Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Halaven (eribulin) – Preparato charakteristikų santrauka - L01XX41

Updated on site: 07-Oct-2017

Vaisto pavadinimasHalaven
ATC kodasL01XX41
Sudėtiseribulin
GamintojasEisai Europe Ltd

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

HALAVEN 0,44 mg/ml injekcinis tirpalas

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Viename ml yra eribulino mesilato kiekis, atitinkantis 0,44 mg eribulino.

Kiekviename 2 ml flakone yra eribulino mesilato kiekis, atitinkantis 0,88 mg eribulino. Kiekviename 3 ml flakone yra eribulino mesilato kiekis, atitinkantis 1,32 mg eribulino.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Injekcinis tirpalas (injekcija).

Skaidrus, bespalvis vandeninis tirpalas.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

HALAVEN skirtas suaugusiems pacientams, sergantiems lokaliai išplitusiu ar metastazavusiu krūties vėžiu, kuris progresavo po ne mažiau kaip vieno išplitusios ligos chemoterapijos kurso (žr. 5.1 skyrių). Prieš tai turėjo būti taikomas gydymas antraciklinu ir taksanu pagal adjuvantinio arba metastazinių vėžio formų gydymo schemą, išskyrus atvejus, kai pacientui toks gydymas nėra tinkamas.

HALAVEN skirtas suaugusiems pacientams, sergantiems nerezekuotina liposarkoma, kuriems anksčiau buvo taikomas gydymas antraciklinu (išskyrus atvejus, kai toks gydymas nėra tinkamas), progresavusiai (išplitusiai) ar metastazavusiai ligai gydyti (žr. 5.1 skyrių).

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

HALAVEN turi būti skiriamas tik prižiūrint kvalifikuotam gydytojui, turinčiam tinkamo citotoksinių vaistinių preparatų vartojimo patirties.

Dozavimas

Rekomenduojama paruošto vartoti eribulino tirpalo dozė yra 1,23 mg/m2, kuri turi būti suleidžiama į veną per 2–5 minutes kiekvieno 21 dienos ciklo 1-ąją ir 8-ąją dieną.

Prašome atkreipti dėmesį

ES rekomenduojama dozė paremta skaičiuojant pagal veikliosios medžiagos eribulino, bet ne eribulino mesilato kiekį. Skaičiuojant individualią dozę pacientui, reikia remtis paruošto vartoti tirpalo, kuriame yra 0,44 mg/ml eribulino, ir rekomenduojama 1,23 mg/m2 doze. Toliau pateiktose dozės mažinimo rekomendacijose nurodoma eribulino dozė, kurią reikia skirti remiantis paruošto vartoti tirpalo stiprumu.

Pagrindiniuose tyrimuose, atitinkamuose leidiniuose ir kai kuriuose kituose regionuose, pvz., Jungtinėse Valstijose ir Šveicarijoje, rekomenduojama dozė paremta skaičiuojant pagal eribulino mesilato druskos formą.

Pacientams gali pasireikšti pykinimas arba vėmimas. Reikia apsvarstyti profilaktinio antiemetikų, įskaitant kortikosteroidus, vartojimo galimybę.

Dozės leidimo atidėjimas gydymo laikotarpiu

HALAVEN leidimą 1-ąją arba 8-ąją dieną reikia atidėti dėl bet kurios iš šių priežasčių:

absoliutus neutrofilų skaičius (ANS) < 1 x 109/l;

trombocitų kiekis < 75 x 109/l;

3-iojo arba 4-ojo laipsnio hematologinis toksinis poveikis.

Dozės mažinimas gydymo laikotarpiu

Dozės mažinimo rekomendacijos pakartotiniam gydymui pateiktos lentelėje toliau.

Dozės mažinimo rekomendacijos

Nepageidaujamos reakcijos po ankstesnio HALAVEN

Rekomenduojama

vartojimo

eribulino dozė

Hematologinės:

 

 

 

ANS < 0,5 x 109/l, trunkanti ilgiau kaip 7 dienas

 

ANS < 1 x 109/l neutropenija, komplikuota karščiavimo ar

 

infekcijos

 

Trombocitopenija, kai trombocitų < 25 x 109/l

 

Trombocitopenija, kai trombocitų < 50 x 109/l, komplikuota

0,97 mg/m2

hemoragijos ar reikalaujanti kraujo arba trombocitų

 

transfuzijos

 

Nehematologinės:

 

bet kokios 3-iojo arba 4-ojo laipsnio reakcijos ankstesnio

 

ciklo metu

 

Bet kokių pirmiau nurodytų hematologinių arba

 

nehematologinių nepageidaujamų reakcijų pasikartojimas

 

Nepaisant dozės sumažinimo iki 0,97 mg/m2

0,62 mg/m2

Nepaisant dozės sumažinimo iki 0,62 mg/m2

Apsvarstyti vartojimo

 

nutraukimo galimybę

Sumažinus eribulino dozę, vėl jos didinti negalima.

 

Pacientai, kuriems yra kepenų pakenkimas

Metastazių sukeltas kepenų veiklos pakenkimas

Rekomenduojama eribulino dozė pacientams, kurių kepenys pakenktos lengvai (Child-Pugh A), yra 0,97 mg/m2, suleidžiama į veną per 2–5 minutes 21 dienos ciklo 1-ąją ir 8-ąją dieną. Rekomenduojama eribulino dozė pacientams, kurių kepenys pakenktos vidutiniškai (Child-Pugh B), yra 0,62 mg/m2, suleidžiama į veną per 2–5 minutes 21 dienos ciklo 1-ąją ir 8-ąją dieną.

Sunkus kepenų pakenkimas (Child-Pugh C) nebuvo tiriamas, bet manoma, kad šiems pacientams vartojant eribulino, reikalingas dar didesnis dozės sumažinimas.

Cirozės sukeltas kepenų veiklos pakenkimas

Ši pacientų grupė netirta. Pirmiau nurodytas dozes galima vartoti esant lengvam arba vidutinio sunkumo kepenų pakenkimui, bet patartina atidžiai stebėti, nes dozes gali reikėti dar kartą koreguoti.

Pacientai, kuriems yra inkstų pakenkimas

Kai kuriems pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo arba sunkus inkstų veiklos pakenkimas (kreatinino klirensas yra < 50 ml/min.), gali padidėti eribulino ekspozicija ir gali reikėti mažinti dozę. Visiems pacientams, kuriems yra inkstų veiklos pakenkimas, patartina skirti atsargiai ir atidžiai stebėti vartojimo saugumą (žr. 5.2 skyrių.)

Senyvi pacientai

Specialiai dozės koreguoti, atsižvelgiant į paciento amžių, nerekomenduojama (žr. 4.8 skyrių).

Vaikų populiacija

HALAVEN nėra skirtas vaikams ir paaugliams krūties vėžio indikacijai.

HALAVEN saugumas ir veiksmingumas vaikams nuo gimimo iki 18 metų minkštųjų audinių sarkomai gydyti dar neištirti. Duomenų nėra.

Vartojimo metodas

Halaven skirtas leisti į veną. Dozę galima skiesti iki 100 ml 9 mg/ml (0,9 %) natrio chlorido injekciniu tirpalu. Dozės negalima skiesti 5 % gliukozės infuziniu tirpalu. Vaistinio preparato skiedimo prieš vartojant instrukcija pateikiama 6.6 skyriuje. Prieš vartojant reikia užtikrinti gerą prieigą prie periferinių venų arba centrinio kateterio praeinamumą. Nėra duomenų, kad eribulino mesilatas sukeltų pūsles arba dirgintų. Ekstravazacijos atveju reikia taikyti simptominį gydymą. Informacija, aktuali dirbant su citotoksiniais vaistiniais preparatais, pateikta 6.6 skyriuje.

4.3

Kontraindikacijos

-

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai

-

Žindymas

4.4

Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Hematologija

Kaulų čiulpų slopinimas priklauso nuo dozės ir visų pirma pasireiškia kaip neutropenija (žr. 4.8 skyrių). Prieš kiekvieną eribulino dozę visiems pacientams reikia atlikti pilną kraujo tyrimą.

Gydymą eribulinu reikia pradėti tik pacientams, kurių ANS vertės yra ≥ 1,5 x 109/l ir trombocitų

> 100 x 109/l.

Febrili neutropenija pasireiškė < 5 % eribulinu gydytų pacientų. Pacientai, kuriems pasireiškia febrili neutropenija, sunki neutropenija arba trombocitopenija, turi būti gydomi pagal 4.2 skyriuje pateiktas rekomendacijas.

Pacientams, kurių alanino aminotransferazė (ALT) arba aspartato aminotransferazė (AST) vertės buvo

> 3 x viršutinė normos riba (VNR), dažniau pasireiškė 4-ojo laipsnio neutropenija ir febrili neutropenija. Nors duomenų nėra daug, pacientams, kurių bilirubino vertė buvo > 1,5 x VNR, taip pat dažniau pasireiškė 4-ojo laipsnio neutropenija ir febrili neutropenija.

Nustatyti mirtini febrilios neutropenijos, neutropeninio sepsio, sepsio ir sepsinio šoko atvejai.

Sunkią neutropeniją galima gydyti gydytojo nuožiūra vartojant granulocitų kolonijas stimuliuojantį faktorių (G-CSF) arba ekvivalentą, vadovaujantis atitinkamomis rekomendacijomis (žr. 5.1 skyrių).

Periferinė neuropatija

Reikia atidžiai stebėti, ar pacientams nepasireiškia periferinės motorinės ir sensorinės neuropatijos požymių. Pasireiškus sunkiam periferiniam neurotoksiniam poveikiui, reikia atidėti dozės vartojimą arba sumažinti dozę (žr. 4.2 skyrių).

Klinikiniuose tyrimuose nedalyvavo pacientės, sergančios didesnio kaip 2-ojo laipsnio neuropatija.

Tačiau pacientėms, sergančioms 1-ojo arba 2-ojo laipsnio neuropatija, naujų simptomų pasireiškimo

arba esamų pasunkėjimo tikimybė nebuvo didesnė nei pacientėms, kurioms tyrimo pradžioje minėto sutrikimo nebuvo.

Pailgėjęs QT intervalas

Atliekant nekontroliuojamąjį atvirąjį EKG tyrimą, kuriame dalyvavo 26 pacientai, pailgėjęs QT intervalas nustatytas 8-ąją dieną, nepriklausomai nuo eribulino koncentracijos; 1-ąją dieną QT intervalas nebuvo pailgėjęs. EKG stebėjimas rekomenduojamas, jeigu gydymas pradedamas pacientams, kuriems yra stazinis širdies nepakankamumas, bradiaritmija arba kurie tuo pat metu vartoja QT intervalą ilginančių vaistinių preparatų (įskaitant Ia ir III klasės preparatus nuo aritmijos) bei kuriems yra elektrolitų nenormalumų. Prieš pradedant gydymą HALAVEN turi būti koreguota hipokalemija ar hipomagnezemija ir gydymo metu šie elektrolitai turi būti periodiškai tikrinami.

Eribulino reikia vengti pacientams, kuriems yra įgimtas ilgo QT intervalo sindromas.

Pagalbinės medžiagos

Šio vaistinio preparato sudėtyje yra mažas (mažiau kaip 100 mg dozėje) etanolio (alkoholio) kiekis.

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Eribulinas daugiausia (iki 70 %) pašalinamas per tulžį. Šiame procese dalyvaujantis pernašos baltymas nėra žinomas. Eribulinas nėra atsparumo krūties vėžiui baltymo (angl. breast cancer resistance protein, BCRP), organinių anijonų (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3), su dauginiu atsparumu vaistams susijusio baltymo (MRP2, MRP4) ir tulžies druskų pernašos siurblio (angl. bile salt export pump, BSEP) nešiklių substratas.

Tarpusavio sąveika su CYP3A4 inhibitoriais ir induktoriais nėra tikėtina. CYP3A4 ir P glikoproteino (Pgp) inhibitorius ketokonazolas ir CYP3A4 induktorius rifampicinas poveikio eribulino ekspozicijai (AUC ir Cmax) neturėjo.

Eribulino poveikis kitų vaistų farmakokinetikai

In vitro duomenys rodo, kad eribulinas yra nestiprus svarbaus vaistus metabolizuojančio fermento

CYP3A4 inhibitorius. In vivo duomenų nėra. Rekomenduojama vartoti preparatą atsargiai ir stebėti, ar nepasireiškia nepageidaujami reiškiniai, jei kartu vartojami preparatai, kurių siauras terapinis langas ir kurių pagrindinis eliminacijos būdas yra CYP3A4 sąlygojamas metabolizmas (pvz., alfentanilis, ciklosporinas, ergotaminas, fentanilis, pimozidas, chinidinas, sirolimuzas, takrolimuzas).

Eribulinas neslopina CYP fermentų CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 arba 2E1 esant tinkamoms klinikinėms koncentracijoms.

Vartojant kliniškai reikšmingomis koncentracijomis, eribulinas neslopino BCRP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, OATP1B1 ir OATP1B3 nešiklių sąlygojamo aktyvumo.

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Duomenų apie eribulino vartojimą nėštumo metu nėra. Žiurkėms eribulinas sukelia toksinį poveikį embrionui ir vaisiui bei teratogeninį poveikį. HALAVEN nėštumo metu vartoti negalima, išskyrus neabejotinai būtinus atvejus, ir gerai apsvarsčius motinos poreikius ir riziką vaisiui.

Vaisingo amžiaus moterims reikia patarti vengti pastoti, kol ji arba jos partneris vartoja HAVALEN, jos turi naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą gydymo metu ir paskui bent 3 mėnesius.

Žindymas

Nežinoma, ar eribulinas/metabolitai išsiskiria į motinos ar patelės pieną. Pavojaus žindomiems naujagimiams/ kūdikiams negalima atmesti, todėl HALAVEN negalima vartoti žindymo metu (žr. 4.3 skyrių).

Vaisingumas

Pastebėtas toksinis poveikis žiurkių ir šunų sėklidėms (žr. 5.3 skyrių). Pacientai vyrai turi pasitarti dėl spermos konservavimo prieš gydymą, nes dėl gydymo HALAVEN gali atsirasti negrįžtamas nevaisingumas.

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

HALAVEN gali sukelti nepageidaujamų reakcijų, pvz., nuovargį ir svaigulį, kuris gali silpnai ar vidutiniškai veikti gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus. Pacientams reikia patarti nevairuoti ir nevaldyti mechanizmų, jei jie jaučia nuovargį arba svaigulį.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Dažniausiai nustatytos nepageidaujamos reakcijos, susijusios su HALAVEN, yra kaulų čiulpų slopinimas, pasireiškiantis neutropenija, leukopenija, anemija, trombocitopenija su susijusiomis infekcijomis. Taip pat nustatyta naujai atsiradusi arba pasunkėjusi anksčiau buvusi periferinė neuropatija. Nustatytas toks nepageidaujamas poveikis kaip toksinis poveikis skrandžiui ir žarnynui, pasireiškiantis kaip anoreksija, pykinimas, vėmimas, viduriavimas, vidurių užkietėjimas, stomatitas ir kt. Kitas nepageidaujamas poveikis buvo nuovargis, alopecija, padidėjęs kepenų fermentų aktyvumas, sepsis ir raumenų bei skeleto skausmo sindromas ir kt.

Nepageidaujamų reakcijų sąrašas lentelėje

Jei nenurodyta kitaip, toliau lentelėje nurodytas krūties vėžiu ir minkštųjų audinių sarkoma sergantiems pacientams, vartojusiems rekomenduojamą dozę 2 fazės ir 3 fazės tyrimų metu, pastebėtų nepageidaujamų reakcijų pasireiškimo dažnis.

Dažnio kategorijos apibrėžiamos taip: labai dažni (1/10), dažni (nuo 1/100 iki <1/10), nedažni (nuo

1/1 000 iki <1/100), reti (nuo 1/10 000 iki <1/1 000) ir labai reti (<1/10 000).

Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka.

Faktinis bendras dažnis ir 3-iojo arba 4-ojo laipsnio reakcijų dažnis nurodytas, kai pasireiškė 3-iojo arba 4-ojo laipsnio reakcijos.

Organų sistemos

Nepageidaujamos reakcijos (visų laipsnių)

 

 

 

klasė

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Labai dažni

Dažni

Nedažni

 

Reti arba

 

(dažnio %)

(dažnio %)

(dažnio %)

 

dažnis

 

 

 

 

 

nežinomas

Infekcijos ir

 

Šlapimo takų infekcija

Sepsis (0,5 %)

 

infestacijos

 

(8,5 %) (G3/4: 0,7 %)

(G3/4: 0,5 %)a

 

 

 

Plaučių uždegimas

Neutropeninis sepsis

 

 

 

 

 

 

 

(1,6 %) (G3/4: 1,0 %)

(0,2 %)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Burnos kandidamikozė

(G3/4: 0,2 %)

a

 

 

 

Burnos pūslelinė

 

 

 

 

Sepsinis šokas

 

 

 

Viršutinių kvėpavimo

 

 

 

(0,2 %)

 

 

 

 

takų infekcija

 

 

 

 

(G3/4:0,2 %)a

 

 

 

Nosiaryklės uždegimas

 

 

 

 

 

Rinitas

 

 

 

 

 

Juostinė pūslelinė

 

 

 

Organų sistemos

Nepageidaujamos reakcijos (visų laipsnių)

 

 

klasė

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Labai dažni

Dažni

Nedažni

Reti arba

 

(dažnio %)

(dažnio %)

(dažnio %)

dažnis

 

 

 

 

nežinomas

Kraujo ir limfinės

Neutropenija (53,6 %)

Limfopenija (5,7 %)

 

*Diseminuota

sistemos sutrikimai

(G3/4: 46,0 %)

(G3/4: 2,1 %)

 

intravaskulinė

 

Leukopenija (27,9 %)

Febrili neutropenija

 

koaguliacijab

 

(G3/4: 17,0 %)

(4,5 %) (G3/4: 4,4 %)a

 

 

 

Anemija (21,8 %)

Trombocitopenija

 

 

 

 

 

 

 

(G3/4: 3,0 %)

(4,2 %) (G3/4: 0,7 %)

 

 

 

 

 

 

Metabolizmo ir

Sumažėjęs apetitas

Hipokalemija (6,8 %)

 

 

mitybos sutrikimai

(22,5 %) (G3/4:

(G3/4: 2,0 %)

 

 

 

0,7 %)d

Hipomagnezemija

 

 

 

 

(2,8 %) (G3/4: 0,3 %)

 

 

 

 

Dehidratacija (2,8 %)

 

 

 

 

(G3/4: 0,5 %)d

 

 

 

 

Hiperglikemija

 

 

 

 

Hipofosfatemija

 

 

 

 

 

 

 

Psichikos sutrikimai

 

Nemiga

 

 

 

 

Depresija

 

 

 

 

 

 

 

Nervų sistemos

Periferinė neuropatijac

Disgeuzija

 

 

sutrikimai

(35,9 %) (G3/4: 7,3 %)

Svaigulys (9,0 %)

 

 

 

Galvos skausmas

(G3/4: 0,4 %)d

 

 

 

 

 

 

 

(17,5 %) (G3/4: 0,7 %)

Hipestezija

 

 

 

 

 

 

 

 

Letargija

 

 

 

 

Neurotoksinis poveikis

 

 

Akių sutrikimai

 

Padidėjęs ašarojimas

 

 

 

 

(5,8 %) (G3/4: 0,1 %)d

 

 

 

 

Konjunktyvitas

 

 

Ausų ir labirintų

 

Galvos sukimasis

 

 

sutrikimai

 

Ūžesys (tinnitus)

 

 

 

 

 

 

 

Širdies sutrikimai

 

Tachikardija

 

 

 

 

 

 

 

Kraujagyslių

 

Karščio pylimas

Giliųjų venų

 

sutrikimai

 

Plaučių embolija (1,3 %)

trombozė

 

 

 

(G3/4: 1,1 %)a

 

 

Kvėpavimo sistemos,

Dispnėja (15,2 %)a

Burnos ir ryklės

Intersticinė plaučių

 

krūtinės ląstos ir

(G3/4: 3,5 %)a

skausmas

liga (0,2 %)

 

tarpuplaučio

Kosulys (15,0 %)

Epistaksė

(G3/4: 0,1 %)

 

sutrikimai

(G3/4: 0,5 %)d

Rinorėja

 

 

 

 

 

 

 

Virškinimo trakto

Pykinimas (35,7 %)

Pilvo skausmas

Burnos išopėjimas

 

sutrikimai

(G3/4: 1,1 %)d

Stomatitas (11,1 %)

Kasos uždegimas

 

 

Vidurių užkietėjimas

(G3/4: 1,0 %)d

 

 

 

(22,3 %)

Burnos sausumas

 

 

 

(G3/4: 0,7 %)d

Dispepsija (6,5 %)

 

 

 

Viduriavimas (18,7 %)

(G3/4: 0,3 %)d

 

 

 

(G3/4: 0,8 %)

Skrandžio ir stemplės

 

 

 

Vėmimas (18,1 %)

refliukso liga

 

 

 

(G3/4: 1,0 %)

Pilvo pūtimas

 

 

 

 

 

 

 

Organų sistemos

Nepageidaujamos reakcijos (visų laipsnių)

 

 

klasė

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Labai dažni

Dažni

Nedažni

Reti arba

 

(dažnio %)

(dažnio %)

(dažnio %)

dažnis

 

 

 

 

nežinomas

Kepenų, tulžies

 

Padidėjęs aspartato

Toksinis poveikis

 

pūslės ir latakų

 

aminotransferazės

kepenims (0,8 %)

 

sutrikimai

 

aktyvumas (7,7 %)

(G3/4: 0,6 %)

 

 

 

(G3/4: 1,4 %)d

 

 

 

 

Padidėjęs

 

 

 

 

alaninaminotransferazės

 

 

 

 

aktyvumas (7,6 %)

 

 

 

 

(G3/4: 1,9 %)d

 

 

 

 

Padidėjęs

 

 

 

 

gamaglutamiltransferazės

 

 

 

 

aktyvumas (1,7 %)

 

 

 

 

(G3/4: 0,9 %)d

 

 

 

 

Hiperbilirubinemija

 

 

 

 

(1,4 %) (G3/4: 0,4 %)

 

 

Odos ir poodinio

Alopecija

Išbėrimas (4,9 %) (G3/4:

Angioedema

** Stivenso-

audinio sutrikimai

 

0,1 %)

 

Džonsono

 

 

Niežėjimas (3,9 %)

 

sindromas /

 

 

(G3/4: 0,1 %)d

 

toksinė

 

 

Nagų sutrikimai

 

epidermio

 

 

Naktinis prakaitavimas

 

nekrolizėb

 

 

Odos sausumas

 

 

 

 

Eritema

 

 

 

 

Hiperhidrozė

 

 

 

 

Delnų ir padų

 

 

 

 

eritrodizestezija (1,0 %)

 

 

 

 

(G3/4: 0,1 %)d

 

 

Skeleto, raumenų ir

Artralgija ir mialgija

Kaulų skausmas (6,7 %)

 

 

jungiamojo audinio

(20,4 %) (G3/4: 1,0 %)

(G3/4: 1,2 %)

 

 

sutrikimai

Nugaros skausmas

Raumenų spazmai

 

 

 

(12,8 %) (G3/4: 1,5 %)

(5,3 %) (G3/4: 0,1 %)d

 

 

 

Galūnių skausmas

Skeleto ir raumenų

 

 

 

(10,0 %) (G3/4: 0,7 %)d

skausmas

 

 

 

 

Krūtinės skeleto ir

 

 

 

 

raumenų skausmas

 

 

 

 

Raumenų silpnumas

 

 

Inkstų ir šlapimo

 

Dizurija

Hematurija

 

takų sutrikimai

 

 

Proteinurija

 

 

 

 

Inkstų

 

 

 

 

nepakankamumas

 

Bendrieji sutrikimai

Nuovargis/astenija

Gleivinės uždegimas

 

 

ir vartojimo vietos

(53,2 %) (G3/4 : 7,7 %)

(6,4 %) (G3/4: 0,9 %)d

 

 

pažeidimai

Pireksija (21,8 %)

Periferinė edema

 

 

 

(G3/4: 0,7 %)

Skausmas

 

 

 

 

 

 

 

 

Šiurpulys

 

 

 

 

Krūtinės skausmas

 

 

 

 

Į gripą panašus

 

 

 

 

susirgimas

 

 

Tyrimai

Sumažėjęs svoris

 

 

 

 

(11,4 %) (G3/4: 0,4 %)d

 

 

 

 

 

 

 

 

aĮskaitant 5-ojo laipsnio reiškiniai

bRemiantis spontaniniais pranešimais

cApima pirmiausiai periferinės neuropatijos, periferinės motorinės neuropatijos, polineuropatijos, parestezijos, periferinės sensorinės neuropatijos, periferinės sensomotorinės neuropatijos ir demielinizuojančios polineuropatijos terminus

d4-ojo laipsnio reiškinių nebuvo

* Reti

** Dažnis nežinomas

Apskritai saugumo duomenys krūties vėžiu ir minkštųjų audinių sarkoma sergančių pacientų populiacijose buvo panašūs.

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų aprašymas

Neutropenija

Pastebėta neutropenija buvo grįžtama ir ne kumuliacinė; žemiausia riba buvo pasiekta vidutiniškai po 13 dienų, vidutinis išgijimo nuo sunkios neutropenijos (< 0,5 x 109/l) laikas buvo 8 dienos.

Neutrofilų skaičius < 0,5 x 109/l, trukęs ilgiau kaip 7 dienas, tyrimo EMBRACE metu nustatytas 13 % eribulinu gydytų pacienčių, sergančių krūties vėžiu.

Neutropenija kaip dėl gydymo atsiradęs nepageidaujamas reiškinys (angl. Treatment Emergent Adverse Event, TEAE) nustatyta 151 iš 404 (37,4 %, visų laipsnių) sarkoma sergančioje populiacijoje, palyginti su 902 iš 1 559 (57,9 %, visų laipsnių) krūties vėžiu sergančioje populiacijoje. Bendras grupinių TEAE ir neutrofilų nenormalių laboratorinių tyrimų rezultatų dažnis buvo atitinkamai 307 iš 404 (76,0 %) ir 1 314 iš 1 559 (84,3 %). Gydymo trukmės mediana buvo 12,0 savaitės sarkoma sergantiems pacientams ir 15,9 savaitės krūties vėžiu sergančioms pacientėms.

Nustatyti mirtini febrilios neutropenijos, neutropeninio sepsio, sepsio ir sepsinio šoko atvejai. Tarp

1 963 krūties vėžiu ir minkštųjų audinių sarkoma sergančių pacientų, klinikinių tyrimų metu vartojusių rekomenduojamą eribulino dozę, buvo po vieną mirtiną neutropeninio sepsio (0,1 %) ir febrilios neutropenijos (0,1 %) atvejį. Taip pat nustatyti 3 mirtini sepsio atvejai (0,2 %) ir vienas sepsinio šoko atvejis (0,1 %).

Sunkią neutropeniją galima gydyti gydytojo nuožiūra vartojant G-CSF arba ekvivalentą, vadovaujantis atitinkamomis rekomendacijomis. Dviejų 3 fazės krūties vėžio tyrimų (atitinkamai tyrimų 305 ir 301) metu 18 % ir 13 % eribulinu gydytų pacientų buvo skiriamas G-CSF. 3 fazės sarkomos tyrime (tyrime

309) 26 % eribulinu gydytų pacientų vartojo G-CSF.

Dėl neutropenijos vartojimas buvo nutrauktas < 1 % eribuliną vartojusių pacienčių.

Diseminuota intravaskulinė koaguliacija

Nustatyti diseminuotos intravaskulinės koaguliacijos atvejai, dažniausiai susiję su neutropenija ir

(arba) sepsiu.

Periferinė neuropatija

1 559 krūties vėžiu sergančioms pacientėms dažniausia nepageidaujama reakcija, dėl kurios reikėjo nutraukti gydymą eribulinu, buvo periferinė neuropatija (3,4 %). Laiko iki 2-ojo laipsnio periferinės neuropatijos mediana buvo 12,6 savaitės (po 4 ciklų). 2 iš 404 sarkoma sergančių pacientų nutraukė gydymą eribulinu dėl periferinės neuropatijos. Laiko iki 2 laipsnio periferinės neuropatijos atsiradimo mediana buvo 18,4 savaitės.

3-ojo arba 4-ojo laipsnio periferinė neuropatija pasireiškė 7,4 % krūties vėžiu sergančių pacienčių ir 3,5 % sarkoma sergančių pacientų. Klinikinių tyrimų metu pacientėms, kurioms iš anksčiau buvo neuropatija, naujų simptomų pasireiškimo arba esamų pasunkėjimo tikimybė buvo panaši kaip ir pacientėms, kurioms tyrimo pradžioje šio sutrikimo nebuvo.

Krūties vėžiu sergančioms pacientėms, kurioms gydymo pradžioje buvo 1-ojo arba 2-ojo laipsnio periferinė neuropatija, dėl gydymo atsiradusios 3-iojo laipsnio periferinės neuropatijos pasireiškimo dažnis buvo 14 %.

Toksinis poveikis kepenims

Kai kuriems pacientams, kuriems prieš pradedant gydymą eribulinu kepenų fermentų aktyvumas buvo normalus / nenormalus, pradėjus gydymą eribulinu nustatytas padidėjęs kepenų fermentų aktyvumas. Toks padidėjęs aktyvumas daugumai pacientų pasireiškė gydymo pradžioje – 1-2 ciklo metu, ir nors manoma, kad daugumai pacientų tai gali būti kepenų prisitaikymo prie gydymo eribulinu reiškinys, o ne reikšmingo toksinio poveikio požymis, taip pat nustatytas toksinis poveikis kepenims.

Tam tikros pacientų grupės

Senyvi pacientai

Iš 1 559 krūties vėžiu sergančių rekomenduojama eribulino doze gydytų pacienčių, 283 pacientės

(18,2 %) buvo ≥ 65 metų amžiaus. 404 sarkoma sergančių pacientų populiacijoje 90 eribulinu gydomų pacientų (22,3 %) buvo ≥ 65 metų. Pagyvenusių pacientų (≥ 65 metų amžiaus) eribulino saugumo profilis buvo panašus į < 65 metų amžiaus pacientų, išskyrus asteniją / nuovargį, kuris su amžiumi turėjo tendenciją didėti. Senyviems pacientams dozės koreguoti nerekomenduojama.

Pacientai, kurių kepenys pakenktos

Pacientėms, kurių ALT arba AST vertės buvo > 3 x ULN, dažniau pasireiškė 4-ojo laipsnio neutropenija ir febrili neutropenija. Nors duomenų nėra daug, pacientėms, kurių bilirubino vertė buvo > 1,5 x VNR, taip pat dažniau pasireiškė 4-ojo laipsnio neutropenija ir febrili neutropenija (žr. 4.2 ir 5.2 skyrių).

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Vienu perdozavimo atveju pacientei netyčia buvo suleista 7,6 mg eribulino (maždaug 4 kartus daugiau už numatytą dozę), todėl 3-iąją dieną pasireiškė padidėjusio jautrumo reakcija (3-iojo laipsnio), o 7-ąją dieną – neutropenija (3-iojo laipsnio). Abi nepageidaujamos reakcijos praėjo taikant palaikomąjį gydymą.

Priešnuodžio eribulino perdozavimui gydyti nėra žinoma. Perdozavus pacientą reikia atidžiai stebėti. Perdozavimo gydymas turi apimti palaikomąsias medicinines intervencijas esamoms klinikinėms apraiškoms šalinti.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – kiti antineoplastiniai preparatai, ATC kodas – L01XX41.

Eribulino mesilatas yra mikrovamzdelių dinamikos inhibitorius, priklausantis antineoplastinių medžiagų halichondrinų klasei. Tai yra supaprastintos struktūros sintetinis halichondrino B – natūralaus produkto, išskirto iš jūrų pinties Halichondria okadai, – analogas.

Eribulinas slopina mikrovamzdelių augimo fazę, neveikdamas trumpėjimo fazės ir izoliuoja tubuliną į neproduktyvius agregatus. Eribulinas veikia per tubulinu pagrįstą antimitotinį mechanizmą, sukeliantį G2/M ląstelių ciklo blokavimą, mitozės verpsčių pažeidimą ir, galiausiai, – apoptozinių ląstelių žūtį po ilgalaikio ir negrįžtamo mitozinių ląstelių blokavimo.

Klinikinis veiksmingumas

Krūties vėžys

HALAVEN veiksmingumą gydant krūties vėžį visų pirma patvirtina du atsitiktinių imčių 3 fazės lyginamieji tyrimai.

Pagrindiniame 3 fazės EMBRACE tyrime (tyrime 305) dalyvavo 762 pacientės, kurioms pasireiškė vietoje pasikartojantis arba metastazinis krūties vėžys ir kurioms anksčiau buvo skirti ne mažiau kaip du ir ne daugiau kaip penki chemoterapijos kursai, įskaitant antracikliną ir taksaną (jei juos galima

vartoti). Per 6 mėnesius nuo paskutinio chemoterapijos kurso pacienčių liga turėjo būti progresavusi. Pacienčių HER2 būsena buvo: 16,1 % teigiama, 74,2 % neigiama ir 9,7 % nežinoma, tuo tarpu 18,9 % pacienčių buvo trigubai neigiama. Atsitiktinių imčių būdu santykiu 2:1 pacientės buvo atrinktos vartoti HALAVEN arba gydytojo parinktą preparatą (GPP), kurį sudarė 97 % chemoterapija (26 % – vinorelbino, 18 % – gemcitabino, 18 % – kapecitabino, 16 % taksano, 9 % antraciklino, 10 % – kita chemoterapija) arba 3 % – hormoninis gydymas.

Tyrimas atitiko pagrindinės vertinamosios baigties rezultatus – bendro išgyvenamumo (BI) rezultatas buvo statistiškai geresnis eribulino nei GPP grupėje 55 % atvejų.

Šį rezultatą patvirtino atnaujinta bendro išgyvenamumo analizė, atlikta 77 % atvejų.

Tyrimas 305: atnaujinti bendro išgyvenamumo duomenys (ĮĮG populiacija)

 

1,0

 

0,9

 

0,8

DALIS

0,7

0,5

PACIENČIŲ

0,6

0,4

 

 

0,3

GYVŲJŲ

0,2

0,1

 

 

0,0

HALAVEN

GPP

HALAVEN

Veiksmingumo

HALAVEN

 

GPP

parametras

(n = 508)

 

(n = 254)

 

 

 

 

 

 

 

 

Bendras išgyvenamumas

 

 

 

 

 

 

 

 

Atvejų skaičius

 

 

 

 

Gydytojo parinktas

Mediana (mėn.)

13,2

10,5

 

 

 

 

preparatas

Santykinė rizika (95 %

0,805 (0,677, 0,958)

(GPP)

PI)a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vardinė P vertė

 

0,014b

 

(logaritminio rango

 

 

 

 

kriterijus)

 

 

 

a Cox proporcinga rizika bSuskirstyta pagal geografinį regioną, HER2/neu būseną ir ankstesnį gydymą kapecitabinu..

 

 

 

LAIKAS (mėn.)

 

 

 

 

 

PACIENČIŲ, KURIOMS YRA RIZIKA, SKAIČIUS

 

 

Pagal nepriklausomą vertinimą išgyvenamumo ligai neprogresuojant (ILN) mediana vartojant eribuliną buvo 3,7 mėnesio, palyginti su 2,2 mėnesio GPP atšakoje (SR 0,865, 95 % PI: 0,714, 1,048, p = 0,137). Tarp pacienčių, kurių atsakas galėjo būti vertinamas, objektyvus atsako rodiklis pagal

RECIST kriterijus buvo 12,2 % (95 % PI: 9,4 %, 15,5 %) eribulino atšakoje pagal nepriklausomą vertinimą, palyginti su 4,7 % (95% PI: 2,3 %, 8,4 %) GPP atšakoje.

Teigiamas poveikis BI pastebėtas taksanams atsparių ir neatsparių pacienčių grupėse. Atnaujintais BI duomenimis, eribulino SR, palyginti su GPP, buvo 0,90 (95 % PI: 0,71, 1,14) eribulino naudai taksanams atsparių pacienčių grupėje ir 0,73 (95 % PI: 0,56, 0,96) taksanams neatsparių pacienčių grupėje.

Teigiamas poveikis BI pastebėtas kapecitabinu anksčiau negydytų ir kapecitabinu anksčiau gydytų pacienčių grupėse. Atnaujintais BI analizės duomenimis, eribulino grupės išgyvenamumas buvo didesnis, palyginti su GPP, kapecitabinu anksčiau gydytų pacienčių grupėje, kurioje SR buvo 0,787 (95 % PI: 0,645, 0,961), ir kapecitabinu anksčiau negydytų pacienčių grupėje, kurioje SR buvo 0,865

(95 % PI: 0,606, 1,233).

Antrasis ankstesnės linijos metastazavusio krūties vėžio 3 fazės tyrimas 301 buvo atvirasis, atsitiktinių imčių tyrimas, kuriame dalyvavo pacientai (n = 1 102), sergantys lokaliai išplitusiu ar metastazavusiu

krūties vėžiu, siekiant ištirti HALAVEN monoterapijos veiksmingumą, palyginti su kapecitabino monoterapija, vertinant pagrindinės vertinamosios baigties rezultatus BI ir ILN. Pacientams anksčiau buvo taikomi ne daugiau kaip trys ankstesnės chemoterapijos kursai, įskaitant gydymą antraciklinu ir taksanu, bei ne daugiau kaip du kursai pažengusiai ligai gydyti, iš kurių atitinkamai 20,0 %, 52,0 % arba 27,2 % anksčiau buvo taikyti 0, 1 arba 2 chemoterapijos kursai metastazavusiam krūties vėžiui gydyti. Pacientų HER2 būsena buvo: 15,3 % teigiama, 68,5 % neigiama ir 16,2 % nežinoma, tuo tarpu 25,8 % pacientų buvo trigubai neigiama.

Tyrimas 301: bendras išgyvenamumas (ĮĮG populiacija)

IŠGYVENAMUMO TIKIMYBĖ

1,0

 

Veiksmingumo

 

ĮĮG populiacijos BI

 

parametras

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,9

HALAVEN

 

 

 

 

 

 

 

HALAVEN

 

Kapecitabinas

 

 

 

 

 

 

 

 

(n = 554)

 

(n = 548)

0,8

 

 

 

 

 

 

 

Atvejų skaičius

 

 

0,7

Kapecitabinas

 

 

 

 

 

Mediana (mėn.)

15,9

14,5

 

0,6

 

 

 

 

 

 

 

Santykinė rizika (95 %

0,879 (0,770, 1,003)

 

 

0,5

 

PI)a

 

 

 

 

0,4

 

P vertė

 

 

0,056b

 

(logaritminio rango

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,3

 

kriterijus)

 

 

 

 

 

 

 

 

aCox proporcinga rizika

0,2

 

 

bSuskirstyta pagal geografinį regioną,

 

 

 

HER2/neu būseną ir ankstesnį gydymą

0,1

kapecitabinu

 

0,0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

LAIKAS (mėn.)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PACIENČIŲ, KURIOMS YRA RIZIKA, SKAIČIUS

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HALAVEN

378 349

193 173

Kapecitabinas

352 308

175 155

Pagal nepriklausomą vertinimą išgyvenamumas ligai neprogresuojant vartojant eribuliną ir kapecitabiną buvo panašus, mediana buvo atitinkamai 4,1 mėnesio, palyginti su 4,2 mėnesio (SR 1,08, 95 % PI: 0,932, 1,250]). Pagal nepriklausomą vertinimą objektyvus atsako rodiklis vartojant eribuliną ir kapecitabiną taip pat buvo panašus: 11,0 % (95 % PI: 8,5, 13,9) eribulino grupėje ir 11,5 % (95 % PI: 8,9, 14,5) kapecitabino grupėje.

Tyrimo 305 ir tyrimo 301 metu bendras išgyvenamumas pacientams, kurių HER2 būsena yra neigiama ir HER2 būsena yra teigiama eribulino ir kontrolinėje grupėse, parodytas toliau.

Veiksmingumo

Tyrimas 305: atnaujinti bendro išgyvenamumo duomenys (ĮĮG

 

populiacija)

 

 

parametras

 

 

 

HER2 būsena neigiama

HER2 būsena teigiama

 

 

HALAVEN

GPP

HALAVEN

 

GPP

 

(n = 373)

(n = 192)

(n = 83)

 

(n = 40)

Atvejų skaičius

 

Mediana (mėn.)

13,4

10,5

11,8

 

8,9

 

 

 

 

 

 

Santykinė rizika (95%

0,849 (0,695, 1,036)

0,594 (0,389, 0,907)

PI)

 

 

 

 

 

P vertė (logaritminio

0,106

 

 

0,015

rango kriterijus)

 

 

 

 

 

 

 

Veiksmingumo

Tyrimas 301: bendras išgyvenamumas (ĮĮG populiacija)

parametras

HER2 būsena neigiama

HER2 būsena teigiama

 

HALAVEN

 

Kapecitabinas

HALAVEN

 

Kapecitabinas

 

(n = 375)

 

(n = 380)

(n = 86)

 

(n = 83)

Atvejų skaičius

 

 

Mediana (mėn.)

15,9

 

13,5

14,3

 

17,1

Santykinė rizika (95%

0,838 (0,715, 0,983)

0,965 (0,688, 1,355)

PI)

 

 

 

 

 

 

P vertė (logaritminio

 

0,030

 

0,837

rango kriterijus)

 

 

 

 

 

 

 

 

Pastaba: tuo pat metu taikomas anti-HER2 gydymas į tyrimą 305 ir tyrimą 301 nebuvo įtraukti.

Liposarkoma

Eribulino veiksmingumą gydant liposarkomą patvirtina pagrindinis 3 fazės sarkomos tyrimas (tyrimas309). Šiame tyrime dalyvavo pacientai (n = 452), kuriems pasireiškė vietoje pasikartojanti, neoperuotina ir (arba) metastazavusi dviejų potipių minkštųjų audinių sarkoma – lejomiosarkoma arba liposarkoma. Pacientams anksčiau buvo skirti ne mažiau kaip du chemoterapijos kursai, vienas iš kurių turėjo būti antraciklino (jei jį galima vartoti) kursas.

Per 6 mėnesius nuo paskutinio chemoterapijos kurso pacientų liga turėjo būti progresavusi. Atsitiktinių imčių būdu santykiu 1:1 pacientai buvo atrinkti vartoti 1,23 mg/m2 eribulino kiekvieno 21 dienos ciklo 1-ąją ir 8-ąją dieną arba 850 mg/m2, 1 000 mg/m2 ar 1 200 mg/m2 dakarbazino (dozę nustatydavo tyrėjas prieš atsitiktinę atranką) kas 21 dieną.

Tyrimo 309 metu pacientams, atsitiktinių imčių būdu priskirtiems eribulino grupei, nustatytas statistiškai reikšmingas BI pagerėjimas, palyginti su kontroline grupe. Tai reiškė BI medianos padidėjimą 2 mėnesiais (13,5 mėnesio eribulinu gydomiems pacientams, palyginti su 11,5 mėnesio dakarbazinu gydomiems pacientams). Reikšmingo išgyvenamumo ligai neprogresuojant arba bendro atsako dažnio skirtumo tarp bendros populiacijos gydymo grupių nenustatyta.

Remiantis iš anksto planuotomis pogrupių BI ir ILN analizėmis, gydymo eribulinu poveikis nustatytas tik liposarkoma (tyrimo 309 metu 45 % dediferencijuota, 37 % miksoidine/apvalių ląstelių ir 18 % pleomorfine liposarkoma) sergantiems pacientams. Eribulino ir dakarbazino veiksmingumo skirtumo išplitusia ar metastazavusia lejomiosarkoma sergantiems pacientams nenustatyta.

 

Tyrimas 309

Tyrimas 309

Tyrimas 309

 

Liposarkomos pogrupis

Lejomiosarkomos pogrupis

Planuojama gydyti (ITT)

 

 

 

 

 

populiacija

 

HALAVEN

Dakarbazinas

HALAVEN

Dakarbazinas

HALAVEN

Dakarbazinas

 

(n = 71)

(n = 72)

(n = 157)

(n = 152)

(n = 228)

(n = 224)

Bendras išgyvenamumas

 

 

 

 

 

Atvejų

skaičius

 

 

 

 

 

 

Mediana

15,6

8,4

12,7

13,0

13,5

11,5

(mėn.)

 

 

 

 

 

 

Santykinė

0,511, (0,346, 0,753)

0,927, (0,714, 1,203)

0,768, (0,618, 0,954)

rizika (95 % PI)

 

 

 

 

 

 

Nominali

0,0006

0,5730

0,0169

p vertė

 

 

 

 

 

 

Išgyvenamumas ligai neprogresuojant

 

 

 

 

Atvejų

skaičius

 

 

 

 

 

 

Mediana

2,9

1,7

2,2

2,6

2,6

2,6

(mėn.)

 

 

 

 

 

 

Santykinė

 

 

 

 

 

 

rizika (95 %

0,521, (0,346, 0,784)

1,072, (0,835, 1,375)

0,877, (0,710, 1,085)

PI)

 

 

 

 

 

 

Nominali

0,0015

0,5848

0,2287

p vertė

 

 

 

 

 

 

Tyrimas 309 – bendras išgyvenamumas liposarkomos pogrupyje

IŠGYVENAMUMO TIKIMYBĖ

HALAVEN 71

Dakarbazinas 72

HALAVEN

Dakarbazinas

 

 

 

 

 

Laikas (mėn.)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PACIENTŲ, KURIEMS YRA RIZIKA, SKAIČIUS:

 

 

 

 

Tyrimas 309 – išgyvenamumas ligai neprogresuojant liposarkomos pogrupyje

IŠGYVENAMUMO TIKIMYBĖ

HALAVEN 71

Dakarbazina 72 s

HALAVEN

Dakarbazinas

 

 

Laikas (mėn.)

 

 

 

 

 

PACIENTŲ, KURIEMS YRA RIZIKA, SKAIČIUS:

 

 

 

Vaikų populiacija

Europos vaistų agentūra atleido nuo įpareigojimo pateikti eribulino tyrimų su visais vaikų populiacijos pogrupiais duomenis krūties vėžio indikacijai (vartojimo vaikams informacija pateikiama

4.2 skyriuje).

Europos vaistų agentūra atidėjo įpareigojimą pateikti HALAVEN tyrimų su vienu ar daugiau vaikų populiacijos pogrupių duomenis rabdomiosarkominės ir nerabdomiosarkominės minkštųjų audinių sarkomos indikacijai. Vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje.

5.2Farmakokinetinės savybės

Pasiskirstymas

Eribulino farmakokinetikai būdinga greito pasiskirstymo fazė, po kurios seka lėto pašalinimo iš organizmo fazė; vidutinė galutinės pusinės eliminacijos trukmė yra apie 40 val. Preparatui būdingas didelis pasiskirstymo tūris (vidutiniškai nuo 43 iki 114 l/m2).

Eribulinas silpnai jungiasi su plazmos baltymais. Eribulino jungimasis su plazmos baltymais (100-1 000 ng/ml) žmogaus plazmoje sudarė 49–65 %.

Biotransformacija

Suleidus pacientėms 14C-eribulino, nepakitęs eribulinas buvo pagrindinė plazmoje cirkuliuojanti medžiaga. Metabolitų koncentracija sudarė < 0,6 % pirminio junginio; tai patvirtina, kad pagrindinių eribulino metabolitų žmogaus organizme nėra.

Eliminacija

Eribulinui būdingas mažas klirensas (vidutiniškai nuo 1,16 iki 2,42 l/h/m2). Leidus preparatą kas savaitę, reikšmingo eribulino kaupimosi nenustatyta. Farmakokinetinės savybės nepriklauso nuo dozės arba laiko, vartojant eribulino 0,22–3,53 mg/m2 dozių intervale.

Didžioji dalis eribulino pašalinama per tulžį. Šalinime dalyvaujantis pernašos baltymas kol kas nėra žinomas. Ikiklinikiniai in vitro tyrimai rodo, kad eribuliną perneša Pgp. Tačiau nustatyta, kad vartojant kliniškai reikšmingomis koncentracijomis, eribulinas nėra Pgp inhibitorius in vitro.Taip pat in vivo kartu duodamas Pgp inhibitorius ketokonazolas neveikia eribulino ekspozicijos (AUC ir Cmax). In vitro tyrimai taip pat parodė, kad eribulinas nėra OCT1 substratas.

Suleidus pacientėms 14C-eribulino, maždaug 82 % dozės buvo pašalinta su išmatomis ir 9 % su šlapimu; tai rodo, kad šalinimas per inkstus nėra reikšmingas eribulino šalinimo kelias.

Nepakitęs eribulinas sudarė didžiąją dalį bendrojo radioaktyvumo išmatose ir šlapime.

Kepenų pakenkimas

Tyrimo metu buvo vertinama eribulino farmakokinetika pacienčių, kurioms buvo kepenų metastazių sukeltas lengvas (Child-Pugh A; n = 7) ar vidutinio sunkumo (Child-Pugh B; n = 4) kepenų pakenkimas, organizme. Palyginti su pacientėmis, kurių kepenų veikla buvo normali (n = 6), pacientėms, kurioms buvo lengvas ir vidutinio sunkumo kepenų pakenkimas, eribulino ekspozicija padidėjo atitinkamai 1,8 karto ir 3 kartus. Leidžiant HALAVEN 0,97 mg/m2 dozę pacientėms, kurioms buvo lengvas kepenų pakenkimas, ir 0,62 mg/m2 pacientėms, kurioms buvo vidutinio sunkumo kepenų pakenkimas, ekspozicija buvo šiek tiek didesnė nei suleidus 1,23 mg/m2 dozę pacientėms, kurių kepenų veikla buvo normali. HALAVEN tyrimų pacientėms, kurioms nustatytas sunkus kepenų pakenkimas (Child-Pugh C), neatlikta. Tyrimų pacientėms, kurioms nustatytas cirozės sukeltas sunkus kepenų pakenkimas, neatlikta. Dozavimo rekomendacijos pateiktos 4.2 skyriuje.

Inkstų pakenkimas

Kai kuriems pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo arba sunkus inkstų veiklos pakenkimas, nustatyta padidėjusi eribulino ekspozicija, kuriai būdingas didelis kintamumas tiriamųjų grupėje.

Eribulino farmakokinetika buvo vertinama atliekant 1 fazės tyrimą, kuriame dalyvavo pacientai, kurių inkstų veikla buvo normali (kreatinino klirensas: ≥ 80 ml/min.; n = 6), kuriems buvo vidutinio sunkumo (30-50 ml/min.; n = 7) arba sunkus (15-< 30 ml/min.; n = 6) inkstų veiklos pakenkimas. Kreatinino klirensas buvo vertinamas naudojant Cockcroft-Gault formulę. 1,5 karto (90 % PI: 0,9-2,5) didesnis pagal dozę normalizuotas AUC(0-inf) nustatytas pacientams, kuriems buvo vidutinio sunkumo arba sunkus inkstų veiklos pakenkimas. Gydymo rekomendacijos pateiktos 4.2 skyriuje.

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Atlikus grįžtamųjų mutacijų bakterijose tyrimą (Ames tyrimą) in vitro, mutageninio eribulino poveikio nenustatyta. Eribulino pelių limfomos mutagenezės tyrimo rezultatas buvo teigiamas, atlikus žiurkių mikrobranduolių tyrimą in vivo, nustatyta, kad preparatas yra klastogeninis.

Eribulino kancerogeniškumo tyrimų nebuvo atlikta.

Eribulino poveikio vaisingumui tyrimų neatlikta, tačiau remiantis neklinikiniais kartotinių dozių tyrimais, kurių metu nustatytas toksinis poveikis žiurkių ir šunų sėklidėms (nepakankamas sėklinio epitelio ląstelių kiekis su hipospermija ir (arba) aspermija), gydymas eribulinu gali turėti neigiamos įtakos vyrų vaisingumui. Su žiurkėmis atliktas poveikio embrionui ir vaisiui tyrimas patvirtino eribulino toksinį poveikį vystymuisi ir galimą teratogeninį poveikį. Vaikingoms žiurkėms buvo duodamos eribulino mesilato dozės, atitinkančios 0,009, 0,027, 0,088 ir 0,133 mg/kg eribulino, 8-ąją,

10-ąją ir 12-ąją vaikingumo dieną. Su doze susijęs padidėjęs rezorbcijų skaičius ir sumažėjęs vaisiaus svoris nustatytas duodant ≥ 0,088 mg/kg dozes, padidėjęs sklaidos trūkumų dažnis (apatinio žandikaulio, liežuvio, skrandžio ir blužnies nebuvimas) nustatytas duodant 0,133 mg/kg.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Bevandenis etanolis

Injekcinis vanduo

Vandenilio chlorido rūgštis (pH koreguoti)

Natrio hidroksidas (pH koreguoti)

6.2Nesuderinamumas

Suderinamumo tyrimų neatlikta, todėl šio vaistinio preparato negalima maišyti su kitais, išskyrus nurodytus 6.6 skyriuje.

6.3Tinkamumo laikas

Neatidaryti flakonai

4 metai.

Paruošto vartoti preparato tinkamumo laikas

Mikrobiologiniu požiūriu, atidarius pakuotę preparatas turi būti vartojamas nedelsiant, išskyrus atvejus, kai dėl atidarymo metodo galima atmesti preparato užteršimo mikrobais riziką. Jei preparatas tuoj pat nėra vartojamas, už laikymo trukmę ir sąlygas atsako vartotojas.

Jei HALAVEN tuoj pat nėra vartojamas, neskiestą tirpalą švirkšte paprastai galima laikyti ne ilgiau kaip 4 valandas 25 °C temperatūroje ir aplinkos šviesoje arba 24 valandas 2 °C – 8 °C temperatūroje.

Praskiestus HALAVEN tirpalus (nuo 0,018 mg/ml iki 0,18 mg/ml eribulino 9 mg/ml natrio chlorido (0,9 %)) injekcinį tirpalą ilgiau kaip 24 valandas 2 °C – 8 °C temperatūroje laikyti negalima, nebent skiedimas buvo atliktas kontroliuojamomis ir patvirtintomis aseptinėmis sąlygomis.

6.4Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

Pirmą kartą atidaryto arba praskiesto vaistinio preparato laikymo sąlygos pateikiamos 6.3 skyriuje.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

5 ml I tipo stiklo flakonas su teflonu padengtu butilo gumos kamščiu ir nuplėšiama aliuminio plomba.

Flakone yra 2 ml tirpalo.

5 ml I tipo stiklo flakonas su teflonu padengtu butilo gumos kamščiu ir nuplėšiama aliuminio plomba.

Flakone yra 3 ml tirpalo.

Dėžutėje yra 1 arba 6 flakonai.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

HALAVEN yra citotoksinis priešvėžinis vaistinis preparatas ir, kaip ir visus toksiškus junginius, jį reikia ruošti atsargiai. Rekomenduojama mūvėti pirštines, naudoti apsauginius akinius ir dėvėti apsauginius drabužius. Patekus tirpalo ant odos, tą vietą reikia nedelsiant gerai nuplauti vandeniu su muilu. Patekus preparatui ant gleivinės membranų, membranas reikia gerai praplauti vandeniu. HALAVEN ruošti ir skirti turi tik personalas, tinkamai apmokytas ruošti citotoksinius preparatus. Nėščioms darbuotojoms HALAVEN tvarkyti negalima.

Laikantis aseptikos reikalavimų, HALAVEN galima skiesti iki 100 ml 9 mg/ml (0,9 %) natrio chlorido injekciniu tirpalu. Suleidus rekomenduojama praplauti intraveninę sistemą 9 mg/ml (0,9 %) natrio chlorido injekciniu tirpalu, taip užtikrinant, kad būtų suleista visa dozė. Šio vaistinio preparato negalima maišyti su kitais ir negalima skiesti 5 % gliukozės infuziniu tirpalu.

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7.REGISTRUOTOJAS

Eisai Europe Ltd

European Knowledge Centre

Mosquito Way

Hatfield

Hertfordshire

AL10 9SN

Jungtinė Karalystė

8.REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/11/678/001-004

9.REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 2011 m. kovo 17 d.

Paskutinio perregistravimo data 2015 m. lapkričio 19 d.

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu/.

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai