Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Svetainės kalbos pasirinkimas

Firdapse (Zenas) (amifampridine) – Preparato charakteristikų santrauka - N07XX05

Updated on site: 07-Oct-2017

Vaisto pavadinimasFirdapse (Zenas)
ATC kodasN07XX05
Sudėtisamifampridine
GamintojasBioMarin Europe Ltd

Vykdoma papildoma šio vaistinio preparato stebėsena. Tai padės greitai nustatyti naują saugumo informaciją. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas. Apie tai, kaip pranešti apie nepageidaujamas reakcijas, žr. 4.8 skyriuje.

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

FIRDAPSE 10 mg tabletės

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje tabletėje yra amifampridino fosfato, kuris atitinka 10 mg amifampridino.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Tabletė.

Balta, apvali tabletė, plokščia vienoje pusėje ir su vagele kitoje pusėje.

Tabletę galima padalyti į dvi lygias dalis.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

Lamberto-Itono (Lambert-Eaton) miasteniniu sindromu (LEMS) sergančių suaugusiųjų simptominis gydymas.

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Gydymą reikia pradėti prižiūrint šios ligos gydymo patirties turinčiam gydytojui.

Dozavimas

FIRDAPSE skiriamas padalytas į dozes, tris arba keturis kartus per parą. Rekomenduojama pradinė dozė yra 15 mg amifampridino per parą, kurią galima didinti po 5 mg kas 4–5 dienas iki didžiausios 60 mg per parą dozės. Vienkartinė dozė negali viršyti 20 mg.

Tabletės turi būti geriamos valgio metu. Daugiau informacijos apie amifampridino biologinį įsisavinimą vartojant su maistu ir nevalgius žr. 5.2 skyriuje.

Kintamą sisteminę amifampridino ekspoziciją galima paaiškinti genetiniais skirtumais N- acetiltransferazės fermentuose (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Nutraukus vaisto vartojimą, pacientai gali pajusti kai kuriuos LEMS simptomus.

Inkstų arba kepenų funkcijos nepakankamumas

Pacientams, sergantiems kepenų arba inkstų funkcijos nepakankamumu, FIRDAPSE reikia vartoti atsargiai. Vidutinio sunkumo ar sunkiu inkstų ar kepenų funkcijos nepakankamumu sergantiems pacientams rekomenduojama pradinė amifampridino dozė yra 5 mg (pusė tabletės) kartą per parą. Pacientams, sergantiems lengvu inkstų ar kepenų funkcijos nepakankamumu, rekomenduojama pradinė amifampridino dozė 10 mg (5 mg du kartus per parą) per parą. Šiems pacientams skiriamas vaisto dozes reikia titruoti lėčiau nei pacientams, kurių inkstų ar kepenų funkcija nesutrikusi, ir didinti

preparato dozes po 5 mg kas 7 dienas. Pasireiškus kokiai nors nepageidaujamai reakcijai, dozės didinamąjį titravimą reikia sustabdyti (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Vaikų populiacija

FIRDAPSE saugumas ir veiksmingumas vaikams nuo 0 iki 17 metų neištirti. Duomenų nėra.

Vartojimo metodas

Vartoti tik per burną.

4.3Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai

Epilepsija

Nekontroliuojama astma

Sultoprido vartojimas (žr. 4.5 ir 5.1 skyrius)

Vaistinių preparatų, kurių siaura terapinio poveikio sritis, vartojimas (žr. 4.5 skyrių)

Vaistinių preparatų, kurie gali sukelti Q-T intervalo pailgėjimą, vartojimas

Pacientams, sergantiems įgimtais Q-T intervalo sindromais (žr. 4.4 skyrių)

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Inkstų arba kepenų funkcijos nepakankamumas

Amifampridino farmakokinetinės savybės buvo įvertintos vienkartinės dozės I fazės tyrime su pacientais, kuriems nustatytas inkstų funkcijos nepakankamumas (žr. 5.2 skyrių).

Kepenų funkcijos nepakankamumu sergančių pacientų tyrimų neatlikta. Dėl vaistinio preparato ekspozicijos ženklaus padidėjimo pavojaus reikia atidžiai stebėti inkstų arba kepenų funkcijos nepakankamumu sergančius pacientus. Jiems skiriamo amifampridino dozę reikia titruoti lėčiau, nei pacientams, kurių inkstų ir kepenų funkcija nesutrikusi. Pasireiškus kokiai nors nepageidaujamai reakcijai, dozės didinamąjį titravimą reikia sustabdyti (žr. 4.2 skyrių).

Traukulių priepuoliai

Amifampridino vartojimo poveikis siejamas su didesniu epilepsinių priepuolių pavojumi. Priepuolių pavojus priklauso nuo vaisto dozės, ir jis yra didesnis pacientams, turintiems epilepsinį slenkstį mažinančių rizikos veiksnių (įskaitant preparato vartojimą kartu su kitais vaistiniais preparatais, kurie mažina epilepsinį slenkstį) (žr. 4.5 skyrių). Ištikus priepuoliui gydymą reikia nutraukti.

Kancerogeniškumo rizika

Per 2 metų trukmės kancerogeniškumo dietoje tyrimą su pelėmis, gydytomis amifampridinu, nustatyta nepiktybinių ir piktybinių švanomų (žr. 5.3 skyrių). Pagal standartinius in vitro ir in vivo tyrimus amifampridino genotoksiškumas nenustatytas. Koreliacija tarp amifampridino vartojimo ir auglių susidarymo žmonėms šiuo metu nežinoma.

Dauguma švanomų yra nepiktybinės ir besimptomės. Jų gali atsirasti daugybėje vietų, todėl klinikinė raiška gali skirtis. Švanomos diagnozę reikia apsvarstyti, jei pacientas skundžiasi skausmingais liečiant dariniais arba simptomais, panašiais į kompresinę neuropatiją. Švanomos dažniausiai auga lėtai, simptomų gali nebūti daugybę mėnesių ar metų. Reikia pakartotinai apsvarstyti, ar naudinga tęsti gydymą amifampridinu kiekvienam pacientui, kuriam susidaro švanoma,

Amifampridiną reikia atsargiai skirti pacientams, kuriems nustatyta didesnė švanomų rizika, pavyzdžiui, pacientams, kurių ligos istorijoje yra įrašų apie auglius, pavyzdžiui, 2 tipo neurofibromatozes ar švanomatozę.

Poveikis širdžiai

Pradėjus gydymą, o vėliau kas vienerius metus, reikia atlikti klinikinį ir elektrokardiogramos (EKG) rodmenų stebėjimą. Atsiradus širdies aritmijų požymių ir simptomų reikia nedelsiant padaryti EKG.

Po amifampridino fosfato pavartojimo sveikiems tyrimo savanoriams nepasireiškė kliniškai reikšmingų EKG morfologinių pokyčių (žr. 5.1 skyrių).

Gretutinės ligos

Pacientams būtina pasakyti, kad apie šio vaistinio preparato vartojimą jie privalo informuoti visus gydytojus, į kuriuos jie kreipiasi, nes gali reikėti atidžiai stebėti kitą ligą, kuria pacientas taip pat serga, ypač astmą.

Acetilinimo būsena

Tyrimo su sveikais savanoriais duomenys rodo, kad amifampridino farmakokinetikai ir sisteminei ekspozicijai didelės įtakos turi bendrasis polimorfinio fermento (acetilinimo fenotipai) N- acetiltransferazės (NAT) aktyvumas metabolizmo metu vykstančiose acetilinimo reakcijose ir NAT2 genotipas, kuris yra genetinių variacijų objektas (žr. 5.2 skyrių). Šio tyrimo metu pacientams,

kurių organizmuose acetilinimo reakcijos yra lėtos, pasireiškė daugiau nepageidaujamų reakcijų negu tiems pacientams, kurių organizmuose acetilinimo reakcijos vyksta greitai. Šio tyrimo metu gauti vaisto saugumo duomenys atitiko nepageidaujamas reakcijas, kurias patyrė FIRDAPSE vartojusieji pacientai.

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Farmakokinetinė sąveika

Vaistiniai preparatai iš organizmo pašalinami metabolizuojant ar aktyviosios sekrecijos būdu

Nėra duomenų apie amifampridino poveikį kitų vaistinių preparatų metabolizmui arba aktyviajai sekrecijai. Todėl šį vaistinį preparatą reikia ypač atsargiai skirti pacientams, tuo pačiu metu gydomiems vaistiniais preparatais, kurie iš organizmo pašalinami metabolizuojant ar aktyviosios sekrecijos būdu. Jeigu įmanoma, pacientus rekomenduojama stebėti. Prireikus reikia koreguoti kartu vartojamo vaistinio preparato dozę. Šio vaisto negalima vartoti kartu su vaistiniais preparatais, kurių siaura terapinio poveikio sritis (žr. 4.3 skyrių).

Medžiagos, kurios yra stiprūs vaistinius preparatus metabolizuojančių fermentų inhibitoriai (žr. 5.2 skyrių)

Mažai tikėtina, kad stiprūs f citochromo P450 (CYP450) fermentų inhibitoriai (pvz., cimetidinas, ketokonazolas) , darydami poveikį NAT gali slopinti amifampridino metabolizmą žmogaus organizme taip, kad padidėtų amifampridino ekspozicija. Remiantis tyrimo, kurio metu buvo tiriamas CYP450 slopinimas in vitro sąlygomis, rezultatais mažai tikėtina, jog amifampridinas turi poveikį metabolinei klinikinių vaistų sąveikai, atsižvelgiant į CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ir CYP3A4 vykdomą kartu vartojamų vaistinių preparatų metabolizmą. Nepaisant to, pradedant gydymą stipriu fermentų arba inkstų nešiklių inhibitoriumi, reikia atidžiai stebėti, ar nepasireiškia nepageidaujamų reakcijų. Nutraukus gydymą stipriu inhibitoriumi, reikia stebėti preparato veiksmingumą pacientams, kadangi gali reikėti padidinti amifampridino dozę.

Medžiagos, kurios yra stiprūs vaistinius preparatus metabolizuojančių fermentų induktoriai (žr. 5.2 skyrių)

In vitro studijų rezultatai rodo, kad vaistų sąveikos tikimybė yra maža dėl amifampridino atliekamos CYP1A2, CYP2B6 ir CYP3A4 fermentų indukcijos.

Farmakodinaminė sąveika

Dėl amifampridino farmakodinaminių savybių vaisto negalima vartoti kartu su sultopridu ar kitais vaistiniais preparatais, kurie žinomai sukelia QT intervalo pailgėjimą (pvz., dizopiramidu, cisapridu, domperidonu, rifampicinu ir ketokonazolu), kadangi šis derinys gali padidinti skilvelių tachikardijos, ypač polimorfinės skilvelių tachikardijos (torsade de pointes) riziką (žr. 4.3 ir 5.1 skyrius).

Deriniai, kuriuos vartojant reikia imtis atsargumo priemonių

Epilepsinį slenkstį mažinantys vaistiniai preparatai

Kartu vartojant amifampridiną ir medžiagas, kurios mažina epilepsinį slenkstį, gali padidėti priepuolių pavojus. Atsižvelgiant į susijusios rizikos sunkumą, reikia atidžiai apsvarstyti sprendimą, kartu su šiuo preparatu skirti traukulius skatinančias arba epilepsinį slenkstį mažinančias medžiagas. Tokios medžiagos yra dauguma antidepresantų (tricikliai antidepresantai, selektyvieji serotonino reabsorbcijos inhibitoriai), neuroleptikai (fenotiazinai ir butirofenonai), meflokvinas, bupropionas ir tramadolis (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius).

Deriniai, į kuriuos reikėtų atsižvelgti

Atropininį poveikį turintys vaistiniai preparatai

FIRDAPSE vartojant kartu su atropininio poveikio vaistiniais preparatais gali sumažėti abiejų veikliųjų medžiagų veiksmingumas ir į tai reikia atsižvelgti. Atropininį poveikį turintys vaistiniai preparatai yra tricikliai antidepresantai, dauguma H1 atropininių antihistaminų, anticholinerginiai vaistiniai preparatai nuo Parkinsono ligos, atropininiai vaistai nuo spazmų, dizopiramidas, fenotiazinų grupės neuroleptikai ir klozapinas.

Cholinerginį poveikį turintys vaistiniai preparatai

FIRDAPSE vartojant kartu su cholinerginio poveikio vaistiniais preparatais (pvz., tiesioginiais arba netiesioginiais cholinesterazės inhibitoriais) gali padidėti abiejų preparatų poveikis ir į tai reikia atsižvelgti.

Nedepoliarizuojantį raumenis atpalaiduojantį poveikį turintys vaistiniai preparatai

FIRDAPSE vartojant kartu su nedepoliarizuojančio raumenis atpalaiduojančio poveikio vaistiniais preparatais (pvz., mivakuriu, piperkuroniu) gali sumažėti abiejų preparatų veiksmingumas ir į tai reikia atsižvelgti.

Depoliarizuojantį raumenis atpalaiduojantį poveikį darantys vaistiniai preparatai

FIRDAPSE vartojant kartu su depoliarizuojančio raumenis atpalaiduojančio poveikio vaistiniais preparatais (pvz., suksametoniu) gali sumažėti abiejų preparatų veiksmingumas ir į tai reikia atsižvelgti.

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

FIRDAPSE nėštumo metu vartoti negalima. Vaisingo amžiaus moterys turi naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą gydymo FIRDAPSE metu. Nėra pakankamų klinikinių duomenų apie amifampridino poveikį nėštumui. Amifampridinas neturi poveikio triušių embrionų ir vaisių gyvybingumui ir vystymuisi, tačiau stebėtas negyvų žiurkių palikuonių atsivedimo padažnėjimas (žr. 5.3 skyrių).

Žindymas

Nežinoma, ar amifampridinas išsiskiria į motinos pieną. Turimi gyvūnų reprodukcijos duomenys rodo, kad amifampridino išsiskiria su žindančių patelių pienu. Žindomų gyvūnų naujagimių įvertinimas neparodė jokių nepageidaujamų reakcijų požymių gavus amifampridino su patelių pienu. Atsižvelgiant

į žindymo naudą kūdikiui ir gydymo naudą motinai, reikia nuspręsti, ar nutraukti žindymą, ar nutraukti/susilaikyti nuo gydymo FIRDAPSE.

Vaisingumas

Turima ikiklinikinių saugumo duomenų apie amifampridino poveikį reprodukcijai. Ikiklinikinių amifampridino tyrimų metu nebuvo stebėta kenksmingo poveikio vaisingumui (žr. 5.3 skyrių)

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Dėl nepageidaujamų reakcijų, kaip antai mieguistumo, galvos svaigimo, priepuolių ir neaiškaus matymo, amifampridinas gali silpnai arba vidutiniškai paveikti gebėjimą vairuoti arba valdyti mechanizmus (žr. 4.8 skyrių).

4.8Nepageidaujamas poveikis

Saugumo savybių santrauka

Lamberto-Itono miasteninis sindromas yra labai retas sutrikimas. Dėl nedidelio šia liga sergančių pacientų skaičiaus informacijos apie gydymo amifampridinu sukeliamas nepageidaujamas reakcijas yra nedaug.

Nepageidaujamos reakcijos, apie kurias pranešama dažniausiai, yra parestezija (pvz., periferinė ir žandų parestezija) ir virškinimo trakto sutrikimai (pvz., epigastralgija, viduriavimas, pykinimas ir pilvo skausmas). Daugumos nepageidaujamų reakcijų intensyvumas ir dažnis priklauso nuo dozės.

1 lentelėje išvardytos nepageidaujamos reakcijos, apie kurias pranešta vartojant FIRDAPSE.

Nepageidaujamų reakcijų sąrašas lentelėje

Dažnis apibrėžiamas taip: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai reti (< 1/10 000) ir dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos išvardytos mažėjančio sunkumo tvarka.

Dažnis apskaičiuotas remiantis klinikiniu tyrimu, skirtu įvertinti vienos 30 mg arba 60 mg amifampridino dozės poveikį širdies repoliarizacijai sveikiems savanoriams.

1 lentelė. Nepageidaujamos reakcijos, apie kurias pranešta vartojant FIRDAPSE

MedDRA

MedDRA

Dažnis

organų sistemų klasė

terminas

 

Psichikos sutrikimai:

Miego sutrikimai, nerimas.

Nežinomas

Nervų sistemos

Traukuliai, chorėja, mioklonijos, mieguistumas,

Nežinomas

sutrikimai:

silpnumas, nuovargis, galvos skausmas

 

 

Galvos svaigimas1, hipestezija1, parestezija1

Labai dažni

Akių sutrikimai:

Neryškus matymas.

Nežinomas

 

 

 

Širdies sutrikimai:

Širdies ritmo sutrikimai, palpitacijos.

Nežinomas

 

 

 

Kraujagyslių

Reino (Raynaud) sindromas

Nežinomas

sutrikimai:

 

 

Galūnių šalimas1

Dažni

Kvėpavimo sistemos,

Padidėjusi bronchų sekrecija, astmos priepuoliai astma

Nežinomas

krūtinės ląstos ir

sergantiems arba anksčiau sirgusiems pacientams, kosulys

 

tarpuplaučio

 

 

sutrikimai:

 

 

Virškinimo trakto

Burnos srities hipestezija1, burnos srities parestezija1,

Labai dažni

sutrikimai:

periferinė ir žandų srities parestezija, pykinimas1

 

 

Pilvo skausmas

Dažni

 

 

 

 

Viduriavimas, epigastralgija

Nežinomas

 

 

 

Kepenų, tulžies pūslės

Padidėjęs kepenų fermentų (transaminazių) aktyvumas

Nežinomas

ir latakų sutrikimai:

 

 

Odos ir poodinio

Hiperhidrozė1, šaltas prakaitas1

Labai dažni

audinio sutrikimai:

 

 

1 Nepageidaujamos reakcijos, nustatytos klinikinio tyrimo, skirto įvertinti vienos 30 mg arba 60 mg amifampridino dozės poveikiui širdies repoliarizacijai sveikiems savanoriams, metu.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Patirties, susijusios su perdozavimu, yra nedaug. Ūminis perdozavimas pasireiškia vėmimu ir pilvo skausmu. Perdozavus preparato, pacientui reikia nutraukti gydymą. Specifinio priešnuodžio nėra. Reikia skirti palaikomąjį gydymą pagal klinikines indikacijas, įskaitant atidų pagrindinių organizmo būklės rodmenų stebėjimą.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – kiti nervų sistemą veikiantys vaistai, ATC kodas – N07XX05.

Veikimo mechanizmas

Amifampridinas blokuoja nuo įtampos priklausomus kalio kanalus ir taip pailgina presinapsinių ląstelių membranų depoliarizaciją. Pailginus veikimo potencialą, sustiprėja kalcio perdavimas į nervų galūnes. Dėl to padidėjus kalcio koncentracijai, ląstelės viduje palengvėja acetilcholino turinčių vezikulių egzocitozė, o tai sustiprina signalų perdavimą iš neuronų į raumenis.

Tai stiprina raumenį ir gerina suminį raumens veikimo potencialo (SRVP) amplitudes ramybės būsenoje, kai bendras svorinis skirtumų vidurkis yra 1,69 mV (95 % PI 0,60–2,77).

Farmakodinaminis poveikis

Ištirtos įvairių amifampridino dozių diapazono farmakodinaminės savybės. Perspektyvinis placebu kontroliuojamas atsitiktinių imčių tyrimas, kuriame dalyvavo 26 Lamberto-Itono miasteniniu (LEMS) sindromu sergantys pacientai, patvirtino amifampridino klinikinį veiksmingumą, skiriant standartinę rekomenduojamą didžiausią 60 mg per parą dozę (Sanders et al, 2000). Atlikus kitus du tyrimus, kuriuose dalyvavo 57 LEMS sergantys pacientai, gauta duomenų apie didesnes amifampridino dozes. McEvoy et al (1989) pateikė trumpalaikio 12 pacientų, sergančių LEMS, tyrimo duomenys parodė, kad 3 dienų autonominių ir motorinių LEMS simptomų gydymas amifampridinu, skiriant iki 100 mg preparato per parą, yra veiksmingas. Sanders et al (1998) pateikė duomenų apie gydymo amifampridinu veiksmingumą ir saugumą, skiriant iki 100 mg preparato per parą dozę 45 LEMS sergantiems pacientams, kurie buvo gydomi vidutiniškai 31 mėnesį. Todėl išimtiniais atvejais gali būti naudinga skirti didesnes (iki 80 mg per parą) dozes, tinkamai stebint vaisto saugumą pacientams. Titruoti dozę nuo 60 mg iki 80 mg per parą dozės rekomenduojama po 5 mg kas 7 dienas. Pasireiškus nepageidaujamam reiškiniui arba nustačius EKG rodiklių nukrypimą nuo normos, didinamąjį dozės titravimą reikia sustabdyti.

Analizuojant vienos 30 mg arba 60 mg amifampridino fosfato dozės poveikį bei farmakokinetinių savybių ir QTc intervalo ryšį, siekta įvertinti skirtingų amifampridino koncentracijų įtaką širdies repoliarizacijos procesams sveikiems savanoriams. Šis įvertinimas buvo atliktas I fazės, dvigubai koduoto, atsitiktinių imčių, persikryžiuojančiojo tyrimo metu, kurio tikslas buvo apibrėžti amifampridino fosfato poveikį EKG, naudojant šias dozes ir lyginant su placebu ir moksifloksacinu (pozityvi kontrolė), sveikiems vyrams ir moterims, kurių organizmuose vyksta lėtas acetilinimo procesas (n=52). Nepasireiškė jokio amifampridino fosfato poveikio širdies ritmui, atrioventrikuliariniam laidumui ar širdies depoliarizacijai matuojant širdies ritmą, PR ir QRS intervalų trukmes. Nė vienam iš tiriamųjų nepasireiškė naujų kliniškai svarbių EKG morfologinių pokyčių po amifampridino fosfato pavartojimo. Vertinant QTc intervalą, nebuvo pastebėta jokio amifampridino fosfato poveikio širdies repoliarizacijai.

Šis vaistinis preparatas registruotas išimtinėmis sąlygomis.

Tai reiškia, kad dėl ligos retumo gauti visos informacijos apie šį vaistinį preparatą nebuvo įmanoma.

Europos vaistų agentūra kasmet peržiūrės naują informaciją apie šį vaistinį preparatą, jeigu jos bus, ir prireikus atnaujins šią PCS.

5.2Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Per burną suvartotas amifampridinas greitai absorbuojamas žmogaus organizme ir plazmoje didžiausią koncentraciją pasiekia per 0,6–1,3 val. (vidutinės vertės).

Amifampridino absorbavimo greičiui ir apimčiai žmogaus organizme įtakos turi maistas (žr. 2 lentelę). Cmax ir AUC sumažėjo, o maksimalios plazmos koncentracijos lygio pasiekimo laikas padidėjo, amifampridino fosfatą vartojant su maistu, palyginti su vaisto vartojimu nevalgius. Vartojant su maistu Cmax (Tmax) pasiekimo laikas padidėjo dvigubai. Panašiai Cmax ir AUC0-∞ buvo didesni tarp nevalgiusių pacientų, negu tarp gavusių maisto. Bendrai maistas sulėtindavo ir sumažindavo amifampridino absorbavimą, ekspozicija Cmax vidutiniškai sumažėdavo ~44 %, o ekspozicija AUC sumažėdavo ~20 %, remiantis geometrinio vidurkio santykiu (gavę maisto – nevalgę).

Maisto poveikio tyrime nustatyti akivaizdūs (3–4 kartų) galutinės eliminacijos iš plazmos pusperiodžio skirtumai. Remiantis nemetabolizuoto amifampridino ir jo pagrindinio metabolito (3-N- acetilinto amifampridino) aptikimu šlapime, vaistinio preparato biologinis įsisavinimas yra maždaug

93–100 %.

2 lentelė. Amifampridino farmakokinetikos parametrai per burną suvartojus vieną amifampridino fosfato dozę su maistu ir nevalgius

 

Cmax

 

AUC0-∞

Tmax

Amifampridinas

(ng/ml)

(ng,∙h/ml)

(h)

(h)

20 mg

vidurkis (SN);

vidurkis (SN);

vidurkis (SN);

vidurkis (SN);

 

diapazonas

diapazonas

diapazonas

diapazonas

 

 

 

 

 

 

Nevalgius

59,1

(34,4); 16–137

117 (76,6); 22,1–271

0,637 (0,247); 0,25–

2,5 (0,73); 1,23–4,31

(N=45)

 

 

 

1,5

 

 

 

 

 

 

 

Su maistu*

40,6

(31,3); 2,81–

109 (76,4); 9,66–292

1,31 (0,88); 0,5–4,0

2,28 (0,704); 0,822–3,78

(N=46)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

* Valgant sunormintą riebų maistą

Tyrimo su sveikais savanoriais duomenys rodo, kad bendrasis fermento N-acetiltransferazės (NAT) aktyvumas metabolizmo metu vykstančiose acetilinimo reakcijose ir NAT2 genotipas turėjo didelės įtakos amifampridino sisteminei ekspozicijai. NAT genai yra labai polimorfiški, nulemiantys fenotipuose skirtingą acetilinimo aktyvumo laipsnį, kuris svyruoja nuo lėto iki greito. Tyrimo su sveikais savanoriais metu buvo laikoma, kad acetilinimo reakcijos vyksta greitai, jeigu kofeino metabolizmo santykis > 0,3, o acetilinimo reakcijos vyksta lėtai, jeigu kofeino metabolizmo santykis < 0,2. Amifampridino ekspozicija buvo žymiai didesnė tiems pacientams, kurių organizmuose acetilinimo reakcijos vyksta lėtai, palyginus su tais, kurių organizmuose acetilinimo reakcijos vyksta greitai. Šiems pacientams buvo stebimi statistiškai reikšmingi amifampridino FK rodiklių, tokių kaip

Cmax, AUC0-∞, t1/2 ir menamo klirenso skirtumai, vartojant bet kokias vaisto dozes.

3 lentelė. Vidutiniai amifampridino FK rodikliai, kurie buvo nustatyti sveikiems tiriamiesiems, išgėrusiems vienkartinę dozę (5-30 mg), lėto ir greito acetilinimo fenotipuose.

Amifampridino

 

 

 

 

dozė (mg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tiriamieji (N)

 

 

 

Acetilinimo

Greitas

Lėtas

Greitas

 

Lėtas

Greitas

 

Lėtas

Greitas

 

Lėtas

fenotipas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Amifampridino

vidutiniai FK rodikliai

 

 

 

 

 

 

 

 

 

AUC0-t

2,89

30,1

9,55

66,3

24,7

 

43.5

(ng·val./ml)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

AUC0-

3,57

32,1

11,1

68,9

26,2

 

45.2

(ng·val./ml)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cmax (ng/ml)

3,98

17,9

9,91

34,4

16,2

 

56,7

25,5

89,6

Tmax (val.)

0,750

0,830

0,805

1,14

1,04

 

1,07

0,810

1,29

t 1/2 (val.)

0,603

2,22

1,21

2,60

1,23

 

2,93

1,65

3,11

Vidutinis kofeino acetilinimo santykis šiems 12 tiriamųjų, kurie vartojo keturias didėjančias dozes, atitinkamai buvo 0,408 ir 0,172 greito ir lėto acetilinimo tipuose.

Pasiskirstymas

Amifampridino pasiskirstymas buvo tiriamas su žiurkėmis. Per burną pavartojus radioaktyviai žymėto [14C] amifampridino, radioaktyvioji medžiaga buvo greitai absorbuota iš virškinimo trakto ir plačiai pasiskirstė visame kūne. Koncentracija audiniuose paprastai buvo panaši į koncentraciją plazmoje arba didesnė; didžiausia koncentracija nustatyta šalinimo organuose (kepenyse, inkstuose ir virškinimo trakte) bei tam tikruose liaukų funkciją atliekančiuose audiniuose (ašarų ir seilių liaukose, gleivinėse, hipofizėje ir skydliaukėje).

Biotransformacija

In vitro ir in vivo tyrimuose su žmonėmis nustatyta, kad amifampridinas metobolizuojamas į vieną pagrindinį metabolitą 3-N-acetilintą amifampridiną.

Eliminacija

Per 24 val po suvartojimo, 93,2 % – 100 % amifampridino žmogaus organizme išsiskiria į šlapimą amifampridino pavidalu (19 %) ir metabolito 3-N-acetilinto amifampridino pavidalu (nuo 74,0 % iki 81,7 %). Amifampridino pusinės eliminacijos periodas yra maždaug 2,5 val., o 3-N-acetilinto amifampridino metabolito – 4 val.

Bendras amifampridino klirensas vyksta daugiausiai dėl N-acetilinimo metabolizmo, acetilinimo fenotipas turi didesnį poveikį asmens metabolizmui ir amifampridino eliminacijai negu eliminacija dėl inkstų funkcijos (žr. 4 lentelę).

Inkstų funkcijos nepakankamumas

Amifampridino ekspozicija paprastai buvo didesnė tiriamųjų, kuriems buvo nustatytas inkstų funkcijos nepakankamumas, negu tiriamųjų su normalia inkstų funkcija; tačiau NAT2 fenotipas turėjo didesnį poveikį asmens ekspozicijai amifampridinui negu inkstų funkcijos būklė (žr. 4 lentelę). Amifampridino ekspozicija AUC0–∞ buvo iki 2-ų kartų didesnė tiriamųjų su lėtu acetilinimo procesu ir iki 3-ų kartų didesnė tiriamųjų su greitu acetilinimo procesu, kuriems nustatytas sunkus inkstų funkcijos nepakankamumas, palyginti su tiriamaisiais, kurių inkstų funkcija buvo normali. Ekspozicija Cmax buvo nežymiai paveikta inkstų funkcijos nepakankamumo nepaisant acetilinimo būklės.

Priešingai, 3-N-acetilo metabolito ekspozicijos lygius daugiau paveikė inkstų funkcijos nepakankamumas negu amifampridino. 3-N-acetilo metabolito ekspozicija AUC0–∞ buvo iki 6,8 karto

didesnė tiriamųjų su lėtu acetilinimo procesu ir iki 4 kartų didesnė tiriamųjų su greitu acetilinimo procesu, kuriems nustatytas sunkus inkstų funkcijos nepakankamumas, palyginti su tiriamaisiais, kurių inkstų funkcija normali. Cmax ekspoziciją nežymiai paveikė inkstų funkcijos nepakankamumas nepriklausomai nuo acetilinimo būklės. Nors metabolitas yra neaktyvus kalio kanaluose, potencialus netikslinis poveikis dėl susikaupimo nežinomas.

4 lentelė. Vidutiniai amifampridino FK rodikliai tiriamųjų su normalia ir nepakankama inkstų funkcija, išgėrusiems vienkartinę dozę (10 mg) lėto ir greito acetilinimo fenotipuose

Inkstų

Normali

 

Lengva

 

Vidutinė

Sunki

būklė

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tiriamieji

 

 

 

(N)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

NAT2

Greitas

Lėtas

 

Greitas

 

Lėtas

Greitas

 

Lėtas

Greitas

Lėtas

fenotipas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vidutiniai amifampridino FK rodikliai

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

AUC 0-∞

10,7

59,1

 

16,1

 

81,3

14,3

 

32,8

(ng·val./ml)

 

 

 

Cmax

7,65

38,6

 

11,1

 

33,5

8,33

 

52,5

9,48

44,1

(ng/ml)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tmax (val.)

0,44

0,43

 

0,88

 

0,88

0,51

 

0,55

0,56

0,63

t1/2 (val.)

1,63

2,71

 

1,86

 

2,95

1,72

 

3,89

1,64

3,17

 

 

Vidutiniai

3-N-acetilo

amifampridino

FK rodikliai

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

AUC 0 -∞

 

 

 

(ng·val./ml)

 

 

 

Cmax

 

 

 

(ng/ml)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tmax (val.)

1,13

0,75

 

1,44

 

1,38

2,00

 

1,13

1,63

2,81

t 1/2 (val.)

4,32

4,08

 

5,35

 

7,71

13,61

 

6,99

18,22

15,7

Kepenų funkcijos nepakankamumas

Nėra duomenų apie amifampridino farmakokinetines savybes, skiriant kepenų funkcijos nepakankamu sergantiems pacientams (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

Vaikų populiacija

Nėra duomenų apie amifampridino farmakokinetines savybes, skiriant vaikams (žr. 4.2 skyrių). Amžiaus įtaka amifampridino farmakokinetinėms savybėms neištirta.

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Atlikus farmakologinius saugumo tyrimus su žiurkėmis, skiriant iki 10 mg/kg preparato, nenustatyta jokio poveikio kvėpavimo sistemai ar centrinei nervų sistemai, skiriant iki 40 mg/kg preparato.

Atlikus kartotinių dozių toksinio poveikio žiurkėms ir šunims tyrimus nustatytas preparato poveikis centrinei ir autonominei nervų sistemai, padidėjęs kepenų ir inkstų svoris ir poveikis širdžiai (antrojo

laipsnio atrioventrikulinė blokada). Dėl naudotų gyvūnų modelių jautrumo tyrimuose su gyvūnais nebuvo pasiekta ribų, atitinkančių saugią ekspoziciją žmonėms.

Per 2 metų trukmės kancerogeniškumo tyrimą amifampridinas sukėlė nedidelį, bet statistiškai reikšmingą, su doze susijusį švanomų dažnio padidėjimą abiejų lyčių pelėms ir endometro karcinomų dažnio padidėjimą patelėms. Klinikinė šių rezultatų svarba nežinoma.

Atlikus standartinio in vitro ir in vivo bandymų rinkinio tyrimus, amifampridino toksinio poveikio nenustatyta, tačiau išsamių kancerogeniškumo tyrimų rezultatų nėra.

Su žiurkėmis ir triušiais buvo atlikti tyrimai, skirti įvertinti toksinį amifampridino poveikį reprodukcijai ir vystymuisi, skiriant iki 75 mg/kg kūno svorio per parą dozes. 75 mg/kg per parą amifampridino dozės nesukėlė nepageidaujamo poveikio žiurkių patinėlių ir patelių vaisingumui, taip pat nebuvo stebėta jokio poveikio preparato vartojusių gyvūnų palikuonių postnataliniam vystymuisi ar vaisingumui. Amifampridino poveikio vaikingų žiurkių reprodukcijai tyrime laikotarpiu prieš atsivedimą ir po jo buvo stebėtas su doze susijęs negyvų palikuonių atsivedimo padažnėjimas

(16,7 %–20 %), kai dozė buvo 22,5 mg/kg per parą ir 75 mg/kg per parą (1,1 ir 2,7 kartus didesnė už 80 mg paros dozę žmonėms, remiantis Cmax). Tačiau panašiame tyrime su vaikingomis triušėmis nestebėta jokio poveikio embriono ir vaisiaus gyvybingumui, vertinant prieš pat atsivedimą, kai dozės buvo iki 57 mg/kg per parą.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Mikrokristalinė celiuliozė

Bevandenis koloidinis silicio dioksidas

Kalcio stearatas

6.2Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3Tinkamumo laikas

3 metai.

6.4Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30°C temperatūroje. Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos ir drėgmės.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Perforuotos dalomosios šiluminiu presu suformuotos lizdinės plokštelės (šiluminiu presu suformuotos laminuotos aliuminio, polivinilchlorido ir polivinildichlorido plokštelės), kuriose yra po 10 tablečių.

Vienoje dėžutėje yra 100 tablečių – 10 juostelių po 10 tablečių.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7.REGISTRUOTOJAS

BioMarin Europe Limited,

10 Bloomsbury Way

London, WC1A 2SL

Jungtinė Karalystė

8.REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/09/601/001

9.REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 2009 m. gruodžio 23d.

Paskutinio perregistravimo data 2014 m. gruodžio 1d.

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai