Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Ilaris (canakinumab) – Preparato charakteristikų santrauka - L04AC08

Updated on site: 07-Oct-2017

Vaisto pavadinimasIlaris
ATC kodasL04AC08
Sudėtiscanakinumab
GamintojasNovartis Europharm Ltd

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Ilaris 150 mg milteliai injekciniam tirpalui

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Viename flakone yra 150 mg kanakinumabo (Canakinumabum)*.

Ištirpinus miltelius, viename tirpalo mililitre yra 150 mg kanakinumabo.

* Monokloninis antikūnas, identiškas žmogaus antikūnui, gaminamas pelės mielanomos Sp2/0 ląstelėse, taikant rekombinacinę DNR technologiją

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Milteliai injekciniam tirpalui.

Milteliai yra balti.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

Periodinio karščiavimo sindromai

Ilaris skirtas toliau išvardytų autouždegiminių periodinio karščiavimo sindromų gydymui suaugusiesiems, paaugliams bei 2 metų ir vyresniems vaikams.

Su kriopirinu susiję periodiniai sindromai

Ilaris skirtas su kriopirinu susijusių periodinių sindromų (SKSPS) gydymui, įskaitant:

Muckle-Wells sindromą (MWS);

naujagimiams prasidedančią multisisteminę uždegimu pasireiškiančią ligą (NPMUPL, angl.,

Neonatal-onset multisystem inflammatory disease) arba lėtinį kūdikių neurologinį, odos ir sąnarių sindromą (LKNOSS);

sunkias šeiminio šalčio autouždegiminio sindromo (ŠŠAS) arba šeiminės šalčio dilgėlinės (ŠŠD) formas, jei yra ir kitokių požymių ir simptomų, nei šalčio sukeltas dilgėlinės tipo odos išbėrimas.

Su tumoro nekrozės faktoriaus receptoriais susiję periodiniai sindromai (STNFRSPS)

Ilaris skirtas su tumoro nekrozės faktoriaus (TNF) receptoriais susijusių periodinių sindromų (STNFRSPS) gydymui.

Hiperimunoglobulino D sindromas (HIDS) ar mevalonato kinazės stoka (MKS)

Ilaris skirtas hiperimunoglobulino D sindromo (HIDS) ar mevalonato kinazės stokos (MKS) gydymui.

Šeiminis Viduržemio jūros karščiavimas (ŠVJK)

Ilaris skirtas šeiminiam Viduržemio jūros karščiavimui (ŠVJK) gydyti. Jei reikia, Ilaris gali būti skiriamas kartu su kolchicinu.

Ilaris taip pat skirtas toliau išvardytoms ligoms gydyti.

Stilio liga

Ilaris skirtas aktyvia Stilio liga, įskaitant suaugusiųjų Stilio liga (angl. adult-onset Still’s disease – AOSD), sergantiems pacientams bei 2 metų ir vyresniems pacientams, sergantiems sisteminiu jaunatviniu idiopatiniu artritu (SJIA), gydyti, kai ankstesnis gydymas nesteroidiniais vaistiniais preparatais nuo uždegimo (NVNU) ir sisteminio poveikio kortikosteroidais buvo nepakankamai veiksmingas. Pacientams galima skirti vien Ilaris arba jo kartu su metotreksatu.

Podagrinis artritas

Ilaris skirtas simptominiam gydymui suaugusių pacientų, kuriems dažnai kartojasi podagrinio artrito priepuoliai (buvo mažiausiai 3 priepuoliai per paskutiniuosius 12 mėnesių) ir kuriems nesteroidinių vaistinių preparatų nuo uždegimo (NVNU) ar kolchicino vartoti draudžiama, jie netoleruojami arba nesukelia tinkamo atsako, o kartotini gydymo kortikosteroidais kursai netinkami (žr. 5.1 skyrių).

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

SKSPS, STNFRSPS, HIDS/ MKS, ŠVJK ir Stilio liga sergantiems gydymą pradėti ir prižiūrėti turi gydytojas specialistas, turintis šių būklių diagnozavimo ir gydymo patirties.

Podagriniu artritu sergančius turi gydyti gydytojas, turintis gydymo biologiniais preparatais patirties ir Ilaris turi leisti sveikatos priežiūros specialistas.

Po tinkamo pamokymo, kaip taisyklingai injekuoti, Ilaris gali leisti pats pacientas ar jo globėjas, jei gydytojas nusprendžia, kad tai galima, be to, jei reikia, ligonį turi stebėti medikas (žr. 6.6 skyrių).

Dozavimas

SKSPS: suaugusieji, paaugliai ir 2 metų bei vyresni vaikai

Rekomenduojama pradinė Ilaris dozė pacientams, kuriems yra SKSPS:

Suaugusiems, paaugliams ir 4 metų bei vyresniems vaikams:

150 mg tiems pacientams, kurie sveria daugiau kaip 40 kg

2 mg/kg kūno svorio pacientams, kurie sveria ≥ 15 kg, bet ≤ 40 kg

4 mg/kg kūno svorio pacientams, kurie sveria ≥ 7,5 kg, bet < 15 kg.

Vaikams nuo 2 metų iki < 4 metų amžiaus:

4 mg/kg kūno svorio tiems pacientams, kurie sveria ≥ 7,5 kg.

Tokia dozė leidžiama kas aštuonias savaites (viena dozė injekuojama po oda).

Pacientams, kuriems skirta pradinė 150 mg arba 2 mg/kg kūno svorio dozė ir kuriems per 7 dienas nuo gydymo pradžios nepasireiškė pakankamos klinikinės reakcijos (neišnyksta bėrimas ir kiti generalizuotos uždegiminės reakcijos simptomai), galima apsvarstyti antrosios Ilaris 150 mg arba

2 mg/kg kūno svorio dozės vartojimą. Vėliau, jei pasireiškia pakankamas klinikinis poveikis, gydymą būtina tęsti didesne doze, t. y. leisti po 300 mg arba 4 mg/kg kūno svorio dozę kas 8 savaites. Jeigu po 7 dienų nuo tokios didesnės dozės vartojimo nebuvo pasiektas pakankamas klinikinis poveikis, galima apsvarstyti trečiosios Ilaris 300 mg arba 4 mg/kg kūno svorio dozės vartojimą. Vėliau, jei pasireiškia tinkamas klinikinis poveikis, gydymą reikia tęsti didesne doze, t. y. leisti po 600 mg arba 8 mg/kg kūno svorio dozę kas 8 savaites, atsižvelgiant į klinikinę būklę individualiai.

Pacientams, kuriems skirta pradinė 4 mg/kg kūno svorio dozė ir kuriems per 7 dienas nuo gydymo pradžios nepasireiškė pakankamas klinikinis poveikis, galima apsvarstyti antrosios Ilaris 4 mg/kg kūno svorio dozės vartojimą. Vėliau, jei pasireiškia tinkamas klinikinis poveikis, gydymą reikia tęsti didesne doze, t. y. leisti po 8 mg/kg kūno svorio dozę kas 8 savaites, atsižvelgiant į klinikinę būklę individualiai.

Klinikinės patirties apie preparato dozavimą dažniau nei kas 4 savaites bei apie didesnių kaip 600 mg arba 8 mg/kg kūno svorio dozių vartojimą yra nedaug.

SKSPS suaugusiems ir 4 metų vaikams,

kurie sveria 15 kg

150 mg arba 2 mg/kg

Ar pasiektas pakankamas klinikinis poveikis po 7 dienų?

SKSPS 2-< 4 metų vaikams arba

4 metų vaikams, kurie sveria 7,5 kg, bet

<15 kg

4 mg/kg

Ar pasiektas pakankamas klinikinis poveikis po 7 dienų?

 

 

 

 

Taip

Taip

 

Ne

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Palaikomoji

Palaikomoji

 

Galima svarstyti

 

dozė 4 mg/kg

dozė: 150 mg

 

papildomos 150 mg

 

kas 8 savaites

arba 2 mg/kg

 

arba 2 mg/kg dozės

 

 

 

 

 

kas 8 savaites

 

skyrimą

 

 

 

 

 

 

 

Ar pasiektas pakankamas klinikinis poveikis po 7 dienų?

Taip

Ne

 

 

 

Palaikomoji dozė:

 

Galima svarstyti

300 mg arba 4 mg/kg

 

papildomos 300 mg arba

kas 8 savaites

 

4 mg/kg dozės skyrimą

 

 

 

Jei po 7 dienų pasireiškia tinkamas klinikinis poveikis, palaikomoji dozė yra po 600 mg arba 8 mg/kg kas 8 savaites

Ne

Galima svarstyti papildomos

4 mg/kg dozės skyrimą

Jei po 7 dienų pasireiškia tinkamas klinikinis poveikis, palaikomoji dozė yra po 8 mg/kg kas 8 savaites

STNFRSPS, HIDS/MKS ir ŠVJK: suaugusieji, paaugliai ir 2 metų bei vyresni vaikai

Rekomenduojama pradinė Ilaris dozė pacientams, kuriems yra STNFRSPS, HIDS/MKS ar ŠVJK, yra:

150 mg tiems pacientams, kurie sveria daugiau kaip 40 kg

2 mg/kg kūno svorio pacientams, kurie sveria ≥ 7,5 kg, bet ≤ 40 kg.

Tokia dozė leidžiama kas keturias savaites (viena dozė injekuojama po oda).

Jeigu per 7 dienas nuo gydymo pradžios nepasireiškė pakankamas klinikinis poveikis, galima apsvarstyti antrosios Ilaris 150 mg arba 2 mg/kg kūno svorio dozės skyrimą. Vėliau, jei pasireiškia pakankamas klinikinis poveikis, gydymą būtina tęsti didesne doze, t. y. leisti po 300 mg (arba 4 mg/kg kūno svorio ≤ 40 kg sveriantiems pacientams) dozę kas 4 savaites.

Tolesnį Ilaris skyrimą pacientams, kuriems nebuvo pasiektas klinikinis būklės pagerėjimas, turi pakartotinai įvertinti juos gydantis gydytojas.

STNFRSPS, HIDS/MKS ir ŠVJK pacientams,

STNFRSPS, HIDS/MKS ir ŠVJK pacientams,

kurių kūno svoris > 40 kg

 

kurių kūno svoris ≥ 7,5 kg, bet ≤ 40 kg

150 mg

 

 

2 mg/kg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ar pakankamas klinikinis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ar pakankamas klinikinis

poveikis po 7 dienų?

 

 

poveikis po 7 dienų?

Taip

 

Ne

 

 

Taip

 

 

Ne

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Palaikomoji dozė:

 

Galima svarstyti

 

 

Palaikomoji dozė:

 

 

Galima svarstyti

150 mg kas

 

papildomos 150 mg

 

 

2 mg/kg kas

 

 

papildomos 2 mg/kg

4 savaites

 

dozės skyrimą

 

 

 

4 savaites

 

 

dozės skyrimą

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Jeigu pasiekiamas pakankamas

 

 

Jeigu pasiekiamas pakankamas

 

 

klinikinis poveikis, palaikomoji

 

 

klinikinis poveikis, palaikomoji dozė:

 

 

 

 

dozė: 300 mg kas 4 sav.

 

 

4 mg/kg kas 4 sav.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Stilio liga (AOSD ir SJIA)

Rekomenduojama Ilaris dozė Stilio liga (AOSD ir SJIA) sergantiems pacientams, kurie sveria

≥ 7,5 kg, yra 4 mg/kg (neviršyti didžiausios 300 mg dozės), ji skiriama kas keturias savaites leidžiant po oda. Gydytojas turi pakartotinai apsvarstyti, ar tęsti gydymą Ilaris pacientams, kuriems nepasireiškė klinikinis poveikis.

Podagrinis artritas

Būtina pradėti ar parinkti optimalų hiperurikemijos gydymą tinkamais uratų koncentraciją mažinančiais preparatais (UKMP). Ilaris reikia vartoti pagal poreikį podagrinio atrito priepuoliams gydyti.

Rekomenduojama Ilaris dozė suaugusiems podagriniu artritu sergantiems pacientams yra 150 mg. Tokia vienkartinė dozė leidžiama po oda priepuolio metu. Siekiant, kad poveikis būtų maksimalus, Ilaris reikia suleisti kiek įmanoma greičiau po podagrinio artrito priepuolio pradžios.

Pacientų, kurie į pradinį gydymą Ilaris nereaguoja, šiuo vaistiniu preparatu pakartotinai gydyti negalima. Jei ligonis į gydymą reagavo ir jam reikalingas kartotinis gydymas, naują Ilaris dozę galima leisti tik po paskutinės dozės vartojimo praėjus ne mažiau kaip 12 savaičių (žr. 5.2 skyrių).

Ypatingos pacientų grupės

Vaikų populiacija

SKSPS, STNFRSPS, HIDS/MKS ir ŠVJK

Ilaris saugumas ir veiksmingumas jaunesniems kaip 2 metų SKSPS, STNFRSPS, HIDS/MKS ar

ŠVJK sergantiems vaikams neištirti. Turimi duomenys pateikiami 4.8, 5.1 ir 5.2 skyriuose, tačiau dozavimo rekomendacijų pateikti negalima.

SJIA

Ilaris saugumas ir veiksmingumas jaunesniems kaip 2 metų SJIA sergantiems vaikams neištirti. Dozavimo rekomendacijų pateikti negalima.

Podagrinis artritas

Ilaris nėra skirtas vaikų populiacijai podagrinio artrito indikacijai.

Senyvi žmonės

Dozės koreguoti nereikia.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Ilaris pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi, netirtas.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, dozės koreguoti nereikia. Vis dėlto klinikinės tokių pacientų gydymo patirties yra nedaug.

Vartojimo metodas Leisti po oda.

Toliau išvardytos injekcijai tinkamos sritys: viršutinė šlaunų sritis, pilvas, žastas ar sėdmenys. Kad išvengtumėte skausmo, rekomenduojama, kiekvieną kartą vaistinio preparato leidimui pasirinkite kitą injekcijos sritį. Reikia vengti vaistinio preparato leisti tose srityse, kurių oda pažeista arba kur yra kraujosruvų ar bėrimų. Taip pat reikia vengti leisti į odos rando audinį, kadangi gali susidaryti nepakankama Ilaris ekspozicija.

Kiekvienas Ilaris flakonas skirtas vienkartiniam vartojimui vienai dozei suleisti tik vienam pacientui.

Ištirpinto vaistinio preparato vartojimo bei darbo su tirpalu instrukcijos pateiktos 6.6 skyriuje.

4.3Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai. Aktyvios sunkios infekcinės ligos (žr.4.4 skyrių).

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Infekcinės ligos

Ilaris vartojimas susijęs su sunkios infekcinės ligos atsiradimo padažnėjimu. Todėl gydymo Ilaris metu ir po jo pacientus reikia atidžiai stebėti dėl galimų infekcinės ligos pasireiškimo požymių ir simptomų. Pacientui, kuriam yra, buvo pasikartojanti infekcinė liga arba yra kitokia būklė, galinti didinti infekcijos riziką, gydytojas Ilaris turi skirti ypač atsargiai.

SKSPS, STNFRSPS, HIDS/MKS, ŠVJK ir Stilio ligos (AOSD ir SJIA) gydymas

Negalima pradėti gydyti Ilaris arba tęsti gydymą šiuo vaistiniu preparatu pacientams tuomet, kai yra aktyvios eigos infekcinė liga, kurią reikia gydyti.

Podagrinio artrito gydymas

Jei yra aktyvios eigos infekcinė liga, Ilaris vartoti negalima.

Ilaris vartoti kartu su tumoro nekrozės faktoriaus (TNF) inhibitoriais nerekomenduojama, kadangi gali padidėti sunkių infekcinių ligų pasireiškimo rizika (žr. 4.5 skyrių).

Vartojant Ilaris gauta pavienių pranešimų apie pasireiškusius neįprastų ar oportunistinių infekcijų (įskaitant aspergiliozę, atipines mikobakterijų sukeltas infekcijas, juostinę pūslelinę (herpes zoster)) atvejus. Priežastinis šių reiškinių pasireiškimo ryšys su Ilaris vartojimu negali būti atmestas.

Maždaug 12% SKSPS sirgusių ir Ilaris vartojusių pacientų, kuriems klinikinių tyrimų metu buvo atliktas IBD (išgryninto baltymo darinio) odos testas, kartotinis stebėjimo testas buvo teigiamas, tačiau klinikinių latentinės ar aktyvios tuberkuliozės požymių nebuvo.

Nėra žinoma, ar interleukino-1 (IL-1) inhibitorių, tokių kaip Ilaris, vartojimas didina tuberkuliozės reaktyvavimo pasireiškimo riziką. Prieš pradedant gydymą visus pacientus reikia ištirti tiek dėl aktyvios, tiek dėl latentinės tuberkuliozės infekcijos. Šis ištyrimas turi apimti išsamią medicininę anamnezę, ypatingai suaugusiems pacientams. Visiems pacientams reikia atlikti tinkamus atrankinius tyrimus vadovaujantis vietinėmis rekomendacijomis (pvz., tuberkulino odos mėginį, gama interferono atpalaidavimo mėginį arba krūtinės ląstos rentgeninį tyrimą). Gydymo Ilaris metu ir po jo pacientus būtina atidžiai stebėti dėl galimų tuberkuliozės pasireiškimo požymių ir simptomų. Visiems pacientams reikia nurodyti, kad kreiptųsi į gydytoją, jeigu Ilaris vartojimo metu jiems pasireikštų tuberkuliozei būdingų požymių ar simptomų (pvz., nuolatinis kosulys, sumažėjęs kūno svoris, subfebrili temperatūra). Jei neigiamas IBD tampa teigiamu, ypač jei tai atsitinka didelės rizikos pacientams, reikia apsvarstyti alternatyvias tuberkuliozės infekcijos nustatymo priemones.

Neutropenija ir leukopenija

Vartojant IL-1 slopinančių vaistinių preparatų, įskaitant Ilaris, pastebėta neutropenijos (absoliutus neutrofilų kiekis (ANK) < 1,5 x 109/l) ir leukopenijos atvejų. Pacientams, kuriems nustatyta neutropenija arba leukopenija, pradėti skirti Ilaris negalima. Baltųjų kraujo ląstelių (BKL) įskaitant neutrofilų kiekio tyrimą rekomenduojama atlikti prieš pradedant skirti Ilaris ir pakartotinai po

1-2 mėnesių. Skiriant ilgalaikį arba kartotinį gydymą Ilaris BKL kiekio tyrimą taip pat rekomenduojama atlikti periodiškai gydymo metu. Jeigu pacientui pasireiškia neutropenija arba leukopenija, reikia atidžiau tirti BKL ir įvertinti gydymo nutraukimo galimybę.

Piktybinės ligos

Ilaris vartojusiems pacientams pasireiškė piktybinių ligų atvejų. Piktybinių ligų atsiradimo rizika gydymo antiinterleukinu (IL)-1 metu nežinoma.

Padidėjusio jautrumo reakcijos

Ilaris vartojusiems pacientams pastebėta padidėjusio jautrumo reakcijų. Dauguma šių sutrikimų buvo nesunkūs. Klinikinių tyrimų metu Ilaris skiriant daugiau kaip 2 600 pacientų, jokių anafilaktoidinių ar anafilaksinių reakcijų atvejų nepranešta. Vis dėlto negalima paneigti sunkių padidėjusio jautrumo reakcijų, neretai atsirandančių vartojant injekuojamųjų baltymų, rizikos (žr. 4.3 skyrių).

Kepenų funkcija

Klinikinių tyrimų metu nustatyta laikino ir besimptomio transaminazių aktyvumo ar bilirubino koncentracijos serume padidėjimo atvejų (žr. 4.8 skyrių).

Vakcinacija

Duomenų apie antrinį gyvos (susilpnintos) vakcinos sukeltos infekcijos perdavimą Ilaris vartojantiems pacientams nėra, todėl gyvų vakcinų vartoti kartu su Ilaris negalima, nebent galimas teigiamas poveikis yra didesnis už galimą riziką (žr. 4.5 skyrių).

Suaugusiesiems ir pacientams vaikams, prieš pradedant gydymą Ilaris, rekomenduojama atlikti visas vakcinacijas, įskaitant pneumokokų vakciną ir inaktyvuotą gripo vakciną (žr. 4.5 skyrių).

NLRP3 geno mutacija SKSPS sergantiems pacientams

Klinikinės patirties su SKSPS sergančiais pacientais, kuriems NLRP3 geno mutacija nėra patvirtinta, yra nedaug.

Makrofagų aktyvavimo sindromas Stilio liga sergantiems pacientams

Makrofagų aktyvavimo sindromas (MAS) yra žinomas, pavojų gyvybei lemiantis sutrikimas, kuris gali pasireikšti pacientams, kuriems yra reumatinių būklių, ypatingai sergantiesiems Stilio liga. Jei pasireiškia MAS arba įtariamas jo pasireiškimas, reikia kaip galima greičiau ištirti pacientą ir pradėti gydymą. Gydytojai turėtų atkreipti dėmesį į infekcijų ar Stilio ligos pasunkėjimo simptomus, kadangi tai yra žinomi MAS atsiradimo veiksniai. Remiantis klinikinių tyrimų metu sukaupta patirtimi neatrodo, kad Ilaris vartojimas didintų MAS pasireiškimo dažnį SJIA sergantiems pacientams, tačiau galutinių išvadų padaryti negalima.

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Oficialių tyrimų metu Ilaris ir kitų vaistinių preparatų sąveikos netirta.

Kitokių IL-1 blokatorių vartojant su TNF inhibitoriais, dažniau atsirasdavo sunki infekcinė liga. Ilaris vartoti kartu su TNF inhibitoriais nerekomenduojama, kadangi gali padidėti sunkių infekcinių ligų pasireiškimo rizika.

Citokinai, stimuliuojantys lėtinį uždegimą, pvz., interleukinas-1 beta (IL-1 beta), gali slopinti kepenų CYP450 fermentų ekspresiją. Vadinasi, CYP450 ekspresija gali sumažėti, jei pradedama gydyti stipriais citokinų inhibitoriais, tokiais kaip kanakinumabas. Tai yra kliniškai reikšmingas poveikis, kai pacientams skiriama CYP450 substratų, turinčių siaurą terapinį indeksą, ir kai jų dozė koreguojama individualiai. Todėl pacientams, kurie gydomi šio tipo vaistiniu preparatu, pradėjus skirti kanakinumabo, reikia stebėti minėto preparato terapinį poveikį arba veikliosios medžiagos koncentraciją bei prireikus individualiai koreguoti dozę.

Duomenų apie poveikį gyvoms vakcinoms ar antrinį infekcijos perdavimą gyvąja vakcina Ilaris vartojantiems pacientams nėra, todėl gyvųjų vakcinų vartoti kartu su Ilaris negalima, nebent galimas teigiamas poveikis yra didesnis už galimą pavojų. Ar galima vartoti gyvas vakcinas pradėjus gydymą Ilaris: rekomenduojama palaukti bent 3 mėnesius po paskutinės Ilaris injekcijos ir vartoti prieš kitą injekciją (žr. 4.4 skyrių).

Su sveikais suaugusiais asmenimis atlikto tyrimo rezultatai rodo, kad paskirta vienkartinė 300 mg Ilaris dozė neįtakojo antikūnų atsako indukcijos ir išlikimo po skiepijimo nuo gripo ar po skiepijimo vakcina nuo meningokokinės infekcijos, kurios sudėtyje yra glikozilinto baltymo.

56 savaičių trukmės, atvirojo tyrimo, kuriame dalyvavo 4 metų ir jaunesni SKSPS sirgę pacientai, rezultatai rodo, kad visiems pacientams, kurie buvo paskiepyti negyvosiomis, įprastinėmis vaikams skiriamomis vakcinomis, susidarė apsauginiai antikūnų kiekiai.

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vaisingos moterys. Vyrų ir moterų kontracepcija

Moterys turi naudoti veiksmingą kontracepcijos priemonę gydymosi Ilaris metu ir dar iki 3 mėnesių po paskutiniosios dozės vartojimo.

Nėštumas

Duomenų apie kanakinumabo vartojimą nėštumo metu yra nedaug. Tyrimai su gyvūnais tiesioginio ar netiesioginio kenksmingo poveikio reprodukcijai neparodė (žr. 5.3 skyrių). Rizika vaisiui ir moteriai yra nežinoma. Nėščioms ar pastoti norinčioms moterims Ilaris galima skirti tik gerai įvertinus naudą ir riziką.

Tyrimai su gyvūnais rodo, kad kanakinumabas prasiskverbia per placentą ir jo aptinkama vaisiaus audiniuose. Poveikio žmonėms duomenų nėra, tačiau kanakinumabas yra G klasės (IgG1) imunoglobulinas, todėl galimas jo perdavimas žmogui. Klinikinis poveikis yra nežinomas. Tačiau gyvų vakcinų vartojimas naujagimiams, kurie buvo veikiami kanakinumabo gimdoje, nerekomenduojamas 16 savaičių po paskutinės motinos pavartotos Ilaris dozės iki gimdymo.

Moterims, kurios vartojo kanakinumabo nėštumo metu, reikia paaiškinti, kad praneštų apie tai vaikų gydytojui, prieš bet kokius naujagimiui skiriamus skiepus.

Žindymas

Ar kanakinumabo išsiskiria į moters pieną, nežinoma. Nuspręsti, ar leisti maitinti krūtimi gydymo Ilaris laikotarpiu, galima tik gerai įvertinus riziką ir naudą.

Tyrimų su gyvūnais metu nustatyta, kad pelinių (Muridae) šeimos gyvūnų antimurininiai (angl. anti- murine) IL-1 beta antikūnai nepageidaujamo poveikio žindančių pelių jaunikliams nesukelia ir kad į jų organizmą antikūnų patenka (žr. 5.3 skyrių).

Vaisingumas

Oficialių galimo Ilaris poveikio žmonių vaisingumui tyrimų neatlikta.

Kanakinumabas mažųjų beždžionių (C. jacchus) patinų vaisingumo parametrams įtakos neturėjo. Pelinių šeimos gyvūnų antimurininiai IL-1 beta antikūnai nepageidaujamo poveikio pelių patinų ir patelių vaisingumui neturėjo (žr. 5.3 skyrių).

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Ilaris gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia silpnai. Gydymosi Ilaris metu gali pasireikšti svaigulys ar galvos svaigimas arba astenija (žr. 4.8 skyrių). Pacientai, kuriems gydymosi Ilaris metu pasireiškia tokie simptomai, prieš pradėdami vairuoti ir valdyti mechanizmus turėtų palaukti, kol šis poveikis visiškai išnyks.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Saugumo savybių apibendrinimas

Intervencinių tyrimų metu Ilaris gydyta daugiau kaip 2 600 asmenų, įskaitant maždaug 480 vaikų (nuo 2 iki 17 metų), sirgusių SKSPS, STNFRSPS, HIDS/MKS, ŠVJK, SJIA, podagriniu artritu ar kitomis ligomis, kurių patogenezėje dalyvauja IL-1 beta, bei sveikų savanorių. Pastebėta ir sunkių infekcijų atvejų. Dažniausiai pasireiškusios su vaistinio preparato vartojimu susijusios nepageidaujamos reakcijos buvo infekcinės ligos, daugiausia, viršutinių kvėpavimo takų infekcijos. Skiriant ilgalaikį gydymą, nepastebėta įtakos vaistinio preparato sukeltų nepageidaujamų reakcijų pobūdžiui ar pasireiškimo dažniui.

Ilaris vartojusiems pacientams nustatyta padidėjusio jautrumo reakcijų (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Ilaris vartojusiems pacientams nustatytos oportunistinės infekcijos (žr. 4.4 skyrių).

SKSPS

Intervencinių klinikinių tyrimų metu Ilaris iš viso vartojo 211 suaugusiųjų, vaikų ir paauglių, sirgusių SKSPS (įskaitant ŠŠAS ar ŠŠD, MWS, NPMUPL ar LKNOSS). Ilaris saugumas, palyginus su placebu, tirtas pagrindžiamojo III fazės tyrimo, sudaryto iš 8 savaičių atviro periodo (I dalis),

24 savaičių atsitiktinių imčių, dvigubai koduoto, placebu kontroliuoto nutraukimo periodo (II dalis) ir 16 savaičių atviro Ilaris vartojimo periodo (III dalis), metu. Visi pacientai vartojo 150 mg Ilaris dozę arba 2 mg/kg kūno svorio (jei kūno svoris buvo ≥ 15 kg ir ≤ 40 kg) Ilaris dozę po oda.

STNFRSPS, HIDS/MKS ir ŠVJK

Vieno pagrindžiamojo III fazės klinikinio tyrimo metu Ilaris iš viso buvo skirta 169 suaugusiesiems bei 2 metų ir vyresniems vaikams, kuriems buvo STNFRSPS, HIDS/MKS ar ŠVJK. Šio tyrimo, kurį sudarė 12 savaičių trukmės atrankos laikotarpis (I dalis) ir 16 savaičių trukmės, atsitiktinių imčių, dvigubai koduotas, placebu kontroliuojamas gydymo laikotarpis (II dalis), metu buvo ištirtas Ilaris saugumas, palyginus su placebo poveikiu. Ilaris vartojusiųjų grupėje pacientams po oda buvo skirta 150 mg arba 2 mg/kg kūno svorio (jeigu pacientai svėrė ≤ 40 kg) dozė (žr. 5.1 skyrių).

Stilio liga

Intervencinių klinikinių tyrimų metu Ilaris iš viso vartojo 324 SJIA sergantys pacientai (pacientų amžius buvo nuo 2 metų iki < 20 metų), įskaitant 293 pacientus nuo 2 metų iki < 16 metų amžiaus ir 10 pacientų nuo 18 metų iki < 20 metų amžiaus. Ilaris saugumas, palyginus su placebu, tirtas dviejų pagrindžiamųjų III fazės tyrimų metu (žr. 5.1 skyrių).

Podagrinis artritas

Daugiau kaip 700 pacientų, sirgusių podagriniu artritu, buvo gydomi 10-300 mg Ilaris dozėmis iki 24 savaičių trukusių, atsitiktinių imčių, dvigubai koduotų, veikliuoju preparatu kontroliuojamųjų tyrimų metu. Daugiau kaip 250 pacientų II ir III fazės tyrimų metu buvo gydomi rekomenduojama 150 mg doze (žr. 5.1 skyrių).

Nepageidaujamų reakcijų sąrašas lentelėje

Nepageidaujamas poveikis išvardytas pagal MedDRA organų sistemų klases. Kiekvienoje organų sistemų klasėje nepageidaujamas poveikis išdėstytas pagal pasireiškimo dažnį pirmiausia nurodant dažniausius. Kiekvienoje grupėje dažnis apibūdinamas taip: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai reti

(< 1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka.

1 lentelė

Lentelėje pateiktas nepageidaujamų reakcijų sąrašas SKSPS, STNFRSPS,

 

HIDS/MKS, ŠVJK, SJIA ir podagriniu artritu sergantiems pacientams

 

 

 

MedDRA

 

Visos indikacijos:

organų sistemų

SKSPS, STNFRSPS, HIDS/MKS, ŠVJK, SJIA ir podagrinis artritas

klasė

 

 

Infekcijos ir infestacijos

Labai dažni

 

Kvėpavimo takų infekcijos (įskaitant pneumoniją, bronchitą, gripą, virusinę

 

 

infekciją, sinusitą, rinitą, faringitą, tonzilitą, nazofaringitą, viršutinių kvėpavimo

 

 

takų infekciją)

 

 

Ausų infekcija

 

 

Celiulitas

 

 

Gastroenteritas

 

 

Šlapimo takų infekcija

Dažni

 

Išorinių lyties organų ir makšties kandidamikozė

Nervų sistemos sutrikimai

Dažni

 

Galvos svaigimas, svaigulys

Virškinimo trakto sutrikimai

Labai dažni

Viršutinės pilvo dalies skausmas 1

Nedažni

Gastroezofaginio refliukso liga 2

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Labai dažni

Injekcijos vietos reakcija

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Labai dažni

Artralgija 1

Dažni

Skeleto ir raumenų skausmas 1

 

 

Nugaros skausmas 2

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Dažni

Nuovargis ar astenija 2

Tyrimai

 

Labai dažni

Sumažėjęs inkstų kreatinino klirensas 1,3

 

 

Proteinurija 1,4

 

 

Leukopenija 1,5

Dažni

Neutropenija 5

Nedažni

Sumažėjęs trombocitų skaičius 5

SJIA sergantiems pacientams.

Podagriniu artritu sergantiems pacientams.

Pagal paskaičiuotą kreatinino klirensą, dažniausiai laikinas.

Dažniausiai nustatyti šlapimo tyrimo diagnostine juostele metu laikini teigiami iki 1+ baltymo šlapime pėdsakai.

Išsamesnė informacija pateikiama toliau.

Jaunų suaugusių pacientų, sergančių SJIA nuo 16 iki 20 metų (n = 31) pogrupyje, Ilaris saugumo duomenys atitiko jaunesnių nei 16 metų pacientų, sergančių SJIA saugumo duomenis. Remiantis moksline literatūra tikimasi, kad AOSD sergančių pacientų saugumas panašus į SJIA sergančių pacientų.

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų aprašymas

Ilgalaikio vartojimo duomenys ir laboratorinių tyrimų rodmenų pakitimai SKSPS sirgusiems pacientams

Klinikinių Ilaris tyrimų su SKSPS sergančiais pacientais metu padidėjo vidutinis hemoglobino kiekis ir sumažėjo vidutinis baltųjų kraujo ląstelių, neutrofilų ir trombocitų kiekis.

SKSPS sirgusiems pacientams retai padidėdavo transaminazių aktyvumas.

Ilaris gydytiems SKSPS sirgusiems pacientams buvo besimptomio ir nedidelio bilirubino koncentracijos serume padidėjimo be transaminazių aktyvumo padidėjimo atvejų.

Ilgalaikių, atvirųjų klinikinių tyrimų, kurių metu buvo didinama vaistinio preparato dozė, duomenimis nustatyta, kad infekcijų (gastroenterito, kvėpavimo takų infekcijų, viršutinių kvėpavimo takų infekcijų), vėmimo ir galvos svaigimo atvejų dažniau pasireiškė 600 mg arba 8 mg/kg kūno svorio dozę vartojusiems pacientams nei kitokias dozes vartojusiųjų grupėse.

Laboratorinių tyrimų rodmenų pakitimai STNFRSPS, HIDS/MKS ar ŠVJK sirgusiems pacientams Neutrofilų skaičius

Nors ≥ 2-ojo laipsnio neutrofilų kiekio sumažėjimas nustatytas 6,5% pacientų (dažnas), o 1-ojo laipsnio sumažėjimas pasireiškė 9,5% pacientų, šie pakitimai paprastai buvo laikini, o su neutropenija susijusios infekcijos kaip nepageidaujamos reakcijos atvejų nebuvo nustatyta.

Trombocitų skaičius

Nors trombocitų kiekio sumažėjimas (≥ 2-ojo laipsnio) pasireiškė 0,6% pacientų, kraujavimo kaip nepageidaujamos reakcijos atvejų nebuvo nustatyta. Nesunkus ir laikinas 1-ojo laipsnio trombocitų kiekio sumažėjimas pasireiškė 15,9% pacientų, tačiau jokių su tuo susijusių nepageidaujamų kraujavimo atvejų nenustatyta.

Laboratorinių tyrimų rodmenų pakitimai SJIA sirgusiems pacientams Kraujo tyrimai

SJIA sergančių pacientų tyrimo programos metu laikinas baltųjų kraujo ląstelių (BKL) kiekio sumažėjimas ≤ 0,8 x apatinė normos riba (ANR) pasireiškė iš viso 33 pacientams (16,5%).

SJIA sergančių pacientų tyrimo programos metu laikinas absoliutaus neutrofilų kiekio (ANK) sumažėjimas iki mažiau kaip 1 x 109/l pasireiškė iš viso 12 pacientų (6,0%).

SJIA sergančių pacientų tyrimo programos metu laikinas trombocitų kiekio sumažėjimas (< ANR) pasireiškė iš viso 19 pacientų (9,5%).

ALT/AST tyrimai

SJIA sergančių pacientų tyrimo programos metu daugiau kaip 3 kartus virš viršutinės normos ribos (VNR) padidėjusi ALT ir (arba) AST koncentracija nustatyta iš viso 19 pacientų (9,5%).

Laboratorinių tyrimų rodmenų pakitimai podagriniu artritu sirgusiems pacientams

Kraujo tyrimai

Baltųjų kraujo ląstelių (leukocitų) kiekio sumažėjimas ≤ 0,8 x apatinė normos riba (ANR) nustatytas 6,7% Ilaris gydytų pacientų ir 1,4% triamcinolono acetonido vartojusių ligonių. Absoliutaus neutrofilų kiekio (ANK) sumažėjimas iki mažiau kaip 1 x 109/l palyginamųjų tyrimų metu nustatytas 2% pacientų. Buvo pavienių ANK sumažėjimo iki < 0,5 x 109/l atvejų (žr. 4.4 skyrių).

Nedidelis (mažiau už ANR ir > 75 x 109/l) ir laikinas trombocitų kiekio sumažėjimas veikliuoju preparatu kontroliuotų klinikinių tyrimų metu dažniau atsirado Ilaris vartojusiems podagriniu artritu sirgusiems pacientams (12,7%) nei palyginamojo preparato vartojusiems ligoniams (7,7%).

Šlapimo rūgštis

Palyginamųjų podagrinio artrito tyrimų metu po gydymo Ilaris buvo laikino šlapimo rūgšties koncentracijos padidėjimo (0,7 mg/dl po 12 savaičių ir 0,5 mg/dl po 24 savaičių) atvejų. Kito tyrimo metu ligoniams, pradėjusiems gydymą UKMP, šlapimo rūgšties koncentracija nepadidėjo. Klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo nepodagriniu artritu sirgę pacientai, metu šlapimo rūgšties koncentracijos padidėjimo atvejų nebuvo (žr. 5.1 skyrių).

ALT ir AST

Alanino transaminazės (ALT) koncentracijos vidurkio ir medianos padidėjimas (atitinkamai 3,0 V/l ir 2,0 V/l) bei aspartato transaminazės (AST) koncentracijos vidurkio ir medianos padidėjimas (atitinkamai 2,7 V/l ir 2,0 V/l) tyrimo pabaigoje nuo pradinio rodmens buvo didesnis Ilaris vartojusių pacientų grupėse, palyginti su triamcinolono acetonido grupės (-ių) ligoniais, tačiau kliniškai reikšmingų pokyčių (≥ 3x viršutinė normos riba) dažniau atsirado triamcinolono acetonido vartojusių pacientų grupėje (2,5% atvejų ir AST, ir ALT koncentracijų padidėjimas), palyginti su Ilaris vartojusiais pacientais (1,6% atvejų ALT ir 0,8% atvejų AST koncentracijų padidėjimas).

Trigliceridai

Veikliuoju preparatu kontroliuotų podagrinio atrito tyrimų metu nustatyta, kad trigliceridų koncentracija vidutiniškai padidėjo 33,5 mg/dl Ilaris vartojusių pacientų grupėje ir

sumažėjo -3,1 mg/dl triamcinolono acetonido vartojusių ligonių grupėje. Ilaris vartojusių ligonių grupėje trigliceridų koncentracijos padidėjimo > 5 x viršutinė normos riba (VNR) dažnis buvo 2,4% atvejų, o triamcinolono acetonido vartojusių pacientų grupėje – 0,7%. Klinikinė tokio poveikio reikšmė nėra žinoma.

Ilgalaikių stebėjimo tyrimų duomenys

Įprastinėje klinikinėje praktikoje ilgalaikio registro tyrimo metu Ilaris buvo skirta visiems, 243 SKSPS sirgusiems pacientams (85 vaikams nuo ≥ 2 iki ≤ 17 metų ir 158 suaugusiesiems ≥ 18 metų) (Ilaris vartojimo laiko vidurkis buvo 3,8 metų). Ilaris saugumo savybės nustatytos

remiantis ilgalaikio gydymo duomenimis, kurie atitiko gautus intervencinių klinikinių tyrimų metu pacientų, sirgusių SKSPS.

Vaikų populiacija

Intervencinių tyrimų metu kanakinumabo buvo skirta 80 SKSPS sirgusių vaikų ir paauglių

(2-17 metų). Nenustatyta kliniškai reikšmingų Ilaris saugumo savybių ir toleravimo (įskaitant bendro infekcijos epizodų dažnio ir sunkumo) skirtumų vaikų populiacijoje, lyginant su bendrąja SKSPS sirgusių pacientų populiacija (kurią sudarė suaugusieji, vaikai ir paaugliai, N=211). Infekcijų atvejai, apie kuriuos dažniausiai pranešta, buvo viršutinių kvėpavimo takų infekcinės ligos.

Be to, 6 jaunesni kaip 2 metų vaikai buvo įtraukti į nedidelės apimties, atvirąjį klinikinį tyrimą. Nustatyta, kad Ilaris saugumo savybių pobūdis buvo panašus į nustatytąjį 2 metų ir vyresniems pacientams.

16 savaičių trukmės klinikinio tyrimo metu kanakinumabo buvo skirta 102 STNFRSPS, HIDS/MKS ar ŠVJK sirgusiems pacientams (2-17 metų). Nenustatyta kliniškai reikšmingų kanakinumabo saugumo savybių ir toleravimo skirtumų vaikų populiacijoje, lyginant su bendrąja pacientų populiacija.

Senyvi pacientai

≥ 65 metų pacientams reikšmingų vaistinio preparato saugumo savybių skirtumų nenustatyta.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Pranešimų apie perdozavimą yra nedaug. Pradiniuose klinikiniuose tyrimuose, pacientams ir sveikiems savanoriams paskyrus didesnes kaip 10 mg/kg leisti į veną arba po oda dozes, ūminio toksiškumo įrodymų negauta.

Perdozavus rekomenduojama stebėti, ar pacientui nepasireiškia nepageidaujamo poveikio požymių ir simptomų, ir, esant reikalui, nedelsiant reikia pradėti simptominį gydymą.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – imunosupresantai, interleukino inhibitoriai, ATC kodas – L04AC08.

Veikimo mechanizmas

Kanakinumabas yra žmogaus monokloninis antikūnas prieš žmogaus interleukiną-1 beta (IL-1 beta) (IgG1/κ izotipo). Kanakinumabas specifiškai jungiasi prie žmogaus IL-1 beta (afinitetas yra labai didelis) ir neutralizuoja biologinį žmogaus IL-1 beta aktyvumą, nes blokuoja jo sąveiką su IL-1 receptoriais, taip stabdydamas IL-1 beta-indukuoto geno aktyvinimą ir uždegimo mediatorių susidarymą.

Farmakodinaminis poveikis

SKSPS, STNFRSPS, HIDS/MKS ir ŠVJK

Klinikinių tyrimų metu SKSPS, STNFRSPS, HIDS/MKS ar ŠVJK sergantiems pacientams, kuriems buvo nekontroliuojamas per didelio IL-1 beta kiekio susidarymas, pasireiškė greita reakcija ir ilgalaikis atsakas į gydymą kanakinumabu, t. y. laboratorinių tyrimų rodikliai, pvz., padidėjusi C- reaktyvinio baltymo (CRB) ir serumo amiloido A (SAA) koncentracija, padidėjęs neutrofilų ir trombocitų kiekis bei leukocitozė, greitai sunormalėjo.

Stilio liga (AOSD ir SJIA)

Suaugusiųjų Stilio liga ir sisteminis jaunatvinis idiopatinis artritas yra sunkios autoimuninės ligos, kurią sukelia įgimtas imuniteto sutrikimas ir dėl to padidėjęs uždegimą skatinančių citokinų kiekis (svarbiausias iš šių citokinų yra IL-1-beta).

Dažniausi AOSD ir SJIA požymiai yra karščiavimas, bėrimas, hepatosplenomegalija, limfadenopatija, poliserozitas ir artritas. Gydant kanakinumabu daugeliui pacientų pasireiškė greitas ir ilgalaikis tiek su sąnariais susijusių, tiek sisteminių SJIA simptomų pagerėjimas, reikšmingai sumažėjo uždegimo apimtų sąnarių skaičius, greitai praėjo karščiavimas ir sumažėjo ūminės fazės mediatorių kiekis (žr. toliau „Klinikinis veiksmingumas ir saugumas“).

Podagrinis artritas

Podagrinio artrito priepuolį sukelia sąnariuose ir aplinkiniuose audiniuose esantys uratų (mononatrio urato monohidrato) kristalai, kurie per „NALP3 inflamasomų“ kompleksą skatina audiniuose esančius makrofagus išskirti IL-1 beta. Makrofagų aktyvinimas ir dėl to padidėjęs IL-1 beta išsiskyrimas sukelia ūminę skausmingą uždegimu pasireiškiančią reakciją. Kiti natūralios imuninės sistemos aktyvintojai, pvz., endogeniniai varpo formos ( angl. toll-like) receptorių agonistai, gali turėti įtakos transkripciniam IL-1 beta geno suaktyvinimui ir taip sukelti podagrinio artrito priepuolį. Po gydymo kanakinumabu uždegimo žymenų CRB ar SAA koncentracija greitai sumažėja, o pažeisto sąnario ūminio uždegimo požymiai ir simptomai (pvz., skausmas, patinimas, paraudimas) išnyksta.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

SKSPS

Ilaris veiksmingumas ir saugumas patvirtintas pacientams, kurie sirgo įvairaus sunkumo liga ir kuriems buvo skirtingų SKSPS fenotipų (įskaitant ŠŠAS ar ŠŠD, MWS, NPMUPL ar LKNOSS).

Pagrindiniame klinikiniame tyrime dalyvavo tik tie pacientai, kuriems buvo patvirtinta NLRP3 geno mutacija.

I ir II fazės tyrimų metu, gydant Ilaris, poveikis prasidėjo greitai, simptomai išnyko ar kliniškai reikšmingai pagerėjo per vieną dieną po dozės suleidimo. Laboratoriniai parametrai, tokie kaip didelė CRB ir SAA koncentracija, didelis neutrofilų ir trombocitų kiekis, sunormalėjo greitai (per kelias dienas po Ilaris injekcijos).

Pagrindžiamasis tyrimas truko 48 savaites, buvo daugiacentris ir susidėjo iš trijų dalių: 8 savaičių atviro periodo (I dalis), 24 savaičių dvigubai koduoto placebu kontroliuoto nutraukimo periodo (II dalis) ir 16 savaičių atviro periodo (III dalis). Tyrimo tikslas buvo įvertinti SKSPS sergančių

pacientų gydymo Ilaris (150 mg arba 2 mg/kg kūno svorio kas 8 savaites) veiksmingumą, saugumą ir toleravimą.

I dalis. Visiška klinikinė ir biologinių žymenų reakcija į Ilaris (ji apibrėžta kaip sudėtinis bendrasis gydytojo autouždegiminės ir odos ligos įvertinimas ≤ minimalus ir CRB ar SAA rodmenys < 10 mg/l) pasireiškė 97% pacientų ir atsirado per 7 dienas nuo gydymo pradžios. Reikšmingas pagerėjimas nustatytas vertinant gydytojo nustatytą klinikinį autouždegiminės ligos aktyvumo įvertinimą: bendrąjį autouždegiminės ligos aktyvumo įvertinimą, odos ligos įvertinimą (dilgėlinės tipo odos išbėrimą), artralgiją, mialgiją, galvos skausmą ar migreną, konjunktyvitą, nuovargį ar bendrąjį negalavimą, kitų susijusių simptomų įvertinimą bei paciento atliktą simptomų įvertinimą.

II dalis. Pagrindžiamojo tyrimo nutraukimo periodu pagrindinė vertinamoji baigtis buvo pacientų, kuriems atsirado atkrytis ar paūmėjimas, dalis: ligos paūmėjimo neatsirado nė vienam (0%) atsitiktine tvarka į Ilaris grupę priskirtam pacientui bei 81% atsitiktine tvarka į placebo grupę priskirtam ligoniui.

III dalis. Pacientams, kurie II dalies metu vartojo placebo ir kurių liga paūmėjo, pradėjus dalyvauti atvirame Ilaris vartojimo pratęsime, vėl atsinaujino ir buvo palaikoma klinikinė bei serologinė reakcija.

2 lentelė

Lentelėje pateikti apibendrinti veiksmingumo duomenys, gauti III fazės tyrimo

 

 

pagrindžiamojo placebu kontroliuoto nutraukimo periodo (II dalis) metu

 

 

 

 

 

III fazės tyrimas, centrinis placebu kontroliuotas nutraukimo periodas (II dalis)

 

 

 

Ilaris

Placebas

p-

 

 

N=15

N=16

reikšmė

 

 

n(%)

n(%)

 

Pagrindinė vertinamoji baigtis (paūmėjimas)

 

 

 

Pacientų, kuriems II dalyje pasireiškė ligos

0 (0%)

13 (81%)

< 0,001

paūmėjimas, dalis

 

 

 

Uždegimo žymenys*

 

 

 

C reaktyvinis baltymas (mg/l)

1,10 (0,40)

19,93 (10,50)

< 0,001

Amiloidas A serume (mg/l)

2,27 (-0,20)

71,09 (14,35)

0,002

* vidutinis pokytis (mediana) nuo II dalies pradžios

 

 

 

Atlikti du atviri, nekontroliuojamieji, ilgalaikiai, III fazės tyrimai. Vieno tyrimo metu buvo vertinamas kanakinumabo saugumas, toleravimas ir veiksmingumas pacientams, kuriems buvo SKSPS. Gydymo trukmė iš viso buvo nuo 6 mėnesių iki 2 metų. Kito atviro tyrimo metu buvo vertinamas kanakinumabo veiksmingumas ir saugumas japonų kilmės pacientams, kuriems buvo SKSPS, vaistinio preparato skiriant 24 savaites ir vėliau tyrimą tęsiant iki 48 savaičių. Pagrindinis tyrimų tikslas buvo nustatyti pacientų, kuriems po 24 savaičių nepasireiškė ligos atkrytis, dalį, įskaitant tuos pacientus, kuriems vaistinio preparato dozė buvo didinama.

Apibendrinta šių dviejų tyrimų veiksmingumo duomenų analizė parodė, kad 65,6% pacientų, kuriems anksčiau nebuvo skirtas gydymas kanakinumabu, pasiektas visiškas atsakas vartojant 150 mg arba

2 mg/kg kūno svorio dozę, o vartojant bet kurią vaistinio preparato dozę visiškas atsakas pasiektas 85,2% pacientų. Tarp 600 mg arba 8 mg/kg kūno svorio (ar net didesnę) dozę vartojusių pacientų 43,8% jų pasiektas visiškas atsakas. Visiškas atsakas pasiektas mažesnei daliai pacientų nuo 2 metų iki < 4 metų (57,1%), lyginant su vyresniais vaikais, paaugliais ir suaugusiaisiais. 89,3% pacientų, kuriems pasiektas visiškas atsakas, jis išliko ir ligos atkryčių nepasireiškė.

Vaistinio preparato vartojimo patirtis atskiriems pacientams, kuriems visiškas atsakas pasiektas vaistinio preparato dozę padidinus iki 600 mg (8 mg/kg kūno svorio) skiriant kas 8 savaites, leidžia teigti, kad didesnių dozių skyrimas gali būti naudingas tiems pacientams, kuriems nebuvo pasiektas visiškas atsakas arba visiškas atsakas neišliko skiriant rekomenduojamas dozes (150 mg arba 2 mg/kg kūno svorio sveriantiems ≥ 15 kg, bet ≤ 40 kg). Didesnė dozė dažniau buvo skiriama pacientams nuo 2 metų iki < 4 metų bei tiems pacientams, kuriems buvo NPMUPL ar LKNOSS simptomų, palyginus su sirgusiaisiais ŠŠAS ar MWS.

6 metus trukęs stebėjimo registro tyrimas buvo atliktas, siekiant gauti duomenų apie ilgalaikį Ilaris gydymo saugumą ir veiksmingumą vaikams ir suaugusiems pacientams, sergantiems SKSPS įprastinės klinikinės praktikos metu. Tyrime dalyvavo 243 SKSPS sergantys pacientai (įskaitant 85 pacientus jaunesnius kaip 18 metų). Klinikinio tyrimo metu visų po pradinio vizito atliktų duomenų analizių metu daugiau kaip 90% pacientų ligos aktyvumas buvo įvertintas kaip „ligos nebuvimas“ arba „nesunki ar vidutinio sunkumo liga“, o visų po pradinio vizito atliktų duomenų analizių

metu nustatytos vidutinės serologinių uždegimo žymenų (CRB ir SAA) reikšmės buvo normos

ribose (< 10 mg/l). Nors maždaug 22% Ilaris vartojusių pacientų prireikė koreguoti vaistinio preparato dozę, tačiau tik nedidelei daliai pacientų (1,2%) Ilaris vartojimą reikėjo nutraukti nepasireiškus terapiniam poveikiui.

Vaikų populiacija

SKSPS sergančių pacientų gydymo Ilaris intervenciniuose tyrimuose iš viso dalyvavo 80 vaikų ir paauglių (2-17 metų), maždaug pusei jų dozė apskaičiuota mg/kg kūno svorio. Apskritai nenustatyta kliniškai reikšmingų Ilaris veiksmingumo, saugumo ir toleravimo savybių skirtumų vaikams ir paaugliams, lyginant su bendrąja SKSPS sergančiųjų populiacija. Daugumai vaikų ir paauglių pasiektas klinikinių simptomų ir objektyvių uždegimo žymenų (SAA ir CRB) pagerėjimas.

Atliktas 56 savaičių trukmės, atvirasis tyrimas, siekiant įvertinti Ilaris veiksmingumą, saugumą ir toleravimą SKSPS sergantiems ≤4 metų amžiaus vaikams. Buvo įvertinti septyniolikos pacientų (įskaitant 6 pacientus, kurie buvo jaunesni kaip 2 metų) duomenys, paskyrus pagal kūno svorį apskaičiuotas 2-8 mg/kg pradines vaistinio preparato dozes. Tyrimo metu taip pat buvo vertinamas kanakinumabo vartojimo poveikis antikūnų susidarymui paskiepijus įprastinėmis vaikams skiriamomis vakcinomis. Nebuvo nustatyta vaistinio preparato saugumo ar veiksmingumo skirtumų jaunesniems kaip 2 metų vaikams, lyginant su 2 metų ir vyresnių pacientų duomenimis. Visiems pacientams, kurie buvo paskiepyti negyvosiomis, įprastai vaikams skiriamomis vakcinomis (N = 7), susidarė apsauginiai antikūnų kiekiai.

STNFRSPS, HIDS/MKS ir ŠVJK

Ilaris veiksmingumas ir saugumas gydant STNFRSPS, HIDS/MKS ar ŠVJK sergančius pacientus buvo įrodytas atlikus vieną pagrindžiamąjį, III fazės, 4 dalių tyrimą (N2301 tyrimą), kurį sudarė trys atskiros skirtingomis ligomis sirgusių pacientų kohortos.

-I dalis: kiekvienos atskiros ligos kohortos pacientai (2 metų ir vyresni) dalyvavo 12 savaičių trukmės tyrimo atrankos laikotarpyje, kurio metu pacientų būklė buvo įvertinta ligos paūmėjimo pradžios metu.

-II dalis: ligos paūmėjimo pradžioje pacientai buvo randomizuoti į 16 savaičių trukmės, dvigubai koduotą, placebu kontroliuojamą tiriamojo vaistinio preparato vartojimo laikotarpį, kurio metu jiems buvo paskirta arba 150 mg (2 mg/kg kūno svorio ≤ 40 kg svėrusiems pacientams) Ilaris dozė, arba placebas leidžiant po oda kas 4 savaites. > 28 dienų, bet < 2 metų amžiaus pacientams buvo leidžiama dalyvauti tyrime; jie iškart pateko į atvirąją II dalies tiriamąją šaką kaip nerandomizuoti pacientai (o jų duomenys nebuvo vertinami pagrindinės veiksmingumo analizės metu).

-III dalis: pacientai, kurie baigė 16 savaičių trukmės tiriamojo vaistinio preparato vartojimo laikotarpį ir kuriems nustatytas atsakas į skirtą gydymą, buvo pakartotinai randomizuoti į

24 savaičių trukmės, dvigubai koduotą, gydymo nutraukimo laikotarpį, kurio metu jiems buvo skiriama arba Ilaris 150 mg (2 mg/kg kūno svorio ≤ 40 kg svėrusiems pacientams) dozė, arba placebas leidžiant po oda kas 8 savaites.

-IV dalis: visi pacientai, kurie III tyrimo dalyje vartojo Ilaris, galėjo dalyvauti 72 savaičių trukmės atvirajame tęstinio gydymo laikotarpyje.

Iš viso į tyrimą buvo įtraukti 185 pacientai, kurie buvo 28 dienų amžiaus ar vyresni; o į II tyrimo dalį buvo randomizuotas iš viso 181 pacientas (2 metų ar vyresnis).

Pagrindinė atsitiktinių imčių tiriamojo vaistinio preparato vartojimo laikotarpio (II tyrimo dalies) veiksmingumo vertinamoji baigtis buvo kiekvienos kohortos pacientų dalis, kuriems nustatytas atsakas ir 15-ąją tyrimo dieną išnyko pradinis jų ligos paūmėjimas bei nepasireiškė naujų paūmėjimų likusiu 16 savaičių trukmės gydymo laikotarpiu (tai buvo apibrėžiama kaip visiškas atsakas). Pradinio ligos paūmėjimo išnykimas buvo apibrėžiamas kaip Bendrojo gydytojo įvertinimo (angl. Physician’s Global Assessment – PGA) skalėje nustatytas ligos aktyvumo balas < 2 („minimali liga ar ligos nebuvimas“) ir CRB koncentracija normaliųjų reikšmių ribose (≤ 10 mg/l) arba sumažėjusi ≥ 70% nuo pradinių reikšmių. Naujas paūmėjimas buvo apibrėžiamas kaip PGA skalės balas ≥ 2 („nesunki, vidutinio sunkumo ar sunki liga“) ir CRB koncentracija ≥ 30 mg/l. Visos antrinės veiksmingumo vertinamosios baigtys buvo analizuojamos remiantis 16-osios savaitės rezultatais (II dalies pabaigoje), ir tai buvo pacientų dalis, kuriems pasiektas PGA skalės balas < 2, pacientų dalis, kuriems pasiekta serologinė remisija (apibrėžiama kaip CRB koncentracija ≤ 10 mg/l), pacientų dalis, kuriems buvo normali SAA koncentracija (apibrėžiama kaip SAA ≤ 10 mg/l).

Analizuojant pagrindinę veiksmingumo vertinamąją baigtį nustatyta, kad Ilaris buvo pranašesnis už placebą visose trijose ligų kohortose. Taip pat visose trijose kohortose nustatytas didesnis Ilaris veiksmingumas, lyginant su placebu, analizuojant antrines vertinamąsias baigtis: PGA < 2 ir CRB

≤ 10 mg/l. Visose trijose kohortose didesnei daliai pacientų Ilaris vartojusiųjų grupėje 16-ąją savaitę nustatyta normali SAA koncentracija (≤ 10 mg/l), lyginant su placebo poveikiu, o statistiškai reikšmingas skirtumas nustatytas STNFRSPS sirgusiems pacientams (tyrimo rezultatai pateikiami toliau esančioje 3 lentelėje).

3 lentelė

Lentelėje pateikti apibendrinti veiksmingumo duomenys, gauti III fazės tyrimo

 

pagrindžiamojo, atsitiktinių imčių, placebu kontroliuoto gydymo laikotarpio

 

(II dalis) metu

III fazės tyrimo pagrindžiamasis, atsitiktinių imčių, placebu kontroliuotas gydymo laikotarpis (II dalis)

Ilaris

Placebas

 

n/N (%)

n/N (%)

p reikšmė

Pagrindinė vertinamoji baigtis (ligos paūmėjimas) – pacientų dalis, kuriems 15-ąją tyrimo dieną išnyko pradinis jų ligos paūmėjimas bei nepasireiškė naujų paūmėjimų likusiu 16 savaičių trukmės gydymo laikotarpiu

ŠVJK

19/31 (61,29)

2/32 (6,25)

< 0,0001*

HIDS/MKS

13/37 (35,14)

2/35 (5,71)

0,0020*

STNFRSPS

10/22 (45,45)

2/24 (8,33)

0,0050*

Antrinės vertinamosios baigtys (ligos ir uždegiminiai žymenys)

 

 

Bendrasis gydytojo įvertinimas < 2

 

 

 

ŠVJK

20/31 (64,52)

3/32 (9,38)

< 0,0001**

HIDS/MKS

17/37 (45,95)

2/35 (5,71)

0,0006**

STNFRSPS

10/22 (45,45)

1/24 (4,17)

0,0028**

C reaktyvinis baltymas ≤ 10 mg/l

 

 

 

ŠVJK

21/31 (67,74)

2/32 (6,25)

< 0,0001**

HIDS/MKS

15/37 (40,54)

2/35 (5,71)

0,0010**

STNFRSPS

8/22 (36,36)

2/24 (8,33)

0,0149**

Serumo amiloidas A ≤ 10 mg/l

 

 

 

ŠVJK

8/31 (25,81)

0/32 (0,00)

0,0286

HIDS/MKS

5/37 (13,51)

1/35 (2,86)

0,0778

STNFRSPS

6/22 (27,27)

0/24 (0,00)

0,0235**

n – pacientų, kuriems pasiektas atsakas, skaičius; N – pacientų, kurių duomenys įvertinti, skaičius.

*Rodo statistiškai reikšmingą skirtumą (vienakryptė analizė) 0,025 patikimumo lygmeniu, remiantis tiksliojo Fisher testo rezultatais.

**Rodo statistiškai reikšmingą skirtumą (vienakryptė analizė) 0,025 patikimumo lygmeniu, remiantis logistinės regresinės analizės modeliu, kai kiekvienoje kohortoje tiriamosios grupės ir atitinkamai pradinės PGA, CRB ar SAA reikšmės buvo aiškinamieji kintamieji.

Dozės didinimas

II tyrimo dalyje Ilaris vartojusiems pacientams, kuriems išliko ligos aktyvumas, buvo skirta papildoma 150 mg (arba 2 mg/kg kūno svorio ≤ 40 kg svėrusiems pacientams) dozė per pirmąjį mėnesį. Ši papildoma dozė galėjo būti skirta jau po 7 dienų nuo pirmosios tiriamojo vaistinio preparato dozės vartojimo. Visiems pacientams, kuriems buvo padidinta dozė, ir toliau buvo skiriama didesnė 300 mg (arba 4 mg/kg kūno svorio ≤ 40 kg svėrusiems pacientams) dozė kas 4 savaites.

Atlikus žvalgomąją pagrindinės vertinamosios baigties analizę pastebėta, kad tiems pacientams, kuriems po pirmosios dozės vartojimo pasireiškė nepakankamas atsakas, per pirmąjį mėnesį padidinus dozę iki 300 mg (arba 4 mg/kg kūno svorio) dozės kas 4 savaites, labiau pagerėjo ligos paūmėjimo kontrolė, sumažėjo ligos aktyvumas ir normalizavosi CRB bei SAA koncentracijos.

Vaikų populiacija:

Į tyrimą buvo įtraukti du HIDS/MKS sirgę pacientai, kurie buvo > 28 dienų, bet < 2 metų amžiaus; šie pacientai nebuvo randomizuoti ir jiems abiems buvo paskirtas kanakinumabas. Vienam pacientui pradinis ligos paūmėjimas išnyko iki 15-osios tyrimo dienos po vienos 2 mg/kg kūno svorio kanakinumabo dozės vartojimo, tačiau po šios pirmosios dozės skyrimo pacientui gydymas buvo nutrauktas dėl pasireiškusių sunkių nepageidaujamų reiškinių (pancitopenijos ir kepenų nepakankamumo). Jau įtraukimo į tyrimą metu buvo žinoma apie šiam pacientui anksčiau pasireiškusią imuninę trombocitopeninę purpurą, o įtraukimo metu buvo nustatyta aktyvi medicininė būklė su sutrikusia kepenų funkcija. Antrajam pacientui buvo skirta pradinė 2 mg/kg kūno svorio kanakinumabo dozė ir papildoma 2 mg/kg kūno svorio dozė po 3 savaičių, vėliau dozė buvo padidinta ir nuo 5-osios savaitės iki II tyrimo dalies pabaigos pacientui buvo skiriama 4 mg/kg kūno svorio dozė kas 4 savaites. Ligos paūmėjimas išnyko iki 5-osios savaitės, ir pacientui nepasireiškė naujų ligos paūmėjimų iki pat II tyrimo dalies pabaigos (16-osios savaitės).

Stilio liga SJIA

Ilaris veiksmingumas vaistinio preparato skiriant aktyviu SJIA sergantiems pacientams gydyti buvo

įvertintas atlikus du pagrindžiamuosius tyrimus (G2305 ir G2301). Į tyrimus buvo įtraukiami pacientai, kurių amžius buvo nuo 2 metų iki < 20 metų (tyrimų pradžioje pacientų amžiaus vidurkis buvo 8,5 metų, o vidutinė ligos trukmė buvo 3,5 metų) bei kuriems buvo nustatyta aktyvi liga, apibūdinama kaip ≥ 2 sąnarius pažeidęs aktyvus artritas, karščiavimas ir padidėjęs CRB kiekis.

G2305 tyrimas

G2305 tyrimas buvo atsitiktinių imčių, dvigubai koduotas, placebu kontroliuojamas, 4 savaičių trukmės tyrimas, kurio metu buvo vertinamas trumpalaikis Ilaris veiksmingumas 84 pacientams; šiems pacientams atsitiktine tvarka buvo skiriama vienkartinė 4 mg/kg kūno svorio (iki 300 mg) Ilaris dozė arba placebas. Pagrindinis tyrimo tikslas buvo nustatyti pacientų, kuriems 15-ąją dieną pasiektas minimalus 30 % pagerėjimas pagal pediatrinį Amerikos reumatologų kolegijos (angl. American College of Rheumatology – ACR) atsako kriterijų, adaptuotą įtraukiant karščiavimo nebuvimą, dalį. Skiriant Ilaris nustatytas visų pediatrinio ACR atsako vertinimo balų pagerėjimas lyginant su placebo poveikiu 15-ąją ir 29-ąją dienomis (4 lentelė).

4 lentelė Pediatrinis ACR atsakas ir ligos būklė 15-ąją ir 29-ąją dienomis

 

15-oji diena

29-oji diena

 

Ilaris

Placebas

Ilaris

Placebas

 

N=43

N=41

N=43

N=41

ACR30

84%

10%

81%

10%

ACR50

67%

5%

79%

5%

ACR70

61%

2%

67%

2%

ACR90

42%

0%

47%

2%

ACR100

33%

0%

33%

2%

Neaktyvi liga

33%

0%

30%

0%

Tiriamųjų grupių skirtumai vertinant visų ACR atsakų balus buvo reikšmingi (p ≤ 0,0001)

Vertinant adaptuotos pediatrinio ACR atsako skalės komponentus, kurie apėmė sisteminius ir artrito požymius, gauti rezultatai buvo panašūs į visos ACR atsako vertinimo skalės rezultatus. 15-ąją dieną sąnarių, kuriuos buvo pažeidęs aktyvus artritas ir kurių judėjimo amplitudė buvo ribota, skaičiaus pokyčio nuo pradinės reikšmės mediana Ilaris vartojusiųjų grupėje (N=43) buvo, atitinkamai, -67% ir -73%, palyginus su pokyčio mediana 0% ir 0% placebo grupėje (N=41). Pacientų skausmo vertinimo balo (pagal 0-100 mm vizualinę analogijos skalę) pokyčio vidurkis 15-ąją dieną

buvo -50,0 mm Ilaris vartojusiųjų grupėje (N=43), palyginus su pokyčiu +4,5 mm placebo grupėje (N=25). Skausmo vertinimo balo pokyčio vidurkis Ilaris vartojusiems pacientams išliko panašus ir 29-ąją dieną.

G2301 tyrimas

G2301 tyrimas buvo atsitiktinių imčių, dvigubai koduotas, placebu kontroliuojamas, nutraukimo tyrimas, kurio metu buvo vertinamas Ilaris poveikis ligos paūmėjimų profilaktikai. Tyrimą sudarė dvi dalys su dviem nepriklausomomis pagrindinėmis vertinamosiomis baigtimis (sėkmingas steroidų vartojimo nutraukimas ir laikas iki paūmėjimo pasireiškimo). Į I dalį (atliktą atviruoju būdu) buvo

įtraukti 177 pacientai, kuriems buvo skirta 4 mg/kg kūno svorio (iki 300 mg) Ilaris dozė kas 4 savaites iki 32-osios savaitės. II dalyje (atliktoje dvigubai koduotu būdu) pacientams buvo skirta arba 4 mg/kg kūno svorio Ilaris dozė arba placebas kas 4 savaites kol pasireiškė 37 ligos paūmėjimo atvejai.

Kortikosteroidų dozės mažinimas

Iš visų 128 pacientų, kurie vartojo kortikosteroidų ir buvo įtraukti į I dalį, 92 pacientai pabandė mažinti kortikosteroidų dozę. Iš šių 92 pacientų, kurie pabandė mažinti kortikosteroidų dozę, penkiasdešimt septyniems (62%) tai pavyko sėkmingai padaryti, o 42 pacientai (46%) nutraukė kortikosteroidų vartojimą.

Laikas iki ligos paūmėjimo pasireiškimo

Pacientams, kurie Ilaris vartojo II tyrimo dalies metu, ligos paūmėjimų pasireiškimo rizika sumažėjo

64%, lyginant su placebo grupe (rizikos santykis 0,36; 95% PI: nuo 0,17 iki 0,75; p = 0,0032).

Šešiasdešimt trims iš 100 pacientų, kurie dalyvavo II tyrimo dalyje placebo arba kanakinumabo grupėse, stebėjimo laikotarpiu (iki didžiausios 80 savaičių trukmės) ligos paūmėjimų nepasireiškė.

G2305 ir G2301 tyrimų su sveikata susijusios ir gyvenimo kokybės išeitys

Vartojant Ilaris nustatytas kliniškai reikšmingas pacientų fizinės būklės ir gyvenimo kokybės pagerėjimas. G2305 tyrimo metu Vaikų sveikatos įvertinimo klausimyno (angl. Childhood Health Assessment Questionnaire) reikšmių mažiausiųjų kvadratinių vidurkių pagerėjimas buvo 0,69 Ilaris vartojusiųjų grupėje, o tai rodo mažiausią kliniškai reikšmingą 3,6 karto skirtumą, lyginant su placebo grupe, kurioje nustatytas pagerėjimas 0,19 (p = 0,0002). G2301 tyrimo metu būklės pagerėjimo mediana nuo pradinių reikšmių iki I tyrimo dalies pabaigos buvo 0,88 (79%). G2305 tyrimo metu nustatytas statistiškai reikšmingas Vaiko sveikatos klausimyno-PF50 (angl. Child Health Questionnaire-PF50) įvertinimo balų pagerėjimas Ilaris vartojusiųjų grupėje, lyginant su placebo grupe (fizinės būklės įvertinimui p = 0,0012; psichosocialinės gerovės įvertinimui p = 0,0017).

Apibendrinta veiksmingumo analizė

Pirmųjų 12 savaičių Ilaris vartojimo G2305 ir G2301 tyrimų metu ir tęstinio tyrimo duomenys buvo apibendrinti siekiant įvertinti veiksmingo poveikio išlikimą. Šie duomenys parodė panašų būklės pagerėjimą nuo pradinių reikšmių iki 12-osios savaitės vertinant pagal adaptuotą pediatrinio ACR atsako skalę ir jos komponentus bei lyginant su placebu kontroliuojamojo tyrimo (G2305) duomenimis. 12-ąją savaitę adaptuoti pediatriniai ACR30, 50, 70, 90 ir 100 atsakai buvo, atitinkamai, tokie: 70%, 69%, 61%, 49% ir 30%, o 28% pacientų buvo nustatyta neaktyvi liga (N=178).

G2305 ir G2301 tyrimų metu nustatytas veiksmingas poveikis išliko ir tebevykstančio, atvirojo, ilgalaikio tęstinio tyrimo metu (žinomi stebėjimo laikotarpio, kurio mediana yra 49 savaitės, duomenys). Pastarojo tyrimo metu 25 pacientams, kuriems mažiausiai 5 mėnesius tęsėsi stiprus ACR atsakas, Ilaris dozė buvo sumažinta iki 2 mg/kg kūno svorio kas 4 savaites, ir jiems pediatrinis ACR100 atsakas išliko visą mažesnės dozės vartojimo laikotarpį (mediana 32 savaitės,

8-124 savaitės).

Nors klinikinių tyrimų duomenų nepakanka, tačiau jie rodo, kad tiems pacientams, kuriems gydymas tocilizumabu ar anakinra buvo nepakankamai veiksmingas, gali pasireikšti atsakas vartojant kanakinumabo.

Jauni pacientai, sergantys SJIA ir AOSD

Ilaris veiksmingumas jaunų suaugusių pacientų nuo 16 iki 20 metų, sergančių SJIA, pogrupyje buvo atitiko veiksmingumą jaunesniems nei 16 metų pacientams. Remiantis literatūros šaltiniais, veiksmingumo duomenys AOSD sergantiems pacientams turėtų būti panašūs į SJIA sergančių pacientų.

Podagrinis artritas

Ilaris veiksmingumas gydant ūminius podagrinio artrito priepuolius įrodytas dviejų daugiacentrių, atsitiktinių imčių, dvigubai koduotų, veikliuoju preparatu kontroliuojamų tyrimų metu. Šiuose tyrimuose dalyvavo pacientai, kuriems dažnai kartojosi podagrinio artrito priepuoliai (≥ 3 priepuoliai per paskutiniuosius 12 mėnesių) ir kurie negalėjo vartoti NVNU ar kolchicino (dėl kontraindikacijų, netoleravimo ar veiksmingumo stokos). Šie tyrimai truko 12 savaičių, po to buvo atliekamas

12 savaičių dvigubai koduotas pratęsimas. Iš viso 225 pacientai buvo gydomi po oda leidžiama

150 mg Ilaris doze, o 229 pacientai – į raumenis leidžiama 40 mg triamcinolono acetonido (TA) doze.

Vaistinio preparato dozė buvo leidžiama tyrimo pradžioje bei pasireiškus naujam priepuoliui. Per paskutiniuosius 12 mėnesių pacientams pasireiškusių podagrinio artrito priepuolių skaičiaus vidurkis buvo 6,5. Daugiau kaip 85% pacientų sirgo gretutinėmis ligomis, įskaitant hipertenziją (60%), diabetą (15%), išeminę širdies ligą (12%) ir 3-iosios ar sunkesnės stadijos lėtinę inkstų ligą (25%). Maždaug trečdaliui į tyrimus įtrauktų pacientų (76 [33,8%] Ilaris vartojusiems pacientams ir 84 [36,7%] triamcinolono acetonido grupės pacientams) buvo dokumentuota, kad jie negalėjo vartoti tiek NVNU, tiek kolchicino (netoleravo šių vaistinių preparatų, jų nebuvo galima vartoti ar jie buvo neveiksmingi). Tyrimų pradžioje 42% pacientų nurodė, kad jie vartoja UKMP.

Pagrindinės vertinamosios baigtys buvo: (i) podagrinio artrito sukelto skausmo intensyvumas (pagal vizualinę analogijos skalę, VAS) po dozės pavartojimo praėjus 72 valandoms ir (ii) laikas iki pirmojo naujo podagrinio artrito priepuolio.

Vertinant bendrąją tyrimo populiaciją nustatyta, kad skausmo intensyvumas po 72 val. buvo statistiškai reikšmingai mažesnis po 150 mg Ilaris dozės pavartojimo, palyginti su triamcinolono acetonido poveikiu. Ilaris vartojusiems pacientams taip pat sumažėjo kito podagrinio artrito priepuolio pasireiškimo rizika (žr. 5 lentelę).

Veiksmingumo rezultatai, gauti išanalizavus tik pacientų pogrupio, kurie negalėjo vartoti NVNU ir kolchicino bei kurie vartojo UKMP arba gydymas UKMP buvo nesėkmingas ar kontraindikuotinas

(N=101), duomenis, atitiko visos tyrimo populiacijos duomenis, t.y., nustatytas statistiškai reikšmingas skausmo intensyvumo praėjus 72 valandoms skirtumas (-10,2 mm, p = 0,0208) ir kitų podagrinio artrito priepuolių pasireiškimo rizikos sumažėjimas (Rizikos santykis 0,39, p = 0,0047 po 24 savaičių), lyginant su triamcinolono acetonido vartojusiųjų grupe.

Veiksmingumo rezultatai, gauti išanalizavus dar siauresnio pacientų pogrupio, kurie tęsė UKMP vartojimą, duomenis (N=62), pateikti 5 lentelėje. UKMP vartojusiems pacientams, kurie negalėjo vartoti NVNU ir kolchicino, paskyrus gydymą Ilaris sumažėjo skausmas ir kitų podagrinio artrito priepuolių pasireiškimo rizika, nors lyginant su triamcinolono acetonido vartojusiųjų grupe nustatyti gydymo rezultatų skirtumai buvo mažiau ryškūs nei analizuojant bendrąją tyrimo populiaciją.

5 lentelė Veiksmingumo duomenys, gauti analizuojant bendrąją tyrimo populiaciją ir pacientų, kurie vartojo UKMP bei kurie negalėjo vartoti NVNU ir kolchicino, pogrupį

Veiksmingumo baigtys

Bendroji tyrimo

Negalintys vartoti ir NVNU,

 

populiacija;

ir kolchicino bet vartojantys

 

N=454

UKMP pacientai

 

 

N=62

Podagrinio artrito priepuolių gydymas, vertinant skausmo intensyvumą (VAS) po 72 val.

Apskaičiuotas mažiausio kvadratinio

-10,7

-3,8

vidurkio skirtumas lyginant su

 

 

triamcinolono acetonido grupe

 

 

PI

(-15,4, -6,0)

(-16,7, 9,1)

p reikšmė, vienpusė

p < 0,0001*

p = 0,2798

Kitų podagrinio artrito priepuolių pasireiškimo rizikos sumažėjimas, vertinant laiką iki pirmojo

 

naujo priepuolio (per 24 savaites)

 

Rizikos santykis lyginant su

0,44

0,71

triamcinolono acetonido grupe

 

 

PI

(0,32, 0,60)

(0,29, 1,77)

p reikšmė, vienpusė

p < 0,0001*

p = 0,2337

* Rodo reikšmingą p reikšmę 0,025

Tyrimo saugumo duomenys rodo, kad kanakinumabo vartojusiems pacientams pasireiškė daugiau nepageidaujamų reiškinių nei vartojusiesiems triamcinolono acetonido, t.y., per 24 savaites atitinkamai 66% ir 53% pacientų pasireiškė bet kokių nepageidaujamų reiškinių, o 20% ir 10% pacientų pasireiškė su infekcijomis susijusių nepageidaujamų reiškinių.

Senyvi žmonės

Apskritai, senyvų (≥ 65 metų) žmonių gydymo Ilaris veiksmingumas, saugumas ir toleravimas buvo panašūs į atitinkamus < 65 metų pacientų gydymo metu gautus duomenis.

Uratų koncentraciją mažinančių preparatų (UKMP) vartojantys pacientai

Klinikinių tyrimų metu Ilaris buvo saugiai vartojama kartu su UKMP. Vertinant bendrąją tyrimo populiaciją nustatyta, kad UKMP vartojusių pacientų grupėje gydymo rezultatų (tiek skausmo, tiek kitų podagrinio artrito priepuolių pasireiškimo rizikos sumažėjimo) skirtumai buvo mažiau ryškūs nei UKMP nevartojusiųjų grupėje.

Imunogeniškumas

Antikūnų prieš Ilaris nustatyta atitinkamai maždaug 1,5%, 3% ir 2% Ilaris vartojusių pacientų, kuriems buvo SKSPS, SJIA ir podagrinis artritas. Neutralizuojančiųjų antikūnų nebuvo nustatyta. Nepastebėta aiškios koreliacijos tarp antikūnų susidarymo ir klinikinio atsako ar nepageidaujamų reiškinių pasireiškimo.

Antikūnų prieš Ilaris nebuvo nustatyta STNFRSPS, HIDS/MKS ar ŠVJK sirgusiems pacientams, kuriems 16 savaičių trukmės gydymo metu buvo skiriamos 150 mg ir 300 mg vaistinio preparato dozės.

Vaikų populiacija

Registruotojas užbaigė keturis Ilaris Pediatrinių tyrimų planus (atitinkamai SKSPS, SJIA, ŠVJK – HIDS/MKS ir STNFRSPS sergantiems pacientams). Ši informacija apie vaistinį preparatą buvo atnaujinta įtraukiant Ilaris tyrimų vaikų populiacijoje rezultatus.

Europos vaistų agentūra atleido nuo įpareigojimo pateikti Ilaris tyrimų su visais vaikų, sergančių podagriniu artritu, populiacijos pogrupiais duomenis (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

5.2Farmakokinetinės savybės

SKSPS

Absorbcija

Didžiausia kanakinumabo koncentracija serume (Cmax) atsiranda po maždaug 7 dienų po vienkartinės 150 mg dozės suleidimo SKSPS sergantiems pacientams po oda. Vidutinis galutinis pusinės eliminacijos laikas buvo 26 dienos. Vidutiniai Cmax ir AUCinf rodmenys po vienkartinės 150 mg dozės suleidimo po oda tipiniam 70 kg sveriančiam suaugusiam SKSPS sergančiam pacientui buvo

15,9 µg/ml ir 708 µg*d/ml. Absoliutus biologinis po oda suleisto kanakinumabo prieinamumas yra 66%. Ekspozicijos rodikliai (pvz., AUC ir Cmax) didėjo proporcingai dozei skiriant nuo 0,30 iki

10,0 mg/kg kūno svorio dozes intraveninės infuzijos būdu arba nuo 150 iki 600 mg dozes injekcijų po

oda būdu. Numanomi ekspozicijos (Cmin,ss, Cmax,ss, AUC,ss,8w) po 150 mg dozės suleidimo po oda (arba atitinkamai 2 mg/kg) kas 8 savaites, nusistovėjus pusiausvyrinei vaistinio preparato apykaitai,

rodikliai buvo šiek tiek didesni sveriantiesiems 40-70 kg (6,6 µg/ml, 24,3 µg/ml, 767 µg*d/ml), lyginant su < 40 kg (4,0 µg/ml, 19,9 µg/ml, 566 µg*d/ml) ir > 70 kg (4,6 µg/ml, 17,8 µg/ml,

545 µg*d/ml) sveriančiais pacientais. Tikėtinas kaupimosi santykis, kai 6 mėnesius kanakinumabo buvo skiriama po oda po 150 mg dozę kas 8 savaites, buvo 1,3 karto.

Pasiskirstymas

Kanakinumabas jungiasi prie serumo IL-1 beta. Kanakinumabo pasiskirstymo tūris (Vss) svyravo priklausomai nuo kūno svorio. Nustatyta, kad 70 kg sveriančiam SKSPS sergančiam pacientui pasiskirstymo tūris buvo 6,2 l.

Eliminacija

Tariamasis kanakinumabo klirensas (CL/F) didėja didėjant kūno svoriui. Nustatyta, kad šis rodiklis 70 kg sveriančiam SKSPS sergančiam pacientui buvo 0,17 l per parą, o 33 kg sveriančiam SJIA sergančiam pacientui – 0,11 l per parą. Atsižvelgus į kūno svorio skirtumus, kliniškai reikšmingų kanakinumabo farmakokinetinių savybių skirtumų SKSPS ir SJIA sergantiems pacientams nenustatyta.

Duomenų, kad kartotinai vartojamo kanakinumabo klirensas didėtų ar atsirastų nuo laiko priklausomų farmakokinetinių savybių pokyčių, negauta. Dozę koregavus pagal kūno svorį, nuo lyties ar amžiaus priklausomų farmakokinetinių savybių skirtumų nepastebėta.

STNFRSPS, HIDS/MKS ir ŠVJK

Biologinis vaistinio preparato prieinamumas STNFRSPS, HIDS/MKS ar ŠVJK sergantiems pacientams atskirai nebuvo įvertintas. Tariamasis klirensas (CL/F) STNFRSPS, HIDS/MKD ir ŠVJK sergančiųjų populiacijoje, kai pacientų kūno svoris yra 55 kg (0,14 l per parą), buvo panašus į nustatytąjį klirensą SKSPS sergančiųjų populiacijoje, kai pacientų kūno svoris buvo 70 kg (0,17 l per parą). Tariamasis pasiskirstymo tūris (V/F) buvo 4,96 l, kai kūno svoris buvo 55 kg.

Po oda skiriant kartotines vaistinio preparato 150 mg dozes kas 4 savaites nustatyta, kad 16-ąją savaitę mažiausioji kanakinumabo koncentracija (Cmin) buvo 15,4 ± 6,6 g/ml. Apskaičiuotasis pusiausvyrinės apykaitos ekspozicijos rodiklis AUCtau buvo 636,7 ± 260,2 μg*d/ml.

Stilio liga (AOSD ir SJIA)

Biologinis vaistinio preparato prieinamumas SJIA sergantiems pacientams atskirai nebuvo nustatytas. Tariamasis kilogramui kūno svorio apskaičiuotasis klirensas (CL/F kilogramui) SJIA ir SKSPS sergantiems pacientams buvo panašus (0,004 l per parą kilogramui). Tariamasis kilogramui kūno svorio apskaičiuotasis pasiskirstymo tūris (V/F kilogramui) buvo 0,14 l/kg.

Kartotinai paskyrus 4 mg/kg kūno svorio kanakinumabo dozę kas 4 savaites, SJIA sergantiems pacientams kanakinumabo kaupimosi santykis buvo 1,6 karto. Vaistinio preparato pusiausvyrinė

apykaita pasiekta po 110 dienų. Apskaičiuotų duomenų Cmin,ss, Cmax,ss ir AUC,ss4w vidurkis (±SN) atitinkamai buvo 14,7±8.8 μg/ml, 36,5 ± 14,9 μg/ml ir 696,1 ± 326,5 μg*d/ml.

Kiekvienoje amžiaus (t.y., 2-3, 4-5, 6-11 ir 12-19 metų) grupėje AUCss4w rodikliai buvo atitinkamai 692, 615, 707 ir 742 µg*d/ml. Duomenis stratifikavus pagal kūno svorį nustatyta, kad mažesnės

(30-40%) ekspozicijos Cmin,ss (11,4 prieš 19 µg/ml) ir AUCss (594 prieš 880 µg*d/ml) medianos atitinkamai stebėtos mažesnio kūno svorio grupėje (≤ 40 kg) lyginant su didesnio kūno svorio grupe

(> 40 kg).

Remiantis farmakokinetine populiacijos modeliavimo analize, kanakinumabo farmakokinetika tarp jaunų suaugusių pacientų nuo 16 iki 20 metų, sergančių SJIA, buvo panaši į pacientų, jaunesnių kaip

16 metų amžiaus. Prognozuojamos kanakinumabo ekspozicijos, susidarius pusiausvyrinėms koncentracijoms, vartojant 4 mg/kg kūno svorio (ne didesnę kaip 300 mg) dozę vyresniems nei 20 metų pacientams buvo panašios į jaunesnių kaip 20 metų pacientų, sergančių SJIA.

Podagriniu artritu sergantys pacientai

Biologinis prieinamumas podagriniu atritu sergančių pacientų organizme atskirai nustatinėjamas nebuvo. Tariamasis kilogramui kūno svorio apskaičiuotas klirensas (CL/F/kg) podagriniu artritu ir SKSPS sergančių pacientų populiacijose buvo panašus (0,004 l/d/kg kūno svorio). Vidutinė ekspozicija tipinio 93 kg sveriančio podagriniu artritu sergančio paciento organizme po vienkartinės 150 mg dozės injekcijos po oda (Cmax: 10,8 µg/ml ir AUCinf: 495 µg*d/ml) buvo mažesnė nei tipinio 70 kg sveriančio SKSPS sergančio paciento organizme (15,9 µg/ml ir 708 µg*d/ml). Tai atitinka nustatytą su kūno svorio didėjimu susijusį CL/F didėjimą.

Tikėtinas kaupimosi santykis buvo 1,1 karto, kai kas 12 savaičių po oda buvo leidžiama po 150 mg kanakinumabo dozė.

Vaikų populiacija

Suleidus vienkartinę kanakinumabo dozę (150 mg arba 2 mg/kg kūno svorio) po oda 4 metų ir vyresniems vaikams bei paaugliams, didžiausia koncentracija serume atsirasdavo po 2-7 dienų (Tmax). Galutinis pusinės eliminacijos laikas buvo 22,9-25,7 dienos, farmakokinetinės savybės buvo panašios į suaugusių žmonių. Remiantis populiacijos farmakokinetikos modelio analizės duomenimis nustatyta, kad kanakinumabo farmakokinetinės savybės vaikams nuo 2 metų iki < 4 metų amžiaus yra panašios į šias savybes 4 metų ir vyresniems pacientams. Nustatyta, kad vaistinio preparato suleidus po oda absorbcija mažėjo priklausomai nuo amžiaus, ir jaunesniems pacientams ji buvo greičiausia. Atitinkamai Tmax buvo trumpesnis (3,6 dienos) jaunesniems (2-3 metų) SJIA sergantiems pacientams lyginant su vyresniais SJIA sergančiais pacientais (12-19 metų; Tmax 6 dienos). Biologinis vaistinio preparato prieinamumas (AUCss) nesikeitė.

Papildoma farmakokinetikos duomenų analizė rodo, kad kanakinumabo farmakokinetikos rodikliai šešių SKSPS sergančių jaunesnių kaip 2 metų vaikų organizmuose yra panašūs į nustatytuosius farmakokinetikos rodiklius 2-4 metų pacientams. Remiantis populiacijos farmakokinetikos modeliavimo analize, tikėtinos ekspozicijos po 2 mg/kg kūno svorio dozės vartojimo buvo panašios visose SKSPS sergančių vaikų amžiaus grupėse, bet buvo maždaug 40 % mažesnės labai mažo kūno svorio pacientų tarpe (pvz., 10 kg), lyginant su ekspozicija suaugusiems pacientams (skiriant 150 mg dozę). Tai atitiko didesnę ekspoziciją, pastebėtą didesnio kūno svorio pacientų, sergančių SKSPS, grupėse.

STNFRSPS, HIDS/MKS ar ŠVJK sergantiems pacientams po oda skiriant 2 mg/kg kūno svorio kanakinumabo dozę kas 4 savaites, ekspozicijos rodikliai (mažiausiosios koncentracijos) buvo panašūs visose amžiaus grupėse nuo 2 metų iki < 20 metų.

SKSPS, STNFRSPS, HIDS/MKS, ŠVJK ir SJIA sergantiems vaikams vaistinio preparato farmakokinetinės savybės yra panašios.

Senyvi žmonės

Lyginant senyvų bei suaugusių < 65 metų pacientų duomenis, farmakokinetinių rodiklių, susijusių su klirensu ar pasiskirstymo tūriu, pokyčių nenustatyta.

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Kryžminio reaktyvumo, kartotinių dozių toksiškumo, imunotoksiškumo, toksinio poveikio reprodukcijai ir jaunikliams ikiklinikinių kanakinumabo ar pelinių šeimos gyvūnų antimurininio IL-1 beta antikūno tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo.

Kadangi kanakinumabo jungimosi prie mažų beždžionių (C. jacchus) ir žmogaus IL-1 beta afinitetas yra panašus, kanakinumabo saugumas tirtas su mažosiomis beždžionėmis. Nepageidaujamo poveikio, kanakinumabo leidžiant du kartus per parą mažosioms beždžionėms (ne ilgiau kaip 26 savaites) bei jo injekuojant vaikingoms mažosioms beždžionėms toksinio poveikio embriono ir vaisiaus vystymuisi tyrimo metu, neatsirado. Gyvūnų gerai toleruojamos vaistinio preparato koncentracijos plazmoje mažiausiai 42 kartus (Cmax) ir 78 kartus (Cavg) viršija SKSPS sergančių vaikų (kurių kūno svoris 10 kg) plazmoje susidarančias vaistinio preparato koncentracijas, šiems pacientams po oda leidžiant klinikines iki 8 mg/kg kūno svorio kanakinumabo dozes kas 8 savaites. Gyvūnų gerai toleruojamos vaistinio preparato koncentracijos plazmoje 62 kartus (Cmax) ir 104 kartus (Cavg) viršija SJIA sergančių vaikų plazmoje susidarančias vaistinio preparato koncentracijas, šiems pacientams po oda leidžiant iki 4 mg/kg kūno svorio kanakinumabo dozes kas 4 savaites. Be to, šių tyrimų metu kanakinumabo antikūnų nenustatyta. Kanakinumabu paveikus normalius žmogaus audinius, nepasireiškė nespecifinis audinių kryžminis reaktyvumas.

Oficialių kanakinumabo kancerogeninio poveikio tyrimų neatlikta.

Toksinio poveikio embriono ir vaisiaus vystymuisi tyrimo su mažosiomis beždžionėmis metu organogenezės laikotarpiu leistas kanakinumabas toksinio poveikio patelei, embriotoksinio ar teratogeninio poveikio nesukėlė.

Atlikus visus reikiamus poveikio reprodukcijai ir jaunikliams tyrimus su pelėmis, jokio nepageidaujamo pelinių šeimos gyvūnų antimurininio IL-1 antikūno poveikio nepastebėta.

Antimurininiai IL-1 beta nesukėlė nepageidaujamo poveikio vaisiaus ar jauniklio augimui, jei vaistinio preparato buvo leista vėlyvuoju vaikingumo, atsivedimo bei žindymo laikotarpiu (žr. 4.6 skyrių). Šių tyrimų metu vartota didelė dozė, t. y. didesnė nei maksimali veiksminga dozė, vertinant IL-1 beta slopinimą ir aktyvumą.

Imunotoksikologinio pelinių šeimos gyvūnų antimurininio IL-1 antikūno poveikio tyrimų su pelėmis metu nustatyta, kad IL-1 beta neutralizavimas nesukėlė poveikio imuniniams parametrams ir neblogino imuninės pelės sistemos funkcijos.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Sacharozė

L-histidinas

L-histidino hidrochloridas monohidratas

Polisorbatas 80

6.2Nesuderinamumas

Suderinamumo tyrimų neatlikta, todėl šio vaistinio preparato maišyti su kitais negalima.

6.3Tinkamumo laikas

3 metai

Mikrobiologiniu požiūriu paruoštas preparatas turi būti vartojamas nedelsiant. Jeigu preparatas iš karto nesuvartojamas, už laikymo laikotarpį ir sąlygas prieš vartojant atsako vartotojas; esant 2 °C – 8 °C temperatūrai, paprastai tirpalas neturėtų būti laikomas ilgiau kaip 24 valandas.

6.4Specialios laikymo sąlygos

Laikyti šaldytuve (2 C – 8 C).

Negalima užšaldyti.

Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

Paruošto vaistinio preparato laikymo sąlygos pateikiamos 6.3 skyriuje.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

150 mg miltelių injekciniam tirpalui I tipo stiklo flakone su chlorobutilo guma dengtu kamščiu ir lengvai nuimamu aliuminio dangteliu.

Pakuotė, kurioje yra 1 flakonas, bei daugiadozė pakuotė, kurioje yra 4 (4x1) flakonai.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Ilaris 150 mg milteliai injekciniam tirpalui tiekiami vienkartiniuose flakonuose individualiam vartojimui. Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

Tirpinimo nurodymai

Laikantis aseptinių sąlygų, kiekvieną Ilaris flakoną reikia tirpinti kambario temperatūroje (paprastai 15 °C - 20 °C temperatūroje) lėtai suleidžiant 1 ml injekcinio vandens 1 ml švirkštu ir

18 G x 2 colių (50 mm) adata. Flakoną lengvai pasukinėti maždaug 45° kampu apie 1 minutę ir leisti pastovėti maždaug 5 minutes. Tada flakoną atsargiai apversti ir vėl atversti dešimt kartų. Kiek įmanoma, stengtis neliesti guminio kamščio pirštais. Leisti pastovėti maždaug 15 minučių kambario temperatūroje, kad tirpalas taptų skaidrus arba opalinis. Nekratyti. Tirpalo, kuriame yra dalelių, vartoti negalima.

Patapšnoti flakono šoną, kad nuo kamščio pasišalintų bet koks skysčio likutis. Tirpalas turi būti be matomų dalelių, skaidrus ar opalinis. Tirpalas turi būti bespalvis arba gali būti švelniai rusvai gelsvo atspalvio. Jei tirpalas tampa ryškiai rudos spalvos, jo vartoti negalima. Jei paruoštas tirpalas iš karto nevartojamas, jį reikia laikyti 2 °C-8 °C temperatūroje ir suvartoti per 24 valandas.

Vartojimo nurodymai

Atsargiai išsiurbti reikiamą tūrį, kuris priklauso nuo dozės, kurią reikia injekuoti (nuo 0,1 ml iki 1 ml), ir suleisti po oda naudojant 27 G x 0,5 colio (13 mm) adatą.

Atliekų tvarkymas

Pacientams ir jų slaugytojams reikia nurodyti tinkamas flakonų, švirkštų ir adatų tvarkymo procedūras, atitinkančias vietinius reikalavimus.

7.REGISTRUOTOJAS

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Jungtinė Karalystė

8.REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/09/564/001-002

9.REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 2009 m. spalio 23 d.

Paskutinio perregistravimo data 2014 m. birželio 19 d.

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Ilaris 150 mg milteliai ir tirpiklis injekciniam tirpalui

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Viename flakone yra 150 mg kanakinumabo (Canakinumabum)*.

Ištirpinus miltelius, viename tirpalo mililitre yra 150 mg kanakinumabo.

* Monokloninis antikūnas, identiškas žmogaus antikūnui, gaminamas pelės mielanomos Sp2/0 ląstelėse, taikant rekombinacinę DNR technologiją

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Milteliai ir tirpiklis injekciniam tirpalui.

Milteliai yra balti.

Tirpiklis yra skaidrus ir bespalvis.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Periodinio karščiavimo sindromai

Ilaris skirtas toliau išvardytų autouždegiminių periodinio karščiavimo sindromų gydymui suaugusiesiems, paaugliams bei 2 metų ir vyresniems vaikams.

Su kriopirinu susiję periodiniai sindromai

Ilaris skirtas su kriopirinu susijusių periodinių sindromų (SKSPS) gydymui, įskaitant:

Muckle-Wells sindromą (MWS);

naujagimiams prasidedančią multisisteminę uždegimu pasireiškiančią ligą (NPMUPL, angl.,

Neonatal-onset multisystem inflammatory disease) arba lėtinį kūdikių neurologinį, odos ir sąnarių sindromą (LKNOSS);

sunkias šeiminio šalčio autouždegiminio sindromo (ŠŠAS) arba šeiminės šalčio dilgėlinės (ŠŠD) formas, jei yra ir kitokių požymių ir simptomų, nei šalčio sukeltas dilgėlinės tipo odos išbėrimas.

Su tumoro nekrozės faktoriaus receptoriais susiję periodiniai sindromai (STNFRSPS)

Ilaris skirtas su tumoro nekrozės faktoriaus (TNF) receptoriais susijusių periodinių sindromų

(STNFRSPS) gydymui.

Hiperimunoglobulino D sindromas (HIDS) ar mevalonato kinazės stoka (MKS)

Ilaris skirtas hiperimunoglobulino D sindromo (HIDS) ar mevalonato kinazės stokos (MKS) gydymui.

Šeiminis Viduržemio jūros karščiavimas (ŠVJK)

Ilaris skirtas šeiminiam Viduržemio jūros karščiavimui (ŠVJK) gydyti. Jei reikia, Ilaris gali būti skiriamas kartu su kolchicinu.

Ilaris taip pat skirtas toliau išvardytoms ligoms gydyti.

Stilio liga

Ilaris skirtas aktyvia Stilio liga, įskaitant suaugusiųjų Stilio liga (angl. adult-onset Still’s disease –

AOSD), sergantiems pacientams bei 2 metų ir vyresniems pacientams, sergantiems sisteminiu jaunatviniu idiopatiniu artritu (SJIA), gydyti, kai ankstesnis gydymas nesteroidiniais vaistiniais preparatais nuo uždegimo (NVNU) ir sisteminio poveikio kortikosteroidais buvo nepakankamai veiksmingas. Pacientams galima skirti vien Ilaris arba jo kartu su metotreksatu.

Podagrinis artritas

Ilaris skirtas simptominiam gydymui suaugusių pacientų, kuriems dažnai kartojasi podagrinio artrito priepuoliai (buvo mažiausiai 3 priepuoliai per paskutiniuosius 12 mėnesių) ir kuriems nesteroidinių vaistinių preparatų nuo uždegimo (NVNU) ar kolchicino vartoti draudžiama, jie netoleruojami arba nesukelia tinkamo atsako, o kartotini gydymo kortikosteroidais kursai netinkami (žr. 5.1 skyrių).

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

SKSPS, STNFRSPS, HIDS/ MKS, ŠVJK ir Stilio liga sergantiems gydymą pradėti ir prižiūrėti turi gydytojas specialistas, turintis šių būklių diagnozavimo ir gydymo patirties.

Podagriniu artritu sergančius turi gydyti gydytojas, turintis gydymo biologiniais preparatais patirties ir Ilaris turi leisti sveikatos priežiūros specialistas.

Po tinkamo pamokymo, kaip taisyklingai injekuoti, Ilaris gali leisti pats pacientas ar jo globėjas, jei gydytojas nusprendžia, kad tai galima, be to, jei reikia, ligonį turi stebėti medikas (žr. 6.6 skyrių).

Dozavimas

SKSPS: suaugusieji, paaugliai ir 2 metų bei vyresni vaikai

Rekomenduojama pradinė Ilaris dozė pacientams, kuriems yra SKSPS:

Suaugusiems, paaugliams ir 4 metų bei vyresniems vaikams:

150 mg tiems pacientams, kurie sveria daugiau kaip 40 kg

2 mg/kg kūno svorio pacientams, kurie sveria ≥ 15 kg, bet ≤ 40 kg

4 mg/kg kūno svorio pacientams, kurie sveria ≥ 7,5 kg, bet < 15 kg.

Vaikams nuo 2 metų iki < 4 metų amžiaus:

4 mg/kg kūno svorio tiems pacientams, kurie sveria ≥ 7,5 kg.

Tokia dozė leidžiama kas aštuonias savaites (viena dozė injekuojama po oda).

Pacientams, kuriems skirta pradinė 150 mg arba 2 mg/kg kūno svorio dozė ir kuriems per 7 dienas nuo gydymo pradžios nepasireiškė pakankamos klinikinės reakcijos (neišnyksta bėrimas ir kiti generalizuotos uždegiminės reakcijos simptomai), galima apsvarstyti antrosios Ilaris 150 mg arba

2 mg/kg kūno svorio dozės vartojimą. Vėliau, jei pasireiškia pakankamas klinikinis poveikis, gydymą būtina tęsti didesne doze, t. y. leisti po 300 mg arba 4 mg/kg kūno svorio dozę kas 8 savaites. Jeigu po 7 dienų nuo tokios didesnės dozės vartojimo nebuvo pasiektas pakankamas klinikinis poveikis, galima apsvarstyti trečiosios Ilaris 300 mg arba 4 mg/kg kūno svorio dozės vartojimą. Vėliau, jei pasireiškia tinkamas klinikinis poveikis, gydymą reikia tęsti didesne doze, t. y. leisti po 600 mg arba 8 mg/kg kūno svorio dozę kas 8 savaites, atsižvelgiant į klinikinę būklę individualiai.

Pacientams, kuriems skirta pradinė 4 mg/kg kūno svorio dozė ir kuriems per 7 dienas nuo gydymo pradžios nepasireiškė pakankamas klinikinis poveikis, galima apsvarstyti antrosios Ilaris 4 mg/kg kūno svorio dozės vartojimą. Vėliau, jei pasireiškia tinkamas klinikinis poveikis, gydymą reikia tęsti didesne doze, t. y. leisti po 8 mg/kg kūno svorio dozę kas 8 savaites, atsižvelgiant į klinikinę būklę individualiai.

Klinikinės patirties apie preparato dozavimą dažniau nei kas 4 savaites bei apie didesnių kaip 600 mg arba 8 mg/kg kūno svorio dozių vartojimą yra nedaug.

SKSPS suaugusiems ir 4 metų

SKSPS 2-< 4 metų vaikams arba

 

vaikams,

4 metų vaikams, kurie sveria 7,5 kg, bet

kurie sveria 15 kg

< 15 kg

150 mg arba 2 mg/kg

4 mg/kg

 

 

Ar

 

pasiektas

 

 

 

Ar pasiektas

 

 

pakankamas klinikinis

pakankamas klinikinis

poveikis po 7 dienų?

poveikis po 7 dienų?

 

 

 

 

 

 

 

Taip

Taip

 

Ne

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Palaikomoji

Palaikomoji

 

Galima svarstyti

 

dozė 4 mg/kg

dozė: 150 mg

 

papildomos 150 mg

 

kas 8 savaites

arba 2 mg/kg

 

arba 2 mg/kg dozės

 

 

 

 

 

kas 8 savaites

 

skyrimą

 

 

 

 

 

 

 

Ar pasiektas pakankamas klinikinis poveikis po 7 dienų?

Taip

Ne

 

 

 

Palaikomoji dozė:

 

Galima svarstyti

300 mg arba 4 mg/kg

 

papildomos 300 mg arba

kas 8 savaites

 

4 mg/kg dozės skyrimą

 

 

 

Jei po 7 dienų pasireiškia tinkamas klinikinis poveikis, palaikomoji dozė yra po 600 mg arba 8 mg/kg kas 8 savaites

Ne

Galima svarstyti papildomos

4 mg/kg dozės skyrimą

Jei po 7 dienų pasireiškia tinkamas klinikinis poveikis, palaikomoji dozė yra po 8 mg/kg kas 8 savaites

STNFRSPS, HIDS/MKS ir ŠVJK: suaugusieji, paaugliai ir 2 metų bei vyresni vaikai

Rekomenduojama pradinė Ilaris dozė pacientams, kuriems yra STNFRSPS, HIDS/MKS ar ŠVJK, yra:

150 mg tiems pacientams, kurie sveria daugiau kaip 40 kg

2 mg/kg kūno svorio pacientams, kurie sveria ≥ 7,5 kg, bet ≤ 40 kg.

Tokia dozė leidžiama kas keturias savaites (viena dozė injekuojama po oda).

Jeigu per 7 dienas nuo gydymo pradžios nepasireiškė pakankamas klinikinis poveikis, galima apsvarstyti antrosios Ilaris 150 mg arba 2 mg/kg kūno svorio dozės skyrimą. Vėliau, jei pasireiškia pakankamas klinikinis poveikis, gydymą būtina tęsti didesne doze, t. y. leisti po 300 mg (arba 4 mg/kg kūno svorio ≤ 40 kg sveriantiems pacientams) dozę kas 4 savaites.

Tolesnį Ilaris skyrimą pacientams, kuriems nebuvo pasiektas klinikinis būklės pagerėjimas, turi pakartotinai įvertinti juos gydantis gydytojas.

STNFRSPS, HIDS/MKS ir ŠVJK pacientams,

STNFRSPS, HIDS/MKS ir ŠVJK pacientams,

kurių kūno svoris > 40 kg

 

kurių kūno svoris ≥ 7,5 kg, bet ≤ 40 kg

150 mg

 

 

2 mg/kg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ar pakankamas klinikinis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ar pakankamas klinikinis

poveikis po 7 dienų?

 

 

poveikis po 7 dienų?

Taip

 

Ne

 

 

Taip

 

 

Ne

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Palaikomoji dozė:

 

Galima svarstyti

 

 

Palaikomoji dozė:

 

 

Galima svarstyti

150 mg kas

 

papildomos 150 mg

 

 

2 mg/kg kas

 

 

papildomos 2 mg/kg

4 savaites

 

dozės skyrimą

 

 

 

4 savaites

 

 

dozės skyrimą

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Jeigu pasiekiamas pakankamas

 

 

Jeigu pasiekiamas pakankamas

 

 

klinikinis poveikis, palaikomoji

 

 

klinikinis poveikis, palaikomoji dozė:

 

 

 

 

dozė: 300 mg kas 4 sav.

 

 

4 mg/kg kas 4 sav.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Stilio liga (AOSD ir SJIA)

Rekomenduojama Ilaris dozė Stilio liga (AOSD ir SJIA) sergantiems pacientams, kurie sveria

≥ 7,5 kg, yra 4 mg/kg (neviršyti didžiausios 300 mg dozės), ji skiriama kas keturias savaites leidžiant po oda. Gydytojas turi pakartotinai apsvarstyti, ar tęsti gydymą Ilaris pacientams, kuriems nepasireiškė klinikinis poveikis.

Podagrinis artritas

Būtina pradėti ar parinkti optimalų hiperurikemijos gydymą tinkamais uratų koncentraciją mažinančiais preparatais (UKMP). Ilaris reikia vartoti pagal poreikį podagrinio atrito priepuoliams gydyti.

Rekomenduojama Ilaris dozė suaugusiems podagriniu artritu sergantiems pacientams yra 150 mg. Tokia vienkartinė dozė leidžiama po oda priepuolio metu. Siekiant, kad poveikis būtų maksimalus, Ilaris reikia suleisti kiek įmanoma greičiau po podagrinio artrito priepuolio pradžios.

Pacientų, kurie į pradinį gydymą Ilaris nereaguoja, šiuo vaistiniu preparatu pakartotinai gydyti negalima. Jei ligonis į gydymą reagavo ir jam reikalingas kartotinis gydymas, naują Ilaris dozę galima leisti tik po paskutinės dozės vartojimo praėjus ne mažiau kaip 12 savaičių (žr. 5.2 skyrių).

Ypatingos pacientų grupės

Vaikų populiacija

SKSPS, STNFRSPS, HIDS/MKS ir ŠVJK

Ilaris saugumas ir veiksmingumas jaunesniems kaip 2 metų SKSPS, STNFRSPS, HIDS/MKS ar ŠVJK sergantiems vaikams neištirti. Turimi duomenys pateikiami 4.8, 5.1 ir 5.2 skyriuose, tačiau dozavimo rekomendacijų pateikti negalima.

SJIA

Ilaris saugumas ir veiksmingumas jaunesniems kaip 2 metų SJIA sergantiems vaikams neištirti. Dozavimo rekomendacijų pateikti negalima.

Podagrinis artritas

Ilaris nėra skirtas vaikų populiacijai podagrinio artrito indikacijai.

Senyvi žmonės

Dozės koreguoti nereikia.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Ilaris pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi, netirtas.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, dozės koreguoti nereikia. Vis dėlto klinikinės tokių pacientų gydymo patirties yra nedaug.

Vartojimo metodas Leisti po oda.

Toliau išvardytos injekcijai tinkamos sritys: viršutinė šlaunų sritis, pilvas, žastas ar sėdmenys. Kad išvengtumėte skausmo, rekomenduojama, kiekvieną kartą vaistinio preparato leidimui pasirinkite kitą injekcijos sritį. Reikia vengti vaistinio preparato leisti tose srityse, kurių oda pažeista arba kur yra kraujosruvų ar bėrimų. Taip pat reikia vengti leisti į odos rando audinį, kadangi gali susidaryti nepakankama Ilaris ekspozicija.

Kiekvienas Ilaris flakonas skirtas vienkartiniam vartojimui vienai dozei suleisti tik vienam pacientui.

Ištirpinto vaistinio preparato vartojimo bei darbo su tirpalu instrukcijos pateiktos 6.6 skyriuje.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai. Aktyvios sunkios infekcinės ligos (žr.4.4 skyrių).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Infekcinės ligos

Ilaris vartojimas susijęs su sunkios infekcinės ligos atsiradimo padažnėjimu. Todėl gydymo Ilaris metu ir po jo pacientus reikia atidžiai stebėti dėl galimų infekcinės ligos pasireiškimo požymių ir simptomų. Pacientui, kuriam yra, buvo pasikartojanti infekcinė liga arba yra kitokia būklė, galinti didinti infekcijos riziką, gydytojas Ilaris turi skirti ypač atsargiai.

SKSPS, STNFRSPS, HIDS/MKS, ŠVJK ir Stilio ligos (AOSD ir SJIA) gydymas

Negalima pradėti gydyti Ilaris arba tęsti gydymą šiuo vaistiniu preparatu pacientams tuomet, kai yra aktyvios eigos infekcinė liga, kurią reikia gydyti.

Podagrinio artrito gydymas

Jei yra aktyvios eigos infekcinė liga, Ilaris vartoti negalima.

Ilaris vartoti kartu su tumoro nekrozės faktoriaus (TNF) inhibitoriais nerekomenduojama, kadangi gali padidėti sunkių infekcinių ligų pasireiškimo rizika (žr. 4.5 skyrių).

Vartojant Ilaris gauta pavienių pranešimų apie pasireiškusius neįprastų ar oportunistinių infekcijų (įskaitant aspergiliozę, atipines mikobakterijų sukeltas infekcijas, juostinę pūslelinę (herpes zoster)) atvejus. Priežastinis šių reiškinių pasireiškimo ryšys su Ilaris vartojimu negali būti atmestas.

Maždaug 12% SKSPS sirgusių ir Ilaris vartojusių pacientų, kuriems klinikinių tyrimų metu buvo atliktas IBD (išgryninto baltymo darinio) odos testas, kartotinis stebėjimo testas buvo teigiamas, tačiau klinikinių latentinės ar aktyvios tuberkuliozės požymių nebuvo.

Nėra žinoma, ar interleukino-1 (IL-1) inhibitorių, tokių kaip Ilaris, vartojimas didina tuberkuliozės reaktyvavimo pasireiškimo riziką. Prieš pradedant gydymą visus pacientus reikia ištirti tiek dėl aktyvios, tiek dėl latentinės tuberkuliozės infekcijos. Šis ištyrimas turi apimti išsamią medicininę anamnezę, ypatingai suaugusiems pacientams. Visiems pacientams reikia atlikti tinkamus atrankinius tyrimus vadovaujantis vietinėmis rekomendacijomis (pvz., tuberkulino odos mėginį, gama interferono atpalaidavimo mėginį arba krūtinės ląstos rentgeninį tyrimą). Gydymo Ilaris metu ir po jo pacientus būtina atidžiai stebėti dėl galimų tuberkuliozės pasireiškimo požymių ir simptomų. Visiems pacientams reikia nurodyti, kad kreiptųsi į gydytoją, jeigu Ilaris vartojimo metu jiems pasireikštų tuberkuliozei būdingų požymių ar simptomų (pvz., nuolatinis kosulys, sumažėjęs kūno svoris, subfebrili temperatūra). Jei neigiamas IBD tampa teigiamu, ypač jei tai atsitinka didelės rizikos pacientams, reikia apsvarstyti alternatyvias tuberkuliozės infekcijos nustatymo priemones.

Neutropenija ir leukopenija

Vartojant IL-1 slopinančių vaistinių preparatų, įskaitant Ilaris, pastebėta neutropenijos (absoliutus neutrofilų kiekis (ANK) < 1,5 x 109/l) ir leukopenijos atvejų. Pacientams, kuriems nustatyta neutropenija arba leukopenija, pradėti skirti Ilaris negalima. Baltųjų kraujo ląstelių (BKL) įskaitant neutrofilų kiekio tyrimą rekomenduojama atlikti prieš pradedant skirti Ilaris ir pakartotinai po

1-2 mėnesių. Skiriant ilgalaikį arba kartotinį gydymą Ilaris BKL kiekio tyrimą taip pat rekomenduojama atlikti periodiškai gydymo metu. Jeigu pacientui pasireiškia neutropenija arba leukopenija, reikia atidžiau tirti BKL ir įvertinti gydymo nutraukimo galimybę.

Piktybinės ligos

Ilaris vartojusiems pacientams pasireiškė piktybinių ligų atvejų. Piktybinių ligų atsiradimo rizika gydymo antiinterleukinu (IL)-1 metu nežinoma.

Padidėjusio jautrumo reakcijos

Ilaris vartojusiems pacientams pastebėta padidėjusio jautrumo reakcijų. Dauguma šių sutrikimų buvo nesunkūs. Klinikinių tyrimų metu Ilaris skiriant daugiau kaip 2 600 pacientų, jokių anafilaktoidinių ar anafilaksinių reakcijų atvejų nepranešta. Vis dėlto negalima paneigti sunkių padidėjusio jautrumo reakcijų, neretai atsirandančių vartojant injekuojamųjų baltymų, rizikos (žr. 4.3 skyrių).

Kepenų funkcija

Klinikinių tyrimų metu nustatyta laikino ir besimptomio transaminazių aktyvumo ar bilirubino koncentracijos serume padidėjimo atvejų (žr. 4.8 skyrių).

Vakcinacija

Duomenų apie antrinį gyvos (susilpnintos) vakcinos sukeltos infekcijos perdavimą Ilaris vartojantiems pacientams nėra, todėl gyvų vakcinų vartoti kartu su Ilaris negalima, nebent galimas teigiamas poveikis yra didesnis už galimą riziką (žr. 4.5 skyrių).

Suaugusiesiems ir pacientams vaikams, prieš pradedant gydymą Ilaris, rekomenduojama atlikti visas vakcinacijas, įskaitant pneumokokų vakciną ir inaktyvuotą gripo vakciną (žr. 4.5 skyrių).

NLRP3 geno mutacija SKSPS sergantiems pacientams

Klinikinės patirties su SKSPS sergančiais pacientais, kuriems NLRP3 geno mutacija nėra patvirtinta, yra nedaug.

Makrofagų aktyvavimo sindromas Stilio liga sergantiems pacientams

Makrofagų aktyvavimo sindromas (MAS) yra žinomas, pavojų gyvybei lemiantis sutrikimas, kuris gali pasireikšti pacientams, kuriems yra reumatinių būklių, ypatingai sergantiesiems Stilio liga. Jei pasireiškia MAS arba įtariamas jo pasireiškimas, reikia kaip galima greičiau ištirti pacientą ir pradėti gydymą. Gydytojai turėtų atkreipti dėmesį į infekcijų ar Stilio ligos pasunkėjimo simptomus, kadangi tai yra žinomi MAS atsiradimo veiksniai. Remiantis klinikinių tyrimų metu sukaupta patirtimi neatrodo, kad Ilaris vartojimas didintų MAS pasireiškimo dažnį SJIA sergantiems pacientams, tačiau galutinių išvadų padaryti negalima.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Oficialių tyrimų metu Ilaris ir kitų vaistinių preparatų sąveikos netirta.

Kitokių IL-1 blokatorių vartojant su TNF inhibitoriais, dažniau atsirasdavo sunki infekcinė liga. Ilaris vartoti kartu su TNF inhibitoriais nerekomenduojama, kadangi gali padidėti sunkių infekcinių ligų pasireiškimo rizika.

Citokinai, stimuliuojantys lėtinį uždegimą, pvz., interleukinas-1 beta (IL-1 beta), gali slopinti kepenų CYP450 fermentų ekspresiją. Vadinasi, CYP450 ekspresija gali sumažėti, jei pradedama gydyti stipriais citokinų inhibitoriais, tokiais kaip kanakinumabas. Tai yra kliniškai reikšmingas poveikis, kai pacientams skiriama CYP450 substratų, turinčių siaurą terapinį indeksą, ir kai jų dozė koreguojama individualiai. Todėl pacientams, kurie gydomi šio tipo vaistiniu preparatu, pradėjus skirti kanakinumabo, reikia stebėti minėto preparato terapinį poveikį arba veikliosios medžiagos koncentraciją bei prireikus individualiai koreguoti dozę.

Duomenų apie poveikį gyvoms vakcinoms ar antrinį infekcijos perdavimą gyvąja vakcina Ilaris vartojantiems pacientams nėra, todėl gyvųjų vakcinų vartoti kartu su Ilaris negalima, nebent galimas teigiamas poveikis yra didesnis už galimą pavojų. Ar galima vartoti gyvas vakcinas pradėjus gydymą Ilaris: rekomenduojama palaukti bent 3 mėnesius po paskutinės Ilaris injekcijos ir vartoti prieš kitą injekciją (žr. 4.4 skyrių).

Su sveikais suaugusiais asmenimis atlikto tyrimo rezultatai rodo, kad paskirta vienkartinė 300 mg Ilaris dozė neįtakojo antikūnų atsako indukcijos ir išlikimo po skiepijimo nuo gripo ar po skiepijimo vakcina nuo meningokokinės infekcijos, kurios sudėtyje yra glikozilinto baltymo.

56 savaičių trukmės, atvirojo tyrimo, kuriame dalyvavo 4 metų ir jaunesni SKSPS sirgę pacientai, rezultatai rodo, kad visiems pacientams, kurie buvo paskiepyti negyvosiomis, įprastinėmis vaikams skiriamomis vakcinomis, susidarė apsauginiai antikūnų kiekiai.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vaisingos moterys. Vyrų ir moterų kontracepcija

Moterys turi naudoti veiksmingą kontracepcijos priemonę gydymosi Ilaris metu ir dar iki 3 mėnesių po paskutiniosios dozės vartojimo.

Nėštumas

Duomenų apie kanakinumabo vartojimą nėštumo metu yra nedaug. Tyrimai su gyvūnais tiesioginio ar netiesioginio kenksmingo poveikio reprodukcijai neparodė (žr. 5.3 skyrių). Rizika vaisiui ir moteriai yra nežinoma. Nėščioms ar pastoti norinčioms moterims Ilaris galima skirti tik gerai įvertinus naudą ir riziką.

Tyrimai su gyvūnais rodo, kad kanakinumabas prasiskverbia per placentą ir jo aptinkama vaisiaus audiniuose. Poveikio žmonėms duomenų nėra, tačiau kanakinumabas yra G klasės (IgG1) imunoglobulinas, todėl galimas jo perdavimas žmogui. Klinikinis poveikis yra nežinomas. Tačiau gyvų vakcinų vartojimas naujagimiams, kurie buvo veikiami kanakinumabo gimdoje, nerekomenduojamas 16 savaičių po paskutinės motinos pavartotos Ilaris dozės iki gimdymo. Moterims, kurios vartojo kanakinumabo nėštumo metu, reikia paaiškinti, kad praneštų apie tai vaikų gydytojui, prieš bet kokius naujagimiui skiriamus skiepus.

Žindymas

Ar kanakinumabo išsiskiria į moters pieną, nežinoma. Nuspręsti, ar leisti maitinti krūtimi gydymo Ilaris laikotarpiu, galima tik gerai įvertinus riziką ir naudą.

Tyrimų su gyvūnais metu nustatyta, kad pelinių (Muridae) šeimos gyvūnų antimurininiai (angl. anti- murine) IL-1 beta antikūnai nepageidaujamo poveikio žindančių pelių jaunikliams nesukelia ir kad į jų organizmą antikūnų patenka (žr. 5.3 skyrių).

Vaisingumas

Oficialių galimo Ilaris poveikio žmonių vaisingumui tyrimų neatlikta.

Kanakinumabas mažųjų beždžionių (C. jacchus) patinų vaisingumo parametrams įtakos neturėjo. Pelinių šeimos gyvūnų antimurininiai IL-1 beta antikūnai nepageidaujamo poveikio pelių patinų ir patelių vaisingumui neturėjo (žr. 5.3 skyrių).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Ilaris gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia silpnai. Gydymosi Ilaris metu gali pasireikšti svaigulys ar galvos svaigimas arba astenija (žr. 4.8 skyrių). Pacientai, kuriems gydymosi Ilaris metu pasireiškia tokie simptomai, prieš pradėdami vairuoti ir valdyti mechanizmus turėtų palaukti, kol šis poveikis visiškai išnyks.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Saugumo savybių apibendrinimas

Intervencinių tyrimų metu Ilaris gydyta daugiau kaip 2 600 asmenų, įskaitant maždaug 480 vaikų (nuo 2 iki 17 metų), sirgusių SKSPS, STNFRSPS, HIDS/MKS, ŠVJK, SJIA, podagriniu artritu ar kitomis ligomis, kurių patogenezėje dalyvauja IL-1 beta, bei sveikų savanorių. Pastebėta ir sunkių infekcijų atvejų. Dažniausiai pasireiškusios su vaistinio preparato vartojimu susijusios nepageidaujamos reakcijos buvo infekcinės ligos, daugiausia, viršutinių kvėpavimo takų infekcijos. Skiriant ilgalaikį gydymą, nepastebėta įtakos vaistinio preparato sukeltų nepageidaujamų reakcijų pobūdžiui ar pasireiškimo dažniui.

Ilaris vartojusiems pacientams nustatyta padidėjusio jautrumo reakcijų (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Ilaris vartojusiems pacientams nustatytos oportunistinės infekcijos (žr. 4.4 skyrių).

SKSPS

Intervencinių klinikinių tyrimų metu Ilaris iš viso vartojo 211 suaugusiųjų, vaikų ir paauglių, sirgusių SKSPS (įskaitant ŠŠAS ar ŠŠD, MWS, NPMUPL ar LKNOSS). Ilaris saugumas, palyginus su placebu, tirtas pagrindžiamojo III fazės tyrimo, sudaryto iš 8 savaičių atviro periodo (I dalis),

24 savaičių atsitiktinių imčių, dvigubai koduoto, placebu kontroliuoto nutraukimo periodo (II dalis) ir 16 savaičių atviro Ilaris vartojimo periodo (III dalis), metu. Visi pacientai vartojo 150 mg Ilaris dozę arba 2 mg/kg kūno svorio (jei kūno svoris buvo ≥ 15 kg ir ≤ 40 kg) Ilaris dozę po oda.

STNFRSPS, HIDS/MKS ir ŠVJK

Vieno pagrindžiamojo III fazės klinikinio tyrimo metu Ilaris iš viso buvo skirta 169 suaugusiesiems bei 2 metų ir vyresniems vaikams, kuriems buvo STNFRSPS, HIDS/MKS ar ŠVJK. Šio tyrimo, kurį sudarė 12 savaičių trukmės atrankos laikotarpis (I dalis) ir 16 savaičių trukmės, atsitiktinių imčių, dvigubai koduotas, placebu kontroliuojamas gydymo laikotarpis (II dalis), metu buvo ištirtas Ilaris saugumas, palyginus su placebo poveikiu. Ilaris vartojusiųjų grupėje pacientams po oda buvo skirta 150 mg arba 2 mg/kg kūno svorio (jeigu pacientai svėrė ≤ 40 kg) dozė (žr. 5.1 skyrių).

Stilio liga

Intervencinių klinikinių tyrimų metu Ilaris iš viso vartojo 324 SJIA sergantys pacientai (pacientų amžius buvo nuo 2 metų iki < 20 metų), įskaitant 293 pacientus nuo 2 metų iki < 16 metų amžiaus ir 10 pacientų nuo 18 metų iki < 20 metų amžiaus. Ilaris saugumas, palyginus su placebu, tirtas dviejų pagrindžiamųjų III fazės tyrimų metu (žr. 5.1 skyrių).

Podagrinis artritas

Daugiau kaip 700 pacientų, sirgusių podagriniu artritu, buvo gydomi 10-300 mg Ilaris dozėmis iki 24 savaičių trukusių, atsitiktinių imčių, dvigubai koduotų, veikliuoju preparatu kontroliuojamųjų tyrimų metu. Daugiau kaip 250 pacientų II ir III fazės tyrimų metu buvo gydomi rekomenduojama 150 mg doze (žr. 5.1 skyrių).

Nepageidaujamų reakcijų sąrašas lentelėje

Nepageidaujamas poveikis išvardytas pagal MedDRA organų sistemų klases. Kiekvienoje organų sistemų klasėje nepageidaujamas poveikis išdėstytas pagal pasireiškimo dažnį pirmiausia nurodant dažniausius. Kiekvienoje grupėje dažnis apibūdinamas taip: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai reti

(< 1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka.

1 lentelė

Lentelėje pateiktas nepageidaujamų reakcijų sąrašas SKSPS, STNFRSPS,

 

HIDS/MKS, ŠVJK, SJIA ir podagriniu artritu sergantiems pacientams

 

 

 

MedDRA

 

Visos indikacijos:

organų sistemų

SKSPS, STNFRSPS, HIDS/MKS, ŠVJK, SJIA ir podagrinis artritas

klasė

 

 

Infekcijos ir infestacijos

Labai dažni

 

Kvėpavimo takų infekcijos (įskaitant pneumoniją, bronchitą, gripą, virusinę

 

 

infekciją, sinusitą, rinitą, faringitą, tonzilitą, nazofaringitą, viršutinių kvėpavimo

 

 

takų infekciją)

 

 

Ausų infekcija

 

 

Celiulitas

 

 

Gastroenteritas

 

 

Šlapimo takų infekcija

Dažni

 

Išorinių lyties organų ir makšties kandidamikozė

Nervų sistemos sutrikimai

Dažni

 

Galvos svaigimas, svaigulys

Virškinimo trakto sutrikimai

Labai dažni

Viršutinės pilvo dalies skausmas 1

Nedažni

Gastroezofaginio refliukso liga 2

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Labai dažni

Injekcijos vietos reakcija

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Labai dažni

Artralgija 1

Dažni

Skeleto ir raumenų skausmas 1

 

 

Nugaros skausmas 2

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Dažni

Nuovargis ar astenija 2

Tyrimai

 

Labai dažni

Sumažėjęs inkstų kreatinino klirensas 1,3

 

 

Proteinurija 1,4

 

 

Leukopenija 1,5

Dažni

Neutropenija 5

Nedažni

Sumažėjęs trombocitų skaičius 5

SJIA sergantiems pacientams.

Podagriniu artritu sergantiems pacientams.

Pagal paskaičiuotą kreatinino klirensą, dažniausiai laikinas.

Dažniausiai nustatyti šlapimo tyrimo diagnostine juostele metu laikini teigiami iki 1+ baltymo šlapime pėdsakai.

Išsamesnė informacija pateikiama toliau.

Jaunų suaugusių pacientų, sergančių SJIA nuo 16 iki 20 metų (n = 31) pogrupyje, Ilaris saugumo duomenys atitiko jaunesnių nei 16 metų pacientų, sergančių SJIA saugumo duomenis. Remiantis moksline literatūra tikimasi, kad AOSD sergančių pacientų saugumas panašus į SJIA sergančių pacientų.

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų aprašymas

Ilgalaikio vartojimo duomenys ir laboratorinių tyrimų rodmenų pakitimai SKSPS sirgusiems pacientams

Klinikinių Ilaris tyrimų su SKSPS sergančiais pacientais metu padidėjo vidutinis hemoglobino kiekis ir sumažėjo vidutinis baltųjų kraujo ląstelių, neutrofilų ir trombocitų kiekis.

SKSPS sirgusiems pacientams retai padidėdavo transaminazių aktyvumas.

Ilaris gydytiems SKSPS sirgusiems pacientams buvo besimptomio ir nedidelio bilirubino koncentracijos serume padidėjimo be transaminazių aktyvumo padidėjimo atvejų.

Ilgalaikių, atvirųjų klinikinių tyrimų, kurių metu buvo didinama vaistinio preparato dozė, duomenimis nustatyta, kad infekcijų (gastroenterito, kvėpavimo takų infekcijų, viršutinių kvėpavimo takų infekcijų), vėmimo ir galvos svaigimo atvejų dažniau pasireiškė 600 mg arba 8 mg/kg kūno svorio dozę vartojusiems pacientams nei kitokias dozes vartojusiųjų grupėse.

Laboratorinių tyrimų rodmenų pakitimai STNFRSPS, HIDS/MKS ar ŠVJK sirgusiems pacientams Neutrofilų skaičius

Nors ≥ 2-ojo laipsnio neutrofilų kiekio sumažėjimas nustatytas 6,5% pacientų (dažnas), o 1-ojo laipsnio sumažėjimas pasireiškė 9,5% pacientų, šie pakitimai paprastai buvo laikini, o su neutropenija susijusios infekcijos kaip nepageidaujamos reakcijos atvejų nebuvo nustatyta.

Trombocitų skaičius

Nors trombocitų kiekio sumažėjimas (≥ 2-ojo laipsnio) pasireiškė 0,6% pacientų, kraujavimo kaip nepageidaujamos reakcijos atvejų nebuvo nustatyta. Nesunkus ir laikinas 1-ojo laipsnio trombocitų kiekio sumažėjimas pasireiškė 15,9% pacientų, tačiau jokių su tuo susijusių nepageidaujamų kraujavimo atvejų nenustatyta.

Laboratorinių tyrimų rodmenų pakitimai SJIA sirgusiems pacientams Kraujo tyrimai

SJIA sergančių pacientų tyrimo programos metu laikinas baltųjų kraujo ląstelių (BKL) kiekio sumažėjimas ≤ 0,8 x apatinė normos riba (ANR) pasireiškė iš viso 33 pacientams (16,5%).

SJIA sergančių pacientų tyrimo programos metu laikinas absoliutaus neutrofilų kiekio (ANK) sumažėjimas iki mažiau kaip 1 x 109/l pasireiškė iš viso 12 pacientų (6,0%).

SJIA sergančių pacientų tyrimo programos metu laikinas trombocitų kiekio sumažėjimas (< ANR) pasireiškė iš viso 19 pacientų (9,5%).

ALT/AST tyrimai

SJIA sergančių pacientų tyrimo programos metu daugiau kaip 3 kartus virš viršutinės normos ribos (VNR) padidėjusi ALT ir (arba) AST koncentracija nustatyta iš viso 19 pacientų (9,5%).

Laboratorinių tyrimų rodmenų pakitimai podagriniu artritu sirgusiems pacientams Kraujo tyrimai

Baltųjų kraujo ląstelių (leukocitų) kiekio sumažėjimas ≤ 0,8 x apatinė normos riba (ANR) nustatytas 6,7% Ilaris gydytų pacientų ir 1,4% triamcinolono acetonido vartojusių ligonių. Absoliutaus neutrofilų kiekio (ANK) sumažėjimas iki mažiau kaip 1 x 109/l palyginamųjų tyrimų metu nustatytas 2% pacientų. Buvo pavienių ANK sumažėjimo iki < 0,5 x 109/l atvejų (žr. 4.4 skyrių).

Nedidelis (mažiau už ANR ir > 75 x 109/l) ir laikinas trombocitų kiekio sumažėjimas veikliuoju preparatu kontroliuotų klinikinių tyrimų metu dažniau atsirado Ilaris vartojusiems podagriniu artritu sirgusiems pacientams (12,7%) nei palyginamojo preparato vartojusiems ligoniams (7,7%).

Šlapimo rūgštis

Palyginamųjų podagrinio artrito tyrimų metu po gydymo Ilaris buvo laikino šlapimo rūgšties koncentracijos padidėjimo (0,7 mg/dl po 12 savaičių ir 0,5 mg/dl po 24 savaičių) atvejų. Kito tyrimo metu ligoniams, pradėjusiems gydymą UKMP, šlapimo rūgšties koncentracija nepadidėjo. Klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo nepodagriniu artritu sirgę pacientai, metu šlapimo rūgšties koncentracijos padidėjimo atvejų nebuvo (žr. 5.1 skyrių).

ALT ir AST

Alanino transaminazės (ALT) koncentracijos vidurkio ir medianos padidėjimas (atitinkamai 3,0 V/l ir 2,0 V/l) bei aspartato transaminazės (AST) koncentracijos vidurkio ir medianos padidėjimas (atitinkamai 2,7 V/l ir 2,0 V/l) tyrimo pabaigoje nuo pradinio rodmens buvo didesnis Ilaris vartojusių pacientų grupėse, palyginti su triamcinolono acetonido grupės (-ių) ligoniais, tačiau kliniškai reikšmingų pokyčių (≥ 3x viršutinė normos riba) dažniau atsirado triamcinolono acetonido vartojusių pacientų grupėje (2,5% atvejų ir AST, ir ALT koncentracijų padidėjimas), palyginti su Ilaris vartojusiais pacientais (1,6% atvejų ALT ir 0,8% atvejų AST koncentracijų padidėjimas).

Trigliceridai

Veikliuoju preparatu kontroliuotų podagrinio atrito tyrimų metu nustatyta, kad trigliceridų koncentracija vidutiniškai padidėjo 33,5 mg/dl Ilaris vartojusių pacientų grupėje ir

sumažėjo -3,1 mg/dl triamcinolono acetonido vartojusių ligonių grupėje. Ilaris vartojusių ligonių grupėje trigliceridų koncentracijos padidėjimo > 5 x viršutinė normos riba (VNR) dažnis buvo 2,4% atvejų, o triamcinolono acetonido vartojusių pacientų grupėje – 0,7%. Klinikinė tokio poveikio reikšmė nėra žinoma.

Ilgalaikių stebėjimo tyrimų duomenys

Įprastinėje klinikinėje praktikoje ilgalaikio registro tyrimo metu Ilaris buvo skirta visiems, 243 SKSPS sirgusiems pacientams (85 vaikams nuo ≥ 2 iki ≤ 17 metų ir 158 suaugusiesiems ≥ 18 metų) (Ilaris vartojimo laiko vidurkis buvo 3,8 metų). Ilaris saugumo savybės nustatytos

remiantis ilgalaikio gydymo duomenimis, kurie atitiko gautus intervencinių klinikinių tyrimų metu pacientų, sirgusių SKSPS.

Vaikų populiacija

Intervencinių tyrimų metu kanakinumabo buvo skirta 80 SKSPS sirgusių vaikų ir paauglių

(2-17 metų). Nenustatyta kliniškai reikšmingų Ilaris saugumo savybių ir toleravimo (įskaitant bendro infekcijos epizodų dažnio ir sunkumo) skirtumų vaikų populiacijoje, lyginant su bendrąja SKSPS sirgusių pacientų populiacija (kurią sudarė suaugusieji, vaikai ir paaugliai, N=211). Infekcijų atvejai, apie kuriuos dažniausiai pranešta, buvo viršutinių kvėpavimo takų infekcinės ligos.

Be to, 6 jaunesni kaip 2 metų vaikai buvo įtraukti į nedidelės apimties, atvirąjį klinikinį tyrimą. Nustatyta, kad Ilaris saugumo savybių pobūdis buvo panašus į nustatytąjį 2 metų ir vyresniems pacientams.

16 savaičių trukmės klinikinio tyrimo metu kanakinumabo buvo skirta 102 STNFRSPS, HIDS/MKS ar ŠVJK sirgusiems pacientams (2-17 metų). Nenustatyta kliniškai reikšmingų kanakinumabo saugumo savybių ir toleravimo skirtumų vaikų populiacijoje, lyginant su bendrąja pacientų populiacija.

Senyvi pacientai

≥ 65 metų pacientams reikšmingų vaistinio preparato saugumo savybių skirtumų nenustatyta.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

Pranešimų apie perdozavimą yra nedaug. Pradiniuose klinikiniuose tyrimuose, pacientams ir sveikiems savanoriams paskyrus didesnes kaip 10 mg/kg leisti į veną arba po oda dozes, ūminio toksiškumo įrodymų negauta.

Perdozavus rekomenduojama stebėti, ar pacientui nepasireiškia nepageidaujamo poveikio požymių ir simptomų, ir, esant reikalui, nedelsiant reikia pradėti simptominį gydymą.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – imunosupresantai, interleukino inhibitoriai, ATC kodas – L04AC08.

Veikimo mechanizmas

Kanakinumabas yra žmogaus monokloninis antikūnas prieš žmogaus interleukiną-1 beta (IL-1 beta) (IgG1/κ izotipo). Kanakinumabas specifiškai jungiasi prie žmogaus IL-1 beta (afinitetas yra labai didelis) ir neutralizuoja biologinį žmogaus IL-1 beta aktyvumą, nes blokuoja jo sąveiką su IL-1 receptoriais, taip stabdydamas IL-1 beta-indukuoto geno aktyvinimą ir uždegimo mediatorių susidarymą.

Farmakodinaminis poveikis

SKSPS, STNFRSPS, HIDS/MKS ir ŠVJK

Klinikinių tyrimų metu SKSPS, STNFRSPS, HIDS/MKS ar ŠVJK sergantiems pacientams, kuriems buvo nekontroliuojamas per didelio IL-1 beta kiekio susidarymas, pasireiškė greita reakcija ir ilgalaikis atsakas į gydymą kanakinumabu, t. y. laboratorinių tyrimų rodikliai, pvz., padidėjusi C- reaktyvinio baltymo (CRB) ir serumo amiloido A (SAA) koncentracija, padidėjęs neutrofilų ir trombocitų kiekis bei leukocitozė, greitai sunormalėjo.

Stilio liga (AOSD ir SJIA)

Suaugusiųjų Stilio liga ir sisteminis jaunatvinis idiopatinis artritas yra sunkios autoimuninės ligos, kurią sukelia įgimtas imuniteto sutrikimas ir dėl to padidėjęs uždegimą skatinančių citokinų kiekis (svarbiausias iš šių citokinų yra IL-1-beta).

Dažniausi AOSD ir SJIA požymiai yra karščiavimas, bėrimas, hepatosplenomegalija, limfadenopatija, poliserozitas ir artritas. Gydant kanakinumabu daugeliui pacientų pasireiškė greitas ir ilgalaikis tiek su sąnariais susijusių, tiek sisteminių SJIA simptomų pagerėjimas, reikšmingai sumažėjo uždegimo apimtų sąnarių skaičius, greitai praėjo karščiavimas ir sumažėjo ūminės fazės mediatorių kiekis (žr. toliau „Klinikinis veiksmingumas ir saugumas“).

Podagrinis artritas

Podagrinio artrito priepuolį sukelia sąnariuose ir aplinkiniuose audiniuose esantys uratų (mononatrio urato monohidrato) kristalai, kurie per „NALP3 inflamasomų“ kompleksą skatina audiniuose esančius makrofagus išskirti IL-1 beta. Makrofagų aktyvinimas ir dėl to padidėjęs IL-1 beta išsiskyrimas sukelia ūminę skausmingą uždegimu pasireiškiančią reakciją. Kiti natūralios imuninės sistemos aktyvintojai, pvz., endogeniniai varpo formos ( angl. toll-like) receptorių agonistai, gali turėti įtakos transkripciniam IL-1 beta geno suaktyvinimui ir taip sukelti podagrinio artrito priepuolį. Po gydymo kanakinumabu uždegimo žymenų CRB ar SAA koncentracija greitai sumažėja, o pažeisto sąnario ūminio uždegimo požymiai ir simptomai (pvz., skausmas, patinimas, paraudimas) išnyksta.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

SKSPS

Ilaris veiksmingumas ir saugumas patvirtintas pacientams, kurie sirgo įvairaus sunkumo liga ir kuriems buvo skirtingų SKSPS fenotipų (įskaitant ŠŠAS ar ŠŠD, MWS, NPMUPL ar LKNOSS).

Pagrindiniame klinikiniame tyrime dalyvavo tik tie pacientai, kuriems buvo patvirtinta NLRP3 geno mutacija.

I ir II fazės tyrimų metu, gydant Ilaris, poveikis prasidėjo greitai, simptomai išnyko ar kliniškai reikšmingai pagerėjo per vieną dieną po dozės suleidimo. Laboratoriniai parametrai, tokie kaip didelė CRB ir SAA koncentracija, didelis neutrofilų ir trombocitų kiekis, sunormalėjo greitai (per kelias dienas po Ilaris injekcijos).

Pagrindžiamasis tyrimas truko 48 savaites, buvo daugiacentris ir susidėjo iš trijų dalių: 8 savaičių atviro periodo (I dalis), 24 savaičių dvigubai koduoto placebu kontroliuoto nutraukimo periodo (II dalis) ir 16 savaičių atviro periodo (III dalis). Tyrimo tikslas buvo įvertinti SKSPS sergančių

pacientų gydymo Ilaris (150 mg arba 2 mg/kg kūno svorio kas 8 savaites) veiksmingumą, saugumą ir toleravimą.

I dalis. Visiška klinikinė ir biologinių žymenų reakcija į Ilaris (ji apibrėžta kaip sudėtinis bendrasis gydytojo autouždegiminės ir odos ligos įvertinimas ≤ minimalus ir CRB ar SAA rodmenys < 10 mg/l) pasireiškė 97% pacientų ir atsirado per 7 dienas nuo gydymo pradžios. Reikšmingas pagerėjimas nustatytas vertinant gydytojo nustatytą klinikinį autouždegiminės ligos aktyvumo įvertinimą: bendrąjį autouždegiminės ligos aktyvumo įvertinimą, odos ligos įvertinimą (dilgėlinės tipo odos išbėrimą), artralgiją, mialgiją, galvos skausmą ar migreną, konjunktyvitą, nuovargį ar bendrąjį negalavimą, kitų susijusių simptomų įvertinimą bei paciento atliktą simptomų įvertinimą.

II dalis. Pagrindžiamojo tyrimo nutraukimo periodu pagrindinė vertinamoji baigtis buvo pacientų, kuriems atsirado atkrytis ar paūmėjimas, dalis: ligos paūmėjimo neatsirado nė vienam (0%) atsitiktine tvarka į Ilaris grupę priskirtam pacientui bei 81% atsitiktine tvarka į placebo grupę priskirtam ligoniui.

III dalis. Pacientams, kurie II dalies metu vartojo placebo ir kurių liga paūmėjo, pradėjus dalyvauti atvirame Ilaris vartojimo pratęsime, vėl atsinaujino ir buvo palaikoma klinikinė bei serologinė reakcija.

2 lentelė

Lentelėje pateikti apibendrinti veiksmingumo duomenys, gauti III fazės tyrimo

 

 

pagrindžiamojo placebu kontroliuoto nutraukimo periodo (II dalis) metu

 

 

 

 

 

III fazės tyrimas, centrinis placebu kontroliuotas nutraukimo periodas (II dalis)

 

 

 

Ilaris

Placebas

p-

 

 

N=15

N=16

reikšmė

 

 

n(%)

n(%)

 

Pagrindinė vertinamoji baigtis (paūmėjimas)

 

 

 

Pacientų, kuriems II dalyje pasireiškė ligos

0 (0%)

13 (81%)

< 0,001

paūmėjimas, dalis

 

 

 

Uždegimo žymenys*

 

 

 

C reaktyvinis baltymas (mg/l)

1,10 (0,40)

19,93 (10,50)

< 0,001

Amiloidas A serume (mg/l)

2,27 (-0,20)

71,09 (14,35)

0,002

* vidutinis pokytis (mediana) nuo II dalies pradžios

 

 

 

Atlikti du atviri, nekontroliuojamieji, ilgalaikiai, III fazės tyrimai. Vieno tyrimo metu buvo vertinamas kanakinumabo saugumas, toleravimas ir veiksmingumas pacientams, kuriems buvo SKSPS. Gydymo trukmė iš viso buvo nuo 6 mėnesių iki 2 metų. Kito atviro tyrimo metu buvo vertinamas kanakinumabo veiksmingumas ir saugumas japonų kilmės pacientams, kuriems buvo SKSPS, vaistinio preparato skiriant 24 savaites ir vėliau tyrimą tęsiant iki 48 savaičių. Pagrindinis tyrimų tikslas buvo nustatyti pacientų, kuriems po 24 savaičių nepasireiškė ligos atkrytis, dalį, įskaitant tuos pacientus, kuriems vaistinio preparato dozė buvo didinama.

Apibendrinta šių dviejų tyrimų veiksmingumo duomenų analizė parodė, kad 65,6% pacientų, kuriems anksčiau nebuvo skirtas gydymas kanakinumabu, pasiektas visiškas atsakas vartojant 150 mg arba

2 mg/kg kūno svorio dozę, o vartojant bet kurią vaistinio preparato dozę visiškas atsakas pasiektas 85,2% pacientų. Tarp 600 mg arba 8 mg/kg kūno svorio (ar net didesnę) dozę vartojusių pacientų 43,8% jų pasiektas visiškas atsakas. Visiškas atsakas pasiektas mažesnei daliai pacientų nuo 2 metų iki < 4 metų (57,1%), lyginant su vyresniais vaikais, paaugliais ir suaugusiaisiais. 89,3% pacientų, kuriems pasiektas visiškas atsakas, jis išliko ir ligos atkryčių nepasireiškė.

Vaistinio preparato vartojimo patirtis atskiriems pacientams, kuriems visiškas atsakas pasiektas vaistinio preparato dozę padidinus iki 600 mg (8 mg/kg kūno svorio) skiriant kas 8 savaites, leidžia teigti, kad didesnių dozių skyrimas gali būti naudingas tiems pacientams, kuriems nebuvo pasiektas visiškas atsakas arba visiškas atsakas neišliko skiriant rekomenduojamas dozes (150 mg arba 2 mg/kg kūno svorio sveriantiems ≥ 15 kg, bet ≤ 40 kg). Didesnė dozė dažniau buvo skiriama pacientams nuo 2 metų iki < 4 metų bei tiems pacientams, kuriems buvo NPMUPL ar LKNOSS simptomų, palyginus su sirgusiaisiais ŠŠAS ar MWS.

6 metus trukęs stebėjimo registro tyrimas buvo atliktas, siekiant gauti duomenų apie ilgalaikį Ilaris gydymo saugumą ir veiksmingumą vaikams ir suaugusiems pacientams, sergantiems SKSPS įprastinės klinikinės praktikos metu. Tyrime dalyvavo 243 SKSPS sergantys pacientai (įskaitant 85 pacientus jaunesnius kaip 18 metų). Klinikinio tyrimo metu visų po pradinio vizito atliktų duomenų analizių metu daugiau kaip 90% pacientų ligos aktyvumas buvo įvertintas kaip „ligos nebuvimas“ arba „nesunki ar vidutinio sunkumo liga“, o visų po pradinio vizito atliktų duomenų analizių

metu nustatytos vidutinės serologinių uždegimo žymenų (CRB ir SAA) reikšmės buvo normos

ribose (< 10 mg/l). Nors maždaug 22% Ilaris vartojusių pacientų prireikė koreguoti vaistinio preparato

dozę, tačiau tik nedidelei daliai pacientų (1,2%) Ilaris vartojimą reikėjo nutraukti nepasireiškus terapiniam poveikiui.

Vaikų populiacija

SKSPS sergančių pacientų gydymo Ilaris intervenciniuose tyrimuose iš viso dalyvavo 80 vaikų ir paauglių (2-17 metų), maždaug pusei jų dozė apskaičiuota mg/kg kūno svorio. Apskritai nenustatyta kliniškai reikšmingų Ilaris veiksmingumo, saugumo ir toleravimo savybių skirtumų vaikams ir paaugliams, lyginant su bendrąja SKSPS sergančiųjų populiacija. Daugumai vaikų ir paauglių pasiektas klinikinių simptomų ir objektyvių uždegimo žymenų (SAA ir CRB) pagerėjimas.

Atliktas 56 savaičių trukmės, atvirasis tyrimas, siekiant įvertinti Ilaris veiksmingumą, saugumą ir toleravimą SKSPS sergantiems ≤4 metų amžiaus vaikams. Buvo įvertinti septyniolikos pacientų (įskaitant 6 pacientus, kurie buvo jaunesni kaip 2 metų) duomenys, paskyrus pagal kūno svorį apskaičiuotas 2-8 mg/kg pradines vaistinio preparato dozes. Tyrimo metu taip pat buvo vertinamas kanakinumabo vartojimo poveikis antikūnų susidarymui paskiepijus įprastinėmis vaikams skiriamomis vakcinomis. Nebuvo nustatyta vaistinio preparato saugumo ar veiksmingumo skirtumų jaunesniems kaip 2 metų vaikams, lyginant su 2 metų ir vyresnių pacientų duomenimis. Visiems pacientams, kurie buvo paskiepyti negyvosiomis, įprastai vaikams skiriamomis vakcinomis (N = 7), susidarė apsauginiai antikūnų kiekiai.

STNFRSPS, HIDS/MKS ir ŠVJK

Ilaris veiksmingumas ir saugumas gydant STNFRSPS, HIDS/MKS ar ŠVJK sergančius pacientus buvo įrodytas atlikus vieną pagrindžiamąjį, III fazės, 4 dalių tyrimą (N2301 tyrimą), kurį sudarė trys atskiros skirtingomis ligomis sirgusių pacientų kohortos.

-I dalis: kiekvienos atskiros ligos kohortos pacientai (2 metų ir vyresni) dalyvavo 12 savaičių trukmės tyrimo atrankos laikotarpyje, kurio metu pacientų būklė buvo įvertinta ligos paūmėjimo pradžios metu.

-II dalis: ligos paūmėjimo pradžioje pacientai buvo randomizuoti į 16 savaičių trukmės, dvigubai koduotą, placebu kontroliuojamą tiriamojo vaistinio preparato vartojimo laikotarpį, kurio metu jiems buvo paskirta arba 150 mg (2 mg/kg kūno svorio ≤ 40 kg svėrusiems pacientams) Ilaris dozė, arba placebas leidžiant po oda kas 4 savaites. > 28 dienų, bet < 2 metų amžiaus pacientams buvo leidžiama dalyvauti tyrime; jie iškart pateko į atvirąją II dalies tiriamąją šaką kaip nerandomizuoti pacientai (o jų duomenys nebuvo vertinami pagrindinės veiksmingumo analizės metu).

-III dalis: pacientai, kurie baigė 16 savaičių trukmės tiriamojo vaistinio preparato vartojimo laikotarpį ir kuriems nustatytas atsakas į skirtą gydymą, buvo pakartotinai randomizuoti į

24 savaičių trukmės, dvigubai koduotą, gydymo nutraukimo laikotarpį, kurio metu jiems buvo skiriama arba Ilaris 150 mg (2 mg/kg kūno svorio ≤ 40 kg svėrusiems pacientams) dozė, arba placebas leidžiant po oda kas 8 savaites.

-IV dalis: visi pacientai, kurie III tyrimo dalyje vartojo Ilaris, galėjo dalyvauti 72 savaičių trukmės atvirajame tęstinio gydymo laikotarpyje.

Iš viso į tyrimą buvo įtraukti 185 pacientai, kurie buvo 28 dienų amžiaus ar vyresni; o į II tyrimo dalį buvo randomizuotas iš viso 181 pacientas (2 metų ar vyresnis).

Pagrindinė atsitiktinių imčių tiriamojo vaistinio preparato vartojimo laikotarpio (II tyrimo dalies) veiksmingumo vertinamoji baigtis buvo kiekvienos kohortos pacientų dalis, kuriems nustatytas atsakas ir 15-ąją tyrimo dieną išnyko pradinis jų ligos paūmėjimas bei nepasireiškė naujų paūmėjimų likusiu 16 savaičių trukmės gydymo laikotarpiu (tai buvo apibrėžiama kaip visiškas atsakas). Pradinio ligos paūmėjimo išnykimas buvo apibrėžiamas kaip Bendrojo gydytojo įvertinimo (angl. Physician’s Global Assessment – PGA) skalėje nustatytas ligos aktyvumo balas < 2 („minimali liga ar ligos nebuvimas“) ir CRB koncentracija normaliųjų reikšmių ribose (≤ 10 mg/l) arba sumažėjusi ≥ 70% nuo pradinių reikšmių. Naujas paūmėjimas buvo apibrėžiamas kaip PGA skalės balas ≥ 2 („nesunki, vidutinio sunkumo ar sunki liga“) ir CRB koncentracija ≥ 30 mg/l. Visos antrinės veiksmingumo vertinamosios baigtys buvo analizuojamos remiantis 16-osios savaitės rezultatais (II dalies pabaigoje), ir tai buvo pacientų dalis, kuriems pasiektas PGA skalės balas < 2, pacientų dalis, kuriems pasiekta

serologinė remisija (apibrėžiama kaip CRB koncentracija ≤ 10 mg/l), pacientų dalis, kuriems buvo normali SAA koncentracija (apibrėžiama kaip SAA ≤ 10 mg/l).

Analizuojant pagrindinę veiksmingumo vertinamąją baigtį nustatyta, kad Ilaris buvo pranašesnis už placebą visose trijose ligų kohortose. Taip pat visose trijose kohortose nustatytas didesnis Ilaris veiksmingumas, lyginant su placebu, analizuojant antrines vertinamąsias baigtis: PGA < 2 ir CRB

≤ 10 mg/l. Visose trijose kohortose didesnei daliai pacientų Ilaris vartojusiųjų grupėje 16-ąją savaitę nustatyta normali SAA koncentracija (≤ 10 mg/l), lyginant su placebo poveikiu, o statistiškai reikšmingas skirtumas nustatytas STNFRSPS sirgusiems pacientams (tyrimo rezultatai pateikiami toliau esančioje 3 lentelėje).

3 lentelė

Lentelėje pateikti apibendrinti veiksmingumo duomenys, gauti III fazės tyrimo

 

pagrindžiamojo, atsitiktinių imčių, placebu kontroliuoto gydymo laikotarpio

 

(II dalis) metu

III fazės tyrimo pagrindžiamasis, atsitiktinių imčių, placebu kontroliuotas gydymo laikotarpis

(II dalis)

Ilaris

Placebas

 

n/N (%)

n/N (%)

p reikšmė

Pagrindinė vertinamoji baigtis (ligos paūmėjimas) – pacientų dalis, kuriems 15-ąją tyrimo dieną išnyko pradinis jų ligos paūmėjimas bei nepasireiškė naujų paūmėjimų likusiu 16 savaičių trukmės

gydymo laikotarpiu

 

 

 

ŠVJK

19/31 (61,29)

2/32 (6,25)

< 0,0001*

HIDS/MKS

13/37 (35,14)

2/35 (5,71)

0,0020*

STNFRSPS

10/22 (45,45)

2/24 (8,33)

0,0050*

Antrinės vertinamosios baigtys (ligos ir uždegiminiai žymenys)

 

 

Bendrasis gydytojo įvertinimas < 2

 

 

 

ŠVJK

20/31 (64,52)

3/32 (9,38)

< 0,0001**

HIDS/MKS

17/37 (45,95)

2/35 (5,71)

0,0006**

STNFRSPS

10/22 (45,45)

1/24 (4,17)

0,0028**

C reaktyvinis baltymas ≤ 10 mg/l

 

 

 

ŠVJK

21/31 (67,74)

2/32 (6,25)

< 0,0001**

HIDS/MKS

15/37 (40,54)

2/35 (5,71)

0,0010**

STNFRSPS

8/22 (36,36)

2/24 (8,33)

0,0149**

Serumo amiloidas A ≤ 10 mg/l

 

 

 

ŠVJK

8/31 (25,81)

0/32 (0,00)

0,0286

HIDS/MKS

5/37 (13,51)

1/35 (2,86)

0,0778

STNFRSPS

6/22 (27,27)

0/24 (0,00)

0,0235**

n – pacientų, kuriems pasiektas atsakas, skaičius; N – pacientų, kurių duomenys įvertinti, skaičius.

*Rodo statistiškai reikšmingą skirtumą (vienakryptė analizė) 0,025 patikimumo lygmeniu, remiantis tiksliojo Fisher testo rezultatais.

**Rodo statistiškai reikšmingą skirtumą (vienakryptė analizė) 0,025 patikimumo lygmeniu, remiantis logistinės regresinės analizės modeliu, kai kiekvienoje kohortoje tiriamosios grupės ir atitinkamai pradinės PGA, CRB ar SAA reikšmės buvo aiškinamieji kintamieji.

Dozės didinimas

II tyrimo dalyje Ilaris vartojusiems pacientams, kuriems išliko ligos aktyvumas, buvo skirta papildoma

150 mg (arba 2 mg/kg kūno svorio ≤ 40 kg svėrusiems pacientams) dozė per pirmąjį mėnesį. Ši papildoma dozė galėjo būti skirta jau po 7 dienų nuo pirmosios tiriamojo vaistinio preparato dozės vartojimo. Visiems pacientams, kuriems buvo padidinta dozė, ir toliau buvo skiriama didesnė 300 mg (arba 4 mg/kg kūno svorio ≤ 40 kg svėrusiems pacientams) dozė kas 4 savaites.

Atlikus žvalgomąją pagrindinės vertinamosios baigties analizę pastebėta, kad tiems pacientams, kuriems po pirmosios dozės vartojimo pasireiškė nepakankamas atsakas, per pirmąjį mėnesį padidinus dozę iki 300 mg (arba 4 mg/kg kūno svorio) dozės kas 4 savaites, labiau pagerėjo ligos paūmėjimo kontrolė, sumažėjo ligos aktyvumas ir normalizavosi CRB bei SAA koncentracijos.

Vaikų populiacija:

Į tyrimą buvo įtraukti du HIDS/MKS sirgę pacientai, kurie buvo > 28 dienų, bet < 2 metų amžiaus; šie pacientai nebuvo randomizuoti ir jiems abiems buvo paskirtas kanakinumabas. Vienam pacientui pradinis ligos paūmėjimas išnyko iki 15-osios tyrimo dienos po vienos 2 mg/kg kūno svorio kanakinumabo dozės vartojimo, tačiau po šios pirmosios dozės skyrimo pacientui gydymas buvo nutrauktas dėl pasireiškusių sunkių nepageidaujamų reiškinių (pancitopenijos ir kepenų nepakankamumo). Jau įtraukimo į tyrimą metu buvo žinoma apie šiam pacientui anksčiau pasireiškusią imuninę trombocitopeninę purpurą, o įtraukimo metu buvo nustatyta aktyvi medicininė būklė su sutrikusia kepenų funkcija. Antrajam pacientui buvo skirta pradinė 2 mg/kg kūno svorio kanakinumabo dozė ir papildoma 2 mg/kg kūno svorio dozė po 3 savaičių, vėliau dozė buvo padidinta ir nuo 5-osios savaitės iki II tyrimo dalies pabaigos pacientui buvo skiriama 4 mg/kg kūno svorio dozė kas 4 savaites. Ligos paūmėjimas išnyko iki 5-osios savaitės, ir pacientui nepasireiškė naujų ligos paūmėjimų iki pat II tyrimo dalies pabaigos (16-osios savaitės).

Stilio liga SJIA

Ilaris veiksmingumas vaistinio preparato skiriant aktyviu SJIA sergantiems pacientams gydyti buvo

įvertintas atlikus du pagrindžiamuosius tyrimus (G2305 ir G2301). Į tyrimus buvo įtraukiami pacientai, kurių amžius buvo nuo 2 metų iki < 20 metų (tyrimų pradžioje pacientų amžiaus vidurkis buvo 8,5 metų, o vidutinė ligos trukmė buvo 3,5 metų) bei kuriems buvo nustatyta aktyvi liga, apibūdinama kaip ≥ 2 sąnarius pažeidęs aktyvus artritas, karščiavimas ir padidėjęs CRB kiekis.

G2305 tyrimas

G2305 tyrimas buvo atsitiktinių imčių, dvigubai koduotas, placebu kontroliuojamas, 4 savaičių trukmės tyrimas, kurio metu buvo vertinamas trumpalaikis Ilaris veiksmingumas 84 pacientams; šiems pacientams atsitiktine tvarka buvo skiriama vienkartinė 4 mg/kg kūno svorio (iki 300 mg) Ilaris dozė arba placebas. Pagrindinis tyrimo tikslas buvo nustatyti pacientų, kuriems 15-ąją dieną pasiektas minimalus 30 % pagerėjimas pagal pediatrinį Amerikos reumatologų kolegijos (angl. American College of Rheumatology – ACR) atsako kriterijų, adaptuotą įtraukiant karščiavimo nebuvimą, dalį. Skiriant Ilaris nustatytas visų pediatrinio ACR atsako vertinimo balų pagerėjimas lyginant su placebo poveikiu 15-ąją ir 29-ąją dienomis (4 lentelė).

4 lentelė Pediatrinis ACR atsakas ir ligos būklė 15-ąją ir 29-ąją dienomis

 

15-oji diena

29-oji diena

 

Ilaris

Placebas

Ilaris

Placebas

 

N=43

N=41

N=43

N=41

ACR30

84%

10%

81%

10%

ACR50

67%

5%

79%

5%

ACR70

61%

2%

67%

2%

ACR90

42%

0%

47%

2%

ACR100

33%

0%

33%

2%

Neaktyvi liga

33%

0%

30%

0%

Tiriamųjų grupių skirtumai vertinant visų ACR atsakų balus buvo reikšmingi (p ≤ 0,0001)

Vertinant adaptuotos pediatrinio ACR atsako skalės komponentus, kurie apėmė sisteminius ir artrito požymius, gauti rezultatai buvo panašūs į visos ACR atsako vertinimo skalės rezultatus. 15-ąją dieną sąnarių, kuriuos buvo pažeidęs aktyvus artritas ir kurių judėjimo amplitudė buvo ribota, skaičiaus pokyčio nuo pradinės reikšmės mediana Ilaris vartojusiųjų grupėje (N=43) buvo, atitinkamai, -67% ir -73%, palyginus su pokyčio mediana 0% ir 0% placebo grupėje (N=41). Pacientų skausmo vertinimo balo (pagal 0-100 mm vizualinę analogijos skalę) pokyčio vidurkis 15-ąją dieną

buvo -50,0 mm Ilaris vartojusiųjų grupėje (N=43), palyginus su pokyčiu +4,5 mm placebo grupėje (N=25). Skausmo vertinimo balo pokyčio vidurkis Ilaris vartojusiems pacientams išliko panašus ir 29-ąją dieną.

G2301 tyrimas

G2301 tyrimas buvo atsitiktinių imčių, dvigubai koduotas, placebu kontroliuojamas, nutraukimo tyrimas, kurio metu buvo vertinamas Ilaris poveikis ligos paūmėjimų profilaktikai. Tyrimą sudarė dvi dalys su dviem nepriklausomomis pagrindinėmis vertinamosiomis baigtimis (sėkmingas steroidų vartojimo nutraukimas ir laikas iki paūmėjimo pasireiškimo). Į I dalį (atliktą atviruoju būdu) buvo įtraukti 177 pacientai, kuriems buvo skirta 4 mg/kg kūno svorio (iki 300 mg) Ilaris dozė kas 4 savaites iki 32-osios savaitės. II dalyje (atliktoje dvigubai koduotu būdu) pacientams buvo skirta arba 4 mg/kg kūno svorio Ilaris dozė arba placebas kas 4 savaites kol pasireiškė 37 ligos paūmėjimo atvejai.

Kortikosteroidų dozės mažinimas

Iš visų 128 pacientų, kurie vartojo kortikosteroidų ir buvo įtraukti į I dalį, 92 pacientai pabandė mažinti kortikosteroidų dozę. Iš šių 92 pacientų, kurie pabandė mažinti kortikosteroidų dozę, penkiasdešimt septyniems (62%) tai pavyko sėkmingai padaryti, o 42 pacientai (46%) nutraukė kortikosteroidų vartojimą.

Laikas iki ligos paūmėjimo pasireiškimo

Pacientams, kurie Ilaris vartojo II tyrimo dalies metu, ligos paūmėjimų pasireiškimo rizika sumažėjo

64%, lyginant su placebo grupe (rizikos santykis 0,36; 95% PI: nuo 0,17 iki 0,75; p = 0,0032).

Šešiasdešimt trims iš 100 pacientų, kurie dalyvavo II tyrimo dalyje placebo arba kanakinumabo grupėse, stebėjimo laikotarpiu (iki didžiausios 80 savaičių trukmės) ligos paūmėjimų nepasireiškė.

G2305 ir G2301 tyrimų su sveikata susijusios ir gyvenimo kokybės išeitys

Vartojant Ilaris nustatytas kliniškai reikšmingas pacientų fizinės būklės ir gyvenimo kokybės pagerėjimas. G2305 tyrimo metu Vaikų sveikatos įvertinimo klausimyno (angl. Childhood Health Assessment Questionnaire) reikšmių mažiausiųjų kvadratinių vidurkių pagerėjimas buvo 0,69 Ilaris vartojusiųjų grupėje, o tai rodo mažiausią kliniškai reikšmingą 3,6 karto skirtumą, lyginant su placebo grupe, kurioje nustatytas pagerėjimas 0,19 (p = 0,0002). G2301 tyrimo metu būklės pagerėjimo mediana nuo pradinių reikšmių iki I tyrimo dalies pabaigos buvo 0,88 (79%). G2305 tyrimo metu nustatytas statistiškai reikšmingas Vaiko sveikatos klausimyno-PF50 (angl. Child Health Questionnaire-PF50) įvertinimo balų pagerėjimas Ilaris vartojusiųjų grupėje, lyginant su placebo grupe (fizinės būklės įvertinimui p = 0,0012; psichosocialinės gerovės įvertinimui p = 0,0017).

Apibendrinta veiksmingumo analizė

Pirmųjų 12 savaičių Ilaris vartojimo G2305 ir G2301 tyrimų metu ir tęstinio tyrimo duomenys buvo apibendrinti siekiant įvertinti veiksmingo poveikio išlikimą. Šie duomenys parodė panašų būklės pagerėjimą nuo pradinių reikšmių iki 12-osios savaitės vertinant pagal adaptuotą pediatrinio ACR atsako skalę ir jos komponentus bei lyginant su placebu kontroliuojamojo tyrimo (G2305) duomenimis. 12-ąją savaitę adaptuoti pediatriniai ACR30, 50, 70, 90 ir 100 atsakai buvo, atitinkamai, tokie: 70%, 69%, 61%, 49% ir 30%, o 28% pacientų buvo nustatyta neaktyvi liga (N=178).

G2305 ir G2301 tyrimų metu nustatytas veiksmingas poveikis išliko ir tebevykstančio, atvirojo, ilgalaikio tęstinio tyrimo metu (žinomi stebėjimo laikotarpio, kurio mediana yra 49 savaitės, duomenys). Pastarojo tyrimo metu 25 pacientams, kuriems mažiausiai 5 mėnesius tęsėsi stiprus ACR atsakas, Ilaris dozė buvo sumažinta iki 2 mg/kg kūno svorio kas 4 savaites, ir jiems pediatrinis ACR100 atsakas išliko visą mažesnės dozės vartojimo laikotarpį (mediana 32 savaitės,

8-124 savaitės).

Nors klinikinių tyrimų duomenų nepakanka, tačiau jie rodo, kad tiems pacientams, kuriems gydymas tocilizumabu ar anakinra buvo nepakankamai veiksmingas, gali pasireikšti atsakas vartojant kanakinumabo.

Jauni pacientai, sergantys SJIA ir AOSD

Ilaris veiksmingumas jaunų suaugusių pacientų nuo 16 iki 20 metų, sergančių SJIA, pogrupyje buvo atitiko veiksmingumą jaunesniems nei 16 metų pacientams. Remiantis literatūros šaltiniais, veiksmingumo duomenys AOSD sergantiems pacientams turėtų būti panašūs į SJIA sergančių pacientų.

Podagrinis artritas

Ilaris veiksmingumas gydant ūminius podagrinio artrito priepuolius įrodytas dviejų daugiacentrių, atsitiktinių imčių, dvigubai koduotų, veikliuoju preparatu kontroliuojamų tyrimų metu. Šiuose tyrimuose dalyvavo pacientai, kuriems dažnai kartojosi podagrinio artrito priepuoliai (≥ 3 priepuoliai per paskutiniuosius 12 mėnesių) ir kurie negalėjo vartoti NVNU ar kolchicino (dėl kontraindikacijų, netoleravimo ar veiksmingumo stokos). Šie tyrimai truko 12 savaičių, po to buvo atliekamas

12 savaičių dvigubai koduotas pratęsimas. Iš viso 225 pacientai buvo gydomi po oda leidžiama

150 mg Ilaris doze, o 229 pacientai – į raumenis leidžiama 40 mg triamcinolono acetonido (TA) doze.

Vaistinio preparato dozė buvo leidžiama tyrimo pradžioje bei pasireiškus naujam priepuoliui. Per paskutiniuosius 12 mėnesių pacientams pasireiškusių podagrinio artrito priepuolių skaičiaus vidurkis buvo 6,5. Daugiau kaip 85% pacientų sirgo gretutinėmis ligomis, įskaitant hipertenziją (60%), diabetą (15%), išeminę širdies ligą (12%) ir 3-iosios ar sunkesnės stadijos lėtinę inkstų ligą (25%). Maždaug trečdaliui į tyrimus įtrauktų pacientų (76 [33,8%] Ilaris vartojusiems pacientams ir 84 [36,7%] triamcinolono acetonido grupės pacientams) buvo dokumentuota, kad jie negalėjo vartoti tiek NVNU, tiek kolchicino (netoleravo šių vaistinių preparatų, jų nebuvo galima vartoti ar jie buvo neveiksmingi). Tyrimų pradžioje 42% pacientų nurodė, kad jie vartoja UKMP.

Pagrindinės vertinamosios baigtys buvo: (i) podagrinio artrito sukelto skausmo intensyvumas (pagal vizualinę analogijos skalę, VAS) po dozės pavartojimo praėjus 72 valandoms ir (ii) laikas iki pirmojo naujo podagrinio artrito priepuolio.

Vertinant bendrąją tyrimo populiaciją nustatyta, kad skausmo intensyvumas po 72 val. buvo statistiškai reikšmingai mažesnis po 150 mg Ilaris dozės pavartojimo, palyginti su triamcinolono acetonido poveikiu. Ilaris vartojusiems pacientams taip pat sumažėjo kito podagrinio artrito priepuolio pasireiškimo rizika (žr. 5 lentelę).

Veiksmingumo rezultatai, gauti išanalizavus tik pacientų pogrupio, kurie negalėjo vartoti NVNU ir kolchicino bei kurie vartojo UKMP arba gydymas UKMP buvo nesėkmingas ar kontraindikuotinas

(N=101), duomenis, atitiko visos tyrimo populiacijos duomenis, t.y., nustatytas statistiškai reikšmingas skausmo intensyvumo praėjus 72 valandoms skirtumas (-10,2 mm, p = 0,0208) ir kitų podagrinio artrito priepuolių pasireiškimo rizikos sumažėjimas (Rizikos santykis 0,39, p = 0,0047 po 24 savaičių), lyginant su triamcinolono acetonido vartojusiųjų grupe.

Veiksmingumo rezultatai, gauti išanalizavus dar siauresnio pacientų pogrupio, kurie tęsė UKMP vartojimą, duomenis (N=62), pateikti 5 lentelėje. UKMP vartojusiems pacientams, kurie negalėjo vartoti NVNU ir kolchicino, paskyrus gydymą Ilaris sumažėjo skausmas ir kitų podagrinio artrito priepuolių pasireiškimo rizika, nors lyginant su triamcinolono acetonido vartojusiųjų grupe nustatyti gydymo rezultatų skirtumai buvo mažiau ryškūs nei analizuojant bendrąją tyrimo populiaciją.

5 lentelė Veiksmingumo duomenys, gauti analizuojant bendrąją tyrimo populiaciją ir pacientų, kurie vartojo UKMP bei kurie negalėjo vartoti NVNU ir kolchicino, pogrupį

Veiksmingumo baigtys

Bendroji tyrimo

Negalintys vartoti ir NVNU,

 

populiacija;

ir kolchicino bet vartojantys

 

N=454

UKMP pacientai

 

 

N=62

Podagrinio artrito priepuolių gydymas, vertinant skausmo intensyvumą (VAS) po 72 val.

Apskaičiuotas mažiausio kvadratinio

-10,7

-3,8

vidurkio skirtumas lyginant su

 

 

triamcinolono acetonido grupe

 

 

PI

(-15,4, -6,0)

(-16,7, 9,1)

p reikšmė, vienpusė

p < 0,0001*

p = 0,2798

Kitų podagrinio artrito priepuolių pasireiškimo rizikos sumažėjimas, vertinant laiką iki pirmojo

 

naujo priepuolio (per 24 savaites)

 

Rizikos santykis lyginant su

0,44

0,71

triamcinolono acetonido grupe

 

 

PI

(0,32, 0,60)

(0,29, 1,77)

p reikšmė, vienpusė

p < 0,0001*

p = 0,2337

* Rodo reikšmingą p reikšmę 0,025

Tyrimo saugumo duomenys rodo, kad kanakinumabo vartojusiems pacientams pasireiškė daugiau nepageidaujamų reiškinių nei vartojusiesiems triamcinolono acetonido, t.y., per 24 savaites atitinkamai 66% ir 53% pacientų pasireiškė bet kokių nepageidaujamų reiškinių, o 20% ir 10% pacientų pasireiškė su infekcijomis susijusių nepageidaujamų reiškinių.

Senyvi žmonės

Apskritai, senyvų (≥ 65 metų) žmonių gydymo Ilaris veiksmingumas, saugumas ir toleravimas buvo panašūs į atitinkamus < 65 metų pacientų gydymo metu gautus duomenis.

Uratų koncentraciją mažinančių preparatų (UKMP) vartojantys pacientai

Klinikinių tyrimų metu Ilaris buvo saugiai vartojama kartu su UKMP. Vertinant bendrąją tyrimo populiaciją nustatyta, kad UKMP vartojusių pacientų grupėje gydymo rezultatų (tiek skausmo, tiek kitų podagrinio artrito priepuolių pasireiškimo rizikos sumažėjimo) skirtumai buvo mažiau ryškūs nei UKMP nevartojusiųjų grupėje.

Imunogeniškumas

Antikūnų prieš Ilaris nustatyta atitinkamai maždaug 1,5%, 3% ir 2% Ilaris vartojusių pacientų, kuriems buvo SKSPS, SJIA ir podagrinis artritas. Neutralizuojančiųjų antikūnų nebuvo nustatyta. Nepastebėta aiškios koreliacijos tarp antikūnų susidarymo ir klinikinio atsako ar nepageidaujamų reiškinių pasireiškimo.

Antikūnų prieš Ilaris nebuvo nustatyta STNFRSPS, HIDS/MKS ar ŠVJK sirgusiems pacientams, kuriems 16 savaičių trukmės gydymo metu buvo skiriamos 150 mg ir 300 mg vaistinio preparato dozės.

Vaikų populiacija

Registruotojas užbaigė keturis Ilaris Pediatrinių tyrimų planus (atitinkamai SKSPS, SJIA, ŠVJK – HIDS/MKS ir STNFRSPS sergantiems pacientams). Ši informacija apie vaistinį preparatą buvo atnaujinta įtraukiant Ilaris tyrimų vaikų populiacijoje rezultatus.

Europos vaistų agentūra atleido nuo įpareigojimo pateikti Ilaris tyrimų su visais vaikų, sergančių podagriniu artritu, populiacijos pogrupiais duomenis (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

5.2 Farmakokinetinės savybės

SKSPS

Absorbcija

Didžiausia kanakinumabo koncentracija serume (Cmax) atsiranda po maždaug 7 dienų po vienkartinės 150 mg dozės suleidimo SKSPS sergantiems pacientams po oda. Vidutinis galutinis pusinės eliminacijos laikas buvo 26 dienos. Vidutiniai Cmax ir AUCinf rodmenys po vienkartinės 150 mg dozės suleidimo po oda tipiniam 70 kg sveriančiam suaugusiam SKSPS sergančiam pacientui buvo

15,9 µg/ml ir 708 µg*d/ml. Absoliutus biologinis po oda suleisto kanakinumabo prieinamumas yra 66%. Ekspozicijos rodikliai (pvz., AUC ir Cmax) didėjo proporcingai dozei skiriant nuo 0,30 iki

10,0 mg/kg kūno svorio dozes intraveninės infuzijos būdu arba nuo 150 iki 600 mg dozes injekcijų po

oda būdu. Numanomi ekspozicijos (Cmin,ss, Cmax,ss, AUC,ss,8w) po 150 mg dozės suleidimo po oda (arba atitinkamai 2 mg/kg) kas 8 savaites, nusistovėjus pusiausvyrinei vaistinio preparato apykaitai,

rodikliai buvo šiek tiek didesni sveriantiesiems 40-70 kg (6,6 µg/ml, 24,3 µg/ml, 767 µg*d/ml), lyginant su < 40 kg (4,0 µg/ml, 19,9 µg/ml, 566 µg*d/ml) ir > 70 kg (4,6 µg/ml, 17,8 µg/ml,

545 µg*d/ml) sveriančiais pacientais. Tikėtinas kaupimosi santykis, kai 6 mėnesius kanakinumabo buvo skiriama po oda po 150 mg dozę kas 8 savaites, buvo 1,3 karto.

Pasiskirstymas

Kanakinumabas jungiasi prie serumo IL-1 beta. Kanakinumabo pasiskirstymo tūris (Vss) svyravo priklausomai nuo kūno svorio. Nustatyta, kad 70 kg sveriančiam SKSPS sergančiam pacientui pasiskirstymo tūris buvo 6,2 l.

Eliminacija

Tariamasis kanakinumabo klirensas (CL/F) didėja didėjant kūno svoriui. Nustatyta, kad šis rodiklis 70 kg sveriančiam SKSPS sergančiam pacientui buvo 0,17 l per parą, o 33 kg sveriančiam SJIA sergančiam pacientui – 0,11 l per parą. Atsižvelgus į kūno svorio skirtumus, kliniškai reikšmingų kanakinumabo farmakokinetinių savybių skirtumų SKSPS ir SJIA sergantiems pacientams nenustatyta.

Duomenų, kad kartotinai vartojamo kanakinumabo klirensas didėtų ar atsirastų nuo laiko priklausomų farmakokinetinių savybių pokyčių, negauta. Dozę koregavus pagal kūno svorį, nuo lyties ar amžiaus priklausomų farmakokinetinių savybių skirtumų nepastebėta.

STNFRSPS, HIDS/MKS ir ŠVJK

Biologinis vaistinio preparato prieinamumas STNFRSPS, HIDS/MKS ar ŠVJK sergantiems pacientams atskirai nebuvo įvertintas. Tariamasis klirensas (CL/F) STNFRSPS, HIDS/MKD ir ŠVJK sergančiųjų populiacijoje, kai pacientų kūno svoris yra 55 kg (0,14 l per parą), buvo panašus į nustatytąjį klirensą SKSPS sergančiųjų populiacijoje, kai pacientų kūno svoris buvo 70 kg (0,17 l per parą). Tariamasis pasiskirstymo tūris (V/F) buvo 4,96 l, kai kūno svoris buvo 55 kg.

Po oda skiriant kartotines vaistinio preparato 150 mg dozes kas 4 savaites nustatyta, kad 16-ąją savaitę mažiausioji kanakinumabo koncentracija (Cmin) buvo 15,4 ± 6,6 g/ml. Apskaičiuotasis pusiausvyrinės apykaitos ekspozicijos rodiklis AUCtau buvo 636,7 ± 260,2 μg*d/ml.

Stilio liga (AOSD ir SJIA)

Biologinis vaistinio preparato prieinamumas SJIA sergantiems pacientams atskirai nebuvo nustatytas.

Tariamasis kilogramui kūno svorio apskaičiuotasis klirensas (CL/F kilogramui) SJIA ir SKSPS sergantiems pacientams buvo panašus (0,004 l per parą kilogramui). Tariamasis kilogramui kūno svorio apskaičiuotasis pasiskirstymo tūris (V/F kilogramui) buvo 0,14 l/kg.

Kartotinai paskyrus 4 mg/kg kūno svorio kanakinumabo dozę kas 4 savaites, SJIA sergantiems pacientams kanakinumabo kaupimosi santykis buvo 1,6 karto. Vaistinio preparato pusiausvyrinė

apykaita pasiekta po 110 dienų. Apskaičiuotų duomenų Cmin,ss, Cmax,ss ir AUC,ss4w vidurkis (±SN) atitinkamai buvo 14,7±8.8 μg/ml, 36,5 ± 14,9 μg/ml ir 696,1 ± 326,5 μg*d/ml.

Kiekvienoje amžiaus (t.y., 2-3, 4-5, 6-11 ir 12-19 metų) grupėje AUCss4w rodikliai buvo atitinkamai 692, 615, 707 ir 742 µg*d/ml. Duomenis stratifikavus pagal kūno svorį nustatyta, kad mažesnės

(30-40%) ekspozicijos Cmin,ss (11,4 prieš 19 µg/ml) ir AUCss (594 prieš 880 µg*d/ml) medianos atitinkamai stebėtos mažesnio kūno svorio grupėje (≤ 40 kg) lyginant su didesnio kūno svorio grupe

(> 40 kg).

Remiantis farmakokinetine populiacijos modeliavimo analize, kanakinumabo farmakokinetika tarp jaunų suaugusių pacientų nuo 16 iki 20 metų, sergančių SJIA, buvo panaši į pacientų, jaunesnių kaip 16 metų amžiaus. Prognozuojamos kanakinumabo ekspozicijos, susidarius pusiausvyrinėms koncentracijoms, vartojant 4 mg/kg kūno svorio (ne didesnę kaip 300 mg) dozę vyresniems nei

20 metų pacientams buvo panašios į jaunesnių kaip 20 metų pacientų, sergančių SJIA.

Podagriniu artritu sergantys pacientai

Biologinis prieinamumas podagriniu atritu sergančių pacientų organizme atskirai nustatinėjamas nebuvo. Tariamasis kilogramui kūno svorio apskaičiuotas klirensas (CL/F/kg) podagriniu artritu ir SKSPS sergančių pacientų populiacijose buvo panašus (0,004 l/d/kg kūno svorio). Vidutinė ekspozicija tipinio 93 kg sveriančio podagriniu artritu sergančio paciento organizme po vienkartinės 150 mg dozės injekcijos po oda (Cmax: 10,8 µg/ml ir AUCinf: 495 µg*d/ml) buvo mažesnė nei tipinio 70 kg sveriančio SKSPS sergančio paciento organizme (15,9 µg/ml ir 708 µg*d/ml). Tai atitinka nustatytą su kūno svorio didėjimu susijusį CL/F didėjimą.

Tikėtinas kaupimosi santykis buvo 1,1 karto, kai kas 12 savaičių po oda buvo leidžiama po 150 mg kanakinumabo dozė.

Vaikų populiacija

Suleidus vienkartinę kanakinumabo dozę (150 mg arba 2 mg/kg kūno svorio) po oda 4 metų ir vyresniems vaikams bei paaugliams, didžiausia koncentracija serume atsirasdavo po 2-7 dienų (Tmax). Galutinis pusinės eliminacijos laikas buvo 22,9-25,7 dienos, farmakokinetinės savybės buvo panašios į suaugusių žmonių. Remiantis populiacijos farmakokinetikos modelio analizės duomenimis nustatyta, kad kanakinumabo farmakokinetinės savybės vaikams nuo 2 metų iki < 4 metų amžiaus yra panašios į šias savybes 4 metų ir vyresniems pacientams. Nustatyta, kad vaistinio preparato suleidus po oda absorbcija mažėjo priklausomai nuo amžiaus, ir jaunesniems pacientams ji buvo greičiausia.

Atitinkamai Tmax buvo trumpesnis (3,6 dienos) jaunesniems (2-3 metų) SJIA sergantiems pacientams lyginant su vyresniais SJIA sergančiais pacientais (12-19 metų; Tmax 6 dienos). Biologinis vaistinio preparato prieinamumas (AUCss) nesikeitė.

Papildoma farmakokinetikos duomenų analizė rodo, kad kanakinumabo farmakokinetikos rodikliai šešių SKSPS sergančių jaunesnių kaip 2 metų vaikų organizmuose yra panašūs į nustatytuosius farmakokinetikos rodiklius 2-4 metų pacientams. Remiantis populiacijos farmakokinetikos modeliavimo analize, tikėtinos ekspozicijos po 2 mg/kg kūno svorio dozės vartojimo buvo panašios visose SKSPS sergančių vaikų amžiaus grupėse, bet buvo maždaug 40 % mažesnės labai mažo kūno svorio pacientų tarpe (pvz., 10 kg), lyginant su ekspozicija suaugusiems pacientams (skiriant 150 mg dozę). Tai atitiko didesnę ekspoziciją, pastebėtą didesnio kūno svorio pacientų, sergančių SKSPS, grupėse.

STNFRSPS, HIDS/MKS ar ŠVJK sergantiems pacientams po oda skiriant 2 mg/kg kūno svorio kanakinumabo dozę kas 4 savaites, ekspozicijos rodikliai (mažiausiosios koncentracijos) buvo panašūs visose amžiaus grupėse nuo 2 metų iki < 20 metų.

SKSPS, STNFRSPS, HIDS/MKS, ŠVJK ir SJIA sergantiems vaikams vaistinio preparato farmakokinetinės savybės yra panašios.

Senyvi žmonės

Lyginant senyvų bei suaugusių < 65 metų pacientų duomenis, farmakokinetinių rodiklių, susijusių su klirensu ar pasiskirstymo tūriu, pokyčių nenustatyta.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Kryžminio reaktyvumo, kartotinių dozių toksiškumo, imunotoksiškumo, toksinio poveikio reprodukcijai ir jaunikliams ikiklinikinių kanakinumabo ar pelinių šeimos gyvūnų antimurininio IL-1 beta antikūno tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo.

Kadangi kanakinumabo jungimosi prie mažų beždžionių (C. jacchus) ir žmogaus IL-1 beta afinitetas yra panašus, kanakinumabo saugumas tirtas su mažosiomis beždžionėmis. Nepageidaujamo poveikio, kanakinumabo leidžiant du kartus per parą mažosioms beždžionėms (ne ilgiau kaip 26 savaites) bei jo injekuojant vaikingoms mažosioms beždžionėms toksinio poveikio embriono ir vaisiaus vystymuisi tyrimo metu, neatsirado. Gyvūnų gerai toleruojamos vaistinio preparato koncentracijos plazmoje mažiausiai 42 kartus (Cmax) ir 78 kartus (Cavg) viršija SKSPS sergančių vaikų (kurių kūno svoris 10 kg) plazmoje susidarančias vaistinio preparato koncentracijas, šiems pacientams po oda leidžiant klinikines iki 8 mg/kg kūno svorio kanakinumabo dozes kas 8 savaites. Gyvūnų gerai toleruojamos vaistinio preparato koncentracijos plazmoje 62 kartus (Cmax) ir 104 kartus (Cavg) viršija SJIA sergančių vaikų plazmoje susidarančias vaistinio preparato koncentracijas, šiems pacientams po oda leidžiant iki 4 mg/kg kūno svorio kanakinumabo dozes kas 4 savaites. Be to, šių tyrimų metu kanakinumabo antikūnų nenustatyta. Kanakinumabu paveikus normalius žmogaus audinius, nepasireiškė nespecifinis audinių kryžminis reaktyvumas.

Oficialių kanakinumabo kancerogeninio poveikio tyrimų neatlikta.

Toksinio poveikio embriono ir vaisiaus vystymuisi tyrimo su mažosiomis beždžionėmis metu organogenezės laikotarpiu leistas kanakinumabas toksinio poveikio patelei, embriotoksinio ar teratogeninio poveikio nesukėlė.

Atlikus visus reikiamus poveikio reprodukcijai ir jaunikliams tyrimus su pelėmis, jokio nepageidaujamo pelinių šeimos gyvūnų antimurininio IL-1 antikūno poveikio nepastebėta. Antimurininiai IL-1 beta nesukėlė nepageidaujamo poveikio vaisiaus ar jauniklio augimui, jei vaistinio preparato buvo leista vėlyvuoju vaikingumo, atsivedimo bei žindymo laikotarpiu (žr. 4.6 skyrių). Šių tyrimų metu vartota didelė dozė, t. y. didesnė nei maksimali veiksminga dozė, vertinant IL-1 beta slopinimą ir aktyvumą.

Imunotoksikologinio pelinių šeimos gyvūnų antimurininio IL-1 antikūno poveikio tyrimų su pelėmis metu nustatyta, kad IL-1 beta neutralizavimas nesukėlė poveikio imuniniams parametrams ir neblogino imuninės pelės sistemos funkcijos.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Milteliai injekciniam tirpalui:

Sacharozė

L-histidinas

L-histidino hidrochloridas monohidratas

Polisorbatas 80

Tirpiklis:

Injekcinis vanduo

6.2 Nesuderinamumas

Suderinamumo tyrimų neatlikta, todėl šio vaistinio preparato maišyti su kitais negalima.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai

Mikrobiologiniu požiūriu paruoštas preparatas turi būti vartojamas nedelsiant. Jeigu preparatas iš karto nesuvartojamas, už laikymo laikotarpį ir sąlygas prieš vartojant atsako vartotojas; esant 2 °C – 8 °C temperatūrai, paprastai tirpalas neturėtų būti laikomas ilgiau kaip 24 valandas.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti šaldytuve (2 C – 8 C).

Negalima užšaldyti.

Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

Paruošto vaistinio preparato laikymo sąlygos pateikiamos 6.3 skyriuje.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Milteliai: 150 mg miltelių injekciniam tirpalui yra 6 ml tūrio I tipo stiklo flakone su chlorobutilo guma dengtu kamščiu ir lengvai nuimamu aliuminio bei plastiko disko dangteliu.

Tirpiklis: 5 ml injekcinio vandens yra 6 ml tūrio I tipo stiklo flakone su fluoropolimeru dengtos chlorobutilo gumos kamščiu ir lengvai nuimamu aliuminio bei plastiko disko dangteliu.

Viename Ilaris injekciniame rinkinyje yra 1 flakonas miltelių injekciniam tirpalui, 1 flakonas tirpiklio, 1 ml tūrio vienas injekcinis švirkštas, 1 apsaugota adata, 2 flakono adapteriai ir 4 tamponai.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Ilaris 150 mg milteliai ir tirpiklis injekciniam tirpalui tiekiami vienkartiniuose flakonuose individualiam vartojimui. Naudoti tik Ilaris injekciniame rinkinyje tiekiamas priemones. Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas ar švirkštą reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

Tirpinimo nurodymai

Laikantis aseptinių sąlygų, reikia pritvirtinti flakono adapterius prie Ilaris miltelių injekciniam tirpalui ir tirpiklio flakonų. Naudojant rinkinyje tiekiamą injekcinį švirkštą, į tirpiklio flakoną reikia įšvirkšti 1,0 ml oro, po to išsiurbti 1,0 ml injekcinio vandens. Ilaris miltelių injekciniam tirpalui flakono turinį reikia tirpinti kambario temperatūroje (paprastai 15 °C - 20 °C temperatūroje) lėtai suleidžiant 1,0 ml iš tirpiklio flakono išsiurbto injekcinio vandens. Flakoną lengvai pasukinėti maždaug 45° kampu apie 1 minutę ir leisti pastovėti maždaug 5 minutes. Tada flakoną atsargiai apversti ir vėl atversti dešimt

kartų. Leisti pastovėti maždaug 15 minučių kambario temperatūroje. Nekratyti. Tirpalo, kuriame yra dalelių, vartoti negalima.

Patapšnoti flakono šoną, kad nuo kamščio pasišalintų bet koks skysčio likutis. Tirpalas turi būti be matomų dalelių ir nedrumstas. Tirpalas turi būti bespalvis arba gali būti švelniai rusvai gelsvo atspalvio. Jei tirpalas tampa ryškiai rudos spalvos, jo vartoti negalima. Jei paruoštas tirpalas iš karto nevartojamas, jį reikia laikyti 2 °C-8 °C temperatūroje ir suvartoti per 24 valandas.

Vartojimo nurodymai

Atsargiai išsiurbti reikiamą tūrį, kuris priklauso nuo dozės, kurią reikia injekuoti (nuo 0,1 ml iki 1 ml), ir suleisti po oda naudojant rinkinyje tiekiamą apsaugotą adatą.

Atliekų tvarkymas

Nesuvartotą tirpalą reikia išmesti nedelsiant po švirkštimo. Pacientams ir jų slaugytojams reikia nurodyti tinkamas flakonų, švirkštų ir adatų tvarkymo procedūras, atitinkančias vietinius reikalavimus.

7. REGISTRUOTOJAS

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Jungtinė Karalystė

8. REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/09/564/003

9. REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 2009 m. spalio 23 d.

Paskutinio perregistravimo data 2014 m. birželio 19 d.

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Ilaris 150 mg/ml injekcinis tirpalas

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Viename flakone yra 150 mg kanakinumabo (Canakinumabum)*.

Viename tirpalo mililitre yra 150 mg kanakinumabo.

* Monokloninis antikūnas, identiškas žmogaus antikūnui, gaminamas pelės mielanomos Sp2/0 ląstelėse, taikant rekombinacinę DNR technologiją

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Injekcinis tirpalas.

Tirpalas yra skaidrus ar šiek tiek opalinis ir bespalvis ar rusvai gelsvos spalvos.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Periodinio karščiavimo sindromai

Ilaris skirtas toliau išvardytų autouždegiminių periodinio karščiavimo sindromų gydymui suaugusiesiems, paaugliams bei 2 metų ir vyresniems vaikams.

Su kriopirinu susiję periodiniai sindromai

Ilaris skirtas su kriopirinu susijusių periodinių sindromų (SKSPS) gydymui, įskaitant:

Muckle-Wells sindromą (MWS);

naujagimiams prasidedančią multisisteminę uždegimu pasireiškiančią ligą (NPMUPL, angl.,

Neonatal-onset multisystem inflammatory disease) arba lėtinį kūdikių neurologinį, odos ir sąnarių sindromą (LKNOSS);

sunkias šeiminio šalčio autouždegiminio sindromo (ŠŠAS) arba šeiminės šalčio dilgėlinės (ŠŠD) formas, jei yra ir kitokių požymių ir simptomų, nei šalčio sukeltas dilgėlinės tipo odos išbėrimas.

Su tumoro nekrozės faktoriaus receptoriais susiję periodiniai sindromai (STNFRSPS)

Ilaris skirtas su tumoro nekrozės faktoriaus (TNF) receptoriais susijusių periodinių sindromų

(STNFRSPS) gydymui.

Hiperimunoglobulino D sindromas (HIDS) ar mevalonato kinazės stoka (MKS)

Ilaris skirtas hiperimunoglobulino D sindromo (HIDS) ar mevalonato kinazės stokos (MKS) gydymui.

Šeiminis Viduržemio jūros karščiavimas (ŠVJK)

Ilaris skirtas šeiminiam Viduržemio jūros karščiavimui (ŠVJK) gydyti. Jei reikia, Ilaris gali būti skiriamas kartu su kolchicinu.

Ilaris taip pat skirtas toliau išvardytoms ligoms gydyti.

Stilio liga

Ilaris skirtas aktyvia Stilio liga, įskaitant suaugusiųjų Stilio liga (angl. adult-onset Still’s disease – AOSD), sergantiems pacientams bei 2 metų ir vyresniems pacientams, sergantiems sisteminiu jaunatviniu idiopatiniu artritu (SJIA), gydyti, kai ankstesnis gydymas nesteroidiniais vaistiniais preparatais nuo uždegimo (NVNU) ir sisteminio poveikio kortikosteroidais buvo nepakankamai veiksmingas. Pacientams galima skirti vien Ilaris arba jo kartu su metotreksatu.

Podagrinis artritas

Ilaris skirtas simptominiam gydymui suaugusių pacientų, kuriems dažnai kartojasi podagrinio artrito priepuoliai (buvo mažiausiai 3 priepuoliai per paskutiniuosius 12 mėnesių) ir kuriems nesteroidinių vaistinių preparatų nuo uždegimo (NVNU) ar kolchicino vartoti draudžiama, jie netoleruojami arba nesukelia tinkamo atsako, o kartotini gydymo kortikosteroidais kursai netinkami (žr. 5.1 skyrių).

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

SKSPS, STNFRSPS, HIDS/ MKS, ŠVJK ir Stilio liga sergantiems gydymą pradėti ir prižiūrėti turi gydytojas specialistas, turintis šių būklių diagnozavimo ir gydymo patirties.

Podagriniu artritu sergančius turi gydyti gydytojas, turintis gydymo biologiniais preparatais patirties ir

Ilaris turi leisti sveikatos priežiūros specialistas.

Po tinkamo pamokymo, kaip taisyklingai injekuoti, Ilaris gali leisti pats pacientas ar jo globėjas, jei gydytojas nusprendžia, kad tai galima, be to, jei reikia, ligonį turi stebėti medikas (žr. 6.6 skyrių).

Dozavimas

SKSPS: suaugusieji, paaugliai ir 2 metų bei vyresni vaikai

Rekomenduojama pradinė Ilaris dozė pacientams, kuriems yra SKSPS:

Suaugusiems, paaugliams ir 4 metų bei vyresniems vaikams:

150 mg tiems pacientams, kurie sveria daugiau kaip 40 kg

2 mg/kg kūno svorio pacientams, kurie sveria ≥ 15 kg, bet ≤ 40 kg

4 mg/kg kūno svorio pacientams, kurie sveria ≥ 7,5 kg, bet < 15 kg.

Vaikams nuo 2 metų iki < 4 metų amžiaus:

4 mg/kg kūno svorio tiems pacientams, kurie sveria ≥ 7,5 kg.

Tokia dozė leidžiama kas aštuonias savaites (viena dozė injekuojama po oda).

Pacientams, kuriems skirta pradinė 150 mg arba 2 mg/kg kūno svorio dozė ir kuriems per 7 dienas nuo gydymo pradžios nepasireiškė pakankamos klinikinės reakcijos (neišnyksta bėrimas ir kiti generalizuotos uždegiminės reakcijos simptomai), galima apsvarstyti antrosios Ilaris 150 mg arba

2 mg/kg kūno svorio dozės vartojimą. Vėliau, jei pasireiškia pakankamas klinikinis poveikis, gydymą būtina tęsti didesne doze, t. y. leisti po 300 mg arba 4 mg/kg kūno svorio dozę kas 8 savaites. Jeigu po 7 dienų nuo tokios didesnės dozės vartojimo nebuvo pasiektas pakankamas klinikinis poveikis, galima apsvarstyti trečiosios Ilaris 300 mg arba 4 mg/kg kūno svorio dozės vartojimą. Vėliau, jei pasireiškia tinkamas klinikinis poveikis, gydymą reikia tęsti didesne doze, t. y. leisti po 600 mg arba 8 mg/kg kūno svorio dozę kas 8 savaites, atsižvelgiant į klinikinę būklę individualiai.

Pacientams, kuriems skirta pradinė 4 mg/kg kūno svorio dozė ir kuriems per 7 dienas nuo gydymo pradžios nepasireiškė pakankamas klinikinis poveikis, galima apsvarstyti antrosios Ilaris 4 mg/kg kūno svorio dozės vartojimą. Vėliau, jei pasireiškia tinkamas klinikinis poveikis, gydymą reikia tęsti didesne doze, t. y. leisti po 8 mg/kg kūno svorio dozę kas 8 savaites, atsižvelgiant į klinikinę būklę individualiai.

Klinikinės patirties apie preparato dozavimą dažniau nei kas 4 savaites bei apie didesnių kaip 600 mg arba 8 mg/kg kūno svorio dozių vartojimą yra nedaug.

SKSPS suaugusiems ir 4 metų

SKSPS 2-< 4 metų vaikams arba

 

vaikams,

4 metų vaikams, kurie sveria 7,5 kg, bet

kurie sveria 15 kg

< 15 kg

150 mg arba 2 mg/kg

4 mg/kg

 

 

Ar

 

pasiektas

 

 

 

Ar pasiektas

 

 

pakankamas klinikinis

pakankamas klinikinis

poveikis po 7 dienų?

poveikis po 7 dienų?

 

 

 

 

 

 

 

Taip

Taip

 

Ne

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Palaikomoji

Palaikomoji

 

Galima svarstyti

 

dozė 4 mg/kg

dozė: 150 mg

 

papildomos 150 mg

 

kas 8 savaites

arba 2 mg/kg

 

arba 2 mg/kg dozės

 

 

 

 

 

kas 8 savaites

 

skyrimą

 

 

 

 

 

 

 

Ar pasiektas pakankamas klinikinis poveikis po 7 dienų?

Taip

Ne

 

 

 

Palaikomoji dozė:

 

Galima svarstyti

300 mg arba 4 mg/kg

 

papildomos 300 mg arba

kas 8 savaites

 

4 mg/kg dozės skyrimą

 

 

 

Jei po 7 dienų pasireiškia tinkamas klinikinis poveikis, palaikomoji dozė yra po 600 mg arba 8 mg/kg kas 8 savaites

Ne

Galima svarstyti papildomos

4 mg/kg dozės skyrimą

Jei po 7 dienų pasireiškia tinkamas klinikinis poveikis, palaikomoji dozė yra po 8 mg/kg kas 8 savaites

STNFRSPS, HIDS/MKS ir ŠVJK: suaugusieji, paaugliai ir 2 metų bei vyresni vaikai

Rekomenduojama pradinė Ilaris dozė pacientams, kuriems yra STNFRSPS, HIDS/MKS ar ŠVJK, yra:

150 mg tiems pacientams, kurie sveria daugiau kaip 40 kg

2 mg/kg kūno svorio pacientams, kurie sveria ≥ 7,5 kg, bet ≤ 40 kg.

Tokia dozė leidžiama kas keturias savaites (viena dozė injekuojama po oda).

Jeigu per 7 dienas nuo gydymo pradžios nepasireiškė pakankamas klinikinis poveikis, galima apsvarstyti antrosios Ilaris 150 mg arba 2 mg/kg kūno svorio dozės skyrimą. Vėliau, jei pasireiškia pakankamas klinikinis poveikis, gydymą būtina tęsti didesne doze, t. y. leisti po 300 mg (arba 4 mg/kg kūno svorio ≤ 40 kg sveriantiems pacientams) dozę kas 4 savaites.

Tolesnį Ilaris skyrimą pacientams, kuriems nebuvo pasiektas klinikinis būklės pagerėjimas, turi pakartotinai įvertinti juos gydantis gydytojas.

STNFRSPS, HIDS/MKS ir ŠVJK pacientams,

STNFRSPS, HIDS/MKS ir ŠVJK pacientams,

kurių kūno svoris > 40 kg

 

kurių kūno svoris ≥ 7,5 kg, bet ≤ 40 kg

150 mg

 

 

2 mg/kg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ar pakankamas klinikinis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ar pakankamas klinikinis

poveikis po 7 dienų?

 

 

poveikis po 7 dienų?

Taip

 

Ne

 

 

Taip

 

 

Ne

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Palaikomoji dozė:

 

Galima svarstyti

 

 

Palaikomoji dozė:

 

 

Galima svarstyti

150 mg kas

 

papildomos 150 mg

 

 

2 mg/kg kas

 

 

papildomos 2 mg/kg

4 savaites

 

dozės skyrimą

 

 

 

4 savaites

 

 

dozės skyrimą

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Jeigu pasiekiamas pakankamas

 

 

Jeigu pasiekiamas pakankamas

 

 

klinikinis poveikis, palaikomoji

 

 

klinikinis poveikis, palaikomoji dozė:

 

 

 

 

dozė: 300 mg kas 4 sav.

 

 

4 mg/kg kas 4 sav.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Stilio liga (AOSD ir SJIA)

Rekomenduojama Ilaris dozė Stilio liga (AOSD ir SJIA) sergantiems pacientams, kurie sveria

≥ 7,5 kg, yra 4 mg/kg (neviršyti didžiausios 300 mg dozės), ji skiriama kas keturias savaites leidžiant po oda. Gydytojas turi pakartotinai apsvarstyti, ar tęsti gydymą Ilaris pacientams, kuriems nepasireiškė klinikinis poveikis.

Podagrinis artritas

Būtina pradėti ar parinkti optimalų hiperurikemijos gydymą tinkamais uratų koncentraciją mažinančiais preparatais (UKMP). Ilaris reikia vartoti pagal poreikį podagrinio atrito priepuoliams gydyti.

Rekomenduojama Ilaris dozė suaugusiems podagriniu artritu sergantiems pacientams yra 150 mg.

Tokia vienkartinė dozė leidžiama po oda priepuolio metu. Siekiant, kad poveikis būtų maksimalus, Ilaris reikia suleisti kiek įmanoma greičiau po podagrinio artrito priepuolio pradžios.

Pacientų, kurie į pradinį gydymą Ilaris nereaguoja, šiuo vaistiniu preparatu pakartotinai gydyti negalima. Jei ligonis į gydymą reagavo ir jam reikalingas kartotinis gydymas, naują Ilaris dozę galima leisti tik po paskutinės dozės vartojimo praėjus ne mažiau kaip 12 savaičių (žr. 5.2 skyrių).

Ypatingos pacientų grupės

Vaikų populiacija

SKSPS, STNFRSPS, HIDS/MKS ir ŠVJK

Ilaris saugumas ir veiksmingumas jaunesniems kaip 2 metų SKSPS, STNFRSPS, HIDS/MKS ar ŠVJK sergantiems vaikams neištirti. Turimi duomenys pateikiami 4.8, 5.1 ir 5.2 skyriuose, tačiau dozavimo rekomendacijų pateikti negalima.

SJIA

Ilaris saugumas ir veiksmingumas jaunesniems kaip 2 metų SJIA sergantiems vaikams neištirti. Dozavimo rekomendacijų pateikti negalima.

Podagrinis artritas

Ilaris nėra skirtas vaikų populiacijai podagrinio artrito indikacijai.

Senyvi žmonės

Dozės koreguoti nereikia.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Ilaris pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi, netirtas.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, dozės koreguoti nereikia. Vis dėlto klinikinės tokių pacientų gydymo patirties yra nedaug.

Vartojimo metodas Leisti po oda.

Toliau išvardytos injekcijai tinkamos sritys: viršutinė šlaunų sritis, pilvas, žastas ar sėdmenys. Kad išvengtumėte skausmo, rekomenduojama, kiekvieną kartą vaistinio preparato leidimui pasirinkite kitą injekcijos sritį. Reikia vengti vaistinio preparato leisti tose srityse, kurių oda pažeista arba kur yra kraujosruvų ar bėrimų. Taip pat reikia vengti leisti į odos rando audinį, kadangi gali susidaryti nepakankama Ilaris ekspozicija.

Kiekvienas Ilaris flakonas skirtas vienkartiniam vartojimui vienai dozei suleisti tik vienam pacientui.

Ištirpinto vaistinio preparato vartojimo bei darbo su tirpalu instrukcijos pateiktos 6.6 skyriuje.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai. Aktyvios sunkios infekcinės ligos (žr.4.4 skyrių).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Infekcinės ligos

Ilaris vartojimas susijęs su sunkios infekcinės ligos atsiradimo padažnėjimu. Todėl gydymo Ilaris metu ir po jo pacientus reikia atidžiai stebėti dėl galimų infekcinės ligos pasireiškimo požymių ir simptomų. Pacientui, kuriam yra, buvo pasikartojanti infekcinė liga arba yra kitokia būklė, galinti didinti infekcijos riziką, gydytojas Ilaris turi skirti ypač atsargiai.

SKSPS, STNFRSPS, HIDS/MKS, ŠVJK ir Stilio ligos (AOSD ir SJIA) gydymas

Negalima pradėti gydyti Ilaris arba tęsti gydymą šiuo vaistiniu preparatu pacientams tuomet, kai yra aktyvios eigos infekcinė liga, kurią reikia gydyti.

Podagrinio artrito gydymas

Jei yra aktyvios eigos infekcinė liga, Ilaris vartoti negalima.

Ilaris vartoti kartu su tumoro nekrozės faktoriaus (TNF) inhibitoriais nerekomenduojama, kadangi gali padidėti sunkių infekcinių ligų pasireiškimo rizika (žr. 4.5 skyrių).

Vartojant Ilaris gauta pavienių pranešimų apie pasireiškusius neįprastų ar oportunistinių infekcijų (įskaitant aspergiliozę, atipines mikobakterijų sukeltas infekcijas, juostinę pūslelinę (herpes zoster)) atvejus. Priežastinis šių reiškinių pasireiškimo ryšys su Ilaris vartojimu negali būti atmestas.

Maždaug 12% SKSPS sirgusių ir Ilaris vartojusių pacientų, kuriems klinikinių tyrimų metu buvo atliktas IBD (išgryninto baltymo darinio) odos testas, kartotinis stebėjimo testas buvo teigiamas, tačiau klinikinių latentinės ar aktyvios tuberkuliozės požymių nebuvo.

Nėra žinoma, ar interleukino-1 (IL-1) inhibitorių, tokių kaip Ilaris, vartojimas didina tuberkuliozės reaktyvavimo pasireiškimo riziką. Prieš pradedant gydymą visus pacientus reikia ištirti tiek dėl aktyvios, tiek dėl latentinės tuberkuliozės infekcijos. Šis ištyrimas turi apimti išsamią medicininę anamnezę, ypatingai suaugusiems pacientams. Visiems pacientams reikia atlikti tinkamus atrankinius tyrimus vadovaujantis vietinėmis rekomendacijomis (pvz., tuberkulino odos mėginį, gama interferono atpalaidavimo mėginį arba krūtinės ląstos rentgeninį tyrimą). Gydymo Ilaris metu ir po jo pacientus būtina atidžiai stebėti dėl galimų tuberkuliozės pasireiškimo požymių ir simptomų. Visiems pacientams reikia nurodyti, kad kreiptųsi į gydytoją, jeigu Ilaris vartojimo metu jiems pasireikštų tuberkuliozei būdingų požymių ar simptomų (pvz., nuolatinis kosulys, sumažėjęs kūno svoris, subfebrili temperatūra). Jei neigiamas IBD tampa teigiamu, ypač jei tai atsitinka didelės rizikos pacientams, reikia apsvarstyti alternatyvias tuberkuliozės infekcijos nustatymo priemones.

Neutropenija ir leukopenija

Vartojant IL-1 slopinančių vaistinių preparatų, įskaitant Ilaris, pastebėta neutropenijos (absoliutus neutrofilų kiekis (ANK) < 1,5 x 109/l) ir leukopenijos atvejų. Pacientams, kuriems nustatyta neutropenija arba leukopenija, pradėti skirti Ilaris negalima. Baltųjų kraujo ląstelių (BKL) įskaitant neutrofilų kiekio tyrimą rekomenduojama atlikti prieš pradedant skirti Ilaris ir pakartotinai po

1-2 mėnesių. Skiriant ilgalaikį arba kartotinį gydymą Ilaris BKL kiekio tyrimą taip pat rekomenduojama atlikti periodiškai gydymo metu. Jeigu pacientui pasireiškia neutropenija arba leukopenija, reikia atidžiau tirti BKL ir įvertinti gydymo nutraukimo galimybę.

Piktybinės ligos

Ilaris vartojusiems pacientams pasireiškė piktybinių ligų atvejų. Piktybinių ligų atsiradimo rizika gydymo antiinterleukinu (IL)-1 metu nežinoma.

Padidėjusio jautrumo reakcijos

Ilaris vartojusiems pacientams pastebėta padidėjusio jautrumo reakcijų. Dauguma šių sutrikimų buvo nesunkūs. Klinikinių tyrimų metu Ilaris skiriant daugiau kaip 2 600 pacientų, jokių anafilaktoidinių ar anafilaksinių reakcijų atvejų nepranešta. Vis dėlto negalima paneigti sunkių padidėjusio jautrumo reakcijų, neretai atsirandančių vartojant injekuojamųjų baltymų, rizikos (žr. 4.3 skyrių).

Kepenų funkcija

Klinikinių tyrimų metu nustatyta laikino ir besimptomio transaminazių aktyvumo ar bilirubino koncentracijos serume padidėjimo atvejų (žr. 4.8 skyrių).

Vakcinacija

Duomenų apie antrinį gyvos (susilpnintos) vakcinos sukeltos infekcijos perdavimą Ilaris vartojantiems pacientams nėra, todėl gyvų vakcinų vartoti kartu su Ilaris negalima, nebent galimas teigiamas poveikis yra didesnis už galimą riziką (žr. 4.5 skyrių).

Suaugusiesiems ir pacientams vaikams, prieš pradedant gydymą Ilaris, rekomenduojama atlikti visas vakcinacijas, įskaitant pneumokokų vakciną ir inaktyvuotą gripo vakciną (žr. 4.5 skyrių).

NLRP3 geno mutacija SKSPS sergantiems pacientams

Klinikinės patirties su SKSPS sergančiais pacientais, kuriems NLRP3 geno mutacija nėra patvirtinta, yra nedaug.

Makrofagų aktyvavimo sindromas Stilio liga sergantiems pacientams

Makrofagų aktyvavimo sindromas (MAS) yra žinomas, pavojų gyvybei lemiantis sutrikimas, kuris gali pasireikšti pacientams, kuriems yra reumatinių būklių, ypatingai sergantiesiems Stilio liga. Jei pasireiškia MAS arba įtariamas jo pasireiškimas, reikia kaip galima greičiau ištirti pacientą ir pradėti gydymą. Gydytojai turėtų atkreipti dėmesį į infekcijų ar Stilio ligos pasunkėjimo simptomus, kadangi tai yra žinomi MAS atsiradimo veiksniai. Remiantis klinikinių tyrimų metu sukaupta patirtimi neatrodo, kad Ilaris vartojimas didintų MAS pasireiškimo dažnį SJIA sergantiems pacientams, tačiau galutinių išvadų padaryti negalima.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Oficialių tyrimų metu Ilaris ir kitų vaistinių preparatų sąveikos netirta.

Kitokių IL-1 blokatorių vartojant su TNF inhibitoriais, dažniau atsirasdavo sunki infekcinė liga. Ilaris vartoti kartu su TNF inhibitoriais nerekomenduojama, kadangi gali padidėti sunkių infekcinių ligų pasireiškimo rizika.

Citokinai, stimuliuojantys lėtinį uždegimą, pvz., interleukinas-1 beta (IL-1 beta), gali slopinti kepenų CYP450 fermentų ekspresiją. Vadinasi, CYP450 ekspresija gali sumažėti, jei pradedama gydyti stipriais citokinų inhibitoriais, tokiais kaip kanakinumabas. Tai yra kliniškai reikšmingas poveikis, kai pacientams skiriama CYP450 substratų, turinčių siaurą terapinį indeksą, ir kai jų dozė koreguojama individualiai. Todėl pacientams, kurie gydomi šio tipo vaistiniu preparatu, pradėjus skirti kanakinumabo, reikia stebėti minėto preparato terapinį poveikį arba veikliosios medžiagos koncentraciją bei prireikus individualiai koreguoti dozę.

Duomenų apie poveikį gyvoms vakcinoms ar antrinį infekcijos perdavimą gyvąja vakcina Ilaris vartojantiems pacientams nėra, todėl gyvųjų vakcinų vartoti kartu su Ilaris negalima, nebent galimas teigiamas poveikis yra didesnis už galimą pavojų. Ar galima vartoti gyvas vakcinas pradėjus gydymą Ilaris: rekomenduojama palaukti bent 3 mėnesius po paskutinės Ilaris injekcijos ir vartoti prieš kitą injekciją (žr. 4.4 skyrių).

Su sveikais suaugusiais asmenimis atlikto tyrimo rezultatai rodo, kad paskirta vienkartinė 300 mg Ilaris dozė neįtakojo antikūnų atsako indukcijos ir išlikimo po skiepijimo nuo gripo ar po skiepijimo vakcina nuo meningokokinės infekcijos, kurios sudėtyje yra glikozilinto baltymo.

56 savaičių trukmės, atvirojo tyrimo, kuriame dalyvavo 4 metų ir jaunesni SKSPS sirgę pacientai, rezultatai rodo, kad visiems pacientams, kurie buvo paskiepyti negyvosiomis, įprastinėmis vaikams skiriamomis vakcinomis, susidarė apsauginiai antikūnų kiekiai.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vaisingos moterys. Vyrų ir moterų kontracepcija

Moterys turi naudoti veiksmingą kontracepcijos priemonę gydymosi Ilaris metu ir dar iki 3 mėnesių po paskutiniosios dozės vartojimo.

Nėštumas

Duomenų apie kanakinumabo vartojimą nėštumo metu yra nedaug. Tyrimai su gyvūnais tiesioginio ar netiesioginio kenksmingo poveikio reprodukcijai neparodė (žr. 5.3 skyrių). Rizika vaisiui ir moteriai yra nežinoma. Nėščioms ar pastoti norinčioms moterims Ilaris galima skirti tik gerai įvertinus naudą ir riziką.

Tyrimai su gyvūnais rodo, kad kanakinumabas prasiskverbia per placentą ir jo aptinkama vaisiaus audiniuose. Poveikio žmonėms duomenų nėra, tačiau kanakinumabas yra G klasės (IgG1) imunoglobulinas, todėl galimas jo perdavimas žmogui. Klinikinis poveikis yra nežinomas. Tačiau gyvų vakcinų vartojimas naujagimiams, kurie buvo veikiami kanakinumabo gimdoje, nerekomenduojamas 16 savaičių po paskutinės motinos pavartotos Ilaris dozės iki gimdymo. Moterims, kurios vartojo kanakinumabo nėštumo metu, reikia paaiškinti, kad praneštų apie tai vaikų gydytojui, prieš bet kokius naujagimiui skiriamus skiepus.

Žindymas

Ar kanakinumabo išsiskiria į moters pieną, nežinoma. Nuspręsti, ar leisti maitinti krūtimi gydymo Ilaris laikotarpiu, galima tik gerai įvertinus riziką ir naudą.

Tyrimų su gyvūnais metu nustatyta, kad pelinių (Muridae) šeimos gyvūnų antimurininiai (angl. anti- murine) IL-1 beta antikūnai nepageidaujamo poveikio žindančių pelių jaunikliams nesukelia ir kad į jų organizmą antikūnų patenka (žr. 5.3 skyrių).

Vaisingumas

Oficialių galimo Ilaris poveikio žmonių vaisingumui tyrimų neatlikta.

Kanakinumabas mažųjų beždžionių (C. jacchus) patinų vaisingumo parametrams įtakos neturėjo. Pelinių šeimos gyvūnų antimurininiai IL-1 beta antikūnai nepageidaujamo poveikio pelių patinų ir patelių vaisingumui neturėjo (žr. 5.3 skyrių).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Ilaris gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia silpnai. Gydymosi Ilaris metu gali pasireikšti svaigulys ar galvos svaigimas arba astenija (žr. 4.8 skyrių). Pacientai, kuriems gydymosi Ilaris metu pasireiškia tokie simptomai, prieš pradėdami vairuoti ir valdyti mechanizmus turėtų palaukti, kol šis poveikis visiškai išnyks.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Saugumo savybių apibendrinimas

Intervencinių tyrimų metu Ilaris gydyta daugiau kaip 2 600 asmenų, įskaitant maždaug 480 vaikų (nuo 2 iki 17 metų), sirgusių SKSPS, STNFRSPS, HIDS/MKS, ŠVJK, SJIA, podagriniu artritu ar kitomis ligomis, kurių patogenezėje dalyvauja IL-1 beta, bei sveikų savanorių. Pastebėta ir sunkių infekcijų atvejų. Dažniausiai pasireiškusios su vaistinio preparato vartojimu susijusios nepageidaujamos reakcijos buvo infekcinės ligos, daugiausia, viršutinių kvėpavimo takų infekcijos. Skiriant ilgalaikį gydymą, nepastebėta įtakos vaistinio preparato sukeltų nepageidaujamų reakcijų pobūdžiui ar pasireiškimo dažniui.

Ilaris vartojusiems pacientams nustatyta padidėjusio jautrumo reakcijų (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Ilaris vartojusiems pacientams nustatytos oportunistinės infekcijos (žr. 4.4 skyrių).

SKSPS

Intervencinių klinikinių tyrimų metu Ilaris iš viso vartojo 211 suaugusiųjų, vaikų ir paauglių, sirgusių SKSPS (įskaitant ŠŠAS ar ŠŠD, MWS, NPMUPL ar LKNOSS). Ilaris saugumas, palyginus su placebu, tirtas pagrindžiamojo III fazės tyrimo, sudaryto iš 8 savaičių atviro periodo (I dalis),

24 savaičių atsitiktinių imčių, dvigubai koduoto, placebu kontroliuoto nutraukimo periodo (II dalis) ir 16 savaičių atviro Ilaris vartojimo periodo (III dalis), metu. Visi pacientai vartojo 150 mg Ilaris dozę arba 2 mg/kg kūno svorio (jei kūno svoris buvo ≥ 15 kg ir ≤ 40 kg) Ilaris dozę po oda.

STNFRSPS, HIDS/MKS ir ŠVJK

Vieno pagrindžiamojo III fazės klinikinio tyrimo metu Ilaris iš viso buvo skirta 169 suaugusiesiems bei 2 metų ir vyresniems vaikams, kuriems buvo STNFRSPS, HIDS/MKS ar ŠVJK. Šio tyrimo, kurį sudarė 12 savaičių trukmės atrankos laikotarpis (I dalis) ir 16 savaičių trukmės, atsitiktinių imčių, dvigubai koduotas, placebu kontroliuojamas gydymo laikotarpis (II dalis), metu buvo ištirtas Ilaris saugumas, palyginus su placebo poveikiu. Ilaris vartojusiųjų grupėje pacientams po oda buvo skirta 150 mg arba 2 mg/kg kūno svorio (jeigu pacientai svėrė ≤ 40 kg) dozė (žr. 5.1 skyrių).

Stilio liga

Intervencinių klinikinių tyrimų metu Ilaris iš viso vartojo 324 SJIA sergantys pacientai (pacientų amžius buvo nuo 2 metų iki < 20 metų), įskaitant 293 pacientus nuo 2 metų iki < 16 metų amžiaus ir 10 pacientų nuo 18 metų iki < 20 metų amžiaus. Ilaris saugumas, palyginus su placebu, tirtas dviejų pagrindžiamųjų III fazės tyrimų metu (žr. 5.1 skyrių).

Podagrinis artritas

Daugiau kaip 700 pacientų, sirgusių podagriniu artritu, buvo gydomi 10-300 mg Ilaris dozėmis iki 24 savaičių trukusių, atsitiktinių imčių, dvigubai koduotų, veikliuoju preparatu kontroliuojamųjų tyrimų metu. Daugiau kaip 250 pacientų II ir III fazės tyrimų metu buvo gydomi rekomenduojama 150 mg doze (žr. 5.1 skyrių).

Nepageidaujamų reakcijų sąrašas lentelėje

Nepageidaujamas poveikis išvardytas pagal MedDRA organų sistemų klases. Kiekvienoje organų sistemų klasėje nepageidaujamas poveikis išdėstytas pagal pasireiškimo dažnį pirmiausia nurodant dažniausius. Kiekvienoje grupėje dažnis apibūdinamas taip: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai reti

(< 1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka.

1 lentelė

Lentelėje pateiktas nepageidaujamų reakcijų sąrašas SKSPS, STNFRSPS,

 

HIDS/MKS, ŠVJK, SJIA ir podagriniu artritu sergantiems pacientams

 

 

 

MedDRA

 

Visos indikacijos:

organų sistemų

SKSPS, STNFRSPS, HIDS/MKS, ŠVJK, SJIA ir podagrinis artritas

klasė

 

 

Infekcijos ir infestacijos

Labai dažni

 

Kvėpavimo takų infekcijos (įskaitant pneumoniją, bronchitą, gripą, virusinę

 

 

infekciją, sinusitą, rinitą, faringitą, tonzilitą, nazofaringitą, viršutinių kvėpavimo

 

 

takų infekciją)

 

 

Ausų infekcija

 

 

Celiulitas

 

 

Gastroenteritas

 

 

Šlapimo takų infekcija

Dažni

 

Išorinių lyties organų ir makšties kandidamikozė

Nervų sistemos sutrikimai

Dažni

 

Galvos svaigimas, svaigulys

Virškinimo trakto sutrikimai

Labai dažni

Viršutinės pilvo dalies skausmas 1

Nedažni

Gastroezofaginio refliukso liga 2

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Labai dažni

Injekcijos vietos reakcija

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Labai dažni

Artralgija 1

Dažni

Skeleto ir raumenų skausmas 1

 

 

Nugaros skausmas 2

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Dažni

Nuovargis ar astenija 2

Tyrimai

 

Labai dažni

Sumažėjęs inkstų kreatinino klirensas 1,3

 

 

Proteinurija 1,4

 

 

Leukopenija 1,5

Dažni

Neutropenija 5

Nedažni

Sumažėjęs trombocitų skaičius 5

SJIA sergantiems pacientams.

Podagriniu artritu sergantiems pacientams.

Pagal paskaičiuotą kreatinino klirensą, dažniausiai laikinas.

Dažniausiai nustatyti šlapimo tyrimo diagnostine juostele metu laikini teigiami iki 1+ baltymo šlapime pėdsakai.

Išsamesnė informacija pateikiama toliau.

Jaunų suaugusių pacientų, sergančių SJIA nuo 16 iki 20 metų (n = 31) pogrupyje, Ilaris saugumo duomenys atitiko jaunesnių nei 16 metų pacientų, sergančių SJIA saugumo duomenis. Remiantis moksline literatūra tikimasi, kad AOSD sergančių pacientų saugumas panašus į SJIA sergančių pacientų.

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų aprašymas

Ilgalaikio vartojimo duomenys ir laboratorinių tyrimų rodmenų pakitimai SKSPS sirgusiems pacientams

Klinikinių Ilaris tyrimų su SKSPS sergančiais pacientais metu padidėjo vidutinis hemoglobino kiekis ir sumažėjo vidutinis baltųjų kraujo ląstelių, neutrofilų ir trombocitų kiekis.

SKSPS sirgusiems pacientams retai padidėdavo transaminazių aktyvumas.

Ilaris gydytiems SKSPS sirgusiems pacientams buvo besimptomio ir nedidelio bilirubino koncentracijos serume padidėjimo be transaminazių aktyvumo padidėjimo atvejų.

Ilgalaikių, atvirųjų klinikinių tyrimų, kurių metu buvo didinama vaistinio preparato dozė, duomenimis nustatyta, kad infekcijų (gastroenterito, kvėpavimo takų infekcijų, viršutinių kvėpavimo takų infekcijų), vėmimo ir galvos svaigimo atvejų dažniau pasireiškė 600 mg arba 8 mg/kg kūno svorio dozę vartojusiems pacientams nei kitokias dozes vartojusiųjų grupėse.

Laboratorinių tyrimų rodmenų pakitimai STNFRSPS, HIDS/MKS ar ŠVJK sirgusiems pacientams Neutrofilų skaičius

Nors ≥ 2-ojo laipsnio neutrofilų kiekio sumažėjimas nustatytas 6,5% pacientų (dažnas), o 1-ojo laipsnio sumažėjimas pasireiškė 9,5% pacientų, šie pakitimai paprastai buvo laikini, o su neutropenija susijusios infekcijos kaip nepageidaujamos reakcijos atvejų nebuvo nustatyta.

Trombocitų skaičius

Nors trombocitų kiekio sumažėjimas (≥ 2-ojo laipsnio) pasireiškė 0,6% pacientų, kraujavimo kaip nepageidaujamos reakcijos atvejų nebuvo nustatyta. Nesunkus ir laikinas 1-ojo laipsnio trombocitų kiekio sumažėjimas pasireiškė 15,9% pacientų, tačiau jokių su tuo susijusių nepageidaujamų kraujavimo atvejų nenustatyta.

Laboratorinių tyrimų rodmenų pakitimai SJIA sirgusiems pacientams Kraujo tyrimai

SJIA sergančių pacientų tyrimo programos metu laikinas baltųjų kraujo ląstelių (BKL) kiekio sumažėjimas ≤ 0,8 x apatinė normos riba (ANR) pasireiškė iš viso 33 pacientams (16,5%).

SJIA sergančių pacientų tyrimo programos metu laikinas absoliutaus neutrofilų kiekio (ANK) sumažėjimas iki mažiau kaip 1 x 109/l pasireiškė iš viso 12 pacientų (6,0%).

SJIA sergančių pacientų tyrimo programos metu laikinas trombocitų kiekio sumažėjimas (< ANR) pasireiškė iš viso 19 pacientų (9,5%).

ALT/AST tyrimai

SJIA sergančių pacientų tyrimo programos metu daugiau kaip 3 kartus virš viršutinės normos ribos (VNR) padidėjusi ALT ir (arba) AST koncentracija nustatyta iš viso 19 pacientų (9,5%).

Laboratorinių tyrimų rodmenų pakitimai podagriniu artritu sirgusiems pacientams

Kraujo tyrimai

Baltųjų kraujo ląstelių (leukocitų) kiekio sumažėjimas ≤ 0,8 x apatinė normos riba (ANR) nustatytas 6,7% Ilaris gydytų pacientų ir 1,4% triamcinolono acetonido vartojusių ligonių. Absoliutaus neutrofilų kiekio (ANK) sumažėjimas iki mažiau kaip 1 x 109/l palyginamųjų tyrimų metu nustatytas 2% pacientų. Buvo pavienių ANK sumažėjimo iki < 0,5 x 109/l atvejų (žr. 4.4 skyrių).

Nedidelis (mažiau už ANR ir > 75 x 109/l) ir laikinas trombocitų kiekio sumažėjimas veikliuoju preparatu kontroliuotų klinikinių tyrimų metu dažniau atsirado Ilaris vartojusiems podagriniu artritu sirgusiems pacientams (12,7%) nei palyginamojo preparato vartojusiems ligoniams (7,7%).

Šlapimo rūgštis

Palyginamųjų podagrinio artrito tyrimų metu po gydymo Ilaris buvo laikino šlapimo rūgšties koncentracijos padidėjimo (0,7 mg/dl po 12 savaičių ir 0,5 mg/dl po 24 savaičių) atvejų. Kito tyrimo metu ligoniams, pradėjusiems gydymą UKMP, šlapimo rūgšties koncentracija nepadidėjo. Klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo nepodagriniu artritu sirgę pacientai, metu šlapimo rūgšties koncentracijos padidėjimo atvejų nebuvo (žr. 5.1 skyrių).

ALT ir AST

Alanino transaminazės (ALT) koncentracijos vidurkio ir medianos padidėjimas (atitinkamai 3,0 V/l ir 2,0 V/l) bei aspartato transaminazės (AST) koncentracijos vidurkio ir medianos padidėjimas (atitinkamai 2,7 V/l ir 2,0 V/l) tyrimo pabaigoje nuo pradinio rodmens buvo didesnis Ilaris vartojusių pacientų grupėse, palyginti su triamcinolono acetonido grupės (-ių) ligoniais, tačiau kliniškai reikšmingų pokyčių (≥ 3x viršutinė normos riba) dažniau atsirado triamcinolono acetonido vartojusių pacientų grupėje (2,5% atvejų ir AST, ir ALT koncentracijų padidėjimas), palyginti su Ilaris vartojusiais pacientais (1,6% atvejų ALT ir 0,8% atvejų AST koncentracijų padidėjimas).

Trigliceridai

Veikliuoju preparatu kontroliuotų podagrinio atrito tyrimų metu nustatyta, kad trigliceridų koncentracija vidutiniškai padidėjo 33,5 mg/dl Ilaris vartojusių pacientų grupėje ir

sumažėjo -3,1 mg/dl triamcinolono acetonido vartojusių ligonių grupėje. Ilaris vartojusių ligonių grupėje trigliceridų koncentracijos padidėjimo > 5 x viršutinė normos riba (VNR) dažnis buvo 2,4% atvejų, o triamcinolono acetonido vartojusių pacientų grupėje – 0,7%. Klinikinė tokio poveikio reikšmė nėra žinoma.

Ilgalaikių stebėjimo tyrimų duomenys

Įprastinėje klinikinėje praktikoje ilgalaikio registro tyrimo metu Ilaris buvo skirta visiems, 243 SKSPS sirgusiems pacientams (85 vaikams nuo ≥ 2 iki ≤ 17 metų ir 158 suaugusiesiems ≥ 18 metų) (Ilaris vartojimo laiko vidurkis buvo 3,8 metų). Ilaris saugumo savybės nustatytos

remiantis ilgalaikio gydymo duomenimis, kurie atitiko gautus intervencinių klinikinių tyrimų metu pacientų, sirgusių SKSPS.

Vaikų populiacija

Intervencinių tyrimų metu kanakinumabo buvo skirta 80 SKSPS sirgusių vaikų ir paauglių

(2-17 metų). Nenustatyta kliniškai reikšmingų Ilaris saugumo savybių ir toleravimo (įskaitant bendro infekcijos epizodų dažnio ir sunkumo) skirtumų vaikų populiacijoje, lyginant su bendrąja SKSPS sirgusių pacientų populiacija (kurią sudarė suaugusieji, vaikai ir paaugliai, N=211). Infekcijų atvejai, apie kuriuos dažniausiai pranešta, buvo viršutinių kvėpavimo takų infekcinės ligos.

Be to, 6 jaunesni kaip 2 metų vaikai buvo įtraukti į nedidelės apimties, atvirąjį klinikinį tyrimą. Nustatyta, kad Ilaris saugumo savybių pobūdis buvo panašus į nustatytąjį 2 metų ir vyresniems pacientams.

16 savaičių trukmės klinikinio tyrimo metu kanakinumabo buvo skirta 102 STNFRSPS, HIDS/MKS ar ŠVJK sirgusiems pacientams (2-17 metų). Nenustatyta kliniškai reikšmingų kanakinumabo saugumo savybių ir toleravimo skirtumų vaikų populiacijoje, lyginant su bendrąja pacientų populiacija.

Senyvi pacientai

≥ 65 metų pacientams reikšmingų vaistinio preparato saugumo savybių skirtumų nenustatyta.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

Pranešimų apie perdozavimą yra nedaug. Pradiniuose klinikiniuose tyrimuose, pacientams ir sveikiems savanoriams paskyrus didesnes kaip 10 mg/kg leisti į veną arba po oda dozes, ūminio toksiškumo įrodymų negauta.

Perdozavus rekomenduojama stebėti, ar pacientui nepasireiškia nepageidaujamo poveikio požymių ir simptomų, ir, esant reikalui, nedelsiant reikia pradėti simptominį gydymą.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – imunosupresantai, interleukino inhibitoriai, ATC kodas – L04AC08.

Veikimo mechanizmas

Kanakinumabas yra žmogaus monokloninis antikūnas prieš žmogaus interleukiną-1 beta (IL-1 beta) (IgG1/κ izotipo). Kanakinumabas specifiškai jungiasi prie žmogaus IL-1 beta (afinitetas yra labai didelis) ir neutralizuoja biologinį žmogaus IL-1 beta aktyvumą, nes blokuoja jo sąveiką su IL-1 receptoriais, taip stabdydamas IL-1 beta-indukuoto geno aktyvinimą ir uždegimo mediatorių susidarymą.

Farmakodinaminis poveikis

SKSPS, STNFRSPS, HIDS/MKS ir ŠVJK

Klinikinių tyrimų metu SKSPS, STNFRSPS, HIDS/MKS ar ŠVJK sergantiems pacientams, kuriems buvo nekontroliuojamas per didelio IL-1 beta kiekio susidarymas, pasireiškė greita reakcija ir ilgalaikis atsakas į gydymą kanakinumabu, t. y. laboratorinių tyrimų rodikliai, pvz., padidėjusi C- reaktyvinio baltymo (CRB) ir serumo amiloido A (SAA) koncentracija, padidėjęs neutrofilų ir trombocitų kiekis bei leukocitozė, greitai sunormalėjo.

Stilio liga (AOSD ir SJIA)

Suaugusiųjų Stilio liga ir sisteminis jaunatvinis idiopatinis artritas yra sunkios autoimuninės ligos, kurią sukelia įgimtas imuniteto sutrikimas ir dėl to padidėjęs uždegimą skatinančių citokinų kiekis (svarbiausias iš šių citokinų yra IL-1-beta).

Dažniausi AOSD ir SJIA požymiai yra karščiavimas, bėrimas, hepatosplenomegalija, limfadenopatija, poliserozitas ir artritas. Gydant kanakinumabu daugeliui pacientų pasireiškė greitas ir ilgalaikis tiek su sąnariais susijusių, tiek sisteminių SJIA simptomų pagerėjimas, reikšmingai sumažėjo uždegimo apimtų sąnarių skaičius, greitai praėjo karščiavimas ir sumažėjo ūminės fazės mediatorių kiekis (žr. toliau „Klinikinis veiksmingumas ir saugumas“).

Podagrinis artritas

Podagrinio artrito priepuolį sukelia sąnariuose ir aplinkiniuose audiniuose esantys uratų (mononatrio urato monohidrato) kristalai, kurie per „NALP3 inflamasomų“ kompleksą skatina audiniuose esančius makrofagus išskirti IL-1 beta. Makrofagų aktyvinimas ir dėl to padidėjęs IL-1 beta išsiskyrimas sukelia ūminę skausmingą uždegimu pasireiškiančią reakciją. Kiti natūralios imuninės sistemos aktyvintojai, pvz., endogeniniai varpo formos ( angl. toll-like) receptorių agonistai, gali turėti įtakos transkripciniam IL-1 beta geno suaktyvinimui ir taip sukelti podagrinio artrito priepuolį. Po gydymo kanakinumabu uždegimo žymenų CRB ar SAA koncentracija greitai sumažėja, o pažeisto sąnario ūminio uždegimo požymiai ir simptomai (pvz., skausmas, patinimas, paraudimas) išnyksta.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

SKSPS

Ilaris veiksmingumas ir saugumas patvirtintas pacientams, kurie sirgo įvairaus sunkumo liga ir kuriems buvo skirtingų SKSPS fenotipų (įskaitant ŠŠAS ar ŠŠD, MWS, NPMUPL ar LKNOSS).

Pagrindiniame klinikiniame tyrime dalyvavo tik tie pacientai, kuriems buvo patvirtinta NLRP3 geno mutacija.

I ir II fazės tyrimų metu, gydant Ilaris, poveikis prasidėjo greitai, simptomai išnyko ar kliniškai reikšmingai pagerėjo per vieną dieną po dozės suleidimo. Laboratoriniai parametrai, tokie kaip didelė CRB ir SAA koncentracija, didelis neutrofilų ir trombocitų kiekis, sunormalėjo greitai (per kelias dienas po Ilaris injekcijos).

Pagrindžiamasis tyrimas truko 48 savaites, buvo daugiacentris ir susidėjo iš trijų dalių: 8 savaičių atviro periodo (I dalis), 24 savaičių dvigubai koduoto placebu kontroliuoto nutraukimo periodo (II dalis) ir 16 savaičių atviro periodo (III dalis). Tyrimo tikslas buvo įvertinti SKSPS sergančių

pacientų gydymo Ilaris (150 mg arba 2 mg/kg kūno svorio kas 8 savaites) veiksmingumą, saugumą ir toleravimą.

I dalis. Visiška klinikinė ir biologinių žymenų reakcija į Ilaris (ji apibrėžta kaip sudėtinis bendrasis gydytojo autouždegiminės ir odos ligos įvertinimas ≤ minimalus ir CRB ar SAA rodmenys < 10 mg/l) pasireiškė 97% pacientų ir atsirado per 7 dienas nuo gydymo pradžios. Reikšmingas pagerėjimas nustatytas vertinant gydytojo nustatytą klinikinį autouždegiminės ligos aktyvumo įvertinimą: bendrąjį autouždegiminės ligos aktyvumo įvertinimą, odos ligos įvertinimą (dilgėlinės tipo odos išbėrimą), artralgiją, mialgiją, galvos skausmą ar migreną, konjunktyvitą, nuovargį ar bendrąjį negalavimą, kitų susijusių simptomų įvertinimą bei paciento atliktą simptomų įvertinimą.

II dalis. Pagrindžiamojo tyrimo nutraukimo periodu pagrindinė vertinamoji baigtis buvo pacientų, kuriems atsirado atkrytis ar paūmėjimas, dalis: ligos paūmėjimo neatsirado nė vienam (0%) atsitiktine tvarka į Ilaris grupę priskirtam pacientui bei 81% atsitiktine tvarka į placebo grupę priskirtam ligoniui.

III dalis. Pacientams, kurie II dalies metu vartojo placebo ir kurių liga paūmėjo, pradėjus dalyvauti atvirame Ilaris vartojimo pratęsime, vėl atsinaujino ir buvo palaikoma klinikinė bei serologinė reakcija.

2 lentelė

Lentelėje pateikti apibendrinti veiksmingumo duomenys, gauti III fazės tyrimo

 

 

pagrindžiamojo placebu kontroliuoto nutraukimo periodo (II dalis) metu

 

 

 

 

 

III fazės tyrimas, centrinis placebu kontroliuotas nutraukimo periodas (II dalis)

 

 

 

Ilaris

Placebas

p-

 

 

N=15

N=16

reikšmė

 

 

n(%)

n(%)

 

Pagrindinė vertinamoji baigtis (paūmėjimas)

 

 

 

Pacientų, kuriems II dalyje pasireiškė ligos

0 (0%)

13 (81%)

< 0,001

paūmėjimas, dalis

 

 

 

Uždegimo žymenys*

 

 

 

C reaktyvinis baltymas (mg/l)

1,10 (0,40)

19,93 (10,50)

< 0,001

Amiloidas A serume (mg/l)

2,27 (-0,20)

71,09 (14,35)

0,002

* vidutinis pokytis (mediana) nuo II dalies pradžios

 

 

 

Atlikti du atviri, nekontroliuojamieji, ilgalaikiai, III fazės tyrimai. Vieno tyrimo metu buvo vertinamas kanakinumabo saugumas, toleravimas ir veiksmingumas pacientams, kuriems buvo SKSPS. Gydymo trukmė iš viso buvo nuo 6 mėnesių iki 2 metų. Kito atviro tyrimo metu buvo vertinamas kanakinumabo veiksmingumas ir saugumas japonų kilmės pacientams, kuriems buvo SKSPS, vaistinio preparato skiriant 24 savaites ir vėliau tyrimą tęsiant iki 48 savaičių. Pagrindinis tyrimų tikslas buvo nustatyti pacientų, kuriems po 24 savaičių nepasireiškė ligos atkrytis, dalį, įskaitant tuos pacientus, kuriems vaistinio preparato dozė buvo didinama.

Apibendrinta šių dviejų tyrimų veiksmingumo duomenų analizė parodė, kad 65,6% pacientų, kuriems anksčiau nebuvo skirtas gydymas kanakinumabu, pasiektas visiškas atsakas vartojant 150 mg arba

2 mg/kg kūno svorio dozę, o vartojant bet kurią vaistinio preparato dozę visiškas atsakas pasiektas 85,2% pacientų. Tarp 600 mg arba 8 mg/kg kūno svorio (ar net didesnę) dozę vartojusių pacientų 43,8% jų pasiektas visiškas atsakas. Visiškas atsakas pasiektas mažesnei daliai pacientų nuo 2 metų iki < 4 metų (57,1%), lyginant su vyresniais vaikais, paaugliais ir suaugusiaisiais. 89,3% pacientų, kuriems pasiektas visiškas atsakas, jis išliko ir ligos atkryčių nepasireiškė.

Vaistinio preparato vartojimo patirtis atskiriems pacientams, kuriems visiškas atsakas pasiektas vaistinio preparato dozę padidinus iki 600 mg (8 mg/kg kūno svorio) skiriant kas 8 savaites, leidžia teigti, kad didesnių dozių skyrimas gali būti naudingas tiems pacientams, kuriems nebuvo pasiektas visiškas atsakas arba visiškas atsakas neišliko skiriant rekomenduojamas dozes (150 mg arba 2 mg/kg kūno svorio sveriantiems ≥ 15 kg, bet ≤ 40 kg). Didesnė dozė dažniau buvo skiriama pacientams nuo 2 metų iki < 4 metų bei tiems pacientams, kuriems buvo NPMUPL ar LKNOSS simptomų, palyginus su sirgusiaisiais ŠŠAS ar MWS.

6 metus trukęs stebėjimo registro tyrimas buvo atliktas, siekiant gauti duomenų apie ilgalaikį Ilaris gydymo saugumą ir veiksmingumą vaikams ir suaugusiems pacientams, sergantiems SKSPS įprastinės klinikinės praktikos metu. Tyrime dalyvavo 243 SKSPS sergantys pacientai (įskaitant 85 pacientus jaunesnius kaip 18 metų). Klinikinio tyrimo metu visų po pradinio vizito atliktų duomenų analizių metu daugiau kaip 90% pacientų ligos aktyvumas buvo įvertintas kaip „ligos nebuvimas“ arba „nesunki ar vidutinio sunkumo liga“, o visų po pradinio vizito atliktų duomenų analizių

metu nustatytos vidutinės serologinių uždegimo žymenų (CRB ir SAA) reikšmės buvo normos

ribose (< 10 mg/l). Nors maždaug 22% Ilaris vartojusių pacientų prireikė koreguoti vaistinio preparato dozę, tačiau tik nedidelei daliai pacientų (1,2%) Ilaris vartojimą reikėjo nutraukti nepasireiškus terapiniam poveikiui.

Vaikų populiacija

SKSPS sergančių pacientų gydymo Ilaris intervenciniuose tyrimuose iš viso dalyvavo 80 vaikų ir paauglių (2-17 metų), maždaug pusei jų dozė apskaičiuota mg/kg kūno svorio. Apskritai nenustatyta kliniškai reikšmingų Ilaris veiksmingumo, saugumo ir toleravimo savybių skirtumų vaikams ir paaugliams, lyginant su bendrąja SKSPS sergančiųjų populiacija. Daugumai vaikų ir paauglių pasiektas klinikinių simptomų ir objektyvių uždegimo žymenų (SAA ir CRB) pagerėjimas.

Atliktas 56 savaičių trukmės, atvirasis tyrimas, siekiant įvertinti Ilaris veiksmingumą, saugumą ir toleravimą SKSPS sergantiems ≤4 metų amžiaus vaikams. Buvo įvertinti septyniolikos pacientų (įskaitant 6 pacientus, kurie buvo jaunesni kaip 2 metų) duomenys, paskyrus pagal kūno svorį apskaičiuotas 2-8 mg/kg pradines vaistinio preparato dozes. Tyrimo metu taip pat buvo vertinamas kanakinumabo vartojimo poveikis antikūnų susidarymui paskiepijus įprastinėmis vaikams skiriamomis vakcinomis. Nebuvo nustatyta vaistinio preparato saugumo ar veiksmingumo skirtumų jaunesniems kaip 2 metų vaikams, lyginant su 2 metų ir vyresnių pacientų duomenimis. Visiems pacientams, kurie buvo paskiepyti negyvosiomis, įprastai vaikams skiriamomis vakcinomis (N = 7), susidarė apsauginiai antikūnų kiekiai.

STNFRSPS, HIDS/MKS ir ŠVJK

Ilaris veiksmingumas ir saugumas gydant STNFRSPS, HIDS/MKS ar ŠVJK sergančius pacientus buvo įrodytas atlikus vieną pagrindžiamąjį, III fazės, 4 dalių tyrimą (N2301 tyrimą), kurį sudarė trys atskiros skirtingomis ligomis sirgusių pacientų kohortos.

-I dalis: kiekvienos atskiros ligos kohortos pacientai (2 metų ir vyresni) dalyvavo 12 savaičių trukmės tyrimo atrankos laikotarpyje, kurio metu pacientų būklė buvo įvertinta ligos paūmėjimo pradžios metu.

-II dalis: ligos paūmėjimo pradžioje pacientai buvo randomizuoti į 16 savaičių trukmės, dvigubai koduotą, placebu kontroliuojamą tiriamojo vaistinio preparato vartojimo laikotarpį, kurio metu jiems buvo paskirta arba 150 mg (2 mg/kg kūno svorio ≤ 40 kg svėrusiems pacientams) Ilaris dozė, arba placebas leidžiant po oda kas 4 savaites. > 28 dienų, bet < 2 metų amžiaus pacientams buvo leidžiama dalyvauti tyrime; jie iškart pateko į atvirąją II dalies tiriamąją šaką kaip nerandomizuoti pacientai (o jų duomenys nebuvo vertinami pagrindinės veiksmingumo analizės metu).

-III dalis: pacientai, kurie baigė 16 savaičių trukmės tiriamojo vaistinio preparato vartojimo laikotarpį ir kuriems nustatytas atsakas į skirtą gydymą, buvo pakartotinai randomizuoti į

24 savaičių trukmės, dvigubai koduotą, gydymo nutraukimo laikotarpį, kurio metu jiems buvo skiriama arba Ilaris 150 mg (2 mg/kg kūno svorio ≤ 40 kg svėrusiems pacientams) dozė, arba placebas leidžiant po oda kas 8 savaites.

-IV dalis: visi pacientai, kurie III tyrimo dalyje vartojo Ilaris, galėjo dalyvauti 72 savaičių trukmės atvirajame tęstinio gydymo laikotarpyje.

Iš viso į tyrimą buvo įtraukti 185 pacientai, kurie buvo 28 dienų amžiaus ar vyresni; o į II tyrimo dalį buvo randomizuotas iš viso 181 pacientas (2 metų ar vyresnis).

Pagrindinė atsitiktinių imčių tiriamojo vaistinio preparato vartojimo laikotarpio (II tyrimo dalies) veiksmingumo vertinamoji baigtis buvo kiekvienos kohortos pacientų dalis, kuriems nustatytas atsakas ir 15-ąją tyrimo dieną išnyko pradinis jų ligos paūmėjimas bei nepasireiškė naujų paūmėjimų likusiu 16 savaičių trukmės gydymo laikotarpiu (tai buvo apibrėžiama kaip visiškas atsakas). Pradinio ligos paūmėjimo išnykimas buvo apibrėžiamas kaip Bendrojo gydytojo įvertinimo (angl. Physician’s Global Assessment – PGA) skalėje nustatytas ligos aktyvumo balas < 2 („minimali liga ar ligos nebuvimas“) ir CRB koncentracija normaliųjų reikšmių ribose (≤ 10 mg/l) arba sumažėjusi ≥ 70% nuo pradinių reikšmių. Naujas paūmėjimas buvo apibrėžiamas kaip PGA skalės balas ≥ 2 („nesunki, vidutinio sunkumo ar sunki liga“) ir CRB koncentracija ≥ 30 mg/l. Visos antrinės veiksmingumo vertinamosios baigtys buvo analizuojamos remiantis 16-osios savaitės rezultatais (II dalies pabaigoje), ir tai buvo pacientų dalis, kuriems pasiektas PGA skalės balas < 2, pacientų dalis, kuriems pasiekta serologinė remisija (apibrėžiama kaip CRB koncentracija ≤ 10 mg/l), pacientų dalis, kuriems buvo normali SAA koncentracija (apibrėžiama kaip SAA ≤ 10 mg/l).

Analizuojant pagrindinę veiksmingumo vertinamąją baigtį nustatyta, kad Ilaris buvo pranašesnis už placebą visose trijose ligų kohortose. Taip pat visose trijose kohortose nustatytas didesnis Ilaris veiksmingumas, lyginant su placebu, analizuojant antrines vertinamąsias baigtis: PGA < 2 ir CRB

≤ 10 mg/l. Visose trijose kohortose didesnei daliai pacientų Ilaris vartojusiųjų grupėje 16-ąją savaitę nustatyta normali SAA koncentracija (≤ 10 mg/l), lyginant su placebo poveikiu, o statistiškai reikšmingas skirtumas nustatytas STNFRSPS sirgusiems pacientams (tyrimo rezultatai pateikiami toliau esančioje 3 lentelėje).

3 lentelė

Lentelėje pateikti apibendrinti veiksmingumo duomenys, gauti III fazės tyrimo

 

pagrindžiamojo, atsitiktinių imčių, placebu kontroliuoto gydymo laikotarpio

 

(II dalis) metu

III fazės tyrimo pagrindžiamasis, atsitiktinių imčių, placebu kontroliuotas gydymo laikotarpis (II dalis)

Ilaris

Placebas

 

n/N (%)

n/N (%)

p reikšmė

Pagrindinė vertinamoji baigtis (ligos paūmėjimas) – pacientų dalis, kuriems 15-ąją tyrimo dieną išnyko pradinis jų ligos paūmėjimas bei nepasireiškė naujų paūmėjimų likusiu 16 savaičių trukmės

gydymo laikotarpiu

 

 

 

ŠVJK

19/31 (61,29)

2/32 (6,25)

< 0,0001*

HIDS/MKS

13/37 (35,14)

2/35 (5,71)

0,0020*

STNFRSPS

10/22 (45,45)

2/24 (8,33)

0,0050*

Antrinės vertinamosios baigtys (ligos ir uždegiminiai žymenys)

 

 

Bendrasis gydytojo įvertinimas < 2

 

 

 

ŠVJK

20/31 (64,52)

3/32 (9,38)

< 0,0001**

HIDS/MKS

17/37 (45,95)

2/35 (5,71)

0,0006**

STNFRSPS

10/22 (45,45)

1/24 (4,17)

0,0028**

C reaktyvinis baltymas ≤ 10 mg/l

 

 

 

ŠVJK

21/31 (67,74)

2/32 (6,25)

< 0,0001**

HIDS/MKS

15/37 (40,54)

2/35 (5,71)

0,0010**

STNFRSPS

8/22 (36,36)

2/24 (8,33)

0,0149**

Serumo amiloidas A ≤ 10 mg/l

 

 

 

ŠVJK

8/31 (25,81)

0/32 (0,00)

0,0286

HIDS/MKS

5/37 (13,51)

1/35 (2,86)

0,0778

STNFRSPS

6/22 (27,27)

0/24 (0,00)

0,0235**

n – pacientų, kuriems pasiektas atsakas, skaičius; N – pacientų, kurių duomenys įvertinti, skaičius.

*Rodo statistiškai reikšmingą skirtumą (vienakryptė analizė) 0,025 patikimumo lygmeniu, remiantis tiksliojo Fisher testo rezultatais.

**Rodo statistiškai reikšmingą skirtumą (vienakryptė analizė) 0,025 patikimumo lygmeniu, remiantis logistinės regresinės analizės modeliu, kai kiekvienoje kohortoje tiriamosios grupės ir atitinkamai pradinės PGA, CRB ar SAA reikšmės buvo aiškinamieji kintamieji.

Dozės didinimas

II tyrimo dalyje Ilaris vartojusiems pacientams, kuriems išliko ligos aktyvumas, buvo skirta papildoma

150 mg (arba 2 mg/kg kūno svorio ≤ 40 kg svėrusiems pacientams) dozė per pirmąjį mėnesį. Ši papildoma dozė galėjo būti skirta jau po 7 dienų nuo pirmosios tiriamojo vaistinio preparato dozės vartojimo. Visiems pacientams, kuriems buvo padidinta dozė, ir toliau buvo skiriama didesnė 300 mg (arba 4 mg/kg kūno svorio ≤ 40 kg svėrusiems pacientams) dozė kas 4 savaites.

Atlikus žvalgomąją pagrindinės vertinamosios baigties analizę pastebėta, kad tiems pacientams, kuriems po pirmosios dozės vartojimo pasireiškė nepakankamas atsakas, per pirmąjį mėnesį padidinus dozę iki 300 mg (arba 4 mg/kg kūno svorio) dozės kas 4 savaites, labiau pagerėjo ligos paūmėjimo kontrolė, sumažėjo ligos aktyvumas ir normalizavosi CRB bei SAA koncentracijos.

Vaikų populiacija:

Į tyrimą buvo įtraukti du HIDS/MKS sirgę pacientai, kurie buvo > 28 dienų, bet < 2 metų amžiaus; šie pacientai nebuvo randomizuoti ir jiems abiems buvo paskirtas kanakinumabas. Vienam pacientui pradinis ligos paūmėjimas išnyko iki 15-osios tyrimo dienos po vienos 2 mg/kg kūno svorio kanakinumabo dozės vartojimo, tačiau po šios pirmosios dozės skyrimo pacientui gydymas buvo nutrauktas dėl pasireiškusių sunkių nepageidaujamų reiškinių (pancitopenijos ir kepenų nepakankamumo). Jau įtraukimo į tyrimą metu buvo žinoma apie šiam pacientui anksčiau pasireiškusią imuninę trombocitopeninę purpurą, o įtraukimo metu buvo nustatyta aktyvi medicininė būklė su sutrikusia kepenų funkcija. Antrajam pacientui buvo skirta pradinė 2 mg/kg kūno svorio kanakinumabo dozė ir papildoma 2 mg/kg kūno svorio dozė po 3 savaičių, vėliau dozė buvo padidinta ir nuo 5-osios savaitės iki II tyrimo dalies pabaigos pacientui buvo skiriama 4 mg/kg kūno svorio dozė kas 4 savaites. Ligos paūmėjimas išnyko iki 5-osios savaitės, ir pacientui nepasireiškė naujų ligos paūmėjimų iki pat II tyrimo dalies pabaigos (16-osios savaitės).

Stilio liga SJIA

Ilaris veiksmingumas vaistinio preparato skiriant aktyviu SJIA sergantiems pacientams gydyti buvo

įvertintas atlikus du pagrindžiamuosius tyrimus (G2305 ir G2301). Į tyrimus buvo įtraukiami pacientai, kurių amžius buvo nuo 2 metų iki < 20 metų (tyrimų pradžioje pacientų amžiaus vidurkis buvo 8,5 metų, o vidutinė ligos trukmė buvo 3,5 metų) bei kuriems buvo nustatyta aktyvi liga, apibūdinama kaip ≥ 2 sąnarius pažeidęs aktyvus artritas, karščiavimas ir padidėjęs CRB kiekis.

G2305 tyrimas

G2305 tyrimas buvo atsitiktinių imčių, dvigubai koduotas, placebu kontroliuojamas, 4 savaičių trukmės tyrimas, kurio metu buvo vertinamas trumpalaikis Ilaris veiksmingumas 84 pacientams; šiems pacientams atsitiktine tvarka buvo skiriama vienkartinė 4 mg/kg kūno svorio (iki 300 mg) Ilaris dozė arba placebas. Pagrindinis tyrimo tikslas buvo nustatyti pacientų, kuriems 15-ąją dieną pasiektas minimalus 30 % pagerėjimas pagal pediatrinį Amerikos reumatologų kolegijos (angl. American College of Rheumatology – ACR) atsako kriterijų, adaptuotą įtraukiant karščiavimo nebuvimą, dalį. Skiriant Ilaris nustatytas visų pediatrinio ACR atsako vertinimo balų pagerėjimas lyginant su placebo poveikiu 15-ąją ir 29-ąją dienomis (4 lentelė).

4 lentelė Pediatrinis ACR atsakas ir ligos būklė 15-ąją ir 29-ąją dienomis

 

15-oji diena

29-oji diena

 

Ilaris

Placebas

Ilaris

Placebas

 

N=43

N=41

N=43

N=41

ACR30

84%

10%

81%

10%

ACR50

67%

5%

79%

5%

ACR70

61%

2%

67%

2%

ACR90

42%

0%

47%

2%

ACR100

33%

0%

33%

2%

Neaktyvi liga

33%

0%

30%

0%

Tiriamųjų grupių skirtumai vertinant visų ACR atsakų balus buvo reikšmingi (p ≤ 0,0001)

Vertinant adaptuotos pediatrinio ACR atsako skalės komponentus, kurie apėmė sisteminius ir artrito požymius, gauti rezultatai buvo panašūs į visos ACR atsako vertinimo skalės rezultatus. 15-ąją dieną sąnarių, kuriuos buvo pažeidęs aktyvus artritas ir kurių judėjimo amplitudė buvo ribota, skaičiaus pokyčio nuo pradinės reikšmės mediana Ilaris vartojusiųjų grupėje (N=43) buvo, atitinkamai, -67% ir -73%, palyginus su pokyčio mediana 0% ir 0% placebo grupėje (N=41). Pacientų skausmo vertinimo balo (pagal 0-100 mm vizualinę analogijos skalę) pokyčio vidurkis 15-ąją dieną

buvo -50,0 mm Ilaris vartojusiųjų grupėje (N=43), palyginus su pokyčiu +4,5 mm placebo grupėje (N=25). Skausmo vertinimo balo pokyčio vidurkis Ilaris vartojusiems pacientams išliko panašus ir 29-ąją dieną.

G2301 tyrimas

G2301 tyrimas buvo atsitiktinių imčių, dvigubai koduotas, placebu kontroliuojamas, nutraukimo tyrimas, kurio metu buvo vertinamas Ilaris poveikis ligos paūmėjimų profilaktikai. Tyrimą sudarė dvi dalys su dviem nepriklausomomis pagrindinėmis vertinamosiomis baigtimis (sėkmingas steroidų vartojimo nutraukimas ir laikas iki paūmėjimo pasireiškimo). Į I dalį (atliktą atviruoju būdu) buvo įtraukti 177 pacientai, kuriems buvo skirta 4 mg/kg kūno svorio (iki 300 mg) Ilaris dozė kas 4 savaites iki 32-osios savaitės. II dalyje (atliktoje dvigubai koduotu būdu) pacientams buvo skirta arba 4 mg/kg kūno svorio Ilaris dozė arba placebas kas 4 savaites kol pasireiškė 37 ligos paūmėjimo atvejai.

Kortikosteroidų dozės mažinimas

Iš visų 128 pacientų, kurie vartojo kortikosteroidų ir buvo įtraukti į I dalį, 92 pacientai pabandė mažinti kortikosteroidų dozę. Iš šių 92 pacientų, kurie pabandė mažinti kortikosteroidų dozę, penkiasdešimt septyniems (62%) tai pavyko sėkmingai padaryti, o 42 pacientai (46%) nutraukė kortikosteroidų vartojimą.

Laikas iki ligos paūmėjimo pasireiškimo

Pacientams, kurie Ilaris vartojo II tyrimo dalies metu, ligos paūmėjimų pasireiškimo rizika sumažėjo

64%, lyginant su placebo grupe (rizikos santykis 0,36; 95% PI: nuo 0,17 iki 0,75; p = 0,0032).

Šešiasdešimt trims iš 100 pacientų, kurie dalyvavo II tyrimo dalyje placebo arba kanakinumabo grupėse, stebėjimo laikotarpiu (iki didžiausios 80 savaičių trukmės) ligos paūmėjimų nepasireiškė.

G2305 ir G2301 tyrimų su sveikata susijusios ir gyvenimo kokybės išeitys

Vartojant Ilaris nustatytas kliniškai reikšmingas pacientų fizinės būklės ir gyvenimo kokybės pagerėjimas. G2305 tyrimo metu Vaikų sveikatos įvertinimo klausimyno (angl. Childhood Health Assessment Questionnaire) reikšmių mažiausiųjų kvadratinių vidurkių pagerėjimas buvo 0,69 Ilaris vartojusiųjų grupėje, o tai rodo mažiausią kliniškai reikšmingą 3,6 karto skirtumą, lyginant su placebo grupe, kurioje nustatytas pagerėjimas 0,19 (p = 0,0002). G2301 tyrimo metu būklės pagerėjimo mediana nuo pradinių reikšmių iki I tyrimo dalies pabaigos buvo 0,88 (79%). G2305 tyrimo metu nustatytas statistiškai reikšmingas Vaiko sveikatos klausimyno-PF50 (angl. Child Health Questionnaire-PF50) įvertinimo balų pagerėjimas Ilaris vartojusiųjų grupėje, lyginant su placebo grupe (fizinės būklės įvertinimui p = 0,0012; psichosocialinės gerovės įvertinimui p = 0,0017).

Apibendrinta veiksmingumo analizė

Pirmųjų 12 savaičių Ilaris vartojimo G2305 ir G2301 tyrimų metu ir tęstinio tyrimo duomenys buvo apibendrinti siekiant įvertinti veiksmingo poveikio išlikimą. Šie duomenys parodė panašų būklės pagerėjimą nuo pradinių reikšmių iki 12-osios savaitės vertinant pagal adaptuotą pediatrinio ACR atsako skalę ir jos komponentus bei lyginant su placebu kontroliuojamojo tyrimo (G2305) duomenimis. 12-ąją savaitę adaptuoti pediatriniai ACR30, 50, 70, 90 ir 100 atsakai buvo, atitinkamai, tokie: 70%, 69%, 61%, 49% ir 30%, o 28% pacientų buvo nustatyta neaktyvi liga (N=178).

G2305 ir G2301 tyrimų metu nustatytas veiksmingas poveikis išliko ir tebevykstančio, atvirojo, ilgalaikio tęstinio tyrimo metu (žinomi stebėjimo laikotarpio, kurio mediana yra 49 savaitės, duomenys). Pastarojo tyrimo metu 25 pacientams, kuriems mažiausiai 5 mėnesius tęsėsi stiprus ACR atsakas, Ilaris dozė buvo sumažinta iki 2 mg/kg kūno svorio kas 4 savaites, ir jiems pediatrinis ACR100 atsakas išliko visą mažesnės dozės vartojimo laikotarpį (mediana 32 savaitės,

8-124 savaitės).

Nors klinikinių tyrimų duomenų nepakanka, tačiau jie rodo, kad tiems pacientams, kuriems gydymas tocilizumabu ar anakinra buvo nepakankamai veiksmingas, gali pasireikšti atsakas vartojant kanakinumabo.

Jauni pacientai, sergantys SJIA ir AOSD

Ilaris veiksmingumas jaunų suaugusių pacientų nuo 16 iki 20 metų, sergančių SJIA, pogrupyje buvo atitiko veiksmingumą jaunesniems nei 16 metų pacientams. Remiantis literatūros šaltiniais, veiksmingumo duomenys AOSD sergantiems pacientams turėtų būti panašūs į SJIA sergančių pacientų.

Podagrinis artritas

Ilaris veiksmingumas gydant ūminius podagrinio artrito priepuolius įrodytas dviejų daugiacentrių, atsitiktinių imčių, dvigubai koduotų, veikliuoju preparatu kontroliuojamų tyrimų metu. Šiuose tyrimuose dalyvavo pacientai, kuriems dažnai kartojosi podagrinio artrito priepuoliai (≥ 3 priepuoliai per paskutiniuosius 12 mėnesių) ir kurie negalėjo vartoti NVNU ar kolchicino (dėl kontraindikacijų, netoleravimo ar veiksmingumo stokos). Šie tyrimai truko 12 savaičių, po to buvo atliekamas

12 savaičių dvigubai koduotas pratęsimas. Iš viso 225 pacientai buvo gydomi po oda leidžiama

150 mg Ilaris doze, o 229 pacientai – į raumenis leidžiama 40 mg triamcinolono acetonido (TA) doze.

Vaistinio preparato dozė buvo leidžiama tyrimo pradžioje bei pasireiškus naujam priepuoliui. Per paskutiniuosius 12 mėnesių pacientams pasireiškusių podagrinio artrito priepuolių skaičiaus vidurkis buvo 6,5. Daugiau kaip 85% pacientų sirgo gretutinėmis ligomis, įskaitant hipertenziją (60%), diabetą (15%), išeminę širdies ligą (12%) ir 3-iosios ar sunkesnės stadijos lėtinę inkstų ligą (25%). Maždaug trečdaliui į tyrimus įtrauktų pacientų (76 [33,8%] Ilaris vartojusiems pacientams ir 84 [36,7%] triamcinolono acetonido grupės pacientams) buvo dokumentuota, kad jie negalėjo vartoti tiek NVNU, tiek kolchicino (netoleravo šių vaistinių preparatų, jų nebuvo galima vartoti ar jie buvo neveiksmingi). Tyrimų pradžioje 42% pacientų nurodė, kad jie vartoja UKMP.

Pagrindinės vertinamosios baigtys buvo: (i) podagrinio artrito sukelto skausmo intensyvumas (pagal vizualinę analogijos skalę, VAS) po dozės pavartojimo praėjus 72 valandoms ir (ii) laikas iki pirmojo naujo podagrinio artrito priepuolio.

Vertinant bendrąją tyrimo populiaciją nustatyta, kad skausmo intensyvumas po 72 val. buvo statistiškai reikšmingai mažesnis po 150 mg Ilaris dozės pavartojimo, palyginti su triamcinolono acetonido poveikiu. Ilaris vartojusiems pacientams taip pat sumažėjo kito podagrinio artrito priepuolio pasireiškimo rizika (žr. 5 lentelę).

Veiksmingumo rezultatai, gauti išanalizavus tik pacientų pogrupio, kurie negalėjo vartoti NVNU ir kolchicino bei kurie vartojo UKMP arba gydymas UKMP buvo nesėkmingas ar kontraindikuotinas

(N=101), duomenis, atitiko visos tyrimo populiacijos duomenis, t.y., nustatytas statistiškai reikšmingas skausmo intensyvumo praėjus 72 valandoms skirtumas (-10,2 mm, p = 0,0208) ir kitų podagrinio artrito priepuolių pasireiškimo rizikos sumažėjimas (Rizikos santykis 0,39, p = 0,0047 po 24 savaičių), lyginant su triamcinolono acetonido vartojusiųjų grupe.

Veiksmingumo rezultatai, gauti išanalizavus dar siauresnio pacientų pogrupio, kurie tęsė UKMP vartojimą, duomenis (N=62), pateikti 5 lentelėje. UKMP vartojusiems pacientams, kurie negalėjo vartoti NVNU ir kolchicino, paskyrus gydymą Ilaris sumažėjo skausmas ir kitų podagrinio artrito priepuolių pasireiškimo rizika, nors lyginant su triamcinolono acetonido vartojusiųjų grupe nustatyti gydymo rezultatų skirtumai buvo mažiau ryškūs nei analizuojant bendrąją tyrimo populiaciją.

5 lentelė Veiksmingumo duomenys, gauti analizuojant bendrąją tyrimo populiaciją ir pacientų, kurie vartojo UKMP bei kurie negalėjo vartoti NVNU ir kolchicino, pogrupį

Veiksmingumo baigtys

Bendroji tyrimo

Negalintys vartoti ir NVNU,

 

populiacija;

ir kolchicino bet vartojantys

 

N=454

UKMP pacientai

 

 

N=62

Podagrinio artrito priepuolių gydymas, vertinant skausmo intensyvumą (VAS) po 72 val.

Apskaičiuotas mažiausio kvadratinio

-10,7

-3,8

vidurkio skirtumas lyginant su

 

 

triamcinolono acetonido grupe

 

 

PI

(-15,4, -6,0)

(-16,7, 9,1)

p reikšmė, vienpusė

p < 0,0001*

p = 0,2798

Kitų podagrinio artrito priepuolių pasireiškimo rizikos sumažėjimas, vertinant laiką iki pirmojo

 

naujo priepuolio (per 24 savaites)

 

Rizikos santykis lyginant su

0,44

0,71

triamcinolono acetonido grupe

 

 

PI

(0,32, 0,60)

(0,29, 1,77)

p reikšmė, vienpusė

p < 0,0001*

p = 0,2337

* Rodo reikšmingą p reikšmę 0,025

Tyrimo saugumo duomenys rodo, kad kanakinumabo vartojusiems pacientams pasireiškė daugiau nepageidaujamų reiškinių nei vartojusiesiems triamcinolono acetonido, t.y., per 24 savaites atitinkamai 66% ir 53% pacientų pasireiškė bet kokių nepageidaujamų reiškinių, o 20% ir 10% pacientų pasireiškė su infekcijomis susijusių nepageidaujamų reiškinių.

Senyvi žmonės

Apskritai, senyvų (≥ 65 metų) žmonių gydymo Ilaris veiksmingumas, saugumas ir toleravimas buvo panašūs į atitinkamus < 65 metų pacientų gydymo metu gautus duomenis.

Uratų koncentraciją mažinančių preparatų (UKMP) vartojantys pacientai

Klinikinių tyrimų metu Ilaris buvo saugiai vartojama kartu su UKMP. Vertinant bendrąją tyrimo populiaciją nustatyta, kad UKMP vartojusių pacientų grupėje gydymo rezultatų (tiek skausmo, tiek kitų podagrinio artrito priepuolių pasireiškimo rizikos sumažėjimo) skirtumai buvo mažiau ryškūs nei UKMP nevartojusiųjų grupėje.

Imunogeniškumas

Antikūnų prieš Ilaris nustatyta atitinkamai maždaug 1,5%, 3% ir 2% Ilaris vartojusių pacientų, kuriems buvo SKSPS, SJIA ir podagrinis artritas. Neutralizuojančiųjų antikūnų nebuvo nustatyta. Nepastebėta aiškios koreliacijos tarp antikūnų susidarymo ir klinikinio atsako ar nepageidaujamų reiškinių pasireiškimo.

Antikūnų prieš Ilaris nebuvo nustatyta STNFRSPS, HIDS/MKS ar ŠVJK sirgusiems pacientams, kuriems 16 savaičių trukmės gydymo metu buvo skiriamos 150 mg ir 300 mg vaistinio preparato dozės.

Vaikų populiacija

Registruotojas užbaigė keturis Ilaris Pediatrinių tyrimų planus (atitinkamai SKSPS, SJIA, ŠVJK – HIDS/MKS ir STNFRSPS sergantiems pacientams). Ši informacija apie vaistinį preparatą buvo atnaujinta įtraukiant Ilaris tyrimų vaikų populiacijoje rezultatus.

Europos vaistų agentūra atleido nuo įpareigojimo pateikti Ilaris tyrimų su visais vaikų, sergančių podagriniu artritu, populiacijos pogrupiais duomenis (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

5.2 Farmakokinetinės savybės

SKSPS

Absorbcija

Didžiausia kanakinumabo koncentracija serume (Cmax) atsiranda po maždaug 7 dienų po vienkartinės 150 mg dozės suleidimo SKSPS sergantiems pacientams po oda. Vidutinis galutinis pusinės eliminacijos laikas buvo 26 dienos. Vidutiniai Cmax ir AUCinf rodmenys po vienkartinės 150 mg dozės suleidimo po oda tipiniam 70 kg sveriančiam suaugusiam SKSPS sergančiam pacientui buvo

15,9 µg/ml ir 708 µg*d/ml. Absoliutus biologinis po oda suleisto kanakinumabo prieinamumas yra 66%. Ekspozicijos rodikliai (pvz., AUC ir Cmax) didėjo proporcingai dozei skiriant nuo 0,30 iki

10,0 mg/kg kūno svorio dozes intraveninės infuzijos būdu arba nuo 150 iki 600 mg dozes injekcijų po

oda būdu. Numanomi ekspozicijos (Cmin,ss, Cmax,ss, AUC,ss,8w) po 150 mg dozės suleidimo po oda (arba atitinkamai 2 mg/kg) kas 8 savaites, nusistovėjus pusiausvyrinei vaistinio preparato apykaitai,

rodikliai buvo šiek tiek didesni sveriantiesiems 40-70 kg (6,6 µg/ml, 24,3 µg/ml, 767 µg*d/ml), lyginant su < 40 kg (4,0 µg/ml, 19,9 µg/ml, 566 µg*d/ml) ir > 70 kg (4,6 µg/ml, 17,8 µg/ml,

545 µg*d/ml) sveriančiais pacientais. Tikėtinas kaupimosi santykis, kai 6 mėnesius kanakinumabo buvo skiriama po oda po 150 mg dozę kas 8 savaites, buvo 1,3 karto.

Pasiskirstymas

Kanakinumabas jungiasi prie serumo IL-1 beta. Kanakinumabo pasiskirstymo tūris (Vss) svyravo priklausomai nuo kūno svorio. Nustatyta, kad 70 kg sveriančiam SKSPS sergančiam pacientui pasiskirstymo tūris buvo 6,2 l.

Eliminacija

Tariamasis kanakinumabo klirensas (CL/F) didėja didėjant kūno svoriui. Nustatyta, kad šis rodiklis 70 kg sveriančiam SKSPS sergančiam pacientui buvo 0,17 l per parą, o 33 kg sveriančiam SJIA sergančiam pacientui – 0,11 l per parą. Atsižvelgus į kūno svorio skirtumus, kliniškai reikšmingų kanakinumabo farmakokinetinių savybių skirtumų SKSPS ir SJIA sergantiems pacientams nenustatyta.

Duomenų, kad kartotinai vartojamo kanakinumabo klirensas didėtų ar atsirastų nuo laiko priklausomų farmakokinetinių savybių pokyčių, negauta. Dozę koregavus pagal kūno svorį, nuo lyties ar amžiaus priklausomų farmakokinetinių savybių skirtumų nepastebėta.

STNFRSPS, HIDS/MKS ir ŠVJK

Biologinis vaistinio preparato prieinamumas STNFRSPS, HIDS/MKS ar ŠVJK sergantiems pacientams atskirai nebuvo įvertintas. Tariamasis klirensas (CL/F) STNFRSPS, HIDS/MKD ir ŠVJK sergančiųjų populiacijoje, kai pacientų kūno svoris yra 55 kg (0,14 l per parą), buvo panašus į nustatytąjį klirensą SKSPS sergančiųjų populiacijoje, kai pacientų kūno svoris buvo 70 kg (0,17 l per parą). Tariamasis pasiskirstymo tūris (V/F) buvo 4,96 l, kai kūno svoris buvo 55 kg.

Po oda skiriant kartotines vaistinio preparato 150 mg dozes kas 4 savaites nustatyta, kad 16-ąją savaitę mažiausioji kanakinumabo koncentracija (Cmin) buvo 15,4 ± 6,6 g/ml. Apskaičiuotasis pusiausvyrinės apykaitos ekspozicijos rodiklis AUCtau buvo 636,7 ± 260,2 μg*d/ml.

Stilio liga (AOSD ir SJIA)

Biologinis vaistinio preparato prieinamumas SJIA sergantiems pacientams atskirai nebuvo nustatytas.

Tariamasis kilogramui kūno svorio apskaičiuotasis klirensas (CL/F kilogramui) SJIA ir SKSPS sergantiems pacientams buvo panašus (0,004 l per parą kilogramui). Tariamasis kilogramui kūno svorio apskaičiuotasis pasiskirstymo tūris (V/F kilogramui) buvo 0,14 l/kg.

Kartotinai paskyrus 4 mg/kg kūno svorio kanakinumabo dozę kas 4 savaites, SJIA sergantiems pacientams kanakinumabo kaupimosi santykis buvo 1,6 karto. Vaistinio preparato pusiausvyrinė

apykaita pasiekta po 110 dienų. Apskaičiuotų duomenų Cmin,ss, Cmax,ss ir AUC,ss4w vidurkis (±SN) atitinkamai buvo 14,7±8.8 μg/ml, 36,5 ± 14,9 μg/ml ir 696,1 ± 326,5 μg*d/ml.

Kiekvienoje amžiaus (t.y., 2-3, 4-5, 6-11 ir 12-19 metų) grupėje AUCss4w rodikliai buvo atitinkamai 692, 615, 707 ir 742 µg*d/ml. Duomenis stratifikavus pagal kūno svorį nustatyta, kad mažesnės

(30-40%) ekspozicijos Cmin,ss (11,4 prieš 19 µg/ml) ir AUCss (594 prieš 880 µg*d/ml) medianos atitinkamai stebėtos mažesnio kūno svorio grupėje (≤ 40 kg) lyginant su didesnio kūno svorio grupe

(> 40 kg).

Remiantis farmakokinetine populiacijos modeliavimo analize, kanakinumabo farmakokinetika tarp jaunų suaugusių pacientų nuo 16 iki 20 metų, sergančių SJIA, buvo panaši į pacientų, jaunesnių kaip 16 metų amžiaus. Prognozuojamos kanakinumabo ekspozicijos, susidarius pusiausvyrinėms koncentracijoms, vartojant 4 mg/kg kūno svorio (ne didesnę kaip 300 mg) dozę vyresniems nei

20 metų pacientams buvo panašios į jaunesnių kaip 20 metų pacientų, sergančių SJIA.

Podagriniu artritu sergantys pacientai

Biologinis prieinamumas podagriniu atritu sergančių pacientų organizme atskirai nustatinėjamas nebuvo. Tariamasis kilogramui kūno svorio apskaičiuotas klirensas (CL/F/kg) podagriniu artritu ir SKSPS sergančių pacientų populiacijose buvo panašus (0,004 l/d/kg kūno svorio). Vidutinė ekspozicija tipinio 93 kg sveriančio podagriniu artritu sergančio paciento organizme po vienkartinės 150 mg dozės injekcijos po oda (Cmax: 10,8 µg/ml ir AUCinf: 495 µg*d/ml) buvo mažesnė nei tipinio 70 kg sveriančio SKSPS sergančio paciento organizme (15,9 µg/ml ir 708 µg*d/ml). Tai atitinka nustatytą su kūno svorio didėjimu susijusį CL/F didėjimą.

Tikėtinas kaupimosi santykis buvo 1,1 karto, kai kas 12 savaičių po oda buvo leidžiama po 150 mg kanakinumabo dozė.

Vaikų populiacija

Suleidus vienkartinę kanakinumabo dozę (150 mg arba 2 mg/kg kūno svorio) po oda 4 metų ir vyresniems vaikams bei paaugliams, didžiausia koncentracija serume atsirasdavo po 2-7 dienų (Tmax). Galutinis pusinės eliminacijos laikas buvo 22,9-25,7 dienos, farmakokinetinės savybės buvo panašios į suaugusių žmonių. Remiantis populiacijos farmakokinetikos modelio analizės duomenimis nustatyta, kad kanakinumabo farmakokinetinės savybės vaikams nuo 2 metų iki < 4 metų amžiaus yra panašios į šias savybes 4 metų ir vyresniems pacientams. Nustatyta, kad vaistinio preparato suleidus po oda absorbcija mažėjo priklausomai nuo amžiaus, ir jaunesniems pacientams ji buvo greičiausia.

Atitinkamai Tmax buvo trumpesnis (3,6 dienos) jaunesniems (2-3 metų) SJIA sergantiems pacientams lyginant su vyresniais SJIA sergančiais pacientais (12-19 metų; Tmax 6 dienos). Biologinis vaistinio preparato prieinamumas (AUCss) nesikeitė.

Papildoma farmakokinetikos duomenų analizė rodo, kad kanakinumabo farmakokinetikos rodikliai šešių SKSPS sergančių jaunesnių kaip 2 metų vaikų organizmuose yra panašūs į nustatytuosius farmakokinetikos rodiklius 2-4 metų pacientams. Remiantis populiacijos farmakokinetikos modeliavimo analize, tikėtinos ekspozicijos po 2 mg/kg kūno svorio dozės vartojimo buvo panašios visose SKSPS sergančių vaikų amžiaus grupėse, bet buvo maždaug 40 % mažesnės labai mažo kūno svorio pacientų tarpe (pvz., 10 kg), lyginant su ekspozicija suaugusiems pacientams (skiriant 150 mg dozę). Tai atitiko didesnę ekspoziciją, pastebėtą didesnio kūno svorio pacientų, sergančių SKSPS, grupėse.

STNFRSPS, HIDS/MKS ar ŠVJK sergantiems pacientams po oda skiriant 2 mg/kg kūno svorio kanakinumabo dozę kas 4 savaites, ekspozicijos rodikliai (mažiausiosios koncentracijos) buvo panašūs visose amžiaus grupėse nuo 2 metų iki < 20 metų.

SKSPS, STNFRSPS, HIDS/MKS, ŠVJK ir SJIA sergantiems vaikams vaistinio preparato farmakokinetinės savybės yra panašios.

Senyvi žmonės

Lyginant senyvų bei suaugusių < 65 metų pacientų duomenis, farmakokinetinių rodiklių, susijusių su klirensu ar pasiskirstymo tūriu, pokyčių nenustatyta.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Kryžminio reaktyvumo, kartotinių dozių toksiškumo, imunotoksiškumo, toksinio poveikio reprodukcijai ir jaunikliams ikiklinikinių kanakinumabo ar pelinių šeimos gyvūnų antimurininio IL-1 beta antikūno tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo.

Kadangi kanakinumabo jungimosi prie mažų beždžionių (C. jacchus) ir žmogaus IL-1 beta afinitetas yra panašus, kanakinumabo saugumas tirtas su mažosiomis beždžionėmis. Nepageidaujamo poveikio, kanakinumabo leidžiant du kartus per parą mažosioms beždžionėms (ne ilgiau kaip 26 savaites) bei jo injekuojant vaikingoms mažosioms beždžionėms toksinio poveikio embriono ir vaisiaus vystymuisi tyrimo metu, neatsirado. Gyvūnų gerai toleruojamos vaistinio preparato koncentracijos plazmoje mažiausiai 42 kartus (Cmax) ir 78 kartus (Cavg) viršija SKSPS sergančių vaikų (kurių kūno svoris 10 kg) plazmoje susidarančias vaistinio preparato koncentracijas, šiems pacientams po oda leidžiant klinikines iki 8 mg/kg kūno svorio kanakinumabo dozes kas 8 savaites. Gyvūnų gerai toleruojamos vaistinio preparato koncentracijos plazmoje 62 kartus (Cmax) ir 104 kartus (Cavg) viršija SJIA sergančių vaikų plazmoje susidarančias vaistinio preparato koncentracijas, šiems pacientams po oda leidžiant iki 4 mg/kg kūno svorio kanakinumabo dozes kas 4 savaites. Be to, šių tyrimų metu kanakinumabo antikūnų nenustatyta. Kanakinumabu paveikus normalius žmogaus audinius, nepasireiškė nespecifinis audinių kryžminis reaktyvumas.

Oficialių kanakinumabo kancerogeninio poveikio tyrimų neatlikta.

Toksinio poveikio embriono ir vaisiaus vystymuisi tyrimo su mažosiomis beždžionėmis metu organogenezės laikotarpiu leistas kanakinumabas toksinio poveikio patelei, embriotoksinio ar teratogeninio poveikio nesukėlė.

Atlikus visus reikiamus poveikio reprodukcijai ir jaunikliams tyrimus su pelėmis, jokio nepageidaujamo pelinių šeimos gyvūnų antimurininio IL-1 antikūno poveikio nepastebėta. Antimurininiai IL-1 beta nesukėlė nepageidaujamo poveikio vaisiaus ar jauniklio augimui, jei vaistinio preparato buvo leista vėlyvuoju vaikingumo, atsivedimo bei žindymo laikotarpiu (žr. 4.6 skyrių). Šių tyrimų metu vartota didelė dozė, t. y. didesnė nei maksimali veiksminga dozė, vertinant IL-1 beta slopinimą ir aktyvumą.

Imunotoksikologinio pelinių šeimos gyvūnų antimurininio IL-1 antikūno poveikio tyrimų su pelėmis metu nustatyta, kad IL-1 beta neutralizavimas nesukėlė poveikio imuniniams parametrams ir neblogino imuninės pelės sistemos funkcijos.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Manitolis

L-histidinas

L-histidino hidrochloridas monohidratas

Polisorbatas 80

Injekcinis vanduo

6.2 Nesuderinamumas

Suderinamumo tyrimų neatlikta, todėl šio vaistinio preparato maišyti su kitais negalima.

6.3 Tinkamumo laikas

2 metai

Mikrobiologiniu požiūriu pirmą kartą atidarytas preparatas turi būti vartojamas nedelsiant.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti šaldytuve (2 C – 8 C).

Negalima užšaldyti.

Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

1 ml injekcinio tirpalo yra I tipo stiklo flakone, uždarytame chlorobutilo guma laminuotu kamščiu ir lengvai nuimamu aliuminio dangteliu.

Pakuotėje yra 1 flakonas.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Ilaris 150 mg/ml injekcinis tirpalas tiekiamas vienkartiniuose flakonuose individualiam vartojimui.

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

Vartojimo nurodymai

Prieš leisdami vaistinį preparatą, leiskite flakonui sušilti iki kambario temperatūros. Tirpalas turi būti be matomų dalelių, skaidrus ar šiek tiek opalinis. Tirpalas turi būti bespalvis arba gali būti švelniai rusvai gelsvo atspalvio. Naudojant 18 G ar 21 G x 2 colių dydžio adatą (arba panašią rinkoje esančią adatą) ir 1 ml tūrio švirkštą, reikia atsargiai išsiurbti reikiamą tirpalo tūrį, kuris priklauso nuo dozės. Išsiurbus reikiamą tirpalo tūrį, nuimkite nuo švirkšto ir uždenkite dangteliu tirpalo išsiurbimui naudotą adatą, o prie švirkšto prijunkite 27 G x 0,5 colio (arba panašią rinkoje esančią) adatą ir nedelsdami suvirkškite tirpalą po oda.

Atliekų tvarkymas

Flakonas skirtas vienkartiniam vartojimui. Po injekcijos likusį tirpalą reikia nedelsiant išmesti. Pacientams ir jų slaugytojams reikia nurodyti tinkamas flakonų, švirkštų ir adatų tvarkymo procedūras, atitinkančias vietinius reikalavimus.

7. REGISTRUOTOJAS

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Jungtinė Karalystė

8. REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/09/564/004

9. REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 2009 m. spalio 23 d.

Paskutinio perregistravimo data 2014 m. birželio 19 d.

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai