Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Fycompa (perampanel) – Preparato charakteristikų santrauka - N03AX22

Updated on site: 07-Oct-2017

Vaisto pavadinimasFycompa
ATC kodasN03AX22
Sudėtisperampanel
GamintojasEisai Europe Ltd

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Fycompa 2 mg plėvele dengtos tabletės

Fycompa 4 mg plėvele dengtos tabletės

Fycompa 6 mg plėvele dengtos tabletės

Fycompa 8 mg plėvele dengtos tabletės

Fycompa 10 mg plėvele dengtos tabletės

Fycompa 12 mg plėvele dengtos tabletės

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Fycompa 2 mg plėvele dengtos tabletės

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 2 mg perampanelio.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas: kiekvienoje 2 mg tabletėje yra 78,5 mg laktozės (monohidrato pavidalu).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

Fycompa 4 mg plėvele dengtos tabletės

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 4 mg perampanelio.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas: kiekvienoje 4 mg tabletėje yra 157,0 mg laktozės (monohidrato pavidalu).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

Fycompa 6 mg plėvele dengtos tabletės

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 6 mg perampanelio.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas: kiekvienoje 6 mg tabletėje yra 151,0 mg laktozės (monohidrato pavidalu).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

Fycompa 8 mg plėvele dengtos tabletės

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 8 mg perampanelio.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas: kiekvienoje 8 mg tabletėje yra 149,0 mg laktozės (monohidrato pavidalu).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

Fycompa 10 mg plėvele dengtos tabletės

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 10 mg perampanelio.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas: kiekvienoje 10 mg tabletėje yra 147,0 mg laktozės (monohidrato pavidalu).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

Fycompa 12 mg plėvele dengtos tabletės

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 12 mg perampanelio.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas: kiekvienoje 12 mg tabletėje yra 145,0 mg laktozės (monohidrato pavidalu).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė (tabletė)

Fycompa 2 mg plėvele dengtos tabletės

Oranžinė, apvali, abipus išgaubta tabletė, kurios vienoje pusėje įspaustas užrašas „E275“, o kitoje - „2“

Fycompa 4 mg plėvele dengtos tabletės

Raudona, apvali, abipus išgaubta tabletė, kurios vienoje pusėje įspaustas užrašas „E277“, o kitoje - „4“

Fycompa 6 mg plėvele dengtos tabletės

Rausva, apvali, abipus išgaubta tabletė, kurios vienoje pusėje įspaustas užrašas „E294“, o kitoje - „6“

Fycompa 8 mg plėvele dengtos tabletės

Violetinė, apvali, abipus išgaubta tabletė, kurios vienoje pusėje įspaustas užrašas „E295“, o kitoje - „8“

Fycompa 10 mg plėvele dengtos tabletės

Žalia, apvali, abipus išgaubta tabletė, kurios vienoje pusėje įspaustas užrašas „E296“, o kitoje - „10“

Fycompa 12 mg plėvele dengtos tabletės

Mėlyna, apvali, abipus išgaubta tabletė, kurios vienoje pusėje įspaustas užrašas „E297“, o kitoje - „12“

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

Fycompa skirtas epilepsija sergantiems suaugusiems ir paaugliams pacientams nuo 12 metų, kuriems pasireiškia daliniai priepuoliai su antrine generalizacija arba be jos, papildomai gydyti.

Fycompa skirtas idiopatine generalizuota epilepsija sergantiems suaugusiems ir paaugliams pacientams nuo 12 metų, kuriems pasireiškia pirminiai generalizuoti toniniai-kloniniai priepuoliai, papildomai gydyti (žr. 5.1 skyrių).

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Suaugusieji ir paaugliai

Fycompa reikia titruoti atsižvelgiant į individualų paciento atsaką, kad būtų pasiekta optimali veiksmingumo ir toleravimo pusiausvyra.

Perampanelį reikia gerti kartą per parą einant miegoti.

Daliniai priepuoliai

Nustatyta, kad nuo 4 mg iki 12 mg per parą dozėmis vartojamas perampanelis veiksmingai gydo dalinius priepuolius.

Gydymą Fycompa reikia pradėti nuo 2 mg per parą dozės. Atsižvelgiant į klinikinį atsaką ir toleravimą, šią dozę galima didinti po 2 mg (kas savaitę arba kas 2 savaites, pagal toliau aprašytas atžvalgas į pusinės eliminacijos laiką) iki palaikomosios 4–8 mg per parą dozės. Atsižvelgiant į individualų klinikinį atsaką ir toleravimą vartojant 8 mg paros dozę, šią dozę galima didinti po 2 mg per parą iki 12 mg paros dozės. Pacientams, kurie kartu vartoja vaistinius preparatus, netrumpinančius perampanelio pusinės eliminacijos laiko (žr. 4.5 skyrių), dozė turi būti titruojama su ne mažiau kaip

2 savaičių pertrauka. Pacientams, kurie kartu vartoja vaistinius preparatus, trumpinančius perampanelio pusinės eliminacijos laiką (žr. 4.5 skyrių), dozė turi būti titruojama su ne mažiau kaip 1 savaitės pertrauka.

Pirminiai generalizuoti toniniai-kloniniai priepuoliai

Nustatyta, kad iki 8 mg per parą vartojamas perampanelis veiksmingai gydo pirminius generalizuotus toninius-kloninius priepuolius.

Gydymą Fycompa reikia pradėti 2 mg per parą doze. Atsižvelgiant į klinikinį atsaką ir toleravimą, šią dozę galima didinti po 2 mg (kas savaitę arba kas 2 savaites, pagal toliau aprašytas atžvalgas į pusinės eliminacijos laiką) iki palaikomosios ne didesnės kaip 8 mg per parą dozės. Atsižvelgiant į individualų klinikinį atsaką ir toleravimą vartojant 8 mg paros dozę, šią dozę galima didinti iki 12 mg paros dozės, kuri gali būti veiksminga kai kuriems pacientams (žr. 4.4 skyrių). Pacientams, kurie kartu vartoja vaistinius preparatus, netrumpinančius perampanelio pusinės eliminacijos laiko (žr.

4.5 skyrių), dozė turi būti titruojama su ne mažiau kaip 2 savaičių pertrauka. Pacientams, kurie kartu vartoja vaistinius preparatus, trumpinančius perampanelio pusinės eliminacijos laiką (žr. 4.5 skyrių), dozė turi būti titruojama su ne mažiau kaip 1 savaitės pertrauka.

Vartojimo nutraukimas

Rekomenduojama vartojimą nutraukti pamažu, kad būtų sumažinta priepuolių atsinaujinimo galimybė. Tačiau dėl ilgo pusinės eliminacijos laiko ir todėl lėto koncentracijos plazmoje mažėjimo perampanelio vartojimą galima nutraukti staiga, jei tai neabejotinai būtina.

Praleistos dozės

Viena praleista dozė: kadangi perampanelio pusinės eliminacijos laikas yra ilgas, pacientas turi palaukti ir vartoti kitą dozę, kaip numatyta.

Pamiršus pavartoti daugiau kaip 1 dozę nepertraukiamą laikotarpį, trumpesnį nei 5 pusinės eliminacijos laikotarpiai (3 savaites pacientams, nevartojantiems perampanelio metabolizmą skatinančių vaistų nuo epilepsijos (VNE), 1 savaitę pacientams, vartojantiems perampanelio metabolizmą skatinančius VNE (žr. 4.5 skyrių)), reikia apsvarstyti galimybę atnaujinti gydymą nuo paskutinės dozės lygio.

Jei pacientas buvo nutraukęs perampanelio vartojimą nepertraukiamą laikotarpį, ilgesnį nei 5 pusinės eliminacijos laikotarpiai, rekomenduojama vadovautis pirmiau pateiktomis pradinio dozavimo rekomendacijomis.

Senyvi pacientai (65 metų ir vyresni)

Epilepsijos gydymo Fycompa klinikiniuose tyrimuose dalyvavo nepakankamas 65 metų ir vyresnių tiriamųjų skaičius, kad būtų galima nustatyti, ar jų atsakas skiriasi nuo jaunesnių tiriamųjų. 905 perampaneliu gydytų senyvo amžiaus tiriamųjų saugumo informacijos analizė (dvigubai akluose tyrimuose, atliktuose ne epilepsijos indikacijoms) su amžiumi susijusių saugumo duomenų skirtumų neparodė. Rezultatai rodo, kad, nesant su amžiumi susijusių perampanelio ekspozicijos skirtumų, dozės senyviems pacientams koreguoti nereikia. Senyviems pacientams perampanelį reikia vartoti atsargiai, atsižvelgiant į galimą vaistų sąveiką kelis vaistus vartojantiems pacientams (žr. 4.4 skyrių).

Sutrikusi inkstų veikla

Pacientams, kuriems nustatytas nesunkus inkstų veiklos sutrikimas, dozės koreguoti nereikia. Pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo arba sunkus inkstų veiklos sutrikimas, ir pacientams, kuriems atliekama hemodializė, preparato vartoti nerekomenduojama.

Sutrikusi kepenų veikla

Didinant dozę pacientams, kuriems yra nesunkus ir vidutinio sunkumo kepenų veiklos sutrikimas, reikia remtis klinikiniu atsaku ir toleravimu. Pacientams, kuriems yra nesunkus arba vidutinio sunkumo kepenų veiklos sutrikimas, gydymą galima pradėti nuo 2 mg dozės. Dozę pacientams reikia didinti po 2 mg ne dažniau nei kas 2 savaites, remiantis toleravimu ir veiksmingumu.

Pacientams, kuriems yra nesunkus ir vidutinio sunkumo kepenų veiklos sutrikimas, perampanelio dozė neturi viršyti 8 mg.

Pacientams, kuriems yra sunkus kepenų veiklos sutrikimas, vartoti nerekomenduojama.

Vaikų populiacija

Perampanelio saugumas ir veiksmingumas jaunesniems nei 12 metų vaikams dar neištirti. Duomenų nėra.

Vartojimo metodas

Fycompa reikia gerti vieną kartą prieš einant miegoti. Preparatą galima vartoti su maistu arba nevalgius (žr. 5.2 skyrių). Tabletę reikia praryti visą, užgeriant stikline vandens. Tabletės negalima kramtyti, traiškyti arba dalyti. Tablečių negalima tiksliai padalyti, nes jose nėra vagelės tabletei perlaužti.

4.3Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Mintys apie savižudybę

Pacientams, kurie esant įvairioms indikacijoms buvo gydomi vaistiniais preparatais nuo epilepsijos, pasireiškė minčių apie savižudybę ir bandymų nusižudyti. Atsitiktinių imčių, placebu kontroliuojamų vaistų nuo epilepsijos klinikinių tyrimų metaanalizės duomenys taip pat parodė šiek tiek padidėjusią minčių apie savižudybę ir bandymo nusižudyti riziką. Šios rizikos mechanizmas nežinomas; remiantis turimais duomenimis, neatmetama padidėjusios su perampanelio vartojimu susijusios rizikos galimybė.

Todėl reikia stebėti, ar pacientams nepasireiškia minčių apie savižudybę ir bandymo nusižudyti požymių, ir apsvarstyti atitinkamo gydymo būtinybę. Pacientams (ir pacientų globėjams) reikia patarti, atsiradus minčių apie savižudybę ir bandymų nusižudyti požymių, kreiptis medicininės pagalbos.

Nervų sistemos sutrikimai

Perampanelis gali sukelti galvos sukimąsi ir mieguistumą, todėl gali veikti gebėjimą vairuoti arba valdyti mechanizmus (žr. 4.7 skyrių).

Geriamieji kontraceptikai

12 mg per parą vartojama Fycompa dozė gali sumažinti hormoninių kontraceptikų, kurių sudėtyje yra progestogenų, veiksmingumą, todėl vartojant Fycompa rekomenduojama naudoti papildomus nehormoninius kontracepcijos metodus (žr. 4.5 skyrių).

Kritimas

Yra padidėjusi kritimo rizika, ypač senyviems pacientams; priežastis nėra aiški.

Agresija

Perampaneliu gydomiems pacientams nustatyti agresyvaus ir priešiško elgesio atvejai. Klinikinių tyrimų metu perampaneliu gydomiems pacientams agresija, pyktis ir dirglumas dažniau buvo nustatyti vartojant didesnes dozes. Didžioji dalis nustatytų reiškinių buvo lengvi ar vidutinio sunkumo ir pacientams praėjo savaime arba pakoregavus dozę. Tačiau kai kuriems pacientams (< 1 % atvejų perampanelio klinikinių tyrimų metu) pasireiškė minčių apie kenkimą kitiems, nustatyta fizinio pasikėsinimo ar grasinamo elgesio apraiškų. Pacientams ir globėjams reikia patarti, pastebėjus reikšmingų nuotaikos ar elgsenos pokyčių, nedelsiant įspėti sveikatos priežiūros specialistą. Pasireiškus tokiems simptomams, perampanelio dozę reikia sumažinti, o jei simptomai yra stiprūs, gydymą reikia nedelsiant nutraukti.

Piktnaudžiavimo galimybė

Reikia imtis atsargumo priemonių gydant pacientus, kurie yra piktnaudžiavę vaistiniais preparatais, ir stebėti, ar neatsirado piktnaudžiavimo perampaneliu simptomų.

Kartu vartojami CYP3A sužadinantys vaistiniai preparatai nuo epilepsijos

Papildomai fiksuotomis dozėmis paskyrus perampanelį, atsakas buvo mažesnis pacientams, kartu vartojusiems CYP3A fermentus sužadinančius vaistinius preparatus nuo epilepsijos (karbamazepiną, fenitoiną, okskarbazepiną), nei pacientams, kartu vartojusiems fermentų nesužadinančius vaistinius preparatus nuo epilepsijos. Reikia stebėti paciento atsaką, kai pacientas pereina nuo vartojimo kartu su fermentų nesužadinančiais vaistiniais preparatais nuo epilepsijos prie vartojimo kartu su fermentus sužadinančiais vaistiniais preparatais nuo epilepsijos ir atvirkščiai. Atsižvelgiant į individualų klinikinį atsaką ir toleravimą, dozę galima didinti arba mažinti po 2 mg (žr. 4.2 skyrių).

Kartu vartojami citochromą P450 sužadinantys arba slopinantys vaistiniai preparatai (ne nuo epilepsijos)

Papildomai paskiriant citochromo P450 induktorius ar inhibitorius arba nurodant nutraukti jų vartojimą, reikia atidžiai stebėti paciento preparato toleravimą ir klinikinį atsaką, nes gali sumažėti ar padidėti perampanelio koncentracija plazmoje; gali reikėti atitinkamai koreguoti perampanelio dozę.

Fycompa sudėtyje yra laktozės, todėl šio vaisto negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Fycompa nėra laikomas stipriu citochromo P450 arba UGT fermentų induktoriumi arba inhibitoriumi (žr. 5.2 skyrių).

Geriamieji kontraceptikai

Sveikoms moterims vartojant 12 mg dozę (bet ne 4 mg arba 8 mg per parą) 21 dieną kartu su sudėtiniu geriamuoju kontraceptiku, nustatyta, kad Fycompa sumažino levonorgestrelio ekspoziciją (vidutinės Cmax ir AUC vertės sumažėjo po 40 %). Etinilestradiolio AUC vertėms 12 mg Fycompa dozė įtakos neturėjo, o Cmax sumažėjo 18 %. Todėl reikia atsižvelgti į geriamųjų kontraceptikų, kurių sudėtyje yra progestogenų, veiksmingumo sumažėjimo galimybę Fycompa 12 mg per parą dozę turinčioms vartoti moterims, ir joms reikia naudoti papildomą patikimą kontracepcijos metodą (gimdos spiralę (IUS), prezervatyvą) (žr. 4.4 skyrių).

Fycompa sąveika su kitais vaistiniais preparatais nuo epilepsijos

Galima Fycompa (iki 12 mg kartą per parą dozės) sąveika su kitais vaistais nuo epilepsijos (VNE) buvo tiriama klinikinių tyrimų metu ir vertinama atlikus apibendrintą keturių III fazės tyrimų, kuriuose dalyvavo pacientai, kuriems pasireiškia daliniai priepuoliai, ir pirminių generalizuotų toninių-kloninių priepuolių populiacijos farmakokinetikos duomenų analizę. Šios sąveikos poveikis esant vidutinei pusiausvyrinei koncentracijai apibendrintas toliau pateiktoje lentelėje.

Kartu vartojami

VNE poveikis Fycompa

Fycompa poveikis VNE

VNE

koncentracijai

koncentracijai

Karbamazepinas

Sumažėja 2,75 karto

Sumažėja < 10 %

Klobazamas

Neveikia

Sumažėja < 10 %

Klonazepamas

Neveikia

Neveikia

Lamotriginas

Neveikia

Sumažėja < 10 %

Levetiracetamas

Neveikia

Neveikia

Okskarbazepinas

Sumažėja 1,9 karto

Padidėja 35 % 1)

Fenobarbitalis

Neveikia

Neveikia

Fenitoinas

Sumažėja 1,7 karto

Neveikia

Topiramatas

Sumažėja 19 %

Neveikia

Valpro rūgštis

Neveikia

Sumažėja < 10 %

Zonisamidas

Neveikia

Neveikia

1)Veiklusis metabolitas monohidroksikarbazepinas netirtas.

Nustatyta, kad kai kurie vaistai nuo epilepsijos, kurie yra CYP450 3A fermento induktoriai (karbamazepinas, fenitoinas, okskarbazepinas), didina perampanelio klirensą ir kartu mažina perampanelio koncentraciją plazmoje. Tikėtina, kad nutraukus kartu vartojamo CYP450 3A fermento induktoriaus vartojimą, priešingai, padidės perampanelio koncentracija plazmoje ir gali reikėti sumažinti dozę.

Atliekant tyrimą, kuriame dalyvavo sveiki tiriamieji, žinomas stiprus fermentų induktorius karbamazepinas sumažino perampanelio koncentraciją dviem trečdaliais.

Panašus rezultatas gautas, placebu kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų metu atlikus iki 12 mg perampanelio per parą vartojančių pacientų, kuriems pasireiškia daliniai priepuoliai, ir iki 8 mg perampanelio per parą vartojančių pacientų, kuriems pasireiškia pirminiai generalizuoti toniniai- kloniniai priepuoliai, populiacijos farmakokinetikos analizę. Bendras Fycompa klirensas padidėjo jo vartojant kartu su karbamazepinu (2,75 karto), fenitoinu (1,7 karto) ir okskarbazepinu (1,9 karto), kurie yra žinomi metabolizmo fermentų induktoriai (žr. 5.2 skyrių). Į šį poveikį reikia atsižvelgti ir jį kontroliuoti įtraukiant šiuos vaistus nuo epilepsijos į paciento gydymo režimą arba nutraukiant jų vartojimą.

Placebu kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų metu atlikus iki 12 mg Fycompa per parą vartojančių pacientų, kuriems pasireiškia daliniai priepuoliai, populiacijos farmakokinetikos analizę nustatyta, kad vartojant didžiausią vertintą perampanelio dozę (12 mg per parą), Fycompa neturėjo kliniškai reikšmingos įtakos klonazepamo, levetiracetamo, fenobarbitalio, fenitoino, topiramato, zonisamido, karbamazepino, klobazamo, lamotrigino ir valpro rūgšties klirensui.

Atlikus epilepsija sergančiųjų populiacijos farmakokinetikos analizę, nustatyta, kad perampanelis sumažino okskarbazepino klirensą 26 %. Okskarbazepiną citozolinės reduktazės fermentas greitai metabolizuoja į veiklųjį metabolitą monohidroksikarbazepiną. Perampanelio poveikis monohidroksikarbazepino koncentracijai nežinomas.

Perampanelis dozuojamas pagal klinikinį poveikį neatsižvelgiant į kitus VNE.

Perampanelio poveikis CYP3A substratams

Sveikiems tiriamiesiems Fycompa (vartojant 6 mg kartą per parą 20 dienų) sumažino midazolamo AUC 13 %. Negalima atmesti didesnio midazolamo (arba kitų jautrių CYP3A substratų) ekspozicijos sumažėjimo vartojant didesnes Fycompa dozes.

Citochromo P450 induktorių poveikis perampanelio farmakokinetikai

Tikėtina, kad stiprūs citochromo P450 induktoriai, pvz., rifampicinas ir jonažolės preparatai, sumažins perampanelio koncentraciją ir, jų vartojant, negalima atmesti didesnės reaktyvių metabolitų koncentracijos plazmoje susidarymo galimybės. Nustatyta, kad felbamatas mažina tam tikrų vaistinių preparatų koncentraciją ir taip pat gali sumažinti perampanelio koncentraciją.

Citochromo P450 inhibitorių poveikis perampanelio farmakokinetikai

Sveikiems tiriamiesiems CYP3A4 inhibitorius ketokonazolas (vartojant 400 mg kartą per parą

10 dienų) padidino perampanelio AUC 20 % ir pailgino perampanelio pusinės eliminacijos laiką 15 % (iki 67,8 val., lyginant su 58,4 val.). Negalima atmesti didesnio poveikio galimybės, vartojant perampanelį kartu su CYP3A inhibitoriumi, kurio pusinės eliminacijos laikas yra ilgesnis nei ketokonazolo, arba skiriant inhibitorių ilgesnį gydymo laiką.

Levodopa

Sveikiems tiriamiesiems Fycompa (vartojant 4 mg kartą per parą 19 dienų) neturėjo poveikio levodopos Cmax arba AUC vertėms.

Alkoholis

Farmakodinaminės sąveikos tyrimas, kuriame dalyvavo sveiki tiriamieji, parodė, kad perampanelio poveikis gebėjimui užsiimti budrumo ir akylumo reikalaujančia veikla, pvz., gebėjimui vairuoti, buvo adityvus arba supraadityvus alkoholio poveikiui. Vertinant pagal 5 balų Nuotaikos skalę (angl. Profile of Mood State), kartotinės perampanelio 12 mg per parą dozės padidino pyktį, sumišimą ir depresiją (žr. 5.1 skyrių). Šis poveikis taip pat nustatytas vartojant Fycompa kartu su kitais centrinės nervų sistemos (CNS) depresantais.

Vaikų populiacija

Sąveikos tyrimai atlikti tik suaugusiesiems.

III fazės klinikinių tyrimų metu atlikta paauglių populiacijos farmakokinetikos analizė didelių skirtumų tarp šios populiacijos ir visos populiacijos neparodė.

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vaisingo amžiaus moterys ir vyrų bei moterų kontracepcija

Fycompa nerekomenduojama vartoti vaisingo amžiaus moterims, kurios nevartoja kontracepcijos priemonių, nebent tai yra neabejotinai būtina.

Nėštumas

Duomenų apie perampanelio vartojimą nėštumo metu nepakanka (duomenų yra mažiau kaip apie 300 nėštumų baigtis). Tyrimai su gyvūnais teratogeninio poveikio žiurkėms bei triušiams neparodė,

tačiau duodant žiurkių patelėms toksinį poveikį turinčias dozes nustatytas toksinis poveikis embrionui (žr. 5.3 skyrių). Fycompa nerekomenduojama vartoti nėštumo metu.

Žindymas

Tyrimai su žiurkėmis laktacijos metu parodė, kad perampanelis ir (arba) jo metabolitai išsiskiria į pieną (smulkiau žr. 5.3 skyriuje). Nežinoma, ar perampanelis išsiskiria į motinos pieną. Pavojaus žindomiems naujagimiams/kūdikiams negalima atmesti. Atsižvelgiant į žindymo naudą kūdikiui ir gydymo naudą motinai, reikia nuspręsti, ar nutraukti žindymą ar nutraukti/susilaikyti nuo gydymo Fycompa.

Vaisingumas

Žiurkių vaisingumo tyrimų metu duodant patelėms dideles dozes (30 mg/kg kūno svorio), nustatytas pailgėjęs ir nereguliarus rujos ciklas, tačiau šie pokyčiai neturėjo įtakos vaisingumui ir ankstyvajam embrionų vystymuisi. Poveikio patinų vaisingumui nenustatyta (žr. 5.3 skyrių). Perampanelio poveikis žmonių vaisingumui neištirtas.

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Fycompa gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia vidutiniškai.

Perampanelis gali sukelti galvos sukimąsi ir mieguistumą, todėl gali veikti gebėjimą vairuoti arba valdyti mechanizmus. Pacientams rekomenduojama nevairuoti transporto priemonės, nevaldyti sudėtingų mechanizmų ir neužsiimti kita potencialiai pavojinga veikla, kol nėra žinoma, ar perampanelis veikia jų gebėjimą užsiimti šia veikla (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius).

4.8Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Visuose kontroliuojamuosiuose ir nekontroliuojamuosiuose tyrimuose, kuriuose dalyvavo pacientai, kuriems pasireiškia daliniai priepuoliai, 1 639 tiriamieji vartojo perampanelį, 1 147 iš jų buvo gydomi 6 mėnesius, o 703 – ilgiau kaip 12 mėnesių.

Kontroliuojamuosiuose ir nekontroliuojamuosiuose tyrimuose, kuriuose dalyvavo pacientai, kuriems pasireiškia pirminiai generalizuoti toniniai-kloniniai priepuoliai, 114 tiriamųjų vartojo perampanelį, 68 iš jų buvo gydomi 6 mėnesius, o 36 – ilgiau kaip 12 mėnesių.

Nepageidaujamos reakcijos, dėl kurių teko nutraukti vaisto vartojimą:

Kontroliuojamųjų III fazės dalinių priepuolių klinikinių tyrimų metu preparato vartojimą dėl nepageidaujamos reakcijos turėjo nutraukti 1,7 %, 4,2 % ir 13,7 % pacientų, kurie atsitiktinių imčių būdu buvo atrinkti vartoti perampanelį rekomenduojamomis atitinkamai 4 mg, 8 mg ir 12 mg per parą dozėmis, bei 1,4 % pacientų, kurie atsitiktinių imčių būdu buvo atrinkti vartoti placebą. Nepageidaujamos reakcijos, dėl kurių dažniausiai (≥ 1 % visoje perampanelį vartojusių pacientų grupėje ir daugiau nei placebo grupėje) teko nutraukti preparato vartojimą, buvo galvos sukimasis ir mieguistumas.

Kontroliuojamojo III fazės pirminių generalizuotų toninių-kloninių priepuolių klinikinio tyrimo metu preparato vartojimą dėl nepageidaujamos reakcijos turėjo nutraukti 4,9 % pacientų, kurie atsitiktinių imčių būdu buvo atrinkti vartoti 8 mg perampanelio dozę, bei 1,2 % pacientų, kurie atsitiktinių imčių būdu buvo atrinkti vartoti placebą. Nepageidaujama reakcija, dėl kurios dažniausiai (≥ 2 % perampanelio grupėje ir daugiau nei placebo grupėje) teko nutraukti preparato vartojimą, buvo galvos sukimasis.

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje

Toliau pateiktoje lentelėje nepageidaujamos reakcijos, nustatytos remiantis visos Fycompa klinikinių tyrimų saugumo duomenų bazės peržiūra, išvardytos pagal organų sistemų klases ir dažnį.

Nepageidaujamos reakcijos suskirstytos į grupes pagal tokius dažnio apibūdinimus: labai dažni (>1/10), dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10), nedažni (nuo ≥1/1 000 iki <1/100).

Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos pateikiamos mažėjančio sunkumo tvarka.

Organų sistemų klasė

Labai dažni

Dažni

Nedažni

Metabolizmo ir mitybos

 

Sumažėjęs apetitas

 

sutrikimai

 

Padidėjęs apetitas

 

Psichikos sutrikimai

 

Agresija

Mintys apie

 

 

Pyktis

savižudybę

 

 

Nerimas

Bandymas nusižudyti

 

 

Sumišimo būsena

 

Nervų sistemos sutrikimai

Galvos sukimasis

Ataksija

 

 

Mieguistumas

Dizartrija

 

 

 

Lygsvaros sutrikimas

 

 

 

Dirglumas

 

Akių sutrikimai

 

Diplopija

 

 

 

Neryškus matymas

 

Ausų ir labirintų

 

Galvos svaigimas

 

sutrikimai

 

 

 

Virškinimo trakto

 

Pykinimas

 

sutrikimai

 

 

 

Skeleto, raumenų ir

 

Nugaros skausmas

 

jungiamojo audinio

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

Bendrieji sutrikimai

 

Eisenos sutrikimas

 

 

 

Nuovargis

 

Tyrimai

 

Padidėjęs svoris

 

Sužalojimai,

 

Kritimas

 

apsinuodijimai ir

 

 

 

procedūrų komplikacijos

 

 

 

Vaikų populiacija

Remiantis klinikinių tyrimų duomenų baze, į kurią buvo įtraukti 196 paaugliai, gydyti perampaneliu dvigubai akluose dalinių priepuolių ir pirminių generalizuotų toninių-kloninių priepuolių tyrimuose, bendri saugumo duomenys paaugliams buvo panašūs kaip suaugusiesiems, išskyrus agresiją, kuri paaugliams nustatyta dažniau nei suaugusiesiems.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Perampanelio perdozavimo žmonėms klinikinės patirties nepakanka. Pacientui, tyčia perdozavusiam preparato iki galimos 264 mg dozės, pasireiškė psichinės būklės pakitimas, ažitacija ir agresyvus elgesys; šie reiškiniai išnyko be pasekmių. Specialaus priešnuodžio perdozavus perampanelio nėra. Rekomenduojama bendra palaikomoji priežiūra, įskaitant pagrindinių paciento organizmo būklės rodiklių ir klinikinės būklės stebėjimą. Atsižvelgiant į ilgą pusinės eliminacijos laiką, perampanelio sukeliamas poveikis gali būti ilgalaikis. Tikėtina, kad dėl mažo inkstų klirenso specialios intervencijos, pvz., forsuotoji diurezė, dializė arba hemoperfuzija, neduotų naudos.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – antiepilepsiniai vaistai, kiti antiepilepsiniai vaistai, ATC kodas – N03AX22

Veikimo mechanizmas

Perampanelis yra pirmasis tokio veikimo mechanizmo grupės vaistas, selektyvus, nekonkurencinis jonotropinės α-amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazolpropioninės rūgšties (angl. AMPA) gliutamato receptoriaus antagonistas posinapsiniuose neuronuose. Gliutamatas yra pagrindinis sužadinantis neuromediatorius centrinėje nervų sistemoje, svarbus vystantis daugeliui neurologinių sutrikimų, kuriuos sukelia per didelis neuronų sužadinimas. Manoma, kad gliutamatui suaktyvinus AMPA receptorius, sukeliamas greičiausias sužadinamasis sinapsinis perdavimas smegenyse. In vitro tyrimų metu nustatyta, kad perampanelis nekonkuravo su AMPA dėl jungimosi su AMPA receptoriumi, bet perampanelį išstūmė nekonkurenciniai AMPA receptorių antagonistai; tai rodo, kad perampanelis yra nekonkurencinis AMPA receptorių antagonistas. In vitro perampanelis slopino AMPA (bet ne NMDA) sukeltą kalcio koncentracijos ląstelių viduje didėjimą. In vivo perampanelis reikšmingai pailgino priepuolių latenciją taikant AMPA sukeltų priepuolių modelį.

Tikslus perampanelio antiepilepsinio veikimo mechanizmas žmonėms dar nėra visiškai ištirtas.

Farmakodinaminis poveikis

Remiantis apibendrintais 3 veiksmingumo gydant dalinius priepuolius tyrimų duomenimis, buvo atlikta farmakokinetinė-farmakodinaminė (veiksmingumo) analizė. Taip pat buvo buvo atlikta farmakokinetinė-farmakodinaminė (veiksmingumo) analizė, atliekant vieną veiksmingumo gydant pirminius generalizuotus toninius-kloninius priepuolius tyrimą. Abiejose analizėse perampanelio ekspozicija koreliuoja su priepuolių dažnio mažėjimu.

Psichomotorinė veikla

Vienkartinės ir kartotinės 8 mg ir 12 mg dozės trikdė sveikų savanorių psichomotorinę veiklą priklausomai nuo vaisto dozės. Perampanelio poveikis gebėjimui užsiimti sudėtinga veikla, pvz., gebėjimui vairuoti, buvo adityvus arba supraadityvus trikdančiam alkoholio poveikiui. Nustojus vartoti perampanelį, per 2 savaites psichomotorinės veiklos tyrimų rezultatai tapo tokie pat, kaip prieš pradedant vartoti šį preparatą.

Kognityvinės funkcijos

Atliekant tyrimą, kuriame dalyvavo sveiki tiriamieji, skirtą perampanelio poveikiui budrumui ir atminčiai įvertinti taikant standartinį įvertinimų komplektą, tokio perampanelio poveikio po vienkartinių ir kartotinių dozių, siekiančių iki 12 mg per parą, nenustatyta.

Atliekant placebu kontroliuojamą tyrimą, kuriame dalyvavo pacientai paaugliai, vartojant perampanelį reikšmingų kognityvinių funkcijų pokyčių, palyginti su placebu, nenustatyta, vertinant pagal Vaisto poveikio kognityvinėms funkcijoms tyrimo (angl. Cognitive Drug Research, CDR) sistemos bendrąjį kognityvinių funkcijų balą. Atvirosios tęstinės tyrimo fazės metu po 52 savaičių trukmės gydymo perampaneliu reikšmingų bendrojo CDR sistemos balo pokyčių nenustatyta (žr. 5.1 skyrių „Vaikų populiacija“).

Budrumas ir nuotaika

Sveikų tiriamųjų, vartojusių nuo 4 mg iki 12 mg perampanelio per parą, budrumas (sužadinimas) mažėjo priklausomai nuo dozės. Nuotaika blogėjo tik po 12 mg per parą dozės vartojimo; nuotaikų pokyčiai buvo nedideli ir atspindėjo bendrą budrumo mažėjimą. Kartotinės 12 mg per parą perampanelio dozės taip pat didino alkoholio poveikį akylumui ir budrumui bei didino pyktį, sumišimą ir depresiją, vertinant pagal 5 balų Nuotaikos skalę.

Širdies elektrofiziologija

Perampanelis, kasdien vartojant iki 12 mg per parą dozes, neilgino QTc intervalo ir neturėjo nuo dozės priklausomo arba kliniškai svarbaus poveikio QRS trukmei.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Daliniai priepuoliai

Perampanelio veiksmingumas gydant dalinius priepuolius buvo nustatytas atlikus tris 19 savaičių trukmės papildomo gydymo atsitiktinių imčių, dvigubai aklus, placebu kontroliuojamus daugiacentrius tyrimus, kuriuose dalyvavo suaugusieji ir paaugliai. Tiriamiesiems pasireikšdavo daliniai priepuoliai su antrine generalizacija arba be jos ir vienu metu vartojant nuo vieno iki trijų VNE šių priepuolių pakankamai kontroliuoti nepavykdavo. 6 savaičių trukmės pradinio įvertinimo laikotarpiu tiriamiesiems turėjo pasireikšti daugiau kaip penki priepuoliai, o laikotarpis be priepuolių neturėjo viršyti 25 dienų. Šiuose trijuose tyrimuose dalyvavusiems tiriamiesiems vidutinė epilepsijos trukmė buvo maždaug 21,06 metų. Nuo 85,3 % iki 89,1 % pacientų vienu metu vartojo du arba tris VNE ir tuo pat metu jiems buvo arba nebuvo taikoma klajoklio nervo stimuliacija.

Dviejuose tyrimuose (tyrimuose 304 ir 305) buvo lyginamos perampanelio 8 mg ir 12 mg per parą dozės su placebu, o trečiajame tyrime (tyrime 306) buvo lyginamos perampanelio 2 mg, 4 mg ir 8 mg per parą dozės su placebu. Visuose trijuose tyrimuose po 6 savaičių trukmės pradinio įvertinimo fazės, skirtos pradiniam priepuolių dažniui iki atsitiktinių imčių sudarymo įvertinti, tiriamieji buvo atsitiktinių imčių būdu suskirstyti į grupes ir jiems preparato dozė buvo titruojama iki atsitiktiniu būdu parinktos dozės. Visuose trijuose tyrimuose titravimo fazės metu gydymas buvo pradėtas nuo 2 mg per parą dozės ir kas savaitę dozė buvo didinama po 2 mg per parą iki tikslinės dozės. Tiriamieji, kuriems pasireiškė netoleruojamų nepageidaujamų reiškinių, galėjo toliau vartoti tą pačią dozę arba jų dozė galėjo būti sumažinta iki ankstesnės toleruojamos dozės. Visuose trijuose tyrimuose titravimo fazę sekė 13 savaičių trukmės palaikomojo gydymo fazė, kurios metu pacientai turėjo toliau vartoti pastovią perampanelio dozę.

Apibendrinta tiriamųjų, kuriems pasireiškė 50 % atsakas, dalis vartojant placebą buvo 19 %, 4 mg preparato dozę – 29 %, 8 mg – 35 % ir 12 mg – 35 %. Statistiškai reikšmingas poveikis priepuolių dažnio sumažėjimui per 28 dienas (nuo pradinio įvertinimo iki gydymo fazės), lyginant su placebo grupe, nustatytas vartojant 4 mg per parą (tyrimas 306), 8 mg per parą (tyrimai 304, 305 ir 306) bei 12 mg per parą (tyrimai 304 ir 305) perampanelio dozes. Tiriamųjų, kuriems pasireiškė 50 % atsakas, dalis 4 mg, 8 mg ir 12 mg dozes vartojusiose grupėse buvo atitinkamai 23,0 %, 31,5 % ir 30,0 %, vartojant kartu su fermentus sužadinančiais vaistiniais preparatais nuo epilepsijos, ir 33,3 %, 46,5 % bei 50,0 %, kai perampanelis buvo skiriamas kartu su fermentų nesužadinančiais vaistiniais preparatais nuo epilepsijos. Šie tyrimai rodo, kad perampanelio vartojimas kartą per parą nuo 4 mg iki 12 mg dozėmis pagalbiniam gydymui buvo daug veiksmingesnis nei placebo vartojimas šioje populiacijoje.

Placebu kontroliuojamųjų tyrimų duomenys rodo priepuolių kontrolės pagerėjimą, kartą per parą vartojant 4 mg perampanelio dozę ir dar ženklesnį pagerėjimą padidinus dozę iki 8 mg per parą. Didesnio veiksmingumo vartojant 12 mg dozę, palyginti su 8 mg doze, bendroje populiacijoje nenustatyta. 12 mg vartojimo nauda nustatyta kai kuriems pacientams, kurie toleravo 8 mg dozę, ir kai klinikinis atsakas į tą dozę buvo nepakankamas. Kliniškai reikšmingas priepuolių dažnio sumažėjimas lyginant su placebu pasiektas jau antrąją vartojimo savaitę, kai pacientai perėjo prie 4 mg paros dozės.

Klinikinių tyrimų metu per 3 mėnesių trukmės palaikomojo gydymo laikotarpį priepuoliai išnyko 1,7-5,8 % perampanelį vartojusių pacientų ir 0–1,0 % placebą vartojusių pacientų.

Atvirasis tęstinis tyrimas

Devyniasdešimt septyni procentai pacientų, kurie baigė dalyvauti atsitiktinių imčių tyrimuose, kuriuose dalyvavo pacientai, kuriems pasireiškia daliniai priepuoliai, buvo įtraukti į atvirąjį tęstinį tyrimą (n = 1186). Atsitiktinių imčių tyrimuose dalyvavę pacientai per 16 savaičių turėjo pereiti prie

perampanelio vartojimo, po to sekė ilgalaikis palaikomojo gydymo laikotarpis (≥ 1 metų trukmės). Vidutinės paros dozės vidurkis buvo 10,05 mg.

Pirminiai generalizuoti toniniai-kloniniai priepuoliai

Perampanelis kaip papildomo gydymo veiksmingumas buvo nustatytas atlikus daugiacentrį, atsitiktinių imčių, dvigubai aklą, placebu kontroliuojamą tyrimą (tyrimą 332), kuriame dalyvavo 12 metų ir vyresni pacientai, sergantys idiopatine generalizuota epilepsija, kuriems pasireiškia pirminiai generalizuoti toniniai-kloniniai priepuoliai. Tinkamiems tiriamiesiems, vartojantiems pastovią 1-3 VNE dozę, kuriems 8 savaičių trukmės pradinio įvertinimo laikotarpiu pasireiškė

mažiausiai 3 pirminiai generalizuoti toniniai-kloniniai priepuoliai, buvo atsitiktinių imčių būdu skirta vartoti perampanelį arba placebą. Šią populiaciją sudarė 164 pacientai (perampanelis N = 82, placebas N = 82). Pacientams per keturias savaites vaistas buvo titruotas iki tikslinės 8 mg paros dozės arba iki didžiausios toleruojamos dozės, pacientai buvo gydyti dar 13 savaičių taikant paskutinį dozės lygį, pasiektą titravimo laikotarpio pabaigoje. Visas gydymo laikotarpis buvo 17 savaičių. Tiriamasis vaistas buvo skiriamas vartoti kartą per parą.

Tiriamųjų, patiriančių pirminius generalizuotus toninius-kloninius priepuolius, kuriems pasireiškė

50 % atsakas, dalis palaikomojo gydymo laikotarpiu buvo reikšmingai didesnė perampanelį vartojusių pacientų grupėje (58,0 %) nei placebo grupėje (35,8 %), P = 0,0059. Tiriamųjų, kuriems pasireiškė 50 % atsakas, dalis buvo 22,2 %, vartojant kartu su fermentus sužadinančiais vaistiniais preparatais nuo epilepsijos, ir 69,4 %, kai perampanelis buvo skiriamas kartu su fermentų nesužadinančiais vaistiniais preparatais nuo epilepsijos. Perampaneliu gydomų tiriamųjų, vartojančių fermentus sužadinančius vaistinius preparatus nuo epilepsijos, skaičius buvo mažas (n = 9). Procentinio pirminių generalizuotų toninių-kloninių priepuolių dažnio pokyčio mediana per 28 dienas titravimo ir palaikomojo gydymo laikotarpių metu (bendrai), palyginti su laikotarpiu iki atsitiktinių imčių, buvo didesnė vartojant perampanelį (-76,5 %) nei placebą (-38,4 %), P < 0,0001. Per 3 mėnesių trukmės palaikomojo gydymo laikotarpį klinikinių tyrimų metu pirminiai generalizuoti toniniai-kloniniai (PGTK) priepuoliai išnyko 30,9 % (25 iš 81) perampanelį vartojusių pacientų ir 12,3 % (10 iš 81) placebą vartojusių pacientų.

Kiti idiopatinės generalizuotos epilepsijos priepuolių potipiai

Perampanelio veiksmingumas ir saugumas pacientams, kuriems pasireiškia miokloniniai priepuoliai, neištirti. Turimų duomenų nepakanka, kad būtų galima daryti išvadas.

Perampanelio veiksmingumas gydant mažuosius epilepsijos priepuolius nenustatytas.

Tyrimo 332 metu pacientams, kuriems pasireikšdavo PGTK priepuoliai ir tuo pat metu miokloniniai priepuoliai, priepuoliai išnyko 16,7 % (4 iš 24) pacientų, vartojusių perampanelį, palyginti su

13,0 % (3 iš 23) pacientų, vartojusių placebą. Pacientams, kuriems tuo pat metu pasireikšdavo mažieji priepuoliai, priepuoliai išnyko 22,2 % (6 iš 27) pacientų, vartojusių perampanelį, palyginti su

12,1 % (4 iš 33) pacientų, vartojusių placebą. Visų priepuolių išnykimas pasiektas 23,5 % (19 iš 81) perampaneliu gydomų pacientų, palyginti su 4,9 % (4 iš 81) placebą vartojusių pacientų.

Atviroji tęstinė tyrimo fazė

Iš 140 tiriamųjų, kurie baigė dalyvauti tyrime 332, 114 tiriamųjų (81,4 %) buvo įtraukti į tęstinę tyrimo fazę. Atsitiktinių imčių tyrime dalyvavę pacientai per 6 savaites turėjo pereiti prie perampanelio vartojimo, po to sekė ilgalaikis palaikomojo gydymo laikotarpis (≥ 1 metų trukmės). Tęstinės fazės metu 73,7 % tiriamųjų kasdien vartojo modalinę didesnę nei 4-8 mg perampanelio paros dozę, 16,7 % tiriamųjų kasdien vartojo modalinę didesnę nei 8-12 mg paros dozę. Tęstinės fazės metu po 1 metų gydymo 65,9 % tiriamųjų nustatytas PGTK priepuolių dažnio sumažėjimas mažiausiai 50 % (palyginti su pradiniu priepuolių dažniu iki perampanelio vartojimo). Šie duomenys atitinka priepuolių dažnio procentinio pokyčio duomenis ir parodė, kad tiriamųjų, patiriančių PGTK priepuolius, kuriems pasireiškė 50 % atsakas, dalis paprastai buvo pastovi visą laiką nuo maždaug

26 savaitės iki 2-ųjų metų pabaigos. Panašūs rezultatai gauti, kai buvo vertinami visi priepuoliai ir mažieji, palyginti su miokloniniais priepuoliais, laikui bėgant.

Perėjimas prie monoterapijos

Atliekant retrospektyvų klinikinės praktikos tyrimą, 51 epilepsija sergantis pacientas, kuriam buvo skirtas papildomas gydymas perampaneliu, perėjo prie gydymo vien perampaneliu. Daugumai šių pacientų anksčiau buvo pasireiškę daliniai priepuoliai. 14 iš šių pacientų (27 %) per artimiausius mėnesius vėl grįžo prie papildomo gydymo. Trisdešimt keturių (34) pacientų būklė buvo stebima bent 6 mėnesius, ir 24 iš šių pacientų (71 %) toliau buvo skiriamas gydymas vien perampaneliu bent

6 mėnesius. Dešimties (10) pacientų būklė buvo stebima bent 18 mėnesių, ir 3 iš šių pacientų (30 %) toliau buvo skiriamas gydymas vien perampaneliu bent 18 mėnesių.

Vaikų populiacija

Europos vaistų agentūra atidėjo įpareigojimą pateikti Fycompa tyrimų su vienu ar daugiau vaikų populiacijos pogrupių duomenis sergant gydymui rezistentiška epilepsija (su lokalizacija ir amžiumi susijusiais epilepsijos sindromais) (vartojimo paaugliams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

Trijuose pagrindiniuose dvigubai akluose placebu kontroliuojamuosiuose III fazės tyrimuose dalyvavo 143 paaugliai nuo 12 iki 18 metų. Šių paauglių rezultatai buvo panašūs į suaugusiųjų populiacijos.

Tyrime 332 dalyvavo 22 paaugliai nuo 12 iki 18 metų. Šių paauglių rezultatai buvo panašūs į suaugusiųjų populiacijos.

Buvo atliktas 19 savaičių trukmės, atsitiktinių imčių, dvigubai aklas, placebu kontroliuojamas tyrimas su atvirąja tęstine tyrimo faze (tyrimas 235), siekiant įvertinti trumpalaikį Fycompa kaip papildomo gydymo (8-12 mg kartą per parą tikslinės dozės intervalo) poveikį kognityvinėms funkcijoms. Tyrime dalyvavo 133 (Fycompa grupėje n = 85, placebo grupėje n = 48) pacientai paaugliai nuo 12 iki mažiau kaip 18 metų, kuriems pasireikšdavo nepakankamai kontroliuojami daliniai priepuoliai. Kognityvinės funkcijos buvo vertinamos pagal Vaisto poveikio kognityvinėms funkcijoms tyrimo (angl. Cognitive Drug Research, CDR) sistemos bendrąjį kognityvinių funkcijų t-balą, kuris yra sudėtinis balas, gautas iš 5 tirtų sričių: dėmesio stiprumas, dėmesio išlaikymas, epizodinės antrinės atminties kokybė, darbinės atminties kokybė ir atminties greitis. Vidutinis pokytis (SN) nuo pradinio įvertinimo iki dvigubai aklo gydymo pabaigos (po 19 savaičių) pagal CDR sistemos bendrąjį kognityvinių funkcijų t-balą buvo 1,1 (7,14) placebo grupėje ir (minus) –1,0 (8,86) perampanelio grupėje, o mažiausiųjų kvadratų (MK) vidurkių skirtumas tarp gydymo grupių (95 % PI) = (minus) -2,2 (-5,2, 0,8). Statistiškai reikšmingo skirtumo tarp gydymo grupių nebuvo (p = 0,145). Pradinio įvertinimo metu CDR sistemos bendrieji kognityvinių funkcijų t-balai placebo ir perampanelio vartojusiųjų grupėse buvo atitinkamai 41,2 (10,7) ir 40,8 (13,0). Perampanelį atvirosios tęstinės tyrimo fazės metu vartojusiems pacientams (n = 112) vidutinis pokytis (SN) nuo pradinio įvertinimo iki atvirojo gydymo pabaigos (po 52 savaičių) pagal CDR sistemos bendrąjį kognityvinių funkcijų t-balą buvo (minus) -1,0 (9,91). Jis nebuvo statistiškai reikšmingas (p = 0,96). Praėjus ne daugiau kaip 52 gydymo perampaneliu savaitėms (n = 114), poveikio kaulų augimui nenustatyta. Praėjus ne daugiau kaip

104 gydymo savaitėms (n = 114), poveikio kūno svoriui, ūgiui ir lytiniam vystymuisi nenustatyta.

5.2Farmakokinetinės savybės

Perampanelio farmakokinetika ištirta sveikiems suaugusiems tiriamiesiems (nuo 18 iki 79 metų amžiaus), suaugusiesiems ir paaugliams, kuriems pasireiškia daliniai priepuoliai ir pirminiai generalizuoti toniniai-kloniniai priepuoliai, Parkinsono liga sergantiems suaugusiesiems, diabetine neuropatija sergantiems suaugusiesiems, išsėtine skleroze sergantiems suaugusiesiems ir tiriamiesiems, kuriems yra kepenų veiklos sutrikimas.

Absorbcija

Išgertas perampanelis greitai absorbuojamas, pirmojo prasiskverbimo per kepenis metu (first-pass) žymesnio metabolizmo požymių nėra. Vartojant perampanelio tabletes su labai riebiu maistu, poveikio didžiausiai perampanelio ekspozicijai plazmoje (Cmax) arba bendrai ekspozicijai (AUC0-inf) nenustatyta. Tmax pasiekiamas maždaug 1 valanda vėliau nei vartojant nevalgius.

Pasiskirstymas

In vitro tyrimų duomenys parodė, kad maždaug 95 % perampanelio jungiasi su plazmos baltymais.

In vitro tyrimai rodo, kad perampanelis nėra organinių anijonų pernašos polipeptidų (OATP) 1B1 ir 1B3, organinių anijonų nešiklių (OAT) 1, 2, 3 ir 4, organinių katijonų nešiklių (OCT) 1, 2 ir 3 bei efliukso nešiklių P glikoproteino ir atsparumo krūties vėžiui baltymo (BCRP) substratas arba stiprus inhibitorius.

Biotransformacija

Perampanelis plačiai metabolizuojamas pirminės oksidacijos ir tolesnio gliukuronidinimo būdu. Remiantis klinikinio tyrimo, kurio metu sveikiems tiriamiesiems buvo skiriamas radioaktyviu izotopu žymėtas perampanelis, rezultatais, kuriuos patvirtina in vitro tyrimai, atlikti naudojant rekombinantinius žmogaus CYP ir žmogaus kepenų mikrosomas, perampanelio metabolizmą daugiausia sąlygoja CYP3A.

Po radioaktyviu izotopu žymėto perampanelio vartojimo plazmoje perampanelio metabolitų aptikti tik pėdsakai.

Eliminacija

8 sveikiems suaugusiesiems arba senyvo amžiaus tiriamiesiems pavartojus radioaktyviu izotopu žymėto perampanelio dozę, maždaug 30 % pašalinto radioaktyvumo aptikta šlapime ir 70 % – išmatose. Šlapime ir išmatose pašalintą radioaktyvumą daugiausia sudarė oksiduotųjų ir konjuguotųjų metabolitų mišinys. Apibendrinti 19 pirmosios fazės tyrimų populiacijos farmakokinetikos analizės duomenys rodo, kad vidutinis perampanelio t1/2 buvo 105 valandos. Vartojant kartu su stipriu CYP3A induktoriumi karbamazepinu, vidutinis t1/2 buvo 25 valandos.

Tiesinis / netiesinis pobūdis

Sveikiems tiriamiesiems perampanelio koncentracija plazmoje didėjo tiesiogiai proporcingai vartotoms 2–12 mg dozėms. Placebu kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų metu atlikus iki 12 mg perampanelio per parą vartojančių pacientų, kuriems pasireiškia daliniai priepuoliai, ir iki 8 mg perampanelio per parą vartojančių pacientų, kuriems pasireiškia pirminiai generalizuoti toniniai- kloniniai priepuoliai, populiacijos farmakokinetikos analizę, nustatytas tiesinis santykis tarp dozės ir perampanelio koncentracijos plazmoje.

Tam tikros populiacijos

Sutrikusi kepenų veikla

Buvo palyginta perampanelio farmakokinetika po vienkartinės 1 mg dozės 12 tiriamųjų, kuriems nustatytas nesunkus arba vidutinio sunkumo kepenų veiklos sutrikimas (atitinkamai A ir B Child- Pugh klasės), ir 12 demografiniu požiūriu atitinkančių sveikų tiriamųjų. Vidutinis tariamas neprisijungusio perampanelio klirensas tiriamiesiems, kuriems nustatytas nesunkus sutrikimas, buvo 188 ml/min., lyginant su 338 ml/min. klirensu atitinkamoje kontrolinėje grupėje, o tiriamiesiems, kuriems nustatytas vidutinio sunkumo sutrikimas, – 120 ml/min. ir 392 ml/min. atitinkamoje kontrolinėje grupėje. t1/2 rodiklis buvo didesnis tiriamiesiems, kuriems nustatytas nesunkus sutrikimas (306 val. ir 125 val.) bei vidutinio sunkumo sutrikimas (295 val. ir 139 val.), nei atitinkantiems sveikiems tiriamiesiems.

Sutrikusi inkstų veikla

Oficialių perampanelio farmakokinetikos pacientams, kuriems nustatytas inkstų veiklos sutrikimas, tyrimų neatlikta. Beveik visas perampanelis pašalinamas metabolizmo metu, po to metabolitai greitai eliminuojami; plazmoje perampanelio metabolitų aptinkami tik pėdsakai. Placebu kontroliuojamųjų

klinikinių tyrimų metu atlikus iki 12 mg perampanelio per parą vartojančių pacientų, kuriems pasireiškia daliniai priepuoliai ir kurių kreatino klirensas buvo nuo 39 iki 160 ml/min., populiacijos farmakokinetikos analizę, nustatyta, kad kreatino klirensas neturėjo įtakos perampanelio klirensui. Placebu kontroliuojamojo klinikinio tyrimo metu atlikus iki 8 mg perampanelio per parą vartojančių pacientų, kuriems pasireiškia pirminiai generalizuoti toniniai-kloniniai priepuoliai, populiacijos farmakokinetikos analizę, nustatyta, kad pradinis kreatino klirensas neturėjo įtakos perampanelio klirensui.

Lytis

Placebu kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų metu atlikus iki 12 mg perampanelio per parą vartojančių pacientų, kuriems pasireiškia daliniai priepuoliai, ir iki 8 mg perampanelio per parą vartojančių pacientų, kuriems pasireiškia pirminiai generalizuoti toniniai-kloniniai priepuoliai, populiacijos farmakokinetikos analizę, nustatyta, kad moterims perampanelio klirensas (0,54 l/val.) buvo 18 % mažesnis nei vyrams (0,66 l/val.).

Senyvi pacientai (65 metų ir vyresni)

Placebu kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų metu atlikus iki 8 arba 12 mg perampanelio per parą vartojančių pacientų, kuriems pasireiškia daliniai priepuoliai (12–74 metų amžiaus intervalas) ir pirminiai generalizuoti toniniai-kloniniai priepuoliai (12–58 metų amžiaus intervalas), populiacijos farmakokinetikos analizę, reikšmingos amžiaus įtakos perampanelio klirensui nenustatyta. Manoma, kad senyviems pacientams dozės koreguoti nereikia (žr. 4.2 skyrių).

Vaikų populiacija

Apibendrinta II ir III fazės klinikinių tyrimų paauglių populiacijos farmakokinetikos analizė didelių skirtumų tarp šios populiacijos ir visos populiacijos neparodė.

Vaistų sąveikos tyrimai

Vaistų sąveikos įvertinimas in vitro

Vaistus metabolizuojančių fermentų slopinimas

Žmogaus kepenų mikrosomose tiriant poveikį pagrindiniams kepenų CYP ir UGT fermentams nustatyta, kad perampaneliui (30 µmol/l) būdingas silpnas slopinamasis poveikis CYP2C8 ir UGT1A9.

Vaistus metabolizuojančių fermentų sužadinimas

Tiriant poveikį pagrindiniams kepenų CYP ir UGT fermentams kultivuotuose žmogaus hepatocituose nustatyta, kad perampanelis silpnai sužadino CYP2B6 (30 µmol/l) ir CYP3A4/5 (≥ 3 µmol/l), palyginus su taip veikiančiomis kontrolinėmis medžiagomis (įskaitant fenobarbitalį, rifampiciną).

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Klinikinių tyrimų metu nepastebėtos nepageidaujamos reakcijos, kurių pasireiškė gyvūnams esant panašiai į klinikinę ekspozicijai ir kurios gali turėti klinikinės reikšmės, yra išvardytos toliau.

Žiurkių vaisingumo tyrimų metu duodant patelėms didžiausias toleruojamas dozes (30 mg/kg kūno svorio), nustatytas pailgėjęs ir nereguliarus rujos ciklas, tačiau šie pokyčiai neturėjo įtakos vaisingumui ir ankstyvajam embrionų vystymuisi. Poveikio patinų vaisingumui nenustatyta.

Preparato išsiskyrimas į patelių pieną buvo vertinamas žiurkėms praėjus 10 dienų po jauniklių atsivedimo. Didžiausia koncentracija piene nustatyta praėjus 1 valandai, ji 3,65 karto viršijo preparato koncentraciją plazmoje.

Su žiurkėmis atlikus toksinio poveikio prenataliniam ir postnataliniam vystymuisi tyrimus, nustatytas nenormalus atsivedimas ir laktacija duodant patelėms toksines dozes, taip pat padaugėjo negyvų jauniklių atsivedimo atvejų jų palikuonims. Poveikio jauniklių elgsenos ir reprodukciniam vystymuisi

nenustatyta, tačiau tam tikra fizinė raida buvo uždelsta, tikriausiai tai lėmė farmakologinis perampanelio poveikis CNS. Prasiskverbimas pro placentą buvo santykinai mažas; vaisiuje aptikta 0,09 % vartotos dozės arba mažiau.

Ikiklinikinių tyrimų duomenys perampanelio genotoksiškumo ir galimo kancerogeniškumo nerodo. Duodant žiurkėms ir beždžionėms maksimalias toleruojamas dozes, nustatyti farmakologinio poveikio CNS klinikiniai požymiai ir tyrimo pabaigoje sumažėjęs kūno svoris. Klinikinės patologijos arba histopatologijos pokyčių, tiesiogiai susijusių su perampanelio vartojimu, nenustatyta.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Fycompa 2 mg, 4 mg plėvele dengtos tabletės

Tabletės branduolys

Laktozė monohidratas

Mažai pakeista hidroksipropilceliuliozė

Povidonas K-29/32

Magnio stearatas (E470b)

Fycompa 6 mg, 8 mg, 10 mg, 12 mg plėvele dengtos tabletės

Tabletės branduolys

Laktozė monohidratas

Mažai pakeista hidroksipropilceliuliozė

Povidonas K-29/32

Mikrokristalinė celiuliozė

Magnio stearatas (E470b)

Fycompa 2 mg plėvele dengtos tabletės

Tabletę dengianti plėvelė

Hipromeliozė 2910

Talkas

Makrogolis 8000

Titano dioksidas (E171)

Geltonasis geležies oksidas (E172)

Raudonasis geležies oksidas (E172)

Fycompa 4 mg plėvele dengtos tabletės

Tabletę dengianti plėvelė

Hipromeliozė 2910

Talkas

Makrogolis 8000

Titano dioksidas (E171)

Raudonasis geležies oksidas (E172)

Fycompa 6 mg plėvele dengtos tabletės

Tabletę dengianti plėvelė

Hipromeliozė 2910

Talkas

Makrogolis 8000

Titano dioksidas (E171)

Raudonasis geležies oksidas (E172)

Fycompa 8 mg plėvele dengtos tabletės

Tabletę dengianti plėvelė

Hipromeliozė 2910

Talkas

Makrogolis 8000

Titano dioksidas (E171)

Raudonasis geležies oksidas (E172)

Juodasis geležies oksidas (E172)

Fycompa 10 mg plėvele dengtos tabletės

Tabletę dengianti plėvelė Hipromeliozė 2910 Talkas

Makrogolis 8000 Titano dioksidas (E171)

Geltonasis geležies oksidas (E172)

FD ir C mėlynasis Nr. 2 indigokarmino aliuminio kraplakas (E132)

Fycompa 12 mg plėvele dengtos tabletės

Tabletę dengianti plėvelė Hipromeliozė 2910 Talkas

Makrogolis 8000 Titano dioksidas (E171)

FD ir C mėlynasis Nr. 2 indigokarmino aliuminio kraplakas (E132)

6.2Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3Tinkamumo laikas

5 metai

6.4Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

PVC/aliuminio lizdinės plokštelės

Fycompa 2 mg plėvele dengtos tabletės

2 mg – 7 tablečių pakuotė, skirta tik pirmajai gydymo savaitei, 28 ir 98 tablečių pakuotės.

Fycompa 4 mg plėvele dengtos tabletės 4 mg – 7, 28, 84 ir 98 tablečių pakuotės

Fycompa 6 mg plėvele dengtos tabletės 6 mg – 7, 28, 84 ir 98 tablečių pakuotės

Fycompa 8 mg plėvele dengtos tabletės 8 mg – 7, 28, 84 ir 98 tablečių pakuotės

Fycompa 10 mg plėvele dengtos tabletės 10 mg – 7, 28, 84 ir 98 tablečių pakuotės

Fycompa 12 mg plėvele dengtos tabletės 12 mg – 7, 28, 84 ir 98 tablečių pakuotės

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7.REGISTRUOTOJAS

Eisai Europe Limited

European Knowledge Centre

Mosquito Way

Hatfield

Hertfordshire

AL10 9SN

Jungtinė Karalystė

Tel. +44 (0)208 600 1400

Faksas +44 (0)208 600 1401

El. paštas EUmedinfo@eisai.net

8.REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/12/776/001-023

9.REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 2012 m. liepos 23 d.

Paskutinio perregistravimo data 2017 m. balandžio 6 d.

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

{MMMM mm}

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu/.

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Fycompa 0,5 mg/ml geriamoji suspensija

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekviename geriamosios suspensijos ml yra 0,5 mg perampanelio

Kiekviename 340 ml buteliuke yra 170 mg perampanelio

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas:

Kiekviename geriamosios suspensijos ml yra 175 mg sorbitolio (E420).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Geriamoji suspensija

Balta arba balkšva suspensija

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Fycompa skirtas epilepsija sergantiems suaugusiems ir paaugliams pacientams nuo 12 metų, kuriems pasireiškia daliniai priepuoliai su antrine generalizacija arba be jos, papildomai gydyti.

Fycompa skirtas idiopatine generalizuota epilepsija sergantiems suaugusiems ir paaugliams pacientams nuo 12 metų, kuriems pasireiškia pirminiai generalizuoti toniniai-kloniniai priepuoliai, papildomai gydyti (žr. 5.1 skyrių).

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Fycompa reikia titruoti atsižvelgiant į individualų paciento atsaką, kad būtų pasiekta optimali veiksmingumo ir toleravimo pusiausvyra.

Perampanelio suspensiją reikia gerti kartą per parą einant miegoti.

Vaistinį preparatą galima vartoti su maistu arba nevalgius, tačiau pageidautina vartoti visada taip pat. Vietoj tabletės pradėti vartoti suspensiją ir atvirkščiai reikia atsargiai (žr. 5.2 skyrių).

Daliniai priepuoliai

Nustatyta, kad nuo 4 mg iki 12 mg per parą dozėmis vartojamas perampanelis veiksmingai gydo dalinius priepuolius.

Gydymą Fycompa reikia pradėti nuo 2 mg per parą dozės (4 ml per parą). Atsižvelgiant į klinikinį atsaką ir toleravimą, šią dozę galima didinti po 2 mg (4 ml) (kas savaitę arba kas 2 savaites, pagal toliau aprašytas atžvalgas į pusinės eliminacijos laiką) iki palaikomosios nuo 4 mg per parą (8 ml per parą) iki 8 mg per parą (16 ml per parą) dozės. Atsižvelgiant į individualų klinikinį atsaką ir toleravimą vartojant 8 mg paros dozę (16 ml per parą), šią dozę galima didinti po 2 mg per parą (4 ml per parą) iki 12 mg paros dozės (24 ml per parą). Pacientams, kurie kartu vartoja vaistinius preparatus, netrumpinančius perampanelio pusinės eliminacijos laiko (žr. 4.5 skyrių), dozė turi būti titruojama su ne mažiau kaip 2 savaičių pertrauka. Pacientams, kurie kartu vartoja vaistinius preparatus,

trumpinančius perampanelio pusinės eliminacijos laiką (žr. 4.5 skyrių), dozė turi būti titruojama su ne mažiau kaip 1 savaitės pertrauka.

Pirminiai generalizuoti toniniai-kloniniai priepuoliai

Nustatyta, kad iki 8 mg per parą vartojamas perampanelis veiksmingai gydo pirminius generalizuotus toninius-kloninius priepuolius.

Gydymą Fycompa reikia pradėti 2 mg per parą doze (4 ml per parą). Atsižvelgiant į klinikinį atsaką ir toleravimą, šią dozę galima didinti po 2 mg (4 ml) (kas savaitę arba kas 2 savaites, pagal toliau aprašytas atžvalgas į pusinės eliminacijos laiką) iki palaikomosios ne didesnės kaip 8 mg per parą dozės (16 ml per parą). Atsižvelgiant į individualų klinikinį atsaką ir toleravimą vartojant 8 mg paros dozę (16 ml per parą), šią dozę galima didinti iki 12 mg paros dozės (24 ml per parą), kuri gali būti veiksminga kai kuriems pacientams (žr. 4.4 skyrių). Pacientams, kurie kartu vartoja vaistinius preparatus, netrumpinančius perampanelio pusinės eliminacijos laiko (žr. 4.5 skyrių), dozė turi būti titruojama su ne mažiau kaip 2 savaičių pertrauka. Pacientams, kurie kartu vartoja vaistinius preparatus, trumpinančius perampanelio pusinės eliminacijos laiką (žr. 4.5 skyrių), dozė turi būti titruojama su ne mažiau kaip 1 savaitės pertrauka.

Vartojimo nutraukimas

Rekomenduojama vartojimą nutraukti pamažu, kad būtų sumažinta priepuolių atsinaujinimo galimybė. Tačiau dėl ilgo pusinės eliminacijos laiko ir todėl lėto koncentracijos plazmoje mažėjimo perampanelio vartojimą galima nutraukti staiga, jei tai neabejotinai būtina.

Praleistos dozės

Viena praleista dozė: kadangi perampanelio pusinės eliminacijos laikas yra ilgas, pacientas turi palaukti ir vartoti kitą dozę, kaip numatyta.

Pamiršus pavartoti daugiau kaip 1 dozę nepertraukiamą laikotarpį, trumpesnį nei 5 pusinės eliminacijos laikotarpiai (3 savaites pacientams, nevartojantiems perampanelio metabolizmą skatinančių vaistų nuo epilepsijos (VNE), 1 savaitę pacientams, vartojantiems perampanelio metabolizmą skatinančius VNE (žr. 4.5 skyrių)), reikia apsvarstyti galimybę atnaujinti gydymą nuo paskutinės dozės lygio.

Jei pacientas buvo nutraukęs perampanelio vartojimą nepertraukiamą laikotarpį, ilgesnį nei 5 pusinės eliminacijos laikotarpiai, rekomenduojama vadovautis pirmiau pateiktomis pradinio dozavimo rekomendacijomis.

Senyvi pacientai (65 metų ir vyresni)

Epilepsijos gydymo Fycompa klinikiniuose tyrimuose dalyvavo nepakankamas 65 metų ir vyresnių tiriamųjų skaičius, kad būtų galima nustatyti, ar jų atsakas skiriasi nuo jaunesnių tiriamųjų. 905 perampaneliu gydytų senyvo amžiaus tiriamųjų saugumo informacijos analizė (dvigubai akluose tyrimuose, atliktuose ne epilepsijos indikacijoms) su amžiumi susijusių saugumo duomenų skirtumų neparodė. Rezultatai rodo, kad, nesant su amžiumi susijusių perampanelio ekspozicijos skirtumų, dozės senyviems pacientams koreguoti nereikia. Senyviems pacientams perampanelį reikia vartoti atsargiai, atsižvelgiant į galimą vaistų sąveiką kelis vaistus vartojantiems pacientams (žr. 4.4 skyrių).

Sutrikusi inkstų veikla

Pacientams, kuriems nustatytas nesunkus inkstų veiklos sutrikimas, dozės koreguoti nereikia. Pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo arba sunkus inkstų veiklos sutrikimas, ir pacientams, kuriems atliekama hemodializė, preparato vartoti nerekomenduojama.

Sutrikusi kepenų veikla

Didinant dozę pacientams, kuriems yra nesunkus ir vidutinio sunkumo kepenų veiklos sutrikimas, reikia remtis klinikiniu atsaku ir toleravimu. Pacientams, kuriems yra nesunkus arba vidutinio sunkumo kepenų veiklos sutrikimas, gydymą galima pradėti nuo 2 mg dozės (4 ml). Dozę pacientams reikia didinti po 2 mg (4 ml) ne dažniau nei kas 2 savaites, remiantis toleravimu ir veiksmingumu.

Pacientams, kuriems yra nesunkus ir vidutinio sunkumo kepenų veiklos sutrikimas, perampanelio dozė neturi viršyti 8 mg.

Pacientams, kuriems yra sunkus kepenų veiklos sutrikimas, vartoti nerekomenduojama.

Vaikų populiacija

Perampanelio saugumas ir veiksmingumas jaunesniems nei 12 metų vaikams dar neištirti. Duomenų nėra.

Vartojimo metodas

Fycompa skirtas vartoti per burną.

Ruošimas: vaistinio preparato dėžutėje tiekiamą įstumiamąjį buteliuko adapterį prieš naudojant reikia tvirtai įkišti į buteliuko kaklelį ir palikti tol, kol buteliukas bus naudojamas. Reikia įkišti geriamąjį švirkštą į įstumiamąjį buteliuko adapterį ir iš apversto buteliuko įtraukti dozę. Po kiekvieno naudojimo reikia uždengti dangtelį. Įkišus įstumiamąjį buteliuko adapterį, dangtelis tinkamai užsifiksuoja.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Mintys apie savižudybę

Pacientams, kurie esant įvairioms indikacijoms buvo gydomi vaistiniais preparatais nuo epilepsijos, pasireiškė minčių apie savižudybę ir bandymų nusižudyti. Atsitiktinių imčių, placebu kontroliuojamų vaistų nuo epilepsijos klinikinių tyrimų metaanalizės duomenys taip pat parodė šiek tiek padidėjusią minčių apie savižudybę ir bandymo nusižudyti riziką. Šios rizikos mechanizmas nežinomas; remiantis turimais duomenimis, neatmetama padidėjusios su perampanelio vartojimu susijusios rizikos galimybė.

Todėl reikia stebėti, ar pacientams nepasireiškia minčių apie savižudybę ir bandymo nusižudyti požymių, ir apsvarstyti atitinkamo gydymo būtinybę. Pacientams (ir pacientų globėjams) reikia patarti, atsiradus minčių apie savižudybę ir bandymų nusižudyti požymių, kreiptis medicininės pagalbos.

Nervų sistemos sutrikimai

Perampanelis gali sukelti galvos sukimąsi ir mieguistumą, todėl gali veikti gebėjimą vairuoti arba valdyti mechanizmus (žr. 4.7 skyrių).

Geriamieji kontraceptikai

12 mg per parą vartojama Fycompa dozė gali sumažinti hormoninių kontraceptikų, kurių sudėtyje yra progestogenų, veiksmingumą, todėl vartojant Fycompa rekomenduojama naudoti papildomus nehormoninius kontracepcijos metodus (žr. 4.5 skyrių).

Kritimas

Yra padidėjusi kritimo rizika, ypač senyviems pacientams; priežastis nėra aiški.

Agresija

Perampaneliu gydomiems pacientams nustatyti agresyvaus ir priešiško elgesio atvejai. Klinikinių tyrimų metu perampaneliu gydomiems pacientams agresija, pyktis ir dirglumas dažniau buvo nustatyti

vartojant didesnes dozes. Didžioji dalis nustatytų reiškinių buvo lengvi ar vidutinio sunkumo ir pacientams praėjo savaime arba pakoregavus dozę. Tačiau kai kuriems pacientams (< 1 % atvejų perampanelio klinikinių tyrimų metu) pasireiškė minčių apie kenkimą kitiems, nustatyta fizinio pasikėsinimo ar grasinamo elgesio apraiškų. Pacientams ir globėjams reikia patarti, pastebėjus reikšmingų nuotaikos ar elgsenos pokyčių, nedelsiant įspėti sveikatos priežiūros specialistą. Pasireiškus tokiems simptomams, perampanelio dozę reikia sumažinti, o jei simptomai yra stiprūs, gydymą reikia nedelsiant nutraukti.

Piktnaudžiavimo galimybė

Reikia imtis atsargumo priemonių gydant pacientus, kurie yra piktnaudžiavę vaistiniais preparatais, ir stebėti, ar neatsirado piktnaudžiavimo perampaneliu simptomų.

Kartu vartojami CYP3A sužadinantys vaistiniai preparatai nuo epilepsijos

Papildomai fiksuotomis dozėmis paskyrus perampanelį, atsakas buvo mažesnis pacientams, kartu vartojusiems CYP3A fermentus sužadinančius vaistinius preparatus nuo epilepsijos (karbamazepiną, fenitoiną, okskarbazepiną), nei pacientams, kartu vartojusiems fermentų nesužadinančius vaistinius preparatus nuo epilepsijos. Reikia stebėti paciento atsaką, kai pacientas pereina nuo vartojimo kartu su fermentų nesužadinančiais vaistiniais preparatais nuo epilepsijos prie vartojimo kartu su fermentus sužadinančiais vaistiniais preparatais nuo epilepsijos ir atvirkščiai. Atsižvelgiant į individualų klinikinį atsaką ir toleravimą, dozę galima didinti arba mažinti po 2 mg (žr. 4.2 skyrių).

Kartu vartojami citochromą P450 sužadinantys arba slopinantys vaistiniai preparatai (ne nuo epilepsijos)

Papildomai paskiriant citochromo P450 induktorius ar inhibitorius arba nurodant nutraukti jų vartojimą, reikia atidžiai stebėti paciento preparato toleravimą ir klinikinį atsaką, nes gali sumažėti ar padidėti perampanelio koncentracija plazmoje; gali reikėti atitinkamai koreguoti perampanelio dozę.

Sorbitolis

Fycompa sudėtyje yra sorbitolio (E420), todėl šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – fruktozės netoleravimas.

Vartoti Fycompa geriamąją suspensiją kartu su kitais vaistais nuo epilepsijos, kurių sudėtyje yra sorbitolio, reikia atsargiai, nes kartu vartojant daugiau kaip 1 gramą sorbitolio gali pakisti kai kurių vaistų absorbcija.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Fycompa nėra laikomas stipriu citochromo P450 arba UGT fermentų induktoriumi arba inhibitoriumi (žr. 5.2 skyrių).

Geriamieji kontraceptikai

Sveikoms moterims vartojant 12 mg dozę (bet ne 4 mg arba 8 mg per parą) 21 dieną kartu su sudėtiniu geriamuoju kontraceptiku, nustatyta, kad Fycompa sumažino levonorgestrelio ekspoziciją (vidutinės Cmax ir AUC vertės sumažėjo po 40 %). Etinilestradiolio AUC vertėms 12 mg Fycompa dozė įtakos neturėjo, o Cmax sumažėjo 18 %. Todėl reikia atsižvelgti į geriamųjų kontraceptikų, kurių sudėtyje yra progestogenų, veiksmingumo sumažėjimo galimybę Fycompa 12 mg per parą dozę turinčioms vartoti moterims, ir joms reikia naudoti papildomą patikimą kontracepcijos metodą (gimdos spiralę (IUS), prezervatyvą) (žr. 4.4 skyrių).

Fycompa sąveika su kitais vaistiniais preparatais nuo epilepsijos

Galima Fycompa (iki 12 mg kartą per parą dozės) sąveika su kitais vaistais nuo epilepsijos (VNE) buvo tiriama klinikinių tyrimų metu ir vertinama atlikus apibendrintą keturių III fazės tyrimų, kuriuose dalyvavo pacientai, kuriems pasireiškia daliniai priepuoliai, ir pirminių generalizuotų toninių-kloninių priepuolių populiacijos farmakokinetikos duomenų analizę. Šios sąveikos poveikis esant vidutinei pusiausvyrinei koncentracijai apibendrintas toliau pateiktoje lentelėje.

Kartu vartojami

VNE poveikis Fycompa

Fycompa poveikis VNE

VNE

koncentracijai

koncentracijai

Karbamazepinas

Sumažėja 2,75 karto

Sumažėja < 10 %

Klobazamas

Neveikia

Sumažėja < 10 %

Klonazepamas

Neveikia

Neveikia

Lamotriginas

Neveikia

Sumažėja < 10 %

Levetiracetamas

Neveikia

Neveikia

Okskarbazepinas

Sumažėja 1,9 karto

Padidėja 35 % 1)

Fenobarbitalis

Neveikia

Neveikia

Fenitoinas

Sumažėja 1,7 karto

Neveikia

Topiramatas

Sumažėja 19 %

Neveikia

Valpro rūgštis

Neveikia

Sumažėja < 10 %

Zonisamidas

Neveikia

Neveikia

1)Veiklusis metabolitas monohidroksikarbazepinas netirtas.

Nustatyta, kad kai kurie vaistai nuo epilepsijos, kurie yra CYP450 3A fermento induktoriai (karbamazepinas, fenitoinas, okskarbazepinas), didina perampanelio klirensą ir kartu mažina perampanelio koncentraciją plazmoje. Tikėtina, kad nutraukus kartu vartojamo CYP450 3A fermento induktoriaus vartojimą, priešingai, padidės perampanelio koncentracija plazmoje ir gali reikėti sumažinti dozę.

Atliekant tyrimą, kuriame dalyvavo sveiki tiriamieji, žinomas stiprus fermentų induktorius karbamazepinas sumažino perampanelio koncentraciją dviem trečdaliais.

Panašus rezultatas gautas, placebu kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų metu atlikus iki 12 mg perampanelio per parą vartojančių pacientų, kuriems pasireiškia daliniai priepuoliai, ir iki 8 mg perampanelio per parą vartojančių pacientų, kuriems pasireiškia pirminiai generalizuoti toniniai- kloniniai priepuoliai, populiacijos farmakokinetikos analizę. Bendras Fycompa klirensas padidėjo jo vartojant kartu su karbamazepinu (2,75 karto), fenitoinu (1,7 karto) ir okskarbazepinu (1,9 karto), kurie yra žinomi metabolizmo fermentų induktoriai (žr. 5.2 skyrių). Į šį poveikį reikia atsižvelgti ir jį kontroliuoti įtraukiant šiuos vaistus nuo epilepsijos į paciento gydymo režimą arba nutraukiant jų vartojimą.

Placebu kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų metu atlikus iki 12 mg Fycompa per parą vartojančių pacientų, kuriems pasireiškia daliniai priepuoliai, populiacijos farmakokinetikos analizę nustatyta, kad vartojant didžiausią vertintą perampanelio dozę (12 mg per parą), Fycompa neturėjo kliniškai reikšmingos įtakos klonazepamo, levetiracetamo, fenobarbitalio, fenitoino, topiramato, zonisamido, karbamazepino, klobazamo, lamotrigino ir valpro rūgšties klirensui.

Atlikus epilepsija sergančiųjų populiacijos farmakokinetikos analizę, nustatyta, kad perampanelis sumažino okskarbazepino klirensą 26 %. Okskarbazepiną citozolinės reduktazės fermentas greitai metabolizuoja į veiklųjį metabolitą monohidroksikarbazepiną. Perampanelio poveikis monohidroksikarbazepino koncentracijai nežinomas.

Perampanelis dozuojamas pagal klinikinį poveikį neatsižvelgiant į kitus VNE.

Perampanelio poveikis CYP3A substratams

Sveikiems tiriamiesiems Fycompa (vartojant 6 mg kartą per parą 20 dienų) sumažino midazolamo AUC 13 %. Negalima atmesti didesnio midazolamo (arba kitų jautrių CYP3A substratų) ekspozicijos sumažėjimo vartojant didesnes Fycompa dozes.

Citochromo P450 induktorių poveikis perampanelio farmakokinetikai

Tikėtina, kad stiprūs citochromo P450 induktoriai, pvz., rifampicinas ir jonažolės preparatai, sumažins perampanelio koncentraciją ir, jų vartojant, negalima atmesti didesnės reaktyvių metabolitų koncentracijos plazmoje susidarymo galimybės. Nustatyta, kad felbamatas mažina tam tikrų vaistinių preparatų koncentraciją ir taip pat gali sumažinti perampanelio koncentraciją.

Citochromo P450 inhibitorių poveikis perampanelio farmakokinetikai

Sveikiems tiriamiesiems CYP3A4 inhibitorius ketokonazolas (vartojant 400 mg kartą per parą

10 dienų) padidino perampanelio AUC 20 % ir pailgino perampanelio pusinės eliminacijos laiką 15 % (iki 67,8 val., lyginant su 58,4 val.). Negalima atmesti didesnio poveikio galimybės, vartojant perampanelį kartu su CYP3A inhibitoriumi, kurio pusinės eliminacijos laikas yra ilgesnis nei ketokonazolo, arba skiriant inhibitorių ilgesnį gydymo laiką.

Levodopa

Sveikiems tiriamiesiems Fycompa (vartojant 4 mg kartą per parą 19 dienų) neturėjo poveikio levodopos Cmax arba AUC vertėms.

Alkoholis

Farmakodinaminės sąveikos tyrimas, kuriame dalyvavo sveiki tiriamieji, parodė, kad perampanelio poveikis gebėjimui užsiimti budrumo ir akylumo reikalaujančia veikla, pvz., gebėjimui vairuoti, buvo adityvus arba supraadityvus alkoholio poveikiui. Vertinant pagal 5 balų Nuotaikos skalę (angl. Profile of Mood State), kartotinės perampanelio 12 mg per parą dozės padidino pyktį, sumišimą ir depresiją (žr. 5.1 skyrių). Šis poveikis taip pat nustatytas vartojant Fycompa kartu su kitais centrinės nervų sistemos (CNS) depresantais.

Vaikų populiacija

Sąveikos tyrimai atlikti tik suaugusiesiems.

III fazės klinikinių tyrimų metu atlikta paauglių populiacijos farmakokinetikos analizė didelių skirtumų tarp šios populiacijos ir visos populiacijos neparodė.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vaisingo amžiaus moterys ir vyrų bei moterų kontracepcija

Fycompa nerekomenduojama vartoti vaisingo amžiaus moterims, kurios nevartoja kontracepcijos priemonių, nebent tai yra neabejotinai būtina.

Nėštumas

Duomenų apie perampanelio vartojimą nėštumo metu nepakanka (duomenų yra mažiau kaip apie 300 nėštumų baigtis). Tyrimai su gyvūnais teratogeninio poveikio žiurkėms bei triušiams neparodė,

tačiau duodant žiurkių patelėms toksinį poveikį turinčias dozes nustatytas toksinis poveikis embrionui (žr. 5.3 skyrių). Fycompa nerekomenduojama vartoti nėštumo metu.

Žindymas

Tyrimai su žiurkėmis laktacijos metu parodė, kad perampanelis ir (arba) jo metabolitai išsiskiria į pieną (smulkiau žr. 5.3 skyriuje). Nežinoma, ar perampanelis išsiskiria į motinos pieną. Pavojaus žindomiems naujagimiams/kūdikiams negalima atmesti. Atsižvelgiant į žindymo naudą kūdikiui ir gydymo naudą motinai, reikia nuspręsti, ar nutraukti žindymą ar nutraukti/susilaikyti nuo gydymo Fycompa.

Vaisingumas

Žiurkių vaisingumo tyrimų metu duodant patelėms dideles dozes (30 mg/kg kūno svorio), nustatytas pailgėjęs ir nereguliarus rujos ciklas, tačiau šie pokyčiai neturėjo įtakos vaisingumui ir ankstyvajam embrionų vystymuisi. Poveikio patinų vaisingumui nenustatyta (žr. 5.3 skyrių). Perampanelio poveikis žmonių vaisingumui neištirtas.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Fycompa gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia vidutiniškai.

Perampanelis gali sukelti galvos sukimąsi ir mieguistumą, todėl gali veikti gebėjimą vairuoti arba valdyti mechanizmus. Pacientams rekomenduojama nevairuoti transporto priemonės, nevaldyti sudėtingų mechanizmų ir neužsiimti kita potencialiai pavojinga veikla, kol nėra žinoma, ar perampanelis veikia jų gebėjimą užsiimti šia veikla (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius).

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Visuose kontroliuojamuosiuose ir nekontroliuojamuosiuose tyrimuose, kuriuose dalyvavo pacientai, kuriems pasireiškia daliniai priepuoliai, 1 639 tiriamieji vartojo perampanelį, 1 147 iš jų buvo gydomi 6 mėnesius, o 703 – ilgiau kaip 12 mėnesių.

Kontroliuojamuosiuose ir nekontroliuojamuosiuose tyrimuose, kuriuose dalyvavo pacientai, kuriems pasireiškia pirminiai generalizuoti toniniai-kloniniai priepuoliai, 114 tiriamųjų vartojo perampanelį, 68 iš jų buvo gydomi 6 mėnesius, o 36 – ilgiau kaip 12 mėnesių.

Nepageidaujamos reakcijos, dėl kurių teko nutraukti vaisto vartojimą:

Kontroliuojamųjų III fazės dalinių priepuolių klinikinių tyrimų metu preparato vartojimą dėl nepageidaujamos reakcijos turėjo nutraukti 1,7 %, 4,2 % ir 13,7 % pacientų, kurie atsitiktinių imčių būdu buvo atrinkti vartoti perampanelį rekomenduojamomis atitinkamai 4 mg, 8 mg ir 12 mg per parą dozėmis, bei 1,4 % pacientų, kurie atsitiktinių imčių būdu buvo atrinkti vartoti placebą. Nepageidaujamos reakcijos, dėl kurių dažniausiai (≥ 1 % visoje perampanelį vartojusių pacientų grupėje ir daugiau nei placebo grupėje) teko nutraukti preparato vartojimą, buvo galvos sukimasis ir mieguistumas.

Kontroliuojamojo III fazės pirminių generalizuotų toninių-kloninių priepuolių klinikinio tyrimo metu preparato vartojimą dėl nepageidaujamos reakcijos turėjo nutraukti 4,9 % pacientų, kurie atsitiktinių imčių būdu buvo atrinkti vartoti 8 mg perampanelio dozę, bei 1,2 % pacientų, kurie atsitiktinių imčių būdu buvo atrinkti vartoti placebą. Nepageidaujama reakcija, dėl kurios dažniausiai (≥ 2 % perampanelio grupėje ir daugiau nei placebo grupėje) teko nutraukti preparato vartojimą, buvo galvos sukimasis.

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje

Toliau pateiktoje lentelėje nepageidaujamos reakcijos, nustatytos remiantis visos Fycompa klinikinių tyrimų saugumo duomenų bazės peržiūra, išvardytos pagal organų sistemų klases ir dažnį.

Nepageidaujamos reakcijos suskirstytos į grupes pagal tokius dažnio apibūdinimus: labai dažni (>1/10), dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10), nedažni (nuo ≥1/1 000 iki <1/100).

Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos pateikiamos mažėjančio sunkumo tvarka.

Organų sistemų klasė

Labai dažni

Dažni

Nedažni

Metabolizmo ir mitybos

 

Sumažėjęs apetitas

 

sutrikimai

 

Padidėjęs apetitas

 

Psichikos sutrikimai

 

Agresija

Mintys apie

 

 

Pyktis

savižudybę

 

 

Nerimas

Bandymas nusižudyti

 

 

Sumišimo būsena

 

Nervų sistemos sutrikimai

Galvos sukimasis

Ataksija

 

 

Mieguistumas

Dizartrija

 

 

 

Lygsvaros sutrikimas

 

 

 

Dirglumas

 

Akių sutrikimai

 

Diplopija

 

 

 

Neryškus matymas

 

Ausų ir labirintų

 

Galvos svaigimas

 

sutrikimai

 

 

 

Virškinimo trakto

 

Pykinimas

 

sutrikimai

 

 

 

Skeleto, raumenų ir

 

Nugaros skausmas

 

jungiamojo audinio

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

Bendrieji sutrikimai

 

Eisenos sutrikimas

 

 

 

Nuovargis

 

Tyrimai

 

Padidėjęs svoris

 

Sužalojimai,

 

Kritimas

 

apsinuodijimai ir

 

 

 

procedūrų komplikacijos

 

 

 

Vaikų populiacija

Remiantis klinikinių tyrimų duomenų baze, į kurią buvo įtraukti 165 paauglių duomenys, tikėtina, kad paaugliams pasireiškiančių nepageidaujamų reakcijų dažnis, pobūdis ir sunkumas yra tokie pat, kaip nustatyti suaugusiesiems.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

Perampanelio perdozavimo žmonėms klinikinės patirties nepakanka. Pacientui, tyčia perdozavusiam preparato iki galimos 264 mg dozės, pasireiškė psichinės būklės pakitimas, ažitacija ir agresyvus elgesys; šie reiškiniai išnyko be pasekmių. Specialaus priešnuodžio perdozavus perampanelio nėra. Rekomenduojama bendra palaikomoji priežiūra, įskaitant pagrindinių paciento organizmo būklės rodiklių ir klinikinės būklės stebėjimą. Atsižvelgiant į ilgą pusinės eliminacijos laiką, perampanelio sukeliamas poveikis gali būti ilgalaikis. Tikėtina, kad dėl mažo inkstų klirenso specialios intervencijos, pvz., forsuotoji diurezė, dializė arba hemoperfuzija, neduotų naudos.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – antiepilepsiniai vaistai, kiti antiepilepsiniai vaistai, ATC kodas – N03AX22

Veikimo mechanizmas

Perampanelis yra pirmasis tokio veikimo mechanizmo grupės vaistas, selektyvus, nekonkurencinis jonotropinės α-amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazolpropioninės rūgšties (angl. AMPA) gliutamato receptoriaus antagonistas posinapsiniuose neuronuose. Gliutamatas yra pagrindinis sužadinantis neuromediatorius centrinėje nervų sistemoje, svarbus vystantis daugeliui neurologinių sutrikimų, kuriuos sukelia per didelis neuronų sužadinimas. Manoma, kad gliutamatui suaktyvinus AMPA receptorius, sukeliamas greičiausias sužadinamasis sinapsinis perdavimas smegenyse. In vitro tyrimų metu nustatyta, kad perampanelis nekonkuravo su AMPA dėl jungimosi su AMPA receptoriumi, bet perampanelį išstūmė nekonkurenciniai AMPA receptorių antagonistai; tai rodo, kad perampanelis yra nekonkurencinis AMPA receptorių antagonistas. In vitro perampanelis slopino AMPA (bet ne NMDA) sukeltą kalcio koncentracijos ląstelių viduje didėjimą. In vivo perampanelis reikšmingai pailgino priepuolių latenciją taikant AMPA sukeltų priepuolių modelį.

Tikslus perampanelio antiepilepsinio veikimo mechanizmas žmonėms dar nėra visiškai ištirtas.

Farmakodinaminis poveikis

Remiantis apibendrintais 3 veiksmingumo gydant dalinius priepuolius tyrimų duomenimis, buvo atlikta farmakokinetinė-farmakodinaminė (veiksmingumo) analizė. Taip pat buvo buvo atlikta farmakokinetinė-farmakodinaminė (veiksmingumo) analizė, atliekant vieną veiksmingumo gydant pirminius generalizuotus toninius-kloninius priepuolius tyrimą. Abiejose analizėse perampanelio ekspozicija koreliuoja su priepuolių dažnio mažėjimu.

Psichomotorinė veikla

Vienkartinės ir kartotinės 8 mg ir 12 mg dozės trikdė sveikų savanorių psichomotorinę veiklą priklausomai nuo vaisto dozės. Perampanelio poveikis gebėjimui užsiimti sudėtinga veikla, pvz., gebėjimui vairuoti, buvo adityvus arba supraadityvus trikdančiam alkoholio poveikiui. Nustojus vartoti perampanelį, per 2 savaites psichomotorinės veiklos tyrimų rezultatai tapo tokie pat, kaip prieš pradedant vartoti šį preparatą.

Kognityvinės funkcijos

Atliekant tyrimą, kuriame dalyvavo sveiki tiriamieji, skirtą perampanelio poveikiui budrumui ir atminčiai įvertinti taikant standartinį įvertinimų komplektą, tokio perampanelio poveikio po vienkartinių ir kartotinių dozių, siekiančių iki 12 mg per parą, nenustatyta.

Atliekant placebu kontroliuojamą tyrimą, kuriame dalyvavo pacientai paaugliai, vartojant perampanelį reikšmingų kognityvinių funkcijų pokyčių, palyginti su placebu, nenustatyta, vertinant pagal Vaisto poveikio kognityvinėms funkcijoms tyrimo (angl. Cognitive Drug Research, CDR) sistemos bendrąjį kognityvinių funkcijų balą. Atvirosios tęstinės tyrimo fazės metu po 52 savaičių trukmės gydymo perampaneliu reikšmingų bendrojo CDR sistemos balo pokyčių nenustatyta (žr. 5.1 skyrių „Vaikų populiacija“).

Budrumas ir nuotaika

Sveikų tiriamųjų, vartojusių nuo 4 mg iki 12 mg perampanelio per parą, budrumas (sužadinimas) mažėjo priklausomai nuo dozės. Nuotaika blogėjo tik po 12 mg per parą dozės vartojimo; nuotaikų pokyčiai buvo nedideli ir atspindėjo bendrą budrumo mažėjimą. Kartotinės 12 mg per parą perampanelio dozės taip pat didino alkoholio poveikį akylumui ir budrumui bei didino pyktį, sumišimą ir depresiją, vertinant pagal 5 balų Nuotaikos skalę.

Širdies elektrofiziologija

Perampanelis, kasdien vartojant iki 12 mg per parą dozes, neilgino QTc intervalo ir neturėjo nuo dozės priklausomo arba kliniškai svarbaus poveikio QRS trukmei.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Daliniai priepuoliai

Perampanelio veiksmingumas gydant dalinius priepuolius buvo nustatytas atlikus tris 19 savaičių trukmės papildomo gydymo atsitiktinių imčių, dvigubai aklus, placebu kontroliuojamus daugiacentrius tyrimus, kuriuose dalyvavo suaugusieji ir paaugliai. Tiriamiesiems pasireikšdavo daliniai priepuoliai su antrine generalizacija arba be jos ir vienu metu vartojant nuo vieno iki trijų VNE šių priepuolių pakankamai kontroliuoti nepavykdavo. 6 savaičių trukmės pradinio įvertinimo laikotarpiu tiriamiesiems turėjo pasireikšti daugiau kaip penki priepuoliai, o laikotarpis be priepuolių neturėjo viršyti 25 dienų. Šiuose trijuose tyrimuose dalyvavusiems tiriamiesiems vidutinė epilepsijos trukmė buvo maždaug 21,06 metų. Nuo 85,3 % iki 89,1 % pacientų vienu metu vartojo du arba tris VNE ir tuo pat metu jiems buvo arba nebuvo taikoma klajoklio nervo stimuliacija.

Dviejuose tyrimuose (tyrimuose 304 ir 305) buvo lyginamos perampanelio 8 mg ir 12 mg per parą dozės su placebu, o trečiajame tyrime (tyrime 306) buvo lyginamos perampanelio 2 mg, 4 mg ir 8 mg per parą dozės su placebu. Visuose trijuose tyrimuose po 6 savaičių trukmės pradinio įvertinimo fazės, skirtos pradiniam priepuolių dažniui iki atsitiktinių imčių sudarymo įvertinti, tiriamieji buvo atsitiktinių imčių būdu suskirstyti į grupes ir jiems preparato dozė buvo titruojama iki atsitiktiniu būdu parinktos dozės. Visuose trijuose tyrimuose titravimo fazės metu gydymas buvo pradėtas nuo 2 mg per parą dozės ir kas savaitę dozė buvo didinama po 2 mg per parą iki tikslinės dozės. Tiriamieji, kuriems pasireiškė netoleruojamų nepageidaujamų reiškinių, galėjo toliau vartoti tą pačią dozę arba jų dozė galėjo būti sumažinta iki ankstesnės toleruojamos dozės. Visuose trijuose tyrimuose titravimo fazę sekė 13 savaičių trukmės palaikomojo gydymo fazė, kurios metu pacientai turėjo toliau vartoti pastovią perampanelio dozę.

Apibendrinta tiriamųjų, kuriems pasireiškė 50 % atsakas, dalis vartojant placebą buvo 19 %, 4 mg preparato dozę – 29 %, 8 mg – 35 % ir 12 mg – 35 %. Statistiškai reikšmingas poveikis priepuolių dažnio sumažėjimui per 28 dienas (nuo pradinio įvertinimo iki gydymo fazės), lyginant su placebo grupe, nustatytas vartojant 4 mg per parą (tyrimas 306), 8 mg per parą (tyrimai 304, 305 ir 306) bei 12 mg per parą (tyrimai 304 ir 305) perampanelio dozes. Tiriamųjų, kuriems pasireiškė 50 % atsakas, dalis 4 mg, 8 mg ir 12 mg dozes vartojusiose grupėse buvo atitinkamai 23,0 %, 31,5 % ir 30,0 %, vartojant kartu su fermentus sužadinančiais vaistiniais preparatais nuo epilepsijos, ir 33,3 %, 46,5 % bei 50,0 %, kai perampanelis buvo skiriamas kartu su fermentų nesužadinančiais vaistiniais preparatais nuo epilepsijos. Šie tyrimai rodo, kad perampanelio vartojimas kartą per parą nuo 4 mg iki 12 mg dozėmis pagalbiniam gydymui buvo daug veiksmingesnis nei placebo vartojimas šioje populiacijoje.

Placebu kontroliuojamųjų tyrimų duomenys rodo priepuolių kontrolės pagerėjimą, kartą per parą vartojant 4 mg perampanelio dozę ir dar ženklesnį pagerėjimą padidinus dozę iki 8 mg per parą. Didesnio veiksmingumo vartojant 12 mg dozę, palyginti su 8 mg doze, bendroje populiacijoje nenustatyta. 12 mg vartojimo nauda nustatyta kai kuriems pacientams, kurie toleravo 8 mg dozę, ir kai klinikinis atsakas į tą dozę buvo nepakankamas. Kliniškai reikšmingas priepuolių dažnio sumažėjimas lyginant su placebu pasiektas jau antrąją vartojimo savaitę, kai pacientai perėjo prie 4 mg paros dozės.

Klinikinių tyrimų metu per 3 mėnesių trukmės palaikomojo gydymo laikotarpį priepuoliai išnyko 1,7-5,8 % perampanelį vartojusių pacientų ir 0–1,0 % placebą vartojusių pacientų.

Atvirasis tęstinis tyrimas

Devyniasdešimt septyni procentai pacientų, kurie baigė dalyvauti atsitiktinių imčių tyrimuose, kuriuose dalyvavo pacientai, kuriems pasireiškia daliniai priepuoliai, buvo įtraukti į atvirąjį tęstinį tyrimą (n = 1186). Atsitiktinių imčių tyrimuose dalyvavę pacientai per 16 savaičių turėjo pereiti prie

perampanelio vartojimo, po to sekė ilgalaikis palaikomojo gydymo laikotarpis (≥ 1 metų trukmės). Vidutinės paros dozės vidurkis buvo 10,05 mg.

Pirminiai generalizuoti toniniai-kloniniai priepuoliai

Perampanelis kaip papildomo gydymo veiksmingumas buvo nustatytas atlikus daugiacentrį, atsitiktinių imčių, dvigubai aklą, placebu kontroliuojamą tyrimą (tyrimą 332), kuriame dalyvavo 12 metų ir vyresni pacientai, sergantys idiopatine generalizuota epilepsija, kuriems pasireiškia pirminiai generalizuoti toniniai-kloniniai priepuoliai. Tinkamiems tiriamiesiems, vartojantiems pastovią 1-3 VNE dozę, kuriems 8 savaičių trukmės pradinio įvertinimo laikotarpiu pasireiškė

mažiausiai 3 pirminiai generalizuoti toniniai-kloniniai priepuoliai, buvo atsitiktinių imčių būdu skirta vartoti perampanelį arba placebą. Šią populiaciją sudarė 164 pacientai (perampanelis N = 82, placebas N = 82). Pacientams per keturias savaites vaistas buvo titruotas iki tikslinės 8 mg paros dozės arba iki didžiausios toleruojamos dozės, pacientai buvo gydyti dar 13 savaičių taikant paskutinį dozės lygį, pasiektą titravimo laikotarpio pabaigoje. Visas gydymo laikotarpis buvo 17 savaičių. Tiriamasis vaistas buvo skiriamas vartoti kartą per parą.

Tiriamųjų, patiriančių pirminius generalizuotus toninius-kloninius priepuolius, kuriems pasireiškė

50 % atsakas, dalis palaikomojo gydymo laikotarpiu buvo reikšmingai didesnė perampanelį vartojusių pacientų grupėje (58,0 %) nei placebo grupėje (35,8 %), P = 0,0059. Tiriamųjų, kuriems pasireiškė 50 % atsakas, dalis buvo 22,2 %, vartojant kartu su fermentus sužadinančiais vaistiniais preparatais nuo epilepsijos, ir 69,4 %, kai perampanelis buvo skiriamas kartu su fermentų nesužadinančiais vaistiniais preparatais nuo epilepsijos. Perampaneliu gydomų tiriamųjų, vartojančių fermentus sužadinančius vaistinius preparatus nuo epilepsijos, skaičius buvo mažas (n = 9). Procentinio pirminių generalizuotų toninių-kloninių priepuolių dažnio pokyčio mediana per 28 dienas titravimo ir palaikomojo gydymo laikotarpių metu (bendrai), palyginti su laikotarpiu iki atsitiktinių imčių, buvo didesnė vartojant perampanelį (-76,5 %) nei placebą (-38,4 %), P < 0,0001. Per 3 mėnesių trukmės palaikomojo gydymo laikotarpį klinikinių tyrimų metu pirminiai generalizuoti toniniai-kloniniai (PGTK) priepuoliai išnyko 30,9 % (25 iš 81) perampanelį vartojusių pacientų ir 12,3 % (10 iš 81) placebą vartojusių pacientų.

Kiti idiopatinės generalizuotos epilepsijos priepuolių potipiai

Perampanelio veiksmingumas ir saugumas pacientams, kuriems pasireiškia miokloniniai priepuoliai, neištirti. Turimų duomenų nepakanka, kad būtų galima daryti išvadas.

Perampanelio veiksmingumas gydant mažuosius epilepsijos priepuolius nenustatytas.

Tyrimo 332 metu pacientams, kuriems pasireikšdavo PGTK priepuoliai ir tuo pat metu miokloniniai priepuoliai, priepuoliai išnyko 16,7 % (4 iš 24) pacientų, vartojusių perampanelį, palyginti su

13,0 % (3 iš 23) pacientų, vartojusių placebą. Pacientams, kuriems tuo pat metu pasireikšdavo mažieji priepuoliai, priepuoliai išnyko 22,2 % (6 iš 27) pacientų, vartojusių perampanelį, palyginti su

12,1 % (4 iš 33) pacientų, vartojusių placebą. Visų priepuolių išnykimas pasiektas 23,5 % (19 iš 81) perampaneliu gydomų pacientų, palyginti su 4,9 % (4 iš 81) placebą vartojusių pacientų.

Atviroji tęstinė tyrimo fazė

Iš 140 tiriamųjų, kurie baigė dalyvauti tyrime 332, 114 tiriamųjų (81,4 %) buvo įtraukti į tęstinę tyrimo fazę. Atsitiktinių imčių tyrime dalyvavę pacientai per 6 savaites turėjo pereiti prie perampanelio vartojimo, po to sekė ilgalaikis palaikomojo gydymo laikotarpis (≥ 1 metų trukmės). Tęstinės fazės metu 73,7 % tiriamųjų kasdien vartojo modalinę didesnę nei 4-8 mg perampanelio paros dozę, 16,7 % tiriamųjų kasdien vartojo modalinę didesnę nei 8-12 mg paros dozę. Tęstinės fazės metu po 1 metų gydymo 65,9 % tiriamųjų nustatytas PGTK priepuolių dažnio sumažėjimas mažiausiai 50 % (palyginti su pradiniu priepuolių dažniu iki perampanelio vartojimo). Šie duomenys atitinka priepuolių dažnio procentinio pokyčio duomenis ir parodė, kad tiriamųjų, patiriančių PGTK priepuolius, kuriems pasireiškė 50 % atsakas, dalis paprastai buvo pastovi visą laiką nuo maždaug

26 savaitės iki 2-ųjų metų pabaigos. Panašūs rezultatai gauti, kai buvo vertinami visi priepuoliai ir mažieji, palyginti su miokloniniais priepuoliais, laikui bėgant.

Perėjimas prie monoterapijos

Atliekant retrospektyvų klinikinės praktikos tyrimą, 51 epilepsija sergantis pacientas, kuriam buvo skirtas papildomas gydymas perampaneliu, perėjo prie gydymo vien perampaneliu. Daugumai šių pacientų anksčiau buvo pasireiškę daliniai priepuoliai. 14 iš šių pacientų (27 %) per artimiausius mėnesius vėl grįžo prie papildomo gydymo. Trisdešimt keturių (34) pacientų būklė buvo stebima bent 6 mėnesius, ir 24 iš šių pacientų (71 %) toliau buvo skiriamas gydymas vien perampaneliu bent

6 mėnesius. Dešimties (10) pacientų būklė buvo stebima bent 18 mėnesių, ir 3 iš šių pacientų (30 %) toliau buvo skiriamas gydymas vien perampaneliu bent 18 mėnesių.

Vaikų populiacija

Europos vaistų agentūra atidėjo įpareigojimą pateikti Fycompa tyrimų su vienu ar daugiau vaikų populiacijos pogrupių duomenis sergant gydymui rezistentiška epilepsija (su lokalizacija ir amžiumi susijusiais epilepsijos sindromais) (vartojimo paaugliams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

Trijuose pagrindiniuose dvigubai akluose placebu kontroliuojamuosiuose III fazės tyrimuose dalyvavo 143 paaugliai nuo 12 iki 18 metų. Šių paauglių rezultatai buvo panašūs į suaugusiųjų populiacijos.

Tyrime 332 dalyvavo 22 paaugliai nuo 12 iki 18 metų. Šių paauglių rezultatai buvo panašūs į suaugusiųjų populiacijos.

Buvo atliktas 19 savaičių trukmės, atsitiktinių imčių, dvigubai aklas, placebu kontroliuojamas tyrimas su atvirąja tęstine tyrimo faze (tyrimas 235), siekiant įvertinti trumpalaikį Fycompa kaip papildomo gydymo (8-12 mg kartą per parą tikslinės dozės intervalo) poveikį kognityvinėms funkcijoms. Tyrime dalyvavo 133 (Fycompa grupėje n = 85, placebo grupėje n = 48) pacientai paaugliai nuo 12 iki mažiau kaip 18 metų, kuriems pasireikšdavo nepakankamai kontroliuojami daliniai priepuoliai. Kognityvinės funkcijos buvo vertinamos pagal Vaisto poveikio kognityvinėms funkcijoms tyrimo (angl. Cognitive Drug Research, CDR) sistemos bendrąjį kognityvinių funkcijų t-balą, kuris yra sudėtinis balas, gautas iš 5 tirtų sričių: dėmesio stiprumas, dėmesio išlaikymas, epizodinės antrinės atminties kokybė, darbinės atminties kokybė ir atminties greitis. Vidutinis pokytis (SN) nuo pradinio įvertinimo iki dvigubai aklo gydymo pabaigos (po 19 savaičių) pagal CDR sistemos bendrąjį kognityvinių funkcijų t-balą buvo 1,1 (7,14) placebo grupėje ir (minus) –1,0 (8,86) perampanelio grupėje, o mažiausiųjų kvadratų (MK) vidurkių skirtumas tarp gydymo grupių (95 % PI) = (minus) -2,2 (-5,2, 0,8). Statistiškai reikšmingo skirtumo tarp gydymo grupių nebuvo (p = 0,145). Pradinio įvertinimo metu CDR sistemos bendrieji kognityvinių funkcijų t-balai placebo ir perampanelio vartojusiųjų grupėse buvo atitinkamai 41,2 (10,7) ir 40,8 (13,0). Perampanelį atvirosios tęstinės tyrimo fazės metu vartojusiems pacientams (n = 112) vidutinis pokytis (SN) nuo pradinio įvertinimo iki atvirojo gydymo pabaigos (po 52 savaičių) pagal CDR sistemos bendrąjį kognityvinių funkcijų t-balą buvo (minus) -1,0 (9,91). Jis nebuvo statistiškai reikšmingas (p = 0,96). Praėjus ne daugiau kaip 52 gydymo perampaneliu savaitėms (n = 114), poveikio kaulų augimui nenustatyta. Praėjus ne daugiau kaip

104 gydymo savaitėms (n = 114), poveikio kūno svoriui, ūgiui ir lytiniam vystymuisi nenustatyta.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Perampanelio farmakokinetika ištirta sveikiems suaugusiems tiriamiesiems (nuo 18 iki 79 metų amžiaus), suaugusiesiems ir paaugliams, kuriems pasireiškia daliniai priepuoliai ir pirminiai generalizuoti toniniai-kloniniai priepuoliai, Parkinsono liga sergantiems suaugusiesiems, diabetine neuropatija sergantiems suaugusiesiems, išsėtine skleroze sergantiems suaugusiesiems ir tiriamiesiems, kuriems yra kepenų veiklos sutrikimas.

Absorbcija

Išgertas perampanelis greitai absorbuojamas, pirmojo prasiskverbimo per kepenis metu (first-pass) žymesnio metabolizmo požymių nėra.

Perampanelio geriamoji suspensija skaičiuojant miligramais yra biologiškai ekvivalentiška perampanelio tabletėms vartojant nevalgius. Paskyrus vienkartinę abiejų vaisto farmacinių formų 12 mg dozę su labai riebiu maistu, vartojant perampanelio geriamąją suspensiją pasiekiamas ekvivalentiškas AUC0-inf rodiklis ir maždaug 23 % mažesnė Cmax bei 2 val. vėliau pasiekiama

didžiausia ekspozicija (tmax) nei vartojant tabletės formą. Tačiau populiacijos farmakokinetikos analizė parodė, kad modeliuojamomis pusiausvyrinės koncentracijos sąlygomis perampanelio geriamosios suspensijos Cmax ir AUC rodikliai buvo biologiškai ekvivalentiški tabletės farmacinei formai vartojant tiek nevalgius, tiek pavalgius.

Vartojant su labai riebiu maistu, vienos 12 mg perampanelio geriamosios suspensijos dozės Cmax ir AUC0-inf rodikliai buvo atitinkamai maždaug 22 % ir 13 % mažesni nei vartojant nevalgius.

Pasiskirstymas

In vitro tyrimų duomenys parodė, kad maždaug 95 % perampanelio jungiasi su plazmos baltymais.

In vitro tyrimai rodo, kad perampanelis nėra organinių anijonų pernašos polipeptidų (OATP) 1B1 ir 1B3, organinių anijonų nešiklių (OAT) 1, 2, 3 ir 4, organinių katijonų nešiklių (OCT) 1, 2 ir 3 bei efliukso nešiklių P glikoproteino ir atsparumo krūties vėžiui baltymo (BCRP) substratas arba stiprus inhibitorius.

Biotransformacija

Perampanelis plačiai metabolizuojamas pirminės oksidacijos ir tolesnio gliukuronidinimo būdu. Remiantis klinikinio tyrimo, kurio metu sveikiems tiriamiesiems buvo skiriamas radioaktyviu izotopu žymėtas perampanelis, rezultatais, kuriuos patvirtina in vitro tyrimai, atlikti naudojant rekombinantinius žmogaus CYP ir žmogaus kepenų mikrosomas, perampanelio metabolizmą daugiausia sąlygoja CYP3A.

Po radioaktyviu izotopu žymėto perampanelio vartojimo plazmoje perampanelio metabolitų aptikti tik pėdsakai.

Eliminacija

8 sveikiems suaugusiesiems arba senyvo amžiaus tiriamiesiems pavartojus radioaktyviu izotopu žymėto perampanelio dozę, maždaug 30 % pašalinto radioaktyvumo aptikta šlapime ir 70 % – išmatose. Šlapime ir išmatose pašalintą radioaktyvumą daugiausia sudarė oksiduotųjų ir konjuguotųjų metabolitų mišinys. Apibendrinti 19 pirmosios fazės tyrimų populiacijos farmakokinetikos analizės duomenys rodo, kad vidutinis perampanelio t1/2 buvo 105 valandos. Vartojant kartu su stipriu CYP3A induktoriumi karbamazepinu, vidutinis t1/2 buvo 25 valandos.

Tiesinis / netiesinis pobūdis

Sveikiems tiriamiesiems perampanelio koncentracija plazmoje didėjo tiesiogiai proporcingai vartotoms 2–12 mg dozėms. Placebu kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų metu atlikus iki 12 mg perampanelio per parą vartojančių pacientų, kuriems pasireiškia daliniai priepuoliai, ir iki 8 mg perampanelio per parą vartojančių pacientų, kuriems pasireiškia pirminiai generalizuoti toniniai- kloniniai priepuoliai, populiacijos farmakokinetikos analizę, nustatytas tiesinis santykis tarp dozės ir perampanelio koncentracijos plazmoje.

Tam tikros populiacijos

Sutrikusi kepenų veikla

Buvo palyginta perampanelio farmakokinetika po vienkartinės 1 mg dozės 12 tiriamųjų, kuriems nustatytas nesunkus arba vidutinio sunkumo kepenų veiklos sutrikimas (atitinkamai A ir B Child- Pugh klasės), ir 12 demografiniu požiūriu atitinkančių sveikų tiriamųjų. Vidutinis tariamas

neprisijungusio perampanelio klirensas tiriamiesiems, kuriems nustatytas nesunkus sutrikimas, buvo 188 ml/min., lyginant su 338 ml/min. klirensu atitinkamoje kontrolinėje grupėje, o tiriamiesiems, kuriems nustatytas vidutinio sunkumo sutrikimas, – 120 ml/min. ir 392 ml/min. atitinkamoje kontrolinėje grupėje. t1/2 rodiklis buvo didesnis tiriamiesiems, kuriems nustatytas nesunkus sutrikimas (306 val. ir 125 val.) bei vidutinio sunkumo sutrikimas (295 val. ir 139 val.), nei atitinkantiems sveikiems tiriamiesiems.

Sutrikusi inkstų veikla

Oficialių perampanelio farmakokinetikos pacientams, kuriems nustatytas inkstų veiklos sutrikimas, tyrimų neatlikta. Beveik visas perampanelis pašalinamas metabolizmo metu, po to metabolitai greitai eliminuojami; plazmoje perampanelio metabolitų aptinkami tik pėdsakai. Placebu kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų metu atlikus iki 12 mg perampanelio per parą vartojančių pacientų, kuriems pasireiškia daliniai priepuoliai ir kurių kreatino klirensas buvo nuo 39 iki 160 ml/min., populiacijos farmakokinetikos analizę, nustatyta, kad kreatino klirensas neturėjo įtakos perampanelio klirensui. Placebu kontroliuojamojo klinikinio tyrimo metu atlikus iki 8 mg perampanelio per parą vartojančių pacientų, kuriems pasireiškia pirminiai generalizuoti toniniai-kloniniai priepuoliai, populiacijos farmakokinetikos analizę, nustatyta, kad pradinis kreatino klirensas neturėjo įtakos perampanelio klirensui.

Lytis

Placebu kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų metu atlikus iki 12 mg perampanelio per parą vartojančių pacientų, kuriems pasireiškia daliniai priepuoliai, ir iki 8 mg perampanelio per parą vartojančių pacientų, kuriems pasireiškia pirminiai generalizuoti toniniai-kloniniai priepuoliai, populiacijos farmakokinetikos analizę, nustatyta, kad moterims perampanelio klirensas (0,54 l/val.) buvo 18 % mažesnis nei vyrams (0,66 l/val.).

Senyvi pacientai (65 metų ir vyresni)

Placebu kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų metu atlikus iki 8 arba 12 mg perampanelio per parą vartojančių pacientų, kuriems pasireiškia daliniai priepuoliai (12–74 metų amžiaus intervalas) ir pirminiai generalizuoti toniniai-kloniniai priepuoliai (12–58 metų amžiaus intervalas), populiacijos farmakokinetikos analizę, reikšmingos amžiaus įtakos perampanelio klirensui nenustatyta. Manoma, kad senyviems pacientams dozės koreguoti nereikia (žr. 4.2 skyrių).

Vaikų populiacija

Apibendrinta II ir III fazės klinikinių tyrimų paauglių populiacijos farmakokinetikos analizė didelių skirtumų tarp šios populiacijos ir visos populiacijos neparodė.

Vaistų sąveikos tyrimai

Vaistų sąveikos įvertinimas in vitro

Vaistus metabolizuojančių fermentų slopinimas

Žmogaus kepenų mikrosomose tiriant poveikį pagrindiniams kepenų CYP ir UGT fermentams nustatyta, kad perampaneliui (30 µmol/l) būdingas silpnas slopinamasis poveikis CYP2C8 ir UGT1A9.

Vaistus metabolizuojančių fermentų sužadinimas

Tiriant poveikį pagrindiniams kepenų CYP ir UGT fermentams kultivuotuose žmogaus hepatocituose nustatyta, kad perampanelis silpnai sužadino CYP2B6 (30 µmol/l) ir CYP3A4/5 (≥ 3 µmol/l), palyginus su taip veikiančiomis kontrolinėmis medžiagomis (įskaitant fenobarbitalį, rifampiciną).

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Klinikinių tyrimų metu nepastebėtos nepageidaujamos reakcijos, kurių pasireiškė gyvūnams esant panašiai į klinikinę ekspozicijai ir kurios gali turėti klinikinės reikšmės, yra išvardytos toliau.

Žiurkių vaisingumo tyrimų metu duodant patelėms didžiausias toleruojamas dozes (30 mg/kg kūno svorio), nustatytas pailgėjęs ir nereguliarus rujos ciklas, tačiau šie pokyčiai neturėjo įtakos vaisingumui ir ankstyvajam embrionų vystymuisi. Poveikio patinų vaisingumui nenustatyta.

Preparato išsiskyrimas į patelių pieną buvo vertinamas žiurkėms praėjus 10 dienų po jauniklių atsivedimo. Didžiausia koncentracija piene nustatyta praėjus 1 valandai, ji 3,65 karto viršijo preparato koncentraciją plazmoje.

Su žiurkėmis atlikus toksinio poveikio prenataliniam ir postnataliniam vystymuisi tyrimus, nustatytas nenormalus atsivedimas ir laktacija duodant patelėms toksines dozes, taip pat padaugėjo negyvų jauniklių atsivedimo atvejų jų palikuonims. Poveikio jauniklių elgsenos ir reprodukciniam vystymuisi nenustatyta, tačiau tam tikra fizinė raida buvo uždelsta, tikriausiai tai lėmė farmakologinis perampanelio poveikis CNS. Prasiskverbimas pro placentą buvo santykinai mažas; vaisiuje aptikta 0,09 % vartotos dozės arba mažiau.

Ikiklinikinių tyrimų duomenys perampanelio genotoksiškumo ir galimo kancerogeniškumo nerodo. Duodant žiurkėms ir beždžionėms maksimalias toleruojamas dozes, nustatyti farmakologinio poveikio CNS klinikiniai požymiai ir tyrimo pabaigoje sumažėjęs kūno svoris. Klinikinės patologijos arba histopatologijos pokyčių, tiesiogiai susijusių su perampanelio vartojimu, nenustatyta.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Skystasis sorbitolis (E420) (galintis kristalizuotis) Mikrokristalinė celiuliozė (E460)

Karmeliozės natrio druska (E466) Poloksameras 188

30 % simetikono emulsija, kurios sudėtyje yra išgryninto vandens, silikono aliejaus, polisorbato 65, metilceliuliozės, silicio gelio, makrogolio stearato, sorbo rūgšties, benzenkarboksirūgšties ir sulfato rūgšties

Citrinų rūgštis, bevandenė (E330) Natrio benzoatas (E211) Išgrynintas vanduo

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

2 metai

Nuo pirmojo atidarymo – 90 dienų.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Polietilentereftalato (PET) buteliukas su vaikų sunkiai atidaromu (SA) polipropileno (PP) uždoriu; kiekviename buteliuke yra 340 ml suspensijos išorinėje kartoninėje dėžutėje.

Kiekvienoje dėžutėje yra vienas buteliukas, du sugraduoti 20 ml geriamieji dozuojamieji švirkštai ir LDPE įstumiamasis buteliuko adapteris. Geriamieji dozuojamieji švirkštai yra sužymėti 0,5 ml padalomis.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų atliekoms tvarkyti nėra.

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7. REGISTRUOTOJAS

Eisai Europe Limited

European Knowledge Centre

Mosquito Way

Hatfield

Hertfordshire

AL10 9SN

Jungtinė Karalystė

Tel. +44 (0)208 600 1400

Faksas +44 (0)208 600 1401

El. paštas EUmedinfo@eisai.net

8. REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/12/776/024

9. REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 2012 m. liepos 23 d.

Paskutinio perregistravimo data 2017 m. balandžio 6 d.

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

{MMMM mm}

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu/.

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai