Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Gardasil (human papillomavirus type 6 L1 protein...) – Preparato charakteristikų santrauka - J07BM01

Updated on site: 07-Oct-2017

Vaisto pavadinimasGardasil
ATC kodasJ07BM01
Sudėtishuman papillomavirus type 6 L1 protein / human papillomavirus type 11 L1 protein / human papillomavirus type 16 L1 protein / human papillomavirus type 18 L1 protein
GamintojasMSD VACCINS

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Gardasil injekcinė suspensija.

Gardasil injekcinė suspensija užpildytame švirkšte.

Žmogaus papilomos viruso (6, 11, 16 ir 18 tipų) vakcina (rekombinantinė, adsorbuota).

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

1 dozėje (0,5 ml) apytikriai yra:

 

žmogaus papilomos viruso1 6 tipo L1 baltymo2,3

20 mikrogramų;

žmogaus papilomos viruso1 11 tipo L1 baltymo2,3

40 mikrogramų;

žmogaus papilomos viruso1 16 tipo L1 baltymo2,3

40 mikrogramų;

žmogaus papilomos viruso1 18 tipo L1 baltymo2,3

20 mikrogramų.

1Žmogaus papilomos virusas – ŽPV.

2L1 baltymas yra į virusus panašios dalelės, išgautos iš mielių ląstelių (Saccharomyces cerevisiae CANADE 3C-5 (1895 padermė)), panaudojant rekombinantinės DNR technologiją.

3Adsorbuotas ant pagalbinės medžiagos amorfinio aliuminio hidroksifosfato sulfato (0,225 miligramo aliuminio).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Gardasil injekcinė suspensija.

Gardasil injekcinė suspensija užpildytame švirkšte.

Prieš sukratant Gardasil gali atrodyti kaip skaidrus skystis su baltomis nuosėdomis. Gerai sukratytas jis yra baltas drumstas skystis.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

Gardasil yra vakcina, skirta vartoti profilaktikai nuo 9 metų amžiaus:

lyties organų (gimdos kaklelio, moters išorinių lyties organų ir makšties) ikivėžinių pažaidų, išangės ikivėžinių pažaidų, gimdos kaklelio vėžio ir išangės vėžio, sukeliamų tam tikrų onkogeninių žmogaus papilomos viruso (ŽPV) tipų,

lyties organų karpų (Condyloma acuminata), sukeliamų specifinių tipų ŽPV.

Svarbią informaciją apie duomenis, kurie pagrindžia šią indikaciją, žiūrėkite 4.4 ir 5.1 skyriuose.

Gardasil reikia vartoti remiantis oficialiomis rekomendacijomis.

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Asmenys nuo 9 metų iki 13 metų imtinai

Gardasil gali būti skiriamas pagal 2 dozių skiepijimo planą (po 0,5 ml leidžiama 0-nį ir 6-ąjį mėnesiais) (žr. 5.1 skyrių).

Jeigu antroji dozė suleidžiama po pirmosios dozės nepraėjus 6 mėnesiams, visada būtina suleisti ir trečiąją dozę.

Gardasil gali būti skiriamas ir pagal kitą - 3 dozių - skiepijimo planą (po 0,5 ml leidžiama 0-nį, 2-ąjį ir 6-ąjį mėnesiais). Antroji dozė turi būti suleista ne anksčiau kaip po vieno mėnesio po pirmosios dozės, o trečioji dozė turi būti suleista ne anksčiau kaip po trijų mėnesių po antrosios dozės. Visos trys dozės turi būti suleistos per vienerius metus.

14 metų ir vyresni asmenys

Gardasil turi būti skiriamas pagal 3 dozių skiepijimo planą (0-nį, 2-ąjį ir 6-ąjį mėnesiais).

Antroji dozė turi būti suleista ne anksčiau kaip po vieno mėnesio po pirmosios dozės, o trečioji dozė turi būti suleista ne anksčiau kaip po trijų mėnesių po antrosios dozės. Visos trys dozės turi būti suleistos per vienerius metus.

Gardasil reikia vartoti remiantis oficialiomis rekomendacijomis.

Vaikų populiacija

Gardasil saugumas ir veiksmingumas vaikams iki 9 metų amžiaus nenustatytas. Duomenų nėra (žr. 5.1 skyrių).

Skiepytiesiems pirmąja Gardasil doze rekomenduojama užbaigti visą skiepijimo trimis vakcinos Gardasil dozėmis kursą (žr. 4.4 skyrių).

Ar reikia sustiprinančios dozės, nenustatyta.

Vartojimo metodas

Vakcina suleidžiama į raumenis. Geriau leisti žasto deltinio raumens srityje arba viršutinėje priekinėje išorinėje šlaunies dalyje.

Gardasil negalima leisti į kraujagyslę. Vartojimo nei leidžiant po oda, nei leidžiant į odą tyrimų neatlikta. Šie vartojimo būdai nerekomenduojami (žr. 6.6 skyrių).

4.3Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai pagalbinei medžiagai.

Žmonėms, kuriems po vienos Gardasil dozės atsirado padidėjusio jautrumo reakcijos simptomų, kitos Gardasil dozės leisti negalima.

Skiepijimą reikia atidėti asmenims, kurie ūmiai ir sunkiai karščiuoja. Tačiau esant tik nesunkiai infekcinei ligai, pavyzdžiui, nesunkiai viršutinių kvėpavimo takų infekcinei ligai ar nežymiai padidėjusiai kūno temperatūrai, skiepyti galima.

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Sprendžiant apie konkretaus paciento skiepijimą reikia atsižvelgti į riziką dėl ankstesnės ŽPV ekspozicijos ir galimą skiepijimo naudą.

Leidžiant šią vakciną, kaip ir visas kitas, visada turi būti sudarytos sąlygos reikiamai gydyti pacientes tuo atveju, jeigu pasireikštų retai atsirandanti anafilaksinė reakcija po vakcinos suleidimo.

Po bet kokio paskiepijimo, arba netgi prieš jį, kaip psichogeninis atsakas į dūrį injekcine adata, ypač paaugliams, gali pasireikšti apalpimas, kartais susijęs su griuvimu. Alpimą gali lydėti tam tikri neurologiniai požymiai, tokie kaip laikinai sutrikęs matymas, parestezija ar toniniai-kloniniai galūnių traukuliai atsistatymo metu. Dėl to, suleidus vakciną, skiepijamuosius reikia stebėti maždaug 15

minučių. Yra svarbu, kad būtų parengtos procedūros sužeidimų dėl apalpimo išvengimui.

Gardasil, kaip ir kitos vakcinos, visiškai apsaugo ne visus ja paskiepytus žmones.

Gardasil saugos tik nuo tų ligų, kurias sukelia 6, 11, 16 ar 18 tipų ŽPV , ir mažai saugos nuo ligų, kurias sukelia bet kokie giminingų tipų ŽPV (žr. 5.1 skyrių). Todėl reikia ir toliau naudotis atitinkamomis priemonėmis, kurios apsaugos nuo lytiniu keliu plintančių ligų.

Gardasil vartojamas tik profilaktikai ir neturi poveikio aktyviai ŽPV infekcijai ar nustatytai klinikinei ligai. Gardasil gydomojo poveikio nepastebėta. Todėl vakcina nėra skirta gimdos kaklelio vėžio, ryškios gimdos kaklelio, moters išorinių lyties organų ir makšties displazijos ar lyties organų karpų gydymui. Be to, ji nėra skirta apsaugoti nuo kitų nustatytų ŽPV sukeltų pažeidimų progresavimo.

Gardasil neapsaugo nuo pažeidimų, kuriuos sukelia vakcinos ŽPV tipai pacientams, kurie yra užsikrėtę tų tipų ŽPV skiepijimo metu (žr. 5.1 skyrių).

Gardasil vartojant suaugusioms moterims reikia turėti omenyje ŽPV tipų paplitimo kintamumą skirtingose geografinėse zonose.

Skiepijimas nepakeičia įprastos gimdos kaklelio vėžio profilaktikos programos. Kadangi nėra 100 % veiksmingos vakcinos, Gardasil neapsaugos nuo kiekvieno tipo ŽPV ar jau esančios ŽPV infekcijos, įprasta gimdos kaklelio vėžio profilaktikos programa išlieka labai svarbi ir turi būti tęsiama laikantis vietinių reikalavimų.

Vakcinos saugumas ir veiksmingumas nuo 7 iki 12 metų amžiaus žmogaus imunodeficito virusu (ŽIV) žinomai užsikrėtusiems vaikams yra įvertintas (žr 5.1 skyrių).

Žmonėms, kurių imuninis atsakas susilpnėjęs arba dėl imuninę sistemą slopinančio gydymo, genetinio defekto arba dėl kitų priežasčių, gali nesusidaryti atsako į vakciną.

Šią vakciną reikia atsargiai leisti žmonėms, kuriems yra trombocitopenija ar sutrikęs kraujo krešėjimas, nes suleidus į raumenis injekcijos vietoje gali kraujuoti.

Norint nustatyti apsaugos trukmę, šiuo metu tebevyksta ilgalaikiai stebimieji tyrimai (žr. 5.1 skyrių).

Saugumo, imunogeniškumo ar veiksmingumo duomenų, kurie patvirtintų, kad skiepijimo Gardasil vakcina kurso metu ją galima pakeisti kita vakcina nuo ŽPV, kurios sudėtyje yra ne tų pačių tipų ŽPV, nėra. Dėl to yra svarbu visam skiepijimo kursui paskirti tą pačią vakciną.

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Į visus klinikinius tyrimus nebuvo įtraukiami tie žmonės, kurie per šešis mėnesius prieš pirmąją vakcinos dozę buvo gavę imunoglobulinų ar kraujo preparatų.

Vartojimas kartu su kitomis vakcinomis

Gardasil ir rekombinantinės hepatito B vakcinos vartojimas vienu metu (injekuojamas vakcinas leidžiant į skirtingas vietas) nepaveikė imuninio atsako į ŽPV tipus. Serologinės apsaugos lygis (asmenų, kuriems susidaro daugiau kaip 10 mTV/ml anti-HBs, kiekis) nebuvo paveiktas (96,5 % skiepijant vienu metu abiem vakcinom ir 97,5 % skiepijant tik hepatito B vakcina). Šias vakcinas vartojant kartu anti-HBs vidutinis geometrinis antikūnų titras buvo mažesnis, bet klinikinė šio stebėjimo reikšmė nežinoma.

Gardasil galima vartoti kartu su revakcinacine sudėtine vakcina, kurioje yra difterijos (d) ir stabligės

(T) kartu su kokliušo [neląstelinė, sudėtinė dalis] (ap) ir (arba) poliomielito [inaktyvuota] (IPV) sudėtinės dalys (dTap, dT-IPV, dTap-IPV vakcinos), reikšmingai neįtakojant antikūnų atsako į bet kurią iš sudedamųjų bet kurios vakcinos dalių. Tačiau grupėje, kurioje vakcinos vartojamos kartu, buvo stebima mažesnių anti-HPV GTV tendencija. Šio reiškinio klinikinė reikšmė nežinoma.

Rezultatai gauti klinikinio tyrimo, kuriame sudėtinė dTap-IPV vakcina buvo vartojama kartu su pirmąja Gardasil doze. (žr. 4.8 skyrių).

Gardasil vartojimas vienu metu su kitomis vakcinomis, išskyrus išvardintąsias anksčiau, netirtas.

Vartojimas kartu su hormoniniais kontraceptikais

Klinikinių tyrimų metu 57,5 % moterų nuo 16 iki 26 metų ir 31,2 % moterų nuo 24 iki 45 metų, kurioms buvo suleista Gardasil, skiepijimo metu vartojo hormoninius kontraceptikus. Jų vartojimas nepaveikė imuninio atsako į Gardasil.

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Specialių klinikinių vakcinos tyrimų su nėščiomis moterimis neatlikta. Klinikinio vystymo programos metu 3 819 moterų (iš jų vakciną gavo 1 894, o placebą – 1 925 tiriamosios) bent vieną kartą tapo nėščios. Tarp Gardasil gydytų ir placebu gydytų asmenų grupių pagal apsigimimų tipus ar nepageidaujamas nėštumo baigtis reikšmingų skirtumų nebuvo. Šie duomenys apie nėščias moteris (duomenys daugiau nei apie 1000 nėštumų baigčių) nerodo poveikio apsigimimams ar toksinio poveikio vaisiui (ar) naujagimiui.

Duomenys apie Gardasil vartojimą nėštumo metu nerodė pavojaus saugumui. Tačiau šių duomenų nepakanka rekomenduoti Gardasil vartojimą nėštumo metu. Skiepijimą reikia atidėti, kol pasibaigs nėštumas.

Žindymas

Klinikinių tyrimų skiepijimo laikotarpio metu krūtimi maitinančioms motinoms suleidus arba Gardasil, arba placebo, abiejų grupių skiepytoms motinoms ir jų žindomiems kūdikiams pasireiškusių nepageidaujamų reakcijų dažniai buvo panašūs. Be to, vakcinos imunogeniškumas tarp krūtimi maitinusių ir to nedariusių vakcinos vartojimo metu moterų grupių buvo panašus.

Todėl Gardasil gali būti vartojamas žindymo metu.

Vaisingumas

Tyrimai su gyvūnais tiesioginio ar netiesioginio kenksmingo toksinio poveikio reprodukcijai neparodė (žr. 5.3 skyrių). Tyrimuose su žiurkėmis poveikio patinų vaisingumui nestebėta (žr. 5.3 skyrių).

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta.

4.8Nepageidaujamas poveikis

A. Saugumo pobūdžio santrauka

7 klinikinių tyrimų (6 iš jų kontroliuoti placebu) metu tiriamiesiems arba Gardasil, arba placebas buvo suleistas įtraukimo į klinikinį tyrimą dieną bei maždaug po 2 ir po 6 mėnesių. Keli tiriamieji (0,2 %) dėl nepageidaujamų reakcijų dalyvavimą nutraukė. Saugumas buvo vertintas arba visiems tiriamiesiems (6 klinikiniai tyrimai), arba numatytame vieno klinikinio tyrimo pogrupyje naudojant Skiepų kortelę, pagal kurią tiriamieji buvo stebimi 14 dienų po kiekvienos Gardasil arba placebo injekcijos. Naudojant Skiepų kortelę buvo stebimi 10 088 tiriamieji (iš jų 6 995 moterys, įtraukimo į tyrimą metu buvusios nuo 9 iki 45 metų, ir 3 093 vyrai, įtraukimo į tyrimą metu buvę nuo 9 iki 26 metų amžiaus), kuriems buvo suleista Gardasil, ir 7 995 tiriamieji (iš jų 5 692 moterys ir 2 303 vyrai), kurie gavo placebą.

Dažniausiai pastebėtos nepageidaujamos reakcijos buvo injekcijos vietos nepageidaujamos reakcijos (77,1 % skiepytųjų per 5 dienas po bet kokio vizito, kurio metu buvo skiepijama) ir galvos skausmas (16,6 % skiepytųjų). Šios nepageidaujamos reakcijos paprastai būdavo nesunkios arba vidutinio sunkumo.

B. Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje

Klinikiniai tyrimai

1-oje lentelėje yra išvardytos su vakcina susijusios nepageidaujamos reakcijos, kurios buvo stebėtos daugiau kaip 1,0 % gavusiųjų Gardasil, be to, dažniau negu gavusiems placebą. Jos suskirstytos pagal dažnumą naudojant tokius dažnio apibūdinimus:

Labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai reti (< 1/10 000).

Vaistinio preparato vartojimo patirtis jam esant rinkoje

Be to, 1-oje lentelėje yra išvardyti papildomi nepageidaujami reiškiniai, apie kuriuos sužinota iš spontaninių pranešimų Gardasil esant rinkoje visame pasaulyje. Kadangi apie šiuos reiškinius buvo pranešta savanoriškai ir jie pasireiškė nežinomo dydžio populiacijoje, ne visada įmanoma patikimai apskaičiuoti jų dažnį arba nustatyti priežastinį ryšį su vakcinos vartojimu. Dėl to laikoma, kad šių nepageidaujamų reiškinių dažnis yra „nežinomas“.

1 lentelė. Po Gardasil suleidimo atsiradę nepageidaujami reiškiniai, pastebėti klinikinių tyrimų ar poregistracinės stebėsenos metu

Organų sistemų klasė

Dažnis

Nepageidaujami reiškiniai

 

 

 

Infekcijos ir infestacijos

Dažnis nežinomas

Injekcijos vietos celiulitas*

Kraujo ir limfinės sistemos

Dažnis nežinomas

Idiopatinė trombocitopeninė purpura*,

sutrikimai

 

limfadenopatija *

Imuninės sistemos sutrikimai

Dažnis nežinomas

Padidėjusio jautrumo reakcijos, įskaitant

 

 

anafilaksines ir (arba) anafilaktoidines reakcijas*

Nervų sistemos sutrikimai

Labai dažni

Galvos skausmas

 

Dažnis nežinomas

Ūmus diseminuotas encefalomielitas*, svaigulys1

 

 

*, Guillain-Barré sindromas*, apalpimas, kartais

 

 

pasireiškiantis kartu su toniniais kloniniais

 

 

traukuliais*

Virškinimo trakto sutrikimai

Dažni

Pykinimas

 

Dažnis nežinomas

Vėmimas*

Skeleto, raumenų ir jungiamojo

Dažni

Galūnių skausmas

audinio sutrikimai

Dažnis nežinomas

Artralgija*, mialgija*

Bendrieji sutrikimai ir

Labai dažni

Injekcijos vietos paraudimas, skausmas ir

vartojimo vietos pažeidimai

 

patinimas

 

Dažni

Karščiavimas

 

 

Injekcijos vietos kraujosruva ir niežulys

 

Dažnis nežinomas

Silpnumas*, šaltkrėtis*, nuovargis*, bendras

 

 

negalavimas*

* Nepageidaujami reiškiniai, pastebėti vaistui esant rinkoje (dažnis negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

1 Klinikinių tyrimų metu svaigulys buvo stebėtas kaip dažna nepageidaujama reakcija moterims. Vakciną gavusiems vyrams svaigulys nepasireiškė dažniau, nei placebą gavusiems vyrams.

Be to, klinikinių tyrimų metu stebėtos šios, tyrėjo nuomone su Gardasil arba placebo vartojimu susijusios nepageidaujamos reakcijos, kurių dažnumas mažesnis kaip 1 %.

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Labai reti: bronchospazmas.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Reti: dilgėlinė.

Devyni dilgėlinės atvejai (0,06 %) stebėti Gardasil gavusiųjų grupėje ir 20 dilgėlinės atvejų (0,15 %) stebėta placebo, kurio sudėtyje buvo adjuvantas, grupėje.

Klinikinių tyrimų stebėjimo laikotarpiu Saugumo duomenų vertinimo populiacijos asmenys pranešė apie visus naujus sveikatos sutrikimus. Tarp 15 706 gavusiųjų Gardasil ir 13 617 gavusiųjų placebą pasireiškė 39 nespecifinio artrito ir (arba) artropatijos atvejai: 24 Gardasil grupėje ir 15 placebo grupėje.

Klinikiniame tyrime, kuriame dalyvavo 843 sveiki abiejų lyčių paaugliai nuo 11 iki 17 metų, vartojant pirmąją Gardasil dozę kartu su revakcinacine sudėtine difterijos, stabligės, kokliušo [neląstelinė, sudėtinė dalis] ir poliomielito [inaktyvuota] vakcina, dažniau pranešta apie injekcijos vietos patinimą ir galvos skausmą. Stebėtas skirtumas buvo mažesnis kaip 10 %, ir daugumai asmenų nepageidaujami reiškiniai buvo nuo nedidelio iki vidutinio stiprumo.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Buvo pranešimų apie tai, kad suleista didesnė negu rekomenduojama Gardasil dozė.

Paprastai nepageidaujamų reiškinių pobūdis perdozavus buvo panašus kaip ir vartojant vieną rekomenduojamą Gardasil dozę.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – virusinė vakcina, ATC kodas – J07BM01.

Veikimo mechanizmas

Gardasil yra adjuvantinė neužkrečiama rekombinantinė keturvalentė vakcina, paruošta iš 6, 11, 16 ir 18 tipų ŽPV labai grynų į virusus panašių dalelių (virus-like particles (L1 VLPs)) didžiosios kapsidės baltymo L1. Šios dalelės neturi viruso DNR, todėl negali infekuoti ląstelių, jose daugintis ar sukelti ligą. ŽPV užkrečiamas tik žmonėms, tačiau analogiškų papilomos virusų tyrimai su gyvūnais parodo, kad L1 VLPs vakcinų veiksmingumas susidaro išsivystant humoraliniam imuniniam atsakui.

Apskaičiuota, kad 16 ir 18 tipų ŽPV sukelia maždaug 70 % gimdos kaklelio vėžio, 75-80 % išangės vėžio, 80 % adenokarcinomos in situ (AIS), 45 – 70 % didelio laipsnio gimdos kaklelio intraepitelinės neoplazijos (2 ir (arba) 3 laipsnio CIN), 25 % nedidelio laipsnio gimdos kaklelio intraepitelinės neoplazijos (1 laipsnio CIN), maždaug 70 % ŽPV sukeliamos didelio laipsnio moters išorinių lyties organų (2 ir (arba) 3 laipsnio VIN) ir makšties (2 ir (arba) 3 laipsnio VaIN) intraepitelinės neoplazijos ir 80 % ŽPV sukeliamos didelio laipsnio išangės (2 ir (arba) 3 laipsnio AIN) intraepitelinės neoplazijos atvejų. 6 ir 11 tipų ŽPV sukelia maždaug 90 % lyties organų karpų ir 10 % nedidelio laipsnio gimdos kaklelio intraepitelinės neoplazijos (1 laipsnio CIN) atvejų. Pripažinta, kad 3 laipsnio CIN ir AIS yra tiesioginiai invazinio gimdos kaklelio vėžio pirmtakai.

4.1 skyriuje pavartotas terminas „lyties organų ikivėžinės pažaidos" atitinka didelio laipsnio gimdos kaklelio intraepitelinę neoplaziją (2 ir (arba) 3 laipsnio CIN), didelio laipsnio moters išorinių lyties

organų intraepitelinę neoplaziją (2 ir (arba) 3 laipsnio VIN) ir didelio laipsnio makšties intraepitelinę neoplaziją (2 ir (arba) 3 laipsnio VaIN).

4.1 skyriuje pavartotas terminas „išangės ikivėžinės pažaidos" atitinka didelio laipsnio išangės intraepitelinę neoplaziją (2 ir (arba) 3 laipsnio AIN).

Ši indikacija pagrįsta Gardasil veiksmingumo moterims nuo 16 iki 45 metų ir vyrams nuo 16 iki 26 metų amžiaus bei imunogeniškumo vaikams ir paaugliams nuo 9 iki 15 metų įrodymais.

Klinikiniai tyrimai

Veiksmingumas moterims nuo 16 iki 26 metų

Gardasil veiksmingumas moterims nuo 16 iki 26 metų buvo įvertintas 4 placebu kontroliuojamuose, dvigubai akluose, randomizuotuose II ir III fazės klinikiniuose tyrimuose, kuriuose iš viso dalyvavo 20 541 moteris, į tyrimą įtraukta ir skiepyta nepatikrinus dėl ŽPV infekcijos buvimo.

Pirminiai veiksmingumo tyrimo tikslai buvo 6, 11, 16 ar 18 tipo ŽPV sukelti moters išorinių lyties organų ir makšties pažeidimai (karpos, VIN, VaIN) ar bet kurio laipsnio CIN, ar gimdos kaklelio vėžys (Protokolas 013, Future I), 16 ar 18 tipo ŽPV sukelti 2 ir (arba) 3 laipsnio CIN ar AIS, ar gimdos kaklelio vėžys (Protokolas 015, Future II), nuolatinė 6, 11, 16 ar 18 tipo ŽPV infekcija bei liga (Protokolas 007) ir nuolatinė 16 tipo ŽPV infekcija (Protokolas 005). Pagrindinė veiksmingumo prieš vakcinoje esančių tipų ŽPV (6, 11, 16 ir 18 tipų ŽPV) analizė buvo atlikta Veiksmingumo pagal protokolą (angl. Per-protocol efficacy (PPE)) tiriamųjų grupėje (t. y., visos 3 vakcinos dozės buvo suleistos per vienerius metus nuo įtraukimo į tyrimą dienos, nebuvo esminių nukrypimų nuo tyrimo protokolo nebuvo bei tiriamieji nebuvo užsikrėtę šių tipų ŽPV prieš pirmąją dozę ir vieną mėnesį po trečiosios dozės (7-ąjį mėnesį)).

Veiksmingumo rezultatai pateikti pagal sudėtinę tyrimo protokolų analizę. Veiksmingumas prieš 16 ir (arba) 18 tipo ŽPV sukeltą 2 ir (arba) 3 laipsnio CIN arba AIS pagrįstas protokolų 005 (tyrimo tikslai susiję tik su 16 tipo ŽPV ), 007, 013 ir 015 duomenimis. Visi kiti veiksmingumo tyrimo tikslai paremti protokolų 007, 013 ir 015 duomenimis. Šių tyrimų pagal protokolą 005, protokolą 007, protokolą 013 ir protokolą 015 stebėjimo laikotarpio mediana atitinkamai buvo 4,0, 3,0, 3,0 ir 3,0 metų. Sudėtinių tyrimo protokolų (005, 007, 013 ir 015) stebėjimo laikotarpio mediana buvo 3,6 metų. Atskirų tyrimų rezultatai patvirtina sudėtinės analizės rezultatus. Gardasil buvo veiksmingas nuo ŽPV ligos, kurią sukėlė bet kuris iš vakcinoje esančių tipų ŽPV. Tyrimo pabaigoje tiriamieji, kurie buvo įtraukti į du III fazės tyrimus (protokolas 013 ir protokolas 015), stebėti iki 4 metų (mediana 3,7 metų).

Antro ir (arba) trečio laipsnio gimdos kaklelio intraepitelinė neoplazija (CIN) (vidutinė ar ryški displazija) ir adenokarcinoma in situ (AIS) klinikinių tyrimų metu buvo gimdos kaklelio vėžio žymens pakaitalas.

Ilgalaikiame tyrimo Protokolas 015 pratęsime buvo stebimos 2084 moterys, kurios pagrindinio klinikinio tyrimo metu skiepijant Gardasil buvo nuo 16 iki 23 metų. PPE populiacijoje nepasitaikė nė vieno ŽPV ligos atvejo (6/11/16/18 tipų ŽPV sukeltos didelio laipsnio CIN), stebint maždaug 12 metų. Šio tyrimo metu buvo statistiškai įrodyta, kad ilgalaikė apsauga tęsėsi maždaug 10 metų.

Veiksmingumas moterims, kurios nebuvo užsikrėtusios vakcinoje esančių tipų ŽPV

Veiksmingumas buvo pradėtas vertinti po 7 mėnesio vizito. Iš viso 73 % moterų įtraukimo dieną buvo neužsikrėtę (PGR neigiamas ir serologiškai neigiamas) nei vienu iš 4 vakcinoje esančių tipų ŽPV.

Veiksmingumo pagal protokolą tiriamųjų grupėje gauti veiksmingumo rezultatai, kurie buvo išanalizuoti 2-aisiais metais po įtraukimo dienos ir tyrimo pabaigoje (stebėjimo laikotarpio mediana 3,6 metų), pagal tyrimo tikslus pateikti 2 lentelėje.

Papildomos analizės metu buvo įvertintas Gardasil veiksmingumas prieš 16 ar 18 tipo ŽPV sukeltą 3

laipsnio CIN ar AIS.

2 lentelė. Gardasil veiksmingumo prieš didelio laipsnio gimdos kaklelio pakitimus analizė Veiksmingumo pagal protokolą tiriamųjų grupėje

 

 

Gardasil

 

 

Placebas

 

Veiksmingumo

 

Gardasil

 

 

Placebas

 

Veiksmingumo***

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

%

 

 

 

 

 

 

 

 

Atvejų

 

 

Atvejų

 

 

Atvejų

 

 

Atvejų

 

%

 

 

 

 

 

2-aisiais

 

 

 

 

 

 

skaičius

 

 

skaičius

 

 

skaičius

 

 

skaičius

 

tyrimo pabaigoje

 

 

 

 

 

metais

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(95% PI)

 

 

Tiriamųjų

 

 

Tiriamųjų

Tiriamųjų

 

 

Tiriamųjų

 

 

 

 

 

 

(95% PI)

 

 

 

 

 

 

skaičius*

 

 

skaičius*

 

 

skaičius *

 

 

skaičius*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ŽPV 16 ar 18

 

 

 

100,0

 

2**

 

 

98,2

tipo sukelta 2 ir

 

 

 

 

(92,9, 100,0)

 

 

 

 

(93,5, 99,8)

(arba) 3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

laipsnio CIN ar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

AIS

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ŽPV 16 ar 18

 

 

 

 

2**

 

 

96,9

tipo sukelta 3

 

 

 

 

 

 

(86,5, 100,0)

 

 

 

 

 

 

(88,4, 99,6)

 

laipsnio CIN

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ŽPV 16 ar 18

 

 

 

 

 

 

tipo sukelta

 

 

 

 

(14,8, 100,0)

 

 

 

 

(30,6, 100,0)

AIS

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*Asmenų skaičius, kurie stebėjimo laikotarpiu bent vieną kartą apsilankė po 7 mėnesio

**Remiantis virusologiniu įrodymu, tikėtina, kad pirmojo 3 laipsnio CIN atvejo, kuris nustatytas 52 tipo ŽPV ilgą laiką užsikrėtusiai pacientei, priežastis buvo 52 tipo ŽPV. 16 tipo ŽPV buvo nustatytas tik 1-ame11-os mėginių (32,5 mėnesį) ir nebuvo aptiktas audinyje, pašalintame LEEP (elektrochirurginės ekscizijos procedūros (angl. Loop Electro-Excision Procedure)) metu. Antruoju 3 laipsnio CIN atveju, kuris buvo nustatytas 51 tipo ŽPV užsikrėtusiai pacientei 1-ąją dieną (2-uose iš 9 mėginių), 16 tipo ŽPV buvo aptiktas 51-ojo mėnesio biopsijoje (1-ame iš 9 mėginių) ir 56 tipo ŽPV buvo aptiktas 3-uose iš 9 mėginių 52-ojo mėnesio audinyje, pašalintame LEEP metu.

***Pacientės stebėtos iki 4 metų (mediana 3,6 metų).

Pastaba: tyrimo tikslo apytikriai apskaičiavimai ir pasikliautiniai intervalai koreguoti pagal asmens stebėjimo laikotarpį.

Tyrimo pabaigoje ir sudėtiniuose protokoluose:

Gardasil veiksmingumas prieš 6, 11, 16 ar 18 tipo ŽPV sukeltą 1 laipsnio CIN buvo 95,9 % (95 % PI: 91,4; 98,4);

Gardasil veiksmingumas prieš 6, 11, 16 ar 18 tipo ŽPV sukeltą CIN (1, 2, 3 laipsnio) ar AIS buvo 96,0 % (95 % PI: 92,3; 98,2);

Gardasil veiksmingumas prieš 6, 11, 16 ar 18 tipo ŽPV sukeltą 2 ir (arba) 3 laipsnio VIN ir 2 ir (arba) 3 laipsnio VaIN atitinkamai buvo 100 % (95 % PI: 67,2; 100) ir 100 % (95 % PI: 55,4; 100);

Gardasil veiksmingumas prieš 6, 11, 16 ar 18 tipo ŽPV sukeltas lytinių organų karpas buvo 99,0 % (95 % PI: 96,2; 99,9).

Protokolo 012 duomenimis, Gardasil veiksmingumas prieš nustatytą 6 mėnesius išsilaikančią infekciją [mėginiai teigiami dviejų ar daugiau iš eilės einančių apsilankymų, tarp kurių intervalas yra 6 mėnesiai (±1 mėnuo) ar ilgesnis, metu], kurią sukėlė 16 tipo ŽPV ar 18 tipo ŽPV, buvo atitinkamai 98,7% (95% PI: 95,1, 99,8) ir 100% (95% PI: 93,2, 100) po stebėjimo, trukusio iki 4 metų (vidutiniškai 3,6 metų).

Veiksmingumas prieš nustatytą 12 mėnesių išsilaikančią infekciją, kurią sukėlė 16 tipo ŽPV ar 18 tipo ŽPV, buvo atitinkamai 100% (95% PI: 93,9, 100) ir 100% (95% PI: 79,9, 100).

Veiksmingumas moterims, kurioms 1-ąją dieną nustatyta 6, 11, 16 ar 18 tipo ŽPV infekcija arba liga

Nebuvo įrodymų, kad apsaugoma nuo ligos, kurią sukelia vakcinoje esančių tipų ŽPV, kuriems 1-ąją dieną moterys buvo ŽPV PGR teigiamos. Moterys, kurios prieš skiepydamosi jau buvo užsikrėtusios kai kurių tipų ŽPV, buvo apsaugotos nuo susirgimo ligomis, kurias sukelia likusių, vakcinoje esančių tipų ŽPV.

Veiksmingumas moterims, kurios serga ar sirgo infekcija ar liga dėl 6, 11, 16 ar 18 tipo ŽPV

Į modifikuoto ketinimo gydytis grupę (MKG) įtrauktos moterys, nepriklausomai nuo to, ar jos buvo užsikrėtusios ŽPV pirmąją dieną, kurios gavo bent vieną vakcinos dozę ir kurioms poveikis buvo pradėtas matuoti praėjus pirmajam mėnesiui po pirmosios dozės. Ši grupė pagal ŽPV infekcijos ar jos sukeltų ligų paplitimą buvo panaši į bendrą moterų populiaciją. Tyrimų rezultatai pateikti 3 lentelėje.

3 lentelė. Gardasil veiksmingumas prieš didelio laipsnio gimdos kaklelio pakitimus modifikuotoje ketinimo gydytis grupėje, įskaitant moteris nepriklausomai nuo to, ar pradžioje jos buvo užsikrėtusios ŽPV

 

 

Gardasil

 

 

Placebas

 

Veiksmingumo

 

Gardasil

 

 

Placebas

 

Veiksmingumo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

%**

 

 

Atvejų

 

 

Atvejų

 

%**

 

Atvejų

 

 

Atvejų

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tyrimo

 

 

skaičius

 

 

skaičius

 

2-aisiais metais

 

skaičius

 

 

skaičius

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

pabaigoje

 

 

 

 

 

 

 

(95 % PI)

 

 

 

 

 

 

 

 

Tiriamųjų

 

 

Tiriamųjų

 

 

Tiriamųjų

 

 

Tiriamųjų

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(95 % PI)

 

 

skaičius*

 

 

skaičius*

 

 

 

skaičius*

 

 

skaičius*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ŽPV 16 ar 18

 

 

 

39,0

 

 

 

51,8

tipo sukelta 2

 

 

 

 

 

 

(23,3, 51.7)

 

 

 

 

 

 

(41,1, 60,7)

 

ir (arba) 3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

laipsnio CIN

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ar AIS

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ŽPV 16 ar 18

 

 

 

34,3

 

 

 

46,0

tipo sukelta 3

 

 

 

 

 

 

(12,7, 50,8)

 

 

 

 

 

 

(41,1, 60,7)

 

laipsnio CIN

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ŽPV 16 ar 18

 

 

 

54,3

 

 

 

60,0

tipo sukelta

 

 

 

 

 

 

(<0, 87,6)

 

 

 

 

 

 

(<0, 87,3)

 

AIS

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*Asmenų skaičius, kurie stebėjimo laikotarpiu bent vieną kartą apsilankė praėjus 30 dienų po pirmos skiepijimo dienos

**Veiksmingumas procentais apskaičiuotas iš sudėtinių protokolų. Veiksmingumas prieš 16 ar 18 tipo ŽPV sukeltą 2 ir (arba) 3 laipsnio CIN ar AIS paremtas protokolų 005 (tyrimo tikslai susiję tik su 16 tipo ŽPV), 007, 013 ir 015 duomenimis.

Pacientės stebėtos iki 4 metų (mediana 3,6 metų).

Pastaba: tyrimo tikslo apytikriai apskaičiavimai ir pasikliautiniai intervalai koreguoti pagal asmens stebėjimo laikotarpį.

Sudėtiniuose protokoluose tyrimo pabaigoje veiksmingumas prieš 6, 11, 16 ar 18 tipo ŽPV sukeltą 2 ir (arba) 3 laipsnio VIN buvo 73,3 % (95 % PI: 40,3, 89,4), prieš 6, 11, 16 ar 18 tipo ŽPV sukeltą 2 ir (arba) 3 laipsnio VaIN buvo 85,7 % (95 % PI: 37,6, 98,4) ir prieš 6, 11, 16 ar 18 tipo ŽPV sukeltas lyties organų karpas buvo 80,3 % (95 % PI: 73,9, 85,3).

Iš viso 12 % sudėtinio tyrimo tiriamųjų pirmąją dieną buvo gautas nenormalus Pap testas, leidžiantis įtarti gimdos kaklelio displaziją. Moterims, kurioms Pap testas pirmąją dieną buvo nenormalus ir kurios nebuvo užsikėtusios vakcinoje esančių tipų ŽPV, vakcina išliko veiksminga. Moterims, kurioms Pap testas pirmąją dieną buvo nenormalus ir kurios jau buvo užsikrėtusios vakcinoje esančių tipų ŽPV, vakcinos veiksmingumo nenustatyta.

16 – 26 metų moterų apsauga nuo bendrosios ŽPV sukeliamos gimdos kaklelio ligos naštos

Gardasil įtaka bendrai gimdos kaklelio dėl ŽPV ligos (t.y bet kurio tipo ŽPV sukeltos ligos) rizikai vertinta nuo 30 dienos po pirmos dozės 17 599 tiriamosioms, kurios buvo įtrauktos į du III fazės veiksmingumo tyrimus (Protokolai 013 ir 015). Gardasil vartojimas moterims, kurios nebuvo užsikrėtusios 14 dažnai pasitaikančių tipų ŽPV ir kurioms pirmąją dieną Pap testas buvo neigiamas, tyrimo pabaigoje sumažino vakcinoje esančių arba vakcinoje nesančių tipų ŽPV sukeltų 2 ir (arba) 3 laipsnio CIN arba AIS dažnį 42,7 % (95 % PI: 23,7, 57,3) ir lyties organų karpų dažnį 82,8 % (95 % PI: 74,3, 88,8).

Modifikuoto ketinimo gydytis grupėje vakcinos nauda bendram 2 ir (arba) 3 laipsnio CIN ar AIS (sukeltų bet kurio tipo ŽPV) ir lyties organų karpų dažniui buvo daug mažesnė. Šį dažnį atitinkamai

sumažino 18,4 % (95 % PI: 7,0, 28,4) ir 62,5 % (95 % PI: 54,0, 69,5), nes Gardasil neturi įtakos prieš skiepijimo pradžią esamų infekcijų ar ligos eigai.

Poveikis veiksmingoms gimdos kakleliui gydyti procedūroms

Gardasil poveikis veiksmingų gimdos kakleliui gydyti procedūrų, neatsižvelgiant į ŽPV tipą kaip priežastį, procentui buvo įvertintas 18 150 tiriamųjų, kurios buvo įtrauktos į protokolą 007, protokolus 013 ir 015. ŽPV neužsikrėtusių tiriamųjų grupėje (nebuvo užsikrėtę 14 paplitusių tipų ŽPV ir Pap testas buvo neigiamas 1-ąją dieną) tyrimo pabaigoje Gardasil 41,9 % (95 % PI: 27,7, 53,5) sumažino moterų, kurioms buvo taikyta veiksminga gimdos kakleliui gydyti procedūra (elektrochirurginės ekscizijos procedūra arba krioterapinė konizacija), santykį. Ketinimo gydytis grupėje atitinkamai sumažino 23,9 % (95 % PI: 15,2, 31,7).

Kryžminės apsaugos veiksmingumas

Gardasil veiksmingumas prieš bet kokio laipsnio CIN bei 2-ojo ir (arba) 3-iojo laipsnio CIN arba AIS, kurias sukėlė 10 vakcinoje nesančių tipų ŽPV (31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 59 tipų ŽPV), kurių struktūra panaši į 16 ar 18 tipo ŽPV, buvo įvertintas jungtinėje III fazės veiksmingumo tyrimo duomenų bazėje (N = 17 599), stebėjimo laikotarpio mediana 3,7 metų (tyrimo pabaigoje). Buvo vertinamas veiksmingumas prieš iš anksto nustatytų vakcinoje nesančių tipų ŽPV derinių sukeliamos ligos vertinamąsias baigtis. Tyrimų metu veiksmingumas prieš atskirų tipų ŽPV sukeltas ligas nebuvo vertinamas.

Pirminė analizė buvo atlikta tipui specifiškoje populiacijoje, kuri sąlygojo, jog moterų organizme privalėjo nebūti analizuojamo tipo, tačiau galėjo būti kitų tipų ŽPV (96% visos populiacijos). Pradinė analizė, atlikta po 3 metų, statistiškai reikšmingo visų vertinamųjų baigčių skirtumo nerodo. 4-ojoje lentelėje pateiktas tyrimo pabaigoje gautas galutinis bendras 2-ojo ir (arba) 3-ojo laipsnio CIN arba AIS dažnis šioje populiacijoje po stebėjimo laikotarpio, kurio mediana 3,7 metų. Atsižvelgiant į bendrą vertinamąją baigtį, statistiškai reikšmingas veiksmingumas buvo įrodytas prieš ligą, sukeliamą filogenetiškai su 16 tipo ŽPV susijusių tipų (visų pirma 31 tipo ŽPV), tačiau statistiškai reikšmingo veiksmingumo prieš ŽPV tipus, filogenetiškai susijusius su 18 tipo ŽPV (įskaitant 45 tipo ŽPV), nestebėta. Iš 10 atskirų tipų ŽPV statistiškai reikšmingas veiksmingumas nustatytas tik prieš 31 tipo ŽPV.

4 lentelė: 2 ir (arba) 3 tipo CIN arba AIS rezultatai tiriamiesiems, kurie nebuvo užsikėtę tam tikrų tipų ŽPV(tyrimo pabaigos rezultatai)

Neužsikrėtę 1 ir daugiau ŽPV tipu

 

Bendra vertinamoji baigtis

 

Gardasil

Placebo

 

Veiksmingumas, %

 

 

95 % PI

 

 

 

atvejai

atvejai

 

 

 

 

 

(31 ir (arba) 45 tipo ŽPV)

43,2 %

 

12,1, 63,9

 

 

(31, 33, 45, 52 ir (arba) 58

25,8 %

 

4,6, 42,5

 

 

tipo ŽPV) §

 

 

 

 

 

 

 

 

 

10 vakcinoje nesančių tipų

23,0 %

 

5,1, 37,7

 

 

ŽPV

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Su 16 tipo ŽPV susiję tipai

29,1 %

 

9,1, 44,9

 

 

(A9 rūšys)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

31 tipo ŽPV

55,6 %

 

 

26,2, 74,1

 

33 tipo ŽPV

19,1 %

 

 

<0, 52,1

 

35 tipo ŽPV

13,0 %

 

 

<0, 61,9

 

52 tipo ŽPV

14,7 %

 

 

<0, 44,2

 

58 tipo ŽPV

31,5 %

 

 

<0, 61,0

 

Su 18 tipo ŽPV susiję tipai

25,9 %

 

<0, 53,9

 

 

(A7 rūšys)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

39 tipo ŽPV

37,5 %

 

 

<0, 69,5

 

45 tipo ŽPV

0,0 %

 

 

<0, 60,7

 

59 tipo ŽPV

39,9 %

 

 

<0, 76,8

 

A5 rūšys (51 tipo ŽPV)

16,3 %

 

 

<0, 48,5

A6 rūšys (56 tipo ŽPV)

-13,7 %

<0, 32,5

Tyrimų metu veiksmingumas prieš atskirų tipų ŽPV sukeliamas ligas nebuvo vertintas

Veiksmingumas pagrįstas 31 tipo ŽPV sukeliamų 2 ir (arba) 3 tipo CIN arba AIS dažnio sumažėjimu

§Veiksmingumas pagrįstas 31, 33, 52 ir 58 tipų ŽPV sukeliamų 2 ir (arba) 3 tipo CIN arba AIS dažnio sumažėjimu

Įskaitant tyrimo metu nustatytus vakcinoje nesančius 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 ir 59 tipų ŽPV

Veiksmingumas moterims nuo 24 iki 45 metų

Gardasil veiksmingumas moterims nuo 24 iki 45 metų buvo įvertintas viename placebu kontroliuojamame, dvigubai aklame, atsitiktinių imčių III-ios fazės klinikiniame tyrime (Protokolas 019, FUTURE III), įskaitant iš viso 3 817 moterų, kurios buvo įtrauktos ir skiepytos nepatikrinus dėl ŽPV infekcijos buvimo.

Pirminis veiksmingumo tyrimo tikslas apėmė sudėtinį ŽPV 6, 11, 16 ar 18 tipų sukeltos ir sudėtinį ŽPV 16 ar 18 tipų sukeltos nuolatinės infekcijos (6 mėnesių apibrėžimas), lyties organų karpų, išorinių lyties organų ir makšties pažeidimų, bet kokio laipsnio CIN, AIS ir gimdos kaklelio vėžio dažnį. Stebėsenos trukmės mediana šiame tyrime buvo 4 metai.

Ilgalaikiame tyrimo Protokolas 019 pratęsime buvo stebimos 685 moterys, kurios pagrindinio klinikinio tyrimo metu skiepijant Gardasil buvo nuo 24 iki 45 metų. PPE populiacijoje ŽPV sukeltų ligų (6/11/16/18 tipų ŽPV sukeltos bet kurio laipsnio CIN ar lyties organų karpų) atvejų 10,2 metų laikotarpiu nebuvo pastebėta (stebėjimo trukmės mediana - 9,2 metų).

Veiksmingumas moterims, kurios nebuvo užsikrėtusios vakcinoje esančių tipų ŽPV

Pirminės veiksmingumo analizės buvo atliktos veiksmingumo pagal protokolą (PPE) populiacijoje (pvz., visi 3 skiepijimai atlikti per vienerius metus nuo įtraukimo, nebuvo didelių nukrypimų nuo protokolo ir tiriamosios nebuvo užsikrėtusios vakcinoje esančių tipų ŽPV prieš suleidžiant pirmąją dozę ir per 1 mėnesį po 3-iosios dozės suleidimo (7-ąjį mėnesį)). Veiksmingumas buvo matuojamas pradedant po 7-ojo mėnesio vizito. Apskritai, 67 % asmenų nebuvo užsikrėtę (PGR neigiama ir seroneigiama) nei vienu iš 4 tipų ŽPV įtraukimo metu.

Gardasil veiksmingumas prieš sudėtinį ŽPV 6, 11, 16 ar 18 tipų sukeltos nuolatinės infekcijos, lyties organų karpų, išorinių lyties organų ir makšties pažeidimų, bet kokio laipsnio CIN, AIS ir gimdos kaklelio vėžio dažnį buvo 88,7 % (95 % PI: 78,1, 94,8).

Gardasil veiksmingumas prieš sudėtinį ŽPV 16 ar 18 tipų sukeltos nuolatinės infekcijos, lyties organų karpų, išorinių lyties organų ir makšties pažeidimų, bet kokio laipsnio CIN, AIS ir gimdos kaklelio vėžio dažnį buvo 84,7 % (95 % PI: 67,5, 93,7).

Veiksmingumas moterims, kurioms pradžioje buvo arba nebuvo infekcija arba liga dėl ŽPV 6, 11, 16, ar 18 tipų

Pilno analizės rinkinio populiacija (dar žinoma kaip ITT populiacija) įtraukė moteris nepriklausomai nuo pradinio užsikrėtimo ŽPV 1-ąją dieną, kurios gavo mažiausiai vieną skiepijimą ir kurioms atvejai buvo pradėti skaičiuoti nuo 1-osios dienos. Ši populiacija yra panaši į bendrąją moterų populiaciją, atsižvelgiant į ŽPV infekcijos ar ligos buvimą įtraukimo metu.

Gardasil veiksmingumas prieš sudėtinį ŽPV 6, 11, 16 ar 18 tipų sukeltos nuolatinės infekcijos, lyties organų karpų, išorinių lyties organų ir makšties pažeidimų, bet kokio laipsnio CIN, AIS ir gimdos kaklelio vėžio dažnį buvo 47,2 % (95 % PI: 33,5, 58,2).

Gardasil veiksmingumas prieš sudėtinį ŽPV 16 ar 18 tipų sukeltos nuolatinės infekcijos, lyties organų karpų, išorinių lyties organų ir makšties pažeidimų, bet kokio laipsnio CIN, AIS ir gimdos kaklelio vėžio dažnį buvo 41,6 % (95 % PI: 24,3, 55,2).

Veiksmingumas nuo 16 iki 45 metų amžiaus moterims, kurioms anksčiau buvo įrodytas vakcinos sudėtyje esančio tipo ŽPV infekcijos buvimas (serologiškai teigiamos), tačiau nuo skiepijimo pradžios virusas nebebuvo aptinkamas (neigiamas PGR tyrimas)

Atlikus bent vieną kartą paskiepytų tiriamųjų, kurioms anksčiau buvo įrodytas vakcinos sudėtyje esančio tipo ŽPV infekcijos buvimas (serologiškai teigiamos), tačiau nuo skiepijimo pradžios virusas nebebuvo aptinkamas (neigiamas PGR tyrimas), post hoc analizę, Gardasil veiksmingumas to paties tipo ŽPV sukeltų būklių, būtent su 6, 11, 16- ir 18 tipo ŽPV susijusių CIN 2/3, VIN 2/3, VaIN 2/3 ir lyties organų karpų moterims nuo 16 iki 26 metų, profilaktikai buvo 100 % (95 % PI; 62,8, 100,0; atitinkamai 0 ir 12 atvejų (n = 2 572 sudėtiniuose klinikiniuose tyrimuose dalyvavusių jaunų moterų)). Veiksmingumas prieš 16 ir 18 tipų persistuojančią ŽPV infekciją moterims nuo 16 iki 45 metų amžiaus buvo 68,2 % (95 % PI; 17,9, 89,5; atitinkamai 6 ir 20 atvejų (n = 832 klinikiniuose tyrimuose dalyvavusių jaunų ir suaugusių moterų kartu).

Veiksmingumas nuo 16 iki 26 metų amžiaus vyrams

Buvo vertintas veiksmingumas prieš 6, 11, 16 ir 18 tipo ŽPV sukeliamas išorinių lyties organų karpas, 1/2/3 laipsnio varpos, tarpvietės ar perianalinę intraepitelinę neoplaziją (angl. penile/perineal/perianal intraepithelial neoplasia (PIN)) bei nuolatinę ŽPV infekciją.

Gardasil veiksmingumas nuo 16 iki 26 metų amžiaus vyrams buvo įvertintas viename placebu kontroliuotame, dvigubai aklame, atsitiktinių imčių III fazės klinikiniame tyrime (Protocol 020) su 4 055 vyrais, kurie į tyrimą buvo įtraukti ir paskiepyti prieš tai nenustačius ŽPV infekcijos buvimo. Stebėsenos trukmės mediana buvo 2,9 metų.

Veiksmingumas prieš išangės intraepitelinę neoplaziją (1/2/3 laipsnio AIN), išangės vėžį bei išangėje persistuojančią infekciją buvo vertintas klinikinio tyrimo Protocol 020 metu 598 vyrų, kurie patys prisipažino turintys lytinių santykių su vyrais (MSM populiacija), pogrupyje (Gardasil = 299; placebo = 299).

Lyginant su visa populiacija, ŽPV infekcijos išangėje pavojus MSM populiacijai yra didesnis, todėl absoliuti skiepijimo nauda apsaugant visą populiaciją nuo išangės vėžio, tikėtina, bus labai menka.

ŽIV infekcija buvo neįtraukimo į tyrimą kriterijus (taip pat žr. 4.4 skyrių).

Veiksmingumas vyrams, kurie nebuvo užsiketę vakcinoje esančių tipų ŽPV

Pagrindinė veiksmingumo prieš vakcinoje esančių tipų ŽPV (ŽPV 6, 11, 16 ir 18) analizė buvo atlikta veiksmingumo pagal protokolą (angl. PPE) populiacijoje (t.y., visi 3 skiepijimai atlikti per 1 metus nuo įtraukimo į tyrimą, esminių nukrypimo nuo protokolo laikymosi nebuvo, tiriamieji nebuvo užsikrėtę vakcinoje esančių tipų ŽPV prieš 1-ąją dozę ir 1 mėnesį po 3-osios dozės (7-ąjį mėnesį)). Veiksmingumas buvo matuojamas pradedant nuo 7-ojo mėnesio vizito. Apibendrinant, įtraukimo į tyrimą momentu 83 % vyrų (87 % heteroseksualių tiriamųjų ir 61 % MSM tiriamųjų) nebuvo užsikrėtę (PGR tyrimas neigiamas ir serologiškai neigiamas) nei vienu iš 4 tipų ŽPV.

Klinikinių tyrimų metu kaip pakaitinis išangės vėžio žymuo buvo naudojama 2 ir (arba) 3 laipsnio išangės intraepitelinė neoplazija (AIN) (vidutinio ar didelio laipsnio displazija).

Atitinkamų vertinamųjų baigčių veiksmingumo rezultatai, gauti populiacijoje pagal protokolą (PPE) tyrimo pabaigoje (stebėsenos trukmės mediana - 2,4 metų), yra pateikti 5 lentelėje. Veiksmingumas prieš 1/2/3 laipsnio PIN nebuvo įrodytas.

5 lentelė. Gardasil veiksmingumas prieš išorinių lyties organų pažeidimus 16 - 26 metų amžiaus vyrų PPE populiacijoje

 

 

Gardasil

 

Placebo

Veiksmingumo

Vertinamoji baigtis

N

 

Atvejų

N

 

Atvejų

procentas (95 % PI)

 

 

 

skaičius

 

 

skaičius

 

6/11/16/18 tipų ŽPV sąlygoti išorinių lyties organų pažeidimai

Išorinių lyties organų

 

 

90,6 (70,1; 98,2)

pažeidimai

 

 

 

 

 

 

 

Lyties organų karpos

 

 

89,3 (65,3; 97,9)

1/2/3 laipsnio PIN

 

 

100,0 (-52,1; 100,0)

*PPE populiacijos tiriamiesiems per 1 metus nuo įtraukimo į tyrimą buvo suleistos visos 3 vakcinos dozės, esminių nukrypimų nuo protokolo nebuvo, tiriamieji nebuvoužsikrėtę nei vieno vakcinos sudėtyje esančio tipo ŽPV prieš 1-ąją dozę ir dar vieną mėnesį po 3-ios dozės (7-ąjį mėnesį).

Išangės pažeidimų MSM populiacijoje analizė, atlikta tyrimo pabaigoje (stebėsenos trukmės mediana - 2,15 metų), parodė, kad apsaugantis poveikis nuo 6, 11, 16 ar 18 tipo ŽPV sąlygotos 2 ir (arba) 3 laipsnio AIN pasireiškė 74,9 % (95 % PI 8,8; 95,4; 3 iš 194, lyginant su 13 iš 208), o nuo 16 ar 18 tipo ŽPV sąlygotos 2 ir (arba) 3 laipsnio AIN – 86,6 % (95 % PI 0,0; 99,7; 1 iš 194, lyginant su 8 iš 208).

Šiuo metu apsaugos nuo išangės vėžio trukmė nėra žinoma. Klinikinio tyrimo (Protokolas 020) ilgalaikio pratęsimo metu buvo stebimi 918 vyrų, kurie pagrindinio klinikinio tyrimo metu skiepijant Gardasil buvo nuo 16 iki 26 metų. PPE populiacijoje su 6/11 tipų ŽPV susijusių lyties organų karpų, 6/11/16/18 tipų ŽPV sukeltų išorinių lyties organų pažaidų arba MSM populiacijoje 6/11/16/18 tipų ŽPV sukeltos didelio laipsnio AIN atvejų 9,6 metų laikotarpiu nebuvo pastebėta (stebėjimo trukmės mediana – 8,5 metų).

Veiksmingumas vyrams, kuriems pradžioje buvo arba nebuvo 6, 11, 16 ar 18 tipų ŽPV infekcija ar liga

Pilnos analizės (angl. Full Analysis Set population) populiacija apėmė vyrus nepriklausomai nuo ŽPV infekcijos buvimo prieš pradedant tyrimą (1-ąją dieną), kuriems buvo suleista bent viena vakcinos dozė ir kuriems atvejų skaičiavimas prasidėjo 1-ąją dieną. Ši populiacija įtraukimo į tyrimo momentu pagal ŽPV infekcijos ar jos sukeltų ligų paplitimą apytikriai prilygsta bendrajai vyrų populiacijai.

Gardasil veiksmingumas prieš 6, 11, 16 ir 18 tipų ŽPV sąlygotas išorinių lyties organų karpas buvo 68,1 % (95 % PI: 48,8; 79,3).

Gardasil veiksmingumas MSM pogrupyje prieš 6, 11, 16 ir 18 tipų ŽPV sąlygotas 2/3 laipsnio AIN buvo 54,2 % (95 % PI: 18,0; 75,3; 18 iš 275, lyginant su 39 iš 276), o prieš 16 ir 18 tipų ŽPV sąlygotas 2/3 laipsnio AIN – 57,5 % (95 % PI: -1,8; 83,9; 8 iš 275, lyginant su 19 iš 276).

16 – 26 metų amžiaus vyrų apsauga nuo ŽPV sukeltos ligos bendrosios naštos

Gardasil poveikis išorinių lyties organų pažeidimų bendrajai rizikai po pirmosios dozės buvo vertintas į III fazės veiksmingumo klinikinį tyrimą (Protocol 020) įtrauktiems 2 545 tiriamiesiems. Vyrams, neužsikrėtusiems 14 dažniausių tipų ŽPV, Gardasil vartojimas sumažino išorinių lyties organų pažeidimų, sukeltų vakcinoje esančių arba nesančių tipų ŽPV, dažnį 81,5 % (95 % PI: 58,0; 93,0). Pilnos analizės (FAS) populiacijoje vakcinos nauda, vertinant pagal bendrąjį išorinių lyties organų pažeidimų dažnį, buvo mažesnė - 59,3 % sumažėjimas (95 % PI: 40,0; 72,9), kadangi Gardasil nedaro įtakos skiepijimo kurso pradžioje jau esančios infekcijos ar ligos eigai.

Poveikis biopsijoms ir galutinio gydymo procedūroms

Gardasil poveikis išorinių lyties organų pažeidimo biopsijos ir gydymo dažniui, nepriklausomai nuo priežastinio ŽPV tipo, buvo vertintas į klinikinį tyrimą Protocol 020 įtrauktiems 2 545 tiriamiesiems. Tyrimo pabaigoje ŽPV neužsikrėtusių tiriamųjų populiacijoje (nebuvo užsikėtę 14 dažniausių tipų ŽPV) Gardasil sumažino vyrų, kuriems buvo daryta biopsija, dalį iki 54,2 % (95 % PI: 28,3; 71,4), o

kurie buvo gydyti - iki 47,7 % (95 % PI: 18,4; 67,1). FAS populiacijoje atitinkamas sumažėjimas buvo 45,7 % (95 % PI: 29,0; 58,7) ir 38,1 % (95 % PI: 19,4; 52,6).

Imunogeniškumas

Imuninio atsako matavimo tyrimai

Minimalaus antikūnų kiekio, sukeliančio apsaugą, ŽPV vakcinoms nebuvo nustatyta.

Gardasil imunogeniškumas buvo įvertintas 20 132 (Gardasil n = 10 723; placebas n = 9 409) mergaičių ir moterų nuo 9 iki 26 metų amžiaus, 5 417 (Gardasil n = 3 109; placebas n = 2 308) berniukų ir vyrų nuo 9 iki 26 metų amžiaus ir 3 819 moterų nuo 24 iki 45 metų (Gardasil n = 1 911; placebas n = 1 908).

Imunogeniškumo kiekvienam vakcinoje esančio tipo ŽPV nustatymui buvo naudojami tipui specifiniai imunologiniai tyrimai (competitive Luminex-based immunoassay (cLIA)) su tipui specifiniais standartais. Šis tyrimas matuoja antikūnų aktyvumą prieš kiekvieno atskiro tipo ŽPV vieną neutralizuojantį epitopą.

Imuninis atsakas į Gardasil praėjus vienam mėnesiui po trečiosios dozės

Klinikinių tyrimų metu, kuriuose dalyvavo moterys nuo 16 iki 26 metų, praėjus 1 mėnesiui po 3 dozės, 99,8 %, 99,8 %, 99,8 % ir 99,5 % tiriamųjų, kurioms buvo suleista Gardasil, susidarė, atitinkamai, anti-ŽPV 6, anti-ŽPV 11, anti-ŽPV 16 ir anti-ŽPV 18 antikūnai. Klinikinio tyrimo metu, kuriame dalyvavo nuo 24 iki 45 metų amžiaus moterys, praėjus 1 mėnesiui po 3 dozės, 98,4 %, 98,1 %, 98,8 % ir 97,4 % tiriamųjų, kurioms buvo suleista Gardasil, susidarė, atitinkamai, anti-ŽPV 6, anti-ŽPV 11, anti-ŽPV 16 ir anti-ŽPV 18 antikūnai. Klinikinio tyrimo metu, kuriame dalyvavo nuo 16 iki 26 metų amžiaus vyrai, praėjus 1 mėnesiui po 3 dozės, 98,9 %, 99,2 %, 98,8 % ir 97,4 % tiriamųjų, kuriems buvo suleista Gardasil, susidarė, atitinkamai, anti-ŽPV 6, anti-ŽPV 11, anti-ŽPV 16 ir anti-ŽPV 18 antikūnai. Gardasil visų amžiaus grupių tiriamiesiems, praėjus 1 mėnesiui po 3 dozės, sukėlė didelį anti-ŽPV geometrinį titrų vidurkį (GTV).

Kaip ir tikėtasi, moterims nuo 24 iki 45 metų (Protokolas 019), stebėti antikūnų titrai buvo mažesni negu stebėtieji moterims nuo 16 iki 26 metų.

Tiriamiesiems, kuriems buvo išaiškinta ŽPV infekcija (ŽPV PGR tyrimas neigiamas, bet tiriamasis serologiškai ŽPV teigiamas) ir gavusiems placebą, anti-ŽPV antikūnų kiekis buvo reikšmingai mažesnis, negu sukeltas gavusiųjų vakciną grupėje. Be to, anti-ŽPV antikūnų kiekis (GTV) gavusiems vakciną išliko toks pats arba didesnis už nustatytą serologinės būklės ribą III fazės klinikinių tyrimų ilgalaikio stebėjimo metu (žr. žemiau prie Gardasil imuniteto trukmė).

Gardasil veiksmingumo moterims ir mergaitėms palyginimas

Klinikiniame tyrime (Protokolas 016) buvo palygintas Gardasil imunogeniškumas mergaitėms nuo 10 iki 15 metų su imunogeniškumu moterims nuo 16 iki 23 metų. Nuo 99,1 % iki 100 % paskiepytųjų vakcina tapo serologiškai teigiamos visiems vakcinos serotipams per mėnesį po trečiosios dozės.

6 lentelėje palygintas per mėnesį po trečiosios dozės susidaręs anti-ŽPV 6, anti-ŽPV 11, anti-ŽPV 16 ir anti-ŽPV 18 antikūnų GTV tarp mergaičių nuo 9 iki 15 metų bei moterų nuo 16 iki 26 metų.

6 lentelė. Imunogeniškumo palyginimas tarp 9 – 15 metų mergaičių bei 16 – 26 metų moterų (pagal protokolą populiacija), remiantis cLIA išmatuotais titrais

 

 

9 – 15 metų mergaitės

 

16 – 26 metų moterys

 

 

(Protokolai 016 ir 018)

 

(Protokolai 013 ir 015)

 

n

 

GTV (95% PI)

n

 

GTV (95% PI)

ŽPV 6

 

(874, 987)

 

543 (526, 560)

ŽPV 11

 

1303 (1223, 1388)

 

762 (735, 789)

ŽPV 16

 

4909 (4548, 5300)

 

2294 (2185, 2408)

ŽPV 18

 

(965, 1120)

 

462 (444, 480)

GTV- Geometrinis titrų vidurkis mMV/ml (mMV – mili-Merck-vienetai)

Anti-ŽPV antikūnų atsakas 7-ąjį mėnesį nuo 9 iki 15 metų mergaitėms yra ne mažesnis kaip ir moterims nuo 16 iki 26 metų, kurioms veiksmingumas buvo nustatytas III fazės klinikinių tyrimų metu.

Imunogeniškumas buvo susijęs su amžiumi ir septintąjį mėnesį anti-ŽPV antikūnų kiekis buvo reikšmingai didesnis jaunesniems nei 12 metų tiriamiesiems, negu vyresniems kaip 12 metų žmonėms.

Remiantis šiais imunogeniškumo duomenimis, Gardasil veiksmingumo 9 – 15 metų mergaitėms palyginimas yra numanomas.

Ilgalaikiame tyrimo Protokolas 018 pratęsime buvo stebimos 369 mergaitės, kurios pagrindinio klinikinio tyrimo metu skiepijant Gardasil buvo nuo 9 iki 15 metų. PPE populiacijoje ŽPV sukeltų ligų (6/11/16/18 tipų ŽPV sukeltos bet kurio laipsnio CIN ar lyties organų karpų) atvejų 10,7 metų laikotarpiu nebuvo pastebėta (stebėjimo trukmės mediana – 10,0 metų).

Gardasil veiksmingumo vyrams ir berniukams palyginimas

Norint palyginti Gardasil imunogeniškumą tarp 9 – 15 metų berniukų ir 16 – 26 metų vyrų buvo panaudoti trijų klinikinių tyrimų (Protocol 016, 018 ir 020) duomenys. Gavusiųjų vakciną grupėse nuo 97,4 % iki 99,9 % tiriamųjų 1-ąjį mėnesį po trečiosios dozės buvo serologiškai teigiami visiems vakcinoje esantiems ŽPV serotipams.

7 lentelėje palygintas 1-ąjį mėnesį po 3-osios dozės 9 – 15 metų berniukams ir 16 – 26 metų vyrams susidaręs anti-ŽPV 6, anti-ŽPV 11, anti-ŽPV 16 ir anti-ŽPV 18 antikūnų GTV.

7 lentelė. Imunogeniškumo palyginimas tarp 9 – 15 metų berniukų ir 16 – 26 metų vyrų (populiacijoje pagal protokolą), remiantis cLIA išmatuotais titrais

 

 

9 – 15 metų berniukai

 

16 – 26 metų vyrai

 

n

 

GTV (95 % PI)

n

 

GTV (95 % PI)

ŽPV 6

 

1038 (964, 1117)

 

448 (419, 479)

ŽPV 11

 

1387 (1299, 1481)

 

624 (588, 662)

ŽPV 16

 

6057 (5601, 6549)

 

2403 (2243, 2575)

ŽPV 18

 

1357 (1249, 1475)

 

403 (375, 433)

GTV – geometrinis titrų vidurkis mMV/ml (mMV = mili-Merck vienetas)

9 – 15 metų berniukams anti-ŽPV atsakas 7-ąjį mėnesį buvo ne mažesnis už 16 – 26 metų vyrų anti-ŽPV atsaką, kuriems veiksmingumas jau buvo įrodytas III fazės klinikinių tyrimų metu. Imunogeniškumas priklausė nuo amžiaus, o 7-ąjį mėnesį anti-ŽPV kiekis būdavo reikšmingai didesnis jaunesnių tiriamųjų organizme.

Remiantis šiuo imunogeniškumo palyginimu, Gardasil veiksmingumas 9 - 15 metų berniukams yra numanomas.

Ilgalaikiame tyrimo Protokolas 018 pratęsime buvo stebimi 326 berniukai, kurie pagrindinio klinikinio tyrimo metu skiepijant Gardasil buvo nuo 9 iki 15 metų . PPE populiacijoje ŽPV sukeltų ligų (6/11/16/18 tipų ŽPV sukeltų išorinių lyties organų pažaidų) atvejų 10,6 metų laikotarpiu nebuvo pastebėta (stebėjimo trukmės mediana – 9,9 metų).

Gardasil imuniteto trukmė

Ilgą laiką saugumas, imunogeniškumas ir veiksmingumas buvo stebėti į III fazės klinikinius tyrimus įtrauktų pacientų pogrupyje. Siekiant įvertinti imuninio atsako patvarumą, be cLIA, buvo naudojama ir bendroji IgG Luminex imunofermentinė analizė (IgG LIA).

Visose populiacijose (9 – 45 metų amžiaus moterų bei 9 - 26 metų amžiaus vyrų), didžiausias anti-ŽPV 6, anti-ŽPV 11, anti-ŽPV 16 ir anti-ŽPV 18 GTV cLIA metodu buvo stebėtas 7-ąjį mėnesį. Po to 24 – 48-ąjį mėnesiais GTV nuolat mažėdavo ir tada įprastai stabilizuodavosi. Tiksli imuniteto trukmė po 3 dozių kurso iki šiol nėra nustatyta ir šiuo metu yra tiriama.

Pagrindinio klinikinio tyrimo (Protokolas 018) metu Gardasil paskiepytos 9 – 15 metų mergaitės ir berniukai buvo stebimi šio klinikinio tyrimo pratęsimo metu. Priklausomai nuo ŽPV tipo, 60 – 96 % ir 78 - 98% tiriamųjų praėjus 10 metų po skiepijimo buvo serologiškai teigiami ištyrus juos, atitinkamai, cLIA ir IgG LIA būdais (žiūrėkite 8 lentelę).

8 lentelė. 9-15 metų amžiaus mergaičių ir berniukų ilgalaikio imunogeniškumo duomenys 10-aisiais metais (gydymo pagal protokolą populiacijoje), paremti procentine serologiškai teigiamų tiriamųjų dalimi, išmatuoti cLIA ir IgG LIA būdais (Protokolas 018)

 

 

cLIA

 

IgG LIA

 

 

 

 

 

 

n

Serologiškai teigiamų

n

Serologiškai teigiamų

 

tiriamųjų %

tiriamųjų %

 

 

 

ŽPV 6

89 %

93 %

ŽPV 11

89 %

90 %

ŽPV 16

96 %

98 %

ŽPV 18

60 %

78 %

Pagrindinio klinikinio tyrimo (Protokolas 015) metu Gardasil paskiepytos 16 – 23 metų amžiaus moterys šio klinikinio tyrimo pratęsimo metu bus stebimos iki 14 metų. Praėjus devyneriems metams po skiepijimo, atitinkamai, 94 %, 96 %, 99 % ir 60 % tiriamųjų buvo anti-ŽPV 6, anti-ŽPV 11, anti-ŽPV 16 ir anti-ŽPV 18 serologiškai teigiamos ištyrus jas cLIA būdu, o, atitinkamai, 98 %, 96 %, 100 % ir 91 % tiriamųjų buvo anti-ŽPV 6, anti-ŽPV 11, anti-ŽPV 16 ir anti-ŽPV 18 serologiškai teigiamos ištyrus jas IgG LIA būdu.

Pagrindinio klinikinio tyrimo (Protokolas 019) metu Gardasil paskiepytos 24 – 45 metų moterys šio klinikinio tyrimo pratęsimo metu buvo stebimos iki 10 metų. Praėjus dešimčiai metų po skiepijimo, atitinkamai, 79 %, 85 %, 94 % ir 36 % tiriamųjų buvo anti-ŽPV 6, anti-ŽPV 11, anti-ŽPV 16 ir anti-ŽPV 18 serologiškai teigiamos ištyrus jas cLIA būdu, o, atitinkamai, 86 %, 79 %, 100 % ir 83 % tiriamųjų buvo anti-ŽPV 6, anti-ŽPV 11, anti-ŽPV 16 ir anti-ŽPV 18 serologiškai teigiamos ištyrus jas IgG LIA būdu.

Pagrindinio klinikinio tyrimo (Protokolas 020) metu Gardasil paskiepyti 16 – 26 metų amžiaus vyrai šio klinikinio tyrimo pratęsimo metu bus stebimi iki 10 metų. Praėjus šešeriems metams po skiepijimo, atitinkamai, 84 %, 87 %, 97 % ir 48 % tiriamųjų buvo anti-ŽPV 6, anti-ŽPV 11, anti-ŽPV 16 ir anti-ŽPV 18 serologiškai teigiamos ištyrus jas cLIA būdu, o, atitinkamai, 89 %, 86 %, 100 % ir 82 % tiriamųjų buvo anti-ŽPV 6, anti-ŽPV 11, anti-ŽPV 16 ir anti-ŽPV 18 serologiškai teigiamos ištyrus jas IgG LIA būdu.

Minėtų klinikinių tyrimų metu tiriamieji, kurie cLIA metodu ištyrus dėl anti-ŽPV 6, anti-ŽPV 11, anti-ŽPV 16, anti-ŽPV 18 buvo serologiškai neigiami, vis vien buvo apsaugoti nuo klinikinio ligos pasireiškimo: nuo 16 iki 23 metų amžiaus moterys – 9 metus, nuo 24 iki 45 metų amžiaus moterys – 10 metų, o nuo 16 iki 26 metų amžiaus vyrai – 6 metus.

Buvusio imuninio atsako (imuninės atminties) įrodymai

Buvusio imuninio atsako įrodymai buvo stebimi skiepytoms moterims, kurios prieš skiepijimą buvo serologiškai teigiamos atitinkamam žmogaus papilomos viruso tipui. Be to, paskiepytosios, kurios gavo išimtinę Gardasil dozę praėjus penkeriems metams nuo skiepijimo pradžios, parodė greitą ir stiprų buvusį imuninį atsaką, kuris viršijo anti-ŽPV geometrinį titrų vidurkį, stebėtą praėjus vienam mėnesiui po trečiosios dozės.

ŽIV užsikrėtę tiriamieji

Su 126 ŽIV užsikrėtusiais tiriamaisiais nuo 7 iki12 metų (iš kurių 96 vartojo Gardasil) buvo atliktas akademinis tyrimas, kurio metu buvo dokumentuotas Gardasil saugumas ir imunogeniškumas. Serokonversija prieš visus keturis antigenus įvyko daugiau kaip devyniasdešimt šešiems procentams tiriamųjų. GTV buvo šiek tiek mažesni, lyginant su kitų klinikinių tyrimų metu stebėtais GTV tokio paties amžiaus ŽIV neužsikrėtusiems tiriamiesiems. Šio mažesnio atsako klinikinė reikšmė nėra žinoma. Saugumo pobūdis buvo panašus į kitų tyrimų metu stebėtą ŽIV neužsikrėtusiems tiriamiesiems. CD4 procento ar ŽIV RNR kiekio plazmoje skiepijimas nekeitė.

Nuo 9 iki 13 metų pacienčių imuninis atsakas į Gardasil taikant 2 dozių skiepijimo planą

Klinikiniai tyrimai parodė, kad 2 ŽPV vakcinos dozėmis, tarp jų padarant 6 mėnesių pertrauką, paskiepytų mergaičių organizme antikūnių atsakas į 4 tipų ŽPV, praėjus 1 mėnesiui po paskutiniosios dozės, buvo ne blogesnis už jaunų moterų, per 6 mėnesius paskiepytų 3 vakcinos dozėmis.

7-ąjį mėnesį, pagal protokolą gydytųjų populiacijoje, nuo 9 iki 13 metų mergaičių (n = 241), paskiepytų 2 Gardasil dozėmis (0-nį ir 6-ąjį mėnesiais) imuninis atsakas buvo ne blogesnis ir žymiai stipresnis už nuo 16 iki 26 metų moterų (n = 246) imuninį atsaką paskiepijus 3 Gardasil dozėmis (0-nį, 2-ąjį ir 6-ąjį mėnesiais).

36-ąjį stebėsenos mėnesį, mergaičių (skiepytų 2 dozėmis, n = 86) GTV, palyginus su moterimis (skiepytos 3 dozėmis, n = 86), išliko ne mažesnis už moterų GTV (skiepytų 3 dozėmis, n = 86) visų 4 tipų ŽPV.

To paties klinikinio tyrimo metu nuo 9 iki 13 metų amžiaus mergaičių imuninis atsakas po skiepijimo 2 dozėmis buvo žymiai mažesnis, nei po skiepijimo pagal 3 dozių schemą (n = 248 7-ąjį mėnesį;

n = 82 36-ąjį mėnesį). Šių radinių klinikinė svarba nėra žinoma.

Apsaugos trukmė, skiepijant pagal 2 Gardasil dozių schemą, nėra nustatyta.

5.2Farmakokinetinės savybės

Duomenų nėra.

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Vienkartinės ir kartotinių dozių toksiškumo ir vietinės tolerancijos tyrimai parodė, kad žmonėms ypatingos rizikos nėra.

Viena ar kelios Gardasil dozės, suleistos nėščioms žiurkėms į raumenis, sukėlė specifinių antikūnų prieš 6, 11, 16 ir 18 tipų ŽPV atsaką. Antikūnai prieš šių keturių tipų ŽPV buvo perduoti palikuonims nėštumo metu ir, galbūt, per motinos pieną. Nebuvo nustatyta jokio su gydymu susijusio poveikio vystymuisi, elgsenai, reprodukcijai ar palikuonių vaisingumui.

Žiurkių patinams suleidus visą žmogui skirtą Gardasil dozę (120 mkg bendro baltymo), poveikio reprodukcinei elgsenai, įskaitant vaisingumą, spermatozoidų skaičių ir judrumą, nebuvo, su vakcina susijusių matomų ar histomorfologinių sėklidžių pokyčių nepastebėta, sėklidžių masė nepakito.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Natrio chloridas,

L-histidinas,

Polisorbatas 80,

Natrio boratas,

Injekcinis vanduo.

Kitos pagalbinės medžiagos išvardytos 2 skyriuje.

6.2Nesuderinamumas

Suderinamumo tyrimų neatlikta, todėl šio vaistinio preparato maišyti su kitais negalima.

6.3Tinkamumo laikas

3 metai.

6.4Specialios laikymo sąlygos

Gardasil injekcinė suspensija

Laikyti šaldytuve (2 °C – 8 °C).

Negalima užšaldyti. Flakoną laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

Išimtas iš šaldytuvo Gardasil turi būti suleistas kaip tik įmanoma greičiau.

Stabilumo tyrimų duomenys rodo, kad laikomi nuo 8 °C iki 42 °C temperatūroje vakcinos komponentai išlieka stabilūs 72 valandas. Iki šio laikotarpio pabaigos Gardasil reikia suvartoti arba išmesti. Šie duomenys yra skirti norint nurodyti kaip elgtis sveikatos priežiūros specialistams tuo atveju, jeigu įvyksta laikini temperatūros svyravimai.

Gardasil injekcinė suspensija užpildytame švirkšte

Laikyti šaldytuve (2 °C – 8 °C).

Negalima užšaldyti. Užpildytą švirkštą laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

Išimtas iš šaldytuvo Gardasil turi būti suleistas kaip tik įmanoma greičiau.

Stabilumo tyrimų duomenys rodo, kad laikomi nuo 8 °C iki 42 °C temperatūroje vakcinos komponentai išlieka stabilūs 72 valandas. Iki šio laikotarpio pabaigos Gardasil reikia suvartoti arba išmesti. Šie duomenys yra skirti norint nurodyti kaip elgtis sveikatos priežiūros specialistams tuo atveju, jeigu įvyksta laikini temperatūros svyravimai.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Gardasil injekcinė suspensija

Stiklo flakonas, kuriame yra 0,5 ml suspensijos, su FluroTec arba teflonu padengtu chlorobutilo elastomero kamščiu ir nuplėšiamu plastiko dangteliu (aliuminio lankas su užrantomis). Pakuotėje yra 1, 10 arba 20 tokių dozių.

Gardasil injekcinė suspensija užpildytame švirkšte

Stiklo švirkštas, užpildytas 0,5 ml suspensijos, su FluroTec silikonu padengto bromobutilo elastomero ar nedengto chlorobutilo elastomero stūmoklio fiksatoriumi ir bromobutilo antgalio dangteliu, be adatos, su viena ar su dviem adatomis. Pakuotėje yra 1, 10 arba 20 tokių dozių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Gardasil injekcinė suspensija

Prieš sukratant, Gardasil gali atrodyti kaip skaidrus skystis su baltomis nuosėdomis.

Prieš vartojimą gerai sukratykite, kad susidarytų suspensija. Kruopščiai sukratyta suspensija yra baltas drumstas skystis.

Prieš vartojimą suspensiją apžiūrėkite, kad pastebėtume bet kokias daleles ar spalvos pakitimą. Jeigu yra kokių nors matomų dalelių arba spalva pakitusi, vakciną išmeskite.

Naudodami sterilią adatą ir švirkštą, iš vienkartinės dozės flakono ištraukite 0,5 ml vakcinos.

Nedelsdami vakciną suleiskite į raumenis (i.m.), pageidautina į žasto deltinės srities raumenis arba į viršutinę priekinę šoninę šlaunies dalį.

Šią vakciną reikia suleisti tokią, kokia ji tiekiama. Reikia suleisti visą rekomenduojamą šios vakcinos dozę.

Nesuvartotą vakciną ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

Gardasil injekcinė suspensija užpildytame švirkšte

Prieš sukratant, Gardasil gali atrodyti kaip skaidrus skystis su baltomis nuosėdomis.

Prieš vartojimą užpildytą švirkštą gerai sukratykite, kad susidarytų suspensija. Kruopščiai sukratyta suspensija yra baltas drumstas skystis.

Prieš vartojimą suspensiją apžiūrėkite, kad pastebėtume bet kokias daleles ar spalvos pakitimą. Jeigu yra kokių nors matomų dalelių arba spalva pakitusi, vakciną išmeskite.

Pakuotėje yra dvi skirtingo ilgio adatos, todėl pagal paciento dydį ir kūno masę pasirinkite injekcijai į raumenis tinkamą adatą.

Sukdami pagal laikrodžio rodyklę saugiai pritvirtinkite adatą prie švirkšto. Pagal įprastą procedūrą suleiskite visą dozę.

Nedelsdami vakciną suleiskite į raumenis (i.m.), pageidautina į žasto deltinės srities raumenis arba į viršutinę priekinę šoninę šlaunies dalį.

Šią vakciną reikia suleisti tokią, kokia ji tiekiama. Reikia suleisti visą rekomenduojamą šios vakcinos dozę.

Nesuvartotą vakciną ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7.REGISTRUOTOJAS

MSD VACCINS, 162 avenue Jean Jaurès, 69007 Lyon, Prancūzija

8.REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

Gardasil injekcinė suspensija

EU/1/06/357/001

EU/1/06/357/002

EU/1/06/357/018

Gardasil injekcinė suspensija užpildytame švirkšte

EU/1/06/357/003

EU/1/06/357/004

EU/1/06/357/005

EU/1/06/357/006

EU/1/06/357/007

EU/1/06/357/008

EU/1/06/357/019

EU/1/06/357/020

EU/1/06/357/021

9.REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 2006 m. rugsėjo 20 d.

Paskutinio perregistravimo data 2011 m. rugsėjo 22 d.

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai