Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Hetlioz (tasimelteon) – Preparato charakteristikų santrauka - N05CH

Updated on site: 07-Oct-2017

Vaisto pavadinimasHetlioz
ATC kodasN05CH
Sudėtistasimelteon
GamintojasVanda Pharmaceuticals Ltd

Vykdoma papildoma šio vaistinio preparato stebėsena. Tai padės greitai nustatyti naują saugumo informaciją. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas. Apie tai, kaip pranešti apie nepageidaujamas reakcijas, žr. 4.8 skyriuje.

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

HETLIOZ 20 mg kietosios kapsulės

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje kietojoje kapsulėje yra 20 mg tazimelteono.

Pagalbinės medžiagos, kuriių poveikis žinomas: kiekvienoje kietojoje kapsulėje yra 183,25 mg laktozės (bevandenės) ir 0,03 mg saulėlydžio geltonojo FCF dažiklio (E110).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Kietoji kapsulė

Tamsiai mėlynos matinės spalvos kietoji kapsulė, ant kurios baltu rašalu užrašyta „VANDA 20 mg“. Kapsulė yra 1 dydžio (išmatavimai: 19,4 x 6,9 mm).

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

HETLIOZ skirtas gydyti visiškai aklus suaugusiuosius, kuriems diagnozuotas 24 val. miego ir būdravimo ciklo (MBC) sutrikimas (angl. Non-24-Hour Sleep-Wake Disorder, Non-24).

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Dozė ir laikas

Rekomenduojama HETLIOZ dozė yra 20 mg (1 kapsulė) per parą, kurią reikia išgerti valandą prieš miegą, kiekvieną vakarą tuo pačiu metu.

HETLIOZ reikia vartoti nevalgius; suvalgius riebų patiekalą, prieš vartojant HETLIOZ, rekomenduojama palaukti bent 2 valandas (žr. 5.2 skyrių).

Pacientams reikia nurodyti, kad gydymą HETLIOZ galima pradėti nepaisant cirkadinės fazės. Bendrosios praktikos gydytojai turi vertinti pacientų atsaką į gydymą tazimelteonu praėjus 3 mėnesiams nuo gydymo pradžios klinikinio pokalbio metu, kad galėtų įvertinti bendrą jų funkcinį aktyvumą, ypatingą dėmesį skirdami nusiskundimams dėl miego ir pabudimo.

HETLIOZ skirtas ilgalaikiam vartojimui.

Senyvi pacientai

Vyresniems nei 65 metų žmonėms koreguoti vaisto dozės nerekomenduojama (žr. 5.2 skyrių).

Inkstų veiklos sutrikimas

Pacientams, kurių inkstų veikla sutrikusi, koreguoti vaisto dozės nerekomenduojama (žr. 5.2 skyrių).

Kepenų veiklos sutrikimas

Pacientams, turintiems lengvų ar vidutinio sunkumo kepenų veiklos sutrikimų, koreguoti vaisto dozės nebūtina (žr. 5.2 skyrių). HETLIOZ tyrimų su pacientais, turinčiais sunkių kepenų veiklos sutrikimų (C klasė pagal Child-Pugh klasifikaciją), neatlikta; todėl HETLIOZ išrašant pacientams, turintiems sunkių kepenų veiklos sutrikimų, rekomenduojama imtis atsargumo priemonių.

Vaikų populiacija

Tazimelteono saugumas ir veiksmingumas vaikams ir paaugliams iki 18 metų neištirti. Duomenų nėra.

Vartojimo metodas

Vartoti per burną. Kietąsias kapsules reikia nuryti nekramčius.

4.3Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Išgėrę HETLIOZ, pacientai turėtų ruoštis miegui ir nesiimti kitos veiklos.

Atsargumo priemonių reikia imtis, kai HETLIOZ skiriamas kartu su fluvoksaminu ar kitais stipriais CYP1A2 inhibitoriais, nes gali labai padidėti tazimelteono ekspozicija ir kilti didesnė nepageidaujamų reakcijų rizika (žr. 4.5 skyrių).

Atsargumo priemonių reikia imtis, kai HETLIOZ skiriamas kartu su rifampinu ar kitais CYP3A4 induktoriais, nes gali labai sumažėti tazimelteono ekspozicija ir sumažėti jo veiksmingumas (žr. 4.5 skyrių).

Atsargumo priemonių reikia imtis, kai HETLIOZ skiriamas kartu su omeprazolu ar kitais stipriais CYP2C19 inhibitoriais, nes jų galimo tazimelteono ekspoziciją didinančio poveikio tyrimų neatlikta (žr. 4.5 skyrių).

Pagalbinės medžiagos

HETLIOZ kietosiose kapsulėse yra laktozės. Pacientams, kuriems diagnozuotas retas paveldimas sutrikimas, galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės trūkumas ar gliukozės galaktozės malabsorbcija, šio vaistinio preparato vartoti negalima.

HETLIOZ kietosiose kapsulėse yra azodažiklio saulėlydžio geltonojo FCF (E110), kuris gali sukelti alergines reakcijas.

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Kitų vaistinių preparatų poveikio tazimelteonui potencialas

Nustatyta, kad fermentai CYP1A2 ir CYP3A4 dalyvauja metabolizuojant tazimelteoną. Tyrimais įrodyta, kad CYP1A2 ir CYP3A4 slopinantys vaistiniai preparatai keičia tazimelteono metabolizmą in vivo. Ar kiti fermentai (pvz., CYP2C19) dalyvauja metabolizuojant tazimelteoną, nežinoma.

Stiprūs CYP1A2 inhibitoriai (pvz., fluvoksaminas, ciprofloksacinas ir enoksacinas)

Atsargumo priemonių reikia imtis, kai tazimelteonas skiriamas kartu su fluvoksaminu ar kitais stipriais CYP1A2 inhibitoriais, kaip antai ciprofloksacinu ir enoksacinu, nes gali labai padidėti tazimelteono ekspozicija ir kilti didesnė nepageidaujamų reakcijų rizika: kartu su fluvoksamino 50 mg doze vartojamo tazimelteono AUC0-inf ir Cmax padidėjo atitinkamai 7 ir 2 kartus (fluvoksamino pavartojus 6 dienas po 50 mg per parą).

Stiprūs CYP2C19 inhibitoriai (pvz., omeprazolas, fluvoksaminas ir moklobemidas)

Atsargumo priemonių reikia imtis, kai tazimelteonas skiriamas kartu su stipriais CYP2C19 inhibitoriais, kaip antai omeprazolu, nes yra neaiškumų dėl CYP2C19 dalyvavimo, o kartu vartojamų stiprių CYP2C19 inhibitorių poveikio tyrimų neatlikta.

Stiprūs CYP3A4 inhibitoriai (pvz., ketokonazolas)

Kartu su ketokonazolo 400 mg doze vartojamo tazimelteono ekspozicija padidėjo maždaug 50 proc. (ketokonazolo pavartojus 5 dienas po 400 mg per parą).

Stiprūs CYP3A4 induktoriai (pvz., rifampinas)

Tazimelteoną reikia vengti vartoti kartu su rifampinu ar kitais CYP3A4 induktoriais, nes gali labai sumažėti tazimelteono ekspozicija ir sumažėti jo veiksmingumas: kartu su rifampino 600 mg doze vartojamo tazimelteono ekspozicija sumažėjo maždaug 90 proc. (rifampino pavartojus 11 dienų po 600 mg per parą).

Rūkymas (vidutinio stiprumo CYP1A2 induktorius)

Tazimelteono ekspozicija rūkančių pacientų organizme buvo maždaug 40 proc. mažesnė nei nerūkančiųjų (žr. 5.2 skyrių). Šis ekspozicijos sumažėjimas nėra kliniškai svarbus, todėl dozės koreguoti nebūtina.

Beta blokatoriai

Tuo pat metu vartojant beta adrenerginių receptorių antagonistus, tazimelteono veiksmingumas gali būti mažesnis.

Galimas alkoholio poveikis tazimelteonui

Atliekant tyrimą su 28 sveikais savanoriais, kartu su 20 mg tazimelteono doze tiriamieji išgėrė vieną etanolio dozę (moterys – 0,6 g/kg, vyrai 0,7 g/kg). Pagal kai kuriuos psichomotorinius tyrimo rodiklius (intoksikaciją, girtumą, budrumą/apsnūdimą, pusiausvyros platformos tyrimą) pavartojus tazimelteono ir etanolio, buvo nustatyta stipresnio poveikio tendencija (palyginti su vienu etanoliu), bet nuspręsta, kad šis poveikis nereikšmingas.

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Duomenų apie tazimelteono vartojimą nėštumo metu nėra arba jų nepakanka. Atliekant tyrimus su gyvūnais, gestacijos laikotarpiu tazimelteoną panaudojus didesnėmis dozėmis, nei jis vartojamas kliniškai, pasireiškė toksinis poveikis gyvūnų vystymuisi (embriono ir vaisiaus žūtis, palikuonių neurologiniai ir elgsenos sutrikimai, sutrikęs augimas ir vystymasis). Nėštumo metu tazimelteono geriau nevartoti.

Žindymas

Nežinoma, ar tazimelteonas/metabolitai išsiskiria į motinos pieną. Pavojaus žindomiems vaikams atmesti negalima. Atsižvelgiant į žindymo naudą kūdikiui ir gydymo naudą motinai, reikia nuspręsti, ar nutraukti žindymą, ar nutraukti/susilaikyti nuo gydymo tazimelteonu.

Vaisingumas

Duomenų apie tazimelteono poveikį žmonių vaisingumui nėra. Atlikus toksinio poveikio reprodukcijai ir vystymuisi tyrimus, nustatyta, kad didelėmis tazimelteono dozėmis gydytų žiurkių rujos ciklas pailgėjo, tačiau poveikio poravimosi rezultatams ar patinų vaisingumui nenustatyta, o poveikis patelių vaisingumui buvo labai nedidelis.

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Tazimelteonas gali sukelti mieguistumą. Pavartojus tazimelteono, pacientai turėtų ruoštis miegui ir nesiimti kitos veiklos ir nevaldyti mechanizmų, nes tazimelteonas gali trukdyti atlikti darbus, kuriems būtinas visiškas budrumas.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Atliekant klinikinius tyrimus, labiausiai paplitusios nepageidaujamos reakcijos (>3 proc.) buvo galvos skausmas (10,4 proc.), mieguistumas (8,6 proc.), pykinimas (4 proc.) ir galvos svaigimas (3,1 proc.). Nepageidaujamos reakcijos, apie kurias pranešta dažniausiai, buvo daugiausia lengvos arba vidutinio sunkumo ir laikinos.

Nepageidaujamos reakcijos, dėl kurių gydymas buvo nutrauktas, pasireiškė 2,3 proc. tazimelteonu gydytų pacientų. Dažniausios nepageidaujamos reakcijos, dėl kurių gydymas buvo nutrauktas, buvo mieguistumas (0,23 proc.), košmarai (0,23 proc.) ir galvos skausmas (0,17 proc.)

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje

Toliau pateiktoje lentelėje nurodytos visos nepageidaujamos reakcijos, nustatytos tazimelteonu gydytiems suaugusiems pacientams, dalyvavusiems klinikiniuose tyrimuose su 1772 pacientais, kurie buvo gydomi tazimelteonu. Lentelėje vartojami šie pagal MedDRA organų sistemų klases ir dažnį suskirstytų nepageidaujamų reakcijų terminai: labai dažnos (≥1/10); dažnos (nuo ≥1/100 iki <1/10); nedažnos (nuo ≥1/1 000 iki <1/100); retos (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000); labai retos (<1/10 000). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos pateiktos pagal jų sunkumą nuo sunkiausios iki lengviausios.

Lentelė 1: Nepageidaujamų reakcijų į vaistą santrauka

Organų sistemos

Labai dažnos

Dažnos

Nedažnos

klasė

 

 

 

Psichikos sutrikimai

 

Miego sutrikimas,

Košmarai

 

nemiga, neįprasti sapnai

 

 

 

Nervų sistemos

Galvos skausmas

Mieguistumas, galvos

Dizgeuzija

sutrikimai

svaigimas

 

 

Ausų ir labirintų

 

 

Tinitas

sutrikimai

 

 

 

 

 

Virškinimo trakto

 

Dispepsija, pykinimas,

 

sutrikimai

 

džiūstanti burna

 

Inkstų ir šlapimo takų

 

 

Poliakiurija

sutrikimai

 

 

 

 

 

Bendrieji sutrikimai ir

 

 

 

vartojimo vietos

 

Nuovargis

Miglotas mąstymas

pažeidimai

 

 

 

 

 

 

Padidėjęs aspartato

Tyrimai

 

Padidėjęs alanino

aminotransferazės kiekis,

 

aminotransferazės kiekis

padidėjęs gama-gliutamil

 

 

 

 

 

transferazės kiekis

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Klinikinės patirties, susijusios su tazimelteono perdozavimo poveikiu, sukaupta nedaug.

Kaip ir visais kitais perdozavimo atvejais, perdozavus tazimelteono reikia imtis bendrųjų simptominio gydymo ir pagalbinių priemonių, o, prireikus, nedelsiant atlikti ir skrandžio lavažą. Pagal poreikį į veną lašinami skysčiai. Reikia stebėti kvėpavimą, pulsą, kraujospūdį ir kitus atitinkamus gyvybinius rodiklius bei taikyti bendrąsias pagalbines priemones.

Nors hemodializė buvo veiksminga siekiant pašalinti tazimelteoną ir daugumą jo metabolitų iš inkstų veiklos sutrikimų turinčių pacientų organizmo, nežinoma, ar taikant hemodializę, pavyktų veiksmingai sumažinti jo ekspoziciją perdozavimo atveju.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – psicholeptikai, melatonino receptorių agonistai; ATC kodas – N05CH03

Veikimo mechanizmas

Tazimelteonas yra cirkadinio ciklo reguliatorius, kuris „atstato“ vidinį laikrodį suprachiazmatiniame branduolyje. Tazimelteonas veikia kaip dvejopo poveikio melatonino receptorių agonistas (DMRA), selektyviai agonistiškai veikiantis MT1 ir MT2 receptorius. Manoma, kad šie receptoriai dalyvauja kontroliuojant cirkadinius ritmus.

Vidinis laikrodis reguliuoja cirkadinius hormonų, tarp jų melatonino ir kortizolio, ritmus ir suderina (sinchronizuoja) fiziologinius miego ir budrumo ciklo bei metabolinės ir širdies ir kraujagyslių sistemos homeostazės procesus.

Farmakodinaminis poveikis

Tazimelteonas veikia MT1 ir MT2 receptorius kaip DMRA. Su MT2 receptoriumi tazimelteonas jungiasi stipriau nei su MT1. Didžiosios daugumos tazimelteono metabolitų jungimosi prie MT1 ir MT2 receptorių afinitetas yra mažesnis nei viena dešimtoji pirminės molekulės afiniteto.

Tazimelteono ir didžiosios daugumos jo metabolitų afinitetas daugiau kaip 160 kitų farmakologiškai svarbių receptorių yra neapčiuopiamas. Prie tokių receptorių priskiriamas gama aminosviesto rūgšties receptorių kompleksas (sedatyvinių migdomųjų jungimosi vieta) ir receptoriai, kurie jungiasi su neuropeptidais, citokinais, serotoninu, noradrenalinu, acetilcholinu ir opiatais.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Tazimelteono veiksmingumas gydant 24 val. miego ir būdravimo ciklo (MBC) sutrikimą įrodytas atliekant du atsitiktinių imčių, dvigubai koduotus, placebu kontroliuojamus, daugiacentrius, paralelinių grupių tyrimus (SET ir RESET) su visiškai aklais pacientais, kuriems buvo nustatytas 24 val. MBC sutrikimas.

Atliekant tyrimą SET, atsitiktinės atrankos būdu 84 pacientams, kuriems buvo nustatytas 24 val. MBC sutrikimas (vidutinis amžius – 54 metai), buvo paskirta tazimelteono 20 mg dozė arba placebas, kuriuos jie turėjo išgerti likus valandai iki miego, tuo pat metu kiekvieną vakarą, ir vartoti iki 6 mėnesių.

RESET buvo atsitiktinių imčių gydymo nutraukimo poveikio tyrimas, atliktas su 20 pacientų, kuriems buvo nustatytas 24 val. MBC sutrikimas (vidutinis amžius – 55 metai); šio tyrimo tikslas buvo įvertinti, ar

tazimelteono veiksmingumas išlieka po 12 savaičių. Maždaug 12 savaičių pacientai vartojo tazimelteoną po 20 mg likus valandai iki miego, tuo pat metu kiekvieną vakarą. Pacientams, kuriems parengiamajame etape apskaičiuotasis laikas iki didžiausios melatoninio koncentracijos susidarymo (melatonino akrofazės) buvo fiksuojamas maždaug tuo pačiu paros metu (o ne vėliau, kaip tikėtasi), atsitiktinės atrankos būdu buvo paskirtas placebas arba toliau buvo skiriama tazimelteono 20 mg dozė; paskirtą preparatą tiriamieji vartojo 8 savaites.

Atliekant tyrimus SET ir RESET, vidinio laikrodžio suderinimas buvo vertinamas pagal aMT6s ir kortizolio kiekį. Abu tyrimai įrodė, kad tazimelteonas gali suderinti 24 val. MBC ciklo sutrikimą turinčių pacientų vidinį laikrodį, o tyrimas RESET parodė, jog siekiant, kad suderinimas išliktų, tazimelteoną būtina ir toliau vartoti kiekvieną dieną.

Pacientų, kuriems nustatytas 24 val. MBC sutrikimas, cirkadinių ritmų suderinimas

Atliekant tyrimą SET, vertinant pagal aMT6s ir kortizolio kiekį, per mėnesį tazimelteono grupėje cirkadinius ritmus pavyko suderinti daugiau pacientų, nei placebo grupėje (atitinkamai 20 plg. su 2,6 proc. ir 17,5 plg. su 2,6 proc.). Analizuojant suderinimo rezultatus pacientų pogrupyje po 7 mėnesių, nustatyta, kad iki 7-o mėnesio cirkadinius ritmus pavyko suderinti 59 proc. tazimelteonu gydytų pacientų, o tai rodo, kad kai kuriems pacientams atsakas į gydymą gali pasireikšti tik po kelių savaičių ar mėnesių. Atlikus tyrimą RESET, nustatyta, kad nutraukus gydymą tazimelteonu, suderinimą pavyko išlaikyti daugiau pacientų, nei nustojus vartoti placebą (aMT6s: 90 plg. su 20 proc.; kortizolis: 80 plg. su 20 proc.).

Pacientų, kuriems nustatytas 24 val. MBC sutrikimas, klinikinis atsakas

Tazimelteono veiksmingumas gydant klinikinius simptomus, įskaitant teigiamą poveikį cirkadiniam miego ir būdravimo ciklui ir klinikiniams bendro pacientų, kuriems nustatytas 24 val. MBC sutrikimas, funkcinio aktyvumo rodikliams, įrodytas atliekant tyrimus SET ir RESET (3 lentelė). Siekiant įvertinti klinikinį atsaką tyrimo SET metu, buvo naudojama sudėtinė ir 4 (nakties ir dienos miego trukmės ir laiko bei bendro funkcinio aktyvumo) rodiklių sudaryta skalė. Kad pacientą būtų galima priskirti prie tiriamųjų, kuriems pasireiškė klinikinis atsakas, jo cirkadiniai ritmai turėjo būti suderinti, o vertinamas pagal šią skalę, vadinamą pacientų, kuriems nustatytas 24 val. MBC sutrikimas, klinikinio atsako vertinimo skale (angl. Non- 24 Clinical Response Scale, N24CRS) turėjo būti ≥3. Skalės komponentai pateikiami 2 lentelėje.

2 lentelė

Pacientų, kuriems nustatytas 24 val. MBC sutrikimas, klinikinio atsako

 

vertinimo skalė

 

 

 

 

Vertinimas

 

Atsako slenkstinė riba

 

 

Nakties miegas 25 proc. tų naktų, kai sutrikimo

>45 minutėmis pailgėjusi vidutinė nakties miego

simptomai buvo stipriausi

trukmė

 

 

Miegas dienos metu 25 proc. tų dienų, kai

>45 minutėmis sumažėjusi vidutinė dienos miego

sutrikimo simptomai buvo stipriausi

trukmė

 

 

 

Miego laikas

 

>30 minučių padidėjimas ir <2 val. standartinis

 

nuokrypis dvigubai koduoto tyrimo etape

 

 

 

 

 

CGI-C

 

<2 pokytis nuo vidutiniškai 112–183-os dienos ,

 

palyginti su gydymo pradžia

 

 

 

 

 

Klinikinis atsakas pagal miego ir būdravimo trukmės ir laiko rodiklius

Atliekant tyrimus SET ir RESET, nakties miego ir pogulių dienos metu trukmė ir laikas buvo vertinami pagal pacientų pildomus dienoraščius. Tyrimo SET metu pacientai dienoraščius pildė vidutiniškai 88 dienas atrankinės patikros etape ir 133 dienas atsitiktinės atrankos etape. Tyrimo RESET metu pacientai dienoraščius pildė vidutiniškai 57 dienas parengiamajame etape ir 59 dienas atsitiktinės atrankos ir gydymo nutraukimo etapuose.

Kadangi pacientams, kuriems nustatytas 24 val. MBC sutrikimas, sutrikusio nakties miego ir mieguistumo dienos metu simptomai pasireiškia cikliškai, o jų sunkumas priklauso nuo kiekvieno paciento cirkadinio ritmo suderinimo su 24 val. para būsenos (simptomai silpniausi, kai cirkadiniai ritmai yra visiškai suderinti, o sunkiausi – kai cirkadiniai ritmai atsilieka nuo paros ciklo 12 val.), pagal bendrą nakties miego laiką ir pogulių dienos metu trukmę veiksmingumo vertinamosios baigtys buvo vertinamos remiantis 25 proc. naktų, kuriomis nakties miego trukmė buvo mažiausia, ir 25 proc. dienų, kuriomis pogulių dienos metu trukmė, buvo didžiausia, duomenimis. Atliekant tyrimą SET, prieš pradedant gydymą, tazimelteono grupės pacientų nakties miego ir pogulių dienos metu trukmė 25 proc. tų naktų ir dienų, kuriomis 24 val. MBC sutrikimo simptomai pasireiškė stipriausiai, siekė atitinkamai vidutiniškai 195 ir 137 minutes. Vidutinis miego laikas buvo vertinamas pagal kiekvieno žmogaus pageidaujamą bendro miego laikotarpį per bent vieną cirkadinį periodą. Tyrimų SET ir RESET metu taikant gydymą tazimelteonu, vertinimas pagal visas šias vertinamąsias baigtis reikšmingai pagerėjo (palyginti su placebu) (žr. 3 lentelę).

3 lentelė Gydymo tazimelteono 20 mg dozėmis poveikis pacientų, kuriems nustatytas 24 val. MDC sutrikimas, klinikiniam atsakui

 

Tazimelteono

 

Skirtumas,

p

 

Placebas

reikšm

 

20 mg dozė

proc.

 

 

ė

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tyrimas SET

 

 

 

 

Klinikinis atsakas (suderinimas + N24CRS

9/38 (23,7)

0/34 (0)

23,7

0,0028

≥3)(1)

N24CRS ≥ 3(2)

11/38 (28,9)

1/34 (2,9)

26,0

0,0031

N24CRS ≥ 2(2)

22/38 (57,9)

7/34 (20,6)

37,3

0,0014

Nakties miegas 25 proc. tų naktų, kai

 

 

 

 

sutrikimo simptomai buvo stipriausi

56,80

17,08

39,71

0,0055

(minutėmis)(3)

 

 

 

 

Miegas dienos metu 25 proc. tų dienų, kai

 

 

 

 

sutrikimo simptomai buvo stipriausi

-46,48

-17,87

-28,61

0,0050

(minutėmis)(3),(4)

 

 

 

 

> 45 min. pagerėjimas tiek nakties miego,

31,6

8,8

22,8

0,0177

tiek miego dienos metu požiūriu (proc.)(5)

Miego laikas (minutėmis)(1),(3)

35,00

14,48

20,52

0,0123

Tyrimas RESET

 

 

 

 

Nakties miegas 25 proc. tų naktų, kai

 

 

 

 

sutrikimo simptomai buvo stipriausi

-6,74

-73,74

67,00

0,0233

(minutėmis)(3)

 

 

 

 

Miegas dienos metu 25 proc. tų dienų, kai

 

 

 

 

sutrikimo simptomai buvo stipriausi

-9,31

49,95

-59,25

0,0266

(minutėmis)(3),(4)

 

 

 

 

 

 

 

 

Miego laikas (minutėmis)(1),(3)

19,99

-16,05

36,04

0,0108

(1)Didesni skaičiai rodo pagerėjimą.

(2)Jautrumo analizė.

(3)P reikšmė apskaičiuota remiantis kovariacijos modelio analize, o vienetai yra minučių mažiausiųjų kvadratų (MK) vidurkis.

(4)Mažesni skaičiai rodo pagerėjimą.

(5)Post-hoc analizė.

Atsakas pagal klinikinius bendro funkcinio aktyvumo rodiklius

Visi tazimelteonu gydytų pacientų klinikiniai bendro funkcinio aktyvumo vertinimo rodikliai pagerėjo (2,6 pagal klinikinio bendro pokyčių įspūdžio skalę (angl. Clinical Global Impression of Change, CGI-C), o pacientų, kurie vartojo placebą, rodikliai nepagerėjo (3,4 pagal CGI-C), atsižvelgiant į 24 val. MBC sutrikimo sunkumą prieš pradedant gydymą (MK vidurkio skirtumas= -0,8; p=0,0093) (4 lentelė). Atliekant tyrimą SET, buvo vertinamas tazimelteono veiksmingumas siekiant pagerinti klinikinius bendro funkcinio aktyvumo rodiklius. Klinikinio bendro pokyčių įspūdžio skalė (CGI-C) atspindi bendrą paciento funkcinį aktyvumą jo socialinio ir profesinio gyvenimo bei sveikatos požiūriu, kuris vertinamas remiantis 7 balų skale, kurios viduryje – vertinimas „jokių pokyčių“ (4); pagal šią skalę tyrėjai vertina pacientų bendro funkcinio aktyvumo rodiklių pokyčius nuo gydymo pradžios. Pokyčiai buvo vertinami tokiais balais: 1 = labai smarkiai pagerėjo (angl. very much improved); 2 = labai pagerėjo (angl. much improved); 3 = šiek tiek pagerėjo (angl. minimally improved); 4 = be pokyčių (angl. no change); 5 = šiek tiek pablogėjo (angl. minimally worse); 6 = labai pablogėjo (angl. much worse); arba 7 = labai smarkiai pablogėjo (angl. very much worse).

4 lentelė.

Pacientų, kuriems nustatytas 24 val. MBC sutrikimas, bendras klinikinis

 

funkcinis aktyvumas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tazimelteono 20 mg dozė

Placebas

p reikšmė

 

 

 

 

CGI-C (MK vidurkis)

2,6

3,4

0,0093

 

 

 

 

 

Su saugumu susijusią informaciją rasite 4.8 skyriuje.

Vaikų populiacija

Europos vaistų agentūra atidėjo įpareigojimą pateikti HETLIOZ tyrimų su vienu ar daugiau visiškai aklų vaikų, kuriems nustatytas 24 val. MBC sutrikimas, populiacijos pogrupių duomenis. Vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje.

5.2Farmakokinetinės savybės

Po 3–300 mg vartojamo tazimelteono (kai rekomenduojama paros dozė viršijama 0,15–15 kartų) farmakokinetika tiesiogiai priklauso nuo jo dozės. Po kartotinių paros dozių tazimelteono ir jo metabolitų farmakokinetika nepasikeitė.

Absorbcija

Didžiausia tazimelteono koncentracija (Tmax) susidarė praėjus maždaug 0,5 val. po to, kai tazimelteono buvo pavartota per burną tuščiu skrandžiu. Vidutinis absoliutus tazimelteono biologinis įsisavinamumas per os siekia 38 proc.

Pavalgius riebaus maisto išgerto tazimelteono Cmax buvo 44 proc. mažesnė, nei pavartoto nevalgius, o vidutinis laikas iki didžiausios koncentracijos susidarymo (Tmax) buvo maždaug 1,75 val. ilgesnis. Todėl

tazimelteoną reikia vartoti nevalgius; suvalgius riebų patiekalą, prieš vartojant tazimelteoną, rekomenduojama palaukti bent 2 valandas.

Pasiskirstymas

Nusistovėjus pusiausvyrai tariamasis tazimelteono per os pasiskirstymo tūris jaunų sveikų tiriamųjų organizme siekia maždaug 59–126 l.Esant terapinei koncentracijai, maždaug 88,6–90,1 proc. tazimelteono jungiasi prie baltymų.

Biotransformacija

Tazimelteonas yra aktyviai metabolizuojamas. Tazimelteonas metabolizuojamas vykstant visų pirma oksidacijai daugelyje vietų ir oksidaciniam dealkilinimui, dėl kurio atsiveria dihidrofurano žiedas; vėliau vyksta tolesnė oksidacija, dėl kurios susidaro karboksirūgštis. Nustatyta, kad fermentai CYP1A2 ir CYP3A4 dalyvauja metabolizuojant tazimelteoną. Ar kiti fermentai (pvz., CYP2C19) dalyvauja metabolizuojant tazimelteoną, nežinoma.

Fenolio gliukuroninimas yra pagrindinis II fazės metabolizmo kelias.

Pagrindiniai tazimelteono metabolitai melatonino receptorius veikė 13 ir mažiau kartų nei tazimelteonas.

Eliminacija

Išgėrus radioaktyviai pažymėto tazimelteono, 80 proc. visų radioaktyviųjų dalelių pašalinta su šlapimu ir maždaug 4 proc. – su išmatomis, taigi pašalinama vidutiniškai 84 proc. radioaktyviųjų dalelių. Mažiau nei 1 proc. dozės buvo pašalintas su šlapimu pirminio junginio forma.

Nustatytas vidutinis pusinės tazimelteono eliminacijos laikas yra 1,3 ± 0,4 val. Vidutinis pagrindinių metabolitų pusinės galutinės eliminacijos laikas ± standartinis nuokrypis svyruoja nuo 1,3 ± 0,5 iki 3,7 ± 2,2.

Pakartotinai vartojant tazimelteoną kartą per parą, farmakokinetiniai parametrai nesikeičia ir dideli tazimelteono kiekiai nesikaupia.

Ypatingos populiacijos

Senyvi pacientai

Senyvų tiriamųjų organizme tazimelteono ekspozicija buvo maždaug dvigubai didesnė nei kitų amžiaus grupių suaugusiųjų. Dėl bendro tazimelteono ekspozicijos kintamumo skirtingų tiriamųjų organizme, šis ekspozicijos skirtumas nėra kliniškai reikšmingas, todėl koreguoti vaisto dozės nerekomenduojama.

Lytis

Bendra vidutinė tazimelteono ekspozicija moterų organizme buvo maždaug 1,6 karto didesnė, nei vyrų. Dėl bendro tazimelteono ekspozicijos kintamumo skirtingų tiriamųjų organizme, šis ekspozicijos skirtumas nėra kliniškai reikšmingas, todėl koreguoti vaisto dozės nerekomenduojama.

Rasė

Rasė neturi įtakos tariamajam tazimelteono klirensui.

Kepenų veiklos sutrikimas

Farmakokinetinės tazimelteono 20 mg dozės charakteristikos buvo lyginamos tarp 8 tiriamųjų, turinčių lengvų kepenų veiklos sutrikimų (≥5 ir ≤6 balai pagal Child-Pugh skalę), 8 tiriamųjų, kuriems buvo nustatyti vidutinio sunkumo kepenų veiklos sutrikimai (≥7 ir ≤9 balai pagal Child-Pugh skalę) ir 13 sveikų atitinkamų kontrolinės grupės tiriamųjų. Tazimelteono ekspozicija vidutinio sunkumo kepenų veiklos sutrikimų turinčių tiriamųjų organizme buvo mažiau nei du kartus didesnė. Todėl lengvų ar vidutinio sunkumo kepenų veiklos sutrikimų turintiems pacientams koreguoti vaisto dozės nereikia. Tazimelteono tyrimų su pacientais, turinčiais sunkių kepenų veiklos sutrikimų (C klasė pagal Child-Pugh klasifikaciją), neatlikta; todėl HETLIOZ išrašant pacientams, turintiems sunkių kepenų veiklos sutrikimų, rekomenduojama imtis atsargumo priemonių.

Inkstų veiklos sutrikimas

Farmakokinetinės tazimelteono 20 mg dozės charakteristikos buvo lyginamos tarp 8 tiriamųjų, turinčių sunkių inkstų veiklos sutrikimų (apskaičiuotasis glomerulų filtracijos greitis [aGFG] ≤ 29 mL/min/1,73m2), 8 tiriamųjų, kuriems buvo diagnozuota galutinės stadijos inkstų liga (GFG < 15 mL/min/1,73m2) ir taikoma hemodializė, ir 16 sveikų atitinkamų kontrolinės grupės tiriamųjų. Tazimelteono CL/F tariamojo ryšio su inkstų funkcija nenustatyta nei pagal apskaičiuotąjį kreatinino klirensą, nei pagal aGFG. Sunkių inkstų veiklos sutrikimų turinčių tiriamųjų išgerto tazimelteono klirensas (CL/F) buvo 30 proc. mažesnis, nei atitinkamų kontrolinės grupės tiriamųjų; vis dėlto, turint omeny jo kintamumą, šis skirtumas nebuvo reikšmingas. Pacientams, kurių inkstų veikla sutrikusi, koreguoti vaisto dozės nebūtina.

Rūkaliai (rūkymas yra vidutinio stiprumo CYP1A2 induktorius)

Tazimelteono ekspozicija rūkalių organizme buvo maždaug 40 proc. mažesnė, nei nerūkančiųjų (žr. 4.5 skyrių).

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Įprastų farmakologinio saugumo, kartotinių dozių toksiškumo, genotoksiškumo, galimo kancerogeniškumo, toksinio poveikio reprodukcijai ir vystymuisi ikiklinikinių tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo.

Ikiklinikinių tyrimų metu poveikis pastebėtas tik kai ekspozicija buvo tokia, kuri laikoma pakankamai viršijančia maksimalią žmogui, todėl jo klinikinė reikšmė yra maža.

Toksinis poveikis reprodukcinei sistemai

Tazimelteoną panaudojus vaikingoms žiurkėms organų genezės laikotarpiu, poveikio embriono ir vaisiaus vystymuisi nenustatyta. Didžiausią tirtą tazimelteono dozę (200 mg/kg per parą) panaudojus triušingoms triušėms organų genezės laikotarpiu, buvo nustatyta embriono žūties bei toksinio poveikio embrionui ir vaisiui atvejų (sumažėjęs vaisiaus kūno svoris ir sutrikusi osifikacija).

Organų genezės ir laktacijos laikotarpiu žiurkes pagirdžius didžiausia tirta tazimelteono doze, jų palikuonių kūno svoris nuolat buvo mažesnis nei kitų žiurkių, lytinė branda ir fizinis vystymasis sutrikę, taip pat nustatyta neurologinių ir elgsenos sutrikimų, o panaudojus vidutinę tirtą dozę, palikuonių kūno svoris buvo mažesnis. Neigiamo poveikio neturinti dozė (50 mg/kg per parą) yra maždaug 25 kartus didesnė už žmogui rekomenduojamą dozę (apskaičiuotą mg/m2).

Kancerogenezė

Tiriant peles, kancerogeninį tazimelteono potencialą patvirtinančių duomenų nenustatyta; didžiausia tirta tazimelteono dozė yra maždaug 75 kartus didesnė už žmogui rekomenduojamą 20 mg paros dozę (apskaičiuotą mg/ m2). Tazimelteoną naudojant po 100 ir 250 mg/kg per parą, tarp žiurkių patinų (adenomos ir karcinomos) ir patelių (adenomos) buvo nustatyta daugiau kepenų navikų atvejų; tazimelteoną naudojant po 250 mg/kg per parą, nustatyta daugiau gimdos navikų (gimdos gleivinės adenokarcinomos) ir gimdos ir gimdos kaklelio (plokščialąstelinės karcinomos) navikų atvejų. Tazimelteoną naudojant mažiausia su žiurkėmis tirta doze, kuri yra maždaug 10 kartų didesnė už žmogui rekomenduojamą dozę (apskaičiuotą mg/m2), navikų atvejų skaičiaus padidėjimo nenustatyta.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Kietosios kapsulės turinys

Bevandenė laktozė

Mikrokristalinė celiuliozė

Kroskarmeliozės natrio druska

Bevandenis koloidinis silicio dioksidas

Magnio stearatas

Kietosios kapsulės apvalkalas Želatina

Titano dioksidas (E171) Briliantinis mėlynasis FCF (E133) Eritrozinas (127)

Saulėlydžio geltonasis FCF (E110)

Baltas spausdinimo rašalas Šelakas

Propilenglikolis Natrio hidroksidas Povidonas K17

Titano dioksidas (E171)

6.2Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3Tinkamumo laikas

3 metai

Pirmąkart atidarius buteliuką – 30 parų.

6.4Specialios laikymo sąlygos

Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės ir šviesos. Buteliuką laikyti sandarų.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Didelio tankio polietileno (DTPE) buteliukas, kuriame yra 30 kietųjų kapsulių, su vaikų neatidaromu polipropileno uždoriu su įleistu sandarinamuoju polipropileno dervos įdėklu. Kiekviename buteliuke taip pat yra 1,5 g silikagelio desikanto ritinėlis ir poliesterio tarpiklis. Kiekvienoje kartono dėžutėje yra vienas DTPE buteliukas.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7.RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS

Vanda Pharmaceuticals Limited

25 Old Broad Street, Level 21A, London, EC2N 1HQ

Jungtinė Karalystė

8.RINKODAROS TEISĖS NUMERIS (-IAI)

EU/1/15/1008/001

9.RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO / ATNAUJINIMO DATA

Rinkodaros teisė pirmą kartą suteikta:

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai