Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Svetainės kalbos pasirinkimas

Imatinib Teva (imatinib) – Preparato charakteristikų santrauka - L01XE01

Updated on site: 07-Oct-2017

Vaisto pavadinimasImatinib Teva
ATC kodasL01XE01
Sudėtisimatinib
GamintojasTeva B.V.

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Imatinib Teva 100 mg plėvele dengtos tabletės

Imatinib Teva 400 mg plėvele dengtos tabletės

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Imatinib Teva 100 mg plėvele dengtos tabletės

Vienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 100 mg imatinibo (mesilato pavidalu).

Imatinib Teva 400 mg plėvele dengtos tabletės

Vienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 400 mg imatinibo (mesilato pavidalu).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė

Imatinib Teva 100 mg plėvele dengtos tabletės

Tamsiai geltonos ar rudai oranžinės, apvalios, plėvele dengtos tabletės, su laužimo vagele vienoje pusėje. Kiekvienoje laužimo vagelės pusėje yra įspaudai “IT” ir “1”.

Tabletę galima padalyti į lygias dozes.

Imatinib Teva 400 mg plėvele dengtos tabletės

Tamsiai geltonos ar rudai oranžinės, pailgos, plėvele dengtos tabletės, su laužimo vagele vienoje pusėje. Kiekvienoje laužimo vagelės pusėje yra įspaudai “IT” ir “4”.

Tabletę galima padalyti į lygias dozes.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

Imatinib Teva skiriama gydyti

suaugusiuosius ir vaikus, kuriems naujai diagnozuota Philadelphia chromosomai (bcr-abl) teigiama (Ph+) lėtinė mieloleukemija (LML) ir kuriems kaulų čiulpų transplantacija nėra pirmiausiai pasirenkamas gydymas.

suaugusiuosius ir vaikus, kuriems yra Ph+ LML lėtinė fazė po neefektyvaus gydymo interferonu alfa arba akceleracijos fazė, ar blastinė krizė.

Suaugusiųjų ir vaikų naujai diagnozuotos Philadelphia chromosomai teigiamos ūminės limfoleukemijos (Ph+ ŪLL) gydymui kartu su chemoterapija.

suaugusiųjų recidyvavusios ar refrakterinės Ph+ŪLL monoterapijai.

suaugusiųjų mielodisplazines ar mieloproliferacines ligas (MDS/MPL), susijusias su trombocitų kilmės augimo faktoriaus receptoriaus (platelet-derived growth factor receptor, PDGFR) genų pakitimais.

suaugusiųjų progresavusį hipereozinofilijos sindromą (HES) ar (arba) lėtinę eozinofilinę leukemiją (LEL) su FIP1L1-PDGFRα pokyčiu.

Imatinibo poveikis kaulų čiulpų transplantacijos rezultatams nenustatytas.

Imatinib Teva skiriama:

Suaugusiesiems, kuriems yra nerezekuotina iškilioji dermatofibrosarkoma (dermatofibrosarcoma protuberans - DFSP) ar, kuriems yra pasikartojanti ir (ar) metastazavusi DFSP ir kurių negalima operuoti.

Suaugusiems pacientams ir vaikams imatinibo efektyvumas grindžiamas bendra hematologinio ir citologinio atsako dalimi ir gyvenimo trukme be ligos progresavimo, kai yra LML, hematologiniu ir citogenetiniu atsako dažniu, kai yra Ph+ ŪLL, MDS/MPL, hematologiniu atsako dažniu, kai yra HES/LEL, objektyvia atsako dalimi suaugusiųjų pacientų, sergančių DFSP. Patirtis gydant imatiniby pacientus, sergančius MDS/MPL, susijusia su PDGF geno pakitimais yra labai ribota (žr. 5.1 skyrių). Nėra kontroliuojamų tyrimų, įrodančių klinikinę naudą ar pailgėjusią gyvenimo trukmę, kai yra kuri nors iš šių ligų, išskyrus naujai diagnozuotą lėtinę LML fazę.

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Skirti vaistą gali tik gydytojas, turintis patirties, kaip gydyti pacientus, sergančius piktybiniais hematologiniais navikais ar piktybine sarkoma.

Imatinib Teva 100 mg plėvele dengtos tabletės

Jeigu skiriama 400 mg ar didesnė dozė (žr. dozių rekomendacijas toliau), rekomenduojama vartoti išleidžiamas 400 mg plėvele dengtas tabletes.

Imatinib Teva 400 mg plėvele dengtos tabletės

Jeigu skiriama ne 400 mg ar 800 mg dozė (žr. dozių rekomendacijas toliau), rekomenduojama vartoti išleidžiamas 100 mg plėvele dengtas tabletes.

Paskirta dozė geriama valgant ir užgeriant didele stikline vandens, kad būtų sumažinta virškinimo trakto dirginimo rizika. 400 mg ar 600 mg dozę vartoti vieną kartą per parą, tuo tarpu 800 mg paros dozę reikėtų vartoti po 400 mg du kartus per parą, ryte ir vakare.

Pacientams, kurie negali nuryti plėvele dengtos tabletės, ją galima ištirpinti stiklinėje negazuoto vandens ar obuolių sulčių. Reikiamą tablečių skaičių įmesti į atitinkamą skysčio tūrį (maždaug į 50 ml

– 100 mg tabletę, į 200 ml – 400 mg tabletę) ir pamaišyti šaukštu. Tabletei suirus, suspensiją išgerti nedelsiant.

Dozavimas,kaiyra suaugusiųjų LML

Rekomenduojama Imatinib Teva dozė suaugusiesiems pacientams, sergantiems LML lėtinėje fazėje, yra 400 mg per parą. Lėtinė LML fazė diagnozuojama tada, kai yra visi šie kriterijai: blastų kiekis kraujyje ir kaulų čiulpuose < 15 %, bazofilų periferiniame kraujyje < 20 %, trombocitų > 100 x 109/l.

Rekomenduojama Imatinib Teva dozė suaugusiesiems pacientams, kuriems yra akceleracijos fazė, yra 600 mg per parą. Akceleracijos fazė diagnozuojama, kai yra bet kuris iš šių požymių: blastų kiekis kraujyje ar kaulų čiulpuose ≥ 15 %, bet < 30 %, blastų su promielocitais kiekis kraujyje ar kaulų čiulpuose ≥ 30 % (blastų < 30 %), bazofilų periferiniame kraujyje ≥ 20 %, trombocitų < 100 x 109/l neatsižvelgiant į gydymą.

Rekomenduojama Imatinib Teva dozė suaugusiems pacientams, kuriems yra blastinė krizė, yra 600 mg per parą. Blastinė krizė diagnozuojama, kai blastų kraujyje ar kaulų čiulpuose ≥ 30 % ar yra kitokia negu hepatosplenomegalija ekstramedulinė liga.

Gydymo trukmė. Klinikinių tyrimų metu imatinibas vartotas iki ligos progresavimo. Gydymo nutraukimo poveikis gavus visišką citogenetinį atsaką netirtas.

Dozę galima didinti nuo 400 mg iki 600 mg ar 800 mg, kai yra lėtinė ligos fazė, ar nuo 600 mg iki didžiausios 800 mg dozės, (po 400 mg 2 kartus per parą), kai yra akceleracijos fazė ar blastinė krizė ir

nėra sunkių nepageidaujamų vaisto reakcijų ar sunkios su leukemija susijusios neutropenijos ar trombocitopemijos šiais atvejais: ligai progresuojant (bet kuriuo metu); po 3 mėnesių gydymo negavus reikiamo hematologinio atsako; po 12 mėnesių gydymo negavus citogenetinio atsako; ar išnykus anksčiau pasiektam hematologiniam ir (ar) citogenetiniam atsakui. Pacientą, kuriam padidinama dozė, būtina atidžiai stebėti dėl galimų dažnesnių nepageidaujamų reakcijų, sukeliamų didesnių dozių.

Dozavimas kai yra vaikų LML

Vaikams dozuojama pagal kūno paviršiaus plotą (mg/m2). Kai yra lėtinė ir progresavusi LML fazė, vaikams rekomenduojama 340 mg/m2 paros dozė (bendros 800 mg dozės viršyti negalima). Vaistą galima vartoti vieną kartą per parą arba paros dozę dalyti į dvi dozes – vieną vartoti rytą, kitą – vakare. Dabartinės dozavimo rekomendacijos vadovaujasi mažu vaikų skaičiumi (žr. 5.1 ir 5.2 skyrius).

Kaip gydyti jaunesnius negu 2 metų vaikus, patirties nėra.

Jei nepasireiškė sunkaus nepageidaujamo poveikio ir sunkios ne su leukemija susijusios neutropenijos arba trombocitopenijos, dozė vaikams gali būti didinama nuo 340 mg/m2 iki 570 mg/m2 per parą (bendros 800 mg dozės viršyti negalima) sekančiomis sąlygomis: ligos progresavimas (bet kuriuo metu); nepasiektas patenkinamas hematologinis atsakas po mažiausiai 3 gydymo mėnesių; nepasiektas citogenetinis atsakas po 12 gydymo mėnesių; anksčiau pasiekto hematologinio ir/arba citogenetinio atsako praradimas. Didinant dozę, pacientai turi būti atidžiai stebimi dėl padidėjusio nepageidaujamo poveikio pasireiškimo galimybės gydant didesnėmis dozėmis.

Dozavimas, kai yra suaugusiųjų Ph+ ŪLL

Ph+ ŪLL sergantiems suaugusiesiems pacientams rekomenduojama Imatinib Teva dozė yra 600 mg per parą. Visų fazių metu gydymui turi vadovauti hematologai, turintys šios ligos gydymo patirties.

Gydymo planas. Pagal turimus duomenis, Imatinib Teva 600 mg per parą dozė buvo efektyvi ir saugi kartu su chemoterapiniais preparatais pradinės, dozės didinimo ir palaikomosios chemoterapijos fazės metu (žr. 5.1 skyrių) suaugusiems pacientams, kuriems pirmą kartą diagnozuota Ph+ ŪLL. Gydymo Imatinib Teva trukmė gali priklausyti nuo pasirinktos gydymo programos, bet dažniausiai ilgiau vartojant Imatinib Teva rezultatai buvo geresni.

Suaugusiesiems pacientams, kuriems yra recidyvas ar gydymui atspari Ph+ ŪLL, gydymas vien tik Imatinib Teva po 600 mg per parą yra saugus, efektyvus ir gali būti skiriamas, kol liga pradės progresuoti.

Dozavimas, kai yra vaikų Ph+ ŪLL

Vaikams dozuojama pagal kūno paviršiaus plotą (mg/m2). Kai yra Ph+ ŪLL, vaikams rekomenduojama 340 mg/m2 paros dozė (bendros 600 mg dozės viršyti negalima).

Dozavimas, kai yra MDS/MPL

MDS ar MPL sergantiems suaugusiesiems pacientams rekomenduojama Imatinib Teva dozė yra 400 mg per parą.

Gydymo trukmė: Klinikinio tyrimo, tęsiamo iki šiol, metu gydymas Imatinib Teva buvo tęsiamas iki ligos progresavimo (žr. 5.1 skyrių). Tyrimo metu gydymo vidutinė trukmė buvo 47 mėnesiai (24 dienos – 60 mėnesių).

Dozavimas, kai yra HES/LEL

Rekomenduojama Imatinib Teva dozė suaugusiesiems pacientams, sergantiems HES/LEL, yra 100 mg per parą.

Galima didinti dozę nuo 100 mg iki 400 mg, jei nėra nepageidaujamų reakcijų ir jeigu įvertinimas rodo nepakankamą atsaką į gydymą.

Gydymą reikia tęsti tol, kol pacientui stebimas teigiamas poveikis.

Dozavimas, kai yra DFSP

DFSP sergantiems suaugusiesiems pacientams rekomenduojama imatinibo dozė yra 800 mg per parą.

Dozės korekcija dėl nepageidaujamo poveikio

Nehematologinės nepageidaujamos reakcijos

Jeigu vartojant imatinibą atsiranda sunkių nehematologinių nepageidaujamų reakcijų, gydymą būtina nutraukti tol, kol šie reiškiniai išnyksta. Vėliau, jei reikia, gydymą galima atnaujinti atsižvelgiant į pradinį nepageidaujamų reiškinių sunkumą.

Jei bilirubino koncentracija > 3 kartus yra didesnė už nustatytą viršutinę normos ribą (NVNR) ar kepenų transaminazių koncentracija > 5 kartus didesnė už NVNR, imatinibo nevartoti, kol bilirubino koncentracija sumažėja < 1,5 karto už NVNR ir transaminazių koncentracija < 2,5 karto už NVNR. Gydymą galima tęsti sumažinta imatinibo paros doze. Suaugusiesiems dozę reikia sumažinti nuo 400 mg iki 300 mg arba nuo 600 mg iki 400 mg, arba nuo 800 mg iki 600 mg, o vaikams nuo

340 mg/m2 per parą iki 260 mg/m2 per parą.

Hematologinės nepageidaujamos reakcijos

Dozės mažinimo ir gydymo pertraukimo rekomendacijos, išryškėjus sunkiai neutropenijai ar trombocitopenijai, nurodytos lentelėje žemiau.

Dozės korekcija, kai yra neutropenija ir trombocitopenija:

HES/LEL (pradinė dozė –

ANS < 1,0 x 109/l

1.

Imatinibo vartojimą nutraukti, kol ANS bus

100 mg)

ir (ar) trombocitų < 50 x

 

≥ 1,5 x 109/l ir trombocitų ≥ 75 x 109/l.

 

109/l

2.

Gydymą Imatinibu atnaujinti anksčiau

 

 

 

vartota doze (t.y. ta, kuri buvo vartota prieš

 

 

 

pasireiškiant stipriai nepageidaujamai

 

 

 

reakcijai).

Lėtinė LML, MDS/ MPL

ANS < 1,0 x 109/l

1.

Imatinibo vartojimą nutraukti, kol ANS bus

(pradinė dozė – 400 mg)

ir (ar)

 

≥ 1,5 x 109/l ir trombocitų ≥ 75 x 109/l.

HES/LEL (400 mg dozė)

trombocitų < 50 x 109/l

2.

Gydymą Imatinibu atnaujinti anksčiau

 

 

 

vartota doze (t.y. ta, kuri buvo vartota prieš

 

 

 

pasireiškiant stipriai nepageidaujamai

 

 

 

reakcijai).

 

 

3.

Kartotinai sumažėjus ANS < 1,0 x 109/l ir

 

 

 

trombocitų < 50 x 109/l, kartoti nuo 1-ojo

 

 

 

punkto ir gydymą imatinibu atnaujinti

 

 

 

sumažinta 300 mg doze.

Vaikų lėtinė LML fazė

ANS < 1,0 x 109/l ir (ar)

1.

Imatinibo vartojimą nutraukti, kol ANS

(340 mg/ m2 dozė)

trombocitų < 50 x 109/l

 

bus≥ 1,5 x 109/l ir trombocitų ≥ 75 x 109/l.

 

 

2.

Gydymą imatinibu atnaujinti anksčiau

 

 

 

vartota doze (t.y. ta, kuri buvo vartota prieš

 

 

 

pasireiškiant stipriai nepageidaujamai

 

 

3.

reakcijai).

 

 

Kartotinai sumažėjus ANS < 1,0 x 109/l ir

 

 

 

trombocitų < 50 x 109/l, kartoti nuo 1-ojo

 

 

 

punkto ir gydymą Imatinib Teva atnaujinti

 

 

 

sumažinta 260 mg/m2 doze.

 

 

 

 

LML akceleracijos fazė ir

aANS < 0,5 x 109/l ir (ar)

1.

Ištirti, ar citopenija nesusijusi su leukemija

blastinė krizė ir Ph+ ŪLL

trombocitų < 10 x 109/l

2.

(kaulų čiulpų aspiratas ar biopsija).

(pradinė dozė 600 mg)

 

Jei citopenija nesusijusi su leukemija,

 

 

 

imatinibo dozę sumažinti iki 400 mg.

 

 

3.

Jei citopenija trunka 2 savaites, dozę dar

 

 

 

sumažinti iki 300 mg.

 

 

4.

Jei citopenija trunka 4 savaites ir yra

 

 

 

nesusijusi su leukemija, imatinibo nevartoti

 

 

 

tol, kol ANS bus ≥ 1 x 109/l ir trombocitų ≥

 

 

 

20 x 109/l, paskui gydymą atnaujinti 300 mg

 

 

 

doze.

LML akceleracijos fazė ir

aANS < 0,5 x 109/l ir (ar)

1.

Ištirti, ar citopenija nesusijusi su leukemija

blastinė krizė (pradinė

trombocitų < 10 x 109/l

2.

(kaulų čiulpų aspiratas ar biopsija).

dozė 340 mg/m2)

 

Jei citopenija nesusijusi su leukemija,

 

 

 

imatinibo dozę sumažinti iki 260 mg/m2.

 

 

3.

Jei citopenija trunka 2 savaites, dozę dar

 

 

 

sumažinti iki 200 mg/m2.

 

 

4.

Jei citopenija trunka 4 savaites ir yra

 

 

 

nesusijusi su leukemija, imatinib nevartoti

 

 

 

tol, kol ANS bus ≥ 1 x 109/l ir trombocitų ≥

 

 

 

20 x 109/l, paskui gydymą atnaujinti

 

 

 

200 mg/m2 doze.

DFSP (kai dozė - 800 mg)

ANS < 1,0 x 109/l ir (ar)

1.

Imatinibo vartojimą nutraukti, kol ANS bus

 

trombocitų < 50 x 109/l

 

≥ 1,5 x 109/l ir trombocitų ≥ 75 x 109/l.

 

 

2.

Gydymą imatinibu atnaujinti 600 mg doze.

 

 

3.

Kartotinai sumažėjus ANS < 1,0 x 109/l ir

 

 

 

(ar) trombocitų < 50 x 109/l, kartoti nuo 1-

 

 

 

ojo punkto ir gydymą imatinibu atnaujinti

 

 

 

sumažinta 400 mg doze.

ANS = absoliutus neutrofilų

skaičius

 

 

a atsiranda mažiausiai po 1 gydymo mėnesio

 

 

Specialios populiacijos

Vaikams. Vartojimo vaikams, jaunesniems kaip 2 metų ir sergantiems LML bei jaunesniems kaip

1 metų ir sergantiems Ph+ ŪLL, patirties nėra (žr. 5.1 skyrių). Vartojimo patirtis vaikams, sergantiems Ph+ ŪLL, ribota ir vaikams, sergantiems MDS/MPL, DFSP ir HES/LEL labai ribota.

Klinikinių tyrimų metu imatinibo saugumas ir veiksmingumas jaunesniems kaip 18 metų vaikams, sergantiems MDS/MPL, DFSP ir HES/LEL, neištirti. Turimi literatūros duomenys pateikiami 5.1 skyriuje, tačiau dozavimo rekomendacijų pateikti negalima.

Kepenų nepakankamumas. Daugiausia imatinibo metabolizuojama kepenyse. Pacientams, kuriems yra nedidelis, vidutinis ar didelis kepenų funkcijos sutrikimas, skirti mažiausią rekomenduojamą 400 mg paros dozę. Dozę galima mažinti, jeigu netoleruojama (žr. 4.4, 4.8 ir 5.2 skyrius).

Kepenų funkcijos sutrikimų klasifikacija:

Kepenų funkcijos sutrikimas

Kepenų funkcijos tyrimai

Nedidelis

Bendras bilirubinas: = 1,5 VNR

 

AST: > VNR (gali būti normali ar < VNR, jei bendras bilirubinas

 

> VNR)

Vidutinis

Bendras bilirubinas: > 1,5–3,0 VNR

 

AST: bet kokia

 

 

Sunkus

Bendras bilirubinas: > 3–10 VNR

 

 

AST: bet kokia

 

VNR = viršutinė normos riba institucijoje

AST = aspartataminotransferazė

 

Inkstų nepakankamumas. Pacientams, kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimas ar atliekamos dializės, iš pradžių turi būti skiriama mažiausia rekomenduojama 400 mg paros dozė. Tačiau rekomenduojama imtis atsargumo priemonių. Netoleruojamą dozę galima mažinti, Jei dozė yra neveiksminga – didinti (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Senyvi žmonės. Senyvų žmonių imatinibo farmakokinetika nebuvo specialiai tirta. Klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo daugiau kaip 20 % 65 metų ir vyresnių pacientų, metu reikšmingų, su amžiumi susijusių farmakokinetikos pokyčių nestebėta. Senyviems žmonėms specifinis dozavimas nerekomenduojamas.

4.3Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Kai imatinibas vartojamas kartu su kitais vaistiniais preparatais, yra vaistų sąveikos galimybė. Būtina laikytis atsargumo priemonių, kai imatinibas vartojamas kartu su proteazės inhibitoriais, priešgrybeliniais azolo dariniais, tam tikrais makrolidais, CYP3A4 substratais, kurių yra siaura terapinė platuma (pvz., ciklosporinas, pimozidas, takrolimuzas, sirolimuzas, ergotaminas, diergotaminas, fentanilis, alfetanilis, terfenadinas, bortezomibas, docetakselis, chinidinas) ar CYP2C9 substratais, kurių yra siaura terapinė platuma (pvz., varfarino ir kitų kumarino junginių) (žr. 4.5 skyrių).

Imatinibą vartojant kartu su medicininiais produktais, indukuojančiais CYP3A4 (pvz., deksametazonu, fenitoinu, karbamazepinu, rifampicinu, fenobarbitaliu ar Hypericum perforatum, t.y. jonažole), gali reikšmingai sumažėti imatinibo ekspozicija ir padidėti nesėkmingo gydymo tikimybė. Todėl reikia vengti imatinibą vartoti kartu su stipriais CYP3A4 induktoriais (žr. 4.5 skyrių).

Hipotiroidizmas

Pastebėta klinikinių hipotireozės atvejų pacientams, kuriems pašalinta skydliaukė ir kuriems gydymo imatinibu metu buvo taikomas pakeičiamasis gydymas levotiroksinu (žr. 4.5 skyrių). Būtina stebėti tokių pacientų skydliaukės veiklą skatinančio hormono (TSH) koncentraciją.

Toksinis poveikis kepenims

Imatinib Teva daugiausia metabolizuojamas kepenyse ir tik 13 % jo išsiskiria pro inkstus. Pacientams, kuriems yra kepenų funkcijos sutrikimas (nedidelis, vidutinis ar sunkus) būtina atidžiai stebėti periferinio kraujo vaizdą ir kepenų fermentų koncentraciją (žr. 4.2, 4.8 ir 5.2 skyrius). Reikia pažymėti, kad pacientams, kuriems diagnozuotas VTSN, gali būti metastazių kepenyse, kurios gali sąlygoti kepenų nepakankamumą.

Vartojant imatinibą, kepenų pažeidimo atvejai, tame tarpe kepenų nepakankamumas ir kepenų nekrozė, yra registruoti. Imatinibą skiriant kartu su didelėmis chemoterapinių preparatų dozėmis, nustatytas sunkių kepenų reakcijų padžnėjimas. Imatinibą skiriant kartu su kepenų funkciją galinčiais bloginti chemoterapiniais preparatais, reikia atidžiai stebėti kepenų funkciją (žr. 4.5 ir 4.8 skyrius).

Skysčių susilaikymas

Maždaug 2,5 % imatinibą vartojusių pacientų, sergančių naujai diagnozuota LML, susilaikė daug skysčių organizme (skystis pleuros ertmėje, edema, plaučių edema, ascitas, paviršinė edema). Todėl privalu pacientus reguliariai sverti. Pacientą, kuriam kūno svoris neįtikėtinai greitai didėja, reikia

atidžiai ištirti ir prireikus taikyti atitinkamas pagalbos ir gydymo priemones. Klinikinių tyrimų metu šių reiškinių dažniau buvo senyviems žmonėms ir sergantiems širdies ligomis pacientams. Todėl vaistą atsargiai skirti pacientams, kurių sutrikusi širdies funkcija.

Pacientai,sergantys širdies ligomis

Pacientai su širdies ligomis, širdies nepakankamumo rizikos faktoriais ar sirgę inkstų nepakankamumu turi būti atidžiai stebimi, o bet kuris pacientas su širdies ar inkstų nepakankamumo požymiais arba simptomais turi būti įvertintas ir gydomas.

Gydymo imatinibu pradžioje hipereozinofiliniu sindromu (HES) sergantiems pacientams su slapta HES ląstelių infiltracija miokarde, registruoti pavieniai kardiogeninio šoko ar kairiojo skilvelio disfunkcijos atvejai, siejami su HES ląstelių degranuliacija po gydymo imatinibu pradžios. Būklė gerėjo gydant sisteminio veikimo steroidiniais hormonais, palaikant kraujotaką ir laikinai nutraukiant imatinibo vartojimą. Kadangi nedažnai buvo pranešama apie nepageidaujamus poveikius širdžiai, vartojant imatinibą, prieš pradedant gydyti imatinibu pacientus, sergančius HES/LEL, turi būti atidžiai įvertintas gydymo imatinibu naudos ir rizikos santykis. Sergant mielodisplazinėmis ar mieloproliferacinėmis ligomis su PDGFR genų pakitimais gali būti padidėjęs eozinofilų kiekis. Prieš skiriant imatinibą pacientams, sergantiems HES ar LEL ir pacientams, sergantiems MDS/MDL, kuriems yra padidėjęs eozinofilų kiekis, reikalinga kardiologo konsultacija, taip pat reikia atlikti echokardiogramą ir nustatyti troponino koncentraciją serume. Jei bent vieno šių tyrimų rezultatai neatitinka normos, pirmąsias vieną ar dvi gydymo savaites, stebint kardiologui, kartu su imatinibu profilaktiškai galima skirti sisteminio veikimo steroidų (1-2 mg/kg dozę).

Kraujavimas iš virškinimo trakto

Atlikto klinikinio tyrimo duomenimis, jame dalyvavusiems pacientams, kuriems buvo nerezekuotinas ir (ar) metastazavęs VTSN, pasitaikė ir virškinimo trakto bei vidunavikinių kraujavimų (žr. 4.8 skyrių). Turimi duomenys neatskleidė predisponuojančių veiksnių (pvz., naviko dydžio, naviko lokalizacijos, krešėjimo sutrikimų), dėl kurių padidėtų pacientų, sergančių VTSN, bet kokio kraujavimo rizika. Padidėjęs kraujagyslinis tinklas bei polinkis į kraujavimą iš dalies yra prigimtiniai ir būdingi klinikinei VTSN eigai, todėl visiems pacientams būtina taikyti įprastines priemones ir procedūras kraujavimui stebėti ir gydyti.

Be to, vaistiniam preparatui patekus į rinką, buvo gauta pranešimų apie prievarčio kraujagyslių išsiplėtimą (angl. gastric antral vascular ectasia [GAVE]) retą kraujavimo iš virškinimo priežastį pacientams, sergantiems LML, ŪLL ir kitomis ligomis (žr 4.8 skyrių). Jei reikia, turi būti apsvarstytas gydymo Imatinib Teva nutraukimas.

Auglio irimo sindromas

Dėl galimų auglio irimo sindromo (AIS) atvejų, pradedant vartoti imatinibą pirmiausia rekomenduojamas kliniškai reikšmingos dehidracijos lygio atstatymas ir didelio šlapimo rūgšties kiekio gydymas (žr. 4.8 skyrių).

Laboratoriniai tyrimai

Gydant imatinibu, reikia reguliariai atlikti išsamų kraujo tyrimą. Kai yra LML, gydymas imatinibu yra susijęs su neutropenija ir trombocitopenija. Tačiau šios citopenijos gali priklausyti nuo gydomos ligos stadijos ir dažniau būna pacientams, kuriems yra LML akceleracijos fazė ar blastinė krizė, negu tiems, kuriems yra lėtinė LML fazė. Gydymas imatinibu gali būti pertrauktas arba gali būti sumažinta vaisto dozė kaip rekomenduojama 4.2 skyriuje.

Būtina reguliariai tirti Imatinib Teva vartojančių pacientų kepenų funkciją (transaminazių, bilirubino, šarminės fosfatazės koncentraciją).

Atrodo, kad pacientų, kurių inkstų funkcija susilpnėjusi, imatinibo ekspozicija plazmoje yra didesnė nei pacientų, kurių inkstų funkcija normali. Tikriausiai tai lemia imatinibą surišančio baltymo alfarūgščiojo glikoproteino (AGP) kiekis plazmoje, kuris yra didesnis pacientams, kurių inkstų

funkcija sutrikusi. Pacientams, sergantiems inkstų funkcijos nepakankamumu, turi būti skiriama mžžiausia pradinė dozė. Pacientus, sergančius sunkiu inkstų funkcijos nepakankamumu, reikia gydyti ypač atsargiai. Dozė gali būti mažinama, jei blogai toleruojama (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius).

Ilgalaikis gydymas imatinibu gali būti susijęs su kliniškai reikšmingai pablogėjusia inkstų funkcija. Prieš pradedant gydymą imatinibu, inkstų funkcija turėtų būti įvertinta ir atidžiai stebima gydymo metu, ypač tų pacientų, kuriems yra rizikos veiksnių dėl inkstų funkcijos sutrikimo. Jei nustatytas inkstų funkcijos sutrikimas, turi būti skiriamas reikiamas gydymas laikantis standartinių gydymo rekomendacijų.

Hepatito B reaktyvacija

Hepatito B reaktyvacijos atvejų nustatyta pacientams, kurie yra ilgalaikiai šio viruso nešiotojai, po to, kai šie pacientai pavartojo BCR-ABL tirozinkinazės inhibitorių. Kai kuriais atvejais tai sukėlė ūminį kepenų nepakankamumą arba žaibinį hepatitą, dėl kurio pacientui teko persodinti kepenis arba pacientas mirė.

Prieš pradedant gydymą Imatinib Teva, reikia ištirti, ar pacientas neužsikrėtęs HBV. Prieš pradedant gydyti pacientus, kuriems nustatytas serologiškai teigiamas hepatitas B (įskaitant aktyvia liga sergančius pacientus), ir dėl pacientų, kuriems gydymo laikotarpiu nustatyta HBV infekcija, reikia pasitarti su kepenų ligų ekspertais ir hepatitą B gydančiais gydytojais specialistais. Terapijos laikotarpiu ir kelis mėnesius po terapijos pabaigos reikia atidžiai stebėti, ar HBV nešiotojams, kuriems būtinas gydymas Imatinib Teva, nepasireiškia aktyvios HBV infekcijos požymiai ir simptomai

(žr. 4.8 skyrių).

Vaikų populiacija

Gauta pranešimų apie mažiems ir vyresniems vaikams, vartojusiems imatinibą, augimo sulėtėjimą. Ilgalaikis poveikis vaikų augimui, ilgai gydant imatinibu, nežinomas. Todėl rekomenduojama atidžiai stebėti vaikų augimą gydant imatinibu (žr. 4.8 skyrių).

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Veikliosio smedžiagos, kurios gali didinti imatinibo koncentraciją plazmoje

Medžiagos, kurios slopina citochromo P450 izofermento CYP3A4 aktyvumą (pvz., proteazės inhibitoriai, tokie kaip indinaviras, lopinaviras/ritonaviras, ritonaviras, sakvinaviras, telapreviras, nelfinaviras, bocepreviras; priešgrybeliniai azolo dariniai, įskaitant ketokonazolą, itrakonazolą, posakonazolą, vorikonazolą; tam tikri makrolidai, tokie kaip eritromicinas, klaritromicinas ir telitromicinas), gali slopinti imatinibo metabolizmą ir padidinti jo koncentraciją. Nustatyta reikšmingai padidėjusi imatinibo ekspozicija (vidutinė imatinibo Cmax ir AUC padidėjo atitinkamai 26 % ir 40 %)

sveikiems savanoriams, kurie kartu vartojo vienkartinę ketokonazolio (CYP3A4 inhibitoriaus) dozę. Būtina laikytis atsargumo priemonių, kai imatinibas skiriamas kartu su CYP3A4 šeimos inhibitoriais.

Veikliosios medžiagos, kurio sgali mažinti imatinibo koncentraciją plazmoje

Medžiagos, kurios indukuoja CYP3A4 aktyvumą (pvz., deksametazonas, fenitoinas, karbamazepinas, rifampicinas, fenobarbitalis, fosfenitoinas, primidonas ar Hypericum perforatum, t.y. jonažolė), gali reikšmingai sumažinti imatinibo ekspoziciją ir padidinti nesėkmingo gydymo tikimybę. Po iš pradžių skirto gydymo daugkartinėmis rifampicino 600 mg dozėmis, suvartojus vienkartinę 400 mg imatinibo dozę, imatinibo Cmax ir AUC(0-∞) sumažėjo atitinkamai 54 % ir 74 % lyginant su atitinkamais

duomenimis be rifampicino vartojimo. Panašūs rezultatai pastebėti imatinibą skyrus piktybinėmis gliomomis sergantiems pacientams, vartojusiems fermentus indukuojančius vaistinius preparataus nuo epilepsijos (FIVNE), pavyzdžiui, karbamazepiną, oksakarbazepiną ir fenitoiną. Lyginant su FIVNE nevartojusiais pacientais, vartojant FIVNE, plotas po imatinibo koncentracijos plazmoje kreive AUC sumažėjo 73 %. Reikia vengti imatinibą vartoti kartu su rifampicinu ar kitais stipriais CYP3A4 induktoriais.

Veikliosios medžiagos, kurių koncentraciją plazmoje gali keisti imatinibas

Imatinibas padidina simvastatino (CYP3A4 substrato) Cmax ir AUC atitinkamai 2 kartus ir 3,5 karto.

Tai rodo, kad imatinibas slopina CYP3A4. Todėl būtina laikytis atsargumo priemonių, kai imatinibas vartojamas kartu su CYP3A4 substratais, kurių yra siaura terapinė platuma (pvz., ciklosporinu, pimozidu, takrolimuzu, sirolimuzu, ergotaminu, diergotaminu, fentaniliu, alfetaniliu, terfenadinu, bortezomibu, docetakseliu ir chinidinu ). Imatinibas gali padidinti kitų CYP3A4 metabolizuojamų vaistų (pvz., triazolo grupės benzodiazepinų, dihidropiridino grupės kalcio kanalų blokatorių, tam tikrų HMG-KoA reduktazės inhibitorių, t.y. statinų, ir kt.) koncentraciją plazmoje.

Dėl žinomos padidėjusios kraujavimo rizikos, siejamos su imatinibo vartojimu (t.y., hemoragijos), pacientams, kuriuos reikia gydyti antikoaguliantais, vietoj kumarino darinių, tokių kaip varfarinas, reikėtų skirti mažos molekulinės masės ar standartinio heparino.

In vitro imatinibas slopina citochromo P450 izofermento CYP2D6 aktyvumą, kai jo koncentracija yra panaši į tą, kuri veikia CYP3A4 aktyvumą. Imatinibas, vartojant jį 400 mg dozėje du kartus per parą, slopina metaprololio metabolizmą CYP2D6 fermentų sistemoje, kai metaprololio Cmax ir AUC

padidėjo maždaug 23 % (90 % PI [1,16-1,30]). Kai imatinibas yra vartojamas kartu su CYP2D6 substratais, dozės koreguoti nereikėtų, tačiau būtina laikytis atsargumo priemonių, kai skiriami siaurio terapeutinio lango CYP2D6 substratai, tokie kaip metoprololis. Metoprololiu gydomus pacientus patariama atidžiai stebėti.

In vitro imatinibas slopina paracetamolio O-gliukuroninimą, kai Ki vertė yra 58,5 mikromol/l. Po vartojimo imatinibo 400 mg ir paracetamolio 1000 mg in vivo tokio slopinimo nustatyta. Dėl didesnių imatinibo ir paracetamolio dozių vartojimo tyrimų neatlikta.

Todėl reikia atsargiai vartoti dideles imatinibo dozes kartu su paracetamoliu.

Pacientams, gydomiems levotiroksinu po skydliaukės pašalinimo ir kartu skiriant imatinibą, gali sumažėti levotiroksino kiekis plazmoje (žr. 4.4 skyrių), todėl rekomenduojamos atsargumo priemonės. Vis dėlto stebėtos sąveikos mechanizmas iki šiol nežinomas.

Yra klinikinės patirties kartu vartojant imatinibą ir chemoterapiją pacientų, sergančiųjų Ph+ ŪLL, tarpe (žr. 5.1 skyrių), bet vaisto-vaisto sąveikos tarp imatinibo ir chemoterapijos kontrolės nėra gerai aprašytos. Imatinibo sukeliamų nepageidaujamų reiškinių, pvz., hepatotoksiškumo, kaulų čiulpų supresijos arba kitų, gali daugėti ir pranešta, kad kartu vartojant L-asparaginazės, gali padidėti hepatotoksiškumas (žr. 4.8 skyrių). Todėl, kartu su imatinibu vartojant kitų vaistų, reikia specialių atsargumo priemonių.

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vaisingo amžiaus moterys

Vaisingo amžiaus moterims reikia patarti, kad gydymo metu jos turi naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą.

Nėštumas

Duomenų apie imatinibo vartojimą nėštumo metu nepakanka. Vaistiniam preparatui patekus į rinką gauta pranešimų apie imatinibą vartojusioms moterims pasireiškusius spontaninių abortų atvejus ir įgimtas kūdikių anomalijas. Tačiau su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių), todėl galimas pavojus vaisiui nežinomas. Imatinibo nėštumo metu vartoti negalima, išskyrus neabejotinai būtinus atvejus. Nėščiąją, kuriai skiriama vaisto, reikia informuoti apie galimą riziką vaisiui.

Žindymas

Yra mažai duomenų apie imatinibo išsiskirimą į motinos pieną. Abi žindančių moterų studijos parodė, kad tiek imatinibo, tiek jo aktyvaus metabolito gali išsiskirti į žindyvės pieną. Nustatyta, kad imatinibo ir jo metabolito koncentracijų piene ir kraujo plazmoje santykis, vienai pacientei tenka, atitinkamai, 0,5

ir 0,9; tai rodo, kad į pieną daugiau išsiskiria vaisto metabolito. Atsižvelgiant į suminę imatinibo ir jo metabolito koncentraciją bei dižžiausią kūdikio suvartojamą pieno kiekį per parą, tikėtina, kad bendroji ekspozicija galėtų būti nedidelė (~10 % terapinės dozės). Tačiau, kadangi nedidelės imatinibo dozės poveikis kūdikiui nežinomas, imatinibo vartojančioms moterims žindyti negalima.

Vaisingumas

Ikiklinikinių tyrimų metu, žiurkių patinų ir patelių vaisingumas nepakito (žr. 5.3 skyrių). Nebuvo atlikta tyrimų, imatinibą skiriant pacientams, taigi vaisto poveikis vaisingumui ir gametogenezei nebuvo ištirtas. Dėl gydymo imatinibu poveikio vaisingumui, pacientams reikėtų pasitarti su gydytoju.

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Pacientams reikia nurodyti, kad vartojant imatinibą gali būti nepageidaujamų reiškinių, pvz., galvos svaigimas, neryškus matymas ar mieguistumas. Todėl vairuojant ar valdant mechanizmus būtina laikytis atsargumo priemonių.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Saugumo santrauka

Pacientams, sergantiems piktybiniais navikais, gali būti kitų sveikatos būklių, dėl kurių sunkiau nustatyti nepageidaujamų reiškinių priežastis dėl įvairių simptomų, susijusių su esančia liga, jos progresavimu ir dėl kitų kartu vartojamų vaistinių preparatų.

Klinikinių LML tyrimų metu dėl nepageidaujamų su vaistu susijusių reakcijų vaisto vartojimą teko nutraukti 2,4 % pacientų, kuriems buvo naujai diagnozuota liga, 4 % pacientų, kuriems buvo vėlyvoji lėtinė ligos fazė po nesėkmingo gydymo interferonu, 4 % – kuriems buvo akceleracijos fazė po nesėkmingo gydymo interferonu ir 5 % – kuriems buvo blastinė krizė po nesėkmingo gydymo interferonu. VTSN tyrimų metu dėl vaisto sukeltų nepageidaujamų reakcijų vaistą teko nutraukti 4 % pacientų.

Visomis minėtomis ligomis sergantiems pacientams nepageidaujamos reakcijos buvo panašios, išskyrus dvi išimtis. Sergant LML, dažniau stebėta mielosupresija, galinti priklausyti nuo esančios ligos. Klinikinio tyrimo duomenimis, iš jame dalyvavusių pacientų, kuriems buvo nerezekuotinas ir (ar) metastazavęs VTSN, 7 (5 %) pacientams buvo: CTC 3/4 laipsnio kraujavimas iš virškinimo trakto (3 pacientams), vidunavikinis kraujavimas (3 pacientams) ar abu požymiai (1 pacientui). Virškinimo trakte gali kraujuoti iš naviko (žr. 4.4 skyrių). Retkarčiais kraujavimas iš virškinimo trakto ar naviko gali būti mirtinas. Dažniausi (10 %) su vaistu susiję nepageidaujami reiškiniai abiem ligomis sergantiems pacientams buvo nestiprus pykinimas, vėmimas, viduriavimas, pilvo skausmas, nuovargis, mialgija, raumenų mėšlungis ir bėrimas. Visų tyrimų metu dažnai stebėta paviršinių edemų, dažniausiai – apie akis ar kojų. Tačiau retai šios edemos būna sunkios, jas galima koreguoti diuretikais, kitomis pagalbinėmis priemonėmis ar sumažinus imatinibo dozę.

Ph+ ŪLL sergantiems pacientams, vartojusiems imatinibą kartu su didelėmis chemoterapinių preparatų dozėmis, stebėtas laikinas toksinis poveikis kepenims, pasireiškęs transaminazių aktyvumo padidėjimu ir hiperbilirubinemija. Atsižvelgiant į ribotus saugumo duomenis, iki šiol vaikams pasireiškusių nepageidaujamų reiškinių pobūdis atitinka žinomus saugumo savybių duomenis Ph+ ŪLL sergantiems suaugusiesiems. Duomenys apie saugumo savybes Ph+ ŪLL sergantiems vaikams yra labai riboti, vis dėlto naujų nerimą keliančių saugumo duomenų nustatyta nebuvo.

Įvairios nepageidaujamos reakcijos, pvz., skystis pleuros ertmėje, ascitas, plaučių edema ar greitai didėjantis kūno svoris su paviršine edema ar be jos, gali būti bendrai vadinamos “skysčių susilaikymu”. Šias reakcijas galima gydyti laikinai nutraukiant imatinibo vartojimą ir diuretikais, ir kitomis tinkamomis pagalbos priemonėmis. Tačiau kai kurie šių reiškinių gali būti sunkūs ir grėsti

gyvybei. Keli pacientai, kuriems buvo blastinė krizė, mirė. Jų ligos istorija buvo sudėtinė: skystis pleuros ertmėje, stazinis širdies nepakankamumas ir inkstų nepakankamumas. Vaikų klinikinių tyrimų metu ypatingų saugumo reiškinių nenustatyta.

Nepageidaujamos reakcijos

Nepageidaujamos reakcijos, pasireiškusios dažniau negu pavieniais atvejais, išvardytos žemiau pagal organų sistemas ir dažnį. Nepageidaujamų reiškinių dažnis nurodomas naudojant tokius dažnių apibūdinimus: labai dažni (≥1/10), dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10), nedažni (nuo ≥1/1 000 iki <1/100), reti (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000), labai reti (<1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas pagal pasireiškimo dažnumą. Dažniausiai pasireiškusieji pateikti pirmiausiai.

1 lentelėje išvardintos nepageidaujamos reakcijos ir jų pasireiškimo dažnumas.

1 lentelė Nepageidaujamų reakcijų santrauka

Infekcijos ir infestacijos

Nedažnos

Herpes zoster, herpes simplex, nosiaryklės uždegimas, pneumonija1, sinusitas,

 

puriojo ląstelyno uždegimas, viršutinių kvėpavimo takų infekcija, gripas,

 

šlapimo takų infekcija, gastroenteritas, sepsis

 

 

Retos

Grybelinė infekcija

Dažnis nežinomas:

Hepatito B reaktyvacija

Gerybiniai, piktybiniai

ir nepatikslinti navikai (tarp jų cistos ir polipai)

Retos

Auglio irimo sindromas

Dažnis nežinomas:

Naviko kraujosruva/naviko nekrozė*

Imuninės sistemos sutrikimai

Dažnis nežinomas:

Anafilaksinis šokas*

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Labai dažnos

Neutropenija, trombocitopenija, anemija

Dažnos

Pancitopenija, febrili neutropenija

Nedažnos

Trombocitopenija, limfocitopenija, kaulų čiulpų slopinimas, eozinofilija,

 

limfodenopatija

Retos

Hemolizinė anemija

Metabolizmo ir mitybos

sutrikimai

Dažnos

Anoreksija

Nedažnos

Hipokalemija, padidėjęs apetitas, hipofosfatemija, sumažėjęs apetitas,

 

dehidracija, podagra, hiperurikemija, hiperkalcemija, hiperglikemija,

 

hiponatremija

Retos

Hiperkalemija, hipomagnemija

Psichikos sutrikimai

 

Dažnos

Nemiga

Nedažnos

Depresija, sumažėjęs lytinis potraukis, nerimas

Retos

Sumišimo būklė

Nervų sistemos sutrikimai

 

Labai dažnos

Galvos skausmas2

Dažnos

Galvos svaigimas, parestezija, sutrikęs skonio jutimas, hipoestezija

Nedažnos

Migrena, mieguistumas, sinkopė, periferinė neuropatija, atminties sutrikimai,

 

išialgija, neramių kojų sindromas, tremoras, smegenų kraujosruvos

Retos

Padidėjęs intrakranijinis spaudimas, traukuliai, regos nervo uždegimas

Dažnis nežinomas:

Smegenų edema*

Akių sutrikimai

 

 

Dažnos

Akių vokų edema, padidėjęs ašarojimas, junginės kraujosruvos, konjunktyvitas,

 

akių sausmė, neryškus matymas

Nedažnos

Akių dirginimas, akių skausmas, akiduobės edema, odenos kraujosruvos,

 

tinklainės kraujosruvos, blefaritas, geltonosios dėmės edema

Retos

Katarakta, glaukoma, regos nervo disko edema

Dažnis nežinomas:

Stiklakūnio kraujosruva*

Ausų ir labirintų sutrikimai

Nedažnos

Svaigulys, ūžimas ausyse, apkurtimas

Širdies sutrikimai

 

Nedažnos

Stiprus ir greitas širdies plakimas, tachikardija, stazinis širdies

 

nepakankamumas3, plaučių edema

 

 

Retos

Aritmija, prieširdžių virpėjimas, širdies sustojimas, miokardo infarktas, krūtinės

 

angina, skystis perikarde

Dažnis nežinomas:

Perikarditas*, širdies tamponada*

Kraujagyslių sutrikimai

 

 

Dažnos

Raudonis, hemoragija

Nedažnos

Hipertenzija, hematoma, subdurinė hematoma, periferinis šalimas, hipotenzija,

 

Reino fenomenas

Dažnis nežinomas:

Trombozė/embolija*

 

 

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Dažnos

Dusulys, kraujavimas iš nosies, kosulys

Nedažnos

Skystis pleuros ertmėje5, ryklės ir gerklų skausmas, faringitas

Retos

Pleuritinis skausmas, plaučių fibrozė, plaučių hipertenzija, kraujavimas iš

 

plaučių

Dažnis nežinomas:

Ūminis kvėpavimo nepakankamumas10*, intersticinė plaučių liga*

Virškinimo trakto sutrikimai

Labai dažnos

Pykinimas, viduriavimas, vėmimas, dispepsija, pilvo skausmas6

Dažnos

Dujų susikaupimas žarnyne, pilvo pūtimas, gastroezofaginis refliuksas, vidurių

 

užkietėjimas, burnos džiūvimas, gastritas

Nedažnos

Stomatitas, burnos išopėjimas, kraujavimas iš virškinimo trakto7, raugulys,

 

melena, ezofagitas, ascitas, skrandžio opa, hematemezė, lūpos uždegimas,

 

disfagija, pankreatitas

Retos

Kolitas, žarnų nepraeinamumas, uždegiminė žarnų liga

Dažnis nežinomas:

Žarnų nepraeinamumas/žarnų obstrukcija*, virškinimo trakto perforacija*,

 

divertikulitas*, prievarčio kraujagyslių išsiplėtimas (GAVE)*

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Dažnos

Padidėjusi kepenų fermentų koncentracija

Nedažnos

Hiperbilirubinemija, hepatitas, gelta

Retos

Kepenų nepakankamumas8, kepenų nekrozė

Odos ir poodinio audinio

sutrikimai

Labai dažnos

Edema apie akis, dermatitas/egzema/bėrimas

Dažnos

Niežulys, veido edema, sausa oda, eritema, alopecija, naktinis prakaitavimas,

 

fotosensibilizacijos reakcija

Nedažnos

Pustulinis bėrimas, sumušimas, padidėjęs prakaitavimas, dilgėlinė, ekchimozė,

 

padidėjęs polinkis į mėlynes, sumažėjęs plaukuotumas, odos hipopigmentacija,

 

eksfoliacinis dermatitas, nagų lūžinėjimas, folikulitas, petechijos, psoriazė,

 

purpura, odos hiperpigmentacija, pūslinis bėrimas

Retos

Ūminė febrilinė neutrofilinė dermatozė (Sweet sindromas), nagų spalvos

 

pakitimas, angioneurozinė edema, pūslelinis bėrimas, daugiaformė eritema,

 

leukocitoklastinis vaskulitas, Stevens-Johnson sindromas, ūminė generalizuota

 

egzanteminė pustuliozė (ŪGEP)

Dažnis nežinomas:

Delnų ir padų eritrodizestezijos sindromas*, lichenoidinė keratozė*, plokščioji

 

kerpligė*, toksinė epidermio nekrolizė*, medikamentinis išbėrimas su

 

eozinofilija ir sisteminiais simptomais (DRESS)*

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Labai dažnos

Raumenų spazmas ir mėšlungis, skeleto ir raumenų skausmas, taip pat mialgija,

 

artralgija, kaulų skausmas9

Dažnos

Sąnarių tinimas

Nedažnos

Sąnarių ir raumenų sąstingis

Retos

Raumenų silpnumas, artritas, rabdomiolizė ar miopatija

Dažnis nežinomas:

Nevaskulinė nekrozė/šlaunikaulio galvutės nekrozė*, vaikų augimo

 

sulėtėjimas*

Inkstų ir šlapimo takų

sutrikimai

Nedažnos

Inkstų skausmas, hematurija, ūminis inkstų nepakankamumas, padažnėjęs

 

šlapinimasis

Dažnis nežinomas:

Lėtinis inkstų nepakankamumas

Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai

Nedažnos

Ginekomastija, erekcijos sutrikimas, menoragija, menstruacijų ciklo sutrikimas,

 

lytinė disfunkcija, spenelio skausmas, krūtų padidėjimas, kapšelio edema

Retos

Geltonkūnio hemoragija ar hemoraginė kiaušidžių cista

Bendrieji sutrikimai ir

vartojimo vietos pažeidimai

Labai dažnos

Skysčių susilaikymas ir edema, nuovargis

Dažnos

Silpnumas, karščiavimas, odos vandenė, šaltkrėtis, sąstingis

Nedažnos

Skausmas krūtinėje, bloga savijauta

Tyrimai

 

Labai dažnos

Padidėjęs kūno svoris

Dažnos

Sumažėjęs kūno svoris

Nedažnos

Padidėjusi kreatinino koncentracija kraujyje, padidėjusi kreatinfosfokinazės

 

koncentracija kraujyje, padidėjusi laktatdehidrogenazės koncentracija kraujyje,

 

padidėjusi šarminės fosfatazės koncentracija kraujyje

Retos

Padidėjusi amilazės koncentracija kraujyje

*Šių reakcijų tipai daugiausiai registruoti po imatinibo pateikimo į rinką. Tai nepageidaujamos reakcijos, apie kurias pranešta spontaniniuose pranešimuose, taip pat sunkūs nepageidaujami reiškiniai, stebėti tebevykstančių tyrimų, išplėstinių gydymo programų, klinikinių farmakologinių tyrimų ir bandomųjų nepatvirtintų indikacijų tyrimų metu. Kadangi šios reakcijos registruotos neaiškaus dydžio populiacijoje, ne visuomet galima patikimai įvertinti jų dažnumą arba nustatyti priežastinį ryšį su imatinibo ekspozicija.

1 Pneumonija dažniausiai registruota pacientams, kuriems buvo transformuota LML, ir pacientams, kuriems buvo VTSN.

2Galvos skausmas dažniausiai pasireiškė pacientams, kuriems buvo VTSN.

3Vertinant pagal pacientų metus (angl. patient-years), kardiologiniai reiškiniai, įskaitant stazinį širdies nepakankamumą, dažniau stebėti pacientams, kuriems buvo transformuota LML, nei

pacientams, sergantiems lėtine LML.

4Raudonis dažniausiai pasireiškė pacientams, kuriems buvo VTSN, o kraujavimas (hematoma, hemoragija) – pacientams, kuriems buvo VTSN, ir pacientams, kuriems buvo transformuota

LML (LML-AF ir LML-BK).

5Skystis pleuros ertmėje dažniau registruotas pacientams, kuriems buvo VTSN, ir pacientams, kuriems buvo transformuota LML (LML-AF ir LML-BK), nei pacientams, sergantiems lėtine LML.

6+7 Pilvo skausmas ir kraujavimas iš virškinimo trakto dažniausiai stebėtas pacientams, kuriems buvo VTSN.

8Registruoti keli mirtini kepenų nepakankamumo ir kepenų nekrozės atvejai.

9Skeleto ir raumenų skausmas bei susiję reiškiniai dažniau stebėti pacientams, sergantiems LML, nei pacientams, kuriems buvo VTSN.

10Buvo praneštas apie mirties atvejus pacientams, kuriems yra progresavusi liga, sunkių infekcijų, sunki neutropenija ir kitų sunkių gretutinių ligų.

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas:

Pranešta, kad hepatito B reaktyvacijos atvejai buvo susiję su BCR-ABL tirozinkinazės inhibitorių (TKI) vartojimu. Kai kuriais atvejais tai sukėlė ūminį kepenų nepakankamumą arba žaibinį hepatitą, dėl kurio pacientui teko persodinti kepenis arba pacientas mirė (žr. 4.4 skyrių).

Pakitę laboratoriniai testai

Hematologija

Visų tyrimų metu LML sergantiems pacientams stebėta citopenija, ypač neutropenija ir trombocitopenija, dažniau vartojant dideles ≥ 750 mg dozes (I fazės tyrimas). Tačiau citopenijos aiškiai priklauso nuo ligos stadijos, III-IV laipsnio neutropenija (ANS < 1,0 x 109/l) ir trombocitopenija (trombocitų < 50 x 109/l) buvo 4–6 kartus dažniau nustatyta pacientams, kuriems buvo blastinė krizė ar akceleracijos fazė (neutropenija ir trombocitopenija atitinkamai 59–64 % ir 44– 63 %), lyginant su pacientais, kuriems buvo naujai diagnozuota lėtinė LML fazė (16,7 % neutropenija ir 8,9 % trombocitopenija). Naujai diagnozuotos lėtinės LML fazės metu IV laipsnio neutropenija (ANS < 0,5 x 109/l) ir trombocitopenija (trombocitų < 50 x 109/l) stebėta atitinkamai 3,6 % ir < 1 % pacientų. Vidurinė neutropenijos ir trombocitopenijos epizodų trukmė paprastai yra atitinkamai 2–3 savaitės ir 3–4 savaitės. Šiuos reiškinius dažniausiai galima kontroliuoti sumažinus imatinibo dozę ar laikinai jį nutraukus, tačiau retai tenka gydymą visiškai nutraukti. Vaikų, sergančių LML, tarpe dažniausiai stebėtas nepageidaujamas poveikis buvo III-IV laipsnio citopenijos, įskaitant neutropeniją, trombocitopeniją ir anemiją. Paprastai jos pasireiškė per pirmus gydymo mėnesius.

Atlikto klinikinio tyrimo duomenimis, jame dalyvavusiems pacientams, kuriems buvo nerezekuotinas ir (ar) metastazavęs VTSN, III–IV laipsnio anemija pasitaikė atitinkamai 5,4 % ir 0,7 %. Ji gali būti susijusi su virškinimo trakto ir vidunavikiniu kraujavimu, bent jau kai kuriems pacientams. III–IV laipsnio neutropenija stebėta atitinkamai 7,5 % ir 2,7 % pacientų, o III laipsnio trombocitopenija – 0,7 % pacientų. Nė vienam pacientui nepasireiškė IV laipsnio trombocitopenija. Leukocitų (baltųjų kraujo kūnelių, BKK) ir neutrofilų daugiausia sumažėjo per pirmąsias šešias gydymo savaites, paskui jų kiekis santykinai nekito.

Biochemija

LML sergantiems pacientams stebėta labai padidėjusi transaminazių (< 5 %) ar bilirubino (< 1 %) koncentracija, kuri paprastai sumažėdavo sumažinus dozę ar laikinai nutraukus gydymą (šių epizodų trukmės mediana buvo maždaug viena savaitė). Dėl pakitusių kepenų funkcijos laboratorinių rodiklių gydymą visiškai reikėjo nutraukti mažiau kaip 1 % LML sirgusių pacientų. 6,8 % VTSN sergančių pacientų (tyrimas B2222) buvo stebėtas 3 ar 4 laipsnio ALT (alanino aminotransferazių) koncentracijos padidėjimas ir 4,8 % - 3 ar 4 laipsnio AST (aspartataminotransferazių) padidėjimas. Bilirubino koncentracija didėjo mažiau kaip 3 %.

Pasitaikė citolizinio bei cholestazinio hepatito ir kepenų nepakankamumo atvejų, kai kurie iš jų baigėsi mirtimi (vienam pacientui – vartojusiam didelę paracetamolio dozę).

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Didesnės dozės nei rekomenduojama terapinė dozė vartojimo patirties yra nedaug. Pavienių pranešimų metu ir literatūros šaltiniuose registruoti pavieniai imatinibo perdozavimo atvejai. Perdozavusį vaisto pacientą reikia stebėti ir taikyti atitinkamas simptominio gydymo priemones. Paprastai praneštais atvejais pacientų būklė “pagerėjo” arba jie “pasveiko”. Perdozavus skirtingų vaisto dozių, pranešta apie pasireiškusius toliau išvardytus reiškinius.

Suaugusiųjų populiacija

Išgėrus 1200 mg-1600 mg dozę (vartojimo trukmė buvo nuo 1 iki 10 dienų), pasireiškė pykinimas, vėmimas, viduriavimas, bėrimas, eritema, edema, patinimas, nuovargis, raumenų spazmai, trombocitopenija, pancitopenija, pilvo skausmas, galvos skausmas, sumažėjęs apetitas.

Išgėrus 1800 mg-3200 mg dozę (daugiausia po 3200 mg per parą 6 dienas), pasireiškė silpnumas, raumenų skausmas, padidėjusi kreatinfosfokinazės koncentracija, padidėjusi bilirubino koncentracija, virškinimo trakto skausmas.

Išgėrus 6400 mg (vienkartinę dozę): literatūros šaltiniuose pranešta apie vieną tokį atvejį, kai vienam pacientui pasireiškė pykinimas, vėmimas, pilvo skausmas, karščiavimas, veido patinimas, sumažėjęs neutrofilų skaičius kraujyje, padidėjusi transaminazių koncentracija.

Išgėrus 8 g-10 g (vienkartinę dozę), pranešta apie pasireiškusį vėmimą ir virškinimo trakto skausmą.

Vaikų populiacija

Vienam 3 metų berniukui, kuris išgėrė vienkartinę 400 mg dozę, pasireiškė vėmimas, viduriavimas ir anoreksija, o kitam 3 metų berniukui, kuris išgėrė vienkartinę 980 mg dozę, sumažėjo leukocitų skaičius kraujyje ir pasireiškė viduriavimas.

Pacientą, perdozavusį vaisto, reikia stebėti ir taikyti atitinkamas pagalbinio gydymo priemones.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – antinavikiniai vaistai, proteinkinazės inhibitorius, ATC kodas – L01XE01

Veikimo mechanizmas

Imatinibas yra nedidelė baltymo tirozino kinazės inhibitoriaus molekulė, kuri stipriai slopina Bcr-Abl tirozino kinazės (TK) aktyvumą, taip pat keleto TK receptorių aktyvumą: Kit, c-Kit proto-onkogeną koduojančio kamieninių ląstelių faktoriaus (angl. stem cell factor – SCF) receptorių, diskoidino

domeno receptorius (DDR1 ir DDR2), kolonijas stimuliuojančio faktoriaus receptorių (angl. colony stimulating factor receptor – CSF-1R) bei trombocituose esančius augimo faktoriaus receptorius alfa ir beta (angl. platelet-derived growth factor receptors – PDGFR-alpha, PDGFR-beta). Imatinibas taip

pat gali slopinti ląstelių procesus, kuriuos skatina šių receptorių kinazių aktyvinimas.

Farmakodinaminis poveikis

Imatinibas yra proteintirozinkinazės inhibitorius, kuris in vitro, ląstelės lygmenyje ir in vivo stipriai

slopina Bcr-Abl tirozinkinazę. Junginys selektyviai slopina proliferaciją ir indukuoja apoptozę Bcr- Abl teigiamose ląstelių eilėse, taip pat šviežiose leukeminėse ląstelėse, gautose iš Philadelphia

chromosomai teigiamų LML ir ŪLL sergančių pacientų.

In vivo gyvūnų modelyje su Bcr-Abl teigiamomis naviko ląstelėmis junginiui (monoterapijoje) būdingas antinavikinis aktyvumas.

Imatinibas taip pat yra trombocitų kilmės augimo faktoriaus (PDGF) tirozinkinazių receptorių, PDGF- R, ir slopina PDGF medijuojamus ląstelių procesus. MDS/MPL, HES/LEL ir DFSP patogenezėje svarbus PDGF receptorių ar Abl baltymo tirozino kinazės aktyvavymas, kurį gali skatinti jungimasis

su įvairiais baltymais ar PDGF gamyba. Imatinibas slopina sutrikusio PDGFR ir Abl kinazės aktyvumo sukeltą signalo perdavimą ir ląstelių dauginimąsi.

Klinikiniai lėtinės mieloleukemijos tyrimai

Imatinibo veiksmingumas nustatomas bendra hematologinio ir citogenetinio atsako dalimi ir gyvenimo trukme be ligos progresavimo. Išskyrus su naujai diagnozuota lėtine LML faze susijusį tyrimą, kontroliuotų klinikinių tyrimų, įrodančių klinikinę naudą, t.y., nuo ligos priklausomų požymių išnykimą ar pailgėjusią gyvenimo trukmę, neatlikta.

Atlikti trys dideli tarptautiniai, atviri, nekontroliuojami II fazės tyrimai pacientams, kuriems buvo Philadelphia chromosomai teigiamos (Ph+) LML progresavusi, blastinė ar akceleracijos fazė, kitos

Ph+ leukemijos ar LML lėtinė fazė, bet neefektyvus ankstesnis gydymas interferonu alfa (IFN). Vienas didelis, atviras, daugiacentris, tarptautinis randomizuotas III fazės tyrimas atliktas pacientams, kuriems buvo naujai diagnozuota Ph+ LML. Be to, vaikai buvo gydomi dviejų I fazės tyrimų ir vieno II fazės tyrimo metu.

38-40 % visuose tyrimuose dalyvavusių pacientų buvo ≥ 60 metų ir 10-12 % pacientų buvo ≥ 70 metų.

Naujai diagnozuota lėtinė fazė. Šio III fazės tyrimo suaugusiųjų tarpe metu buvo lygintas gydymas vienu imatinibu ir gydymas interferonu alfa (IFN) su citarabinu (Ara-C). Pacientams, kuriems negauta atsako (po 6 mėnesių gydymo nebuvo visiško hematologinio atsako (VHA), po 24 mėnesių padidėjo BKK, nebuvo ryškaus citogenetinio atsako (MCyR)), atsakas išnyko (išnyko VHA ar MCyR) ar visiškai netoleravo gydymo, buvo leista keisti gydymą į alternatyvų (kitos grupės). Imatinibo grupės pacientai vartojo po 400 mg vaisto per parą. IFN grupės tiriamieji buvo gydomi po 5 milijonus TV/m2 IFN per parą į poodį kartu su poodiniu Ara-C po 20 mg/m2 per parą 10 dienų per mėnesį.

Iš viso atsitiktinai atrinkti 1 106 pacientai, po 553 kiekvienoje grupėje. Pradinės abiejų grupių pacientų savybės buvo labai panašios. Vidurinis amžius buvo 51 metai (ribos – 18–70 metų), 21,9 % pacientų – ≥ 60 metų. Iš jų buvo 59 % vyrų ir 41 % moterų; 89,9 % baltosios rasės ir 4,7 % juodaodžių. Praėjus septyneriems metams po paskutinio paciento įtraukimo į tyrimą, pirmos eilės gydymo trukmės mediana buvo 82 mėnesiai imatinibo grupėje ir 8 mėnesiai IFN grupėje. Antros eilės gydymo imatinibu trukmės mediana buvo 64 mėnesiai. Pacientų, gavusių pirmos eilės gydymą imatinibu, vidutinė paros dozė buvo 406 ± 76 mg. Pagrindinis veiksmingumą atspindintis tyrimo rezultatas yra gyvenimo trukmė be ligos progresavimo. Progresavimas apibūdinamas bet kuriuo iš šių reiškinių: progresavimas iki akceleracijos fazės ar blastinės krizės, mirtis, išnykę VHA ar MCyR, arba pacientams, kuriems negaunama VHA, didėjantis leukocitų skaičius nepaisant tinkamo gydymo. Svarbiausi antriniai rezultatai yra didysis citogenetinis atsakas, hematologinis atsakas, molekulinis atsakas (minimalios liekamosios ligos vertinimas), laikas iki akceleracijos fazės ar blastinės krizės ir gyvenimo trukmė. Atsako duomenys pateikti 2 lentelėje.

2 lentelė

Atsakas, gautas naujai diagnozuotos LML tyrimo metu (84 mėnesių duomenys)

 

 

 

 

 

 

Imatinibas

IFN+Ara-C

(Geriausio atsako dažnis)

n=553

n=553

Hematologinis atsakas

 

 

VHA dalis n (%)

534 (96,6 %)*

313 (56,6 %)*

[95 % PI]

 

[94,7 %, 97,9 %]

[52,4 %, 60,8 %]

Citogenetinis atsakas

 

 

Didysis atsakas n (%)

490 (88,6 %)*

129 (23,3 %)*

[95 % PI]

 

[85,7 %, 91,1 %]

[19,9 %, 27,1 %]

Visiškas CyR n (%)

456 (82,5 %)*

64 (11,6 %)*

34 (6,1 %)

65 (11,8 %)

Dalinis CyR n (%)

 

 

 

 

 

Molekulinis atsakas**

 

 

Molekulinis atsakas po 12 mėnesių (%)

153/305=50,2 %

8/83=9,6 %

Molekulinis atsakas po 24 mėnesių (%)

73/104=70,2 %

3/12=25 %

Molekulinis atsakas po 84 mėnesių (%)

102/116=87,9 %

3/4=75 %

*p< 0,001, Fischer tikslus testas

**procentinė molekulinio atsako dalis paremta turimomis imtimis

Hematologinio atsako kriterijai (bet koks atsakas turi būti patvirtintas po ≥ 4 savaičių):

BKK < 10 x 109/l, trombocitų < 450 x 109/l, mielocitų+metamielocitų < 5 % kraujyje, kraujyje nėra

blastų ir promielocitų, bazofilų < 20 %, nėra ekstramedulinių židinių.

Citogenetinio atsako kriterijai: visiškas (0 % Ph+ metafazės), dalinis (1–35 %), mažas (36–65 %) ar

mažiausias (66–95 %). Didysis atsakas (0–35 %) apima visišką ir dalinį atsaką.

Didžiojo molekulinio atsako kriterijai: periferiniame kraujyje Bcr-Abl transkriptų kiekio sumažėjimas ≥ 3 logaritmais (matuojama realaus laiko kiekybiniu atvirkštinės transkriptazės PGR tyrimu), lyginant su standartizuota pradine reikšme.

Skyrus pirmos eilės gydymą, visiško hematologinio atsako, didžiojo citogenetinio atsako ir visiško citogenetinio atsako dalis nustatyta naudojant Kaplan-Meier metodą, atsako nebuvimo atvejus cenzūruojant pagal paskutinės apžiūros duomenis. Naudojant šį metodą nustatyti nuo 12 iki

84 gydymo mėnesiais suminiai atsako į pirmos eilės gydymą imatinibu dažniai: VHA nuo 96,4 % iki 98,4 % ir CCyR nuo 69,5 % iki 87,2 % atitinkamai.

Per 7 metų stebėjimo laikotarpį imatinibo grupėje nustatyti 93 (16,8 %) ligos progresavimo reiškiniai: 37 (6,7 %) ligos progresavimo iki akceleracijos fazės ar blastinės krizės atvejai, 31 (5,6 %) McyR išnykimo atvejai, 15 (2,7 %) VHA išnykimo arba BKK skaičiaus padidėjimo atvejų ir 10 (1,8 %) su LML nesusijusios mirties atvejų. Tuo tarpu IFN+Ara-C grupėje nustatyti 165 (29,8 %) reiškiniai, iš kurių 130 kilo pirmos eilės gydymo IFN+Ara-C metu.

Nustatyta pacientų dalis, kuriems liga neprogresavo iki akceleracijos fazės ar blastinės krizės praėjus 84 mėnesiams, buvo reikšmingai didesnė imatinibo grupėje, lyginant su IFN grupe (92,5 %, lyginant su 85,1 %, p< 0,001). Gydymo laikui ilgėjant, kasmet nustatomas ligos progresavimo iki akceleracijos fazės arba blastų krizės dažnis mažėjo ir buvo mažesnis kaip 1 % kasmet ketvirtaisiais ir penktaisiais metais. Praėjus 84 mėnesiams, išgyvenusiųjų be ligos progresavimo dalis buvo tokia: 81,2 % imatinibo grupėje ir 60,6 % kontrolinėje grupėje (p< 0,001). Ligos bet kokio progresavimo dažnis imatinibo grupėje taip pat mažėjo visą laiką.

Iš viso imatinibo ir IFN-Ara-C grupėse mirė atitinkamai 71 (12,8 %) ir 85 (15,4 %) pacientai. Praėjus 84 mėnesiams, nustatytas toks bendrasis išgyvenamumas: 86,4 % (83, 90) imatinibo grupėje ir 83,3 % (80, 87) IFN+Ara-C grupėje, (p=0,073, logaritminio rango kriterijus). Šį “laiko iki reiškinio” tyrimo tikslą smarkiai veikė didelis gydymo IFN+Ara-C keitimo gydymu imatinibu dažnis. Toliau tiriant naujai diagnozuotos lėtinės LML fazės gydymo imatinibu poveikį gyvenimo trukmei, atlikta aukščiau minėtų duomenų apie imatinibą vartojimą ir kito III fazės tyrimo, kuriame naudojamas tokia pat tvarka skiriamas IFN-Ara-C (n=325), pirminių duomenų retrospektyvioji analizė. Atlikus šią retrospektyviąją analizę, įrodytas imatinibo pranašumas; lyginant su IFN-Ara-C, bendrojo išgyvenamumo atžvilgiu (p< 0,001); per 42 mėnesius mirė 47 (8,5 %) imatinibo vartoję pacientai ir 63 (19,4 %) IFN+Ara-C vartoję pacientai.

Nustatyta, kad citogenetinio ir molekulinio atsako laipsnis turi akivaizdų poveikį ilgalaikiams gydymo imatinibu rezultatams. Nors nustatyta, kad 96 % (93 %) pacientų, kuriems po 12 mėnesių buvo stebimas CCyR (PCyR), liga neprogresavo iki akceleracijos fazės ar blastinės krizės praėjus

84 mėnesiams, tik 81 % pacientų, kuriems po 12 mėnesių nebuvo stebima MCyR, liga neprogresavo iki išplitusios LML praėjus 84 mėnesiams (bendrasis p< 0,001, tarp CCyR ir PCyR p=0,25). Pacientams su Bcr-Abl transkriptų sumažėjimu mažiausiai 3 logaritmais per 12 mėnesių tikimybė

išlikti be ligos progresijos iki akceleracijos fazės/blastinės krizės buvo 99 % per 84 mėnesius. Panašūs rezultatai gauti, remiantis per 18 mėnesių laikotarpį gautų duomenų analize.

Šio tyrimo metu dozę buvo galima didinti nuo 400 mg per parą iki 600 mg per parą, po to nuo 600 mg per parą iki 800 mg per parą. Per 42 mėnesių stebėjimo laikotarpį 11 pacientų buvo registruotas citogenetinio atsako netekimas (per 4 savaites). Iš šių 11 pacientų 4 pacientams dozė buvo padidinta iki 800 mg per parą, iš jų dviem buvo vėl gautas citogenetinis atsakas (vienam – dalinis ir kitam - visiškas, vėliau pastarajam buvo gautas ir molekulinis atsakas), tuo tarpu iš 7 pacientų, kuriems dozė nebuvo didinta, tik vienam vėl buvo gautas visiškas citogenetinis atsakas. Kai kurių nepageidaujamų reakcijų procentas buvo didesnis tarp 40 pacientų, kuriems dozė buvo padidinta iki 800 mg per parą, lyginant su pacientų populiacija iki dozės didinimo (n=551). Dažnesnės buvo šios nepageidaujamos reakcijos: kraujavimas į virškinimo traktą, konjunktyvitas bei transaminazių ar bilirubino koncentracijos padidėjimas. Kitos nepageidaujamos reakcijos registruotos tuo pačiu dažniu ar rečiau.

Lėtinė fazė, nesėkmingas gydymas interferonu. 532 suaugusieji pacientai buvo gydomi pradine 400 mg doze. Jie buvo suskirstyti į tris pagrindines kategorijas: hematologinės nesėkmės (29 %), citogenetinės nesėkmės (35 %) ar interferono netoleravimo (36 %). Prieš tai pacientai buvo gydyti interferono doze25 x 106TV per savaitę (vidurinė gydymo trukmė 14 mėnesių), visiems jiems buvo vėlyvoji lėtinė ligos fazė, vidutinė ligos trukmė nuo diagnozės patvirtinimo – 32 mėnesiai. Svarbiausias tyrimo efektyvumo kintamasis buvo didžiojo citogenetinio atsako (visiško ir dalinio atsako, 0–35 % Ph+ metafazių kaulų čiulpuose) dažnis.

Šio tyrimo metu 65 % pacientų gautas didysis citogenetinis atsakas: visiškas – 53 % (patvirtintas 43 %) pacientų (3 lentelė). Visiškas hematologinis atsakas gautas 95 % pacientų.

Akceleracijos fazė. Tyrime dalyvavo 235 suaugusieji pacientai, kuriems buvo ligos akceleracijos fazė. Pirmieji 77 pacientai buvo pradėti gydyti 400 mg doze, paskui protokolas buvo papildytas, ir kitiems 158 pacientams leista vartoti pradinę 600 mg dozę.

Svarbiausias veiksmingumo kintamasis buvo hematologinio atsako, apibūdinamo visišku hematologiniu atsaku, išnykusiais leukemijos požymiais (t.y. išnykusiais blastais iš kaulų čiulpų ir kraujo, bet nevisiškai atsigavusiam periferiniam kraujui kaip esant visiškam atsakui) ar grįžimu į lėtinę LML fazę, dažnis. Visiškas hematologinis atsakas patvirtintas 71,5 % pacientų (3 lentelė). Svarbu tai, kad 27,7 % tiriamųjų gautas didysis citogenetinis atsakas, kuris visiškas buvo 20,4 % (patvirtintas

16 %). Pacientams, gydytiems 600 mg doze, nustatyta išgyvenamumo be ligos progresavimo ir bendro išgyvenamumo mediana buvo atitinkamai 22,9 ir 42,5 mėnesių.

Mieloblastinė krizė. Tyrime dalyvavo 260 pacientų, kuriems buvo mieloblastinė krizė. 95 (37 %) pacientai anksčiau gavo chemoterapiją dėl akceleracijos fazės ar blastinės krizės (“anksčiau gydyti pacientai”) ir 165 (63 %) negydyti (“negydyti pacientai”). Pirmieji 37 pacientai pradėti gydyti 400 mg doze. Paskui protokolas buvo papildytas, kad galima būtų skirti didesnę dozę, taigi kiti 223 pacientai buvo pradėti gydyti 600 mg doze.

Svarbiausias veiksmingumo kintamasis buvo hematologinio atsako, apibūdinamo visišku hematologiniu atsaku, bet ne leukemijos požymiais ar grįžimu į lėtinę LML fazę, vertinant pagal tuos pačius kriterijus kaip ir akceleracijos fazės tyrimo metu, dažnis. Šio tyrimo metu hematologinis atsakas gautas 31 % pacientų (36 % – anksčiau negydytiems ir 22 % – anksčiau gydytiems). Atsako dažnis taip pat buvo didesnis pacientams, gydytiems 600 mg doze (33 %), lyginant su gydytais 400 mg doze (16 %, p=0,0220). Nustatyta vidutinė anksčiau negydytų ir anksčiau gydytų pacientų išgyvenamumo trukmė buvo atitinkamai 7,7 mėn. ir 4,7 mėn.

Limfoblastinė krizė. Nedaug (n=10) pacientų buvo įtraukta į I fazės tyrimą. Hematologinio atsako dažnis buvo 70 %, jo trukmė – 2–3 mėnesiai.

3 lentelė LML tyrimų suaugusiųjų tarpe atsakas

 

Tyrimas 0110

Tyrimas 0109

Tyrimas 0102

 

37 mėnesių

40,5 mėnesių

38 mėnesių

 

duomenys

duomenys

duomenys

 

Lėtinė fazė,

Akceleracijos fazė

Mieloblastinė krizė

 

nesėkmingas

(n=235)

(n=260)

 

 

% pacientų (PI95 %)

 

Hematologinis atsakas1

95 % (92,3–96,3)

71 % (65,3–77,2)

31 % (25,2–36,8)

Visiškas hematologinis atsakas

95 %

42 %

8 %

(VHA)

Nepateikiama

12 %

5 %

Išnykusi leukemija

(NEL)

Nepateikiama

17 %

18 %

Grįžimas į lėtinę fazę

(GLF)

 

 

 

Didysis citogenetinis atsakas2

65 % (61,2–69,5)

28 % (22,0–33,9)

15 % (11,2–20,4)

Visiškas

53 %

20 %

7 %

(Patvirtintas3) [95 % PI]

(43 %) [38,6–47,2]

(16 %) [11,3–21,0]

(2 %) [0,6–4,4]

Dalinis

12 %

7 %

8 %

1 Hematologinio atsako kriterijai (visi atsakai turi būti patvirtinti po ≥ 4 savaičių):

CHR: VHA Tyrimas 0110 [BKK < 10 x 109/l, trombocitų < 450 x 109/l, mielocitų+metamielocitų < 5 % kraujyje, nėra blastų ir promielocitų kraujyje, bazofilų < 20 %, nėra ekstramedulinių židinių] ir tyrimuose 0102 bei 0109 [ANS 1,5 x 109/l, trombocitų 100 x 109/l, nėra blastų kraujyje, blastų < 5 % kaulų čiulpuose, nėra ekstramedulinės ligos]

NEL Tokie pat kriterijai kaip VHA bet ANS 1 x 109/l ir trombocitų 20 x 109/l (tik 0102 ir 0109) GLF < 15 % blastų KČ ir PK, < 30 % blastų+promielocitų KČ ir PK, < 20 % bazofilų PK, nėra

kitos, išskyrus blužnies ir kepenų, ekstramedulinės ligos (tik 0102 ir 0109).

KČ = kaulų čiulpai, PK = periferinis kraujas

2 Citogenetinio atsako kriterijai:

Didįjį atsaką sudaro visiškas ir dalinis atsakas: visiškas (0 % Ph+ metafazių), dalinis (1–35 %)

3 Visiškas citogenetinis atsakas patvirtinamas antrą kartą citogenetiškai vertinant kaulų čiulpus praėjus mažiausiai vienam mėnesiui po pirminio kaulų čiulpų tyrimo.

Vaikai ir paaugliai. Iš viso 26 jaunesni kaip 18 metų vaikai, kuriems buvo lėtinė LML fazė (n=11) ar LML blastinė krizė, ar Ph+ ūminė leukemiija (n=15), buvo įtraukti į dozės didinimo I fazės tyrimą. Tai buvo intensyviai gydyti vaikai: 46 % – buvo transplantuoti kaulų čiulpai, 73 % – buvo gavę kelių vaistų chemoterapiją. Pacientams buvo skirta imatinibo po 260 mg/m2 per parą (n=5), 340 mg/m2 per parą (n=9), 440 mg/m2 per parą (n=7), 570 mg/m2 per parą (n=5). Iš 9 pacientų, kuriems buvo lėtinė LML fazė ir prieinami citogenetiniai rodikliai, 4 (44 %) ir 3 (33 %) buvo gautas atitinkamai visiškas ir dalinis citogenetinis atsakas, MCyR dažnis – 77 %.

II fazės atvirame, daugiacentriame, vienos grupės tyrime dalyvavo 51 vaikas, sergantis naujai diagnozuota ir negydyta lėtinės fazės LML. Pacientai buvo gydomi imatinibu 340 mg/m2 doze be pertraukų, nes nebuvo dozės ribojančio nepageidaujamo poveikio. Gydymas imatinibu sukėlė greitą atsaką vaikų, sergančių naujai diagnozuota LML su 78 % VHA, tarpe po 8 gydymo savaičių. Aukštas VHA lygis yra susijęs su išsivysčiusiu 65 % visišku citogenetiniu atsaku (CCyR), kuris lygintinas su duomenimis suagusiųjų tarpe. Be to, buvo stebimas 16 % dalinis citogenetinis atsakas (PCyR), kai MCyR dažnis – 81 %. Daugumai pacientų, pasiekusių CCyR, tarp 3 ir 10 mėnesių išsivystė CCyR su atsako trukmės mediana, remiantis Kaplan-Meier 5,6 mėnesių išgyvenamumo rodikliu.

Europos vaistų agentūra atleido nuo įsipareigojimo pateikti imatinibo tyrimų su visais vaikų populiacijos pogrupiais duomenis, sergantiesiems Philadelphia chromosomai (bcr-abl translokacija)

teigiama lėtine mieloleukemija (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

Klinikiniai Ph+ ŪLL tyrimai

Pirmą kartą diagnozuota Ph+ ŪLL: Kontroliuojamo (ADE10) tyrimo metu, kuriame imatinibas buvo lygintas su pradine chemoterapija penkiasdešimt penkiems 55 metų ir vyresniems pacientams, kuriems diagnozė nustatyta pirmą kartą, vartojant vieną imatinibą buvo gautas reikšmingai didesnis pilno hematologinio atsako dažnis lyginant su chemoterapiją gavusiaisias (96,3 % lyginant su 50 %; p=0,0001). Kai pacientams, kuriems nebuvo gautas atsakas ar gautas silpnas atsakas, buvo paskirtas pagalbinis gydymas imatinibu, pilnas hematologinis atsakas buvo gautas 9 pacientams (81,8 %) iš 11. Šis klinikinis efektas buvo susijęs su didesniu bcr-abl transkriptų sumažėjimu po 2 gydymo savaičių imatinibą vartojusių pacientų grupėje (p=0,02) lyginant su chemoterapiją gavusiaisias. Po pradinio gydymo visi pacientai gavo imatinibą bei papildomą chemoterapiją (žr. 3 lentelę), po 8 savaičių bcr- abl transkriptų kiekis buvo vienodas abiejose grupėse. Kaip ir tikėtasi planuojant tyrimą, skirtumo tarp remisijos trukmės, laiko be ligos ir gyvenimo trukmės nebuvo, nors pacientų, kuriems buvo pasiektas pilnas molekulinis atsakas ir išliko minimali liekamoji liga, buvo geresni ir remisijos trukmės (p=0,01) ir laiko be ligos (p=0,02) rezultatai.

Keturių nekontroliuojamų tyrimų (AAU02, ADE04, AJP01 ir AUS01), kuriuose dalyvavo 211 pacientų, kuriems pirmą kartą diagnozuota Ph+ ŪLL, rezultatai atitinka aukščiau paminėto tyrimo rezultatus. Skiriant imatinibą kartu su pradine chemoterapija (žr. 3 lentelę) pilno hematologinio atsako dažnis buvo 93 % (147 iš 158 pacientų, kuriuos buvo galima vertinti), o didžiojo citogenetinio atsako dažnis buvo 90 % (19 iš 21 paciento, kuriuos buvo galima įvertinti). Pilno molekulinio atsako dažnis buvo 48 % (49 iš 102 pacientų, kuriuos buvo galima vertinti). Laikas be ligos (DSF) ir gyvenimo trukmė (OS) pastoviai viršijo 1 metus ir buvo aukštesni kaip anksčiau nustatyti (DFS p<0,001; OS p<0,0001) dvejuose tyrimuose (AJP01 ir AUS01).

4 lentelė Chemoterapijos gydymas, taikomas kartu su imatinibu

ADE10 tyrimas

 

Prefazė

Gerti DEX 10 mg/m2, 1-5 dienas; CP

 

200 mg/m2 i.v., 3, 4, 5 dieną; MTX 12 mg

 

intratekaliai, 1 dieną

Remisijos sukėlimas

Gerti DEX 10 mg/m2, 6-7 dieną, 13-16 dieną;

 

VCR 1 mg i.v., 7, 14 dieną; IDA 8 mg/m2 i.v.

 

(0,5 valandos), 7, 8, 14, 15 dieną; CP

 

500 mg/m2 i.v.(1 valanda) 1 dieną; Ara-C

 

60 mg/m2 i.v., 22-25, 29-32 dienas

Konsoliduojantis gydymas I, III, V

MTX 500 mg/m2 i.v. (24 valandos), 1, 15

 

dieną; gerti 6-MP 25 mg/m2, 1-20 dieną

Konsoliduojantis gydymas II, IV

Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 valanda), 1-5 dienas;

 

VM26 60 mg/m2 i.v. (1 valanda), 1-5 dienas

AAU02 tyrimas

 

Pradinis gydymas (de novo Ph+ ALL)

Daunorubicinas 30 mg/m2 i.v., 1-3 dienas, 15-

 

16 dienas; VCR bendra dozė 2 mg i.v., 1, 8,

 

15, 22 dieną; CP 750 mg/m2 i.v., 1, 8 dieną;

 

gerti prednizoloną 60 mg/m2, 1-7, 15-21

 

dienas; gerti IDA 9 mg/m2, 1-28 dienas; MTX

 

15 mg intratekaliai, 1, 8, 15, 22 dieną; Ara-C

 

40 mg intratekaliai, 1, 8, 15, 22 dieną;

 

metilprednizolonas 40 mg intratekaliai, 1, 8,

 

15, 22 dieną

Konsoliduojantis gydymas (de novo Ph+

ALL)

 

dienas; MTX 15 mg intratekaliai, 1 dieną;

 

metilprednizolonas 40 mg intratekaliai, 1

 

dieną

 

ADE04 tyrimas

 

Prefazė

Gerti DEX 10 mg/m2, 1-5 dienas; CP

 

200 mg/m2 i.v., 3-5 dienas; MTX 15 mg

 

intratekaliai, 1 dieną

Pradinis gydymas I

Gerti DEX 10 mg/m2, 1-5 dienas; VCR 2 mg

 

i.v., 6, 13, 20 dieną; daunorubicinas 45 mg/m2

 

i.v., 6-7, 13-14 dieną

Pradinis gydymas II

CP 1 g/m2 i.v. (1 valanda), 26, 46 dieną; Ara-

 

C 75 mg/m2 i.v. (1 valanda), 28-31, 35-38, 42-

 

45 dienas; gerti 6-MP 60 mg/m2, 26-46 dienas

Konsoliduojantis gydymas

Gerti DEX 10 mg/m2, 1-5 dienas; vindezinas

 

3 mg/m2 i.v., 1 dieną; MTX 1,5 g/m2 i.v. (24

 

valandos), 1 dieną; etopozidas 250 mg/m2 i.v.

 

(1 valanda) 4-5 dienas; Ara-C 2x 2 g/m2 i.v. (3

 

valandos, 12 valandų), 5 dieną

AJP01 tyrimas

 

Pradinis gydymas

CP 1,2 g/m2 i.v. (3 valandos), 1 dieną;

 

 

dienas; vinkristinas 1,3 mg/m2 i.v., 1, 8, 15, 21

 

dieną; gerti prednizoloną 60 mg/m2/per parą

Konsoliduojantis gydymas

Pakaitinis chemoterapijos kursas: aukštos

 

dozės chemoterapija su MTX 1 g/m2 i.v. (24

 

valandos), 1 dieną, ir Ara-C 2 g/m2 i.v. (12

 

valandų), 2-3 dieną, 4 kursus

Palaikomasis gydymas

VCR 1,3 g/m2 i.v., 1 dieną; gerti prednizoloną

 

60 mg/m2, 1-5 dienas

AUS01 tyrimas

 

Pradinis- konsoliduojantis gydymas

Hiper-CVAD gydymas: CP 300 mg/m2 i.v. (3

 

valandos, 12 valandų), 1-3 dienas; vinkristinas

 

2 mg i.v., 4, 11 dieną; doksorubicinas

 

50 mg/m2 i.v. (24 valandos), 4 dieną; DEX

 

40 mg/per parą 1-4 dienas ir 11-14 dienas,

 

keičiamas MTX 1 g/m2 i.v. (24 valandos), 1

 

dieną, Ara-C 1 g/m2 i.v. (2 valandos, 12

 

valandų), 2-3 dieną (iš viso 8 kursai)

Palaikomasis gydymas

VCR 2 mg i.v. kas mėnesį 13 mėnesių; gerti

 

prednizoloną po 200 mg, 5 dienas per mėnesį

 

13 mėnesių

Visi gydymo režimai taikomi vartojant steroidų CNS ligų profilaktikai.

Ara-C: citozino arabinozidas; CP: ciklofosfamidas; DEX: deksametazonas; MTX: metotreksatas; 6-MP: 6-merkaptopurinas; VM26: tenipozidas; VCR: vinkristinas; IDA: idarubicinas; i.v.: vartoti į veną

Vaikai ir paaugliai: Į atvirąjį, daugiacentrį, nuoseklių kohortų, ne atsitiktinių imčių, III fazės klinikinį tyrimą I2301 buvo įtraukta iš viso 93 vaikai, paaugliai ir jauni suaugę pacientai (nuo 1 iki 22 metų), kurie sirgo Ph+ ŪLL. Šio tyrimo metu pacientams po indukcinio gydymo buvo skiriamas imatinibas (po 340 mg/m2 per parą) kartu su intensyvia chemoterapija. 1-5 kohortų pacientams imatinibas buvo skiriamas netolygiai, skirtingose kohortose vaisto buvo skiriama didėjančia trukme ir gydymas buvo pradedamas anksčiau arba vėliau; 1-osios kohortos pacientams buvo skiriamas mažiausio intensyvumo gydymas, o 5-osios kohortos pacientams buvo skiriamas intensyviausias gydymas imatinibu (ilgiausia vartojimo trukmė dienomis ir tęstinis imatinibo dozavimas kasdien pirmųjų chemoterapijos kursų

metu). Skiriant tęstinį gydymą imatinibu kasdien nuo pat chemoterapijos kursų pradžios, 5-osios kohortos pacientų (n=50) 4 metų trukmės išgyvenamumo be recidyvų (angl. event-free survival – EFS)

rodiklis pagerėjo, lyginant su istoriniais duomenimis (n=120), kai pastaruoju atveju pacientams buvo

skiriama standartinė chemoterapija be imatinibo (atitinkamai 69,6 %, lyginant su 31,6 %). Tikėtinas 4 metų trukmės bendrojo išgyvenamumo rodiklis 5-osios kohortos pacientams buvo 83,6 %, lyginant su 44,8 % istoriniais duomenimis. 20 iš 50 (40 %) 5-osios kohortos pacientų buvo atlikta hematopoetinių kamieninių ląstelių transplantacija.

5 lentelė Chemoterapijos gydymas, skirtas kartu su imatinibu I2301 tyrimo metu

Konsoliduojančio

VP-16 (100 mg/m2 per parą, IV): 1-5 dienos

gydymo blokas 1

Ifosfamidas (1,8 g/m2 per parą, IV): 1-5 dienos

(3 savaitės)

MESNA (po 360 mg/m2 dozę q3h, 8 dozės per parą, IV): 1-5 dienos

 

G-CSF (5 μg/kg, SC): 6-15 dienos arba kol ANS bus > 1500 nuo

 

žemiausios reikšmės

 

IT Metotreksatas (dozė priklausomai nuo amžiaus): TIK 1-ąją dieną

 

Trigubas IT gydymas (dozė priklausomai nuo amžiaus): 8, 15 dienos

Konsoliduojančio

Metotreksatas (5 g/m2 per 24 valandas, IV): 1-ąją dieną

gydymo blokas 2

Leukovorinas (75 mg/m2 po 36 valandų, IV; 15 mg/m2 IV ar PO q6h x

(3 savaitės)

6 dozės) iii: 2-ąją ir 3-iąją dienomis

 

Trigubas IT gydymas (dozė priklausomai nuo amžiaus): 1-ąją dieną

 

ARA-C (3 g/m2 dozė q12h x 4, IV): 2-ąją ir 3-iąją dienomis

 

G-CSF (5 μg/kg, SC): 4-13 dienos arba kol ANS bus > 1500 nuo

 

žemiausios reikšmės

Reindukcinio gydymo

VCR (1,5 mg/m2 per parą, IV): 1, 8 ir 15 dienos

blokas 1

DAUN (45 mg/m2 per parą boliusu, IV): 1-ąją ir 2-ąją dienomis

(3 savaitės)

CPM (250 mg/m2 dozė q12h x 4 dozės, IV): 3-iąją ir 4-ąją dienomis

 

PEG-ASP (2500 TV/m2, IM): 4-ąją dieną

 

G-CSF (5 μg/kg, SC): 5-14 dienos arba kol ANS bus > 1500 nuo

 

žemiausios reikšmės

 

Trigubas IT gydymas (dozė priklausomai nuo amžiaus): 1-ąją ir 15-ąją

 

dienomis

 

DEX (6 mg/m2 per parą, PO): 1-7 dienos ir 15-21 dienos

Intensyvinimo blokas 1

Metotreksatas (5 g/m2 per 24 valandas, IV): 1-ąją ir 15-ąją dienomis

(9 savaitės)

Leukovorinas (75 mg/m2 po 36 valandų, IV; 15 mg/m2 IV ar PO q6h x

 

6 dozės) iii: 2, 3, 16 ir 17 dienomis

 

Trigubas IT gydymas (dozė priklausomai nuo amžiaus): 1-ąją ir 22-ąją

 

dienomis

 

VP-16 (100 mg/m2 per parą, IV): 22-26 dienos

 

CPM (300 mg/m2 per parą, IV): 22-26 dienos

 

MESNA (150 mg/m2 per parą, IV): 22-26 dienos

 

G-CSF (5 μg/kg, SC): 27-36 dienos arba kol ANS bus > 1500 nuo

 

žemiausios reikšmės

 

ARA-C (3 g/m2, q12h, IV): 43, 44 dienomis

 

L-ASP (6000 TV/m2, IM): 44-ąją dieną

Reindukcinio gydymo

VCR (1,5 mg/m2 per parą, IV): 1, 8 ir 15 dienomis

blokas 2

DAUN (45 mg/m2 per parą boliusu, IV): 1-ąją ir 2-ąją dienomis

(3 savaitės)

CPM (250 mg/m2 dozė q12h x 4 dozės, IV): 3-iąją ir 4-ąją dienomis

 

PEG-ASP (2500 TV/m2, IM): 4-ąją dieną

 

G-CSF (5 μg/kg, SC): 5-14 dienos arba kol ANS bus > 1500 nuo

 

žemiausios reikšmės

 

Trigubas IT gydymas (dozė priklausomai nuo amžiaus): 1-ąją ir 15-ąją

 

dienomis

 

DEX (6 mg/m2 per parą, PO): 1-7 dienos ir 15-21 dienos

Intensyvinimo blokas 2

Metotreksatas (5 g/m2 per 24 valandas, IV): 1-ąją ir 15-ąją dienomis

(9 savaitės)

Leukovorinas (75 mg/m2 po 36 valandų, IV; 15 mg/m2 IV ar PO q6h x

 

6 dozės) iii: 2, 3, 16 ir 17 dienomis

 

Trigubas IT gydymas (dozė priklausomai nuo amžiaus): 1-ąją ir 22-ąją

 

 

dienomis

 

VP-16 (100 mg/m2 per parą, IV): 22-26 dienos

 

CPM (300 mg/m2 per parą, IV): 22-26 dienos

 

MESNA (150 mg/m2 per parą, IV): 22-26 dienos

 

G-CSF (5 μg/kg, SC): 27-36 dienos arba kol ANS bus > 1500 nuo

 

žemiausios reikšmės

 

ARA-C (3 g/m2, q12h, IV): 43, 44 dienomis

 

L-ASP (6000 TV/m2, IM): 44-ąją dieną

Palaikomasis gydymas

MTX (5 g/m2 per 24 valandas, IV): 1-ąją dieną

(8 savaičių trukmės

Leukovorinas (75 mg/m2 po 36 valandų, IV; 15 mg/m2 IV ar PO q6h x

ciklai)

6 dozės) iii: 2-ąją ir 3-iąją dienomis

1–4 ciklai

Trigubas IT gydymas (dozė priklausomai nuo amžiaus): 1, 29 dienomis

 

VCR (1,5 mg/m2, IV): 1, 29 dienomis

 

DEX (6 mg/m2 per parą, PO): 1-5 dienos; 29-33 dienos

 

6-MP (75 mg/m2 per parą, PO): 8-28 dienos

 

Metotreksatas (20 mg/m2 per savaitę, PO): 8, 15, 22 dienomis

 

VP-16 (100 mg/m2, IV): 29-33 dienos

 

CPM (300 mg/m2, IV): 29-33 dienos

 

MESNA IV 29-33 dienos

 

G-CSF (5 μg/kg, SC): 34-43 dienos

Palaikomasis gydymas

Kaukolės švitinimas (tik 5-asis blokas)

(8 savaičių trukmės

12 Gy per 8 frakcijas visiems pacientams, kuriems nustatyta CNS1 ir CNS2

ciklai)

diagnozė

5-asis ciklas

18 Gy per 10 frakcijų pacientams, kuriems nustatyta CNS3 diagnozė

 

VCR (1,5 mg/m2 per parą, IV): 1, 29 dienomis

 

DEX (6 mg/m2 per parą, PO): 1-5 dienos; 29-33 dienos

 

6-MP (75 mg/m2 per parą, PO): 11-56 dienos (neskirti 6-MP 6-10-ąją

 

dienomis, kai taikomas kaukolės švitinimas, pradedant nuo pirmosios 5-ojo

 

ciklo dienos. Pradėti skirti 6-MP pirmąją dieną po kaukolės švitinimo

 

pabaigos.)

 

Metotreksatas (20 mg/m2 per savaitę, PO): 8, 15, 22, 29, 36, 43,

 

50 dienomis

Palaikomasis gydymas

VCR (1,5 mg/m2 per parą, IV): 1, 29 dienomis

(8 savaičių trukmės

DEX (6 mg/m2 per parą, PO): 1-5 dienos; 29-33 dienos

ciklai)

6-MP (75 mg/m2 per parą, PO): 1-56 dienos

6-12 ciklai

Metotreksatas (20 mg/m2 per savaitę, PO): 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43,

 

50 dienomis

G-CSF = granuliocitų kolonijas stimuliuojantis faktorius, VP-16 = etoposidas, MTX = metotreksatas, IV = į veną, SC = po oda, IT = intratekaliai (į povoratinklinę ertmę), PO = per burną, IM = į raumenis, ARA-C = citarabinas, CPM = ciklofosfamidas, VCR = vinkristinas, DEX = deksametazonas, DAUN = daunorubicinas, 6-MP = 6-merkaptopurinas, E.Coli L-ASP = L-asparaginazė, PEG-ASP = PEG asparaginazė, MESNA= 2-merkaptoetano natrio sulfonatas, iii= arba kol MTX koncentracija bus

< 0,1 µM, q6h = kas 6 valandas, Gy= Grėjus.

Atliktas AIT07 tyrimas – daugiacentris, atviras, atsitiktinių imčių, II/III fazės tyrimas, į kurį buvo įtraukti 128 pacientai (nuo 1 iki < 18 metų); pacientams buvo skiriamas gydymas imatinibu kartu su chemoterapija. Šio tyrimo metu gauti saugumo duomenys, atrodo, atitinka imatinibo saugumo savybes skiriant Ph+ ŪLL sergantiems pacientams.

Recidyvavusi ar refrakterinė Ph+ ŪLL: 53 pacientams iš 411, kuriuos buvo galima vertinti dėl atsako, sergantiems recidyvuojančia ar refrakterine Ph+ ŪLL, vartojusiems vien tik imatinibą, hematologinio atsako dažnis buvo 30 % (pilno – 9 %), o didžiojo citogenetinio atsako dažnis buvo 23 %. (Reikia pažymėti, kad 353 pacientai iš 411, dalyvavo išplėstinėje gydymo programoje ir nebuvo renkami pirminiai jų atsako duomenys.) Laiko iki progresavimo mediana bendrojoje 411 pacientų, kuriems buvo recidyvavusi ar refrakterinė Ph+ ŪLL, populiacijoje buvo nuo 2,6 iki 3,1 mėnesių, o 401

paciento, kuriuos buvo galima įvertinti, gyvenimo trukmės mediana buvo nuo 4,9 iki 9 mėnesių. Duomenys buvo panašūs, kai analizė buvo pakartota įtraukiant tik 55 metų amžiaus ar vyresnius pacientus.

Klinikiniai MDS ir MPL tyrimai

Šių ligų gydymo imatinibu patirtis yra labai ribota ir remiasi hematologinio ir citogenetinio atsako dažniais. Kontroliuotų klinikinių tyrimų, rodančių klinikinį pranašumą arba padidėjusį išgyvenamumą, neatlikta. Viename atvirame, daugiacentriame, II fazės klinikiniame tyrime (tyrimas B2225) buvo tiriamas imatinibo efektyvumas įvairioms pacientų, sergančių gyvybei pavojingomis ligomis, susijusiomis su Abl, Kit ar PDGFR baltymų tirozinkinazėmis, grupėms. Tyrime dalyvavo 7 pacientai, sergantys MDS/MPL, kurie buvo gydomi imatinibo 400 mg per parą doze. Trys pacientai pasiekė visišką hematologinį atsaką (VHA) ir vienas – dalinį hematologinį atsaką (DHA). Pradinio tyrimo metu trims iš keturių pacientų su nustatytais PDGFR genų pakitimais pasireiškė hematologinis atsakas (2 VHA ir 1 DHA). Šių pacientų amžius svyravo nuo 20 iki 72 metų.

Duomenų stebėjimo registro (L2401 tyrimo) pildymo metu buvo renkami ilgalaikio imatinibo saugumo ir veiksmingumo duomenys pacientams, kuriems nustatyta mieloproliferacinių navikų ir PDGFR- β geno pakitimų bei kuriems buvo skiriamas gydymas imatinibu. Į šį registrą buvo įtraukti 23 pacientai, ir jiems skirtos imatinibo paros dozės mediana buvo 264 mg (svyravo nuo 100 mg iki 400 mg), o gydymo trukmės mediana buvo 7,2 metų (svyravo nuo 0,1 metų iki 12,7 metų). Kadangi tai buvo duomenų stebėjimo pobūdžio registras, hematologinio, citogenetinio ir molekulinio vertinimo duomenys buvo žinomi, atitinkamai, 22, 9 ir 17 iš 23 įtrauktų pacientų. Atsargiai tariant, kad tiems pacientams, kurių duomenų neturima, gydymo atsako nebuvo gauta, atitinkamai, VHA buvo pasiektas 20 iš 23 (87 %) pacientų, CCyR atsakas pasiektas 9 iš 23 (39,1 %) pacientų, o molekulinis atsakas – 11 iš 23 (47,8 %) pacientų. Kai atsako dažnis buvo apskaičiuotas tiems pacientams, kuriems buvo žinomas bent vienas pagrįstas įvertinimas, VHA, CCyR ir molekulinio atsakų dažniai, atitinkamai, buvo 20 iš 22 (90,9 %), 9 iš 9 (100 %) ir 11 iš 17 (64,7 %).

Be to, kiti 24 pacientai, sergantys MDS/MPL, buvo aprašyti 13 straipsnių. 21 pacientas buvo gydomas imatinibo 400 mg doze, kiti 3 pacientai gavo mažesnes dozes. Vienuolikai pacientų buvo nustatyti PDGF genų pakitimai, 9 iš jų pasiekė VHA ir 1 DHA. Šių pacientų amžius svyravo nuo 2 iki 79 metų. Remiantis atnaujinta informacija apie 6 iš 11 pacientų nesename straipsnyje, paaiškėjo, jog jiems visiems citogenetinė remisija išliko (trukmė 32-38 mėnesiai). Tame pačiame straipsnyje aprašomi 12 pacientų, sergančių MDS/MPL su PDGFR genų pakitimais (5 pacientai iš B2225 tyrimo) ilgalaikio stebėjimo duomenys. Šie pacientai gavo imatinibą vidutiniškai 47 mėnesius (ribos 24 dienos – 60 mėnesių). 6 iš šių pacientų dabar stebimi ilgiau kaip 4 metus. Vienuolika pacientų pasiekė greitą VHA; dešimčiai visiškai išnyko citogenetiniai pokyčiai ir patikrinus RT-PGR, sumažėjo arba išnyko susijungusių transkriptų. Hematologinis ir citogenetinis atsakai buvo atitinkamai pastovūs vidutiniškai 49 mėnesius (ribos 19-60) ir 47 mėnesius (ribos 16-59). Patvirtinus diagnozę, bendras išgyvenamumas yra 65 mėnesiai (ribos 25-234). Imatinibo paskyrimas pacientams be genetinių translokacijų bendrai pagerėjimo nesukėlė.

Kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų su MDS ir MPL sergančiais vaikais neatlikta. 4 literatūros šaltiniuose aprašyti 5 pacientai, sirgę su PDGFR genų pakitimais susijusiomis MDS/MPL. Šių pacientų amžius svyravo nuo 3 mėnesių iki 4 metų, jiems buvo skiriama 50 mg per parą imatinibo dozė arba nuo 92,5 mg/m2 iki 340 mg/m2 kūno paviršiaus ploto per parą dozė. Visiems pacientams pasiektas visiškas hematologinis atsakas, citogenetinis atsakas ir (arba) klinikinis atsakas.

Klinikiniai HES/LEL tyrimai

Viename atvirame, daugiacentriame, II fazės klinikiniame tyrime (tyrimas B2225) buvo tiriamas Imatinibo efektyvumas įvairioms pacientų, sergančių gyvybei pavojingomis ligomis, susijusiomis su Abl, Kit ar PDGFR baltymų tirozinkinazėmis, grupėms. Šio tyrimo metu 14 pacientų, sergantys HES/LEL, buvo gydomi Imatinibo 100 mg – 1 000 mg dozėmis per parą. Kiti 162 pacientai, sergantys HES/LEL, aprašyti 35 atvejų pranešimuose ir atvejų serijose gavo 75 mg – 800 mg Imatinibo per parą. 117 iš bendros 176 pacientų populiacijos buvo nustatyti citogenetiniai pokyčiai. 61 iš 117 šių pacientų

nustatyta FIP1L1-PDGFRα lydima kinazė. Be to, keturiems HES sergantiems pacientams buvo nustatyta teigiama FIP1L1-PDGFRα lydima kinazė kituose 3 aprašytuose atvejuose. Visi 65 pacientai su teigiama FIP1L1-PDGFRα lydima kinaze pasiekė pastovų VHA mėnesiams (nuo 1+ iki 44+ mėnesių, tikrinta pranešimo metu). Kaip pranešama naujame straipsnyje, 21 iš šių 65 pacientų taip pat pasiekė pilną molekulinę remisiją vidutiniškai stebint 28 mėnesius (13-67 mėnesius). Šių pacientų amžius svyravo nuo 25 iki 72 metų. Tyrėjų atvejų pranešimuose papildomai buvo pranešta apie simptomų ir kitus organų funkcijų sutrikimų pagerėjimus. Pagerėjimai buvo nustatyti širdies, nervų, odos/poodinio audinio, kvėpavimo/krūtinės/tarpuplaučio, griaučių/raumenų/jungiamojo audinio/kraujagyslių ir virškinimo trakto organų sistemose.

Kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų su HES/LEL sergančiais vaikais neatlikta. 3 literatūros šaltiniuose aprašyti 3 pacientai, sirgę su PDGFR genų pakitimais susijusiais HES ir LEL. Šių pacientų amžius svyravo nuo 2 metų iki 16 metų, jiems buvo skiriama 300 mg/m2 kūno paviršiaus ploto per parą arba nuo 200 mg iki 400 mg per parą imatinibo dozė. Visiems pacientams pasiektas visiškas hematologinis atsakas, visiškas citogenetinis atsakas ir (arba) visiškas molekulinis atsakas.

DFSP klinikiniai tyrimai

Viename II fazės, atvirame, daugiacentriniame, klinikiniame tyrime (tyrimas B2225) dalyvavo 12 DFSP sergančių pacientų, vartojusių 800 mg imatinibo per parą. DFSP sirgusių pacientų amžius buvo nuo 23 iki 75 metų; įtraukimo į tyrimą metu pacientai sirgo metastazavusia DFSP, vietiškai recidyvavusia po pirminės rezekcijos ir, kai nebuvo tikimasi, kad kartotinė rezekcija bus naudinga. Pirminiai veiksmingumo duomenys rėmėsi objektyvaus atsako dažniu. Iš 12 tirtų pacientų 9 buvo gautas atsakas, vienam – pilnas, o 8 - dalinis. Trims pacientams iš tų, kuriems buvo gautas dalinis atsakas, navikas pašalintas operacijos metu. Gydymo trukmės mediana B2225 tyrimo metu buvo 6,2 mėnesio, o didžiausia trukmė - 24,3 mėnesio. Dar 6 DFSP sirgusių ir imatinibu gydytų pacientų ligos istorijos nagrinėtos 5 paskelbtuose klinikinių atvejų aprašymuose, jų amžius svyravo nuo 18 mėnesių iki 49 metų. Iš viso dėl DFSP buvo gydyta 18 pacientų, aštuoniems iš jų buvo metastazių. Literatūroje aprašyti suaugę pacientai vartojo arba 400 mg (4 atvejai), arba 800 mg (1 atvejis) imatinibo per parą. 5 pacientams buvo gautas atsakas, 3 – pilnas, o 2 - dalinis. Literatūroje skelbtų atvejų gydymo trukmės mediana buvo nuo 4 savaičių iki daugiau kaip 20 mėnesių. Translokacija t(17:22) [(q22:q13)] arba jos genų produktas buvo beveik visuose atsakuose į imatinibo terapiją.

Kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų su DFSP sergančiais vaikais neatlikta. 3 literatūros šaltiniuose aprašyti 5 pacientai, kurie sirgo DFSP ir kuriems buvo nustatyta PDGFR genų pakitimų. Šių pacientų amžius svyravo nuo naujagimio iki 14 metų, jiems buvo skiriama 50 mg per parą imatinibo dozė arba nuo 400 mg/m2 iki 520 mg/m2 kūno paviršiaus ploto per parą dozė. Visiems pacientams pasiektas dalinis ir (arba) visiškas atsakas.

5.2Farmakokinetinės savybės

Imatinibo farmakokinetika

Iamtinibo farmakokinetika tirta vartojant nuo 25 mg iki 1000 mg dozes. Plazmos farmakokinetikos pobūdis buvo tiriamas 1-ąją dieną ir 7-ąją arba 28-ąją dieną, kai koncentracija plazmoje pasidaro pastovi.

Absorbcija

Vidutinis absoliutus imatinibo biologinis prieinamumas yra 98 %. Nustatyta didelis skirtingų pacientų plazmos imatinibo AUC reikšmės svyravimas po išgertos dozės. Vartojamo su riebiu maistu imatinibo absorbcijos greitis labai nedaug sumažėja (Cmax sumažėja 11 % ir tmax pailgėja 1,5 val.), taip pat

šiek tiek sumažėja AUC (7,4 %) lyginant su vaisto vartojimu nevalgius. Anksčiau atliktos virškinimo trakto operacijos įtaka vaisto absorbcijai netirta.

Pasiskirstymas

Kai susidaro kliniškai reikšminga imatinibo koncentracija, apie 95 % vaisto jungiasi su plazmos baltymais (pagal eksperimentus in vitro), daugiausia su albuminu ir alfa rūgščiuoju glikoproteinu ir

labai mažai su lipoproteinu.

Biotransformacija

Pagrindinis cirkuliuojantis metabolitas žmogaus organizme yra N-demetilintas piperazino derivatas, kuris in vitro veikia taip pat stipriai kaip ir jo pirmtakas. Šio metabolito plazmos AUC sudaro tik 16 %

imatinibo AUC. N-demetilintas metabolitas jungiasi su plazmos baltymais panašiai kaip pagrindinis junginys.

Imatinibas ir N-demetilmetabolitas kartu sudaro 65 % cirkuliuojančio radioaktyvumo (AUC0-48h). Kitas cirkuliuojantis radioaktyvumas priklauso nuo kelių mažesnių metabolitų.

Tyrimai in vitro parodė, kad CYP3A4 yra pagrindinis žmogaus P450 fermentas, katalizuojantis imatinibo biotransformaciją. Iš daugelio kartu vartotų vaistų (acetaminofeno, acikloviro, alopurinolio, amfotericino, citarabino, eritromicino, flukonazolio, hidroksišlapalo, norfloksacino, penicilino V) tik eritromicino (IC50 50 µM) ir flukonazolio (IC50 118 µM) slopinamas imatinibo metabolizmas gali

būti kliniškai reikšmingas.

In vitro nustatyta, kad imatinibas yra konkurencinis CYP2C9, CYP2D6 ir CYP3A4/5 substratų inhibitorius. Žmogaus kepenų mikrosomų Ki rodmuo buvo atitinkamai 27, 7,5 ir 7,9 µmol/l. Didžiausia pacientų imatinibo koncentracija plazmoje yra 2–4 µmol/l, taigi galimas CYP2D6 ir (ar) CYP3A4/5 medijuojamo kartu vartojamų vaistų metabolizmo slopinimas. Imatinibas neturi įtakos 5- fluoruracilio biotransformacijai, tačiau slopina paklitakselio metabolizmą dėl konkurencinio CYP2C8 slopinimo (Ki = 34,7 µM). Šis Ki rodmuo yra daug didesnis negu tikėtina imatinibo koncentracija

pacientų plazmoje, todėl, imatinibą vartojant kartu su 5-fluoruraciliu ar paklitakseliu, sąveikos neturėtų būti.

Eliminacija

Pagal junginio išsiskyrimą po išgertos 14C-žymėtojo imatinibo dozės, maždaug 81 % dozės per 7 dienas išsiskiria su išmatomis (68 % dozės) ir šlapimu (13 % dozės). Nepakitęs imatinibas sudaro 25 % dozės (5 % šlapime, 20 % išmatose), kita dalis yra metabolitų pavidalu.

Plazmos farmakokinetika

Sveikų savanorių išgerto vaisto t½ buvo maždaug 18 val., tai rodo, kad vaistą galima vartoti vieną

kartą per parą. Geriant 25–1000 mg imatinibo, vidutinio AUC didėjimas, didėjant dozei, buvo linijinis ir proporcingas dozei. Kartotinai vartojamo imatinibo kinetika nepakito, o akumuliacija buvo 1,5–2,5 karto didesnė, kai, vaistą vartojant vieną kartą per parą, buvo pasiekta pastovi koncentracija.

Populiacijos farmakokinetika

LML pacientų populiacijos farmakokinetikos analizė rodo, kad amžius turi mažą įtaką pasiskirstymo tūriui (12 % padidėja vyresniems kaip 65 metų asmenims). Manoma, kad šis pokytis yra kliniškai nereikšmingas. Nustatyta kūno svorio įtaka imatinibo klirensui: pacientų, sveriančių 50 kg, vidutinis klirensas gali būti 8,5 l/h, o, sveriančių 100 kg – padidėja iki 11,8 l/h. Tačiau dėl šių pokyčių dozės pagal kūno svorį koreguoti nereikia. Imatinibo kinetikai lytis reikšmės neturi.

Vaikų farmakokinetika

Abiejų I ir II fazės tyrimų metu nustatyta, kad vaikų, kaip ir suaugusiųjų, organizme išgertas imatinibas greitai absorbuojamas. Skiriant vaikams po 260 mg/m2 ir po 340 mg/m2 per parą, gauta tokia pat ekspozicija kaip ir suaugusiesiems skiriant atitinkamai po 400 mg ir 600 mg per parą. Lyginant

AUC(0-24) 8-ąją ir 1-ąją dienomis, nustatyta, kad vartojant 340 mg/m2 per parą dozę būna 1,7 karto didesnė vaisto akumuliacija po kartotinio vieną kartą per parą dozavimo.

Remiantis apibendrinta hematologinėmis ligomis (LML, Ph+ŪLL ar kitomis imatinibu gydomomis hematologinėmis ligomis) sergančių vaikų populiacijos farmakokinetikos duomenų analize, imatinibo klirensas didėja priklausomai nuo didėjančio kūno paviršiaus ploto (KPP). Atsižvelgus į KPP poveikį,

kiti demografiniai rodikliai (pvz., amžius, kūno svoris ir kūno masės indeksas) neturi kliniškai reikšmingos įtakos imatinibo ekspozicijai. Duomenų analizė patvirtino, kad imatinibo ekspozicija vaikų populiacijos pacientams, kurie vartojo po 260 mg/m2 dozę kartą per parą (neviršijant 400 mg kartą per parą) arba po 340 mg/m2 dozę kartą per parą (neviršijant 600 mg kartą per parą), buvo panaši kaip ekspozicija suaugusiųjų organizmuose, kai suaugusiesiems buvo skiriama po 400 mg arba 600 mg imatinibo dozę kartą per parą.

Organų funkcijos nepakankamumas

Pro inkstus išsiskiria nedaug imatinibo ir jo metabolitų. Atrodo, kad pacientams, kuriems yra lengvas ir vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas, būdinga apytikriai 1,5-2 kartus didesnė ekspozicija plazmoje nei pacientams, kurių inkstų funkcija normali. Toks padidėjimas gretintinas su 1,5 karto didesniu stipriai imatinibą surišančio AGP kiekiu plazmoje. Tikriausiai laisvo imatinibo klirensas yra panašus ir vaistą vartojant pacientams, kurių inkstų funkcija susilpnėjusi, ir tiems, kurių inkstų funkcija normali, nes pro inkstus išsiskiria tik nedidelė imatinibo dalis (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

Nors farmakokinetinės analizės duomenys parodė, kad galimi ryškūs svyravimai tarp asmenų, imatinibo ekspozicija nedidėja pacientams, kuriems yra įvairaus laipsnio kepenų nepakankamumas, lyginant su pacientais, kurių kepenų funkcija normali (žr. 4.2, 4.4 ir 4.8 skyrius).

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Ikiklinikinis imatinibo saugumo pobūdis įvertintas žiurkėms, šunims, beždžionėms ir triušiams. Kartotinių dozių toksiškumo tyrimai atskleidė nesunkių ar vidutinio sunkumo hematologinių pokyčių žiurkėms, šunims ir beždžionėms bei kaulų čiulpų pokyčių žiurkėms ir šunims.

Kepenys buvo žiurkių ir šunų organas taikinys. Abiejų rūšių gyvūnams stebėta neryškiai ar vidutiniškai padidėjusi transaminazių koncentracija ir šiek tiek sumažėjusi cholesterolio, trigliceridų, bendrojo baltymo ir albumino koncentracija. Jokių histopatologinių žiurkių kepenų pokyčių nenustatyta. Šunims, gydytiems 2 savaites, stebėtas sunkus kepenų toksiškumas, pasireiškęs padidėjusia kepenų fermentų koncentracija, kepenų ląstelių ir tulžies latakų nekroze bei tulžies latakų hiperplazija. Beždžionėms, gydytoms 2 savaites, stebėtas inkstų toksiškumas su židinine mineralizacija ir inkstų kanalėlių dilatacija bei tubuline nefroze. Kelioms beždžžionėms nustatyta padidėjusi šlapalo azoto ir kreatinino koncentracija kraujyje. 13 savaičių tyrimų metu, žiurkėms, gavusioms ≥ 6 mg/kg dozę, stebėta inkstų spenelių ir šlapimo pūslės pereinamojo epitelio hiperplazija be serumo ar šlapimo rodiklių pokyčių. Ilgai gydomiems imatinibu gyvūnams stebėtas padidėjęs oportunistinių infekcijų dažnis.

39 savaičių tyrimo metu beždžionėms, gavusioms mažiausią 15 mg/kg dozę, vidutiniškai trečdalį didžiausios 800 mg žmogaus dozės pagal kūno paviršiaus plotą, jokio NNPL (nepastebimo nepageidaujamo poveikio lygmens) nenustatyta. Gydymas pablogino šių gyvūnų normaliai slopinamą maliarijos infekciją.

Imatinibas nebuvo genotoksiškas in vitro atliekant bakterijų ląstelių testus (Ames testus), in vitro žinduolių ląstelių tyrimus (pelių limfomos) ir in vivo žiurkių mikrobranduolių testus. Teigiamas imatinibo genotoksinis poveikis stebėtas atliekant in vitro žinduolių ląstelių (kinietiškųjų žiurkėnų kiaušidžių) tyrimus klastogeniškumui (chromosomų aberacijoms) nustatyti, kai buvo metabolinis aktyvinimas. Du gamybos proceso tarpiniai produktai, kurių yra ir galutiniame produkte, taip pat veikė mutageniškai Ames testų metu. Vienas šių tarpinių produktų buvo teigiamas pelių limfomos tyrimų metu.

Tiriant vaisingumą nustatyta, kad žiurkių patinų, prieš poravimąsi 70 dienų gavusių vaisto, sėklidžių ir sėklidžių prielipo svoris bei judrių spermijų procentas sumažėjo po 60 mg/kg dozės, kuri atitinka didžiausią klinikinę 800 mg per parą dozę, apskaičiuotą pagal kūno paviršiaus plotą. Šito nestebėta vartojant ≤ 20 mg/kg dozę. Neryškiai ir vidutiniškai sumažėjusi spermatogenezė taip pat nustatyta šunims, gavusiems ≥ 30 mg/kg geriamąją dozę. 14 dienų prieš poravimąsi ir iki 6-osios nėštumo dienos

žiurkių patelėms duodant vaisto, poveikio poravimuisi ir nėščių patelių skaičiui nenustatyta, o duodant 60 mg/kg dozę, ryškiai padaugėjo poimplantacinių vaisių netekimų ir sumažėjo gyvų vaisių skaičius. Šių reiškinių nestebėta skiriant ≤ 20 mg/kg dozę.

Geriamojo vaisto prenatalinės ir ponatalinės raidos tyrimų metu žiurkėms, gaunančioms 45 mg/kg per parą, 14-ąją ar 15-ąją nėštumo dieną stebėta raudonų išskyrų iš makšties. Duodant tą pačią dozę, nustatyta, kad padidėja negyvagimių ir 0–4 dienomis žuvusių palikuonių skaičius. F1 palikuonims,

duodant tą pačią dozę, vidutinis kūno svoris buvo mažesnis nuo gimimo iki galutinio gyvavimo laiko ir šiek tiek mažesnis buvo jauniklių, pasiekusių apyvarpės atsiskyrimo kriterijus, skaičius. Kai buvo duodama 45 mg/kg per parą dozė, F1 vaisingumas buvo nepakitęs, o rezorbcijų skaičius padidėjo bei

gyvybingų vaisių skaičius sumažėjo. Nepastebimo poveikio lygmens (NPL) dozė, gyvūnų tėvams ir F1 generacijai, buvo 15 mg/kg per parą (ketvirtis didžiausios žmogaus 800 mg dozės).

Imatinibas, kurio organogenezės laikotarpiu buvo skiriama ≥ 100 g/kg (maždaug atitinka pagal kūno paviršiaus plotą apskaičiuotą didžiausią klinikinę 800 mg per parą dozę), buvo teratogeniškas žiurkėms. Teratogeninis poveikis pasireiškė eksencefalija ar encefalocele, kaktikaulio nebuvimu ar sumažėjimu ir momenkaulio nebuvimu. Šių reiškinių nestebėta, kai dozė buvo ≤ 30 mg/kg.

Toksinio poveikio vystimuisi tyrimo, atlikto su žiurkių jaunikliais, metu (preparato skiriant nuo 10- osios iki 70-osios dienos po atsivedimo) naujų organų taikinių nenustatyta, lyginant su žinomais organais taikiniais suaugusioms žiurkėms. Toksinio poveikio jauniklių vystimuisi tyrimo metu poveikis augimui, vėlesniam makšties angos atsidarymui ir apyvarpės atsiskyrimui pastebėtas esant tokiai preparato ekspozicijai, kuri maždaug 0,3-2 kartus viršija vidutinę ekspoziciją vaikų populiacijoje skiriant didžiausią rekomenduojamą 340 mg/m2 kūno paviršiaus dozę. Be to, pastebėta gyvūnų jauniklių kritimo atvejų (maždaug nujunkymo fazėje) esant tokiai preparato ekspozicijai, kuri maždaug 2 kartus viršija vidutinę ekspoziciją vaikų populiacijoje skiriant didžiausią rekomenduojamą 340 mg/m2 kūno paviršiaus dozę.

Dviejų metų kancerogeniškumo tyrimų su žiurkėmis, gavusiomis 15 mg/kg, 30 mg/kg ir 60 mg/kg per parą imatinibo dozę, metu statistiškai reikšmingai sumažėjo patinų, gavusių 60 mg/kg per parą, ir patelių, gavusių ≥ 30 mg/kg per parą, gyvenimo trukmė. Kritusių gyvūnėlių histopatologinių tyrimų metu nustatytos pagrindinės gyvūnėlių žūties ar jų užmigdymo priežastys buvo: kardiomiopatija (abiems lytims), lėtinė progresuojanti nefropatija (patelėms) ir apyvarpės liaukų papiloma. Neoplastinis procesas pažeidė inkstus, šlapimo pūslę, šlaplę, apyvarpės ir varputės liaukas, plonąjį žarnyną, prieskydines liaukas, antinksčius ir ne liaukinę skrandžio dalį.

Apyvarpės ar varputės liaukų papilomos ar karcinomos stebėtos žiurkėms, kurios gavo nuo 30 mg/kg per parą dozę į priekį kas yra maždaug 0,5 arba 0,3 kartus didesnė ekspozicija (pagal AUC) negu žmonėms vartojant 400 mg arba 800 mg per parą atitinkamai ir 0,4 karto didesnė ekspozicija vaikams (pagal AUC) vartojant 340 mg/m² per parą. Nepastebimo poveikio lygmens (NPL) dozė buvo

15 mg/kg per parą. Inkstų adenoma ar karcinoma, šlapimo pūslės ir šlaplės papiloma, plonojo žarnyno adenokarcinoma, prieskydinių liaukų adenoma, gėrybiniai ir piktybiniai antinksčių šerdinės dalies navikai bei ne liaukinės skrandžio dalies papiloma ar karcinoma stebėtos duodant 60 mg/kg per parą dozę kas yra maždaug 1,7 arba 1 kartus didesnė ekspozicija (pagal AUC) negu žmonėms vartojant 400 mg arba 800 mg per parą atitinkamai ir 1,2 karto didesnė ekspozicija vaikams (pagal AUC) artojant 340 mg/m² per parą. Nepastebimo poveikio lygmens (NPL) dozė buvo 30 mg/kg per parą. Šių žiurkių kancerogeniškumo tyrimų radinių reikšmė ir mechanizmas žmonėms dar neaiškus.

Ankstesniuse tyrimuose nebuvo registruota kitų, ne neoplastinių širdies ir kraujagyslių sistemos, kasos, endokrininių liaukų ir dantų pažeidimų. Svarbiausi pakitimai buvo širdies hipertrofija ir išsiplėtimas, dėl ko kai kuriems gyvūnėliams pasireiškė širdies nepakankamumo simptomai.

Veikloji medžiaga imatinibas kelia pavojų aplinkai, nes gali būti kenksmingas sedimentų organizmams.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės šerdis

Bevandenis kalcio-vandenilio fosfatas

Krospovidonas (A tipas)

Magnio stearatas

Tabletės dangalas

Opadry II 85F97369, kurio sudėtyje yra:

Dalinai hidrolizuotas polivinilo alkoholis

Makrogolis 3350

Geltonasis geležies oksidas (E172)

Talkas

Titano dioksidas (E171)

Raudonasis geležies oksidas (E172)

6.2Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3Tinkamumo laikas

2 metai.

6.4Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

PVC/PE/PVdC/PE/PVC/Al lizdinės plokštelės

OPA/Al/PVC/Al lizdinės plokštelės

Imatinib Teva 100 mg plėvele dengtos tabletės

Pakuotėje yra, 60 arba 120 plėvele dengtų tablečių, supakuotų į lizdines plokšteles. Pakuotėje yra 20x1, 60x1, 120x1 arba 180x1 plėvele dengtų tablečių, supakuotų į perforuotas vienadozes lizdines plokšteles.

Imatinib Teva 400 mg plėvele dengtos tabletės

Pakuotėje yra, 30 arba 90 plėvele dengtų tablečių, supakuotų į lizdines plokšteles.

Pakuotėje yra 30x1 arba 90x1 plėvele dengtų tablečių, supakuotų į perforuotas vienadozes lizdines plokšteles.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.

7.RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS

Teva B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Nyderlandai

8.RINKODAROS TEISĖS NUMERIS (-IAI)

EU/1/12/808/001-020

9.RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO / ATNAUJINIMO DATA

Rinkodaros teisė pirmą kartą suteikta 2013 m. sausio mėn. 8 d.

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Imatinib Teva 100 mg kietosios kapsulės

Imatinib Teva 400 mg kietosios kapsulės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Imatinib Teva 100 mg kietosios kapsulės

Vienoje kietojoje kapsulėje yra 100 mg imatinibo (mesilato pavidalu).

Imatinib Teva 400 mg kietosios kapsulės

Vienoje kietojoje kapsulėje yra 400 mg imatinibo (mesilato pavidalu).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Kietoji kapsulė

Imatinib Teva 100 mg kietosios kapsulės

Oranžinės, nepermatomos kapsulės, su juodu užrašu “7629” ant kapsulės korpuso ir juodu užrašu “TEVA” ant kapsulės dangtelio. Kapsulės turinys yra balti ar šviesiai gelsvi granuliuoti milteliai.

Kapsulės ilgis yra nuo 19,1 mm iki 19,7 mm, kapsulės plotis 6,91 mm.

Imatinib Teva 400 mg kietosios kapsulės

Oranžinės, nepermatomos kapsulės, su juodu užrašu “7630” ant kapsulės korpuso ir juodu užrašu “TEVA” ant kapsulės dangtelio. Kapsulės turinys yra balti ar šviesiai gelsvi granuliuoti milteliai.

Kapsulės ilgis yra nuo 23,0 mm iki 23,6 mm, kapsulės plotis 8,53 mm.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Imatinib Teva skiriama gydyti

suaugusiuosius ir vaikus, kuriems naujai diagnozuota Philadelphia chromosomai (bcr-abl) teigiama (Ph+) lėtinė mieloleukemija (LML) ir kuriems kaulų čiulpų transplantacija nėra pirmiausiai pasirenkamas gydymas.

suaugusiuosius ir vaikus, kuriems yra Ph+ LML lėtinė fazė po neefektyvaus gydymo interferonu alfa arba akceleracijos fazė, ar blastinė krizė.

Suaugusiųjų ir vaikų naujai diagnozuotos Philadelphia chromosomai teigiamos ūminės limfoleukemijos (Ph+ ŪLL) gydymui kartu su chemoterapija.

suaugusiųjų recidyvavusios ar refrakterinės Ph+ŪLL monoterapijai.

suaugusiųjų mielodisplazines ar mieloproliferacines ligas (MDS/MPL), susijusias su trombocitų kilmės augimo faktoriaus receptoriaus (platelet-derived growth factor receptor, PDGFR) genų pakitimais.

suaugusiųjų progresavusį hipereozinofilijos sindromą (HES) ar (arba) lėtinę eozinofilinę leukemiją (LEL) su FIP1L1-PDGFRα pokyčiu.

Imatinibo poveikis kaulų čiulpų transplantacijos rezultatams nenustatytas.

Imatinib Teva skiriama:

Suaugusiesiems, kuriems yra nerezekuotina iškilioji dermatofibrosarkoma (dermatofibrosarcoma protuberans - DFSP) ar, kuriems yra pasikartojanti ir (ar) metastazavusi DFSP ir kurių negalima operuoti.

Suaugusiems pacientams ir vaikams imatinibo efektyvumas grindžiamas bendra hematologinio ir citologinio atsako dalimi ir gyvenimo trukme be ligos progresavimo, kai yra LML, hematologiniu ir citogenetiniu atsako dažniu, kai yra Ph+ ŪLL, MDS/MPL, hematologiniu atsako dažniu, kai yra HES/LEL, objektyvia atsako dalimi suaugusiųjų pacientų, sergančių DFSP. Patirtis gydant imatiniby pacientus, sergančius MDS/MPL, susijusia su PDGF geno pakitimais yra labai ribota (žr. 5.1 skyrių). Nėra kontroliuojamų tyrimų, įrodančių klinikinę naudą ar pailgėjusią gyvenimo trukmę, kai yra kuri nors iš šių ligų, išskyrus naujai diagnozuotą lėtinę LML fazę.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Skirti vaistą gali tik gydytojas, turintis patirties, kaip gydyti pacientus, sergančius piktybiniais hematologiniais navikais ar piktybine sarkoma.

Imatinib Teva 100 mg kietos kapsulės

Jeigu skiriama 400 mg ar didesnė dozė (žr. dozių rekomendacijas toliau), rekomenduojama vartoti išleidžiamas 400 mg kietas kapsules.

Imatinib Teva 400 mg kietos kapsulės

Jeigu skiriama ne 400 mg ar 800 mg dozė (žr. dozių rekomendacijas toliau), rekomenduojama vartoti išleidžiamas 100 mg kietas kapsules.

Paskirta dozė geriama valgant ir užgeriant didele stikline vandens, kad būtų sumažinta virškinimo trakto dirginimo rizika. 400 mg ar 600 mg dozę vartoti vieną kartą per parą, tuo tarpu 800 mg paros dozę reikėtų vartoti po 400 mg du kartus per parą, ryte ir vakare. Pacientams (vaikams), kurie negali nuryti kapsulės, jos turinį galima ištirpinti stiklinėje negazuoto vandens ar obuolių sulčių. Tyrimai su gyvūnais parodė toksinį poveikį vaisingumui, tačiau potenciali rizika žmogaus vaisiui nežinoma, todėl vaisingo amžiaus moterims, kurioms tenka atidaryti kapsulę, reikia įspėti atsargiai elgtis su kapsulės turiniu ir saugotis, kad jo nepatektų į akis, kad jo neįkvėptų (žr. 4.6 skyrių). Kapsulę atidarius, būtina nedelsiant nusiplauti rankas.

Dozavimas, kaiyra suaugusiųjų LML

Rekomenduojama Imatinib Teva dozė suaugusiesiems pacientams, sergantiems LML lėtinėje fazėje, yra 400 mg per parą. Lėtinė LML fazė diagnozuojama tada, kai yra visi šie kriterijai: blastų kiekis kraujyje ir kaulų čiulpuose < 15 %, bazofilų periferiniame kraujyje < 20 %, trombocitų > 100 x 109/l.

Rekomenduojama Imatinib Teva dozė suaugusiesiems pacientams, kuriems yra akceleracijos fazė, yra 600 mg per parą. Akceleracijos fazė diagnozuojama, kai yra bet kuris iš šių požymių: blastų kiekis kraujyje ar kaulų čiulpuose ≥ 15 %, bet < 30 %, blastų su promielocitais kiekis kraujyje ar kaulų čiulpuose ≥ 30 % (blastų < 30 %), bazofilų periferiniame kraujyje ≥ 20 %, trombocitų < 100 x 109/l neatsižvelgiant į gydymą.

Rekomenduojama Imatinib Teva dozė suaugusiems pacientams, kuriems yra blastinė krizė, yra 600 mg per parą. Blastinė krizė diagnozuojama, kai blastų kraujyje ar kaulų čiulpuose ≥ 30 % ar yra kitokia negu hepatosplenomegalija ekstramedulinė liga.

Gydymo trukmė. Klinikinių tyrimų metu imatinib vartotas iki ligos progresavimo. Gydymo nutraukimo poveikis gavus visišką citogenetinį atsaką netirtas.

Dozę galima didinti nuo 400 mg iki 600 mg ar 800 mg, kai yra lėtinė ligos fazė, ar nuo 600 mg iki didžiausios 800 mg dozės (po 400 mg 2 kartus per parą), kai yra akceleracijos fazė ar blastinė krizė ir

nėra sunkių nepageidaujamų vaisto reakcijų ar sunkios su leukemija susijusios neutropenijos ar trombocitopemijos šiais atvejais: ligai progresuojant (bet kuriuo metu); po 3 mėnesių gydymo negavus reikiamo hematologinio atsako; po 12 mėnesių gydymo negavus citogenetinio atsako; ar išnykus anksčiau pasiektam hematologiniam ir (ar) citogenetiniam atsakui. Pacientą, kuriam padidinama dozė, būtina atidžiai stebėti dėl galimų dažnesnių nepageidaujamų reakcijų, sukeliamų didesnių dozių.

Dozavimas kai yra vaikų LML

Vaikams dozuojama pagal kūno paviršiaus plotą (mg/m2). Kai yra lėtinė ir progresavusi LML fazė, vaikams rekomenduojama 340 mg/m2 paros dozė (bendros 800 mg dozės viršyti negalima). Vaistą galima vartoti vieną kartą per parą arba paros dozę dalyti į dvi dozes – vieną vartoti rytą, kitą – vakare. Dabartinės dozavimo rekomendacijos vadovaujasi mažu vaikų skaičiumi (žr. 5.1 ir 5.2 skyrius).

Kaip gydyti jaunesnius negu 2 metų vaikus, patirties nėra.

Jei nepasireiškė sunkaus nepageidaujamo poveikio ir sunkios ne su leukemija susijusios neutropenijos arba trombocitopenijos, dozė vaikams gali būti didinama nuo 340 mg/m2 iki 570 mg/m2 per parą (bendros 800 mg dozės viršyti negalima) sekančiomis sąlygomis: ligos progresavimas (bet kuriuo metu); nepasiektas patenkinamas hematologinis atsakas po mažiausiai 3 gydymo mėnesių; nepasiektas citogenetinis atsakas po 12 gydymo mėnesių; anksčiau pasiekto hematologinio ir/arba citogenetinio atsako praradimas. Didinant dozę, pacientai turi būti atidžiai stebimi dėl padidėjusio nepageidaujamo poveikio pasireiškimo galimybės gydant didesnėmis dozėmis.

Dozavimas, kai yra suaugusiųjų Ph+ ŪLL

Ph+ ŪLL sergantiems suaugusiesiems pacientams rekomenduojama Imatinib Teva dozė yra 600 mg per parą. Visų fazių metu gydymui turi vadovauti hematologai, turintys šios ligos gydymo patirties.

Gydymo planas. Pagal turimus duomenis, Imatinib Teva 600 mg per parą dozė buvo efektyvi ir saugi kartu su chemoterapiniais preparatais pradinės, dozės didinimo ir palaikomosios chemoterapijos fazės metu (žr. 5.1 skyrių) suaugusiems pacientams, kuriems pirmą kartą diagnozuota Ph+ ŪLL. Gydymo Imatinib Teva trukmė gali priklausyti nuo pasirinktos gydymo programos, bet dažniausiai ilgiau vartojant Imatinib Teva rezultatai buvo geresni.

Suaugusiesiems pacientams, kuriems yra recidyvas ar gydymui atspari Ph+ ŪLL, gydymas vien tik Imatinib Teva po 600 mg per parą yra saugus, efektyvus ir gali būti skiriamas, kol liga pradės progresuoti.

Dozavimas, kai yra vaikų Ph+ ŪLL

Vaikams dozuojama pagal kūno paviršiaus plotą (mg/m2). Kai yra Ph+ ŪLL, vaikams rekomenduojama 340 mg/m2 paros dozė (bendros 600 mg dozės viršyti negalima).

Dozavimas, kai yra MDS/MPL

MDS ar MPL sergantiems suaugusiesiems pacientams rekomenduojama Imatinib Teva dozė yra 400 mg per parą.

Gydymo trukmė: Klinikinio tyrimo, tęsiamo iki šiol, metu gydymas Imatinib Teva buvo tęsiamas iki ligos progresavimo (žr. 5.1 skyrių). Tyrimo metu gydymo vidutinė trukmė buvo 47 mėnesiai (24 dienos – 60 mėnesių).

Dozavimas, kai yra HES/LEL

Rekomenduojama Imatinib Teva dozė suaugusiesiems pacientams, sergantiems HES/LEL, yra 100 mg per parą.

Galima didinti dozę nuo 100 mg iki 400 mg, jei nėra nepageidaujamų reakcijų ir jeigu įvertinimas rodo nepakankamą atsaką į gydymą.

Gydymą reikia tęsti tol, kol pacientui stebimas teigiamas poveikis.

Dozavimas, kai yra DFSP

DFSP sergantiems suaugusiesiems pacientams rekomenduojama imatinibo dozė yra 800 mg per parą.

Dozės korekcija dėl nepageidaujamo poveikio

Nehematologinės nepageidaujamos reakcijos

Jeigu vartojant imatinibą atsiranda sunkių nehematologinių nepageidaujamų reakcijų, gydymą būtina nutraukti tol, kol šie reiškiniai išnyksta. Vėliau, jei reikia, gydymą galima atnaujinti atsižvelgiant į pradinį nepageidaujamų reiškinių sunkumą.

Jei bilirubino koncentracija > 3 kartus yra didesnė už nustatytą viršutinę normos ribą (NVNR) ar kepenų transaminazių koncentracija > 5 kartus didesnė už NVNR, imatinibo nevartoti, kol bilirubino koncentracija sumažėja < 1,5 karto už NVNR ir transaminazių koncentracija < 2,5 karto už NVNR. Gydymą galima tęsti sumažinta imatinibo paros doze. Suaugusiesiems dozę reikia sumažinti nuo

400 mg iki 300 mg arba nuo 600 mg iki 400 mg, ar nuo 800 mg iki 600 mg, o vaikams nuo 340 mg/m2 per parą iki 260 mg/m2 per parą.

Hematologinės nepageidaujamos reakcijos

Dozės mažinimo ir gydymo pertraukimo rekomendacijos, išryškėjus sunkiai neutropenijai ar trombocitopenijai, nurodytos lentelėje žemiau.

Dozės korekcija, kai yra neutropenija ir trombocitopenija:

HES/LEL (pradinė dozė –

ANS < 1,0 x 109/l

1.

Imatinibo vartojimą nutraukti, kol ANS bus ≥

100 mg)

ir (ar) trombocitų < 50 x

 

1,5 x 109/l ir trombocitų ≥ 75 x 109/l.

 

109/l

2.

Gydymą Imatinibu atnaujinti anksčiau vartota

 

 

 

doze (t.y. ta, kuri buvo vartota prieš

 

 

 

pasireiškiant stipriai nepageidaujamai

 

 

 

reakcijai).

 

 

 

 

Lėtinė LML, MDS/ MPL

ANS < 1,0 x 109/l

1.

Imatinibo vartojimą nutraukti, kol ANS bus ≥

(pradinė dozė – 400 mg)

ir (ar)

 

1,5 x 109/l ir trombocitų ≥ 75 x 109/l.

HES/LEL (400 mg dozė)

trombocitų < 50 x 109/l

2.

Gydymą Imatinibu atnaujinti anksčiau vartota

 

 

 

doze (t.y. ta, kuri buvo vartota prieš

 

 

 

pasireiškiant stipriai nepageidaujamai

 

 

 

reakcijai).

 

 

3.

Kartotinai sumažėjus ANS < 1,0 x 109/l ir

 

 

 

trombocitų < 50 x 109/l, kartoti nuo 1-ojo

 

 

 

punkto ir gydymą imatinibu atnaujinti

 

 

 

sumažinta 300 mg doze.

Vaikų lėtinė LML fazė

ANS < 1,0 x 109/l ir (ar)

1.

Imatinibo vartojimą nutraukti, kol ANS

(340 mg/ m2 dozė)

trombocitų < 50 x 109/l

 

bus ≥ 1,5 x 109/l ir trombocitų ≥ 75 x 109/l.

 

 

2.

Gydymą imatinibu atnaujinti anksčiau vartota

 

 

 

doze (t.y. ta, kuri buvo vartota prieš

 

 

 

pasireiškiant stipriai nepageidaujamai

 

 

3.

reakcijai).

 

 

Kartotinai sumažėjus ANS < 1,0 x 109/l ir

 

 

 

trombocitų < 50 x 109/l, kartoti nuo 1-ojo

 

 

 

punkto ir gydymą Imatinib Teva atnaujinti

 

 

 

sumažinta 260 mg/m2 doze.

LML akceleracijos fazė ir

aANS < 0,5 x 109/l ir (ar)

1.

Ištirti, ar citopenija nesusijusi su leukemija

blastinė krizė (pradinė

trombocitų < 10 x 109/l

2.

(kaulų čiulpų aspiratas ar biopsija).

dozė 600 mg)

 

Jei citopenija nesusijusi su leukemija,

 

 

 

imatinibo dozę sumažinti iki 400 mg.

 

 

3.

Jei citopenija trunka 2 savaites, dozę dar

 

 

 

sumažinti iki 300 mg.

 

 

4.

Jei citopenija trunka 4 savaites ir yra

 

 

 

nesusijusi su leukemija, imatinibo nevartoti

 

 

 

tol, kol ANS bus ≥ 1 x 109/l ir trombocitų

 

 

 

≥ 20 x 109/l, paskui gydymą atnaujinti

 

 

 

300 mg doze.

LML akceleracijos fazė ir

aANS < 0,5 x 109/l ir (ar)

1.

Ištirti, ar citopenija nesusijusi su leukemija

blastinė krizė (pradinė

 

(kaulų čiulpų aspiratas ar biopsija).

dozė 340 mg/ m2)

trombocitų < 10 x 10 /l

2.

Jei citopenija nesusijusi su leukemija,

 

 

 

imatinibo dozę sumažinti iki 260 mg/m2.

 

 

3.

Jei citopenija trunka 2 savaites, dozę dar

 

 

 

sumažinti iki 200 mg/m2.

 

 

4.

Jei citopenija trunka 4 savaites ir yra

 

 

 

nesusijusi su leukemija, imatinib nevartoti

 

 

 

tol, kol ANS bus ≥ 1 x 109/l ir trombocitų

 

 

 

≥ 20 x 109/l, paskui gydymą atnaujinti

 

 

 

200 mg/m2 doze.

DFSP (kai dozė - 800 mg)

ANS < 1,0 x 109/l ir (ar)

1.

Imatinibo vartojimą nutraukti, kol ANS bus ≥

 

trombocitų < 50 x 109/l

 

1,5 x 109/l ir trombocitų ≥ 75 x 109/l.

 

 

2.

Gydymą imatinibu atnaujinti 600 mg doze.

 

 

3.

Kartotinai sumažėjus ANS < 1,0 x 109/l ir

 

 

 

(ar) trombocitų < 50 x 109/l, kartoti nuo 1-ojo

 

 

 

punkto ir gydymą imatinibu atnaujinti

 

 

 

sumažinta 400 mg doze.

 

 

 

 

ANS = absoliutus neutrofilų

skaičius

 

 

a atsiranda mažiausiai po 1 gydymo mėnesio

 

 

Specialios populiacijos

Vaikams. Vartojimo vaikams, jaunesniems kaip 2 metų ir sergantiems LML bei jaunesniems kaip

1 metų ir sergantiems Ph+ ŪLL, patirties nėra (žr. 5.1 skyrių). Vartojimo patirtis vaikams, sergantiems Ph+ ŪLL, ribota ir vaikams, sergantiems MDS/MPL, DFSP ir HES/LEL labai ribota.

Klinikinių tyrimų metu imatinibo saugumas ir veiksmingumas jaunesniems kaip 18 metų vaikams, sergantiems MDS/MPL, DFSP ir HES/LEL, neištirti. Turimi literatūros duomenys pateikiami 5.1 skyriuje, tačiau dozavimo rekomendacijų pateikti negalima.

Kepenų nepakankamumas. Daugiausia imatinibo metabolizuojama kepenyse. Pacientams, kuriems yra nedidelis, vidutinis ar didelis kepenų funkcijos sutrikimas, skirti mažiausią rekomenduojamą 400 mg paros dozę. Dozę galima mažinti, jeigu netoleruojama (žr. 4.4, 4.8 ir 5.2 skyrius).

Kepenų funkcijos sutrikimų klasifikacija:

Kepenų funkcijos sutrikimas

Kepenų funkcijos tyrimai

Nedidelis

Bendras bilirubinas: = 1,5 VNR

 

AST: > VNR (gali būti normali ar < VNR, jei bendras bilirubinas

 

> VNR)

Vidutinis

Bendras bilirubinas: > 1,5–3,0 VNR

 

AST: bet kokia

 

 

Sunkus

Bendras bilirubinas: > 3–10 VNR

 

 

AST: bet kokia

 

VNR = viršutinė normos riba institucijoje

AST = aspartataminotransferazė

 

Inkstų nepakankamumas. Pacientams, kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimas ar atliekamos dializės, iš pradžių turi būti skiriama mažiausia rekomenduojama 400 mg paros dozė. Tačiau rekomenduojama imtis atsargumo priemonių. Netoleruojamą dozę galima mažinti, Jei dozė yra neveiksminga – didinti (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Senyvi žmonės. Senyvų žmonių imatinibo farmakokinetika nebuvo specialiai tirta. Klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo daugiau kaip 20 % 65 metų ir vyresnių pacientų, metu reikšmingų, su amžiumi susijusių farmakokinetikos pokyčių nestebėta. Senyviems žmonėms specifinis dozavimas nerekomenduojamas.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Kai imatinibas vartojamas kartu su kitais vaistiniais preparatais, yra vaistų sąveikos galimybė. Būtina laikytis atsargumo priemonių, kai imatinibas vartojama kartu su proteazės inhibitoriais, priešgrybeliniais azolo dariniais, tam tikrais makrolidais,, CYP3A4 substratais, kurių yra siaura terapinė platuma (pvz., ciklosporinas, pimozidas, takrolimuzas, sirolimuzas, ergotaminas, diergotaminas, fentanilis, alfetanilis, terfenadinas, bortezomibas, docetakselis, chinidinas ) ar CYP2C9 substratais, kurių yra siaura terapinė platuma (pvz., varfarino ir kitų kumarino junginių) (žr. 4.5 skyrių).

Imatinibą vartojant kartu su medicininiais produktais, indukuojančiais CYP3A4 (pvz., deksametazonu, fenitoinu, karbamazepinu, rifampicinu, fenobarbitaliu ar Hypericum perforatum, t.y. jonažole), gali reikšmingai sumažėti imatinibo ekspozicija ir padidėti nesėkmingo gydymo tikimybė. Todėl reikia vengti imatinibą vartoti kartu su stipriais CYP3A4 induktoriais (žr. 4.5 skyrių).

Hipotiroidizmas

Pastebėta klinikinių hipotireozės atvejų pacientams, kuriems pašalinta skydliaukė ir kuriems gydymo imatinibu metu buvo taikomas pakeičiamasis gydymas levotiroksinu (žr. 4.5 skyrių). Būtina stebėti tokių pacientų skydliaukės veiklą skatinančio hormono (TSH) koncentraciją.

Toksinis poveikis kepenims

Imatinib Teva daugiausia metabolizuojamas kepenyse ir tik 13 % jo išsiskiria pro inkstus. Pacientams, kuriems yra kepenų funkcijos sutrikimas (nedidelis, vidutinis ar sunkus) būtina atidžiai stebėti periferinio kraujo vaizdą ir kepenų fermentų koncentraciją (žr. 4.2, 4.8 ir 5.2 skyrius). Reikia pažymėti, kad pacientams, kuriems diagnozuotas VTSN, gali būti metastazių kepenyse, kurios gali sąlygoti kepenų nepakankamumą.

Vartojant imatinibą, kepenų pažeidimo atvejai, tame tarpe kepenų nepakankamumas ir kepenų nekrozė, yra registruoti. Imatinibą skiriant kartu su didelėmis chemoterapinių preparatų dozėmis, nustatytas sunkių kepenų reakcijų padžnėjimas. Imatinibą skiriant kartu su kepenų funkciją galinčiais bloginti chemoterapiniais preparatais, reikia atidžiai stebėti kepenų funkciją (žr. 4.5 ir 4.8 skyrius).

Skysčių susilaikymas

Maždaug 2,5 % imatinibą vartojusių pacientų, sergančių naujai diagnozuota LML, susilaikė daug skysčių organizme (skystis pleuros ertmėje, edema, plaučių edema, ascitas, paviršinė edema). Todėl privalu pacientus reguliariai sverti. Pacientą, kuriam kūno svoris neįtikėtinai greitai didėja, reikia

atidžiai ištirti ir prireikus taikyti atitinkamas pagalbos ir gydymo priemones. Klinikinių tyrimų metu šių reiškinių dažniau buvo senyviems žmonėms ir sergantiems širdies ligomis pacientams. Todėl vaistą atsargiai skirti pacientams, kurių sutrikusi širdies funkcija.

Pacientai,sergantys širdies ligomis

Pacientai su širdies ligomis, širdies nepakankamumo rizikos faktoriais ar sirgę inkstų nepakankamumu turi būti atidžiai stebimi, o bet kuris pacientas su širdies ar inkstų nepakankamumo požymiais arba simptomais turi būti įvertintas ir gydomas.

Gydymo imatinibu pradžioje hipereozinofiliniu sindromu (HES) sergantiems pacientams su slapta HES ląstelių infiltracija miokarde, registruoti pavieniai kardiogeninio šoko ar kairiojo skilvelio disfunkcijos atvejai, siejami su HES ląstelių degranuliacija po gydymo imatinibu pradžios. Būklė gerėjo gydant sisteminio veikimo steroidiniais hormonais, palaikant kraujotaką ir laikinai nutraukiant imatinibo vartojimą. Kadangi nedažnai buvo pranešama apie nepageidaujamus poveikius širdžiai, vartojant imatinibą, prieš pradedant gydyti imatinibu pacientus, sergančius HES/LEL, turi būti atidžiai įvertintas gydymo imatinibu naudos ir rizikos santykis. Sergant mielodisplazinėmis ar mieloproliferacinėmis ligomis su PDGFR genų pakitimais gali būti padidėjęs eozinofilų kiekis. Prieš skiriant imatinibą pacientams, sergantiems HES ar LEL ir pacientams, sergantiems MDS/MDL, kuriems yra padidėjęs eozinofilų kiekis, reikalinga kardiologo konsultacija, taip pat reikia atlikti echokardiogramą ir nustatyti troponino koncentraciją serume. Jei bent vieno šių tyrimų rezultatai neatitinka normos, pirmąsias vieną ar dvi gydymo savaites, stebint kardiologui, kartu su imatinibu profilaktiškai galima skirti sisteminio veikimo steroidų (1-2 mg/kg dozę).

Kraujavimas iš virškinimo trakto

Atlikto klinikinio tyrimo duomenimis, jame dalyvavusiems pacientams, kuriems buvo nerezekuotinas ir (ar) metastazavęs VTSN, pasitaikė ir virškinimo trakto bei vidunavikinių kraujavimų (žr. 4.8 skyrių). Turimi duomenys neatskleidė predisponuojančių veiksnių (pvz., naviko dydžio, naviko lokalizacijos, krešėjimo sutrikimų), dėl kurių padidėtų pacientų, sergančių VTSN, bet kokio kraujavimo rizika. Padidėjęs kraujagyslinis tinklas bei polinkis į kraujavimą iš dalies yra prigimtiniai ir būdingi klinikinei VTSN eigai, todėl visiems pacientams būtina taikyti įprastines priemones ir procedūras kraujavimui stebėti ir gydyti.

Be to, vaistiniam preparatui patekus į rinką, buvo gauta pranešimų apie prievarčio kraujagyslių išsiplėtimą (angl. gastric antral vascular ectasia [GAVE]) retą kraujavimo iš virškinimo priežastį pacientams, sergantiems LML, ŪLL ir kitomis ligomis (žr 4.8 skyrių). Jei reikia, turi būti apsvarstytas gydymo Imatinib Teva nutraukimas.

Auglio irimo sindromas

Dėl galimų auglio irimo sindromo (AIS) atvejų, pradedant vartoti imatinibą pirmiausia rekomenduojamas kliniškai reikšmingos dehidracijos lygio atstatymas ir didelio šlapimo rūgšties kiekio gydymas (žr. 4.8 skyrių).

Laboratoriniai tyrimai

Gydant imatinibu, reikia reguliariai atlikti išsamų kraujo tyrimą. Kai yra LML, gydymas imatinibu yra susijęs su neutropenija ir trombocitopenija. Tačiau šios citopenijos gali priklausyti nuo gydomos ligos stadijos ir dažniau būna pacientams, kuriems yra LML akceleracijos fazė ar blastinė krizė, negu tiems, kuriems yra lėtinė LML fazė. Gydymas imatinibu gali būti pertrauktas arba gali būti sumažinta vaisto dozė kaip rekomenduojama 4.2 skyriuje.

Būtina reguliariai tirti Imatinib Teva vartojančių pacientų kepenų funkciją (transaminazių, bilirubino, šarminės fosfatazės koncentraciją).

Atrodo, kad pacientų, kurių inkstų funkcija susilpnėjusi, imatinibo ekspozicija plazmoje yra didesnė nei pacientų, kurių inkstų funkcija normali. Tikriausiai tai lemia imatinibą surišančio baltymo alfarūgščiojo glikoproteino (AGP) kiekis plazmoje, kuris yra didesnis pacientams, kurių inkstų

funkcija sutrikusi. Pacientams, sergantiems inkstų funkcijos nepakankamumu, turi būti skiriama mažiausia pradinė dozė. Pacientus, sergančius sunkiu inkstų funkcijos nepakankamumu, reikia gydyti ypač atsargiai. Dozė gali būti mažinama, jei blogai toleruojama (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius).

Ilgalaikis gydymas imatinibu gali būti susijęs su kliniškai reikšmingai pablogėjusia inkstų funkcija. Prieš pradedant gydymą imatinibu, inkstų funkcija turėtų būti įvertinta ir atidžiai stebima gydymo metu, ypač tų pacientų, kuriems yra rizikos veiksnių dėl inkstų funkcijos sutrikimo. Jei nustatytas inkstų funkcijos sutrikimas, turi būti skiriamas reikiamas gydymas laikantis standartinių gydymo rekomendacijų.

Hepatito B reaktyvacija

Hepatito B reaktyvacijos atvejų nustatyta pacientams, kurie yra ilgalaikiai šio viruso nešiotojai, po to, kai šie pacientai pavartojo BCR-ABL tirozinkinazės inhibitorių. Kai kuriais atvejais tai sukėlė ūminį kepenų nepakankamumą arba žaibinį hepatitą, dėl kurio pacientui teko persodinti kepenis arba pacientas mirė.

Prieš pradedant gydymą Imatinib Teva, reikia ištirti, ar pacientas neužsikrėtęs HBV. Prieš pradedant gydyti pacientus, kuriems nustatytas serologiškai teigiamas hepatitas B (įskaitant aktyvia liga sergančius pacientus), ir dėl pacientų, kuriems gydymo laikotarpiu nustatyta HBV infekcija, reikia pasitarti su kepenų ligų ekspertais ir hepatitą B gydančiais gydytojais specialistais. Terapijos laikotarpiu ir kelis mėnesius po terapijos pabaigos reikia atidžiai stebėti, ar HBV nešiotojams, kuriems būtinas gydymas Imatinib Teva, nepasireiškia aktyvios HBV infekcijos požymiai ir simptomai

(žr. 4.8 skyrių).

Vaikų populiacija

Gauta pranešimų apie mažiems ir vyresniems vaikams, vartojusiems imatinibą, augimo sulėtėjimą. Ilgalaikis poveikis vaikų augimui, ilgai gydant imatinibu, nežinomas. Todėl rekomenduojama atidžiai stebėti vaikų augimą gydant imatinibu (žr. 4.8 skyrių).

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Veikliosio smedžiagos, kurios gali didinti imatinibo koncentraciją plazmoje

Medžiagos, kurios slopina citochromo P450 izofermento CYP3A4 aktyvumą (pvz., proteazės inhibitoriai, tokie kaip indinaviras, lopinaviras/ritonaviras, ritonaviras, sakvinaviras, telapreviras, nelfinaviras, bocepreviras; priešgrybeliniai azolo dariniai, įskaitant ketokonazolą, itrakonazolą, posakonazolą, vorikonazolą; tam tikri makrolidai, tokie kaip eritromicinas, klaritromicinas ir telitromicinas), gali slopinti imatinibo metabolizmą ir padidinti jo koncentraciją. Nustatyta reikšmingai padidėjusi imatinibo ekspozicija (vidutinė imatinibo Cmax ir AUC padidėjo atitinkamai 26 % ir 40 %)

sveikiems savanoriams, kurie kartu vartojo vienkartinę ketokonazolio (CYP3A4 inhibitoriaus) dozę. Būtina laikytis atsargumo priemonių, kai imatinibas skiriamas kartu su CYP3A4 šeimos inhibitoriais.

Veikliosios medžiagos, kurio sgali mažinti imatinibo koncentraciją plazmoje

Medžiagos, kurios indukuoja CYP3A4 aktyvumą (pvz., deksametazonas, fenitoinas, karbamazepinas, rifampicinas, fenobarbitalis, fosfenitoinas, primidonas ar Hypericum perforatum, t.y. jonažolė), gali reikšmingai sumažinti imatinibo ekspoziciją ir padidinti nesėkmingo gydymo tikimybę. Po iš pradžių skirto gydymo daugkartinėmis rifampicino 600 mg dozėmis, suvartojus vienkartinę 400 mg imatinibo dozę, imatinibo Cmax ir AUC(0-∞) sumažėjo atitinkamai 54 % ir 74 % lyginant su atitinkamais

duomenimis be rifampicino vartojimo. Panašūs rezultatai pastebėti imatinibą skyrus piktybinėmis gliomomis sergantiems pacientams, vartojusiems fermentus indukuojančius vaistinius preparatus nuo epilepsijos (FIVNE), pavyzdžiui, karbamazepiną, oksakarbazepiną ir fenitoiną. Lyginant su FIVNE nevartojusiais pacientais, vartojant FIVNE, plotas po imatinibo koncentracijos plazmoje kreive AUC sumažėjo 73 %. Reikia vengti imatinibą vartoti kartu su rifampicinu ar kitais stipriais CYP3A4 induktoriais.

Veikliosios medžiagos, kurių koncentraciją plazmoje gali keisti imatinibas

Imatinibas padidina simvastatino (CYP3A4 substrato) Cmax ir AUC atitinkamai 2 kartus ir 3,5 karto.

Tai rodo, kad imatinibas slopina CYP3A4. Todėl būtina laikytis atsargumo priemonių, kai imatinibas vartojamas kartu su CYP3A4 substratais, kurių yra siaura terapinė platuma (pvz., ciklosporinu, pimozidu, takrolimuzu, sirolimuzu, ergotaminu, diergotaminu, fentaniliu, alfetaniliu, terfenadinu, bortezomibu, docetakseliu ir chinidinu). Imatinibas gali padidinti kitų CYP3A4 metabolizuojamų vaistų (pvz., triazolo grupės benzodiazepinų, dihidropiridino grupės kalcio kanalų blokatorių, tam tikrų HMG-KoA reduktazės inhibitorių, t.y. statinų, ir kt.) koncentraciją plazmoje.

Varfariną metabolizuoja CYP2C9, todėl pacientams, kuriuos reikia gydyti antikoaguliantais, reikėtų skirti mažos molekulinės masės ar standartinio heparino.

Dėl žinomos padidėjusios kraujavimo rizikos, siejamos su imatinibo vartojimu (t.y., hemoragijos), pacientams, kuriuos reikia gydyti antikoaguliantais, vietoj kumarino darinių, tokių kaip varfarinas, reikėtų skirti mažos molekulinės masės ar standartinio heparino.

In vitro imatinibas slopina citochromo P450 izofermento CYP2D6 aktyvumą, kai jo koncentracija yra panaši į tą, kuri veikia CYP3A4 aktyvumą. Imatinibas, vartojant jį 400 mg dozėje du kartus per parą, slopina metaprololio metabolizmą CYP2D6 fermentų sistemoje, kai metaprololio Cmax ir AUC

padidėjo maždaug 23 % (90 % PI [1,16-1,30]). Kai imatinibas yra vartojamas kartu su CYP2D6 substratais, dozės koreguoti nereikėtų, tačiau būtina laikytis atsargumo priemonių, kai skiriami siaurio terapeutinio lango CYP2D6 substratai, tokie kaip metoprololis. Metoprololiu gydomus pacientus patariama atidžiai stebėti.

In vitro imatinibas slopina paracetamolio O-gliukuroninimą, kai Ki vertė yra 58,5 mikromol/l. Po vartojimo imatinibo 400 mg ir paracetamolio 1000 mg in vivo tokio slopinimo nustatyta. Dėl didesnių imatinibo ir paracetamolio dozių vartojimo tyrimų neatlikta.

Todėl reikia atsargiai vartoti dideles imatinibo dozes kartu su paracetamoliu.

Pacientams, gydomiems levotiroksinu po skydliaukės pašalinimo ir kartu skiriant imatinibą, gali sumažėti levotiroksino kiekis plazmoje (žr. 4.4 skyrių), todėl rekomenduojamos atsargumo priemonės. Vis dėlto stebėtos sąveikos mechanizmas iki šiol nežinomas.

Yra klinikinės patirties kartu vartojant imatinibą ir chemoterapiją pacientų, sergančiųjų Ph+ ŪLL, tarpe (žr. 5.1 skyrių), bet vaisto-vaisto sąveikos tarp imatinibo ir chemoterapijos kontrolės nėra gerai aprašytos. Imatinibo sukeliamų nepageidaujamų reiškinių, pvz., hepatotoksiškumo, kaulų čiulpų supresijos arba kitų, gali daugėti ir pranešta, kad kartu vartojant L-asparaginazės, gali padidėti hepatotoksiškumas (žr. 4.8 skyrių). Todėl, kartu su imatinibu vartojant kitų vaistų, reikia specialių atsargumo priemonių.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vaisingo amžiaus moterys

Vaisingo amžiaus moterims reikia patarti, kad gydymo metu jos turi naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą.

Nėštumas

Duomenų apie imatinibo vartojimą nėštumo metu nepakanka. Vaistiniam preparatui patekus į rinką gauta pranešimų apie imatinibą vartojusioms moterims pasireiškusius spontaninių abortų atvejus ir įgimtas kūdikių anomalijas. Tačiau su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių), todėl galimas pavojus vaisiui nežinomas. Imatinibo nėštumo metu vartoti negalima, išskyrus neabejotinai būtinus atvejus. Nėščiąją, kuriai skiriama vaisto, reikia informuoti apie galimą riziką vaisiui.

Žindymas

Yra mažai duomenų apie imatinibo išsiskirimą į motinos pieną. Abi žindančių moterų studijos parodė, kad tiek imatinibo, tiek jo aktyvaus metabolito gali išsiskirti į žindyvės pieną. Nustatyta, kad imatinibo ir jo metabolito koncentracijų piene ir kraujo plazmoje santykis, vienai pacientei tenka, atitinkamai, 0,5 ir 0,9; tai rodo, kad į pieną daugiau išsiskiria vaisto metabolito. Atsižvelgiant į suminę imatinibo ir jo metabolito koncentraciją bei dižžiausią kūdikio suvartojamą pieno kiekį per parą, tikėtina, kad bendroji ekspozicija galėtų būti nedidelė (~10 % terapinės dozės). Tačiau, kadangi nedidelės imatinibo dozės poveikis kūdikiui nežinomas, imatinibo vartojančioms moterims žindyti negalima.

Vaisingumas

Ikiklinikinių tyrimų metu, žiurkių patinų ir patelių vaisingumas nepakito (žr. 5.3 skyrių). Nebuvo atlikta tyrimų, imatinibą skiriant pacientams, taigi vaisto poveikis vaisingumui ir gametogenezei nebuvo ištirtas. Dėl gydymo imatinibu poveikio vaisingumui, pacientams reikėtų pasitarti su gydytoju.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Pacientams reikia nurodyti, kad vartojant imatinibą gali būti nepageidaujamų reiškinių, pvz., galvos svaigimas, neryškus matymas ar mieguistumas. Todėl vairuojant ar valdant mechanizmus būtina laikytis atsargumo priemonių.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Saugumo santrauka

Pacientams, sergantiems piktybiniais navikais, gali būti kitų sveikatos būklių, dėl kurių sunkiau nustatyti nepageidaujamų reiškinių priežastis dėl įvairių simptomų, susijusių su esančia liga, jos progresavimu ir dėl kitų kartu vartojamų vaistinių preparatų.

Klinikinių LML tyrimų metu dėl nepageidaujamų su vaistu susijusių reakcijų vaisto vartojimą teko nutraukti 2,4 % pacientų, kuriems buvo naujai diagnozuota liga, 4 % pacientų, kuriems buvo vėlyvoji lėtinė ligos fazė po nesėkmingo gydymo interferonu, 4 % – kuriems buvo akceleracijos fazė po nesėkmingo gydymo interferonu ir 5 % – kuriems buvo blastinė krizė po nesėkmingo gydymo interferonu. VTSN tyrimų metu dėl vaisto sukeltų nepageidaujamų reakcijų vaistą teko nutraukti 4 % pacientų.

Visomis minėtomis ligomis sergantiems pacientams nepageidaujamos reakcijos buvo panašios, išskyrus dvi išimtis. Sergant LML, dažniau stebėta mielosupresija, galinti priklausyti nuo esančios ligos. Klinikinio tyrimo duomenimis, iš jame dalyvavusių pacientų, kuriems buvo nerezekuotinas ir (ar) metastazavęs VTSN, 7 (5 %) pacientams buvo: CTC 3/4 laipsnio kraujavimas iš virškinimo trakto (3 pacientams), vidunavikinis kraujavimas (3 pacientams) ar abu požymiai (1 pacientui). Virškinimo trakte gali kraujuoti iš naviko (žr. 4.4 skyrių). Retkarčiais kraujavimas iš virškinimo trakto ar naviko gali būti mirtinas. Dažniausi (≥ 10 %) su vaistu susiję nepageidaujami reiškiniai abiem ligomis sergantiems pacientams buvo nestiprus pykinimas, vėmimas, viduriavimas, pilvo skausmas, nuovargis, mialgija, raumenų mėšlungis ir bėrimas. Visų tyrimų metu dažnai stebėta paviršinių edemų, dažniausiai – apie akis ar kojų. Tačiau retai šios edemos būna sunkios, jas galima koreguoti diuretikais, kitomis pagalbinėmis priemonėmis ar sumažinus imatinibo dozę.

Ph+ ŪLL sergantiems pacientams, vartojusiems imatinibą kartu su didelėmis chemoterapinių preparatų dozėmis, stebėtas laikinas toksinis poveikis kepenims, pasireiškęs transaminazių aktyvumo padidėjimu ir hiperbilirubinemija. Atsižvelgiant į ribotus saugumo duomenis, iki šiol vaikams pasireiškusių nepageidaujamų reiškinių pobūdis atitinka žinomus saugumo savybių duomenis Ph+ ŪLL sergantiems suaugusiesiems. Duomenys apie saugumo savybes Ph+ ŪLL sergantiems vaikams yra labai riboti, vis dėlto naujų nerimą keliančių saugumo duomenų nustatyta nebuvo.

Įvairios nepageidaujamos reakcijos, pvz., skystis pleuros ertmėje, ascitas, plaučių edema ar greitai didėjantis kūno svoris su paviršine edema ar be jos, gali būti bendrai vadinamos “skysčių susilaikymu”. Šias reakcijas galima gydyti laikinai nutraukiant imatinibo vartojimą ir diuretikais, ir

kitomis tinkamomis pagalbos priemonėmis. Tačiau kai kurie šių reiškinių gali būti sunkūs ir grėsti gyvybei. Keli pacientai, kuriems buvo blastinė krizė, mirė. Jų ligos istorija buvo sudėtinė: skystis pleuros ertmėje, stazinis širdies nepakankamumas ir inkstų nepakankamumas. Vaikų klinikinių tyrimų metu ypatingų saugumo reiškinių nenustatyta.

Nepageidaujamos reakcijos

Nepageidaujamos reakcijos, pasireiškusios dažniau negu pavieniais atvejais, išvardytos žemiau pagal organų sistemas ir dažnį. Nepageidaujamų reiškinių dažnis nurodomas naudojant tokius dažnių apibūdinimus: labai dažni (≥1/10), dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10), nedažni (nuo ≥1/1 000 iki <1/100), reti (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000), labai reti (<1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas pagal pasireiškimo dažnumą. Dažniausiai pasireiškusieji pateikti pirmiausiai.

1 lentelėje išvardintos nepageidaujamos reakcijos ir jų pasireiškimo dažnumas.

1 lentelė Nepageidaujamų reakcijų santrauka

Infekcijos ir infestacijos

Nedažnos

Herpes zoster, herpes simplex, nosiaryklės uždegimas, pneumonija1, sinusitas,

 

puriojo ląstelyno uždegimas, viršutinių kvėpavimo takų infekcija, gripas,

 

šlapimo takų infekcija, gastroenteritas, sepsis

 

 

Retos

Grybelinė infekcija

Dažnis nežinomas:

Hepatito B reaktyvacija

Gerybiniai, piktybiniai

ir nepatikslinti navikai (tarp jų cistos ir polipai)

Retos

Auglio irimo sindromas

Dažnis nežinomas:

Naviko kraujosruva/naviko nekrozė*

Imuninės sistemos sutrikimai

Dažnis nežinomas:

Anafilaksinis šokas*

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Labai dažnos

Neutropenija, trombocitopenija, anemija

Dažnos

Pancitopenija, febrili neutropenija

Nedažnos

Trombocitopenija, limfocitopenija, kaulų čiulpų slopinimas, eozinofilija,

 

limfodenopatija

Retos

Hemolizinė anemija

Metabolizmo ir mitybos

sutrikimai

Dažnos

Anoreksija

Nedažnos

Hipokalemija, padidėjęs apetitas, hipofosfatemija, sumažėjęs apetitas,

 

dehidracija, podagra, hiperurikemija, hiperkalcemija, hiperglikemija,

 

hiponatremija

Retos

Hiperkalemija, hipomagnemija

Psichikos sutrikimai

 

Dažnos

Nemiga

Nedažnos

Depresija, sumažėjęs lytinis potraukis, nerimas

Retos

Sumišimo būklė

Nervų sistemos sutrikimai

 

Labai dažnos

Galvos skausmas2

Dažnos

Galvos svaigimas, parestezija, sutrikęs skonio jutimas, hipoestezija

Nedažnos

Migrena, mieguistumas, sinkopė, periferinė neuropatija, atminties sutrikimai,

 

išialgija, neramių kojų sindromas, tremoras, smegenų kraujosruvos

Retos

Padidėjęs intrakranijinis spaudimas, traukuliai, regos nervo uždegimas

Dažnis nežinomas:

Smegenų edema*

 

Akių sutrikimai

 

Dažnos

Akių vokų edema, padidėjęs ašarojimas, junginės kraujosruvos, konjunktyvitas,

 

akių sausmė, neryškus matymas

Nedažnos

Akių dirginimas, akių skausmas, akiduobės edema, odenos kraujosruvos,

 

tinklainės kraujosruvos, blefaritas, geltonosios dėmės edema

Retos

Katarakta, glaukoma, regos nervo disko edema

Dažnis nežinomas:

Stiklakūnio kraujosruva*

Ausų ir labirintų sutrikimai

Nedažnos

Svaigulys, ūžimas ausyse, apkurtimas

Širdies sutrikimai

 

Nedažnos

Stiprus ir greitas širdies plakimas, tachikardija, stazinis širdies

 

Nepakankamumas3 plaučių edema

Retos

Aritmija, prieširdžių virpėjimas, širdies sustojimas, miokardo infarktas, krūtinės

 

angina, skystis perikarde

Dažnis nežinomas:

Perikarditas*, širdies tamponada*

Kraujagyslių sutrikimai

Dažnos

Raudonis, hemoragija

Nedažnos

Hipertenzija, hematoma, subdurinė hematoma, periferinis šalimas, hipotenzija,

 

Reino fenomenas

 

 

Dažnis nežinomas:

Trombozė/embolija*

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Dažnos

Dusulys, kraujavimas iš nosies, kosulys

Nedažnos

Skystis pleuros ertmėje5, ryklės ir gerklų skausmas, faringitas

Retos

Pleuritinis skausmas, plaučių fibrozė, plaučių hipertenzija, kraujavimas iš

 

plaučių

Dažnis nežinomas:

Ūminis kvėpavimo nepakankamumas10*, intersticinė plaučių liga*

Virškinimo trakto sutrikimai

Labai dažnos

Pykinimas, viduriavimas, vėmimas, dispepsija, pilvo skausmas6

Dažnos

Dujų susikaupimas žarnyne, pilvo pūtimas, gastroezofaginis refliuksas, vidurių

 

užkietėjimas, burnos džiūvimas, gastritas

Nedažnos

Stomatitas, burnos išopėjimas, kraujavimas iš virškinimo trakto7, raugulys,

 

melena, ezofagitas, ascitas, skrandžio opa, hematemezė, lūpos uždegimas,

 

disfagija, pankreatitas

 

 

Retos

Kolitas, žarnų nepraeinamumas, uždegiminė žarnų liga

Dažnis nežinomas:

Žarnų nepraeinamumas/žarnų obstrukcija*, virškinimo trakto perforacija*,

 

divertikulitas*, prievarčio kraujagyslių išsiplėtimas (GAVE)*

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Dažnos

Padidėjusi kepenų fermentų koncentracija

Nedažnos

Hiperbilirubinemija, hepatitas, gelta

Retos

Kepenų nepakankamumas8, kepenų nekrozė

Odos ir poodinio audinio

sutrikimai

Labai dažnos

Edema apie akis, dermatitas/egzema/bėrimas

Dažnos

Niežulys, veido edema, sausa oda, eritema, alopecija, naktinis prakaitavimas,

 

fotosensibilizacijos reakcija

Nedažnos

Pustulinis bėrimas, sumušimas, padidėjęs prakaitavimas, dilgėlinė, ekchimozė,

 

padidėjęs polinkis į mėlynes, sumažėjęs plaukuotumas, odos hipopigmentacija,

 

eksfoliacinis dermatitas, nagų lūžinėjimas, folikulitas, petechijos, psoriazė,

 

purpura, odos hiperpigmentacija, pūslinis bėrimas

 

 

Retos

Ūminė febrilinė neutrofilinė dermatozė (Sweet sindromas), nagų spalvos

 

 

 

pakitimas, angioneurozinė edema, pūslelinis bėrimas, daugiaformė eritema,

 

 

 

leukocitoklastinis vaskulitas, Stevens-Johnson sindromas, ūminė generalizuota

 

 

 

egzanteminė pustuliozė (ŪGEP)

 

Dažnis nežinomas:

Delnų ir padų eritrodizestezijos sindromas*, lichenoidinė keratozė*, plokščioji

 

 

 

kerpligė*, toksinė epidermio nekrolizė*, medikamentinis išbėrimas su

 

 

 

eozinofilija ir sisteminiais simptomais (DRESS)*

 

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

 

Labai dažnos

Raumenų spazmas ir mėšlungis, skeleto ir raumenų skausmas, taip pat mialgija,

 

 

 

artralgija, kaulų skausmas9

 

Dažnos

Sąnarių tinimas

 

Nedažnos

Sąnarių ir raumenų sąstingis

 

Retos

Raumenų silpnumas, artritas, rabdomiolizė ar miopatija

 

Dažnis nežinomas:

Nevaskulinė nekrozė/šlaunikaulio galvutės nekrozė*, vaikų augimo

 

 

 

sulėtėjimas*

 

Inkstų ir šlapimo takų

sutrikimai

 

Nedažnos

Inkstų skausmas, hematurija, ūminis inkstų nepakankamumas, padažnėjęs

 

 

 

šlapinimasis

 

Dažnis nežinomas:

Lėtinis inkstų nepakankamumas

 

Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai

 

Nedažnos

Ginekomastija, erekcijos sutrikimas, menoragija, menstruacijų ciklo sutrikimas,

 

 

 

lytinė disfunkcija, spenelio skausmas, krūtų padidėjimas, kapšelio edema

 

 

 

 

Retos

Geltonkūnio hemoragija ar hemoraginė kiaušidžių cista

 

Bendrieji sutrikimai ir

vartojimo vietos pažeidimai

 

Labai dažnos

Skysčių susilaikymas ir edema, nuovargis

 

Dažnos

Silpnumas, karščiavimas, odos vandenė, šaltkrėtis, sąstingis

 

Nedažnos

Skausmas krūtinėje, bloga savijauta

 

Tyrimai

 

 

Labai dažnos

Padidėjęs kūno svoris

 

Dažnos

Sumažėjęs kūno svoris

 

Nedažnos

Padidėjusi kreatinino koncentracija kraujyje, padidėjusi kreatinfosfokinazės

 

 

 

koncentracija kraujyje, padidėjusi laktatdehidrogenazės koncentracija kraujyje,

 

 

 

padidėjusi šarminės fosfatazės koncentracija kraujyje

 

Retos

Padidėjusi amilazės koncentracija kraujyje

*

Šių reakcijų tipai daugiausiai registruoti po imatinibo pateikimo į rinką. Tai nepageidaujamos

 

 

reakcijos, apie kurias pranešta spontaniniuose pranešimuose, taip pat sunkūs nepageidaujami

 

 

reiškiniai, stebėti tebevykstančių tyrimų, išplėstinių gydymo programų, klinikinių

 

 

farmakologinių tyrimų ir bandomųjų nepatvirtintų indikacijų tyrimų metu. Kadangi šios

 

 

reakcijos registruotos neaiškaus dydžio populiacijoje, ne visuomet galima patikimai įvertinti jų

 

 

dažnumą arba nustatyti priežastinį ryšį su imatinibo ekspozicija.

Pneumonija dažniausiai registruota pacientams, kuriems buvo transformuota LML, ir

 

 

pacientams, kuriems buvo VTSN.

Galvos skausmas dažniausiai pasireiškė pacientams, kuriems buvo VTSN.

Vertinant pagal pacientų metus (angl. patient-years), kardiologiniai reiškiniai, įskaitant stazinį

 

 

širdies nepakankamumą, dažniau stebėti pacientams, kuriems buvo transformuota LML, nei

 

 

pacientams, sergantiems lėtine LML.

Raudonis dažniausiai pasireiškė pacientams, kuriems buvo VTSN, o kraujavimas (hematoma,

 

 

hemoragija) – pacientams, kuriems buvo VTSN, ir pacientams, kuriems buvo transformuota

 

 

LML (LML-AF ir LML-BK).

5Skystis pleuros ertmėje dažniau registruotas pacientams, kuriems buvo VTSN, ir pacientams, kuriems buvo transformuota LML (LML-AF ir LML-BK), nei pacientams, sergantiems lėtine

LML.

6+7 Pilvo skausmas ir kraujavimas iš virškinimo trakto dažniausiai stebėtas pacientams, kuriems buvo VTSN.

8.Registruoti keli mirtini kepenų nepakankamumo ir kepenų nekrozės atvejai.

9.Skeleto ir raumenų skausmas bei susiję reiškiniai dažniau stebėti pacientams, sergantiems LML, nei pacientams, kuriems buvo VTSN.

10Buvo praneštas apie mirties atvejus pacientams, kuriems yra progresavusi liga, sunkių infekcijų, sunki neutropenija ir kitų sunkių gretutinių ligų.

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas:

Pranešta, kad hepatito B reaktyvacijos atvejai buvo susiję su BCR-ABL tirozinkinazės inhibitorių (TKI) vartojimu. Kai kuriais atvejais tai sukėlė ūminį kepenų nepakankamumą arba žaibinį hepatitą, dėl kurio pacientui teko persodinti kepenis arba pacientas mirė (žr. 4.4 skyrių).

Pakitę laboratoriniai testai

Hematologija

Visų tyrimų metu LML sergantiems pacientams stebėta citopenija, ypač neutropenija ir trombocitopenija, dažniau vartojant dideles ≥ 750 mg dozes (I fazės tyrimas). Tačiau citopenijos aiškiai priklauso nuo ligos stadijos, III-IV laipsnio neutropenija (ANS < 1,0 x 109/l) ir trombocitopenija (trombocitų < 50 x 109/l) buvo 4–6 kartus dažniau nustatyta pacientams, kuriems buvo blastinė krizė ar akceleracijos fazė (neutropenija ir trombocitopenija atitinkamai 59–64 % ir 44– 63 %), lyginant su pacientais, kuriems buvo naujai diagnozuota lėtinė LML fazė (16,7 % neutropenija ir 8,9 % trombocitopenija). Naujai diagnozuotos lėtinės LML fazės metu IV laipsnio neutropenija (ANS < 0,5 x 109/l) ir trombocitopenija (trombocitų < 50 x 109/l) stebėta atitinkamai 3,6 % ir < 1 % pacientų. Vidurinė neutropenijos ir trombocitopenijos epizodų trukmė paprastai yra atitinkamai 2–3 savaitės ir 3–4 savaitės. Šiuos reiškinius dažniausiai galima kontroliuoti sumažinus imatinibo dozę ar laikinai jį nutraukus, tačiau retai tenka gydymą visiškai nutraukti. Vaikų, sergančių LML, tarpe dažniausiai stebėtas nepageidaujamas poveikis buvo III-IV laipsnio citopenijos, įskaitant neutropeniją, trombocitopeniją ir anemiją. Paprastai jos pasireiškė per pirmus gydymo mėnesius.

Atlikto klinikinio tyrimo duomenimis, jame dalyvavusiems pacientams, kuriems buvo nerezekuotinas ir (ar) metastazavęs VTSN, III–IV laipsnio anemija pasitaikė atitinkamai 5,4 % ir 0,7 %. Ji gali būti susijusi su virškinimo trakto ir vidunavikiniu kraujavimu, bent jau kai kuriems pacientams. III–IV laipsnio neutropenija stebėta atitinkamai 7,5 % ir 2,7 % pacientų, o III laipsnio trombocitopenija – 0,7 % pacientų. Nė vienam pacientui nepasireiškė IV laipsnio trombocitopenija. Leukocitų (baltųjų kraujo kūnelių, BKK) ir neutrofilų daugiausia sumažėjo per pirmąsias šešias gydymo savaites, paskui jų kiekis santykinai nekito.

Biochemija

LML sergantiems pacientams stebėta labai padidėjusi transaminazių (< 5 %) ar bilirubino (< 1 %) koncentracija, kuri paprastai sumažėdavo sumažinus dozę ar laikinai nutraukus gydymą (šių epizodų trukmės mediana buvo maždaug viena savaitė). Dėl pakitusių kepenų funkcijos laboratorinių rodiklių gydymą visiškai reikėjo nutraukti mažiau kaip 1 % LML sirgusių pacientų. 6,8 % VTSN sergančių pacientų (tyrimas B2222) buvo stebėtas 3 ar 4 laipsnio ALT (alanino aminotransferazių) koncentracijos padidėjimas ir 4,8 % - 3 ar 4 laipsnio AST (aspartataminotransferazių) padidėjimas. Bilirubino koncentracija didėjo mažiau kaip 3 %.

Pasitaikė citolizinio bei cholestazinio hepatito ir kepenų nepakankamumo atvejų, kai kurie iš jų baigėsi mirtimi (vienam pacientui – vartojusiam didelę paracetamolio dozę).

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

Didesnės dozės nei rekomenduojama terapinė dozė vartojimo patirties yra nedaug. Pavienių pranešimų metu ir literatūros šaltiniuose registruoti pavieniai imatinibo perdozavimo atvejai. Perdozavusį vaisto pacientą reikia stebėti ir taikyti atitinkamas simptominio gydymo priemones. Paprastai praneštais atvejais pacientų būklė “pagerėjo” arba jie “pasveiko”. Perdozavus skirtingų vaisto dozių, pranešta apie pasireiškusius toliau išvardytus reiškinius.

Suaugusiųjų populiacija

Išgėrus 1200 mg-1600 mg dozę (vartojimo trukmė buvo nuo 1 iki 10 dienų), pasireiškė pykinimas, vėmimas, viduriavimas, bėrimas, eritema, edema, patinimas, nuovargis, raumenų spazmai, trombocitopenija, pancitopenija, pilvo skausmas, galvos skausmas, sumažėjęs apetitas.

Išgėrus 1800 mg-3200 mg dozę (daugiausia po 3200 mg per parą 6 dienas), pasireiškė silpnumas, raumenų skausmas, padidėjusi kreatinfosfokinazės koncentracija, padidėjusi bilirubino koncentracija, virškinimo trakto skausmas.

Išgėrus 6400 mg (vienkartinę dozę): literatūros šaltiniuose pranešta apie vieną tokį atvejį, kai vienam pacientui pasireiškė pykinimas, vėmimas, pilvo skausmas, karščiavimas, veido patinimas, sumažėjęs neutrofilų skaičius kraujyje, padidėjusi transaminazių koncentracija.

Išgėrus 8 g-10 g (vienkartinę dozę), pranešta apie pasireiškusį vėmimą ir virškinimo trakto skausmą.

Vaikų populiacija

Vienam 3 metų berniukui, kuris išgėrė vienkartinę 400 mg dozę, pasireiškė vėmimas, viduriavimas ir anoreksija, o kitam 3 metų berniukui, kuris išgėrė vienkartinę 980 mg dozę, sumažėjo leukocitų skaičius kraujyje ir pasireiškė viduriavimas.

Pacientą, perdozavusį vaisto, reikia stebėti ir taikyti atitinkamas pagalbinio gydymo priemones.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – antinavikiniai vaistai, proteinkinazės inhibitorius, ATC kodas – L01XE01

Veikimo mechanizmas

Imatinibas yra nedidelė baltymo tirozino kinazės inhibitoriaus molekulė, kuri stipriai slopina Bcr-Abl tirozino kinazės (TK) aktyvumą, taip pat keleto TK receptorių aktyvumą: Kit, c-Kit proto-onkogeną koduojančio kamieninių ląstelių faktoriaus (angl. stem cell factor – SCF) receptorių, diskoidino

domeno receptorius (DDR1 ir DDR2), kolonijas stimuliuojančio faktoriaus receptorių (angl. colony stimulating factor receptor – CSF-1R) bei trombocituose esančius augimo faktoriaus receptorius alfa ir beta (angl. platelet-derived growth factor receptors – PDGFR-alpha, PDGFR-beta). Imatinibas taip

pat gali slopinti ląstelių procesus, kuriuos skatina šių receptorių kinazių aktyvinimas.

Farmakodinaminis poveikis

Imatinibas yra proteintirozinkinazės inhibitorius, kuris in vitro, ląstelės lygmenyje ir in vivo stipriai

slopina Bcr-Abl tirozinkinazę. Junginys selektyviai slopina proliferaciją ir indukuoja apoptozę Bcr- Abl teigiamose ląstelių eilėse, taip pat šviežiose leukeminėse ląstelėse, gautose iš Philadelphia

chromosomai teigiamų LML ir ŪLL sergančių pacientų.

In vivo gyvūnų modelyje su Bcr-Abl teigiamomis naviko ląstelėmis junginiui (monoterapijoje) būdingas antinavikinis aktyvumas.

Imatinibas taip pat yra trombocitų kilmės augimo faktoriaus (PDGF) tirozinkinazių receptorių, PDGF- R, ir slopina PDGF medijuojamus ląstelių procesus. MDS/MPL, HES/LEL ir DFSP patogenezėje

svarbus PDGF receptorių ar Abl baltymo tirozino kinazės aktyvavymas, kurį gali skatinti jungimasis su įvairiais baltymais ar PDGF gamyba. Imatinibas slopina sutrikusio PDGFR ir Abl kinazės aktyvumo sukeltą signalo perdavimą ir ląstelių dauginimąsi.

Klinikiniai lėtinės mieloleukemijos tyrimai

Imatinibo veiksmingumas nustatomas bendra hematologinio ir citogenetinio atsako dalimi ir gyvenimo trukme be ligos progresavimo. Išskyrus su naujai diagnozuota lėtine LML faze susijusį tyrimą, kontroliuotų klinikinių tyrimų, įrodančių klinikinę naudą, t.y., nuo ligos priklausomų požymių išnykimą ar pailgėjusią gyvenimo trukmę, neatlikta.

Atlikti trys dideli tarptautiniai, atviri, nekontroliuojami II fazės tyrimai pacientams, kuriems buvo Philadelphia chromosomai teigiamos (Ph+) LML progresavusi, blastinė ar akceleracijos fazė, kitos

Ph+ leukemijos ar LML lėtinė fazė, bet neefektyvus ankstesnis gydymas interferonu alfa (IFN). Vienas didelis, atviras, daugiacentris, tarptautinis randomizuotas III fazės tyrimas atliktas pacientams, kuriems buvo naujai diagnozuota Ph+ LML. Be to, vaikai buvo gydomi dviejų I fazės tyrimų ir vieno II fazės tyrimo metu.

38-40 % visuose tyrimuose dalyvavusių pacientų buvo ≥ 60 metų ir 10-12 % pacientų buvo ≥ 70 metų.

Naujai diagnozuota lėtinė fazė. Šio III fazės tyrimo suaugusiųjų tarpe metu buvo lygintas gydymas vienu imatinibu ir gydymas interferonu alfa (IFN) su citarabinu (Ara-C). Pacientams, kuriems negauta atsako (po 6 mėnesių gydymo nebuvo visiško hematologinio atsako (VHA), po 24 mėnesių padidėjo BKK, nebuvo ryškaus citogenetinio atsako (MCyR)), atsakas išnyko (išnyko VHA ar MCyR) ar visiškai netoleravo gydymo, buvo leista keisti gydymą į alternatyvų (kitos grupės). Imatinibo grupės pacientai vartojo po 400 mg vaisto per parą. IFN grupės tiriamieji buvo gydomi po 5 milijonus TV/m2 IFN per parą į poodį kartu su poodiniu Ara-C po 20 mg/m2 per parą 10 dienų per mėnesį.

Iš viso atsitiktinai atrinkti 1 106 pacientai, po 553 kiekvienoje grupėje. Pradinės abiejų grupių pacientų savybės buvo labai panašios. Vidurinis amžius buvo 51 metai (ribos – 18–70 metų), 21,9 % pacientų – ≥ 60 metų. Iš jų buvo 59 % vyrų ir 41 % moterų; 89,9 % baltosios rasės ir 4,7 % juodaodžių. Praėjus septyneriems metams po paskutinio paciento įtraukimo į tyrimą, pirmos eilės gydymo trukmės mediana buvo 82 mėnesiai imatinibo grupėje ir 8 mėnesiai IFN grupėje. Antros eilės gydymo imatinibu trukmės mediana buvo 64 mėnesiai. Pacientų, gavusių pirmos eilės gydymą imatinibu, vidutinė paros dozė buvo 406 ± 76 mg. Pagrindinis veiksmingumą atspindintis tyrimo rezultatas yra gyvenimo trukmė be ligos progresavimo. Progresavimas apibūdinamas bet kuriuo iš šių reiškinių: progresavimas iki akceleracijos fazės ar blastinės krizės, mirtis, išnykę VHA ar MCyR, arba pacientams, kuriems negaunama VHA, didėjantis leukocitų skaičius nepaisant tinkamo gydymo. Svarbiausi antriniai rezultatai yra didysis citogenetinis atsakas, hematologinis atsakas, molekulinis atsakas (minimalios liekamosios ligos vertinimas), laikas iki akceleracijos fazės ar blastinės krizės ir gyvenimo trukmė. Atsako duomenys pateikti 2 lentelėje.

2 lentelė

Atsakas, gautas naujai diagnozuotos LML tyrimo metu (84 mėnesių duomenys)

 

 

 

 

 

 

Imatinibas

IFN+Ara-C

(Geriausio atsako dažnis)

n=553

n=553

Hematologinis atsakas

 

 

VHA dalis n (%)

534 (96,6 %)*

313 (56,6 %)*

[95 % PI]

 

[94,7 %, 97,9 %]

[52,4 %, 60,8 %]

Citogenetinis atsakas

 

 

Didysis atsakas n (%)

490 (88,6 %)*

129 (23,3 %)*

[95 % PI]

 

[85,7 %, 91,1 %]

[19,9 %, 27,1 %]

Visiškas CyR n (%)

456 (82,5 %)*

64 (11,6 %)*

34 (6,1 %)

65 (11,8 %)

 

 

 

 

 

Dalinis CyR n (%)

 

 

Molekulinis atsakas**

 

 

Molekulinis atsakas po 12 mėnesių (%)

153/305=50,2 %

8/83=9,6 %

Molekulinis atsakas po 24 mėnesių (%)

73/104=70,2 %

3/12=25 %

Molekulinis atsakas po 84 mėnesių (%)

102/116=87,9 %

3/4=75 %

*p< 0,001, Fischer tikslus testas

**procentinė molekulinio atsako dalis paremta turimomis imtimis

Hematologinio atsako kriterijai (bet koks atsakas turi būti patvirtintas po ≥ 4 savaičių):

BKK < 10 x 109/l, trombocitų < 450 x 109/l, mielocitų+metamielocitų < 5 % kraujyje, kraujyje nėra

blastų ir promielocitų, bazofilų < 20 %, nėra ekstramedulinių židinių.

Citogenetinio atsako kriterijai: visiškas (0 % Ph+ metafazės), dalinis (1–35 %), mažas (36–65 %) ar

mažiausias (66–95 %). Didysis atsakas (0–35 %) apima visišką ir dalinį atsaką.

Didžiojo molekulinio atsako kriterijai: periferiniame kraujyje Bcr-Abl transkriptų kiekio sumažėjimas ≥ 3 logaritmais (matuojama realaus laiko kiekybiniu atvirkštinės transkriptazės PGR tyrimu), lyginant su standartizuota pradine reikšme.

Skyrus pirmos eilės gydymą, visiško hematologinio atsako, didžiojo citogenetinio atsako ir visiško citogenetinio atsako dalis nustatyta naudojant Kaplan-Meier metodą, atsako nebuvimo atvejus cenzūruojant pagal paskutinės apžiūros duomenis. Naudojant šį metodą nustatyti nuo 12 iki

84 gydymo mėnesiais suminiai atsako į pirmos eilės gydymą imatinibu dažniai: VHA nuo 96,4 % iki 98,4 % ir CCyR nuo 69,5 % iki 87,2 % atitinkamai.

Per 7 metų stebėjimo laikotarpį imatinibo grupėje nustatyti 93 (16,8 %) ligos progresavimo reiškiniai: 37 (6,7 %) ligos progresavimo iki akceleracijos fazės ar blastinės krizės atvejai, 31 (5,6 %) McyR išnykimo atvejai, 15 (2,7 %) VHA išnykimo arba BKK skaičiaus padidėjimo atvejų ir 10 (1,8 %) su LML nesusijusios mirties atvejų. Tuo tarpu IFN+Ara-C grupėje nustatyti 165 (29,8 %) reiškiniai, iš kurių 130 kilo pirmos eilės gydymo IFN+Ara-C metu.

Nustatyta pacientų dalis, kuriems liga neprogresavo iki akceleracijos fazės ar blastinės krizės praėjus 84 mėnesiams, buvo reikšmingai didesnė imatinibo grupėje, lyginant su IFN grupe (92,5 %, lyginant su 85,1 %, p< 0,001). Gydymo laikui ilgėjant, kasmet nustatomas ligos progresavimo iki akceleracijos fazės arba blastų krizės dažnis mažėjo ir buvo mažesnis kaip 1 % kasmet ketvirtaisiais ir penktaisiais metais. Praėjus 84 mėnesiams, išgyvenusiųjų be ligos progresavimo dalis buvo tokia: 81,2 % imatinibo grupėje ir 60,6 % kontrolinėje grupėje (p< 0,001). Ligos bet kokio progresavimo dažnis imatinibo grupėje taip pat mažėjo visą laiką.

Iš viso imatinibo ir IFN-Ara-C grupėse mirė atitinkamai 71 (12,8 %) ir 85 (15,4 %) pacientai. Praėjus 84 mėnesiams, nustatytas toks bendrasis išgyvenamumas: 86,4 % (83, 90) imatinibo grupėje ir 83,3 % (80, 87) IFN+Ara-C grupėje, (p=0,073, logaritminio rango kriterijus). Šį “laiko iki reiškinio” tyrimo tikslą smarkiai veikė didelis gydymo IFN+Ara-C keitimo gydymu imatinibu dažnis. Toliau tiriant naujai diagnozuotos lėtinės LML fazės gydymo imatinibu poveikį gyvenimo trukmei, atlikta aukščiau minėtų duomenų apie imatinibą vartojimą ir kito III fazės tyrimo, kuriame naudojamas tokia pat tvarka skiriamas IFN-Ara-C (n=325), pirminių duomenų retrospektyvioji analizė. Atlikus šią retrospektyviąją analizę, įrodytas imatinibo pranašumas; lyginant su IFN-Ara-C, bendrojo išgyvenamumo atžvilgiu (p< 0,001); per 42 mėnesius mirė 47 (8,5 %) imatinibo vartoję pacientai ir 63 (19,4 %) IFN+Ara-C vartoję pacientai.

Nustatyta, kad citogenetinio ir molekulinio atsako laipsnis turi akivaizdų poveikį ilgalaikiams gydymo imatinibu rezultatams. Nors nustatyta, kad 96 % (93 %) pacientų, kuriems po 12 mėnesių buvo stebimas CCyR (PCyR), liga neprogresavo iki akceleracijos fazės ar blastinės krizės praėjus

84 mėnesiams, tik 81 % pacientų, kuriems po 12 mėnesių nebuvo stebima MCyR, liga neprogresavo iki išplitusios LML praėjus 84 mėnesiams (bendrasis p< 0,001, tarp CCyR ir PCyR p=0,25). Pacientams su Bcr-Abl transkriptų sumažėjimu mažiausiai 3 logaritmais per 12 mėnesių tikimybė

išlikti be ligos progresijos iki akceleracijos fazės/blastinės krizės buvo 99 % per 84 mėnesius. Panašūs rezultatai gauti, remiantis per 18 mėnesių laikotarpį gautų duomenų analize.

Šio tyrimo metu dozę buvo galima didinti nuo 400 mg per parą iki 600 mg per parą, po to nuo 600 mg per parą iki 800 mg per parą. Per 42 mėnesių stebėjimo laikotarpį 11 pacientų buvo registruotas citogenetinio atsako netekimas (per 4 savaites). Iš šių 11 pacientų 4 pacientams dozė buvo padidinta iki 800 mg per parą, iš jų dviem buvo vėl gautas citogenetinis atsakas (vienam – dalinis ir kitam - visiškas, vėliau pastarajam buvo gautas ir molekulinis atsakas), tuo tarpu iš 7 pacientų, kuriems dozė nebuvo didinta, tik vienam vėl buvo gautas visiškas citogenetinis atsakas. Kai kurių nepageidaujamų reakcijų procentas buvo didesnis tarp 40 pacientų, kuriems dozė buvo padidinta iki 800 mg per parą, lyginant su pacientų populiacija iki dozės didinimo (n=551). Dažnesnės buvo šios nepageidaujamos reakcijos: kraujavimas į virškinimo traktą, konjunktyvitas bei transaminazių ar bilirubino koncentracijos padidėjimas. Kitos nepageidaujamos reakcijos registruotos tuo pačiu dažniu ar rečiau.

Lėtinė fazė, nesėkmingas gydymas interferonu. 532 suaugusieji pacientai buvo gydomi pradine 400 mg doze. Jie buvo suskirstyti į tris pagrindines kategorijas: hematologinės nesėkmės (29 %), citogenetinės nesėkmės (35 %) ar interferono netoleravimo (36 %). Prieš tai pacientai buvo gydyti interferono doze25 x 106TV per savaitę (vidurinė gydymo trukmė 14 mėnesių), visiems jiems buvo vėlyvoji lėtinė ligos fazė, vidutinė ligos trukmė nuo diagnozės patvirtinimo – 32 mėnesiai. Svarbiausias tyrimo efektyvumo kintamasis buvo didžiojo citogenetinio atsako (visiško ir dalinio atsako, 0–35 % Ph+ metafazių kaulų čiulpuose) dažnis.

Šio tyrimo metu 65 % pacientų gautas didysis citogenetinis atsakas: visiškas – 53 % (patvirtintas 43 %) pacientų (3 lentelė). Visiškas hematologinis atsakas gautas 95 % pacientų.

Akceleracijos fazė. Tyrime dalyvavo 235 suaugusieji pacientai, kuriems buvo ligos akceleracijos fazė. Pirmieji 77 pacientai buvo pradėti gydyti 400 mg doze, paskui protokolas buvo papildytas, ir kitiems 158 pacientams leista vartoti pradinę 600 mg dozę.

Svarbiausias veiksmingumo kintamasis buvo hematologinio atsako, apibūdinamo visišku hematologiniu atsaku, išnykusiais leukemijos požymiais (t.y. išnykusiais blastais iš kaulų čiulpų ir kraujo, bet nevisiškai atsigavusiam periferiniam kraujui kaip esant visiškam atsakui) ar grįžimu į lėtinę LML fazę, dažnis. Visiškas hematologinis atsakas patvirtintas 71,5 % pacientų (3 lentelė). Svarbu tai, kad 27,7 % tiriamųjų gautas didysis citogenetinis atsakas, kuris visiškas buvo 20,4 % (patvirtintas

16 %). Pacientams, gydytiems 600 mg doze, nustatyta išgyvenamumo be ligos progresavimo ir bendro išgyvenamumo mediana buvo atitinkamai 22,9 ir 42,5 mėnesių.

Mieloblastinė krizė. Tyrime dalyvavo 260 pacientų, kuriems buvo mieloblastinė krizė. 95 (37 %) pacientai anksčiau gavo chemoterapiją dėl akceleracijos fazės ar blastinės krizės (“anksčiau gydyti pacientai”) ir 165 (63 %) negydyti (“negydyti pacientai”). Pirmieji 37 pacientai pradėti gydyti 400 mg doze. Paskui protokolas buvo papildytas, kad galima būtų skirti didesnę dozę, taigi kiti 223 pacientai buvo pradėti gydyti 600 mg doze.

Svarbiausias veiksmingumo kintamasis buvo hematologinio atsako, apibūdinamo visišku hematologiniu atsaku, bet ne leukemijos požymiais ar grįžimu į lėtinę LML fazę, vertinant pagal tuos pačius kriterijus kaip ir akceleracijos fazės tyrimo metu, dažnis. Šio tyrimo metu hematologinis atsakas gautas 31 % pacientų (36 % – anksčiau negydytiems ir 22 % – anksčiau gydytiems). Atsako dažnis taip pat buvo didesnis pacientams, gydytiems 600 mg doze (33 %), lyginant su gydytais 400 mg doze (16 %, p=0,0220). Nustatyta vidutinė anksčiau negydytų ir anksčiau gydytų pacientų išgyvenamumo trukmė buvo atitinkamai 7,7 mėn. ir 4,7 mėn.

Limfoblastinė krizė. Nedaug (n=10) pacientų buvo įtraukta į I fazės tyrimą. Hematologinio atsako dažnis buvo 70 %, jo trukmė – 2–3 mėnesiai.

3 lentelė LML tyrimų suaugusiųjų tarpe atsakas

 

Tyrimas 0110

Tyrimas 0109

Tyrimas 0102

 

37 mėnesių

40,5 mėnesių

38 mėnesių

 

duomenys

duomenys

duomenys

 

Lėtinė fazė,

Akceleracijos fazė

Mieloblastinė krizė

 

nesėkmingas

(n=235)

(n=260)

 

 

% pacientų (PI95 %)

 

Hematologinis atsakas1

95 % (92,3–96,3)

71 % (65,3–77,2)

31 % (25,2–36,8)

Visiškas hematologinis atsakas

95 %

42 %

8 %

(VHA)

Nepateikiama

12 %

5 %

Išnykusi leukemija

(NEL)

Nepateikiama

17 %

18 %

Grįžimas į lėtinę fazę

(GLF)

 

 

 

Didysis citogenetinis atsakas2

65 % (61,2–69,5)

28 % (22,0–33,9)

15 % (11,2–20,4)

Visiškas

53 %

20 %

7 %

(Patvirtintas3) [95 % PI]

(43 %) [38,6–47,2]

(16 %) [11,3–21,0]

(2 %) [0,6–4,4]

Dalinis

12 %

7 %

8 %

1 Hematologinio atsako kriterijai (visi atsakai turi būti patvirtinti po ≥ 4 savaičių):

CHR: VHA Tyrimas 0110 [BKK < 10 x 109/l, trombocitų < 450 x 109/l, mielocitų+metamielocitų < 5 % kraujyje, nėra blastų ir promielocitų kraujyje, bazofilų < 20 %, nėra ekstramedulinių židinių] ir tyrimuose 0102 bei 0109 [ANS 1,5 x 109/l, trombocitų 100 x 109/l, nėra blastų kraujyje, blastų < 5 % kaulų čiulpuose, nėra ekstramedulinės ligos]

NEL Tokie pat kriterijai kaip VHA bet ANS 1 x 109/l ir trombocitų 20 x 109/l (tik 0102 ir 0109) GLF < 15 % blastų KČ ir PK, < 30 % blastų+promielocitų KČ ir PK, < 20 % bazofilų PK, nėra

kitos, išskyrus blužnies ir kepenų, ekstramedulinės ligos (tik 0102 ir 0109).

KČ = kaulų čiulpai, PK = periferinis kraujas

2 Citogenetinio atsako kriterijai:

Didįjį atsaką sudaro visiškas ir dalinis atsakas: visiškas (0 % Ph+ metafazių), dalinis (1–35 %)

3 Visiškas citogenetinis atsakas patvirtinamas antrą kartą citogenetiškai vertinant kaulų čiulpus praėjus mažiausiai vienam mėnesiui po pirminio kaulų čiulpų tyrimo.

Vaikai ir paaugliai. Iš viso 26 jaunesni kaip 18 metų vaikai, kuriems buvo lėtinė LML fazė (n=11) ar LML blastinė krizė, ar Ph+ ūminė leukemiija (n=15), buvo įtraukti į dozės didinimo I fazės tyrimą. Tai buvo intensyviai gydyti vaikai: 46 % – buvo transplantuoti kaulų čiulpai, 73 % – buvo gavę kelių vaistų chemoterapiją. Pacientams buvo skirta imatinibo po 260 mg/m2 per parą (n=5), 340 mg/m2 per parą (n=9), 440 mg/m2 per parą (n=7), 570 mg/m2 per parą (n=5). Iš 9 pacientų, kuriems buvo lėtinė LML fazė ir prieinami citogenetiniai rodikliai, 4 (44 %) ir 3 (33 %) buvo gautas atitinkamai visiškas ir dalinis citogenetinis atsakas, MCyR dažnis – 77 %.

II fazės atvirame, daugiacentriame, vienos grupės tyrime dalyvavo 51 vaikas, sergantis naujai diagnozuota ir negydyta lėtinės fazės LML. Pacientai buvo gydomi imatinibu 340 mg/m2 doze be pertraukų, nes nebuvo dozės ribojančio nepageidaujamo poveikio. Gydymas imatinibu sukėlė greitą atsaką vaikų, sergančių naujai diagnozuota LML su 78 % VHA, tarpe po 8 gydymo savaičių. Aukštas VHA lygis yra susijęs su išsivysčiusiu 65 % visišku citogenetiniu atsaku (CCyR), kuris lygintinas su duomenimis suagusiųjų tarpe. Be to, buvo stebimas 16 % dalinis citogenetinis atsakas (PCyR), kai MCyR dažnis – 81 %. Daugumai pacientų, pasiekusių CCyR, tarp 3 ir 10 mėnesių išsivystė CCyR su atsako trukmės mediana, remiantis Kaplan-Meier 5,6 mėnesių išgyvenamumo rodikliu

Europos vaistų agentūra atleido nuo įsipareigojimo pateikti imatinibo tyrimų su visais vaikų populiacijos pogrupiais duomenis, sergantiesiems Philadelphia chromosomai (bcr-abl translokacija)

teigiama lėtine mieloleukemija (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

Klinikiniai Ph+ ŪLL tyrimai

Pirmą kartą diagnozuota Ph+ ŪLL: Kontroliuojamo (ADE10) tyrimo metu, kuriame imatinibas buvo lygintas su pradine chemoterapija penkiasdešimt penkiems 55 metų ir vyresniems pacientams, kuriems diagnozė nustatyta pirmą kartą, vartojant vieną imatinibą buvo gautas reikšmingai didesnis pilno hematologinio atsako dažnis lyginant su chemoterapiją gavusiaisias (96,3 % lyginant su 50 %; p=0,0001). Kai pacientams, kuriems nebuvo gautas atsakas ar gautas silpnas atsakas, buvo paskirtas pagalbinis gydymas imatinibu, pilnas hematologinis atsakas buvo gautas 9 pacientams (81,8 %) iš 11. Šis klinikinis efektas buvo susijęs su didesniu bcr-abl transkriptų sumažėjimu po 2 gydymo savaičių imatinibą vartojusių pacientų grupėje (p=0,02) lyginant su chemoterapiją gavusiaisias. Po pradinio gydymo visi pacientai gavo imatinibą bei papildomą chemoterapiją (žr. 3 lentelę), po 8 savaičių bcr- abl transkriptų kiekis buvo vienodas abiejose grupėse. Kaip ir tikėtasi planuojant tyrimą, skirtumo tarp remisijos trukmės, laiko be ligos ir gyvenimo trukmės nebuvo, nors pacientų, kuriems buvo pasiektas pilnas molekulinis atsakas ir išliko minimali liekamoji liga, buvo geresni ir remisijos trukmės (p=0,01) ir laiko be ligos (p=0,02) rezultatai.

Keturių nekontroliuojamų tyrimų (AAU02, ADE04, AJP01 ir AUS01), kuriuose dalyvavo 211 pacientų, kuriems pirmą kartą diagnozuota Ph+ ŪLL, rezultatai atitinka aukščiau paminėto tyrimo rezultatus. Skiriant imatinibą kartu su pradine chemoterapija (žr. 3 lentelę) pilno hematologinio atsako dažnis buvo 93 % (147 iš 158 pacientų, kuriuos buvo galima vertinti), o didžiojo citogenetinio atsako dažnis buvo 90 % (19 iš 21 paciento, kuriuos buvo galima įvertinti). Pilno molekulinio atsako dažnis buvo 48 % (49 iš 102 pacientų, kuriuos buvo galima vertinti). Laikas be ligos (DSF) ir gyvenimo trukmė (OS) pastoviai viršijo 1 metus ir buvo aukštesni kaip anksčiau nustatyti (DFS p<0,001; OS p<0,0001) dvejuose tyrimuose (AJP01 ir AUS01).

4 lentelė Chemoterapijos gydymas, taikomas kartu su imatinibu

ADE10 tyrimas

 

Prefazė

Gerti DEX 10 mg/m2, 1-5 dienas; CP

 

200 mg/m2 i.v., 3, 4, 5 dieną; MTX 12 mg

 

intratekaliai, 1 dieną

Remisijos sukėlimas

Gerti DEX 10 mg/m2, 6-7 dieną, 13-16 dieną;

 

VCR 1 mg i.v., 7, 14 dieną; IDA 8 mg/m2 i.v.

 

(0,5 valandos), 7, 8, 14, 15 dieną; CP

 

500 mg/m2 i.v.(1 valanda) 1 dieną; Ara-C

 

60 mg/m2 i.v., 22-25, 29-32 dienas

Konsoliduojantis gydymas I, III, V

MTX 500 mg/m2 i.v. (24 valandos), 1, 15

 

dieną; gerti 6-MP 25 mg/m2, 1-20 dieną

Konsoliduojantis gydymas II, IV

Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 valanda), 1-5 dienas;

 

VM26 60 mg/m2 i.v. (1 valanda), 1-5 dienas

AAU02 tyrimas

 

Pradinis gydymas (de novo Ph+ ALL)

Daunorubicinas 30 mg/m2 i.v., 1-3 dienas, 15-

 

16 dienas; VCR bendra dozė 2 mg i.v., 1, 8,

 

15, 22 dieną; CP 750 mg/m2 i.v., 1, 8 dieną;

 

gerti prednizoloną 60 mg/m2, 1-7, 15-21

 

dienas; gerti IDA 9 mg/m2, 1-28 dienas; MTX

 

15 mg intratekaliai, 1, 8, 15, 22 dieną; Ara-C

 

40 mg intratekaliai, 1, 8, 15, 22 dieną;

 

metilprednizolonas 40 mg intratekaliai, 1, 8,

 

15, 22 dieną

Konsoliduojantis gydymas (de novo Ph+

ALL)

 

dienas; MTX 15 mg intratekaliai, 1 dieną;

 

metilprednizolonas 40 mg intratekaliai, 1

 

dieną

 

ADE04 tyrimas

 

Prefazė

Gerti DEX 10 mg/m2, 1-5 dienas; CP

 

200 mg/m2 i.v., 3-5 dienas; MTX 15 mg

 

intratekaliai, 1 dieną

Pradinis gydymas I

Gerti DEX 10 mg/m2, 1-5 dienas; VCR 2 mg

 

i.v., 6, 13, 20 dieną; daunorubicinas 45 mg/m2

 

i.v., 6-7, 13-14 dieną

Pradinis gydymas II

CP 1 g/m2 i.v. (1 valanda), 26, 46 dieną; Ara-

 

C 75 mg/m2 i.v. (1 valanda), 28-31, 35-38, 42-

 

45 dienas; gerti 6-MP 60 mg/m2, 26-46 dienas

Konsoliduojantis gydymas

Gerti DEX 10 mg/m2, 1-5 dienas; vindezinas

 

3 mg/m2 i.v., 1 dieną; MTX 1,5 g/m2 i.v. (24

 

valandos), 1 dieną; etopozidas 250 mg/m2 i.v.

 

(1 valanda) 4-5 dienas; Ara-C 2x 2 g/m2 i.v. (3

 

valandos, 12 valandų), 5 dieną

AJP01 tyrimas

 

Pradinis gydymas

CP 1,2 g/m2 i.v. (3 valandos), 1 dieną;

 

 

dienas; vinkristinas 1,3 mg/m2 i.v., 1, 8, 15, 21

 

dieną; gerti prednizoloną 60 mg/m2/per parą

Konsoliduojantis gydymas

Pakaitinis chemoterapijos kursas: aukštos

 

dozės chemoterapija su MTX 1 g/m2 i.v. (24

 

valandos), 1 dieną, ir Ara-C 2 g/m2 i.v. (12

 

valandų), 2-3 dieną, 4 kursus

Palaikomasis gydymas

VCR 1,3 g/m2 i.v., 1 dieną; gerti prednizoloną

 

60 mg/m2, 1-5 dienas

AUS01 tyrimas

 

Pradinis- konsoliduojantis gydymas

Hiper-CVAD gydymas: CP 300 mg/m2 i.v. (3

 

valandos, 12 valandų), 1-3 dienas; vinkristinas

 

2 mg i.v., 4, 11 dieną; doksorubicinas

 

50 mg/m2 i.v. (24 valandos), 4 dieną; DEX

 

40 mg/per parą 1-4 dienas ir 11-14 dienas,

 

keičiamas MTX 1 g/m2 i.v. (24 valandos), 1

 

dieną, Ara-C 1 g/m2 i.v. (2 valandos, 12

 

valandų), 2-3 dieną (iš viso 8 kursai)

Palaikomasis gydymas

VCR 2 mg i.v. kas mėnesį 13 mėnesių; gerti

 

prednizoloną po 200 mg, 5 dienas per mėnesį

 

13 mėnesių

Visi gydymo režimai taikomi vartojant steroidų CNS ligų profilaktikai.

Ara-C: citozino arabinozidas; CP: ciklofosfamidas; DEX: deksametazonas; MTX: metotreksatas; 6-MP: 6-merkaptopurinas; VM26: tenipozidas; VCR: vinkristinas; IDA: idarubicinas; i.v.: vartoti į veną

Vaikai ir paaugliai: Į atvirąjį, daugiacentrį, nuoseklių kohortų, ne atsitiktinių imčių, III fazės klinikinį tyrimą I2301 buvo įtraukta iš viso 93 vaikai, paaugliai ir jauni suaugę pacientai (nuo 1 iki 22 metų), kurie sirgo Ph+ ŪLL. Šio tyrimo metu pacientams po indukcinio gydymo buvo skiriamas imatinibas (po 340 mg/m2 per parą) kartu su intensyvia chemoterapija. 1-5 kohortų pacientams imatinibas buvo skiriamas netolygiai, skirtingose kohortose vaisto buvo skiriama didėjančia trukme ir gydymas buvo pradedamas anksčiau arba vėliau; 1-osios kohortos pacientams buvo skiriamas mažiausio intensyvumo gydymas, o 5-osios kohortos pacientams buvo skiriamas intensyviausias gydymas imatinibu (ilgiausia vartojimo trukmė dienomis ir tęstinis imatinibo dozavimas kasdien pirmųjų chemoterapijos kursų

metu). Skiriant tęstinį gydymą imatinibu kasdien nuo pat chemoterapijos kursų pradžios, 5-osios kohortos pacientų (n=50) 4 metų trukmės išgyvenamumo be recidyvų (angl. event-free survival – EFS)

rodiklis pagerėjo, lyginant su istoriniais duomenimis (n=120), kai pastaruoju atveju pacientams buvo

skiriama standartinė chemoterapija be imatinibo (atitinkamai 69,6 %, lyginant su 31,6 %). Tikėtinas 4 metų trukmės bendrojo išgyvenamumo rodiklis 5-osios kohortos pacientams buvo 83,6 %, lyginant su 44,8 % istoriniais duomenimis. 20 iš 50 (40 %) 5-osios kohortos pacientų buvo atlikta hematopoetinių kamieninių ląstelių transplantacija.

5 lentelė Chemoterapijos gydymas, skirtas kartu su imatinibu I2301 tyrimo metu

Konsoliduojančio

VP-16 (100 mg/m2 per parą, IV): 1-5 dienos

gydymo blokas 1

Ifosfamidas (1,8 g/m2 per parą, IV): 1-5 dienos

(3 savaitės)

MESNA (po 360 mg/m2 dozę q3h, 8 dozės per parą, IV): 1-5 dienos

 

G-CSF (5 μg/kg, SC): 6-15 dienos arba kol ANS bus > 1500 nuo

 

žemiausios reikšmės

 

IT Metotreksatas (dozė priklausomai nuo amžiaus): TIK 1-ąją dieną

 

Trigubas IT gydymas (dozė priklausomai nuo amžiaus): 8, 15 dienos

Konsoliduojančio

Metotreksatas (5 g/m2 per 24 valandas, IV): 1-ąją dieną

gydymo blokas 2

Leukovorinas (75 mg/m2 po 36 valandų, IV; 15 mg/m2 IV ar PO q6h x

(3 savaitės)

6 dozės) iii: 2-ąją ir 3-iąją dienomis

 

Trigubas IT gydymas (dozė priklausomai nuo amžiaus): 1-ąją dieną

 

ARA-C (3 g/m2 dozė q12h x 4, IV): 2-ąją ir 3-iąją dienomis

 

G-CSF (5 μg/kg, SC): 4-13 dienos arba kol ANS bus > 1500 nuo

 

žemiausios reikšmės

Reindukcinio gydymo

VCR (1,5 mg/m2 per parą, IV): 1, 8 ir 15 dienos

blokas 1

DAUN (45 mg/m2 per parą boliusu, IV): 1-ąją ir 2-ąją dienomis

(3 savaitės)

CPM (250 mg/m2 dozė q12h x 4 dozės, IV): 3-iąją ir 4-ąją dienomis

 

PEG-ASP (2500 TV/m2, IM): 4-ąją dieną

 

G-CSF (5 μg/kg, SC): 5-14 dienos arba kol ANS bus > 1500 nuo

 

žemiausios reikšmės

 

Trigubas IT gydymas (dozė priklausomai nuo amžiaus): 1-ąją ir 15-ąją

 

dienomis

 

DEX (6 mg/m2 per parą, PO): 1-7 dienos ir 15-21 dienos

Intensyvinimo blokas 1

Metotreksatas (5 g/m2 per 24 valandas, IV): 1-ąją ir 15-ąją dienomis

(9 savaitės)

Leukovorinas (75 mg/m2 po 36 valandų, IV; 15 mg/m2 IV ar PO q6h x

 

6 dozės) iii: 2, 3, 16 ir 17 dienomis

 

Trigubas IT gydymas (dozė priklausomai nuo amžiaus): 1-ąją ir 22-ąją

 

dienomis

 

VP-16 (100 mg/m2 per parą, IV): 22-26 dienos

 

CPM (300 mg/m2 per parą, IV): 22-26 dienos

 

MESNA (150 mg/m2 per parą, IV): 22-26 dienos

 

G-CSF (5 μg/kg, SC): 27-36 dienos arba kol ANS bus > 1500 nuo

 

žemiausios reikšmės

 

ARA-C (3 g/m2, q12h, IV): 43, 44 dienomis

 

L-ASP (6000 TV/m2, IM): 44-ąją dieną

Reindukcinio gydymo

VCR (1,5 mg/m2 per parą, IV): 1, 8 ir 15 dienomis

blokas 2

DAUN (45 mg/m2 per parą boliusu, IV): 1-ąją ir 2-ąją dienomis

(3 savaitės)

CPM (250 mg/m2 dozė q12h x 4 dozės, IV): 3-iąją ir 4-ąją dienomis

 

PEG-ASP (2500 TV/m2, IM): 4-ąją dieną

 

G-CSF (5 μg/kg, SC): 5-14 dienos arba kol ANS bus > 1500 nuo

 

žemiausios reikšmės

 

Trigubas IT gydymas (dozė priklausomai nuo amžiaus): 1-ąją ir 15-ąją

 

dienomis

 

DEX (6 mg/m2 per parą, PO): 1-7 dienos ir 15-21 dienos

Intensyvinimo blokas 2

Metotreksatas (5 g/m2 per 24 valandas, IV): 1-ąją ir 15-ąją dienomis

(9 savaitės)

Leukovorinas (75 mg/m2 po 36 valandų, IV; 15 mg/m2 IV ar PO q6h x

 

6 dozės) iii: 2, 3, 16 ir 17 dienomis

 

Trigubas IT gydymas (dozė priklausomai nuo amžiaus): 1-ąją ir 22-ąją

 

 

dienomis

 

VP-16 (100 mg/m2 per parą, IV): 22-26 dienos

 

CPM (300 mg/m2 per parą, IV): 22-26 dienos

 

MESNA (150 mg/m2 per parą, IV): 22-26 dienos

 

G-CSF (5 μg/kg, SC): 27-36 dienos arba kol ANS bus > 1500 nuo

 

žemiausios reikšmės

 

ARA-C (3 g/m2, q12h, IV): 43, 44 dienomis

 

L-ASP (6000 TV/m2, IM): 44-ąją dieną

Palaikomasis gydymas

MTX (5 g/m2 per 24 valandas, IV): 1-ąją dieną

(8 savaičių trukmės

Leukovorinas (75 mg/m2 po 36 valandų, IV; 15 mg/m2 IV ar PO q6h x

ciklai)

6 dozės) iii: 2-ąją ir 3-iąją dienomis

1–4 ciklai

Trigubas IT gydymas (dozė priklausomai nuo amžiaus): 1, 29 dienomis

 

VCR (1,5 mg/m2, IV): 1, 29 dienomis

 

DEX (6 mg/m2 per parą, PO): 1-5 dienos; 29-33 dienos

 

6-MP (75 mg/m2 per parą, PO): 8-28 dienos

 

Metotreksatas (20 mg/m2 per savaitę, PO): 8, 15, 22 dienomis

 

VP-16 (100 mg/m2, IV): 29-33 dienos

 

CPM (300 mg/m2, IV): 29-33 dienos

 

MESNA IV 29-33 dienos

 

G-CSF (5 μg/kg, SC): 34-43 dienos

Palaikomasis gydymas

Kaukolės švitinimas (tik 5-asis blokas)

(8 savaičių trukmės

12 Gy per 8 frakcijas visiems pacientams, kuriems nustatyta CNS1 ir CNS2

ciklai)

diagnozė

5-asis ciklas

18 Gy per 10 frakcijų pacientams, kuriems nustatyta CNS3 diagnozė

 

VCR (1,5 mg/m2 per parą, IV): 1, 29 dienomis

 

DEX (6 mg/m2 per parą, PO): 1-5 dienos; 29-33 dienos

 

6-MP (75 mg/m2 per parą, PO): 11-56 dienos (neskirti 6-MP 6-10-ąją

 

dienomis, kai taikomas kaukolės švitinimas, pradedant nuo pirmosios 5-ojo

 

ciklo dienos. Pradėti skirti 6-MP pirmąją dieną po kaukolės švitinimo

 

pabaigos.)

 

Metotreksatas (20 mg/m2 per savaitę, PO): 8, 15, 22, 29, 36, 43,

 

50 dienomis

Palaikomasis gydymas

VCR (1,5 mg/m2 per parą, IV): 1, 29 dienomis

(8 savaičių trukmės

DEX (6 mg/m2 per parą, PO): 1-5 dienos; 29-33 dienos

ciklai)

6-MP (75 mg/m2 per parą, PO): 1-56 dienos

6-12 ciklai

Metotreksatas (20 mg/m2 per savaitę, PO): 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43,

 

50 dienomis

G-CSF = granuliocitų kolonijas stimuliuojantis faktorius, VP-16 = etoposidas, MTX = metotreksatas, IV = į veną, SC = po oda, IT = intratekaliai (į povoratinklinę ertmę), PO = per burną, IM = į raumenis, ARA-C = citarabinas, CPM = ciklofosfamidas, VCR = vinkristinas, DEX = deksametazonas, DAUN = daunorubicinas, 6-MP = 6-merkaptopurinas, E.Coli L-ASP = L-asparaginazė, PEG-ASP = PEG asparaginazė, MESNA= 2-merkaptoetano natrio sulfonatas, iii= arba kol MTX koncentracija bus

< 0,1 µM, q6h = kas 6 valandas, Gy= Grėjus.

Atliktas AIT07 tyrimas – daugiacentris, atviras, atsitiktinių imčių, II/III fazės tyrimas, į kurį buvo įtraukti 128 pacientai (nuo 1 iki < 18 metų); pacientams buvo skiriamas gydymas imatinibu kartu su chemoterapija. Šio tyrimo metu gauti saugumo duomenys, atrodo, atitinka imatinibo saugumo savybes skiriant Ph+ ŪLL sergantiems pacientams.

Recidyvavusi ar refrakterinė Ph+ ŪLL: 53 pacientams iš 411, kuriuos buvo galima vertinti dėl atsako, sergantiems recidyvuojančia ar refrakterine Ph+ ŪLL, vartojusiems vien tik imatinibą, hematologinio atsako dažnis buvo 30 % (pilno – 9 %), o didžiojo citogenetinio atsako dažnis buvo 23 %. (Reikia pažymėti, kad 353 pacientai iš 411, dalyvavo išplėstinėje gydymo programoje ir nebuvo renkami pirminiai jų atsako duomenys.) Laiko iki progresavimo mediana bendrojoje 411 pacientų, kuriems buvo recidyvavusi ar refrakterinė Ph+ ŪLL, populiacijoje buvo nuo 2,6 iki 3,1 mėnesių, o 401

paciento, kuriuos buvo galima įvertinti, gyvenimo trukmės mediana buvo nuo 4,9 iki 9 mėnesių. Duomenys buvo panašūs, kai analizė buvo pakartota įtraukiant tik 55 metų amžiaus ar vyresnius pacientus.

Klinikiniai MDS ir MPL tyrimai

Šių ligų gydymo imatinibu patirtis yra labai ribota ir remiasi hematologinio ir citogenetinio atsako dažniais. Kontroliuotų klinikinių tyrimų, rodančių klinikinį pranašumą arba padidėjusį išgyvenamumą, neatlikta. Viename atvirame, daugiacentriame, II fazės klinikiniame tyrime (tyrimas B2225) buvo tiriamas imatinibo efektyvumas įvairioms pacientų, sergančių gyvybei pavojingomis ligomis, susijusiomis su Abl, Kit ar PDGFR baltymų tirozinkinazėmis, grupėms. Tyrime dalyvavo 7 pacientai, sergantys MDS/MPL, kurie buvo gydomi imatinibo 400 mg per parą doze. Trys pacientai pasiekė visišką hematologinį atsaką (VHA) ir vienas – dalinį hematologinį atsaką (DHA). Pradinio tyrimo metu trims iš keturių pacientų su nustatytais PDGFR genų pakitimais pasireiškė hematologinis atsakas (2 VHA ir 1 DHA). Šių pacientų amžius svyravo nuo 20 iki 72 metų.

Duomenų stebėjimo registro (L2401 tyrimo) pildymo metu buvo renkami ilgalaikio imatinibo saugumo ir veiksmingumo duomenys pacientams, kuriems nustatyta mieloproliferacinių navikų ir PDGFR- β geno pakitimų bei kuriems buvo skiriamas gydymas imatinibu. Į šį registrą buvo įtraukti 23 pacientai, ir jiems skirtos imatinibo paros dozės mediana buvo 264 mg (svyravo nuo 100 mg iki 400 mg), o gydymo trukmės mediana buvo 7,2 metų (svyravo nuo 0,1 metų iki 12,7 metų). Kadangi tai buvo duomenų stebėjimo pobūdžio registras, hematologinio, citogenetinio ir molekulinio vertinimo duomenys buvo žinomi, atitinkamai, 22, 9 ir 17 iš 23 įtrauktų pacientų. Atsargiai tariant, kad tiems pacientams, kurių duomenų neturima, gydymo atsako nebuvo gauta, atitinkamai, VHA buvo pasiektas 20 iš 23 (87 %) pacientų, CCyR atsakas pasiektas 9 iš 23 (39,1 %) pacientų, o molekulinis atsakas – 11 iš 23 (47,8 %) pacientų. Kai atsako dažnis buvo apskaičiuotas tiems pacientams, kuriems buvo žinomas bent vienas pagrįstas įvertinimas, VHA, CCyR ir molekulinio atsakų dažniai, atitinkamai, buvo 20 iš 22 (90,9 %), 9 iš 9 (100 %) ir 11 iš 17 (64,7 %).

Be to, kiti 24 pacientai, sergantys MDS/MPL, buvo aprašyti 13 straipsnių. 21 pacientas buvo gydomas imatinibo 400 mg doze, kiti 3 pacientai gavo mažesnes dozes. Vienuolikai pacientų buvo nustatyti PDGF genų pakitimai, 9 iš jų pasiekė VHA ir 1 DHA. Šių pacientų amžius svyravo nuo 2 iki 79 metų. Remiantis atnaujinta informacija apie 6 iš 11 pacientų nesename straipsnyje, paaiškėjo, jog jiems visiems citogenetinė remisija išliko (trukmė 32-38 mėnesiai). Tame pačiame straipsnyje aprašomi 12 pacientų, sergančių MDS/MPL su PDGFR genų pakitimais (5 pacientai iš B2225 tyrimo) ilgalaikio stebėjimo duomenys. Šie pacientai gavo imatinibą vidutiniškai 47 mėnesius (ribos 24 dienos – 60 mėnesių). 6 iš šių pacientų dabar stebimi ilgiau kaip 4 metus. Vienuolika pacientų pasiekė greitą VHA; dešimčiai visiškai išnyko citogenetiniai pokyčiai ir patikrinus RT-PGR, sumažėjo arba išnyko susijungusių transkriptų. Hematologinis ir citogenetinis atsakai buvo atitinkamai pastovūs vidutiniškai 49 mėnesius (ribos 19-60) ir 47 mėnesius (ribos 16-59). Patvirtinus diagnozę, bendras išgyvenamumas yra 65 mėnesiai (ribos 25-234). Imatinibo paskyrimas pacientams be genetinių translokacijų bendrai pagerėjimo nesukėlė.

Kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų su MDS ir MPL sergančiais vaikais neatlikta. 4 literatūros šaltiniuose aprašyti 5 pacientai, sirgę su PDGFR genų pakitimais susijusiomis MDS/MPL. Šių pacientų amžius svyravo nuo 3 mėnesių iki 4 metų, jiems buvo skiriama 50 mg per parą imatinibo dozė arba nuo 92,5 mg/m2 iki 340 mg/m2 kūno paviršiaus ploto per parą dozė. Visiems pacientams pasiektas visiškas hematologinis atsakas, citogenetinis atsakas ir (arba) klinikinis atsakas.

Klinikiniai HES/LEL tyrimai

Viename atvirame, daugiacentriame, II fazės klinikiniame tyrime (tyrimas B2225) buvo tiriamas Imatinibo efektyvumas įvairioms pacientų, sergančių gyvybei pavojingomis ligomis, susijusiomis su Abl, Kit ar PDGFR baltymų tirozinkinazėmis, grupėms. Šio tyrimo metu 14 pacientų, sergantys HES/LEL, buvo gydomi Imatinibo 100 mg – 1 000 mg dozėmis per parą. Kiti 162 pacientai, sergantys HES/LEL, aprašyti 35 atvejų pranešimuose ir atvejų serijose gavo 75 mg – 800 mg Imatinibo per parą. 117 iš bendros 176 pacientų populiacijos buvo nustatyti citogenetiniai pokyčiai. 61 iš 117 šių pacientų

nustatyta FIP1L1-PDGFRα lydima kinazė. Be to, keturiems HES sergantiems pacientams buvo nustatyta teigiama FIP1L1-PDGFRα lydima kinazė kituose 3 aprašytuose atvejuose. Visi 65 pacientai su teigiama FIP1L1-PDGFRα lydima kinaze pasiekė pastovų VHA mėnesiams (nuo 1+ iki 44+ mėnesių, tikrinta pranešimo metu). Kaip pranešama naujame straipsnyje, 21 iš šių 65 pacientų taip pat pasiekė pilną molekulinę remisiją vidutiniškai stebint 28 mėnesius (13-67 mėnesius). Šių pacientų amžius svyravo nuo 25 iki 72 metų. Tyrėjų atvejų pranešimuose papildomai buvo pranešta apie simptomų ir kitus organų funkcijų sutrikimų pagerėjimus. Pagerėjimai buvo nustatyti širdies, nervų, odos/poodinio audinio, kvėpavimo/krūtinės/tarpuplaučio, griaučių/raumenų/jungiamojo audinio/kraujagyslių ir virškinimo trakto organų sistemose.

Kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų su HES/LEL sergančiais vaikais neatlikta. 3 literatūros šaltiniuose aprašyti 3 pacientai, sirgę su PDGFR genų pakitimais susijusiais HES ir LEL. Šių pacientų amžius svyravo nuo 2 metų iki 16 metų, jiems buvo skiriama 300 mg/m2 kūno paviršiaus ploto per parą arba nuo 200 mg iki 400 mg per parą imatinibo dozė. Visiems pacientams pasiektas visiškas hematologinis atsakas, visiškas citogenetinis atsakas ir (arba) visiškas molekulinis atsakas.

DFSP klinikiniai tyrimai

Viename II fazės, atvirame, daugiacentriniame, klinikiniame tyrime (tyrimas B2225) dalyvavo 12 DFSP sergančių pacientų, vartojusių 800 mg imatinibo per parą. DFSP sirgusių pacientų amžius buvo nuo 23 iki 75 metų; įtraukimo į tyrimą metu pacientai sirgo metastazavusia DFSP, vietiškai recidyvavusia po pirminės rezekcijos ir, kai nebuvo tikimasi, kad kartotinė rezekcija bus naudinga. Pirminiai veiksmingumo duomenys rėmėsi objektyvaus atsako dažniu. Iš 12 tirtų pacientų 9 buvo gautas atsakas, vienam – pilnas, o 8 - dalinis. Trims pacientams iš tų, kuriems buvo gautas dalinis atsakas, navikas pašalintas operacijos metu. Gydymo trukmės mediana B2225 tyrimo metu buvo 6,2 mėnesio, o didžiausia trukmė - 24,3 mėnesio. Dar 6 DFSP sirgusių ir imatinibu gydytų pacientų ligos istorijos nagrinėtos 5 paskelbtuose klinikinių atvejų aprašymuose, jų amžius svyravo nuo 18 mėnesių iki 49 metų. Iš viso dėl DFSP buvo gydyta 18 pacientų, aštuoniems iš jų buvo metastazių. Literatūroje aprašyti suaugę pacientai vartojo arba 400 mg (4 atvejai), arba 800 mg (1 atvejis) imatinibo per parą. 5 pacientams buvo gautas atsakas, 3 – pilnas, o 2 - dalinis. Literatūroje skelbtų atvejų gydymo trukmės mediana buvo nuo 4 savaičių iki daugiau kaip 20 mėnesių. Translokacija t(17:22) [(q22:q13)] arba jos genų produktas buvo beveik visuose atsakuose į imatinibo terapiją.

Kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų su DFSP sergančiais vaikais neatlikta. 3 literatūros šaltiniuose aprašyti 5 pacientai, kurie sirgo DFSP ir kuriems buvo nustatyta PDGFR genų pakitimų. Šių pacientų amžius svyravo nuo naujagimio iki 14 metų, jiems buvo skiriama 50 mg per parą imatinibo dozė arba nuo 400 mg/m2 iki 520 mg/m2 kūno paviršiaus ploto per parą dozė. Visiems pacientams pasiektas dalinis ir (arba) visiškas atsakas.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Imatinibo farmakokinetika

Iamtinibo farmakokinetika tirta vartojant nuo 25 mg iki 1000 mg dozes. Plazmos farmakokinetikos pobūdis buvo tiriamas 1-ąją dieną ir 7-ąją arba 28-ąją dieną, kai koncentracija plazmoje pasidaro pastovi.

Absorbcija

Vidutinis absoliutus imatinibo biologinis prieinamumas yra 98 %. Nustatyta didelis skirtingų pacientų plazmos imatinibo AUC reikšmės svyravimas po išgertos dozės. Vartojamo su riebiu maistu imatinibo absorbcijos greitis labai nedaug sumažėja (Cmax sumažėja 11 % ir tmax pailgėja 1,5 val.), taip pat

šiek tiek sumažėja AUC (7,4 %) lyginant su vaisto vartojimu nevalgius. Anksčiau atliktos virškinimo trakto operacijos įtaka vaisto absorbcijai netirta.

Pasiskirstymas

Kai susidaro kliniškai reikšminga imatinibo koncentracija, apie 95 % vaisto jungiasi su plazmos baltymais (pagal eksperimentus in vitro), daugiausia su albuminu ir alfa rūgščiuoju glikoproteinu ir

labai mažai su lipoproteinu.

Biotransformacija

Pagrindinis cirkuliuojantis metabolitas žmogaus organizme yra N-demetilintas piperazino derivatas, kuris in vitro veikia taip pat stipriai kaip ir jo pirmtakas. Šio metabolito plazmos AUC sudaro tik 16 %

imatinibo AUC. N-demetilintas metabolitas jungiasi su plazmos baltymais panašiai kaip pagrindinis junginys.

Imatinibas ir N-demetilmetabolitas kartu sudaro 65 % cirkuliuojančio radioaktyvumo (AUC0-48h). Kitas cirkuliuojantis radioaktyvumas priklauso nuo kelių mažesnių metabolitų.

Tyrimai in vitro parodė, kad CYP3A4 yra pagrindinis žmogaus P450 fermentas, katalizuojantis imatinibo biotransformaciją. Iš daugelio kartu vartotų vaistų (acetaminofeno, acikloviro, alopurinolio, amfotericino, citarabino, eritromicino, flukonazolio, hidroksišlapalo, norfloksacino, penicilino V) tik eritromicino (IC50 50 µM) ir flukonazolio (IC50 118 µM) slopinamas imatinibo metabolizmas gali

būti kliniškai reikšmingas.

In vitro nustatyta, kad imatinibas yra konkurencinis CYP2C9, CYP2D6 ir CYP3A4/5 substratų inhibitorius. Žmogaus kepenų mikrosomų Ki rodmuo buvo atitinkamai 27, 7,5 ir 7,9 µmol/l. Didžiausia pacientų imatinibo koncentracija plazmoje yra 2–4 µmol/l, taigi galimas CYP2D6 ir (ar) CYP3A4/5 medijuojamo kartu vartojamų vaistų metabolizmo slopinimas. Imatinibas neturi įtakos 5- fluoruracilio biotransformacijai, tačiau slopina paklitakselio metabolizmą dėl konkurencinio CYP2C8 slopinimo (Ki = 34,7 µM). Šis Ki rodmuo yra daug didesnis negu tikėtina imatinibo koncentracija

pacientų plazmoje, todėl, imatinibą vartojant kartu su 5-fluoruraciliu ar paklitakseliu, sąveikos neturėtų būti.

Eliminacija

Pagal junginio išsiskyrimą po išgertos 14C-žymėtojo imatinibo dozės, maždaug 81 % dozės per 7 dienas išsiskiria su išmatomis (68 % dozės) ir šlapimu (13 % dozės). Nepakitęs imatinibas sudaro 25 % dozės (5 % šlapime, 20 % išmatose), kita dalis yra metabolitų pavidalu.

Plazmos farmakokinetika

Sveikų savanorių išgerto vaisto t½ buvo maždaug 18 val., tai rodo, kad vaistą galima vartoti vieną

kartą per parą. Geriant 25–1000 mg imatinibo, vidutinio AUC didėjimas, didėjant dozei, buvo linijinis ir proporcingas dozei. Kartotinai vartojamo imatinibo kinetika nepakito, o akumuliacija buvo 1,5–2,5 karto didesnė, kai, vaistą vartojant vieną kartą per parą, buvo pasiekta pastovi koncentracija.

Populiacijos farmakokinetika

LML pacientų populiacijos farmakokinetikos analizė rodo, kad amžius turi mažą įtaką pasiskirstymo tūriui (12 % padidėja vyresniems kaip 65 metų asmenims). Manoma, kad šis pokytis yra kliniškai nereikšmingas. Nustatyta kūno svorio įtaka imatinibo klirensui: pacientų, sveriančių 50 kg, vidutinis klirensas gali būti 8,5 l/h, o, sveriančių 100 kg – padidėja iki 11,8 l/h. Tačiau dėl šių pokyčių dozės pagal kūno svorį koreguoti nereikia. Imatinibo kinetikai lytis reikšmės neturi.

Vaikųfarmakokinetika

Abiejų I ir II fazės tyrimų metu nustatyta, kad vaikų, kaip ir suaugusiųjų, organizme išgertas imatinibas greitai absorbuojamas. Skiriant vaikams po 260 mg/m2 ir po 340 mg/m2 per parą, gauta tokia pat ekspozicija kaip ir suaugusiesiems skiriant atitinkamai po 400 mg ir 600 mg per parą. Lyginant AUC(0-24) 8-ąją ir 1-ąją dienomis, nustatyta, kad vartojant 340 mg/m2 per parą dozę būna 1,7 karto

didesnė vaisto akumuliacija po kartotinio vieną kartą per parą dozavimo.

Remiantis apibendrinta hematologinėmis ligomis (LML, Ph+ŪLL ar kitomis imatinibu gydomomis hematologinėmis ligomis) sergančių vaikų populiacijos farmakokinetikos duomenų analize, imatinibo klirensas didėja priklausomai nuo didėjančio kūno paviršiaus ploto (KPP). Atsižvelgus į KPP poveikį,

kiti demografiniai rodikliai (pvz., amžius, kūno svoris ir kūno masės indeksas) neturi kliniškai reikšmingos įtakos imatinibo ekspozicijai. Duomenų analizė patvirtino, kad imatinibo ekspozicija vaikų populiacijos pacientams, kurie vartojo po 260 mg/m2 dozę kartą per parą (neviršijant 400 mg kartą per parą) arba po 340 mg/m2 dozę kartą per parą (neviršijant 600 mg kartą per parą), buvo panaši kaip ekspozicija suaugusiųjų organizmuose, kai suaugusiesiems buvo skiriama po 400 mg arba 600 mg imatinibo dozę kartą per parą.

Organų funkcijos nepakankamumas

Pro inkstus išsiskiria nedaug imatinibo ir jo metabolitų. Atrodo, kad pacientams, kuriems yra lengvas ir vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas, būdinga apytikriai 1,5-2 kartus didesnė ekspozicija plazmoje nei pacientams, kurių inkstų funkcija normali. Toks padidėjimas gretintinas su 1,5 karto didesniu stipriai imatinibą surišančio AGP kiekiu plazmoje. Tikriausiai laisvo imatinibo klirensas yra panašus ir vaistą vartojant pacientams, kurių inkstų funkcija susilpnėjusi, ir tiems, kurių inkstų funkcija normali, nes pro inkstus išsiskiria tik nedidelė imatinibo dalis (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

Nors farmakokinetinės analizės duomenys parodė, kad galimi ryškūs svyravimai tarp asmenų, imatinibo ekspozicija nedidėja pacientams, kuriems yra įvairaus laipsnio kepenų nepakankamumas, lyginant su pacientais, kurių kepenų funkcija normali (žr. 4.2, 4.4 ir 4.8 skyrius).

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Ikiklinikinis imatinibo saugumo pobūdis įvertintas žiurkėms, šunims, beždžionėms ir triušiams. Kartotinių dozių toksiškumo tyrimai atskleidė nesunkių ar vidutinio sunkumo hematologinių pokyčių žiurkėms, šunims ir beždžionėms bei kaulų čiulpų pokyčių žiurkėms ir šunims.

Kepenys buvo žiurkių ir šunų organas taikinys. Abiejų rūšių gyvūnams stebėta neryškiai ar vidutiniškai padidėjusi transaminazių koncentracija ir šiek tiek sumažėjusi cholesterolio, trigliceridų, bendrojo baltymo ir albumino koncentracija. Jokių histopatologinių žiurkių kepenų pokyčių nenustatyta. Šunims, gydytiems 2 savaites, stebėtas sunkus kepenų toksiškumas, pasireiškęs padidėjusia kepenų fermentų koncentracija, kepenų ląstelių ir tulžies latakų nekroze bei tulžies latakų hiperplazija. Beždžionėms, gydytoms 2 savaites, stebėtas inkstų toksiškumas su židinine mineralizacija ir inkstų kanalėlių dilatacija bei tubuline nefroze. Kelioms beždžžionėms nustatyta padidėjusi šlapalo azoto ir kreatinino koncentracija kraujyje. 13 savaičių tyrimų metu, žiurkėms, gavusioms ≥ 6 mg/kg dozę, stebėta inkstų spenelių ir šlapimo pūslės pereinamojo epitelio hiperplazija be serumo ar šlapimo rodiklių pokyčių. Ilgai gydomiems imatinibu gyvūnams stebėtas padidėjęs oportunistinių infekcijų dažnis.

39 savaičių tyrimo metu beždžionėms, gavusioms mažiausią 15 mg/kg dozę, vidutiniškai trečdalį didžiausios 800 mg žmogaus dozės pagal kūno paviršiaus plotą, jokio NNPL (nepastebimo nepageidaujamo poveikio lygmens) nenustatyta. Gydymas pablogino šių gyvūnų normaliai slopinamą maliarijos infekciją.

Imatinibas nebuvo genotoksiškas in vitro atliekant bakterijų ląstelių testus (Ames testus), in vitro žinduolių ląstelių tyrimus (pelių limfomos) ir in vivo žiurkių mikrobranduolių testus. Teigiamas imatinibo genotoksinis poveikis stebėtas atliekant in vitro žinduolių ląstelių (kinietiškųjų žiurkėnų kiaušidžių) tyrimus klastogeniškumui (chromosomų aberacijoms) nustatyti, kai buvo metabolinis aktyvinimas. Du gamybos proceso tarpiniai produktai, kurių yra ir galutiniame produkte, taip pat veikė mutageniškai Ames testų metu. Vienas šių tarpinių produktų buvo teigiamas pelių limfomos tyrimų metu.

Tiriant vaisingumą nustatyta, kad žiurkių patinų, prieš poravimąsi 70 dienų gavusių vaisto, sėklidžių ir sėklidžių prielipo svoris bei judrių spermijų procentas sumažėjo po 60 mg/kg dozės, kuri atitinka didžiausią klinikinę 800 mg per parą dozę, apskaičiuotą pagal kūno paviršiaus plotą. Šito nestebėta vartojant ≤ 20 mg/kg dozę. Neryškiai ir vidutiniškai sumažėjusi spermatogenezė taip pat nustatyta šunims, gavusiems ≥ 30 mg/kg geriamąją dozę. 14 dienų prieš poravimąsi ir iki 6-osios nėštumo dienos

žiurkių patelėms duodant vaisto, poveikio poravimuisi ir nėščių patelių skaičiui nenustatyta, o duodant 60 mg/kg dozę, ryškiai padaugėjo poimplantacinių vaisių netekimų ir sumažėjo gyvų vaisių skaičius. Šių reiškinių nestebėta skiriant ≤ 20 mg/kg dozę.

Geriamojo vaisto prenatalinės ir ponatalinės raidos tyrimų metu žiurkėms, gaunančioms 45 mg/kg per parą, 14-ąją ar 15-ąją nėštumo dieną stebėta raudonų išskyrų iš makšties. Duodant tą pačią dozę, nustatyta, kad padidėja negyvagimių ir 0–4 dienomis žuvusių palikuonių skaičius. F1 palikuonims,

duodant tą pačią dozę, vidutinis kūno svoris buvo mažesnis nuo gimimo iki galutinio gyvavimo laiko ir šiek tiek mažesnis buvo jauniklių, pasiekusių apyvarpės atsiskyrimo kriterijus, skaičius. Kai buvo duodama 45 mg/kg per parą dozė, F1 vaisingumas buvo nepakitęs, o rezorbcijų skaičius padidėjo bei

gyvybingų vaisių skaičius sumažėjo. Nepastebimo poveikio lygmens (NPL) dozė, gyvūnų tėvams ir F1 generacijai, buvo 15 mg/kg per parą (ketvirtis didžiausios žmogaus 800 mg dozės).

Imatinibas, kurio organogenezės laikotarpiu buvo skiriama ≥ 100 g/kg (maždaug atitinka pagal kūno paviršiaus plotą apskaičiuotą didžiausią klinikinę 800 mg per parą dozę), buvo teratogeniškas žiurkėms. Teratogeninis poveikis pasireiškė eksencefalija ar encefalocele, kaktikaulio nebuvimu ar sumažėjimu ir momenkaulio nebuvimu. Šių reiškinių nestebėta, kai dozė buvo ≤ 30 mg/kg.

Toksinio poveikio vystimuisi tyrimo, atlikto su žiurkių jaunikliais, metu (preparato skiriant nuo 10- osios iki 70-osios dienos po atsivedimo) naujų organų taikinių nenustatyta, lyginant su žinomais organais taikiniais suaugusioms žiurkėms. Toksinio poveikio jauniklių vystimuisi tyrimo metu poveikis augimui, vėlesniam makšties angos atsidarymui ir apyvarpės atsiskyrimui pastebėtas esant tokiai preparato ekspozicijai, kuri maždaug 0,3-2 kartus viršija vidutinę ekspoziciją vaikų populiacijoje skiriant didžiausią rekomenduojamą 340 mg/m2 kūno paviršiaus dozę. Be to, pastebėta gyvūnų jauniklių kritimo atvejų (maždaug nujunkymo fazėje) esant tokiai preparato ekspozicijai, kuri maždaug 2 kartus viršija vidutinę ekspoziciją vaikų populiacijoje skiriant didžiausią rekomenduojamą 340 mg/m2 kūno paviršiaus dozę.

Dviejų metų kancerogeniškumo tyrimų su žiurkėmis, gavusiomis 15 mg/kg, 30 mg/kg ir 60 mg/kg per parą imatinibo dozę, metu statistiškai reikšmingai sumažėjo patinų, gavusių 60 mg/kg per parą, ir patelių, gavusių ≥ 30 mg/kg per parą, gyvenimo trukmė. Kritusių gyvūnėlių histopatologinių tyrimų metu nustatytos pagrindinės gyvūnėlių žūties ar jų užmigdymo priežastys buvo: kardiomiopatija (abiems lytims), lėtinė progresuojanti nefropatija (patelėms) ir apyvarpės liaukų papiloma. Neoplastinis procesas pažeidė inkstus, šlapimo pūslę, šlaplę, apyvarpės ir varputės liaukas, plonąjį žarnyną, prieskydines liaukas, antinksčius ir ne liaukinę skrandžio dalį.

Apyvarpės ar varputės liaukų papilomos ar karcinomos stebėtos žiurkėms, kurios gavo nuo 30 mg/kg per parą dozę į priekį kas yra maždaug 0,5 arba 0,3 kartus didesnė ekspozicija (pagal AUC) negu žmonėms vartojant 400 mg arba 800 mg per parą atitinkamai ir 0,4 karto didesnė ekspozicija vaikams (pagal AUC) vartojant 340 mg/m² per parą. Nepastebimo poveikio lygmens (NPL) dozė buvo

15 mg/kg per parą. Inkstų adenoma ar karcinoma, šlapimo pūslės ir šlaplės papiloma, plonojo žarnyno adenokarcinoma, prieskydinių liaukų adenoma, gėrybiniai ir piktybiniai antinksčių šerdinės dalies navikai bei ne liaukinės skrandžio dalies papiloma ar karcinoma stebėtos duodant 60 mg/kg per parą dozę kas yra maždaug 1,7 arba 1 kartus didesnė ekspozicija (pagal AUC) negu žmonėms vartojant 400 mg arba 800 mg per parą atitinkamai ir 1,2 karto didesnė ekspozicija vaikams (pagal AUC) artojant 340 mg/m² per parą. Nepastebimo poveikio lygmens (NPL) dozė buvo 30 mg/kg per parą. Šių žiurkių kancerogeniškumo tyrimų radinių reikšmė ir mechanizmas žmonėms dar neaiškus.

Ankstesniuse tyrimuose nebuvo registruota kitų, ne neoplastinių širdies ir kraujagyslių sistemos, kasos, endokrininių liaukų ir dantų pažeidimų. Svarbiausi pakitimai buvo širdies hipertrofija ir išsiplėtimas, dėl ko kai kuriems gyvūnėliams pasireiškė širdies nepakankamumo simptomai.

Veikloji medžiaga imatinibas kelia pavojų aplinkai, nes gali būti kenksmingas sedimentų organizmams.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Kapsulė turinys

Manitolis

Krospovidonas (A tipas)

Magnio stearatas

Bevandenis koloidinis silicio dioksidas

Kapsulės dangalas Želatina

Titano dioksidas (E171) Geltonasis geležies oksidas (E172)

Raudonasis geležies oksidas (E172)

Įspaudo dažai Šelakas

Juodasis geležies oksidas (E 172) N-butilo alkoholis

Išgrynintas vanduo Propilenglikolis Amonio hidroksidas

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

2 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti žemesnėje kaip 30˚C temperatūroje.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

PVC/PE/PVdC/PE/PVC/Al lizdinės plokštelės

OPA/Al/PVC/Al lizdinės plokštelės

Imatinib Teva 100 mg kietosios kapsulės

Pakuotėje yra, 60 arba 120 kietųjų kapsulių, supakuotų į lizdines plokšteles.

Pakuotėje yra 20x1, 60x1, 120x1 arba 180x1 kietųjų kapsulių, supakuotų į perforuotas vienadozes lizdines plokšteles.

Imatinib Teva 400 mg kietosios kapsulės

Pakuotėje yra, 30 arba 90 kietųjų kapsulių, supakuotų į lizdines plokšteles.

Pakuotėje yra 30x1 arba 90x1 kietųjų kapsulių, supakuotų į perforuotas vienadozias lizdines plokšteles.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.

7. RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS

Teva B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Nyderlandai

8. RINKODAROS TEISĖS NUMERIS (-IAI)

EU/1/12/808/021-040

9. RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO / ATNAUJINIMO DATA

Rinkodaros teisė pirmą kartą suteikta 2013 m. sausio mėn. 8 d.

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai