Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Herceptin (trastuzumab) – Preparato charakteristikų santrauka - L01XC03

Updated on site: 07-Oct-2017

Vaisto pavadinimasHerceptin
ATC kodasL01XC03
Sudėtistrastuzumab
GamintojasRoche Registration Limited

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Herceptin 150 mg milteliai koncentratui infuziniam tirpalui

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Viename flakone yra 150 mg trastuzumabo, humanizuotų IgG1 monokloninių antikūnų, gaminamų žinduolių (kiniško žiurkėno kiaušidžių, angl. Chinese hamster ovary) ląstelių suspensijos kultūroje ir išgrynintų traukos bei jonų mainų chromatografijos metodu, įskaitant specifines virusų inaktyvinimo ir pašalinimo procedūras.

Paruošto Herceptin tirpalo sudėtyje yra 21 mg/ml trastuzumabo.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Milteliai koncentratui infuziniam tirpalui.

Balti ar gelsvi liofilizuoti milteliai.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

Krūties vėžys

Metastazavęs krūties vėžys

Metastazavusiu krūties vėžiu (MKV) sergantiems suaugusiems pacientams, kurių HER2 rodmuo yra teigiamas, Herceptin yra skiriamas:

-pacientų, kurių, metastazavusiai ligai gydyti jau yra taikyti bent du chemoterapijos kursai, monoterapijai. Jau taikytos chemoterapijos metu pacientai privalėjo būti gydomi bent jau antraciklinu ir taksanu, nebent jiems toks gydymas netiktų. Teigiamą hormono receptorių rodmenį turintiems pacientams gydymas hormonais taip pat turėjo būti nesėkmingas, nebent jiems toks gydymas netiktų.

-kartu su paklitakseliu gydyti tokius pacientus, kurių metastazavusios ligos gydymui chemoterapija dar nebuvo taikyta, o gydymas antraciklinais netinka.

-kartu su docetakseliu gydyti tokius pacientus, kurių metastazavusios ligos gydymui chemoterapija dar nebuvo taikyta.

-kartu su aromatazės inhibitoriumi gydyti teigiamą hormono receptoriaus rodmenį turinčiu MKV sergančias pacientes pomenopauzės laikotarpiu, jeigu trastuzumabu jos dar nebuvo gydytos.

Ankstyvasis krūties vėžys

Ankstyvuoju krūties vėžiu (AKV) sergantiems suaugusiems pacientams, kurių HER2 rodmuo yra teigiamas, Herceptin yra skiriamas:

-po chirurginės operacijos, chemoterapijos (neoadjuvantu ar adjuvantu) ir radioterapijos (jeigu taikoma) (žr. 5.1 skyrių).

-kartu su paklitakseliu arba docetakseliu po adjuvantinės chemoterapijos doksorubicinu ir ciklofosfamidu.

-kartu su adjuvantine chemoterapija, kurios sudėtyje yra docetakselio ir karboplatinos.

-kartu su neoadjuvantine chemoterapija, vėliau gydant tik adjuvantu Herceptin, vietiškai išplitusia (įskaitant uždegiminę) liga sergantiems pacientams arba kurių navikų skersmuo yra didesnis kaip 2 cm (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius).

Herceptin galima skirti tik metastazavusiu arba ankstyvuoju krūties vėžiu sergantiems pacientams, kuriems yra padidėjusi arba navikų HER2 raiška, arba HER2 geno amplifikacija, o tai yra nustatyta tiksliais ir validuotais tyrimais (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius).

Metastazavęs skrandžio vėžys

Herceptin kartu su kapecitabinu arba kartu su 5-fluorouracilu ir cisplatina skiriama suaugusiems pacientams, kurie serga metastazavusia skrandžio arba gastroezofaginės jungties adenokarcinoma, kai HER2 rodmuo yra teigiamas, ir kuriems anksčiau nebuvo skirtas jų metastazavusios ligos gydymas priešvėžiniais vaistais.

Herceptin turėtų būti skiriama tik tiems pacientams, kurie serga metastazavusiu skrandžio vėžiu (MSV) ir kai yra padidėjusi navikų HER2 raiška, kuri apibūdinama IHC2+ rodikliu ir patvirtinamuoju SISH arba FISH rezultatu arba apibūdinama IHC3+ rodikliu. Turi būti naudojami tikslūs ir įteisinti tyrimų metodai (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius).

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Prieš pradedant skirti gydymą privalomas HER2 tyrimas (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius). Herceptin paskirti gali tik gydytojas, turintis gydymo citotoksiniais chemoterapiniais vaistais patirties (žr. 4.4 skyrių), o toliau gydyti turi sveikatos priežiūros specialistas.

Norint įsitikinti, kad vaistinio preparato, kurį ruošiamasi sušvirkšti pacientui, farmacinė forma tikrai yra ta, kurią paskyrė gydytojas (į veną vartojama ar fiksuotos dozės po oda vartojama farmacinė forma), yra svarbu patikrinti vaistinio preparato ženklinimą. Į veną vartojama Herceptin farmacinė forma nėra skirta švirkštimui po oda ir turi būti infuzuojama tik į veną.

Gydymo Herceptin į veną keitimas gydymu Herceptin po oda arba atvirkščiai, taikant kas tris savaites dozavimo schemą, buvo tirtas klinikinio tyrimo MO22982 metu (žr. 4.8 skyrių).

Norint išvengti gydymo vaistais klaidų, svarbu patikrinti flakono ženklinimą ir įsitikinti, kad vaistinis preparatas, kurį norima paruošti ir sulašinti, tikrai yra Herceptin (trastuzumabas), o ne Kadcyla (trastuzumabas emtansinas).

Dozavimas

Metastazavęs krūties vėžys

Gydymo režimas, vartojant vaisto kas tris savaites

Rekomenduojama pradinė įsotinamoji Herceptin dozė – 8 mg/kg kūno svorio. Rekomenduojama palaikomoji dozė, vartojant kas tris savaites, yra 6 mg/kg kūno svorio; ji lašinama praėjus trims savaitėms po pradinės dozės.

Gydymo režimas, vartojant vaisto kartą per savaitę

Rekomenduojama pradinė įsotinamoji Herceptin dozė – 4 mg/kg kūno svorio. Rekomenduojama palaikomoji savaitės dozė yra 2 mg/kg kūno svorio; ji lašinama praėjus savaitei po pradinės dozės.

Vartojimas derinant su paklitakseliu arba docetakseliu

Pagrindinių klinikinių tyrimų (H0648g, M77001) metu paklitakselis arba docetakselis (dėl jų dozių žr. paklitakselio arba docetakselio charakteristikų santrauką (PCS)) buvo vartojami kitą dieną po pirmosios Herceptin dozės ir tuoj pat po vėlesnių Herceptin dozių, jei ankstesnė Herceptin dozė buvo gerai toleruojama.

Vartojimas derinant su aromatazės inhibitoriumi

Pagrindinio klinikinio tyrimo (BO16216) metu Herceptin ir anastrozolo buvo vartota nuo 1-mos dienos. Vartojant Herceptin ir anastrozolo, tarpusavyje susieto laiko parinkimo ribojimų nebuvo (apie dozes žiūrėkite anastrozolo ir kitų aromatazės inhibitorių PCS).

Ankstyvasis krūties vėžys

Gydymo režimas, vartojant vaisto kas tris savaites arba kartą per savaitę

Vaisto vartojant kas tris savaites rekomenduojama pradinė įsotinamoji Herceptin dozė – 8 mg/kg kūno svorio. Rekomenduojama palaikomoji Herceptin dozė, vartojant kas tris savaites, yra 6 mg/kg kūno svorio; ji lašinama praėjus trims savaitėms po pradinės dozės.

Vaisto vartojant kartą per savaitę (pradinė įsotinamoji dozė – 4 mg/kg kūno svorio, paskui po 2 mg/kg kūno svorio kas savaitę) skiriama kartu su paklitakseliu po chemoterapijos doksorubicinu ir ciklofosfamidu.

Dėl informacijos apie chemoterapijos derinių dozavimą žr. 5.1 skyrių.

Metastazavęs skrandžio vėžys

Gydymo režimas, vartojant vaisto kas tris savaites

Rekomenduojama pradinė įsotinamoji dozė – 8 mg/kg kūno svorio. Rekomenduojama palaikomoji dozė, vartojant kas tris savaites, yra 6 mg/kg kūno svorio; ji lašinama praėjus trims savaitėms po pradinės dozės.

Krūties vėžys bei skrandžio vėžys

Gydymo trukmė

MKV arba MSV sergančius pacientus Herceptin reikia gydyti iki kol liga pradės progresuoti.

AKV sergančius pacientus Herceptin reikia gydyti vienerius metus arba iki ligos atkryčio (jeigu liga recidyvuoja anksčiau nei praėjus vieneriems metams), tačiau AKV sergančių ligonių gydymą tęsti ilgiau nei vienerius metus nerekomenduojama (žr. 5.1 skyrių).

Dozės mažinimas

Klinikinių tyrimų metu Herceptin dozė nebuvo mažinama. Pacientus galima toliau gydyti grįžtamosios mielosupresijos, kurią sukėlė chemoterapija, laikotarpiais, bet tuomet juos reikia nuolat atidžiai stebėti, ar neatsirado komplikacijų – neutropenijos. Dėl informacijos apie paklitakselio, docetakselio arba aromatazės inhibitoriaus dozės mažinimą, taip pat jų vartojimo atidėliojimą žiūrėkite šių vaistinių preparatų PCS.

Jeigu kairiojo skilvelio išstūmimo frakcijos (KSIF) procentinė dalis nuo pradinės sumažėja 10 ir daugiau punktų IR iki mažiau nei 50 %, gydymą reikia laikinai nutraukti ir maždaug per 3 savaites pakartotinai įvertinti KSIF. Jeigu KSIF nepagerėjo ar toliau mažėja, arba jeigu išsivystė simptominis stazinis širdies nepakankamumas (SŠN), reikia labai gerai apgalvoti, ar nevertėtų gydymą Herceptin galutinai nutraukti, nebent būtų manoma, kad konkrečiam pacientui gydymo nauda nusveria riziką. Visus tokius pacientus turi konsultuoti gydytojas kardiologas ir juos reikia toliau stebėti.

Praleidus dozes

Jeigu pacientas vėluoja pavartoti Herceptin dozę vieną savaitę ar trumpiau, tuomet įprastą palaikomąją dozę (2 mg/kg kūno svorio, vaistinio preparato vartojant kartą per savaitę; arba 6 mg/kg kūno svorio, vaistinio preparato vartojant kas tris savaites) reikia infuzuoti kaip galima greičiau. Nereikia laukti,

kol ateis kitos planuotos dozės vartojimo laikas. Po to kita palaikomąją dozę reikia infuzuoti po

7 dienų, kai taikoma vaistinio preparato vartojimo vieną kartą per savaitę schema, arba po 21 dienos, kai taikoma vaistinio preparato vartojimo kas tris savaites schema.

Jeigu pacientas vėluoja pavartoti Herceptin dozę daugiau kaip vieną savaitę, kaip įmanoma skubiau reikia vėl maždaug per 90 minučių infuzuoti įsotinamąją Herceptin dozę (4 mg/kg kūno svorio, vaistinio preparato vartojant kartą per savaitę; arba 8 mg/kg kūno svorio, vaistinio preparato vartojant kas tris savaites). Tuomet kita palaikomąją Herceptin dozę reikia infuzuoti po 7 dienų, kai taikoma vaistinio preparato vartojimo vieną kartą per savaitę schema, arba po 21 dienos, kai taikoma vaistinio preparato vartojimo kas tris savaites schema (atitinkamai, 2 mg/kg kūno svorio, vaistinio preparato vartojant kartą per savaitę; arba 6 mg/kg kūno svorio, vaistinio preparato vartojant kas tris savaites).

Ypatingos populiacijos

Senyvų ir sergančių inkstų ar kepenų funkcijos nepakankamumu pacientų specialių farmakokinetikos tyrimų nebuvo atlikta. Populiacijos farmakokinetikos analizė rodo, kad amžius ir inkstų funkcijos nepakankamumas trastuzumabo išsiskyrimo neveikia.

Vaikų populiacija

Herceptin nėra skirtas vaikams.

Vartojimo metodas

Įsotinamoji Herceptin dozė turi būti sulašinama į veną per 90 minučių. Sušvirkšti į veną iškart (boliusu) negalima. Herceptin intraveninę infuziją turi skirti sveikatos priežiūros specialistas, pasirengęs gydyti anafilaksiją; turi būti prieinamas skubios pagalbos priemonių rinkinys. Mažiausiai 6 valandas nuo pirmosios infuzijos pradžios ir 2 valandas nuo kitų infuzijų pradžios pacientus būtina stebėti, ar neatsirado karščiavimo, šaltkrėčio ir kitų su infuzija susijusių simptomų (žr. 4.4 ir

4.8 skyrius). Šiuos simptomus galima kontroliuoti laikinai nutraukus infuziją ar sumažinus jos greitį. Kai simptomai susilpnėja, vaisto infuziją vėl galima atnaujinti.

Jei pradinė įsotinamoji dozė buvo gerai toleruojama, kitas dozes galima sulašinti per 30 minučių.

Vartojamos į veną Herceptin farmacinės formos ruošimo prieš vartojant instrukcija pateikiama 6.6 skyriuje.

4.3

Kontraindikacijos

 

Padidėjęs jautrumas trastuzumabui, pelių baltymams arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai

 

pagalbinei medžiagai.

Sunkus dusulys ramybės būsenoje dėl progresuojančio piktybinio proceso komplikacijų arba kai

 

reikia papildomo gydymo deguonimi.

4.4

Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Norint pagerinti biologinio vaistinio preparato atsekamumą, paskirto vaistinio preparato prekinis pavadinimas ir serijos numeris turi būti aiškiai įrašomi (ar patvirtinami) paciento ligos istorijoje.

HER2 tyrimą būtina atlikti specializuotoje laboratorijoje, kuri gali užtikrinti atitinkamą atliekamų procedūrų patikimumą (žr. 5.1 skyrių).

Šiuo metu neturima klinikinių tyrimų duomenų apie pacientų, kurie ankščiau vartojo Herceptin adjuvanto derinyje, pakartotinį gydymą.

Širdies funkcijos sutrikimas

Bendrinė informacija

Herceptin gydomiems pacientams stazinio širdies nepakankamumo (SŠN) (II-IV klasės pagal NYHA klasifikaciją (angl. New York Heart Association)) arba asimptominio širdies funkcijos sutrikimo išsivystymo pavojus yra didesnis. Šie reiškiniai buvo stebėti vienu Herceptin arba Herceptin ir paklitakselio ar docetakselio deriniu, ypač vėlesne antraciklino (doksorubicino ar epirubicino) turinčia chemoterapija, gydytiems pacientams. Šie reiškiniai gali būti vidutinio sunkumo arba sunkūs, ir net mirtini (žr. 4.8 skyrių). Be to, pacientus, kuriems širdies sutrikimų pavojus yra didesnis, pvz., yra hipertenzija, dokumentuota koronarinių arterijų liga, SŠN, KSIF mažesnė nei 55 %, vyresnis amžius, gydyti reikia atsargiai.

Visiems Herceptin preparatu numatytiems gydyti pacientams, ypač kuriems anksčiau skirta antraciklino ir ciklofosfamido (AC), reikėtų nuodugniai įvertinti širdies funkciją, įskaitant ir ligos istorijos, fizinio tyrimo, elektrokardiogramos (EKG), echokardiogramos ir (arba) MUGA skenavimo (angl. Multi Gated Acquisition) arba magnetinio rezonanso tyrimo duomenis. Identifikuoti pacientus, kuriems sutriko širdies veikla, gali padėti stebėsena. Prieš pradedant gydymą atliktus širdies funkcijos tyrimus gydymo metu reikia kartoti kas 3 mėnesius, o dar 24 mėnesius po gydymo pabaigos kartoti kas 6 mėnesius. Prieš nutariant skirti Herceptin, reikia kruopščiai įvertinti galimos rizikos ir naudos santykį.

Remiantis visų turimų duomenų populiacijos farmakokinetikos analize (žr. 5.2 skyrių), nutraukus gydymą Herceptin trastuzumabas dar gali cirkuliuoti kraujyje iki 7 mėnesių. Tiems pacientams, kuriems nustojus vartoti Herceptin skiriama antraciklinų, širdies funkcijos sutrikimo pavojus gali būti didesnis. Jei įmanoma, gydytojai turėtų vengti skirti antraciklinais pagristą gydymą iki 7 mėnesių nuo Herceptin vartojimo pabaigos. Jei antraciklinų skiriama, pacientams būtina atidžiai stebėti širdies veiklą.

Pacientams, kurių širdies ir kraujagyslių funkcija po pradinio ištyrimo kelia susirūpinimą, turi būti atliekamas oficialus kardiologinis įvertinimas. Visiems pacientams gydymo metu (pvz., kas

12 savaičių) reikia toliau nuolat tirti širdies funkciją. Tai gali padėti išaiškinti tuos pacientus, kurių širdies funkcija sutriko. Pacientus, kuriems atsiranda besimptomių širdies sutrikimų, naudinga būtų tirti dažniau (pvz., kas 6 - 8 savaites). Jei vis silpnėja kairiojo skilvelio funkcija, bet nėra jokių simptomų, gydytojas turėtų nuspręsti, ar nesant jokios ryškios gydymo Herceptin preparatu naudos, šį vaistą skirti toliau.

Tęsiamo arba atnaujinto gydymo Herceptin saugumas pacientams, kuriems sutriko širdies veikla, nėra prospektyviai ištirtas. Jeigu KSIF procentinė dalis nuo pradinės sumažėja 10 ir daugiau punktų IR iki mažiau nei 50 %, gydymą reikia laikinai nutraukti ir maždaug per 3 savaites pakartotinai įvertinti KSIF. Jeigu KSIF nepagerėjo ar toliau mažėja, arba išsivysto simptominis SŠN, reikia labai gerai apgalvoti, ar nevertėtų gydymą Herceptin galutinai nutraukti, nebent būtų manoma, kad konkrečiam pacientui gydymo nauda nusveria riziką. Visus tokius pacientus turi konsultuoti gydytojas kardiologas ir juos reikia toliau stebėti.

Jeigu gydymo Herceptin metu išsivysto simptominis širdies nepakankamumas, jį reikia gydyti standartiniais šiai indikacijai skiriamais vaistiniais preparatais. Daugumos pacientų, kuriems pagrindinių klinikinių tyrimų metu išsivystė SŠN, ar besimptomis širdies funkcijos sutrikimas būklė pagerėjo paskyrus standartinį SŠN gydymą vaistiniais preparatais, įskaitant angiotenziną konvertuojančio fermento (AKF) inhibitorių arba angiotenzino receptorių blokatorių (ARB) ir beta adrenoblokatorių. Daugumai pacientų, kuriems pasireiškė širdies sutrikimų ir kuriems gydymas Herceptin kliniškai buvo naudingas, šis gydymas buvo tęsiamas, ir papildomų klinikinių širdies sutrikimų nebuvo nustatyta.

Metastazavęs krūties vėžys

Herceptin negalima skirti kartu su antraciklinais MKV sergantiems pacientams.

MKV sergantiems pacientams, kurie anksčiau vartojo antraciklinų, taip pat yra padidėjęs Herceptin sukeliamo širdies funkcijos sutrikimo pavojus, tačiau mažesnis, negu Herceptin ir antraciklinų vartojant kartu.

Ankstyvasis krūties vėžys

AKV sergantiems pacientams širdies funkcijos įvertinimas toks, kaip ir atliktas pradinio ištyrimo metu, turi būti kartojamas kas 3 mėnesius gydymo metu ir vėliau kas 6 mėnesius po vaisto vartojimo nutraukimo iki 24 mėnesių nuo paskutiniosios Herceptin dozės vartojimo. Chemoterapija, kurios sudėtyje buvo antraciklinų, gydytų pacientų būklę rekomenduojama stebėti ilgiau; jiems širdies funkciją reikia įvertinti kasmet iki 5 metų nuo paskutiniosios Herceptin dozės vartojimo arba dar ilgiau tais atvejais, kai toliau stebimas KSIF mažėjimas.

Miokardo infarktu (MI) ar krūtinės angina, kurią reikėjo gydyti vaistiniais preparatais, sirgę pacientai, SŠN (II –IV klasės pagal NYHA), KSIF < 55 %, kitokia kardiomiopatija, širdies aritmija, kurią reikėjo gydyti vaistiniais preparatais, kliniškai reikšminga širdies vožtuvų liga, blogai kontroliuojama arterine hipertenzija (išskyrus tinkamu standartiniu gydymu vaistiniais preparatais kontroliuojama hipertenzija) bei hemodinamikai poveikį darančia perikardo efuzija sirgę arba sergantys pacientai į pagrindinius AKV adjuvantinio ar neoadjuvantinio gydymo Herceptin klinikinius tyrimus nebuvo įtraukiami, todėl tokiems pacientams gydymas negali būti rekomenduojamas.

Adjuvantinis gydymas

Herceptin negalima skirti kartu su antraciklinais, kai Herceptin vartojama kaip adjuvanto.

AKV sergantiems pacientams paskyrus Herceptin po chemoterapijos, kurios sudėtyje buvo antraciklinų, vartojimo dažniau pasireiškė simptominių ir simptomų nesukeliančių širdies sutrikimu nei tuomet, kai Herceptin buvo skiriama kartu su chemoterapija docetakseliu ir karboplatina be antraciklinų; taip pat šie sutrikimai buvo ryškesni tuomet, kai Herceptin buvo skiriama kartu su taksanais, nei tais atvejais, kai Herceptin buvo skiriama po taksanų vartojimo. Nepriklausomai nuo skirto gydymo režimo, daugelis simptominių širdies sutrikimų pasireiškė per pirmuosius 18 mėnesių. Vieno iš atliktų trijų pagrindinių tyrimų (BCIRG006), kurio stebėjimo trukmės mediana buvo

5,5 metų, metu stebėtas ir tolesnis kumuliacinio simptominių širdies sutrikimų ar kairiojo skilvelio išstūmimo frakcijos (KSIF) pakitimų dažnio didėjimas iki 2,37 % tiems pacientams, kuriems po gydymo antraciklinais buvo skiriama Herceptin kartu su taksanais, lyginant su maždaug 1 % didėjimu dviejose palyginamųjų preparatų vartojusiųjų grupėse (kai buvo skiriama antraciklinų su ciklofosfamidu ir vėliau taksano arba taksano, karboplatinos ir Herceptin).

Širdies reiškinių rizikos veiksniai, nustatyti keturių didelių adjuvantinio gydymo klinikinių tyrimų metu, yra senyvas amžius (> 50 metų), prieš pradedant gydymą nustatoma mažasKSIF (< 55 %), prieš pradedant gydymą ar pradėjus gydymą paklitakseliu KSIF sumažėja 10-15 punktų, bei antihipertenzinių vaistinių preparatų buvęs vartojimas ar vartojimas kartu. Herceptin gydomiems pacientams baigus adjuvantinę chemoterapiją minėtas širdies funkcijos sutrikimų pavojus buvo susijęs su didesne sukauptąja (kumuliacine) antraciklino doze, kuris buvo skirtas prieš pradedant gydymą Herceptin, bei didesniu, kaip 25 kg/m2 kūno masės indeksu (KMI).

Neoadjuvantinis ir adjuvantinis gydymas

AKV sergantiems pacientams, kuriuos galima gydyti neoadjuvantu ir adjuvantu, Herceptin kartu su antraciklinais reikia skirti tik tiems pacientams, kuriems anksčiau nebuvo skirta chemoterapija, ir tik kartu su nedidelėmis antraciklinų dozėmis, t.y., didžiausios kumuliacinės dozės: 180 mg/m2 doksorubicino arba 360 mg/m2 epirubicino.

Jeigu neoadjuvantinio gydymo metu pacientams buvo skiriamas visas nedidelių antraciklinų dozių kursas kartu su Herceptin, po operacijos papildomos citotoksinės chemoterapijos skirti negalima. Kitais atvejais sprendimą, ar taikyti papildomą citotoksinę chemoterapiją, reikia priimti remiantis individualiais veiksniais.

Trastuzumabo skyrimo kartu su nedidelėmis antraciklino dozėmis patirties yra nedaug, ji įgyta tik dviejų klinikinių tyrimų metu (MO16432 ir BO22227).

Pagrindinio klinikinio tyrimo MO16432 metu Herceptin buvo skiriamas kartu su neoadjuvantine chemoterapija, kurią sudarė trys doksorubicino vartojimo ciklai (sukauptoji dozė buvo 180 mg/m2).

Herceptin vartojusiųjų grupėje simptominių širdies sutrikimų dažnis buvo 1,7 %.

Pagrindinis klinikinis tyrimas BO22227 buvo sudarytas norint įrodyti tai, kad remiantis bendromis pagrindinėmis FK ir veiksmingumo vertinamosiomis baigtimis (atitinkamai, trastuzumabo Cmin prieš suleidžiant 8-ojo ciklo dozę ir pCR dažnis galutinės operacijos metu) gydymas po oda vartojamo Herceptin yra ne prastesnis už gydymą į veną vartojamo Herceptin (žiūrėkite Herceptin po oda vartojamo PCS 5.1 skyrių). Pagrindinio klinikinio tyrimo BO22227 metu Herceptin buvo skiriamas kartu su neoadjuvantine chemoterapija, kurią sudarė keturi epirubicino vartojimo ciklai (sukauptoji dozė buvo 300 mg/m2), jo metu stebėsenos mediana buvo 40 mėnesių, o stazinio širdies nepakankamumo dažnis gydymo į veną vartojamo Herceptin pogrupyje buvo 0,0 %.

Klinikinės patirties su vyresniais kaip 65 metų pacientais yra nedaug.

Infuzijos sukeltos reakcijos (ISR) ir padidėjusio jautrumo reakcijos

Yra pastebėta sunkių ISR į Herceptin infuziją, tokių kaip dusulys, hipotenzija, švokštimas, hipertenzija, bronchų spazmas, supraventrikulinė tachiaritmija, kraujo įsotinimo deguonimi sumažėjimas, anafilaksija, respiracinis distresas, dilgėlinė ir angioneurozinė edema (žr. 4.8 skyrių). Norint sumažinti šių reiškinių pavojų, galima taikyti premedikaciją. Dauguma šių reakcijų kyla pirmosios infuzijos metu arba per 2,5 valandos nuo jos pradžios. Jeigu pasireikštų su infuzija susijusių reakcijų, reikėtų nutraukti Herceptin infuziją arba sumažinti jos greitį ir paciento būklę stebėti tol, kol visi atsiradę simptomai išnyks (žr. 4.2 skyrių). Minėtus simptomus galima gydyti analgetikais ar antipiretikais, tokiais kaip meperidinas ar paracetamolis, arba antihistamininiais vaistiniais preparatais, tokiais kaip difenhidraminas. Daugumai pacientų simptomai išnyko, ir vėliau jiems buvo skiriamos kitos Herceptin infuzijos. Sunkios nepageidaujamos reakcijos sėkmingai gydytos palaikomosiomis priemonėmis, pvz., skiriant deguonies, beta adrenomimetikų ir kortikosteroidų. Retais atvejais šių reakcijų klinikinė eiga sunkėjo ir lėmė pacientų mirtį. Pacientams, kuriuos dėl progresuojančios vėžinės ligos ar kitų ligų komplikacijų ramybės būsenoje kamuoja dusulys, gali kilti didesnis mirtį lemiančios infuzijos sukeliamos nepageidaujamos reakcijos pasireiškimo pavojus. Dėl to šiems pacientams Herceptin skirti negalima (žr. 4.3 skyrių).

Gauta pranešimų apie atvejus, kai iš pradžių pagerėjusi klinikinė būklė vėliau blogėjo, taip pat apie pasireiškusias vėlyvas reakcijas ir greitai blogėjančią klinikinę būklę. Mirtys ištiko per kelias valandas ar iki vienos savaitės po infuzijos. Labai retais atvejais infuzijos sukeltų simptomų ir plaučių sutrikimų pacientams pasireiškė praėjus daugiau kaip šešioms valandoms nuo Herceptin infuzijos pradžios. Pacientus reikia įspėti apie tokių vėlyvųjų reakcijų pasireiškimo galimybę ir nurodyti jiems kreiptis į gydytoją, jei tokių simptomų pasireikštų.

Plaučių funkcijos sutrikimai

Vaistui patekus į rinką, pranešta apie su Herceptin vartojimu susijusius sunkius plaučių funkcijos sutrikimus (žr. 4.8 skyrių). Šie sutrikimai retkarčiais lėmė mirtį. Be to, pranešta apie intersticinės plaučių ligos atvejus, įskaitant plaučių infiltratus, ūminio respiracinio distreso sindromą, pneumonijas, pneumonitą, eksudacijas į pleuros ertmę, respiracinį distresą, ūmines plaučių edemas ir kvėpavimo nepakankamumą. Rizikos veiksniai, susiję su intersticine plaučių liga, yra ankstesnis arba kartu taikomas kitoks priešnavikinis gydymas, kuris, kaip žinoma, siejamas su taksanais, gemcitabinu,

vinorelbinu ir spinduliniu gydymu. Šių reiškinių gali atsirasti kaip su infuzija susijusios reakcijos dalis arba pasireikšti vėliau. Pacientams, kuriuos dėl progresuojančios vėžinės ligos ar kitų ligų komplikacijų ramybės būsenoje kamuoja dusulys, gali kilti didesnis plaučių funkcijos sutrikimų pasireiškimo pavojus. Dėl to šiems pacientams Herceptin skirti negalima (žr. 4.3 skyrių). Pacientus reikia atidžiai stebėti dėl pneumonito išsivystymo, ypač tuos, kurie kartu gydomi taksanais.

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Formalių vaistų sąveikos tyrimų neatlikta. Kliniškai reikšmingos Herceptin sąveikos su kitais klinikinių tyrimų metu kartu vartotais vaistiniais preparatais nebuvo stebėta.

Trastuzumabo poveikis kitų priešvėžinių vaistinių preparatų farmakokinetikai

Klinikinių tyrimų BO15935 ir M77004, atliktų su teigiamą HER-2 rodmenį turinčiu metastazavusiu KV sirgusiomis moterimis, farmakokinetikos duomenys rodo, kad dėl trastuzumabo vartojimo (atitinkamai 8 mg/kg arba 4 mg/kg įsotinamoji dozė paskirta atitinkamai po 6 mg/kg kas tris savaites ar 2 mg/kg kas savaitę dozės į veną) ekspozicija paklitakseliu ir doksorubicinu (bei jų pagrindiniais metabolitais 6-alfa hidroksilpaklitakseliu (POH) ir doksorubicinolu (DOL)) nepakito.

Vis dėlto trastuzumabas gali padidinti bendrąją ekspoziciją vienu doksorubicino metabolitu (7- dezoksi-13-dihidro-doksorubicinonu (D7D)). D7D biologinis aktyvumas ir šio metabolito kiekio padidėjimo klinikinis poveikis yra neaiškūs.

Klinikinio tyrimo JP16003 su teigiamą HER-2 turinčiu metastazavusiu KV sirgusiomis japonų moterimis, kuriame buvo viena gydymo Herceptin (4 mg/kg įsotinamoji dozė į veną ir 2 mg/kg į veną kas savaitę dozė) ir docetakselio (60 mg/m2 dozė į veną) deriniu grupė, duomenys rodo, kad kartu vartojamas Herceptin vienkartinės docetakselio dozės farmakokinetikai poveikio neturi. Tyrimas JP19959 buvo klinikinio tyrimo BO18255 (ToGA) subtyrimas, atliktas su pažengusiu skrandžio vėžiu sirgusiais japonais vyrais ir moterimis, siekiant ištirti kapecitabino ir cisplatinos farmakokinetiką, kai jie vartojami kartu su Herceptin arba be jo. Šio subtyrimo rezultatai rodo, kad ekspozicijos biologiškai aktyviais kapecitabino metabolitais (pvz., 5-FU) kartu vartota cisplatina arba kartu vartoti cisplatina ir Herceptin nepaveikė. Vis dėlto vartojant kartu su Herceptin paties kapecitabino koncentracija būdavo didesnė, o pusinis eliminacijos laikas - ilgesnis. Šie duomenys taip pat rodo, kad kartu vartotas kapecitabinas arba kapecitabino ir Herceptin derinys cisplatinos farmakokinetikos nepaveikė.

Klinikinio tyrimo H4613g/GO01305, kuriame dalyvavo metastazavusiu ar lokaliai progresavusiu neoperuotinu HER2 teigiamą rodmenį turinčiu vėžiu sirgę pacientai, metu gauti farmakokinetikos duomenys įrodė, kad trastuzumabas karboplatinos farmakokinetikai (FK) poveikio neturi.

Priešvėžinių vaistinių preparatų poveikis trastuzumabo farmakokinetikai

Japonėms moterims, sirgusioms teigiamą HER-2 rodmenį turinčiu metastazavusiu MKV, klinikinio tyrimo JP16003 metu taikant monoterapiją Herceptin (4 mg/kg įsotinamąja ir 2 mg/kg savaitės dozėmis į veną) ir palyginus simuliuotąją trastuzumabo koncentraciją serume su stebėtąja koncentracija serume, kartu vartoto docetakselio poveikio trastuzumabo farmakokinetikai įrodymų negauta.

Dviejų II fazės klinikinių tyrimų (BO15935 ir M77004) bei vieno III fazės klinikinio tyrimo (H0648g), kurių metu pacientai buvo gydomi Herceptin ir paklitakselio deriniu, bei dviejų II fazės klinikinių tyrimų, kurių metu HER-2 rodmenį turinčiu metastazavusiu MKV sirgusioms moterims buvo taikyta monoterapija Herceptin (W016229 ir MO16982), farmakokinetikos rezultatų palyginimas rodo, kad individuali ir vidutinė mažiausia trastuzumabo koncentracija serume skyrėsi ir atskirame tyrime, ir tarp visų tyrimų, tačiau kartu vartoto paklitakselio aiškaus poveikio trastuzumabo farmakokinetikai nebuvo. Klinikinio tyrimo M77004, kuriame HER2 teigiamą rodmenį turinčiu MKV sirgusios moterys buvo gydytos Herceptin, paklitakselio ir doksorubicino deriniu, metu gautų trastuzumabo FK duomenų palyginimas su klinikinių tyrimų, kurių metu buvo taikoma monoterapija Herceptin (H0649g) arba gydymas Herceptin kartu su antraciklinu ir ciklofosfamidu ar paklitakseliu

(H0648g), duomenimis jokio doksorubicino ir paklitakselio poveikio trastuzumabo farmakokinetikai nerodo.

Klinikinio tyrimo H4613g/GO01305 metu gauti farmakokinetikos duomenys parodė, kad karboplatina trastuzumabo FK poveikio nedarė.

Neatrodo, kad kartu vartojamas anastrozolas paveiktų trastuzumabo farmakokinetiką.

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vaisingos moterys

Vaisingoms moterims reikia patarti naudoti veiksmingas kontracepcijos priemones gydymo Herceptin metu ir 7 mėnesius po gydymo pabaigos (žr. 5.2 skyrių).

Nėštumas

Poveikio reprodukcijai tyrimai, kai beždžionėms pavianams skirtos iki 25 kartų didesnės dozės negu žmogaus palaikomoji 2 mg/kg į veną vartojamos farmacinės formos dozė per savaitę, parodė, kad Herceptin vislumui ar vaisiui nepakenkė. Buvo nustatyta, kad ir ankstyvuoju (20-50 nėštumo dienomis), ir vėlyvuoju (120-150 nėštumo dienomis) vaisiaus raidos periodu trastuzumabas prasiskverbė pro placentą. Ar Herceptin gali veikti reprodukcinę funkciją, nežinoma. Kadangi žmogaus reakcija ne visuomet atitinka poveikio gyvūnų reprodukcijai duomenis, Herceptin nėščioms moterims reikėtų neskirti, nebent laukiama nauda motinai yra didesnė nei galimas pavojus vaisiui.

Vaistui patekus į rinką, kai nėščios moterys vartojo Herceptin, gauta pranešimų apie sutrikusio vaisiaus inkstų augimo ir/arba sutrikusios jų funkcijos atvejus, susijusius su oligohidramnionu, kai kurie iš jų buvo susiję su mirtį lėmusios vaisiaus plaučių hipoplazijos išsivystymu. Pastojusias moteris reikia informuoti apie galimą žalingą poveikį vaisiui. Jeigu Herceptin gydoma nėščioji arba jeigu pacientė pastoja gydymo Herceptin metu ar per 7 mėnesius po paskutiniosios Herceptin dozės pavartojimo, jos būklę turėtų atidžiai stebėti įvairių sričių gydytojai.

Žindymas

Atliktas tyrimas, kai žindančioms beždžionėms pavianams skirta 25 kartus didesnė dozė nei palaikomoji savaitinė 2 mg/kg į veną vartojamos farmacinės formos Herceptin dozė žmogui, parodė, kad trastuzumabo patenka į patelės pieną. Su trastuzumabu, esančiu beždžionių jauniklių serume, joks nepageidaujamas poveikis jauniklių augimui ir jų raidai nuo gimimo iki 1 mėnesio amžiaus nebuvo susijęs. Ar trastuzumabo patenka į moters pieną, nežinoma. Kadangi žmogaus IgG1 išsiskiria į moters pieną ir galimas žalingas jo poveikis kūdikiui nežinomas, Herceptin vartojimo metu ir 6 mėnesius po paskutinės jo dozės moterims kūdikio žindyti negalima.

Vaisingumas

Duomenų apie vaisingumą nėra.

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Herceptin gebėjimo vairuoti ir valdyti mechanizmus neveikia arba veikia nereikšmingai. Vis dėlto pacientams, kuriems atsirado su infuzija susijusių simptomų (žr. 4.4 skyrių), reikia patarti nevairuoti ir nevaldyti mechanizmų, kol šie simptomai išnyks.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Vartojant Herceptin (į veną vartojama arba po oda vartojama farmacine forma) pasireiškusios sunkiausios ir (arba) dažniausios nepageidaujamos reakcijos yra širdies funkcijos sutrikimas, su infuzija susijusios reakcijos, toksinis poveikis kraujodarai (ypatingai neutropenija), infekcijos ir nepageidaujamos plaučių reakcijos.

Nepageidaujamų reakcijų sąrašas lentelėje

Šiame skyriuje naudojamos tokios nepageidaujamų reiškinių dažnio kategorijos: labai dažni ( 1/10), dažni (nuo 1/100 iki <1/10), nedažni (nuo ≥1/1 000 iki <1/100), reti (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000) ir labai reti (<1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos yra išvardintos mažėjančio sunkumo tvarka.

1 lentelėje nurodytos nepageidaujamos reakcijos, kurios buvo susijusios su vien tik į veną vartojamu Herceptin arba jo vartojimu kartu su chemoterapija pagrindinių klinikinių tyrimų metu ir vaistui patekus į rinką.

Visos paminėtos reakcijos yra paremtos didžiausiu dažniu, stebėtu pagrindinių klinikinių tyrimų metu.

1 lentelė. Pagrindinių klinikinių tyrimų metu ir po rinkodaros teisės suteikimo pastebėtas nepageidaujamas poveikis į veną vartojant vieną Herceptin arba kartu su chemoterapija (N = 8386)

Organų sistemų klasė

Nepageidaujama reakcija

Dažnis

Infekcijos ir infestacijos

Infekcija

Labai dažni

 

Nazofaringitas

Labai dažni

 

Neutropeninis sepsis

Dažni

 

Cistitas

Dažni

 

Juosiančioji pūslelinė

Dažni

 

Gripas

Dažni

 

Sinusitas

Dažni

 

Odos infekcija

Dažni

 

Rinitas

Dažni

 

Viršutinių kvėpavimo takų infekcija

Dažni

 

Šlapimo takų infekcija

Dažni

 

Rožė

Dažni

 

Celiulitas

Dažni

 

Faringitas

Dažni

 

Sepsis

Nedažni

Gerybiniai, piktybiniai ir

Piktybinio naviko progresavimas

Dažnis nežinomas

nepatikslinti navikai (tarp jų

Naviko progresavimas

Dažnis nežinomas

cistos ir polipai)

 

 

Kraujo ir limfinės sistemos

Febrili neutropenija

Labai dažni

sutrikimai

Anemija

Labai dažni

 

Neutropenija

Labai dažni

 

Sumažėjęs baltųjų kraujo ląstelių skaičius

Labai dažni

 

(leukopenija)

 

 

Trombocitopenija

Labai dažni

 

Hipoprotrombinemija

Dažnis nežinomas

 

Imuninė trombocitopenija

Dažnis nežinomas

Imuninės sistemos

Padidėjusio jautrumo reakcija

Dažni

sutrikimai

+Anafilaksinė reakcija

Dažnis nežinomas

 

+Anafilaksinis šokas

Dažnis nežinomas

Metabolizmo ir mitybos

Sumažėjęs kūno svoris (kūno svorio

Labai dažni

sutrikimai

netekimas)

 

 

Anoreksija

Labai dažni

 

Hiperkalemija

Dažnis nežinomas

Psichikos sutrikimai

Nemiga

Labai dažni

 

Nerimo sutrikimas

Dažni

 

Depresija

Dažni

 

Sutrikęs mąstymas

Dažni

Organų sistemų klasė

Nepageidaujama reakcija

Dažnis

Nervų sistemos sutrikimai

1Tremoras

Labai dažni

 

Galvos svaigimas

Labai dažni

 

Galvos skausmas

Labai dažni

 

Parestezija

Labai dažni

 

Sutrikęs skonio pojūtis

Labai dažni

 

Periferinė neuropatija

Dažni

 

 

 

 

Padidėjęs raumenų tonusas

Dažni

 

Mieguistumas

Dažni

 

 

 

 

Ataksija

Dažni

 

Parezė

Reti

 

Galvos smegenų edema

Dažnis nežinomas

Akių sutrikimai

Konjunktyvitas

Labai dažni

 

Sustiprėjęs ašarojimas

Labai dažni

 

Akies sausmė

Dažni

 

Regos nervo disko edema

Dažnis nežinomas

 

Tinklainės kraujosruva

Dažnis nežinomas

Ausų ir labirintų sutrikimai

Kurtumas

Nedažni

Širdies sutrikimai

1Sumažėjęs kraujospūdis

Labai dažni

 

1Padidėjęs kraujospūdis

Labai dažni

 

1Nereguliarus širdies ritmas

Labai dažni

 

1Sustiprėjęs širdies plakimas

Labai dažni

 

1Širdies plazdėjimas

Labai dažni

 

Sumažėjusi širdies išstūmimo frakcija*

Labai dažni

 

+Širdies nepakankamumas (stazinis)

Dažni

 

+1Supraventrikulinė tachiaritmija

Dažni

 

Kardiomiopatija

Dažni

 

 

 

 

Eksudatas perikardo ertmėje

Nedažni

 

Kardiogeninis šokas

Dažnis nežinomas

 

Perikarditas

Dažnis nežinomas

 

Bradikardija

Dažnis nežinomas

 

Širdies galopo ritmo pasireiškimas

Dažnis nežinomas

Kraujagyslių sutrikimai

Veido raudonis

Labai dažni

 

+1Hipotenzija

Dažni

 

Vazodilatacija

Dažni

Organų sistemų klasė

Nepageidaujama reakcija

Dažnis

Kvėpavimo sistemos,

+1Švokštimas

Labai dažni

krūtinės ląstos ir

+*Dusulys

Labai dažni

tarpuplaučio sutrikimai

Kosulys

Labai dažni

 

Kraujavimas iš nosies

Labai dažni

 

Rinorėja

Labai dažni

 

+Pneumonija

Dažni

 

Astma

Dažni

 

Plaučių funkcijos sutrikimas

Dažni

 

 

 

 

+Eksudatas pleuros ertmėje

Dažni

 

Pneumonitas

Reti

 

+Plaučių fibrozė

Dažnis nežinomas

 

+Respiracinis distresas

Dažnis nežinomas

 

+Kvėpavimo nepakankamumas

Dažnis nežinomas

 

+Plaučių infiltracija

Dažnis nežinomas

 

+Ūminė plaučių edema

Dažnis nežinomas

 

+Ūminis respiracinio distreso sindromas

Dažnis nežinomas

 

+Bronchų spazmas

Dažnis nežinomas

 

+Hipoksija

Dažnis nežinomas

 

+Sumažėjęs kraujo įsotinimas deguonimi

Dažnis nežinomas

 

Gerklų edema

Dažnis nežinomas

 

Ortopnėja

Dažnis nežinomas

 

Plaučių edema

Dažnis nežinomas

 

Intersticinė plaučių liga

Dažnis nežinomas

Virškinimo trakto sutrikimai

Viduriavimas

Labai dažni

 

Vėmimas

Labai dažni

 

Pykinimas

Labai dažni

 

1Lūpų patinimas

Labai dažni

 

Pilvo skausmas

Labai dažni

 

Dispepsija

Labai dažni

 

Vidurių užkietėjimas

Labai dažni

 

Burnos uždegimas

Labai dažni

 

Pankreatitas

Dažni

 

Hemorojus

Dažni

 

Burnos sausmė

Dažni

Kepenų, tulžies pūslės ir

Kepenų ląstelių pažaida

Dažni

latakų sutrikimai

Hepatitas

Dažni

 

Kepenų skausmingumas

Dažni

 

Gelta

Reti

 

Kepenų nepakankamumas

Dažnis nežinomas

Organų sistemų klasė

Nepageidaujama reakcija

Dažnis

Odos ir poodinio audinio

Eritema

Labai dažni

sutrikimai

Bėrimas

Labai dažni

 

1Veido patinimas

Labai dažni

 

Plikimas

Labai dažni

 

Nagų sutrikimas

Labai dažni

 

Delnų ir padų eritrodizestezijos sindromas

Labai dažni

 

Aknė

Dažni

 

Odos sausmė

Dažni

 

Ekchimozė

Dažni

 

Sustiprėjęs prakaitavimas

Dažni

 

Makulopapulinis bėrimas

Dažni

 

 

 

 

Niežulys

Dažni

 

Nagų skilinėjimas

Dažni

 

Dermatitas

Dažni

 

Dilgėlinė

Nedažni

 

Angioneurozinė edema

Dažnis nežinomas

Skeleto, raumenų ir

Sąnarių skausmas

Labai dažni

jungiamojo audinio

1Raumenų įtempimas

Labai dažni

sutrikimai

Raumenų skausmas

Labai dažni

 

Artritas

Dažni

 

Nugaros skausmas

Dažni

 

Kaulų skausmas

Dažni

 

Raumenų spazmas

Dažni

 

Sprando skausmas

Dažni

 

Skausmas galūnėse

Dažni

Inkstų ir šlapimo takų

Inkstų funkcijos sutrikimas

Dažni

sutrikimai

 

 

Membraninis glomerulonefritas

Dažnis nežinomas

 

Glomerulonefropatija

Dažnis nežinomas

 

Inkstų nepakankamumas

Dažnis nežinomas

Būklės nėštumo,

Oligohidramnionas

Dažnis nežinomas

pogimdyminiu ir

 

 

Inkstų hipoplazija

Dažnis nežinomas

perinataliniu laikotarpiu

 

 

Plaučių hipoplazija

Dažnis nežinomas

 

Lytinės sistemos ir krūties

Krūties uždegimas (mastitas)

Dažni

sutrikimai

 

 

Bendrieji sutrikimai ir

Astenija

Labai dažni

vartojimo vietos pažeidimai

Krūtinės ląstos skausmas

Labai dažni

 

Šaltkrėtis

Labai dažni

 

Nuovargis

Labai dažni

 

Į gripą panašūs simptomai

Labai dažni

 

Su infuzija susijusi reakcija

Labai dažni

 

Skausmas

Labai dažni

 

Karščiavimas

Labai dažni

 

Gleivinių uždegimas

Labai dažni

 

Periferinė edema

Labai dažni

 

Negalavimas

Dažni

 

Edema

Dažni

Sužalojimai, apsinuodijimai

Sumušimas

Dažni

ir procedūrų komplikacijos

 

 

+ pažymėtos nepageidaujamos reakcijos, kurios buvo susijusios su pacientų mirtimi.

1 pažymėtos nepageidaujamos reakcijos, kurios daugiausia buvo susijusios su infuzija. Jų dažnis (procentais) nežinomas.

*stebėtos skiriant derinyje su kitais vaistais po gydymo antraciklinais ir skiriant su taksanais

Kai kurių nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

Širdies funkcijos sutrikimas

II-IV klasės pagal NYHA klasifikaciją sunkumo stazinis širdies nepakankamumas yra dažna su Herceptin vartojimu susijusi nepageidaujama reakcija, kuri buvo susijusi su pacientų mirtimi (žr. 4.4 skyrių). Herceptin gydytiems pacientams yra pastebėta širdies funkcijos sutrikimo požymių ir simptomų, tokių kaip dusulys, ortopnėja, sustiprėjęs kosulys, plaučių edema, S3 galopas ar skilvelio išstūmimo frakcijos sumažėjimas (žr. 4.4 skyrių).

3 pagrindinių klinikinių tyrimų duomenimis, kai kartu su chemoterapija buvo skiriama adjuvanto Herceptin, 3/4 sunkumo laipsnio širdies funkcijos sutrikimų (tiksliau simptominio stazinio širdies nepakankamumo) pasireiškimo dažnis buvo panašus tiek pacientams, kuriems buvo skiriama tik chemoterapija (t. y., nebuvo skiriama Herceptin), tiek tiems, kuriems po taksano vartojimo buvo skiriama Herceptin (0,3-0,4 %). Šių sutrikimų dažnis buvo didžiausias tiems pacientams, kuriems Herceptin buvo skiriama kartu su taksanu (2,0 %). Gydymo neoadjuvantinėmis sąlygomis skiriamo Herceptin ir mažų antraciklinų dozių deriniu patirties yra nedaug (žr. 4.4 skyrių).

Kai Herceptin buvo skiriamas užbaigus adjuvantinę chemoterapiją, po stebėsenos laikotarpio, kurio mediana buvo 12 mėnesių, III-IV klasės pagal NYHA širdies nepakankamumas buvo stebėtas 0,6 % vienerių metų trukmės gydymo grupės pacientų. Klinikinio tyrimo BO16348 metu po stebėsenos laikotarpio, kurio mediana buvo 8 metai, sunkaus (III ir IV klasės pagal NYHA) SŠN dažnis 1 metų gydymo Herceptin grupėje buvo 0,8 %, o lengvo simptominio ir besimptomio kairiojo skilvelio funkcijos sutrikimo dažnis buvo 4,6 %.

Pasveikimas po sunkaus SŠN (apibrėžiama kaip po buvusio reiškinio nustatomi iš eilės ne mažiau kaip du KSIF rodmenys ≥ 50 %) buvo akivaizdus 71,4 % Herceptin gydytų pacientų. Pasveikimas po lengvo simptominio ir besimptomio kairiojo širdies skilvelio funkcijos sutrikimo buvo įrodytas 79,5 % pacientų. Maždaug 17 % širdies vertinamųjų baigčių įvyko baigus gydymą Herceptin.

Pagrindinių į veną vartojamo Herceptin klinikinių tyrimų metu širdies funkcijos sutrikimų dažnis svyravo nuo 9 % iki 12 %, kai jis buvo skiriamas kartu su paklitakseliu, lyginant su 1 % - 4 % skiriant vien tik paklitakselio. Taikant monoterapiją šis dažnis buvo 6 % - 9 %. Didžiausias širdies funkcijos sutrikimų dažnis buvo pastebėtas Herceptin kartu su antraciklinu ir ciklofosfamidu vartojusiems pacientams (27 %) ir buvo reikšmingai didesnis nei vartojusiesiems tik antraciklino ir ciklofosfamido (7 % - 10 %). Po to vykdyto klinikinio tyrimo metu taikant prospektyvią širdies funkcijos stebėseną, simptominio SŠN dažnis į veną vartojamos farmacinės formos Herceptin kartu su docetakseliu gydytų pacientų pogrupyje buvo 2,2 %, lyginant su 0 % vieno docetakselio pogrupio pacientų. Daugumai

(79 %) pacientų, kuriems šių klinikinių tyrimų metu sutriko širdies veikla, taikant įprastą SŠN gydymą būklė pagerėjo.

Infuzijos sukeliamos reakcijos, į alergiją panašios reakcijos ir padidėjusio jautrumo reakcijos

Apskaičiuota, kad apytiksliai 40 % Herceptin gydomų pacientų patirs tam tikros formos su infuzija susijusią reakciją. Tačiau dauguma su infuzija susijusių reakcijų yra nesunkios ar vidutinio sunkumo (vertinant pagal Nacionalinio vėžio instituto bendrinių toksinio poveikio kriterijų (NVI-BTK) laipsniavimo sistemą), taip pat jos linkusios pasireikšti ankstyvuoju gydymo laikotarpiu, t.y., pirmosios, antrosios ar trečiosios infuzijos metu, o vėlesnių infuzijų metu jų pasireiškimo dažnis mažėja. Šios reakcijos: šaltkrėtis, karščiavimas, dusulys, hipotenzija, gargimas, bronchų spazmas, tachikardija, sumažėjęs kraujo įsotinimas deguonimi, respiracinis distresas, išbėrimas, pykinimas, vėmimas bei galvos skausmas (žr. 4.4 skyrių). Visų laipsnių VSR dažnis įvairiuose tyrimuose skyrėsi priklausomai nuo indikacijos, duomenų rinkimo metodologijos bei nuo to, ar trastuzumabas būdavo skiriamas kartu su chemoterapija, ar vienas.

Sunkios anafilaksinės reakcijos, dėl kurių prireikia imtis neatidėliotinų papildomų intervencijų, paprastai gali pasireikšti pirmosios arba antrosios Herceptin infuzijos metu (žr. 4.4 skyrių) ir kai kuriais atvejais buvo susijusios su pacientų mirtimi.

Yra pastebėti pavieniai anafilaktoidinių reakcijų atvejai.

Toksinis poveikis kraujodarai

Febrilios neutropenijos ir leukopenijos, anemijos, trombocitopenijos ir neutropenijos atvejų nustatyta labai dažnai. Hipoprotrombinemijos pasireiškimo dažnis nežinomas. Kai po gydymo antraciklinais skiriama trastuzumabo kartu su docetakseliu, gali šiek tiek padidėti neutropenijos pasireiškimo rizika.

Plaučių funkcijos sutrikimai

Nustatyta sunkių su Herceptin vartojimu susijusių nepageidaujamų plaučių funkcijos sutrikimų, kai kada jie lėmė pacientų mirtį. Šie sutrikimai gali pasireikšti kaip plaučių infiltratai, ūminis respiracinio distreso sindromas, pneumonija, pneumonitas, eksudacija į pleuros ertmę, respiracinis distresas, ūminė plaučių edema ir kvėpavimo nepakankamumas, taip pat ir kitais simptomais (žr. 4.4 skyrių).

Preparato keliamos rizikos mažinimo priemonės, suderintos su ES rizikos valdymo planu, išsamiai nurodytos 4.4 skyriuje Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės.

Imunogeniškumas

AKV gydymo neoadjuvantu ir adjuvantu metu 8,1 % (24 iš 296) pacientų, kurie buvo gydomi į veną vartojamo Herceptin, susidarė antikūnų prieš trastuzumabą (nepriklausomai nuo antikūnų buvimo prieš pradedant gydymą). 2 iš 24 Herceptin į veną gydytų pacientų bandiniuose, paimtuose po gydymo pradžios, buvo aptikti neutralizuojantieji prieš trastuzumabą nukreipti antikūnai.

Šių antikūnų klinikinė svarba nėra žinoma, tačiau nepaisant to neatrodė, kad minėti antikūnai neigiamai paveiktų į veną vartojamo Herceptin farmakokinetiką, veiksmingumą (apibrėžiamas kaip patologiniu tyrimu nustatomas visiškas atsakas (angl. pCR) ar saugumą (apibrėžiama kaip su vartojimu susijusių reakcijų atsiradimas (VSRA)).

Herceptin imunogeniškumo sergant skrandžio vėžiu duomenų nėra.

Gydymo Herceptin į veną keitimas gydymu Herceptin po oda arba atvirkščiai

Klinikinio tyrimo MO22982 metu buvo tirtas gydymo Herceptin į veną keitimas gydymu Herceptin po oda, o pagrindinis tyrimo tikslas buvo įvertinti paciento teikiamą pirmenybę trastuzumabo vartojimo būdui - arba į veną, arba po oda. Šio dviejų grupių, kryžminio klinikinio tyrimo metu 2 kohortos (vienoje po oda buvo vartojamas vaistinis preparatas, esantis flakone, o kitoje - po oda buvo skiriamas vaistinis preparatas, esantis įleidimo sistemoje) iš 488 pacientų buvo sudarytos atsitiktine tvarka paskiriant vieną iš dviejų skirtingų gydymo schemų, susidedančių iš Herceptin dozės kas tris savaites (į veną (1-4-asis ciklai) → po oda (5-8-asis ciklai) arba po oda (1-4-asis ciklai) → į veną (5-8-asis ciklai)). Pacientai buvo arba dar negydyti Herceptin į veną (20,3 %), arba jau gydyti Herceptin į veną (79,7 %). Taikant seką į veną → po oda (sujungtos kohortos vartojant po oda vaistinį preparatą, esantį flakone ir įleidimo sistemoje), aprašyti nepageidaujamų reiškinių (visų rūšių) dažniai: prieš gydymo keitimą (1-4 ciklų metu) - 53,8 %, po gydymo pakeitimo (5-8 ciklų metu) - 56,4 %; taikant seką po oda → į veną (sujungtos kohortos vartojant po oda vaistinį preparatą, esantį flakone ir įleidimo sistemoje), aprašyti nepageidaujamų reiškinių (visų rūšių) dažniai: prieš gydymo keitimą - 65,4 %, po gydymo pakeitimo - 48,7 %.

Prieš gydymo keitimą (1-4 ojo ciklų metu) sunkių nepageidaujamų reiškinių dažnis, 3-iojo laipsnio nepageidaujamų reiškinių ir gydymo nutraukimo dėl nepageidaujamų reiškinių dažnis buvo mažas (< 5 %) ir panašus į dažnį, pakeitus gydymą (5-8-ojo ciklų metu). 4-ojo arba 5-ojo laipsnio nepageidaujamų reiškinių nepastebėta.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Klinikinių tyrimų metu perdozavimo atvejų nepasitaikė. Atliekant šiuos tyrimus, monoterapijai vartotos ne didesnės kaip 10 mg/kg vienkartinės Herceptin dozės. Klinikinių tyrimų su metastazavusiu skrandžio vėžiu sirgusiais pacientais metu yra tirta palaikomoji 10 mg/kg kūno masės dozė, vartojama kas tris savaites po įsotinamosios 8 mg/kg kūno masės dozės. Tokios ir mažesnės dozės buvo gerai toleruojamos.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – priešnavikiniai vaistai, monokloniniai antikūnai, ATC kodas – L01XC03.

Trastuzumabas – tai rekombinaciniai humanizuoti IgG monokloniniai antikūnai prieš žmogaus epidermio augimo faktoriaus receptorius 2 (HER2). Padidėjusi HER2 raiška esti 20-30 % pacientų, sergančių pirminiu krūties vėžiu. Teigiamo HER2 rodmens dažnumo tyrimai skrandžio vėžiu sergantiems pacientams, naudojant imunohistocheminį metodą (IHC) ir fluorescuojančios in situ hibridizacijos (FISH) arba chromogeninės in situ hibridizacijos (CISH) metodus, parodė, kad teigiamas HER2 rodmuo nustatomas labai įvairiu dažniu (svyruoja nuo 6,8 % iki 34,0 % tiriant IHC metodu ir nuo 7,1 % iki 42,6 % tiriant FISH metodu). Tyrimai parodė, kad krūties vėžiu sergantys pacientai, kurių navikų HER2 raiška padidėjusi, palyginus su pacientais, kurių navikų HER2 raiška nepadidėjusi, trumpiau išgyvena iki ligos progresavimo. Ląstelių išorėje esantis receptoriaus domenas (ECD, p105) gali atitrūkti ir cirkuliuoti kraujyje, todėl jį galima nustatyti kraujo serumo pavyzdžiuose.

Veikimo mechanizmas

Trastuzumabas, pasižymėdamas dideliu afinitetu ir specifiškumu, jungiasi prie IV domeno dalies, t.y., prie greta membranos esančios HER2 ekstraląstelinio domeno srities. Trastuzumabui prisijungus prie HER2, slopinamas nuo ligando nepriklausomas HER2 signalo perdavimas ir tokiu būdu neįvyksta proteolizinis jo ekstraląstelinio domeno skilimas, t.y., slopinamas HER2 aktyvinimo mechanizmas. In vitro ir su gyvūnais atlikti tyrimai parodė, kad dėl tokio poveikio trastuzumabas slopina žmogaus navikų ląstelių, kurių padidėjusi HER2 raiška, proliferaciją (vešėjimą). Be to, trastuzumabas yra stiprus nuo antikūnų priklausomo ląstelinio citotoksiškumo (ADCC) mediatorius. Tyrimais in vitro įrodyta, kad trastuzumabo perduodamas ADCC labiau veikia vėžio ląsteles, kurių padidėjusi HER2 raiška, nei tas, kurių HER2 raiška nepadidėjusi.

Padidėjusios HER2 raiškos ar HER2 geno ekspresijos nustatymas

Padidėjusios HER2 raiškos ar HER2 geno ekspresijos nustatymas krūties vėžiu sergantiems pacientams

Herceptin preparatą galima skirti tik tiems pacientams, kurių navikų HER2 raiška padidėjusi arba yra HER2 geno ekspresija, kaip nustatyta tiksliu ir įteisintu tyrimu. Padidėjusią HER2 raišką būtina nustatyti fiksuotų naviko blokų imunohistocheminiu tyrimu (IHC) (žr. 4.4 skyrių). Padidėjusi HER2 geno ekspresija turi būti nustatyta naudojant fluorescuojančios in situ hibridizacijos (FISH) arba fiksuotų naviko blokų chromogeninės in situ hibridizacijos (CISH) metodus. Gydyti Herceptin preparatu parenkami tik tie pacientai, kurių labai padidėjusi HER2 raiška, tiriant IHC metodu apibūdinama 3+ balu, arba yra teigiamas FISH arba CISH mėginys.

Siekiant, kad rezultatai būtų tikslūs ir pasikartojantys, tyrimus būtina atlikti specializuotoje laboratorijoje, kuri gali užtikrinti procedūrų patikimumą.

Rekomenduojama IHC mėginių nusidažymo vertinimo sistema pateikiama 2 lentelėje.

2 lentelė. Rekomenduojama balų sistema krūties vėžio mėginių IHC dažymosi pobūdžiui vertinti

Balas

Dažymosi apibūdinimas

Padidėjusios HER2

 

 

raiškos vertinimas

Jokio nusidažymo nematyti arba membranos nusidažo

Neigiamas

 

< 10 % navikų ląstelių

 

1+

Blyškiai/vos pastebimai membranos nusidažiusios

Neigiamas

 

> 10 % navikų ląstelių. Nusidažiusi tik dalis ląstelių

 

 

membranų

 

2+

Visos membranos silpnai arba vidutiniškai nusidažiusios

Abejotinas

 

> 10 % navikų ląstelių

 

3+

Visos membranos stipriai nusidažiusios > 10 % naviko

Teigiamas

 

ląstelių

 

Apskritai, FISH mėginys laikomas teigiamu, jeigu santykis tarp HER2 geno kopijų naviko ląstelėje skaičiaus ir 17 chromosomos kopijų skaičiaus lygus 2 ar yra didesnis arba, kai 17 chromosomos kontrolė nenaudojama, jeigu naviko ląstelėje yra daugiau negu 4 HER2 geno kopijos.

Paprastai CISH mėginys laikomas teigiamu, jeigu daugiau nei 50 % naviko ląstelių branduolių randama daugiau kaip po 5 HER2 geno kopijas.

Visos instrukcijos, kaip atlikti ir interpretuoti patvirtintus FISH ir CISH tyrimus, įdėtos į pakuotę. Galima taip pat taikyti oficialias HER2 tyrimo rekomendacijas.

Taikant bet kurį kitą metodą, kuriuo galima nustatyti HER2 baltymą arba geno ekspresiją, tyrimai turi būti atliekami tik tose laboratorijose, kurios užtikrintų tinkamą šiuolaikišką tyrimų pagal įteisintus metodus atlikimą. Tokie metodai privalo neabejotinai būti labai tikslūs ir pakankamai graduoti, kad akivaizdžiai rodytų padidėjusią HER2 raišką ir įgalintų atskirti vidutiniškai (atitinkančią 2+) arba labai (atitinkančią 3+) padidėjusią HER2 raišką.

Padidėjusios HER2 raiškos ar HER2 geno ekspresijos nustatymas skrandžio vėžiu sergantiems pacientams

Padidėjusiai navikų HER2 raiškai arba HER2 geno ekspresijai nustatyti reikia naudoti tik tikslų ir įteisintą tyrimą. IHC tyrimas rekomenduojamas kaip pirmojo pasirinkimo tyrimo būdas; tais atvejais, kai reikia nustatyti ir HER2 geno ekspresijos lygį, būtina naudoti arba sidabru sustiprintos in situ hibridizacijos (SISH), arba FISH tyrimo metodą. Tačiau rekomenduojama rinktis SISH tyrimo metodiką, kad būtų galima kartu ištirti ir naviko histologiją bei morfologiją. Siekiant užtikrinti tyrimo procedūrų patikimumą ir tikslių bei atkartojamų rezultatų gavimą, HER2 tyrimus būtina atlikti laboratorijoje, kurioje dirba patyręs personalas. Reikia vadovautis kartu su HER2 tyrimų bandiniais pateikiamoje produkto informacijoje nurodytomis išsamiomis tyrimų atlikimo ir rezultatų interpretavimo instrukcijomis.

Atliekant ToGA (BO18255) tyrimą, tik tų pacientų navikai, kurių HER2 raiška buvo įvertinta arba IHC3+, arba buvo teigiamas FISH mėginys, buvo apibrėžiami kaip turintys teigiamą HER2 rodmenį, ir todėl tik šie pacientai buvo įtraukti į tyrimą. Remiantis klinikinio tyrimo rezultatais, palankus preparato poveikis nustatytas tik tiems pacientams, kurių navikų HER2 raiška buvo labiausiai padidėjusi, t. y., tiriant IHC metodu apibūdinama 3+ balu arba IHC metodu apibūdinama 2+ balu ir kartu nustatomas teigiamas FISH rezultatas.

Metodų palyginamojo tyrimo (D008548 tyrimo) metu nustatant HER2 geno ekspresiją skrandžio vėžiu sergantiems pacientams, stebėtas didelio laipsnio atitikimas (>95%) tarp SISH ir FISH tyrimo metodų rezultatų.

Padidėjusią HER2 raišką būtina nustatyti fiksuotų naviko blokų imunohistocheminio tyrimo (IHC) metodu. Padidėjusi HER2 geno ekspresija turi būti nustatyta naudojant fiksuotų naviko blokų in situ hibridizacijos tyrimą arba SISH, arba FISH metodu.

Rekomenduojama IHC mėginių nusidažymo vertinimo sistema pateikiama 3 lentelėje.

3 lentelė. Rekomenduojama balų sistema skrandžio vėžio mėginių IHC dažymosi pobūdžiui vertinti

Balas

Chirurginės operacijos metu

Biopsijos metu gautas mėginys -

Padidėjusios

 

gautas mėginys - dažymosi

dažymosi apibūdinimas

HER2 raiškos

 

apibūdinimas

 

vertinimas

 

Jokio reaktyvumo nenustatoma

Nenustatoma jokio reaktyvumo

 

arba stebimas membranos

arba jokio membranos

Neigiamas

reaktyvumas < 10 % naviko

reaktyvumo nė vienoje naviko

 

 

 

ląstelių

ląstelėje

 

 

Blyškus ar vos pastebimas

Naviko ląstelių grupelės su

 

 

membranos reaktyvumas ≥ 10 %

blyškiu ar vos pastebimu

 

1+

naviko ląstelių; stebimas tik

membranos reaktyvumu

Neigiamas

 

ląstelių membranos dalies

nepriklausomai nuo nusidažiusių

 

 

reaktyvumas

naviko ląstelių dalies

 

 

Stebimas visos membranos,

Naviko ląstelių grupelės su

 

 

bazolateralinės arba lateralinės

stebimu visos membranos,

 

 

membranos dalies silpnas ar

bazolateralinės arba lateralinės

 

2+

vidutinio stiprumo reaktyvumas

membranos dalies silpnu ar

Abejotinas

 

≥ 10 % navikų ląstelių

vidutinio stiprumo reaktyvumu

 

 

 

nepriklausomai nuo nusidažiusių

 

 

 

naviko ląstelių dalies

 

 

Stebimas visos membranos,

Naviko ląstelių grupelės su

 

 

bazolateralinės arba lateralinės

stebimu visos membranos,

 

3+

membranos dalies stiprus

bazolateralinės arba lateralinės

Teigiamas

reaktyvumas ≥ 10 % navikų

membranos dalies stipriu

 

 

 

ląstelių

reaktyvumu nepriklausomai nuo

 

 

 

nusidažiusių naviko ląstelių dalies

 

Apskritai, SISH arba FISH mėginiai laikomi teigiamais, jeigu santykis tarp HER2 geno kopijų naviko ląstelėje skaičiaus ir 17 chromosomos kopijų skaičiaus lygus 2 ar yra didesnis.

Klinikinio veiksmingumo ir saugumo duomenys

Metastazavęs skrandžio vėžys

Klinikinių tyrimų metu Herceptin vartotas monoterapijai (vien Herceptin) MKV sergantiems pacientams, kurių navikų HER2 raiška buvo padidėjusi ir kurių metastazavusi liga kartą ar daugiau nesėkmingai gydyta chemoterapiniais vaistais.

Herceptin taip pat buvo skirta kartu su paklitakseliu arba docetakseliu pacientams, kurių metastazavusi liga dar negydyta chemoterapiniais vaistais. Pacientai, kuriems prieš tai skirta antraciklino adjuvanto chemoterapija, buvo gydomi paklitakseliu (175 mg/m2 sulašinama per 3 valandas) kartu su Herceptin arba be jo. Pagrindinių klinikinių tyrimų metu, gydant docetakselio (100 mg/m2 sulašinama per

1 valandą) ir Herceptin deriniu arba vien docetakseliu, 60 % pacientų prieš tai buvo skirta antraciklino adjuvanto chemoterapija. Pacientai Herceptin preparatu gydyti iki ligos progresavimo.

Herceptin ir paklitakselio derinio veiksmingumas pacientams, kuriems prieš tai neskirtas pagalbinis gydymas antraciklinais, netirtas. Tačiau Herceptin ir docetakselio derinys pacientams buvo veiksmingas, nežiūrint to, ar jiems prieš tai buvo skirtas pagalbinis gydymas antraciklinais, ar toks gydymas neskirtas.

Siekiant išsiaiškinti, kurie pacientai galėjo būti įtraukiami į pagrindinius klinikinius Herceptin monoterapijos ir Herceptin bei paklitakselio derinio tyrimus, padidėjusiai HER2 raiškai nustatyti buvo atliekamas fiksuoto krūties navikų audinio imunohistocheminis dažymas, naudojant pelių monokloninius antikūnus CB11 ir 4D5. Audiniai buvo fiksuojami formalinu arba Bouin fiksatyvu. Šie

audinių tyrimai atlikti centrinėje laboratorijoje, vertinant rezultatą 0 – 3+ balų sistema. Pacientai, kurių audinio dažymasis įvertintas 2+ arba 3+ balais, buvo įtraukti į klinikinius tyrimus, o tie, kurių audinio dažymasis įvertintas 0 arba 1+ balu, – neįtraukti. Daugiau nei 70 % pacientų, įtrauktų į klinikinius tyrimus, padidėjusi raiška įvertinta 3+ balu. Gauti duomenys rodo, kad vaisto poveikis buvo geresnis tiems pacientams, kurių HER2 raiška buvo labiau padidėjusi (3+).

Pagrindinių klinikinių tyrimų metu gydant docetakselio ir Herceptin deriniu arba vien docetakseliu, svarbiausias metodas teigiamai HER2 raiškai nustatyti buvo imunohistocheminis tyrimas. Mažesnioji pacientų dalis tirta naudojant fluorescencijos in situ hibridizaciją (FISH). Nustatyta, kad 87 % į klinikinius tyrimus įtrauktų pacientų HER2 raiška buvo įvertinta IHC3+, o 95 % pacientų – įvertinta IHC3+ ir (arba) teigiamu FISH mėginio rezultatu.

Metastazavusio krūties vėžio gydymo režimas, vartojant vaisto kartą per savaitę

Monoterapijos ir kombinuoto gydymo efektyvumo rezultatai apibendrinti 4 lentelėje.

4 lentelė. Monoterapijos ir sudėtinio gydymo tyrimų metu gauti veiksmingumo rezultatai

Rodmuo

Monoterapija

 

Kombinuotas gydymas

 

 

 

 

 

 

 

 

Herceptin1

Herceptin

Paklitakselis2

Herceptin

Docetakselis3

 

 

+

 

+

 

 

 

paklitakselis2

 

docetakselis3

 

 

N = 172

N = 68

N = 77

N = 92

N = 94

Atsako dažnis

18 %

49 %

17 %

61 %

34 %

(95 % PI)

(13 - 25)

(36 - 61)

(9 - 27)

(50-71)

(25-45)

 

 

 

 

 

 

Vidutinė atsako

9,1

8,3

4,6

11,7

5,7

trukmė (mėnesiais)

(5,6-10,3)

(7,3-8,8)

(3,7-7,4)

(9,3 – 15,0)

(4,6-7,6)

(95 % PI)

 

 

 

 

 

Vidutinis LIP

3,2

7,1

3,0

11,7

6,1

(mėnesiais)

(2,6-3,5)

(6,2-12,0)

(2,0-4,4)

(9,2-13,5)

(5,4-7,2)

(95 % PI)

 

 

 

 

 

Vidutinis

16,4

24,8

17,9

31,2

22,74

išgyvenamumas

(12,3-ne)

(18,6-33,7)

(11,2-23,8)

(27,3-40,8)

(19,1-30,8)

(mėnesiais)

 

 

 

 

 

(95 % PI)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

LIP = laikas iki progresavimo; “ne” rodo, kad buvo neįmanoma įvertinti, arba rezultatas dar nebuvo pasiektas.

1.Tyrimas HO649g: IHC3+ pacientų pogrupis

2.Tyrimas HO648g: IHC3+ pacientų pogrupis

3.Tyrimas M77001: visa tyrimo grupė (numatyta gydyti), 24 mėnesių duomenys

Gydymas Herceptin ir anastrozolo deriniu

Tirtas Herceptin ir anastrozolo derinio kaip pirmaeilės gydymo priemonės poveikis pomenopauzės laikotarpiu sergantiems MKV pacientams, kurių HER2 raiška padidėjusi ir hormono receptoriaus (t.y. estrogeno receptoriaus [ER] ir/arba progesterono receptoriaus [PR]) mėginys teigiamas. Herceptin + anastrozolo vartojusių pacientų, palyginti su gydytų anastrozolu, išgyvenamumas iki ligos progresavimo pailgėjo du kartus (4,8 mėnesio palyginti su 2,4 mėnesio). Vartojant vaistų derinį pagerėjo kiti parametrai: bendras atsakas (16,5 %, palyginti su 6,7 %); klinikinės naudos procentas (42,7 %, palyginti su 27,9 %); laikas iki ligos progresavimo (4,8 mėnesio, palyginti su 2,4 mėnesio). Laikas iki atsako pasireiškimo ir atsako trukmė abiejų grupių pacientams nesiskyrė. Vaistų deriniu gydytų pacientų bendro išgyvenamumo mediana pailgėjo 4,6 mėnesio. Skirtumas buvo statistiškai nereikšmingas, vis dėlto daugiau negu pusė pacientų, gydytų vien anastrozolu, pradėjus ligai progresuoti perėjo į grupę, kuri gydyta Herceptin turinčiu režimu.

Metastazavusio krūties vėžio gydymo režimas, vartojant vaisto kas tris savaites

Monoterapijos ir kombinuoto gydymo efektyvumo rezultatai apibendrinti 5 lentelėje.

5 lentelė. Monoterapijos ir sudėtinio gydymo nepalyginamųjų klinikinių tyrimų metu gauti veiksmingumo rezultatai

Rodmuo

Monoterapija

Kombinuotas gydymas

 

 

 

 

 

 

Herceptin1

Herceptin2

Herceptin

Herceptin

 

 

 

+

+

 

N=105

N=72

paklitakselis3

docetakselis 4

 

 

 

N=32

N=110

Atsako dažnis

24 %

27 %

59 %

73 %

(95 % PI)

(15 - 35)

(14 - 43)

(41-76)

(63-81)

 

 

 

 

 

Atsako trukmės

10,1

7,9

10,5

13,4

mediana

(2,8-35,6)

(2,1-18,8)

(1,8-21)

(2,1-55,1)

(mėnesiais)

 

 

 

 

(intervalas)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

LIP mediana

3,4

7,7

12,2

13,6

(mėnesiais)

(2,8-4,1)

(4,2-8,3)

(6,2-ne)

(11-16)

(95 % PI)

 

 

 

 

Išgyvenamumo

Ne

ne

ne

47,3

trukmės mediana

 

 

 

(32-ne)

(mėnesiais)

 

 

 

 

(95 % PI)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

LIP = laikas iki progresavimo; “ne” rodo, kad buvo neįmanoma įvertinti, arba rezultatas dar nebuvo pasiektas.

1.Tyrimas WO16229: pradinė dozė 8 mg/kg, paskui kas 3 savaites po 6 mg/kg

2.Tyrimas MO16982: pradinė dozė 6 mg/kg kartą per savaitę x 3, paskui kas 3 savaites po 6 mg/kg

3.Tyrimas BO15935

4.Tyrimas MO16419

Ligos progresavimo sritys

Ligos išplitimo į kepenis atvejų dažnis buvo reikšmingai mažesnis pacientams, gydytiems Herceptin ir paklitakselio deriniu, lyginant su tais, kurie buvo gydyti vien paklitakseliu (21,8 % ir 45,7 %;

p = 0,004). Didesnei daliai Herceptin ir paklitakselio deriniu gydytų pacientų liga išplito į centrinę nervų sistemą, lyginant su tais pacientais, kurie buvo gydyti vien paklitakseliu (12,6 % ir 6,5 %;

p = 0,377).

Ankstyvasis krūties vėžys (adjuvantinės sąlygos)

Ankstyvasis krūties vėžys apibūdinamas kaip nemetastazavusi pirminė invazinė krūties karcinoma. Herceptin poveikis adjuvantinio gydymo metu buvo ištirtas atlikus 4 didelės apimties, daugiacentrius, atsitiktinių imčių klinikinius tyrimus:

-klinikinis tyrimas BO16348 buvo skirtas palyginti Herceptin, vartojamo kas tris savaites vienerius ar dvejus metus, poveikį su vien pacientų stebėjimo rezultatais AKV sirgusiems pacientams, kurių HER2 mėginys buvo teigiamas, ir kuriems jau buvo atlikta operacija, taikyta nustatyta chemoterapija ir radioterapija (jei tinka). Be to, buvo palygintas vienerių metų trukmės gydymas Herceptin su dvejų metų trukmės gydymu Herceptin . Pacientams, atrinktiems vartoti Herceptin, pradinė įsotinamoji vaisto dozė buvo 8 mg/kg, paskesnės dozės - po 6 mg/kg kas tris savaites arba vienerius, arba dvejus metus.

-NSABP B-31 ir NCCTG N9831 tyrimų duomenys buvo analizuoti kartu; šie tyrimai buvo skirti ištirti klinikinę gydymo Herceptin ir paklitakselio deriniu naudą, jų skiriant po chemoterapijos doksorubicinu ir ciklofosfamidu (AC chemoterapijos); be to, NCCTG N9831 tyrimo metu taip pat buvo tiriamas Herceptin poveikis, jo paskyrus po chemoterapijos doksorubicinu ir ciklofosfamidu ir vėliau paklitakseliu (AC→P chemoterapijos) pacientams, kurie serga AKV ir kurių HER2 rodmuo yra teigiamas bei kuriems jau buvo atlikta operacija.

-BCIRG 006 tyrimas buvo skirtas ištirti gydymo Herceptin ir docetakselio deriniu poveikį, jų skiriant arba po AC chemoterapijos, arba kartu su docetakseliu ir karboplatina pacientams, kurie serga AKV ir kurių HER2 rodmuo yra teigiamas bei kuriems jau buvo atlikta operacija.

HERA tyrimo metu ankstyvasis krūties vėžys buvo apibūdinamas kaip operuojama, pirminė, invazinė krūties adenokarcinoma, kai vėžys buvo išplitęs į pažasties limfmazgius arba kai nebuvo išplitęs į pažasties limfmazgius, bet navikas buvo ne mažesnio kaip 1 cm skersmens.

Atliekant bendrąją NSABP B-31 ir NCCTG N9831 tyrimų duomenų analizę, AKV buvo apibūdinamas kaip operuojamas krūties vėžys moterims, kurioms yra padidėjusi rizika, t. y., kai buvo nustatomas teigiamas HER2 rodmuo ir vėžys buvo išplitęs į pažasties limfmazgius arba kai buvo nustatomas teigiamas HER2 rodmuo ir vėžys nebuvo išplitęs į pažasties limfmazgius, bet buvo kitų didelę riziką rodančių požymių (naviko dydis > 1 cm ir ER mėginys neigiamas arba naviko dydis

> 2 cm, nepriklausomai nuo hormono receptoriaus mėginio rezultato).

BCIRG 006 tyrimo metu AKV, kai HER2 rodmuo buvo teigiamas, buvo apibūdinamas kaip į limfmazgius išplitęs vėžys arba kaip į limfmazgius neišplitęs vėžys didelės rizikos pacientams, t. y., kai vėžys nebuvo išplitęs į limfmazgius (pN0), bet buvo nustatomas bent vienas iš toliau išvardytų veiksnių: naviko dydis buvo didesnis kaip 2 cm, estrogeno receptoriaus ir progesterono receptoriaus mėginys buvo neigiamas, histologinis ir (arba) branduolių piktybiškumas buvo 2-3 laipsnio arba amžius < 35 metų.

Klinikinio tyrimo BO16348 metu po stebėsenos laikotarpių, kurių mediana 12 mėnesių* ir 8 metai**, gauti veiksmingumo rezultatai yra susumuoti 6 lentelėje.

6 lentelė. Klinikinio tyrimo BO16348 metu gauti veiksmingumo rezultatai

 

 

 

 

 

 

 

Stebėsenos mediana

Stebėsenos mediana

 

12 mėnesių

8 metai

Parametras

Stebėjimas

Herceptin

Stebėjimas

Herceptin

 

N = 1693

1 metai

N = 1697***

1 metai

 

 

N = 1693

 

N = 1702***

Išgyvenamumas be ligos

 

 

 

 

- reiškinį patyrusių pacientų

219 (12,9 %)

127 (7,5 %)

570 (33,6 %)

471 (27,7 %)

skaičius

 

 

 

 

- reiškinio nepatyrusių pacientų

1474 (87,1 %)

1566 (92,5 %)

1127 (66,4 %)

1231 (72,3 %)

skaičius

 

 

 

 

P-vertė, lyginant su Stebėjimu

< 0,0001

< 0,0001

Rizikos santykis, lyginant su

0,54

0,76

Stebėjimu

 

 

 

 

Išgyvenamumas be ligos atkryčio

 

 

 

 

- reiškinį patyrusių pacientų

208 (12,3 %)

113 (6,7 %)

506 (29,8 %)

399 (23,4 %)

skaičius

 

 

 

 

- reiškinio nepatyrusių pacientų

1485 (87,7 %)

1580 (93,3 %)

1191 (70,2 %)

1303 (76,6 %)

skaičius

 

 

 

 

P-vertė, lyginant su Stebėjimu

< 0,0001

< 0,0001

Rizikos santykis, lyginant su

0,51

0,73

Stebėjimu

 

 

 

 

Išgyvenamumas be atokios ligos

 

 

 

 

- reiškinį patyrusių pacientų

184 (10,9 %)

99 (5,8 %)

488 (28,8 %)

399 (23,4 %)

skaičius

 

 

 

 

- reiškinio nepatyrusių pacientų

1508 (89,1 %)

1594 (94,6 %)

1209 (71,2 %)

1303 (76,6 %)

skaičius

 

 

 

 

P-vertė, lyginant su Stebėjimu

< 0,0001

< 0,0001

Rizikos santykis, lyginant su

0,50

0,76

Stebėjimu

 

 

 

 

Bendrasis išgyvenamumas

 

 

 

 

(mirtis)

 

 

 

 

- reiškinį patyrusių pacientų

40 (2,4 %)

31 (1,8 %)

350 (20,6 %)

278 (16,3 %)

skaičius

 

 

 

 

- reiškinio nepatyrusių pacientų

1653 (97,6 %)

1662 (98,2 %)

1347 (79,4 %)

1424 (83,7 %)

skaičius

 

 

 

 

P-vertė, lyginant su Stebėjimu

0,24

0,0005

Rizikos santykis, lyginant su

0,75

0,76

Stebėjimu

 

 

 

 

* Lyginant su Stebėjimu, pagrindinės vertinamosios baigties, IBL, vienerių metų dedamoji atitiko iš anksto numatytą statistinę ribą

**Galutinė analizė (įskaitant kryžminį 52 % stebėjimo grupės pacientų perkėlimą į Herceptin grupę)

***Bendrojo imties dydžio nesutapimas atsiranda dėl mažo pacientų skaičiaus, kurie buvo randomizuoti 12 mėnesių medianos stebėsenos laikotarpio analizei po duomenų atskyrimo datos

Šie veiksmingumo rezultatai, gauti tarpinės veiksmingumo analizės metu, peržengė protokolu iš anksto numatytą vienerių gydymo Herceptin metų statistinę ribą, lyginant su stebėjimu. Po stebėsenos laikotarpio, kurio mediana buvo 12 mėnesių, išgyvenamumo be ligos (IBL) rizikos santykis (RS) buvo 0,54 (95 % PI: 0,44; 0,67), interpretuojamas kaip absoliučioji nauda, atsižvelgiant į išgyvenamumą iki ligos progresavimo per 2 metus, kuri yra 7,6 procentinio punkto (85,8 %, lyginant su 78,2 %) Herceptin vartojusiųjų grupės naudai.

Po stebėsenos laikotarpio, kurio mediana buvo 8 metai, atlikta galutinė analizė parodė, kad 1 metų trukmės gydymas Herceptin yra susijęs su rizikos sumažinimu 24 %, lyginant su stebėjimu (RS = 0,76; 95 % PI: 0,67; 0,86). Tai interpretuojama kaip absoliučioji nauda, kai 8 metų išgyvenamumo be ligos dažnis yra 6,4 procentinio punkto didesnis 1 metų trukmės gydymo Herceptin naudai.

Šioje galutinėje analizėje gydymo Herceptin pailginimas iki dvejų metų papildomos naudos prieš

1 metų trukmės gydymą nerodo (IBL RS ketinimo gydyti (angl. ITT) populiacijoje 2 metų, lyginant su 1 metų = 0,99 (95 % PI: 0,87; 1,13), p = 0,90 bei BI RS = 0,98 (0,83; 1,15); p = 0,78). Besimptomis širdies funkcijos sutrikimas 2 metų trukmės gydymo grupėje buvo dažnesnis (8,1 %, lyginant su 4,6 % vienerių metų gydymo grupėje). Dvejų metų trukmės gydymo grupėje daugiau pacientų (20,4 %) patyrė bent vieną 3-iojo arba 4-ojo laipsnio nepageidaujamą reiškinį, lyginant su 1 metų trukmės gydymo grupe (16,3 %).

NSABP B-31 ir NCCTG N9831 tyrimų metu Herceptin buvo skiriama kartu su paklitakseliu po AC chemoterapijos.

Doksorubicino ir ciklofosfamido buvo skiriama kartu, kaip nurodyta toliau:

-doksorubicino 60 mg/ m2 švirkščiama iškart į veną kas 3 savaites 4 ciklus;

-ciklofosfamido 600 mg/ m2 lašinama į veną per 30 minučių kas 3 savaites 4 ciklus. Paklitakselio kartu su Herceptin buvo skiriama, kaip nurodyta toliau:

-paklitakselio 80 mg/m2 lašinama į veną infuzijos būdu kartą per savaitę 12 savaičių

arba

-paklitakselio 175 mg/m2 lašinama į veną infuzijos būdu kas 3 savaites 4 ciklus (pirmąją kiekvieno ciklo dieną).

Klinikinių tyrimų NSAPB B31 ir NCCTG N9831 duomenų jungtinės analizės veiksmingumo rezultatai, gauti atlikus galutinę IBL* analizę, yra apibendrinti 7 lentelėje. Pacientų, kuriems buvo skiriama AC→P chemoterapija, stebėjimo trukmės mediana buvo 1,8 metų, o pacientų, kuriems buvo skiriama AC→PH chemoterapija, – 2,0 metų.

7 lentelė. Klinikinių tyrimų NSAPB B31 ir NCCTG N9831 duomenų jungtinės analizės veiksmingumo rezultatų, gautų atlikus galutinę IBL analizę*, santrauka

Rodmuo

AC→P

AC→PH

Rizikos santykis lyginant su

 

(n = 1679)

(n = 1672)

AC→P

 

 

 

 

(95 % PI)

 

 

 

 

p reikšmė

Išgyvenamumas iki ligos

 

 

 

 

progresavimo (LIP)

 

 

 

 

Pacientų, kurių liga progresavo,

(15,5)

133 (8,0)

0,48 (0,39; 0,59)

skaičius (%)

 

 

 

p < 0,0001

Tolimasis recidyvas

 

 

 

 

Pacientų, kurių liga recidyvavo,

(11,5)

96 (5,7)

0,47 (0,37; 0,60)

skaičius

 

 

 

p < 0,0001

Mirtys (bendrasis išgyvenamumas)

 

 

 

 

Mirusių pacientų skaičius

(5,5)

62 (3,7)

0,67 (0,48; 0,92)

 

 

 

 

p = 0,014**

A – doksorubicinas; C – ciklofosfamidas; P – paklitakselis; H – trastuzumabas

*Pacientų, kuriems buvo skiriama AC→P chemoterapija, stebėjimo trukmės medianai esant 1,8 metų, o pacientų, kuriems buvo skiriama AC→PH chemoterapija, – 2,0 metų.

**BI palyginimo AC→PH ir AC→P grupėse p-reikšmė iš anksto numatytos statistinės ribos neviršijo.

Vertinant pirminę vertinamąją baigtį (išgyvenamumą be ligos) nustatyta, kad prie chemoterapijos paklitakseliu pridėjus Herceptin, ligos recidyvo rizika sumažėjo 52 %. Rizikos santykį perskaičiavus į absoliučios naudos rodiklį nustatyta, kad AC→PH (Herceptin) vartojusiųjų grupėje 3 metų išgyvenamumo be ligos progresavimo dažnis buvo 11,8 procentinio punkto didesnis (87,2 %, lyginant su 75,4 %).

Pakartotinai įvertinus saugumo duomenis po 3,5-3,8 metų stebėjimo laikotarpio medianos ir kartu atlikus išgyvenamumo be ligos analizę patvirtinta, kad naudos dydis išlieka, kaip ir atlikus galutinę išgyvenamumo be ligos analizę. Nepaisant to, kad persikryžiuojančių grupių būdu Herceptin buvo skiriama ir palyginamųjų preparatų vartojusiųjų grupėje, prie chemoterapijos paklitakseliu pridėjus Herceptin, ligos recidyvo rizika sumažėjo 52 %. Nustatyta, kad prie chemoterapijos paklitakseliu pridėjus Herceptin, taip pat 37 % sumažėjo mirtingumo rizika.

Iš anksto suplanuota galutinė BI analizė, kuri buvo klinikinių tyrimų NSABP B-31 ir NCCTG N9831 jungtinės analizės dalis, buvo atlikta įvykus 707 mirtims (stebėsenos mediana AC→PH grupėje buvo 8,3 metų). Gydymas AC→PH statistiškai reikšmingai pagerino BI rodiklį, lyginant su AC→P (stratifikuotas RS = 0,64, 95% PI (0,55; 0,74); log-rank testo p-reikšmė < 0,0001). 8-aisiais metais apytikriai apskaičiuotas išgyvenamumo dažnis AC→PH grupėje buvo 86,9 %, o AC→P grupėje - 79,4 %, absoliučioji nauda - 7,4 % (95 % PI: 4,9 %; 10,0 %).

Klinikinių tyrimų NSAPB B31 ir NCCTG N9831 duomenų jungtinės analizės galutiniai BI rezultatai yra apibendrinti 8 lentelėje.

8 lentelė. Galutinė bendrojo išgyvenamumo analizė, paimta iš klinikinių tyrimų NSAPB B31 ir NCCTG N9831 duomenų jungtinės analizės

Rodmuo

AC→P

 

AC→PH

 

p- reikšmė,

Rizikos santykis, lyginant

 

(N = 2032)

 

(N = 2031)

 

lyginant su

su AC→P

 

 

 

 

 

AC→P

(95 % PI)

Mirtis (BI įvykis)

 

 

 

 

 

 

Įvykį patyrusių pacientų

418 (20,6 %)

 

289 (14,2 %)

 

< 0,0001

0,64

skaičius (%)

 

 

 

 

 

(0,55; 0,74)

A - doksorubicinas; C - ciklofosfamidas; P -

paklitakselis; H -

trastuzumabas

 

Kartu su galutine BI analize taip pat buvo atliekama išgyvenamumo be ligos (IBL) rodiklio analizė, kaip klinikinių tyrimų NSABP B-31 ir NCCTG N9831 jungtinės analizės dalis. Atnaujintos IBL analizės rezultatai (stratifikuotas RS = 0,61, 95% PI [0,54, 0,69]) parodė panašią naudą, lyginant su galutiniu pirminės IBL analizės rezultatu, nepaisant 24,8% pacientų AC → P grupėje, kurie buvo pervesti į kitą grupę ir gavo Herceptin. 8-aisiais metais apytikriai apskaičiuotas išgyvenamumo dažnis AC→PH grupėje buvo 77.2% (95% PI: 75.4, 79.1) o absoliučioji nauda - 11.8%, lyginant su AC→P grupe.

BCIRG 006 tyrimo metu Herceptin buvo skiriama arba kartu su docetakseliu po AC chemoterapijos (AC→DH), arba kartu su docetakseliu ir karboplatina (DCarbH).

Docetakselio buvo skiriama, kaip nurodyta toliau:

-docetakselio 100 mg/m2 lašinama į veną infuzijos būdu per 1 valandą kas 3 savaites

4 ciklus (pirmojo docetakselio ciklo antrąją dieną ir vėliau pirmąją kiekvieno kito ciklo dieną)

arba

-docetakselio 75 mg/m2 lašinama į veną infuzijos būdu per 1 valandą kas 3 savaites 6 ciklus

(pirmojo ciklo antrąją dieną ir vėliau pirmąją kiekvieno kito ciklo dieną), vėliau skiriant:

-karboplatinos – lašinama į veną infuzijos būdu per 30-60 minučių, siekiant tikslinio

6 mg/ml/min. AUC rodiklio, vėliau skiriant pakartotinai kas 3 savaites iš viso šešis ciklus.

Herceptin buvo skiriama kartą per savaitę kartu su chemoterapija ir vėliau kas 3 savaites iš viso 52 savaites.

Klinikinio tyrimo BCIRG 006 metu gauti veiksmingumo rezultatai yra apibendrinti 9 ir 10 lentelėse. Pacientų, kuriems buvo skiriama AC→D chemoterapija, stebėjimo trukmės mediana buvo 2,9 metų, o pacientų, kuriems buvo skiriama arba AC→DH, arba DCarbH chemoterapija, – 3,0 metų.

9 lentelė. Klinikinio tyrimo BCIRG 006 veiksmingumo analizės apžvalga (AC→D lyginant su AC→DH)

Rodmuo

AC→D

AC→DH

Rizikos santykis

 

(n = 1073)

(n = 1074)

lyginant su AC→D

 

 

 

(95 % PI)

 

 

 

p reikšmė

Išgyvenamumas iki ligos progresavimo

 

 

 

Pacientų, kurių liga progresavo, skaičius

0,61 (0,49; 0,77)

 

 

 

p < 0,0001

Tolimasis recidyvas

 

 

 

Pacientų, kurių liga recidyvavo, skaičius

0,59 (0,46; 0,77)

 

 

 

p < 0,0001

Mirtys (bendrasis išgyvenamumas)

 

 

0,58 (0,40; 0,83)

Mirusių pacientų skaičius

p = 0,0024

 

 

 

AC→D = doksorubicinas ir ciklofosfamidas bei vėliau docetakselis; AC→DH = doksorubicinas ir ciklofosfamidas bei vėliau docetakselis ir trastuzumabas; PI = pasikliautinasis intervalas

10 lentelė. Klinikinio tyrimo BCIRG 006 veiksmingumo analizės apžvalga (AC→D lyginant su DCarbH)

Rodmuo

AC→D

DCarbH

Rizikos santykis

 

(n = 1073)

(n = 1074)

lyginant su AC→D

 

 

 

(95 % PI)

Išgyvenamumas iki ligos progresavimo

 

 

 

Pacientų, kurių liga progresavo, skaičius

0,67 (0,54; 0,83)

 

 

 

p = 0,0003

Tolimasis recidyvas

 

 

 

Pacientų, kurių liga recidyvavo, skaičius

0,65 (0,50; 0,84)

 

 

 

p = 0,0008

Mirtys (bendrasis išgyvenamumas)

 

 

 

Mirusių pacientų skaičius

0,66 (0,47; 0,93)

 

 

 

p = 0,0182

AC→D = doksorubicinas ir ciklofosfamidas bei vėliau docetakselis; DCarbH = doksorubicinas, karboplatina ir trastuzumabas; PI = pasikliautinumo intervalas

BCIRG 006 tyrimo metu vertinant pirminę vertinamąją baigtį (išgyvenamumą iki ligos progresavimo) ir rizikos santykį perskaičiavus į absoliučios naudos rodiklį nustatyta, kad 3 metų išgyvenamumo be ligos progresavimo dažnis AC→DH (Herceptin) vartojusiųjų grupėje buvo 5,8 procentinio punkto didesnis (86,7 %, lyginant su 80,9 %), o DCarbH (Herceptin) vartojusiųjų grupėje – 4,6 procentinio punkto didesnis (85,5 %, lyginant su 80,9 %), nei AC→D vartojusiems pacientams.

BCIRG 006 tyrimo duomenimis, 213 iš 1075 pacientų DCarbH (TCH) vartojusiųjų grupėje, 221 iš 1074 pacientų AC DH (AC TH) vartojusiųjų grupėje ir 217 iš 1073 pacientų AC→D (AC T) vartojusiųjų grupėje Karnofsky fizinės būklės rodiklis buvo ≤90 (t. y., arba 80, arba 90). Šių pacientų pogrupiams naudos vertinant išgyvenamumą iki ligos progresavimo nenustatyta (rizikos

santykis = 1,16, 95% PI [0,73, 1,83] DCarbH (TCH) vartojusiųjų grupėje lyginant su AC D (AC T) grupe; rizikos santykis 0,97, 95% PI [0,60, 1,55] AC DH (AC TH) vartojusiųjų grupėje lyginant su AC D grupe).

Be to, buvo atlikta papildoma post-hoc žvalgomoji analizė, naudojant jungtinės NSABP B-31/NCCTG N9831* ir BCIRG006 klinikinių tyrimų analizės duomenis. Analizuoti bendrai išgyvenamumo iki ligos progresavimo bei simptominių širdies sutrikimų atvejų duomenys, jų santrauka yra pateikta

11 lentelėje.

11 lentelė. Klinikinių tyrimų NSABP B-31/NCCTG N9831* ir BCIRG006 post-hoc žvalgomosios analizės rezultatai, gauti bendrai analizuojant IBL reiškinius bei simptominius širdies reiškinius

 

AC PH

AC DH

DCarbH

 

(lyginant su AC P)

(lyginant su AC D)

(lyginant su AC D)

 

(NSABP B-31 ir

(BCIRG 006)

(BCIRG 006)

 

NCCTG N9831)*

 

 

 

 

 

 

Pirminė veiksmingumo analizė

 

 

 

IBL rizikos santykiai

0,48

0,61

0,67

(95 % PI)

(0,39; 0,59)

(0,49; 0,77)

(0,54; 0,83)

p reikšmė

p < 0,0001

p < 0,0001

p = 0,0003

 

 

 

 

Ilgalaikė stebimoji

 

 

 

veiksmingumo analizė**

 

 

 

IBL rizikos santykiai

0,61

0,72

0,77

(95 % PI)

(0,54; 0,69)

(0,61; 0,85)

(0,65; 0,90)

p reikšmė

p < 0,0001

p < 0,0001

p = 0,0011

Post-hoc žvalgomoji analizė su

 

 

 

IBL ir simptominių širdies

 

 

 

reiškinių atvejais

 

 

 

Ilgalaikė stebėsena**

0,67

0,77

0,77

Rizikos santykiai

(0,60; 0,75)

(0,66; 0,90)

(0,66; 0,90)

(95 % PI)

 

 

 

A: doksorubicinas; C: ciklofosfamidas; P: paklitakselis; D: docetakselis; Carb: karboplatina; H: trastuzumabas

PI = pasikliautinasis intervalas

*galutinės IBL analizės atlikimo momentu. AC→P grupėje stebėsenos trukmės mediana buvo 1,8 metų, AC→PH grupėje – 2,0 metų.

**Klinikinių tyrimų Jungtinės Analizės AC→PH atšakoje ilgalaikės stebėsenos trukmės mediana buvo 8,3 metų (svyravo nuo 0,1 iki 12,1), o AC→P atšakoje – 7,9 metų (svyravo nuo 0,0 iki 12,2). Klinikinio tyrimo BCIRG 006 abiejuose AC→D atšakoje ilgalaikės stebėsenos trukmės mediana buvo 10,3 metų (svyravo nuo 0,0 iki 12,6), DCarbH atšakoje (svyravo nuo 0,0 iki 13,1), ir

AC→DH atšakoje – 10,4 metų (svyravo nuo 0,00 iki 12,7)..

Ankstyvasis krūties vėžys (neoadjuvantinės ir adjuvantinės sąlygos)

Iki šiol nėra duomenų palyginančių Herceptin veiksmingumą jo skiriant su chemoterapija adjuvantu su neoadjuvantu-adjuvantu vartojamo Herceptin veiksmingumu.

Pacientų grupei tiriant gydymą neoadjuvantu ir vėliau adjuvantu, atliktas MO16432 tyrimas, t. y., daugiacentris atsitiktinių imčių tyrimas, kurio metu vertintas klinikinis veiksmingumas kartu skiriant Herceptin ir chemoterapiją neoadjuvantu, įskaitant tiek antracikliną, tiek taksaną, vėliau skiriant adjuvantą Herceptin; iš viso gydymo trukmė buvo iki 1 metų. Į tyrimą buvo įtraukiami pacientai, kuriems buvo naujai diagnozuotas vietiškai išplitęs (III stadijos) arba uždegiminis AKV. Pacientai, kuriems HER2+ rodmuo buvo teigiamas, buvo atsitiktiniu būdu suskirstyti į grupes ir jiems buvo skiriama arba chemoterapija neoadjuvantu kartu su kaip neoadjuvantu-adjuvantu vartojamu Herceptin, arba tik chemoterapija neoadjuvantu.

MO16432 tyrimo metu Herceptin (8 mg/kg pradinė dozė ir vėliau 6 mg/kg palaikomoji dozė kas

3 savaites) buvo skiriama kartu su 10 ciklų chemoterapijos neoadjuvantu toliau nurodytais vaistiniais preparatais:

Doksorubicino 60 mg/m2 ir paklitakselio 150 mg/m2, jų skiriant kas 3 savaites 3 ciklus,

vėliau skiriant

Paklitakselio 175 mg/m2 kas 3 savaites 4 ciklus,

dar vėliau skiriant

CMF pirmąją ir aštuntąją dienomis kas 4 savaites 3 ciklus,

galiausiai po operacijos skiriant

papildomus ciklus adjuvanto Herceptin (siekiant baigti 1 metų trukmės gydymą).

Klinikinio tyrimo MO16432 metu gauti veiksmingumo rezultatai yra apibendrinti 12 lentelėje. Stebėjimo trukmės mediana Herceptin vartojusiųjų grupėje buvo 3,8 metų.

12 lentelė. Klinikinio tyrimo MO16432 metu gauti veiksmingumo rezultatai

Rodmuo

Chemoterapija +

Vien chemoterapija

 

 

Herceptin

(n = 116)

 

 

(n = 115)

 

 

Išgyvenamumas be nepageidaujamų

 

 

Rizikos santykis

reiškinių

 

 

(95 % PI)

Pacientų, kuriems pasireiškė

0,65 (0,44; 0,96)

nepageidaujamų reiškinių, skaičius

 

 

p = 0,0275

Visiškas patologiniais tyrimais

40 %

20,7 %

p = 0,0014

patvirtintas atsakas* (95 % PI)

(31,0; 49,6)

(13,7; 29,2)

 

Bendrasis išgyvenamumas

 

 

Rizikos santykis

 

 

 

(95 % PI)

Mirusių pacientų skaičius

0,59 (0,35; 1,02)

 

 

 

p = 0,0555

* Apibūdinamas, kaip jokių invazinio vėžio požymių nebuvimas tiek krūtyje, tiek pažasties limfmazgiuose.

Skaičiuojant absoliučios naudos rodiklį nustatyta, kad 3 metų trukmės išgyvenamumo be nepageidaujamų reiškinių dažnis yra 13 procentinių punktų didesnis Herceptin vartojusiųjų grupėje (65 %, lyginant su 52 %).

Metastazavęs skrandžio vėžys

Herceptin poveikis buvo tirtas vieno randomizuoto, atviro, III fazės klinikinio tyrimo ToGA (BO18255) metu, jo skiriant kartu su chemoterapiniais preparatais ir poveikį lyginant su vien chemoterapijos poveikiu.

Chemoterapija buvo skiriama toliau nurodytu būdu:

-geriamas kapecitabinas – 1000 mg/m2 du kartus per parą 14 dienų kas 3 savaites 6 gydymo ciklus (pradedant kiekvieno ciklo pirmosios dienos vakare ir baigiant 15 dienos ryte)

arba

-intraveninis 5-fluorouracilas – 800 mg/m2 per parą nepertraukiamos intraveninės infuzijos būdu 5 dienas, skiriant kas 3 savaites 6 gydymo ciklus (1-5 kiekvieno ciklo dienomis).

Bet kuri iš nurodytų chemoterapijų buvo skiriama kartu su:

-cisplatina - 80 mg/m2 kas 3 savaites 6 gydymo ciklus (pirmąją kiekvieno ciklo dieną).

Klinikinio tyrimo BO18225 metu gauti veiksmingumo rezultatai yra apibendrinti 13 lentelėje.

13 lentelė. Klinikinio tyrimo BO18225 metu gauti veiksmingumo rezultatai

Rodmuo

FP

FP + H

Rizikos santykis

p reikšmė

 

N = 290

N = 294

(95 % PI)

 

Bendrasis išgyvenamumas, mediana, mėn.

11,1

13,8

0,74 (0,60-0,91)

0,0046

Išgyvenamumas be ligos progresavimo,

5,5

6,7

0,71 (0,59-0,85)

0,0002

mediana, mėn.

 

 

 

 

Laikas iki ligos progresavimo, mediana,

5,6

7,1

0,70 (0,58-0,85)

0,0003

mėn.

 

 

 

 

Bendrasis atsako dažnis, %

34,5 %

47,3 %

1,70a (1,22, 2,38)

0,0017

Atsako trukmė, mediana, mėn.

4,8

6,9

0,54 (0,40-0,73)

< 0,0001

FP + H: Fluoropirimidino/cisplatinos + Herceptin grupė FP: Fluoropirimidino/cisplatinos grupė

a šansų santykis

Į klinikinį tyrimą buvo įtraukiami pacientai, kuriems anksčiau nebuvo skirtas gydymas nuo HER2 teigiamos neoperuotinos vietiškai išplitusios arba recidyvavusios ir (arba) metastazavusios skrandžio ar gastroezofaginės jungties adenokarcinomos, nepasiduodančios veiksmingam gydymui. Pirminė vertinamoji baigtis buvo bendrasis išgyvenamumas, kuris apibūdinamas kaip laikas nuo randomizacijos datos iki mirties dėl bet kokios priežasties datos. Tyrimo duomenų analizės metu buvo mirę iš viso 349 randomizuoti pacientai: 182 kontrolinės grupės pacientai (62,8 %) ir 167 tiriamųjų preparatų vartojusiųjų grupės pacientai (56,8 %). Daugelis mirčių buvo susijusios su vėžio sukeliamais reiškiniais.

Post-hoc pogrupių analizės duomenys rodo, kad palankus gydomasis poveikis pasiekiamas tik tikslingai gydant pacientus, kurių navikų HER2 baltymo raiška yra ryškiau padidėjusi (gautas IHC 2+/FISH+ arba IHC 3+ rezultatas). Lyginant tik tos pacientų, kuriems nustatyta didelė HER2

ekspresija, dalies rodiklius, FP grupėje bendrojo išgyvenamumo mediana buvo 11,8 mėnesio, lyginant su 16 mėnesių rodikliu FP + H grupėje, RS 0,65 (95 % PI 0,51-0,83), o išgyvenamumo be ligos progresavimo mediana FP ir FP + H grupėse buvo, atitinkamai, 5,5 mėnesio, lyginant su 7,6 mėnesio, RS 0,64 (95 % PI 0,51-0,79). IHC 2+/FISH+ pogrupyje bendrojo išgyvenamumo rodiklių RS buvo 0,75 (95 % PI 0,51-1,11), o IHC 3+/FISH+ pogrupyje – RS buvo 0,58 (95 % PI 0,41-0,81).

ToGA (BO18255) klinikinio tyrimo rezultatų žvalgomosios pogrupių analizės duomenys rodo, kad papildomai paskyrus gydymą Herceptin, akivaizdaus bendrojo išgyvenamumo pailgėjimo negauta tiems pacientams, kuriems tyrimo pradžioje būklė buvo įvertinta ECOG PS 2 balu [RS 0,96

(95 % PI 0,51-1,79)], kuriems nustatyta neišmatuojama [RS 1,78 (95 % PI 0,87-3,66)] ir vietiškai išplitusi liga [RS 1,20 (95 % PI 0,29-4,97)].

Vaikų populiacija

Europos vaistų agentūra nereikalauja įsipareigoti pateikti rezultatų tyrimų, atliktų su Herceptin visuose vaikų, sergančių krūties ir skrandžio vėžiu, pogrupiuose (žr. 4.2 skyriuje informaciją apie vartojimą vaikams).

5.2Farmakokinetinės savybės

mažėjo (žr. 16 lentelę). MKV ir AKV sirgusių pacientų organizme FK parametrai (pvz., klirensas (KL), centrinio skyriaus tūris (VC)) ir populiacijai prognozuojamos pusiausvyrinės ekspozicijos (Cmin, Cmax ir AUC) buvo panašios. Tiesinio pobūdžio klirensas MKV sirgusių pacientų organizme buvo 0,136 l/per parą, AKV - 0,112 l/per parą, o PSV sirgusių pacientų – 0,176 l/per parą. MKV, AKV ar PSV sirgusių pacientų organizme netiesinio pobūdžio eliminacijos parametrų vertės: didžiausias eliminacijos greitis (Vmax) buvo 8,81 mg/per parą, o Michaelis-Menten konstanta (Km) buvo

8,92 µg/ml. MKV ar AKV sirgusių pacientų organizme centrinio skyriaus tūris buvo 2,62 litro, o PSV sirgusių pacientų - 3,63 litro. Galutiniame populiacijos farmakokinetikos modelyje statistiškai reikšmingais kintamaisiais, turinčiais įtakos ekspozicijai trastuzumabu, be pirminio naviko tipo buvo identifikuoti kūno masė, aspartataminotransferazės ir albumino kiekis serume. Vis dėlto šių kintamųjų poveikio ekspozicijai trastuzumabu dydis rodo, kad nėra tikėtina, jog šių kintamųjų poveikis trastuzumabo koncentracijai būtų kliniškai reikšmingas.

Populiacijai prognozuojamų FK ekspozicijų vertės (nuo 5-osios iki 95-osios procentilių mediana) ir FK parametrų reikšmės, esant kliniškai reikšmingoms koncentracijoms (Cmax ir Cmin) MKV, AKV ir PSV sirgusių pacientų, gydytų taikant vaisto vartojimo vieną kartą per savaitę arba kas tris savaites schemas, organizme yra išdėstytos žemiau pateiktose 14 lentelėje (1-ojo ciklo metu), 15 lentelėje (nusistovėjus pusiausvyrai) ir 16 lentelėje (FK parametrai).

14 lentelė. Populiacijai prognozuojamos FK ekspozicijos Herceptin leidžiant į veną vertės (nuo 5-osios iki 95-osios procentilių mediana) MKV, AKV ir PSV sirgusių pacientų organizme 1-ojo ciklo metu

Schema

Pirminio naviko

N

Cmin

Cmax

AUC0-21 para

tipas

(µg/ml)

(µg/ml)

(µg.per parą/ml)

 

 

 

MKV

28,7

8 mg/kg +

(2,9 – 46,3)

(134 - 280)

(728 - 1998)

 

 

 

 

 

 

 

6 mg/kg kas

AKV

30,9

tris savaites

(18,7 – 45,5)

(127 - 227)

(1039 - 1895)

 

 

 

PSV

23,1

 

(6,1 – 50,3)

(84,2 – 225)

(588 – 1938)

 

 

 

4 mg/kg +

MKV

37,4

76,5

(8,7 – 58,9)

(49,4 - 114)

(597 – 1584)

2 mg/kg kas

 

 

 

 

38,9

76,0

savaitę

AKV

(25,3 – 58,8)

(54,7 - 104)

(783 - 1502)

 

 

 

15 lentelė. Populiacijai prognozuojamos FK ekspozicijos Herceptin leidžiant į veną vertės (nuo 5-osios iki 95-osios procentilių) MKV, AKV ir PSV sirgusių pacientų organizme nusistovėjus pusiausvyrai

 

Pirminio

 

Cmin,ss

Cmax,ss

AUCss 0-21 para

Laikotarpis iki

Schema

naviko

N

(µg.per

pusiausvyros***

(µg/ml)

(µg/ml)

 

tipas

 

parą/ml)

(savaitės)

 

 

 

 

 

MKV

44,2

8 mg/kg +

(1,8 – 85,4)

(123 - 266)

(618 - 2756)

 

 

 

 

 

53,8

 

6 mg/kg kas

AKV

(28,7 – 85,8)

(134 - 247)

(1332 -2771)

tris savaites

 

 

 

PSV

32,9

 

 

(6,1 – 88,9)

(72,5 -251)

(557 - 2875)

 

 

 

 

4 mg/kg +

MKV

63,1

(11,7 - 107)

(54,2 - 164)

(581 - 2715)

2 mg/kg kas

 

 

 

 

 

72,6

 

savaitę

AKV

(46 - 109)

(82,6 - 160)

(1309 -2734)

 

 

 

 

*Cmin,ss – Cmin nusistovėjus pusiausvyrai **Cmax,ss = Cmax nusistovėjus pusiausvyrai

*** laikas iki 90 % nusistovėjus pusiausvyrai

16 lentelė. Populiacijai prognozuojamos FK vertės MKV, AKV ir PSV sirgusių pacientų organizme nusistovėjus pusiausvyrai Herceptin leidžiant į veną

 

Pirminio

 

Bendrojo KL ribos nuo Cmax,ss

t1/2 ribos nuo Cmax,ss

Schema

N

iki Cmin,ss

iki Cmin,ss

naviko tipas

 

 

(l/per parą)

(paros)

 

 

 

8 mg/kg +

MKV

0,183 – 0,302

15,1 – 23,3

 

 

 

 

6 mg/kg kas tris

AKV

0,158 – 0,253

17,5 – 26,6

savaites

 

 

 

 

PSV

0,189 – 0,337

12,6 – 20,6

 

4 mg/kg +

MKV

0,213 – 0,259

17,2 – 20,4

2 mg/kg kas

AKV

0,184 – 0,221

19,7 – 23,2

savaitę

 

 

 

 

Trastuzumabo pašalinimas (angl. washout - “išsiplovimas”)

Kas savaitę ir kas tris savaites į veną vartojamo trastuzumabo pašalinimo (“išsiplovimo”) laikotarpis buvo įvertintas pasitelkus populiacijos farmakokinetikos modelį. Šio modeliavimo rezultatai rodo, kad per 7 mėnesius ne mažiau kaip 95 % pacientų organizme bus pasiekta <1 µg/ml koncentracija (maždaug 3 % nuo populiacijai prognozuojamos Cmin,SS, arba apie 97 % “išsiplovimas”).

Cirkuliuojantys nuo ląstelių atitrūkę HER2 ECD

Kintamųjų su informacija tik apie pacientų pogrupį žvalgomosios analizės parodė, kad pacientų, kuriems buvo nustatytas didesnis cirkuliuojančio HER2 receptoriaus ekstraląstelinio domeno (nuo ląstelės paviršiaus atitrūkusio antigeno) HER2 ECD kiekis, organizme netiesinio pobūdžio klirensas buvo greitesnis (mažesnė Km) (p < 0,001). SHED antigeno ir SGOT/AST kiekiai koreliavo; dalis SHED antigeno poveikio klirensui gali būti paaiškinama SGOT/AST kiekiu.

Cirkuliuojančio HER2 ECD (nuo ląstelės paviršiaus atitrūkusio antigeno) koncentracija prieš pradedant tyrimą MSV, MKV ir AKV sirgusių pacientų kraujo serume buvo panaši, o akivaizdaus poveikio trastuzumabo klirensui nebuvo stebėta.

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Jokio ūminio toksiškumo ar su kartotinėmis dozėmis susijusio toksiškumo požymių iki 6 mėnesių trukusių tyrimų metu ar toksinio poveikio reprodukcijai, patelių vaisingumui, taip pat vėlyvosios vaikingų patelių intoksikacijos/prasiskverbimo pro placentos barjerą poveikio nenustatyta. Herceptin nepasižymi genotoksiniu poveikiu. Trehalozės, kuri yra svarbiausia pagalbinė medžiaga, tyrimai parodė, kad ji netoksiška.

Ilgalaikių tyrimų su gyvūnais, siekant nustatyti galimą Herceptin kancerogeniškumą arba jo poveikius patinų vaisingumui, neatlikta.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

L-histidino hidrochlorido monohidratas L-histidinas

,-trehalozė dihidratas Polisorbatas 20

6.2Nesuderinamumas

Šio vaistinio preparato negalima maišyti su arba skiesti kitais vaistiniais preparatais, išskyrus nurodytus 6.6 skyriuje.

Vaisto negalima skiesti gliukozės tirpalu, nes tuomet įvyksta baltymo agregacija.

6.3Tinkamumo laikas

4 metai

Ištirpinus miltelius steriliame injekciniame vandenyje, paruoštas tirpalas, laikomas 2 °C – 8 °C temperatūroje, fiziškai ir chemiškai patvarus būna 48 valandas. Nesuvartotas paruoštas tirpalas išpilamas kaip netinkamas.

Herceptin infuziniai tirpalai polivinilchlorido, polietileno ar polipropileno maišeliuose, kuriuose yra 9 mg/ml (0,9 %) natrio chlorido injekcinio tirpalo, kai temperatūra ne didesnė kaip 30 °C, fiziškai ir chemiškai patvarūs esti 24 valandas.

Mikrobiologiniu požiūriu koncentruotą tirpalą ir paruoštą Herceptin infuzinį tirpalą būtina suvartoti tuoj pat. Nenumatyta, kad koncentratas ir praskiestas vaisto tirpalas būtų paliktas vėlesniam vartojimui, nebent tirpinama ir skiedžiama kontroliuojamomis ir patikrintomis aseptinėmis sąlygomis. Jei paruoštas vaistas tuoj pat nesuvartojamas, už tolesnį jo laikymo laiką ir sąlygas atsako vartotojas.

6.4Specialios laikymo sąlygos

Laikyti šaldytuve (2 °C – 8 °C).

Pirmą kartą atidaryto vaistinio preparato laikymo sąlygos pateikiamos 6.3 ir 6.6 skyriuose.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Herceptin flakonas

Vienas 15 ml skaidraus, I tipo stiklo flakonas, užkimštas butilkaučiuko kamščiu, padengtu fluorplastiko plėvele, kuriame yra 150 mg trastuzumabo.

Kiekvienoje dėžutėje yra po vieną flakoną.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Procedūra turi būti atliekama aseptiškai. Viename Herceptin flakone esantys milteliai tirpinami 7,2 ml sterilaus injekcinio vandens (pakuotėje nėra). Kiti tirpikliai nevartotini.

Šie 7,4 ml tirpalo, kuriame yra apie 21 mg/ml trastuzumabo ir pH apie 6,0, skirti vienkartiniam vartojimui. Papildomi 4 % tirpalo garantuoja, kad iš kiekvieno flakono būtų pritraukiama nurodyta 150 mg trastuzumabo dozė.

Herceptin būtina tirpinti atsargiai. Jei tirpinimo metu susidaro pernelyg daug putų ar tirpalas suplakamas, gali nepavykti iš flakono pritraukti reikiamą Herceptin kiekį.

Paruošto tirpalo negalima užšaldyti.

Tirpinimo instrukcijos

1)Steriliu švirkštu į flakoną, kuriame yra liofilizuoti Herceptin milteliai, nukreipus srovę į miltelius, iš lėto sušvirkščiama 7,2 ml sterilaus injekcinio vandens.

2)Flakonas atsargiai pasukiojamas, kol vaistas ištirpsta. NEPLAKTI!

Kartais tirpinimo metu susidaro šiek tiek putų. Tuomet flakoną reikia pastatyti ir apie 5 minutes nejudinti. Ištirpus milteliams, susidaro bespalvis ar šiek tiek gelsvas, skaidrus tirpalas; jame neturi matytis plaukiojančių dalelių.

Reikiamas tirpalo kiekis apskaičiuojamas taip:

norint kad pradinė dozė būtų 4 mg trastuzumabo /kg kūno svorio arba kas savaitę paskesnės dozės – 2 mg trastuzumabo /kg kūno svorio:

Tūris (ml) = Kūno svoris (kg) x dozė (4 mg/kg pradinė ar 2 mg/kg palaikomoji) 21 (mg/ml, koncentruoto tirpalo koncentracija)

norint, kad pradinė dozė būtų 8 mg trastuzumabo /kg kūno svorio arba kas 3 savaites paskesnės dozės – 6 mg trastuzumabo / kg kūno svorio:

Tūris (ml) = Kūno svoris (kg) x dozė (8 mg/kg pradinė ar 6 mg/kg palaikomoji) 21 (mg/ml, koncentruoto tirpalo koncentracija)

Iš flakono ištraukiamas reikiamas tirpalo kiekis ir supilamas į lašinimo sistemos maišelį, kuriame yra 250 ml 0,9 % natrio chlorido tirpalo. Negalima vartoti gliukozės turinčių tirpalų (žr. 6.2 skyrių). Kad maišant tirpalus nesusidarytų putų, maišelį reikia tik atsargiai pavartyti. Paruoštą tirpalą reikia tuoj pat sulašinti. Jei tirpalas praskiestas aseptiškai, jį galima laikyti 24 valandas (ne aukštesnėje kaip 30 °C temperatūroje).

Parenteriniu būdu vartojamus vaistinius preparatus prieš skyrimą reikia apžiūrėti ir įsitikinti, ar nėra susidariusių nuosėdų ir ar nepakitusi spalva.

Herceptin skirtas tik vienkartiniam vartojimui, kadangi jo sudėtyje nėra konservantų. Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

Jokio nesuderinamumo tarp Herceptin ir polivinilchlorido, polietileno ar polipropileno maišelių nepastebėta.

7.REGISTRUOTOJAS

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Jungtinė Karalystė

8.REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS

EU/1/00/145/001

9.REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 2000 m. rugpjūčio 28 d.

Paskutinio perregistravimo data 2010 m. rugpjūčio 28 d.

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Herceptin 600 mg injekcinis tirpalas flakone

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Viename 5 ml tūrio flakone yra 600 mg trastuzumabo: humanizuotų IgG1 monokloninių antikūnų, pagamintų žinduolių (kininio žiurkėno kiaušidžių) ląstelių suspensijos kultūroje ir išgrynintų afininės bei jonų mainų chromatografijos metodu, įskaitant specifines virusų inaktyvavimo ir pašalinimo procedūras.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Injekcinis tirpalas

Skaidrus ar opalescuojantis, bespalvis ar šiek tiek gelsvas tirpalas.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Krūties vėžys

Metastazavęs krūties vėžys

Metastazavusiu krūties vėžiu (MKV) sergantiems suaugusiems pacientams, kurių HER2 rodmuo yra teigiamas, Herceptin yra skiriamas:

-pacientų, kurių metastazavusiai ligai gydyti jau yra taikyti bent du chemoterapijos kursai, monoterapijai. Jau taikytos chemoterapijos metu pacientai privalėjo būti gydomi bent jau antraciklinu ir taksanu, nebent jiems toks gydymas netiktų. Teigiamą hormono receptorių rodmenį turintiems pacientams gydymas hormonais taip pat turėjo būti nesėkmingas, nebent jiems toks gydymas netiktų.

-kartu su paklitakseliu gydyti tokius pacientus, kurių metastazavusios ligos gydymui chemoterapija dar nebuvo taikyta, o gydymas antraciklinas netinka.

-kartu su docetakseliu gydyti tokius pacientus, kurių metastazavusios ligos gydymui chemoterapija dar nebuvo taikyta.

-kartu su aromatazės inhibitoriumi gydyti teigiamą hormono receptoriaus rodmenį turinčiu MKV sergančias pacientes pomenopauzės laikotarpiu, jeigu trastuzumabu jos dar nebuvo gydytos.

Ankstyvasis krūties vėžys

Ankstyvuoju krūties vėžiu (AKV) sergantiems suaugusiems pacientams, kurių HER2 rodmuo yra teigiamas, Herceptin yra skiriamas:

-po chirurginės operacijos, chemoterapijos (neoadjuvantu ar adjuvantu) ir radioterapijos (jeigu taikoma) (žr. 5.1 skyrių).

-kartu su paklitakseliu arba docetakseliu po adjuvantinės chemoterapijos doksorubicinu ir ciklofosfamidu.

-kartu su adjuvantine chemoterapija, kurios sudėtyje yra docetakselio ir karboplatinos.

-kartu su neoadjuvantine chemoterapija, vėliau gydant tik adjuvantu Herceptin, vietiškai išplitusia (įskaitant uždegiminę) liga sergantiems pacientams arba kurių navikų skersmuo yra didesnis kaip 2 cm (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius).

Herceptin galima skirti tik metastazavusiu arba ankstyvuoju krūties vėžiu sergantiems pacientams, kuriems yra padidėjusi arba navikų HER2 raiška, arba HER2 geno amplifikacija, o tai yra nustatyta tiksliais ir validuotais tyrimais (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius).

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Prieš pradedant skirti gydymą HER2 tyrimas yra privalomas (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius). Gydymą Herceptin gali pradėti tik gydytojas, turintis citotoksinės chemoterapijos taikymo patirties (žr. 4.4 skyrių), o toliau gydyti gali tik sveikatos priežiūros specialistas.

Norint įsitikinti, kad vaistinio preparato, kurį ruošiamasi sušvirkšti pacientui, farmacinė forma tikrai yra ta, kurią paskyrė gydytojas (į veną vartojama ar fiksuotos dozės po oda vartojama farmacinė forma), yra svarbu patikrinti vaistinio preparato ženklinimą. Herceptin po oda vartojama farmacinė forma nėra skirta vartojimui į veną ir turi būti švirkščiama tik po oda.

Gydymo Herceptin į veną keitimas gydymu Herceptin po oda arba atvirkščiai, taikant kas tris savaites dozavimo schemą, buvo tirtas klinikinio tyrimo MO22982 metu (žr. 4.8 skyrių).

Norint išvengti gydymo vaistais klaidų, svarbu patikrinti flakono ženklinimą ir įsitikinti, kad vaistinis preparatas, kurį norima paruošti ir sulašinti, tikrai yra Herceptin (trastuzumabas), o ne Kadcyla (trastuzumabas emtansinas).

Dozavimas

Rekomenduojamoji po oda vartojamos farmacinės formos Herceptin dozė yra 600 mg, nepriklausomai nuo paciento kūno masės. Įsotinamoji dozė nėra reikalinga. Tokią dozę kas tris savaites reikia sušvirkšti po oda per 2 - 5 minutes.

Pagrindinio klinikinio tyrimo BO22227 metu po oda vartojamos farmacinės formos Herceptin buvo švirkščiamas ankstyvuoju krūties vėžiu sirgusiems pacientams neoadjuvantinėmis ar adjuvantinėmis sąlygomis. Prieš operaciją buvo taikoma chemoterapija docetakseliu (75 mg/m2 kūno paviršiaus dozėmis) ir po to FEC (įprastomis 5-FU, epirubicino ir ciklofosfamido dozėmis).

Apie chemoterapijos derinių dozavimą žiūrėkite 5.1 skyriuje.

Gydymo trukmė

MKV sergančius pacientus Herceptin reikia gydyti iki ligos progresavimo. AKV sergančius pacientus Herceptin reikia gydyti vienerius metus arba iki ligos atkryčio, kuri recidyvuoja greičiau; AKV gydymo nerekomenduojama tęsti ilgiau, nei vienerius metus (žr. 5.1 skyrių).

Dozės mažinimas

Klinikinių tyrimų metu Herceptin dozė nebuvo mažinama. Pacientus galima toliau gydyti grįžtamosios mielosupresijos, kurią sukėlė chemoterapija, laikotarpiais, bet tuomet juos reikia nuolat atidžiai stebėti, ar neatsirado komplikacijų – neutropenijos. Informacijos apie paklitakselio, docetakselio arba aromatazės inhibitoriaus dozės mažinimą ar jų vartojimo atidėliojimą rasite šių vaistinių preparatų charakteristikų santraukose (PCS).

Jeigu kairiojo skilvelio išstūmimo frakcijos (KSIF) procentinė dalis nuo pradinės sumažėja 10 ir daugiau punktų IR iki mažiau nei 50 %, gydymą reikia laikinai nutraukti ir maždaug per 3 savaites pakartotinai įvertinti KSIF. Jeigu KSIF nepagerėjo ar toliau mažėja, arba jeigu išsivystė simptominis stazinis širdies nepakankamumas (SŠN), reikia labai gerai apgalvoti, ar nevertėtų gydymą Herceptin galutinai nutraukti, nebent būtų manoma, kad konkrečiam pacientui gydymo nauda nusveria riziką. Visus tokius pacientus turi konsultuoti gydytojas kardiologas ir juos reikia toliau stebėti.

Praleidus dozes

Jeigu pacientas praleido po oda vartojamos farmacinės formos Herceptin dozę, rekomenduojama kitą 600 mg dozę (t.y., praleistąją dozę) sušvirkšti kaip galima greičiau. Intervalas tarp viena po kitos einančių po oda vartojamos farmacinės formos Herceptin injekcijų negali būti trumpesnis kaip trys savaitės.

Ypatingos populiacijos

Specialių farmakokinetikos senyvų ir sergančių inkstų ar kepenų veiklos nepakankamumu pacientų organizme tyrimų nėra atlikta. Populiacijos farmakokinetikos analizė rodo, kad amžius ir inkstų veiklos nepakankamumas trastuzumabo pasiskirstymo neveikia.

Vaikų populiacija

Herceptin nėra skirtas vaikams.

Vartojimo metodas

Kas tris savaites 600 mg dozę reikia sušvirkšti tik po oda per 2 - 5 minutes. Injekcijos vieta turi būti keičiama tarp kairiosios ir dešiniosios šlaunies. Kitą injekciją reikia švirkšti bent 2,5 cm atstumu nuo ankstesniosios, niekada negalima švirkšti tose vietose, kuriose oda yra paraudusi, su kraujosruvomis, jautri ar sukietėjusi. Gydymo po oda vartojamos farmacinės formos Herceptin metu kitus po oda švirkščiamus vaistinius preparatus geriau būtų sušvirkšti į kitas vietas. Ar neatsirado su injekcija susijusių reakcijų požymių ar simptomų, pacientus reikia stebėti 6 valandas po pirmosios injekcijos pradžios ir 2 valandas po kitų injekcijų pradžios (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius).

Po oda vartojamos farmacinės formos Herceptin vartojimo ir tvarkymo instrukcijos pateikiamos 6.6 skyriuje.

4.3

Kontraindikacijos

 

Padidėjęs jautrumas trastuzumabui, pelių baltymams, hialuronidazei arba bet kuriai 6.1 skyriuje

 

nurodytai pagalbinei medžiagai.

Sunkus dusulys ramybės būsenoje dėl progresuojančio piktybinio proceso komplikacijų arba

 

kai reikia papildomo gydymo deguonimi.

4.4

Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Siekiant pagerinti biologinių vaistinių preparatų atsekamumą, prekinis paskirto preparato pavadinimas ir serijos numeris turi būti aiškiai įrašyti (ar užfiksuoti) paciento byloje.

HER2 tyrimą būtina atlikti specializuotoje laboratorijoje, kuri gali užtikrinti atitinkamą atliekamų tyrimų procedūrų patikimumą (žr. 5.1 skyrių).

Klinikinių tyrimų duomenų apie pacientų, anksčiau vartojusių Herceptin adjuvanto sąlygomis, pakartotinį gydymą šiuo metu nėra.

Širdies funkcijos sutrikimas

Bendroji informacija

Herceptin gydomiems pacientams SŠN (II-IV klasės pagal NYHA klasifikaciją (angl. New York Heart Association)) arba asimptominio širdies funkcijos sutrikimo išsivystymo pavojus yra didesnis. Šie reiškiniai buvo stebėti vienu Herceptin arba Herceptin ir paklitakselio ar docetakselio deriniu, ypač vėlesne antraciklino (doksorubicino ar epirubicino) turinčia chemoterapija, gydytiems pacientams. Šie reiškiniai gali būti vidutinio sunkumo arba sunkūs ir net mirtini (žr. 4.8 skyrių). Be to, pacientus, kuriems širdies sutrikimų pavojus yra didesnis, pvz., yra hipertenzija, dokumentuota koronarinių arterijų liga, SŠN, KSIF mažesnė nei 55 %, vyresnis amžius, gydyti reikia atsargiai.

Visiems Herceptin numatytiems gydyti pacientams, ypač anksčiau jau gydytiems antraciklinu ir ciklofosfamidu, prieš pradedant gydymą reikia įvertinti širdies funkciją, įskaitant ligos istorijos ir fizinį ištyrimą, EKG, echokardiogramos ir (arba) MUGA skenavimo arba magnetinio rezonanso tyrimo duomenis. Identifikuoti pacientus, kuriems sutriko širdies funkcija, gali padėti stebėsena. Prieš pradedant gydymą atliktus širdies funkcijos tyrimus gydymo metu reikia kartoti kas 3 mėnesius, o dar 24 mėnesius po gydymo pabaigos kartoti kas 6 mėnesius. Prieš nusprendžiant gydyti Herceptin, reikia kruopščiai įvertinti rizikos ir naudos santykį.

Remiantis visų turimų duomenų populiacijos farmakokinetikos analize (žr. 5.2 skyrių), nutraukus gydymą Herceptin trastuzumabas dar gali cirkuliuoti kraujyje iki 7 mėnesių. Tiems pacientams, kuriems nustojus vartoti Herceptin skiriama antraciklinų, širdies funkcijos sutrikimo pavojus gali būti didesnis. Jei įmanoma, gydytojai turėtų vengti skirti antraciklinais pagristą gydymą iki 7 mėnesių nuo Herceptin vartojimo pabaigos. Jei antraciklinų skiriama, pacientams būtina atidžiai stebėti širdies veiklą.

Pacientams, kurių širdies ir kraujagyslių sistemos funkcija po pradinio ištyrimo kelia susirūpinimą, turi būti atliekamas formalus kardiologinis įvertinimas. Gydymo metu reikia stebėti visų pacientų širdies funkciją (pvz., kas 12 savaičių). Stebėsena gali padėti išaiškinti tuos pacientus, kurių širdies funkcija sutriko. Pacientus, kuriems atsiranda asimptominių širdies sutrikimų, naudinga būtų tirti dažniau (pvz., kas 6-8 savaites). Jeigu kairiojo skilvelio funkcija vis silpnėja, tačiau jokių simptomų neatsiranda, gydytojas turi apsvarstyti, ar nevertėtų gydymą nutraukti, jeigu klinikinės gydymo Herceptin naudos nėra.

Tęsiamo arba atnaujinto gydymo Herceptin saugumas pacientams, kuriems sutriko širdies funkcija, nėra prospektyviai ištirtas. Jeigu KSIF procentinė dalis nuo pradinės sumažėja 10 ir daugiau punktų IR iki mažiau nei 50 %, gydymą reikia laikinai nutraukti ir maždaug per 3 savaites pakartotinai įvertinti KSIF. Jeigu KSIF nepagerėjo ar toliau mažėja, arba išsivysto simptominis SŠN, reikia labai gerai apgalvoti, ar nevertėtų gydymą Herceptin galutinai nutraukti, nebent būtų manoma, kad konkrečiam pacientui gydymo nauda nusveria riziką. Visus tokius pacientus turi konsultuoti gydytojas kardiologas ir juos reikia toliau stebėti.

Jeigu gydymo Herceptin metu išsivysto simptominis širdies nepakankamumas, jį reikia gydyti standartiniais šiai indikacijai skiriamais vaistiniais preparatais. Daugumos pacientų, kuriems pagrindinių klinikinių tyrimų metu išsivystė širdies nepakankamumas, būklė pagerėjo paskyrus standartinį SŠN gydymą vaistiniais preparatais, įskaitant angiotenziną konvertuojančio fermento (AKF) inhibitorių arba angiotenzino receptorių blokatorių (ARB) ir beta adrenoblokatorių. Daugumai pacientų, kuriems pasireiškė širdies sutrikimų ir kuriems gydymas Herceptin kliniškai buvo naudingas, šis gydymas buvo tęsiamas, o papildomų klinikinių širdies reiškinių nebuvo nustatyta.

Metastazavęs krūties vėžys

MKV sergantiems pacientams Herceptin negalima skirti kartu su antraciklinais.

Be to, antraciklinų jau vartojusiems MKV sergantiems pacientams yra padidėjęs Herceptin sukeliamo toksinio poveikio širdžiai pavojus, nors ir jis yra mažesnis negu Herceptin ir antraciklinų vartojant kartu.

Ankstyvasis krūties vėžys

AKV sergantiems pacientams širdies veiklos įvertinimas toks, koks buvo atliktas prieš pradedant gydymą, gydymo metu turi būti kartojamas kas 3 mėnesius bei dar 24 mėnesius nuo paskutiniosios Herceptin dozės kas 6 mėnesius. Chemoterapija, kurios sudėtyje buvo antraciklinų, gydytų pacientų būklę rekomenduojama stebėti ilgiau; jų širdies veiklą reikia įvertinti kasmet iki 5 metų nuo paskutiniosios Herceptin dozės vartojimo arba dar ilgiau, kai toliau stebimas KSIF mažėjimas.

Miokardo infarktu (MI) ar krūtinės angina, kurią reikėjo gydyti vaistiniais preparatais, sirgę pacientai, SŠN (II –IV klasės pagal NYHA), KSIF < 55 %, kitokia kardiomiopatija, širdies aritmija, kurią reikėjo gydyti vaistiniais preparatais, kliniškai reikšminga širdies vožtuvų liga, blogai kontroliuojama arterine hipertenzija (išskyrus tinkamu standartiniu gydymu vaistiniais preparatais kontroliuojama hipertenzija) bei hemodinamikai poveikį darančia perikardo efuzija sirgę arba sergantys pacientai į pagrindinius AKV adjuvantinio ar neoadjuvantinio gydymo Herceptin klinikinius tyrimus nebuvo įtraukiami, todėl tokiems pacientams gydymas negali būti rekomenduojamas.

Adjuvantinis gydymas

Adjuvantinėmis sąlygomis Herceptin negalima skirti kartu su antraciklinais.

AKV sergantiems pacientams po chemoterapijos, kurios sudėtyje buvo antraciklinų, paskyrus Herceptin (į veną vartojamos farmacinės formos), simptominių ir simptomų nesukeliančių širdies veiklos sutrikimų pasireiškė dažniau, nei tuomet, kai Herceptin buvo skiriamas kartu su chemoterapija docetakseliu ir karboplatina be antraciklinų; taip pat šie sutrikimai buvo sunkesni Herceptin (į veną vartojamos farmacinės formos) skiriant kartu su taksanais, nei tais atvejais, kai jis buvo skiriamas po taksanų vartojimo. Nepriklausomai nuo skirto gydymo režimo, daugelis simptominių širdies sutrikimų pasireiškė per pirmuosius 18 mėnesių. Vieno (BCIRG006) iš atliktų trijų pagrindinių klinikinių tyrimų, kurio stebėjimo trukmės mediana buvo 5,5 metų, metu buvo stebėtas nuolatinis sukauptojo simptominių širdies sutrikimų ar KSIF reiškinių dažnio didėjimas iki 2,37 % tiems pacientams, kuriems po gydymo antraciklinais Herceptin buvo skiriamas kartu su taksanais, lyginant su maždaug 1 % dviejose palyginamųjų preparatų vartojusiųjų grupėse (kai buvo skiriama antraciklinų su ciklofosfamidu ir vėliau taksano, arba taksano, karboplatinos ir Herceptin).

Širdies reiškinių rizikos veiksniai, nustatyti keturių didelių adjuvantinio gydymo klinikinių tyrimų metu, yra senyvas amžius (> 50 metų), prieš pradedant gydymą nustatoma maža KSIF (< 55 %), prieš pradedant gydymą ar pradėjus gydymą paklitakseliu KSIF sumažėja 10-15 punktų, bei antihipertenzinių vaistinių preparatų buvęs vartojimas ar vartojimas kartu. Herceptin gydomiems pacientams baigus adjuvantinę chemoterapiją minėtas širdies funkcijos sutrikimų pavojus buvo susijęs su didesne sukauptąja (kumuliacine) antraciklino doze, kuris buvo skirtas prieš pradedant gydymą Herceptin, bei didesniu kaip 25 kg/m2 kūno masės indeksu (KMI).

Neoadjuvantinis ir adjuvantinis gydymas

AKV sergantiems pacientams, kuriuos galima gydyti neoadjuvantu ir adjuvantu, Herceptin kartu su antraciklinais galima skirti tik jeigu anksčiau nebuvo taikyta chemoterapija ir tik kartu su nedidelėmis antraciklinų dozėmis, t.y., didžiausia sukauptoji doksorubicino dozė - 180 mg/m2, epirubicino -

360 mg/m2.

Jeigu neoadjuvantinėmis sąlygomis pacientams yra skiriamas visas nedidelių antraciklino dozių kursas kartu su Herceptin, po chirurginės operacijos papildomos citotoksinės chemoterapijos skirti negalima. Kitais atvejais sprendimą, ar taikyti papildomą citotoksinę chemoterapiją, reikia priimti remiantis individualiais veiksniais.

Trastuzumabo skyrimo kartu su nedidelėmis antraciklino dozėmis patirties yra nedaug, ji įgyta tik dviejų klinikinių tyrimų metu (MO16432 ir BO22227)

Pagrindinio klinikinio tyrimo MO16432 metu Herceptin buvo skiriamas kartu su neoadjuvantine chemoterapija, kurią sudarė trys doksorubicino vartojimo ciklai (sukauptoji dozė buvo 180 mg/m2). Herceptin vartojusiųjų grupėje simptominių širdies sutrikimų dažnis buvo 1,7 %.

Pagrindinio klinikinio tyrimo BO22227 metu Herceptin buvo skiriamas kartu su neoadjuvantine chemoterapija, kurią sudarė keturi epirubicino vartojimo ciklai (sukauptoji dozė buvo 300 mg/m2), jo metu stebėsenos mediana buvo 40 mėnesių, stazinio širdies nepakankamumo dažnis gydymo į veną vartojamo Herceptin pogrupyje buvo 0,0 %, o gydymo po oda vartojamo Herceptin pogrupyje - 0,7 %. Pacientams, kurių kūno masė mažesnė (< 59 kg, pats apatinis kūno masės kvartilis), po oda vartojamo Herceptin gydytų pacientų pogrupyje fiksuotos dozės skyrimas su padidėjusiu širdies reiškinių ar reikšmingo KSIF sumažėjimo pavojumi nebuvo susijęs.

Klinikinės patirties su vyresniais kaip 65 metų pacientais yra nedaug.

Su vartojimu susijusios reakcijos

Yra žinoma, kad pasireiškia su vartojimu susijusios reakcijos (VSR) į po oda vartojamos farmacinės formos Herceptin. Norint sumažinti VSR pasireiškimo pavojų, galima taikyti premedikaciją.

Nors ir sunkių VSR, tokių kaip dusulys, hipotenzija, švokštimas, bronchų spazmas, tachikardija, sumažėjęs kraujo įsotinimas deguonimi ir respiracinis distresas, po oda vartojamos farmacinės formos Herceptin klinikinių tyrimų metu nebuvo pastebėta, reikia būti atidiems, nes minėtos reakcijos yra susijusios su į veną vartojamos farmacinės formos vartojimu. Pacientus reikia stebėti dėl VSR šešias valandas po pirmosios injekcijos ir dvi valandas po kiekvienos kitos injekcijos. Minėtus simptomus galima gydyti analgetikais ar antipiretikais, tokiais kaip meperidinas ar paracetamolis, arba antihistamininiais vaistiniais preparatais, tokiais kaip difenhidraminas. Sunkios nepageidaujamos reakcijos į intraveninį Herceptin sėkmingai gydomos taikant palaikomąją terapiją, pvz., skiriant deguonies, beta adrenomimetikų ar kortikosteroidų. Retais atvejais šių reakcijų klinikinė eiga sunkėjo ir lėmė pacientų mirtį. Pacientams, kuriuos dėl progresuojančios vėžinės ligos ar kitų ligų komplikacijų ramybės būsenoje kamuoja dusulys, gali kilti didesnis mirtį lemiančios VSR pasireiškimo pavojus. Dėl to šiems pacientams Herceptin skirti negalima (žr. 4.3 skyrių).

Plaučių reiškiniai

Po oda vartojamos farmacinės formos Herceptin rekomenduojama švirkšti atsargiai, nes yra pastebėta su į veną vartojamos farmacinės formos vartojimu jam esant rinkoje susijusių sunkių plaučių funkcijos sutrikimų (žr. 4.8 skyrių). Šie sutrikimai retkarčiais nulėmė mirtį ir gali pasireikšti kaip su infuzija susijusių reakcijų dalis arba vėliau. Be to, yra pastebėta intersticinės plaučių ligos atvejų, įskaitant plaučių infiltratus, ūminio respiracinio distreso sindromą, plaučių uždegimą, pneumonitą, eksudacijas į pleuros ertmę, respiracinį distresą, ūmines plaučių edemas ir kvėpavimo nepakankamumą. Rizikos veiksniai, susiję su intersticine plaučių liga, yra ankstesnis arba kartu taikomas kitoks priešnavikinis gydymas, kuris, kaip žinoma, siejamas su taksanais, gemcitabinu, vinorelbinu ir spinduliniu gydymu. Pacientams, kuriuos dėl progresuojančios vėžinės ligos ar kitų ligų komplikacijų ramybės būsenoje kamuoja dusulys, gali kilti didesnis plaučių reiškinių pavojus. Dėl to šiems pacientams Herceptin skirti negalima (žr. 4.3 skyrių). Pacientus reikia atidžiai stebėti dėl pneumonito išsivystymo, ypač tuos, kurie kartu gydomi taksanais.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Formalių vaistų sąveikos tyrimų neatlikta. Kliniškai reikšmingos Herceptin sąveikos su kitais klinikinių tyrimų metu kartu vartotais vaistiniais preparatais nebuvo stebėta.

Trastuzumabo poveikis kitų priešvėžinių vaistinių preparatų farmakokinetikai

Klinikinių tyrimų BO15935 ir M77004, atliktų su teigiamą HER-2 rodmenį turinčiu metastazavusiu KV sirgusiomis moterimis, farmakokinetikos duomenys rodo, kad dėl trastuzumabo vartojimo (atitinkamai 8 mg/kg arba 4 mg/kg įsotinamoji dozė paskirta atitinkamai po 6 mg/kg kas tris savaites ar 2 mg/kg kas savaitę dozės į veną) ekspozicija paklitakseliu ir doksorubicinu (bei jų pagrindiniais metabolitais 6-alfa hidroksilpaklitakseliu (POH) ir doksorubicinolu (DOL)) nepakito.

Vis dėlto trastuzumabas gali padidinti bendrąją ekspoziciją vienu doksorubicino metabolitu (7- dezoksi-13-dihidro-doksorubicinonu (D7D)). D7D biologinis aktyvumas ir šio metabolito kiekio padidėjimo klinikinis poveikis yra neaiškūs.

Klinikinio tyrimo JP16003 su teigiamą HER-2 turinčiu metastazavusiu KV sirgusiomis japonų moterimis, kuriame buvo viena gydymo Herceptin (4 mg/kg įsotinamoji dozė į veną ir 2 mg/kg į veną kas savaitę dozė) ir docetakselio (60 mg/m2 dozė į veną) deriniu grupė, duomenys rodo, kad kartu vartojamas Herceptin vienkartinės docetakselio dozės farmakokinetikai poveikio neturi. Tyrimas JP19959 buvo klinikinio tyrimo BO18255 (ToGA) subtyrimas, atliktas su pažengusiu skrandžio vėžiu sirgusiais japonais vyrais ir moterimis, siekiant ištirti kapecitabino ir cisplatinos farmakokinetiką, kai jie vartojami kartu su Herceptin arba be jo. Šio subtyrimo rezultatai rodo, kad ekspozicijos biologiškai aktyviais kapecitabino metabolitais (pvz., 5-FU) kartu vartota cisplatina arba kartu vartoti cisplatina ir Herceptin nepaveikė. Vis dėlto vartojant kartu su Herceptin paties kapecitabino koncentracija būdavo didesnė, o pusinis eliminacijos laikas - ilgesnis. Šie duomenys taip pat rodo, kad kartu vartotas kapecitabinas arba kapecitabino ir Herceptin derinys cisplatinos farmakokinetikos nepaveikė.

Klinikinio tyrimo H4613g/GO01305, kuriame dalyvavo metastazavusiu ar lokaliai progresavusiu neoperuotinu HER2 teigiamą rodmenį turinčiu vėžiu sirgę pacientai, metu gauti farmakokinetikos duomenys įrodė, kad trastuzumabas karboplatinos farmakokinetikai (FK) poveikio neturi.

Priešvėžinių vaistinių preparatų poveikis trastuzumabo farmakokinetikai

Japonėms moterims, sirgusioms teigiamą HER-2 rodmenį turinčiu MKV, klinikinio tyrimo JP16003 metu taikant monoterapiją Herceptin (4 mg/kg įsotinamąja ir 2 mg/kg savaitės dozėmis į veną) ir palyginus simuliuotąją trastuzumabo koncentraciją serume su stebėtąja koncentraciją serume, kartu vartoto docetakselio poveikio trastuzumabo farmakokinetikai įrodymų negauta.

Dviejų II fazės klinikinių tyrimų (BO15935 ir M77004) bei vieno III fazės klinikinio tyrimo (H0648g), kurių metu pacientai buvo gydomi Herceptin ir paklitakselio deriniu, bei dviejų II fazės klinikinių tyrimų, kurių metu HER-2 rodmenį turinčiu MKV sirgusioms moterims buvo taikyta monoterapija Herceptin (W016229 ir MO16982), farmakokinetikos rezultatų palyginimas rodo, kad individuali ir vidutinė mažiausia trastuzumabo koncentracija serume skyrėsi ir atskirame tyrime, ir tarp visų tyrimų, tačiau kartu vartoto paklitakselio aiškaus poveikio trastuzumabo farmakokinetikai nebuvo. Klinikinio tyrimo M77004, kuriame HER2 teigiamą rodmenį turinčiu MKV sirgusios moterys buvo gydytos Herceptin, paklitakselio ir doksorubicino deriniu, metu gautų trastuzumabo FK duomenų palyginimas su klinikinių tyrimų, kurių metu buvo taikoma monoterapija Herceptin (H0649g) arba gydymas Herceptin kartu su antraciklinu ir ciklofosfamidu ar paklitakseliu (H0648g), duomenimis jokio doksorubicino ir paklitakselio poveikio trastuzumabo farmakokinetikai nerodo.

Klinikinio tyrimo H4613g/GO01305 metu gauti farmakokinetikos duomenys parodė, kad karboplatina trastuzumabo FK poveikio nedarė.

Neatrodo, kad kartu vartojamas anastrozolas paveiktų trastuzumabo farmakokinetiką.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vaisinga moteris / Kontracepcija

Vaisingai moteriai reikia patarti naudotis veiksminga kontracepcija gydymo Herceptin metu ir 7 mėnesius po gydymo pabaigos (žr. 5.2 skyrių).

Nėštumas

Poveikio reprodukcijai tyrimai, kurių metu beždžionėms pavianams buvo skirtos iki 25 kartų didesnės dozės negu palaikomoji 2 mg/kg į veną vartojamos farmacinės formos Herceptin dozė žmogui per savaitę, parodė, kad Herceptin vislumui ar vaisiui nepakenkė. Buvo nustatyta, kad ir ankstyvuoju (20- 50-ąją nėštumo dienomis), ir vėlyvuoju (120-150-ąją nėštumo dienomis) vaisiaus raidos periodu trastuzumabas prasiskverbė pro placentą. Ar Herceptin gali paveikti reprodukcinę funkciją, nėra žinoma. Kadangi poveikio reprodukcijai tyrimai su gyvūnais ne visuomet numato poveikį žmogui, reikia vengti skirti Herceptin nėščioms moterims, nebent laukiama nauda motinai nusvertų galimą pavojų vaisiui.

Vaistinį preparatą pateikus į rinką yra pastebėta Herceptin vartojusių nėščių moterų vaisiaus inkstų augimo sutrikimo ir (arba) sutrikusios jų funkcijos atvejų, susijusių su oligohidramnionu, kai kurie iš jų buvo susiję su mirtį nulėmusia vaisiaus plaučių hipoplazija. Pastojusias moteris reikia informuoti apie galimą žalingą poveikį vaisiui. Jeigu Herceptin gydoma nėščioji arba jeigu pacientė pastoja gydymo Herceptin metu ar per 7 mėnesius po paskutiniosios Herceptin dozės pavartojimo, jos būklę turėtų atidžiai stebėti įvairių sričių gydytojai.

Žindymas

Tyrimas, kurio metu žindančioms beždžionėms pavianams buvo skirta 25 kartus didesnė dozė, nei palaikomoji savaitinė 2 mg/kg į veną vartojamos farmacinės formos Herceptin dozė žmogui, įrodė, kad trastuzumabo patenka į patelės pieną. Su beždžionių jauniklių serume cirkuliuojančiu trastuzumabu joks nepageidaujamas poveikis jauniklių augimui ir jų raidai nuo gimimo iki 1 mėnesio amžiaus nebuvo susijęs. Ar trastuzumabo patenka į moters pieną, nežinoma. Kadangi žmogaus IgG1 išsiskiria į moters pieną, o galimas žalingas jo poveikis kūdikiui nežinomas, Herceptin vartojimo metu ir dar 7 mėnesius po paskutinės jo dozės moterims kūdikio žindyti negalima.

Vaisingumas

Duomenų apie vaisingumą nėra.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Herceptin gebėjimo vairuoti ir valdyti mechanizmus neveikia arba veikia nereikšmingai. Vis dėlto pacientams, kuriems atsirado su injekcija susijusių simptomų (žr. 4.4 skyrių), reikia patarti, kad nevairuotų ir nevaldytų mechanizmų, kol šie simptomai išnyks.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Vartojant Herceptin (į veną vartojama arba po oda vartojama farmacinė forma) pasireiškusios sunkiausios ir (arba) dažniausios nepageidaujamos reakcijos iki šiol yra toksinis poveikis širdžiai, su vartojimu susijusios reakcijos, toksinis poveikis kraujodarai (ypač neutropenija), infekcijos ir nepageidaujamos plaučių reakcijos.

Po oda vartojamos farmacinės formos Herceptin saugumo pobūdis (vertintas 298 ir 297 pacientams, gydytiems, atitinkamai, į veną vartojama ir po oda vartojama farmacinėmis formomis), nustatytas pagrindinio klinikinio tyrimo metu, praktiškai buvo panašus į žinomą į veną vartojamos farmacinės formos preparato saugumo pobūdį.

Sunkūs nepageidaujami reiškiniai (apibrėžiami pagal Nacionalinio vėžio instituto Bendruosius nepageidaujamų reiškinių terminologijos kriterijus (angl. NCI CTCAE laipsnis ≥ 3) versija 3.0) tarp abiejų Herceptin farmacinių formų pasiskirstė vienodai (52,3 % vartojusiųjų į veną ir 53,5 % vartojusiųjų po oda vartojamą farmacinę formą).

Kai kurie nepageidaujami reiškiniai ar reakcijos vartojant fiksuotos dozės po oda vartojamos farmacinės formos preparatą buvo pastebėti dažniau:

Sunkūs nepageidaujami reiškiniai (iš kurių dauguma buvo nustatyta, nes pacientai buvo gydomi stacionare arba jų gydymas ligoninėje buvo pratęstas): 14,1 % vartojusiųjų į veną vartojamos farmacinės formos preparatą ir 21,5 % vartojusiųjų po oda vartojamos farmacinės formos preparatą. Sunkių nepageidaujamų reiškinių dažnių skirtumas tarp farmacinių formų buvo daugiausia dėl infekcijos su neutropenija ar be jos (4,4 %, lyginant su 8,1 %) ir širdies reiškinius (0,7 %, lyginant su 1,7 %).

Pooperacinės žaizdos infekcijos (sunkios ir (arba) pavojingos): 1,7 % vartojusiųjų į veną vartojamos farmacinės formos preparatą ir 3,0 % vartojusiųjų po oda vartojamos farmacinės formos preparatą.

Su vartojimu susijusios reakcijos gydymo fazės metu: 37,2 % vartojusiųjų į veną vartojamos farmacinės formos preparatą ir 47,8 % vartojusiųjų po oda vartojamos farmacinės formos preparatą.

Hipertenzija: 4,7 % vartojusiųjų į veną vartojamos farmacinės formos preparatą ir 9,8 % vartojusiųjų po oda vartojamos farmacinės formos preparatą.

Nepageidaujamų reakcijų į intraveninę farmacinę formą sąrašas lentelėje

Šiame skyriuje naudojamos tokios nepageidaujamų reiškinių dažnio kategorijos: labai dažni ( 1/10), dažni (nuo 1/100 iki <1/10), nedažni (nuo ≥1/1 000 iki <1/100), reti (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000) ir labai reti (<1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis išvardintas mažėjančio sunkumo tvarka.

1 lentelėje nurodytos nepageidaujamos reakcijos, kurios buvo susijusios su vien tik į veną vartojamu Herceptin arba jo vartojimu kartu su chemoterapija pagrindinių klinikinių tyrimų metu ir vaistui patekus į rinką.

Visos paminėtos reakcijos yra paremtos didžiausiu dažniu, stebėtu pagrindinių klinikinių tyrimų metu.

1 lentelė. Pagrindinių klinikinių tyrimų metu ir po rinkodaros teisės suteikimo pastebėtas nepageidaujamas poveikis į veną vartojant vieną Herceptin arba kartu su chemoterapija (N = 8386)

Organų sistemų klasė

Nepageidaujama reakcija

Dažnis

Infekcijos ir infestacijos

Infekcija

Labai dažni

 

Nazofaringitas

Labai dažni

 

Neutropeninis sepsis

Dažni

 

Cistitas

Dažni

 

Juosiančioji pūslelinė

Dažni

 

Gripas

Dažni

 

Sinusitas

Dažni

 

Odos infekcija

Dažni

 

Rinitas

Dažni

 

Viršutinių kvėpavimo takų infekcija

Dažni

 

Šlapimo takų infekcija

Dažni

 

Rožė

Dažni

 

Celiulitas

Dažni

 

Faringitas

Dažni

 

Sepsis

Nedažni

Gerybiniai, piktybiniai ir

Piktybinio naviko progresavimas

Dažnis nežinomas

nepatikslinti navikai (tarp jų

Naviko progresavimas

Dažnis nežinomas

cistos ir polipai)

 

 

Kraujo ir limfinės sistemos

Febrili neutropenija

Labai dažni

sutrikimai

Anemija

Labai dažni

 

Neutropenija

Labai dažni

 

Sumažėjęs baltųjų kraujo ląstelių skaičius

Labai dažni

 

(leukopenija)

 

Organų sistemų klasė

Nepageidaujama reakcija

Dažnis

 

Trombocitopenija

Labai dažni

 

Hipoprotrombinemija

Dažnis nežinomas

 

Imuninė trombocitopenija

Dažnis nežinomas

Imuninės sistemos

Padidėjusio jautrumo reakcija

Dažni

sutrikimai

+Anafilaksinė reakcija

Dažnis nežinomas

 

+Anafilaksinis šokas

Dažnis nežinomas

Metabolizmo ir mitybos

Sumažėjęs kūno svoris (kūno svorio

Labai dažni

sutrikimai

netekimas)

 

 

Anoreksija

Labai dažni

 

Hiperkalemija

Dažnis nežinomas

Psichikos sutrikimai

Nemiga

Labai dažni

 

Nerimo sutrikimas

Dažni

 

Depresija

Dažni

 

 

 

 

Sutrikęs mąstymas

Dažni

Nervų sistemos sutrikimai

1Tremoras

Labai dažni

 

Galvos svaigimas

Labai dažni

 

Galvos skausmas

Labai dažni

 

Parestezija

Labai dažni

 

Sutrikęs skonio pojūtis

Labai dažni

 

Periferinė neuropatija

Dažni

 

 

 

 

Padidėjęs raumenų tonusas

Dažni

 

Mieguistumas

Dažni

 

 

 

 

Ataksija

Dažni

 

Parezė

Reti

 

Galvos smegenų edema

Dažnis nežinomas

Akių sutrikimai

Konjunktyvitas

Labai dažni

 

Sustiprėjęs ašarojimas

Labai dažni

 

Akies sausmė

Dažni

 

Regos nervo disko edema

Dažnis nežinomas

 

Tinklainės kraujosruva

Dažnis nežinomas

Ausų ir labirintų sutrikimai

Kurtumas

Nedažni

Širdies sutrikimai

1Sumažėjęs kraujospūdis

Labai dažni

 

1Padidėjęs kraujospūdis

Labai dažni

 

1Nereguliarus širdies ritmas

Labai dažni

 

1Sustiprėjęs širdies plakimas

Labai dažni

 

1Širdies plazdėjimas

Labai dažni

 

Sumažėjusi širdies išstūmimo frakcija*

Labai dažni

 

+Širdies nepakankamumas (stazinis)

Dažni

 

+1Supraventrikulinė tachiaritmija

Dažni

 

Kardiomiopatija

Dažni

 

 

 

 

Eksudatas perikardo ertmėje

Nedažni

 

Kardiogeninis šokas

Dažnis nežinomas

 

Perikarditas

Dažnis nežinomas

 

Bradikardija

Dažnis nežinomas

 

Širdies galopo ritmo pasireiškimas

Dažnis nežinomas

Kraujagyslių sutrikimai

Veido raudonis

Labai dažni

 

+1Hipotenzija

Dažni

 

Vazodilatacija

Dažni

Organų sistemų klasė

Nepageidaujama reakcija

Dažnis

Kvėpavimo sistemos,

+1Švokštimas

Labai dažni

krūtinės ląstos ir

+*Dusulys

Labai dažni

tarpuplaučio sutrikimai

Kosulys

Labai dažni

 

Kraujavimas iš nosies

Labai dažni

 

Rinorėja

Labai dažni

 

+Pneumonija

Dažni

 

Astma

Dažni

 

Plaučių funkcijos sutrikimas

Dažni

 

 

 

 

+Eksudatas pleuros ertmėje

Dažni

 

Pneumonitas

Reti

 

+Plaučių fibrozė

Dažnis nežinomas

 

+Respiracinis distresas

Dažnis nežinomas

 

+Kvėpavimo nepakankamumas

Dažnis nežinomas

 

+Plaučių infiltracija

Dažnis nežinomas

 

+Ūminė plaučių edema

Dažnis nežinomas

 

+Ūminis respiracinio distreso sindromas

Dažnis nežinomas

 

+Bronchų spazmas

Dažnis nežinomas

 

+Hipoksija

Dažnis nežinomas

 

+Sumažėjęs kraujo įsotinimas deguonimi

Dažnis nežinomas

 

Gerklų edema

Dažnis nežinomas

 

Ortopnėja

Dažnis nežinomas

 

Plaučių edema

Dažnis nežinomas

 

Intersticinė plaučių liga

Dažnis nežinomas

Virškinimo trakto sutrikimai

Viduriavimas

Labai dažni

 

Vėmimas

Labai dažni

 

Pykinimas

Labai dažni

 

1Lūpų patinimas

Labai dažni

 

Pilvo skausmas

Labai dažni

 

Dispepsija

Labai dažni

 

Vidurių užkietėjimas

Labai dažni

 

Burnos uždegimas

Labai dažni

 

Pankreatitas

Dažni

 

Hemorojus

Dažni

 

Burnos sausmė

Dažni

Kepenų, tulžies pūslės ir

Kepenų ląstelių pažaida

Dažni

latakų sutrikimai

Hepatitas

Dažni

 

Kepenų skausmingumas

Dažni

 

Gelta

Reti

 

Kepenų nepakankamumas

Dažnis nežinomas

Organų sistemų klasė

Nepageidaujama reakcija

Dažnis

Odos ir poodinio audinio

Eritema

Labai dažni

sutrikimai

Bėrimas

Labai dažni

 

1Veido patinimas

Labai dažni

 

Plikimas

Labai dažni

 

Nagų sutrikimas

Labai dažni

 

Delnų ir padų eritrodizestezijos sindromas

Labai dažni

 

Aknė

Dažni

 

Odos sausmė

Dažni

 

Ekchimozė

Dažni

 

Sustiprėjęs prakaitavimas

Dažni

 

Makulopapulinis bėrimas

Dažni

 

 

 

 

Niežulys

Dažni

 

Nagų skilinėjimas

Dažni

 

Dermatitas

Dažni

 

Dilgėlinė

Nedažni

 

Angioneurozinė edema

Dažnis nežinomas

Skeleto, raumenų ir

Sąnarių skausmas

Labai dažni

jungiamojo audinio

1Raumenų įtempimas

Labai dažni

sutrikimai

Raumenų skausmas

Labai dažni

 

Artritas

Dažni

 

Nugaros skausmas

Dažni

 

Kaulų skausmas

Dažni

 

Raumenų spazmas

Dažni

 

Sprando skausmas

Dažni

 

Skausmas galūnėse

Dažni

Inkstų ir šlapimo takų

Inkstų funkcijos sutrikimas

Dažni

sutrikimai

 

 

Membraninis glomerulonefritas

Dažnis nežinomas

 

Glomerulonefropatija

Dažnis nežinomas

 

Inkstų nepakankamumas

Dažnis nežinomas

Būklės nėštumo,

Oligohidramnionas

Dažnis nežinomas

pogimdyminiu ir

 

 

Inkstų hipoplazija

Dažnis nežinomas

perinataliniu laikotarpiu

 

 

Plaučių hipoplazija

Dažnis nežinomas

 

Lytinės sistemos ir krūties

Krūties uždegimas (mastitas)

Dažni

sutrikimai

 

 

Bendrieji sutrikimai ir

Astenija

Labai dažni

vartojimo vietos pažeidimai

Krūtinės ląstos skausmas

Labai dažni

 

Šaltkrėtis

Labai dažni

 

Nuovargis

Labai dažni

 

Į gripą panašūs simptomai

Labai dažni

 

Su infuzija susijusi reakcija

Labai dažni

 

Skausmas

Labai dažni

 

Karščiavimas

Labai dažni

 

Gleivinių uždegimas

Labai dažni

 

Periferinė edema

Labai dažni

 

Negalavimas

Dažni

 

Edema

Dažni

Sužalojimai, apsinuodijimai

Sumušimas

Dažni

ir procedūrų komplikacijos

 

 

+ pažymėtos nepageidaujamos reakcijos, kurios buvo susijusios su pacientų mirtimi.

1 pažymėtos nepageidaujamos reakcijos, kurios daugiausia buvo susijusios su infuzija. Jų dažnis (procentais) nežinomas.

*stebėtos skiriant derinyje su kitais vaistais po gydymo antraciklinais ir skiriant su taksanais

Kai kurių nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

Širdies funkcijos sutrikimas

Stazinis širdies nepakankamumas (II-IV klasės pagal NYHA) yra dažna nepageidaujama reakcija į Herceptin. Ji yra susijusi su mirtina baigtimi. Herceptin gydytiems pacientams yra pastebėta širdies funkcijos sutrikimo požymių ir simptomų, tokių kaip dusulys, ortopnėja, sustiprėjęs kosulys, plaučių edema, S3 galopas ar skilvelio išstūmimo frakcijos sumažėjimas (žr. 4.4 skyrių).

Trijuose pagrindiniuose AKV klinikiniuose tyrimuose, kurių metu kartu su chemoterapija buvo skiriama į veną vartojamo Herceptin adjuvanto, 3 ar 4 laipsnio širdies funkcijos sutrikimų (tiksliau simptominio stazinio širdies nepakankamumo) pasireiškimo dažnis pacientams, kuriems buvo skiriama tik chemoterapija, ir pacientams, kuriems po taksano vartojimo į veną buvo lašinamas Herceptin (0,3 - 0,4 %), buvo panašus. Šių sutrikimų dažnis buvo didžiausias tiems pacientams, kuriems Herceptin į veną buvo skiriamas kartu su taksanu (2,0 %). Gydymo neoadjuvantinėmis sąlygomis skiriamo Herceptin ir mažų antraciklinų dozių deriniu patirties yra nedaug (žr. 4.4 skyrių).

Kai Herceptin buvo skiriamas užbaigus adjuvantinę chemoterapiją, po stebėsenos laikotarpio, kurio mediana buvo 12 mėnesių, III-IV klasės pagal NYHA širdies nepakankamumas buvo stebėtas 0,6 % vienerių metų trukmės gydymo grupės pacientų. Klinikinio tyrimo BO16348 metu po stebėsenos laikotarpio, kurio mediana buvo 8 metai, sunkaus (III ir IV klasės pagal NYHA) SŠN dažnis 1 metų gydymo Herceptin grupėje buvo 0,8 %, o lengvo simptominio ir besimptomio kairiojo skilvelio funkcijos sutrikimo dažnis buvo 4,6 %.

Pasveikimas po sunkaus SŠN (apibrėžiama kaip po buvusio reiškinio nustatomi iš eilės ne mažiau kaip du KSIF rodmenys ≥ 50 %) buvo akivaizdus 71,4 % Herceptin gydytų pacientų. Pasveikimas po lengvo simptominio ir besimptomio kairiojo širdies skilvelio funkcijos sutrikimo buvo įrodytas 79,5 % pacientų. Maždaug 17 % širdies vertinamųjų baigčių įvyko baigus gydymą Herceptin.

Pagrindinių į veną vartojamo Herceptin klinikinių tyrimų metu širdies funkcijos sutrikimų dažnis svyravo nuo 9 % iki 12 %, kai jis buvo skiriamas kartu su paklitakseliu, lyginant su 1 % - 4 % skiriant vien tik paklitakselio. Taikant monoterapiją šis dažnis buvo 6 % - 9 %. Didžiausias širdies funkcijos sutrikimų dažnis buvo pastebėtas Herceptin kartu su antraciklinu ir ciklofosfamidu vartojusiems pacientams (27 %) ir buvo reikšmingai didesnis nei vartojusiesiems tik antraciklino ir ciklofosfamido (7 % - 10 %). Po to vykdyto klinikinio tyrimo metu taikant prospektyvią širdies funkcijos stebėseną, simptominio SŠN dažnis į veną vartojamos farmacinės formos Herceptin kartu su docetakseliu gydytų pacientų pogrupyje buvo 2,2 %, lyginant su 0 % vieno docetakselio pogrupio pacientų. Daugumai

(79 %) pacientų, kuriems šių klinikinių tyrimų metu sutriko širdies veikla, taikant įprastą SŠN gydymą būklė pagerėjo.

Su vartojimu susijusios reakcijos, padidėjęs jautrumas

Herceptin klinikinių tyrimų metu buvo stebėtos su vartojimu susijusios reakcijos (VSR) ar padidėjusio jautrumo reakcijos, tokios kaip šaltkrėtis ir (arba) karščiavimas, dusulys, hipotenzija, gargimas, bronchų spazmas, tachikardija, sumažėjęs kraujo įsotinimas deguonimi, respiracinis distresas, išbėrimas, pykinimas, vėmimas bei galvos skausmas (žr. 4.4 skyrių). Visų laipsnių VSR dažnis įvairiuose tyrimuose skyrėsi priklausomai nuo indikacijos, duomenų rinkimo metodologijos bei nuo to, ar trastuzumabas būdavo skiriamas kartu su chemoterapija, ar vienas.

Yra pastebėti pavieniai anafilaktoidinių reakcijų atvejai.

Toksinis poveikis kraujodarai

Febrili neutropenija, leukopenija, anemija, trombocitopenija ir neutropenija pasireiškė labai dažnai. Hipoprotrombinemijos pasireiškimo dažnis nežinomas. Neutropenijos pavojus gali šiek tiek padidėti po gydymo antraciklinais skiriant trastuzumabo kartu su docetakseliu.

Plaučių reiškiniai

Nustatyta su Herceptin vartojimu susijusių sunkių nepageidaujamų plaučių reakcijų, kai kada jie lėmė pacientų mirtį. Šie sutrikimai gali pasireikšti kaip plaučių infiltratai, ūminis respiracinio distreso sindromas, pneumonija, pneumonitas, eksudacija į pleuros ertmę, respiracinis distresas, ūminė plaučių edema ir kvėpavimo nepakankamumas, taip pat ir kitais simptomais (žr. 4.4 skyrių).

Kai kurių nepageidaujamų reakcijų į po oda vartojamos farmacinės formos preparatą apibūdinimas

Su vartojimu susijusios reakcijos

Pagrindinio klinikinio tyrimo metu visų laipsnių VSR dažnis į veną vartojamos farmacinės formos Herceptin grupėje buvo 37,2 %, o po oda vartojamos farmacinės formos Herceptin grupėje buvo 47,8 %; sunkios 3-iojo laipsnio reakcijos gydymo fazės metu buvo pastebėtos atitinkamai 2,0 % ir 1,7 % šių pacientų, o sunkių 4-ojo ar 5-ojo laipsnio reakcijų nepastebėta. Visos sunkios VSR į po oda vartojamos farmacinės formos Herceptin pasireiškė chemoterapijos metu. Dažniausia sunki reakcija buvo padidėjęs jautrumas vaistui.

Sisteminės reakcijos buvo padidėjęs jautrumas, hipotenzija, tachikardija, kosulys ir dusulys. Vietinės reakcijos buvo eritema, niežulys, edema bei injekcijos vietos išbėrimas ir skausmas.

Infekcijos

Sunkių infekcijų (3-iojo ir didesnio laipsnio pagal NCI CTCAE) dažnis į veną vartojamos farmacinės formos Herceptin grupėje buvo 5,0 %, o po oda vartojamos farmacinės formos Herceptin grupėje - 7,1 %.

Sunkių infekcijų (iš kurių dauguma buvo nustatyta, nes pacientai buvo gydomi stacionare arba jų gydymas ligoninėje buvo pratęstas) dažnis į veną vartojamos farmacinės formos Herceptin grupėje buvo 4,4 %, o po oda vartojamos farmacinės formos Herceptin grupėje - 8,1 %. Skirtumas tarp farmacinių formų daugiausia buvo stebėtas adjuvantinio gydymo fazės metu (monoterapijos) metu ir buvo daugiausia dėl pooperacinės žaizdos infekcijų, tačiau pasitaikė ir įvairių kitų infekcijų, tokių kaip kvėpavimo takų infekcijos, ūminis pielonefritas ir sepsis. Į veną vartojamo Herceptin grupėje jos išnyko vidutiniškai per 13 dienų, o po oda vartojamo Herceptin grupėje išnyko vidutiniškai per 17 dienų.

Padidėjusio kraujospūdžio reiškiniai

Pagrindinio klinikinio tyrimo BO22227 metu visų laipsnių hipertenzija po oda vartojamos farmacinės formos Herceptin grupėje buvo pastebėta daugiau nei dvigubai dažniau (dažnis į veną vartojamos farmacinės formos Herceptin grupėje buvo 4,7 %, o po oda vartojamos farmacinės formos Herceptin grupėje - 9,8%), taip pat pacientų, kuriems pasireiškė sunkūs (3-iojo ir didesnio laipsnio pagal NCI CTCAE) reiškiniai, dalis buvo didesnė (dažnis į veną vartojamo Herceptin grupėje buvo < 1 %, o po oda vartojamos farmacinės formos Herceptin grupėje - 2,0 %). Visi, išskyrus vieną, pacientai, kuriems buvo pastebėta sunki hipertenzija, prieš įtraukiant juos į šį tyrimą jau sirgo hipertenzija. Kai kurie iš minėtų sunkių reiškinių įvyko injekcijos dieną.

Imunogeniškumas

AKV gydymo neoadjuvantu ir adjuvantu metu 8,1 % (24 iš 296) pacientų, gydytų į veną vartojamo Herceptin, ir 14,9 % (44 iš 295) pacientų, gydytų po oda iš flakono švirkščiamo Herceptin, susidarė antikūnų prieš trastuzumabą (nepriklausomai nuo antikūnų buvimo prieš pradedant gydymą). 2 iš 24 Herceptin į veną gydytų pacientų ir 4 iš 44 pacientų, gydytų po oda iš flakono švirkščiamo Herceptin, bandiniuose, paimtuose po gydymo pradžios, buvo aptikti neutralizuojantieji prieš trastuzumabą nukreipti antikūnai. Antikūnų prieš pagalbinę medžiagą hialouronidazę (rHuPH20) susidarė 20,0 % po oda vartojamo Herceptin gydytų pacientų.

Šių antikūnų klinikinė svarba nėra žinoma, tačiau nepaisant to neatrodė, kad minėti antikūnai neigiamai paveiktų į veną vartojamo Herceptin arba po oda vartojamo Herceptin farmakokinetiką, veiksmingumą (apibrėžiamas kaip patologiniu tyrimu nustatomas visiškas atsakas (angl. pCR) ar saugumą (apibrėžiama kaip su vartojimu susijusių reakcijų atsiradimas (VSRA)).

Rizikos mažinimo priemonės, suderintos su ES rizikos valdymo planu, yra išdėstytos 4.4 skyriuje.

Gydymo Herceptin į veną keitimas gydymu Herceptin po oda arba atvirkščiai

Klinikinio tyrimo MO22982 metu buvo tirtas gydymo Herceptin į veną keitimas gydymu Herceptin po oda, o pagrindinis tyrimo tikslas buvo įvertinti paciento teikiamą pirmenybę trastuzumabo vartojimo būdui - arba į veną, arba po oda. Šio dviejų grupių, kryžminio klinikinio tyrimo metu 2 kohortos (vienoje po oda buvo vartojamas vaistinis preparatas, esantis flakone, o kitoje - po oda buvo skiriamas vaistinis preparatas, esantis įleidimo sistemoje) iš 488 pacientų buvo sudarytos atsitiktine tvarka paskiriant vieną iš dviejų skirtingų gydymo schemų, susidedančių iš Herceptin dozės kas tris savaites (į veną (1-4-asis ciklai) → po oda (5-8-asis ciklai) arba po oda (1-4-asis ciklai) → į veną (5-8-asis ciklai)). Pacientai buvo arba dar negydyti Herceptin į veną (20,3 %), arba jau gydyti Herceptin į veną (79,7 %). Taikant seką į veną → po oda (sujungtos kohortos vartojant po oda vaistinį preparatą, esantį flakone ir įleidimo sistemoje), aprašyti nepageidaujamų reiškinių (visų rūšių) dažniai: prieš gydymo keitimą (1-4 ciklų metu) - 53,8 %, po gydymo pakeitimo (5-8 ciklų metu) - 56,4 %; taikant seką po oda → į veną (sujungtos kohortos vartojant po oda vaistinį preparatą, esantį flakone ir įleidimo sistemoje), aprašyti nepageidaujamų reiškinių (visų rūšių) dažniai: prieš gydymo keitimą - 65,4 %, po gydymo pakeitimo - 48,7 %.

Prieš gydymo keitimą (1-4 ojo ciklų metu) sunkių nepageidaujamų reiškinių dažnis, 3-iojo laipsnio nepageidaujamų reiškinių ir gydymo nutraukimo dėl nepageidaujamų reiškinių dažnis buvo mažas (< 5 %) ir panašus į dažnį, pakeitus gydymą (5-8-ojo ciklų metu). 4-ojo arba 5-ojo laipsnio nepageidaujamų reiškinių nepastebėta.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

Sušvirkštus ne didesnes kaip 960 mg vienkartines po oda vartojamos farmacinės formos Herceptin dozes, nepageidajmaų poveikių nepastebėta.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – priešnavikiniai vaistai, monokloniniai antikūnai, ATC kodas – L01XC03.

Po oda vartojamos farmacinės formos Herceptin sudėtyje yra rekombinantinės žmogaus hialuronidazės (rHuPH20), kuri yra fermentas, didinantis po oda kartu vartojamų vaistinių preparatų sklaidą ir absorbciją.

Trastuzumabas – tai rekombinantiniai humanizuoti IgG1 monokloniniai antikūnai prieš žmogaus epidermio augimo faktoriaus receptorius 2 (HER2). Padidėjusi HER2 raiška yra stebima 20-30 % pirminiu krūties vėžiu sergančių pacientų. Tyrimai rodo, kad krūties vėžiu sergantys pacientai, kurių navikų HER2 raiška padidėjusi, išgyvenamumas iki ligos progresavimo yra trumpesnis, lyginant su pacientais, kurių navikų HER2 raiška nepadidėjusi. Ląstelių išorėje esantis receptoriaus domenas (ECD, p105) gali atitrūkti ir cirkuliuoti kraujyje, todėl serumo mėginiuose jį galima nustatyti.

Veikimo mechanizmas

Trastuzumabas, pasižymėdamas dideliu afinitetu ir specifiškumu, jungiasi prie IV domeno dalies, t.y., prie greta membranos esančios HER2 ekstraląstelinio domeno srities. Prie HER2 prisijungęs trastuzumabas slopina nuo ligando nepriklausomą HER2 signalo perdavimas ir tokiu būdu neįvyksta jo ekstraląstelinio domeno proteolizinis skilimas, kuris yra HER2 aktyvavimo mechanizmas. In vitro ir su gyvūnais atliktais tyrimais įrodyta, kad dėl tokio poveikio trastuzumabas slopina žmogaus navikų ląstelių, kurių padidėjusi HER2 raiška, proliferaciją. Be to, trastuzumabas yra stiprus nuo antikūnų priklausomo ląstelinio citotoksiškumo (angl. ADCC) mediatorius. Tyrimais in vitro įrodyta, kad trastuzumabo perduodamas ADCC labiau veikia tas vėžio ląsteles, kurių HER2 raiška yra padidėjusi, nei tas, kurių HER2 raiška nepadidėjusi.

Padidėjusios HER2 raiškos ar HER2 geno amplifikacijos nustatymas

Padidėjusios HER2 raiškos ar HER2 geno amplifikacijos nustatymas sergant krūties vėžiu

Herceptin galima skirti tik tiems pacientams, kurių navikų HER2 raiška padidėjusi arba yra HER2 geno amplifikacija, kaip nustatyta tiksliu ir validuotu tyrimu. Padidėjusią HER2 raišką būtina nustatyti fiksuotų naviko blokų imunohistocheminiu tyrimu (IHC) (žr. 4.4 skyrių). HER2 geno amplifikacija turi būti nustatyta naudojant fluorescuojančios in situ hibridizacijos (FISH) arba fiksuotų naviko blokų chromogeninės in situ hibridizacijos (CISH) metodus. Gydyti Herceptin galima tik tuos pacientus, kurių HER2 raiška yra labai padidėjusi - tiriant IHC metodu apibūdinama 3+ balu arba kai FISH ar CISH mėginys yra teigiamas.

Siekiant, kad rezultatai būtų tikslūs ir pasikartojantys, tyrimus būtina atlikti specializuotoje laboratorijoje, galinčioje užtikrinti tyrimų procedūrų validavimą.

Rekomenduojama IHC mėginių nusidažymo vertinimo sistema pateikiama 2 lentelėje.

2 lentelė. Rekomenduojama IHC mėginių nusidažymo vertinimo sistema

Balas

Dažymosi pobūdis

Padidėjusios HER2

 

 

raiškos įvertinimas

Jokio nusidažymo nematyti arba nusidažo < 10 % navikų

Neigiamas

 

ląstelių membranos

 

1+

Blyškiai/vos pastebimai nusidažiusios > 10 % navikų

Neigiamas

 

ląstelių membranos. Nusidažiusi tik dalis ląstelių

 

 

membranų

 

2+

Visos membranos silpnai arba vidutiniškai nusidažiusios

Abejotinas

 

> 10 % navikų ląstelių

 

3+

Visos membranos stipriai nusidažiusios > 10 % naviko

Teigiamas

 

ląstelių

 

Įprastai FISH mėginys laikomas teigiamu, jeigu santykis tarp HER2 geno kopijų naviko ląstelėje skaičiaus ir 17 chromosomos kopijų skaičiaus lygus 2 ar yra didesnis arba jeigu naviko ląstelėje yra daugiau negu 4 HER2 geno kopijos, kai 17 chromosomos kontrolė nenaudojama.

Paprastai CISH mėginys laikomas teigiamu, jeigu daugiau nei 50 % naviko ląstelių branduolių randama daugiau kaip po 5 HER2 geno kopijas.

Visas instrukcijas, kaip atlikti ir interpretuoti tyrimus, žiūrėkite patvirtintų FISH ir CISH tyrimų pakuotėse esančiuose lapeliuose. Galima taip pat taikyti oficialias HER2 tyrimo rekomendacijas.

Taikant bet kurį kitą metodą, kuriuo galima įvertinti HER2 baltymą arba geno ekspresiją, tyrimai turi būti atliekami tik tose laboratorijose, kurios užtikrintų tinkamą šiuolaikišką tyrimų pagal įteisintus metodus atlikimą. Tokie metodai privalo neabejotinai būti labai tikslūs ir pakankamai graduoti, kad akivaizdžiai rodytų padidėjusią HER2 raišką ir įgalintų atskirti vidutiniškai (atitinkančią 2+) padidėjusią HER2 raišką nuo labai padidėjusios (atitinkančią 3+).

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Metastazavęs krūties vėžys

Farmacinė forma, skirta vartoti į veną

Klinikinių tyrimų metu Herceptin monoterapija yra taikyta MKV sergantiems pacientams, kurių navikų HER2 raiška buvo padidėjusi ir kurių metastazavusi liga vieną kartą ar daugiau nesėkmingai buvo gydyta chemoterapiniais vaistais.

Herceptin taip pat buvo skiriamas kartu su paklitakseliu arba docetakseliu pacientams, kurių metastazavusi liga dar nebuvo gydyta chemoterapiniais vaistais. Pacientai, kuriems prieš tai buvo taikyta antraciklino adjuvanto chemoterapija, buvo gydomi paklitakseliu (175 mg/m2 dozė sulašinama per 3 valandas) kartu su Herceptin arba be jo. Pagrindinio klinikinio tyrimo metu gydant docetakselio (100 mg/m2 sulašinama per 1 valandą) ir Herceptin deriniu arba vienu docetakseliu, 60 % pacientų prieš tai buvo taikyta antraciklino adjuvanto chemoterapija. Pacientai Herceptin buvo gydomi iki ligos progresavimo.

Herceptin ir paklitakselio derinio veiksmingumas pacientams, kuriems prieš tai netaikytas adjuvantinis gydymas antraciklinais, netirtas. Vis dėlto Herceptin ir docetakselio derinys pacientams buvo veiksmingas, nežiūrint to, ar jiems prieš tai buvo ar nebuvo skirtas adjuvantinis gydymas antraciklinais.

Siekiant atrinkti pacientus, kurie galėjo būti įtraukiami į pagrindinius klinikinius Herceptin monoterapijos arba Herceptin ir paklitakselio derinio tyrimus, padidėjusiai HER2 raiškai nustatyti buvo atliekamas fiksuoto krūties navikų audinio imunohistocheminis dažymas, naudojant pelių monokloninius antikūnus CB11 ir 4D5. Audiniai buvo fiksuojami formalinu arba Bouin fiksatyvu. Šie klinikiniai audinių tyrimai, atlikti centrinėje laboratorijoje, vertinti naudojant 0 – 3+ balų sistemą. Pacientai, kurių audinio dažymasis įvertintas 2+ arba 3+ balais, į klinikinius tyrimus buvo įtraukti, o tie, kurių audinio dažymasis įvertintas 0 arba 1+ balu, – neįtraukti. Daugiau nei 70 % į klinikinius tyrimus įtrauktų pacientų padidėjusi raiška buvo įvertinta 3+ balu. Gauti duomenys rodo, kad vaisto poveikis buvo geresnis tiems pacientams, kurių HER2 raiška buvo labiau padidėjusi (3+).

Gydymo docetakselio ir Herceptin deriniu arba vien docetakseliu pagrindinių klinikinių tyrimų metu svarbiausias metodas teigiamai HER2 raiškai nustatyti buvo imunohistocheminis tyrimas. Mažesnioji pacientų dalis buvo tirta naudojant fluorescencijos in situ hibridizaciją (FISH). 87 % į šį klinikinį tyrimą įtrauktų pacientų HER2 raiška buvo įvertinta IHC3+, o 95 % pacientų – įvertinta IHC3+ ir (arba) teigiamu FISH mėginio rezultatu.

Metastazavusio krūties vėžio gydymas Herceptin vartojant vieną kartą per savaitę

Monoterapijos ir sudėtinio gydymo veiksmingumo rezultatai yra apibendrinti 3 lentelėje.

3 lentelė. Monoterapijos ir sudėtinio gydymo veiksmingumo rezultatai

Rodmuo

Monoterapija

 

Sudėtinis gydymas

 

 

 

 

 

 

 

 

Herceptin1

Herceptin

Paklitakselis2

Herceptin

Docetakselis3

 

 

+

 

+

 

 

 

paklitakselis2

 

docetakselis3

 

 

N = 172

N = 68

N = 77

N = 92

N = 94

Atsako dažnis

18 %

49 %

17 %

61 %

34 %

(95 % PI)

(13 - 25)

(36 - 61)

(9 - 27)

(50-71)

(25-45)

 

 

 

 

 

 

Atsako trukmės

9,1

8,3

4,6

11,7

5,7

mediana (mėnesiais)

(5,6-10,3)

(7,3-8,8)

(3,7-7,4)

(9,3 – 15,0)

(4,6-7,6)

(95 % PI)

 

 

 

 

 

Vidutinis LIP

3,2

7,1

3,0

11,7

6,1

(mėnesiais) (95 % PI)

(2,6-3,5)

(6,2-12,0)

(2,0-4,4)

(9,2-13,5)

(5,4-7,2)

 

 

 

 

 

 

Išgyvenamumo

16,4

24,8

17,9

31,2

22,74

mediana (mėnesiais)

(12,3-ne)

(18,6-33,7)

(11,2-23,8)

(27,3-40,8)

(19,1-30,8)

(95 % PI)

 

 

 

 

 

LIP = laikas iki progresavimo; “ne” rodo, kad buvo neįmanoma įvertinti, arba rezultatas dar nebuvo pasiektas.

1.Tyrimas HO649g: IHC3+ pacientų pogrupis

2.Tyrimas HO648g: IHC3+ pacientų pogrupis

3.Tyrimas M77001: visa tyrimo grupė (ketinimo gydyti), 24 mėnesių duomenys

Gydymas Herceptin ir anastrozolo deriniu

Herceptin ir anastrozolo derinio skyrimas pirmos eilės gydymui buvo tirtas su menopauzėje gyvenančiomis ir metastazavusiu krūties vėžiu sergančiomis pacientėmis, kurių HER2 raiška padidėjusi ir hormono receptoriaus (t.y. estrogeno receptoriaus (ER) ir (arba) progesterono receptoriaus (PER)) mėginys teigiamas. Herceptin ir anastrozolo deriniu, lyginant su vienu anastrozolu, gydytų pacienčių išgyvenamumas iki ligos progresavimo pailgėjo du kartus (iki 4,8 mėnesio, lyginant su 2,4 mėnesio). Vartojant minėtą derinį pagerėjo ir kiti parametrai: bendrasis atsakas (16,5 %, lyginant su 6,7 %), klinikinės naudos laipsnis (42,7 %, lyginant su 27,9 %), laikas iki ligos progresavimo (4,8 mėnesio, lyginant su 2,4 mėnesio). Laikas iki atsako pasireiškimo ir atsako trukmė abiejų grupių pacientams nesiskyrė. Deriniu gydytų pacientų bendrojo išgyvenamumo mediana pailgėjo 4,6 mėnesio. Skirtumas buvo statistiškai nereikšmingas, tačiau daugiau negu pusė vienu anastrozolu gydytų pacientų, pradėjus ligai progresuoti, perėjo į grupę, kuri buvo gydyta Herceptin turinčiu režimu.

Metastazavusio krūties vėžio gydymas Herceptin vartojant kas tris savaites

Nepalyginamųjų klinikinių monoterapijos ir sudėtinio gydymo tyrimų veiksmingumo rezultatai yra apibendrinti 4 lentelėje.

4 lentelė. Nepalyginamųjų klinikinių monoterapijos ir sudėtinio gydymo tyrimų veiksmingumo rezultatai

Rodmuo

Monoterapija

Sudėtinis gydymas

 

 

 

 

 

 

Herceptin1

Herceptin2

Herceptin +

Herceptin +

 

 

 

paklitakselis3

docetakselis4

 

N = 105

N = 72

N = 32

N = 110

Atsako dažnis

24 %

27 %

59 %

73 %

(95 % PI)

(15 - 35)

(14 - 43)

(41-76)

(63-81)

 

 

 

 

 

Atsako mediana

10,1

7,9

10,5

13,4

(mėnesiais)

(2,8-35,6)

(2,1-18,8)

(1,8-21)

(2,1-55,1)

(intervalas)

 

 

 

 

Vidutinis LIP

3,4

7,7

12,2

13,6

(mėnesiais)

(2,8-4,1)

(4,2-8,3)

(6,2-ne)

(11-16)

(95 % PI)

 

 

 

 

Išgyvenamumo

ne

ne

ne

47,3

mediana (mėnesiais)

 

 

 

(32-ne)

(95 % PI)

 

 

 

 

LIP = laikas iki progresavimo; “ne” rodo, kad buvo neįmanoma įvertinti, arba rezultatas dar nebuvo pasiektas.

1.Tyrimas WO16229: įsotinamoji dozė 8 mg/kg, paskui kas 3 savaites po 6 mg/kg

2.Tyrimas MO16982: įsotinamoji dozė 6 mg/kg kartą per savaitę x 3, paskui kas 3 savaites po 6 mg/kg

3.Tyrimas BO15935

4.Tyrimas MO16419

Ligos progresavimo sritys

Ligos išplitimo į kepenis atvejų dažnis Herceptin ir paklitakselio deriniu gydytiems pacientams buvo reikšmingai mažesnis, lyginant su gydytaisiais vienu paklitakseliu (21,8 % ir 45,7 %; p = 0,004). Didesnei daliai Herceptin ir paklitakselio deriniu gydytų pacientų liga išplito į centrinę nervų sistemą, lyginant su gydytaisiais vienu paklitakseliu (12,6 % ir 6,5 %; p = 0,377).

Ankstyvojo krūties vėžio adjuvantinis gydymas

Farmacinė forma, skirta vartoti į veną

Ankstyvasis krūties vėžys apibrėžiamas kaip nemetastazavusi pirminė invazinė krūties karcinoma. Herceptin buvo tirtas adjuvantinio gydymo sąlygomis 4 didelės apimties, daugiacentrių, atsitiktinių imčių klinikinių tyrimų metu.

-Klinikinis tyrimas BO16348 buvo skirtas palyginti vienerius metus su dviem metais kas tris savaites vartoto Herceptin poveikį su pacientų stebėjimo rezultatais, tiriant ankstyvuoju krūties vėžiu sirgusius pacientus, kurių HER2 mėginys buvo teigiamas ir kuriems jau buvo atlikta operacija, taikyta nustatyta chemoterapija ir radioterapija (jei taikyta). Buvo atliktas Herceptin dvejų metų gydymo palyginimas su vieneriais metais. Herceptin vartoti atrinktiems pacientams buvo skirta pradinė įsotinamoji 8 mg/kg dozė, po jos - 6 mg/kg dozės kas tris savaites vienerius metus taip pat ir dvejus metus gydytiems.

-NSABP B-31 ir NCCTG N9831 tyrimai (jų duomenys buvo analizuoti kartu) buvo skirti ištirti klinikinę gydymo Herceptin ir paklitakselio deriniu, skiriant jį po chemoterapijos doksorubicinu ir ciklofosfamidu (AC chemoterapijos) naudą; be to, NCCTG N9831 tyrimo metu taip pat buvo tiriamas Herceptin poveikis ankstyvuoju krūties vėžiu sergantiems operuotiems pacientams, kurių HER2 rodmuo yra teigiamas, jo paskyrus po chemoterapijos doksorubicinu ir ciklofosfamidu ir vėliau paklitakseliu (AC→P chemoterapijos).

-BCIRG 006 tyrimas buvo skirtas ištirti gydymo Herceptin ir docetakselio deriniu poveikį arba po AC chemoterapijos, arba kartu su docetakseliu ir karboplatina ankstyvuoju krūties vėžiu sergantiems operuotiems pacientams, kurių HER2 rodmuo yra teigiamas.

BO16348 tyrimo metu ankstyvasis krūties vėžys buvo apibrėžiamas kaip operuotina, pirminė, invazyvi krūties adenokarcinoma, išplitusi į pažasties limfmazgius arba neišplitusi, jeigu navikas buvo ne mažesnio kaip 1 cm skersmens.

Jungtinėje klinikinių tyrimų NSABP B-31 ir NCCTG N9831 duomenų analizėje AKV buvo apibrėžiamas kaip operuotinas moterų krūties vėžys, kurioms yra padidėjusi rizika, t. y., nustatytas teigiamas HER2 rodmuo ir vėžys išplitęs į pažasties limfmazgius, arba kai nustatytas teigiamas HER2 rodmuo ir vėžys nebuvo išplitęs į pažasties limfmazgius, bet buvo kitų didelę riziką rodančių požymių (naviko dydis > 1 cm ir ER mėginys neigiamas, arba naviko dydis > 2 cm, nepriklausomai nuo hormono receptoriaus tyrimo rezultato).

Klinikinio tyrimo BCIRG 006 metu teigiamą HER2 rodmenį turintis AKV buvo apibūdinamas kaip į limfmazgius išplitęs vėžys arba didelę riziką turintiems pacientams į limfmazgius neišplitęs vėžys, t.y., kai limfmazgiai nepažeisti (pN0), bet buvo nustatomas bent vienas iš toliau išvardytų veiksnių: naviko dydis didesnis kaip 2 cm, estrogeno receptoriaus ir progesterono receptoriaus mėginys buvo neigiamas, histologinis ir (arba) branduolių piktybiškumas buvo 2-3 laipsnio arba amžius < 35 metų.

Klinikinio tyrimo BO16348 po stebėsenos laikotarpių, kurių mediana 12 mėnesių* ir 8 metai**, gauti veiksmingumo rezultatai yra susumuoti 5 lentelėje.

5 lentelė. Klinikinio tyrimo BO16348 veiksmingumo rezultatai

 

 

 

 

 

 

 

 

Stebėsenos mediana

Stebėsenos mediana

 

12 mėnesių

8 metai

Parametras

Stebėjimas

Herceptin

Stebėjimas

Herceptin

 

N = 1693

1 metai

N = 1697***

1 metai

 

 

N = 1693

 

N = 1702***

Išgyvenamumas be ligos

 

 

 

 

- reiškinį patyrusių pacientų

219 (12,9 %)

127 (7,5 %)

570 (33,6 %)

471 (27,7 %)

skaičius

 

 

 

 

- reiškinio nepatyrusių pacientų

1474 (87,1 %)

1566 (92,5 %)

1127 (66,4 %)

1231 (72,3 %)

skaičius

 

 

 

 

P-vertė, lyginant su Stebėjimu

< 0,0001

< 0,0001

Rizikos santykis, lyginant su

0,54

0,76

Stebėjimu

 

 

 

 

Išgyvenamumas be ligos atkryčio

 

 

 

 

- reiškinį patyrusių pacientų

208 (12,3 %)

113 (6,7 %)

506 (29,8 %)

399 (23,4 %)

skaičius

 

 

 

 

- reiškinio nepatyrusių pacientų

1485 (87,7 %)

1580 (93,3 %)

1191 (70,2 %)

1303 (76,6 %)

skaičius

 

 

 

 

P-vertė, lyginant su Stebėjimu

< 0,0001

< 0,0001

Rizikos santykis, lyginant su

0,51

0,73

Stebėjimu

 

 

 

 

Išgyvenamumas be atokios ligos

 

 

 

 

- reiškinį patyrusių pacientų

184 (10,9 %)

99 (5,8 %)

488 (28,8 %)

399 (23,4 %)

skaičius

 

 

 

 

- reiškinio nepatyrusių pacientų

1508 (89,1 %)

1594 (94,6 %)

1209 (71,2 %)

1303 (76,6 %)

skaičius

 

 

 

 

P-vertė, lyginant su Stebėjimu

< 0,0001

< 0,0001

Rizikos santykis, lyginant su

0,50

0,76

Stebėjimu

 

 

 

 

Bendrasis išgyvenamumas

 

 

 

 

(mirtis)

 

 

 

 

- reiškinį patyrusių pacientų

40 (2,4 %)

31 (1,8 %)

350 (20,6 %)

278 (16,3 %)

skaičius

 

 

 

 

- reiškinio nepatyrusių pacientų

1653 (97,6 %)

1662 (98,2 %)

1347 (79,4 %)

1424 (83,7 %)

skaičius

 

 

 

 

P-vertė, lyginant su Stebėjimu

0,24

0,0005

Rizikos santykis, lyginant su

0,75

0,76

Stebėjimu

 

 

 

 

* Lyginant su Stebėjimu, pagrindinės vertinamosios baigties, IBL, vienerių metų dedamoji atitiko iš anksto numatytą statistinę ribą

**Galutinė analizė (įskaitant kryžminį 52 % stebėjimo grupės pacientų perkėlimą į Herceptin grupę)

***Bendrojo imties dydžio nesutapimas atsiranda dėl mažo pacientų skaičiaus, kurie buvo randomizuoti 12 mėnesių medianos stebėsenos laikotarpio analizei po duomenų atskyrimo datos

Šie veiksmingumo rezultatai, gauti tarpinės veiksmingumo analizės metu, peržengė protokolu iš anksto numatytą vienerių gydymo Herceptin metų statistinę ribą, lyginant su stebėjimu. Po stebėsenos laikotarpio, kurio mediana buvo 12 mėnesių, išgyvenamumo be ligos (IBL) rizikos santykis (RS) buvo 0,54 (95 % PI: 0,44; 0,67), interpretuojamas kaip absoliučioji nauda, atsižvelgiant į išgyvenamumą iki ligos progresavimo per 2 metus, kuri yra 7,6 procentinio punkto (85,8 %, lyginant su 78,2 %) Herceptin vartojusiųjų grupės naudai.

Po stebėsenos laikotarpio, kurio mediana buvo 8 metai, atlikta galutinė analizė parodė, kad 1 metų trukmės gydymas Herceptin yra susijęs su rizikos sumažinimu 24 %, lyginant su stebėjimu (RS = 0,76; 95 % PI: 0,67; 0,86). Tai interpretuojama kaip absoliučioji nauda, kai 8 metų išgyvenamumo be ligos dažnis yra 6,4 procentinio punkto didesnis 1 metų trukmės gydymo Herceptin naudai.

Šioje galutinėje analizėje gydymo Herceptin pailginimas iki dvejų metų papildomos naudos prieš 1 metų trukmės gydymą nerodo (IBL RS ketinimo gydyti (angl. ITT) populiacijoje 2 metų, lyginant su 1 metų = 0,99 (95 % PI: 0,87; 1,13), p = 0,90 bei BI RS = 0,98 (0,83; 1,15); p = 0,78). Besimptomis širdies funkcijos sutrikimas 2 metų trukmės gydymo grupėje buvo dažnesnis (8,1 %, lyginant su 4,6 % vienerių metų gydymo grupėje). Dvejų metų trukmės gydymo grupėje daugiau pacientų (20,4 %) patyrė bent vieną 3 iojo arba 4 ojo laipsnio nepageidaujamą reiškinį, lyginant su 1 metų trukmės gydymo grupe (16,3 %).

Klinikinių tyrimų NSABP B-31 ir NCCTG N9831 metu Herceptin kartu su paklitakseliu buvo skiriami po AC chemoterapijos.

Doksorubicino ir ciklofosfamido buvo skiriama kartu, kaip nurodyta toliau:

-doksorubicino 60 mg/m2 dozė sušvirkščiama iškart į veną kas 3 savaites 4 ciklus;

-ciklofosfamido 600 mg/m2 dozė sulašinama į veną per 30 minučių kas 3 savaites 4 ciklus. Paklitakselio kartu su Herceptin buvo skiriama kaip nurodyta toliau:

-paklitakselio 80 mg/m2 dozė sulašinama į veną infuzijos būdu vieną kartą per savaitę

12 savaičių

arba

-paklitakselio 175 mg/m2 dozė sulašinama į veną infuzijos būdu kas 3 savaites 4 ciklus (pirmąją kiekvieno ciklo dieną).

Klinikinių tyrimų NSAPB B31 ir NCCTG N9831 duomenų jungtinės analizės veiksmingumo rezultatai, gauti atlikus galutinę IBL* analizę, yra apibendrinti 6 lentelėje. Pacientų, kuriems buvo skiriama AC→P chemoterapija, stebėjimo trukmės mediana buvo 1,8 metų, o pacientų, kuriems buvo skiriama AC→PH chemoterapija, – 2,0 metų.

6 lentelė. Klinikinių tyrimų NSAPB B31 ir NCCTG N9831 duomenų jungtinės analizės veiksmingumo rezultatų, gautų atlikus galutinę IBL analizę*, santrauka

 

AC→P

AC→PH

Rizikos santykis lyginant su

Rodmuo

(n = 1679)

(n = 1672)

AC→P

 

 

 

(95 % PI)

 

 

 

p reikšmė

Išgyvenamumas iki ligos

 

 

 

progresavimo

 

 

 

Pacientų, kurių liga progresavo,

261 (15,5)

133 (8)

0,48 (0,39; 0,59)

skaičius (%)

 

 

p < 0,0001

 

 

 

 

Tolimasis recidyvas

 

 

 

Pacientų, kurių liga recidyvavo,

193 (11.5)

96 (5.7)

0,47 (0,37; 0,60)

skaičius

 

 

p < 0,0001

 

 

 

 

Mirtis (bendrojo išgyvenamumo

 

 

 

reiškinys)

 

 

 

Mirusių pacientų skaičius

92 (5.5)

62 (3.7)

0,67 (0,48, 0,92)

 

 

 

p=0,014

A – doksorubicinas; C – ciklofosfamidas;

P – paklitakselis;

H – trastuzumabas

 

*Pacientų, kuriems buvo skiriama AC→P chemoterapija, stebėjimo trukmės medianai esant 1,8 metų, o pacientų, kuriems buvo skiriama AC→PH chemoterapija, – 2,0 metų.

**BI palyginimo AC→PH ir AC→P grupėse p-reikšmė iš anksto numatytos statistinės ribos neviršijo.

Tiriant pagrindinę vertinamąją baigtį (išgyvenamumą be ligos nustatyta, kad prie chemoterapijos paklitakseliu pridėjus Herceptin, ligos recidyvo rizika sumažėjo 52 %. Rizikos santykį perskaičiavus į absoliučios naudos rodiklį nustatyta, kad AC→PH (Herceptin) vartojusiųjų grupėje 3 metų išgyvenamumo be ligos progresavimo dažnis buvo 11,8 procentinio punkto didesnis (87,2 %, lyginant su 75,4 %).

Po stebėjimo laikotarpio, kurio mediana 3,5-3,8 metų, atnaujinus saugumo duomenis ir kartu atlikus išgyvenamumo be ligos analizę pakartotinai patvirtinta, kad naudos dydis išlieka, kaip ir atlikus galutinę išgyvenamumo be ligos analizę. Nepaisant to, kad persikryžiuojančių grupių būdu Herceptin buvo skiriama ir palyginamųjų preparatų vartojusiųjų grupėje, prie chemoterapijos paklitakseliu pridėjus Herceptin ligos recidyvo rizika sumažėjo 52 %. Nustatyta, kad prie chemoterapijos paklitakseliu pridėjus Herceptin, taip pat 37 % sumažėjo mirtingumo rizika.

Iš anksto suplanuota galutinė BI analizė, kuri buvo klinikinių tyrimų NSABP B-31 ir NCCTG N9831 jungtinės analizės dalis, buvo atlikta įvykus 707 mirtims (stebėsenos mediana AC→PH grupėje buvo 8,3 metų). Gydymas AC→PH statistiškai reikšmingai pagerino BI rodiklį, lyginant su AC→P (stratifikuotas RS = 0,64, 95% PI (0,55; 0,74); log-rank testo p-reikšmė < 0,0001). 8-aisiais metais apytikriai apskaičiuotas išgyvenamumo dažnis AC→PH grupėje buvo 86,9 %, o AC→P grupėje - 79,4 %, absoliučioji nauda - 7,4 % (95 % PI: 4,9 %; 10,0 %).

Klinikinių tyrimų NSAPB B31 ir NCCTG N9831 duomenų jungtinės analizės galutiniai BI rezultatai yra apibendrinti 7 lentelėje.

7 lentelė. Galutinė bendrojo išgyvenamumo analizė, paimta iš klinikinių tyrimų NSAPB B31 ir NCCTG N9831 duomenų jungtinės analizės

Rodmuo

AC→P

 

AC→PH

 

p-reikšmė,

Rizikos santykis, lyginant

 

(N = 2032)

 

(N = 2031)

 

lyginant su

su AC→P

 

 

 

 

 

AC→P

(95 % PI)

Mirtis (BI įvykis)

 

 

 

 

 

 

Įvykį patyrusių pacientų

418 (20,6 %)

 

289 (14,2 %)

 

< 0,0001

0,64

skaičius (%)

 

 

 

 

 

(0,55; 0,74)

A - doksorubicinas; C - ciklofosfamidas; P -

paklitakselis; H -

trastuzumabas

 

Kartu su galutine BI analize taip pat buvo atliekama išgyvenamumo be ligos (IBL) rodiklio analizė, kaip klinikinių tyrimų NSABP B-31 ir NCCTG N9831 jungtinės analizės dalis. Atnaujintos IBL analizės rezultatai (stratifikuotas RS = 0,61, 95% PI [0,54, 0,69]) parodė panašią naudą, lyginant su galutiniu pirminės IBL analizės rezultatu, nepaisant 24,8% pacientų AC → P grupėje, kurie buvo pervesti į kitą grupę ir gavo Herceptin. 8-aisiais metais apytikriai apskaičiuotas išgyvenamumo dažnis AC→PH grupėje buvo 77.2% (95% PI: 75.4, 79.1) o absoliučioji nauda - 11.8%, lyginant su AC→P grupe.

Klinikinio tyrimo BCIRG 006 metu Herceptin buvo skiriamas arba kartu su docetakseliu po AC chemoterapijos (AC→DH), arba kartu su docetakseliu ir karboplatina (DCarbH).

Docetakselis buvo skiriamas, kaip nurodyta toliau:

-docetakselio 100 mg/m2 lašinama į veną infuzijos būdu per 1 valandą kas 3 savaites

4 ciklus (pirmojo docetakselio ciklo antrąją dieną ir vėliau pirmąją kiekvieno kito ciklo dieną)

arba

-docetakselio 75 mg/m2 lašinama į veną infuzijos būdu per 1 valandą kas 3 savaites 6 ciklus (pirmojo ciklo antrąją dieną ir vėliau pirmąją kiekvieno kito ciklo dieną),

vėliau skiriant:

-karboplatinos – lašinama į veną infuzijos būdu per 30-60 minučių, siekiant tikslinio

6 mg/ml/min. AUC rodiklio, vėliau skiriant pakartotinai kas 3 savaites iš viso šešis ciklus.

Herceptin buvo skiriamas kas savaitę kartu su chemoterapija ir vėliau kas 3 savaites, iš viso 52 savaites.

Klinikinio tyrimo BCIRG 006 metu gauti veiksmingumo rezultatai yra apibendrinti 8 ir 9 lentelėse. Pacientų, kuriems taikyta AC→D chemoterapija, stebėjimo trukmės mediana buvo 2,9 metų, o pacientų, kuriems taikyta arba AC→DH, arba DCarbH chemoterapija – 3,0 metų.

8 lentelė. Klinikinio tyrimo BCIRG 006 veiksmingumo analizės apžvalga (AC→D, lyginant su AC→DH)

 

 

 

Rizikos santykis

Rodmuo

AC→D

AC→DH

lyginant su AC→D

 

(n = 1073)

(n = 1074)

(95 % PI)

 

 

 

p reikšmė

Išgyvenamumas iki ligos

 

 

 

progresavimo

 

 

 

Pacientų, kurių liga progresavo,

0,61 (0,49; 0,77)

skaičius

 

 

p < 0,0001

Tolimasis recidyvas

 

 

 

Pacientų, kurių liga recidyvavo,

0,59 (0,46; 0,77)

skaičius

 

 

p < 0,0001

Mirtys (bendrasis išgyvenamumas)

 

 

 

Mirusių pacientų skaičius

0,58 (0,40; 0,83)

 

 

 

p = 0,0024

AC→D = doksorubicinas ir ciklofosfamidas bei vėliau docetakselis; AC→DH = doksorubicinas ir ciklofosfamidas bei vėliau docetakselis ir trastuzumabas; PI = pasikliautinasis intervalas

9 lentelė. Klinikinio tyrimo BCIRG 006 veiksmingumo analizės apžvalga (AC→D, lyginant su DCarbH)

 

AC→D

DCarbH

Rizikos santykis

Rodmuo

(n = 1073)

(n = 1074)

lyginant su AC→D

 

 

 

(95 % PI)

Išgyvenamumas be ligos

 

 

0,67 (0,54; 0,83)

Pacientų, kurių liga progresavo, skaičius

p = 0,0003

 

 

 

 

Tolimasis recidyvas

 

 

0,65 (0,50; 0,84)

Pacientų, kurių liga recidyvavo, skaičius

p = 0,0008

 

 

 

 

Mirtys (bendrasis išgyvenamumas)

 

 

0,66 (0,47; 0,93)

Mirusių pacientų skaičius

p = 0,0182

 

 

 

 

AC→D = doksorubicinas ir ciklofosfamidas bei vėliau docetakselis; DCarbH = doksorubicinas, karboplatina ir trastuzumabas; PI = pasikliautinasis intervalas

Klinikinio tyrimo BCIRG 006 metu vertinant pagrindinę vertinamąją baigtį (išgyvenamumą be ligos) ir rizikos santykį perskaičiavus į absoliučios naudos rodiklį nustatyta, kad 3 metų išgyvenamumo be ligos dažnis AC→DH (Herceptin) vartojusiųjų grupėje buvo 5,8 procentinio punkto didesnis (86,7 %, lyginant su 80,9 %), o DCarbH (Herceptin) vartojusiųjų grupėje – 4,6 procentinio punkto didesnis (85,5 % lyginant su 80,9 %), nei AC→D vartojusiems pacientams.

Klinikinio tyrimo BCIRG 006 duomenimis, 213 iš 1075 DCarbH (TCH) grupės pacientų, 221 iš 1074 AC DH (AC TH) grupės pacientų ir 217 iš 1073 AC→D (AC T) grupės pacientų Karnofsky fizinės būklės rodiklis buvo 90 arba mažesnis (t. y., arba 80, arba 90). Išgyvenamumo be ligos požiūriu šių pogrupių pacientams naudos nepastebėta (rizikos santykis = 1,16; 95 % PI [0,73, 1,83]

DCarbH (TCH) vartojusiųjų grupėje, lyginant su AC D (AC T) grupe; rizikos santykis 0,97; 95 % PI [0,60, 1,55] AC DH (AC TH) vartojusiųjų grupėje, lyginant su AC D grupe).

Be to, buvo atlikta papildoma post-hoc žvalgomoji analizė, naudojant jungtinės klinikinių tyrimų NSABP B-31/NCCTG N9831* ir BCIRG006 analizės duomenis. Yra bendrai išanalizuoti išgyvenamumo be ligos bei simptominių širdies reiškinių duomenys, jų santrauka pateikta 10 lentelėje.

10 lentelė. Post-hoc žvalgomosios analizės rezultatai, apjungiant klinikinių tyrimų NSABP B- 31/NCCTG N9831* ir BCIRG006 išgyvenamumo be ligos bei simptominių širdies reiškinių duomenis

 

AC PH

AC DH

DCarbH

 

(lyginant su AC P)

(lyginant su AC D)

(lyginant su AC D)

 

(NSABP B-31 ir

(BCIRG 006)

(BCIRG 006)

 

NCCTG N9831)*

 

 

 

 

 

 

Pirminė veiksmingumo analizė

 

 

 

IBL rizikos santykiai

0,48

0,61

0,67

(95 % PI)

(0,39; 0,59)

(0,49; 0,77)

(0,54; 0,83)

p reikšmė

p < 0,0001

p < 0,0001

p = 0,0003

 

 

 

 

Ilgalaikė stebimoji

 

 

 

veiksmingumo analizė**

 

 

 

IBL rizikos santykiai

0,61

0,72

0,77

(95 % PI)

(0,54; 0,69)

(0,61; 0,85)

(0,65; 0,90)

p reikšmė

p < 0,0001

p < 0,0001

p = 0,0011

Post-hoc žvalgomoji analizė su

 

 

 

IBL ir simptominių širdies

 

 

 

reiškinių atvejais

 

 

 

Ilgalaikė stebėsena**

0,67

0,77

0,77

Rizikos santykiai

(0,60; 0,75)

(0,66; 0,90)

(0,66; 0,90)

(95 % PI)

 

 

 

A:doksorubicinas; C: ciklofosfamidas; P: paklitakselis; D: docetakselis; Carb: karboplatina; H: trastuzumabas

PI = pasikliautinasis intervalas

*galutinės IBL analizės atlikimo momentu. AC→P grupėje stebėsenos trukmės mediana buvo 1,8 metų, AC→PH grupėje – 2,0 metų.

**Klinikinių tyrimų Jungtinės Analizės AC→PH atšakoje ilgalaikės stebėsenos trukmės mediana buvo 8,3 metų (svyravo nuo 0,1 iki 12,1), o AC→P atšakoje – 7,9 metų (svyravo nuo 0,0 iki 12,2). Klinikinio tyrimo BCIRG 006 AC→D abiejuose atšakose ilgalaikės stebėsenos trukmės mediana buvo 10,3 metų (svyravo nuo 0,0 iki 12,6), DCarbH atšakoje – 10,3 metų (svyravo nuo 0,0 iki 13,1), ir AC→DH grupėje – 10,4 metų (svyravo nuo 0,0 iki 12,7).

Ankstyvojo krūties vėžio gydymas (neoadjuvantinis – adjuvantinis)

Farmacinė forma, skirta vartoti į veną

Iki šiol nėra duomenų, kartu su adjuvantine chemoterapija skiriamo Herceptin veiksmingumą palyginančių su neoadjuvantu-adjuvantu sąlygomis vartojamo Herceptin veiksmingumu.

Norint ištirti gydymą neoadjuvanto ir adjuvanto sąlygomis, buvo atliktas daugiacentris, atsitiktinių imčių klinikinis tyrimas MO16432, kurio metu tirtas Herceptin ir neoadjuvantinės chemoterapijos, kurios sudėtyje buvo tiek antraciklinas, tiek taksanas, derinio klinikinis veiksmingumas, vėliau skiriant adjuvantą Herceptin; iš viso gydymas truko iki 1 metų. Į šį tyrimą buvo įtraukiami pacientai, kuriems buvo naujai diagnozuotas vietiškai išplitęs (III stadijos) arba uždegiminis AKV. Pacientai, kuriems HER2+ rodmuo buvo teigiamas, buvo atsitiktiniu būdu suskirstyti į grupes ir jiems buvo skiriama arba chemoterapija neoadjuvantu kartu su kaip neoadjuvantu-adjuvantu vartojamu Herceptin, arba tik chemoterapija neoadjuvantu.

Klinikinio tyrimo MO16432 metu Herceptin (įsotinamoji 8 mg/kg dozė ir vėliau palaikomosios

6 mg/kg dozės kas 3 savaites) buvo skiriamas kartu su 10 ciklų chemoterapijos neoadjuvantu toliau nurodytais vaistiniais preparatais:

Doksorubicino 60 mg/m2 ir paklitakselio 150 mg/m2, jų skiriant kas 3 savaites 3 ciklus,

vėliau skiriant

Paklitakselio 175 mg/m2 kas 3 savaites 4 ciklus,

dar vėliau skiriant

CMF pirmąją ir aštuntąją dienomis kas 4 savaites 3 ciklus,

galiausiai po operacijos skiriant

papildomus ciklus adjuvanto Herceptin (siekiant baigti 1 metų trukmės gydymą).

Klinikinio tyrimo MO16432 metu gauti veiksmingumo rezultatai yra apibendrinti 11 lentelėje. Stebėjimo trukmės mediana Herceptin vartojusiųjų grupėje buvo 3,8 metų.

11 lentelė. Klinikinio tyrimo MO16432 veiksmingumo rezultatai

 

Chemoterapija +

Tik

Rizikos santykis

Rodmuo

Herceptin

chemoterapija

(95 % PI)

 

(n = 115)

(n = 116)

 

Išgyvenamumas be nepageidaujamų

 

 

 

reiškinių

 

 

 

Pacientų, kuriems pasireiškė

0,65 (0,44; 0,96)

nepageidaujamų reiškinių, skaičius

 

 

p = 0,0275

Visiškas patologiniais tyrimais

40 %

20,7 %

p = 0,0014

patvirtintas atsakas* (95 % PI)

(31,0; 49,6)

(13,7; 29,2)

 

Bendrasis išgyvenamumas

 

 

 

Mirusių pacientų skaičius

0,59 (0,35; 1,02)

 

 

 

p = 0,0555

* Apibrėžiamas kaip jokių invazinio vėžio požymių nebuvimas nei krūtyje, nei pažasties limfmazgiuose.

Skaičiuojant absoliučios naudos rodiklį nustatyta, kad 3 metų trukmės išgyvenamumo be nepageidaujamų reiškinių dažnis Herceptin vartojusiųjų grupėje yra 13 procentinių punktų didesnis (65 %, lyginant su 52 %).

Po oda vartojama farmacinė forma

Klinikinis tyrimas BO22227 buvo sudarytas norint įrodyti, kad, remiantis bendrosiomis FK ir veiksmingumo pagrindinėmis vertinamosiomis baigtimis (atitinkamai, trastuzumabo Cmin prieš suleidžiant 8-ojo ciklo dozę ir pCR dažnis galutinės operacijos metu), po oda vartojamos farmacinės formos Herceptin yra neprastesnis už į veną vartojamos farmacinės formos Herceptin. Iš viso 595 pacientai, kurių HER2 rodmuo buvo teigiamas, sergantys operuotinu ar lokaliai pažengusiu krūties vėžiu (lpKV), įskaitant uždegiminį krūties vėžį, buvo kartu su chemoterapija (4 ciklai docetakselio 75 mg/m2 kūno paviršiaus dozės infuzija į veną, po jų 4 ciklai FEC ((5-fluorouracilo 500 mg/m2 dozė, epirubicino 75 mg/m2 dozė, ciklofosfamido 500 mg/m2 dozė, visų jų boliusas ar infuzija į veną)) gydyti aštuoniais ciklais arba po oda vartojamos farmacinės formos Herceptin, arba į veną vartojamos farmacinės formos Herceptin, po to išoperuoti, ir pratęstas gydymas po oda vartojamos farmacinės formos Herceptin arba į veną vartojamos farmacinės formos Herceptin, kaip buvo pradžioje randomizuota 10 papildomų ciklų, iš viso vieneri gydymo metai.

Bendrosios pagrindinės vertinamosios baigties (patologiniu tyrimu nustatytas Visiškas atsakas (angl. pCR)), veiksmingumo dedamosios, kuri apibrėžiama kaip invazinių navikinių ląstelių nebuvimas krūtyje, analize nustatytas dažnis į veną vartojamo Herceptin pogrupyje buvo 40,7 % (95 % PI: 34,7; 46,9), o po oda vartojamo Herceptin pogrupyje - 45,4 % (95 % PI: 39,2; 51,7), taigi 4,7 procentinių punktų skirtumas yra palankus po oda vartojamos farmacinės formos Herceptin pogrupiui. Vienpusio 97,5 % pasikliautinojo pCR dažnių intervalo apatinė riba buvo -4,0, o tai įrodo, kad pagal bendrąją pagrindinę vertinamąją baigtį po oda vartojamos farmacinės formos Herceptin buvo ne prastesnis už į veną vartojamos farmacinės formos Herceptin.

12 lentelė. Patologiniu tyrimu nustatyto Visiško atsako (pCR) santrauka

 

Herceptin IV (į/v)

Herceptin SC (p/o)

 

(N = 263)

 

(N = 260)

pCR (invazinių navikinių ląstelių nebuvimas krūtyje)

107 (40,7 %)

 

118 (45,4 %)

Nereagavę į gydymą

156 (59,3 %)

 

142 (54,6 %)

Tikslus pCR dažnio* 95 % PI

(34,7; 46,9)

 

(39,2; 51,7)

pCR skirtumas (SC pogrupis minus IV pogrupis)

 

4,70

pCR skirtumo** vienpusio 97,5 % pasikliautinojo intervalo

 

- 4,0

apatinė riba

 

 

 

*pasikliautinasis intervalas vienai binominei imčiai taikant Pearson-Clopper metodą **šiame skaičiavime yra pritaikyta Anderson-Hauck (1986) tolydumo korekcija

Ilgesnių stebėsenos laikotarpių, kurių trukmės mediana buvo didesnė nei 40 mėnesių, analizė patvirtino, kad po oda vartojamo Herceptin veiksmingumas yra neprastesnis už į veną vartojamo Herceptin, o tiek išgyvenamumo be nepageidaujamų reiškinių, tiek BI rezultatai buvo panašūs (3 metų INR dažnis į veną vartojamo Herceptin pogrupyje buvo 73 %, po oda vartojamo Herceptin – 76 %, o 3 metų BI dažnis į veną vartojamo Herceptin pogrupyje buvo 90 %, o po oda vartojamo Herceptin – 92 %).

Informaciją apie bendrosios pagrindinės vertinamosios baigties FK dedamosios buvimą ne prastesne bei trastuzumabo Cmin vertę nusistovėjus pusiausvyrai 7-ojo gydymo ciklo pabaigoje žiūrėkite

5.2 skyriuje Farmakokinetinės savybės.

Apie palyginamąjį saugumo pobūdį žiūrėkite 4.8 skyriuje.

Klinikiniame tyrime MO28048 nenustatė naujų saugumo duomenų, tiriant Herceptin po oda vartojamos farmacinės formos adjuvantinio gydymo saugumą ir toleravimą HER2+ teigiamu AKV pacientams, kur buvo suformuotos dvi grupės vienai iš kurių skirtas Herceptin po oda vartojamas flakone (n = 1868 pacientų, įskaitant 20 pacientų, vartojusių neoadjuvantinę terapiją) arba Herceptin po oda vartojamas įleidimo sistemoje (N = 710 pacientų, įskaitant 21 pacientą, vartojusį neoadjuvantinę terapiją). Rezultatai atitiko žinomus saugumo duomenis Herceptin į veną vartojamo ir Herceptin po oda vartojamo. Be to, adjuvantinis gydymas Herceptin po oda vartojamo fiksuotos dozės mažesnio kūno svorio pacientų, sergančių AKV, nebuvo susijęs su padidinta saugumo rizika, nepageidaujamais reiškiniais ir sunkiais nepageidaujamais reiškiniais, lyginant su didelio kūno svorio gydytais pacientais.

Vaikų populiacija

Europos vaistų agentūra atleido nuo įsipareigojimo pateikti Herceptin tyrimų su visais vaikų populiacijos pogrupiais duomenis (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

5.2 Farmakokinetinės savybės

III fazės klinikinio tyrimo BO22227 metu buvo palyginta kas tris savaites po oda vartojamos 600 mg trastuzumabo dozės ir į veną vartojamų dozių (įsotinamoji 8 mg/kg dozė, palaikomoji 6 mg/kg dozė kas tris savaites) farmakokinetika. Bendrosios pagrindinės vertinamosios baigties farmakokinetikos dedamosios (Cmin prieš dozę 8-ojo ciklo metu), rezultatai parodė, kad po oda vartojamos farmacinės formos Herceptin yra ne prastesnis už į veną vartojamą Herceptin, patikslinus pagal kūno masę.

Neoadjuvantinio gydymo fazės metu vidutinė Cmin, prieš dozę 8-ojo ciklo laiko momentu, minėto tyrimo po oda vartojamo Herceptin pogrupyje (78,7 µg/ml) buvo didesnė, nei į veną vartojamo Herceptin pogrupyje (57,8 µg/ml). Gydymo adjuvantinės fazės metu, prieš dozę 13-ojo ciklo laiko momentu, vidutinės Cmin vertės buvo, atitinkamai, 90,4 µg/ml ir 62,1 µg/ml. Remiantis klinikinio tyrimo BO22227 metu stebėtais duomenimis, pusiausvyra vartojant į veną nusistovėjo 8-ojo ciklo metu. Po oda vartojamos farmacinės formos Herceptin atveju pusiausvyrinė koncentracija nusistovėjo maždaug po 7-ojo ciklo dozės (prieš 8-ojo ciklo dozę) ir šiek tiek (< 15 %) didėjo iki 13-ojo ciklo. Prieš injekciją po oda 18-ojo ciklo metu nustatyta vidutinė Cmin (90,7 µg/ml) buvo panaši į stebėtąją 13-ojo ciklo metu, ir tai rodo, kad po 13-ojo ciklo ji daugiau nebedidėjo.

Sušvirkštus po oda, Tmax mediana buvo maždaug 3 paros, o kintamumas tarp tiriamųjų buvo didelis (svyravo nuo 1 iki 14 dienų). Cmax vidurkis po oda vartojamos farmacinės formos Herceptin pogrupyje buvo tikėtinai mažesnis (149 µg/ml), nei vartojimo į veną pogrupyje (dydis infuzijos pabaigoje -

221 µg/ml).

Po oda vartojamos farmacinės formos Herceptin pogrupyje po 7-ojo ciklo dozės AUC0-21paros vidurkis buvo maždaug 10 % didesnis, nei į veną vartojamos farmacinės formos Herceptin pogrupyje, AUC

vidurkiai po oda vartojamos farmacinės formos Herceptin pogrupyje buvo 2268 µg/ml•per parą, o į veną vartojamo Herceptin pogrupyje 2056 µg/ml•per parą. Po oda vartojamos farmacinės formos

Herceptin pogrupyje po 12-ojo ciklo dozės AUC0-21paros buvo maždaug 20 % didesnė, nei į veną vartojamo Herceptin pogrupyje, AUC vidurkiai buvo, atitinkamai, 2610 µg/ml•per parą, oį veną

vartojamo Herceptin pogrupyje 2179 µg/ml•per parą. Dėl reikšmingo kūno masės poveikio trastuzumabo klirensui ir vartojimo po oda, ekspozicijos skirtumas tarp vartojimo po oda ir vartojimo į veną buvo priklausomas nuo kūno masės: mažiau kaip 51 kg svėrusiems pacientams vidutinis pusiausvyrinis trastuzumabo AUC vartojant po oda buvo apie 80 % didesnis, nei vartojant į veną, tuo tarpu daugiausiai svėrusių pacientų (> 90 kg) grupėje vartojant po oda AUC buvo 20 % mažesnis, nei vartojant į veną.

Norint aprašyti stebėtas FK koncentracijas AKV sirgusių pacientų organizme po Herceptin suleidimo į veną ar Herceptin suleidimo po oda, panaudojant III fazės klinikinio tyrimo BO22227 metu sukauptus jungtinius į veną ir po oda suleisto Herceptin FK duomenis, buvo sudarytas populiacijos FK modelis su lygiagrečiais tiesinio ir netiesinio pobūdžio šalinimo iš centrinio skyriaus būdais. Apytikriai apskaičiuotas po oda vartojamos farmacinės formos trastuzumabo biologinis prieinamumas buvo

77,1 %, o apytikriai apskaičiuota pirmos eilės absorbcijos greičio konstanta buvo 0,4/per parą. Tiesinio pobūdžio klirensas buvo 0,111 l/per parą, o centrinio skyriaus tūris (Vc) buvo 2,91 litro. Michaelis-Menten parametrų vertės buvo: Vmax – 11,9 mg/per parą, o Km – 33,9 µg/ml. Nustatyta, kad kūno masės ir alanino aminotransferazės (SGPT/ALT) kiekio serume įtaka FK yra statistiškai reikšminga, tačiau modeliavimu įrodyta, kad AKV sergantiems pacientams dozės keisti nereikia. Populiacijai prognozuojamų FK ekspozicijos parametrų vertės (nuo 5-osios iki 95-osios procentilių mediana) AKV sirgusių pacientų, gydytų po oda leidžiamu Herceptin, organizme yra pateiktos

13 lentelėje.

13 lentelė. Populiacijai prognozuojamos FK ekspozicijos leidžiant po oda Herceptin po 600 mg kas tris savaites vertės (nuo 5-osios iki 95-osios procentilių mediana) AKV sirgusių pacientų organizme

Pirminio naviko

 

 

Cmin

Cmax

AUC0-21 para

Ciklas

N

(µg per

tipas ir schema

(µg/ml)

(µg/ml)

 

 

parą/ml)

 

 

 

 

 

AKV; 600 mg

1-asis ciklas

28,2

79,3

Herceptin leisti

(14,8 – 40,9)

(56,1 - 109)

(718 - 1504)

 

 

po oda kas tris

7-asis ciklas

75,0

savaites

(pusiausvyra)

(35,1 - 123)

(86,1 - 214)

(1258 - 3478)

 

Trastuzumabo pašalinimas (angl. washout - “išsiplovimas”)

Kas savaitę ir kas tris savaites į veną vartojamo trastuzumabo pašalinimo (“išsiplovimo”) laikotarpis buvo įvertintas pasitelkus populiacijos farmakokinetikos modelį. Šio modeliavimo rezultatai rodo, kad per 7 mėnesius ne mažiau kaip 95 % pacientų organizme bus pasiekta <1 µg/ml koncentracija (maždaug 3 % nuo populiacijai prognozuojamos Cmin,SS, arba apie 97 % “išsiplovimas”).

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Į veną vartojamas Herceptin

Jokio ūminio toksiškumo ar su kartotinėmis dozėmis susijusio toksiškumo požymių iki 6 mėnesių trukusių tyrimų metu ar toksinio poveikio reprodukcijai, patelių vaisingumui, taip pat vėlyvosios vaikingų patelių intoksikacijos/prasiskverbimo pro placentos barjerą poveikio nenustatyta. Herceptin

nepasižymi genotoksiniu poveikiu. Trehalozės, kuri yra svarbiausia pagalbinė medžiaga, tyrimai parodė, kad ji netoksiška.

Ilgalaikių tyrimų su gyvūnais, siekant nustatyti galimą Herceptin kancerogeniškumą arba jo poveikius patinų vaisingumui, neatlikta.

Po oda vartojamas Herceptin

Buvo atliktas vienkartinės dozės tyrimas su triušiais ir 13 savaičių kartotinių dozių toksinio poveikio tyrimas su pavianų rūšies beždžionėmis. Tyrimas su triušiais buvo atliktas siekiant konkrečiai išnagrinėti vietinės tolerancijos aspektus. Minėtas 13 savaičių trukmės tyrimas buvo atliktas siekiant patvirtinti, kad vartojimo būdo pakeitimas ir naujos pagalbinės medžiagos rekombinantinės žmogaus hialuronidazės (rHuPH20) panaudojimas Herceptin saugumo savybėms įtakos neturi. Po oda vartojamos farmacinės formos Herceptin buvo vietiškai ir sistemiškai gerai toleruojamas.

Hialuronidazė yra randama daugelyje žmogaus kūno audinių. Rekombinantinės žmogaus hialuronidazės ikiklinikinių tyrimų duomenimis, įprasti kartotinių dozių toksinio poveikio, įskaitant farmakologinio saugumo tyrimo tikslus, tyrimai jokio ypatingo pavojaus žmogui neatskleidė. Toksinio poveikio reprodukcijai tyrimai su rHuPH20, esant didelei sisteminei ekspozicijai, parodė toksinį poveikį pelių embrionams ir vaisiams, tačiau teratogeninio poveikio potencialo neatskleidė.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Rekombinantinė žmogaus hialuronidazė (rHuPH20) L-histidinas

L-histidino hidrochlorido monohidratas ,-trehalozės dihidratas L-metioninas

Polisorbatas 20 Injekcinis vanduo

6.2 Nesuderinamumas

Po oda vartojamos farmacinės formos Herceptin yra paruoštas vartojimui tirpalas, kurio maišyti su kitais vaistiniais preparatais arba skiesti negalima.

6.3 Tinkamumo laikas

21 mėnuo.

Iš flakono į švirkštą sutrauktas šis vaistinis preparatas fiziškai ir chemiškai stabilus išlieka 48 valandas. 2 °C – 8 °C temperatūroje ir dar 6 valandas kambario temperatūroje (iki 30 °C) išsklaidytoje dienos šviesoje.

Kadangi Herceptin sudėtyje jokių antimikrobinių konservantų nėra, todėl mikrobiologiniu požiūriu vaistinį preparatą būtina suvartoti tuoj pat.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti šaldytuve (2 °C – 8 °C). Negalima užšaldyti.

Flakoną laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

Išimtą iš šaldytuvo po oda vartojamos farmacinės formos Herceptin būtina sušvirkšti per 6 valandas ir negalima laikyti aukštesnėje kaip 30 C temperatūroje.

Atidaryto vaistinio preparato laikymo sąlygos nurodytos 6.3 ir 6.6 skyriuose.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Vienas 6 ml skaidraus, I tipo stiklo flakonas, užkimštas butilo gumos kamščiu, padengtu fluorplastiko plėvele, kuriame yra 5 ml tirpalo (600 mg trastuzumabo).

Kiekvienoje dėžutėje yra po vieną flakoną

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Prieš švirkštimą Herceptin reikia apžiūrėti, norint įsitikinti, kad jame nėra pašalinių dalelių ir ar tirpalo spalva nepakitusi.

Herceptin yra skirtas vienkartiniam vartojimui.

Kadangi Herceptin sudėtyje jokių antimikrobinių konservantų nėra, todėl mikrobiologiniu požiūriu vaistinį preparatą būtina suvartoti tuoj pat. Jei tuojau pat nesunaudojama, preparatas turi būti laikomas konrtroliojamose aseptinėse sąlygose. Tirpalą sutraukus į švirkštą, rekomenduojama pakeisti adatą švirkštą uždarant dangteliu, kad neišdžiūtų adatoje esantis tirpalas bei vaistinio preparato kokybe nebūtų suabejota. Poodinės injekcinės adatos turi būti pritvirtintos prie švirkšto prieš pat švirkščiant ir tinkamos 5 ml tūriui.

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7.REGISTRUOTTOJAS

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Jungtinė Karalystė

8. REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS

EU/1/00/145/002

9. REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Rinkodaros teisė pirmą kartą suteikta 2000 m. rugpjūčio 28 d.

Rinkodaros teisė paskutinį kartą atnaujinta 2010 m. rugpjūčio 28 d.

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai