Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Hycamtin (topotecan) – Preparato charakteristikų santrauka - L01XX17

Updated on site: 07-Oct-2017

Vaisto pavadinimasHycamtin
ATC kodasL01XX17
Sudėtistopotecan
GamintojasNovartis Europharm Limited

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

HYCAMTIN 1 mg milteliai koncentratui infuziniam tirpalui

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Viename buteliuke yra 1 mg topotekano (hidrochlorido pavidalu) su 10 % pertekliumi.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Milteliai koncentratui infuziniam tirpalui.

Gelsvi ar žalsvi milteliai.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

Monoterapija topotekanu skiriama:

pacientėms, kurios serga metastazavusiu kiaušidžių vėžiu, jei pirmos eilės ar vėlesnis gydymas buvo neveiksmingas;

pacientams, kuriems pasireiškė smulkialąstelinio plaučių vėžio (SPV) recidyvas ir jiems netinka pakartotinis gydymas pirmos eilės vaistiniais preparatais (žr. 5.1 skyrių).

Topotekano derinys su cisplatina skiriamas IVB stadijos arba recidyvavusiam po spindulinio gydymo gimdos kaklelio vėžiui gydyti. Pacientės, kurios anksčiau buvo gydytos cisplatina, turi būti negydomos gana ilgą laikotarpį, kad šio derinio skyrimas būtų pagrįstas (žr. 5.1 skyrių).

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Vartojimo metodas

Topotekanas vartojamas tik specializuotuose citotoksinės chemoterapijos skyriuose ir prižiūrint gydytojui, turinčiam patirtį taikyti chemoterapinį gydymą (žr. 6.6 skyrių).

Prieš vartojant, topotekano miltelius būtina ištirpinti ir po to atskiesti (žr. 6.6 skyrių).

Dozavimas

Skiriant topotekaną kartu su cisplatina, reikia atsižvelgti į visą informaciją apie cisplatinos skyrimą.

Prieš pradedant pirmąjį gydymo topotekanu kursą, pacientų kraujyje neutrofilų skaičius turi būti

≥ 1,5 x 109/l, trombocitų skaičius ≥ 100 x 109/l, o hemoglobino koncentracija ≥ 9 g/dl (jeigu būtina, po kraujo perpylimo).

Kiaušidžių ir smulkialąstelinis plaučių vėžys

Pradinė dozė

Rekomenduojama topotekano dozė yra 1,5 mg/m2 kūno paviršiaus ploto per parą. Ji infuzuojama į veną per 30 min. kasdien penkias dienas iš eilės. Intervalas nuo vieno gydymo kurso pradžios iki kito

– trys savaitės. Jei gydymas gerai toleruojamas, jį galima tęsti tol, kol liga neprogresuoja (žr. 4.8 ir

5.1 skyrius).

Vėlesnės dozės

Topotekano negalima pakartotinai paskirti tol, kol neutrofilų skaičius nebus 1 109/l, trombocitų skaičius 100 109/l, o hemoglobino koncentracija 9 g/dl (jeigu būtina, po kraujo perpylimo).

Reikia taikyti įprastas onkologijoje neutropenijos gydymo priemones ir arba vartoti topotekaną kartu su kitais vaistiniais preparatais (pvz., G-CSF), arba sumažinti dozę, kad būtų palaikomas neutrofilų skaičius.

Jeigu nusprendžiama sumažinti dozę pacientams, kuriems sunki neutropenija (neutrofilų skaičius

0,5 109/l) truko septynias dienas ar ilgiau, arba kuriems pasireiškė sunki neutropenija, susijusi su karščiavimu ar infekcija, arba kuriems dėl neutropenijos vaistinio preparato vartojimą teko atidėti, dozę reikia sumažinti po 0,25 mg/m2 per parą iki 1,25 mg/m2 per parą (jeigu būtina, vėliau dar mažinti iki 1,0 mg/m2 per parą).

Panašiai vaistinio preparato dozes reikia mažinti ir tada, kai trombocitų skaičius tampa mažesnis kaip 25 109/l. Klinikinių tyrimų metu topotekano vartojimas būdavo nutraukiamas, jei sumažinus dozę iki 1,0 mg/m2, reikėjo ją toliau mažinti, kad susilpnėtų nepageidaujamas poveikis.

Gimdos kaklelio vėžys

Pradinė dozė

Rekomenduojama topotekano dozė yra 0,75 mg/m2 per parą, skiriant kasdien pirmą, antrą ir trečią dieną 30 minučių trukmės infuziją į veną. Pirmąją gydymo kurso dieną skiriama 50 mg/m2 cisplatinos paros dozės infuzija į veną, kuri infuzuojama po topotekano dozės. Šeši tokio gydymo kursai kartojami kas 21 dieną arba tol, kol liga progresuoja.

Vėlesnės dozės

Topotekano negalima pakartotinai paskirti tol, kol neutrofilų skaičius nebus 1,5 x 109/l, trombocitų skaičius nebus 100 x 109/l, o hemoglobino koncentracija 9 g/dl (jeigu būtina, po kraujo perpylimo).

Reikia taikyti įprastas onkologijoje neutropenijos gydymo priemones ir arba vartoti topotekaną kartu su kitais vaistiniais preparatais (pvz., G-CSF), arba sumažinti dozę, kad būtų palaikomas neutrofilų skaičius.

Jeigu nusprendžiama sumažinti dozę pacientėms, kurioms sunki neutropenija (neutrofilų skaičius mažesnis kaip 0,5 109/l) truko septynias dienas ar ilgiau, arba kurioms pasireiškė sunki neutropenija, susijusi su karščiavimu ar infekcija, arba kurioms dėl neutropenijos vaistinio preparato vartojimą teko atidėti, kitų gydymo kursų metu dozę reikia sumažinti po 20 % iki 0,60 mg/m2 per parą (jeigu būtina, vėliau dar mažinti iki 0,45 mg/m2 per parą).

Panašiai vaistinio preparato dozes reikia mažinti ir tada, kai trombocitų skaičius tampa mažesnis kaip 25 x 109/l.

Dozavimas pacientams, kurie serga inkstų funkcijos sutrikimu

Monoterapija (kiaušidžių ir smulkialąstelinis plaučių vėžys)

Nėra pakankamai duomenų, kurie leistų rekomenduoti dozavimą pacientams, kurių kreatinino klirensas < 20 ml/min. Negausūs duomenys rodo, kad dozė turi būti mažinama pacientams, kurie serga vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimu. Taikant monoterapiją pacientėms, sergančioms kiaušidžių vėžiu, arba pacientams, kurie serga smulkialąsteliniu plaučių vėžiu, ir kreatinino klirensas yra 20–39 ml/min., rekomenduojama topotekano dozė yra 0,75 mg/m2 per parą penkias dienas iš eilės.

Kombinuotas gydymas (gimdos kaklelio vėžys)

Klinikinių tyrimų metu, kai topotekanas kartu su cisplatina buvo taikytas gimdos kaklelio vėžiui gydyti, gydymas buvo pradėtas tik toms pacientėms, kurių kreatinino koncentracija serume buvo mažesnė arba lygi 1,5 mg/dl. Jei gydant topotekano ir cisplatinos deriniu kreatinino koncentracija serume viršija 1,5 mg/dl, rekomenduojama peržiūrėti visą informaciją apie cisplatinos vartojimą ir nuspręsti, ar toliau bus tęsiamas gydymas tokia cisplatinos doze, ar dozė bus mažinama. Jei gydymas cisplatina nutraukiamas, nepakanka duomenų apie gimdos kaklelio vėžio gydymą vien tik topotekanu.

Vaikams

Vartojimo vaikams patirties yra nedaug, todėl vaikų gydymo HYCAMTIN rekomendacijų pateikti negalima (žr. 5.1 ir 5.2 skyrius).

4.3Kontraindikacijos

HYCAMTIN vartoti negalima:

-jeigu yra buvę sunkių padidėjusio jautrumo reakcijų veikliajai arba bet kuriai pagalbinei vaistinio preparato medžiagai;

-žindymo laikotarpiu (žr. 4.6 skyrių);

-jeigu prieš pradedant pirmąjį gydymo kursą, nustatytas sunkus kaulų čiulpų slopinimas (neutrofilų skaičius < 1,5 109/l ir [arba] trombocitų skaičius < 100 109/l).

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Toksinis poveikis kraujodarai priklauso nuo dozės, todėl reikia reguliariai tikrinti visų kraujo ląstelių, įskaitant trombocitus, skaičių (žr. 4.2 skyrių).

Kaip ir kiti citotoksiniai vaistiniai preparatai, topotekanas gali labai nuslopinti kraujodarą. Pastebėti sepsio ir mirties atvejai dėl kaulų čiulpų nuslopinimo gydant topotekanu (žr. 4.8 skyrių).

Topotekano sukelta neutropenija gali lemti neutropeninį kolitą. Klinikinių topotekano tyrimų metu pasitaikė mirtinų neutropeninio kolito atvejų. Reikia atsižvelgti į tai, kad karščiuojantiems pacientams, kuriems pasireiškia neutropenija ir pilvo skausmai, gali būti neutropeninis kolitas.

Topotekanas susijęs su pranešimais apie intersticinę plaučių ligą (IPL), kai kurie atvejai buvo mirtini (žr. 4.8 skyrių). Esminiai rizikos veiksniai yra anksčiau pasireiškusi IPL, plaučių fibrozė, plaučių vėžys, spindulinis krūtinės ląstos gydymas, pneumotoksinių vaistinių preparatų ir (arba) kolonijas stimuliuojančių faktorių vartojimas. Reikia stebėti, ar pacientui nepasireiškia plaučių simptomų, kurie gali rodyti IPL (pvz., kosulys, karščiavimas, dusulys ir [arba] hipoksija), o naujai diagnozavus IPL, topotekano vartojimą nutraukti.

Monoterapija topotekanu ir topotekano derinys su cisplatina dažnai sukelia kliniškai reikšmingą trombocitopeniją. Į tai reikia atsižvelgti skiriant gydymą HYCAMTIN, pavyzdžiui, pacientams, kuriems yra didesnė kraujavimo iš naviko rizika.

Manoma, kad pacientams, kurių aktyvumo būklė (performance status[PS]) yra bloga (PS > 1), atsakas į gydymą pasireiškia rečiau, o komplikacijos (pvz., karščiavimas, infekcija ir sepsis) dažniau (žr.

4.8 skyrių). Labai svarbu gydymo metu tiksliai įvertinti paciento aktyvumo būklę (performance status [PS]), kad ji nepablogėtų iki PS 3.

Pacientų, sergančių sunkiu inkstų funkcijos sutrikimu (kreatinino klirensas < 20 ml/min.) ar sunkiu kepenų funkcijos sutrikimu (bilirubino koncentracija serume > 10 mg/dl) dėl kepenų cirozės, gydymo topotekanu patirties nepakanka. Šių grupių pacientams vartoti topotekaną nerekomenduojama.

Nedidelei daliai pacientų, kurie serga kepenų funkcijos sutrikimu (bilirubino koncentracija serume 1,5-10 mg/dl), kas tris savaites po penkias dienas buvo suleista 1,5 mg/m2 topotekano dozė į veną. Buvo pastebėtas topotekano klirenso sumažėjimas. Vis dėlto turimų duomenų nepakanka, kad būtų galima sukurti dozavimo rekomendacijas šiai pacientų grupei.

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Farmakokinetinės sąveikos žmogaus organizme tyrimų in vivo neatlikta.

Topotekanas neslopina žmogaus P450 izofermentų (žr. 5.2 skyrių). Populiacijos tyrimo duomenimis, skiriant topotekaną į veną ir kartu skiriant vartoti granisteroną, ondansteroną, morfiną ar kortikosteroidus, reikšmingo poveikio bendro (aktyvios ir neaktyvios formos) topotekano farmakokinetikai nepastebėta.

Topotekaną skiriant vartoti kartu su kitais chemoterapiniais vaistiniais preparatais, siekiant pagerinti toleravimą, gali prireikti sumažinti kiekvieno vaistinio preparato dozes. Tačiau derinant su platinos preparatais, egzistuoja skirtinga, nuo vartojimo eilės priklausoma sąveika (priklauso nuo to, kada skiriamas platinos preparatas: pirmąją ar penktąją topotekano vartojimo dieną). Jeigu cisplatinos ar karboplatinos infuzuojama pirmąją topotekano vartojimo dieną, toleravimui pagerinti abiejų vaistinių preparatų dozė turi būti mažesnė nei skiriant platinos preparatą penktąją topotekano vartojimo dieną.

Vartojant topotekaną (0,75 mg/m2 per parą penkias dienas iš eilės) ir cisplatiną (60 mg/m2 per parą pirmąją gydymo kurso dieną) 13 pacienčių, sergančių kiaušidžių vėžiu, penktąją dieną buvo pastebėtas

nedidelis AUC (12 %, n = 9) ir Cmax (23 %, n = 11) padidėjimas. Laikoma, kad šis padidėjimas nėra kliniškai reikšmingas.

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vyrų ir moterų kontracepcija

Kaip ir taikant kitokią citotoksinę chemoterapiją, reikia patarti vartoti veiksmingas kontraceptines priemones, jei vienas iš partnerių yra gydomas topotekanu.

Vaisingo amžiaus moterys

Ikiklinikinių tyrimų metu pastebėta, kad topotekanas sukelia mirtiną embriotoksinį ir fetotoksinį poveikį bei apsigimimus (žr. 5.3 skyrių). Topotekanas, kaip ir kiti citotoksiniai vaistiniai preparatai, gali sukelti kenksmingą poveikį vaisiui, todėl vaisingo amžiaus moterims gydymo topotekanu metu negalima pastoti.

Nėštumas

Jei pacientė vartoja topotekaną nėštumo metu arba pastoja gydymo topotekanu metu, ją reikia įspėti apie galimą pavojų vaisiui.

Žindymas

Topotekano žindymo laikotarpiu vartoti negalima (žr. 4.3 skyrių). Ar topotekano išsiskiria į motinos pieną, nežinoma, vis dėlto prieš pradedant gydymą, žindymą rekomenduojama nutraukti.

Vaisingumas

Atliekant toksinio poveikio reprodukcijai tyrimus su žiurkėmis, kokio nors poveikio patinų ir patelių vislumui nepastebėta (žr. 5.3 skyrių). Vis dėlto topotekanas, kaip ir kiti citotoksiniai vaistiniai preparatai, yra genotoksiškas, ir negalima paneigti jo poveikio vaisingumui, įskaitant ir poveikį vyrų vaisingumui.

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta. Tačiau, jeigu nuolat jaučiamas nuovargis ar astenija, vairuoti ir valdyti mechanizmus reikia atsargiai.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Klinikinių vaistinio preparato dozavimo tyrimų, kuriuose dalyvavo 523 pacientės, kurioms diagnozuotas kiaušidžių vėžio recidyvas, ir 631 pacientas, kuriems diagnozuotas smulkialąstelinio plaučių vėžio recidyvas, duomenimis, monoterapijos topotekanu dozę ribojantis toksinis poveikis buvo poveikis kraujodarai. Toksinis poveikis buvo nuspėjamas ir laikinas. Kaupiamojo toksinio poveikio kraujodarai ir nehematologinio toksinio poveikio požymių nebuvo.

Nepageidaujami reiškiniai topotekaną vartojant kartu su cisplatina gimdos kaklelio vėžiui gydyti klinikinių tyrimų metu buvo tokie pat, kaip ir taikant monoterapiją topotekanu. Bendras toksinis poveikis kraujodarai yra mažesnis pacientams, gydytiems topotekanu kartu su cisplatina, palyginti su monoterapija topotekanu, tačiau didesnis nei gydant vien tik cisplatina.

Papildomi nepageidaujami reiškiniai buvo pastebėti topotekaną vartojant kartu su cisplatina, tačiau šis poveikis buvo pastebėtas taikant monoterapiją cisplatina ir nėra priskirtinas topotekanui. Visų nepageidaujamų reiškinių, susijusių su cisplatinos vartojimu, sąrašą reikia žiūrėti informacijoje apie cisplatinos skyrimą.

Toliau pateikti bendrieji duomenys apie monoterapijos topotekanu saugumą.

Nepageidaujamos reakcijos išvardytos toliau pagal organų sistemų klases ir absoliutų dažnį (visi reiškiniai, apie kuriuos pranešta). Dažnis apibūdinamas taip: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1000 iki < 1/100), reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1000), labai reti

(< 1/10 000, įskaitant pavienius atvejus) ir dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka.

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Labai dažni: febrili neutropenija, neutropenija (žr. „Virškinimo trakto sutrikimai“), trombocitopenija, anemija, leukopenija.

Dažni: pancitopenija.

Dažnis nežinomas: sunkus kraujavimas (susijęs su trombocitopenija).

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Reti: intersticinė plaučių liga (kai kurie atvejai buvo mirtini).

Virškinimo trakto sutrikimai

Labai dažni: pykinimas, vėmimas, viduriavimas (visi gali būti sunkūs), vidurių užkietėjimas, pilvo skausmas,mukozitas.

1 Gauta pranešimų apie topotekano sukeltos neutropenijos komplikacijas – neutropeninį kolitą, įskaitant mirtiną neutropeninį kolitą (žr. 4.4 skyrių).

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Labai dažni: alopecija.

Dažni: niežulys.

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Labai dažni: anoreksija (gali būti sunki).

Infekcijos ir infestacijos

Labai dažni: infekcija. Dažni: sepsis 2.

2 Pranešta apie topotekanu gydytų pacientų mirtino sepsio atvejus (žr. 4.4 skyrių).

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Labai dažni: karščiavimas, astenija, nuovargis. Dažni: bendras negalavimas.

Labai reti: ekstravazacija 3.

3 Ekstravazacija pasireiškė labai retai. Šios reakcijos buvo lengvos ir paprastai specifinio gydymo taikyti nereikėjo.

Imuninės sistemos sutrikimai

Dažni: padidėjusio jautrumo reakcija, įskaitant išbėrimą.

Reti: anafilaksinė reakcija, angioneurozinė edema, dilgėlinė.

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Dažni: hiperbilirubinemija.

Anksčiau išvardyti nepageidaujami reiškiniai dažniau pasireiškė pacientams, kurių aktyvumo būklė buvo blogesnė (žr. 4.4 skyrių).

Toliau išvardytas hematologinių ir nehematologinių nepageidaujamų reiškinių, kurie, kaip manoma, atsirado ar galėjo atsirasti dėl gydymo topotekanu, pasireiškimo dažnis.

Nepageidaujami reiškiniai kraujodarai

Neutropenija. Sunki neutropenija (neutrofilų skaičius < 0,5 x 109/l) pirmojo kurso metu stebėta 55 % pacientų, septynias dienas ar ilgiau ji truko 20 % pacientų, iš viso pasireiškė 77 % pacientų (39 % kursų). Pirmojo kurso metu kartu su sunkia neutropenija karščiavimas ir infekcija pasireiškė 16 % pacientų, iš viso 23 % pacientų (6 % kursų). Laikotarpio iki sunkios neutropenijos pradžios mediana buvo devynios dienos, sunkios neutropenijos trukmės mediana buvo septynios dienos. Sunki neutropenija tęsėsi ilgiau kaip septynias dienas 11 % visų kursų. Iš visų pacientų, gydytų klinikinių tyrimų metu (įskaitant tuos pacientus, kuriems buvo sunki neutropenija, ir tuos, kuriems jos nebuvo), 11 % (4 % kursų) pasireiškė karščiavimas, 26 % (9 % kursų) infekcija. Be to, 5 % visų gydytų pacientų (1 % kursų) pasireiškė sepsis (žr. 4.4 skyrių).

Trombocitopenija. Sunki trombocitopenija (trombocitų skaičius mažesnis kaip 25 x 109/l) pasireiškė 25 % pacientų (8 % kursų), vidutinė (trombocitų skaičius 25-50,0 x 109/l) 25 % pacientų (15 % kursų). Sunkios trombocitopenijos pradžios mediana buvo 15-oji diena, jos trukmės mediana penkios dienos. Trombocitų perpylimai atlikti 4 % kursų. Pranešimai apie reikšmingas pasekmes, susijusias su trombocitopenija, įskaitant mirties atvejus dėl kraujavimo iš naviko, buvo nedažni.

Anemija. 37 % pacientų (14 % kursų) pasireiškė vidutinė ar sunki anemija (Hb < 8,0 g/dl). Eritrocitų perpilta 52 % pacientų (21 % kursų).

Nehematologiniai nepageidaujami reiškiniai

Dažnai pasireiškęs nehematologinis nepageidaujamas poveikis buvo virškinimo trakto sutrikimai: pykinimas (52 %), vėmimas (32 %), viduriavimas (18 %), vidurių užkietėjimas (9 %) ir mukozitas (14 %). Sunkaus (3 arba 4 laipsnio) pykinimo, vėmimo, viduriavimo ir mukozito dažnis buvo atitinkamai 4 %, 3 %, 2 % ir 1 %.

Lengvas pilvo skausmas pasireiškė 4 % pacientų.

Gydymo topotekanu metu nuovargis pasireiškė maždaug 25 %, o astenija apie 16 % pacientų. Sunkaus (3 arba 4 laipsnio) nuovargio ir astenijos dažnis buvo atitinkamai 3 % ir 3 %.

Visiška ar žymi alopecija buvo stebėta 30 % pacientų, dalinė alopecija 15 % pacientų.

Kiti sunkūs reiškiniai, pasireiškę ir registruoti kaip susiję arba galimai susiję su topotekanu, buvo anoreksija (12 %), bendras negalavimas (3 %) ir hiperbilirubinemija (1 %).

Padidėjusio jautrumo reakcijos, įskaitant išbėrimą, dilgėlinę, angioneurozinę edemą, anafilaksines reakcijas, stebėtos retai. Klinikinių tyrimų duomenimis, išbėrimas stebėtas 4 %, o niežulys 1,5 % pacientų.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Buvo pranešta apie perdozavimo atvejus pacientams, gydytiems topotekanu į veną (dozė iki 10 kartų didesnė už rekomenduojamą) ir topotekano kapsulėmis (dozė iki 5 kartų didesnė už rekomenduojamą). Stebėti perdozavimo požymiai ir simptomai atitinka žinomus su topotekanu susijusius nepageidaujamus reiškinius (žr. 4.8 skyrių). Svarbiausios tikėtinos komplikacijos perdozavimo atveju yra kaulų čiulpų slopinimas ir mukozitas. Be to, buvo pranešta apie kepenų fermentų kiekio padidėjimą vartojant topotekano į veną.

Priešnuodis, tinkamas topotekano perdozavimo atveju, nežinomas. Tolesnis gydymas turi būti skiriamas, atsižvelgiant į klinikines indikacijas arba nacionalinio apsinuodijimų centro rekomendacijas, jeigu tokios yra.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė - kiti antinavikiniai vaistiniai preparatai, ATC kodas - L01XX17.

Topotekano antinavikinis poveikis susijęs su topoizomerazės-I slopinimu. Topoizomerazė-I yra fermentas, labai susijęs su DNR replikacija, kadangi mažina sukimosi įtampos jėgą, atsirandančią priešais judantį replikacijos išsišakojimą. Topotekanas slopina topoizomerazę-I, stabilizuodamas šio fermento ir nutrauktos DNR grandinės kovalentinį kompleksą, kuris yra katalizinio mechanizmo tarpinė grandis. Dėl topoizomerazės-I slopinimo topotekanu ląstelėje sužadinamas su baltymu susijusios DNR viengubos grandinės nutrūkimas.

Kiaušidžių vėžio recidyvas

Palyginamojo topotekano ir paklitakselio poveikio tyrimo metu pacientėms, anksčiau gydytoms nuo kiaušidžių vėžio chemoterapiniais platinos preparatais (atitinkamai n = 112 ir 114), atsako į gydymą dažnis (95 % PI) buvo atitinkamai 20,5 % (13 %, 28 %), palyginti su 14 % (8 %, 20 %), laikotarpio iki ligos progresavimo mediana atitinkamai 19 ir 15 savaičių (santykinė rizika 0,7 [0,6, 1,0]). Bendro išgyvenamumo mediana topotekano grupėje buvo 62, paklitakselio 53 savaitės (santykinė rizika 0,9 [0,6, 1,3]).

Atsako į gydymą dažnis visoje kiaušidžių vėžio programoje (n = 392, visos anksčiau gydytos cisplatina arba cisplatina ir paklitakseliu) buvo 16 %. Laikotarpio iki atsako į gydymą mediana klinikiniuose tyrimuose buvo 7,6-11,6 savaitės. Pacientėms, kurios buvo atsparios cisplatinai arba kurių liga recidyvavo per tris mėnesius po gydymo cisplatina (n = 186), atsako dažnis buvo 10 %.

Šie duomenys vertinami, atsižvelgiant į bendrą vaistinio preparato saugumo pobūdį, ypač į svarbų toksinį poveikį kraujodarai (žr. 4.8 skyrių ).

Buvo atlikta papildoma retrospektyvinė 523 pacienčių, kurioms recidyvavo kiaušidžių vėžys, duomenų analizė. Iš viso stebėti 87 pilno ir dalinio atsako į gydymą atvejai, iš kurių 13 pasireiškė penkto ir šešto, trys vėlesnių gydymo kursų metu. Iš pacienčių, kurioms buvo skirti daugiau kaip šeši gydymo ciklai, 91 % dalyvavo tyrime iki galo (kaip planuota) arba buvo gydomos iki ligos progresavimo ir tik 3 % pasitraukė iš tyrimo dėl nepageidaujamų reiškinių.

SPV recidyvas

III fazės tyrimo metu buvo palygintas gydymas geriamuoju topotekanu kartu su geriausia palaikomąją priežiūra (GPP) (n = 71) su viena GPP (n = 70) pacientams, kuriems liga recidyvavo po pirmos eilės gydymo (pacientams, vartojusiems geriamąjį topotekaną kartu su GPP, laikotarpio iki ligos progresavimo [LLP] po pirmos eilės gydymo mediana buvo 84 dienos, o taikant vien GPP 90 dienų) ir kuriems netiko pakartotinė chemoterapija į veną. Pacientų, gydytų geriamuoju topotekanu ir GPP, grupėje statistiškai reikšmingiau pailgėjo bendras išgyvenamumas, palyginti su ta grupe pacientų, kuriems buvo taikyta tik GPP (logaritminio rango p = 0,0104). Nekoreguotas rizikos santykis geriamojo topotekano ir GPP grupėje, palyginti su vienos GPP grupe, buvo 0,64 (95 % PI: 0,45, 0,90). Pacientų, gydytų topotekanu kartu su GPP, išgyvenamumo mediana buvo 25,9 savaitės (95 % PI: 18,3, 31,6), o pacientų, kuriems buvo taikyta vien GPP (p = 0,0104) 13,9 savaitės (95 % PI: 11,1, 18,6).

Objektyviai įvertinti pacientų simptomų savistabos pranešimai parodė pastovią simptomų gerėjimo tendenciją vartojant geriamąjį topotekaną kartu su GPP.

Buvo atliktas vienas II fazės tyrimas (065 tyrimas) ir vienas III fazės tyrimas (396 tyrimas), kurių metu buvo įvertintas geriamojo topotekano ir į veną leidžiamo topotekano veiksmingumas pacientams, kuriems liga recidyvavo praėjus ≥ 90 dienų po ankstesnio vieno chemoterapijos kurso pabaigos (žr. 1 lentelę). Abiejų šių tyrimų metu pacientų simptomų savistabos pranešimai, naudojant objektyvią vertinimų skalę, parodė, kad ir geriamasis, ir į veną leidžiamas topotekanas panašiai palengvino simptomus pacientams, kuriems recidyvavo jautrus SPV.

1 lentelė. Pacientų, sergančių SPV, gydytų geriamuoju ar į veną leidžiamu HYCAMTIN, išgyvenamumo, atsako dažnio ir laikotarpio iki ligos progresavimo duomenų suvestinė

 

065 tyrimas

396 tyrimas

 

 

 

 

 

 

 

 

Geriamasis

 

Į veną

Geriamasis

 

Į veną

 

topotekanas

 

leidžiamas

topotekanas

 

leidžiamas

 

 

 

topotekanas

 

 

topotekanas

 

(n = 52)

 

(n = 54)

(n = 153)

 

(n = 151)

Vidutinis išgyvenamumas

32,3

25,1

33,0

35,0

(savaitės)

 

 

 

 

 

 

(95 % PI)

(26,3, 40,9)

(21,1, 33,0)

(29,1, 42,4)

(31,0, 37,1)

Rizikos koeficientas

0,88 (0,59, 1,31)

0,88 (0,7, 1,11)

(95 % PI)

 

 

 

 

 

 

Atsako dažnis (%)

23,1

 

14,8

18,3

 

21,9

(95 % PI)

(11,6, 34,5)

 

(5,3, 24,3)

(12,2, 24,4)

 

(15,3, 28,5)

Atsako dažnio skirtumas

8,3 (–6,6, 23,1)

–3,6 (–12,6, 5,5)

(95 % PI)

 

 

 

 

 

 

Vidutinis laikotarpis iki

14,9

 

13,1

11,9

 

14,6

ligos progresavimo

 

 

 

 

 

 

(savaitės)

 

 

 

 

 

 

(95 % PI)

(8,3, 21,3)

 

(11,6, 18,3)

(9,7, 14,1)

 

(13,3, 18,9)

Rizikos koeficientas

0,90 (0,60, 1,35)

1,21 (0,96, 1,53)

(95 % PI)

 

 

 

 

 

 

N – bendras gydytų pacientų skaičius.

PI – patikimumo intervalas.

Kito atsitiktinių imčių III fazės tyrimo metu buvo palygintas į veną leidžiamo topotekano veiksmingumas su ciklofosfamido, adriamicino (doksorubicino) ir vinkristino (CAV) veiksmingumu pacientams, kuriems atsirado gydymui jautraus SPV recidyvas. Bendras atsako dažnis pacientų, gydytų topotekanu, grupėje buvo 24,3 %, palyginti su 18,3 % pacientų, gydytų CAV, grupėje. Vidutinis laikotarpis iki ligos progresavimo buvo panašus abiejose pacientų grupėse (atitinkamai 25,0 ir 24,7 savaitės). Išgyvenamumo galimybės santykis į veną leidžiamo topotekano, palyginti su CAV, grupėje buvo 1,04 (95 % PI: 0,78-1,40).

Gydomų pagal kombinuotą smulkialąstelinio plaučių vėžio gydymo programą (n = 480) pacientų, kurių liga recidyvavo, bet pirmos eilės gydymas buvo veiksmingas, grupėje atsako į topotekaną santykis buvo 20,2 %. Vidutinis išgyvenamumas buvo 30,3 savaitės (95 % PI: 27,6, 33,4).

Pacientų, sergančių atspariu SPV (kuriems pirmos eilės gydymas buvo neveiksmingas) atsako į topotekaną santykis buvo 4,0 %.

Gimdos kaklelio vėžys

Ginekologų onkologų grupės (GOG 0179) atlikto III fazės klinikinio palyginamojo atsitiktinių imčių tyrimo metu gydymas topotekanu ir cisplatina (n = 147) buvo palygintas su gydymu vien tik cisplatina (n = 146), skiriant jį pacientėms, sergančioms histologiškai patvirtintu persistuojančių recidyvavusiu arba IVB stadijos gimdos kaklelio vėžiu, kai gydymas operacija ir (arba) švitinimu buvo negalimas. Topotekanas kartu su cisplatina pasižymėjo statistiškai reikšmingu palankiu poveikiu, vertinant bendrą išgyvenamumą ir palyginant su gydymu vien tik cisplatina, pakoregavus pagal tarpines analizes (logaritminio rango p = 0,033).

2 lentelė. Klinikinio tyrimo GOG-0179 rezultatai

ITT populiacija

 

Cisplatina

Cisplatina

 

50 mg/m2 pirmą

50 mg/m2 pirmą

 

gydymo kurso

gydymo kurso dieną +

 

dieną

topotekanas

 

kas 21 dieną

0,75 mg/m2 tris

 

 

gydymo kurso dienas

 

 

kas 21 dieną

Išgyvenamumas

(n = 146)

(n = 147)

(mėnesiai)

 

 

Mediana (95 % PI)

6,5 (5,8, 8,8)

9,4 (7,9, 11,9)

Rizikos koeficientas

0,76 (0,59–0,98)

(95 % PI)

 

 

Logaritminio rango

 

0,033

p reikšmė

 

 

 

 

 

Pacientės, kurioms prieš tai nebuvo taikyta chemoterapija cisplatina ir spindulinis gydymas

 

Cisplatina

Topotekanas/cisplatina

Išgyvenamumas

(n = 46)

(n = 44)

(mėnesiai)

 

 

Mediana (95 % PI)

8,8 (6,4, 11,5)

15,7 (11,9, 17,7)

Rizikos koeficientas

0,51 (0,31, 0,82)

(95 % PI)

 

 

 

 

 

Pacientės, kurioms prieš tai buvo taikyta chemoterapija cisplatina ir spindulinis gydymas

 

Cisplatina

Topotekanas/cisplatina

Išgyvenamumas

(n = 72)

(n = 69)

(mėnesiai)

 

 

Mediana (95 % PI)

5,9 (4,7, 8,8)

7,9 (5,5, 10,9)

Rizikos koeficientas

0,85 (0,59, 1,21)

(95 % PI)

 

 

Ištyrus pacientes (n = 39), kurioms praėjus mažiau kaip 180 dienų po chemoterapijos navikas recidyvavo, toje pacienčių grupėje, kur taikytas gydymas topotekanu ir cisplatina, išgyvenamumas (mediana) buvo 4,6 mėnesio (95 % PI: 2,6, 6,1), o pacienčių, gydytų tik cisplatina, grupėje išgyvenamumas (mediana) buvo 4,5 mėnesio (95 % PI: 2,9, 9,6). Rizikos koeficientas buvo 1,15 (0,59,

2,23). Pacienčių (n = 102), kurioms navikas recidyvavo praėjus daugiau kaip 180 dienų po chemoterapijos, grupėje, ir kur taikytas gydymas topotekanu ir cisplatina, išgyvenamumas (mediana) buvo 9,9 mėnesio (95 % PI: 7, 12,6), o pacienčių, gydytų tik cisplatina, grupėje išgyvenamumas

(mediana) buvo 6,3 mėnesio (95 % PI: 4,9, 9,5). Rizikos koeficientas buvo 0,75 (0,49, 1,16).

Vaikai ir paaugliai

Taip pat buvo tirtas topotekano vartojimas vaikams ir paaugliams, tačiau duomenų apie jo veiksmingumą ir saugumą yra mažai.

Atliekant atvirą tyrimą, kuriame dalyvavo vaikai ir paaugliai (n = 108, nuo kūdikių iki 16 metų), sergantys recidyvavusiais ar progresuojančiais solidiniais navikais, topotekanas buvo skiriamas penkias dienas, pradedant nuo 2,0 mg/m2 dozės, suleidžiamos infuzija per 30 min., gydymas kartojamas kas tris savaitės ir tęsiamas iki vienerių metų, atsižvelgiant į rezultatus. Navikai buvo tokie:

Ewing sarkoma (pirminis neuroektodermos navikas), neuroblastoma, osteoblastoma ir rabdomiosarkoma. Priešvėžinis poveikis pirmiausia pasireiškė sergantiems neuroblastoma.

Topotekano toksinis poveikis vaikams, sergantiems recidyvavusiais ir atspariais gydymui solidiniais navikais, buvo panašus į toksinį poveikį suaugusiems žmonėms. Šio tyrimo metu keturiasdešimt šeši (43 %) pacientai gavo granulocitų kolonijas stimuliuojantį faktorių (G-CSF) po 192 (42,1 %) kursų, šešiasdešimt penkiems (60 %) buvo atliekamos eritrocitų masės transfuzijos, ir penkiasdešimčiai (46 %) trombocitų masės transfuzijos po 139 ir 159 kursų (30,5 % ir 34,9 % atitinkamai). Atliekant farmakokinetikos tyrimą su vaikais, sergančiais atspariais gydymui solidiniais navikais, remiantis toksiniu kaulų čiulpus slopinančiu poveikiu, didžiausia nustatyta toleruojama dozė, skiriant kartu G- CSF, buvo 2,0 mg/m2 per parą ir 1,4 mg/m2 per parą be G-CSF (žr. 5.2 skyrių).

5.2Farmakokinetinės savybės

Penkias dienas kasdien infuzuojant po 0,5-1,5 mg/m2 topotekano į veną (infuzijos trukmė 30 min.), nustatytas didelis topotekano klirensas iš plazmos (62 l/val. [SN 22]) (atitinka maždaug 2/3 per kepenis pratekančio kraujo tūrio). Topotekano pasiskirstymo tūris taip pat yra didelis (maždaug 132 l [SN 57]), o pusinis periodas palyginti trumpas (2-3 val.). Farmakokinetikos parametrų per penkias vartojimo dienas palyginimas kokių nors farmakokinetikos pokyčių neparodė. Plotas po topotekano koncentracijos laiko atžvilgiu kreive didėja maždaug proporcingai dozei. Vartojant kartotines vaistinio preparato dozes kasdien, topotekanas beveik arba visai nesikaupia organizme ir nėra kokių nors farmakokinetikos pokyčių po kartotinių dozių. Ikiklinikinių tyrimų duomenimis, nedaug topotekano jungiasi su plazmos baltymais (35 %) ir šis vaistinis preparatas gana homogeniškai pasiskirsto kraujo ląstelėse ir plazmoje.

Topotekano eliminacija žmogaus organizme ištirta tik iš dalies. Pagrindinis topotekano klirenso būdas

– laktono žiedo hidrolizė suformuojant atviro žiedo karboksilatą.

Mažiau kaip 10 % pašalinamo topotekano metabolizuojama tokiu būdu: šlapime, išmatose ir plazmoje randama N-desmetil metabolito, kuris ląstelių bandinyje buvo tiek pat ar kiek mažiau aktyvus, kaip ir pagrindinis metabolitas. Pagrindinio metabolito ir nepakitusio vaistinio preparato AUC santykis buvo mažesnis kaip 10 % ir topotekanui, ir topotekano laktonui. Šlapime randama topotekano O- gliukuronizuoto metabolito ir N-desmetil topotekano.

Visas medžiagų, susijusių su vaistiniu preparatu, utilizavimas po penkių kasdieninių topotekano dozių į veną, sudarė 71-76 % gautos dozės. Su šlapimu pašalinta maždaug 51 % nepakitusio topotekano ir 3 % N-desmetil topotekano. Su išmatomis nepakitusio topotekano pašalinta 18 %, o N-desmetil topotekano 1,7 %. Visas N-desmetil metabolitas vidutiniškai sudarė mažiau kaip 7 % (4-9%) visų su

vaistiniu preparatu susijusių medžiagų, aptinktų šlapime ir išmatose. Topotekano O-gliukuronido ir N- desmetil topotekano O-gliukuronido šlapime buvo mažiau kaip 2,0 %.

Tyrimų in vitro duomenys, gauti naudojant žmogaus kepenų mikrosomas, rodo, kad susiformuoja nedaug N-demetilinto topotekano. In vitro topotekanas neslopina nei žmogaus citochromo P450 izofermentų CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A, CYP4A, nei citozolinių fermentų dihidropirimidino ar ksantino oksidazės.

Vartojant topotekaną kartu su cisplatina (cisplatina – pirmą gydymo kurso dieną, topotekanas – pirmą– penktą gydymo kurso dienomis), penktą dieną topotekano klirensas buvo sumažėjęs, palyginti su pirmąja diena (19,1 l/val./m2, palyginti su 21,3 l/val./m2 [n = 9]) (žr. 4.5 skyrių).

Pacientų, sergančių kepenų funkcijos sutrikimu (bilirubino koncentracija serume 1,5-10 mg/dl), organizme topotekano klirensas iš plazmos, palyginti su kontrolinės grupės pacientų, buvo maždaug

67 %. Topotekano pusinės eliminacijos periodas buvo maždaug 30 % ilgesnis, tačiau aiškaus pasiskirstymo tūrio pokyčio nenustatyta. Bendras (aktyvios ir neaktyvios formos) topotekano klirensas iš kepenų funkcijos sutrikimu sergančių pacientų plazmos, palyginti su kontrolinės grupės pacientų, buvo mažesnis tik maždaug 10 %.

Topotekano klirensas iš pacientų, sergančių inkstų funkcijos sutrikimu (kreatinino klirensas

41-60 ml/min.), plazmos, palyginti su kontrolinės grupės pacientų, sumažėjo maždaug 67 %. Šiek tiek mažesnis buvo pasiskirstymo tūris, todėl pusinės eliminacijos periodas tik 14 % ilgesnis. Topotekano klirensas iš pacientų, sergančių vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimu, plazmos, palyginti su kontrolinės grupės pacientų, sumažėjo 34 %, o vidutinis pusinės eliminacijos periodas pailgėjo nuo

1,9 valandos iki 4,9 valandos.

Populiacijos tyrimo duomenimis, kai kurie veiksniai, įskaitant amžių, svorį ir ascitą, neturėjo reikšmingos įtakos visam topotekano (aktyvios ir neaktyvios formos) klirensui.

Vaikai ir paaugliai

Dviejų tyrimų metu buvo tirta topotekano farmakokinetika, leidžiant 30 min. trukmės infuzijas penkias dienas iš eilės. Vieno tyrimo metu buvo skiriamos nuo 1,4 mg/m2 iki 2,4 mg/m2 dozės vaikams (nuo 2 iki 12 metų, n = 18), paaugliams (nuo 12 iki 16 metų, n = 9) ir jaunuoliams (nuo 16 iki 21 metų,

n = 9), sergantiems atspariais gydymui solidiniais navikais. Antrojo tyrimo metu buvo skiriamos nuo 2,0 mg/m2 iki 5,2 mg/m2 dozės vaikams (n = 8), paaugliams (n = 3) ir jaunuoliams (n = 3), sergantiems leukemija. Šie tyrimai neparodė aiškių topotekano farmakokinetikos skirtumų, skiriant jį vaikams, paaugliams ir jaunuoliams, sergantiems solidiniais navikais ar leukemija, bet duomenų yra per mažai, kad būtų galima padaryti galutines išvadas.

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Dėl veikimo mechanizmo topotekanas yra genotoksiškas žinduolių ląstelėms (pelių limfomos ląstelėms ir žmogaus limfocitams) in vitro ir pelių kaulų čiulpų ląstelėms in vivo. Taip pat nustatyta, kad žiurkių ir triušių embrionai ar vaisiai, paveikti topotekano, žūsta.

Atliekant topotekano toksinio poveikio reprodukcijai tyrimus su žiurkėmis, poveikio patinų ir patelių vislumui nenustatyta, tačiau patelėms buvo nustatyta papildoma ovuliacija ir šiek tiek padidėjusi išankstinė implantacija.

Galimas kancerogeninis topotekano poveikis netirtas.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Vyno rūgštis (E334)

Manitolis (E421)

Druskos rūgštis (E507)

Natrio hidroksidas

6.2Nesuderinamumas

Nežinomas.

6.3Tinkamumo laikas

Buteliukai

3 metai.

Tirpalai, gauti ištirpinus miltelius, ir praskiesti tirpalai

Ištirpintą vaistinį preparatą reikia suvartoti nedelsiant, kadangi jame nėra antibakterinių konservantų. Jei tirpinta ir skiesta griežtai laikantis aseptikos (pvz., laminarinės oro srovės spintoje), vaistinį preparatą reikia suvartoti (infuziją baigti) per 12 val. (jei pradūrus kamštelį, buteliukas laikytas kambario temperatūroje) arba per 24 val. (jei pradūrus kamštelį, buteliukas laikytas 2-8 C temperatūroje).

6.4Specialios laikymo sąlygos

Buteliuką laikyti išorinėje kartono dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

6.5Talpyklės pobūdis, jos turinys

HYCAMTIN 1 mg tiekiamas 5 ml pirmojo tipo flintstiklo buteliukuose su 13 mm pilkais butilo gumos kamščiais ir 13 mm aliuminio plombomis su nuplėšiamais plastiko dangteliais.

HYCAMTIN 1 mg tiekiamas dėžutėse po 1 arba po 5 buteliukus.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

HYCAMTIN 1 mg buteliuko turinį reikia ištirpinti 1,1 ml sterilaus injekcinio vandens. Veikliosios medžiagos kiekis yra 10 % didesnis už deklaruojamąjį, todėl 1 mililitre paruošto gelsvos ar gelsvai žalsvos spalvos skaidraus tirpalo yra 1 mg topotekano. Reikiamą šio tirpalo kiekį reikia papildomai praskiesti 0,9 % svorio/tūriui natrio chlorido intraveninio infuzinio tirpalo arba 5 % svorio/tūriui gliukozės intraveninio infuzinio tirpalo, kad galutinė koncentracija būtų 25-50 mikrogramų/ml.

Reikia laikytis įprastų darbo su vaistiniais preparatais nuo vėžio ir jų atliekų tvarkymo taisyklių:

-Personalas turi būti apmokytas ruošti šį vaistinį preparatą.

-Su šiuo vaistiniu preparatu negalima dirbti nėščioms moterims.

-Personalas, dirbantis su šiuo vaistiniu preparatu, turi dėvėti specialius darbo apsaugos drabužius ir priemones, įskaitant kaukes, akinius, pirštines.

-Visas vaistinio preparato infuzavimui ar valymui naudotas priemones (įskaitant pirštines) reikia sudėti į labai pavojingoms atliekoms skirtus maišus ir sudeginti aukštoje temperatūroje. Skystas atliekas galima nuplauti dideliu vandens kiekiu.

-Atsitiktinai ant odos ar į akis patekusį vaistinį preparatą reikia nedelsiant nuplauti dideliu vandens kiekiu.

7.RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Jungtinė Karalystė

8.RINKODAROS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

1 mg buteliukai:

5 buteliukai - EU/1/96/027/004

1 buteliukas - EU/1/96/027/005

9.RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO / ATNAUJINIMO DATA

Rinkodaros teisės suteikimo data: 1996-11-12

Paskutiniojo atnaujinimo data: 2006-11-13

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Naujausią išsamią informaciją apie šį preparatą galite rasti Europos vaistų agentūros interneto svetainėje http://www.ema.europa.eu/.

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

HYCAMTIN 4 mg milteliai koncentratui infuziniam tirpalui

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Viename buteliuke yra 4 mg topotekano (hidrochlorido pavidalu).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Milteliai koncentratui infuziniam tirpalui.

Gelsvi ar žalsvi milteliai.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Monoterapija topotekanu skiriama:

pacientėms, kurios serga metastazavusiu kiaušidžių vėžiu, jei pirmos eilės ar vėlesnis gydymas buvo neveiksmingas;

pacientams, kuriems pasireiškė smulkialąstelinio plaučių vėžio (SPV) recidyvas ir jiems netinka pakartotinis gydymas pirmos eilės vaistiniais preparatais (žr. 5.1 skyrių).

Topotekano derinys su cisplatina skiriamas IVB stadijos arba recidyvavusiam po spindulinio gydymo gimdos kaklelio vėžiui gydyti. Pacientės, kurios anksčiau buvo gydytos cisplatina, turi būti negydomos gana ilgą laikotarpį, kad šio derinio skyrimas būtų pagrįstas (žr. 5.1 skyrių).

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Vartojimo metodas

Topotekanas vartojamas tik specializuotuose citotoksinės chemoterapijos skyriuose ir prižiūrint gydytojui, turinčiam patirtį taikyti chemoterapinį gydymą (žr. 6.6 skyrių).

Prieš vartojant, topotekano miltelius būtina ištirpinti ir po to atskiesti (žr. 6.6 skyrių).

Dozavimas

Skiriant topotekaną kartu su cisplatina, reikia atsižvelgti į visą informaciją apie cisplatinos skyrimą.

Prieš pradedant pirmąjį gydymo topotekanu kursą, pacientų kraujyje neutrofilų skaičius turi būti

≥ 1,5 x 109/l, trombocitų skaičius ≥ 100 x 109/l, o hemoglobino koncentracija ≥ 9 g/dl (jeigu būtina, po kraujo perpylimo).

Kiaušidžių ir smulkialąstelinis plaučių vėžys

Pradinė dozė

Rekomenduojama topotekano dozė yra 1,5 mg/m2 kūno paviršiaus ploto per parą. Ji infuzuojama į veną per 30 min. kasdien penkias dienas iš eilės. Intervalas nuo vieno gydymo kurso pradžios iki kito

– trys savaitės. Jei gydymas gerai toleruojamas, jį galima tęsti tol, kol liga neprogresuoja (žr. 4.8 ir

5.1 skyrius).

Vėlesnės dozės

Topotekano negalima pakartotinai paskirti tol, kol neutrofilų skaičius nebus 1 109/l, trombocitų skaičius 100 109/l, o hemoglobino koncentracija 9 g/dl (jeigu būtina, po kraujo perpylimo).

Reikia taikyti įprastas onkologijoje neutropenijos gydymo priemones ir arba vartoti topotekaną kartu su kitais vaistiniais preparatais (pvz., G-CSF), arba sumažinti dozę, kad būtų palaikomas neutrofilų skaičius.

Jeigu nusprendžiama sumažinti dozę pacientams, kuriems sunki neutropenija (neutrofilų skaičius

0,5 109/l) truko septynias dienas ar ilgiau, arba kuriems pasireiškė sunki neutropenija, susijusi su karščiavimu ar infekcija, arba kuriems dėl neutropenijos vaistinio preparato vartojimą teko atidėti, dozę reikia sumažinti po 0,25 mg/m2 per parą iki 1,25 mg/m2 per parą (jeigu būtina, vėliau dar mažinti iki 1,0 mg/m2 per parą).

Panašiai vaistinio preparato dozes reikia mažinti ir tada, kai trombocitų skaičius tampa mažesnis kaip 25 109/l. Klinikinių tyrimų metu topotekano vartojimas būdavo nutraukiamas, jei sumažinus dozę iki 1,0 mg/m2, reikėjo ją toliau mažinti, kad susilpnėtų nepageidaujamas poveikis.

Gimdos kaklelio vėžys

Pradinė dozė

Rekomenduojama topotekano dozė yra 0,75 mg/m2 per parą, skiriant kasdien pirmą, antrą ir trečią dieną 30 minučių trukmės infuziją į veną. Pirmąją gydymo kurso dieną skiriama 50 mg/m2 cisplatinos paros dozės infuzija į veną, kuri infuzuojama po topotekano dozės. Šeši tokio gydymo kursai kartojami kas 21 dieną arba tol, kol liga progresuoja.

Vėlesnės dozės

Topotekano negalima pakartotinai paskirti tol, kol neutrofilų skaičius nebus ≥ 1,5 x 109/l, trombocitų skaičius nebus ≥ 100 x 109/l, o hemoglobino koncentracija 9 g/dl (jeigu būtina, po kraujo perpylimo).

Reikia taikyti įprastas onkologijoje neutropenijos gydymo priemones ir arba vartoti topotekaną kartu su kitais vaistiniais preparatais (pvz., G-CSF), arba sumažinti dozę, kad būtų palaikomas neutrofilų skaičius.

Jeigu nusprendžiama sumažinti dozę pacientėms, kurioms sunki neutropenija (neutrofilų skaičius mažesnis kaip 0,5 109/l) truko septynias dienas ar ilgiau, arba kurioms pasireiškė sunki neutropenija, susijusi su karščiavimu ar infekcija, arba kurioms dėl neutropenijos vaistinio preparato vartojimą teko atidėti, kitų gydymo kursų metu dozę reikia sumažinti po 20 % iki 0,60 mg/m2 per parą (jeigu būtina, vėliau dar mažinti iki 0,45 mg/m2 per parą).

Panašiai vaistinio preparato dozes reikia mažinti ir tada, kai trombocitų skaičius tampa mažesnis kaip 25 x 109/l.

Dozavimas pacientams, kurie serga inkstų funkcijos sutrikimu

Monoterapija (kiaušidžių ir smulkialąstelinis plaučių vėžys)

Nėra pakankamai duomenų, kurie leistų rekomenduoti dozavimą pacientams, kurių kreatinino klirensas < 20 ml/min. Negausūs duomenys rodo, kad dozė turi būti mažinama pacientams, kurie serga vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimu. Taikant monoterapiją pacientėms, sergančioms kiaušidžių vėžiu, arba pacientams, kurie serga smulkialąsteliniu plaučių vėžiu, ir kreatinino klirensas yra 20–39 ml/min., rekomenduojama topotekano dozė yra 0,75 mg/m2 per parą penkias dienas iš eilės.

Kombinuotas gydymas (gimdos kaklelio vėžys)

Klinikinių tyrimų metu, kai topotekanas kartu su cisplatina buvo taikytas gimdos kaklelio vėžiui gydyti, gydymas buvo pradėtas tik toms pacientėms, kurių kreatinino koncentracija serume buvo mažesnė arba lygi 1,5 mg/dl. Jei gydant topotekano ir cisplatinos deriniu kreatinino koncentracija serume viršija 1,5 mg/dl, rekomenduojama peržiūrėti visą informaciją apie cisplatinos vartojimą ir nuspręsti, ar toliau bus tęsiamas gydymas tokia cisplatinos doze, ar dozė bus mažinama. Jei gydymas cisplatina nutraukiamas, nepakanka duomenų apie gimdos kaklelio vėžio gydymą vien tik topotekanu.

Vaikams

Vartojimo vaikams patirties yra nedaug, todėl vaikų gydymo HYCAMTIN rekomendacijų pateikti negalima (žr. 5.1 ir 5.2 skyrius).

4.3 Kontraindikacijos

HYCAMTIN vartoti negalima:

-jeigu yra buvę sunkių padidėjusio jautrumo reakcijų veikliajai arba bet kuriai pagalbinei medžiagai;

-žindymo laikotarpiu (žr. 4.6 skyrių );

-jeigu prieš pradedant pirmąjį gydymo kursą, nustatytas sunkus kaulų čiulpų slopinimas (neutrofilų skaičius < 1,5 109/l ir [arba] trombocitų skaičius < 100 109/l).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Toksinis poveikis kraujodarai priklauso nuo dozės, todėl reikia reguliariai tikrinti visų kraujo ląstelių, įskaitant trombocitus, skaičių (žr. 4.2 skyrių).

Kaip ir kiti citotoksiniai vaistiniai preparatai, topotekanas gali labai nuslopinti kraujodarą. Pastebėti sepsio ir mirties atvejai dėl kaulų čiulpų nuslopinimo gydant topotekanu (žr. 4.8 skyrių).

Topotekano sukelta neutropenija gali lemti neutropeninį kolitą. Klinikinių topotekano tyrimų metu pasitaikė mirtinų neutropeninio kolito atvejų. Reikia atsižvelgti į tai, kad karščiuojantiems pacientams, kuriems pasireiškia neutropenija ir pilvo skausmai, gali būti neutropeninis kolitas.

Topotekanas susijęs su pranešimais apie intersticinę plaučių ligą (IPL), kai kurie atvejai buvo mirtini (žr. 4.8 skyrių). Esminiai rizikos veiksniai yra anksčiau pasireiškusi IPL, plaučių fibrozė, plaučių vėžys, spindulinis krūtinės ląstos gydymas, pneumotoksinių vaistinių preparatų ir (arba) kolonijas stimuliuojančių faktorių vartojimas. Reikia stebėti, ar pacientui nepasireiškia plaučių simptomų, kurie gali rodyti IPL (pvz., kosulys, karščiavimas, dusulys ir [arba] hipoksija), o naujai diagnozavus IPL, topotekano vartojimą nutraukti.

Monoterapija topotekanu ir topotekano derinys su cisplatina dažnai sukelia kliniškai reikšmingą trombocitopeniją. Į tai reikia atsižvelgti skiriant gydymą HYCAMTIN, pavyzdžiui, pacientams, kuriems yra didesnė kraujavimo iš naviko rizika.

Manoma, kad pacientams, kurių aktyvumo būklė (performance status[PS]) yra bloga (PS > 1), atsakas į gydymą pasireiškia rečiau, o komplikacijos (pvz., karščiavimas, infekcija ir sepsis) dažniau (žr.

4.8 skyrių). Labai svarbu gydymo metu tiksliai įvertinti paciento aktyvumo būklę (performance status [PS]), kad ji nepablogėtu iki PS 3.

Pacientų, sergančių sunkiu inkstų funkcijos sutrikimu (kreatinino klirensas < 20 ml/min.) ar sunkiu kepenų funkcijos sutrikimu (bilirubino koncentracija serume > 10 mg/dl) dėl kepenų cirozės, gydymo topotekanu patirties nepakanka. Šių grupių pacientams vartoti topotekaną nerekomenduojama.

Nedidelei daliai pacientų, kurie serga kepenų funkcijos sutrikimu (bilirubino koncentracija serume 1,5-10 mg/dl), kas tris savaites po penkias dienas buvo suleista 1,5 mg/m2 topotekano dozė į veną. Buvo pastebėtas topotekano klirenso sumažėjimas. Vis dėlto turimų duomenų nepakanka, kad būtų galima sukurti dozavimo rekomendacijas šiai pacientų grupei.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Farmakokinetinės sąveikos žmogaus organizme tyrimų in vivo neatlikta.

Topotekanas neslopina žmogaus P450 izofermentų (žr. 5.2 skyrių). Populiacijos tyrimo duomenimis, skiriant topotekaną į veną ir kartu skiriant vartoti granisteroną, ondansteroną, morfiną ar kortikosteroidus, reikšmingos poveikio bendro (aktyvios ir neaktyvios formos) topotekano farmakokinetikai nepastebėta.

Topotekaną skiriant vartoti kartu su kitais chemoterapiniais vaistiniais preparatais, siekiant pagerinti toleravimą, gali prireikti sumažinti kiekvieno vaistinio preparato dozes. Tačiau derinant su platinos preparatais, egzistuoja skirtinga, nuo vartojimo eilės priklausoma sąveika (priklauso nuo to, kada skiriamas platinos preparatas: pirmąją ar penktąją topotekano vartojimo dieną). Jeigu cisplatinos ar karboplatinos infuzuojama pirmąją topotekano vartojimo dieną, toleravimui pagerinti abiejų vaistinių preparatų dozė turi būti mažesnė nei skiriant platinos preparatą penktąją topotekano vartojimo dieną.

Vartojant topotekaną (0,75 mg/m2 per parą penkias dienas iš eilės) ir cisplatiną (60 mg/m2 per parą pirmąją gydymo kurso dieną) 13 pacienčių, sergančių kiaušidžių vėžiu, penktąją dieną buvo pastebėtas

nedidelis AUC (12 %, n = 9) ir Cmax (23 %, n = 11) padidėjimas. Laikoma, kad šis padidėjimas nėra kliniškai reikšmingas.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vyrų ir moterų kontracepcija

Kaip ir taikant kitokią citotoksinę chemoterapiją, reikia patarti vartoti veiksmingas kontraceptines priemones, jei vienas iš partnerių yra gydomas topotekanu.

Vaisingo amžiaus moterys

Ikiklinikinių tyrimų metu pastebėta, kad topotekanas sukelia mirtiną embriotoksinį ir fetotoksinį poveikį bei apsigimimus (žr. 5.3 skyrių). Topotekanas, kaip ir kiti citotoksiniai vaistiniai preparatai, gali sukelti kenksmingą poveikį vaisiui, todėl vaisingo amžiaus moterims gydymo topotekanu metu negalima pastoti.

Nėštumas

Jei pacientė vartoja topotekaną nėštumo metu arba pastoja gydymo topotekanu metu, ją reikia įspėti apie galimą pavojų vaisiui.

Žindymas

Topotekano žindymo laikotarpiu vartoti negalima (žr. 4.3 skyrių). Ar topotekano išsiskiria į motinos pieną, nežinoma, vis dėlto prieš pradedant gydymą, žindymą rekomenduojama nutraukti.

Vaisingumas

Atliekant toksinio poveikio reprodukcijai tyrimus su žiurkėmis, kokio nors poveikio patinų ir patelių vislumui nepastebėta (žr. 5.3 skyrių). Vis dėlto topotekanas, kaip ir kiti citotoksiniai vaistiniai preparatai, yra genotoksiškas, ir negalima paneigti jo poveikio vaisingumui, įskaitant ir poveikį vyrų vaisingumui.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta. Tačiau, jeigu nuolat jaučiamas nuovargis ar astenija, vairuoti ir valdyti mechanizmus reikia atsargiai.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Klinikinių vaistinio preparato dozavimo tyrimų, kuriuose dalyvavo 523 pacientės, kurioms diagnozuotas kiaušidžių vėžio recidyvas, ir 631 pacientas, kuriems diagnozuotas smulkialąstelinio plaučių vėžio recidyvas, duomenimis, monoterapijos topotekanu dozę ribojantis toksinis poveikis buvo poveikis kraujodarai. Toksinis poveikis buvo nuspėjamas ir laikinas. Kaupiamojo toksinio poveikio kraujodarai ar nehematologinio toksinio poveikio požymių nebuvo.

Nepageidaujami reiškiniai topotekaną vartojant kartu su cisplatina gimdos kaklelio vėžiui gydyti klinikinių tyrimų metu buvo tokie pat, kaip ir taikant monoterapiją topotekanu. Bendras toksinis poveikis kraujodarai yra mažesnis pacientams, gydytiems topotekanu kartu su cisplatina, palyginti su monoterapija topotekanu, tačiau didesnis nei gydant vien tik cisplatina.

Papildomi nepageidaujami reiškiniai buvo pastebėti topotekaną vartojant kartu su cisplatina, tačiau šis poveikis buvo pastebėtas taikant monoterapiją cisplatina ir nėra priskirtinas topotekanui. Visų nepageidaujamų reiškinių, susijusių su cisplatinos vartojimu, sąrašą reikia žiūrėti informacijoje apie cisplatinos skyrimą.

Toliau pateikti bendrieji duomenys apie monoterapijos topotekanu saugumą.

Nepageidaujamas reakcijos išvardytos toliau pagal organų sistemų klases ir absoliutų dažnį (visi reiškiniai, apie kuriuos pranešta). Dažnis apibūdinamas taip: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1000 iki < 1/100), reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1000), labai reti

(< 1/10 000, įskaitant pavienius atvejus) ir dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka.

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Labai dažni: febrili neutropenija, neutropenija (žr. „Virškinimo trakto sutrikimai“), trombocitopenija, anemija, leukopenija.

Dažni: pancitopenija.

Dažnis nežinomas: sunkus kraujavimas (susijęs su trombocitopenija).

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Reti: intersticinė plaučių liga (kai kurie atvejai buvo mirtini).

Virškinimo trakto sutrikimai

Labai dažni: pykinimas, vėmimas, viduriavimas (visi gali būti sunkūs), vidurių užkietėjimas, pilvo skausmas, mukozitas.

1 Gauta pranešimų apie topotekano sukeltos neutropenijos komplikacijas – neutropeninį kolitą, įskaitant mirtiną neutropeninį kolitą (žr. 4.4 skyrių).

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Labai dažni: alopecija.

Dažni: niežulys.

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Labai dažni: anoreksija (gali būti sunki).

Infekcijos ir infestacijos

Labai dažni: infekcija. Dažni: sepsis 2.

2 Pranešta apie topotekanu gydytų pacientų mirtino sepsio atvejus (žr. 4.4 skyrių).

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Labai dažni: karščiavimas, astenija, nuovargis. Dažni: bendras negalavimas.

Labai reti: ekstravazacija 3.

3 Ekstravazacija pasireiškė labai retai. Šios reakcijos buvo lengvos ir paprastai specifinio gydymo taikyti nereikėjo.

Imuninės sistemos sutrikimai

Dažni: padidėjusio jautrumo reakcija, įskaitant išbėrimą.

Reti: anafilaksinė reakcija, angioneurozinė edema, dilgėlinė.

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Dažni: hiperbilirubinemija.

Anksčiau išvardyti nepageidaujamieji reiškiniai dažniau pasireiškė pacientams, kurių aktyvumo būklė buvo blogesnė (žr. 4.4 skyrių).

Toliau išvardytas hematologinių ir nehematologinių nepageidaujamų reiškinių, kurie, kaip manoma, atsirado ar galėjo atsirasti dėl gydymo topotekanu, pasireiškimo dažnis.

Nepageidaujami reiškiniai kraujodarai

Neutropenija. Sunki neutropenija (neutrofilų skaičius < 0,5 x 109/l) pirmojo kurso metu stebėta 55 % pacientų, septynias dienas ar ilgiau ji truko 20 % pacientų, iš viso pasireiškė 77 % pacientų (39 % kursų). Pirmojo kurso metu kartu su sunkia neutropenija karščiavimas ir infekcija pasireiškė 16 % pacientų, iš viso 23 % pacientų (6 % kursų). Laikotarpio iki sunkios neutropenijos pradžios mediana buvo devynios dienos, sunkios neutropenijos trukmės mediana buvo septynios dienos. Sunki neutropenija tęsėsi ilgiau kaip septynias dienas 11 % visų kursų. Iš visų pacientų, gydytų klinikinių tyrimų metu (įskaitant tuos pacientus, kuriems buvo sunki neutropenija, ir tuos, kuriems jos nebuvo), 11 % (4 % kursų) pasireiškė karščiavimas, 26 % (9 % kursų) infekcija. Be to, 5 % visų gydytų pacientų (1 % kursų) pasireiškė sepsis (žr. 4.4 skyrių).

Trombocitopenija. Sunki trombocitopenija (trombocitų skaičius mažesnis kaip 25 x 109/l) pasireiškė 25 % pacientų (8 % kursų), vidutinė (trombocitų skaičius 25-50,0 x 109/l) 25 % pacientų (15 % kursų). Sunkios trombocitopenijos pradžios mediana buvo 15-oji diena, jos trukmės mediana penkios dienos. Trombocitų perpylimai atlikti 4 % kursų. Pranešimai apie reikšmingas pasekmes, susijusias su trombocitopenija, įskaitant mirties atvejus dėl kraujavimo iš naviko, buvo nedažni.

Anemija. 37 % pacientų (14 % kursų) pasireiškė vidutinė ar sunki anemija (Hb < 8,0 g/dl). Eritrocitų perpilta 52 % pacientų (21 % kursų).

Nehematologiniai nepageidaujami reiškiniai

Dažnai pasireiškęs nehematologinis nepageidaujamas poveikis buvo virškinimo trakto sutrikimai: pykinimas (52 %), vėmimas (32 %), viduriavimas (18 %), vidurių užkietėjimas (9 %) ir mukozitas (14 %). Sunkaus (3 arba 4 laipsnio) pykinimo, vėmimo, viduriavimo ir mukozito dažnis buvo atitinkamai 4 %, 3 %, 2 % ir 1 %.

Lengvas pilvo skausmas pasireiškė 4 % pacientų.

Gydymo topotekanu metu nuovargis pasireiškė maždaug 25 %, o astenija apie 16 % pacientų. Sunkaus (3 arba 4 laipsnio) nuovargio ir astenijos dažnis buvo atitinkamai 3 % ir 3 %.

Visiška ar žymi alopecija buvo stebėta 30 % pacientų, dalinė alopecija 15 % pacientų.

Kiti sunkūs reiškiniai pasireiškę ir registruoti kaip susiję arba galimai susiję su topotekanu, buvo anoreksija (12 %), bendras negalavimas (3 %) ir hiperbilirubinemija (1 %).

Padidėjusio jautrumo reakcijos, įskaitant išbėrimą, dilgėlinę, angioneurozinę edemą, anafilaksines reakcijas, stebėtos retai. Klinikinių tyrimų duomenimis, išbėrimas stebėtas 4 %, o niežulys 1,5 % pacientų.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

Buvo pranešta apie perdozavimo atvejus pacientams, gydytiems topotekanu į veną (dozė iki 10 kartų didesnė už rekomenduojamą) ir topotekano kapsulėmis (dozė iki 5 kartų didesnė už rekomenduojamą). Stebėti perdozavimo požymiai ir simptomai atitinka žinomus su topotekanu susijusius nepageidaujamus reiškinius (žr. 4.8 skyrių). Svarbiausios tikėtinos komplikacijos perdozavimo atveju yra kaulų čiulpų slopinimas ir mukozitas. Be to, buvo pranešta apie kepenų fermentų suaktyvėjimą vartojant topotekano dozę į veną.

Priešnuodis, tinkamas topotekano perdozavimo atveju, nežinomas. Kitas gydymas turi būti skiriamas, atsižvelgiant į klinikines indikacijas arba nacionalinio apsinuodijimų centro rekomendacijas, jeigu tokios yra.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė: kiti antinavikiniai vaistiniai preparatai, ATC kodas: L01XX17.

Topotekano antinavikinis poveikis susijęs su topoizomerazės-I slopinimu. Topoizomerazė-I yra fermentas, labai susijęs su DNR replikacija, kadangi mažina sukimosi įtampos jėgą, atsirandančią priešais judantį replikacijos išsišakojimą. Topotekanas slopina topoizomerazę-I stabilizuodamas šio fermento ir nutrauktos DNR grandinės kovalentinį kompleksą, kuris yra katalizinio mechanizmo tarpinė grandis. Dėl topoizomerazės-I slopinimo topotekanu ląstelėje sužadinamas su baltymu susijusios DNR viengubos grandinės nutrūkimas.

Kiaušidžių vėžio recidyvas

Palyginamojo topotekano ir paklitakselio poveikio tyrimo metu pacientėms, anksčiau gydytoms nuo kiaušidžių vėžio chemoterapiniais platinos preparatais (atitinkamai n = 112 ir 114), atsako į gydymą dažnis (95 % PI) buvo atitinkamai 20,5 % (13 %, 28 %), palyginti su 14 % (8 %, 20 %), laikotarpio iki ligos progresavimo mediana atitinkamai 19 ir 15 savaičių (santykinė rizika 0,7 [0,6, 1,0]). Bendro išgyvenamumo mediana topotekano grupėje buvo 62, paklitakselio 53 savaitės (santykinė rizika 0,9 (0,6, 1,3)].

Atsako į gydymą dažnis visoje kiaušidžių vėžio programoje (n = 392, visos anksčiau gydytos cisplatina arba cisplatina ir paklitakseliu) buvo 16 %. Laikotarpio iki atsako į gydymą mediana klinikiniuose tyrimuose buvo 7,6-11,6 savaitės. Pacientėms, kurios buvo atsparios cisplatinai arba kurių liga recidyvavo per tris mėnesius po gydymo cisplatina (n = 186), atsako dažnis buvo 10 %.

Šie duomenys vertinami, atsižvelgiant į bendrą vaistinio preparato saugumo pobūdį, ypač į svarbų toksinį poveikį kraujodarai (žr. 4.8 skyrių).

Buvo atlikta papildoma retrospektyvinė 523 pacienčių, kurioms recidyvavo kiaušidžių vėžys, duomenų analizė. Iš viso stebėti 87 pilno ir dalinio atsako į gydymą atvejai, iš kurių 13 pasireiškė penkto ir šešto, trys vėlesnių gydymo kursų metu. Iš pacienčių, kurioms buvo skirti daugiau kaip šeši gydymo ciklai, 91 % dalyvavo tyrime iki galo (kaip planuota) arba buvo gydomos iki ligos progresavimo ir tik 3 % pasitraukė iš tyrimo dėl nepageidaujamų reiškinių.

SPV recidyvas

III fazės tyrimo metu buvo palygintas gydymas geriamuoju topotekanu kartu su geriausia palaikomąja priežiūra (GPP) (n = 71) su viena GPP (n = 70) pacientams, kuriems liga recidyvavo po pirmos eilės gydymo (pacientams, vartojusiems geriamąjį topotekaną kartu su GPP, laikotarpio iki ligos progresavimo [LLP] po pirmos eilės gydymo mediana buvo 84 dienos, o taikant vien GPP 90 dienų) ir kuriems netiko pakartotinė chemoterapija į veną. Pacientų, gydytų geriamuoju topotekanu ir GPP, grupėje statistiškai reikšmingiau pailgėjo bendras išgyvenamumas, palyginti su ta grupe pacientų, kuriems buvo taikyta tik GPP (logaritminio rango p = 0,0104). Nekoreguotas rizikos santykis geriamojo topotekano ir GPP grupėje, palyginti su vienos GPP grupe, buvo 0,64 (95 % PI: 0,45, 0,90). Pacientų, gydytų topotekanu kartu su GPP, išgyvenamumo mediana buvo 25,9 savaitės (95 % PI: 18,3, 31,6), o pacientų, kuriems buvo taikyta vien GPP (p = 0,0104) 13,9 savaitės (95 % PI: 11,1, 18,6].

Objektyviai įvertinti pacientų simptomų savistabos pranešimai parodė pastovią simptomų gerėjimo tendenciją vartojant geriamąjį topotekaną kartu su GPP.

Buvo atliktas vienas II fazės tyrimas (065 tyrimas) ir vienas III fazės tyrimas (396 tyrimas), kurių metu buvo įvertintas geriamojo topotekano ir į veną leidžiamo topotekano veiksmingumas pacientams, kuriems liga recidyvavo praėjus ≥ 90 dienų po ankstesnio vieno chemoterapijos kurso pabaigos (žr. 1 lentelę). Abiejų šių tyrimų metu pacientų simptomų savistabos pranešimai, naudojant objektyvią vertinimų skalę, parodė, kad ir geriamasis, ir į veną leidžiamas topotekanas panašiai palengvino simptomus pacientams, kuriems recidyvavo jautrus SPV.

1 lentelė. Pacientų, sergančių SPV, gydytų geriamuoju ar į veną leidžiamu HYCAMTIN, išgyvenamumo, atsako dažnio ir laikotarpio iki ligos progresavimo duomenų suvestinė

 

065 tyrimas

396 tyrimas

 

 

 

 

 

 

 

 

Geriamasis

 

Į veną

Geriamasis

 

Į veną

 

topotekanas

 

leidžiamas

topotekanas

 

leidžiamas

 

 

 

topotekanas

 

 

topotekanas

 

(n = 52)

 

(n = 54)

(n = 153)

 

(n = 151)

Vidutinis išgyvenamumas

32,3

25,1

33,0

35,0

(savaitės)

 

 

 

 

 

 

(95 % PI)

(26,3, 40,9)

(21,1, 33,0)

(29,1, 42,4)

(31,0, 37,1)

Rizikos koeficientas

0,88 (0,59, 1,31)

0,88 (0,7, 1,11)

(95 % PI)

 

 

 

 

 

 

Atsako dažnis (%)

23,1

 

14,8

18,3

 

21,9

(95 % PI)

(11,6, 34,5)

 

(5,3, 24,3)

(12,2, 24,4)

 

(15,3, 28,5)

Atsako dažnio skirtumas

8,3 (–6,6, 23,1)

–3,6 (–12,6, 5,5)

(95 % PI)

 

 

 

 

 

 

Vidutinis laikotarpis iki

14,9

 

13,1

11,9

 

14,6

ligos progresavimo

 

 

 

 

 

 

(savaitės)

 

 

 

 

 

 

(95 % PI)

(8,3, 21,3)

 

(11,6, 18,3)

(9,7, 14,1)

 

(13,3, 18,9)

Rizikos koeficientas

0,90 (0,60, 1,35)

1,21 (0,96, 1,53)

(95 % PI)

 

 

 

 

 

 

N – bendras gydytų pacientų skaičius.

PI – patikimumo intervalas.

Kito atsitiktinių imčių III fazės tyrimo metu buvo palygintas į veną leidžiamo topotekano veiksmingumas su ciklofosfamido, adriamicino (doksorubicino) ir vinkristino (CAV) veiksmingumu pacientams, kuriems atsirado gydymui jautraus SPV recidyvas. Bendras atsako dažnis pacientų, gydytų topotekanu, grupėje buvo 24,3 %, palyginti su 18,3 % pacientų, gydytų CAV, grupėje. Vidutinis laikotarpis iki ligos progresavimo buvo panašus abiejose pacientų grupėse (atitinkamai 25,0 ir 24,7 savaitės). Išgyvenamumo galimybės santykis į veną leidžiamo topotekano, palyginti su CAV, grupėje buvo 1,04 (95 % PI: 0,78-1,40).

Gydomų pagal kombinuotą smulkialąstelinio plaučių vėžio gydymo programą (n = 480), pacientų, kurių liga recidyvavo, bet pirmos eilės gydymas buvo veiksmingas, grupėje atsako į topotekaną santykis buvo 20,2 %. Vidutinis išgyvenamumas buvo 30,3 savaitės (95 % PI: 27,6, 33,4).

Pacientų, sergančių atspariu SPV (kuriems pirmos eilės gydymas buvo neveiksmingas) atsako į topotekaną santykis buvo 4,0 %.

Gimdos kaklelio vėžys

Ginekologų onkologų grupės (GOG 0179) atlikto III fazės klinikinio palyginamojo atsitiktinių imčių tyrimo metu gydymas topotekanu ir cisplatina (n = 147) buvo palygintas su gydymu vien tik cisplatina (n = 146), skiriant jį pacientėms, sergančioms histologiškai patvirtintu persistuojančiu recidyvavusiu arba IVB stadijos gimdos kaklelio vėžiu, kai gydymas operacija ir (arba) švitinimu buvo negalimas. Topotekanas kartu su cisplatina pasižymėjo statistiškai reikšmingu palankiu poveikiu, vertinant bendrą išgyvenamumą ir palyginant su gydymu vien tik cisplatina, pakoregavus pagal tarpines analizes (logaritminio rango p = 0,033).

2 lentelė. Klinikinio tyrimo rezultatai, tyrimas GOG-0179

ITT populiacija

 

Cisplatina

Cisplatina

 

50 mg/m2 pirmą

50 mg/m2 pirmą

 

gydymo kurso

gydymo kurso dieną +

 

dieną

topotekanas

 

kas 21 dieną

0,75 mg/m2 tris

 

 

gydymo kurso dienas

 

 

kas 21 dieną

Išgyvenamumas

(n = 146)

(n = 147)

(mėnesiai)

 

 

Mediana (95 % PI)

6,5 (5,8, 8,8)

9,4 (7,9, 11,9)

Rizikos koeficientas

0,76 (0,59–0,98)

(95 % PI)

 

 

Logaritminio rango

 

0,033

p reikšmė

 

 

 

 

 

Pacientės, kurioms prieš tai nebuvo taikyta chemoterapija cisplatina ir spindulinis gydymas

 

Cisplatina

Topotekanas/cisplatina

Išgyvenamumas

(n = 46)

(n = 44)

(mėnesiai)

 

 

Mediana (95 % PI)

8,8 (6,4, 11,5)

15,7 (11,9, 17,7)

Rizikos koeficientas

0,51 (0,31, 0,82)

(95 % PI)

 

 

 

 

 

Pacientės, kurioms prieš tai buvo taikyta chemoterapija cisplatina ir spindulinis gydymas

 

Cisplatina

Topotekanas/cisplatina

Išgyvenamumas

(n = 72)

(n = 69)

(mėnesiai)

 

 

Mediana (95 % PI)

5,9 (4,7, 8,8)

7,9 (5,5, 10,9)

Rizikos koeficientas

0,85 (0,59, 1,21)

(95 % PI)

 

 

Ištyrus pacientes (n = 39), kurioms praėjus mažiau kaip 180 dienų po chemoterapijos navikas recidyvavo, toje pacienčių grupėje, kur taikytas gydymas topotekanu ir cisplatina, išgyvenamumas (mediana) buvo 4,6 mėnesio (95 % PI: 2,6, 6,1); o pacienčių, gydytų tik cisplatina, grupėje išgyvenamumas (mediana) buvo 4,5 mėnesio (95 % PI: 2,9, 9,6). Rizikos koeficientas buvo 1,15 (0,59,

2,23). Pacienčių (n = 102), kurioms navikas recidyvavo praėjus daugiau kaip 180 dienų po chemoterapijos, grupėje, ir kur taikytas gydymas topotekanu ir cisplatina, išgyvenamumas (mediana) buvo 9,9 mėnesio (95 % PI: 7, 12,6); o pacienčių, gydytų tik cisplatina, grupėje išgyvenamumas

(mediana) buvo 6,3 mėnesio (95 % PI: 4,9, 9,5). Rizikos koeficientas buvo 0,75 (0,49, 1,16).

Vaikai ir paaugliai

Taip pat buvo tirtas topotekano vartojimas vaikams ir paugliams, tačiau duomenų apie jo veiksmingumą ir saugumą yra mažai.

Atliekant atvirą tyrimą, kuriame dalyvavo vaikai ir paaugliai (n = 108, nuo kūdikių iki 16 metų), sergantys recidyvavusiais ar progresuojančiais solidiniais navikais, topotekanas buvo skiriamas penkias dienas pradedant nuo 2,0 mg/m2 dozės, suleidžiamos infuzija per 30 min., gydymas kartojamas kas tris savaitės ir tęsiamas iki vienerių metų, atsižvelgiant į rezultatus. Navikai buvo tokie:

Ewing sarkoma (pirminis neuroektodermos navikas), neuroblastoma, osteoblastoma ir rabdomiosarkoma. Priešvėžinis poveikis pirmiausia pasireiškė sergantiems neuroblastoma.

Topotekano toksinis poveikis vaikams, sergantiems recidyvavusiais ir atspariais gydymui solidiniais navikais, buvo panašus į toksinį poveikį suaugusiems žmonėms. Šio tyrimo metu keturiasdešimt šeši (43 %) pacientai gavo granulocitų kolonijas stimuliuojantį faktorių (G-CSF) po 192 (42,1 %) kursų, šešiasdešimt penkiems (60 %) buvo atliekamos eritrocitų masės transfuzijos, ir penkiasdešimčiai (46 %) trombocitų masės transfuzijos po 139 ir 159 kursų (30,5 % ir 34,9 % atitinkamai). Atliekant farmakokinetikos tyrimą su vaikais, sergančiais atspariais gydymui solidiniais navikais, remiantis toksiniu kaulų čiulpus slopinančiu poveikiu, didžiausia nustatyta toleruojama dozė, skiriant kartu G- CSF buvo nustatyta 2,0 mg/m2 per parą ir 1,4 mg/m2 per parą be G-CSF (žr. 5.2 skyrių).

5.2 Farmakokinetinės savybės

Penkias dienas kasdien infuzuojant po 0,5-1,5 mg/m2 topotekano į veną (infuzijos trukmė 30 min.), nustatytas didelis topotekano klirensas iš plazmos (62 l/val. [SN 22]) (atitinka maždaug 2/3 per kepenis pratekančio kraujo tūrio). Topotekano pasiskirstymo tūris taip pat yra didelis (maždaug 132 l [SN 57]), o pusinis periodas palyginti trumpas (2-3 val.). Farmakokinetikos parametrų per penkias vartojimo dienas palyginimas kokių nors farmakokinetikos pokyčių neparodė. Plotas po topotekano koncentracijos laiko atžvilgiu kreive didėja maždaug proporcingai dozei. Vartojant kartotines vaistinio preparato dozes kasdien, topotekanas beveik arba visai nesikaupia organizme ir nėra kokių nors farmakokinetikos pokyčių po kartotinių dozių. Ikiklinikinių tyrimų duomenimis, nedaug topotekano jungiasi su plazmos baltymais (35 %) ir šis vaistinis preparatas gana homogeniškai pasiskirsto kraujo ląstelėse ir plazmoje.

Topotekano eliminacija žmogaus organizme ištirta tik iš dalies. Pagrindinis topotekano klirenso būdas

– laktono žiedo hidrolizė suformuojant atviro žiedo karboksilatą.

Mažiau kaip 10 % pašalinamo topotekano metabolizuojama tokiu būdu: šlapime, išmatose ir plazmoje randama N-desmetil metabolito, kuris ląstelių bandinyje buvo tiek pat ar kiek mažiau aktyvus, kaip ir pagrindinis metabolitas. Pagrindinio metabolito ir nepakitusio vaistinio preparato AUC santykis buvo mažesnis kaip 10 % ir topotekanui, ir topotekano laktonui. Šlapime randama topotekano O- gliukuronizuoto metabolito ir N-desmetil topotekano.

Visas medžiagų, susijusių su vaistiniu preparatu, utilizavimas po penkių kasdieninių topotekano dozių į veną, sudarė 71-76 % gautos dozės. Su šlapimu pašalinta maždaug 51 % nepakitusio topotekano ir 3 % N-desmetil topotekano. Su išmatomis nepakitusio topotekano pašalinta 18 %, o N-desmetil topotekano 1,7 %. Visas N-desmetil metabolitas vidutiniškai sudarė mažiau kaip 7 % (4-9 %) visų su

vaistiniu preparatu susijusių medžiagų, aptinktų šlapime ir išmatose. Topotekano O-gliukuronido ir N- desmetil topotekano O-gliukuronido šlapime buvo mažiau kaip 2,0 %.

Tyrimų in vitro duomenys, gauti naudojant žmogaus kepenų mikrosomas, rodo, kad susiformuoja nedaug N-demetilinto topotekano. In vitro topotekanas neslopina nei žmogaus citochromo P450 izofermentų CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A, CYP4A, nei citozolinių fermentų dihidropirimidino ar ksantino oksidazės.

Vartojant topotekaną kartu su cisplatina (cisplatina – pirmą gydymo kurso dieną, topotekanas – pirmą– penktą gydymo kurso dienomis), penktą dieną topotekano klirensas buvo sumažėjęs, palyginti su pirmąja diena (19,1 l/val./m2, palyginti su 21,3 l/val./m2 [n = 9]) (žr. 4.5 skyrių).

Pacientų, sergančių kepenų funkcijos sutrikimu (bilirubino koncentracija serume 1,5-10 mg/dl), organizme topotekano klirensas iš plazmos, palyginti su kontrolinės grupės pacientų, buvo maždaug

67 %. Topotekano pusinės eliminacijos periodas buvo maždaug 30 % ilgesnis, tačiau aiškaus pasiskirstymo tūrio pokyčio nenustatyta. Bendras (aktyvios ir neaktyvios formos) topotekano klirensas iš kepenų funkcijos sutrikimu sergančių pacientų plazmos, palyginti su kontrolinės grupės pacientų, buvo mažesnis tik maždaug 10 %.

Topotekano klirensas iš pacientų, sergančių inkstų funkcijos sutrikimu (kreatinino klirensas

41-60 ml/min.), plazmos, palyginti su kontrolinės grupės pacientų, sumažėjo maždaug 67 %. Šiek tiek mažesnis buvo pasiskirstymo tūris, todėl pusinės eliminacijos periodas tik 14 % ilgesnis. Topotekano klirensas iš pacientų, sergančių vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimu, plazmos, palyginti su kontrolinės grupės pacientų, sumažėjo 34 %, o vidutinis pusinės eliminacijos periodas pailgėjo nuo

1,9 valandos iki 4,9 valandos.

Populiacijos tyrimo duomenimis, kai kurie veiksniai, įskaitant amžių, svorį ir ascitą, neturėjo reikšmingos įtakos visam topotekano (aktyvios ir neaktyvios formos) klirensui.

Vaikai ir paaugliai

Dviejų tyrimų metu buvo tirta topotekano farmakokinetika, leidžiant 30 min. trukmės infuzijas penkias dienas iš eilės. Vieno tyrimo metu buvo skiriamos nuo 1,4 mg/m2 iki 2,4 mg/m2 dozės vaikams (nuo 2 iki 12 metų, n = 18), paaugliams (nuo 12 iki 16 metų, n = 9) ir jaunuoliams (nuo 16 iki 21 metų,

n = 9), sergantiems atspariais gydymui solidiniais navikais. Antrojo tyrimo metu buvo skiriamos nuo 2,0 mg/m2 iki 5,2 mg/m2 dozės vaikams (n = 8), paaugliams (n = 3) ir jaunuoliams (n = 3), sergantiems leukemija. Šie tyrimai neparodė aiškių topotekano farmakokinetikos skirtumų, skiriant jį vaikams, paaugliams ir jaunuoliams, sergantiems solidiniais navikais ar leukemija, bet duomenų yra per mažai, kad būtų galima padaryti galutines išvadas.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Dėl veikimo mechanizmo topotekanas yra genotoksiškas žinduolių ląstelėms (pelių limfomos ląstelėms ir žmogaus limfocitams) in vitro ir pelių kaulų čiulpų ląstelėms in vivo. Taip pat nustatyta, kad žiurkių ir triušių embrionai ar vaisiai, paveikti topotekano, žūsta.

Atliekant topotekano toksinio poveikio reprodukcijai tyrimus su žiurkėmis, poveikio patinų ir patelių vislumui nenustatyta, tačiau patelėms buvo nustatyta papildoma ovuliacija ir šiek tiek padidėjusi išankstinė implantacija.

Galimas kancerogeninis topotekano poveikis netirtas.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Vyno rūgštis (E334)

Manitolis (E421)

Druskos rūgštis (E507)

Natrio hidroksidas

6.2 Nesuderinamumas

Nežinomas.

6.3 Tinkamumo laikas

Buteliukai

3 metai.

Tirpalai, gauti ištirpinus miltelius, ir praskiesti tirpalai

Ištirpintą vaistinį preparatą reikia suvartoti nedelsiant, kadangi jame nėra antibakterinių konservantų. Jei tirpinta ir skiesta griežtai laikantis aseptikos (pvz., laminarinės oro srovės spintoje), vaistinį preparatą reikia suvartoti (infuziją baigti) per 12 val. (jei pradūrus kamštelį, buteliukas laikytas kambario temperatūroje) arba per 24 val. (jei pradūrus kamštelį, buteliukas laikytas 2-8 C temperatūroje).

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Buteliuką laikyti išorinėje kartono dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

6.5 Talpyklės pobūdis, jos turinys

HYCAMTIN 4 mg tiekiamas 17 ml pirmojo tipo flintstiklo buteliukuose su 20 mm pilkais butilo gumos kamščiais ir 20 mm aliuminio plombomis su nuplėšiamais plastiko dangteliais. HYCAMTIN 4 mg tiekiamas dėžutėse po 1 arba po 5 buteliukus.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

HYCAMTIN 4 mg buteliuko turinį reikia ištirpinti 4 ml sterilaus injekcinio vandens. 1 ml paruošto gelsvos ar žalsvos spalvos skaidraus tirpalo yra 1 mg topotekano. Reikiamą šio tirpalo kiekį reikia papildomai praskiesti 0,9 % svorio/tūriui natrio chlorido intraveninio infuzinio tirpalo arba 5 % svorio/tūriui gliukozės intraveninio infuzinio tirpalo, kad galutinė koncentracija būtų

25-50 mikrogramų/ml.

Reikia laikytis įprastų darbo su vaistiniais preparatais nuo vėžio ir jų atliekų tvarkymo taisyklių:

-Personalas turi būti apmokytas ruošti šį vaistinį preparatą.

-Su šiuo vaistiniu preparatu negalima dirbti nėščioms moterims.

-Personalas, dirbantis su šiuo vaistiniu preparatu, turi dėvėti specialius darbo apsaugos drabužius ir priemones, įskaitant kaukes, akinius, pirštines.

-Visas vaistinio preparato infuzavimui ar valymui naudotas priemones (įskaitant pirštines) reikia sudėti į labai pavojingoms atliekoms skirtus maišus ir sudeginti aukštoje temperatūroje. Skystas atliekas galima nuplauti dideliu vandens kiekiu.

-Atsitiktinai ant odos ar į akis patekusį vaistinį preparatą reikia nedelsiant nuplauti dideliu vandens kiekiu.

7. RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Jungtinė Karalystė

8. RINKODAROS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

4 mg buteliukai:

5 buteliukai - EU/1/96/027/001

1 buteliukas - EU/1/96/027/003

9. RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO / ATNAUJINIMO DATA

Rinkodaros teisės suteikimo data: 1996-11-12

Paskutiniojo atnaujinimo data: 2006-11-13

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Naujausią išsamią informaciją apie šį preparatą galite rasti Europos vaistų agentūros interneto svetainėje http://www.ema.europa.eu/.

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

HYCAMTIN 0,25 mg kietos kapsulės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Vienoje kapsulėje yra toks topotekano hidrochlorido kiekis, kuris atitinka 0,25 mg topotekano.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Kieta kapsulė.

Matinės baltos arba gelsvos spalvos kapsulės su įspaustais užrašais „HYCAMTIN“ ir „0,25 mg“.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Monoterapija HYCAMTIN kapsulėmis skiriama suaugusiems pacientams, kuriems pasireiškė smulkialąstelinio plaučių vėžio (SPV) recidyvas ir jiems netinka pakartotinis gydymas pirmos eilės vaistiniais preparatais (žr. 5.1 skyrių).

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Vartojimo metodas

Gydymą HYCAMTIN kapsulėmis gali paskirti ir prižiūrėti tik gydytojas, turintis gydymo chemoterapiniais vaistiniais preparatais patirties.

Dozavimas

Pradinė dozė

Rekomenduojama HYCAMTIN kapsulių dozė yra 2,3 mg/m2 kūno paviršiaus per parą. Ji vartojama penkias dienas iš eilės. Intervalas nuo vieno gydymo kurso pradžios iki kito – trys savaitės. Jei gydymas gerai toleruojamas, jį galima tęsti tol, kol liga neprogresuoja (žr. 4.8 ir 5.1 skyrius).

Kapsules reikia nuryti nepažeistas, jų negalima kramtyti ir čiulpti ar padalyti į dalis. HYCAMTIN kapsules galima gerti valgant arba nevalgius (žr. 5.2 skyrių).

Prieš pradedant pirmąjį gydymo topotekanu kursą, pacientų kraujyje neutrofilų skaičius turi būti

≥ 1,5 x 109/l, trombocitų skaičius ≥ 100 x 109/l, o hemoglobino koncentracija ≥ 9 g/dl (jeigu būtina, po kraujo perpylimo).

Vėlesnės dozės

Topotekano negalima pakartotinai paskirti tol, kol neutrofilų skaičius nebus ≥ 1 x 109/l, trombocitų skaičius ≥ 100 x 109/l, o hemoglobino koncentracija ≥ 9 g/dl (jeigu būtina, po kraujo perpylimo).

Reikia taikyti įprastas onkologijoje neutropenijos gydymo priemones ir arba vartoti topotekaną kartu su kitais vaistiniais preparatais (pvz., G-CSF), arba sumažinti dozę, kad būtų palaikomas neutrofilų skaičius.

Jeigu nusprendžiama sumažinti dozę pacientams, kuriems sunki neutropenija (neutrofilų skaičius

< 0,5 x 109/l) truko septynias dienas ar ilgiau, arba kuriems sunki neutropenija, susijusi su karščiavimu ar infekcija, arba kuriems dėl neutropenijos vaistinio preparato vartojimą teko atidėti, dozę reikia sumažinti po 0,4 mg/m2 per parą iki 1,9 mg/m2 dozės per parą (jeigu būtina, vėliau dar mažinti iki

1,5 mg/m2 per parą).

Panašiai vaistinio preparato dozes reikia mažinti ir tada, kai trombocitų skaičius tampa mažesnis kaip 25 x 109/l. Klinikinių tyrimų metu topotekano vartojimas būdavo nutraukiamas, jei dozę tekdavo sumažinti iki mažesnės kaip 1,5 mg/m2 dozės.

Pacientams, kuriems pasireiškė 3 ar 4 laipsnio viduriavimas, kitų kursų dozę reikia sumažinti po 0,4 mg/m2 per parą (žr. 4.4 skyrių). Pacientams, kuriems pasireiškė 2 laipsnio viduriavimas, turi laikytis tų pačių dozės keitimo rekomendacijų.

Svarbu taikyti proaktyvų viduriavimo gydymą vaistiniais preparatais nuo viduriavimo. Sunkaus viduriavimo atvejais gali prireikti per burną ir į veną vartojamų elektrolitų ir skysčių bei nutraukti gydymą topotekanu (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius).

Dozavimas pacientams, kurie serga inkstų funkcijos sutrikimu

Rekomenduojama monoterapijos geriamuoju topotekanu dozė pacientams, kuriems yra diagnozuotas smulkialąstelinis plaučių vėžys ir kreatinino klirensas yra nuo 30 iki 49 ml per minutę, yra 1,9 mg/m2 per parą penkias dienas iš eilės. Jeigu pacientas gerai toleruoja, dozę kitų ciklų metu galima padidinti iki 2,3 mg/m2 per parą (žr. 5.2 skyrių).

Riboti duomenys apie pacientus korėjiečius, kurių kreatinino klirensas yra mažesnis kaip 50 ml per minutę, rodo, kad gali prireikti papildomai sumažinti dozę (žr. 5.2 skyrių).

Neužtenka duomenų, kad būtų galima pateikti rekomendacijas pacientams, kurių kreatinino klirensas yra < 30 ml per minutę.

Dozavimas pacientams, kurie serga kepenų funkcijos sutrikimu

Pacientų, kurių kepenų veikla sutrikusi, organizme HYCAMTIN kapsulių farmakokinetika atskirai nebuvo tirta. Nepakanka duomenų, kad šiai pacientų grupei būtų galima pateikti HYCAMTIN kapsulių dozavimo rekomendacijas (žr. 4.4 skyrių).

Vaikų populiacija

Vartojimo vaikams patirties yra nedaug, todėl vaikų gydymo HYCAMTIN rekomendacijų pateikti negalima (žr. 5.1 skyrių).

Vyresnio amžiaus pacientai

Apskritai kokių nors realiojo veiksmingumo skirtumų, gydant vyresnius kaip 65 metų ir jaunesnius suaugusius pacientus, nebuvo pastebėta. Tačiau dviejų tyrimų metu, skiriant topotekaną per burną ir į veną, vyresniems kaip 65 metų pacientams, kurie buvo gydomi geriamuoju topotekanu, su vaistiniu preparatu susijęs viduriavimas pasireiškė dažniau negu jaunesniems kaip 65 metų pacientams (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius).

4.3 Kontraindikacijos

HYCAMTIN vartoti negalima:

-jeigu yra buvę sunkių padidėjusio jautrumo reakcijų veikliajai arba bet kuriai pagalbinei vaistinio preparato medžiagai;

-žindymo laikotarpiu (žr. 4.6 skyrių);

-jeigu prieš pradedant pirmąjį gydymo kursą, nustatytas sunkus kaulų čiulpų slopinimas (neutrofilų skaičius < 1,5 x 109/l ir [arba] trombocitų skaičius < 100 x 109/l).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Toksinis poveikis kraujodarai priklauso nuo dozės, todėl reikia reguliariai tikrinti visų kraujo ląstelių, įskaitant trombocitus, skaičių (žr. 4.2 skyrių).

Kaip ir kiti citotoksiniai vaistiniai preparatai, topotekanas gali labai nuslopinti kraujodarą. Pastebėti sepsio ir mirties atvejai dėl kaulų čiulpų nuslopinimo gydant topotekanu (žr. 4.8 skyrių).

Topotekano sukelta neutropenija gali lemti neutropeninį kolitą. Klinikinių topotekano tyrimų metu pasitaikė mirtinų neutropeninio kolito atvejų. Reikia atsižvelgti į tai, kad karščiuojantiems pacientams, kuriems pasireiškia neutropenija ir pilvo skausmai, gali būti neutropeninis kolitas.

Topotekanas susijęs su pranešimais apie intersticinę plaučių ligą (IPL), kai kurie atvejai buvo mirtini (žr. 4.8 skyrių). Esminiai rizikos veiksniai yra anksčiau pasireiškusi IPL, plaučių fibrozė, plaučių vėžys, spindulinis krūtinės ląstos gydymas, pneumotoksinių vaistinių preparatų ir (arba) kolonijas stimuliuojančių faktorių vartojimas. Reikia stebėti, ar pacientui nepasireiškia plaučių simptomų, kurie gali rodyti IPL (pvz., kosulys, karščiavimas, dusulys ir [arba] hipoksija), o naujai diagnozavus IPL, topotekano vartojimą nutraukti.

Monoterapija topotekanu ir topotekano derinys su cisplatina dažnai sukelia kliniškai reikšmingą trombocitopeniją. Į tai reikia atsižvelgti, skiriant gydymą HYCAMTIN, pavyzdžiui, pacientams, kuriems yra didesnė kraujavimo iš naviko rizika.

Manoma, kad pacientams, kurių aktyvumo būklė (performance status [PS]) yra bloga (PS > 1), atsakas į gydymą pasireiškia rečiau, o komplikacijos (pvz., karščiavimas, infekcijos ir sepsis) dažniau (žr. 4.8 skyrių). Labai svarbu gydymo metu tiksliai įvertinti paciento aktyvumo būklę (performance status [PS]), kad ji nepablogėtų iki PS 3.

Dalis topotekano eliminuojama per inkstus, todėl inkstų funkcijos sutrikimas galėtų padidinti topotekano ekspoziciją. Pacientams, kurių kreatinino klirensas yra mažesnis kaip 30 ml per minutę, geriamojo topotekano dozavimo rekomendacijos dar nesudarytos. Šiems pacientams vartoti topotekaną nerekomenduojama.

Nedidelei daliai pacientų, kurie serga kepenų funkcijos sutrikimu (bilirubino koncentracija serume 1,5-10 mg/dl), kas tris savaites po penkias dienas buvo suleista 1,5 mg/m2 topotekano dozė į veną. Buvo pastebėtas topotekano klirenso sumažėjimas. Vis dėlto turimų duomenų nepakanka, kad būtų galima sukurti dozavimo rekomendacijas šiai pacientų grupei. Pacientų, kurių kepenų funkcija yra labai sutrikusi (bilirubino koncentracija serume ≥ 10 mg/dl), gydymo topotekanu patirties nepakanka.

Šiems pacientams vartoti topotekaną nerekomenduojama.

Gydant geriamuoju topotekanu, pasireiškia viduriavimas, įskaitant sunkų viduriavimą, dėl kurio pacientus reikia gydyti ligoninėje. Geriamojo topotekano sukeltas viduriavimas gali atsirasti tuo pat metu, kaip ir su vaistinio preparato vartojimu susijusi neutropenija, ir gali būti jos pasekmė. Prieš skiriant vartoti vaistinį preparatą, labai svarbu išaiškinti pacientui apie šį nepageidaujamą poveikį, o atsiradus ankstyviesiems viduriavimo požymiams ar simptomams, imtis veiksmingų priemonių. Gydymo nuo vėžio sukeltas viduriavimas (GVSV) susijęs su reikšmingu sergamumu ir gali būti pavojingas gyvybei. Jeigu gydant geriamuoju topotekanu atsiranda viduriavimas, gydytojams patariama ryžtingomis priemonėmis jį sustabdyti. Klinikinėse rekomendacijose, kuriose aprašytas veiksmingas gydymo nuo vėžio sukelto viduriavimo gydymas, pabrėžiama bendravimo su pacientu ir ankstyvo įspėjamųjų požymių atpažinimo svarba, vaistinių preparatų nuo viduriavimo ir antibiotikų vartojimas, skysčių kiekio ir dietos pakeitimas bei būtinybė gydyti ligoninėje (žr. 4.2 ir 4.8 skyrius).

Reikia apsvarstyti, ar nevertėtų paskirti topotekaną į veną tokiomis aplinkybėmis: kai yra nesulaikomas vėmimas, rijimo sutrikimai, nesulaikomas viduriavimas ir tokios klinikinės būklės ar kitų vaistinių preparatų vartojimas, kai gali būti pakitusi virškinimo trakto peristaltika bei vaistinio preparato absorbcija.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Farmakokinetinės sąveikos žmogaus organizme tyrimų in vivo neatlikta.

Topotekanas neslopina žmogaus P450 izofermentų (žr. 5.2 skyrių). Populiacijos tyrimo duomenimis, skiriant topotekaną į veną ir kartu skiriant vartoti granisetroną, ondansetroną, morfiną ar kortikosteroidus, reikšmingo poveikio bendro (aktyvios ir neaktyvios formos) topotekano farmakokinetikai nepastebėta.

Topotekanas yra ir ABCB1 (P-glikoproteino), ir ABCG2 (BCRP) substratas. Nustatyta, kad ABCB1 ir ABCG2 inhibitoriai, pavartoti kartu su geriamuoju topotekanu, padidino topotekano ekspoziciją.

Ciklosporinas A (ABCB1, ABCC1 [MRP-1] ir CYP3A4 inhibitorius), pavartotas kartu su geriamuoju topotekanu, padidino topotekano AUC maždaug 2–2,5 karto, palyginti su kontrolinės grupės duomenimis.

Topotekaną vartojant kartu su vaistiniais preparatais, kurie slopina ABCB1 ar ABCG2 (žr. 5.2 skyrių), reikia atidžiai stebėti, ar pacientams neatsiranda nepageidaujamų reakcijų.

Topotekaną skiriant vartoti kartu su kitais chemoterapiniais vaistiniais preparatais, siekiant pagerinti toleravimą, gali prireikti sumažinti kiekvieno vaistinio preparato dozes. Tačiau derinant su platinos preparatais, egzistuoja skirtinga, nuo vartojimo eilės priklausoma sąveika (priklauso nuo to, kada skiriamas platinos preparatas: pirmąją ar penktąją topotekano vartojimo dieną). Jeigu cisplatinos ar karboplatinos infuzuojama pirmąją topotekano vartojimo dieną, toleravimui pagerinti abiejų vaistinių preparatų dozė turi būti mažesnė nei skiriant platinos preparatą penktąją topotekano vartojimo dieną.

Geriamojo topotekano vartojimo kartu su kitais chemoterapiniais vaistiniais preparatais patirties šiuo metu yra nedaug.

Kartu su ranitidinu vartojamo topotekano farmakokinetika paprastai nepakisdavo.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vyrų ir moterų kontracepcija

Kaip ir taikant kitokią citotoksinę chemoterapiją, reikia patarti vartoti veiksmingas kontraceptines priemones, jei vienas iš partnerių yra gydomas topotekanu.

Vaisingo amžiaus moterys

Ikiklinikinių tyrimų metu pastebėta, kad topotekanas sukelia mirtiną embriotoksinį ir fetotoksinį poveikį bei apsigimimus (žr. 5.3 skyrių). Topotekanas, kaip ir kiti citotoksiniai vaistiniai preparatai, gali sukelti kenksmingą poveikį vaisiui, todėl vaisingo amžiaus moterims gydymo topotekanu metu negalima pastoti.

Nėštumas

Jei pacientė vartoja topotekaną nėštumo metu arba pastoja gydymo topotekanu metu, ją reikia įspėti apie galimą pavojų vaisiui.

Žindymas

Topotekano žindymo laikotarpiu vartoti negalima (žr. 4.3 skyrių). Ar topotekano išsiskiria į motinos pieną, nežinoma, vis dėlto prieš pradedant gydymą, žindymą rekomenduojama nutraukti.

Vaisingumas

Atliekant toksinio poveikio reprodukcijai tyrimus su žiurkėmis, kokio nors poveikio patinų ir patelių vislumui nepastebėta (žr. 5.3 skyrių). Vis dėlto topotekanas, kaip ir kiti citotoksiniai vaistiniai preparatai, yra genotoksiškas, ir negalima paneigti jo poveikio vaisingumui, įskaitant ir poveikį vyrų vaisingumui.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta. Tačiau, jeigu nuolat jaučiamas nuovargis ar astenija, vairuoti ir valdyti mechanizmus reikia atsargiai.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Atliekant klinikinius tyrimus su pacientais, kuriems diagnozuotas smulkialąstelinio plaučių vėžio recidyvas, monoterapijos topotekanu dozę ribojantis toksinis poveikis buvo poveikis kraujodarai. Toksinis poveikis buvo nuspėjamas ir laikinas. Kaupiamojo toksinio poveikio kraujodarai ir nehematologinio toksinio poveikio požymių nebuvo.

Toliau pateiktas hematologinių ir nehematologinių nepageidaujamų reiškinių, kurie siejami ar gali būti siejami su gydymu geriamuoju topotekanu, dažnis.

Nepageidaujamos reakcijos išvardytos toliau pagal organų sistemų klases ir absoliutų dažnį (visi reiškiniai, apie kuriuos pranešta). Dažnis apibūdinamas taip: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1000 iki < 1/100), reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1000), labai reti

(< 1/10 000), įskaitant pavienius pranešimus ir kai dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka.

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Labai dažni: febrili neutropenija, neutropenija (žr. „Virškinimo trakto sutrikimai“), trombocitopenija, anemija, leukopenija.

Dažni: pancitopenija.

Dažnis nežinomas: sunkus kraujavimas (susijęs su trombocitopenija).

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Reti: intersticinė plaučių liga (kai kurie atvejai buvo mirtini).

Virškinimo trakto sutrikimai

Labai dažni: pykinimas, vėmimas, viduriavimas (visi gali būti sunkūs), kurie gali sukelti dehidraciją (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

Dažni: pilvo skausmas 1, vidurių užkietėjimas, mukozitas stomatitas, dispepsija.

1 Gauta pranešimų apie topotekano sukeltos neutropenijos komplikacijas: neutropeninį kolitą, įskaitant mirtiną neutropeninį kolitą (žr. 4.4 skyrių).

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Labai dažni: alopecija.

Dažni: niežulys.

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Labai dažni: anoreksija (gali būti sunki).

Infekcijos ir infestacijos

Labai dažni: infekcija. Dažni: sepsis 2.

2 Pranešta apie topotekanu gydytų pacientų mirtino sepsio atvejus (žr. 4.4 skyrių).

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Labai dažni: nuovargis.

Dažni: astenija, karščiavimas, bendras negalavimas.

Imuninės sistemos sutrikimai

Dažni: padidėjusio jautrumo reakcija, įskaitant išbėrimą.

Dažnis nežinomas: anafilaksinė reakcija, angioneurozinė edema, dilgėlinė.

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Nedažni: hiperbilirubinemija.

Anksčiau išvardyti nepageidaujami reiškiniai dažniau pasireiškė pacientams, kurių aktyvumo būklė buvo blogesnė (žr. 4.4 skyrių).

Pateikti saugumo duomenys paremti bendrais duomenimis apie 682 pacientus, kuriems diagnozuotas plaučių vėžio recidyvas ir kuriems buvo paskirti 2536 geriamojo topotekano monoterapijos kursai (275 pacientai, kuriems diagnozuotas smulkialąstelinio plaučių vėžio (SPV) recidyvas, ir

407 pacientai, kuriems diagnozuotas neSPV recidyvas).

Nepageidaujami reiškiniai kraujodarai

Neutropenija. Sunki neutropenija (4 laipsnio – neutrofilų skaičius < 0,5 x 109/l) diagnozuota 32 % pacientų 13 % gydymo kursų metu. Sunki neutropenija prasidėdavo vidutiniškai 12-ąją dieną, jos trukmės mediana buvo septynios dienos. 34 % gydymo kursų, kai neutropenija buvo sunki, ji truko ilgiau kaip septynias dienas. Pirmojo kurso metu buvo 20 % atvejų, o ketvirtojo kurso metu 8 %. Infekcija, sepsis ir febrili neutropenija diagnozuota atitinkamai 17 %, 2 % ir 4 % pacientų. Nuo sepsio mirė 1 % pacientų. Gauta pranešimų apie pancitopeniją. 19 % pacientų buvo skirtas augimo faktorius 8 % kursų.

Trombocitopenija. Sunki trombocitopenija (4 laipsnio – trombocitų skaičius mažesnis kaip 10 x 109/l) diagnozuota 6 % pacientų 2 % gydymo kursų metu. Sunki trombocitopenija pasireikšdavo vidutiniškai

15-ąją dieną, jos trukmės mediana buvo 2,5 dienos. 18 % gydymo kursų sunki trombocitopenija truko ilgiau kaip septynias dienas. Vidutinė trombocitopenija (3 laipsnio – trombocitų skaičius

10,0-50,0 x 109/l) diagnozuota 29 % pacientų 14 % gydymo kursų metu. Trombocitų masė buvo perpilta 10 % pacientų 4 % kursų metu. Nedažnais atvejais trombocitopenija turėdavo reikšmingų pasekmių, įskaitant mirties atvejus dėl kraujavimo iš naviko.

Anemija. 25 % pacientų (12 % kursų) diagnozuota vidutinė ar sunki anemija (3–4 laipsnio –

Hb ≤8,0 g/dl). Vidutinė ar sunki anemija atsirasdavo vidutiniškai 12-ąją dieną, jos trukmės mediana buvo septynios dienos. 46 % kursų, kai buvo vidutinė ar sunki anemija, ji truko ilgiau kaip septynias dienas. Eritrocitų masė buvo perpilta 30 % pacientų (13 % kursų). 10 % pacientų 8 % kursų buvo skirtas eritropoetinas.

Nehematologiniai nepageidaujami reiškiniai

Dažniausi nehematologiniai nepageidaujami reiškiniai buvo pykinimas (37 %), viduriavimas (29 %), nuovargis (26 %), vėmimas (24 %), alopecija (21 %) ir anoreksija (18 %). Į visų reiškinių priežastinį ryšį nebuvo atsižvelgta. Sunkiais atvejais (bendro toksiškumo kriterijų [CTC] 3/4 laipsnis) nepageidaujami reiškiniai, susiję ar galbūt susiję su topotekano vartojimu, buvo tokie: viduriavimas 5 % (žr. 4.4 skyrių), nuovargis 4 %, vėmimas 3 %, pykinimas 3 % ir anoreksija 2 %.

Vaistinio preparato sukelto viduriavimo atvejų bendrasis dažnis buvo 22 %, įskaitant 4 % 3 laipsnio ir 0,4 % 4 laipsnio. Vaistinio preparato sukeltas viduriavimas ≥ 65 metų amžiaus pacientams (28 %) pasireiškė dažniau nei jaunesniems kaip 65 metų (19 %).

9 % pacientų dėl ar galbūt dėl topotekano vartojimo visiškai nupliko, o dalinė alopecija, sukelta ar galbūt sukelta topotekano, pasireiškė 11 % pacientų.

Nehematologinis nepageidaujamas poveikis buvo gydomas vaistiniais preparatais nuo vėmimo, kurie buvo skirti 47 % pacientų 38 % gydymo kursų metu, ir taikant vaistinių preparatų nuo viduriavimo kursus, kurie buvo skirti 15 % pacientų 6 % kursų. 5-HT3 antagonistai buvo skirti 30 % pacientų 24 % kursų metu. Loperamidas buvo skirtas 13 % pacientų 5 % kursų metu. Laiko iki 2 laipsnio ar sunkesnio viduriavimo pradžios mediana buvo devynios dienos.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

Buvo pranešta apie perdozavimo atvejus pacientams, gydytiems topotekano kapsulėmis (dozė iki 5 kartų didesnė už rekomenduojamą) ar topotekanu į veną (dozė iki 10 kartų didesnė už rekomenduojamą). Stebėti perdozavimo požymiai ir simptomai atitinka žinomus nepageidaujamus

reiškinius, susijusius su topotekanu (žr. 4.8 skyrių). Svarbiausios komplikacijos perdozavimo atveju yra kaulų čiulpų slopinimas ir mukozitas. Be to, buvo pranešta apie kepenų fermentų suaktyvėjimą perdozavus topotekano į veną.

Priešnuodis, tinkamas topotekano perdozavimo atveju, nežinomas. Kitas gydymas turi būti skiriamas, atsižvelgiant į klinikines indikacijas arba nacionalinio apsinuodijimų centro rekomendacijas, jeigu tokios yra.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – kiti antinavikiniai vaistiniai preparatai, ATC kodas – L01XX17.

Topotekano antinavikinis poveikis susijęs su topoizomerazės-I slopinimu. Topoizomerazė-I yra fermentas, labai susijęs su DNR replikacija, kadangi mažina sukimosi įtampos jėgą, atsirandančią priešais judantį replikacijos išsišakojimą. Topotekanas slopina topoizomerazę-I, stabilizuodamas šio fermento ir nutrauktos DNR grandinės kovalentinį kompleksą, kuris yra katalizinio mechanizmo tarpinė grandis. Dėl topoizomerazės-I slopinimo topotekanu ląstelėje sužadinamas su baltymu susijusios DNR viengubos grandinės nutrūkimas.

SPV recidyvas

III fazės tyrimo metu (478 tyrimas) buvo palygintas gydymas geriamuoju topotekanu kartu su geriausia palaikomąja priežiūra (GPP) (n = 71) su viena GPP (n = 70) pacientams, kuriems liga recidyvavo po pirmos eilės gydymo (pacientams, vartojusiems geriamąjį topotekaną kartu su GPP, laikotarpio iki ligos progresavimo [LLP] po pirmos eilės gydymo mediana buvo 84 dienos, o taikant vien GPP 90 dienų) ir kuriems netiko pakartotinė chemoterapija į veną. Pacientų, gydytų geriamuoju topotekanu ir GPP, grupėje statistiškai reikšmingiau pailgėjo bendras išgyvenamumas, palyginti su ta grupe pacientų, kuriems buvo taikyta tik GPP (logaritminio rango p = 0,0104). Nekoreguotas rizikos santykis geriamojo topotekano ir GPP grupėje, palyginti su vienos GPP grupe, buvo 0,64 (95 % PI: 0,45, 0,90). Pacientų, gydytų topotekanu kartu su GPP, išgyvenamumo mediana buvo 25,9 savaitės

(95 % PI: 18,3, 31,6), o pacientų, kuriems taikyta vien GPP (p = 0,0104) 13,9 savaitės (95 % PI: 11,1, 18,6).

Objektyviai įvertinti pacientų simptomų savistabos pranešimai parodė pastovią simptomų gerėjimo tendenciją vartojant geriamąjį topotekaną kartu su GPP.

Buvo atliktas vienas II fazės tyrimas (065 tyrimas) ir vienas III fazės tyrimas (396 tyrimas), kurių metu buvo įvertintas geriamojo topotekano ir į veną leidžiamo topotekano veiksmingumas pacientams, kuriems liga recidyvavo praėjus ≥ 90 dienų po ankstesnio vieno chemoterapijos kurso pabaigos (žr. 1

lentelę). Abiejų šių tyrimų metu pacientų simptomų savistabos pranešimai, naudojant objektyvią vertinimų skalę, parodė, kad ir geriamasis, ir į veną leidžiamas topotekanas panašiai palengvino simptomus pacientams, kuriems recidyvavo jautrus SPV.

1 lentelė. SPV sergančių pacientų, gydytų geriamuoju ar į veną leidžiamu HYCAMTIN, išgyvenamumo, atsako dažnio ir laikotarpio iki ligos progresavimo duomenų suvestinė

 

065 tyrimas

396 tyrimas

 

 

 

 

 

 

 

 

Geriamasis

 

Į veną

Geriamasis

 

Į veną

 

TOPOTEKAN

 

leidžiamas

TOPOTEKAN

 

leidžiamas

 

AS

 

TOPOTEKAN

AS

 

TOPOTEKAN

 

 

 

AS

 

 

AS

 

(n = 52)

 

(n = 54)

(n = 153)

 

(n = 151)

Vidutinis išgyvenamumas

32,3

25,1

33,0

35,0

(savaitės)

 

 

 

 

 

 

(95 % PI)

(26,3, 40,9)

(21,1, 33,0)

(29,1, 42,4)

(31,0, 37,1)

Rizikos koeficientas

0,88 (0,59, 1,31)

0,88 (0,7, 1,11)

(95 % PI)

 

 

 

 

 

 

Atsako dažnis (%)

23,1

 

14,8

18,3

 

21,9

(95 % PI)

(11,6, 34,5)

 

(5,3, 24,3)

(12,2, 24,4)

 

(15,3, 28,5)

Atsako dažnio skirtumas

8,3 (–6,6, 23,1)

–3,6 (–12,6, 5,5)

(95 % PI)

 

 

 

 

 

 

Vidutinis laikotarpis iki

14,9

 

13,1

11,9

 

14,6

ligos progresavimo

 

 

 

 

 

 

(savaitės)

 

 

 

 

 

 

(95 % PI)

(8,3, 21,3)

 

(11,6, 18,3)

(9,7, 14,1)

 

(13,3, 18,9)

Rizikos koeficientas

0,90 (0,60, 1,35)

1,21 (0,96, 1,53)

(95 % PI)

 

 

 

 

 

 

N – bendras gydytų pacientų skaičius.

PI – patikimumo intervalas.

Vaikai ir paaugliai

Geriamojo topotekano veiksmingumas ir saugumas vaikams ir paaugliams nenustatytas.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Geriamojo topotekano farmakokinetika buvo tirta vėžiu sergantiems pacientams vartojant dozes nuo

1,2 iki 3,1 mg/m2 per parą ir 4 mg/m2 per parą kasdien penkias dienas. Geriamojo topotekano biologinis prieinamumas (bendras ir laktoninis) žmogaus organizme yra maždaug 40 %. Viso topotekano (t. y. laktoninės ir karboksilintos formos) ir laktoninio topotekano (aktyviosios dalies) didžiausios koncentracijos plazmoje atsiranda atitinkamai maždaug po 2,0 ir 1,5 val. ir mažėja bieksponentiškai, vidutinis galutinis pusinės eliminacijos periodas trunka maždaug 3,0-6,0 valandas. Bendra ekspozicija (AUC) didėja maždaug proporcingai dozei. Vartojant kartotines vaistinio preparato dozes kasdien, topotekanas beveik arba visai nesikaupia organizme ir nėra kokių nors farmakokinetikos pokyčių po kartotinių dozių. Ikiklinikinių tyrimų duomenimis, nedaug topotekano jungiasi su plazmos baltymais (35 %) ir šis vaistinis preparatas gana homogeniškai pasiskirsto kraujo ląstelėse ir plazmoje.

Pagrindinis topotekano klirenso būdas – laktono žiedo hidrolizė suformuojant atviro žiedo karboksilatą. Ne hidrolizės būdu topotekanas daugiausia pašalinamas per inkstus, kur mažesnė dalis metabolizuojama iki N-desmetil-metabolito (SB-209780), randamo plazmoje, šlapime ir išmatose. Visas medžiagų, susijusių su vaistiniu preparatu, utilizavimas po penkių kasdieninių topotekano dozių sudarė 49-72 % (vidutiniškai 57 %) išgertos dozės. Į šlapimą buvo išskirta maždaug 20 % nepakitusio topotekano ir 2 % N-desmetil-topotekano pavidalu. Su išmatomis nepakitusio topotekano išskiriama 33 %, o N-desmetil-topotekano 1,5 %. Visas N-desmetil metabolitas vidutiniškai sudarė mažiau nei

6 % (4–8 %) visų vaistinio preparato medžiagų, aptinkamų šlapime ir išmatose. Topotekano O-

gliukuronido ir N-desmetil-topotekano O-gliukuronido buvo rasta šlapime. Pagrindinio metabolito ir nepakitusio vaistinio preparato AUC santykis buvo mažesnis kaip 10 % ir topotekanui, ir topotekano laktonui.

In vitro topotekanas neslopina nei žmogaus citochromo P450 izofermentų CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A, CYP4A, nei citozolinių fermentų dihidropirimidino ar ksantino oksidazės.

Geriamąjį toptekaną pavartojus kartu su 100-1000 mg ABCB1 (P-gp) ir ABCG2 (BCRP) inhibitoriaus elakridaro (GF120918) dozėmis, topotekano laktono ir viso topotekano AUC0-∞ padidėjo maždaug

2,5 karto (žr. 4.5 skyrių).

Geriamasis ciklosporinas A (15 mg/kg), kuris yra ABCB1 (P-gp) ir ABCC1 (MRP-1) nešiklių bei metabolizuojančio fermento CYP3A4 inhibitorius, išgėrus topotekano per 4 val. padidino topotekano laktono ir bendro topotekano dozės sunormalintą AUC0-24 val. atitinkamai maždaug 2,0 ir 2,5 karto (žr. 4.5 skyrių).

Ekspozicijos dydis buvo toks pat ir pavalgius riebaus maisto, ir nevalgius, tuo tarpu tmax vėlavo nuo 1,5 iki 3 valandų (topotekano laktono) ir nuo 3 iki 4 valandų (viso topotekano).

Geriamojo topotekano farmakokinetika pacientų, sergančių kepenų funkcijos sutrikimu, organizme netirta (žr. 4.2 ir 4.4 skyrių).

Kryžminio tyrimo duomenų analizė rodo, kad ekspozicija topotekano laktonu (veikliąją frakcija po topotekano pavartojimo) didėja esant silpnesnei inkstų funkcijai. Nuo dozės priklausomų topotekano laktono AUC(0- ) rodmenų tiriamųjų, kurių kreatinino klirenso rodmenys buvo didesni kaip 80 ml per minutę, nuo 50 iki 80 ml per minutę ir nuo 30 iki 49 ml per minutę, organizme geometrinis vidurkis buvo atitinkamai 9,4, 11,1 ir 12,0 ng*val./ml. Taikant šią analizę kreatinino klirensas buvo apskaičiuotas naudojant Cockcroft-Gault metodą. Panašūs duomenys buvo gauti, kai glomerulų filtracijos greitis (ml per minutę) buvo apskaičiuotas naudojant MDRD formulę, patikslintą pagal kūno masę. Į topotekano veiksmingumo / saugumo tyrimus buvo priimti pacientai, kurių kreatinino klirensas yra > 60 ml per minutę. Todėl manoma, kad pacientams, kuriems yra lengvas inkstų funkcijos susilpnėjimas, galima vartoti normalą pradinę dozę (žr. 4.2 skyrių).

Ekspozicija pacientų korėjiečių, kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimas, organizme dažniausiai buvo didesnė, nei neazijiečių pacientų organizme, kuriems buvo tokio pat laipsnio inkstų funkcijos sutrikimas. Šio reiškinio klinikinė reikšmė neaiški. Sunormalintų pagal dozę topotekano laktono AUC(0- ) rodmenų geometrinis vidurkis pacientų korėjiečių, kurių kreatinino klirenso rodmenys buvo didesni kaip 80 ml per minutę, nuo 50 iki 80 ml per minutę ir nuo 30 iki 49 ml per minutę, organizme buvo atitinkamai 7,9, 12,9 ir 19,7 ng*val./ml (žr. 4.2 ir 4.4 skyrių). Duomenų apie pacientus azijiečius, kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimas, kitokius nei pacientus korėjiečius, nėra.

Kryžminio tyrimo su 217 pacientų, sergančių pažengusiais solidiniais navikais, analizė parodė, kad lytis HYCAMTIN kapsulių farmakokinetikai kliniškai reikšmingo poveikio neturi.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Dėl veikimo mechanizmo topotekanas yra genotoksiškas žinduolių ląstelėms (pelių limfomos ląstelėms ir žmogaus limfocitams) in vitro ir pelių kaulų čiulpų ląstelėms in vivo. Taip pat nustatyta, kad žiurkių ir triušių embrionai ar vaisiai, paveikti topotekano, žūsta.

Atliekant topotekano toksinio poveikio reprodukcijai tyrimus su žiurkėmis poveikio patinų ir patelių vislumui nenustatyta, tačiau patelėms buvo nustatyta papildoma ovuliacija ir šiek tiek padidėjusi išankstinė implantacija.

Galimas kancerogeninis topotekano poveikis netirtas.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Kapsulės turinys

Hidrintas augalinis aliejus

Glicerolio monostearatas

Kapsulė

Želatina

Titano dioksidas (E171)

Sandarinimo juosta

Želatina

Juodas rašalas

Juodasis geležies oksidas (E172) Šelakas

Bevandenis etanolis – išsamią informaciją žr. pakuotės lapelyje Propilenglikolis

Izopropilo alkoholis Butanolis

Koncentruotas amoniako tirpalas Kalio hidroksidas

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti šaldytuve (2 ºC – 8 ºC).

Lizdinę plokštelę laikyti išorinėje kartono dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

Negalima užšaldyti.

6.5 Talpyklės pobūdis, jos turinys

Balta polivinilchlorido / polichlorotrifluoretileno lizdinė plokštelė, sandarinta aliuminio folija / Polietileno tereftalato (PET) / popieriaus folijos apsauginis sluoksnis.

Lizdinės plokštelės yra apklijuotos lupimui ir spaudimui atspariu sluoksniu, kad jų negalėtų atidaryti vaikai.

Kiekvienoje lizdinėje plokštelėje yra 10 kapsulių

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

HYCAMTIN kapsulių negalima atidaryti ar sulaužyti.

Nesuvartotą preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7. RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Jungtinė Karalystė

8. RINKODAROS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/96/027/006

9. RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO / ATNAUJINIMO DATA

Rinkodaros teisės suteikimo data 1996-11-12.

Paskutinio atnaujinimo data 2006-11-13.

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Naujausią išsamią informaciją apie šį vaistinį preparatą galite rasti Europos vaistų agentūros interneto svetainėje http://www.ema.europa.eu/.

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

HYCAMTIN 1 mg kietos kapsulės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Vienoje kapsulėje yra toks topotekano hidrochlorido kiekis, kuris atitinka 1 mg topotekano.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Kieta kapsulė.

Matinės rožinės spalvos kapsulės su įspaustais užrašais „HYCAMTIN“ ir „1 mg“.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Monoterapija HYCAMTIN kapsulėmis skiriama suaugusiems pacientams, kuriems pasireiškė smulkialąstelinio plaučių vėžio (SPV) recidyvas ir jiems netinka pakartotinis gydymas pirmos eilės vaistiniais preparatais (žr. 5.1 skyrių).

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Vartojimo metodas

Gydymą HYCAMTIN kapsulėmis gali paskirti ir prižiūrėti tik gydytojas, turintis gydymo chemoterapiniais vaistiniais preparatais patirties.

Dozavimas

Pradinė dozė

Rekomenduojama HYCAMTIN kapsulių dozė yra 2,3 mg/m2 kūno paviršiaus per parą. Ji vartojama penkias dienas iš eilės. Intervalas nuo vieno gydymo kurso pradžios iki kito – trys savaitės. Jei gydymas gerai toleruojamas, jį galima tęsti tol, kol liga neprogresuoja (žr. 4.8 ir 5.1 skyrius).

Kapsules reikia nuryti nepažeistas, jų negalima kramtyti ir čiulpti ar padalyti į dalis. HYCAMTIN kapsules galima gerti valgant arba nevalgius (žr. 5.2 skyrių).

Prieš pradedant pirmąjį gydymo topotekanu kursą, pacientų kraujyje neutrofilų skaičius turi būti

≥ 1,5 x 109/l, trombocitų skaičius ≥ 100 x 109/l, o hemoglobino koncentracija ≥ 9 g/dl (jeigu būtina, po kraujo perpylimo).

Vėlesnės dozės

Topotekano negalima pakartotinai paskirti tol, kol neutrofilų skaičius nebus ≥ 1 x 109/l, trombocitų skaičius ≥ 100 x 109/l, o hemoglobino koncentracija ≥ 9 g/dl (jeigu būtina, po kraujo perpylimo).

Reikia taikyti įprastas onkologijoje neutropenijos gydymo priemones ir arba vartoti topotekaną kartu su kitais vaistiniais preparatais (pvz., G-CSF), arba sumažinti dozę, kad būtų palaikomas neutrofilų skaičius.

Jeigu nusprendžiama sumažinti dozę pacientams, kuriems sunki neutropenija (neutrofilų skaičius

< 0,5 x 109/l) truko septynias dienas ar ilgiau, arba kuriems sunki neutropenija, susijusi su karščiavimu ar infekcija, arba kuriems dėl neutropenijos vaistinio preparato vartojimą teko atidėti, dozę reikia sumažinti po 0,4 mg/m2 per parą iki 1,9 mg/m2 dozės per parą (jeigu būtina, vėliau dar mažinti iki

1,5 mg/m2 per parą).

Panašiai vaistinio preparato dozes reikia mažinti ir tada, kai trombocitų skaičius tampa mažesnis kaip 25 x 109/l. Klinikinių tyrimų metu topotekano vartojimas būdavo nutraukiamas, jei dozę tekdavo sumažinti iki mažesnės kaip 1,5 mg/m2 dozės.

Pacientams, kuriems pasireiškė 3 ar 4 laipsnio viduriavimas, kitų kursų dozę reikia sumažinti po 0,4 mg/m2 per parą (žr. 4.4 skyrių). Pacientams, kuriems pasireiškė 2 laipsnio viduriavimas, turi laikytis tų pačių dozės keitimo rekomendacijų.

Svarbu taikyti proaktyvų viduriavimo gydymą vaistiniais preparatais nuo viduriavimo. Sunkaus viduriavimo atvejais gali prireikti per burną ir į veną vartojamų elektrolitų ir skysčių bei nutraukti gydymą topotekanu (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius).

Dozavimas pacientams, kurie serga inkstų funkcijos sutrikimu

Rekomenduojama monoterapijos geriamuoju topotekanu dozė pacientams, kuriems yra diagnozuotas smulkialąstelinis plaučių vėžys ir kreatinino klirensas yra nuo 30 iki 49 ml per minutę, yra 1,9 mg/m2 per parą penkias dienas iš eilės. Jeigu pacientas gerai toleruoja, dozę kitų ciklų metu galima padidinti iki 2,3 mg/m2 per parą (žr. 5.2 skyrių).

Riboti duomenys apie pacientus korėjiečius, kurių kreatinino klirensas yra mažesnis kaip 50 ml per minutę, rodo, kad gali prireikti papildomai sumažinti dozę (žr. 5.2 skyrių).

Neužtenka duomenų, kad būtų galima pateikti rekomendacijas pacientams, kurių kreatinino klirensas yra < 30 ml per minutę.

Dozavimas pacientams, kurie serga kepenų funkcijos sutrikimu

Pacientų, kurių kepenų veikla sutrikusi, organizme HYCAMTIN kapsulių farmakokinetika atskirai nebuvo tirta. Nepakanka duomenų, kad šiai pacientų grupei būtų galima pateikti HYCAMTIN kapsulių dozavimo rekomendacijas (žr. 4.4 skyrių).

Vaikų populiacija

Vartojimo vaikams patirties yra nedaug, todėl vaikų gydymo HYCAMTIN rekomendacijų pateikti negalima (žr. 5.1 skyrių).

Vyresnio amžiaus pacientai

Apskritai kokių nors realiojo veiksmingumo skirtumų, gydant vyresnius kaip 65 metų ir jaunesnius suaugusius pacientus, nebuvo pastebėta. Tačiau dviejų tyrimų metu, skiriant topotekaną per burną ir į veną, vyresniems kaip 65 metų pacientams, kurie buvo gydomi geriamuoju topotekanu, su vaistiniu preparatu susijęs viduriavimas pasireiškė dažniau negu jaunesniems kaip 65 metų pacientams (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius).

4.3 Kontraindikacijos

HYCAMTIN vartoti negalima:

-jeigu yra buvę sunkių padidėjusio jautrumo reakcijų veikliajai arba bet kuriai pagalbinei vaistinio preparato medžiagai;

-žindymo laikotarpiu (žr. 4.6 skyrių);

-jeigu prieš pradedant pirmąjį gydymo kursą, nustatytas sunkus kaulų čiulpų slopinimas (neutrofilų skaičius < 1,5 x 109/l ir [arba] trombocitų skaičius < 100 x 109/l).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Toksinis poveikis kraujodarai priklauso nuo dozės, todėl reikia reguliariai tikrinti visų kraujo ląstelių, įskaitant trombocitus, skaičių (žr. 4.2 skyrių).

Kaip ir kiti citotoksiniai vaistiniai preparatai, topotekanas gali labai nuslopinti kraujodarą. Pastebėti sepsio ir mirties atvejai dėl kaulų čiulpų nuslopinimo gydant topotekanu (žr. 4.8 skyrių).

Topotekano sukelta neutropenija gali lemti neutropeninį kolitą. Klinikinių topotekano tyrimų metu pasitaikė mirtinų neutropeninio kolito atvejų. Reikia atsižvelgti į tai, kad karščiuojantiems pacientams, kuriems pasireiškia neutropenija ir pilvo skausmai, gali būti neutropeninis kolitas.

Topotekanas susijęs su pranešimais apie intersticinę plaučių ligą (IPL), kai kurie atvejai buvo mirtini (žr. 4.8 skyrių). Esminiai rizikos veiksniai yra anksčiau pasireiškusi IPL, plaučių fibrozė, plaučių vėžys, spindulinis krūtinės ląstos gydymas, pneumotoksinių vaistinių preparatų ir (arba) kolonijas stimuliuojančių faktorių vartojimas. Reikia stebėti, ar pacientui nepasireiškia plaučių simptomų, kurie gali rodyti IPL (pvz., kosulys, karščiavimas, dusulys ir [arba] hipoksija), o naujai diagnozavus IPL, topotekano vartojimą nutraukti.

Monoterapija topotekanu ir topotekano derinys su cisplatina dažnai sukelia kliniškai reikšmingą trombocitopeniją. Į tai reikia atsižvelgti, skiriant gydymą HYCAMTIN, pavyzdžiui, pacientams, kuriems yra didesnė kraujavimo iš naviko rizika.

Manoma, kad pacientams, kurių aktyvumo būklė (performance status [PS]) yra bloga (PS > 1), atsakas į gydymą pasireiškia rečiau, o komplikacijos (pvz., karščiavimas, infekcijos ir sepsis) dažniau (žr. 4.8 skyrių). Labai svarbu gydymo metu tiksliai įvertinti paciento aktyvumo būklę (performance status [PS]), kad ji nepablogėtų iki PS 3.

Dalis topotekano eliminuojama per inkstus, todėl inkstų funkcijos sutrikimas galėtų padidinti topotekano ekspoziciją. Pacientams, kurių kreatinino klirensas yra mažesnis kaip 30 ml per minutę, geriamojo topotekano dozavimo rekomendacijos dar nesudarytos. Šiems pacientams vartoti topotekaną nerekomenduojama.

Nedidelei daliai pacientų, kurie serga kepenų funkcijos sutrikimu (bilirubino koncentracija serume 1,5-10 mg/dl), kas tris savaites po penkias dienas buvo suleista 5 mg/m2 topotekano dozė į veną. Buvo pastebėtas topotekano klirenso sumažėjimas. Vis dėlto turimų duomenų nepakanka, kad būtų galima sukurti dozavimo rekomendacijas šiai pacientų grupei. Pacientų, kurių kepenų funkcija yra labai sutrikusi (bilirubino koncentracija serume ≥ 10 mg/dl), gydymo topotekamu patirties nepakanka.

Šiems pacientams vartoti topotekaną nerekomenduojama.

Gydant geriamuoju topotekanu, pasireiškia viduriavimas, įskaitant sunkų viduriavimą, dėl kurio pacientus reikia gydyti ligoninėje. Geriamojo topotekano sukeltas viduriavimas gali atsirasti tuo pat metu, kaip ir su vaistinio preparato vartojimu susijusi neutropenija, ir gali būti jos pasekmė. Prieš skiriant vartoti vaistinį preparatą, labai svarbu išaiškinti pacientui apie šį nepageidaujamą poveikį, o atsiradus ankstyviesiems viduriavimo požymiams ar simptomams, imtis veiksmingų priemonių. Gydymo nuo vėžio sukeltas viduriavimas (GVSV) susijęs su reikšmingu sergamumu ir gali būti pavojingas gyvybei. Jeigu gydant geriamuoju topotekanu atsiranda viduriavimas, gydytojams patariama ryžtingomis priemonėmis jį sustabdyti. Klinikinėse rekomendacijose, kuriose aprašytas

veiksmingas gydymo nuo vėžio sukelto viduriavimo gydymas, pabrėžiama bendravimo su pacientu ir ankstyvo įspėjamųjų požymių atpažinimo svarba, vaistinių preparatų nuo viduriavimo ir antibiotikų vartojimas, skysčių kiekio ir dietos pakeitimas bei būtinybė gydyti ligoninėje (žr. 4.2 ir 4.8 skyrius).

Reikia apsvarstyti, ar nevertėtų paskirti topotekaną į veną tokiomis aplinkybėmis: kai yra nesulaikomas vėmimas, rijimo sutrikimai, nesulaikomas viduriavimas ir tokios klinikinės būklės ar kitų vaistinių preparatų vartojimas, kai gali būti pakitusi virškinimo trakto peristaltika bei vaistinio preparato absorbcija.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Farmakokinetinės sąveikos žmogaus organizme tyrimų in vivo neatlikta.

Topotekanas neslopina žmogaus P450 izofermentų (žr. 5.2 skyrių). Populiacijos tyrimo duomenimis, skiriant topotekaną į veną ir kartu skiriant vartoti granisetroną, ondansetroną, morfiną ar kortikosteroidus, reikšmingo poveikio bendro (aktyvios ir neaktyvios formos) topotekano farmakokinetikai nepastebėta.

Topotekanas yra ir ABCB1 (P-glikoproteino) ir ABCG2 (BCRP) substratas. Nustatyta, kad ABCB1 ir ABCG2 inhibitoriai, pavartoti kartu su geriamuoju topotekanu, padidino topotekano ekspoziciją.

Ciklosporinas A (ABCB1, ABCC1 [MRP-1] ir CYP3A4 inhibitorius), pavartotas kartu su geriamuoju topotekanu, padidino topotekano AUC maždaug 2–2,5 karto, palyginti su kontrolinės grupės duomenimis.

Topotekaną vartojant kartu su vaistiniais preparatais, kurie slopina ABCB1 ar ABCG2 (žr. 5.2 skyrių), reikia atidžiai stebėti, ar pacientams neatsiranda nepageidaujamų reakcijų.

Topotekaną skiriant vartoti kartu su kitais chemoterapiniais vaistiniais preparatais, siekiant pagerinti toleravimą, gali prireikti sumažinti kiekvieno vaistinio preparato dozes. Tačiau derinant su platinos preparatais, egzistuoja skirtinga, nuo vartojimo eilės priklausoma sąveika (priklauso nuo to, kada skiriamas platinos preparatas: pirmąją ar penktąją topotekano vartojimo dieną). Jeigu cisplatinos ar karboplatinos infuzuojama pirmąją topotekano vartojimo dieną, toleravimui pagerinti abiejų vaistinių preparatų dozė turi būti mažesnė nei skiriant platinos preparatą penktąją topotekano vartojimo dieną.

Geriamojo topotekano vartojimo kartu su kitais chemoterapiniais vaistiniais preparatais patirties šiuo metu yra nedaug.

Kartu su ranitidinu vartojamo topotekano farmakokinetika paprastai nepakisdavo.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vyrų ir moterų kontracepcija

Kaip ir taikant kitokią citotoksinę chemoterapiją, reikia patarti vartoti veiksmingas kontraceptines priemones, jei vienas iš partnerių yra gydomas topotekanu.

Vaisingo amžiaus moterys

Ikiklinikinių tyrimų metu pastebėta, kad topotekanas sukelia mirtiną embriotoksinį ir fetotoksinį poveikį bei apsigimimus (žr. 5.3 skyrių). Topotekanas, kaip ir kiti citotoksiniai vaistiniai preparatai, gali sukelti kenksmingą poveikį vaisiui, todėl vaisingo amžiaus moterims gydymo topotekanu metu negalima pastoti.

Nėštumas

Jei pacientė vartoja topotekaną nėštumo metu arba pastoja gydymo topotekanu metu, ją reikia įspėti apie galimą pavojų vaisiui.

Žindymas

Topotekano žindymo laikotarpiu vartoti negalima (žr. 4.3 skyrių). Ar topotekano išsiskiria į motinos pieną, nežinoma, vis dėlto prieš pradedant gydymą, žindymą rekomenduojama nutraukti.

Vaisingumas

Atliekant toksinio poveikio reprodukcijai tyrimus su žiurkėmis, kokio nors poveikio patinų ir patelių vislumui nepastebėta nepastebėta (žr. 5.3 skyrių). Vis dėlto topotekanas, kaip ir kiti citotoksiniai vaistiniai preparatai, yra genotoksiškas, ir negalima paneigti jo poveikio vaisingumui, įskaitant ir poveikį vyrų vaisingumui.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta. Tačiau, jeigu nuolat jaučiamas nuovargis ar astenija, vairuoti ir valdyti mechanizmus reikia atsargiai.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Atliekant klinikinius tyrimus su pacientais, kuriems diagnozuotas smulkialąstelinio plaučių vėžio recidyvas, monoterapijos topotekanu dozę ribojantis toksinis poveikis buvo poveikis kraujodarai. Toksinis poveikis buvo nuspėjamas ir laikinas. Kaupiamojo toksinio poveikio kraujodarai ir nehematologinio toksinio poveikio požymių nebuvo.

Toliau pateiktas hematologinių ir nehematologinių nepageidaujamų reiškinių, kurie siejami ar gali būti siejami su gydymu geriamuoju topotekanu, dažnis.

Nepageidaujamos reakcijos išvardytos toliau pagal organų sistemų klases ir absoliutų dažnį (visi reiškiniai, apie kuriuos pranešta). Dažnis apibūdinamas taip: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1000 iki < 1/100), reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1000), labai reti

(< 1/10 000), įskaitant pavienius pranešimus ir kai dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka.

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Labai dažni: febrili neutropenija, neutropenija (žr. „Virškinimo trakto sutrikimai“), trombocitopenija, anemija, leukopenija.

Dažni: pancitopenija.

Dažnis nežinomas: sunkus kraujavimas (susijęs su trombocitopenija).

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Reti: intersticinė plaučių liga (kai kurie atvejai buvo mirtini).

Virškinimo trakto sutrikimai

Labai dažni: pykinimas, vėmimas, viduriavimas (visi gali būti sunkūs), kurie gali sukelti dehidraciją (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

Dažni: pilvo skausmas 1, vidurių užkietėjimas, mukozitas, dispepsija.

1 Gauta pranešimų apie topotekano sukeltos neutropenijos komplikacijas: neutropeninį kolitą, įskaitant mirtiną neutropeninį kolitą (žr. 4.4 skyrių).

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Labai dažni: alopecija.

Dažni: niežulys.

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Labai dažni: anoreksija (gali būti sunki).

Infekcijos ir infestacijos

Labai dažni: infekcija. Dažni: sepsis 2.

2 Pranešta apie topotekanu gydytų pacientų mirtino sepsio atvejus (žr. 4.4 skyrių).

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Labai dažni: nuovargis.

Dažni: astenija, karščiavimas, bendras negalavimas.

Imuninės sistemos sutrikimai

Dažni: padidėjusio jautrumo reakcija, įskaitant išbėrimą.

Dažnis nežinomas: anafilaksinė reakcija, angioneurozinė edema, dilgėlinė.

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Nedažni: hiperbilirubinemija.

Anksčiau išvardyti nepageidaujami reiškiniai dažniau pasireiškė pacientams, kurių aktyvumo būklė buvo blogesnė (žr. 4.4 skyrių).

Pateikti saugumo duomenys paremti bendrais duomenimis apie 682 pacientus, kuriems diagnozuotas plaučių vėžio recidyvas ir kuriems buvo paskirti 2536 geriamojo topotekano monoterapijos kursai (275 pacientai, kuriems diagnozuotas smulkialąstelinio plaučių vėžio (SPV) recidyvas, ir

407 pacientai, kuriems diagnozuotas neSPV recidyvas).

Nepageidaujami reiškiniai kraujodarai

Neutropenija. Sunki neutropenija (4 laipsnio – neutrofilų skaičius < 0,5 x 109/l) diagnozuota 32 % pacientų 13 % gydymo kursų metu. Sunki neutropenija prasidėdavo vidutiniškai 12-ąją dieną, jos trukmės mediana buvo septynios dienos. 34 % gydymo kursų, kai neutropenija buvo sunki, ji truko ilgiau kaip septynias dienas. Pirmojo kurso metu buvo 20 % atvejų, o ketvirtojo kurso metu 8 %. Infekcija, sepsis ir febrili neutropenija diagnozuota atitinkamai 17 %, 2 % ir 4 % pacientų. Nuo sepsio mirė 1 % pacientų. Gauta pranešimų apie pancitopeniją. 19 % pacientų buvo skirtas augimo faktorius 8 % kursų.

Trombocitopenija. Sunki trombocitopenija (4 laipsnio – trombocitų skaičius mažesnis kaip 10 x 109/l) diagnozuota 6 % pacientų 2 % gydymo kursų metu. Sunki trombocitopenija pasireikšdavo vidutiniškai 15-ąją dieną, jos trukmės mediana buvo 2,5 dienos. 18 % gydymo kursų sunki trombocitopenija truko ilgiau kaip septynias dienas. Vidutinė trombocitopenija (3 laipsnio – trombocitų skaičius

10,0-50,0 x 109/l) diagnozuota 29 % pacientų 14 % gydymo kursų metu. Trombocitų masė buvo perpilta 10 % pacientų 4 % kursų metu. Nedažnais atvejais trombocitopenija turėdavo reikšmingų pasekmių, įskaitant mirties atvejus dėl kraujavimo iš naviko.

Anemija. 25 % pacientų (12 % kursų) diagnozuota vidutinė ar sunki anemija (3–4 laipsnio –

Hb ≤8,0 g/dl). Vidutinė ar sunki anemija atsirasdavo vidutiniškai 12-ąją dieną ir jos trukmės mediana buvo septynios dienos. 46 % kursų, kai buvo vidutinė ar sunki anemija, ji truko ilgiau kaip septynias dienas. Eritrocitų masė buvo perpilta 30 % pacientų (13 % kursų). 10 % pacientų 8 % kursų buvo skirtas eritropoetinas.

Nehematologiniai nepageidaujami reiškiniai

Dažniausi nehematologiniai nepageidaujami reiškiniai buvo pykinimas (37 %), viduriavimas (29 %), nuovargis (26 %), vėmimas (24 %), alopecija (21 %) ir anoreksija (18 %). Į visų reiškinių priežastinį ryšį nebuvo atsižvelgta. Sunkiais atvejais (bendro toksiškumo kriterijų [CTC] 3/4 laipsnis) nepageidaujami reiškiniai, susiję ar galbūt susiję su topotekano vartojimu, buvo tokie: viduriavimas 5 % (žr. 4.4 skyrių), nuovargis 4 %, vėmimas 3 %, pykinimas 3 % ir anoreksija 2 %.

Vaistinio preparato sukelto viduriavimo atvejų bendrasis dažnis buvo 22 %, įskaitant 4 % 3 laipsnio ir 0,4 % 4 laipsnio. Vaistinio preparato sukeltas viduriavimas ≥ 65 metų amžiaus pacientams (28 %) pasireiškė dažniau nei jaunesniems kaip 65 metų (19 %).

9 % pacientų dėl ar galbūt dėl topotekano vartojimo visiškai nupliko, o dalinė alopecija, sukelta ar galbūt sukelta topotekano, pasireiškė 11 % pacientų.

Nehematologinis nepageidaujamas poveikis buvo gydomas vaistiniais preparatais nuo vėmimo, kurie buvo skirti 47 % pacientų 38 % gydymo kursų metu, ir taikant vaistinių preparatų nuo viduriavimo kursus, kurie buvo skirti 15 % pacientų 6 % kursų. 5-HT3 antagonistai buvo skirti 30 % pacientų 24 % kursų metu. Loperamidas buvo skirtas 13 % pacientų 5 % kursų metu. Laiko iki 2 laipsnio ar sunkesnio viduriavimo pradžios mediana buvo devynios dienos.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

Buvo pranešta apie perdozavimo atvejus pacientams, gydytiems topotekano kapsulėmis (dozė iki 5 kartų didesnė už rekomenduojamą) ar topotekanu į veną (dozė iki 10 kartų didesnė už rekomenduojamą). Stebėti perdozavimo požymiai ir simptomai atitinka žinomus nepageidaujamus

reiškinius, susijusius su topotekanu (žr. 4.8 skyrių). Svarbiausios komplikacijos perdozavimo atveju yra kaulų čiulpų slopinimas ir mukozitas. Be to, buvo pranešta apie kepenų fermentų suaktyvėjimą perdozavus topotekano į veną.

Priešnuodis, tinkamas topotekano perdozavimo atveju, nežinomas. Kitas gydymas turi būti skiriamas, atsižvelgiant į klinikines indikacijas arba nacionalinio apsinuodijimų centro rekomendacijas, jeigu tokios yra.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – kiti antinavikiniai vaistiniai preparatai, ATC kodas – L01XX17.

Topotekano antinavikinis poveikis susijęs su topoizomerazės-I slopinimu. Topoizomerazė-I yra fermentas, labai susijęs su DNR replikacija, kadangi mažina sukimosi įtampos jėgą, atsirandančią priešais judantį replikacijos išsišakojimą. Topotekanas slopina topoizomerazę-I, stabilizuodamas šio fermento ir nutrauktos DNR grandinės kovalentinį kompleksą, kuris yra katalizinio mechanizmo tarpinė grandis. Dėl topoizomerazės-I slopinimo topotekanu ląstelėje sužadinamas su baltymu susijusios DNR viengubos grandinės nutrūkimas.

SPV recidyvas

III fazės tyrimo metu (478 tyrimas) buvo palygintas gydymas geriamuoju topotekanu kartu su geriausia palaikomąja priežiūra (GPP) (n = 71) su viena GPP (n = 70) pacientams, kuriems liga recidyvavo po pirmos eilės gydymo (pacientams, vartojusiems geriamąjį topotekaną kartu su GPP, laikotarpio iki ligos progresavimo [LLP] po pirmos eilės gydymo mediana buvo 84 dienos, o taikant vien GPP 90 dienų) ir kuriems netiko pakartotinė chemoterapija į veną. Pacientų, gydytų geriamuoju topotekanu ir GPP grupėje statistiškai reikšmingiau pailgėjo bendras išgyvenamumas, palyginti su ta grupe pacientų, kuriems buvo taikyta tik GPP (logaritminio rango p = 0,0104). Nekoreguotas rizikos santykis geriamojo topotekano ir GPP grupėje, palyginti su vienos GPP grupe, buvo 0,64 (95 % PI: 0,45, 0,90). Pacientų, gydytų topotekanu kartu su GPP, išgyvenamumo mediana buvo 25,9 savaitės

(95 % PI: 18,3, 31,6), o pacientų, kuriems taikyta vien GPP (p = 0,0104) 13,9 savaitės (95 % PI: 11,1, 18,6).

Objektyviai įvertinti pacientų simptomų savistabos pranešimai parodė pastovią simptomų gerėjimo tendenciją vartojant geriamąjį topotekaną kartu su GPP.

Buvo atliktas vienas II fazės tyrimas (065 tyrimas) ir vienas III fazės tyrimas (396 tyrimas), kurių metu buvo įvertintas geriamojo topotekano ir į veną leidžiamo topotekano veiksmingumas pacientams, kuriems liga recidyvavo praėjus ≥ 90 dienų po ankstesnio vieno chemoterapijos kurso pabaigos (žr. 1 lentelę). Abiejų šių tyrimų metu pacientų simptomų savistabos pranešimai, naudojant objektyvią vertinimų skalę, parodė, kad ir geriamasis, ir į veną leidžiamas topotekanas panašiai palengvino simptomus pacientams, kuriems recidyvavo jautrus SPV.

1 lentelė. SPV sergančių pacientų, gydytų geriamuoju ar į veną leidžiamu HYCAMTIN, išgyvenamumo, atsako dažnio ir laikotarpio iki ligos progresavimo duomenų suvestinė

 

065 tyrimas

396 tyrimas

 

 

 

 

 

 

 

 

Geriamasis

 

Į veną

Geriamasis

 

Į veną

 

TOPOTEKAN

 

leidžiamas

TOPOTEKAN

 

leidžiamas

 

AS

 

TOPOTEKAN

AS

 

TOPOTEKAN

 

 

 

AS

 

 

AS

 

(n = 52)

 

(n = 54)

(n = 153)

 

(n = 151)

Vidutinis išgyvenamumas

32,3

25,1

33,0

35,0

(savaitės)

 

 

 

 

 

 

(95 % PI)

(26,3, 40.9)

(21,1, 33,0)

(29,1, 42,4)

(31,0, 37,1)

Rizikos koeficientas

0,88 (0,59, 1,31)

0,88 (0,7, 1,11)

(95 % PI)

 

 

 

 

 

 

Atsako dažnis (%)

23,1

 

14,8

18,3

 

21,9

(95 % PI)

(11,6; 34,5)

 

(5,3; 24,3)

(12,2; 24,4)

 

(15,3; 28,5)

Atsako dažnio skirtumas

8,3 (–6,6, 23,1)

–3,6 (–12,6, 5,5)

(95 % PI)

 

 

 

 

 

 

Vidutinis laikotarpis iki

14,9

 

13,1

11,9

 

14,6

ligos progresavimo

 

 

 

 

 

 

(savaitės)

 

 

 

 

 

 

(95 % PI)

(8,3, 21,3)

 

(11,6, 18,3)

(9,7, 14,1)

 

(13,3, 18,9)

Rizikos koeficientas

0,90 (0,60, 1,35)

1,21 (0,96, 1,53)

(95 % PI)

 

 

 

 

 

 

N – bendras gydytų pacientų skaičius.

PI – patikimumo intervalas.

Vaikai ir paaugliai

Geriamojo topotekano veiksmingumas ir saugumas vaikams ir paaugliams nenustatytas.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Geriamojo topotekano farmakokinetika buvo tirta vėžiu sergantiems pacientams vartojant dozes nuo

1,2 iki 3,1 mg/m2 per parą ir 4 mg/m2 per parą kasdien penkias dienas. Geriamojo topotekano biologinis prieinamumas (bendras ir laktoninis) žmogaus organizme yra maždaug 40 %. Viso topotekano (t. y. laktoninės ir karboksilintos formos) ir laktoninio topotekano (aktyviosios dalies) didžiausios koncentracijos plazmoje atsiranda atitinkamai maždaug po 2,0 ir 1,5 val. ir mažėja bieksponentiškai, vidutinis galutinis pusinės eliminacijos periodas trunka maždaug 3,0-6,0 valandas.

Bendra ekspozicija (AUC) didėja maždaug proporcingai dozei. Vartojant kartotines vaistinio preparato dozes kasdien, topotekanas beveik arba visai nesikaupia organizme ir nėra kokių nors farmakokinetikos pokyčių po kartotinių dozių. Ikiklinikinių tyrimų duomenimis, nedaug topotekano jungiasi su plazmos baltymais (35 %) ir šis vaistinis preparatas gana homogeniškai pasiskirsto kraujo ląstelėse ir plazmoje.

Pagrindinis topotekano klirenso būdas – laktono žiedo hidrolizė suformuojant atviro žiedo karboksilatą. Ne hidrolizės būdu topotekanas daugiausia pašalinamas per inkstus, kur mažesnė dalis metabolizuojama iki N-desmetil-metabolito (SB-209780), randamo plazmoje, šlapime ir išmatose. Visas medžiagų, susijusių su vaistiniu preparatu, utilizavimas po penkių kasdieninių topotekano dozių sudarė 49-72 % (vidutiniškai 57 %) išgertos dozės. Į šlapimą buvo išskirta maždaug 20 % nepakitusio topotekano ir 2 % N-desmetil-topotekano pavidalu. Su išmatomis nepakitusio topotekano išskiriama

33 %, o N-desmetil-topotekano 1,5 %. Visas N-desmetil metabolitas vidutiniškai sudarė mažiau nei 6 % (4–8 %) visų vaistinio preparato medžiagų, aptinkamų šlapime ir išmatose. Topotekano O- gliukuronido ir N-desmetil-topotekano O-gliukuronido buvo rasta šlapime. Pagrindinio metabolito ir nepakitusio vaistinio preparato AUC santykis buvo mažesnis kaip 10 % ir topotekanui, ir topotekano laktonui.

In vitro topotekanas neslopina nei žmogaus citochromo P450 izofermentų CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A, CYP4A, nei citozolinių fermentų dihidropirimidino ar ksantino oksidazės.

Geriamąjį toptekaną pavartojus kartu su 100-1000 mg ABCB1 (P-gp) ir ABCG2 (BCRP) inhibitoriaus elakridaro (GF120918) dozėmis, topotekano laktono ir viso topotekano AUC0-∞ padidėjo maždaug

2,5 karto (žr. 4.5 skyrių).

Geriamasis ciklosporinas A (15 mg/kg), kuris yra ABCB1 (P-gp) ir ABCC1 (MRP-1) nešiklių bei metabolizuojančio fermento CYP3A4 inhibitorius, išgėrus topotekano per 4 val. padidino topotekano laktono ir bendro topotekano dozės sunormalintą AUC0-24 val. atitinkamai maždaug 2,0 ir 2,5 karto (žr. 4.5 skyrių).

Ekspozicijos dydis buvo toks pat ir pavalgius riebaus maisto, ir nevalgius, tuo tarpu tmax vėlavo nuo 1,5 iki 3 valandų (topotekano laktono) ir nuo 3 iki 4 valandų (viso topotekano).

Geriamojo topotekano farmakokinetika pacientų, sergančių kepenų funkcijos sutrikimu, organizme netirta (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

Kryžminio tyrimo duomenų analizė rodo, kad kad ekspozicija topotekano laktonu (veikliąją frakcija po topotekano pavartojimo) didėja esant silpnesnei inkstų funkcijai. Nuo dozės priklausomų topotekano laktono AUC(0- ) rodmenų tiriamųjų, kurių kreatinino klirenso rodmenys buvo didesni kaip 80 ml per minutę, nuo 50 iki 80 ml per minutę ir nuo 30 iki 49 ml per minutę, organizme geometrinis vidurkis buvo atitinkamai 9,4, 11,1 ir 12,0 ng*val./ml. Taikant šią analizę kreatinino klirensas buvo apskaičiuotas naudojant Cockcroft-Gault metodą. Panašūs duomenys buvo gauti, kai glomerulų filtracijos greitis (ml per minutę) buvo apskaičiuotas naudojant MDRD formulę, patikslintą pagal kūno masę. Į topotekano veiksmingumo / saugumo tyrimus buvo priimti pacientai, kurių kreatinino klirensas yra > 60 ml per minutę. Todėl manoma, kad pacientams, kuriems yra lengvas inkstų funkcijos susilpnėjimas, galima vartoti normalą pradinę dozę. (žr. 4.2 skyrių).

Ekspozicijos pacientų korėjiečių, kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimas, organizme dažniausiai buvo didesnės nei neazijiečių pacientų organizme, kuriems buvo tokio pat laipsnio inkstų funkcijos sutrikimas. Šio reiškinio klinikinė reikšmė neaiški. Sunormalintų pagal dozę topotekano laktono AUC(0- ) rodmenų geometrinis vidurkis pacientų korėjiečių, kurių kreatinino klirenso rodmenys buvo didesni kaip 80 ml per minutę, nuo 50 iki 80 ml per minutę ir nuo 30 iki 49 ml per minutę, organizme uvo atitinkamai 7,9, 12,9 ir 19,7 ng*val./ml (žr. 4.2 ir 4.4 skyrių). Duomenų apie pacientus azijiečius, kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimas, kitokius nei pacientus korėjiečius, nėra.

Kryžminio tyrimo su 217 pacientų, sergančių pažengusiais solidiniais navikais, analizė parodė, kad amžius ir lytis HYCAMTIN kapsulių farmakokinetikai kliniškai reikšmingo poveikio neturi.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Dėl veikimo mechanizmo topotekanas yra genotoksiškas žinduolių ląstelėms (pelių limfomos ląstelėms ir žmogaus limfocitams) in vitro ir pelių kaulų čiulpų ląstelėms in vivo. Taip pat nustatyta, kad žiurkių ir triušių embrionai ar vaisiai, paveikti topotekano, žūsta.

Atliekant topotekano toksinio poveikio reprodukcijai tyrimus su žiurkėmis, poveikio patinų ir patelių vislumui nenustatyta, tačiau patelėms buvo nustatyta papildoma ovuliacija ir šiek tiek padidėjusi išankstinė implantacija.

Galimas kancerogeninis topotekano poveikis netirtas.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Kapsulės turinys

Hidrintas augalinis aliejus

Glicerolio monostearatas

Kapsulė

Želatina

Titano dioksidas (E171) Raudonasis geležies oksidas (E172)

Sandarinimo juosta

Želatina

Juodas rašalas

Juodasis geležies oksidas (E172) Šelakas

Bevandenis etanolis – išsamią informaciją žr. pakuotės lapelyje Propilenglikolis

Izopropilo alkoholis Butanolis

Koncentruotas amoniako tirpalas Kalio hidroksidas

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti šaldytuve (2 ºC – 8 ºC).

Lizdinę plokštelę laikyti išorinėje kartono dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

Negalima užšaldyti.

6.5 Talpyklės pobūdis, jos turinys

Balta polivinilchlorido / polichlorotrifluoretileno lizdinė plokštelė, sandarinta aliuminio folija / Polietileno tereftalato (PET) / popieriaus folijos apsauginis sluoksnis.

Lizdinės plokštelės yra apklijuotos lupimui ir spaudimui atspariu sluoksniu, kad jų negalėtų atidaryti vaikai.

Kiekvienoje lizdinėje plokštelėje yra 10 kapsulių

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

HYCAMTIN kietų kapsulių negalima atidaryti ar sulaužyti.

Nesuvartotą preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7. RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Jungtinė Karalystė

8. RINKODAROS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/96/027/007

9. RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO / ATNAUJINIMO DATA

Rinkodaros teisės suteikimo data 1996-11-12.

Paskutinio atnaujinimo data 2006-11-13.

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Naujausią išsamią informaciją apie šį preparatą galite rasti Europos vaistų agentūros interneto svetainėje http://www.ema.europa.eu/.

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai