Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Harvoni (ledispavir 90 mg / sofosbuvir 400 mg) – Preparato charakteristikų santrauka - J05AX65

Updated on site: 07-Oct-2017

Vaisto pavadinimasHarvoni
ATC kodasJ05AX65
Sudėtisledispavir 90 mg / sofosbuvir 400 mg
GamintojasGilead Sciences International Ltd

Vykdoma papildoma šio vaistinio preparato stebėsena. Tai padės greitai nustatyti naują saugumo informaciją. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas. Apie tai, kaip pranešti apie nepageidaujamas reakcijas, žr. 4.8 skyriuje.

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Harvoni 90 mg/400 mg plėvele dengtos tabletės

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 90 mg ledipasviro ir 400 mg sofosbuviro.

Pagalbinės medžiagos, kurių poveikis žinomas:

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 156,8 mg laktozės (monohidrato pavidalu) ir 261 mikrogramas saulėlydžio geltonojo FCF aliuminio kraplako.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė.

Oranžinė, deimanto formos, 19 mm x 10 mm dydžio plėvele dengta tabletė, kurios vienoje pusėje įspausta „GSI“, o kitoje pusėje – „7985“.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

Harvoni skirtas suaugusiesiems lėtiniam hepatitui C (LHC) gydyti (žr. 4.2, 4.4 ir 5.1 skyrius).

Esant hepatito C viruso (HCV) genotipui būdingam aktyvumui, žr. 4.4 ir 5.1 skyrius.

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Gydymą Harvoni pradėti ir pacientą stebėti turi gydytojas, turintis LHC sergančių pacientų gydymo patirties.

Dozavimas

Rekomenduojama Harvoni dozė yra viena tabletė, vartojama kartą per parą kartu su maistu arba be jo (žr. 5.2 skyrių).

1 lentelė. Rekomenduojama gydymo Harvoni trukmė ir rekomenduojamas kartu vartojamo ribavirino vartojimas tam tikriems pogrupiams

Pacientų populiacija

Gydymo trukmė

(įskaitant ŽIV koinfekuotus pacientus)

 

Pacientai, sergantys 1, 4, 5 arba 6 genotipo LHC

 

12 savaičių gydymas Harvoni.

 

- Galima apsvarstyti 8 savaičių gydymą Harvoni anksčiau

Pacientai, kurie neserga kepenų ciroze

 

negydytiems 1 genotipo infekcija infekuotiems

 

pacientams (žr. 5.1 skyrių, ION-3 tyrimas).

 

 

 

 

 

12 savaičių gydymas Harvoni ir ribavirinoA deriniu

 

arba

Pacientai, kurie serga kompensuota

24 savaičių gydymas Harvoni (be ribavirino).

- Galima apsvarstyti 12 savaičių gydymą Harvoni (be

kepenų ciroze

 

 

ribavirino) pacientams, kuriems yra maža klinikinio ligos

 

 

progresavimo rizika ir kuriems yra tolesnio kartotinio

 

 

gydymo variantų (žr. 4.4 skyrių).

 

12 savaičių gydymas Harvoni ir ribavirinoA deriniu (žr.

Pacientai po kepenų transplantacijos,

5.1 skyrių).

- Pacientams, kuriems netinka ribavirinas arba kurie jo

nesergantys kepenų ciroze arba sergantys

 

netoleruoja, galima apsvarstyti 12 savaičių gydymą

kompensuota kepenų ciroze

 

Harvoni (be ribavirino) (kepenų ciroze nesergantiems

 

 

pacientams) arba 24 savaičių gydymą (kepenų ciroze

 

 

sergantiems pacientams).

 

12 savaičių gydymas Harvoni ir ribavirinoB deriniu (žr.

Pacientai, kurie serga dekompensuota

5.1 skyrių).

kepenųciroze, nepriklausomai nuo

-

Pacientams, kuriems netinka ribavirinas arba kurie jo

transplantacijos būklės

 

netoleruoja, galima apsvarstyti 24 savaičių gydymą

 

 

Harvoni (be ribavirino).

Pacientai, sergantys 3 genotipo LHC

 

 

 

 

 

Pacientai, kurie serga kompensuota

24 savaičių gydymas Harvoni ir ribavirinoA deriniu (žr. 4.4 ir

kepenų ciroze, ir (arba) kuriems ankstesnis

5.1 skyrius).

gydymas buvo neveiksmingas

 

 

ARibavirinas, dozuojamas pagal kūno svorį (< 75 kg = 1 000 mg, o ≥ 75 kg = 1 200 mg), padalijamas

įdvi dozes ir geriamas su maistu.

B Dekompensuota ciroze sergantiems pacientams ribavirino dozavimo rekomendacijas žr. toliau pateiktoje 2 lentelėje.

2 lentelė. Ribavirino, vartojamo su Harvoni, dozavimo nurodymai pacientams, sergantiems dekompensuota kepenų ciroze

Pacientas

Ribavirino dozė*

Child-Pugh-Turcotte (CPT) B klasės

1 000 mg per parą pacientams, kurių svoris < 75 kg, ir 1 200 mg

cirozė, laukiant transplantacijos

pacientams, kurių svoris ≥ 75 kg

 

 

CPT C klasės cirozė, laukiant

Pradinė dozė yra 600 mg; jeigu ji gerai toleruojama, galima

transplantacijos

didinti iki maksimalios 1 000/1 200 mg dozės (1 000 mg

 

pacientams, kurių svoris < 75 kg, ir 1 200 mg pacientams, kurių

CPT B ar C klasės cirozė po

svoris ≥ 75 kg). Jei pradinė dozė toleruojama blogai, dozę reikia

transplantacijos

sumažinti pagal klinikinius nurodymus, remiantis hemoglobino

 

koncentracija

* Jei dėl netoleravimo negalima pasiekti labiau normalizuotos ribavirino dozės (pagal kūno svorį arba inkstų funkciją), atkryčio rizikai sumažinti reikia įvertinti būtinybę 24 savaites skirti Harvoni ir ribavirino derinį.

Kai kartu su Harvoni vartojama ribavirino, taip pat žr. ribavirino preparato charakteristikų santrauką.

Ribavirino dozės koregavimas pacientams, vartojantiems 1 000-1 200 mg per parą

Jeigu Harvoni vartojamas kartu su ribavirinu ir pacientui pasireiškia sunki nepageidaujama reakcija, galimai susijusi su ribavirinu, reikia koreguoti ribavirino dozę arba nutraukti gydymą (jei taikytina), kol nepageidaujama reakcija išnyks arba susilpnės. 3 lentelėje pateikiamos rekomendacijos dėl dozės koregavimo ir nutraukimo atsižvelgiant į paciento hemoglobino koncentraciją ir širdies būklę.

3 lentelė. Ribavirino dozės koregavimo rekomendacijos, kai jis vartojamas kartu su Harvoni

Laboratorinių tyrimų rodmenys

Sumažinti ribavirino dozę iki

Nebevartoti ribavirino,

 

600 mg per parą, jeigu:

jeigu:

Pacientų, nesergančių širdies liga,

< 10 g/dl

< 8,5 g/dl

hemoglobinas

 

 

Pacientų, anksčiau sirgusių stabilia

hemoglobino per bet kurias

< 12 g/dl, nors dozė sumažinta

širdies liga, hemoglobinas

4 gydymo savaites sumažėjo

jau 4 savaites

 

≥ 2 g/dl

 

Jei gydymas ribavirinu buvo nutrauktas dėl laboratorinių rodmenų pokyčių arba klinikinių simptomų pasireiškimo, galima vėl pabandyti vartoti ribavirino po 600 mg per parą ir vėliau padidinti dozę iki 800 mg per parą. Tačiau nerekomenduojama ribavirino dozės padidinti iki buvusios pradinės skirtos dozės (nuo 1 000 mg iki 1 200 mg per parą).

Pacientams reikia nurodyti, kad jei pacientas vėmė nepraėjus 5 valandoms po vartojimo, reikia išgerti kitą tabletę. Jei pacientas vėmė praėjus daugiau kaip 5 valandoms po vartojimo, kitos dozės vartoti nereikia (žr. 5.1 skyrių).

Jeigu pacientas praleido dozę per 18 valandų nuo įprasto vartojimo laiko, tabletę reikia išgerti kiek galima greičiau, kitą dozę pacientas turi vartoti įprastu metu. Jeigu praėjo 18 ar daugiau valandų, pacientams reikia nurodyti palaukti ir vartoti kitą dozę įprastu metu. Pacientams reikia nurodyti nevartoti dvigubos dozės.

Senyvi žmonės

Senyvo amžiaus pacientams dozės koreguoti nereikia (žr. 5.2 skyrių).

Inkstų veiklos sutrikimas

Pacientams, kurių inkstų veiklos sutrikimas yra lengvas arba vidutinio sunkumo, Harvoni dozės koreguoti nereikia. Ledipasviro/sofosbuviro saugumas nevertintas pacientams, kurių inkstų veiklos sutrikimas yra sunkus (apskaičiuotas glomerulų filtracijos greitis [aGFG] < 30 ml/min/1,73 m2) arba pacientams, sergantiems paskutinės stadijos inkstų liga (PSIL) ir kuriems reikalinga hemodializė (žr. 5.2 skyrių).

Kepenų veiklos sutrikimas

Pacientams, kuriems yra lengvas, vidutinio sunkumo ar sunkus kepenų veiklos sutrikimas (A, B arba C klasė pagal Child-Pugh-Turcotte [CPT] skalę), Harvoni dozės koreguoti nereikia (žr. 5.2 skyrių). Ledipasviro/sofosbuviro saugumas ir veiksmingumas pacientams, sergantiems dekompensuota kepenų ciroze, ištirti (žr. 5.1 skyrių).

Vaikų populiacija

Harvoni saugumas ir veiksmingumas vaikams ir paaugliams iki 18 metų dar neištirti. Duomenų nėra.

Vartojimo metodas

Skirta vartoti per burną.

Pacientams reikia pasakyti, kad visą tabletę nurytų kartu su maistu arba be jo. Dėl kartaus skonio plėvele dengtos tabletės nerekomenduojama kramtyti ar trinti (žr. 5.2 skyrių).

4.3Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Vartojimas kartu su rozuvastatinu (žr. 4.5 skyrių).

Naudojimas su stipriais P-gp induktoriais

Vaistiniai preparatai, kurie yra stiprūs P-glikoproteino (P-gp) induktoriai žarnyne (rifampicinas, rifabutinas, jonažolė [Hypericum perforatum], karbamazepinas, fenobarbitalis ir fenitoinas). Vartojant kartu, reikšmingai sumažėja ledipasviro ir sofosbuviro koncentracija plazmoje ir gali sumažėti Harvoni veiksmingumas (žr. 4.5 skyrių).

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Harvoni negalima vartoti su kitais vaistiniais preparatais, kurių sudėtyje yra sofosbuviro.

Genotipui būdingas aktyvumas

Apie rekomenduojamą režimą esant skirtingiems HCV genotipams žr. 4.2 skyriuje. Apie genotipui būdingą virusologinį ir klinikinį aktyvumą žr. 5.1 skyriuje.

Klinikinių duomenų apie Harvoni vartojimą pacientams, infekuotiems 3 genotipo HCV infekcija, nepakanka (žr. 5.1 skyrių). Santykinis 12 savaičių gydymo režimo, į kurį įėjo ledipasviras/sofosbuviras + ribavirinas, lyginant su 24 savaičių gydymo sofosbuviru + ribavirinu režimu, veiksmingumas neištirtas. Visiems anksčiau gydytiems pacientams, kuriems nustatytas

3 genotipas, ir anksčiau negydytiems pacientams, kuriems nustatytas 3 genotipas, sergantiems kepenų ciroze (žr. 4.2 skyrių), rekomenduojamas konservatyvus 24 savaičių gydymas. Pacientams, kuriems yra 3 genotipo infekcija, Harvoni vartojimą (visada derinant su ribavirinu) reikia svarstyti tik tais atvejais, kai tikėtina didelė klinikinio ligos progresavimo rizika ir nėra kitų gydymo galimybių.

Klinikinių duomenų apie Harvoni vartojimą pacientams, infekuotiems 2 ir 6 genotipo HCV infekcija, nepakanka (žr. 5.1 skyrių).

Sunki bradikardija ir širdies blokada

Sunkios bradikardijos ir širdies blokados atvejų nustatyta Harvoni vartojant su tuo pat metu vartojamu amjodaronu ir kitais širdies ritmą lėtinančiais vaistais arba be jų. Mechanizmas nenustatytas.

Vaisto vartojimas su amjodaronu buvo apribotas atliekant sofosbuviro ir tiesiogiai veikiančių antivirusinių vaistų (TVAV) poveikio klinikinius tyrimus. Tai gali kelti grėsmę gyvybei, todėl amjodaroną galima skirti tik tiems Harvoni vartojantiems pacientams, kurie netoleruoja arba kuriems negalima taikyti kito galimo antiaritminio gydymo.

Jeigu laikomasi nuomonės, kad tuo pat metu vartoti amjodaroną būtina, pradedant gydymą Harvoni, rekomenduojama atidžiai stebėti paciento būklę. Pacientus, kurie priskiriami prie didelės bradiaritmijos rizikos grupės, reikia 48 valandas nuolat stebėti atitinkamomis klinikinėmis sąlygomis.

Dėl ilgo amjodarono pusinės eliminacijos laiko atitinkamai reikia stebėti ir tuos pacientus, kurie amjodaroną nustojo vartoti per pastaruosius kelis mėnesius ir pradeda vartoti Harvoni.

Visus pacientus, kurie vartoja Harvoni ir tuo pat metu vartoja amjodarono ir kitų širdies ritmą lėtinančių vaistų arba pastarųjų nevartoja, taip pat reikia įspėti dėl bradikardijos ir širdies blokados simptomų ir informuoti, kad, pasireiškus šiems simptomams, jie turi nedelsdami kreiptis į gydytoją.

Pacientų, kuriems nustatyta ankstesnė tiesiogiai HCV virusą veikiančių preparatų ekspozicija, gydymas

Pacientams, kuriems gydymas ledipasviru/sofosbuviru buvo neveiksmingas, daugumoje atvejų nustatyta atsparumo NS5A mutacijų, kurios labai sumažina jautrumą ledipasvirui, atranka (žr. 5.1 skyrių). Nepakankami duomenys rodo, kad ilgalaikio kontrolinio stebėjimo metu tokios NS5A

mutacijos nebuvo grįžtamos. Šiuo metu duomenų apie kartotinio gydymo veiksmingumą pacientams, kuriems gydymas ledipasviru/sofosbuviru su toliau taikomu gydymo režimu, į kurį įėjo NS5A inhibitorius, buvo neveiksmingas, nėra. Taip pat šiuo metu duomenų apie NS3/4A proteazės inhibitorių veiksmingumą pacientams, kuriems ankstesnis gydymas, į kurį įėjo NS3/4A proteazės

inhibitorius, buvo neveiksmingas, nėra. Todėl pacientai gali būti priklausomi nuo kitų vaistų klasių, skirtų HCV infekcijai gydyti. Taigi pacientams, kuriems kartotinio gydymo variantai yra neaiškūs, reikia apsvarstyti ilgesnio gydymo taikymą.

Inkstų veiklos sutrikimas

Pacientams, kurių inkstų veiklos sutrikimas yra lengvas arba vidutinio sunkumo, Harvoni dozės koreguoti nereikia. Harvoni saugumas nevertintas pacientams, kurių inkstų veiklos sutrikimas yra sunkus (apskaičiuotas glomerulų filtracijos greitis [aGFG] < 30 ml/min/1,73 m2) arba pacientams, sergantiems paskutinės stadijos inkstų liga (PSIL) ir kuriems reikalinga hemodializė. Kai Harvoni vartojamas kartu su ribavirinu, apie vartojimą pacientams, kurių kreatinino klirensas (CrCl)

< 50 ml/min., taip pat žr. ribavirino preparato charakteristikų santraukoje (žr. 5.2 skyrių).

Pacientai, kurie serga dekompensuota kepenų ciroze ir (arba) kurie laukia kepenų transplantacijos arba yra po jos

Ledipasviro ir sofosbuviru derinio veiksmingumas 5 genotipo ir 6 genotipo HCV infekcija infekuotiems pacientams, kurie serga dekompensuota kepenų ciroze ir (arba) kurie laukia kepenų transplantacijos arba yra po jos, neištirtas. Gydymas Harvoni turi būti paremtas galimos naudos ir rizikos konkrečiam pacientui įvertinimu.

Vartojimas su vidutinio stiprumo P-gp induktoriais

Vaistiniai preparatai, kurie yra vidutinio stiprumo P-gp induktoriai žarnyne (pvz., okskarbazepinas), gali sumažinti ledipasviro ir sofosbuviro koncentraciją plazmoje ir tokiu būdu susilpninti Harvoni terapinį poveikį. Tokių vaistinių preparatų nerekomenduojama vartoti kartu su Harvoni (žr.

4.5 skyrių).

Vartojimas su tam tikrais antiretrovirusiniais preparatais nuo ŽIV

Nustatyta, kad, ypač vartojant kartu su preparatais nuo ŽIV, kurių sudėtyje yra tenofoviro dizoproksilio fumarato, ir su farmakokinetiką stiprinančiu preparatu (ritonaviru arba kobicistatu), Harvoni didina tenofoviro ekspoziciją. Tenofoviro dizoproksilio fumarato saugumas vartojant Harvoni ir farmakokinetiką stiprinantį preparatą neištirtas. Reikia apsvarstyti galimą riziką ir naudą, susijusią su Harvoni vartojimu kartu su fiksuotos dozės derinio tablete, kurios sudėtyje yra elvitegraviro/kobicistato/emtricitabino/tenofoviro dizoproksilio fumarato, arba tenofoviro dizoproksilio fumaratu, kartu skiriant sustiprintą ŽIV proteazės inhibitorių (pvz., atazanavirą ar darunavirą), ypač pacientams, kuriems yra padidėjusi inkstų disfunkcijos rizika. Reikia stebėti, ar pacientams, vartojantiems Harvoni kartu su elvitegraviru/kobicistatu/emtricitabinu/tenofoviro dizoproksilio fumaratu arba tenofoviro dizoproksilio fumaratu ir sustiprintu ŽIV proteazės inhibitoriumi, nepasireiškia su tenofoviru susijusios nepageidaujamos reakcijos. Žr. tenofoviro dizoproksilio fumarato, emtricitabino/tenofoviro dizoproksilio fumarato, arba elvitegraviro/kobicistato/emtricitabino/tenofoviro dizoproksilio fumarato preparato charakteristikų santraukose pateikiamas inkstų veiklos stebėjimo rekomendacijas.

Vartojimas su HMG-CoA reduktazės inhibitoriais

Harvoni vartojant kartu su HMG-CoA reduktazės inhibitoriais (statinais), gali reikšmingai padidėti statino koncentracija, dėl to padidėja miopatijos ir rabdomiolizės rizika (žr. 4.5 skyrių).

HCV/HBV (hepatito B viruso) koinfekcija

Buvo pranešta apie hepatito B viruso (HBV) suaktyvėjimo atvejus, kartais mirtinus, gydant tiesiogiai virusą veikiančiais vaistiniais preparatais ar pabaigus gydymą. Prieš pradedant gydyti visiems pacientams būtina atlikti patikrą dėl HBV. HBV ir HCV užsikrėtusiems pacientams yra HBV suaktyvėjimo rizika, todėl juos reikia stebėti ir gydyti vadovaujantis galiojančiomis klinikinėmis gairėmis.

Vaikų populiacija

Harvoni nerekomenduojama vartoti vaikams ir paaugliams iki 18 metų, nes saugumas ir veiksmingumas šioje populiacijoje neištirti.

Pagalbinės medžiagos

Harvoni sudėtyje yra azo dažiklio saulėlydžio geltonojo FCF aliuminio kraplako (E110), kuris gali sukelti alergines reakcijas. Preparato sudėtyje taip pat yra laktozės. Todėl šio vaisto negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Kadangi Harvoni sudėtyje yra ledipasviro ir sofosbuviro, bet kokia sąveika, nustatyta vartojant šias veikliąsias medžiagas atskirai, gali pasireikšti vartojant Harvoni.

Galimas Harvoni poveikis kitiems vaistiniams preparatams

Ledipasviras yra vaistų transporterio (P-gp) ir atsparumo krūties vėžiui baltymo (AKVB) inhibitorius in vitro ir gali didinti kartu vartojamų šių transporterių susbstratų absorbciją žarnyne. In vitro duomenys rodo, kad ledipasviras gali būti silpnas metabolizuojančių fermentų, pvz., CYP3A4, CYP2C ir UGT1A1, induktorius. Vartojant kartu su ledipasviru/sofosbuviru, gali sumažėti junginių, kurie yra šių fermentų substratai, koncentracija plazmoje. In vitro ledipasviras slopina žarnyno CYP3A4 ir UGT1A1. Vaistinius preparatus, kurių terapinis intervalas yra mažas ir kuriuos metabolizuoja šie izofermentai, reikia vartoti atsargiai ir vartojimą reikia atidžiai stebėti.

Galimas kitų vaistinių preparatų poveikis Harvoni

Ledipasviras ir sofosbuviras yra vaistų transporterio P-gp ir AKVB substratai, o GS-331007 – nėra.

Vaistiniai preparatai, kurie yra stiprūs P-gp induktoriai (rifampicinas, rifabutinas, jonažolė, karbamazepinas, fenobarbitalis ir fenitoinas), gali reikšmingai sumažinti ledipasviro ir sofosbuviro koncentracijas plazmoje ir tokiu būdu susilpninti ledipasviro/sofosbuviro terapinį poveikį, todėl jų negalima vartoti kartu su Harvoni (žr. 4.3 skyrių). Vaistiniai preparatai, kurie yra vidutinio stiprumo P-gp induktoriai žarnyne (pvz., okskarbazepinas), gali sumažinti ledipasviro ir sofosbuviro koncentraciją plazmoje ir tokiu būdu susilpninti Harvoni terapinį poveikį. Tokių vaistinių preparatų nerekomenduojama vartoti kartu su Harvoni (žr. 4.4 skyrių). Vartojimas kartu su vaistiniais preparatais, kurie slopina P-gp ir (arba) AKVB, gali padidinti ledipasviro ir sofosbuviro koncentracijas plazmoje, nedidinant GS-331007 koncentracijos plazmoje; Harvoni galima kartu vartoti su P-gp ir (arba) AKVB inhibitoriais. Kliniškai reikšminga vaistinių preparatų sąveika su ledipasviru/sofosbuviru, sąlygojama CYP450 fermentų arba UGT1A1 fermentų, nėra tikėtina.

Pacientai, gydomi vitamino K antagonistais

Kadangi, gydant Harvoni, gali atsirasti kepenų funkcijos pokyčių, rekomenduojama atidžiai stebėti tarptautinio normalizuoto santykio (TNS) rodmenį.

Harvoni ir kitų vaistinių preparatų sąveika

4 lentelėje pateikiamas nustatytos ar galimos kliniškai reikšmingos vaistinių preparatų sąveikos sąrašas (kai mažiausių kvadratų metodu apskaičiuotas geometrinio vidurkio (angl. geometric least-squares mean, GLSM) 90 % pasikliautinasis intervalas [PI] buvo be pokyčių „↔“, padidėjęs „↑“, arba sumažėjęs „↓“ pagal iš anksto nustatytas ekvivalentiškumo ribas). Aprašyta vaistinių preparatų sąveika yra paremta tyrimais, atliktais su ledipasviru/sofosbuviru arba ledipasviru ir sofosbuviru, vartojant juos kaip atskirus preparatus, arba tai yra numatoma vaistinių preparatų sąveika, kuri gali pasireikšti vartojant ledipasvirą/sofosbuvirą. Į lentelę įtraukti ne visi duomenys.

4 lentelė. Harvoni ir kitų vaistinių preparatų sąveika

Vaistinis preparatas pagal

Poveikis vaistinių

Vartojimo kartu su Harvoni rekomendacija

terapinę paskirtį

preparatų

 

 

koncentracijoms.

 

 

AUC, Cmax, Cmina, b

 

 

vidutinis santykis (90 %

 

 

pasikliautinasis

 

 

intervalas)

 

SKRANDŽIO SULČIŲ RŪGŠTINGUMĄ NEUTRALIZUOJANTYS PREPARATAI

 

 

Ledipasviro tirpumas mažėja didėjant pH. Tikėtina,

 

 

kad vaistiniai preparatai, didinantys srandžio pH,

 

 

mažins ledipasviro koncentraciją.

Antacidai

 

Rekomenduojama tarp antacidų ir Harvoni

pvz., aliuminio arba magnio

Sąveika netirta.

hidroksidas, kalcio

Numatoma:

vartojimo daryti 4 valandų pertrauką.

karbonatas

↓ Ledipasviras

 

 

↔ Sofosbuviras

 

 

GS-331007

 

 

(padidėjęs skrandžio pH)

 

H2 receptorių antagonistai

 

H2 receptorių antagonistus galima vartoti vienu

Famotidinas

Ledipasviras

(40 mg vienkartinė dozė)/

↓ Cmax 0,80 (0,69; 0,93)

metu su Harvoni arba atskirai dozėmis, kurios

ledipasviras (90 mg

↔ AUC 0,89 (0,76; 1,06)

neviršija panašių į famotidino 40 mg du kartus per

vienkartinė dozė)c/

 

parą dozių.

sofosbuviras (400 mg

Sofosbuviras

 

vienkartinė dozė)c,d

Cmax 1,15 (0,88; 1,50)

 

Famotidinas, vartojamas

↔ AUC 1,11 (1,00; 1,24)

 

 

 

vienu metu su Harvonid

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,06 (0,97; 1,14)

 

Cimetidinase

↔ AUC 1,06 (1,02; 1;11)

 

 

 

Nizatidinase

 

 

Ranitidinase

(padidėjęs skrandžio pH)

 

Famotidinas

Ledipasviras

 

(40 mg vienkartinė dozė)/

↓ Cmax 0,83 (0,69; 1,00)

 

ledipasviras (90 mg

↔ AUC 0,98 (0,80; 1,20)

 

vienkartinė dozė)c/

 

 

sofosbuviras (400 mg

Sofosbuviras

 

vienkartinė dozė)c, d

↔ Cmax 1,00 (0,76; 1,32)

 

Famotidinas, vartojamas

↔ AUC 0,95 (0,82; 1,10)

 

 

 

likus 12 valandų iki

GS-331007

 

Harvonid vartojimo

Cmax 1,13 (1,07; 1,20)

 

 

↔ AUC 1,06 (1,01; 1,12)

 

 

(padidėjęs skrandžio pH)

 

 

 

 

Vaistinis preparatas pagal

Poveikis vaistinių

Vartojimo kartu su Harvoni rekomendacija

terapinę paskirtį

preparatų

 

 

koncentracijoms.

 

 

AUC, Cmax, Cmina, b

 

 

vidutinis santykis (90 %

 

 

pasikliautinasis

 

 

intervalas)

 

Protonų siurblio inhibitoriai

 

Galima vartoti protonų siurblio inhibitorių dozes,

Omeprazolas

Ledipasviras

(20 mg kartą per parą)/

↓ Cmax 0,89 (0,61; 1,30)

panašias į 20 mg omeprazolo, vienu metu su

ledipasviras (90 mg

↓ AUC 0,96 (0,66; 1,39)

Harvoni. Protonų siurblio inhibitorių negalima

vienkartinė dozė)c/

 

vartoti prieš vartojant Harvoni.

sofosbuviras (400 mg

Sofosbuviras

 

vienkartinė dozė)c

↔ Cmax 1,12 (0,88; 1,42)

 

Omeprazolas, vartojamas

↔ AUC 1,00 (0,80; 1,25)

 

 

 

vienu metu su Harvoni

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,14 (1,01; 1,29)

 

Lansoprazolase

↔ AUC 1,03 (0,96; 1,12)

 

Rabeprazolise

 

 

Pantoprazolase

 

 

Ezomeprazolise

(padidėjęs skrandžio pH)

 

ANTIARITMINIAI VAISTINIAI PREPARATAI

 

Amjodaronas

Sąveika netirta.

Galima vartoti tik jei nėra kitų alternatyvų. Šį

 

 

vaistinį preparatą vartojant kartu su Harvoni,

 

 

rekomenduojama atidžiai stebėti paciento būklę (žr.

 

 

4.4 ir 4.8 skyrius).

Digoksinas

Sąveika netirta.

Vartojant Harvoni kartu su digoksinu, gali padidėti

 

Numatoma:

digoksino koncentracija. Vartojant kartu su

 

↑ Digoksinas

Harvoni, reikia būti atsargiems ir rekomenduojama

 

↔ Ledipasviras

stebėti digoksino koncentraciją.

 

↔ Sofosbuviras

 

 

GS-331007

 

 

(P-gp slopinimas)

 

ANTIKOAGULIANTAI

 

 

Dabigatrano eteksilatas

Sąveika netirta.

Vartojant dabigatrano eteksilatą su Harvoni,

 

Numatoma:

rekomenduojama kliniškai stebėti, ar nepasireiškia

 

↑ Dabigatranas

kraujavimo ir anemijos požymių. Pacientus,

 

↔ Ledipasviras

kuriems dėl padidėjusios dabigatrano ekspozicijos

 

↔ Sofosbuviras

yra padidėjusi kraujavimo rizika, padeda nustatyti

 

GS-331007

krešėjimo tyrimas.

 

(P-gp slopinimas)

 

Vitamino K antagonistai

Sąveika netirta.

Gydant visais vitamino K antagonistais

 

 

rekomenduojama atidžiai stebėti TNS. To reikia dėl

 

 

kepenų funkcijos pokyčių gydant Harvoni.

PRIEŠTRAUKULINIAI PREPARATAI

 

Karbamazepinas

Sąveika netirta.

Harvoni negalima vartoti su karbamazepinu,

Fenobarbitalis

Numatoma:

fenobarbitaliu ir fenitoinu, stipriais žarnyno P-gp

Fenitoinas

↓ Ledipasviras

induktoriais (žr. 4.3 skyrių).

 

↓ Sofosbuviras

 

 

GS-331007

 

 

(P-gp indukcija)

 

Okskarbazepinas

Sąveika netirta.

Tikėtina, kad Harvoni vartojant kartu su

 

Numatoma:

okskarbazepinu, sumažės ledipasviro ir sofosbuviro

 

↓ Ledipasviras

koncentracija, todėl susilpnės Harvoni terapinis

 

↓ Sofosbuviras

poveikis. Tokį derinį vartoti kartu

 

GS-331007

nerekomenduojama (žr. 4.4 skyrių).

 

(P-gp indukcija)

 

 

 

Vaistinis preparatas pagal

Poveikis vaistinių

Vartojimo kartu su Harvoni rekomendacija

terapinę paskirtį

preparatų

 

 

koncentracijoms.

 

 

AUC, Cmax, Cmina, b

 

 

vidutinis santykis (90 %

 

 

pasikliautinasis

 

 

intervalas)

 

ANTIMIKOBAKTERINIAI PREPARATAI

 

Rifampicinas (600 mg kartą

Sąveika netirta.

Harvoni negalima vartoti su rifampicinu, stipriu

per parą/ ledipasviras

Numatoma:

žarnyno P-gp induktoriumi (žr. 4.3 skyrių).

(90 mg vienkartinė dozė)d

Rifampicinas

 

 

↔ Cmax

 

 

↔ AUC

 

 

↔ Cmin

 

 

Nustatyta:

 

 

Ledipasviras

 

 

↓ Cmax 0,65 (0,56; 0,76)

 

 

↓ AUC 0,41 (0,36; 0.48)

 

 

(P-gp indukcija)

 

Rifampicinas (600 mg kartą

Sąveika netirta.

 

per parą)/ sofosbuviras

Numatoma:

 

(400 mg vienkartinė dozė)d

Rifampicinas

 

 

↔ Cmax

 

 

↔ AUC

 

 

↔ Cmin

 

 

Nustatyta:

 

 

Sofosbuviras

 

 

↓ Cmax 0,23 (0,19; 0,29)

 

 

↓ AUC 0,28 (0,24, 0,32)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,23 (1,14; 1,34)

 

 

↔ AUC 0,95 (0,88; 1,03)

 

 

(P-gp indukcija)

 

Rifabutinas

Sąveika netirta.

Harvoni negalima vartoti su rifabutinu, stipriu

Rifapentinas

Numatoma:

žarnyno P-gp induktoriumi (žr.4.3 skyrių).

 

↓ Ledipasviras

 

 

↓ Sofosbuviras

Tikėtina, kad Harvoni vartojant kartu su rifapentinu,

 

GS-331007

sumažės ledipasviro ir sofosbuviro koncentracija,

 

 

todėl susilpnės Harvoni terapinis poveikis. Tokį

 

(P-gp indukcija)

derinį vartoti kartu nerekomenduojama.

Vaistinis preparatas pagal

Poveikis vaistinių

Vartojimo kartu su Harvoni rekomendacija

terapinę paskirtį

preparatų

 

 

koncentracijoms.

 

 

AUC, Cmax, Cmina, b

 

 

vidutinis santykis (90 %

 

 

pasikliautinasis

 

 

intervalas)

 

HCV PREPARATAI

 

 

Simepreviras (150 mg kartą

Simepreviras

Kai simepreviras vartojamas kartu su Harvoni,

per parą/ ledipasviras

↑ Cmax 2,61 (2,39; 2,86)

sofosbuviro ir simepreviro koncentracija didėja.

(30 mg kartą per parą)

↑ AUC 2,69 (2,44; 2,96)

Vartoti kartu nerekomenduojama.

 

Ledipasviras

 

 

↑ Cmax 1,81 (1,69; 2,94)

 

 

↑ AUC 1,92 (1,77; 2,07)

 

Simeprevirash

Simepreviras

 

 

↔ Cmax 0,96 (0,71; 1,30)

 

 

↔ AUC 0,94 (0,67; 1,33)

 

 

Sofosbuviras

 

 

↑ Cmax 1,91 (1,26; 2,90)

 

 

↑ AUC 3,16 (2,25; 4,44)

 

 

GS-331007

 

 

↓ Cmax 0,69 (0,52; 0,93)

 

 

↔ AUC 1,09 (0,87; 1,37)

 

ŽIV ANTIVIRUSINIAI PREPARATAI: ATVIRKŠTINĖS TRANSKRIPTAZĖS INHIBITORIAI

Efavirenzas/ emtricitabinas/

Efavirenzas

Harvoni ar efavirenzo/ emtricitabino/ tenofoviro

tenofoviro dizoproksilio

↔ Cmax 0,87 (0,79; 0,97)

dizoproksilio fumarato dozės koreguoti nereikia.

fumaratas

↔ AUC 0,90 (0,84; 0,96)

 

(600 mg/ 200 mg/ 300 mg

↔ Cmin 0,91 (0,83; 0,99)

 

kartą per parą) / ledipasviras

 

 

(90 mg kartą per parą)c/

Emtricitabinas

 

sofosbuviras (400 mg kartą

↔ Cmax 1,08 (0,97; 1,21)

 

per parą)c, d

↔ AUC 1,05 (0,98; 1,11)

 

 

↔ Cmin 1,04 (0,98; 1,11)

 

 

Tenofoviras

 

 

↑ Cmax 1,79 (1,56; 2,04)

 

 

↑ AUC 1,98 (1,77; 2,23)

 

 

↑ Cmin 2,63 (2,32; 2,97)

 

 

Ledipasviras

 

 

↓ Cmax 0,66 (0,59; 0,75)

 

 

↓ AUC 0,66 (0,59; 0,75)

 

 

↓ Cmin 0,66 (0,57; 0,76)

 

 

Sofosbuviras

 

 

↔ Cmax 1,03 (0,87; 1,23)

 

 

↔ AUC 0,94 (0,81; 1,10)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 0,86 (0,76; 0,96)

 

 

↔ AUC 0,90 (0,83; 0,97)

 

 

↔ Cmin 1,07 (1,02; 1,13)

 

Vaistinis preparatas pagal

Poveikis vaistinių

Vartojimo kartu su Harvoni rekomendacija

terapinę paskirtį

preparatų

 

 

koncentracijoms.

 

 

AUC, Cmax, Cmina, b

 

 

vidutinis santykis (90 %

 

 

pasikliautinasis

 

 

intervalas)

 

Emtricitabinas/ rilpivirinas/

Emtricitabinas

Harvoni ar emtricitabino/ rilpivirino/ tenofoviro

tenofoviro dizoproksilio

↔ Cmax 1,02 (0,98; 1,06)

dizoproksilio fumarato dozės koreguoti nereikia.

fumaratas

↔ AUC 1,05 (1,02; 1,08)

 

(200 mg/ 25 mg/ 300 mg

↔ Cmin 1,06 (0,97; 1,15)

 

kartą per parą)/ ledipasviras

 

 

(90 mg kartą per parą)c/

Rilpivirinas

 

sofosbuviras (400 mg kartą

↔ Cmax 0,97 (0,88; 1,07)

 

per parą)c, d

↔ AUC 1,02 (0,94; 1,11)

 

 

↔ Cmin 1,12 (1,03; 1,21)

 

 

Tenofoviras

 

 

↔ Cmax 1,32 (1,25; 1,39)

 

 

↑ AUC 1,40 (1,31; 1,50)

 

 

↑ Cmin 1,91 (1,74; 2,10)

 

 

Ledipasviras

 

 

↔ Cmax 1,01 (0,95; 1,07)

 

 

↔ AUC 1,08 (1,02; 1,15)

 

 

↔ Cmin 1,16 (1,08; 1,25)

 

 

Sofosbuviras

 

 

↔ Cmax 1,05 (0,93; 1,20)

 

 

↔ AUC 1,10 (1,01; 1,21)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,06 (1,01; 1,11)

 

 

↔ AUC 1,15 (1,11; 1,19)

 

 

↔ Cmin 1,18 (1,13; 1,24)

 

Abakaviras/ lamivudinas

Abakaviras

Harvoni ar abakaviro/ lamivudino dozės koreguoti

(600 mg/ 300 mg kartą per

↔ Cmax 0,92 (0,87; 0,97)

nereikia.

parą)/ ledipasviras (90 mg

↔ AUC 0,90 (0,85; 0,94)

 

kartą per parą)c/

 

 

sofosbuviras (400 mg kartą

Lamivudinas

 

per parą)c, d

↔ Cmax 0,93 (0,87; 1,00)

 

 

↔ AUC 0,94 (0,90; 0,98)

 

 

↔ Cmin 1,12 (1,05; 1,20)

 

 

Ledipasviras

 

 

↔ Cmax 1,10 (1,01; 1,19)

 

 

↔ AUC 1,18 (1,10; 1,28)

 

 

↔ Cmin 1,26 (1,17; 1,36)

 

 

Sofosbuviras

 

 

↔ Cmax 1,08 (0,85; 1,35)

 

 

↔ AUC 1,21 (1,09; 1,35)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,00 (0,94; 1,07)

 

 

↔ AUC 1,05 (1,01; 1,09)

 

 

↔ Cmin 1,08 (1,01; 1,14)

 

Vaistinis preparatas pagal

Poveikis vaistinių

Vartojimo kartu su Harvoni rekomendacija

terapinę paskirtį

preparatų

 

 

koncentracijoms.

 

 

AUC, Cmax, Cmina, b

 

 

vidutinis santykis (90 %

 

 

pasikliautinasis

 

 

intervalas)

 

ŽIV ANTIVIRUSINIAI PREPARATAI: ŽIV PROTEAZĖS

INHIBITORIAI

Atazanaviras, sustiprintas

Atazanaviras

Harvoni ar atazanaviro (sustiprinto ritonaviru) dozės

ritonaviru

↔ Cmax 1,07 (1,00; 1,15)

koreguoti nereikia.

(300 mg/ 100 mg kartą per

↔ AUC 1,33 (1,25; 1,42)

 

parą)/ ledipasviras (90 mg

↑ Cmin 1,75 (1,58; 1,93)

Apie tenofoviro/emtricitabino +

kartą per parą)c/

 

atazanaviro/ritonaviro vartojimą kartu žr. toliau.

sofosbuviras (400 mg kartą

Ledipasviras

 

per parą)c, d

↑ Cmax 1,98 (1,78; 2,20)

 

 

↑ AUC 2,13 (1,89; 2,40)

 

 

↑ Cmin 2,36 (2,08; 2,67)

 

 

Sofosbuviras

 

 

↔ Cmax 0,96 (0,88; 1,05)

 

 

↔ AUC 1,08 (1,02; 1,15)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,13 (1,08; 1,19)

 

 

↔ AUC 1,23 (1,18; 1,29)

 

 

↔ Cmin 1,28 (1,21; 1,36)

 

Atazanaviras, sustiprintas

Atazanaviras

Skiriant kartu su tenofoviro dizoproksilio fumaratu,

ritonaviru (300 mg/ 100 mg

↔ Cmax 1,07 (0,99; 1,14)

vartojamu kartu su atazanaviru/ritonaviru, Harvoni

kartą per

↔ AUC 1,27 (1,18; 1,37)

didino tenofoviro koncentraciją.

parą) + emtricitabinas/

↑ Cmin 1,63 (1,45; 1,84)

 

tenofoviro dizoproksilio

Ritonaviras

Tenofoviro dizoproksilio fumarato saugumas

fumaratas (200 mg/ 300 mg

vartojant Harvoni ir farmakokinetiką stiprinantį

kartą per parą)/ ledipasviras

↔ Cmax 0,86 (0,79; 0,93)

preparatą (pvz., ritonavirą arba kobicistatą)

(90 mg kartą per parą)c/

↔ AUC 0,97 (0,89; 1,05)

neištirtas.

sofosbuviras (400 mg kartą

↑ Cmin 1,45 (1,27; 1,64)

 

per parą)c, d

Emtricitabinas

Jei nėra kitų alternatyvų, šį derinį reikia vartoti

 

atsargiai, dažnai stebint inkstų veiklą (žr.

Vartojama vienu metuf

↔ Cmax 0,98 (0,94; 1,02)

4.4 skyrių).

 

↔ AUC 1,00 (0,97; 1,04)

 

 

↔ Cmin 1,04 (0,96; 1,12)

Taip pat padidėja atazanaviro koncentracija ir yra

 

Tenofoviras

bilirubino koncentracijos padidėjimo/geltos rizika.

 

Ta rizika dar padidėja, jei ribavirinas vartojamas

 

↑ Cmax 1,47 (1,37; 1,58)

kaip dalis HCV gydymo.

 

↔ AUC 1,35 (1,29; 1,42)

 

 

↑ Cmin 1,47 (1,38; 1,57)

 

 

Ledipasviras

 

 

↑ Cmax 1,68 (1,54; 1,84)

 

 

↑ AUC 1,96 (1,74; 2,21)

 

 

↑ Cmin 2,18 (1,91; 2,50)

 

 

Sofosbuviras

 

 

↔ Cmax 1,01 (0,88; 1,15)

 

 

↔ AUC 1,11 (1,02; 1,21)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,17 (1,12; 1,23)

 

 

↔ AUC 1,31 (1,25; 1,36)

 

 

↑ Cmin 1,42 (1,34; 1,49)

 

Vaistinis preparatas pagal

Poveikis vaistinių

Vartojimo kartu su Harvoni rekomendacija

terapinę paskirtį

preparatų

 

 

koncentracijoms.

 

 

AUC, Cmax, Cmina, b

 

 

vidutinis santykis (90 %

 

 

pasikliautinasis

 

 

intervalas)

 

Darunaviras, sustiprintas

Darunaviras

Harvoni ar darunaviro (sustiprinto ritonaviru) dozės

ritonaviru

↔ Cmax 1,02 (0,88; 1,19)

koreguoti nereikia.

(800 mg/ 100 mg kartą per

↔ AUC 0,96 (0,84; 1,11)

 

parą/ ledipasviras (90 mg

↔ Cmin 0,97 (0,86; 1,10)

Apie tenofoviro/emtricitabino +

kartą per parą)d

Ledipasviras

darunaviro/ritonaviro vartojimą kartu žr. toliau.

 

 

 

↑ Cmax 1,45 (1,34; 1,56)

 

 

↑ AUC 1,39 (1,28; 1,49)

 

 

↑ Cmin 1,39 (1,29; 1,51)

 

Darunaviras, sustiprintas

Darunaviras

 

ritonaviru

↔ Cmax 0,97 (0,94; 1,01)

 

(800 mg/ 100 mg kartą per

↔ AUC 0,97 (0,94; 1,00)

 

parą/ sofosbuviras (400 mg

↔ Cmin 0,86 (0,78; 0,96)

 

kartą per parą)

Sofosbuviras

 

 

 

 

↑ Cmax 1,45 (1,10; 1,92)

 

 

↑ AUC 1,34 (1,12; 1,59)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 0,97 (0,90; 1,05)

 

 

↔ AUC 1,24 (1,18; 1,30)

 

Darunaviras, sustiprintas

Darunaviras

Skiriant kartu su darunaviru/ritonaviru, vartojamu

ritonaviru

↔ Cmax 1,01 (0,96; 1,06)

kartu su tenofoviro dizoproksilio fumaratu, Harvoni

(800 mg/ 100 mg kartą per

↔ AUC 1,04 (0,99; 1,08)

didino tenofoviro koncentraciją.

parą) + emtricitabinas/

↔ Cmin 1,08 (0,98; 1,20)

 

tenofoviro dizoproksilio

Ritonaviras

Tenofoviro dizoproksilio fumarato saugumas

fumaratas (200 mg/ 300 mg

vartojant Harvoni ir farmakokinetiką stiprinantį

kartą per parą)/ ledipasviras

↔ Cmax 1,17 (1,01; 1,35)

preparatą (pvz., ritonavirą arba kobicistatą)

(90 mg kartą per parą)c/

↔ AUC 1,25 (1,15; 1,36)

neištirtas.

sofosbuviras (400 mg kartą

↑ Cmin 1,48 (1,34; 1,63)

 

per parą)c, d

Emtricitabinas

Jei nėra kitų alternatyvų, šį derinį reikia vartoti

 

atsargiai, dažnai stebint inkstų veiklą (žr.

Vartojama vienu metuf

↔ Cmax 1,02 (0,96; 1,08)

4.4 skyrių).

 

↔ AUC 1,04 (1,00; 1,08)

 

 

↔ Cmin 1,03 (0,97; 1,10)

 

 

Tenofoviras

 

 

↑ Cmax 1,64 (1,54; 1,74)

 

 

↑ AUC 1,50 (1,42; 1,59)

 

 

↑ Cmin 1,59 (1,49; 1,70)

 

 

Ledipasviras

 

 

↔ Cmax 1,11 (0,99; 1,24)

 

 

↔ AUC 1,12 (1,00; 1,25)

 

 

↔ Cmin 1,17 (1,04; 1,31)

 

 

Sofosbuviras

 

 

↓ Cmax 0,63 (0,52; 0,75)

 

 

↓ AUC 0,73 (0,65; 0,82)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,10 (1,04; 1,16)

 

 

↔ AUC 1,20 (1,16; 1,24)

 

 

↔ Cmin 1,26 (1,20; 1,32)

 

 

 

Vaistinis preparatas pagal

Poveikis vaistinių

Vartojimo kartu su Harvoni rekomendacija

terapinę paskirtį

preparatų

 

 

koncentracijoms.

 

 

AUC, Cmax, Cmina, b

 

 

vidutinis santykis (90 %

 

 

pasikliautinasis

 

 

intervalas)

 

Lopinaviras, sustiprintas

Sąveika netirta.

Tikėtina, kad skiriant kartu su lopinaviru/ritonaviru,

ritonaviru + emtricitabinas/

Numatoma:

vartojamu kartu su tenofoviro dizoproksilio

tenofoviro dizoproksilio

↑ Lopinaviras

fumaratu, Harvoni didins tenofoviro koncentraciją.

fumaratas

↑ Ritonaviras

Tenofoviro dizoproksilio fumarato saugumas

 

 

 

↔ Emtricitabinas

vartojant Harvoni ir farmakokinetiką stiprinantį

 

↑ Tenofoviras

preparatą (pvz., ritonavirą arba kobicistatą)

 

↑ Ledipasviras

neištirtas.

 

 

 

↔ Sofosbuviras

Jei nėra kitų alternatyvų, šį derinį reikia vartoti

 

GS-331007

atsargiai, dažnai stebint inkstų veiklą (žr.

 

 

4.4 skyrių).

Tipranaviras, sustiprintas

Sąveika netirta.

Tikėtina, kad Harvoni vartojant kartu su tipranaviru

ritonaviru

Numatoma:

(sustiprintu ritonaviru), sumažės ledipasviro

 

↓ Ledipasviras

koncentracija, todėl susilpnės Harvoni terapinis

 

↓ Sofosbuviras

poveikis. Vartoti kartu nerekomenduojama.

 

GS-331007

 

 

(P-gp indukcija)

 

ŽIV ANTIVIRUSINIAI PREPARATAI: INTEGRAZĖS

INHIBITORIAI

Raltegraviras

Raltegraviras

Harvoni ar raltegraviro dozės koreguoti nereikia.

(400 mg du kartus per parą/

↓ Cmax 0,82 (0,66; 1,02)

 

ledipasviras (90 mg kartą

↔ AUC 0,85 (0,70; 1,02)

 

per parą)d

↑ Cmin 1,15 (0,90; 1,46)

 

 

Ledipasviras

 

 

↔ Cmax 0,92 (0,85; 1,00)

 

 

↔ AUC 0,91 (0,84; 1,00)

 

 

↔ Cmin 0,89 (0,81; 0,98)

 

Raltegraviras

Raltegraviras

 

(400 mg du kartus per parą/

↓ Cmax 0,57 (0,44; 0,75)

 

sofosbuviras (400 mg kartą

↓ AUC 0,73 (0,59; 0,91)

 

per parą)d

↔ Cmin 0,95 (0,81; 1,12)

 

 

Sofosbuviras

 

 

↔ Cmax 0,87 (0,71; 1,08)

 

 

↔ AUC 0,95 (0,82; 1,09)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,09 (0,99; 1,19)

 

 

↔ AUC 1,02 (0,97; 1,08)

 

Vaistinis preparatas pagal

Poveikis vaistinių

Vartojimo kartu su Harvoni rekomendacija

terapinę paskirtį

preparatų

 

 

koncentracijoms.

 

 

AUC, Cmax, Cmina, b

 

 

vidutinis santykis (90 %

 

 

pasikliautinasis

 

 

intervalas)

 

Elvitegraviras/ kobicistatas /

Sąveika netirta.

Tikėtina, kad Harvoni vartojant kartu su

emtricitabinas/ tenofoviro

Numatoma:

elvitegraviru/ kobicistatu/ emtricitabinu/ tenofoviro

dizoproksilo fumaratas

↔ Emtricitabinas

dizoproksilo fumaratu padidės tenofoviro

(150 mg/ 150 mg/ 200 mg/

↑ Tenofoviras

koncentracija.

300 mg kartą per parą)/

Stebėta:

 

ledipasviras (90 mg kartą

Tenofoviro dizoproksilio fumarato saugumas

per parą)c/ sofosbuviras

Elvitegraviras

vartojant Harvoni ir farmakokinetiką stiprinantį

(400 mg kartą per parą)c

↔ Cmax 0,88 (0,82; 0,95)

preparatą (pvz., ritonavirą arba kobicistatą)

 

↔ AUC 1,02 (0,95; 1,09)

neištirtas.

 

↑ Cmin 1,36 (1,23; 1,49)

Jei nėra kitų alternatyvų, šį derinį reikia vartoti

 

Kobicistatas

 

atsargiai, dažnai stebint inkstų veiklą (žr.

 

↔ Cmax 1,25 (1,18; 1,32)

4.4 skyrių).

 

↑ AUC 1,59 (1,49; 1,70)

 

 

↑ Cmin 4,25 (3,47; 5,22)

 

 

Ledipasviras

 

 

↑ Cmax 1,63 (1,51; 1,75)

 

 

↑ AUC 1,78 (1,64; 1,94)

 

 

↑ Cmin 1,91 (1,76; 2,08)

 

 

Sofosbuviras

 

 

↑ Cmax 1,33 (1,14; 1,56)

 

 

↑ AUC 1,36 (1,21; 1,52)

 

 

GS-331007

 

 

↑ Cmax 1,33 (1,22; 1,44)

 

 

↑ AUC 1,44 (1,41; 1,48)

 

 

↑ Cmin 1,53 (1,47; 1,59)

 

Dolutegraviras

Sąveika netirta.

Dozės koreguoti nereikia.

 

Numatoma:

 

 

↔ Dolutegraviras

 

 

↔ Ledipasviras

 

 

↔ Sofosbuviras

 

 

GS-331007

 

AUGALINIAI PAPILDAI

 

 

Jonažolė

Sąveika netirta.

Harvoni negalima vartoti kartu su jonažole, stipriu

 

Numatoma:

žarnyno P-gp induktoriumi (žr. 4.3 skyrių).

 

↓ Ledipasviras

 

 

↓ Sofosbuviras

 

 

GS-331007

 

 

(P-gp indukcija)

 

HMG-CoA REDUKTAZĖS INHIBITORIAI

 

Rozuvastatinasg

↑ Rozuvastatinas

Harvoni vartojant kartu su rozuvastatinu, gali

 

 

reikšmingai padidėti rozuvastatino koncentracija

 

(vaistų transporterių OATP

(kelis kartus padidėti AUC), tai yra susiję su

 

ir AKVB slopinimas)

padidėjusia miopatijos, įskaitant rabdomiolizę,

 

 

rizika. Harvoni negalima vartoti kartu su

 

 

rozuvastatinu (žr. 4.3 skyrių).

Vaistinis preparatas pagal

Poveikis vaistinių

Vartojimo kartu su Harvoni rekomendacija

terapinę paskirtį

preparatų

 

 

koncentracijoms.

 

 

AUC, Cmax, Cmina, b

 

 

vidutinis santykis (90 %

 

 

pasikliautinasis

 

 

intervalas)

 

Pravastatinasg

↑ Pravastatinas

Harvoni vartojant kartu su pravastatinu, gali

 

 

reikšmingai padidėti pravastatino koncentracija, tai

 

 

yra susiję su padidėjusia miopatijos, įskaitant

 

 

rabdomiolizę, rizika. Šiems pacientams

 

 

rekomenduojama kliniška ir biocheminė kontrolė,

 

 

taip pat gali reikėti koreguoti dozę (žr. 4.4 skyrių).

Kiti statinai

Numatoma:

Sąveikos su kitais HMG-CoA reduktazės

 

↑ Statinai

inhibitoriais atmesti negalima. Vartojant kartu su

 

 

Harvoni, reikia apsvarstyti mažesnės statinų dozės

 

 

vartojimą ir būtina atidžiai stebėti nepageidaujamas

 

 

reakcijas į statinus (žr. 4.4 skyrių).

NARKOTINIAI ANALGETIKAI

 

Metadonas

Sąveika netirta.

Harvoni ar metadono dozės koreguoti nereikia.

 

Numatoma:

 

 

↔ Ledipasviras

 

Metadonas

R-metadonas

 

(Metadono palaikomoji

↔ Cmax 0,99 (0,85; 1,16)

 

terapija [nuo 30 iki 130 mg

↔ AUC 1,01 (0,85; 1,21)

 

per parą])/ sofosbuviras

↔ Cmin 0,94 (0,77; 1,14)

 

(400 mg kartą per parą)d

S-metadonas

 

 

 

 

↔ Cmax 0,95 (0,79; 1,13)

 

 

↔ AUC 0,95 (0,77; 1,17)

 

 

↔ Cmin 0,95 (0,74; 1,22)

 

 

Sofosbuviras

 

 

↓ Cmax 0,95 (0,68; 1,33)

 

 

↑ AUC 1,30 (1,00; 1,69)

 

 

GS-331007

 

 

↓ Cmax 0,73 (0,65; 0,83)

 

 

↔ AUC 1,04 (0,89; 1,22)

 

IMUNOSUPPRESANTAI

 

 

Ciklosporinasg

Sąveika netirta.

Harvoni ar ciklosporino dozės koreguoti nereikia.

 

Numatoma:

 

 

↑ Ledipasviras

 

 

↔ Ciklosporinas

 

Ciklosporinas

Ciklosporinas

 

(600 mg vienkartinė dozė)/

↔ Cmax 1,06 (0,94; 1,18)

 

sofosbuviras (400 mg

↔ AUC 0,98 (0,85; 1,14)

 

vienkartinė dozė)h

Sofosbuviras

 

 

 

 

↑ Cmax 2,54 (1,87; 3,45)

 

 

↑ AUC 4,53 (3,26; 6,30)

 

 

GS-331007

 

 

↓ Cmax 0,60 (0,53; 0,69)

 

 

↔ AUC 1,04 (0,90; 1,20)

 

Vaistinis preparatas pagal

Poveikis vaistinių

Vartojimo kartu su Harvoni rekomendacija

terapinę paskirtį

preparatų

 

 

koncentracijoms.

 

 

AUC, Cmax, Cmina, b

 

 

vidutinis santykis (90 %

 

 

pasikliautinasis

 

 

intervalas)

 

Takrolimuzas

Sąveika netirta.

Harvoni ar takrolimuzo dozės koreguoti nereikia.

 

Numatoma:

 

 

↔ Ledipasviras

 

Takrolimuzas

Takrolimuzas

 

(5 mg vienkartinė dozė)/

↓ Cmax 0,73 (0,59; 0,90)

 

sofosbuviras (400 mg

↑ AUC 1,09 (0,84; 1,40)

 

vienkartinė dozė)h

Sofosbuviras

 

 

 

 

↓ Cmax 0,97 (0,65; 1,43)

 

 

↑ AUC 1,13 (0,81; 1,57)

 

GS-331007

Cmax 0,97 (0,83; 1,14)

AUC 1,00 (0,87; 1,13)

GERIAMIEJI KONTRACEPTIKAI

Norgestimatas/ etinil-

Norelgestrominas

Geriamųjų kontraceptikų dozės koreguoti nereikia.

estradiolis (norgestimatas

↔ Cmax 1,02 (0,89; 1,16)

 

0,180 mg/ 0,215 mg/

↔ AUC 1,03 (0,90; 1,18)

 

0,25 mg/ etinilestradiolis

↔ Cmin 1,09 (0,91; 1,31)

 

0,025 mg)/ ledipasviras

 

 

(90 mg kartą per parą) d

Norgestrelis

 

 

↔ Cmax 1,03 (0,87; 1,23)

 

 

↔ AUC 0,99 (0,82; 1,20)

 

 

↔ Cmin 1,00 (0,81; 1,23)

 

 

Etinilestradiolis

 

 

↑ Cmax 1,40 (1,1; 1,66)

 

 

AUC 1,20 (1,04; 1,39)

 

 

↔ Cmin 0,98 (0,79; 1,22)

 

Norgestimatas/ etinil-

Norelgestrominas

 

estradiolis (norgestimatas

↔ Cmax 1,07 (0,94; 1,22)

 

0,180 mg/ 0,215 mg/

↔ AUC 1,06 (0,92; 1,21)

 

0,25 mg/ etinilestradiolis

↔ Cmin 1,07 (0,89; 1,28)

 

0,025 mg)/ sofosbuviras

 

 

(400 mg kartą per parą) d

Norgestrelis

 

 

↔ Cmax 1,18 (0,99; 1,41)

 

 

↑ AUC 1,19 (0,98; 1,45)

 

 

↑ Cmin 1,23 (1,00; 1,51)

 

Etinilestradiolis

Cmax 1,15 (0,97; 1,36)

AUC 1,09 (0,94; 1,26)

Cmin 0,99 (0,80; 1,23)

a.Kartu su vienu tiriamuoju preparatu vartojamų vaistinių preparatų arba kartu su abejais tiriamaisiais preparatais vartojamų vaistų farmakokinetinių parametrų vidutinis santykis (90 % PI). Jokio poveikio = 1,00.

b.Visi sąveikos tyrimai atlikti su sveikais savanoriais.

c.Vartojamas kaip Harvoni.

d.Farmakokinetinės sąveikos nėra 70-143 % ribose.

e.Tai yra vienos klasės vaistai, kurių panašią sąveiką galima numatyti.

f.Atskirai (su 12 valandų pertrauka) vartojant atazanavirą/ritonavirą + emtricitabiną/tenofoviro dizoproksilio fumaratą ar darunavirą/ritonavirą + emtricitabiną/tenofoviro dizoproksilio fumaratą ir Harvoni, rezultatai buvo panašūs.

g.Šis tyrimas buvo atliekamas vartojant kitus du tiesiogiai virusą veikiančius vaistinius preparatus.

h.Bioekvivalentiškumo/ekvivalentiškumo riba yra 80-125 %.

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vaisingo amžiaus moterys / kontracepcija vyrams ir moterims

Kai Harvoni vartojamas kartu su ribavirinu, pacientėms ir pacientų partnerėms reikia būti ypač atsargioms, kad išvengtų nėštumo. Reikšmingas teratogeninis ir (arba) embriocidinis poveikis buvo stebimas visų rūšių gyvūnams, kuriems buvo duodamas ribavirinas. Vaisingo amžiaus moterys ar jų partneriai privalo naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą visą gydymo laikotarpį ir tam tikrą laiką po gydymo, kaip rekomenduojama ribavirino preparato charakteristikų santraukoje. Daugiau informacijos rasite ribavirino preparato charakteristikų santraukoje.

Nėštumas

Duomenų apie ledipasviro, sofosbuviro ar Harvoni vartojimą nėštumo metu nėra arba jų nepakanka (duomenų yra mažiau kaip apie 300 nėštumų baigčių).

Tyrimai su gyvūnais tiesioginio kenksmingo toksinio poveikio reprodukcijai neparodė. Žiurkėms ir triušiams duodant ledipasvirą ar sofosbuvirą, reikšmingo poveikio vaisiaus vystymuisi nenustatyta. Tačiau visiškai įvertinti sofosbuviro ekspozicijos ribas žiurkėms, lyginant su ekspozicija žmogui skiriant rekomenduojamą klinikinę dozę, nepavyko (žr. 5.3 skyrių).

Nėštumo metu Harvoni geriau nevartoti.

Žindymas

Nežinoma, ar ledipasviras ar sofosbuviras ir jo metabolitai išsiskiria į motinos pieną.

Esami farmakokinetikos tyrimų su gyvūnais duomenys rodo, kad ledipasviras ir sofosbuviro metabolitai išsiskiria į pieną (žr. 5.3 skyriuje).

Pavojaus žindomiems naujagimiams/kūdikiams negalima atmesti. Todėl Harvoni neturi būti vartojamas žindymo metu.

Vaisingumas

Duomenų apie Harvoni poveikį žmonių vaisingumui nėra. Tyrimai su gyvūnais kenksmingo ledipasviro ar sofosbuviro poveikio vaisingumui neparodė.

Jeigu kartu su Harvoni vartojamas ribavirinas, taikomos ribavirino vartojimo nėštumo ir žindymo metu kontraindikacijos (taip pat žr. ribavirino preparato charakteristikų santrauką).

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Harvoni (vartojant atskirai arba kartu su ribavirinu) gebėjimo vairuoti ir valdyti mechanizmus neveikia arba veikia nereikšmingai. Tačiau pacientus reikia informuoti, kad nuovargis dažniau pasireiškė pacientams, gydytiems ledipasviru/sofosbuviru nei placebu.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Ledipasviro/sofosbuviro saugumo vertinimas grindžiamas bendrais duomenimis, gautais iš trijų

3 fazės klinikinių tyrimų (ION-3, ION-1 ir ION-2), įskaitant 215, 539 ir 326 pacientus, vartojusius ledipasvirą/sofosbuvirą atitinkamai 8, 12 ir 24 savaites bei 216, 328 ir 328 pacientus, kuriems buvo taikomas kombinuotas gydymas ledipasviru/sofosbuviru + ribavirinu atitinkamai 8, 12 ir 24 savaites. Į šiuos tyrimus nebuvo įtraukta nė viena kontrolinė grupė, nevartojanti ledipasviro/sofosbuviro. Kiti duomenys apima dvigubai koduotą ledipasviro/sofosbuviro (12 savaičių) ir placebo palyginimą

155 kepenų ciroze sergantiems pacientams (žr. 5.1 skyrių).

Pacientų, kurie visam laikui nutraukė gydymą dėl nepageidaujamų reiškinių, dalis: 0 %, < 1 % ir 1 % pacientų, vartojusių ledipasvirą/sofosbuvirą atitinkamai 8, 12 ir 24 savaites, bei < 1 %, 0 % ir 2 %

pacientų, kuriems buvo taikomas kombinuotas gydymas ledipasviru/sofosbuviru + ribavirinu atitinkamai 8, 12 ir 24 savaites.

Klinikinių tyrimų metu nuovargis ir galvos skausmas dažniau pasireiškė pacientams, gydytiems ledipasviru/sofosbuviru nei placebu. Kai ledipasviras/sofosbuviras buvo tiriamas su ribavirinu, dažniausios nepageidaujamos reakcijos į vaistą taikant kombinuotą gydymą ledipasviru/sofosbuviru + ribavirinu, iš esmės buvo tokios pačios, kaip ir vartojant ribaviriną, o tikėtinos nepageidaujamos reakcijos į vaistą nepadažnėjo ir nepasunkėjo.

Toliau pateikiamos nepageidaujamos reakcijos į vaistą buvo nustatytos vartojant Harvoni (5 lentelė). Nepageidaujamos reakcijos yra išvardytos toliau pagal organizmo organų sistemų klases ir dažnį. Dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1 iš 10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000) arba labai retas (< 1/10 000).

5 lentelė. Nepageidaujamos reakcijos į vaistą, nustatytos vartojant Harvoni

Dažnis

Nepageidaujama reakcija į vaistą

Nervų sistemos sutrikimai:

 

Labai dažni

galvos skausmas

Odos ir poodinio audinio sutrikimai:

Dažni

bėrimas

Dažnis nežinomas

Angioneurozinė edema

Bendrieji sutrikimai:

 

Labai dažni

nuovargis

Pacientai, kurie serga dekompensuota kepenų ciroze ir (arba) kurie laukia kepenų transplantacijos arba yra po jos

Ledipasviro/sofosbuviro, vartoto su ribavirinu 12 arba 24 savaites, saugumo duomenys dekompensuota kepenų liga sergantiems pacientams ir (arba) pacientams po kepenų transplantacijos buvo vertinami dviejų atvirų tyrimų metu (SOLAR-1 ir SOLAR-2). Dekompensuota kepenų ciroze sergantiems pacientams ir (arba) pacientams po kepenų transplantacijos, vartojusiems ledipasviro/sofosbuviro su ribavirinu, naujų nepageidaujamų reakcijų į vaistą nenustatyta. Nors nepageidaujami reiškiniai, įskaitant sunkius nepageidaujamus reiškinius, šio tyrimo metu pasireiškė dažniau, palyginti su tyrimais, į kuriuos nebuvo įtraukti dekompensuota liga sergantys pacientai ir (arba) pacientai po kepenų transplantacijos, pastebėti nepageidaujami reiškiniai atitiko klinikinius reiškinius, kurie buvo tikėtini dėl pažengusios kepenų ligos ir (arba) transplantacijos arba atitiko žinomus ribavirino saugumo duomenis (žr. 5.1 skyrių, kuriame pateikiama išsamesnė informacija apie šį tyrimą).

Hemoglobino sumažėjimas iki < 10 g/dl ir < 8,5 g/dl gydymo metu pasireiškė atitinkamai 39 % ir 13 % pacientų, gydytų ledipasviru/sofosbuviru su ribavirinu. Gydymas ribavirinu buvo nutrauktas 15 % pacientų.

7 % kepenų transplantaciją patyrusių pacientų gydymas imunosupresiniais vaistiniais preparatais buvo pakoreguotas.

Vaikų populiacija

Harvoni saugumas ir veiksmingumas vaikams ir paaugliams iki 18 metų dar neištirti. Duomenų nėra.

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

Širdies ritmo sutrikimai

Sunkios bradikardijos ir širdies blokados atvejų nustatyta Harvoni vartojant su tuo pat metu vartojamu amjodaronu ir (arba) kitais širdies ritmą lėtinančiais vaistais (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius).

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Didžiausios dokumentuotos ledipasviro ir sofosbuviro dozės buvo atitinkamai 120 mg du kartus per parą 10 dienų ir vienkartinė 1 200 mg dozė. Šių sveikų savanorių tyrimų metu vartojant tokias dozes nepageidaujamas poveikis nebuvo pastebėtas, o nepageidaujamos reakcijos pagal dažnį ir sunkumą buvo panašios į tas, kurios buvo stebimos placebo grupėse. Didesnių dozių poveikis yra nežinomas.

Specifinio priešnuodžio perdozavus Harvoni nėra. Perdozavimo atveju pacientą reikia stebėti dėl toksinio poveikio požymių. Harvoni perdozavimo gydymą sudaro bendrosios palaikomosios priemonės, įskaitant gyvybinių požymių ir paciento klinikinės būklės stebėseną. Hemodializė neturėtų sąlygoti reikšmingo ledipasviro kiekio pašalinimo, nes ledipasviras gerai jungiasi su plazmos baltymais. Hemodializės būdu galima veiksmingai pašalinti vyraujantį cirkuliuojantį sofosbuviro metabolitą GS-331007, kraujo išvalymo koeficientas – 53 %.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – tiesiogiai virusą veikiantys preparatai, ATC kodas – J05AX65.

Veikimo mechanizmas

Ledipasviras yra HCV inhibitorius, veikiantis HCV NS5A baltymą, atsakingą už RNR replikaciją ir HCV virionų sankaupą. Biochemiškai patvirtinti ledipasviro vykdomą NS5A slopinimą šiuo metu neįmanoma, nes NS5A neatlieka fermentinės funkcijos. In vitro atsparumo atrankos ir kryžminio atsparumo tyrimai rodo, kad ledipasviras savo veikimo mechanizmu veikia NS5A.

Sofosbuviras yra visų genotipų HCV NS5B nuo RNR priklausomos RNR polimerazės, atsakingos už viruso replikaciją, inhibitorius. Sofosbuviras yra nukleotidų provaistas, ląstelės viduje metabolizuojamas į farmakologiškai aktyvų uridino analogą trifosfatą (GS-461203), kuris gali būti įtraukiamas į HCV RNR vykstant NS5B polimerazei ir veikia kaip grandinės terminatorius. GS-461203 (aktyvus sofosbuviro metabolitas) nėra nei žmogaus DNR ar RNR polimerazių inhibitorius, nei mitochondrijų RNR polimerazės inhibitorius.

Antivirusinis aktyvumas

Ledipasviro ir sofosbuviro EC50 vertės prieš viso ilgio arba chimerinius replikonus, koduojančius NS5A ir NS5B sekas iš klinikinių izoliatų, išsamiai nurodytos 6 lentelėje. 40 % žmogaus serumo buvimas neturėjo įtakos sofosbuviro aktyvumui prieš HCV, tačiau sumažino ledipasviro aktyvumą prieš 1a genotipo HCV replikonus 12 kartų.

6 lentelė. Ledipasviro ir sofosbuviro aktyvumas prieš chimerinius replikonus

Genotipo

Ledipasviro aktyvumas (EC50, nM)

Sofosbuviro aktyvumas (EC50, nM)

replikonai

 

 

 

 

Stabilūs replikonai

NS5A laikini

Stabilūs replikonai

NS5B laikini

 

 

replikonai

 

replikonai

 

 

Mediana (ribos)a

 

Mediana (ribos)a

1a genotipas

0,031

0,018 (0,009-0,085)

62 (29-128)

1b genotipas

0,004

0,006 (0,004-0,007)

102 (45-170)

2a genotipas

21-249

-

29 (14-81)

2b genotipas

16-530b

-

15b

-

3a genotipas

-

81 (24-181)

4a genotipas

0,39

-

-

4d genotipas

0,60

-

-

-

5a genotipas

0,15b

-

15b

-

6a genotipas

1,1b

-

14b

-

6e genotipas

264b

-

-

-

a. Laikini replikonai, nešantys NS5A ar NS5B iš paciento izoliatų.

b. Chimeriniai replikonai, nešantys NS5A genus iš 2b, 5a, 6a ir 6e genotipo, buvo naudojami ledipasvirui tirti, o chimeriniai replikonai, nešantys NS5B genus iš 2b, 5a ar 6a genotipo, buvo naudojami sofosbuvirui tirti.

Atsparumas

Ląstelių kultūroje

Ląstelių kultūroje buvo atrinkti 1a ir 1b genotipų HCV replikonai, kurių jautrumas ledipasvirui yra sumažėjęs. Sumažėjęs jautrumas ledipasvirui buvo susijęs su pirminiu NS5A pakeitimu Y93H 1a ir 1b genotipuose. 1a genotipo replikonuose taip pat atsirado Q30E pakeitimas. NS5A RAV įterpimo mutagenezė parodė, kad pakeitimai, sąlygoję > 100 ir ≤ 1 000 kartų ledipasviro jautrumo pokytį, yra Q30H/R, L31I/M/V, P32L bei Y93T 1a genotipe ir P58D bei Y93S 1b genotipe; pakeitimai, sąlygoję > 1 000 kartų pokytį, yra M28A/G, Q30E/G/K, H58D, Y93C/H/N/S genotipe 1a ir A92K bei Y93H genotipe 1b.

Ląstelių kultūroje buvo atrinkti įvairių genotipų, įskaitant 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a ir 6a, HCV replikonai, kurių jautrumas sofosbuvirui yra sumažėjęs. Sumažėjęs jautrumas sofosbuvirui buvo susijęs su pirminiu NS5B pakeitimu S282T visuose tirtuose replikono genotipuose. S282T pakeitimo 8 genotipų replikonuose įterpimo mutagenezė sumažino jautrumą sofosbuvirui nuo 2 iki 18 kartų bei sumažino viruso replikacijos pajėgumą nuo 89 % iki 99 %, palyginti su atitinkamais laukinio tipo virusais.

Klinikiniuose tyrimuose – 1 genotipas

Sukauptosios analizės duomenimis, 37 pacientai, (29 pacientams nustatytas 1a genotipas, 8 – 1b), vartoję ledipasvirą/sofosbuvirą 3 fazės tyrimų (ION-3, ION-1 ir ION-2) metu, buvo tinkami atsparumo analizei pagal virusologinio neveiksmingumo ar ankstyvo tiriamojo vaisto nutraukimo duomenis bei HCV RNR > 1 000 TV/ml rezultatus. Nuo tyrimo pradžios NS5A ir NS5B giliųjų sekoskaitų duomenys (1 % analizės ribos) buvo gauti atitinkamai 37 iš 37 ir 36 iš 37 pacientų.

29 iš 37 pacientų (22 iš 29 1a genotipo ir 7 iš 8 1b genotipo), kuriems nebuvo pasiektas stabilus virusinis atsakas (SVA), izoliatuose nuo tyrimo pradžios nustatyti NS5A variantai, susiję su atsparumu (angl. resistance-associated variants, RAV). Iš 29 1a genotipo pacientų, kurie buvo tinkami atsparumo tyrimams, 22 iš 29 (76 %) pacientų neveiksmingumo metu nustatyti vienas ar keli NS5A RAV K24, M28, Q30, L31, S38 ir Y93 pozicijose, o likusiems 7 iš 29 pacientų neveiksmingumo metu NS5A RAV neaptikta. Dažniausi variantai buvo Q30R, Y93H ir L31M. Iš 8 1b genotipo pacientų, kurie buvo tinkami atsparumo tyrimams, 7 iš 8 iš 1 (88 %) pacientų neveiksmingumo metu nustatyti vienas ar keli L31 ir Y93 pozicijose, o 1 iš 8 pacientų neveiksmingumo metu NS5A RAV neaptikta. Dažniausias variantas buvo Y93H. Iš 8 pacientų, kuriems neveiksmingumo metu NS5A RAV neaptikta, 7 pacientai buvo gydomi 8 savaites (n = 3 ledipasviru/sofosbuviru; n = 4 ledipasviru/sofosbuviru + ribavirinu) ir 1 pacientas vartojo ledipasvirą/sofosbuvirą 12 savaičių. Atliekant fenotipines analizes, pacientų, kuriems nustatyti NS5A RAV, izoliatai nuo tyrimo pradžios parodė nuo 20 iki mažiausiai 243 kartų sumažėjusį jautrumą ledipasvirui (didžiausia tirta dozė). Y93H pakeitimo 1a ir 1b genotipuose bei Q30R ir L31M pakeitimo 1a genotipe įterpimo mutagenezė ženkliai sumažino jautrumą ledipasvirui (EC50 pakito nuo 544 iki 1 677 kartų).

Kompensuota kepenų liga sergantiems tiriamiesiems po transplantacijos arba dekompensuota kepenų liga sergantiems tiriamiesiems, kurie laukė kepenų transplantacijos arba buvo ją patyrę (SOLAR-1 ir SOLAR-2 tyrimai), esant 1a genotipui, atkrytis buvo siejamas su vienu ar daugiau iš šių NS5A RAV: K24R, M28T, Q30R/H/K, L31V, H58D ir Y93H/C (12 iš 14 tiriamųjų), o esant 1b genotipui – su L31M, Y93H/N nustatymu (6 iš 6 tiriamųjų).

NS5B pakeitimas E237G buvo nustatytas 3 fazės tyrimais (ION-3, ION-1 ir ION-2) 3 tiriamiesiems (1 – genotipo 1b grupėje ir 2 – genotipo 1a grupėje), o SOLAR-1 ir SOLAR-2 tyrimais atkryčio metu – 3 tiriamiesiems, sergantiems genotipo 1a infekcija. E237G pakeitimas lėmė 1,3 karto sumažėjusį jautrumą sofosbuvirui, vertinant genotipo 1a replikonus. Šio pakeitimo klinikinė reikšmė šiuo metu nežinoma.

Su atsparumu sofosbuvirui susijusio S282T pakeitimo NS5B nebuvo aptikta nė viename virusologinio neveiksmingumo izoliate atliekant 3 fazės tyrimus. Tačiau vienam pacientui NS5B S282T pakeitimas kartu su NS5A pakeitimais L31M, Y93H ir Q30L buvo aptiktas neveiksmingumo metu po 8 gydymo

ledipasviru/sofosbuviru savaičių atliekant 2 fazės tyrimą (LONESTAR). Po to šis pacientas buvo 24 savaites gydomas ledipasviru/sofosbuviru + ribavirinu ir po kartotinio gydymo pasiekė SVA.

SIRIUS tyrime (žr. skyrių „Klinikinis veiksmingumas ir saugumas“ toliau) 5 pacientams, infekuotiems 1 genotipo infekcija, po gydymo ledipasviru/sofosbuviru su ribavirinu arba be jo pasireiškė atkrytis. Atkryčio metu 5 iš 5 pacientų buvo nustatyti NS5A RAV (1a genotipo: Q30R/H + L31M/V [n = 1] ir Q30R [n = 1]; 1b genotipo: Y93H [n = 3]).

Klinikiniuose tyrimuose – 2, 3, 4, 5 ir 6 genotipas

NS5A RAV: klinikinio tyrimo metu nė vienam 2 genotipo infekcija infekuotam pacientui nepasireiškė atkrytis, todėl duomenų apie NS5A RAV neveiksmingumo metu nėra.

3 genotipo infekcija infekuotiems pacientams, kuriems pasireiškė virusologinis neveiksmingumas, neveiksmingumo metu NS5A RAV (įskaitant tyrimo pradžioje buvusį praturtinimą RAV) neaptikta (n = 17).

Buvo vertinama tik nedaug 4, 5 ir 6 genotipo infekcija infekuotų pacientų (iš viso 5 pacientai, kuriems gydymas buvo neveiksmingas). 1 paciento HCV (4 genotipo) atsirado NS5A pakeitimas Y93C, neveiksmingumo metu visiems pacientams nustatyti NS5A RAV, kurie buvo tyrimo pradžioje. SOLAR-2 tyrimo metu vienam 4d genotipo pacientui atkryčio metu atsirado NS5B pasikeitimas E237G. Šio pasikeitimo klinikinė reikšmė šiuo metu nežinoma.

NS5B RAV: NS5B pakeitimas S282T atsirado HCV 1 iš 17 neveiksmingumo atvejų esant 3 genotipui ir 1 iš 3, 1 iš 1 bei 1 iš 1 neveiksmingumo atvejų esant atitinkamai 4, 5 ir 6 genotipui.

Pradinių su atsparumu susijusių HCV variantų poveikis gydymo rezultatams

1 genotipas

Buvo atliktos analizės, siekiant iširti ryšį tarp jau esamų pradinių NS5A RAV ir gydymo rezultato. 3 fazės tyrimų sukauptosios analizės duomenimis, 16 % pacientų nustatyti pradiniai NS5A RAV, identifikuoti populiacijos sekoskaitos arba giliosios sekoskaitos metodu, nepriklausomai nuo potipio. Pradiniai NS5A RAV daugiausiai nustatyti pacientams, kuriems pasireiškė atkrytis 3 fazės tyrimų metu (žr. „Klinikinis veiksmingumas ir saugumas“).

Po jau gydytų pacientų (ION-2 tyrimo 1 grupės) gydymo ledipasviru/sofosbuviru (be ribavirino) 12 savaičių 4 iš 4 pacientų, kurių pradiniai NS5A RAV sąlygojo jautrumo ledipasvirui ≤ 100 kartų pokytį, pasiekė SVA. Toje pačioje gydymo grupėje 4 iš 13 (31 %) pacientų, kurių pradiniai

NS5A RAV sąlygojo jautrumo ledipasvirui > 100 kartų pokytį, pasireiškė atkrytis, palyginti su 3 iš 95 (3 %) pacientų be pradinio ar pradinių RAV sąlygojo ≤ 100 kartų pokytį.

Po 12 savaičių trukusio gydymo ledipasviru/sofosbuviru su ribavirinu, taikyto anksčiau gydytiems kompensuota kepenų ciroze sergantiems pacientams (SIRIUS, n = 77), 8 iš 8 pacientų, kurių pradiniai NS5A RAV sąlygojo > 100 kartų sumažėjusį jautrumą ledipasvirui, buvo pasiektas SVA12.

Kompensuota kepenų liga sergantiems tiriamiesiems po transplantacijos (SOLAR-1 ir SOLAR-2 tyrimai), kuriems tyrimo pradžioje buvo nustatytas NS5A RAV (n = 23), po 12 savaičių gydymo ledipasviru / sofosbuviru + ribavirinu atkrytis nepasireiškė. 4 iš 16 (25 %) dekompensuota kepenų liga sergančių tiriamųjų (laukiančių transplantacijos arba ją patyrusių), kuriems buvo nustatytas NS5A RAV, lemiantis > 100 kartų padidėjusį atsparumą, po 12 savaičių trukusio gydymo ledipasviru / sofosbuviru + ribavirinu, pasireiškė atkrytis, palyginti su 7 iš 120 (6 %) tiriamųjų, kuriems tyrimo pradžioje nenustatyta NS5A RAV arba nustatyti ≤ 100 kartų padidėjusį atsparumą nulėmę RAV.

Grupė NS5A RAV, rodančių > 100 kartų pokytį ir nustatyta pacientams, buvo šie 1a genotipo (M28A, Q30H/R/E, L31M/V/I, H58D, Y93H/N/C) arba 1b genotipo (Y93H) pakeitimai. Tokių pradinių NS5A RAV, nustatytų giliųjų sekoskaitų metodu, dalis svyravo nuo labai mažos (analizės ribos = 1 %) iki didelės (pagrindinė plazmos populiacijos dalis).

3 fazės tyrimo metu populiacijos arba giliosios sekoskaitos metodu su atsparumu sofosbuvirui susijusio S282T pakeitimo pradinio NS5B sekoje nebuvo aptikta nė vienam pacientui. SVA buvo pasiektas visiems 24 pacientams (n = 20, L159F+C316N; n = 1, L159F ir n = 3, N142T), kuriems nustatyti pradiniai variantai, susiję su atsparumu NS5B nukleozidų inhibitoriams.

2, 3, 4, 5 ir 6 genotipas

Dėl nepakankamos tyrimų apimties pradinių NS5A RAV poveikis 2, 3, 4, 5 arba 6 genotipo LHC sergančių pacientų gydymo rezultatams nėra visiškai įvertintas. Didesnių rezultatų skirtumų esant arba nesant pradinių NS5A RAV nenustatyta.

Kryžminis atsparumas

Ledipasviras buvo visiškai aktyvus prieš su atsparumu sofosbuvirui susijusį S282T pakeitimą NS5B, o visi su atsparumu ledipasvirui susiję S282T pakeitimai NS5A buvo visiškai jautrūs sofosbuvirui. Sofosbuviras ir ledipasviras buvo visiškai aktyvūs prieš pakeitimus, susijusius su atsparumu kitų klasių tiesiogiai veikiantiems priešvirusiniams vaistams, kurių veikimo mechanizmas yra skirtingas, tokiems kaip NS5B ne nukleozidų inhibitoriai ir NS3 proteazės inhibitoriai. NS5A pakeitimai, sąlygojantys atsparumą ledipasvirui, gali sumažinti kitų NS5A inhibitorių antivirusinį aktyvumą.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Harvoni (ledipasviro [LDV]/sofosbuviro [SOF]) veiksmingumas buvo vertinamas atliekant tris atvirus 3 fazės tyrimus, duomenų yra iš viso apie 1 950 pacientus, kuriems nustatytas 1 genotipo LHC. Tris

3 fazės tyrimus sudarė vienas tyrimas, kuriame dalyvavo kepenų ciroze nesergantys anksčiau negydyti pacientai (ION-3); vienas tyrimas, kuriame dalyvavo kepenų ciroze sergantys ir nesergantys anksčiau negydyti pacientai (ION-1) ir vienas tyrimas, kuriame dalyvavo kepenų ciroze sergantys ir nesergantys pacientai, kuriems anksčiau taikytas gydymo režimas interferono pagrindu, įskaitant HCV proteazės inhibitorių, buvo neveiksmingas (ION-2). Šiuose tyrimuose dalyvavę pacientai sirgo kompensuota kepenų liga. Visų trijų 3 fazės tyrimų metu buvo vertinamas ledipasviru/sofosbuviru su ribavirinu arba be jo veiksmingumas.

Kiekvieno tyrimo metu gydymo trukmė buvo fiksuota. Klinikinių tyrimų metu HCV RNR vertės serume buvo matuojamos naudojant COBAS TaqMan HCV testą (2.0 versiją), skirtą naudoti su „High Pure System“. Tyrimų metu mažiausia kiekybinio nustatymo riba (LLOQ) buvo 25 TV/ml. Pagrindinė vertinamoji baigtis, nustatanti HCV gydymo veiksmingumą, buvo SVA, kuris buvo apibrėžiamas taip: HCV RNR vertė yra mažesnė už LLOQ praėjus 12 savaičių po gydymo pabaigos.

Anksčiau negydyti suaugusieji, nesergantys kepenų ciroze – ION-3 (0108 tyrimas) – 1 genotipas

ION-3 metu buvo vertinamas 8 savaičių trukmės gydymas ledipasviru/sofosbuviru kartu su ribavirinu arba be jo ir 12 savaičių trukmės gydymas ledipasviru/sofosbuviru anksčiau negydytiems kepenų ciroze nesergantiems pacientams, infekuotiems 1 genotipo HCV. Pacientai buvo atsitiktinai paskirstyti santykiu 1:1:1 į vieną iš trijų gydymo grupių ir suskirstyti pagal HCV genotipą (1a plg. 1b).

7 lentelė. Demografinės ir pradinės pacientų charakteristikos ION-3 tyrimo metu

Pacientų pasiskirstymas

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF

IŠ VISO

 

8 savaitės

8 savaitės

12 savaičių

 

 

(n = 215)

(n = 216)

(n = 216)

(n = 647)

Amžius (metai): mediana

53 (22-75)

51 (21-71)

53 (20-71)

52 (20-75)

(ribos)

 

 

 

 

Vyr. lytis

60 % (130)

54 % (117)

59 % (128)

58 % (375)

Rasė: juodaodžiai/

21 % (45)

17 % (36)

19 % (42)

19 % (123)

afroamerikiečiai

 

 

 

 

baltaodžiai

76 % (164)

81 % (176)

77 % (167)

78 % (507)

1a genotipas

80 % (171)

80 % (172)

80 % (172)

80 % (515)a

IL28CC genotipas

26 % (56)

28 % (60)

26 % (56)

27 % (172)

Tyrimu „FibroTest“ nustatytas balas pagal „Metavir“ klasifikacijąb

 

 

F0-F1

33 % (72)

38 % (81)

33 % (72)

35 % (225)

F2

30 % (65)

28 % (61)

30 % (65)

30 % (191)

F3-F4

36 % (77)

33 % (71)

37 % (79)

35 % (227)

Įvertinti negalima

< 1 % (1)

1 % (3)

0 % (0)

< 1 % (4)

 

 

 

 

a.Vienam 8 savaičių gydymo LDV/SOF grupės pacientui 1 genotipo potipis nebuvo nustatytas.

b.Netrūkstami „FibroTest“ rezultatai buvo paversti „Metavir“ balais pagal šiuos: 0-0,31 = F0-F1; 0,32-0,58 = F2; 0,59-1,00 = F3-F4.

8 lentelė. Atsako dažnis ION-3 tyrimo metu

 

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF

 

8 savaitės

8 savaitės

12 savaičių

 

(n = 215)

(n = 216)

(n = 216)

SVA

94 % (202 iš 215)

93 % (201 iš 216)

96 % (208 iš 216)

Pacientų, kuriems nepasireiškė SVA, rezultatai

 

 

Virusologinis neveiksmingumas

0 iš 215

0 iš 216

0 iš 216

gydymo metu

 

 

 

Atkrytisa

5 % (11 iš 215)

4 % (9 iš 214)

1 % (3 iš 216)

Kitab

< 1 % (2 iš 215)

3 % (6 iš 216)

2 % (5 iš 216)

Genotipas

 

 

 

1a genotipas

93 % (159 iš 171)

92 % (159 iš 172)

96 % (165 iš 172)

1b genotipas

98 % (42 iš 43)

95 % (42 iš 44)

98 % (43 iš 44)

a.Atkryčio vardiklis yra skaičius pacientų, kuriems gydymo eigoje paskutinio įvertinimo metu HCV RNR < LLOQ.

b.Kitiems priklauso pacientai, kurie nepasiekė SVA ir neatitiko virusologinio neveiksmingumo kriterijų (pvz., nebuvo toliau stebimi).

8 savaičių trukmės gydymas ledipasviru/sofosbuviru be ribavirino buvo ne mažiau veiksmingas nei 8 savaičių trukmės gydymas ledipasviru/sofosbuviru su ribavirinu (gydymo skirtumas 0,9 %; 95 % pasikliautinasis intervalas: nuo -3,9 % iki 5,7 %), o 12 savaičių trukmės gydymas ledipasviru/sofosbuviru (gydymo skirtumas -2,3 %; 97,5 % pasikliautinasis intervalas: nuo -7,2 % iki 3,6 %). Pacientams, kurių pradinis HCV RNR buvo < 6 mln. TV/ml, SVA buvo 97 % (119 iš 123) taikant 8 savaičių gydymą ledipasviru/sofosbuviru ir 96 % (126 iš 131) taikant 12 savaičių gydymą ledipasviru/sofosbuviru.

9 lentelė. Atkryčio dažnis pagal pradines charakteristikas ION-3 tyrimo metu, virusologinio neveiksmingumo populiacija*

 

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF

 

8 savaitės

8 savaitės

12 savaičių

 

(n = 213)

(n = 210)

(n = 211)

Lytis

 

 

 

Vyrai

8 % (10 iš 129)

7 % (8 iš 114)

2 % (3 iš 127)

Moterys

1 % (1 iš 84)

1 % (1 iš 96)

0 % (0 iš 84)

IL28CC genotipas

 

 

 

CC

4 % (2 iš 56)

0 % (0 iš 57)

0 % (0 iš 54)

Ne CC

6 % (9 iš 157)

6 % (9 iš 153)

2 % (3 iš 157)

Pradinis HCV RNRa

 

 

 

HCV RNR < 6 mln. TV/ml

2 % (2 iš 121)

2 % (3 iš 136)

2 % (2 iš 128)

HCV RNR ≥ 6 mln. TV/ml

10 % (9 iš 92)

8 % (6 iš 74)

1 % (1 iš 83)

* Pacientai, kurie nebuvo toliau stebimi arba kurie atsiėmė sutikimą, nebuvo įtraukti.

a. HCV RNR vertės nustatytos naudojant „Roche TaqMan“ tyrimą; paciento HCV RNR kiekvieno apsilankymo pas gydytoją metu gali skirtis.

Anksčiau negydyti suaugusieji, sergantys arba nesergantys kepenų ciroze – ION-1 (0102 tyrimas) –

1 genotipas

ION-1 buvo atsitiktinių imčių, atviras tyrimas, kurio metu buvo vertinamas 12 ir 24 savaičių trukmės gydymas ledipasviru/sofosbuviru kartu su ribavirinu arba be jo, taikomas 865 anksčiau negydytiems pacientams, sergantiems 1 genotipo LHC, įskaitant sergančius kepenų ciroze (atsitiktinai paskirstyti santykiu 1:1:1:1). Atsitiktinai suskirstyta buvo pagal kepenų cirozės buvimą ar nebuvimą ir

HCV genotipą (1a plg. 1b).

10 lentelė. Demografinės ir pradinės pacientų charakteristikos ION-1 tyrimo metu

Pacientų pasiskirstymas

LDV/SOF

LDV/SOF+

LDV/SOF

LDV/SOF+

IŠ VISO

 

12 savaičių

RBV

24 savaitės

RBV

 

 

(n = 214)

12 savaičių

(n = 217)

24 savaitės

(n = 865)

 

 

(n = 217)

 

(n = 217)

 

Amžius (metai): mediana

52 (18-75)

52 (18-78)

53 (22-80)

53 (24-77)

52 (18-80)

(ribos)

 

 

 

 

 

Vyr. lytis

59 % (127)

59 % (128)

64 % (139)

55 % (119)

59 % (513)

Rasė: juodaodžiai/

11 % (24)

12 % (26)

15 % (32)

12 % (26)

12 % (108)

afroamerikiečiai

 

 

 

 

 

baltaodžiai

87 % (187)

87 % (188)

82 % (177)

84 % (183)

85 % (735)

1a genotipasa

68 % (145)

68 % (148)

67 % (146)

66 % (143)

67 % (582)

IL28CC genotipas

26 % (55)

35 % (76)

24 % (52)

34 % (73)

30 % (256)

Tyrimu „FibroTest“ nustatytas

balas pagal „Metavir“ klasifikacijąb

 

 

F0-F1

27 % (57)

26 % (56)

29 % (62)

30 % (66)

28 % (241)

F2

26 % (56)

25 % (55)

22 % (47)

28 % (60)

25 % (218)

F3-F4

47 % (100)

48 % (104)

49 % (107)

42 % (91)

46 % (402)

Įvertinti negalima

< 1 % (1)

1 % (2)

< 1 % (1)

0 % (0)

< 1 % (4)

a.Dviems 12 savaičių gydymo LDV/SOF grupės pacientams, vienam 12 savaičių gydymo LDV/SOF+RBV grupės pacientui, dviems 24 savaičių gydymo LDV/SOF grupės pacientams ir dviems 24 savaičių gydymo LDV/SOF+RBV grupės pacientams 1 genotipo potipis nebuvo nustatytas.

b.Netrūkstami „FibroTest“ rezultatai buvo paversti „Metavir“ balais pagal šiuos: 0-0,31 = F0-F1; 0,32-0,58 = F2;

0,59-1,00 = F3-F4.

11 lentelė. Atsako dažnis ION-1 tyrimo metu

 

LDV/SOF

LDV/SOF

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

 

12 savaičių

12 savaičių

24 savaitės

24 savaitės

 

(n = 214)

(n = 217)

(n = 217)

(n = 217)

SVA

99 % (210 iš 213)

97 % (211 iš 217)

98 % (213 iš 217)

99 % (215 iš 217)

Pacientų, kuriems nepasireiškė SVA, rezultatai

 

 

 

Virusologinis

0 iš 213a

0 iš 217

< 1 % (1 iš 217)

0 iš 216

neveiksmingumas

 

 

 

 

gydymo metu

 

 

 

 

Atkrytisb

< 1 % (1 iš 212)

0 iš 217

< 1 % (1 iš 215)

0 iš 216

Kitic

< 1 % (2 iš 213)

3 % (6 iš 217)

< 1 % (2 iš 217)

< 1 % (2 iš 217)

SVA dažnis pasirinktuose pogrupiuose

 

 

 

Genotipas

 

 

 

 

1a genotipas

98 % (142 iš 145)

97 % (143 iš 148)

99 % (144 iš 146)

99 % (141 iš 143)

1b genotipas

100 % (67 iš 67)

99 % (67 iš 68)

97 % (67 iš 69)

100 % (72 iš 72)

Kepenų cirozėd

 

 

 

 

Ne

99 % (176 iš 177)

97 % (177 iš 183)

98 % (181 iš 184)

99 % (178 iš 180)

Taip

94 % (32 iš 34)

100 % (33 iš 33)

97 % (32 iš 33)

100 % (36 iš 36)

a. Vienas pacientas į 12 savaičių gydymo LDV/SOF grupę nebuvo įtrauktas ir vienas pacientas į 24 savaičių gydymo LDV/SOF+RBV grupę nebuvo įtrauktas, nes abu pacientai buvo infekuoti 4 genotipo LHC.

b. Atkryčio vardiklis yra skaičius tiriamųjų, kuriems gydymo eigoje paskutinio įvertinimo metu HCV RNR < LLOQ.

c.Kitiems priklauso pacientai, kurie nepasiekė SVA ir neatitiko virusologinio neveiksmingumo kriterijų (pvz., nebuvo toliau stebimi).

d.Pacientai, kurių kepenų cirozės būklė nėra žinoma, į šią pogrupių analizę įtraukti nebuvo.

Anksčiau gydyti suaugusieji, sergantys arba nesergantys kepenų ciroze – ION-2 (0109 tyrimas) –

1 genotipas

ION-2 buvo atsitiktinių imčių, atviras tyrimas, kurio metu buvo vertinamas 12 ir 24 savaičių trukmės gydymas ledipasviru/sofosbuviru kartu su ribavirinu arba be jo (atsitiktinai paskirstyti santykiu 1:1:1:1) kepenų ciroze sergantiems arba nesergantiems pacientams, infekuotiems 1 genotipo HCV, kuriems anksčiau taikytas gydymo režimas interferono pagrindu, įskaitant HCV proteazės inhibitorių, buvo neveiksmingas. Atsitiktinai buvo suskirstyta pagal kepenų cirozės buvimą ar nebuvimą,

HCV genotipą (1a plg. 1b) ir atsaką į ankstesnį HCV gydymą (atkrytis/protrūkis plg. atsako nebuvimas).

12 lentelė. Demografinės ir pradinės pacientų charakteristikos ION-2 tyrimo metu

Pacientų pasiskirstymas

LDV/SOF

LDV/SOF+

LDV/SOF

LDV/SOF+

IŠ VISO

 

12 savaičių

RBV

24 savaites

RBV

 

 

(n = 109)

12 savaičių

(n = 109)

24 savaites

(n = 440)

 

 

(n = 111)

 

(n = 111)

 

Amžius (metai): mediana

56 (24-67)

57 (27-75)

56 (25-68)

55 (28-70)

56 (24-75)

(ribos)

 

 

 

 

 

Vyr. giminė

68 % (74)

64 % (71)

68 % (74)

61 % (68)

65 % (287)

Rasė: juodaodžiai/

22 % (24)

14 % (16)

16 % (17)

18 % (20)

18 % (77)

afroamerikiečiai

 

 

 

 

 

baltaodžiai

77 % (84)

85 % (94)

83 % (91)

80 % (89)

81 % (358)

1a genotipas

79 % (86)

79 % (88)

78 % (85)

79 % (88)

79 % (347)

Ankstesnis HCV gydymas

 

 

 

 

 

PEG-IFN+RBV

39 % (43)

42 % (47)

53 % (58)

53 % (59)

47 % (207)a

HCV proteazės

61 % (66)

58 % (64)

46 % (50)

46 % (51)

53 % (231)a

inhibitorius +

 

 

 

 

 

PEG-IFN+RBV

 

 

 

 

 

IL28CC genotipas

9 % (10)

10 % (11)

14 % (16)

16 % (18)

13 % (55)

Tyrimu „FibroTest“ nustatytas balas pagal „Metavir“ klasifikacijąb

 

 

F0-F1

14 % (15)

10 % (11)

12 % (13)

16 % (18)

13 % (57)

F2

28 % (31)

26 % (29)

28 % (31)

30 % (33)

28 % (124)

F3-F4

58 % (63)

64 % (71)

58 % (63)

54 % (60)

58 % (257)

Įvertinti negalima

0 % (0)

0 % (0)

2 % (2)

0 % (0)

< 1 % (2)

a.Vienam 24 savaičių gydymo LDV/SOF grupės pacientui ir vienam 24 savaičių gydymo LDV/SOF+RBV grupės pacientui anksčiau taikytas gydymo režimas nepegilinto interferono pagrindu buvo neveiksmingas.

b.Netrūkstami „FibroTest“ rezultatai buvo paversti „Metavir“ balais pagal šiuos: 0-0,31 = F0-F1; 0,32-0,58 = F2;

0,59-1,00 = F3-F4.

13 lentelė. Atsako dažnis ION-2 tyrimo metu

 

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

 

12 savaičių

12 savaičių

24 savaitės

24 savaitės

 

(n = 109)

(n = 111)

(n = 109)

(n = 111)

SVA

94 % (102 iš 109)

96 % (107 iš 111)

99 % (108 iš 109)

99 % (110 iš 111)

Pacientų, kuriems nepasireiškė SVA, rezultatai

 

 

 

Virusologinis

0 iš 109

0 iš 111

0 iš 109

< 1 % (1 iš 111)

neveiksmingumas

 

 

 

 

gydymo metu

 

 

 

 

Atkrytisa

6 % (7 iš 108)

4 % (4 iš 111)

0 iš 109

0 iš 110

Kitib

0 iš 109

0 iš 111

< 1 % (1 iš 109)

0 iš 111

SVA dažnis pasirinktuose pogrupiuose

 

 

 

Genotipas

 

 

 

 

1a genotipas

95 % (82 iš 86)

95 % (84 iš 88)

99 % (84 iš 85)

99 % (87 iš 88)

1b genotipas

87 % (20 iš 23)

100 % (23 iš 23)

100 % (24 iš 24)

100 % (23 iš 23)

Kepenų cirozė

 

 

 

 

Ne

95 % (83 iš 87)

100 % (88 iš 88)c

99 % (85 iš 86)c

99 % (88 iš 89)

Taipd

86 % (19 iš 22)

82 % (18 iš 22)

100 % (22 iš 22)

100 % (22 iš 22)

Ankstesnis HCV gydymas

 

 

 

 

PEG-IFN+RBV

93 % (40 iš 43)

96 % (45 iš 47)

100 % (58 iš 58)

98 % (58 iš 59)

HCV proteazės

94 % (62 iš 66)

97 % (62 iš 64)

98 % (49 iš 50)

100 % (51 iš 51)

inhibitorius +

 

 

 

 

PEG-IFN+RBV

 

 

 

 

a.Atkryčio vardiklis yra skaičius pacientų, kuriems gydymo eigoje paskutinio įvertinimo metu HCV RNR < LLOQ.

b.Kitiems priklauso pacientai, kurie nepasiekė SVA ir neatitiko virusologinio neveiksmingumo kriterijų (pvz., nebuvo toliau stebimi).

c.Pacientai, kurių kepenų cirozės būklė nėra žinoma, į šią pogrupių analizę įtraukti nebuvo.

d.„Metavir“ balas = 4 arba „Ishak“ balas ≥ 5 pagal kepenų biopsiją arba „FibroTest“ balas > 0,75 ir (APRI) > 2.

14 lentelėje pateikiamas atkryčio dažnis taikant 12 savaičių gydymo režimus (su ritonaviru arba be jo) pasirinktuose pogrupiuose (taip pat žr. ankstesnį skyrių „Pradinių su atsparumu susijusių HCV variantų poveikis gydymo rezultatams“). Kepenų ciroze nesergantiems pacientams atkrytis pasireiškė tik esant pradiniams NS5A RAV ir gydymo ledipasviru/sofosbuviru be ribavirino metu. Kepenų ciroze

sergantiems pacientams atkrytis pasireiškė taikant abu gydymo režimus ir esant pradiniams NS5A RAV bei jiems nesant.

14 lentelė. Atkryčio dažnis pasirinktuose pogrupiuose ION-2 tyrimo metu

 

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

 

12 savaičių

12 savaičių

24 savaites

24 savaites

 

(n = 109)

(n = 111)

(n = 109)

(n = 111)

Pacientų, kuriems pasibaigus

gydymui atsakas buvo, skaičius

 

 

 

 

Kepenų cirozė

 

 

 

 

Ne

5 % (4 iš 86)a

0 % (0 iš 88)b

0 % (0 iš 86)b

0 % (0 iš 88)

Taip

14 % (3 iš 22)

18 % (4 iš 22)

0 % (0 iš 22)

0 % (0 iš 22)

Pradinių su atsparumu susijusių NS5A pakeitimų buvimas

c

 

 

Ne

3 % (3 iš 91)d

2 % (2 iš 94)

0 % (0 iš 96)

0 % (0 iš 95)f

Taip

24 % (4 iš 17)e

12 % (2 iš 17)

0 % (0 iš 13)

0 % (0 iš 14)

a.Visiems šiems 4 kepenų ciroze nesergantiems pacientams, kuriems buvo atkrytis, nustatytas pradinis su atsparumu susijęs NS5A polimorfizmas.

b.Pacientai, kurių kepenų cirozės būklė nėra žinoma, į pogrupių analizę įtraukti nebuvo.

c.Į analizę (giliosios sekoskaitos metodu) buvo įtrauktas su atsparumu susijęs NS5A polimorfizmas, kuris sąlygojo

>2,5 karto EC50 pokytį (K24G/N/R, M28A/G/T, Q30E/G/H/L/K/R/T, L31I/F/M/V, P32L, S38F, H58D, A92K/T ir Y93C/F/H/N/S esant 1a genotipo HCV infekcijai ir L31I/F/M/V, P32L, P58D, A92K bei Y93C/H/N/S esant 1b genotipo HCV infekcijai).

d.3 iš 3 šių pacientų sirgo kepenų ciroze.

e.0 iš 4 šių pacientų sirgo kepenų ciroze.

f.Vieno paciento, kuriam pasibaigus gydymui pasiektas < LLOQ viruso kiekis, pradinių NS5A duomenų nebuvo, ir pacientas į analizę įtrauktas nebuvo.

Anksčiau gydyti kepenų ciroze sergantys suaugusieji – SIRIUS – 1 genotipas

Tyrime SIRIUS dalyvavo pacientai, sergantys kompensuota kepenų ciroze, kuriems iš pradžių buvo neveiksmingas gydymas pegiliuoto interferono (PEG-IFN) ir ribavirino deriniu, o vėliau – neveiksmingas gydymo režimas, kurį sudarė pegiliuotas interferonas, ribavirinas ir NS3/4A proteazės inhibitorius. Cirozė buvo apibrėžiama pagal biopsiją, tyrimo „Fibroscan“ balą (> 12,5 kPa) arba „FibroTest“ balą > 0,75 bei AST ir trombocitų santykio indeksą (angl. AST:platelet ratio index, APRI) > 2.

Tyrimo (dvigubai koduoto ir kontroliuojamo placebu) metu buvo vertinamas 24 savaičių trukmės gydymas ledipasviru/sofosbuviru (su ribaviriną atitinkančiu placebu) plg. su 12 savaičių trukmės gydymu ledipasviru/sofosbuviru su ribavirinu. Pastarosios gydymo grupės pacientai pirmąsias

12 savaičių gavo placebą (kaip ledipasvirą/sofosbuvirą ir ribaviriną), o kitas 12 savaičių jiems buvo taikytas aktyvus koduotas gydymas. Pacientai buvo suskirstyti pagal HCV genotipą (1a plg. 1b) ir ankstesnį atsaką į gydymą (pagal tai, ar buvo pasiektas HCV RNR < LLOQ).

Dviejų gydymo grupių demografinės ir pradinės pacientų charakteristikos buvo panašios. Amžiaus mediana buvo 56 metai (ribos: nuo 23 iki 77); 74 % pacientų buvo vyrai; 97 % buvo baltaodžiai; 63 % buvo infekuoti 1a genotipo HCV infekcija; 94 % turėjo ne-CC IL28B aleles (CT arba TT).

1 iš 155 į tyrimą įtrauktų pacientų nutraukė gydymą dar vartodamas placebą. Iš viso 149 iš likusių 154 pacientų abiejose gydymo grupėse buvo pasiektas SVA12: 96 % (74 iš 77) pacientų 12 savaičių gydymo ledipasviru/sofosbuviru su ribavirinu grupėje ir 97% (75 iš 77) 24 savaičių gydymo ledipasviru/sofosbuviru grupėje. Visiems 5 pacientams, kuriems nebuvo pasiektas SVA12, pasibaigus atsakui į gydymą, pasireiškė atkrytis (žr. skyrius „Atsparumas“ ir „Klinikiniuose tyrimuose“ pirmiau).

Anksčiau gydyti suaugusieji, kuriems gydymas sofosbuviro ir ribavirino deriniu arba sofosbuviro, ribavirino ir PEG-IFN deriniu buvo neveiksmingas

Ledipasviro/sofosbuviro veiksmingumas pacientams, kuriems ankstesnis gydymas sofosbuviro ir ribavirino deriniu arba sofosbuviro, ribavirino ir PEG-IFN deriniu buvo neveiksmingas, yra patvirtintas dviem klinikiniais tyrimais. 1118 tyrimo metu 44 pacientai, kurie buvo infekuoti

1 genotipo infekcija, įskaitant 12 kepenų ciroze sergančių pacientų, ir kuriems ankstesnis gydymas sofosbuviro, ribavirino ir PEG-IFN deriniu arba sofosbuviro ir ribavirino deriniu buvo neveiksmingas, dabar buvo 12 savaičių gydomi ledipasviro/sofosbuviro ir ribavirino deriniu; SVA buvo 100 % (44 iš

44). Į tyrimą ION-4 buvo įtraukta 13 HCV/ŽIV-1 koinfekuotų pacientų, kuriems nustatytas

1 genotipas, įskaitant 1 kepenų ciroze sergantį pacientą, ir kuriems gydymas sofosbuviro ir ribavirino deriniu buvo neveiksmingas; po 12 savaičių trukmės gydymo ledipasviru/sofosbuviru SVA buvo 100 % (13 iš 13).

HCV/ŽIV koinfekuoti suaugusieji – ION-4

ION-4 buvo atviras klinikinis tyrimas, kurio metu buvo vertinamas 12 savaičių trukmės gydymo ledipasviru/sofosbuviru be ribavirino veiksmingumas ir saugumas anksčiau negydytiems HCV sergantiems pacientams ir anksčiau gydytiems 1 arba 4 genotipo LHC sergantiems pacientams, kurie buvo koinfekuoti ŽIV-1. Anksčiau gydytų pacientų grupėje ankstesnis gydymas PEG-IFN ir ribavirino deriniu arba PEG-IFN, ribavirino ir HCV proteazės inhibitoriaus deriniu, sofosbuviro ir ribavirino deriniu arba sofosbuviro, ribavirino ir PEG-IFN deriniu buvo neveiksmingas. Pacientams buvo taikoma nuolatinė ŽIV-1 antiretrovirusinė terapija, kurią sudarė emtricitabinas/tenofoviro dizoproksilio fumaratas, skiriamas kartu su efavirenzu, rilpivirinu arba raltegraviru.

Amžiaus mediana buvo 52 metai (ribos: nuo 26 iki 72); 82 % pacientų buvo vyrai; 61 % buvo baltaodžiai; 34 % buvo juodaodžiai; 75 % buvo infekuoti 1a genotipo HCV; 2 % buvo infekuoti

4 genotipo infekcija; 76 % turėjo ne CC IL28B aleles (CT arba TT); 20 % sirgo kompensuota kepenų ciroze. Penkiasdešimt penki procentai (55 %) pacientų anksčiau buvo gydyti.

15 lentelė. Atsako dažnis ION-4 tyrimo metu.

 

LDV/SOF

 

12 savaičių

 

(n = 335)

SVA

96 % (321 iš 335)a

Pacientų, kuriems nepasireiškė SVA, rezultatai

 

Virusologinis neveiksmingumas gydymo metu

< 1 % (2 iš 335)

Atkrytisb

3 % (10 iš 333)

Kitac

< 1 % (2 iš 335)

SVA dažnis pasirinktuose pogrupiuose

 

Kepenų ciroze sergantys pacientai

94 % (63 iš 67)

Anksčiau gydyti pacientai, sergantys kepenų

98 % (46 iš 47)

ciroze

 

a.Į tyrimą buvo įtraukti 8 pacientai, infekuoti 4 genotipo HCV infekcija; 8 iš 8 pasiektas SVA12.

b.Atkryčio vardiklis yra skaičius pacientų, kuriems gydymo eigoje paskutinio įvertinimo metu HCV RNR < LLOQ.

c.Kitiems priklauso pacientai, kurie nepasiekė SVA ir neatitiko virusologinio neveiksmingumo kriterijų (pvz., nebuvo toliau stebimi).

HCV/ŽIV koinfekuoti suaugusieji – ERADICATE

ERADICATE buvo atviras tyrimas, kurio metu buvo vertinamas 12 savaičių gydymas ledipasviru/sofosbuviru, taikomas 50 pacientų, kuriems nustatytas 1 genotipo LHC, koinfekuotiems ŽIV. Nė vienam pacientui anksčiau nebuvo taikomas HCV gydymas ir nė vienas nesirgo kepenų ciroze, 26 % (13 iš 50) pacientų nebuvo taikomas antiretrovirusinis ŽIV gydymas ir 74 % (37 iš 50) pacientų tuo pat metu buvo taikomas antiretrovirusinis ŽIV gydymas. Tarpinės analizės metu

40 pacientų pasiekė 12 savaičių po gydymo ir SVA12 buvo 98 % (39 iš 40).

Pacientai, laukiantys kepenų transplantacijos ir po jos – SOLAR-1 ir SOLAR-2

SOLAR-1 ir SOLAR-2 buvo du atviri klinikiniai tyrimai, kuriais buvo vertinamas 1 ir 4 genotipų HCV infekuotų pacientų, patyrusių kepenų transplantaciją ir (arba) sergančių dekompensuota kepenų liga, 12 arba 24 savaites trukęs gydymas ledipasviru / sofosbuviru, derinant juos su ribavirinu. Abu tyrimai buvo identiško modelio. Pagal kepenų transplantacijos būklę ir kepenų funkcijos sutrikimo sunkumą pacientai buvo priskirti vienai iš septynių grupių (žr. 16 lentelę). Pacientai, kurių CPT balas buvo >12, į tyrimą įtraukti nebuvo. Kiekvienoje grupėje pacientai atsitiktinių imčių būdu buvo suskirstyti santykiu 1:1, kad 12 arba 24 savaites būtų gydomi ledipasviru / sofosbuviru ir ribavirinu.

Demografinės ir pradinės tiriamųjų charakteristikos skirtingose gydymo grupėse buvo subalansuotos. 670 gydytų tiriamųjų amžiaus mediana buvo 59 metai (ribos: nuo 21 iki 81 metų); 77 % tiriamųjų buvo vyrai; 91 % buvo baltaodžiai; vidutinis kūno masės indeksas buvo 28 kg/m2 (ribos: nuo 18 iki 49 kg/m2); 94 % ir 6 % tiramųjų atitinkamai sirgo 1 ir 4 genotipų HCV infekcija; 78 % tiriamųjų

ankstesnis HCV gydymas buvo neveiksmingas. Atrankos metu 64 % ir 36 % tiriamųjų, sirgusių dekompensuota ciroze (laukiančių transplantacijos arba ją patyrusių), atitinkamai nustatytos CPT B ir C klasės, 24 % tiriamųjų pradinis kepenų ligos galutinės stadijos įvertinimo modelio (angl. Model for

End Stage Liver Disease, MELD) balas buvo didesnis negu 15.

16 lentelė. Bendras atsako dažnis (SVA12) SOLAR-1 ir SOLAR-2 tyrimų metu

 

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF+RBV

 

12 savaičių

24 savaitės

 

(n = 307)a,b

(n = 307)a,b

 

SVA

SVA

Iki transplantacijos

 

 

CPT B

87 % (45 iš 52)

92 % (46 iš 50)

CPT C

88 % (35 iš 40)

83 % (38 iš 46)

Po transplantacijos

 

 

Metaviro balas

95 % (94 iš 99)

99 % (99 iš 100)

F0-F3

 

 

CPT Aс

98 % (55 iš 56)

96 % (51 iš 53)

CPT Bс

89 % (41 iš 46)

96 % (43 iš 45)

CPT Cc

57 % (4 iš 7)

78 % (7 iš 9)

FCH

100 % (7 iš 7)

100 % (4 iš 4)

a.Dvylika pacientų, kurie patyrė transplantaciją prieš arba po 12 savaičių gydymo ir kuriems per paskutinį tyrimą prieš atliekant transplantaciją nustatytas HCV RNR < LLOQ, nebuvo įtraukti į tyrimą.

b.Du pacientai, kurie nesirgo dekompensuota ciroze ir kuriems nebuvo atlikta kepenų transplantacija, nebuvo įtraukti į tyrimą, nes neatitiko įtraukimo į bet kurią grupę reikalavimų.

c.CPT = Child-Pugh-Turcotte. FCH = fibrozinis cholestazinis hepatitas. CPT A = CPT 5-6 balai (kompensuota),

CPT B = CPT 7-9 balai (dekompensuota), CPT C = CPT 10-12 balai (dekompensuota).

Keturiasdešimt tiriamųjų, kuriems nustatytas 4 genotipo LHC, buvo įtraukti į SOLAR-1 ir SOLAR-2 tyrimus; tiriamiesiems po transplantacijos, nesirgusiems dekompensuota kepenų ciroze, gydytiems 12 arba 24 savaites, SVA12 atitinkamai buvo 92 % (11 iš 12) arba 100 % (10 iš 10), o tiriamiesiems, sirgusiems dekompensuota kepenų ciroze (prieš kepenų transplantaciją ir po jos), – atitinkamai 60 % (6 iš 10) ir 75 % (6 iš 8). Iš 7 tiriamųjų, kuriems nepavyko pasiekti SVA12, 3 atkrito, visi sirgo dekompensuota kepenų ciroze ir buvo 12 savaičių gydyti ledipasviru / sofosbuviru + ribavirinu.

MELD ir CPT balų pasikeitimai nuo pradinio lygio iki 12 savaitės po gydymo buvo analizuojami visiems pacientams, sirgusiems dekompensuota kepenų ciroze (prieš transplantaciją ir po jos), kuriems buvo pasiektas SVA12 ir pagal kurių duomenis (n = 123) galima įvertinti SVA12 poveikį kepenų funkcijai.

MELD balų pokytis: tiriamiesiems, kuriems pasiektas SVA12 po 12 savaičių gydymo ledipasviru / sofosbuviru + ribavirinu, 57 % (70 iš 123) būklė pagerėjo, o 19 % (23 iš 123) MELD balas nepasikeitė nuo gydymo pradžios iki 12 savaičių po gydymo; iš 32 tiriamųjų, kurių MELD balas buvo ≥ 15 gydymo pradžioje, 59 % (19 iš 32) MELD balas tapo < 15 praėjus 12 gydymo savaičių. Nustatytų MELD balų pagerėjimą daugiausiai sąlygojo bendro bilirubino kiekio pagerėjimas.

CPT balų ir klasės pokytis: tiriamiesiems, kuriems pasiektas SVA12 po 12 savaičių gydymo ledipasviru / sofosbuviru su ribavirinu, 60 % (74 iš 123) būklė pagerėjo, o 34 % (42 iš 123) CPT balai nepasikeitė nuo gydymo pradžios iki praėjus 12 gydymo savaičių; iš 32 tiriamųjų, kuriems gydymo pradžioje buvo CPT C cirozė, 53 % (17 iš 32) buvo nustatyta CPT B cirozė praėjus 12 gydymo savaičių; iš 88 tiriamųjų, kuriems gydymo pradžioje buvo CPT B cirozė, 25 % (22 iš 88) buvo nustatyta CPT A cirozė praėjus 12 gydymo savaičių. CPT balų pagerėjimą daugiausiai sąlygojo bendro bilirubino ir albumino kiekio pagerėjimas.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas esant 2, 3, 4, 5 ir 6 genotipui (taip pat žr. 4.4 skyrių)

Ledipasviras/sofosbuviras gydant ne 1 genotipo infekciją buvo vertinamas atliekant mažus 2 fazės tyrimus, kaip apibendrinta toliau.

Į klinikinius tyrimus buvo įtraukti pacientai, sergantys ar nesergantys kepenų ciroze, kurie anksčiau nebuvo gydyti arba kuriems ankstesnis gydymas PEG-IFN + ribavirinu +/- HCV proteazės inhibitoriumi buvo neveiksmingas.

2, 4, 5 ir 6 genotipo infekcija sergančių pacientų gydymą sudarė ledipasviras ir (arba) sofosbuviras be ribavirino, taikomas 12 savaičių (17 lentelė). 3 genotipo infekcija sergantiems pacientams ledipasviras ir (arba) sofosbuviras buvo skiriamas su ribavirinu arba be jo taip pat 12 savaičių (18 lentelė).

17 lentelė. Atsako dažnis (SVA12) pacientams, infekuotiems 2, 4, 5 ir 6 genotipo HCV infekcija, vartojant ledipasvirą ir (arba) sofosbuvirą 12 savaičių

Tyrimas

GT

n

AGa

 

SVA12

Atkrytisb

 

 

 

 

Bendras

Kepenų

 

 

 

 

 

 

cirozė

 

1468 tyrimas (LEPTON)

19 % (5 iš

96 % (25 iš

100 % (2 iš 2)

0 % (0 iš 25)

 

 

 

26)

26)

 

 

1119 tyrimas

50 % (22 iš

93 % (41 iš

100 % (10 iš

7 % (3 iš 44)

 

 

 

44)

44)

10)

 

1119 tyrimas

49 % (20 iš

93 % (38 iš

89 % (8 iš 9)

5 % (2 iš 40)

 

 

 

41)

41)

 

 

0122 tyrimas

0 % (0 iš 25)

96 % (24 iš

100 % (2 iš 2)

4 % (1 iš 25)

(ELECTRON-2)

 

 

 

25)

 

 

a.AG: anksčiau gydytų pacientų skaičius.

b.Atkryčio vardiklis yra skaičius pacientų, kuriems gydymo eigoje paskutinio įvertinimo metu HCV RNR < LLOQ.

18 lentelė. Atsako dažnis (SVA12) pacientams, infekuotiems 3 genotipo infekcija (ELECTRON-2)

 

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF

 

12 savaičių

12 savaičių

 

 

 

 

 

 

SVA

Atkrytisa

SVA

Atkrytisa

Anksčiau negydyti

100 % (26 iš 26)

0 % (0 iš 26)

64 % (16 iš 25)

33 % (8 iš 24)

Pacientai, nesergantys

100 % (20 iš

0 % (0 iš 21)

71 % (15 iš

25 % (5 iš 20)

kepenų ciroze

20)

 

21)

 

Pacientai, sergantys

100 % (6 iš 6)

0 % (0 iš 5)

25 % (1 iš 4)

75 % (3 iš 4)

kepenų ciroze

 

 

 

 

Anksčiau gydyti

82 % (41 iš 50)

16 % (8 iš 49)

NT

NT

Pacientai, nesergantys

89 % (25 iš

7 % (2 iš 27)

NT

NT

kepenų ciroze

28)

 

 

 

Pacientai, sergantys

73 % (16 iš

27 % (6 iš 22)

NT

NT

kepenų ciroze

22)

 

 

 

NT: netirta.

a. Atkryčio vardiklis yra skaičius pacientų, kuriems gydymo eigoje paskutinio įvertinimo metu HCV RNR < LLOQ.

Vaikų populiacija

Europos vaistų agentūra atidėjo įpareigojimą pateikti ledipasviro/sofosbuviro tyrimų su vienu ar daugiau vaikų populiacijos pogrupių duomenis lėtiniam hepatitui C gydyti (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

5.2Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

HCV infekuotiems pacientams išgėrus ledipasviro/sofosbuviro, ledipasviro didžiausia vidutinė koncentracija plazmoje buvo stebima praėjus 4 valandoms po vartojimo. Sofosbuviras buvo greitai absorbuojamas ir jo didžiausia vidutinė koncentracija plazmoje buvo stebima praėjus ~ 1 valandai po vartojimo. Didžiausia vidutinė GS-331007 koncentracija plazmoje buvo pastebėta praėjus

4 valandoms po dozės vartojimo.

Remiantis populiacijos farmakokinetikos analize, HCV infekuotiems pacientams ledipasviro

(n = 2,113), sofosbuviro (n = 1,542) ir GS-331007 (n = 2,113) geometrinis vidurkis AUC0-24 esant

pusiausvyrinei koncentracijai buvo atitinkamai 7 290, 1 320 ir 12 000 ng•h/ml. Ledipasviro, sofosbuviro ir GS-331007 Cmax esant pusiausvyrinei koncentracijai buvo atitinkamai 323, 618 ir 707 ng/ml. Sveikų suaugusių tiriamųjų ir pacientams, infekuotų HCV infekcija, sofosbuviro ir

GS-331007 AUC0-24 bei Cmax buvo panašios. Ledipasviro AUC0-24 ir Cmax buvo atitinkamai 24 % mažesnė ir 32 % mažesnė HCV infekuotiems pacientams, palyginti su sveikais tiriamaisiais (n = 191).

Vartojant 3-100 mg dozes, ledipasviro AUC priklauso nuo dozės. Sofosbuviro ir GS-331007 AUC yra beveik proporcingos dozei, vartojant nuo 200 mg iki 400 mg dozes.

Maisto poveikis

Vienkartinės ledipasviro/sofosbuviro dozės vartojimas su vidutiniškai riebiu arba riebiu maistu padidino sofosbuviro AUC0-inf maždaug 2 kartus, tačiau reikšmingos įtakos sofosbuviro Cmax neturėjo. GS-331007 ir ledipasviro ekspozicijai jokio tipo maistas neturėjo įtakos. Harvoni galima vartoti su maistu arba be jo.

Pasiskirstymas

> 99,8 % ledipasviro jungiasi su žmogaus plazmos baltymais. Sveikiems tiriamiesiems pavartojus vienkartinę 90 mg ledipasviro [14C] dozę, [14C] radioaktyvumo santykis kraujyje ir plazmoje buvo nuo 0,51 iki 0,66.

Maždaug 61-65 % sofosbuviro jungiasi su žmogaus kraujo plazmos baltymais, šis jungimasis nepriklauso nuo vaisto koncentracijos, vartojant nuo 1 μg/ml iki 20 μg/ml dozes. GS-331007 prisijungimas prie žmogaus plazmos baltymų buvo labai nedidelis. Sveikiems tiriamiesiems pavartojus vienkartinę 400 mg sofosbuviro [14C] dozę, [14C] radioaktyvumo santykis kraujyje ir plazmoje buvo maždaug 0,7.

Biotransformacija

In vitro aptinkamo ledipasviro metabolizmo, sąlygojamo žmogaus CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ir CYP3A4, nenustatyta. Nustatyti lėto oksidacinio metabolizmo, kurio mechanizmas nežinomas, požymiai. Pavartojus vienkartinę 90 mg ledipasviro [14C] dozę, sisteminę ekspoziciją beveik išskirtinai sąlygojo pirminis vaistas (> 98 %). Išmatose taip pat daugiausiai aptinkamas nepakitęs ledipasviras.

Sofosbuviras intensyviai metabolizuojamas kepenyse į farmakologiškai aktyvų nukleozidų analogą trifosfatą GS-461203. Aktyvaus metabolito nenustatyta. Metabolinės aktyvacijos kelias apima paeiliui vykstančią karboksilo esterio hidrolizę, dalinai veikiant žmogaus katepsinui A arba karboksilesterazei 1, ir fosforamidato skilimą, dalyvaujant histidino triados nukleotidus jungiančiam baltymui 1, po kurio vyksta fosforilinimas pirimidino nukleotidų biosintezės grandinėje. Defosforilinimo metu susidaro nukleozidų metabolitas GS-331007, kuris negali būti vėl efektyviai fosforilinamas ir nepasižymi aktyvumu prieš HCV in vitro. Ledipasviro/sofosbuviro sudėtyje esantis GS-331007 sudaro maždaug 85 % visos sisteminės ekspozicijos.

Eliminacija

Išgėrus vienkartinę 90 mg [14C] ledipasviro dozę, su šlapimu ir išmatomis buvo pašalinta 87 % [14C] radioaktyvumo, didžioji dalis radioaktyvios dozės buvo pašalinta su išmatomis (86 %). Su išmatomis pašalintas nepakitęs ledipasviras sudarė vidutiniškai 70 % vartotos dozės, oksidacinis metabolitas M19 sudarė 2,2 % dozės. Šie duomenys rodo, kad pagrindinis eliminacijos kelias yra nepakitusio ledipasviro išsiskyrimas su tulžimi, o šalinimo per inkstus kelias yra nežymus (maždaug 1 %). Pavartojus ledipasviro/sofosbuviro nevalgius, ledipasviro vidutinis pusinės eliminacijos laikas sveikiems savanoriams buvo 47 valandos.

Išgėrus vienkartinę 400 mg [14C] sofosbuviro dozę, buvo pašalinta vidutiniškai daugiau nei 92 % visos dozės, iš šio kiekio maždaug 80 %, 14 % ir 2,5 % pasišalino atitinkamai su šlapimu, išmatomis ir iškvepiamu oru. Sofosbuviro dozės didžiąją dalį, kuri pasišalino su šlapimu, sudarė GS-331007

(78 %), tuo tarpu 3,5 % dozės pasišalino sofosbuviro pavidalu. Šie duomenys rodo, kad GS-331007 šalinimas per inkstus yra pagrindinis jo eliminacijos būdas, didžioji jo dalis aktyviai išsiskyrė. Pavartojus ledipasviro/sofosbuviro, sofosbuviro ir GS-331007 vidutinis pusinės eliminacijos laikas atitinkamai buvo 0,5 ir 27 valandos.

Nei ledipasviras, nei sofosbuviras nėra absorbcijos kepenyse transporterių, organinių katijonų transporterio (OCT) 1, organinius anijonus transportuojančio polipeptido (OATP) 1B1 ar OATP1B3 substratai. GS-331007 nėra inkstų transporterių, įskaitant organinių anijonų transporterį (OAT) 1, OAT3 ar OCT2, substratas.

Galimas ledipasviro/sofosbuviro poveikis in vitro kitiems vaistiniams preparatams

Vartojant klinikinėje fazėje pasiektomis koncentracijomis, ledipasviras nėra kepenų transporterių, įskaitant OATP 1B1 ar 1B3, BSEP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, dauginio vaistinių ir toksiškų medžiagų išnešimo (angl. multidrug and toxic compound extrusion, MATE) 1 transporterio, su dauginiu atsparumu vaistams susijusio baltymo (angl. multidrug resistance protein, MRP) 2 arba MRP4 inhibitorius. Sofosbuviras ir GS-331007 nėra vaistų transporterių P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 inhibitoriai, GS-331007 nėra OAT1, OCT2 ir MATE1 inhibitorius.

Sofosbuviras ir GS-331007 nėra CYP arba uridino difosfato gliukuronosiltransferazės (UGT) 1A1 fermentų inhibitoriai ar induktoriai.

Farmakokinetika specialiose populiacijose

Rasė ir lytis

Ledipasviro, sofosbuviro ar GS-331007 kliniškai svarbių farmakokinetikos skirtumų, susijusių su rase, nebuvo nustatyta. Kliniškai reikšmingų sofosbuviro ar GS-331007 farmakokinetikos skirtumų dėl lyties nenustatyta. Ledipasviro AUC ir Cmax buvo atitinkamai 77 % ir 58 % didesnė moterims nei vyrams, tačiau ryšio tarp lyties ir ledipasviro ekspozicijos negalima laikyti kliniškai reikšmingu.

Senyvi žmonės

Populiacijos farmakokinetikos HCV infekuotiems pacientams analizė parodė, kad tirtame amžiaus intervale (nuo 18 iki 80 metų) amžius kliniškai svarbaus poveikio ledipasviro, sofosbuviro ar GS-331007 ekspozicijai neturi. Į ledipasviro/sofosbuviro klinikinius tyrimus buvo įtraukti

235 pacientai (8,6 % bendro pacientų skaičiaus), kurie buvo 65 metų amžiaus ir vyresni.

Inkstų veiklos sutrikimas

Išgėrus vienkartinę 90 mg ledipasviro dozę, ledipasviro farmakokinetika buvo tiriama

HCV neigiamiems pacientams, kuriems nustatytas sunkus (aGFG < 30 ml/min. pagal Cockcroft-Gault, mediana [ribos] CrCl 22 [17-29] ml/min.) inkstų veiklos sutrikimas. Kliniškai reikšmingų ledipasviro farmakokinetikos skirtumų tarp sveikų tiriamųjų ir pacientų, sergančių sunkiu inkstų veiklos sutrikimu, nenustatyta.

Išgėrus vienkartinę 400 mg sofosbuviro dozę, sofosbuviro farmakokinetika buvo tiriama

HCV neigiamiems pacientams, kuriems nustatytas lengvas (aGFG ≥ 50 ir < 80 ml/min/1,73m2), vidutinio sunkumo (aGFG ≥ 30 ir < 50 ml/min/1,73m2) ar sunkus (aGFG < 30 ml/min/1,73m2) inkstų veiklos sutrikimas, ir pacientams, sergantiems PSIL, kuriems reikalinga hemodializė. Sofosbuviro AUC0-inf buvo 61 %, 107 % ir 171 % didesnės sergantiesiems lengvu, vidutinio sunkumo ir sunkiu inkstų funkcijos sutrikimu, o GS-331007 AUC0-inf atitinkamai buvo 55 %, 88 % ir 451 % didesnės, palyginti su pacientais, kurių inkstų funkcija yra normali (aGFG > 80 ml/min/1,73m2). PSIL sergantiems pacientams, palyginti su pacientais, kurių inkstų funkcija yra normali, sofosbuviro AUC0- inf buvo 28 % didesnės, kai sofosbuviras buvo vartojamas likus 1 valandai iki hemodializės, palyginti su 60 % didesnėmis AUC0-inf, kai sofosbuviras buvo vartojamas praėjus 1 valandai po hemodializės. Pacientų, sergančių PSIL, kuriems sofosbuviras buvo skiriamas atitinkamai likus 1 valandai iki hemodializės arba po jos praėjus 1 valandai, GS-331007 AUC0-inf buvo atitinkamai mažiausiai 10 kartų ir 20 kartų didesnė. Hemodializės būdu veiksmingai pašalinamas GS-331007, kraujo išvalymo koeficientas yra maždaug 53 %. Išgėrus vienkartinę 400 mg sofosbuviro dozę, 4 valandų hemodializės seanso metu buvo pašalinta 18 % pavartotos sofosbuviro dozės. Sofosbuviro saugumas ir veiksmingumas pacientams, kuriems nustatytas sunkus inkstų veiklos sutrikimas arba PSIL, neištirti.

Kepenų veiklos sutrikimas

Išgėrus vienkartinę 90 mg ledipasviro dozę, ledipasviro farmakokinetika buvo tiriama

HCV neigiamiems pacientams, kuriems nustatytas sunkus (C klasė pagal CPT skalę) kepenų veiklos

sutrikimas. Ledipasviro ekspozicija plazmoje (AUCinf) pacientams, kurių kepenų funkcija yra normali, ir kontroliniams pacientams, kuriems nustatytas sunkus kepenų veiklos sutrikimas, buvo panaši. Populiacijos farmakokinetikos analizė HCV infekuotiems pacientams parodė, kad kepenų cirozė (įskaitant dekompensuotą cirozę) kliniškai svarbaus poveikio ledipasviro ekspozicijai neturi.

Sofosbuviro farmakokinetika buvo tiriama 7 dienas vartojus 400 mg sofosbuviro HCV infekuotiems pacientams, kurių kepenų veiklos sutrikimas buvo vidutinio sunkumo ir sunkus (B ir C klasė pagal CPT skalę). Sofosbuviro AUC0-24 buvo 126 % ir 143 % didesnės sergantiesiems vidutinio sunkumo ir sunkiu kepenų veiklos sutrikimu, o GS-331007 AUC0-24 atitinkamai buvo 18 % ir 9 % didesnės, palyginti su pacientais, kurių kepenų funkcija yra normali. Populiacijos farmakokinetikos analizė HCV infekuotiems pacientams parodė, kad kepenų cirozė (įskaitant dekompensuotą cirozę) kliniškai svarbaus poveikio sofosbuviro ir GS-331007 ekspozicijai neturi.

Kūno svoris

Kūno svoris reikšmingo poveikio sofosbuviro ekspozicijai pagal populiacijos farmakokinetikos analizę neturėjo. Ledipasviro ekspozicija mažėja didėjant kūno svoriui, bet šis poveikis nėra laikomas kliniškai reikšmingu.

Vaikų populiacija

Ledipasviro, sofosbuviro ir GS-331007 farmakokinetika pacientams vaikams neištirta (žr. 4.2 skyrių).

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Ledipasviras

Žiurkių ir šunų tyrimų metu, ledipasviro AUC ekspozicijai maždaug 7 kartus viršijant ekspoziciją žmogui, nustatytą skiriant rekomenduojamą klinikinę dozę, toksinio poveikio organams nenustatyta.

Ledipasviras nebuvo genotoksiškas in vitro ar in vivo atliktų tyrimų metu, įskaitant bakterijų mutageniškumo, chromosomų aberacijų tyrimus, naudojant žmogaus periferinio kraujo limfocitus, ir in vivo mikrobranduolio tyrimus su žiurkėmis.

6 mėnesių trukmės tyrimo su rasH2 transgenininėmis pelėmis metu, ekspozicijai iki 26 kartų viršijant ekspoziciją žmogui, ledipasviras nebuvo karcerogeniškas. Kancerogeniškumo tyrimas su žiurkėmis dar vykdomas.

Ledipasviras nepageidaujamo poveikio poravimuisi ir vaisingumui neturėjo. Žiurkių patelėms, ekspozicijai 6 kartus viršijant ekspoziciją žmogui, nustatytą skiriant rekomenduojamą klinikinę dozę, nustatytas šiek tiek sumažėjęs geltonkūnių ir implantacijos vietų kiekis. Duodant pastebimo poveikio nesukeliančią dozę, ledipasviro AUC ekspozicija patinams ir patelėms atitinkamai maždaug 7 ir

3 kartus viršijo ekspoziciją žmogui, nustatytą skiriant rekomenduojamą klinikinę dozę.

Toksinio poveikio žiurkių ir triušių vystymuisi tyrimai ledipasviro teratogeninio poveikio neparodė.

Prenatalinio ir postnatalinio tyrimo metu duodant patelei toksišką dozę, besivystantiems žiurkių jaunikliams nustatytas vidutinis kūno svorio ir kūno svorio prieaugio sumažėjimas esant ekspozicijai in utero (duodant vaikingai patelei) ir laktacijos metu (per patelės pieną), kai ekspozicija vaikingoms patelėms 4 kartus viršijo ekspoziciją žmogui, nustatytą skiriant rekomenduojamą klinikinę dozę. Poveikio jauniklių išgyvenamumui, fiziniam ir elgesio vystymuisi bei reprodukcijai, ekspozicijai vaikingoms patelėms esant panašiai į ekspoziciją žmogui, nustatytą skiriant rekomenduojamą klinikinę dozę, nenustatyta.

Skiriant žiurkėms laktacijos metu, dėl ledipasviro išsiskyrimo į pieną ledipasviro buvo aptikta žiurkių žinduklių plazmoje.

Sofosbuviras

Kartotinių dozių toksiškumo tyrimų metu žiurkėms ir šunims duodamos didelės diastereomerinio mišinio (santykiu 1:1) dozės sukėlė nepageidaujamą poveikį kepenims (šunims) ir širdžiai (žiurkėms)

bei skrandžio ir žarnyno reakcijas (šunims). Graužikų tyrimų metu sofosbuviro ekspozicijos nenustatyta, tikriausiai dėl didelio esterazės aktyvumo. Tačiau pagrindinio metabolito GS-331007 ekspozicija duodant dozes, kurios sukelia nepageidaujamą poveikį, 16 kartų (žiurkėms) ir 71 kartą (šunims) viršijo klinikinę ekspoziciją duodant 400 mg sofosbuviro. Lėtinio toksiškumo tyrimų metu, ekspozicijai 5 kartus (žiurkėms) ir 16 kartų (šunims) viršijant klinikinę ekspoziciją, poveikio kepenims ar širdžiai nenustatyta. 2 metų trukmės kancerogeniškumo tyrimų metu, ekspozicijai 17 kartų (pelėms) ir 9 kartus (žiurkėms) viršijant klinikinę ekspoziciją, poveikio kepenims ar širdžiai nenustatyta.

Sofosbuviras nebuvo genotoksiškas in vitro ar in vivo atliktų tyrimų metu, įskaitant bakterijų mutageniškumo, chromosomų aberacijų tyrimus, naudojant žmogaus periferinio kraujo limfocitus, ir in vivo mikrobranduolio tyrimus su pelėmis.

Su pelėmis ir žiurkėmis atlikti kancerogeniškumo tyrimai, duodant iki 600 mg/kg per parą sofosbuviro dozes pelėms ir 750 mg/kg per parą žiurkėms, galimo kancerogeniškumo nerodo. Šių tyrimų metu GS-331007 ekspozicija iki 17 kartų (pelėms) ir 9 kartų (žiurkėms) viršijo klinikinę ekspoziciją duodant 400 mg sofosbuviro.

Sofosbuviras nesukėlė jokio poveikio žiurkių embriono-vaisiaus gyvybingumui arba vaisingumui ir poveikio vystymuisi tyrimų su žiurkėmis ir triušiais metu teratogeninio poveikio nepastebėta. Sofosbuviro nepageidaujamo poveikio žiurkių elgsenai, reprodukcijai ar palikuonių vystymuisi nenustatyta. Tyrimų su triušiais metu sofosbuviro ekspozicija 6 kartus viršijo numatomą klinikinę ekspoziciją. Tyrimų su žiurkėmis metu sofosbuviro ekspozicijos nustatyti nepavyko, bet ekspozicijos ribos remiantis pagrindiniu žmogaus metabolitu maždaug 5 kartus viršijo klinikinę ekspoziciją duodant 400 mg sofosbuviro.

Nustatytas iš sofosbuviro išsiskyrusios medžiagos skverbimasis pro vaikingų žiurkių placentą ir į žindančių žiurkių pieną.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės šerdis

Kopovidonas

Laktozė monohidratas

Mikrokristalinė celiuliozė

Kroskarmeliozės natrio druska

Koloidinis bevandenis silicio dioksidas

Magnio stearatas

Plėvelė

Polivinilo alkoholis

Titano dioksidas

Makrogolis 3350

Talkas

Saulėlydžio geltonasis FCF aliumino kraplakas (E110)

6.2Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3Tinkamumo laikas

3 metai.

6.4Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Harvoni tabletės tiekiamos didelio tankio polietileno (DTPE) buteliukuose su vaikų sunkiai atidaromu uždoriu iš polipropileno, kuriuose yra 28 plėvele dengtos tabletės su silikagelio sausikliu ir susukto poliesterio pluoštu.

Tiekiamos šių dydžių pakuotės: išorinės kartono dėžutės, kuriose yra 1 buteliukas su 28 plėvele dengtomis tabletėmis, ir išorinės kartono dėžutės, kuriose yra 84 (3 buteliukai po 28 tabletes) plėvele dengtos tabletės.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7.RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS

Gilead Sciences International Ltd.

Cambridge

CB21 6GT

Jungtinė Karalystė

8.RINKODAROS TEISĖS NUMERIS (-IAI)

EU/1/14/958/001

EU/1/14/958/002

9.RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO / ATNAUJINIMO DATA

Rinkodaros teisė pirmą kartą suteikta 2014 m. lapkričio 17 d.

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai