Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Flixabi (infliximab) – Preparato charakteristikų santrauka - L04AB02

Updated on site: 07-Oct-2017

Vaisto pavadinimasFlixabi
ATC kodasL04AB02
Sudėtisinfliximab
GamintojasSamsung Bioepis UK Limited (SBUK)

Vykdoma papildoma šio vaistinio preparato stebėsena. Tai padės greitai nustatyti naują saugumo informaciją. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas. Apie tai, kaip pranešti apie nepageidaujamas reakcijas, žr. 4.8 skyriuje.

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Flixabi 100 mg milteliai infuzinio tirpalo koncentratui

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Viename flakone yra 100 mg infliksimabo*. Kiekviename paruošto tirpalo ml yra 10 mg infliksimabo.

* Infliksimabas yra chimeriniai žmogaus - pelių IgG1 monokloniniai antikūnai, pagaminti kininio

žiurkėno kiaušidžių (angl. Chinese hamster ovary, CHO) ląstelėse naudojant rekombinantinės DNR technologiją.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Milteliai infuzinio tirpalo koncentratui

Balti milteliai.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

Reumatoidinis artritas

Flixabi derinys su metotreksatu skirtas požymiams ir simptomams mažinti bei fizinėms funkcijoms pagerinti:

suaugusiems pacientams, sergantiems aktyvia ligos forma, kai atsakas į gydymą ligos eigą modifikuojančiais vaistais nuo reumato (LEMVR), įskaitant metotreksatą, buvo nepakankamas;

suaugusiems pacientams, sergantiems sunkia, aktyvia ir progresuojančia liga bei anksčiau

negydytiems metotreksatu ar kitais LEMVR.

Šiems pacientams, ištyrus rentgenu, buvo nustatytas sąnarių pažeidimo progresavimo rodiklių mažėjimas (žr. 5.1 skyrių).

Suaugusieji, sergantys Krono liga

Flixabi skirtas:

vidutinio sunkumo ar sunkiai, aktyviai Krono ligos formai gydyti suaugusiems pacientams, kai visas ir tinkamas kortikosteroidų ir (arba) imunosupresantų gydymo kursas nedavė reikiamų rezultatų arba kai ši terapija yra netoleruojama ar kontraindikuotina.

suaugusiems pacientams, kuriems susidarė fistulių dėl aktyvios Krono ligos, o visas ir tinkamas gydymo kursas įprastos terapijos būdais buvo neveiksmingas (įskaitant antibiotikus, drenažą ir imunosupresinę terapiją).

Vaikai, sergantys Krono liga

Flixabi skirtas sunkiai, aktyviai Krono ligos formai gydyti vaikams ir paaugliams nuo 6 iki 17 metų, kuriems įprasti vaistiniai preparatai, įskaitant kortikosteroidus ir imunomoduliatorius, bei pirmaeilis gydymas dieta nesukėlė reikiamo atsako, arba toks gydymas netoleruojamas ar kontraindikuotinas.

Infliksimabas tirtas tik vartojant kartu su įprastiniais imunosupresantais.

Opinis kolitas

Flixabi skirtas gydyti vidutinio sunkumo ar sunkų aktyvų opinį kolitą suaugusiems pacientams, kuriems įprastinė terapija, įskaitant kortikosteroidus ir 6-merkaptopuriną (6-MP) arba azatiopriną (AZA), sukėlė nepakankamą atsaką arba buvo netoleruojama, arba kontraindikuotina.

Vaikai, sergantys opiniu kolitu

Flixabi skirtas gydyti sunkų aktyvų opinį kolitą vaikams ir paaugliams nuo 6 iki 17 metų, kuriems įprastinė terapija, įskaitant kortikosteroidus ir 6-MP arba AZA, sukėlė nepakankamą atsaką arba buvo netoleruojamą, arba kontraindikuotina.

Ankilozinis spondilitas

Flixabi skirtas gydyti sunkų, aktyvų ankilozinį spondilitą suaugusiems pacientams, kuriems atsakas į įprastinę terapiją buvo nepakankamas.

Psoriazinis artritas

Flixabi skirtas suaugusiesiems pacientams, sergantiems aktyviu ir progresuojančiu psoriaziniu artritu, gydyti, kuriems atsakas į ankstesnį gydymą LEMVR buvo nepakankamas.

Flixabi reikia skirti

kartu su metotreksatu

arba be jo pacientams, kurie netoleruoja metotreksato arba kuriems metotreksato vartoti draudžiama.

Infliksimabas pagerina pacientų, sergančių psoriaziniu artritu, fizinę funkciją ir sumažina rentgenu nustatomą periferinių sąnarių pažeidimo progresavimą pacientams, sergantiems ligos potipiais simetriškai pažeidžiančiais kelis sąnarius (žr. 5.1 skyrių).

Psoriazė

Flixabi skirtas gydyti vidutinio sunkumo ar sunkią paprastąją psoriazę suaugusiems pacientams, kuriems gydymas kitais sisteminiais medikamentais, įskaitant ciklosporiną, metotreksatą ar psoraleno ir ultravioletinių A spindulių (PUVA) terapiją, buvo neveiksmingas ar kontraindikuotinas, ar netoleruojamas (žr. 5.1 skyrių).

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Gydymas Flixabi turi būti pradėtas ir prižiūrimas kvalifikuoto gydytojo, turinčio patirties diagnozuojant ir gydant reumatoidinį artritą, žarnų uždegimines ligas, ankilozinį spondilitą, psoriazinį artritą arba psoriazę. Flixabi reikia suleisti į veną. Flixabi infuzijos turi būti atliekamos patyrusių sveikatos priežiūros specialistų, apmokytų pastebėti visus su infuzija susijusius reiškinius. Pacientai, gydomi Flixabi, turi gauti pakuotės lapelį ir specialią „Įspėjamąją Paciento Kortelę”.

Gydant Flixabi, lydinti terapija, pavyzdžiui, gydymas kortikosteroidais ir imunosupresantais, turi būti optimizuota.

Dozavimas

Suaugusieji (18 metų ir vyresni)

Reumatoidinis artritas

Skiriama 3 mg/kg intraveninė infuzija bei papildomos 3 mg/kg infuzijos 2-ąją ir 6-ąją savaitę po pirmosios infuzijos, toliau kas 8 savaites.

Flixabi skiriamas kartu su metotreksatu.

Turimais duomenimis, klinikinis poveikis paprastai pasireiškia per 12 gydymo savaičių. Jeigu po šio laikotarpio paciento atsakas į gydymą vertinamas kaip nepakankamas arba jis išnyko, reikėtų apsvarstyti būtinumą laipsniškai, po apytikriai 1,5 mg/kg kas 8 savaites iki maksimalios 7,5 mg/kg, padidinti dozę. Kaip alternatyva, galėtų būti skiriama 3 mg/kg dozė kas 4 savaites. Pasiekus tinkamą atsaką, paciento gydymas turi būti tęsiamas pasirinkta doze arba dozavimo dažniu. Jeigu, per

12 pirmųjų savaičių ir vėliau pakoregavus dozę, gydomojo poveikio nepastebima, reikia iš naujo kruopščiai apsvarstyti, ar tęsti gydymą.

Vidutinio sunkumo ar sunki, aktyvi Krono liga

Skiriama 5 mg/kg intraveninė infuzija bei papildoma 5 mg/kg infuzija praėjus 2 savaitėms po pirmosios infuzijos. Jeigu po 2 dozių paciento atsako į gydymą nėra, papildomo gydymo Flixabi skirti negalima. Jeigu pacientai nesureagavo į pirmąją infuziją per 6 savaites, duomenys rodo, kad nėra prasmės tęsti gydymą Flixabi.

Sureagavusiems į gydymą pacientams galimos tokios alternatyvios tęstinio gydymo strategijos:

palaikomasis gydymas: papildoma 5 mg/kg infuzija 6-ąją savaitę po pirmosios dozės, vėliau skiriant infuzijas kas 8 savaites, arba

gydymo kartojimas: 5 mg/kg infuzija, jeigu ligos požymiai ir simptomai vėl pasireiškia (žr.

„Gydymo kartojimas“ ir 4.4 skyrių).

Nors palyginamųjų duomenų trūksta, turimi riboti duomenys rodo, kad daliai pacientų, kuriems atsakas į 5 mg/kg išnyko, nors pradžioje buvo, padidinus dozę, atsakas gali vėl atsirasti (žr. 5.1 skyrių). Jeigu po dozės koregavimo nėra terapinės naudos pacientui požymių, reikia iš naujo kruopščiai apsvarstyti, ar tęsti gydymą.

Aktyvi Krono liga, kai susidaro fistulių

Skiriama 5 mg/kg infuzija į veną bei papildomos 5 mg/kg infuzijos 2-ąją ir 6-ąją savaitę po pirmosios infuzijos. Jeigu po 3 dozių nėra atsako į gydymą, toliau nereikėtų skirti papildomo gydymo Flixabi.

Sureagavusiems į gydymą pacientams galimos tokios alternatyvios tęstinio gydymo strategijos:

palaikomasis gydymas: papildomos 5 mg/kg infuzijos kas 8 savaites arba

gydymo kartojimas: 5 mg/kg infuzija, jei atsinaujina ligos simptomai ir požymiai, paskui skiriama po 5 mg/kg infuzijos kas 8 savaites (žr. žemiau „Gydymo kartojimas” ir 4.4 skyrių).

Nors palyginamųjų duomenų trūksta, turimi riboti duomenys rodo, kad daliai pacientų, kuriems atsakas į 5 mg/kg išnyko, nors pradžioje buvo, padidinus dozę atsakas gali vėl atsirasti (žr. 5.1 skyrių). Jeigu po dozės koregavimo nėra terapinės naudos pacientui požymių, reikia iš naujo kruopščiai apsvarstyti, ar tęsti gydymą.

Krono ligos gydymo kartojimo, kai ligos simptomai ir požymiai atsinaujina, patirtis yra maža, ir trūksta duomenų lyginant alternatyvaus ilgalaikio tęstinio gydymo naudos ir rizikos santykį.

Opinis kolitas

Skiriama 5 mg/kg intraveninė infuzija bei papildomos 5 mg/kg infuzijos 2-ąją ir 6-ąją savaitę po pirmosios infuzijos, toliau kas 8 savaites.

Turimais duomenimis, klinikinis poveikis paprastai pasireiškia per 14 gydymo savaičių, t.y. po 3 dozių. Jeigu per tiek laiko jokio gydomojo poveikio nepastebima, reikia iš naujo kruopščiai apsvarstyti, ar tęsti gydymą.

Ankilozinis spondilitas

Skiriama 5 mg/kg intraveninė infuzija bei papildomos 5 mg/kg infuzijos 2-ąją ir 6-ąją savaitę po pirmosios infuzijos, toliau kas 6-8 savaites. Jei organizmas nesureaguoja per 6 savaites (t. y., po 2 dozių), nereikėtų skirti jokio papildomo gydymo Flixabi.

Psoriazinis artritas

Skiriama 5 mg/kg intraveninė infuzija bei papildomos 5 mg/kg infuzijos 2-ąją ir 6-ąją savaitę po pirmosios infuzijos, toliau kas 8 savaites.

Psoriazė

Skiriama 5 mg/kg intraveninė infuzija bei papildomos 5 mg/kg infuzijos 2-ąją ir 6-ąją savaitę po pirmosios infuzijos, toliau kas 8 savaites. Jei organizmas nesureaguoja po 14 savaičių (t. y., po 4 dozių), nereikėtų skirti jokio papildomo gydymo Flixabi.

Krono ligos ir reumatoidinio artrito gydymo kartojimas

Jei ligos požymiai ir simptomai atsinaujina, Flixabi skyrimą galima kartoti per 16 savaičių nuo paskutinės infuzijos. Klinikinių tyrimų metu uždelstos padidėjusio jautrumo reakcijos buvo nedažnos ir pasireiškė, jei infliksimabas buvo vartotas po mažesnės nei 1 metų pertraukos (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius). Gydymo kartojimo saugumas ir veiksmingumas, nevartojus infliksimabo ilgiau nei 16 savaičių, neištirti. Tai tinka tiek sergantiesiems Krono liga, tiek reumatoidiniu artritu.

Opinio kolito gydymo kartojimas

Gydymo kartojimo saugumas ir veiksmingumas, skiriant kitaip, nei kas 8 savaites, neištirti (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius).

Ankilozinio spondilito gydymo kartojimas

Gydymo kartojimo saugumas ir veiksmingumas, skiriant kitaip, nei kas 6-8 savaites, neištirti (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius).

Psoriazinio artrito gydymo kartojimas

Gydymo kartojimo saugumas ir veiksmingumas, skiriant kitaip, nei kas 8 savaites, neištirti (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius).

Psoriazės gydymo kartojimas

Nedidelė kartojamo psoriazės gydymo viena infliksimabo doze po 20 savaičių pertraukos patirtis rodo sumažėjusį veiksmingumą bei dažnesnes silpnas ar vidutinio stiprumo reakcijas į infuziją, lyginant su pradiniu indukcijos režimu (žr. 5.1 skyrių).

Nedidelė patirtis, kai ligai paūmėjus, gydymas buvo kartojamas pagal indukcinį režimą, rodo padidėjusį reakcijų į infuziją, įskaitant sunkių, dažnį lyginant su palaikomuoju gydymu skiriant kas 8 savaites (žr. 4.8 skyrių).

Gydymo kartojimas visoms indikacijoms

Jei palaikomasis gydymas buvo nutrauktas ir reikia iš naujo pradėti gydymą, gydymo pradžios režimas nerekomenduojamas (žr. 4.8 skyrių). Tokiu atveju gydymas Flixabi turi būti pradedamas skiriant vieną dozę, o po to turi būti laikomasi palaikomojo gydymo rekomendacijų, nurodytų anksčiau.

Senyvi pacientai (≥ 65 metų)

Infliksimabo tyrimų su vyresnio amžiaus pacientais nebuvo atlikta. Klinikinių tyrimų metu nuo amžiaus priklausomų didelių klirenso ar pasiskirstymo tūrio pokyčių nepastebėta. Dozės keisti nereikia (žr.

5.2 skyrių). Daugiau informacijos apie infliksimabo vartojimo senyviems pacientams saugumą rasite

4.4 ir 4.8 skyriuose.

Sutrikusi inkstų ir (arba) kepenų veikla

Šioje pacientų populiacijoje infliksimabas nebuvo tirtas. Dozavimo rekomendacijų pateikti negalima (žr. 5.2 skyrių).

Vaikų populiacija

Krono liga (nuo 6 iki 17 metų)

Skiriama 5 mg/kg kūno masės infuzija, po to 2-ąją ir 6-tąją savaitę po pirmosios infuzijos skiriamos papildomos 5 mg/kg kūno masės infuzijos, po to skiriama kas 8 savaites. Turimais duomenimis, vaikams ir paaugliams, kurie nereagavo į gydymą per pirmąsias 10 savaičių, tolimesnis gydymas infliksimabu nepadėjo (žr. 5.1 skyrių).

Norint palaikyti klinikinį poveikį kai kuriems pacientams gali prireikti vaistinį preparatą skirti dažniau, o kitiems gali užtekti ir retesnio dozavimo. Pacientams, kuriems dozavimo intervalas buvo sutrumpintas iki mažiau nei 8 savaičių, nepageidaujamų reakcijų pavojus gali būti didesnis. Reikia kruopščiai apsvarstyti, ar pacientams, kuriems po dozavimo intervalo pakeitimo papildomos terapinės naudos negauta, gydymą reikia tęsti trumpesniais intervalais.

Infliksimabo saugumas ir veiksmingumas jaunesniems kaip 6 metų vaikams, sergantiems Krono liga, neištirti. Turimi farmakokinetiniai duomenys pateikiami 5.2 skyriuje, tačiau dozavimo rekomendacijų jaunesniems kaip 6 metų vaikams pateikti negalima.

Opinis kolitas (nuo 6 iki 17 metų)

Į veną skiriama 5 mg/kg infuzija, po to 2-ąją ir 6-tąją savaitę po pirmosios infuzijos skiriamos papildomos 5 mg/kg infuzijos, po to skiriama kas 8 savaites. Turimais duomenimis, vaikams, kurie per pirmąsias 8 savaites į gydymą nereagavo, tolimesnis gydymas infliksimabu nepadėjo (žr. 5.1 skyrių).

Infliksimabo saugumas ir veiksmingumas jaunesniems kaip 6 metų vaikams, sergantiems opiniu kolitu, neištirti. Turimi farmakokinetiniai duomenys pateikiami 5.2 skyriuje, tačiau dozavimo rekomendacijų jaunesniems kaip 6 metų vaikams pateikti negalima.

Psoriazė

Infliksimabo saugumas ir veiksmingumas jaunesniems kaip 18 metų vaikams ir paaugliams psoriazės indikacijai dar neištirti. Turimi duomenys pateikiami 5.2 skyriuje, tačiau dozavimo rekomendacijų pateikti negalima.

Jaunatvinis idiopatinis artritas, psoriazinis artritas ir ankilozinis spondilitas

Infliksimabo saugumas ir veiksmingumas jaunesniems kaip 18 metų vaikams ir paaugliams jaunatvinio idiopatinio artrito, psoriazinio artrito ir ankilozinio spondilito indikacijoms dar neištirti. Turimi duomenys pateikiami 5.2 skyriuje, tačiau dozavimo rekomendacijų pateikti negalima.

Jaunatvinis reumatoidinis artritas

Infliksimabo saugumas ir veiksmingumas jaunesniems kaip 18 metų vaikams ir paaugliams jaunatvinio reumatoidinio artrito indikacijai dar neištirti. Turimi duomenys pateikiami 4.8 ir 5.2 skyriuose, tačiau dozavimo rekomendacijų pateikti negalima.

Sutrikusi inkstų ir (arba) kepenų veikla

Šioje pacientų populiacijoje infliksimabas nebuvo tirtas. Dozavimo rekomendacijų pateikti negalima (žr. 5.2 skyrių).

Vartojimo metodas

Flixabi reikia per 2 valandas sulašinti į veną. Visi pacientai po Flixabi infuzijos turi būti stebimi mažiausiai 1-2 valandas dėl ūminių, su infuzija susijusių, reakcijų. Turi būti lengvai pasiekiamos skubios medicinos pagalbos priemonės, tokios kaip adrenalinas, antihistamininiai vaistai, kortikosteroidai ir dirbtinio kvėpavimo aparatūra. Siekiant sumažinti su infuzija susijusių reakcijų pavojų, ypač jeigu jos buvo pasireiškusios ir anksčiau, prieš gydymą pacientams galima duoti antihistamininių vaistų, hidrokortizono ir (arba) paracetamolio arba sumažinti lašinimo greitį (žr. 4.4 skyrių).

Sutrumpintos infuzijos suaugusiems pacientams skiriant pagal visas indikacijas

Kruopščiai atrinktiems suaugusiems pacientams, toleravusiems mažiausiai 3 pradines 2 valandų trukmės Flixabi infuzijas (indukcijos fazė), kuriems taikomas palaikomasis gydymas, įvertinus situaciją, vėlesnes infuzijas galima sulašinti per ne trumpiau kaip 1 valandą. Jei dėl sutrumpintos infuzijos pasireiškia reakcija į infuziją, galima apsvarstyti, jei gydymas bus tęsiamas, ar nevertėtų kitas infuzijas sulėtinti. Didesnių nei 6 mg/kg dozių lašinimas sutrumpintomis infuzijomis nebuvo tirtas (žr.

4.8 skyrių).

Vaistinio preparato ruošimo prieš vartojant instrukcija pateikiama 6.6 skyriuje.

4.3Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas infliksimabui (žr. 4.8 skyrių), kitiems pelių baltymams arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Pacientai, sergantys tuberkulioze arba kitomis sunkiomis infekcijomis, tokiomis kaip sepsis, abscesas ir oportunistinės infekcijos (žr. 4.4 skyrių).

Pacientai, sergantys vidutiniu ar sunkiu širdies nepakankamumu (NYHA III/IV laipsnio) (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius).

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Siekiant pagerinti biologinių vaistinių preparatų atsekamumą, paskirtojo vaistinio preparato prekinis pavadinimas ir serijos numeris turi būti aiškiai įrašomi (ar kitaip patvirtinami) paciento ligos istorijoje.

Reakcijos į infuziją ir padidėjęs jautrumas

Vartojant infliksimabą, būna ūminių su infuzija susijusių reakcijų, įskaitant anafilaksinį šoką, ir uždelsto padidėjusio jautrumo reakcijų (žr. 4.8 skyrių).

Ūminės reakcijos į infuziją, įskaitant anafilaksines reakcijas, gali prasidėti per kelias sekundes ar kelias valandas po infuzijos. Jei prasideda ūminė reakcija į infuziją, infuziją būtina nedelsiant nutraukti. Skubios medicinos pagalbos priemonės, tokios kaip adrenalinas, antihistamininiai vaistai, kortikosteroidai ir dirbtinio kvėpavimo įranga, privalo būti lengvai pasiekiamos. Prieš gydymą pacientams galima skirti vaistų (pvz., antihistamininių vaistų, hidrokortizono ir/ar paracetamolio), kad nebūtų silpnų bei praeinančių šalutinių reiškinių.

Gali susidaryti antikūnų prieš infliksimabą ir tai didina reakcijų į infuziją dažnį. Sunkios alerginės reakcijos išsivysto retai. Pastebėtas ryšys tarp antikūnų prieš infliksimabą susidarymo ir atsako į gydymą sumažėjusios trukmės. Pastebėta, kad kartu vartojami imunomoduliatoriai sumažina antikūnų prieš infliksimabą susidarymo ir infuzinių reakcijų dažnį. Šis kartu vartojamų imunomoduliatorių poveikis buvo didesnis epizodiškai gydytiems pacientams nei tiems, kurie gavo palaikomąjį gydymą. Pacientai, kurie nutraukė gydymą imunosupresantais prieš gydymą infliksimabu ar jo metu, turi didesnę tokių antikūnų atsiradimo riziką. Antikūnai prieš infliksimabą serume ne visada gali būti nustatyti. Jei išsivysto sunkios reakcijos, reikia skirti simptominį gydymą ir daugiau Flixabi nebelašinti (žr.

4.8 skyrių).

Klinikinių tyrimų metu buvo pranešta apie uždelstas padidėjusio jautrumo reakcijas. Turimi duomenys rodo, kad uždelstų padidėjusio jautrumo reakcijų rizika didėja, ilgėjant laikui kai infliksimabas yra nevartojamas. Pacientams reikia patarti, kad atsiradus uždelstam nepageidaujamam poveikiui (žr.

4.8 skyrių), nedelsiant kreiptųsi į gydytoją. Jei pacientai gydomi kartotinai po ilgesnio periodo, reikia stebėti, ar jiems nėra uždelsto padidėjusio jautrumo reakcijų.

Infekcijos

Prieš gydymą Flixabi, jo metu ir po jo pacientus reikia dažnai stebėti dėl infekcijų, įskaitant tuberkuliozę. Infliksimabas iš organizmo gali būti šalinamas iki 6 mėnesių, todėl svarbu visą šį periodą atidžiai stebėti pacientus. Jei pacientas suserga sunkia infekcija arba sepsiu, gydymas Flixabi turi būti nutrauktas.

Reikia apdairiai įvertinti Flixabi vartojimo galimybę pacientams, kurie serga lėtinėmis infekcinėmis ligomis arba kuriems infekcinės ligos pasikartoja, įskaitant ir tuos pacientus, kuriems kartu skiriamas imuninę sistemą slopinantis gydymas. Pacientams reikia patarti, kad tinkamai vengtų galimų infekcijos rizikos veiksnių.

Navikų nekrozės faktorius alfa (NNFα) dalyvauja uždegimo procese ir reguliuoja ląstelės imuninį atsaką. Eksperimentiniai duomenys rodo, kad NNFα yra labai svarbus šalinant ląstelių infekcijas. Klinikinė patirtis rodo, kad kai kurių pacientų, gydomų infliksimabu, apsaugos nuo infekcijų mechanizmas yra susilpnėjęs.

Žinotina, kad NNFα slopinimas gali paslėpti tokius infekcijos simptomus, kaip karščiavimas. Siekiant sumažinti diagnozės ir gydymo atidėliojimą, svarbu anksti nustatyti netipišką sunkios infekcinės ligos bei tipišką retos ir neįprastos infekcinės ligos klinikinį pasireiškimą.

Pacientai, vartojantys NNF blokatorius, yra imlesni sunkioms infekcijoms.

Pacientams, gydomiems infliksimabu, buvo stebėta tuberkuliozės, bakterinių infekcinių ligų, įskaitant sepsį ir pneumoniją, invazinių grybelių, virusų ir kitokių oportunistinių infekcijų sukeltų ligų. Kai kurios šių infekcijų baigėsi mirtimi; oportunistinės infekcijos, apie kurias pranešama dažniausiai, o jų sukeliamas mirtingumas > 5 %, yra pneumocistozė, kandidozė, listeriozė ir aspergiliozė.

Pacientai, kuriems gydymo Flixabi metu atsiranda nauja infekcija, turi būti atidžiai stebimi ir turi būti atliktas pilnas diagnostinis įvertinimas. Flixabi skyrimas turi būti nutrauktas, jei pacientui atsiranda nauja sunki infekcija ar sepsis bei turi būti pradėtas tinkamas antimikrobinis arba priešgrybelinis gydymas, kol infekcija taps kontroliuojama.

Tuberkuliozė

Pranešta apie pacientams, gydomiems infliksimabu, pasireiškusią aktyvią tuberkuliozę. Būtina pabrėžti, kad dažniausiai nustatyta lokali arba išsisėjusi ne plaučių tuberkuliozė.

Prieš pradedant gydyti Flixabi, visus pacientus būtina ištirti dėl aktyvios ir neaktyvios (latentinės) tuberkuliozės. Tiriant reikėtų atidžiai įvertinti paciento ligos istoriją, įskaitant asmens tuberkuliozės istoriją arba galimą ankstesnį kontaktą su tuberkulioze sergančiais asmenimis bei ankstesnę ir/ar dabartinę imunosupresinę terapiją. Visiems pacientams reikia atlikti tinkamus diagnostinius testus, t. y. tuberkulino odos mėginį ir plaučių rentgeno nuotrauką (gali būti taikomos vietinės rekomendacijos). Rekomenduojama šių tyrimų rezultatus rašyti į „Įspėjamąją Paciento Kortelę”. Žinotina, kad tuberkulino odos mėginio rezultatas gali būti klaidingai neigiamas, ypač tiems pacientams, kurie sunkiai serga arba jei susilpnėjusi jų imuninė sistema.

Jei diagnozuojama aktyvi tuberkuliozė, gydymo Flixabi negalima pradėti (žr. 4.3 skyrių).

Įtarus latentinę tuberkuliozę, būtina pasitarti su gydytoju, turinčiu tuberkuliozės gydymo patirties. Visais toliau išvardytais atvejais, būtina rūpestingai įvertinti gydymo Flixabi naudos ir rizikos santykį.

Jei diagnozuojama neaktyvi (latentinė) tuberkuliozė, prieš pradedant gydyti Flixabi, laikantis vietinių reikalavimų, reikia pradėti prieštuberkuliozinę terapiją latentinei tuberkuliozei gydyti.

Prieš paskiriant Flixabi pacientams, turintiems keletą arba reikšmingų tuberkuliozės atsiradimo rizikos veiksnių ir esant neigiamam latentinės tuberkuliozės tyrimo rezultatui, reikia pradėti gydymą nuo tuberkuliozės.

Jeigu negalima patvirtinti, kad pacientų, anksčiau sirgusių latentine arba aktyvia tuberkulioze, gydymas buvo pakankamas, prieš paskiriant Flixabi, reikia įvertinti gydymo nuo tuberkuliozės būtinumą. Aktyvios tuberkuliozės atvejų yra pastebėta Flixabi gydytiems pacientams latentinės tuberkuliozės gydymo metu arba pasibaigus gydymui.

Visus pacientus būtina informuoti, kad gydymo Flixabi metu atsiradus požymių/simptomų, primenančių tuberkuliozę (nuolatinis kosulys, išsekimas/svorio kritimas, nedidelis karščiavimas), jie kreiptųsi į gydytoją.

Invazinės grybelinės infekcijos

Jeigu Flixabi gydomiems pacientams pasireiškia sunki sisteminė liga, reikia įtarti invazinę grybelinę infekciją, tokią kaip aspergiliozė, kandidozė, pneumocistozė, histoplasmozė, kokcidioidomikozė ar blastomikozė, ir ankstyvajame tokių pacientų ištyrimo etape būtina pasitarti su gydytoju, turinčiu invazinių grybelinių infekcijų diagnostikos ir gydymo patirties.

Invazinė grybelinė infekcija gali būti diseminuota, o ne lokalizuota liga, o kai kuriems aktyvią infekciją turintiems pacientams antigenų ar antikūnų tyrimai gali būti neigiami. Reikia apsvarstyti, ar kol atliekamos diagnostinės procedūros nevertėtų paskirti tinkamo empirinio priešgrybelinio gydymo, atsižvelgiant tiek į sunkios grybelinės infekcijos, tiek į priešgrybelinio gydymo keliamą pavojų.

Prieš pradedant gydymą Flixabi, jo nauda ir rizika turi būti atidžiai apsvarstytos pacientams, kurie gyveno ar keliavo po regionus, kur invazinės grybelinės infekcijos, tokios kaip histoplazmozė, kokcidioidomikozė ar blastomikozė yra endeminės.

Krono liga, kai yra fistulės

Pacientams, sergantiems Krono liga, kai yra ūminės pūlingos fistulės, gydymo Flixabi pradėti negalima tol, kol bus atmesta galimo infekcijos židinio, ypač absceso, tikimybė (žr. 4.3 skyrių).

Hepatito B (HBV) atsinaujinimas

Hepatitas B atsinaujino tiems NNF antagonistus, įskaitant infliksimabą, vartojusiems pacientams, kurie buvo lėtiniai šio viruso nešiotojai. Keli atvejai baigėsi mirtimi.

Prieš pradedant gydymą Flixabi pacientai turi būti ištirti dėl HBV infekcijos. Pacientams, kuriems yra gautas teigiamas HBV infekcijos tyrimo rezultatas, rekomenduojama pasikonsultuoti su gydytoju, turinčiu hepatito B gydymo patirties. HBV nešiotojus, kuriuos reikia gydyti Flixabi, gydymo metu ir keletą mėnesių baigus gydymą, reikia atidžiai stebėti dėl galimų aktyvios HBV infekcijos požymių ir simptomų atsiradimo. Nėra pakankamai duomenų, kad gydymas priešvirusiniais ir kartu NNF antagonistų preparatais apsaugotų pacientus, kurie yra HBV nešiotojai, nuo HBV infekcijos atsinaujinimo. Pacientams, kuriems HBV infekcija atsinaujino, gydymas Flixabi turi būti nutrauktas ir paskirtas veiksmingas priešvirusinis gydymas kartu su atitinkamu palaikomuoju gydymu.

Požymiai kepenų ir tulžies sistemoje

Infliksimabą pateikus į rinką buvo stebėti gelta ir neinfekcinis hepatitas, kai kuriais atvejais su autoimuninio hepatito požymiais. Buvo pavienių kepenų nepakankamumo, sąlygojančio kepenų persodinimą ar mirtį, atvejų. Pacientus, kuriems pasireiškia kepenų sutrikimo simptomai ar požymiai, reikia ištirti dėl kepenų pažeidimo požymių. Flixabi vartojimą reikia nutraukti, jei išsivysto gelta ir/ar ALT padidėja ≥ 5 kartus nei viršutinė normos riba, be to šią būklę būtina išsamiai ištirti.

NNF alfa inhibitoriaus vartojimas kartu su anakinra

Klinikinių tyrimų metu anakinros vartojimas su kitu NNFα blokuojančiu preparatu, etanerceptu, buvo susijęs su sunkiomis infekcijomis bei neutropenija, o papildomos klinikinės naudos nebuvo, lyginant su vieno etanercepto vartojimu. Gydymas anakinros ir etanercepto deriniu nulemia būdingų nepageidaujamų reiškinių išsivystymą, dėl to yra manoma, kad panašius toksinius poveikius galėtų sukelti ir anakinros vartojimas kartu su kitais NNFα blokuojančiais preparatais. Todėl Flixabi ir anakinros derinys nerekomenduojamas.

NNF alfa inhibitoriaus vartojimas kartu su abataceptu

Klinikinių tyrimų metu NNF antagonistų vartojimas kartu su abataceptu buvo susijęs su didesne infekcijų rizika, įskaitant sunkias infekcijas, lyginant su rizika, kai vartojamas tik NNF antagonistas, be to, derinys neturėjo didesnės klinikinės naudos. Flixabi derinys su abataceptu nerekomenduojamas.

Vartojimas kartu su kitais biologiniais vaistiniais preparatais

Kaip infliksimabą skirti kartu su kitais biologiniais vaistiniais preparatais, vartojamais toms pačioms būklėms gydyti, kaip ir infliksimbas, informacijos nepakanka. Flixabi skirti kartu su kitais biologiniais vaistiniais preparatais nerekomenduojama dėl padidėjusios infekcijų pavojaus galimybės ar dėl kitų galimų farmakologinių sąveikų.

Biologinių ligą modifikuojančių vaistų nuo reumato (LMVNR) keitimas

Gydymą vienu biologiniu vaistiniu preparatu keisti kitu biologiniu vaistiniu preparatu reikia atsargiai bei pacientus reikia toliau stebėti, nes sutapę biologinių vaistinių preparatų poveikiai gali padidinti nepageidaujamų reiškinių, tarp jų ir infekcijos, pavojų.

Vakcinavimas ar infekcinės kilmės vaistinės medžiagos

Apie NNF blokuojantį gydymą gaunančių pacientų atsaką į skiepijimą gyvosiomis vakcinomis ar į antrinį infekcijos perdavimą per gyvąsias vakcinas duomenų yra nedaug. Skiepijimas gyvosiomis

vakcinomis gali sukelti kliniškai pasireiškiančias infekcijas, įskaitant ir išplitusias infekcijas. Skiepyti gyvosiomis vakcinomis, kai vartojama Flixabi, nerekomenduojama.

Yra pastebėta po gimimo BCG vakcina paskiepytų kūdikių, kurie intrauterininiu laikotarpiu buvo paveikti infliksimabu, mirties atvejų dėl išplitusios Bacillus Calmette-Guerin (BCG) infekcijos. Kūdikius, kurie intrauterininiu laikotarpiu buvo paveikti infliksimabu, gyvosiomis vakcinomis skiepyti rekomenduojama po gimimo praėjus bent šešiems mėnesiams (žr 4.6 skyrių).

Kitoks infekcinės kilmės vaistinių medžiagų, tokių kaip gyvosios susilpnintos bakterijos (pvz., gydant vėžį šlapimo pūslės instiliacija BCG), vartojimas galėtų sukelti kliniškai pasireiškiančias infekcijas, tarp jų ir išplitusias infekcijas. Gydymo Flixabi metu infekcinės kilmės vaistinių medžiagų rekomeduojama neskirti.

Autoimuniniai procesai

Santykinis NNFα trūkumas gydant NNF blokuojančiais vaistais gali sukelti autoimuninius pakitimus. Jei gydant Flixabi atsiranda simptomų, primenančių vilkligę ir aptinkama antikūnų prieš dvigrandę DNR, gydymą Flixabi reikia nutraukti (žr. 4.8 skyrių).

Poveikis nervų sistemai

NNF blokuojančių vaistų, įskaitant infliksimabą, vartojimas buvo susijęs su klinikinių ligos pradžios ar ligos paūmėjimo požymių ir (arba) radiologinių centrinės nervų sistemos demielinizacijos požymių, kuriais gali pasireikšti išsėtinė sklerozė, ir periferinių demielinizacijos sutrikimų, įskaitant

Guillain- Barre sindromą, atvejais. Prieš skiriant Flixabi pacientams, kuriems yra ar neseniai buvo demielinizacijos sutrikimų simptomų, reikia atidžiai apsvarstyti gydymo NNF blokuojančiais vaistais naudą ir riziką. Jei šie sutrikimai pasireiškia, reikia apsvarstyti, ar nevertėtų gydymą Flixabi nutraukti.

Piktybiniai navikai ir limfoproliferaciniai sutrikimai

Kontroliuojamose klinikinių tyrimų su NNF blokuojančiais vaistiniais preparatais dalyse, tarp NNF blokatorių gaunančių pacientų buvo pastebėta daugiau piktybinių navikų, įskaitant limfomą, atsiradimo atvejų, lyginant su kontrolinės grupės pacientais. Klinikiniuose tyrimuose, kurių metu tirtos visos patvirtintos infliksimabo terapinės indikacijos, limfomos dažnumas tarp infliksimabu gydytų pacientų buvo didesnis nei tikėtinas bendrojoje populiacijoje, tačiau limfoma pasireiškė retai. Po vaistinio preparato patekimo į rinką buvo pranešta apie leukemijos atvejus NNF antagonistais gydytų pacientų tarpe. Pacientams, sergantiems reumatoidiniu artritu, kai yra ilgai trunkanti, labai aktyvi uždegiminė liga, apsunkinanti rizikos įvertinimą, yra padidėjusi bendra rizika susirgti limfoma ir leukemija.

Žvalgomajame klinikiniame tyrime, kurio metu buvo tiriamas infliksimabo vartojimas vidutinio sunkumo ar sunkia lėtine obstrukcine plaučių liga (LOPL) sergantiems pacientams, daugiau piktybinių navikų buvo stebėta tarp infliksimabu gydomų pacientų lyginant su kontrolinės grupės pacientais. Iš anamnezės, visi pacientai buvo daug rūkantys. Gydymą pacientams, kuriems dėl didelio rūkymo yra padidėjusi piktybinių navikų išsivystymo rizika, reikia skirti atsargiai.

Esant dabartiniam žinojimui, limfomų ir kitų piktybinių navikų išsivystymo rizikos pacientams, gydomiems NNF blokuojančiais medikamentais, negalime atmesti (žr. 4.8 skyrių). Skirti gydymą NNF blokuojančiais preparatais pacientams, kuriems buvo išsivystęs piktybinis navikas, arba tęsti gydymą pacientams, kuriems išsivystė piktybinis navikas, reikia atsargiai.

Taip pat atsargiai reikėtų skirti pacientams, sergantiems psoriaze, kurie anksčiau buvo gavo plačią imunosupresinę terapiją ar išplėstą PUVA gydymą.

Po vaistinio preparato patekimo į rinką buvo pranešta apie piktybinių navikų, kai kuriais atvejais mirtinų, atvejus NNF blokatoriais, tame tarpe infliksimabu, gydytų vaikų, paauglių ir jaunų suaugusių asmenų (iki 22 metų amžiaus) tarpe (gydymas pradėtas ne vyresniems kaip 18 metų asmenims). Apie pusę visų aprašytų atvejų sudarė limfomos. Kitais atvejais pasireiškė įvairūs piktybiniai navikai, tame tarpe reti piktybiniai navikai, paprastai susiję su imunosupresija. Negalima atmesti piktybinių navikų atsiradimo rizikos NNF blokatoriais gydomiems pacientams.

Vaistui esant rinkoje buvo gauta pranešimų apie hepatospleninės T ląstelių limfomos (HSTLL) atvejus pacientams, gydytiems NNF blokuojančiais vaistiniais preparatais, taip pat infliksimabu. Šio reto tipo T ląstelių limfoma pasižymi labai agresyvia ligos eiga ir dažniausiai baigiasi mirtimi. Beveik visi šie pacientai buvo gydyti azatioprinu ar 6-merkaptopurinu kartu su arba prieš pat gydymą NNF blokatoriumi. Didžioji dalis su infliksimabo vartojimu susijusių atvejų pasireiškė Krono liga ar opiniu kolitu sirgusiems dažniausiai paaugliams arba jauniems suaugusiems vyrams. Galima rizika, vartojant azatioprino ar 6-merkaptopurino derinį su Flixabi, turi būti gerai apsvarstyta. Negalima atmesti hepatospleninės T ląstelių limfomos atsiradimo galimybės pacientams, gydomiems Flixabi (žr.

4.8 skyrių).

NNF inhibitoriais, įskaitant infliksimabą, gydytiems pacientams yra pastebėta melanoma ir Merkel’io ląstelių karcinoma (žr. 4.8 skyrių). Visiems pacientams, o ypač turintiems odos vėžio rizikos veiksnių, rekomenduojama periodiškai atlikti odos tyrimus.

Populiacijos pagrindu atliktas retrospektyvinis kohortų tyrimas naudojant Švedijos nacionalinės sveikatos sistemos registrų duomenis nustatė, kad gimdos kaklelio vėžio dažnis yra didesnis reumatoidiniu artritu sergančioms ir infliksimabu gydytoms moterims, lyginant su biologiniais vaistiniais preparatais negydytomis pacientėmis arba bendrąja populiacija, įskaitant vyresnes kaip 60 metų amžiaus moteris. Reikia tęsti infliksimabu gydomų moterų, įskaitant vyresnes nei 60 metų amžiaus, periodinę patikrą.

Visi pacientai, sergantys opiniu kolitu, turintys padidėjusią displazijos arba storosios žarnos karcinomos riziką (pvz. pacientai sergantys lėtiniu opiniu kolitu arba pradiniu sklerotiniu cholangitu), arba sirgę displazija arba storosios žarnos karcinoma, prieš pradedant gydymą privalo būti patikrinti ir gydymo metu reguliariai tikrinami, ar neserga displazija. Tikrinimo metu turi būti atlikta kolonoskopija ir biopsija, laikantis vietinių rekomendacijų. Turimų duomenų įvertinti, ar gydymas infliksimabu turi įtakos displazijos ar storosios žarnos vėžio išsivystymui, nepakanka (žr. 4.8 skyrių).

Kol nėra įvertinta, ar gydant infliksimabu, padidėja vėžio išsivystymo rizika, pacientui naujai diagnozavus displaziją, reikia atidžiai apsvarstyti kiekvieno paciento gydymo naudą ir riziką bei nuspręsti, ar tęsti gydymą.

Širdies nepakankamumas

Pacientai, kuriems yra nedidelis širdies nepakankamumas (NYHA I/II laipsnio), Flixabi turi vartoti atsargiai. Pacientus reikia atidžiai stebėti ir gydymą Flixabi nutraukti, jei atsiranda naujų arba paryškėja buvę širdies nepakankamumo požymiai (žr. 4.3 ir 4.8 skyrius).

Hematologinės reakcijos

Buvo gauta pranešimų apie pancitopeniją, leukopeniją, neutropeniją ir trombocitopeniją pacientams, gydomiems NNF blokatoriais, įskaitant infliksimabą. Visiems pacientams reikia patarti nedelsiant kreiptis medicininės pagalbos, jei pasireiškia kraujo diskrazijų požymiai ir simptomai (pvz., nepraeinantis karščiavimas, kraujosruvos, kraujavimas, blyškumas). Reikia svarstyti apie gydymo Flixabi nutraukimą pacientams, kuriems patvirtinamos reikšmingos hematologinės anomalijos.

Kita

Nėra pakankamai saugumo duomenų apie pacientų gydymą infliksimabu, kuriems buvo atliktos chirurginės procedūros, įskaitant artroplastiką. Planuojant chirurginę operaciją, reikia atsižvelgti į ilgą infliksimabo pusinės eliminacijos periodą. Jei Flixabi gydomam pacientui reikia atlikti operaciją, jis turi būti atidžiai stebimas dėl infekcinių ligų ir turi būti imamasi tinkamų veiksmų.

Atsako į Krono ligos gydymą nebuvimas gali reikšti, jog yra susiformavusi fibrozinė striktūra, kurią gali reikėti gydyti chirurginiu būdu. Nėra įrodymų, leidžiančių daryti prielaidą, kad infliksimabas pasunkina ar sukelia fibrozines striktūras.

Specialios pacientų grupės

Senyvi pacientai (65 metų ir vyresni)

Infliksimabu gydytiems 65 metų ir vyresniems pacientams sunkių infekcijų dažnis buvo didesnis, lyginant su jaunesniais nei 65 metų amžiaus pacientais. Kai kuriais atvejais jos buvo mirtinos. Gydant senyvus pacientus, infekcijų pavojui reikia skirti ypatingą dėmesį (žr. 4.8 skyrių).

Vaikų populiacija

Infekcijos

Klinikinių tyrimų metu vaikams infekcijos buvo pastebėtos proporcingai dažniau nei suaugusiems pacientams (žr. 4.8 skyrių).

Skiepijimai

Prieš pradedant gydymą Flixabi, jeigu įmanoma, vaikus rekomenduojama pagal galiojantį skiepų kalendorių paskiepyti visomis jame numatytomis vakcinomis.

Piktybiniai ir limfoproliferaciniai sutrikimai

Vaistiniam preparatui esant rinkoje buvo pastebėti piktybinių navikų, kai kuriais atvejais mirtinų, atvejai NNF blokatoriais, tarp jų infliksimabu, gydytiems vaikams, paaugliams ir jauniems (iki 22 metų) suaugusiesiems (jų gydymas būdavo pradėtas esant 18 metų ir jaunesniems). Maždaug pusė šių atvejų buvo limfomos. Kitais atvejais pasireiškė įvairūs piktybiniai navikai, tarp jų reti piktybiniai navikai, paprastai susiję su imunosupresija. Piktybinių navikų atsiradimo rizikos NNF blokatoriais gydomiems pacientams negalima atmesti.

Vaistiniam preparatui esant rinkoje buvo pastebėti hepatospleninės T ląstelių limfomos (HSTLL) atvejai NNF blokuojančiais vaistiniais preparatais, taip pat ir infliksimabu, gydytiems pacientams. Šio reto tipo T ląstelių limfoma pasižymi labai agresyvia ligos eiga ir dažniausiai baigiasi mirtimi. Beveik visi šie pacientai buvo gydyti azatioprinu ar 6-merkaptopurinu kartu su arba prieš pat gydymą NNF blokatoriumi. Didžioji dalis su infliksimabo vartojimu susijusių atvejų pasireiškė Krono liga ar opiniu kolitu sirgusiems pacientams, dažniausiai paaugliams arba jauniems suaugusiems vyrams. Galima rizika, vartojant azatioprino ar 6-merkaptopurino derinį su Flixabi, turi būti gerai apsvarstyta.Negalima atmesti hepatospleninės T ląstelių limfomos atsiradimo galimybės pacientams, gydomiems Flixabi (žr. 4.8 skyrių).

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Sąveikos tyrimų neatlikta.

Nurodoma, kad pacientams, sergantiems reumatoidiniu artritu, psoriaziniu artritu ir Krono liga, kartu vartojant metotreksatą ir kitus imunomoduliatorius, sumažėja antikūnų prieš infliksimabą ir padidėja infliksimabo koncentracija kraujo plazmoje. Tačiau šie rezultatai nėra visai patikimi dėl infliksimabo ir antikūnų prieš infliksimabą nustatymo kraujo serume metodologinių trūkumų.

Manoma, kad kortikosteroidai neturi kliniškai svarbios įtakos infliksimabo farmakokinetikai.

Flixabi kartu su kitais biologiniais vaistiniais preparatais, kuriais gydomos tokios pačios būklės, kaip ir Flixabi, įskaitant anakinrą ir abataceptą, skirti nerekomenduojama (žr. 4.4 skyrių).

Rekomenduojama Flixabi vartojimo metu gyvųjų vakcinų neskirti. Be to, kūdikių, kurie intrauterininiu laikotarpiu buvo paveikti infliksimabu, gyvomis vakcinomis rekomenduojama neskiepyti bent

6 mėnesius po gimimo (žr. 4.4 skyrių).

Rekomeduojama Flixabi vartojimo metu infekcinės kilmės vaistinių medžiagų neskirti (žr. 4.4 skyrių).

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vaisingo amžiaus moterys

Kad išvengtų nėštumo, vaisingo amžiaus moterys privalo naudotis tinkama kontracepcija gydymo metu ir dar bent 6 mėnesius po paskutinės Flixabi infuzijos.

Nėštumas

Išnagrinėjus vidutinį skaičių (maždaug 450) prospektyviai surinktų nėštumų su žinoma baigtimi atvejų, kurių metu buvo vartotas infliksimabas, o iš jų nedaug (maždaug 230) vartojo pirmojo trimestro metu, netikėto infliksimabo poveikio nėštumo baigčiai nenustatyta. Infliksimabas, vartojamas nėštumo laikotarpiu, gali paveikti normalų naujagimio imuninį atsaką, nes jis slopina NNFα. Tiriant toksinį poveikį pelių vystymuisi, joms buvo duodama analogiškų antikūnų, kurie pasirinktinai slopina pelių NNFα funkcinį aktyvumą. Toksinio poveikio motinai, embriotoksinio ir teratogeninio poveikio nepastebėta (žr. 5.3 skyrių).

Turima klinikinė patirtis yra per maža rizikai atmesti, todėl Flixabi nerekomenduojama vartoti nėštumo metu.

Infliksimabas įveikia placentos barjerą ir yra nustatomas kūdikio kraujo serume iki 6 mėnesių po gimimo. Dėl intrauterininės ekspozicijos infliksimabu tokiems kūdikiams infekcijos pavojus gali būti didesnis, įskaitant sunkią išplitusią infekciją, galinčią baigtis mirtimi. Kūdikiams, kurie būdami motinos įsčiose patyrė ekspoziciją infliksimabu, gyvųjų vakcinų (pvz., BCG vakcinos) švirkšti nerekomenduojama bent 6 mėnesius po gimimo (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius). Be to, yra pastebėta agranuliocitozės atvejų (žr. 4.8 skyrių).

Žindymas

Nežinoma, ar infliksimabas išsiskiria į motinos pieną, ar absorbuojama jo prarijus. Žmogaus imunoglobulinų išsiskiria į pieną, todėl moterims negalima žindyti kūdikio nors 6 mėnesius po gydymo

Flixabi.

Vaisingumas

Nėra pakankamai ikiklinikinių duomenų, kad būtų galima daryti išvadas apie infliksimabo poveikį vaisingumui ir bendrai reprodukcinei funkcijai (žr. 5.3 skyrių).

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Flixabi gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus gali veikti silpnai. Pavartojus Flixabi, gali pradėti svaigti galva (žr. 4.8 skyrių).

4.8Nepageidaujamas poveikis

Saugumo pobūdžio santrauka

Klinikinių tyrimų metu dažniausiai pastebėta nepageidaujama reakcija į vaistą (NRV), pasireiškusi 25,3 % infliksimabu gydytų pacientų, lyginant su 16,5 % kontrolinės grupės pacientų, buvo viršutinės kvėpavimo trakto dalies infekcija. Sunkiausios su NNF blokatorių vartojimu susijusios NRV, pastebėtos gydant infliksimabu, buvo HBV reaktyvacija, stazinis širdies nepakankamumas (SŠN), sunkios infekcijos (įskaitant sepsį, oportunistines infekcijas ir tuberkuliozę), seruminė liga (vėlyvos padidėjusio jautrumo reakcijos), hematologinės reakcijos, sisteminė raudonoji vilkligė ar į vilkligę panašus sindromas, demielinizuojantys sutrikimai, kepenų ir tulžies latakų reiškiniai, limfoma, HSTLL, leukemija, Merkel ląstelių karcinoma, melanoma, vaikų piktybiniai navikai, sarkoidozė/ į sarkoidinę panaši reakcija, žarnų ar perianalinis abscesas (sergantiesiems Krono liga) bei sunkios reakcijos į infuziją (žr. 4.4 skyrių).

Nepageidaujamų reakcijų sąrašas lentelėje

1 lentelėje išvardytos NRV yra paremtos klinikinių tyrimų patirtimi arba, apie kurias buvo pranešta po vaisto patekimo į rinką (dalis šių nepageidaujamų reakcijų baigėsi mirtimi). Nepageidaujamos reakcijos yra suskirstytos pagal organų sistemas ir dažnį, naudojant tokias kategorijas: labai dažnos (≥10); dažnos (nuo ≥1/100 iki <1/10); nedažnos (nuo ≥1/1 000 iki <1/100); retos ( nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000); labai

retos (<1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka.

1 lentelė

Nepageidaujamas poveikis, pastebėtas klinikinių tyrimų metu ir po vaisto patekimo į rinką

Infekcijos ir infestacijos

Labai dažni: Virusinė infekcija (pvz., gripas, herpes viruso infekcija). Dažni:Bakterinės infekcijos (pvz., sepsis, celiulitas, abscesas). Nedažni: Tuberkuliozė, grybelinės infekcijos (pvz., kandidozė).

Reti:Meningitas, oportunistinės infekcijos (tokios kaip invazinės grybelinės infekcijos (pneumocistozė, histoplazmozė, aspergiliozė, kokcidioidomikozė, kriptokokozė, blastomikozė), bakterinės infekcijos (atipinių mikobakterijų, listeriozė, salmoneliozė), ir virusinės infekcijos (citomegalo viruso infekcija)), parazitinės infekcijos, hepatito B atsinaujinimas.

Dažnis nežinomas: Vakcinoje esančio sukėlėjo infekcijos pasireiškimas (po intrauterininės ekspozicijos infliksimabu)*.

Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai (tarp jų cistos ir polipai)

Reti:Limfoma, ne Hodžkino limfoma, Hodžkino liga, leukemija, melanoma, gimdos kaklelio vėžys.

Dažnis nežinomas: Hepatospleninė T ląstelių limfoma (pirmiausiai paaugliams ir jauniems suaugusiems pacientams, sergantiems Krono liga ir opiniu kolitu), Merkel‘io ląstelių karcinoma.

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Dažni:

Neutropenija, leukopenija, anemija, limfadenopatija.

Nedažni:

Trombocitopenija,limfopenija, limfocitozė.

Reti:

Agranulocitozė (įskaitant pasireiškiančią kūdikiams po intrauterininės

 

ekspozicijos infliksimabu), trombinė trombocitopeninė purpura,

 

pancitopenija, hemolizinė anemija, idiopatinė trombocitopeninė

 

purpura.

Imuninės sistemos sutrikimai

 

Dažni:

Kvėpavimo takų alerginės reakcijos.

Nedažni:

Anafilaksinės reakcijos, į vilkligę panašus sindromas, seruminė liga ar

 

į seruminę ligą panaši reakcija.

Reti:

Anafilaksinis šokas, vaskulitas, į sarkoidozę panaši reakcija.

Psichikos sutrikimai

 

Dažni:

Depresija, nemiga.

Nedažni:

Amnezija, sujaudinimas, suglumimas, mieguistumas, nervingumas.

Reti:

Apatija.

Nervų sistemos sutrikimai

 

Labai dažni:

Galvos skausmas.

Dažni:

Galvos sukimasis, svaigulys, hipestezija, parestezija.

Nedažni:

Traukuliai, neuropatija.

Reti:

Skersinis mielitas, centrinės nervų sistemos demielinizuojantys

 

sutrikimai (į išsėtinę sklerozę panaši liga ar regos nervo neuritas),

 

periferiniai demielinizuojantys sutrikimai (pvz., Guillain-Barre

 

sindromas, lėtinė uždegiminė demielinizuojančioji polineuropatija ir

 

daugiažidininė motorinė neuropatija).

Akių sutrikimai

 

Dažni:

Konjunktyvitas.

Nedažni:

Keratitas, periorbitalinė edema, miežis.

Reti:

Endoftalmitas.

Dažnis nežinomas: Praeinantis regėjimo netekimas, pasireiškiantis infuzijos metu arba per

2 valandas po infuzijos.

Širdies sutrikimai

 

Dažni:

Tachikardija, palpitacijos.

Nedažni:

Širdies nepakankamumas (pradžia ar pasunkėjimas), aritmija, alpimas,

 

bradikardija.

Reti:

Cianozė, skystis perikardo ertmėje.

Dažnis nežinomas: Miokardo išemija/miokardo infarktas.

Kraujagyslių sutrikimai

 

Dažni:

Hipotenzija, hipertenzija, dėminės kraujosruvos, karščio pylimas,

 

kraujo priplūdimas į veidą.

Nedažni:

Periferinė išemija, tromboflebitas, hematoma.

Reti:

Kraujotakos sutrikimas, taškinės kraujosruvos, kraujagyslių spazmas.

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Labai dažni: Viršutinių kvėpavimo takų infekcija, sinusitas.

Dažni:Apatinių kvėpavimo takų infekcija (pvz., bronchitas, pneumonija), pasunkėjęs kvėpavimas, kraujavimas iš nosies.

Nedažni: Plaučių edema, bronchų spazmas, pleuritas, pleuros efuzija.

Reti:Intersticinė plaučių liga (įskaitant greitai progresuojančią intersticinę plaučių ligą, plaučių fibrozę ir pneumonitą).

Virškinimo trakto sutrikimai

 

Labai dažni:

Pilvo skausmas, pykinimas.

Dažni:

Kraujavimas iš virškinimo trakto, viduriavimas, dispepsija,

 

gastroezofaginis refliuksas, vidurių užkietėjimas.

Nedažni:

Žarnos perforacija, žarnos stenozė, divertikulitas, pankreatitas, lūpos

 

uždegimas.

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Dažni:Kepenų veiklos sutrikimai, padidėjęs kepenų transaminazių aktyvumas.

Nedažni: Hepatitas, hepatocitų pažeidimas, cholecistitas.

Reti:Autoimuninis hepatitas, gelta. Dažnis nežinomas: Kepenų nepakankamumas.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Dažni:Pirmą kartą pasireiškusi psoriazė ar psoriazės pablogėjimas, įskaitant pustulinę formą (pirmiausiai delnų ir padų), dilgėlinė, išbėrimas, niežulys, hiperhidrozė, sausa oda, grybelinis dermatitas, egzema, alopecija.

Nedažni: Pūslės, onichomikozė, seborėja, rausvieji spuogai, odos papiloma, hiperkeratozė, nenormali odos pigmentacija.

Reti:Toksinė epidermio nekrolizė, Stevens-Johnson sindromas, daugiaformė eritema, furunkuliozė.

Dažnis nežinomas: Dermatomiozito simptomų pablogėjimas.

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Dažni:Artralgija, mialgija, nugaros skausmas.

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

Dažni:Šlapimo takų infekcija.

Nedažni: Pielonefritas.

Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai

Nedažni: Vaginitas.

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Labai dažni:

Dėl infuzijos atsiradusi reakcija, skausmas.

Dažni:

Krūtinės skausmas, nuovargis, karščiavimas, reakcija injekcijos

 

vietoje, šaltkrėtis, edema.

Nedažni:

Sutrikęs gijimas.

Reti:

Granulominis pažeidimas.

Tyrimai

Nedažni: Teigiamas autoantikūnų tyrimas.

Reti:Pakitęs komplemento faktorius.

*įskaitant galvijų tuberkuliozę (išplitusią BCG infekciją), žr. 4.4 skyrių.

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų aprašymas

Dėl infuzijos atsiradusios nepageidaujamos reakcijos

Klinikiniuose tyrimuose su infuzija susijusia reakcija buvo laikomas bet koks nepageidaujamas reiškinys, atsiradęs infuzijos metu arba per 1 valandą po infuzijos. III fazės klinikinių tyrimų metu su infuzija susijusi nepageidaujama reakcija pasireiškė 18 % infliksimabu gydytų pacientų, placebo grupėje – 5 % pacientų. Apibendrinant, reakcija į infuziją pasireiškė dažniau pacientams, kuriems taikyta infliksimabo monoterapija, lyginant su pacientais, vartojusiais infliksimabą kartu su kitais imunomoduliatoriais. Maždaug 3 % pacientų nutraukė gydymą dėl reakcijų, susijusių su infuzija, jiems visiems šios reakcijos išnyko gydant ar negydant vaistais. Iš infliksimabu gydytų pacientų, kuriems reakcija į infuziją pasireiškė indukcijos periodu (iki 6-osios savaitės), palaikomojo gydymo metu (nuo 7-osios iki 54-osios savaitės) reakcija į infuziją pasireiškė 27 % pacientų. Iš pacientų, kuriems indukcijos periodu reakcijų į infuziją neatsirado, palaikomojo gydymo metu reakcija į infuziją pasireiškė 9 % pacientų.

Klinikinio tyrimo (ASPIRE) su reumatoidiniu artritu sergančiais pacientais metu pirmosios 3 infuzijos būdavo sulašinamos per 2 valandas. Pacientams, kuriems sunkių reakcijų į infuziją nepasireiškė, kitos infuzijos galėjo būti sutrumpinamos ne mažiau kaip iki 40 minučių. Šio tyrimo metu šešiasdešimt šešiems procentams pacientų (686 iš 1 040) buvo skiriama mažiausiai viena sutrumpinta iki 90 minučių ar trumpesnė infuzija, o 44 % pacientų (454 iš 1 040) buvo skiriama mažiausiai viena sutrumpinta iki 60 minučių ar trumpesnė infuzija. Infliksimabu gydytiems pacientams, kuriems buvo skiriama bent viena sutrumpinta infuzija, su infuzija susijusių reakcijų pasireiškė 15 % pacientų ir sunkių su infuzija susijusių reakcijų pasireiškė 0,4 % pacientų.

Klinikinio tyrimo (SONIC) su Krono liga sergančiais pacientais metu su infuzija susijusios reakcijos pasireiškė 16,6 % (27 iš 163) pacientų, kuriems taikyta monoterapija infliksimabu, 5 % (9 iš 179) pacientų, gydytų infliksimabo ir azatioprino deriniu, ir 5,6 % (9 iš 161) pacientų, kuriems taikyta monoterapija azatioprino. Viena sunki reakcija į infuziją (< 1 %) pasireiškė pacientui, kuriam buvo taikyta monoterapija infliksimabu.

Vaistinį preparatą vartojant jam esant rinkoje, yra pastebėta su infliksimabo vartojimu susijusių anafilaksinio tipo reakcijų, tokių kaip gerklų ar ryklės edema, sunkus bronchų spazmas ar traukuliai (žr. 4.4 skyrių). Yra gauta pranešimų apie praeinantį regėjimo netekimą, pasireiškiantį infliksimabo infuzijos metu arba per 2 valandas po jos. Be to, yra pastebėta miokardo išemijos, miokardo infarkto ir širdies ritmo sutrikimo reiškinių (kai kada pasibaigusių mirtimi), kartais glaudžiai laiko prasme susijusių su infliksimabo infuzija.

Infuzijos reakcijos, pasireiškiančios kartojant gydymą infliksimabu

Klinikinis tyrimas, kuriame dalyvavo pacientai, sergantys vidutinio sunkumo ar sunkia psoriaze, buvo sumodeliuotas siekiant įvertinti ilgalaikio palaikomojo gydymo veiksmingumą ir saugumą lyginant su gydymo kartojimu, kai taikomas gydymo infliksimabu pradžios režimas (daugiausiai 4 infuzijos 0, 2-ą,

6-ą ir 14-ą savaites) ligai paūmėjus. Pacientams tuo pat metu kartu nebuvo skirta jokio imunitetą slopinančio gydymo. Pakartotinio gydymo grupėje 4 % (8 iš 219) pacientų pasireiškė sunkios infuzijos reakcijos lyginant su < 1 % (1 iš 222) pacientų, kuriems buvo taikomas palaikomasis gydymas. Daugiausiai sunkių infuzijos reakcijų pasireiškė antrosios infuzijos metu 2-ąją savaitę. Laikas tarp paskutinės palaikomosios dozės ir pirmosios pakartotinio gydymo dozės svyravo nuo 35 iki 231 dienos. Pasireiškę simptomai buvo ne vien dispnėja, dilgėlinė, veido edema ir hipotenzija, bet ir kiti. Visais atvejais gydymas infliksimabu buvo nutrauktas ir/arba pradėtas kitas gydymas, kol požymiai ir simptomai visiškai išnyko.

Uždelstos padidėjusio jautrumo reakcijos

Klinikinių tyrimų metu uždelstos padidėjusio jautrumo reakcijos buvo nedažnos ir pasireiškė, jei infliksimabas buvo vartotas po mažesnės nei 1 metų pertraukos. Psoriazės tyrimuose uždelstos padidėjusio jautrumo reakcijos pasireiškė ankstyvame gydymo etape. Pasireiškė tokie požymiai ir simptomai, kaip mialgija ir/ar artralgija su karščiavimu ir/ar bėrimu, kai kuriems pacientams pasireiškė

niežulys, veido, rankų ar lūpų edema, rijimo sutrikimas, dilgėlinė, gerklės perštėjimas ir galvos skausmas.

Nėra pakankamai duomenų apie uždelstų padidėjusio jautrumo reakcijų pasireiškimą, jei infliksimabas buvo vartotas po didesnės nei 1 metų pertraukos, tačiau turimi riboti klinikinių tyrimų duomenys rodo, kad uždelstų padidėjusio jautrumo reakcijų rizika didėja, ilgėjant pertraukai kai infliksimabas yra nevartojamas (žr. 4.4 skyrių).

Krono liga sergančių pacientų vienerių metų trukmės gydymo kartotinėmis infuzijomis (ACCENT I tyrimo) klinikinio tyrimo duomenimis, į seruminę ligą panašios reakcijos dažnumas – 2,4 %.

Imunogeniškumas

Pacientai, kuriems susidarė antikūnų prieš infliksimabą, buvo labiau (maždaug 2-3 kartus) linkę į reakciją, susijusią su infuzija. Kartu vartojant imunosupresantus, su infuzijomis susijusių reakcijų dažnumas sumažėjo.

Klinikinių tyrimų, vartojant vienkartines ir kartotines infliksimabo dozes (nuo 1 iki 20 mg/kg) duomenimis, antikūnų prieš infliksimabą buvo aptikta 14 % pacientų, gydytų bet kuriais imunosupresantais, ir 24 % pacientų, negydytų imunosupresantais. 8 % pacientų, sergančių reumatoidiniu artritu ir gydytų pagal rekomenduojamą kartotinių dozių schemą su metotreksatu, atsirado antikūnų prieš infliksimabą. Psoriaziniu artritu sergantiems pacientams, gydytiems 5 mg/kg infliksimabo doze kartu su metotreksatu arba be jo, minėtų antikūnų atsirado iš viso 15 % pacientų (antikūnų atsirado 4 % pacientų gydytų metotreksatu ir 26 % pacientų nuo gydymo pradžios negydytų metotreksatu). Krono liga sirgusiems pacientams, kuriems buvo paskirtas palaikomasis gydymas, antikūnų prieš infliksimabą susidarė iš viso 3,3 % pacientų, kurie vartojo imunosupresantus, ir 13,3 % pacientų, kurie imunosupresantų nevartojo. Antikūnų atsiradimo dažnis buvo 2-3 kartus didesnis pacientams, kurie gydyti epizodiškai. Dėl metodinių trūkumų neigiamas analizės rezultatas neužtikrino, kad nėra antikūnų prieš infliksimabą. Kai kurie pacientai, kurių antikūnų prieš infliksimabą titras buvo didelis, ne taip efektyviai reagavo į gydymą. Apie 28 % psoriaze sergančių ir infliksimabu kaip palaikomuoju gydymu, be kartu skiriamų imunomoduliatorių, gydytų pacientų, atsirado antikūnų prieš infliksimabą (žr. 4.4 skyrių „Reakcijos į infuziją ir padidėjęs jautrumas“).

Infekcijos

Pacientams, gydomiems infliksimabu, buvo stebėta tuberkuliozės, bakterinių infekcinių ligų, įskaitant sepsį ir pneumoniją, invazinių grybelių, virusų ir kitokių oportunistinių infekcijų sukeltų ligų. Kai kurios šių infekcijų baigėsi mirtimi; opurtunistinės infekcijos, apie kurias pranešama dažniausiai, o jų sukeliamas mirtingumas > 5 %, yra pneumocistozė, kandidozė, listeriozė ir aspergiliozė (žr. 4.4 skyrių).

Klinikinių tyrimų metu infliksimabu gydytų pacientų grupėje 36 % buvo gydyti dėl infekcijos, o placebo grupėje – 25 % tiriamųjų.

Reumatoidinio artrito klinikinių tyrimu metu, sunkių infekcijų, įskaitant pneumoniją, pasireiškė dažniau tarp infliksimabu ir metotreksatu gydomų pacientų, lyginant su vien tik metotreksatu gydomais pacientais, ypač gydytiems 6 mg/kg ar didesnėmis dozėmis (žr. 4.4 skyrių).

Po vaisto registracijos gautų spontaninių pranešimų duomenimis, infekcijos yra dažniausias sunkus nepageidaujamas reiškinys. Kai kurie atvejai baigėsi mirtimi. Beveik 50 % mirčių susijusios su infekcijomis. Yra pranešimų apie tuberkuliozę, kartais pasibaigusią mirtimi, įskaitant miliarinę tuberkuliozę ir ne plaučių tuberkuliozės atvejus (žr. 4.4 skyrių).

Piktybiniai navikai ir limfoproliferaciniai sutrikimai

Klinikiniuose tyrimuose su infliksimabu, kurių metu buvo gydyta 5 780 pacientų ir kurie apėmė

5 494 suminius pacientų gyvenimo metus, pasitaikė 5 limfomos ir 26 limfomoms nepriklausančių piktybinių ligų atvejai, lyginant su limfomos atvejų nebuvimu ir 1 limfomoms nepriklausančių piktybinių ligų atveju 1 600 pacientų placebo grupėje per 941 suminius pacientų gyvenimo metus.

Po infliksimabo klinikinių tyrimų buvo ilgalaikis, trukęs iki 5-erių metų, preparato saugumo stebėjimas, apėmęs 6 234 suminius pacientų gyvenimo metus (3 210 pacientų), kurio metu nustatyti 5 limfomos ir 38 limfomoms nepriklausančių piktybinių navikų atvejai.

Be to, piktybinių navikų, įskaitant limfomą, atvejai taip pat buvo pastebėti vaistui jau esant rinkoje (žr. 4.4 skyrių).

Žvalgomajame klinikiniame tyrime, į kurį buvo įtraukti vidutinio sunkumo ar sunkia LOPL sergantys pacientai, teberūkantys ar anksčiau rūkę asmenys, 157 suaugę pacientai buvo gydomi infliksimabu dozėmis, panašiomis į tas, kurios vartojamos reumatoidiniam artritui ar Krono ligai gydyti. Devyniems iš šių pacientų atsirado piktybinių navikų, įskaitant 1 limfomą. Stebėjimo trukmės mediana buvo 0,8 metai (naujų atvejų dažnumas 5,7 % [95 % Cl 2,65 % – 10,6 %]. Buvo pranešta apie vieną piktybinį naviką tarp 77 kontrolinės grupės pacientų (stebėjimo trukmės mediana buvo iki 0,8 metų; naujų atvejų dažnumas 1,3 % [95 % Cl 0,03 % – 7,0 %]). Didžioji dauguma piktybinių navikų buvo plaučių ar galvos ir kaklo piktybiniai navikai.

Populiacija paremtas retrospektyvinis kohortų tyrimas nustatė, kad gimdos kaklelio vėžio dažnis yra didesnis reumatoidiniu artritu sergančioms ir infliksimabu gydomoms moterims, lyginant su biologiniais vaistiniais preparatais negydytomis pacientėmis ar bendrąja populiacija, įskaitant vyresnes nei 60 metų amžiaus moteris (žr. 4.4 skyrių).

Po vaistinio preparato patekimo į rinką taip pat buvo nustatyta hepatospleninės T ląstelių limfomos atvejų infliksimabu gydytiems pacientams, kurių didžioji dalis sirgo Krono liga ar opiniu kolitu, o dauguma jų buvo paaugliai arba jauni suaugę vyrai (žr. 4.4 skyrių).

Širdies nepakankamumas

Atliekant II fazės klinikinius tyrimus, kuriais buvo siekiama įvertinti infliksimabo vartojimą esant staziniam širdies nepakankamumui (SŠN), pastebėtas didesnis infliksimabu gydytų pacientų mirštamumas nuo pasunkėjusio širdies nepakankamumo, ypač tų, kurie buvo gydyti didesne – 10 mg/kg

– doze (t. y. dvigubai didesne nei didžiausia patvirtinta dozė). Šiame tyrime 150 pacientų, kuriems buvo diagnozuotas NYHA III-IV laipsnio SŠN (kairiojo skilvelio išmetimo frakcija ≤ 35 %), gavo

3 infliksimabo infuzijas po 5 mg/kg, 10 mg/kg arba placebo 6 savaičių laikotarpiu. Iki 38 savaitės mirė

9 iš 101 paciento, gydyto infliksimabu (du – 5 mg/kg ir septyni – 10 mg/kg), o grupėje, gydytoje placebu, mirė 1 iš 49 pacientų.

Po vaisto registracijos gauta pranešimų, kad infliksimabą vartojantiems pacientams sustiprėjo širdies nepakankamumas, nepakankamumą skatinantys veiksniai buvo aiškūs arba ne. Taip pat po vaisto registracijos buvo pranešta apie naujai atsiradusio širdies nepakankamumo atvejus, įskaitant širdies nepakankamumą pacientams, kurie anksčiau nesirgo širdies ir kraujagyslių sistemos liga. Kai kurie šių pacientų buvo jaunesni nei 50 metų amžiaus.

Poveikis kepenims ir tulžies sistemai

Klinikinių tyrimų metu, infliksimabą vartojantiems pacientams buvo stebėtas nedidelis ar vidutinis ALT ir AST padidėjimas, kuris neperėjo į didelį kepenų pažeidimą. Stebėtas ALT padidėjimas ≥ 5 kartus už aukščiausią normos ribą (ANR) (2 lentelę). Aminotransferazių padidėjimas (dažniau ALT nei AST) buvo stebėtas dažniau tiems pacientams, kurie naudojo infliksimabą, nei kontrolinei grupei; abiem atvejais, kai infliksimabas buvo vartojamas monoterapijai bei derinyje su kitais imuninę sistemą slopinančiais medikamentais. Daugeliu atvejų aminotransferazių padidėjimas buvo laikinas; tačiau nedidelei grupei pacientų padidėjimas truko ilgiau. Apskritai pacientams ALT ir AST padidėjimas buvo asimptominis, jis sumažėdavo ar išnykdavo tęsiant ar nutraukus gydymą infliksimabu, ar modifikavus gretutinį gydymą. Vaistinį preparatą pateikus į rinką, infliksimabą vartojantiems pacientams buvo stebėta gelta ir hepatitas, kartais turintis autoimuninio hepatito požymių (žr. 4.4 skyrių).

2 lentelė

Klinikiniuose tyrimuose dalyvavusių pacientų su padidėjusiu ALT aktyvumu proporcijos

 

Pacientų skaičius3

Stebėjimo trukmės

≥ 3 x ANR

≥ 5 x ANR

Indikacija

 

 

mediana (sav )4

 

 

 

 

 

Placebas

Infliksim

Placebas

Infliksima

Placebas

Infliksim

Placebas

Infliksi

 

 

abas

 

bas

 

abas

 

mabas

Reumatoidinis

1 087

58,1

58,3

3,2 %

3,9 %

0,8 %

0,9 %

artritas1

 

 

 

 

 

 

 

 

Krono liga2

1 034

53,7

54,0

2,2 %

4,9 %

0,0 %

1,5 %

Vaikų Krono

n.d.

n.d.

53,0

n.d.

4,4 %

n.d.

1,5 %

liga

 

 

 

 

 

 

 

 

Opinis kolitas

30,1

30,8

1,2 %

2,5 %

0,4 %

0,6 %

Vaikų opinis

n.d.

n.d.

49,4

n.d.

6,7 %

n.d.

1,7 %

kolitas

 

 

 

 

 

 

 

 

Ankilozinis

24,1

101,9

0,0 %

9,5 %

0,0 %

3,6 %

spondilitas

 

 

 

 

 

 

 

 

Psoriazinis

18,1

39,1

0,0 %

6,8 %

0,0 %

2,1 %

artritas

 

 

 

 

 

 

 

 

Paprastoji

1 175

16,1

50,1

0,4 %

7,7 %

0,0 %

3,4 %

psoriazė

 

 

 

 

 

 

 

 

1Placebo grupės pacientai vartojo metotreksato, o infliksimabo grupės pacientai - infiksimabo ir metotreksato.

2Placebo grupės pacientai dviejuose III fazės Krono ligos tyrimuose, ACCENT I ir ACCENT II, tyrimo pradžioje vartojo pradinę 5 mg/kg infliksimabo dozę ir palaikomosios fazės metu placebą. Pacientai, kurie palaikomosios fazės metu buvo atsitiktinai atrinkti į placebo grupę ir vėliau perėjo į infliksimabo, ALT analizėje skaičiuojami kaip buvę infliksimabo grupėje. IIIb fazės klinikinio tyrimo (SONIC) su Krono liga sergančiais pacientais metu placebo grupės pacientai kaip veiklų kontrolinį vaistinį preparatą vartojo azatioprino 2,5 mg/kg per parą doze kartu su infliksimabą atitinkančio placebo infuzija.

3Pacientų, kuriems buvo tirtas ALT, skaičius.

4Skaičiuota tik gydytų pacientų stebėjimo trukmės mediana.

Antinukleariniai antikūnai (ANA) ar antikūnai prieš dvigrandę DNR (anti-dgDNR)

Klinikinių tyrimų metu maždaug pusei infliksimabu gydytų pacientų, kuriems prieš gydymą ANA nebuvo, šių antikūnų atsirado, lyginant su maždaug viena penktąja placebo grupės pacientų. Anti- dgDNR antikūnų buvo naujai aptikta vidutiniškai 17 % infliksimabu gydytų pacientų ir 0 %

placebu gydytų pacientų. Paskutiniosios analizės metu anti-dgDNR antikūnų išliko 57 % pacientų, kuriems šių antikūnų buvo atsiradę gydant infliksimabu. Tačiau, pranešimai apie vilkligės ir į vilkligę panašius sindromus išlieka nedažni (žr. 4.4 skyrių).

Vaikų populiacija

Pacientai, sergantys jaunatviniu reumatoidiniu artritu

Klinikinio tyrimo metu 120 pacientų (nuo 4 iki 17 metų), sergančių jaunatviniu (juveniliniu) reumatoidiniu artritu, vartojo infliksimabą, nežiūrint gydymo metotreksatu. Pacientams buvo skiriamos 3 pradinės 3 mg/kg arba 6 mg/kg infliksimabo dozės (0, 2 ir 6 savaitę, arba, atitinkamai, 14, 16 ir

20 savaitę), o vėliau skirtas palaikomasis gydymas kas 8 savaites, kartu paskyrus metotreksato.

Dėl infuzijos atsiradusios reakcijos

35 % jaunatviniu (juveniliniu) reumatoidiniu artritu sergančių pacientų ir gydytų 3 mg/kg doze, nustatyta su infuzija susijusių reakcijų, lyginant su 17,5 % pacientų, gydytų 6 mg/kg doze. 4 iš 60 pacientų, gydytų 3 mg/kg infliksimabo doze, nustatyta sunkių su infuziją susijusių reakcijų ir 3 pacientams nustatytos galimos anafilaksinės reakcijos (iš kurių 2 buvo tarp pacientų, kuriems

nustatyta sunkių su infuzija susijusių reakcijų). 2 iš 57 pacientų, gydytų 6 mg/kg doze, nustatyta sunkių su infuziją susijusių reakcijų, iš kurių vienam nustatyta galima anafilaksinė reakcija (žr. 4.4 skyrių).

Imunogeniškumas

Antikūnų prieš infliksimabą buvo aptikta 38 % pacientų, gydytų 3 mg/kg doze, lyginant su 12 % pacientų, gydytų 6 mg/kg doze. Antikūnų titrai grupėje, gydytoje 3 mg/kg doze, buvo pastebimai didesni, nei grupėje, gydytoje 6 mg/kg doze.

Infekcijos

Infekcinių ligų stebėta 68 % (41 iš 60) vaikų, ilgiau nei 52 savaites gydytų 3 mg/kg doze, 65 % (35 iš 57) vaikų, ilgiau nei 38 savaites gydytų 6 mg/kg infliksimabo doze, ir 47 % (28 iš 60) vaikų, ilgiau nei 14 savaičių vartojusių placebą (žr. 4.4 skyrių).

Vaikai, sergantys Krono liga

REACH tyrimo (žr. 5.1 skyrių) duomenimis, Krono liga sergantiems vaikams ir paaugliams dažniau nei

Krono liga sergantiems suaugusiesiems nustatyta šių nepageidaujamų reiškinių: anemija (10,7 %), kraujas išmatose (9,7 %), leukopenija (8,7 %), veido ir kaklo paraudimas (8,7 %), virusinė infekcija

(7,8 %), neutropenija (6,8 %), kaulų lūžiai (6,8 %), bakterinė infekcija (5,8 %) ir kvėpavimo takų alerginės reakcijos (5,8 %). Kitos ypatingos aplinkybės aptariamos toliau.

Dėl infuzijos atsiradusios reakcijos

REACH tyrimo duomenimis, 17,5 % atsitiktiniu būdu į grupes suskirstytų pacientų patyrė 1 ar daugiau su infuzija susijusių reakcijų. Sunkių su infuzija susijusių reakcijų nebuvo, o 2 asmenys REACH tyrimo metu patyrė nesunkių anafilaksinių reakcijų.

Imunogeniškumas

Antikūnų prieš infliksimabą buvo aptikta 3 (2,9 %) vaikams ir paaugliams.

Infekcijos

REACH tyrime infekcijų nustatyta 56,3 % atsitiktiniu būdu į grupes suskirstytų pacientų, gydytų infliksimabu. Infekcijos buvo dažnesnės tiriamiesiems, kuriems vaistinio preparato buvo infuzuojama kas 8 savaites, palyginti su tais, kuriems vaistinio preparato buvo infuzuojama kas 12 savaičių (atitinkamai 73,6 % ir 38,0 %), o sunkios infekcijos diagnozuotos 3 asmenims, kuriems palaikomojo gydymo metu vaistinio preparato buvo infuzuojama kas 8 savaites, ir 4 asmenims, kuriems vaistinio preparato buvo infuzuojama kas 12 savaičių. Dažniausiai buvo diagnozuojama viršutinių kvėpavimo takų infekcija ir faringitas, o dažniausiai diagnozuojama sunki infekcija – abscesas. Buvo nustatyti trys pneumonijos (1 sunkus) ir 2 juosiančiosios pūslelinės (abu nesunkūs) atvejai.

Vaikai, sergantys opiniu kolitu

Apibendrinant, klinikinio tyrimo su opiniu kolitu sirgusiais vaikais (C0168T72) metu pastebėtos nepageidaujamos reakcijos iš esmės atitiko pastebėtąsias klinikiniuose tyrimuose su suaugusiais opiniu kolitu sirgusiais pacientais (ACT 1 ir ACT 2). C0168T72 tyrime dažniausios nepageidaujamos reakcijos buvo viršutinių kvėpavimo takų infekcija, faringitas, pilvo skausmas, karščiavimas ir galvos skausmas.

Dažniausias nepageidaujamas reiškinys buvo opinio kolito pablogėjimas, kuris buvo dažnesnis pacientams, kuriems vaistinio preparato buvo infuzuojama kas 12 savaičių, lyginant su pacientais, kuriems vaistinio preparato buvo infuzuojama kas 8 savaites.

Dėl infuzijos atsiradusios reakcijos

Apibendrinant, 8 (13,3 %) iš 60 gydytų pacientų pasireiškė viena ar daugiau dėl infuzijos atsiradusių reakcijų, iš jų 4 iš 22 (18,2 %) 8 savaičių trukmės ir 3 iš 23 (13,0 %) 12 savaičių trukmės palaikomojo gydymo grupėse. Sunkių infuzijos vietos reakcijų nepastebėta. Visos infuzijos vietos reakcijos buvo nesunkios ar vidutinio sunkumo.

Imunogeniškumas

Iki 54-osios savaitės antikūnų prieš infliksimabą buvo aptikta 4 (7,7 %) pacientams.

Infekcijos

31 (51,7 %) iš 60 klinikiniame tyrime C0168T72 gydytų pacientų buvo nustatytos infekcijos, o 22 (36,7 %) reikėjo gydyti geriamaisiais ar parenteraliais antimikrobiniais vaistiniais preparatais. Pacientų, kuriems pasireiškė infekcijos, dalis C0168T72 tyrime buvo panaši į klinikiniame tyrime su Krono liga

sirgusiais vaikais (REACH), tačiau didesnė, nei klinikiniuose tyrimuose su opiniu kolitu sirgusiais suaugusiaisiais (ACT 1 ir ACT 2). Bendrasis infekcijų dažnis C0168T72 tyrime buvo 13 iš 22 (59 %) kiekvienoje 8 savaičių trukmės palaikomojo gydymo tyrimo grupėje ir 14 iš 23 (60,9 %) kiekvienoje 12 savaičių trukmės palaikomojo gydymo tyrimo grupėje. Viršutinių kvėpavimo takų infekcija (7 iš 60 (12 %)) ir faringitas (5 iš 60 (8 %)) buvo dažniausiai pastebėtos kvėpavimo sistemos infekcijos. Sunkios infekcijos buvo pastebėtos 12 % (7 iš 60) visų gydytų pacientų.

Šiame tyrime dalyvavusių pacientų daugiau buvo nuo 12 iki 17 metų amžiaus grupėje, nei nuo 6 iki 11 metų amžiaus grupėje (45 iš 60 (75,0 %)), lyginant su 15 iš 60 (25,0 %)). Nors ir pacientų skaičius kiekviename pogrupyje buvo per mažas, kad būtų galima prieiti galutinės išvados dėl amžiaus įtakos nepageidaujamiems reiškiniams, tačiau pacientų, kuriems pasireiškė sunkūs nepageidaujami reiškiniai arba kuriems dėl nepageidaujamo poveikio gydymą reikėjo nutraukti, dalis buvo didesnė jaunesniųjų amžiaus grupėje, negu vyresniųjų amžiaus grupėje. Be to, nors ir pacientų, kuriems pasireiškė infekcijos, dalis taip pat buvo didesnė jaunesniųjų amžiaus grupėje, tačiau sunkių infekcijų dalis abiejose amžiaus grupėse buvo panaši. Bendros nepageidaujamų reiškinių ir infuzijos vietos reakcijų proporcijos nuo 6 iki 11 metų ir nuo 12 iki 17 metų amžiaus grupėse buvo panašios.

Vartojimo patirtis po vaistinio preparato registracijos

Po vaistinio preparato registracijos spontaniškai pranešta apie vaikams ir paaugliams, vartojantiems infliksimabą, pasireiškusius sunkius nepageidaujamus reiškinius, įskaitant piktybinius navikus, tarp jų – hepatosplenines T ląstelių limfomas, trumpalaikius kepenų fermentų sutrikimus, į raudonąją vilkligę panašų sindromą ir teigiamas autoantikūnų reakcijas (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius).

Papildoma informacija apie specialių grupių pacientus

Senyvi pacientai (65 metų ir vyresni)

Reumatoidinio artrito klinikinių tyrimų metu gydant infliksimabo ir metotreksato deriniu sunkios infekcijos pasireiškė dažniau 65 metų ir vyresniems pacientams (11,3 %), lyginant su jaunesniais kaip 65 metų pacientais (4,6 %). Gydant vien tik metotreksatu, 65 metų ir vyresnių pacientų grupėje sunkių infekcijų dažnis buvo 5,2 %, o jaunesnių nei 65 metų – 2,7 % (žr. 4.4 skyrių).

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Pranešimų apie perdozavimą negauta. Vienkartinė, ne didesnė kaip 20 mg/kg, infliksimabo dozė nesukėlė toksinio poveikio.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – imunosupresantai, naviko nekrozės faktoriaus alfa (NNFα) inhibitoriai, ATC kodas – L04AB02.

Flixabi yra panašus biologinis vaistinis preparatas. Išsami informacija pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje: http://www.ema.europa.eu.

Veikimo machanizmas

Infliksimabas – tai chimeriniai žmogaus ir pelės monokloniniai antikūnai, kurie labai specifiškai jungiasi prie tirpių ir transmembraninių NNFα formų, bet nesijungia prie limfotoksino α (NNFβ).

Farmakodinaminis poveikis

Infliksimabas slopina funkcinį NNFα aktyvumą daugelyje biologinių tyrimų in vitro. Infliksimabas sustabdė transgeninių pelių poliartrito, atsirandančio dėl konstitucinės žmogaus NNFα raiškos, vystymąsi, o vartojamas po to, kai ligos simptomai prasidėjo, jis padėjo užgydyti sąnarių erozijas. In vivo infliksimabas greitai sudaro stabilų kompleksą su žmogaus NNFα. Dėl šio proceso NNFα praranda biologinį aktyvumą.

Padidėjusios NNFα koncentracijos esti pacientų, sergančių reumatoidiniu artritu, sąnariuose ir yra susijusios su padidėjusiu ligos aktyvumu. Infliksimabu gydant reumatoidinį artritą sumažėja tiek uždegimo ląstelių infiltracija į uždegimo vietas sąnaryje, tiek molekulių, nuo kurių priklauso ląstelių sulipimas, chemoatrakcija bei audinių irimas, raiška. Po gydymo infliksimabu sumažėja kraujo serumo interleukino 6 (IL-6) bei C reaktyviojo baltymo (CRB) koncentracija, o reumatoidiniu artritu sergantiems pacientams, kuriems sumažėjęs hemoglobino kiekis, hemoglobino koncentracija padidėja, lyginant su pradiniu lygiu. Toliau periferinio kraujo limfocitų kiekis ir jų proliferacinis atsakas į in vitro mitogeninę stimuliaciją pastebimai nemažėja, lyginant su negydytų pacientų ląstelėmis. Psoriaze sergantiems pacientams, gydymas infliksimabu sumažino epidermio uždegimą ir normalizavo keratinocitų diferenciaciją psoriazės židiniuose. Sergantiems psoriaziniu artritu po trumpalaikio gydymo infliksimabu sinovijoje ir psoriazės pažeistoje odoje sumažėjo T ląstelių ir kraujagyslių skaičius.

Histologinis storosios žarnos biopsinės medžiagos tyrimas, lyginant bandinius, paimtus prieš infliksimabo vartojimą ir 4 savaitės po to, parodė, kad žymiai sumažėjo NNFα. Infliksimabu gydant Krono liga sergančius pacientus taip pat gerokai sumažėjo kraujo serume esančio uždegimo žymens - C-reaktyviojo baltymo (CRB). Infliksimabu gydytų pacientų periferinio kraujo bendrasis leukocitų skaičius pakito labai nežymiai, o limfocitų, monocitų ir neutrofilų rodikliai normalėjo. Infliksimabu gydytų pacientų periferinio kraujo vienbranduolių ląstelių (PKVL) proliferacinis atsakas į stimulą nesusilpnėjo, lyginant su negydytais pacientais, o citokinų, kuriuos gamino sužadintos PKVL, kiekis, gydant infliksimabu, iš esmės nepakito. Vienbranduolių lamina propria ląstelių, gautų atlikus žarnų gleivinės biopsiją, analizė parodė, kad gydant infliksimabu sumažėjo ląstelių, galinčių ekspresuoti NNFα ir γ-interferoną. Papildomi histologiniai tyrimai įrodė, kad gydant infliksimabu sumažėja uždegimo ląstelių infiltracija į pažeistas žarnos vietas ir uždegimo žymenų šiose vietose. Gydomu infliksimabu pacientų žarnos gleivinės gijimas patvirtintas endoskopiniais tyrimais.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Suaugusieji, sergantys reumatoidinu artritu

Infliksimabo veiksmingumas buvo įvertintas dviejų daugiacentrių atsitiktinių imčių, dvigubai aklų pagrindinių klinikinių tyrimų metu – ATTRACT ir ASPIRE tyrimuose. Abejuose tyrimuose tuo pat metu buvo leidžiama vartoti nuolatines folio rūgšties druskų dozes, geriamuosius kortikosteroidus (≤ 10 mg per parą) ir (arba) nesteroidinius vaistus nuo uždegimo (NVNU).

Pagrindinės vertinamosios baigtys buvo ligos požymių ir simptomų sumažėjimas vertinant pagal

Amerikos reumatologijos kolegijos kriterijus (ARK20 ATTRACT tyrime, orientacinis žymuo ARK-N

ASPIRE tyrime), struktūrinių sąnarių pažeidimų prevencija ir fizinės funkcijos pagerėjimas. Buvo laikoma, kad sumažėjo ligos simptomų, jei bent 20 % (ARK20) sumažėjo skausmingų ir ištinusių sąnarių skaičius ir pagerėjo būklė pagal 3 iš šių 5 kriterijų: (1) vertintojo bendrą įvertinimą, (2) paciento bendrą įvertinimą, (3) funkcionalumo/neįgalumo matavimą, (4) vizualinę skausmo analogų skalę ir (5) eritrocitų nusėdimo greitį arba C reaktyvųjį baltymą. ARK-N naudojami tie patys kriterijai kaip ARK20, apskaičiuojami pagal ištinusių sąnarių skaičiaus, skausmingų sąnarių skaičiaus pagerėjimo mažiausius procentus ir likusių 5 ARK atsako komponentų medianą. Tiek rankų, tiek kojų sąnarių struktūros pakitimai (erozijos, sąnario ertmės susiaurėjimas) buvo vertinami pagal pokytį nuo pradinio lygio Van der Heijde modifikuotoje Sharp skalėje (0-440). Sveikatos įvertinimo klausimynas (SĮK; skalė – nuo 0 iki 3) buvo naudojamas siekiant įvertinti vidutinį pacientų fizinės funkcijos pokytį nuo pradinio lygio per laiko vienetą.

ATTRACT tyrimas vertino atsaką 30, 54 ir 102 savaitę tyrime, atliktame placebo kontrolėje su

428 pacientais, sergančiais aktyviu reumatoidiniu artritu, nežiūrint gydymo metotreksatu. Apie 50 % pacientų buvo priskirti III funkcinei klasei. Pacientai gavo placebą, 3 mg/kg ar 10 mg/kg infliksimabo 0, 2 ir 6 savaitę ir vėliau kas 4 ar 8 savaitę. Visi pacientai gavo stabilias metotreksato dozes (mediana

15 mg per savaitę) 6 mėnesius iki patenkant į tyrimą ir toliau viso tyrimo metu. 54 savaitės rezultatai (ARK20, bendra Van der Heijde – modifikuota Sharp skalė ir SĮK) parodyti 3 lentelėje. Stipresnis klinikinis atsakas (ARK50 ir ARK70) buvo pastebėtas visose infliksimabu gydytose grupėse 30 ir 54 savaitę, lyginant su vien metotreksatu gydyta grupe.

Struktūrinių sąnarių pakitimų (erozijos, sąnario ertmės susiaurėjimas) progresavimas sulėtėjo 54 savaitę visose infliksimabu gydytose grupėse (3 lentelė).

Poveikis, pastebėtas 54 savaitę, išliko iki 102 savaitės. Kadangi gydymas buvo nutrauktas daugeliui pacientų, negalima nustatyti poveikio skirtumo tarp grupių, gydytų infliksimabu ir vien tik metotreksatu.

3 lentelė

Poveikis ARK20, struktūriniams sąnarių pakitimams bei fizinei funkcijai 54 savaitę, ATTRACT tyrimas

 

 

kontrolėa

 

infliksimabasb

 

 

 

 

3 mg/kg

3 mg/kg

10 mg/kg

10 mg/kg

Visas

 

 

 

kas 8 sav.

kas 4 sav. kas 8 sav.

kas 4 sav.

infliksimabas

Pacientai su ARK20

15/88

36/86

41/86

51/87

48/81

176/340

atsaku/ištirti pacientai (%)

(17 %)

(42 %)

(48 %)

(59 %)

(59 %)

(52 %)

 

 

 

 

 

 

 

Bendri balaid (Van der

 

 

 

 

 

 

Heijde – modifikuota Sharp

 

 

 

 

 

 

skalė)

 

 

 

 

 

 

 

Pokytis nuo pradinio lygio

7,0 ± 10,3

1,3 ± 6,0

1,6 ± 8,5

0,2 ± 3,6

-0,7 ± 3,8

0,6 ± 5,9

(vidurkis ± SDc)

 

 

 

 

 

 

Mediana

 

4,0

0,5

0,1

0,5

-0,5

0,0

(interkvartilinis intervalas)

(0,5, 9,7)

(-1,5, 3,0)

(-2,5, 3,0)

(-1,5, 2,0)

(-3,0, 1,5)

(-1,8, 2,0)

Pacientai, kuriems

13/64

34/71

35/71

37/77

44/66

150/285

nepastebėta pablogėjimo/

(20 %)

(48 %)

(49 %)

(48 %)

(67 %)

(53 %)

ištirti pacientai (%)c

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SĮK pokyčiai nuo pradinio

lygio per laikąe (vertinti

pacientai)

c

0,2 ± 0,3

0,4 ± 0,3

0,5 ± 0,4

0,5 ± 0,5

0,4 ± 0,4

0,4 ± 0,4

Vidurkis ± SD

 

akontrolė – visi pacientai sirgo aktyviu reumatoidiniu artritu, nors prieš dalyvaudami klinikiniame tyrime 6 mėnesius gavo stabilias metotreksato dozes. Tyrimo metu jie ir toliau gavo stabilias dozes. Kartu buvo leidžiama nuolat vartoti stabilias geriamųjų kortikosteroidų dozes (≤ 10 mg per parą) ir (arba) NVNU bei papildomai folio rūgšties druskos;

bvisos infliksimabo dozės skiriamos kartu su metotreksatu ir folio rūgšties druska, kai kuriems – kortikosteroidai ir/ar NVNU;

cp < 0,001 kiekvienoje infliksimabu gydytoje grupėje, lyginant su kontrole;

ddidesnės reikšmės rodo didesnį sąnarių pažeidimą;

eSĮK – sveikatos įvertinimo klausimynas; didesnės reikšmės rodo mažesnį neįgalumą.

ASPIRE tyrimo metu buvo nustatytas 1 004 anksčiau metotreksatu negydytų pacientų, sergančių ankstyvu (ligos trukmė ≤ 3 metai, mediana – 0,6 metai) aktyviu reumatoidiniu artritu (sąnarių patinimo ir skausmo reikšmių mediana atitinkamai 19 ir 31) atsakas per 54 savaites. Visi pacientai gavo metotreksato (per 8 savaites optimaliai parinkto iki 20 mg per savaitę ) ir arba placebo, arba 3 mg/kg ar 6 mg/kg infliksimabo 0, 2, ir 6 savaitę bei paskui kas 8 savaites. 4 lentelėje parodyti 54 savaitės rezultatai.

Po 54 gydymo savaičių abiejų metotreksato kartu su infliksimabu dozių rezultatai sąlygojo statistiškai patikimą reikšmingesnį požymių bei simptomų pagerėjimą lyginant su vienu metotreksatu, skaičiuojant pagal pacientų, pasiekusių ARK 20, 50 ir 70 atsakus, santykinę dalį.

ASPIRE tyrimo metu daugiau nei 90 % pacientų buvo atlikti du vertinamieji rentgenologiniai tyrimai. Lyginant su gavusių vien tik metotreksatą pacientų grupe, infliksimabą kartu su metotreksatu gavusiųjų grupėje 30 ir 54 savaitę buvo stebimas struktūrinių pažeidimų progresavimo sumažėjimas.

4 lentelė

Poveikis ARKn, struktūriniams sąnarių pakitimams ir fizinei funkcijai 54 savaitę, ASPIRE

 

 

Infliksimabas su metotreksatu

 

Placebas su

3 mg/kg

6 mg/kg

Kombinuoti

 

metotreksatu

 

 

 

Atsitiktinai atrinktų asmenų skaičius

ARK procentinis pagerėjimas

 

 

 

 

a

24,8 ± 59,7

37,3 ± 52,8

42,0 ± 47,3

39,6 ± 50,1

Vidurkis ± SD

 

 

 

 

Bendro van der Heijde modifikuoto

 

 

 

 

Sharp balo pokytis nuo pradinio lygiob

 

 

 

 

a

3,70 ± 9,61

0,42 ± 5,82

0,51 ± 5,55

0,46 ± 5,68

Vidurkis ± SD

 

 

 

 

Mediana

0,43

0,00

0,00

0,00

SĮK pokyčių mediana nuo pradinio

 

 

 

 

lygio per laikotarpį nuo 30 iki

 

 

 

 

54 savaitėsc

 

 

 

 

d

0,68 ± 0,63

0,80 ± 0,65

0,88 ± 0,65

0,84 ± 0,65

Vidurkis ± SD

 

 

 

 

ap < 0,001, kiekvienai infliksimabu gydytai grupei, lyginant su kontrole;

bdidesnės reikšmės rodo sunkesnį sąnarių pažeidimą;

cSĮK – sveikatos įvertinimo klausimynas; didesnės reikšmės atspindi mažesnę negalią;

dp = 0,030 ir < 0,001 3 mg/kg ir 6 mg/kg gydymo grupėms imtinai, lyginant su placebo ir metotreksato deriniu.

Duomenys apie dozės titravimą sergantiems reumatoidiniu artritu gauti ATTRACT, ASPIRE ir START klinikinių tyrimų metu. START yra atsitiktinių imčių, daugiacentris, dvigubai koduotas, 3 tyrimo krypčių, paralelinių grupių vaisto saugumo tyrimas. Vienoje tyrimo kryptyje (2 grupė, n = 329) pacientams, kuriems gydomasis poveikis nepakankamas, buvo nuspręsta titruoti, t.y. padidinti po

1,5 mg/kg nuo 3 iki 9 mg/kg, dozę. Daugumai pacientų (67 %) dozės titruoti nereikėjo. 80 % pacientų, kuriems dozė buvo titruojama, buvo pasiektas gydomasis poveikis, iš jų daugumai (64 %) užteko vieno, 1,5 mg/kg, dozės padidinimo.

Suaugusieji, sergantys Krono liga

Vidutinio sunkumo ar sunkios aktyvios Krono ligos indukcinis gydymas

Gydymo vienkartine infliksimabo doze veiksmingumas buvo įvertintas atsitiktinių imčių, dvigubai aklu, placebu kontroliuojamu veiksmingumo priklausomybės nuo dozės tyrimu, ištyrus 108 pacientus, sergančius aktyvia Krono liga (Krono ligos aktyvumo indeksas KLAI ≥ 220 ≤ 400). Iš šių 108 pacientų 27 buvo gydyti rekomenduojama 5 mg/kg infliksimabo doze. Visiems šiems pacientams anksčiau skirtais įprastais gydymo būdais nebuvo pasiekta reikiamo efekto. Kartu su tiriamuoju vaistu pacientams buvo leista tęsti gydymą stabiliomis įprastų vaistų dozėmis ir 92 % pacientų tęsė šį gydymą.

Pagrindinė šio tyrimo vertinamoji baigtis buvo santykinė dalis pacientų, kuriems pasireiškė klinikinis atsakas, apibrėžiamas kaip 4 savaitę KLAI sumažėjimas ≥ 70 taškų lyginant su pradiniu lygiu, nepadidinus vaistinių preparatų vartojimo bei neatlikus chirurginės operacijos dėl Krono ligos.

Pacientai, kuriems buvo pasiektas efektas 4 savaitę, buvo stebimi iki 12 savaičių. Antrinės šio tyrimo vertinamosios baigtys buvo 4 savaitę klinikinę remisiją pasiekusių santykinė dalis (KLAI < 150) bei klinikinis atsakas laiko atžvilgiu.

4-ąją savaitę paskyrus vienkartinę dozę 22 iš 27 (81 %) infliksimabu gydytų pacientų, vartojusių mg/kg dozę, buvo pasiektas klinikinis atsakas palyginus su 4 iš 25 (16 %) pacientų, kuriems skirta placebo

(p < 0,001). Tą pačią 4-ąją savaitę 13/27 (48 %) infliksimabu gydytiems pacientams buvo pasiekta klinikinė remisija (KLAI < 150), lyginant su 1/25 (4 %) pacientais, kuriems skirta placebo. Atsakas

pastebėtas per 2 savaites, o maksimalus atsakas pasiektas 4 savaitę. Paskutinį kartą stebint pacientus 12 savaitę, 13/27 (48 %) infliksimabu gydytų pacientų efektas dar tęsėsi.

Suaugusiųjų vidutinio sunkumo ar sunkios aktyvios Krono ligos palaikomasis gydymas

Pakartotinių infliksimabo infuzijų veiksmingumas buvo tirtas vienerių metų klinikinio tyrimo

(ACCENT I) metu.

Iš viso 573 vidutine ar sunkia aktyvios Krono ligos (KLAI ≥ 220 ≤ 400) forma sergantiems pacientams nulinę savaitę buvo skirta vienkartinė 5 mg/kg infuzija. 178 (30,7 %) iš 580 atrinktų pacientų sirgo sunkia ligos forma (KLAI balas > 300 ir kartu vartojo kortikosteroidų ir (arba) imunosupresantų) ir atitiko populiaciją nurodyta indikacijoje (žr. 4.1 skyrių). 2-ąją savaitę, įvertinus klinikinį atsaką, visi pacientai buvo atsitiktiniu būdu paskirti į vieną iš 3 gydymo grupių: placebo palaikomojo gydymo grupę, 5 mg/kg palaikomojo gydymo grupę ir 10 mg/kg palaikomojo gydymo grupę. Visoms 3 grupėms kartotinės infuzijos buvo atliekamos 2-ąją, 6-ąją ir paskui kas 8-tą savaitę.

335 (58 %) iš 573 atsitiktiniu būdu suskirstytų pacientų klinikinis atsakas pasiektas 2-ąją gydymo savaitę. Šie pacientai buvo priskirti pacientų, kuriems 2-ąją savaitę pasireiškė atsakas, grupei ir įtraukti į pirminę analizę (žr. 5 lentelę). Iš pacientų, kuriems 2-ąją savaitę atsakas nepasireiškė, 32 % (26 iš 81) placebo grupėje ir 42 % (68 iš 163) infliksimabo grupėje klinikinį atsaką pasiekė 6-ąją gydymo savaitę. Vėliau pacientų, kuriems pasireiškė vėlyvas atsakas, skaičiaus skirtumo tarp grupių nebuvo.

Pagrindinės gretutinės vertinamosios baigtys buvo 30-ąją savaitę klinikinę remisiją (KLAI < 150) pasiekusių pacientų santykinė dalis ir laikas iki atsako praradimo per 54 savaites. Nuo 6-osios savaitės leista palaipsniui mažinti kortikoisteroidų vartojimą.

5 lentelė

Poveikis atsako atsiradimui ir remisijos trukmei, ACCENT I duomenys (pacientai, kuriems 2-ąją savaitę pasireiškė atsakas)

 

ACCENT I (pacientai, kuriems 2-ąją savaitę pasireiškė

 

 

atsakas)

 

 

Palaikomasis

Infliksimabas

Infliksimabas

 

gydymas placebu

5 mg/kg

10 mg/kg

 

(n = 110)

(n = 113)

(n = 112)

 

 

(p reikšmė)

(p reikšmė)

Vidutinis laikas iki atsako praradimo

19 savaičių

38 savaitės

> 54 savaitės

vertintas iki 54-osios savaitės

 

(0,002)

(< 0,001)

 

30-oji savaitė

 

 

Klinikinis atsakasa

27,3

51,3

59,1

 

 

(< 0,001)

(< 0,001)

Klinikinė remisija

20,9

38,9

45,5

 

 

(0,003)

(< 0,001)

Remisija, nutraukus steroidų

10,7 (6/56)

31,0 (18/58)

36,8 (21/57)

vartojimą

 

(0,008)

(0,001)

 

54-oji savaitė

 

 

Klinikinis atsakasa

15,5

38,1

47,7

 

 

(< 0,001)

(< 0,001)

Klinikinė remisija

13,6

28,3

38,4

 

 

(0,007)

(< 0,001)

Ilgalaikė remisija, nutraukus steroidų

5,7 (3 iš 53)

17,9 (10 iš 56)

28,6 (16 iš 56)

vartojimąb

 

(0,075)

(0,002)

aesant KLAI ≥ 25 % ir ≥ 70 balų sumažėjimui.

b30-ąją ir 54-ąją savaitę KLAI < 150 ir pacientai, pradžioje vartoję kortikosteroidų, turi būti nemažiau kaip 3 mėnesius iki 54-osios savaitės nutraukę kortikosteroidų vartojimą.

Nuo 14-osios savaitės pacientams, kuriems atsakas į gydymą buvo, bet vėliau klinikinis poveikis išnyko, leista pereiti į grupę, kurioje skiriama 5 mg/kg daugiau infliksimabo nei grupėje, į kurią buvo

atsitiktiniu būdu atrinkti pradžioje. Aštuoniasdešimt devyniems procentams (50 iš 56) pacientų, praradusių klinikinį atsaką po 14-osios savaitės taikant palaikomąjį gydymą 5 mg/kg infliksimabo, paskyrus 10 mg/kg infliksimabo atsakas į gydymą atsinaujino.

30-ąją ir 54-ąją savaitę, lyginant gydymo infliksimabu grupes su placebo grupe, nustatytas gyvenimo kokybės matų pagerėjimas, su liga siejamų hospitalizacijų ir kortikosteroidų vartojimo sumažėjimas.

Infliksimabas vienas arba kartu su azatioprinu buvo įvertintas atsitiktinių imčių, dvigubai aklo, palyginamojo su veikliu vaistiniu preparatu klinikinio tyrimo (SONIC) metu su 508 suaugusiais pacientais, sirgusiais (ligos trukmės mediana – 2,3 metų) vidutinio sunkumo arba sunkia Krono liga (KLAI ≥ 220 ir ≤ 450), kuriems nebuvo taikyta biologinė terapija ir imunosupresantai. Prieš pradedant tyrimą 27,4 % pacientų vartojo sisteminius kortikosteroidus, 14,2 % pacientų vartojo budezonidą, o

54,3 % pacientų vartojo 5-ASA preparatus. Pacientams atsitiktine tvarka buvo paskirta arba monoterapija azatioprinu, arba monoterapija infliksimabu, arba gydymas infliksimabo ir azatioprino deriniu. Infliksimabas 5 mg/kg dozėmis buvo skiriamas 0, 2, 6-ąją savaitėmis ir po to kas 8 savaites. azatioprinas buvo skiriamas 2,5 mg/kg per parą dozėmis.

Tyrimo pagrindinė vertinamoji baigtis buvo klinikinė remisija be kortikosteroidų vartojimo 26-ąją savaitę. Klinikinė remisija be kortikosteroidų vartojimo buvo nustatoma tiems pacientams, kurie pasiekė klinikinę remisiją (KLAI < 150) ir mažiausiai 3 savaites nevartojo geriamųjų sisteminių kortikosteroidų (prednizono ar jo atitikmens) arba budezonido didesnėmis kaip 6 mg per parą dozėmis. Tyrimo rezultatai pateikti 6 lentelėje. Pacientų, kuriems 26-ąją savaitę vyko gleivinės gijimas, dalis vartojusių infliksimabo ir azatioprino derinį grupėje (43,9 %; p < 0,001) ir infliksimabo monoterapijos grupėje (30,1 %; p = 0,023) buvo reikšmingai didesnė, lyginant su AZA monoterapijos grupe (16,5 %).

6 lentelė

Pacientų, kurie 26-ąją savaitę buvo pasiekę klinikinę remisiją be kortikosteroidų vartojimo, procentinė dalis (tyrimas SONIC)

 

Monoterapija

Monotherapija

Gydymas infliksimabo ir

 

azatioprinu

infliksimabu

azatioprino deriniu

26-oji savaitė

 

 

Visi atsitiktinių imčių pacientai 30,0 % (51 iš 170)

44,4 % (75 iš 169)

56,8 % (96 iš 169)

 

 

(p = 0,006)*

(p < 0,001)*

*P-vertės pateiktos kiekvieną infliksimabo gydymo grupę lyginant monoterapija azatioprinu.

Klinikinės remisijos be kortikosteroidų vartojimo pasiekimo tendencijos buvo panašios ir 50-ąją savaitę. Be to, gydytiems infliksimabu buvo stebėta pagerėjusi gyvenimo kokybė, matuojant IBDQ metodu.

Aktyvios Krono ligos, kai susidaro fistulių, indukcinis gydymas

Infliksimabo vartojimo veiksmingumas buvo įvertintas atsitiktinių imčių, dvigubai aklu, placebu kontroliuojamu tyrimu, kuriame dalyvavo 94 pacientai su fistulėmis, atsiradusiomis dėl Krono ligos ne vėliau kaip prieš 3 mėnesius. Trisdešimt vienas iš šių pacientų buvo gydytas infliksimabu 5 mg/kg. Apie 93 % šių pacientų anksčiau buvo gydyti antibiotikais ar imunosupresiniais vaistais.

Kartu su tiriamuoju vaistu pacientams buvo leista tęsti gydymą stabiliomis įprastų vaistų dozėmis, ir 83 % pacientų bent vieną iš gydymų buvo tęsiamas. Pacientams buvo skirtos trys placebo arba infliksimabo dozės 0, 2-ą ir 6-tą savaitę. Pacientai stebėti iki 26 savaičių. Pagrindinė vertinamoji baigtis buvo santykinė dalis pacientų, kuriems pasireiškė klinikinis atsakas, apibrėžtas kaip fistulių, drenuojančių švelniai paspaudus, skaičiaus sumažėjimas ≥ 50 % lyginant su pradiniu skaičiumi, nustatytas bent dviejų apsilankymų iš eilės (su 4 savaičių pertrauka) metu, nepadidinus vaistinių preparatų vartojimo bei neatlikus chirurginės operacijos Krono ligai gydyti.

68 % (21 iš 31) 5 mg/kg infliksimabo dozėmis gydytų pacientų pasiektas klinikinis efektas, lyginant su 26 % (8 iš 31) pacientų, kuriems skirta placebo (p = 0,002). Vidutinis laikas iki poveikio pradžios infliksimabu gydytų pacientų grupėje buvo 2 savaitės. Vidutinė pasiekto efekto trukmė – 12 savaičių. Be to, visos fistulės užsidarė 55 % infliksimabu gydytų pacientų, lyginant su 13 % pacientų, kuriems skirta placebo (p = 0,001).

Aktyvios Krono ligos, kai susidaro fistulių, palaikomasis gydymas

Kartotinių infliksimabo infuzijų veiksmingumas buvo tirtas pacientams, sergantiems Krono liga, kai susidaro fistulių, vienerių metų trukmės klinikiniame tyrime (ACCENT II). Iš viso 306 pacientai gavo 3 infliksimabo dozes po 5 mg/kg 0, 2 ir 6 savaites. Iki šio tyrimo 87 % pacientų turėjo perianalinių fistulių, 14 % – abdominalinių ir 9 % – rektovaginalinių. Vidutinis KLAI buvo 180. 14-ąją gydymo savaitę, įvertinus klinikinį atsaką, 282 pacientai buvo atsitiktiniu būdu paskirti vartoti placebą arba

5 mg/kg infliksimabą kas 8 savaites, iki 46 savaitės imtinai.

Tiriant pacientus, kuriems 14-ąją savaitę pasireiškė atsakas (195 iš 282) laikas nuo atsitiktinio paskyrimo į grupę iki atsako praradimo (žr. 7 lentelę). Po 6-osios savaitės leista palaipsniui mažinti kortikoisteroidų vartojimą.

7 lentelė

Poveikis atsako rodikliams, ACCENT II duomenys (pacientai, kuriems 14-ąją savaitę pasireiškė atsakas)

 

ACCENT II (pacientai, kuriems 14-ąją savaitę pasireiškė

 

 

atsakas)

 

 

Palaikomasis

Infliksimabas

 

 

gydymas placebu

(5 mg/kg)

p-reikšmė

 

(n = 99)

(n = 96)

 

Vidutinis laikas iki atsako praradimo

14 savaičių

> 40 savaičių

< 0,001

vertintas iki 54-osios savaitės

 

 

 

54-oji savaitė

 

 

 

Poveikis fistulėms (%)a

23,5

46,2

0,001

Visiškas fistulių išnykimas (%)b

19,4

36,3

0,009

a≥ 50 % drenuojančių fistulių sumažėjimas, lyginant su buvusių pradžioje, per ≥ 4 savaičių laikotarpį.

bVisiškas drenuojančių fistulių nebuvimas.

Nuo 22-osios savaitės pacientai, kuriems atsakas į gydymą buvo, bet vėliau išnyko, galėjo būti pervedami aktyvaus atnaujinto gydymo taikymui, kas 8 savaites paskiriant 5 mg/kg daugiau infliksimabo nei buvo atsitiktiniu būdu paskirta tyrimo pradžioje. 57 % (12/22) pacientų, dėl poveikio fistulėms praradimo po 22-osios savaitės perėjusiu iš 5 mg/kg infliksimabo grupės, atsakė į atnaujintą gydymą 10 mg/kg infliksimabu.

Vertinant santykį tarp pacientų, gydytų placebu ir infliksimabu, kuriems iki 54-osios savaitės nustatytas ilgalaikis visų fistulių užsidarymas ir tokie simptomai, kaip proktalgija, abscesas ir šlapimo takų infekcija arba naujai atsiradusių fistulių atsiradimas gydymo metu, žymaus skirtumo tarp šių grupių nepastebėta.

Taikant palaikomąjį gydymą infliksimabu kas 8 savaites reikšmingai sumažėjo su liga siejamų hospitalizacijų ir chirurginių intervencijų, lyginant su placebo grupe. Dar daugiau – buvo stebėtas sumažėjęs kortikosteroidų vartojimas ir pagerėjusi gyvenimo kokybė.

Suaugusieji, sergantys opiniu kolitu

Infliksimabo saugumas ir veiksmingumas buvo įvertintas dviejuose (ACT1 ir ACT2) atsitiktinių imčių, dvigubai akluose, placebu kontroliuotuose klinikiniuose tyrimuose, kuriuose dalyvavo suaugę pacientai, sergantys vidutinio sunkumo ar sunkiu aktyviu opiniu kolitu (Mayo balų nuo6 iki 12; endoskopijos balų ≥ 2) ir nepakankamai reagavę į įprastinę terapiją [geriamuosius kortikosteroidus, aminosalicilatus ir/arba imunomoduliatorius (6-merkaptopuriną, azatiopriną)]. Buvo leista kartu vartoti vienodas peroralinių aminosalicilatų, kortikosteroidų ir/arba imunomoduliatorių dozes. Tyrimuose atsitiktiniu būdų buvo parenkami pacientai, kurie gaudavo placebą, 5 mg/kg infliksimabo arba 10 mg/kg infliksimabo 0, 2, 6, 14 ir 22 savaitę, ACT1 tyrime taip pat 30, 38 ir 46 savaitę. Kortikosteroidų dozę buvo leidžiama mažinti po 8 savaitės.

8 lentelė

Poveikis klinikiniam atsakui, klinikinei remisijai ir gleivinės gijimui 8 ir 30 savaitę.

Jungtiniai ACT1 ir ACT2 duomenys

 

 

 

Placebas

 

Infliksimabo

 

 

 

 

5 mg/kg

10 mg/kg

Jungtinė

 

 

 

 

Atsitiktinai atrinktų asmenų

skaičius

 

 

 

 

 

 

Asmenų, kuriems nustatytas klinikinis atsakas arba ilgalaikis klinikinis atsakas, procentas

 

 

a

33,2 %

66,9 %

65,3 %

66,1 %

Klinikinis atsakas 8 savaitę

Klinikinis atsakas 30 savaitęa

27,9 %

49,6 %

55,4 %

52,5 %

Ilgalaikis atsakas (klinikinis

19,3 %

45,0 %

49,6 %

47,3 %

atsakas ir 8, ir 30 savaitę)

a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Asmenų, kuriems nustatyta klinikinė remisija arba ilgalaikė remisija, procentas

 

Klinikinė remisija 8 savaitęa

10,2 %

36,4 %

29,8 %

33,1 %

 

 

 

 

 

Klinikinė remisija 30 savaitęa

13,1 %

29,8 %

36,4 %

33,1 %

 

 

 

 

 

 

Ilgalaikė remisija

a

5,3 %

19,0 %

24,4 %

21,7 %

 

 

(remisija ir 8, ir 30 savaitę)

 

 

 

 

Asmenų, kuriems nustatytas gleivinės gijimas, procentas

 

 

Gleivinės gijimas 8 savaitęa

32,4 %

61,2 %

60,3 %

60,7 %

 

 

 

 

 

Gleivinės gijimas 30 savaitęa

27,5 %

48,3 %

52,9 %

50,6 %

 

 

 

 

 

 

 

a

p < 0,001, kiekvienai infliksimabu gydytai grupei, lyginant su placebo grupe.

 

 

 

Infliksimabo veiksmingumas 54 savaites buvo ištirtas ACT1 tyrimo metu.

54 savaitę, jungtinėje gydimo infliksimabu grupėje 44,9 % pacientų nustatytas klinikinis atsakas, o placebo grupėje – 19,8 % (p < 0,001). 54 savaitę klinikinė remisija ir gleivinės gijimas nustatytas didesnei daliai pacientų jungtinėje gydimo infliksimabu grupėje, nei placebo (atitinkamai, 34,6 %, lyginant su 16,5 % (p < 0,001) ir 46,1 %, lyginant su 18,2 % (p < 0,001). 54 savaitę pacientų dalis, kuriems nustatytas ilgalaikis atsakas ir ilgalaikę remisija, jungtinėje gydymo infliksimabu grupėje buvo didesnė nei placebo (atitinkamai, 37,9 %, lyginant su 14,0 % (p < 0,001) ir 20,2 %, lyginant su 6,6 % (p < 0,001)).

Didesnė dalis pacientų jungtinėje gydymo infliksimabu grupėje galėjo nutraukti kortikosteroidų vartojimą, išsaugant klinikinę remisiją, nei placebo grupėje: 30 savaitę (22,3 %, palyginti su 7,2 %;

p < 0,001; bendri ACT 1 ir ACT 2 duomenys) ir 54 savaitę (21 %, palyginti su 8,9 %; p = 0,022; ACT 1 duomenys).

Išanalizavus nuo tyrimų pradžios iki 54-osios savaitės gautus bendrus ACT 1 ir ACT 2 tyrimų bei tęstinio tyrimo duomenis, nustatyta, kad infliksimabu gydomiems pacientams sumažėjo hospitalizacijos ir chirurginių procedūrų dėl opinio kolito dažnis. Tiriamųjų, gydytų 5 mg/kg ir 10 mg/kg infliksimabo dozėmis, grupėse hospitalizacijos dėl opinio kolito skaičius buvo reikšmingai mažesnis negu placebo grupėje (vidutinis hospitalizacijos atvejų skaičius per 100 suminių tiriamųjų metu buvo atitinkamai 21 ir

19, palyginti su 40 placebo grupėje; p = 0,019 ir p = 0,007). 5 mg/kg ar 10 mg/kg infliksimabo dozėmis gydytų pacientų grupėse chirurginių procedūrų dėl opinio kolito skaičius taip pat buvo mažesnis nei placebo grupėje (vidutinis chirurginių procedūrų atvejų skaičius per 100 suminių tiriamųjų metu buvo atitinkamai 22 ir 19, palyginti su 34; p = 0,145 ir p = 0,022).

Bendri duomenys apie pacientų, kuriems bet kada 54 savaičių laikotarpiu po pirmosios tiriamojo preparato infuzijos buvo atlikta kolektomija, santykinę dalį gauti tyrimų ACT 1 ir ATC 2 bei jų tęstinių tyrimų metu. Tiriamiesiems, gydytiems 5 mg/kg kūno svorio infliksimabo doze (28 iš 242 arba 11,6 %; statistiškai nereikšminga) arba 10 mg/kg kūno svorio doze (18 iš 242 arba 7,4 %; p = 0,011) kolektomijos dažnis buvo mažesnis negu vartojusiems placebo (36 iš 244 arba 14,8 %)

Mažesnis kolektomijos dažnis buvo nustatytas ir kitu atsitiktinių imčių dvigubai aklu tyrimu

(C0168Y06), kuriame dalyvavo hospitalizuoti vidutinio sunkumo arba sunkiu opiniu kolitu sergantys

pacientai (n = 45), kurie nereagavo į gydymą į veną (i.v.) vartojamais kortikosteroidais ir kuriems dėl to buvo padidėjusi kolektomijos rizika. Pacientams, kuriems buvo infuzuota viena 5 mg/kg kūno svorio infliksimabo dozė, 3 mėnesių laikotarpiu po infuzijos kolektomijos dažnis buvo reikšmingai mažesnis negu pacientams, kuriems buvo infuzuota placebo (29,2 %, palyginti su 66,7 %; p = 0,017).

ACT 1 ir ACT 2 tyrimų metu infliksimabas pagerino gyvenimo kokybę ir tai patvirtina statistiškai reikšmingas abiejų specifinių ligos įvertinimo: IBDQ ir apklausos bendra 36 punktų trumpąja forma SF-36, duomenų pagerėjimas.

Suaugusieji, sergantys ankiloziniu spondilitu

Infliksimabo veiksmingumas ir saugumas vertinti dviejų daugiacentrių dvigubai aklu metodu atliktų placebu kontroliuotų tyrimų, kuriuose dalyvavo aktyviu ankiloziniu spondilitu (Bath ankilozinio spondilito aktyvumo indekso (angl. Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index [BASDAI])

įvertinimas ≥ 4 ir nugaros skausmo įvertinimas ≥ 4, kai skalė nuo 1 iki 10) sirgę pacientai, metu.

Pirmojo tyrimo (P01522) (3 mėnesius trukusios pirmosios šio tyrimo fazės metu taikytas dvigubai aklas metodas) metu 70 pacientų 0, 2 ir 6 savaitę vartojo 5 mg/kg kūno svorio infliksimabo dozę arba placebo (kiekvienoje grupėje buvo 35 pacientai). 12-ąją savaitę placebo vartoję pacientai pradėjo vartoti

5 mg/kg kūno svorio infliksimabo dozę kas 6 savaites iki 54 savaitės. Po pirmųjų tyrimo metų tyrimas buvo pratęstas: 53 pacientai toliau vartojo preparatą iki 102-osios savaitės (tyrimo pratęsimo metu aklas metodas nebebuvo taikomas).

Antrojo klinikinio tyrimo (ASSERT) metu 279 pacientai atsitiktinai parinkus 0, 2 ir 6 savaitę bei kas

6 savaites iki 24-osios savaitės vartojo arba placebo (1 grupė, n = 78), arba 5 mg/kg kūno svorio infliksimabo dozę (2 grupė, n = 201). Po to visi pacientai vartojo infliksimabo (kas 6 savaites iki 96 savaitės). 1 grupės pacientai vartojo 5 mg/kg kūno svorio infliksimabo dozę. 2 grupės pacientai, kurių BASDAI įvertinimas buvo ≥ 3 dviejų apsilankymų iš eilės metu, nuo 36 savaitės vartojo

7,5 mg/kg kūno svorio infliksimabo dozę kas 6 savaites iki 96-osios savaitės.

ASSERT tyrimo metu požymių ir simptomų pagerėjimas anksčiausiai pastebėtas 2-ąją savaitę. 24-ąją savaitę į gydymą reagavo (vertinant pagal ASAS 20) 15 iš 78 (19 %) placebo vartojusių pacientų ir 123 iš 201 (61 %) 5 mg/kg kūno svorio infliksimabo dozę vartojusių pacientų (p < 0,001). 95 antrosios grupės pacientai toliau kas 6 savaites vartojo 5 mg/kg kūno svorio dozę. 102-ąją savaitę infliksimabu toliau buvo gydoma 80 pacientų, 71 (89 %) iš jų į gydymą reagavo (vertinant pagal ASAS 20).

P01522 tyrimo metu požymių ir simptomų pagerėjimas anksčiausiai pastebėtas taip pat 2-ąją savaitę. 12-ąją savaitę į gydymą reagavo (vertinant pagal BASDAI 50) 3 iš 35 (9 %) placebo vartojusių pacientų ir 20 iš 35 (57 %) 5 mg/kg kūno svorio infliksimabo dozę vartojusių pacientų (p < 0,01).

53 pacientai toliau kas 6 savaites vartojo 5 mg/kg kūno svorio dozę. 102-ąją savaitę infliksimabu toliau buvo gydomi 49 pacientai, 30 (61 %) iš jų į gydymą reagavo (vertinant pagal BASDAI 50).

Abiejų tyrimų metu reikšmingai pagerėjo fizinės funkcija ir gyvenimo kokybė, matuojant pagal BASFI klausimyną, bei SF-36 klausimyno fizinės būklės dalies vertinimas.

Suaugusieji, sergantys psoriaziniu artritu

Infliksimabo vartojimo veiksmingumas ir saugumas gydant aktyviu psoriaziniu artritu sergančius pacientus buvo tirtas atliekant du dvigubai koduotus, placebu kontroliuojamus, daugelyje centrų atliekamus tyrimus.

Pirmojo klinikinio tyrimo (IMPACT) metu buvo tiriamas infliksimabo vartojimo veiksmingumas ir saugumas 104 pacientams, sergantiems aktyviu, daugelį sąnarių pažeidžiančiu psoriaziniu artritu. Per 16 savaičių dvigubai koduoto gydymo laikotarpį pacientai (po 52 pacientus kiekvienoje grupėje) gaudavo arba 5 mg/kg infliksimabo, arba placebą 0, 2, 6, ir 14 savaitę. Pradedant 16 savaite, placebą gavę pacientai pradėti gydyti infliksimabu, ir visi pacientai toliau gaudavo po 5 mg/kg infliksimabo kas

8 savaites iki 46 savaitės. Po pirmų tyrimo metų 78 pacientams pratęsė dalyvavimą tyrime, kuris buvo atviras ir tęsėsi iki 98 savaičių.

Antrojo klinikinio tyrimo (IMPACT 2) metu buvo tiriamas infliksimabo vartojimo veiksmingumas ir saugumas 200 pacientų, sergančių aktyviu psoriaziniu artritu (≥ 5 patinusių sąnarių ir ≥ 5 skaudamų sąnarių). 46 % pacientų tęstas gydymas pastoviomis metotreksato dozėmis (≤ 25 mg per savaitę).

24 savaičių dvigubai koduotos fazės metu 0, 2, 6, 14 ir 22 savaitę pacientams (100 pacientų kiekvienoje grupėje) skirta 5 mg/kg infliksimabo arba placebo. 16 savaitę 47 placebą gavę pacientai, kuriems pagerėjimas palyginti su būkle prieš gydymą stebėtas < 10 % (vertinant abu kriterijus: sąnarių patinimą ir skausmingumą), buvo perkelti į indukcijos infliksimabu grupę (,,ankstyvas išėjimas”). 24 tyrimo savaitę visi placebu gydyti pacientai pervesti į indukcijos infliksimabu grupę. Visiems pacientams gydymas tęstas 46 savaites.

Pagrindinių veiksmingumo kriterijų tyrimo rezultatai IMPACT ir IMPACT 2 pateikti 9 lentelėje.

9 lentelė

Poveikis ARK ir PPSI kriterijams IMPACT ir IMPACT 2 tyrimuose

 

 

IMPACT

 

 

 

IMPACT 2*

 

 

Placebas

Infliksimabas

Infliksimabas

Placebas

Infliksimabas

 

Infliksimabas

 

(16 savait

(16 savaitė)

(98 savaitė)

(24 savaitė

(24 savaitė)

 

(54 savaitė)

 

ė)

 

)

 

 

 

 

 

 

 

 

Atsitiktinai atrinkti

N/Da

 

 

pacientai

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ARK atsakas (% pacientų)

 

 

 

 

 

 

 

N

 

 

ARK 20 atsakas *

5 (10 %)

34 (65 %)

48 (62 %)

(16 %)

54 (54 %)

 

53 (53 %)

ARK 50 atsakas *

0 (0 %)

24 (46 %)

35 (45 %)

(4 %)

41 (41 %)

 

33 (33 %)

ARK 70 atsakas *

0 (0 %)

15 (29 %)

27 (35 %)

(2 %)

27 (27 %)

 

20 (20 %)

PPSI atsakas (% pacientų)b

 

 

 

 

 

 

 

N

 

N/D

 

 

 

PPSI 75 atsakas **

 

 

(1 %)

50 (60 %)

 

40 (48,8 %)

 

 

 

 

*Gydyti atrinktos populiacijos (angl. Intent-to-Treat, ITT) analizė, į kurią tiriamieji, kurių duomenų trūko buvo įtraukti kaip nepatyrę atsako į gydymą.

a98 savaitės IMPACT tyrimo duomenis įtraukti bendrai iš placebo pervesti ir infliksimabu gydyti pacientai, kurie tęsė tyrimą atviru būdu.

bIMPACT tyrime remtasi pacientais, kuriems gydymo pradžioje buvo PPSI > 2,5, o IMPACT 2

tyrime pacientais, kuriems gydymo pradžioje psoriazės pakenktas odos plotas sudarė > 3 % KPP. ** IMPACT tyrime PPSI 75 atsakas neįtrauktas dėl mažo tiriamųjų skaičiaus N; IMPACT 2 tyrimo

24 savaitę infliksimabo poveikis skyrėsi nuo placebo: p < 0,001.

IMPACT ir IMPACT 2 tyrimų metu klinikinis atsakas buvo anksčiausiai pastebėtas 2 savaitę ir išliko atitinkamai iki 98 savaitės ir 54 savaitės. Veiksmingumas nustatytas infliksimabą vartojant kartu su metotreksatu arba be jo. Infliksimabu gydytų pacientų grupėje buvo stebėtas psoriazinio artrito periferinio aktyvumo požymių sumažėjimas (tokių kaip patinusių sąnarių skaičius, skausmingų/jautrių sąnarių skaičius, daktilitas ir entezopatija).

IMPACT 2 metu įvertinti rentgenografiniai pokyčiai. Tyrimo pradžioje, 24-ąją ir 54-ąją savaitę visiems pacientams atliktos plaštakų ir pėdų rentgenogramos. Lyginant su placebu, gydymas infliksimabu sumažino periferinių sąnarių pažeidimo progresavimą, pagal 24-osios savaitės pagrindinės vertinamosios baigties kriterijų įvertinus bendro modifikuoto vdH-S balo pokytį nuo pradinio (vidurkis

± SD reikšmė placebo grupėje 0,82 ± 2,62, o infliksimabo grupėje -0,70 ± 2,53, kai p < 0,001). Infliksimabo grupėje vidutinis bendro modifikuoto vdH-S balo pokytis ir 54-ąją savaitę liko mažesnis už 0.

Infliksimabu gydytiems pacientams buvo stebėtas reikšmingas fizinės funkcijos rodiklių pagerėjimas vertinant pagal ARK. IMPACT 2 tyrimo metu taip pat buvo nustatytas reikšmingas su sveikata susijusios gyvenimo kokybės pagerėjimas, tiriant bendros tyrimų skalės SF-36 fizinius ir psichinius komponentus.

Suaugusieji, sergantys psoriaze

Infliksimabo veiksmingumas buvo tiriamas dviejuose daugiacentriuose, atsitiktinių imčių, dvigubai akluose tyrimuose: SPIRIT ir EXPRESS. Abejuose tyrimuose pacientai turėjo paprastąją psoriazę (kūno paviršiaus plotas [KPP] ≥ 10 % ir psoriazės ploto ir sunkumo indekso [PPSI] rezultatas ≥ 12 %). Abiejų tyrimų pagrindinė vertinamoji baigtis buvo procentinė pacientų, kurie nuo pradinio lygio iki 10 savaitės pasiekė ≥ 75 % PPSI pagerėjimą, dalis.

SPIRIT tyrime buvo tiriamas infliksimabo indukcinio gydymo veiksmingumas 249 pacientams, sergantiems paprastąja psoriaze, kurie anksčiau gavo PUVA ar sisteminį gydymą. Pacientai gavo arba

3, arba 5 mg/kg infliksimabo ar placebo infuzijas 0, 2 ir 6 savaitę. Pacientai su GVĮ rezultatu ≥ 3 turėjo teisę gauti to paties gydymo infuziją ir 26 savaitę.

SPIRIT tyrime 10 savaitę PPSI 75 pasiekusių pacientų dalis buvo: 71,7 % 3 mg/kg infliksimabo grupėje, 87,9 % 5 mg/kg infliksimabo grupėje ir 5,9 % placebo grupėje (p < 0,001). 26 savaitę t.y. praėjus dvidešimčiai savaičių po paskutinės indukcinės dozės, 30 % pacientų 5 mg/kg ir 13,8 % pacientų 3 mg/kg grupėje tebeturėjo PPSI 75 atsaką. Tarp 6 ir 26 savaitės psoriazės simptomai palaipsniui atsinaujino, laiko iki ligos atkryčio mediana buvo > 20 savaičių. Nebuvo stebėta jokio atoveiksmio poveikio.

EXPRESS tyrime buvo tiriamas infliksimabo indukcinio ir palaikomoje gydymo veiksmingumas 378 pacientams, sergantiems paprastąją psoriaze. Pacientai gavo 5 mg/kg infliksimabo ar placebo

infuzijas 0, 2 ir 6 savaitę, lydimas palaikomojo gydymo kas 8 savaitės iki 22 savaitės placebo grupėje ir iki 46 savaitės infliksimabo grupėje. 24 savaitę placebo grupė buvo pervesta gauti infliksimabo indukcinę terapiją (5 mg/kg), po kurios sekė palaikomasis gydymas infliksimabu (5 mg/kg). Nagų psoriazė buvo įvertinta naudojant nagų psoriazės sunkumo indeksą (NAPSI). Iki šio gydymo 71,4 % pacientų buvo gydyti PUVA, metotreksatu, ciklosporinu ar acitretinu, nors nebūtinai buvo nereaguojantys į šį gydymą. Pagrindiniai rezultatai yra pateikiami 10 lentelėje. Tarp infliksimabu gydytų asmenų, ženklus PPSI 50 atsakas buvo akivaizdžiai matomas pirmojo vizito metu (2 savaitę), o PPSI 75 atsakas – antrojo vizito metu (6 savaitę). Veiksmingumas, lyginant su visa tyrimo populiacija, buvo panašus į pacientų, anksčiau sistemiškai gydytų, pogrupio.

10 lentelė

PASI atsako apibendrinimas, GVĮ atsakas ir pacientų, kuriems visų nagų pažeidimai išnyko, procentas 10, 24 ir 50 savaitę. EXPRESS tyrimas

 

Placebas →

 

 

infliksimabas

Infliksimabas

 

5 mg/kg

5 mg/kg

 

(24 savaitę)

 

10 savaitė

 

 

 

N

 

≥ 90 % pagerėjimas

(1,3 %)

172 (57 1 %)a

≥ 75 % pagerėjimas

(2,6 %)

242 (80 4 %)a

≥ 50 % pagerėjimas

(7,8 %)

274 (91,0 %)

Išnykusių (0) ar minimalių (1) GVĮ rezultatas

(3,9 %)

242 (82 9 %)ab

Išnykusių (0), minimalių (1), ar silpnų (2) GVĮ rezultatas

(18,2 %)

275 (94 2 %)ab

24 savaitė

 

 

 

N

 

≥ 90 % pagerėjimas

(1,3 %)

161 (58 3 %)a

≥ 75 % pagerėjimas

(3,9 %)

227 (82 2 %)a

≥ 50 % pagerėjimas

(6,5 %)

248 (89,9 %)

Išnykusių (0) ar minimalių (1) GVĮ rezultatas

(2,6 %)

203 (73 6 %)a

Išnykusių (0), minimalių (1), ar silpnų (2) GVĮ rezultatas

(19,5 %)

246 (89 1 %)a

50 savaitė

N

 

≥ 90 % pagerėjimas

34 (50,0 %)

127 (45,2 %)

≥ 75 % pagerėjimas

52 (76,5 %)

170 (60,5 %)

≥ 50 % pagerėjimas

61 (89,7 %)

193 (68,7 %)

Išnykusių (0) ar minimalių (1) GVĮ rezultatas

46 (67,6 %)

149 (53,0 %)

Išnykusių (0), minimalių (1), ar silpnų (2) GVĮ rezultatas

59 (86,8 %)

189 (67,3 %)

Visų nagų pažeidimai išnykoc

 

 

10 savaitė

1/65

(1,5 %)

16/235 (6,8 %)

24 savaitė

3/65

(4,6 %)

58/223 (26,0 %)

50 savaitė

27/64

(42,2 %)

92/226 (40,7 %)

ap < 0,001, kiekvienai infliksimabu gydytai grupei, lyginant su kontroline.

bn = 292.

canalizuoti tik tiriamieji, gydymo pradžioje sirgę nagų psoriaze (81,8 % tiriamųjų). Vidutinis nagų psoriazės sunkumo indekso (NAPSI) dydis gydymo pradžioje buvo 4,3 ir 4,6, atitinkamai, infliksimabo ir placebo grupėse.

Reikšmingas pagerėjimas, lyginant su gydymo pradžia, stebėtas įvertinus dermatologinį gyvenimo kokybės indeksą (DGKI) (p < 0,001) ir SF 36 skalės fizinius ir protinius komponentus (p < 0,001 kiekvieno komponento palyginimui).

Vaikų populiacija

Vaikai (nuo 6 iki 17 metų), sergantys Krono liga

REACH tyrimo metu 112 pacientų (nuo 6 iki 17 metų, amžiaus mediana – 13,0 metų), sergančių vidutinio sunkumo ar sunkia aktyvia Krono liga (vaikų Krono ligos aktyvumo indekso [KLAI] mediana

– 40), kurių atsakas į gydymą įprastiniais vaistiniais preparatais buvo nepakankamas, 0, 2 ir 6 savaitę gavo 5 mg/kg infliksimabo dozę. Visiems pacientams teko vartoti pastovią 6-merkaptopurino, azatioprino ar metotreksato dozę (be to, 35 % prieš pradedant tyrimą jau vartojo kortikosteroidų). Pacientai, kuriems tyrėjų nuomone 10-ąją savaitę buvo atsakas į gydymą, atsitiktine tvarka buvo suskirstyti į grupes ir pagal palaikomojo gydymo schemą arba kas 8, arba kas 12 savaičių gavo 5 mg/kg infliksimabo dozę. Jeigu palaikomojo gydymo metu atsakas išnyko, buvo keičiamas dozavimas: didinama dozė (10 mg/kg) ir (arba) vaistinio preparato infuzuojama dažniau (kas 8 savaites). Dozavimas buvo pakeistas trisdešimt dviem (32) tiriamiems vaikams (9 asmenims palaikomojo gydymo kas 8 savaites ir 23 asmenims kas 12 savaičių grupėse). Dvidešimt keturiems iš šių pacientų (75,0 %) po dozavimo pakeitimo vėl pasireiškė klinikinis atsakas.

Klinikinis atsakas 10-ąją savaitę buvo nustatytas 88,4 % (99 iš 112) tiriamųjų. Klinikinę remisiją 10-ąją savaitę pasiekė 58,9 % (66 iš 112) tiriamųjų.

Tiriamųjų, pasiekusių klinikinę remisiją, dalis 30-ąją savaitę buvo didesnė palaikomojo gydymo kas

8 savaites (59,6 %, 31 iš 52), nei kas 12 savaičių grupėje (35,3 %, 18 iš 51; p = 0,013). 54-ąją savaitę – 55,8 % (29 iš 52) palaikomojo gydymo kas 8 savaites ir 23,5 % (12 iš 51) kas 12 savaičių grupėje

(p < 0,001).

Duomenys apie fistules nustatyti pagal pediatrinio Krono ligos aktyvumo indekso [PKLAI] balus. Atitinkamai 63,6 % (14 iš 22), 59,1 % (13 iš 22) ir 68,2 % (15 iš 22) iš 22 jungtinės palaikomojo gydymo kas 8 ir kas 12 savaičių grupės pacientų, kuriems prieš pradedant tyrimą buvo fistulių, 10-ąją, 30-ąją ir 54-ąją savaitėmis fistulės buvo visiškai išnykusios.

Be to, palyginti su buvusiais prieš gydymą, nustatyti statistiškai ir kliniškai reikšmingi gyvenimo kokybės pagerėjimas ir ūgio padidėjimas, o kortikosteroidų vartojimas reikšmingai sumažėjo.

Vaikai, sergantys opiniu kolitu (nuo 6 iki 17 metų)

Infliksimabo saugumas ir veiksmingumas buvo įvertintas daugiacentriame, atsitiktinių imčių, atvirame, paralelinių grupių klinikiniame tyrime (C0168T72), kuriame dalyvavo 60 vaikų nuo 6 iki 17 metų imtinai (amžiaus mediana 14,5 metų), sirgusių vidutinio sunkumo arba sunkiu aktyviu opiniu kolitu (Mayo balas nuo 6 iki 12; endoskopinis tarpinis balas ≥ 2), kurių atsakas į įprastą gydymą buvo nepakankamas. Prieš pradedant tyrimą 53 % pacientų buvo taikoma imunomoduliuojanti terapija

(6-MP, AZA ir (arba) MTX), o 62 % pacientų vartojo kortikosteroidų. Imunomoduliatorių vartojimą nutraukti ir mažinti kortikosteroidų dozes buvo leidžiama nuo nulinės savaitės.

Visi pacientai gavo indukcines 5 mg/kg infliksimabo dozes 0-inę, 2-ąją ir 6-ąją savaitėmis. Pacientams, kuriems 8-ąją savaitę atsako į infliksimabą nebuvo (n = 15), vaistinis preparatas toliau nebuvo skiriamas ir jie grįždavo saugumo stebėsenai. 8-ąją savaitę 45 pacientams atsitiktine tvarka buvo paskirtas palaikomasis gydymas 5 mg/kg infliksimabo dozėmis kas 8 savaites arba kas 12 savaičių.

Pacientų, kuriems 8-ąją savaitę buvo klinikinis atsakas, dalis buvo 73,3 % (44 iš 60). Klinikinis atsakas 8-ąją savaitę visiems buvo panašus, nepaisant imunomoduliatorių prieš pradedant tyrimą vartojimo arba nevartojimo. 8-ąją savaitę klinikinė remisija buvo 33,3 % (17 iš 51), matuojant vaikų opinio kolito aktyvumo indekso balais (angl. Paediatric Ulcerative Colitis Activity Index (PUCAI)).

Pacientų dalis, kuriems 54-ąją savaitę buvo klinikinė remisija, matuojant PUCAI balais, buvo 38 % (8 iš 21) palaikomojo gydymo kas 8 savaitės grupėje ir 18 % (4 iš 22) palaikomojo gydymo kas 12 savaičių grupėje. Tarp pacientų, kurie prieš pradedant tyrimą vartojo kortikosteroidus, 54-ąją savaitę pacientų dalis, kuriems buvo remisija ir kurie kortikosteroidų nevartojo, buvo 38,5 % (5 iš 13) palaikomojo gydymo kas 8 savaitės grupėje ir 0 % (0 iš 13) palaikomojo gydymo kas 12 savaičių grupėje.

Šiame tyrime dalyvavusių pacientų daugiau buvo nuo 12 iki 17 metų amžiaus grupėje, nei nuo 6 iki 11 metų amžiaus grupėje (45/60, palyginti su 15/60). Nors ir pacientų skaičius kiekviename pogrupyje buvo per mažas, kad būtų galima prieiti galutinės išvados dėl amžiaus įtakos, jaunesniųjų amžiaus grupėje buvo daugiau pacientų, kuriems dozė buvo laipsniškai didinama arba dėl nepakankamo veiksmingumo gydymą reikėjo nutraukti.

Kitos indikacijos vaikams

Europos vaistų agentūra atleido nuo įpareigojimo pateikti referencinio vaistinio preparato, kurio sudėtyje yra infliksimabo, tyrimų su visais vaikų populiacijos pogrupiais duomenis reumatoidinio artrito, jaunatvinio idiopatinio artrito, psoriazinio artrito, ankilozinio spondilito, psoriazės ir Krono ligos indikacijoms (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

5.2Farmakokinetinės savybės

Po vienkartinių intraveninių 1, 3, 5, 10 ar 20 mg/kg infliksimabo dozių infuzijų maksimali koncentracija kraujo serume (Cmax) ir plotas po koncentracijos-laiko kreive (AUC) didėja proporcingai dozei.

Pasiskirstymo tūris, esant stabiliai koncentracijai (vidutinis Vd 3 – 4,1 litro), nepriklausė nuo suleistos

dozės dydžio ir rodė, kad infliksimabas daugiausia pasiskirsto kraujagyslėse. Nepastebėta farmakokinetikos priklausomybės nuo laiko. Infliksimabo išsiskyrimo iš organizmo keliai nenustatyti.

Nepakitusio infliksimabo nerasta šlapime. Pacientams, sergantiems reumatoidiniu artritu, nepastebėta didesnių klirenso ar pasiskirstymo tūrio priklausomybės nuo amžiaus ar svorio skirtumų. Infliksimabo farmakokinetika senyvų žmonių organizme netirta. Klinikinių tyrimų su inkstų ar kepenų ligomis sergančiais pacientais neatlikta.

Pavartojus vienkartines 3, 5 ir 10 mg/kg dozes, Cmax verčių mediana buvo atitinkamai 77, 118 ir

277 mikrogramai/ml. Terminalinio pusinės eliminacijos periodo mediana suleidus šias dozes svyravo nuo 8 iki 9,5 dienos. Daugumos pacientų kraujo serume infliksimabo buvo aptinkama ne trumpiau kaip 8 savaites po vienkartinės Krono ligai gydyti rekomenduojamos 5 mg/kg dozės bei reumatoidinio artrito palaikomosios 3 mg/kg kas 8 savaites dozės.

Kartotinai vartojant infliksimabą (po 5 mg/kg 0, 2-tą ir 6-tą savaitę, kai yra Krono liga su susidariusiomis fistulėmis, bei po 3 arba 10 mg/kg kas 4 arba 8 savaites, kai yra reumatoidinis artritas), po antrosios dozės vaisto šiek tiek susikaupė kraujo serume. Tolesnio kliniškai svarbaus kaupimosi nepastebėta. Daugeliui pacientų, sergančių Krono liga su susidarančiomis fistulėmis, infliksimabo aptikta kraujo serume 12 savaičių (intervalas: nuo 4 iki 28 savaičių) po gydymo kurso.

Vaikų populiacija

Opiniu kolitu (N = 60), Krono liga (N = 112), jaunatviniu reumatoidiniu artritu (N = 117) ir Kawasaki liga (N = 16) sirgusių nuo 2 mėnesių iki 17 metų amžiaus pacientų duomenų populiacinės farmakokinetikos analize nustatyta, kad ekspozicija infliksimabu netiesiniu pobūdžiu priklausė nuo kūno svorio. Sušvirkštus 5 mg/kg infliksimabo dozes kas 8 savaites, prognozuojama pusiausvyrinės ekspozicijos infliksimabu mediana (plotas po koncentracijos-laiko kreive nusistovėjus pusiausvyrai, angl. AUCss) vaikų nuo 6 iki 17 metų organizme buvo maždaug 20 % mažesnė už prognozuojamą

pusiausvyrinės ekspozicijos vaistu suaugusiųjų organizme medianą. AUCss mediana vaikų nuo 2 iki

6 metų organizme, prognozuojama, bus maždaug 40 % mažesnė, nei suaugusiųjų organizme, nors šį apskaičiavimą pagrindžiantis pacientų skaičius yra nedidelis.

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Infliksimabas reaguoja kryžmiškai tik su žmogaus ir šimpanzių NNFα. Todėl nėra pakankamai duomenų, patvirtinančių ikiklinikinį saugumą. Toksinio poveikio pelių vystymuisi tyrimas, naudojant analogiškus antikūnus, kurie pasirinktinai slopina pelių NNFα funkcinį aktyvumą, neparodė vaisto toksinio poveikio motinai, embriotoksinio ar teratogeninio poveikio. Vaisingumo ir bendrosios dauginimosi funkcijos tyrimų duomenimis, vartojant tuos pačius analogiškus antikūnus, vaikingų pelių skaičius sumažėjo. Nežinia, ar taip atsitiko dėl poveikio patinams ir/ar patelėms. 6 mėnesių trukmės kartotinių dozių toksinio poveikio tyrimo duomenimis, vartojant tuos pačius antikūnus prieš pelių NNFα, kai kurių pelių patinų akies lęšiuko kapsulėje buvo rasta kristalinių nuosėdų. Siekiant ištirti šių duomenų tiesioginį ryšį žmonėms, jokių specifinių oftalmologinių pacientų tyrimų atlikta nebuvo. Ilgalaikių tyrimų, siekiant įvertinti infliksimabo kancerogeninį poveikį, nebuvo atlikta. Ištyrus peles, kurioms stigo NNFα, nepastebėta navikų skaičiaus padidėjimo panaudojus žinomas navikus sukeliančias ir (arba) skatinančias medžiagas.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Sacharozė

Polisorbatas 80

Natrio vandenilio fosfatas monohidratas

Natrio divandenilio fosfatas heptahidratas

6.2Nesuderinamumas

Suderinamumo tyrimų neatlikta, todėl šio vaistinio preparato maišyti su kitais negalima.

6.3Tinkamumo laikas

36 mėnesiai.

Paruošto tirpalo fizinės ir cheminės savybės, esant 25 °C temperatūrai, išlieka stabilios 24 valandas. Mikrobiologiniu požiūriu, produktą reikėtų suvartoti kuo greičiau, per 3 valandas nuo ištirpinimo ir praskiedimo. Nesuvartojus vaisto iš karto, už tirpalo laikymo laiką ir sąlygas prieš vartojimą atsakingas vartotojas. Vaisto negalima laikyti ilgiau kaip 24 valandas 2 °C - 8 °C temperatūroje.

6.4Specialios laikymo sąlygos

Laikyti šaldytuve (2 °C – 8 °C).

Paruošto vaistinio preparato laikymo sąlygos pateikiamos 6.3 skyriuje.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

1 tipo stiklo flakonai, užkimšti guminiais kamšteliais ir užsandarinti aliumininiais gaubteliais, su plastiko apsauginiais dangteliais, flakonuose yra 100 mg infliksimabo.

Flixabi tiekiamas pakuotėse, kuriose yra 1 flakonas, ir sudėtinėse pakuotėse, kuriose yra 2, 3, 4 ir 5 (2, 3, 4 ir 5 pakuotės po 1) flakonai. Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

1.Apskaičiuokite reikiamą Flixabi dozę ir flakonų skaičių. Kiekviename Flixabi flakone yra 100 mg infliksimabo. Apskaičiuokite visą reikiamą praskiesto Flixabi tūrį.

2.Aseptinėmis sąlygomis praskieskite kiekvieną Flixabi flakoną 10 ml injekcinio vandens, naudodami švirkštą su 21 dydžio (0,8 mm) ar mažesne adata. Nuimkite apsauginį gaubtelį nuo flakono ir nušluostykite dangtelį tamponu, suvilgytu 70 % spirito tirpalu. Įkiškite adatą į flakoną pro guminio kamštelio centrą ir nukreipkite injekcinio vandens čiurkšlę į stiklinio flakono sienelę. Švelniai pasukiokite flakoną su tirpalu, kad ištirptų liofilizuoti milteliai. Negalima ilgai ir energingai purtyti flakono. NEKRATYTI! Skiedžiant neretai susidaro putų. Praskiestą tirpalą palikite pastovėti 5 minutes. Patikrinkite tirpalo spalvą. Jis gali būti bespalvis arba šviesiai gelsvas ir opalescuojantis. Tirpale gali atsirasti šiek tiek skaidrių dalelių, nes infliksimabas yra baltymas. Nevartoti, jei yra neperšviečiamų dalelių, pakitusi spalva arba yra pašalinių dalelių.

3.Atskieskite visą ištirpintą Flixabi dozę iki 250 ml 9 mg/ml (0,9 %) natrio chlorido infuziniu tirpalu. Nenaudokite jokio kito skiediklio ištirpintam Flixabi tirpalui atskiesti. Tai galima padaryti išsiurbus 9 mg/ml (0,9 %) infuzinio natrio chlorido tirpalo iš 250 ml talpos stiklinio butelio arba infuzinio maišo tiek, kiek yra ištirpinto Flixabi. Lėtai supilkite visą ištirpintą Flixabi į 250 ml infuzijos butelį arba maišą. Švelniai pasukiokite.

4.Infuzinį tirpalą sulašinkite ne greičiau kaip per rekomenduojamą laiką (žr. 4.2 skyrių). Naudokite tik infuzinę sistemą su įtaisytu steriliu, nepirogenišku, sujungiančiu nedaug baltymų filtru (porų skersmuo 1,2 μm arba mažesnis). Vaiste nėra konservantų, todėl rekomenduojama infuzinį tirpalą pradėti leisti kuo greičiau, per 3 valandas paruošus ir praskiedus. Jei tirpinama ir skiedžiama aseptinėmis sąlygomis ir tirpalas laikomas 2 °C - 8 °C temperatūroje, Flixabi infuzinį tirpalą galima vartoti 24 valandas. Nelaikykite jokios nesuvartotos infuzinio tirpalo dalies kartotinei infuzijai.

5.Nėra atliktų fizikinių-biocheminių Flixabi ir kitų vaistų suderinamumo tyrimų. Nelašinkite Flixabi kartu su kitais vaistais ta pačia infuzijos sistema.

6.Prieš vartojimą apžiūrėkite, ar nepakito Flixabi spalva ir ar jame nėra pašalinių dalelių. Nenaudoti, jei yra neperšviečiamų dalelių, pakitusi spalva arba yra kitokių pašalinių dalelių.

7.Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7.REGISTRUOTOJAS

Samsung Bioepis UK Limited

3000 Hillswood Drive

Chertsey

Surrey KT16 0RS

Jungtinė Karalystė

8.REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/16/1106/001

EU/1/16/1106/002

EU/1/16/1106/003

EU/1/16/1106/004

EU/1/16/1106/005

9.REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 2016/05/26

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai