus pojūtis

 

 

 

bėrimas dėmėmis ir

odoje

 

 

 

papulėmis

 

 

Skeleto,

---

galūnių skausmai,

raumenų ir kaulų

---

raumenų ir

 

mialgija, nugaros

skausmai

 

jungiamojo

 

skausmai, raumenų

 

 

audinio

 

spazmai, artralgija,

 

 

sutrikimai

 

raumenų veržimo

 

 

 

 

pojūtis, raumenų ir

 

 

 

 

kaulų sąstingis

 

 

 

 

 

 

 

Bendrieji

šaltkrėtis,

nuovargis, nemalonus

karščio ir šalčio

---

sutrikimai ir

karščiavimas,

pojūtis krūtinėje,

pojūtis, gripą

 

vartojimo

šalčio pojūtis

karščio pojūtis,

primenantys

 

vietos

 

periferinė edema,

simptomai,

 

pažeidimai

 

skausmai, astenija,

skausmas infuzijos

 

 

 

krūtinės skausmai,

vietoje, reakcija

 

 

 

veido edema,

infuzijos vietoje,

 

 

 

hipertermija

infuzijos vietos

 

 

 

 

trombozė,

 

 

 

 

negalavimas,

 

 

 

 

edema

 

Tyrimai

---

---

---

sumažėjęs

 

 

 

 

įsotinimas

 

 

 

 

deguonimi

Skirta šiai lentelei. 1 % apibrėžiama kaip reakcijos, pasitaikančios 2 ar daugiau pacientų. Su nepageidaujamomis reakcijomis susijusi terminologija pateikta remiantis MedDRA reglamentuojamojo medicinos terminų žodynu.

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

Su infuzija susijusios reakcijos

Dažniausiai pasitaikančios su infuzija susijusios reakcijos buvo karščiavimas ir šaltkrėtis. Papildomi simptomai buvo silpnas iki vidutinio dusulys, hipoksija (sumažėjęs įsotinimas deguonimi), gerklės spaudimas, nemalonus pojūtis krūtinės srityje, veido ir kaklo paraudimas, niežėjimas, dilgėlinė, veido edema, angioneurozinis pabrinkimas, rinitas, bronchų spazmai, padažnėjęs kvėpavimas, švokštimas, padidėjęs kraujospūdis, sumažėjęs kraujospūdis, tachikardija, smarkus širdies plakimas, pilvo skausmai, pykinimas, vėmimas, su infuzija susiję skausmai, įskaitant galūnių skausmus, mialgiją, ir galvos skausmai.

Su infuzija susijusios nepageidaujamos reakcijos buvo suvaldomos sumažinus infuzijos greitį ir skyrus nesteroidinių priešuždegiminių vaistų, antihistamininių ir (arba) kortikosteroidų. Bent vieną su infuzija susijusią reakciją patyrė šešiasdešimt septyni procentai (67 %) pacientų. Su laiku šių reakcijų dažnis mažėjo. Daugumą šių reakcijų galima priskirti IgG antikūnų atsiradimui ir (arba) komplemento aktyvinimui. Keliems pacientams nustatyti IgE antikūnai (žr. 4.4 skyrių).

Vaikų populiacija

Remiantis ribota klinikinių tyrimų informacija, gydymo Fabrazyme saugumo duomenys 5–7 metų vaikams, gydytiems arba 0,5 mg/kg doze kartą per 2 savaites, arba 1,0 mg/kg doze kartą per 4 savaites, yra panašūs į pacientų (vyresnių kaip 7 metų), gydytų 1,0 mg/kg doze kartą per 2 savaites.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Klinikinio tyrimo metu buvo vartojamos dozės iki 3 mg/kg kūno svorio.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – kiti virškinimo traktą ir metabolizmą veikiantys vaistai, fermentai. ATC kodas – A16AB04.

Fabry liga

Fabry liga yra paveldimas heterogeninis ir multisisteminis progresuojantis susirgimas, kuriuo serga ir

vyrai, ir moterys. Jai būdingas -galaktozidazės deficitas. Sumažėjęs -galaktozidazės aktyvumas arba jos visiškas neaktyvumas skatina įvairių tipų ląstelių, įskaitant endotelines ir parenchimines ląsteles, lizosomose kauptis GL-3. Tai gresia gyvybei pavojingais inkstų, širdies ar galvos smegenų kraujagyslių klinikiniais sutrikimais.

Veikimo mechanizmas

Fermentų papildymo terapija taikoma enzimų aktyvumui atnaujinti, o tai leidžia išvalyti audinius nuo susikaupusios medžiagos. Tokiu būdu apsaugoma, stabilizuojama ar atkuriama laipsniškai mažėjanti šių organų funkcija prieš atsirandant negrįžtamiems jų pakenkimams.

Po intraveninės infuzijos agalsidazė beta greitai pasišalina iš kraujotakos ir pasisavinama kraujagyslių endotelinių ir parenchiminių ląstelių lizosomų, greičiausiai per manozės-6 fosfato, manozės ir asialoglikoproteinų receptorius.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Fabrazyme saugumas ir veiksmingumas buvo vertinamas dviejų tyrimų su vaikais, vieno preparato dozės nustatymo tyrimo, dviejų dvigubai aklų placebu kontroliuojamų tyrimų ir vieno atvirojo tęstinio tyrimo metu. Preparatas buvo leidžiamas vyriškos ir moteriškos lyties pacientams.

Dozės nustatymo tyrimo metu buvo vertinami 0,3, 1,0 ir 3,0 mg/kg vieną kartą kas 2 savaites bei 1,0 ir 3,0 mg/kg kas antrą dieną dozių poveikiai. Visos dozės mažino GL-3 kiekį inkstuose, širdyje, odoje ir plazmoje. Plazmoje GL-3 sumažėjimas priklausė nuo dozės, tačiau buvo mažiau pastovus vartojant 0,3 mg/kg dozę. Be to, nuo dozės priklausė ir su infuzija susijusios reakcijos.

Pirmame placebu kontroliuojamame klinikiniame tyrime Fabrazyme po 20 savaičių gydymo efektyviai šalino GL-3 iš inkstų kraujagyslių endotelio. Šis šalinimas pasireiškė 69 % (20/29) Fabrazyme gydytų pacientų, tačiau nei vienam placebu gydytam pacientui (p<0,001). Šį faktą papildomai patvirtino statistiškai reikšmingas GL-3 kiekio sumažėjimas inkstuose, širdyje ir odoje bei atskiruose organuose agalsidaze beta gydytiems pacientams, lyginant su placebą gavusiais pacientais (p<0,001). Vėliau atvirųjų tęstinių tyrimų metu buvo pastebėta, kad po gydymo agalsidaze beta sumažėja GL-3 klirensas iš inkstų kraujagyslių endotelio. Tai pasireiškė 47 iš 49 pacientų (96 %), remiantis turima informacija 6 mėnesį, ir 8 iš 8 pacientų (100 %), remiantis turima informacija tyrimų pabaigoje (iki 5 metų gydymo kurso metu). GL-3 klirensas vyko ir kai kurių kitų tipų inkstų ląstelėse. GL-3 kiekis plazmoje paskyrus gydymą greitai tapo normalus ir išliko normos ribose 5 metus.

Inkstų funkcija pagal glomerulų filtracijos greitį, kreatinino kiekį serume bei baltymus šlapime daugumai pacientų nepakito. Tačiau Fabrazyme poveikis inkstų funkcijai buvo tiriamas tik keliems pacientams, sergantiems pažengusia inkstų liga.

Nors specialių tyrimų poveikiui neurologiniams požymiams ir simptomams įvertinti nebuvo atlikta, rezultatai rodo, kad pakaitinė fermentų terapija gali sumažinti skausmą ir pagerinti pacientų gyvenimo kokybę.

Dar vienas 82-jų pacientų dvigubai aklas placebu kontroliuojamas tyrimas buvo atliktas Fabrazyme poveikiui inkstų, širdies ar galvos smegenų kraujagyslių sutrikimų ar mirties atvejų sumažėjimui įvertinti. Klinikinių atvejų lygis buvo žymiai mažesnis pacientams po Fabrazyme terapijos, lyginant su pacientais placebu kontroliuojamoje grupėje (rizikos sumažėjimas = 53 % pacientams norintiems gauti

terapiją (p=0,0577); rizikos sumažėjimas = 61 % registruotiems pacientams (p=0,0341)). Šios terapijos rezultatai buvo vienodi inkstų, širdies ir galvos smegenų kraujagyslių sutrikimų atžvilgiu.

Šių tyrimų rezultatai rodo, kad Fabrazyme dozė 1 mg/kg vieną kartą kas dvi savaitės sukelia pagrindinių klinikinių simptomų pagerėjimą Fabry ligos ankstyvoje ir vėlyvoje stadijoje. Kadangi ši liga priskiriama prie lėtai progresuojančių ligų, taigi ankstyva diagnostika ir greita gydymo pradžia turi išskirtinai didelę reikšmę geresniems rezultatams gauti.

Papildomo tyrimo metu, kai buvo skiriamos alternatyvios preparato dozės, 21 vyrui buvo tirtas GL-3 klirensas inkstuose ir odos audiniuose. Daugumai šių pacientų, po to, kai jie vartojo po 1 mg/kg kas antrą savaitę 24 savaites, buvo paskirta 0,3 mg/kg dozė kas 2 savaites 18 mėnesių, kurios pakako ląstelinio GL-3 klirenso palaikymui inkstų kapiliarų endotelio ir kito tipo inkstų ląstelėse bei odoje (odos paviršinių kapiliarų endotelyje). Tačiau, skiriant mažesnes dozes, kai kurių pacientų GL-3 klirensą gali įtakoti IgG antikūnai. Kadangi tyrimo reikšmė ribota (nedidelis ligonių skaičius), negalima daryti jokių galutinių išvadų apie palaikomąją dozę. Vienok gauti rezultatai leidžia manyti, jog, sumažinus pradinę 1,0 mg/kg kas 2 savaites dozę iki 0,3 mg/kg kas 2 savaites, kai kuriems ligoniams jos gali pakakti tam, kad palaikytų GL-3 klirensą.

Po vaisto patekimo į rinką buvo įgyta patyrimo pacientams, kuriems pradžioje buvo skiriama 1 mg/kg dozė kas 2 savaites, o vėliau – sumažinta dozė ilgesnį laikotarpį. Keletas iš tokių pacientų savanoriškai pranešė apie kai kuriuos iš šių simptomų: skausmą, parestezijas ir viduriavimą, taip pat širdies, centrinės nervų sistemos ir inkstų sutrikimus. Šie simptomai panašūs į natūralią Fabry ligos eigą.

Vaikų populiacija

Vieno atvirojo vaikų tyrimo metu vienerius metus 1,0 mg/kg doze kartą per dvi savaites buvo gydoma 16 Fabry liga sergančių vaikų (8–16 metų amžiaus; 14 berniukų ir 2 mergaitės). GL-3 išnykimas odos paviršiaus kraujagyslių endotelyje buvo pasiektas visiems pacientams, kuriems gydymo pradžioje buvo susikaupęs GL-3. 2 mergaitėms tyrimo pradžioje GL-3 odos paviršiaus kraujagyslių endotelyje buvo mažai arba jo nebuvo, todėl minėta išvada taikytina tik berniukams.

5-erius metus trukusiame papildomame atvirajame tyrime su vaikais 31 vyriškos lyties 5–18 metų amžiaus pacientui, prieš pasireiškiant klinikiniams simptomams, apimantiems pagrindinius organus, buvo atsitiktiniu būdu paskirtas gydymas taikant du mažiausių agalsidazės beta dozių režimus:

0,5 mg/kg kas 2 savaites arba 1,0 mg/kg kas 4 savaites. Abiejų gydymo grupių rezultatai buvo panašūs. 19 iš 27 pacientų, baigusių tyrimą nepadidinus dozės, GL-3 odos paviršiaus kraujagyslių endotelyje balai sumažėjo iki nulio ar visuose laiko taškuose po pradinio išliko lygūs nuliui. 6 pacientų pogrupiui atlikta pradinė inkstų biopsija pakartota praėjus 5-eriems metams: visiems pacientams GL- 3 inkstų kapiliarų endotelyje balai sumažėjo iki nulio, tačiau labai skirtingas poveikis buvo stebimas GL-3 podocituose, sumažėjimas stebėtas 3 pacientams. Dešimt (10) pacientų atitiko protokole nurodytus dozės didinimo kriterijus, dviem (2) dozė buvo padidinta iki rekomenduojamos 1,0 mg/kg dozės kas 2 savaites.

5.2Farmakokinetinės savybės

Po intraveninio agalsidazės beta suleidimo suaugusiems 0,3 mg, 1 mg ir 3 mg/kg kūno svorio dozėmis, AUC vertės padidėjo daugiau negu proporcingai dozei, nes šalinimas sumažėjo, o tai rodo šalinimo įsisotinimą. Pusinės eliminacijos laikas nepriklausė nuo dozės ir siekė nuo 45 iki 100 minučių.

Po intraveninio agalsidazės beta suleidimo suaugusiems, trunkančio apie 300 minučių ir vartojant 1 mg/kg kūno svorio dozę kartą per dvi savaites, vidutinė Cmax koncentracija plazmoje siekė 2000 –

3500 ng/ml, o AUCinf siekė 370-780 g.min/ml. Vss siekė 8,3-40,8 l, plazmos klirensas 119-345 ml/min., o vidutinis pusinės eliminacijos laikas – 80-120 minučių.

Agalsidazė beta yra baltymas ir manoma, kad jis metaboliškai skaidomas peptidų hidrolize. Todėl nesitikima, kad agalsidazės beta farmokinetikai kliniškai reikšmingos įtakos turėtų susilpnėjusi kepenų funkcija. Agalsidazės beta šalinimas per inkstus laikomas antraeiliu šalinimo keliu.

Vaikų populiacija

Fabrazyme farmakokinetika buvo vertinama dviejuose tyrimuose su vaikais. Viename iš šių tyrimų 15 vaikų su turimais farmakokinetikos duomenimis nuo 8,5 iki 16 metų, sveriančių nuo 27,1 iki 64,9 kg, kartą per 2 savaites buvo gydomi 1,0 mg/kg doze. Šiai pacientų grupei kūno masė įtakos agalsidazės beta klirensui neturėjo. Pradinis klirensas (CL) buvo 77 ml/min., kai Vss buvo 2,6 l; pusinės eliminacijos periodas – 55 min. Po IgG serokonversijos, CL sumažėjo iki 35 ml/min., Vss padidėjo iki 5,4 l, o pusinės eliminacijos periodas pailgėjo iki 240 min. Dėl šių pokyčių po serokonversijos 2–3 kartus padidėjo ekspozicija pagal AUC ir Cmax. Pacientams, kuriems padidėjo ekspozicija po serokonversijos, nenumatytų saugumo problemų nenustatyta.

Kitame tyrime, kuriame dalyvavo 30 vaikų nuo 5 iki 18 metų su turimais farmakokinetikos duomenimis, gydytų dviem mažesnės dozėsrežimais (0,5 mg/kg kas 2 savaites ir 1,0 mg/kg kas

4 savaites), vidutinis CL atitinkamai buvo 4,6 ir 2,3 ml/min/kg, vidutinė Vss atitinkamai buvo 0,27 ir 0,22 l/kg, o vidutinis pusinės eliminacijos laikas buvo atitinkamai 88 ir 107 minutės. Po IgG serokonversijos akivaizdžių CL pokyčių nebuvo (atitinkamai +24 % ir +6 %), kai tuo tarpu Vss buvo 1,8 bei iki 2,2 karto didesnė ir dėl šio poveikio šiek tiek sumažėjo Cmax (atitinkamai iki -34 % ir - 11 %), AUC nepakito (-19 % ir -6 %).

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Įvertinus ikiklinikinių farmakologinio saugumo tyrimų duomenis, buvo nustatyta, kad viena vaistinio preparato dozė ir kartotinės vaistinio preparato dozės žmogui neturi specifinio toksinio poveikio ir toksinio poveikio embrionui ar vaisiui. Tyrimai tolimesnėse vaisto kūrimo stadijose nebuvo atlikti. Genotoksinio ir kancerogeninio poveikio nesitikima.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Manitolis

Vienbazis natrio fosfatas, monohidratas

Dvibazis natrio fosfatas, heptahidratas

6.2Nesuderinamumas

Suderinamumo tyrimų neatlikta, todėl šio vaistinio preparato tos pačios infuzijos metu maišyti su kitais vaistiniais preparatais negalima.

6.3Tinkamumo laikas

3 metai.

Paruošti ir praskiesti tirpalai

Mikrobiologiniu požiūriu praskiestą preparatą reikia vartoti nedelsiant. Jei jis tuoj pat nevartojamas, už laikymo trukmę ir sąlygas prieš vartojimą atsakingas vartotojas. Paruoštas tirpalas negali būti laikomas ir turi būti iš karto praskiedžiamas. Tik praskiestą tirpalą galima laikyti iki 24 valandų 2 °C–8 °C temperatūroje.

6.4Specialios laikymo sąlygos

Laikyti šaldytuve (2 C–8 C).

Paruošto ir praskiesto vaistinio preparato laikymo sąlygos pateikiamos 6.3 skyriuje.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Fabrazyme 35 mg milteliai infuzinio tirpalo koncentratui

Fabrazyme 35 mg tiekiamas skaidriuose I tipo stikliniuose 20 ml flakonuose. Flakonai uždaryti silikonuotu butilo kamščiu ir aliuminio gaubteliu su plastikiniu nuplėšiamu dangteliu.

Pakuotės dydžiai: 1, 5 ir 10 flakonų dėžutėje.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

Fabrazyme 5 mg milteliai infuzinio tirpalo koncentratui

Fabrazyme 5 mg tiekiamas skaidriuose I tipo stikliniuose 5 ml flakonuose. Flakonai uždaryti silikonuotu butilo kamščiu ir aliuminio gaubteliu su plastikiniu nuplėšiamu dangteliu.

Pakuotės dydžiai: 1, 5 ir 10 flakonų dėžutėje.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Milteliai infuzinio tirpalo koncentratui turi būti ištirpinti injekciniame vandenyje, praskiesti 0,9 % natrio chlorido intraveniniu tirpalu ir tada suleidžiami intraveninės infuzijos būdu. Naudokite aseptinį metodą.

Atsižvelgdami į konkretaus paciento svorį nustatykite, kiek flakonų reikia paruošti, ir išimkite reikiamą kiekį flakonų iš šaldytuvo, kad jie galėtų sušilti iki kambario temperatūros (maždaug 30 minučių). Kiekvienas Fabrazyme flakonas skirtas vienkartiniam vartojimui.

Ištirpinimas

Fabrazyme 35 mg milteliai infuzinio tirpalo koncentratui

Kiekvieno flakono Fabrazyme 35 mg ištirpinkite 7,2 ml injekcinio vandens. Nešvirkškite injekcinio vandens į miltelius stipriai, kad neatsirastų putų. Injekcinį vandenį sulašinkite lėtai palei vidinę flakono sienelę, o ne tiesiogiai ant liofilizato. Lengvai pasukiokite ir pakraipykite kiekvieną flakoną. Nevartykite, neplakite ar nekratykite flakono.

Fabrazyme 5 mg milteliai infuzinio tirpalo koncentratui

Kiekvieno flakono Fabrazyme 5 mg ištirpinkite 1,1 ml injekcinio vandens. Nešvirkškite injekcinio vandens į miltelius stipriai, kad neatsirastų putų. Injekcinį vandenį sulašinkite lėtai palei vidinę flakono sienelę, o ne tiesiogiai ant liofilizato. Lengvai pasukiokite ir pakraipykite kiekvieną flakoną. Nevartykite, neplakite ar nekratykite flakono.

Paruoštame tirpale yra 5 mg agalsidazės beta viename ml, jis yra skaidrus ir bespalvis. Paruošto tirpalo pH yra maždaug 7,0. Prieš tolimesnį skiedimą apžiūrėkite paruoštą tirpalą kiekviename flakone, ar jame nėra dalelių ir ar nepakitusi spalva. Nevartokite tirpalo, jei jame matote dalelių arba jei pakitusi jo spalva.

Po ištirpinimo rekomenduojama flakonus greitai praskiesti, kad ilgainiui nesusidarytų baltymų dalelių.

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

Skiedimas

Fabrazyme 35 mg milteliai infuzinio tirpalo koncentratui

Prieš suleidžiant praskiesto Fabrazyme kiekį, reikiamą paciento dozei, patartina iš infuzinio maišelio ištraukti atitinkamą kiekį 0,9 % natrio chlorido intraveninio tirpalo.

Iš infuzinio maišelio pašalinkite oro tarpą, kad sumažėtų oro ir skysčio sąlytis.

Lėtai išsiurbkite 7,0 ml (atitinka 35 mg) paruošto tirpalo iš kiekvieno flakono, kol turėsite visą reikiamą paciento dozę. Nenaudokite adatų su filtru ir stenkitės, kad tirpalas nesuputotų.

Tada lėtai įšvirkškite paruoštą tirpalą tiesiai į 0,9 % natrio chlorido intraveninį tirpalą (ne į likusį oro tarpą), kad gautumėte galutinę 0,05 mg/ml – 0,7 mg/ml koncentraciją. Nustatykite, kokio kiekio 0,9 % natrio chlorido tirpalo reikės infuzijai pagal individualią dozę (nuo 50 iki 500 ml). Mažesnėms kaip 35 mg dozėms vartokite ne mažiau kaip 50 ml, dozėms nuo 35 iki 70 mg vartokite ne mažiau kaip 100 ml, dozėms nuo 70 iki 100 mg vartokite ne mažiau kaip 250 ml, o didesnėms kaip 100 mg dozėms vartokite tik 500 ml. Lengvai pavartykite ar atsargiai pamasažuokite infuzinį maišelį, kad susimaišytų praskiestas tirpalas. Nekratykite ar stipriai nepurtykite infuzinio maišelio.

Fabrazyme 5 mg milteliai infuzinio tirpalo koncentratui

Prieš suleidžiant praskiesto Fabrazyme kiekį, reikiamą paciento dozei, patartina iš infuzinio maišelio ištraukti atitinkamą kiekį 0,9 % natrio chlorido intraveninio tirpalo.

Iš infuzinio maišelio pašalinkite oro tarpą, kad sumažėtų oro ir skysčio sąlytis.

Lėtai išsiurbkite 1,0 ml (atitinka 5 mg) paruošto tirpalo iš kiekvieno flakono, kol turėsite visą reikiamą paciento dozę. Nenaudokite adatų su filtru ir stenkitės, kad tirpalas nesuputotų.

Tada lėtai įšvirkškite paruoštą tirpalą tiesiai į 0,9 % natrio chlorido intraveninį tirpalą (ne į likusį oro tarpą), kad gautumėte galutinę 0,05 mg/ml – 0,7 mg/ml koncentraciją. Nustatykite, kokio kiekio 0,9 % natrio chlorido tirpalo reikės infuzijai pagal individualią dozę (nuo 50 iki 500 ml). Mažesnėms kaip 35 mg dozėms vartokite ne mažiau kaip 50 ml, dozėms nuo 35 iki 70 mg vartokite ne mažiau kaip 100 ml, dozėms nuo 70 iki 100 mg vartokite ne mažiau kaip 250 ml, o didesnėms kaip 100 mg dozėms vartokite tik 500 ml. Lengvai pavartykite ar atsargiai pamasažuokite infuzinį maišelį, kad susimaišytų praskiestas tirpalas. Nekratykite ar stipriai nepurtykite infuzinio maišelio.

Suleidimas

Praskiestą tirpalą patartina suleisti per 0,2 µm baltymus surišantį pratekamąjį filtrą, kad pasišalintų baltymų dalelės, tai nesumažins agalsidazės beta aktyvumo. Kad būtų sumažinta su infuzija susijusių reakcijų pasireiškimo galimybė, pradinis infuzijos greitis turi būti ne didesnis kaip 0,25 mg/min

(15 mg/val.). Nustačius, kad pacientas vaistą toleruoja, tolimesnių infuzijų metu infuzijos greitį galima palaipsniui didinti.

7.REGISTRUOTOJAS

Genzyme Europe B.V., Gooimeer 10, 1411 DD Naarden, Nyderlandai

8.REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/01/188/001 Fabrazyme 35 mg 1 miltelių infuzinio tirpalo koncentratui flakonas EU/1/01/188/002 Fabrazyme 35 mg 5 miltelių infuzinio tirpalo koncentratui flakonai EU/1/01/188/003 Fabrazyme 35 mg 10 miltelių infuzinio tirpalo koncentratui flakonų EU/1/01/188/004 Fabrazyme 5 mg 1 miltelių infuzinio tirpalo koncentratui flakonas EU/1/01/188/005 Fabrazyme 5 mg 5 miltelių infuzinio tirpalo koncentratui flakonai EU/1/01/188/006 Fabrazyme 5 mg 10 miltelių infuzinio tirpalo koncentratui flakonų

9.REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data: 2001 m. rugpjūčio 3 d.

Paskutinio perregistravimo data: 2006 m. rugpjūčio 3 d.

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai