Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Galvus (vildagliptin) – Preparato charakteristikų santrauka - A10BH02

Updated on site: 07-Oct-2017

Vaisto pavadinimasGalvus
ATC kodasA10BH02
Sudėtisvildagliptin
GamintojasNovartis Europharm Limited

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Galvus 50 mg tabletės

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje tabletėje yra 50 mg vildagliptino (Vildagliptinum).

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas: kiekvienoje tabletėje yra 47,82 mg laktozės (bevandenės).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Tabletė.

Balta arba šviesiai gelsva, apvali (8 mm skersmens), plokščiu paviršiumi, nuožulniais kraštais tabletė. Vienoje pusėje įspausta “NVR”, kitoje - “FB”.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

Vildagliptino skiriama suaugusiųjų 2 tipo cukriniam diabetui gydyti:

Monoterapijai

-pacientams, kuriems vien dieta ir fiziniais pratimais gliukozės koncentracija sureguliuojama nepakankamai arba kuriems netinka skirti metformino dėl kontraindikacijų ar šio vaisto netoleravimo.

Dviejų geriamųjų preparatų derinyje kartu su

-metforminu, pacientams, kuriems vartojant didžiausią toleruojamą vien tik metformino dozę, gliukozės koncentracija sureguliuojama nepakankamai,

-sulfonilkarbamidais, pacientams, kuriems vartojant didžiausią toleruojamą sulfonilurėjos dozę, gliukozės koncentracija sureguliuojama nepakankamai, o gydymo metforminu pacientas netoleruoja ar jo skirti negalima dėl kontraindikacijų,

-tiazolidindiono preparatais, pacientams, kuriems gliukozės koncentracija sureguliuojama nepakankamai, ir, kuriems reikia gydymo tiazolidindiono preparatais.

Trijų geriamųjų preparatų derinyje kartu su

-sulfonilurėja ir metforminu, kai dieta ir fiziniais pratimais kartu su dviejų šių vaistinių preparatų deriniu nepavyksta tinkamai kontroliuoti glikemijos.

Vildagliptinas skiriamas kartu su insulinu (su ar be metformino) kai dieta ir fiziniais pratimais nepavyksta pasiekti tinkamos glikemijos kontrolės vartojant vien stabilią insulino dozę.

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Suaugusiesiems

Rekomenduojama vildagliptino paros dozė yra 100 mg, po 50 mg ryte ir vakare, kai vaisto vartojama atskirai, ar derinyje su metforminu, ar derinyje su tiazolidindionu, ar derinyje su metforminu ir sulfonilurėja, ar derinyje su insulinu (su ar be metformino).

Rekomenduojama vildagliptino dozė yra 50 mg vieną kartą per parą ryte, kai vaisto vartojama kartu su sulfonilurėja. Šiai pacientų grupei vildagliptino 100 mg per parą dozė nebuvo veiksmingesnė už 50 mg vildagliptino vieną kartą per parą.

Vartojant kartu su sulfonilurėja, galima svarstyti mažesnės sulfonilurėjos dozės skyrimą, kad būtų sumažinta hipoglikemijos pasireiškimo rizika.

Nerekomenduojama vartoti didesnių kaip 100 mg dozių.

Pamiršus pavartoti Galvus dozę, vaistą reikia išgerti iš karto, pacientui prisiminus. Negalima vartoti dvigubos dozės tą pačią dieną.

Trijų geriamųjų preparatų derinyje kartu su metforminu ir tiazolidindionu, vildagliptino saugumas ir efektyvumas nėra nustatytas.

Papildoma informacija specialioms pacientų grupėms Senyvi pacientai (≥ 65 metų)

Senyviems pacientams dozės koreguoti nereikia (taip pat žr. 5.1 ir 5.2 skyrius).

Inkstų pažeidimas

Pacientams, kuriems yra nesunkus inkstų pažeidimas (kreatinino klirensas ≥ 50 ml/min), dozės koreguoti nereikia. Pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo ar sunkus inkstų pažeidimas arba kuriems yra galutinė inkstų ligos stadija (GILS), rekomenduojama Galvus dozė yra 50 mg kartą per parą (taip pat žr. 4.4, 5.1 ir 5.2 skyrius).

Kepenų pažeidimas

Galvus negalima vartoti pacientams, kuriems yra kepenų pažeidimas, taip pat pacientams, kuriems, prieš pradedant gydymą, alaninaminotransferazės (ALT) ar aspartataminotransferazės (AST) aktyvumas daugiau nei 3 kartus viršija viršutinę normos ribą (VNR) (taip pat žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Vaikų populiacija

Galvus nerekomenduojama vartoti vaikams ir paaugliams (< 18 metų). Galvus saugumas ir veiksmingumas vaikams ir paaugliams (< 18 metų) neištirti. Duomenų nėra (taip pat žr. 5.1 skyrių).

Vartojimo metodas

Vartoti per burną.

Galvus galima vartoti valgio metu ir nevalgius (taip pat žr. 5.2 skyrių).

4.3Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Bendrosios pastabos

Galvus nėra insulino pakaitalas pacientams, kuriems reikia gydymo insulinu. Galvus negalima vartoti

1 tipo diabetu sergantiems pacientams ar diabetinei ketoacidozei gydyti.

Inkstų pažeidimas

Patirties gydant pacientus, kuriems yra GILS ir atliekama hemodializė, yra nedaug. Todėl šiems pacientams Galvus reikia vartoti atsargiai (taip pat žr. 4.2, 5.1 ir 5.2 skyrius).

Kepenų pažeidimas

Galvus negalima vartoti pacientams, kuriems yra kepenų pažeidimas, taip pat pacientams, kuriems, prieš pradedant gydymą, ALT ar AST aktyvumas daugiau nei 3 kartus viršija viršutinę normos ribą

VNR (taip pat žr. 4.2 ir 5.2 skyrius).

Kepenų fermentų koncentracijos stebėjimas

Nuatatyta retų kepenų funkcijos sutrikimo (įskaitant hepatitą) atvejų. Minėtais atvejais, pacientams paprastai nepasireiškė simptomų ir nebuvo klinikinių padarinių, o kepenų funkcija normalizavosi nutraukus gydymą. Prieš pradedant gydymą Galvus, reikia atlikti kepenų funkcijos tyrimus, kad būtų žinomos pradinės jų vertės. Pirmaisiais gydymo Galvus metais kepenų funkciją reikia tirti kas tris mėnesius ir reguliariai - vėlesniais gydymo metais. Pacientams, kuriems nustatomas padidėjęs transaminazių aktyvumas, tyrimo rezultatui patvirtinti reikia atlikti antrą kepenų funkcijos tyrimą, vėliau šiuos tyrimus kartoti dažnai, kol pakitęs rodiklis (-iai) pasidarys normalus (-ūs). Jeigu AST ar ALT aktyvumas išlieka padidėjęs 3 ar daugiau kartų virš VNR, rekomenduojama nutraukti gydymą

Galvus.

Pacientai, kuriems pasireiškia gelta ar kiti kepenų funkcijos sutrikimo simptomai, turi nutraukti Galvus vartojimą.

Po to, kai nutraukus Galvus vartojimą kepenų funkcija tampa normalia, negalima atnaujinti gydymo Galvus.

Širdies nepakankamumas

Klinikinio tyrimo metu vildagliptino skiriant pacientams, kuriems buvo I-III funkcinės klasės širdies nepakankamumas pagal Niujorko širdies asociacijos (angl. New York Heart Association – NYHA) klasifikaciją, ir lyginant su placebu nustatyta, kad vildagliptino vartojimas nebuvo susijęs su kairiojo skilvelio funkcijos pokyčiais arba anksčiau buvusio stazinio širdies nepakankamumo pablogėjimu. Pacientų, kuriems yra III NYHA funkcinės klasės širdies nepakankamumas, gydymo vildagliptinu patirtis yra vis dar nedidelė ir duomenų nepakanka (žr. 5.1 skyrių).

Pacientų, kuriems yra IV NYHA funkcinės klasės širdies nepakankamumas, gydymo vildagliptinu klinikinių tyrimų metu patirties nėra, todėl šiems pacientams jo nerekomenduojama skirti.

Odos sutrikimai

Ikiklinikinių toksiškumo tyrimų metu stebėtas beždžionių galūnių odos pažeidimas, įskaitant pūslių susidarymą ir išopėjimą (žr. 5.3 skyrių). Nors klinikinių tyrimų metu padidėjusio odos pažeidimo dažnio nebuvo stebėta, pacientų su diabetinėmis odos komplikacijomis gydymo patirties yra nedaug. Be to, vaistui patekus į rinką gauta pranešimų apie pūslinius ir eksfoliacinius odos pažeidimus. Todėl be įprastinės medicininės priežiūros diabetu sergančius pacientus rekomenduojama stebėti dėl galimų odos sutrikimų, įskaitant pūslių susidarymą ir išopėjimą.

Ūminis pankreatitas

Vildagliptino vartojimas buvo susijęs su ūminio pankreatito išsivystymo rizika. Pacientai turi būti informuoti apie ūminiam pankreatitui būdingą simptomą.

Įtarus pankreatitą, vildagliptino vartojimą reikia nutraukti; vildagliptino negalima pradėti vartoti jeigu yra patvirtintas ūminis pankreatitas. Reikia laikytis atsargumo gydant pacientus, kuriems yra buvęs ūminis pankreatitas.

Hipoglikemija

Žinoma, kad sulfonilurėjos preparatai sukelia hipoglikemiją. Pacientams, vartojantiems vildagliptiną kartu su sulfonilurėja, gali pasireikšti hipoglikemija. Kad būtų sumažinta hipoglikemijos pasireiškimo rizika, galima svarstyti mažesnės sulfonilurėjos dozės skyrimą.

Pagalbinės medžiagos

Tablečių sudėtyje yra laktozės. Šio vaisto negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Vildagliptino sąveikos su kitais kartu vartojamais vaistiniais preparatais tikimybė nedidelė. Kadangi vildagliptinas nėra citochromo P (CYP) 450 fermentų sistemos substratas, neslopina ir neindukuoja CYP 450 fermentų, todėl nėra tikėtina, kad jis sąveikautų su veikliosiomis medžiagomis, kurios yra šių fermentų substratai, inhibitoriai ar induktoriai.

Derinys su pioglitazonu, metforminu ir gliburidu

Tyrimų, kuriuose buvo vartojami šie geriamieji antidiabetiniai vaistai, rezultatai nerodė jokios kliniškai reikšmingos farmakokinetinės sąveikos.

Digoksinas (Pgp substratas), varfarinas (CYP2C9 substratas)

Klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo sveiki savanoriai, metu nenustatyta jokios kliniškai reikšmingos farmakokinetinės sąveikos. Tačiau tokia sąveika netirta tikslinėje populiacijoje.

Derinys su amlodipinu, ramipriliu, valsartanu ar simvastatinu

Sveikiems savanoriams buvo tirta vaisto sąveika su amlodipinu, ramipriliu, valsartanu ir simvastatinu. Šių tyrimų metu nestebėta jokios kliniškai reikšmingos farmakokinetinės sąveikos su vildagliptinu.

Deriniai su AKF inhibitoriais

Gali būti padidinta angioneurozinės edemos rizika pacientams, kartu vartojantiems AKF inhibitorių (žr. 4.8 skyrių).

Kaip ir kitų geriamųjų antidiabetinių vaistinių preparatų, vildagliptino gliukozės koncentraciją mažinantį poveikį gali slopinti tam tikros veikliosios medžiagos, pvz., tiazidai, kortikosteroidai, skydliaukės preparatai ir simpatomimetikai.

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Reikiamų duomenų apie vildagliptino vartojimą nėštumo metu nėra. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė didelių dozių toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių). Galimas pavojus žmogui nežinomas. Kadangi šių duomenų nėra, Galvus nėštumo metu vartoti negalima.

Žindymas

Nežinoma, ar vildagliptino išsiskiria į motinos pieną. Tyrimai su gyvūnais parodė, kad vildagliptino išsiskiria į patelių pieną. Galvus žindymo metu vartoti negalima.

Vaisingumas

Poveikio žmogaus vaisingumui, susijusio su Galvus vartojimu, tyrimų neatlikta (žr. 5.3 skyrių).

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta. Pacientai, kuriems pasireiškia svaigulys, kaip nepageidaujama reakcija, turi vengti automobilių vairavimo ar mechanizmų valdymo.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Santrauka apie saugumą

Iš viso mažiausiai 12 savaičių trukmės kontroliuojamų tyrimų metu registruoti 3 784 pacientų, per parą vartojusių po 50 mg (vieną kartą per parą) arba po 100 mg (po 50 mg du kartus per parą ar 100 mg vieną kartą per parą) vildagliptino, saugumo duomenys. Iš šių pacientų 2 264 buvo gydomi

vildagliptino monoterapija ir 1 520 – vildagliptino ir kito vaistinio preparato deriniu. 2 682 pacientai vartojo po 100 mg vildagliptino (arba po 50 mg du kartus per parą, arba 100 mg vieną kartą per parą) ir 1 102 pacientai vartojo po 50 mg vildagliptino vieną kartą per parą.

Dauguma šių klinikinių tyrimų metu registruotų nepageidaujamų reakcijų buvo nesunkios ir laikinos, dėl jų gydymo nutraukti nereikėjo. Nenustatyta priklausomybės tarp nepageidaujamų reakcijų ir amžiaus, etninės grupės, vaisto vartojimo trukmės ar paros dozės.

Nuatatyta retų kepenų funkcijos sutrikimo (įskaitant hepatitą) atvejų. Minėtais atvejais, pacientams paprastai nepasireiškė simptomų ir nebuvo klinikinių padarinių, o kepenų funkcija normalizavosi nutraukus gydymą. Iki 24 savaičių trukmės kontroliuojamų gydymo vienu preparatu ar kombinuoto gydymo tyrimų duomenimis, ALT ar AST aktyvumo padidėjimas 3 ar daugiau kartų viršijantis VNR (nustatytas bent 2 iš eilės tyrimų metu arba paskutiniojo gydymo vizito metu) nustatytas, 0,2%, po 50 mg vildagliptino vieną kartą per parą vartojusiems pacientams, 0,3% po 50 mg vildagliptino du kartus per parą vartojusiems pacientams ir 0,2% kitus palyginamuosius preparatus vartojusiems pacientams. Šis transaminazių aktyvumo padidėjimas paprastai buvo besimptomis, neprogresavo ir nebuvo susijęs su cholestaze ar gelta.

Skiriant vildagliptino retai pasireiškė angioedema, kurios dažnis buvo panašus kaip ir kontrolinių asmenų grupėje. Angioedemos atvejų pasireiškė dažniau, kai vildagliptino buvo skiriama kartu su angiotenzino konvertuojančio fermento inhibitoriumi (AKF inhibitoriumi). Dauguma šių atvejų buvo nesunkūs ir praėjo savaime toliau vartojant vildagliptino.

Lentelės forma pateiktos nepageidaujamos reakcijos

Nepageidaujamos reakcijos, registruotos pacientams, kurie vartojo Galvus dvigubai aklų monoterapijos ir kombinuoto gydymo tyrimų metu, išvardytos toliau kiekvienai indikacijai atskirai pagal organų sistemų klases ir absoliutų dažnį. Jų dažnis apibūdinamas taip: labai dažni (≥1/10), dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10), nedažni (nuo ≥1/1 000 iki <1/100), reti (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000), labai reti (<1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka.

Derinys su metforminu

1 lentelė Nepageidaujamos reakcijos, registruotos pacientams, kurie vartojo 100 mg Galvus paros dozę kartu su metforminu dvigubai aklų tyrimų metu (N=208)

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Dažni

Hipoglikemija

Nervų sistemos sutrikimai

 

Dažni

Tremoras

Dažni

Galvos skausmas

Dažni

Svaigulys

Nedažni

Nuovargis

Virškinimo trakto sutrikimai

Dažni

Pykinimas

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų aprašymas

Kontroliuojamųjų 100 mg vildagliptino paros dozės ir metformino derinio klinikinių tyrimų metu nei 100 mg vildagliptino paros dozės ir metformino derinio, nei placebo ir metformino derinio grupių pacientai dalyvavimo tyrimuose dėl nepageidaujamų reakcijų nenutraukė.

Klinikinių tyrimų metu hipoglikemija buvo dažna 100 mg vildagliptino paros dozę kartu su metforminu vartojusiems pacientams (1%) ir nedažna pacientams, vartojusiems placebą + metforminą (0,4%). Klinikinių tyrimų metu pranešimų apie sunkius hipoglikeminius reiškinius vildagliptiną vartojusiųjų grupėse negauta.

Klinikinių tyrimų duomenimis, pacientų kūno svoris lyginant su pradiniu nepakito, kai 100 mg vildagliptino paros dozė buvo pridėta prie metformino (atitinkamai +0,2 kg ir -1,0 kg vildagliptino ir placebo grupėse).

Ilgiau nei 2 metus trukusių klinikinių tyrimų, kuriuose vildagliptinas buvo pridėtas prie jau vartojamo metformino, metu papildomų saugumo signalų arba nenumatytų pavojų nustatyta nebuvo.

Derinys su sulfonilurėja

2 lentelė Nepageidaujamos reakcijos, registruotos pacientams, kurie vartojo 50 mg Galvus paros dozę kartu su sulfonilurėja dvigubai aklų tyrimų metu (N=170)

Infekcijos ir infestacijos

 

Labai reti

Nazofaringitas

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Dažni

Hipoglikemija

Nervų sistemos sutrikimai

 

Dažni

Tremoras

Dažni

Galvos skausmas

Dažni

Svaigulys

Dažni

Astenija

Virškinimo trakto sutrikimai

Nedažni

Vidurių užkietėjimas

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų aprašymas

Kontroliuojamųjų 50 mg vildagliptino ir sulfonilurėjos derinio klinikinių tyrimų metu bendras dalyvavimo tyrime nutraukimų dažnis dėl nepageidaujamų reakcijų pacientų, vartojusių 50 mg vildagliptino ir sulfonilurėjos derinį, grupėje buvo 0,6%, palyginus su 0% pacientų, vartojusių placebo ir sulfonilurėjos derinį, grupe.

Klinikinių tyrimų metu hipoglikemijos atvejų dažnis 50 mg vildagliptino 1 kartą per parą kartu su glimepiridu vartojusių pacientų grupėje buvo 1,2%, palyginus su 0,6% placebą + glimepiridą vartojusių pacientų grupe. Pranešimų apie sunkius hipoglikeminius reiškinius vidagliptino vartojusiųjų grupėse negauta.

Klinikinių tyrimų duomenimis, pacientų kūno svoris, lyginant su pradiniu, nepakito, kai 50 mg vildagliptino paros dozė buvo pridėta prie glimepirido (atitinkamai -0,1 kg ir -0,4 kg vildagliptino ir placebo grupėse).

Derinys su tiazolidindiono preparatais

3 lentelė Nepageidaujamos reakcijos, registruotos pacientams, kurie vartojo 100 mg Galvus paros dozę kartu su tiazolidindiono preparatais dvigubai aklų tyrimų metu (N=158)

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Dažni

Padidėjęs kūno svoris

Nedažni

Hipoglikemija

Nervų sistemos sutrikimai

 

Nedažni

Galvos skausmas

Nedažni

Astenija

Kraujagyslių sutrikimai

 

Dažni

Periferinė edema

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų aprašymas

Kontroliuojamųjų 100 mg vildagliptino paros dozės ir tiazolidindiono preparatų derinio klinikinių tyrimų metu nei 100 mg vildagliptino paros dozės ir tiazolidindiono preparatų derinio nei placebo ir tiazolidindiono preparatų derinio grupių pacientai dalyvavimo tyrimuose dėl nepageidaujamų reakcijų nenutraukė.

Klinikinių tyrimų metu hipoglikemija buvo nedažna vildagliptino kartu su pioglitazonu vartojusių pacientų grupėje (0,6%), tačiau dažna placebą + pioglitazoną vartojusių pacientų grupėje (1,9%). Pranešimų apie sunkius hipoglikeminius reiškinius vidagliptino vartojusiųjų grupėse negauta.

Derinio su pioglitazonu klinikinio tyrimo metu absoliutus kūno svoris placebą ir 100 mg Galvus paros dozę vartojusiems pacientams padidėjo atitinkamai 1,4 ir 2,7 kg.

Periferinės edemos dažnis, kai po 100 mg vildagliptino per parą buvo pridėta prie gydymo didžiausia pioglitazono doze (po 45 mg kartą per parą), buvo 7,0%, lyginant su 2,5%, kai buvo vartojama vien tik pioglitazono.

Monoterapija

4 lentelė Nepageidaujamos reakcijos, registruotos pacientams, kurie vartojo Galvus 100 mg paros dozę monoterapijai dvigubai aklų tyrimų metu (N=1 855)

Infekcijos ir infestacijos

 

Labai reti

Viršutinių kvėpavimo takų infekcija

Labai reti

Nazofaringitas

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Nedažni

Hipoglikemija

Nervų sistemos sutrikimai

 

Dažni

Svaigulys

Nedažni

Galvos skausmas

Kraujagyslių sutrikimai

 

Nedažni

Periferinė edema

Virškinimo trakto sutrikimai

Nedažni

Vidurių užkietėjimas

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Nedažni

Artralgija

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų aprašymas

Be to, kontroliuojamųjų vildagliptino monoterapijos tyrimų metu bendras dalyvavimo tyrime nutraukimų dažnis dėl nepageidaujamų reakcijų pacientų, vartojusių 100 mg vildagliptino paros dozę, grupėje (0,3%) nebuvo didesnis nei pacientų, vartojusių placebą (0,6%) ar palyginamuosius preparatus (0,5%) grupėse.

Palyginamųjų kontroliuojamų monoterapijos tyrimų metu hipoglikemijos atvejai buvo nedažni, registruoti 0,4% (7 iš 1 855) 100 mg vildagliptino paros doze gydytų pacientų, lyginant su 0,2% (2 iš

1 082) aktyvų palyginamąjį preparatą ar placebą vartojusių pacientų grupėse; nei vienas atvejis nebuvo sunkus.

Klinikinių tyrimų duomenimis, pacientų kūno svoris lyginant su pradiniu nepakito, kai buvo skiriama

100 mg vildagliptino per parą monoterapija (atitinkamai -0,3 kg ir -1,3 kg vildagliptino ir placebo grupėse).

Iki 2 metų trukusių klinikinių tyrimų, kuriuose buvo vartojamas vien vildagliptinas, metu papildomų saugumo signalų arba nenumatytų pavojų nustatyta nebuvo.

Derinys kartu su metforminu ir sulfonilurėja

5 lentelė Nepageidaujamos reakcijos, registruotos pacientams, kurie vartojo po 50 mg Galvus dozę du kartus per parą kartu su metforminu ir sulfonilurėja (N=157)

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Dažni

Hipoglikemija

Nervų sistemos sutrikimai

 

Dažni

Galvos svaigimas, tremoras

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Dažni

Sustiprėjęs prakaitavimas

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

DažniAstenija

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų aprašymas

Dėl pasireiškusių nepageidaujamų reakcijų dalyvavimo tyrime nenutraukė nė vienas pacientas vildagliptino + metformino + glimepirido vartojusiųjų grupėje, palyginus su 0,6% pacientų placebo + metformino + glimepirido vartojusiųjų grupėje.

Abejose tiriamosiose grupėse hipoglikemija pasireiškė dažnai (5,1% atvejų vildagliptino + metformino + glimepirido vartojusiųjų grupėje, palyginus su 1,9% atvejų placebo + metformino + glimepirido vartojusiųjų grupėje). Vildagliptino vartojusiųjų grupėje pasireiškė vienas sunkios hipoglikemijos atvejis.

Tyrimo pabaigoje nustatytas poveikis vidutiniam kūno svoriui buvo neutralus (+0,6 kg vildagliptino vartojusiųjų grupėje ir -0,1 kg placebo grupėje).

Derinys su insulinu

6 lentelė

Nepageidaujamos reakcijos, registruotos pacientams, kurie dvigubai aklų tyrimų

 

metu vartojo 100 mg Galvus paros dozę kartu su insulinu (bei kartu su metforminu

 

ar be jo) (N=371)

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Dažni

Sumažėjusi gliukozės koncentracija kraujyje

Nervų sistemos sutrikimai

 

Dažni

Galvos skausmas, šaltkrėtis

Virškinimo trakto sutrikimai

Dažni

Pykinimas, gastroezofaginio refliukso liga

Nedažni

Viduriavimas, pilvo pūtimas

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų aprašymas

Kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų, kai buvo skiriama po 50 mg vildagliptino dozę du kartus per parą kartu su insulinu bei kartu su metforminu arba be jo, metu dalyvavimą tyrime dėl pasireiškusių nepageidaujamų reakcijų iš viso nutraukė 0,3% pacientų vildagliptino vartojusiųjų grupėje, tuo tarpu placebo grupėje tokių pacientų nebuvo.

Hipoglikemijos pasireiškimo dažnis buvo panašus abejose tiriamosiose grupėse (14,0% atvejų vildagliptino vartojusiųjų grupėje, palyginus su 16,4% placebo grupėje). Sunkios hipoglikemijos atvejų pasireiškė dviems pacientams vildagliptino vartojusiųjų grupėje ir 6 pacientams placebo grupėje.

Tyrimo pabaigoje nustatytas poveikis vidutiniam kūno svoriui buvo neutralus (+0,6 kg pokytis lyginant su pradiniu vildagliptino vartojusiųjų grupėje, tuo tarpu jokio kūno svorio pokyčio nenustatyta placebo grupėje).

Po vaisto pateikimo į rinką

7 lentelė Nepageidaujamos reakcijos vaistui patekus į rinką

Virškinimo trakto sutrikimai

Dažnis nežinomas

Pankreatitas

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Dažnis nežinomas

Hepatitas (grįžtamas nutraukus vaistinio preparato vartojimą)

 

Pakitę kepenų funkcijos tyrimų rodikliai (grįžtami nutraukus vaistinio

 

preparato vartojimą)

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Dažnis nežinomas

Mialgija

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Dažnis nežinomas

Dilgėlinė

 

Eksfoliaciniai ir bulioziniai (pūsliniai) odos pažeidimai, įskaitant

 

buliozinį (pūslinį) pemfigoidą

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Pranešimų apie vildagliptino perdozavimą negauta.

Simptomai

Informacija apie galimus perdozavimo simptomus gauta didėjančių dozių toleravimo tyrimo metu, kuriame dalyvavę sveiki savanoriai vartojo Galvus 10 dienų. Kai dozė buvo 400 mg, registruoti trys raumenų skausmo atvejai ir pavieniai nesunkios ir laikinos parestezijos, karščiavimo, edemos ir laikino lipazės aktyvumo padidėjimo atvejai. Kai dozė buvo 600 mg, vienam asmeniui pasireiškė pėdų ir rankų edema, padidėjo kreatinfosfokinazės (KFK), aspartataminotransferazės (AST) aktyvumas, C reaktyvaus baltymo (CRB) ir mioglobino koncentracija. Dar trims asmenims pasireiškė pėdų edema, dviem atvejais kartu buvo ir parestezija. Visi simptomai ir laboratorinių rodiklių pakitimai nutraukus tiriamojo vaistinio preparato vartojimą išnyko be gydymo.

Gydymas

Perdozavimo atveju rekomenduojamas palaikomasis gydymas. Vildagliptino negalima pašalinti hemodializės metu. Tačiau hemodializės metu galima pašalinti pagrindinį hidrolizės metu susidariusį metabolitą (LAY 151).

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – Vaistai, vartojami diabetui gydyti, dipeptidilpeptidazės 4 (DPP-4) inhibitoriai, ATC kodas – A10BH02

Vildagliptinas, kasos saleles aktyvinantis preparatas, yra stiprus ir selektyvus DPP-4 inhibitorius.

Veikimo mechanizmas

Pavartojus vildagliptino, DPP-4 aktyvumas nuslopinamas greitai ir pilnai, todėl padidėja endogeninių hormonų inkretinų – GPP-1 (į gliukagoną panašaus peptido 1) ir GIP (nuo gliukozės priklausomo insulinotropinio polipeptido) – kiekis nevalgius ir po valgio.

Farmakodinaminis poveikis

Didindamas endogeninių hormonų inkretinų kiekį, vildagliptinas padidina beta ląstelių jautrumą gliukozei, dėl to pagerėja nuo gliukozės priklausoma insulino sekrecija. 2 tipo diabetu sergančių pacientų gydymas 50-100 mg vildagliptino paros doze reikšmingai pagerino beta ląstelių funkcijos žymenis, įskaitant HOMA-β (Homeostazės modelio įvertinimas, angl. Homeostasis Model Assessment-β), proinsulino ir insulino santykį bei beta ląstelių atsako į dažno maisto tolerancijos testą rodiklius. Diabetu nesergantiems asmenims (kurių gliukozės koncentracija normali), vildagliptinas nestimuliuoja insulino sekrecijos ir nemažina gliukozės koncentracijos.

Didindamas endogeninio GPP-1 kiekį, vildagliptinas taip pat padidina alfa ląstelių jautrumą gliukozei, dėl to gliukagono sekrecija labiau priklauso nuo gliukozės koncentracijos.

Kadangi dėl padidėjusio hormonų inkretinų kiekio padidėja insulino ir gliukagono santykis hiperglikemijos metu, sumažėja gliukozės gamyba kepenyse nevalgius ir po valgio, todėl sumažėja gliukozės koncentracija.

Žinoma, kad padidėjęs GPP-1 kiekis lėtina skrandžio ištuštinimą, bet gydymo vildagliptinu metu šis poveikis nepasireiškė.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Daugiau nei 15 000 pacientų, sergančių 2 tipo cukriniu diabetu, dalyvavo dvigubai akluose, placebu arba aktyviu palyginamuoju preparatu kontroliuojamuose klinikiniuose tyrimuose, kurių trukmė buvo ilgesnė nei 2 metai. Šių tyrimų metu daugiau nei 9 000 pacientų vildagliptino vartojo po 50 mg vieną kartą per parą, po 50 mg du kartus per parą ar 100 mg vieną kartą per parą. Daugiau nei 5 000 vyrų ir daugiau nei 4 000 moterų vildagliptino vartojo po 50 mg kartą per parą ar 100 mg per parą. Daugiau nei 1 900 65 metų ir vyresnių pacientų vildagliptino vartojo po 50 mg kartą per parą ar 100 mg per parą. Šių tyrimų metu iki tol vaistais negydytiems, 2 tipo cukriniu diabetu sergantiems pacientams buvo skiriama vildagliptino monoterapija arba, kai kiti antidiabetiniai vaistiniai preparatai nepakankamai reguliavo gliukozės koncentraciją, jo buvo skiriama derinyje su kitais vaistais.

Bendrai, pagal kliniškai reikšmingą HbA1c kiekio sumažėjimą, lyginant pradinę vertę su galutine, ir vildagliptino monoterapija, ir deriniai su metforminu, sulfonilurėja arba tiazolidindiono preparatais, gerino gliukozės koncentracijos sureguliavimą (žr. 8 lentelę).

Klinikinių tyrimų metu skiriant vildagliptino, HbA1c kiekio sumažėjimas buvo didesnis tiems pacientams, kurių buvo didesnė pradinė HbA1c vertė.

52 savaičių dvigubai aklo, kontroliuojamo tyrimo metu vildagliptino (50 mg du kartus per parą) vartojimas sumažino pradinį HbA1c kiekį -1%, lyginant su metforminą vartojusių grupe, kurioje jis sumažėjo -1,6% (dozė didinta iki 2 g per parą), nors statistiškai nebuvo įrodyta, kad tiriamasis preparatas nėra mažiau efektyvus. Vildagliptinu gydytiems pacientams pasireiškė reikšmingai mažiau virškinimo trakto nepageidaujamų reakcijų, lyginant su metforminą vartojusia grupe.

24 savaičių dvigubai aklo, kontroliuojamo tyrimo metu buvo palygintas vildagliptino (50 mg du kartus per parą) ir rosiglitazono (8 mg vieną kartą per parą) poveikis. Vidutinis sumažėjimas buvo -1,20% vildagliptino grupėje ir -1,48% rosiglitazono grupėje pacientams, kurių vidutinis pradinis HbA1c kiekis buvo 8,7%. Rosiglitazoną vartojusiems pacientams kūno masė padidėjo vidutiniškai (+1,6 kg), o vildagliptiną vartojusiesiems kūno masė nedidėjo (-0,3 kg). Periferinės edemos dažnis vildagliptino vartojusių pacientų grupėje buvo mažesnis nei rosiglitazono grupėje (atitinkamai 2,1% ir 4,1%).

Ilgalaikio tyrimo, trukusio 2 metus, metu palygintas vildagliptino (vartojant po 50 mg du kartus per parą) ir gliklazido (vartojant iki 320 mg per parą) poveikis. Po dviejų metų vidutinis pradinio HbA1c kiekio (nuo 8,6%) sumažėjimas vildagliptino grupėje buvo -0,5%, o gliklazido –0,6%. Statistiškai nebuvo įrodyta, kad tiriamasis preparatas nėra mažiau efektyvus. Vartojantiesiems vildagliptino nustatytas mažesnis hipoglikemijos atvejų skaičius (0,7%) nei vartojantiesiems gliklazido (1,7%).

24 savaičių tyrimo metu palygintas vildagliptino (vartojant po 50 mg du kartus per parą) ir pioglitazono (vartojant 30 mg kartą per parą) poveikis pacientams, kuriems, vartojant metformino (vidutinė paros dozė 2020 mg), kontrolė buvo nepakankama. Prie metformino pridėjus vildagliptiną, vidutinis pradinio HbA1c kiekio (8,4%) sumažėjimas buvo -0,9%, o pridėjus pioglitazoną prie metformino –1,0%. Pacientų, kurie vartojo pioglitazoną kartu su metforminu, svoris padidėjo vidutiniškai 1,9 kg, lyginant su pacientų, kurie vartojo vildagliptiną kartu su metforminu, svoris padidėjo vidutiniškai 0,3 kg.

Klinikinio tyrimo, trukusio 2 metus, metu palygintas vildagliptino (vartojant 50 mg per parą) ir glimepirido (vartojant iki 6 mg per parą, vidutinė dozė antraisiais metais 4,6 mg) poveikis metforminą (vidutinė paros dozė 1894 mg) vartojantiems pacientams. Po 1-ųjų tyrimo metų prie metformino pridėjus vildagliptiną, HbA1c kiekio (nuo pradinio 7,3%) sumažėjimas buvo -0,4%, o pridėjus glimepiridą prie metformino - –0,5%. Vartojančiųjų vildagliptiną kūno svorio pokytis buvo -0,2 kg lyginant su +1,6 kg tarp vartojančiųjų glimepiridą. Hipoglikemijos atvejų reikšmingai mažiau nustatyta vildagliptino grupėje (1,7%), nei glimepirido grupėje (16,2%). Tyrimo pabaigoje (po 2 metų) abiejose gydymo grupėse HbA1c kiekis buvo panašus į pradinį ir kūno svorio bei hipoglikemijos atvejų skaičiaus skirtumas išliko.

52 savaičių trukmės klinikinio tyrimo metu palygintas vildagliptino (vartojant po 50 mg du kartus per parą) ir gliklazido (vidutinė paros dozė: 229,5 mg) poveikis pacientams, kuriems vartojant metformino

(didžiausia metformino dozė 1928 mg per parą) ligos kontrolė buvo nepakankama. Po 1-ųjų tyrimo metų vidutinis HbA1c kiekio sumažėjimas, prie metformino pridėjus vildagliptino, buvo -0,81% (vidutinis pradinis HbA1c kiekis buvo 8,4%), o prie metformino pridėjus gliklazido – -0,85% (vidutinis pradinis HbA1c kiekis buvo 8,5%); pasiektas statistinis ne prastesnio poveikio rodiklis (95% Cl -0,11

0,20). Vartojančiųjų vildagliptino kūno svorio pokytis buvo +0,1 kg, lyginant su kūno svorio padidėjimu +1,4 kg vartojantiesiems gliklazido.

24 savaičių trukmės klinikinio tyrimo metu buvo tirtas fiksuotų dozių vildagliptino ir metformino derinio (dozę laipsniškai didinant iki po 50 mg/500 mg du kartus per parą arba iki po 50 mg/1000 mg du kartus per parą) veiksmingumas, skiriant kaip pradinį gydymą anksčiau negydytiems pacientams.

Gydant vildagliptino ir metformino deriniu po 50 mg/1000 mg du kartus per parą, HbA1c kiekis sumažėjo -1,82%, o gydant vildagliptino ir metformino deriniu po 50 mg/500 mg du kartus per parą, – -1,61%, metformino 1000 mg du kartus per parą -1,36% ir vildagliptino 50 mg du kartus per

parą -1,09% (nuo vidutinio pradinio HbA1c kiekio, kuris buvo 8,6%). Pacientams, kurių pradinis HbA1c kiekis buvo ≥10,0%, šio rodiklio sumažėjimas buvo didesnis.

Atliktas 24 savaičių trukmės, daugiacentris, atsitiktinių imčių, dvigubai koduotas, placebu kontroliuojamas klinikinis tyrimas, kurio metu vertintas kartą per parą vartojamos 50 mg vildagliptino dozės poveikis 515 antrojo tipo diabetu sergančių pacientų, kuriems buvo vidutinio sunkumo inkstų pažeidimas (N=294) arba sunkus inkstų pažeidimas (N=221), lyginant su placebo poveikiu. Tyrimo pradžioje 68,8% ir 80,5% pacientų, kuriems buvo, atitinkamai, vidutinio sunkumo ir sunkus inkstų pažeidimas, buvo skiriamas gydymas insulinu (vidutinė jo paros dozė buvo, atitinkamai, 56 vienetai ir 51,6 vienetų). Pacientams, kuriems buvo vidutinio sunkumo inkstų pažeidimas, vartojant vildagliptino HbA1c kiekis (nuo vidutinio pradinio HbA1c kiekio, kuris buvo 7,9%), reikšmingai sumažėjo lyginant su placebo poveikiu (skirtumas -0,53%). Pacientams, kuriems buvo sunkus inkstų pažeidimas, vartojant vildagliptino HbA1c kiekis (nuo vidutinio pradinio HbA1c kiekio, kuris buvo 7,7%), taip pat reikšmingai sumažėjo lyginant su placebo poveikiu (skirtumas -0,56%).

Buvo atliktas 24 savaičių trukmės, atsitiktinių imčių, dvigubai koduotas, placebu kontroliuojamas klinikinis tyrimas, kuriame dalyvavo 318 pacientų, siekiant įvertinti vildagliptino (po 50 mg du kartus per parą dozės) veiksmingumą ir saugumą, skiriant kartu su metforminu (≥1500 mg per parą) ir glimepiridu (≥4 mg per parą). Vildagliptino kartu su metforminu ir glimepiridu vartojusiųjų grupėje, palyginus su placebo poveikiu, reikšmingai sumažėjo HbA1c kiekis. Su placebu palygintas vidutinio pradinio HbA1c kiekio (kuris buvo 8,8%) sumažėjimas buvo vidutiniškai -0,76%.

Buvo atliktas 24 savaičių trukmės, atsitiktinių imčių, dvigubai koduotas, placebu kontroliuojamas klinikinis tyrimas, kuriame dalyvavo 449 pacientai, siekiant įvertinti vildagliptino (po 50 mg du kartus per parą dozės) veiksmingumą ir saugumą, skiriant kartu su stabilia bazinio ar mišraus poveikio insulino doze (vidutinė paros dozė buvo 41 vienetas) bei kartu su metforminu (N=276) arba be metformino (N=173). Vildagliptino kartu su insulinu vartojusiųjų grupėje, palyginus su placebo poveikiu, reikšmingai sumažėjo HbA1c kiekis. Bendrojoje tyrimo populiacijoje nustatytas su placebu palygintas vidutinio pradinio HbA1c kiekio (kuris buvo 8,8%) sumažėjimas buvo vidutiniškai -0,72%. Tyrimo pogrupiuose skiriant kartu su insulinu bei kartu su metforminu arba be jo nustatytas su placebu palygintas vidutinis HbA1c kiekio sumažėjimas buvo atitinkamai -0,63% ir -0,84%. Hipoglikemijos pasireiškimo dažnis bendrojoje tyrimo populiacijoje buvo 8,4% ir 7,2% atitinkamai vildagliptino vartojusiųjų grupėje ir placebo grupėje. Vildagliptino vartojusiems pacientams kūno svoris nepadidėjo (+0,2 kg pokytis), tuo tarpu placebo vartojusiems pacientams kūno svoris sumažėjo (-0,7 kg pokytis).

Kito 24 savaičių trukmės klinikinio tyrimo, kuriame dalyvavo labiau pažengusiu II tipo diabetu sergantys pacientai, kai jiems skiriant insulino (trumpo ir ilgesnio poveikio, vidutinė insulino paros dozė buvo 80 TV) glikemija buvo nepakankamai kontroliuojama, duomenimis, kartu su insulinu paskyrus vildagliptino (po 50 mg dozę du kartus per parą) vidutinis HbA1c kiekio sumažėjimas buvo statistiškai reikšmingai didesnis nei vartojusiesiems placebo ir insulino (atitinkamai 0,5% ir 0,2%). Vildagliptino vartojusiems pacientams hipoglikemijos pasireiškimo dažnis buvo mažesnis nei placebo grupėje (atitinkamai 22,9% ir 29,6%).

Buvo atliktas 52 savaičių trukmės, daugiacentris, atsitiktinių imčių, dvigubai koduotas klinikinis tyrimas, kuriame dalyvavo 2 tipo diabetu ir staziniu širdies nepakankamumu (I-III funkcinės klasės pagal NYHA klasifikaciją) sirgę pacientai, siekiant įvertinti po 50 mg du kartus per parą vartojamo vildagliptino poveikį (N=128) ir jį palyginti su placebo poveikiu (N=126) kairiojo skilvelio išstūmimo frakcijai (KSIF). Vildagliptino vartojimas nebuvo susijęs su kairiojo skilvelio funkcijos pokyčiais arba anksčiau buvusio stazinio širdies nepakankamumo pablogėjimu. Analizuotų širdies ir kraujagyslių sutrikimų pasireiškimas abejose grupėse buvo panašus. Vildagliptino vartojusiems pacientams, kuriems buvo III klasės pagal NYHA klasifikaciją širdies nepakankamumas, širdies sutrikimų pasireiškė dažniau nei placebo grupės pacientams. Tačiau, prieš pradedant dalyvauti tyrime placebo grupės pacientams buvo nustatyta mažiau širdies ir kraujagyslių sutrikimų rizikos veiksnių, o pasireiškusių sutrikimų skaičius buvo nedidelis, todėl tikslių išvadų padaryti negalima. Vartojant vildagliptino 16 savaitę reikšmingai sumažėjo HbA1c kiekis nuo pradinės vidutinės 7,8% reikšmės, lyginant su placebo poveikiu (skirtumas buvo 0,6%). III klasės pagal NYHA klasifikaciją širdies nepakankamumo pacientų grupėje HbA1c sumažėjimas lyginant su placebo grupe buvo mažesnis (skirtumas buvo 0,3%), tačiau dėl mažo pacientų skaičiaus (N=44) duomenys nėra patikimi. Hipoglikemijos pasireiškimo dažnis bendrojoje tyrimo populiacijoje buvo 4,7% ir 5,6%, atitinkamai, vildagliptino ir placebo vartojusiųjų grupėse.

Širdies ir kraujagyslių sutrikimų pasireiškimo rizika

Atlikta nepriklausomai ir prospektyviu būdu atrinktų širdies ir kraujagyslių sutrikimų, pasireiškusių 37 daugiau kaip 2 metus trukusių (vidutinė vildagliptino ekspozicija 50 savaičių ir palyginamųjų preparatų 49 savaitės) III fazės klinikinių ir IV fazės monoterapinės ir kombinuotos terapijos tyrimų metu, metaanalizė bei nustatyta, kad vildagliptino vartojimas nebuvo susijęs su padidėjusia širdies ir kraujagyslių sutrikimų pasireiškimo rizika, lyginant su palyginamaisiais preparatais. Sudėtinė vertinamoji baigtis, t.y., pagrindiniai nepageidaujami širdies ir kraujagyslių reiškiniai (MACE), įskaitant ūminį miokardo infarktą, insultą ar mirties atvejus, susijusius su širdies ir kraujagyslių ligomis, buvo panaši tiek vartojusiųjų vildagliptino, tiek palyginamųjų veikliųjų preparatų ar placebo vartojusių pacientų grupėse [Mantel–Haenszel rizikos santykis (M-H RS) 0,82 (95% PI 0,61-1,11)].

MACE pasireiškė 83 iš 9599 (0,86%) vildagliptino vartojusiųjų pacientų ir 85 iš 7102 (1,20%) palyginamąjį vaistinį preparatą vartojusiųjų pacientų grupėse. Vertinant kiekvieną konkretų MACE reiškinį, rezultatai padidintos rizikos (panašios į M-H RS) neparodė. Patvirtinti širdies nepakankamumo (ŠN) atvejai, ŠN atvejai, kuriems reikalingas hospitalizavimas arba naujai atsiradęs ŠN buvo pastebėti 41 (0,43%) vildagliptino vartojusiajam pacientui ir 32 (0,45%) palyginamųjų preparatų vartojusiųjų pacientų grupėse, M-H RS 1,08 (95% PI 0,68-1,70).

8 lentelė

Pagrindiniai vildagliptino efektyvumo rezultatai, gauti placebu kontroliuojamų

 

monoterapijos tyrimų metu ir kombinuoto gydymo tyrimų metu (pirminis

 

efektyvumas ITT (numatomoje gydyti) populiacijoje)

 

 

 

 

 

 

 

Placebu kontroliuojami

Vidutinis

24 savaitę

24 savaitę

 

monoterapijos tyrimai

pradinis

pasiektas

pasiektas, placebu

 

 

 

HbA1c (%)

vidutinis HbA1c

koreguotas

 

 

 

 

(%) pokytis nuo

vidutinis HbA1c

 

 

 

 

pradinės vertės

(%) pokytis

 

 

 

 

 

(95%CI)

 

2301 tyrimas: Vildagliptinas

8,6

-0,8

-0,5* (-0,8; -0,1)

 

50 mg du kartus per parą (N=90)

 

 

 

 

2384 tyrimas: Vildagliptinas

8,4

-0,7

-0,7* (-1,1; -0,4)

 

50 mg du kartus per parą (N=79)

 

 

 

 

 

 

 

* p< 0,05 lyginant su placebu

 

Kombinuoto gydymo tyrimai

 

 

 

 

Vildagliptinas 50 mg du kartus

8,4

-0,9

-1,1* (-1,4; -0,8)

 

per parą + metforminas (N=143)

 

 

 

 

Vildagliptinas 50 mg per parą +

8,5

-0,6

-0,6* (-0,9; -0,4)

 

glimepiridas (N=132)

 

 

 

 

Vildagliptinas 50 mg du kartus

8,7

-1,0

-0,7* (-0,9; -0,4)

 

per parą + pioglitazonas (N=136)

 

 

 

 

Vildagliptinas 50 mg du kartus

8,8

-1,0

-0,8* (-1,0, -0,5)

 

per parą + metforminas+

 

 

 

 

glimepiridas (N=152)

 

 

 

 

 

 

 

* p< 0,05 lyginant su placebu +

 

 

 

 

palyginamuoju preparatu

 

Vaikų populiacija

 

 

 

 

Europos vaistų agentūra atleido nuo įpareigojimo pateikti vildagliptino tyrimų su visais vaikų populiacijos pogrupiais duomenis antrojo tipo diabetui gydyti (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

5.2Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Jei vildagliptino išgeriama nevalgius, jis greitai absorbuojamas ir didžiausia koncentracija plazmoje susidaro per 1,7 valandas. Maistas šiek tiek pailgina laiką, per kurį susidaro didžiausia koncentracija plazmoje, iki 2,5 valandų, bet neįtakoja bendrosios ekspozicijos (AUC). Vildagliptino vartojant su maistu, sumažėjo Cmax (19%). Tačiau šis pokytis nėra kliniškai reikšmingas, todėl Galvus galima vartoti nevalgius ir valgio metu. Absoliutus biologinis prieinamumas yra 85%.

Pasiskirstymas

Nedaug vildagliptino jungiasi su plazmos baltymais (9,3%), jis tolygiai pasiskirsto plazmoje ir raudonosiose kraujo ląstelėse. Po injekcijos į veną, kai koncentracija yra pusiausvyrinė, vidutinis vildagliptino pasiskirstymo tūris (Vss) yra 71 litras, tai rodytų, kad vaistas pasiskirsto ekstravaskuliariai.

Biotransformacija

Žmogui pagrindinis vildagliptino eliminavimo būdas yra metabolizmas, šiuo būdu pašalinama 69% dozės. Pagrindinis metabolitas (LAY 151) yra farmakologiškai neaktyvus, ciano grupės hidrolizės darinys, kuris sudaro 57% dozės, vėliau susidaro gliukuronido (BQS867) ir amido grupės hidrolizės dariniai (4% dozės). In vitro tyrimų su žmogaus inkstų mikrosomomis duomenys rodo, kad inkstai gali būti vienu iš svarbiausių organų, kuriuose vyksta vildagliptino hidrolizė iki jo pagrindinio neaktyvaus metabolito LAY 151. In vivo tyrimų metu su žiurkėmis, kurioms trūko DPP-4, nustatyta, kad DPP-4 dalinai dalyvauja vildagliptino hidrolizėje. Vildagliptino metabolizme CYP 450 fermentai nedalyvauja tiek, kad tai būtų galima išmatuoti. Todėl kartu vartojami vaistai, kurie yra CYP 450 fermentų inhibitoriai ir (ar) induktoriai, neturėtų veikti vildagliptino metabolinio klirenso. In vitro tyrimai rodo, kad vildagliptinas neslopina ir neindukuoja CYP 450 fermentų. Todėl vildagliptinas neturėtų veikti kartu vartojamų vaistų metabolinio klirenso, kurių biotransformacijoje dalyvauja CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 ar CYP 3A4/5 fermentai.

Eliminacija

Išgėrus [14C] vildagliptino, su šlapimu išsiskyrė maždaug 85% dozės, su išmatomis - 15%. Vaisto išgėrus, maždaug 23% nepakitusio vildagliptino išsiskyrė per inkstus. Sveikiems savanoriams po injekcijos į veną, vildagliptino bendrasis plazmos ir inkstų klirensai yra, atitinkamai, 41 ir 13 l/h. Po injekcijos į veną, vidutinis pusinės eliminacijos periodas yra maždaug 2 valandos. Vaisto išgėrus, pusinės eliminacijos periodas yra maždaug 3 valandos.

Tiesinis / netiesinis pobūdis

Vildagliptino Cmax ir plotas po koncentracijos plazmoje ir laiko kreive (AUC) didėja maždaug proporcingai dozei, jei dozė yra terapinė.

Farmakokinetika specifinėse pacientų grupėse

Lytis

Nestebėta jokių kliniškai reikšmingų vildagliptino farmakokinetikos skirtumų tarp vyriškos ir moteriškos lyties sveikų savanorių, kai buvo platus amžiaus ir kūno masės indeksų (KMI) spektras. Lytis neįtakoja vildagliptino sukeliamo DPP-4 slopinimo.

Senyvi pacientai

Sveikiems senyviems vyresnio amžiaus asmenims (≥ 70 metų) bendra vildagliptino (100 mg kartą per parą) ekspozicija buvo 32% didesnė, o didžiausia koncentracija plazmoje - 18% didesnė, lyginant su jaunais sveikais asmenimis (18-40 metų). Tačiau šie skirtumai nėra laikomi kliniškai reikšmingais. Amžius neįtakoja vildagliptino sukeliamo DPP-4 slopinimo.

Kepenų pažeidimas

Kepenų funkcijos sutrikimo įtaka vildagliptino farmakokinetikai buvo tiriama pacientams, kuriems, pagal Child-Pugh balus (nuo 6 balų, kurie rodė lengvą pažeidimą, iki 12 balų, kurie rodė sunkų pažeidimą), buvo nesunkus, vidutinio sunkumo ir sunkus kepenų pažeidimas, jų duomenys buvo lyginami su sveikų asmenų. Pacientams, kuriems buvo nesunkus ar vidutinio sunkumo kepenų pažeidimas, po vienkartinės dozės vildagliptino ekspozicija buvo mažesnė (atitinkamai, 20% ir 8%), o pacientams, kuriems buvo sunkus kepenų pažeidimas, vildagliptino ekspozicija buvo 22% mažesnė. Didžiausias vildagliptino ekspozicijos pokytis (padidėjimas ar sumažėjimas) yra apie ~30%, ir manoma, kad jis nėra kliniškai reikšmingas. Koreliacijos tarp kepenų ligos sunkumo ir vildagliptino ekspozicijos pokyčių nebuvo nustatyta.

Inkstų pažeidimas

Atliktas kartotinių dozių atviras klinikinis tyrimas, kurio metu vertinti mažesnių terapinių vildagliptino dozių (50 mg kartą per parą) farmakokinetikos duomenys pacientams, kuriems buvo įvairaus laipsnio lėtinis inkstų pažeidimas, apibūdinamas pagal kreatinino klirensą (nesunkus pažeidimas: kreatinino klirensas nuo 50 iki <80 ml/min., vidutinio sunkumo: nuo 30 iki <50 ml/min. ir sunkus: <30 ml/min.), lyginant su sveikų kontrolinių asmenų, kurių inkstų funkcija buvo normali, duomenimis.

Lyginant su sveikų kontrolinių asmenų, kurių inkstų funkcija buvo normali, duomenimis, pacientams, kuriems buvo nesunkus, vidutinio sunkumo ar sunkus inkstų pažeidimas, vildagliptino AUC rodiklis padidėjo, atitinkamai, vidutiniškai 1,4, 1,7 ir 2 kartus. Pacientams, kuriems buvo nesunkus, vidutinio sunkumo ar sunkus inkstų pažeidimas, vaisto metabolitų LAY151 ir BQS867 AUC rodikliai padidėjo, atitinkamai, vidutiniškai maždaug 1,5, 3 ir 7 kartus. Riboti duomenys apie vaisto poveikį pacientams, kuriems yra galutinė inkstų ligos stadija (GILS), rodo, kad vildagliptino ekspozicija yra panaši kaip pacientams, kuriems yra sunkus inkstų pažeidimas. LAY151 metabolito koncentracija buvo apytiksliai 2-3 kartus didesnė nei pacientams, kuriems buvo sunkus inkstų pažeidimas.

Nedidelis vildagliptino kiekis buvo pašalinamas hemodializės metu (3% per 3-4 valandų trukmės hemodializės procedūrą, kuri buvo pradėta praėjus 4 valandoms nuo dozės vartojimo).

Etninės grupės

Turimi riboti duomenys rodo, kad rasė neturi reikšmingos įtakos vildagliptino farmakokinetikai.

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Intrakardialinio impulso laidumo sulėtėjimas stebėtas šunims, tokio poveikio nesukėlusi dozė buvo 15 mg/kg (7 kartus didesnė už ekspoziciją žmogaus organizme pagal Cmax).

Putotų alveolinių makrofagų kaupimasis plaučiuose stebėtas žiurkėms ir pelėms. Tokio poveikio žiurkėms nesukėlė 25 mg/kg dozė (5 kartus didesnė už ekspoziciją žmogaus organizme pagal AUC), o pelėms - 750 mg/kg (142 kartus didesnė už ekspoziciją žmogaus organizme).

Šunims pasireiškė virškinimo trakto simptomai, t.y. minkštos išmatos, gleivingos išmatos, viduriavimas ir, skiriant didesnes dozes, kraujas išmatose. Tokio poveikio nesukeliančios dozės nebuvo nustatytos.

Įprastinių in vitro ir in vivo genotoksiškumo tyrimų metu vildagliptinas nebuvo mutageniškas.

Žiurkių vaisingumo ir ankstyvojo embriono vystymosi tyrimų metu nenustatyta, kad dėl vildagliptino skyrimo mažėtų vaisingumas, gebėjimas daugintis ar būtų pažeistas ankstyvas embriono vystymasis. Toksinis poveikis embrionui ir vaisiui vertintas žiurkėms ir triušiams. Žiurkėms stebėtas padidėjęs banguotų šonkaulių dažnis, susijęs su tuo, kad mažėjo patelių kūno svoris, tokio poveikio nebebuvo skiriant 75 mg/kg dozę (10 kartų didesnę už ekspoziciją žmogaus organizme). Tik tada, kai pasireiškė stiprus toksinis poveikis patelei, triušiams stebėtas sumažėjęs kūno svoris ir skeleto pakitimai, rodantys vystymosi sulėtėjimą, tokio poveikio nestebėta skiriant 50 mg/kg dozę (9 kartus didesnę už ekspoziciją žmogaus organizme). Prenatalinio ir postnatalinio vystymosi tyrimai atlikti su žiurkėmis.

Pakitimų, t.y. laikinas kūno masės sumažėjimas ir motorinio aktyvumo sumažėjimas F1 kartoje, stebėta tik tada, kai skiriant ≥ 150 mg/kg dozę pasireiškė toksinis poveikis patelei.

Dvejų metų trukmės kancerogeniškumo tyrimas atliktas su žiurkėmis, kurioms buvo skiriamos iki 900 mg/kg dozės per os (maždaug 200 kartų didesnės už rekomenduojamą maksimalią dozę žmogui). Padidėjusio navikų dažnio dėl vildagliptino skyrimo nestebėta. Kitas dvejų metų trukmės kancerogeniškumo tyrimas atliktas su pelėmis, kurioms per os buvo skiriamos iki 1 000 mg/kg dozės.

Stebėtas padidėjęs pieno liaukų adenokarcinomų ir hemangiosarkomų dažnis, tokio poveikio nesukėlė, atitinkamai, 500 mg/kg dozė (59 kartus didesnė už ekspoziciją žmogaus organizme) ir 100 mg/kg dozė (16 kartų didesnė už ekspoziciją žmogaus organizme). Manoma, kad šių navikų dažnio padidėjimas pelėms nerodo reikšmingos rizikos žmogui, nes vildagliptinas ir jo pagrindinis metabolitas nėra genotoksiški, navikai vystėsi tik vienai gyvūnų rūšiai, kai buvo didelė sisteminė ekspozicija.

13 savaičių trukmės cynomolgus beždžionių toksiškumo tyrimų metu skiriant ≥ 5 mg/kg per parą stebėtas odos pažeidimas. Šių pažeidimų daugiausia buvo galūnėse (letenose, pėdose, ausyse ir uodegoje). Skiriant 5 mg/kg per parą dozę (maždaug atitinka žmogaus organizme susidarančią AUC ekspoziciją, kai vartojama 100 mg dozė), atsirado tik pūslių. Net ir tęsiant gydymą, jos išnyko savaime ir nebuvo susijusios su jokiais histopatologiniais sutrikimais. Besisluoksniuojanti oda, besilupanti oda,

šašai ir opelės ant uodegos su būdingais histopatologiniais pakitimais stebėtos skiriant ≥ 20 mg/kg per parą dozę (maždaug 3 kartus didesnė už žmogaus organizme susidarančią AUC ekspoziciją, kai vartojama 100 mg dozė). Uodegos nekroziniai pažeidimai stebėti skiriant ≥ 80 mg/kg per parą. Odos pažeidimai buvo negrįžtami per 4 savaičių gijimo periodą beždžionėms, kurioms buvo skiriama

160 mg/kg per parą.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Bevandenė laktozė

Mikrokristalinė celiuliozė

Natrio krakmolo glikolatas (A tipo)

Magnio stearatas

6.2Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3Tinkamumo laikas

3 metai

6.4Specialios laikymo sąlygos

Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Aliuminio/Aliuminio (PA/Al/PVC//Al) lizdinė plokštelė

Tiekiamos pakuotės po 7, 14, 28, 30, 56, 60, 90, 112, 180 ar 336 tabletes ir multipakuotės po 336 (3 pakuotės po 112) tabletes.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.

7.REGISTRUOTOJAS

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Jungtinė Karalystė

8.REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/07/414/001-010

EU/1/07/414/018

9.REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 2007 m. rugsėjo 26 d.

Paskutinio perregistravimo data 2012 m. liepos 23 d.

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai