Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Imbruvica (ibrutinib) – Preparato charakteristikų santrauka - L01XE27

Updated on site: 07-Oct-2017

Vaisto pavadinimasImbruvica
ATC kodasL01XE27
Sudėtisibrutinib
GamintojasJanssen-Cilag International NV

Vykdoma papildoma šio vaistinio preparato stebėsena. Tai padės greitai nustatyti naują saugumo informaciją. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas. Apie tai, kaip pranešti apie nepageidaujamas reakcijas, žr. 4.8 skyriuje.

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

IMBRUVICA 140 mg kietosios kapsulės

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje kietojoje kapsulėje yra 140 mg ibrutinibo (ibrutinibum).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Kietoji kapsulė (kapsulė).

Balta matinė 22 mm ilgio kietoji kapsulė, pažymėta juodo rašalo užrašu „ibr 140 mg“.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

IMBRUVICA kaip monoterapija yra skirtas suaugusių pacientų, sergančių recidyvuojančia arba refrakterine mantijos ląstelių limfoma (MLL), gydymui.

IMBRUVICA kaip monoterapija yra skirtas lėtine limfocitine leukemija (LLL) sergančių suaugusių pacientų, kurie anksčiau nebuvo gydyti, gydymui (žr. 5.1 skyrių).

IMBRUVICA kaip monoterapija arba kartu su bendamustinu ir rituksimabu (BR) yra skirtas LLL sergančių suaugusių pacientų, kurie anksčiau buvo gydyti bent vienu gydymo būdu, gydymui.

IMBRUVICA yra kaip monoterapija yra skirtas Valdenštremo (Waldenström) makroglobulinemija (VM) sergančių suaugusių pacientų, kurie anksčiau buvo gydyti bent vienu gydymo būdu, gydymui arba pirmos eilės gydymui pacientams, kuriems netinka chemoimunoterapija.

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Gydymas šiuo vaistiniu preparatu turi būti skiriamas ir prižiūrimas gydytojo, turinčio gydymo antinavikiniais vaistiniais preparatais patirties.

Dozavimas

Mantijos ląstelių limfoma

Rekomenduojama dozė gydyti MLL yra 560 mg (keturios kapsulės) vieną kartą per parą.

Lėtinė limfocitinė leukemija ir Valdenštremo makroglobulinemija

Rekomenduojama dozė gydyti LLL, vartojant arba vieną, arba kartu su kitais vaistiniais preparatais, yra 420 mg (trys kapsulės) vieną kartą per parą (išsamią informaciją apie gydymo vaistinių preparatų deriniais planus žr. 5.1 skyriuje).

Rekomenduojama dozė gydyti VM yra 420 mg (trys kapsulės) vieną kartą per parą.

Gydymas turi būti tęsiamas iki ligos progresavimo arba iki tol, kai pacientas daugiau nebetoleruoja gydymo.

Dozės koregavimas

Vidutinio stiprumo ar stiprūs CYP3 inhibitoriai gali didinti ibrutinibo ekspoziciją (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius).

IMBRUVICA dozė turi būti sumažinta iki 140 mg vieną kartą per parą (vienos kapsulės), kai kartu vartojami vidutinio stiprumo CYP3A4 inhibitoriai.

IMBRUVICA dozė turi būti sumažinta iki 140 mg vieną kartą per parą (vienos kapsulės) arba gydymas pertraukiamas iki 7 dienų, kai kartu vartojami stiprūs CYP3A4 inhibitoriai.

Gydymą IMBRUVICA reikia sustabdyti, jei atsiranda bet kokie nauji ar pasunkėja ≥ 3-iojo laipsnio nehematologinis toksinis poveikis, 3-iojo laipsnio ar sunkesnė neutropenija su infekcija ar karščiavimu, arba 4-ojo laipsnio hematologinis toksinis poveikis. Toksinio poveikio simptomams sumažėjus iki 1-ojo laipsnio arba iki pradinio lygio (atsistačius), gydymą IMBRUVICA galima atnaujinti nuo pradinės dozės. Jeigu toksinis poveikis pasikartoja, paros dozę reikėtų sumažinti vienos kapsulės doze (140 mg). Reikalui esant, galima apsvarstyti antrą dozės sumažinimą 140 mg. Jeigu šie toksiniai poveikiai išlieka arba pasikartoja du kartus sumažinus dozę, vaistinio preparato vartojimą reikia nutraukti.

Rekomenduojami dozės pakeitimai pateikiami toliau:

Toksinio

 

 

poveikio

Dozės koregavimas po atsistatymo

Dozės koregavimas po atsistatymo

simptomų

MLL sergantiems pacientams

LLL / VM sergantiems pacientams

pasireiškimas

 

 

Pirmas

atnaujinti gydymą nuo 560 mg per parą

atnaujinti gydymą nuo 420 mg per parą

Antras

atnaujinti gydymą nuo 420 mg per parą

atnaujinti gydymą nuo 280 mg per parą

Trečias

atnaujinti gydymą nuo 280 mg per parą

atnaujinti gydymą nuo 140 mg per parą

Ketvirtas

nutraukti IMBRUVICA vartojimą

nutraukti IMBRUVICA vartojimą

Praleista dozė

Jeigu dozė nebuvo vartota įprastu laiku, ją galima vartoti kaip galima greičiau tą pačią dieną, grįžtant prie įprasto dozavimo kitą dieną. Pacientas neturi vartoti papildomų kapsulių, norint kompensuoti praleistą dozę.

Ypatingos populiacijos

Senyviems žmonėms

Senyviems pacientams (≥ 65 metų) dozės koreguoti nereikia.

Sutrikusi inkstų funkcija

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, specifinių klinikinių tyrimų neatlikta. Pacientai, kuriems buvo nesunkus arba vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas, klinikinių tyrimų metu buvo gydyti IMBRUVICA. Pacientams, kuriems yra nesunkus arba vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas (didesnis nei 30 ml/min. kreatinino klirensas), dozės koreguoti nereikia. Turi būti palaikoma hidracija ir periodiškai stebima kreatinino koncentracija serume. Pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas < 30 ml/min.), IMBRUVICA gali būti skiriama tik tuo atveju, jeigu nauda viršija riziką, ir tokiu atveju reikia atidžiai stebėti pacientą, ar nepasireiškia toksinio poveikio požymių. Duomenų apie pacientų, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas arba kuriems atliekama dializė, gydymą nėra (žr. 5.2 skyrių).

Sutrikusi kepenų funkcija

Ibrutinibas metabolizuojamas kepenyse. Kepenų funkcijos sutrikimo tyrimo duomenys parodė ibrutinibo ekspozicijos padidėjimą (žr. 5.2 skyrių). Pacientams, kuriems yra nesunkus kepenų funkcijos sutrikimas (A klasės pagal Child-Pugh), rekomenduojama paros dozė yra 280 mg (dvi kapsulės). Pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas (B klasės pagal Child-Pugh), rekomenduojama paros dozė yra 140 mg (viena kapsulė). Pacientą reikia stebėti, ar nepasireiškia gydymo IMBRUVICA toksinio poveikio požymių, ir, esant reikalui, reikia laikytis dozės koregavimo rekomendacijų. Nerekomenduojama skirti IMBRUVICA pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (C klasės pagal Child-Pugh).

Sunki širdies liga

Pacientai, sergantys sunkia širdies ir kraujagyslių liga, nebuvo įtraukti į IMBRUVICA klinikinius tyrimus.

Vaikų populiacija

IMBRUVICA saugumas ir veiksmingumas 0 – 18 metų vaikams neištirti. Duomenų nėra.

Vartojimo metodas

IMBRUVICA turi būti vatojamas per burną vieną kartą per parą, užgeriant stikline vandens maždaug tuo pačiu metu kiekvieną dieną. Kapsulę reikia praryti visą užgeriant vandeniu ir negalima jos atidaryti, laužyti ar kramtyti. IMBRUVICA negalima vartoti kartu su greipfrutų sultimis ar karčiavaisio citrinmedžio vaisiais (žr. 4.5 skyrių).

4.3Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Pacientams, gydomiems IMBRUVICA, negalima vartoti preparatų, kurių sudėtyje yra jonažolės (St. John’s Wort).

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Su kraujavimu susiję atvejai

Buvo pranešimų apie kraujavimo atvejus su trombocitopenija ir be jos pacientams, gydytiems IMBRUVICA. Šie įvykiai apima nedidelio kraujavimo atvejus, tokius kaip sumušimas, kraujavimas iš nosies ir petechijos; ir didelio kraujavimo atvejus, kai kuriuos mirtinus, įskaitant kraujavimą iš virškinimo trakto, intrakranijinį kraujavimą ir hematuriją.

Pacientai, kuriems reikėjo skirti varfarino arba kitų vitamino K antagonistų, nedalyvavo II ir III fazės IMBRUVICA tyrimuose. Varfarinas ar kiti vitamino K antagonistai neturi būti skiriami kartu su IMBRUVICA. Reikėtų vengti papildų, tokių kaip žuvų taukai ir vitamino E preparatai. Pacientams, kuriems reikalingi kiti antikoaguliantai arba vaistiniai preparatai, kurie slopina trombocitų funkciją, IMBRUVICA vartojimas gali padidinti kraujavimo riziką, taip pat turi būti imtasi ypatingų atsargumo priemonių, jei gydymui yra vartojami antikoaguliantai. Pacientai su įgimta hemoragine diateze nebuvo tirti.

IMBRUVICA reikėtų nevartoti mažiausiai 3–7 dienas prieš operaciją ir po jos, priklausomai nuo operacijos rūšies ir kraujavimo rizikos.

Leukostazė

Buvo pranešimų apie leukostazės atvejus pacientams, gydytiems IMBRUVICA. Didelis cirkuliuojančių limfocitų skaičius (> 400 000/mkl) gali rodyti padidintą riziką. Reikia apsvarstyti laikinai nutraukti gydymą IMBRUVICA. Pacientus reikia atidžiai stebėti. Prireikus turi būti skiriamas palaikomasis gydymas, įskaitant skysčių korekciją ir (arba) ląstelių kiekio mažinimą.

Infekcijos

IMBRUVICA gydytiems pacientams buvo stebėtos infekcijos (įskaitant sepsį, neutropeninį sepsį, bakterinę, virusinę ar grybelinę infekcijas). Kai kurios iš šių infekcijų buvo susijusios su hospitalizacija ir mirtimi. Daugumai pacientų, kuriems buvo mirtinos infekcijos, taip pat buvo neutropenija. Pacientus reikia stebėti dėl karščiavimo, neutropenijos ir infekcijų, ir prireikus turi būti pradėtas gydymas nuo infekcijų.

Buvo pranešta apie progresuojančios daugiažidininės leukoencefalopatijos (PDL) atvejus, įskaitant mirtinus, po ibrutinibo vartojimo pacientams, anksčiau arba kartu gydytiems imunosupresantais. Pacientams, kuriems atsirado naujų arba sunkėja neurologiniai, pažinimo ar elgesio požymiai ar simptomai, gydytojai turi įvertinti PDL riziką diferencinės diagnostikos metu. Įtarus PDL, būtinas tinkamas diagnostinis ištyrimas ir gydymo sustabdymas iki tol, kol bus paneigta PDL. Jeigu yra kokių nors abejonių, reikia apsvarstyti būtinybę kreiptis į neurologą ir imtis tinkamų PDL diagnostikos priemonių, įskaitant magnetinio rezonanso skenavimą, teikiant pirmenybę tyrimui naudojant kontrastinę medžiagą, smegenų skysčio tyrimą, norint aptikti JC virusų DNR, ir kartoti neurologinius įvertinimus.

Citopenijos

Buvo pranešta apie gydymo sukeltas 3-iojo ar 4-ojo laipsnių citopenijas (neutropeniją, trombocitopeniją ir anemiją) pacientams, gydytiems IMBRUVICA. Reikia kas mėnesį atlikti bendrąjį kraujo tyrimą.

Intersticinė plaučių liga (IPL)

Buvo pranešta apie IPL atvejus pacientams, gydytiems IMBRUVICA. Pacientus reikia stebėti dėl IPL simptomų. Jei atsiranda simptomų, reikia nutraukiti IMBRUVICA vartojimą ir tinkamai gydyti IPL. Jei simptomai išlieka, reikia įvertinti gydymo IMBRUVICA riziką bei naudą ir laikytis dozės keitimo gairių.

Prieširdžių virpėjimas ar plazdėjimas

Buvo pranešta apie prieširdžių virpėjimą ir prieširdžių plazdėjimą pacientams, gydytiems IMBRUVICA, ypač pacientams su širdies rizikos veiksniais, hipertenzija, ūminėmis infekcijomis ir kuriems anksčiau buvo prieširdžių virpėjimas. Visus pacientus reikia periodiškai kliniškai stebėti dėl prieširdžių virpėjimo. Pacientai, kuriems išsivysto aritmijos simptomai arba iš naujo atsirada dusulys, turėtų būti vertinami kliniškai ir, jei reikia, jiems turi būti atliekama elektrokardiograma (EKG).

Pacientams, kuriems jau yra prieširdžių virpėjimas, dėl kurio būtina gydyti antikoaguliantais, reikia apsvarstyti kitokio nei IMBRUVICA gydymo galimybes. Pacientams, kuriems prieširdžių virpėjimas išsivysto gydymo IMBRUVICA metu, reikia išsamiai įvertinti tromboembolinės ligos riziką. Pacientams, kuriems yra didelė rizika ir nėra kitokio nei IMBRUVICA gydymo galimybių, reikia apsvarstyti atidžiai kontroliuojamą gydymą antikoaguliantais.

Naviko lizės sindromas

Gydant IMBRUVICA buvo pranešta apie naviko lizės sindromą. Naviko lizės sindromo rizikos grupei priklauso pacientai, kuriems prieš gydymą navikas buvo labai išvešėjęs. Atidžiai stebėkite šiuos pacientus ir taikykite tinkamas atsargumo priemones.

Nemelanominis odos vėžys

Apibendrintais palyginamųjų atsitiktinių imčių III fazės tyrimų duomenimis, apie nemelanominį odos vėžį dažniau buvo pranešta pacientams, gydytiems IMBRUVICA, nei pacientams, gydytiems palyginamaisiais preparatais. Stebėkite pacientus, ar jiems nepasireiškia nemelanominis odos vėžys.

Vaistų tarpusavio sąveika

Stiprių ar vidutinio stiprumo CYP3A4 inhibitorių vartojimas kartu su IMBRUVICA gali padidinti ibrutinibo ekspoziciją ir todėl gali padidėti toksinio poveikio rizika. Priešingai, gretutinis CYP3A4 induktorių vartojimas gali sumažinti IMBRUVICA ekspoziciją ir todėl atsiranda veiksmingumo stokos rizika. Todėl, kai tik įmanoma, reikia vengti kartu su IMBRUVICA vartoti stiprius ar vidutinio stiprumo CYP3A4 inhibitorius ir (arba) induktorius, o sprendimas šių vaistų

vartoti kartu turi būti svarstomas tik tuo atveju, kai galima nauda aiškiai viršija galimą riziką. Esant būtinybei vartoti CYP3A4 inhibitorių, pacientus reikia atidžiai stebėti, ar nepasireiškia IMBRUVICA toksinio poveikio požymių (žr. 4.2 ir 4.5 skyrius). Esant būtinybei vartoti CYP3A4 induktorių, reikia atidžiai stebėti pacientus dėl IMBRUVICA veiksmingumo stokos požymių.

Vaisingo amžiaus moterys

Vaisingo amžiaus moterys privalo vartoti efektyvų kontracepcijos metodą IMBRUVICA vartojimo metu (žr. 4.6 skyrių).

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Ibrutinibas pirmiausia metabolizuojamas citochromo P450 fermento 3A4 (CYP3A4).

Vaistiniai preparatai, kurie gali didinti ibrutinibo koncentraciją plazmoje

Gretutinis IMBRUVICA ir vaistinių preparatų, kurie stipriai ar vidutiniškai slopina CYP3A4, vartojimas gali padidinti ibrutinibo ekspoziciją ir turi būti vengtinas.

Stiprūs CYP3A4 inhibitoriai

Kartu vartojamas ketokonazolas, stiprus CYP3A4 inhibitorius, 18 sveikų nevalgiusių tiriamųjų padidino ibrutinibo ekspoziją (Cmax ir AUC) atitinkamai 29 ir 24 kartus. Modeliavimas nevalgymo sąlygomis parodė, kad stiprus CYP3A4 inhibitorius klaritromicinas gali padidinti ibrutinibo AUC 14 kartų. Reikia vengti vartoti stiprius CYP3A4 inhibitorius (pvz., ketokonazolą, indinavirą, nelfinavirą, ritonavirą, sakvinavirą, klaritromiciną, telitromiciną, itrakonazolą, nefazodoną ir kobicistatą). Jeigu nauda viršija riziką ir yra būtina vartoti stiprų CYP3A4 inhibitorių, sumažinkite IMBRUVICA dozę iki 140 mg (vienos kapsulės) arba laikinai nutraukite gydymą (7 dienoms ar trumpiau). Atidžiai stebėkite pacientą dėl toksinio poveikio pasireiškimo ir, esant reikalui, laikykitės dozės koregavimo rekomendacijų (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

Vidutinio stiprumo CYP3A4 inhibitoriai

Modeliavimas nevalgymo sąlygomis parodė, kad vidutinio stiprumo CYP3A4 inhibitoriai (diltiazemas, eritromicinas ir vorikonazolas) gali padidinti ibrutinibo AUC 5-9 kartus. Reikia vengti vartoti vidutinio stiprumo inhibitorius (pvz., vorikonazolą, eritromiciną, amprenavirą, aprepitantą, atazanavirą, ciprofloksaciną, krizotinibą, darunavirą / ritonavirą, diltiazemą, flukonazolą, fosamprenavirą, imatinibą, verapamilį, amjodaroną, dronedaroną). Jeigu yra būtina vartoti vidutinio stiprumo CYP3A4 inhibitorių, sumažinkite IMBRUVICA gydymą iki 140 mg (vienos kapsulės) tol, kol vartojamas inhibitorius. Atidžiai stebėkite pacientą dėl toksinio poveikio pasireiškimo ir, esant reikalui, laikykitės dozės koregavimo rekomendacijų (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

Silpni CYP3A4 inhibitoriai

Modeliavimas kliniškai reikšmingo nevalgymo sąlygomis parodė, kad silpni CYP3A4 inhibitoriai azitromicinas ir fluvoksaminas gali padidinti ibrutinibo AUC < 2 kartus. Vartojant kartu su silpnais inhibitoriais, dozės keisti nereikia. Atidžiai stebėkite pacientą dėl toksinio poveikio pasireiškimo ir, esant reikalui, laikykitės dozės koregavimo rekomendacijų.

Vartojant kartu su greipfrutų sultimis, kurių sudėtyje yra CYP3A4 inhibitorių, aštuoniems sveikiems tiriamiesiems ibrutinibo ekspozicija (Cmax ir AUC) padidėjo atitinkamai maždaug 4 ir 2 kartus. Gydymo IMBRUVICA metu reikia vengti vartoti greipfrutų ir karčiavaisio citrinmedžio vaisių, nes jų sudėtyje yra vidutinio stiprumo CYP3A4 inhibitorių (žr. 4.2 skyrių).

Vaistiniai preparatai, kurie gali mažinti ibrutinibo koncentraciją plazmoje

IMBRUVICA vartojimas su CYP3A4 induktoriais gali sumažinti ibrutinibo koncentraciją plazmoje.

Kartu vartojamas rifampicinas, stiprus CYP3A4 induktorius, 18 sveikų nevalgiusių tiriamųjų sumažino ibrutinibo ekspoziciją (Cmax ir AUC) atitinkamai 92 % ir 90 %. Reikia vengti vartoti kartu stiprius ar vidutiniškai CYP3A4 sužadinančius vaistinius preparatus (pvz., karbamazepiną, rifampiciną, fenitoiną). Gydymo IMBRUVICA metu preparatų, kurių sudėtyje yra jonažolės, vartoti negalima, nes gali sumažėti veiksmingumas. Reikia rinktis kitus vaistinius preparatus, kurie

CYP3A4 sužadina silpniau. Jei nauda viršija riziką ir stiprus ar vidutinio stiprumo

CYP3A4 induktorius privalo būti vartojamas, reikia atidžiai stebėti pacientus dėl veiksmingumo stokos (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius). Silpni induktoriai gali būti vartojami kartu su IMBRUVICA, tačiau reikėtų stebėti pacientus dėl galimos veiksmingumo stokos.

Ibrutinibo tirpumas priklauso nuo pH, esant didesniam pH, tirpumas yra mažesnis. Mažesnis Cmax buvo stebėtas nevalgiusiems sveikiems tiriamiesiems, išgėrus vienkartinę 560 mg ibrutinibo dozę po prieš tai 5 dienas vartoto 40 mg omeprazolo vieną kartą per parą (žr. 5.2 skyrių). Nėra įrodymų, kad mažesnis Cmax turėtų klinikinės reikšmės, ir pagrindžiamųjų klinikinių tyrimų metu vaistiniai preparatai, kurie didina skrandžio pH (pvz., protonų siurblio inhibitoriai), buvo vartojami be apribojimų.

Medžiagos, kurių koncentracijas plazmoje gali keisti ibrutinibas

Ibrutinibas yra P-gp ir krūties vėžio atsparumo baltymo (KVAB [angl. BCRP]) inhibitorius in vitro. Kadangi nėra klinikinių duomenų apie šią sąveiką, negalima atmesti, kad, pavartojus terapinę dozę, ibrutinibas gali slopinti žarnų P-gp ir KVAB. Norint sumažinti sąveikos virškinimo trakte galimybę, geriamuosius siauro terapinio indekso P-gp ar KVAB substratus, tokius kaip digoksinas ar metotreksatas, reikia vartoti likus ne mažiau kaip 6 valandoms iki IMBRUVICA vartojimo arba praėjus bent 6 valandoms po jo pavartojimo. Ibrutinibas taip pat gali slopinti KVAB kepenyse ir padidinti vaistų, kurie yra šalinami pro kepenis dalyvaujant KVAB, tokių kaip rozuvastatinas, ekspoziciją.

Remiantis duomenimis in vitro, ibrutinibas yra silpnas grįžtamojo poveikio CYP3A4 inhibitorius žarnyne, ir todėl gali padidinti CYP3A4 substratų, kurie yra jautrūs nuo CYP3A priklausomam žarnų metabolizmui, ekspoziciją. Klinikinių duomenų apie šią sąveiką nėra. Reikia laikytis atsargumo priemonių, jeigu ibrutinibas skiriamas kartu su siauro terapinio indekso geriamaisiais

CYP3A4 substratais (tokiais kaip dihidroergotaminas, ergotaminas, fentanilis, ciklosporinas, sirolimuzas ir takrolimuzas).

Remiantis duomenimis in vitro, ibrutinibas yra silpnas CYP2B6 induktorius ir gali turėti poveikį kitų fermentų ir nešiklių, reguliuojamų per esminius androstano receptorius (EAR), pavyzdžiui, CYP2C9, CYP2C19, UGT1A1 ir MRP2, raiškai. Klinikinė reikšmė nežinoma, bet CYP2B6 substratų (tokių kaip efavirenzas ir bupropionas) ir kartu reguliuojamų fermentų substratų ekspozicija gali sumažėti, kai kartu vartojama ibrutinibo.

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vaisingo amžiaus moterys / moterų kontracepcija

Remiantis su gyvūnais atliktais tyrimais, IMBRUVICA, vartojamas nėštumo metu, gali pakenkti vaisiui. Moterys turi vengti pastoti, kol vartoja IMBRUVICA ir iki 3 mėnesių po gydymo pabaigos. Todėl vaisingo amžiaus moterys privalo vartoti efektyvias kontracepcijos priemones, kol vartoja IMBRUVICA ir tris mėnesius po gydymo pabaigos. Šiuo metu nežinoma, ar ibrutinibas gali sumažinti hormoninių kontraceptikų efektyvumą, ir todėl moterys, naudojančios hormoninius kontraceptikus, turėtų papildomai taikyti barjerinį metodą.

Nėštumas

IMBRUVICA negalima vartoti nėštumo metu. Duomenų apie IMBRUVICA vartojimą nėščioms moterims nėra. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių).

Žindymas

Nėra žinoma, ar ibrutinibas ar jo metabolitai išsiskiria į motinos pieną. Negalima atmesti rizikos naujagimiams ir (arba) kūdikiams. Gydymo IMBRUVICA metu žindymą reikia nutraukti.

Vaisingumas

Didžiausios tyrimų metu skirtos, iki 100 mg/kg per parą (lygiavertė dozė žmogui, angl. Human Equivalent Dose [HED]16 mg/kg per parą), dozės vartojimas jokio poveikio žiurkių patinų ar patelių

vaisingumui ar reprodukcijai nesukėlė (žr. 5.3 skyrių). Duomenų apie ibrutinibo poveikį žmonių vaisingumui nėra.

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Buvo pranešta apie nuovargį, galvos svaigimą ir asteniją kai kuriems pacientams, vartojantiems IMBRUVICA, ir į tai turi būti atsižvelgta, vertinant paciento gebėjimą vairuoti ar valdyti mechanizmus.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Saugumo duomenų informacija remiasi apibendrintais 981 pacientų, gydytų IMBRUVICA trijuose II fazės klinikiniuose tyrimuose, keturiuose III fazės atsitiktinių imčių klinikiniuose tyrimuose ir poregistraciniais duomenimis. Pacientai, gydyti nuo MLL, klinikinių tyrimų metu gavo 560 mg IMBRUVICA vieną kartą per parą, o pacientai, gydyti nuo LLL arba VM, klinikinių tyrimų metu gavo 420 mg IMBRUVICA vieną kartą per parą. Visiems pacientams klinikinių tyrimų metu IMBRUVICA buvo skiriamas tol, kol liga ėmė progresuoti arba kai pacientai nebetoleravo gydymo preparatu.

Dažniausios pasitaikiusios nepageidaujamos reakcijos (≥ 20 %) buvo viduriavimas, neutropenija, kraujavimas (pvz., kraujosruvos), skeleto ir raumenų skausmas, pykinimas, išbėrimas ir pireksija. Dažniausios 3-iojo arba 4-ojo laipsnių nepageidaujamos reakcijos (≥ 5 %) buvo neutropenija, pneumonija, trombocitopenija ir febrilinė neutropenija.

Nepageidaujamų reakcijų sąrašas lentelėje

Nepageidaujamos reakcijos pacientams, kuriems buvo diagnozuoti B ląstelių piktybiniai navikai, gydytiems imbrutinibu, ir nepageidaujamos reakcijos, pasireiškusios vaistiniam preparatui patekus į rinką, yra išvardytos toliau pagal organų sistemų klases ir dažnio kategorijas. Dažnio kategorijos apibūdinamos taip: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos yra išvardytos mažėjančio sunkumo tvarka.

1 lentelė.

Klinikinių tyrimų metu ar poregistracinio stebėjimo laikotarpiu pasireiškusios

 

nepageidaujamos reakcijos pacientams, kuriems yra B ląstelių limfomos

 

Organų sistemų klasė

Dažnis

Nepageidaujamos reakcijos

Visų laipsnių

3 arba

 

 

(visi

 

(%)

didesnio

 

 

laipsniai)

 

 

laipsnio (%)

Infekcijos ir infestacijos

Labai dažni

Pneumonija*#

 

 

 

Viršutinių kvėpavimo takų

 

 

 

infekcija

 

 

 

 

 

Sinusitas*

 

 

 

Odos infekcija*

 

 

Dažni

Sepsis*#

 

 

 

Šlapimo takų infekcija

Gerybiniai ir piktybiniai

Dažni

Nemelanominis odos vėžys*

navikai (tarp jų cistos ir

 

Bazinių ląstelių karcinoma

< 1

polipai)

 

 

Plokščialąstelinė karcinoma

< 1

Kraujo ir limfinės sistemos

Labai dažni

Neutropenija

sutrikimai

 

 

Trombocitopenija

 

 

Dažni

Febrilinė neutropenija

 

 

 

Leukocitozė

 

 

 

Limfocitozė

 

 

Nedažni

Leukostazės sindromas

< 1

< 1

Imuninės sistemos

Dažni

Intersticinė plaučių liga*,#,a

< 1

sutrikimai

 

 

 

 

 

Metabolizmo ir mitybos

Dažni

Naviko lizės sindromasa

sutrikimai

 

 

Hiperurikemija

Nervų sistemos sutrikimai

Labai dažni

Galvos skausmas

 

 

Dažni

Svaigulys

Akių sutrikimai

Dažni

Miglotas matymas

Širdies sutrikimai

Dažni

Prieširdžių virpėjimas

Kraujagyslių sutrikimai

Labai dažni

Hemoragija*#

 

 

Kraujosruvos*

< 1

 

Dažni

Subdurinė hematoma#

 

 

Kraujavimas iš nosies

< 1

 

 

Petechijos

 

 

Hipertenzija*

Virškinimo trakto sutrikimai

Labai dažni

Viduriavimas

 

 

Vėmimas

< 1

 

 

Stomatitas*

 

 

Pykinimas

 

 

Vidurių užkietėjimas

< 1

Kepenų, tulžies pūslės ir

Dažnis

Kepenų nepakankamumas*,a

Dažnis

Dažnis

latakų sutrikimai

nežinomas

 

nežinomas

nežinomas

Odos ir poodinio audinio

Labai dažni

Išbėrimas*

sutrikimai

Dažni

Dilgėlinėa

< 1

 

 

Eritemaa

 

 

Onichoklazijaa

 

Nedažni

Angioneurozinė edemaa

< 1

< 1

 

Dažnis

Stivenso ir Džonsono sindromas

Dažnis

Dažnis

 

nežinomas

 

nežinomas

nežinomas

Skeleto, raumenų ir

Labai dažni

Artralgija

jungiamojo audinio

 

Raumenų spazmai

< 1

sutrikimai

 

Skeleto ir raumenų skausmas*

Bendrieji sutrikimai ir

Labai dažni

Karščiavimas

vartojimo vietos pažeidimai

 

Periferinė edema

Dažniai suapvalinti iki artimiausiojo sveiko skaičiaus.

 

*Apima keletą nepageidaujamos reakcijos sąvokų.

#Įskaitant mirtimi pasibaigusius atvejus.

a

Spontaniniai pranešimai poregistracinio stebėjimo metu.

 

Nutraukimas ir dozės sumažinimas dėl nepageidaujamos reakcijos į vaistą pasireiškimo

Iš 981 pacientų, kuriems buvo diagnozuoti B ląstelių piktybiniai navikai, gydytų IMBRUVICA, 5 % nutraukė gydymą pirmiausia dėl nepageidaujamų reakcijų, įskaitant pneumoniją, prieširdžių virpėjimą ir kraujavimą. Nepageidaujamos reakcijos, dėl kurių reikėjo sumažinti vaisto dozę, pasireiškė maždaug 5 % pacientų.

Senyvi pacientai

Iš 981 pacientų, gydytų IMBRUVICA, 62 % buvo 65 metų amžiaus ar vyresni. 3-ojo laipsnio ar sunkesnė pneumonija pasireiškė dažniau tarp senyvų pacientų, gydytų IMBRUVICA (13 % pacientų, kurie buvo 65 metų ar vyresni, palyginti su 7 % pacientų, kuriems buvo mažiau kaip 65 metai).

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Duomenų apie IMBRUVICA perdozavimą yra nedaug. I fazės tyrime, kuriame pacientai gavo iki 12,5 mg/kg kūno svorio per parą dozę (1 400 mg/per parą), maksimali toleruojama dozė nebuvo pasiekta. Atskirame tyrime vienam sveikam tiriamajam pavartojus 1680 mg dozę, pasireiškė grįžtamas 4-ojo sunkumo laipsnio kepenų fermentų [aspartataminotransferazės (AST) ir alaninaminotransferazės (ALT)] suaktyvėjimas. Specifinio priešnuodžio IMBRUVICA nėra. Pacientai, nuriję didesnę nei rekomenduojama dozę, turi būti atidžiai stebimi ir skiriamas tinkamas palaikomasis gydymas.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – priešnavikiniai vaistiniai preparatai, proteino kinazės inhibitoriai, ATC kodas – L01XE27.

Veikimo mechanizmas

Ibrutinibas yra stiprus mažos molekulės Brutono tirozino kinazės (BTK) inhibitorius. Ibrutinibas kovalentine jungtimi susiriša su BTK aktyvios vietos cisteino liekana (Cys-481), dėl to atsiranda nepertraukiamas BTK fermentinio aktyvumo slopinimas. Tec kinazių šeimai priklausanti BTK yra svarbi B ląstelių antigeno receptoriaus (angl., B-cell antigen receptor [BCR]) ir citokino receptoriaus mechanizmų signalinė molekulė. BCR mechanizmas yra įtrauktas į kelių B ląstelių piktybinių navikų, įskaitant MLL, difuzinės didžiųjų B ląstelių limfomos (DDBLL), folikulinės limfomos ir LLL, patogenezę. Dėl BTK pagrindinio poveikio signalų perdavimui per B ląstelių paviršiaus receptorius aktyvuojasi mechanizmai, būtini B ląstelių informacijos apsikeitimui, chemotaksiui ir adhezijai. Ikiklinikiniai tyrimai parodė, kad ibrutinibas veiksmingai slopina piktybinių B ląstelių proliferaciją ir išgyvenimą in vivo, taip pat ląstelių migraciją ir substrato adheziją in vitro.

Limfocitozė

Pradėjus gydymą, maždaug trims ketvirtadaliams LLL sirgusių pacientų, kurie buvo gydyti IMBRUVICA, buvo stebėtas grįžtamasis limfocitų kiekio padidėjimas (t. y. padidėjimas ≥ 50 % nuo pradinių rodmenų ir absoliutus kiekis > 5 000/mkl), kuris dažnai buvo susijęs su limfadenopatijos sumažėjimu. Šis poveikis taip pat buvo stebėtas maždaug vienam trečdaliui recidyvuojančia arba refrakterine MLL sirgusių pacientų, kurie buvo gydyti IMBRUVICA. Ši stebėta limfocitozė yra farmakodinaminis poveikis ir neturėtų būti laikoma ligos progresavimu, kai nėra kitų klinikinių radinių. Abiejų ligų atveju limfocitozė paprastai atsiranda per pirmąjį IMBRUVICA gydymo mėnesį ir paprastai išnyksta per laikotarpį, kurio mediana yra 8,0 savaitės pacientams, sergantiems MLL, ir

14 savaičių pacientams, sergantiems LLL. Kai kuriems pacientams buvo stebėtas didelis limfocitų kiekio kraujyje padidėjimas (t. y., > 400 000/mkl).

Pacientams, sergantiems VM ir gydytiems IMBRUVICA, limfocitozė stebėta nebuvo.

Poveikis QT / QTc intervalui ir širdies elektrofiziologijai

Ibrutinibo poveikis QTc intervalui buvo įvertintas 20 sveikų vyriškos ir moteriškos lyties tiriamųjų atsitiktinių imčių dvigubai koduotame išsamiame QT tyrime su placebu ir aktyviu kontroliniu preparatu. Vartojant gydomąją dozę viršijančią 1 680 mg dozę, ibrutinibas jokiu kliniškai reikšmingu mastu nepailgino QTc intervalo. Koreguoto vidutinio skirtumo gydymo pradžioje tarp ibrutinibo ir placebo dvipusio 90 % PI didžiausia viršutinė riba buvo mažesnė kaip 10 ms. Tame pačiame tyrime buvo stebėtas nuo koncentracijos priklausomas QTc intervalo sutrumpėjimas (-5,3 ms [90 % PI: -9,4, -1,1], kai Cmax buvo 719 ng/ml po gydomąją dozę viršijančios 1 680 mg dozės pavartojimo).

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Mantijos ląstelių limfoma

IMBRUVICA saugumas ir veiksmingumas recidyvuojančia ar refrakterine MLL sergantiems pacientams buvo įvertinti viename atvirame daugiacentriame II fazės tyrime (PCYC-1104-CA), kuriame dalyvavo 111 pacientų. Amžiaus mediana buvo 68 metai (svyravo nuo 40 iki 84 metų), 77 % tiriamųjų buvo vyriškos lyties ir 92 % – baltųjų rasės. Pacientai, kurių veiklumo būklė buvo įvertinta 3 ar daugiau balų pagal Rytų onkologų bendradarbiavimo grupės (ECOG) (angl., the Eastern Cooperative Oncology Group) skalę, nebuvo įtraukti į šį tyrimą. Laikotarpio, praėjusio po diagnozės nustatymo, mediana buvo 42 mėnesiai, o pacientui anksčiau taikytų gydymo būdų skaičiaus mediana buvo 3 (svyravo nuo 1 iki 5 gydymo būdų), įskaitant 35 % tiriamųjų, kuriems anksčiau buvo taikyta didelių dozių chemoterapija, 43 % anksčiau buvo gydyti bortezomibu, 24 % anksčiau vartojo lenalidomidą ir 11 % anksčiau buvo persodintos autologinės ar alogeninės kamieninės ląstelės. Tyrimo pradžioje 39 % pacientų turėjo labai didelį naviką (≥ 5 cm), 49 % turėjo didelės rizikos balą pagal supaprastintą MLL tarptautinį prognostinį indeksą (angl., MCL International Prognostic Index

[MIPI]) ir 72 % atrankos metu buvo diagnozuota progresavusi liga (papildomų limfmazgių ir (arba) kaulų čiulpų pažeidimas).

IMBRUVICA buvo vartojama geriant po 560 mg vieną kartą per parą iki ligos progresavimo arba nepriimtino toksinio poveikio pasireiškimo. Naviko atsakas buvo vertintas pagal peržiūrėtus tarptautinės darbo grupės (TDG) ne Hodžkino limfomai (NHL) kriterijus. Šio tyrimo svarbiausioji vertinamoji baigtis buvo tyrėjo įvertintas bendrojo atsako dažnis (BAD). Atsako į IMBRUVICA duomenys pateikti 2 lentelėje.

2 lentelė. Bendras atsako dažnis (BAD) ir atsako trukmė (AT) pacientams, sergantiems recidyvuojančia arba refrakterine MLL (PCYC-1104-CA tyrimas)

 

Iš viso

 

N = 111

BAD (%)

67,6

95 % PI (%)

(58,0; 76,1)

VA (%)

20,7

DA (%)

46,8

AT mediana (VA+DA) (mėnesiais)

17,5 (15,8, NP)

Laikotarpio, po kurio pasireiškė pradinis atsakas, mediana

1,9 (1,4-13,7)

mėnesiais (kitimo sritis)

 

Laikotarpio, po kurio pasireiškė VA, mediana mėnesiais

5,5 (1,7-11,5)

(kitimo sritis)

 

PI = pasikliautinasis intervalas; VA = visiškas atsakas; DA = dalinis atsakas; NP = nepasiekta.

Veiksmingumo duomenys buvo papildomai įvertinti nepriklausomo peržiūros komiteto (NPK) parodant, kad BAD yra 69 %, visiško atsako (VA) dažnis – 21 % ir dalinio atsako (DA) dažnis – 48 %. NPK nustatyta AT mediana buvo 19,6 mėnesio.

Bendrasis atsakas į IMBRUVICA nepriklausė nuo ankstesnio gydymo, įskaitant gydymą bortezomibu ir lenalidomidu, ar pagrindinių rizikos ar prognostinių veiksnių, naviko dydžio, lyties ar amžiaus.

IMBRUVICA saugumas ir veiksmingumas MLL sergantiems pacientams buvo įvertinti randomizuotame atvirame daugiacentriame III fazės tyrime (PCYC MCL3001), kuriame dalyvavo 280 pacientų. Pacientai atsitiktiniu būdu 1:1 santykiu buvo suskirstyti į grupes ir jiems buvo skirta arba gerti IMBRUVICA 560 mg dozę vieną kartą per parą 21 dieną, arba leisti į veną 175 mg temsirolimuzo dozę 1-ąją, 8-ąją, 15-ąją pirmojo 21 dienų ciklo paromis, o vėliau 75 mg dozę 1-ąją, 8- ąją, 15-ąją visų kitų 21 dienų ciklų paromis. Abiejų grupių pacientų gydymas buvo tęsiamas tol, kol liga pradėjo progresuoti arba pasireiškė nepriimtinas toksinis poveikis. Amžiaus mediana buvo

68 metai (svyravo nuo 34 iki 88 metų), 74 % tiriamųjų buvo vyriškos lyties ir 87 % – baltųjų rasės. Laikotarpio, praėjusio po diagnozės nustatymo, mediana buvo 43 mėnesiai, o pacientui anksčiau taikytų gydymo būdų skaičiaus mediana buvo 2 (kitimo sritis nuo 1 iki 9 gydymo planų), įskaitant 51 % tiriamųjų, kuriems anksčiau buvo taikyta didelių dozių chemoterapija, 18 % anksčiau buvo

gydyti bortezomibu, 5 % anksčiau vartojo lenalidomidą ir 24 % anksčiau buvo persodintos kamieninės ląstelės. Tyrimo pradžioje 53 % pacientų navikas buvo labai didelis (≥ 5 cm), 21 % buvo didelės rizikos balas pagal supaprastintą MLL, 60 % pacientų buvo diagnozuota už limfmazgių išplitusi liga ir 54 % pacientų patikros metu buvo diagnozuota kaulų čiulpų pažaida.

Nepriklausomos peržiūros komitetas, atsižvelgdamas į tarptautinės darbo grupės (TDG) ne Hodžkino limfomos (NHL) diagnostikos kriterijus, įvertino išgyvenamumą ligai neprogresuojant (ILN). MCL3001 tyrimo veiksmingumo duomenys yra pateikti 3 lentelėje, o Kaplano-Mejerio kreivės ILN pavaizduotos 1 paveikslėlyje.

3 lentelė: Efektyvumo duomenys pacientams, sergantiems recidyvuojančia arba refrakterine MLL (MCL3001 tyrimas)

Vertinamoji baigtis

IMBRUVICA

Temsirolimuzas

 

N = 139

N = 141

Išgyvenamumas ligai neprogresuojanta

Išgyvenamumo ligai

14,6 (10,4, NE)

 

6,2 (4,2, 7,9)

neprogresuojant mediana (95 %

SR = 0,43 [95 % PI: 0,32, 0,58]

PI), (mėnesiai)

 

 

 

 

Bendrasis atsako dažnis (%)

71,9

 

40,4

p-vertė

 

p < 0,0001

NA = neapskaičiuojamas; RS = rizikos santykis; PI = pasikliautinasis intervalas

a

NPK įvertinta.

 

Mažesnei daliai pacientų, gydytų ibrutinibu, pasireiškė kliniškai reikšmingas limfomos simptomų pasunkėjimas, palyginti su gydytais temsirolimuzu (27 %, palyginti su 52 %), ir laikotarpis iki simptomų pasunkėjimo buvo ilgesnis vartojant ibrutinibą, palyginti su temsirolimuzo vartojimu (SR 0,27, p < 0,0001).

1 pav.:

MCL3001 tyrimo išgyvenamumo ligai neprogresuojant Kaplano-Mejerio kreivė

 

(ITT populiacija)

Lėtinė limfocitinė leukemija

Pacientai, kurie anksčiau nebuvo gydyti dėl LLL

Buvo atliktas atsitiktinių imčių, daugiacentris, atviras, III fazės tyrimas (PCYC-1115-CA) lyginant IMBRUVICA su chlorambuciliu gydant anksčiau negydytus 65 metų ar vyresnius pacientus, sergančius LLL. Pacientai tarp 65 ir 70 metų amžiaus turėjo sirgti dar bent viena liga, dėl kurios jiems nebuvo galima skirti pirmos eilės chemoimunoterapijos fludarabinu, ciklofosfamidu ir rituksimabu. Pacientams (n = 269) atsitiktine tvarka santykiu 1:1 buvo paskirta arba IMBRUVICA 420 mg per parą iki ligos progresavimo arba iki netoleruojamo toksinio poveikio pasireiškimo, arba chlorambucilio pradinė 0,5 mg/kg dozė 1-ą ir 15-ą kiekvieno 28 dienų trukmės ciklo dieną (daugiausiai 12 ciklų), leidžiant pacientams padidinti dozę iki 0,8 mg/kg priklausomai nuo toleravimo. Patvirtinus ligos progresavimą, pacientai, kurie vartojo chlorambucilį, galėjo pereiti prie ibrutinibo vartojimo.

Amžiaus mediana buvo 73 metai (svyravo nuo 65 iki 90 metų), 63 % tiriamųjų buvo vyriškos lyties ir 91 % – baltųjų rasės. Devyniasdešimt vienam procentui pacientų pradinis būklės įvertinimas pagal ECOG skalę buvo 0 ar 1 balas, o 9 % – 2 balai. Tyrime dalyvavo 269 pacientai, sergantys LLL.

Tyrimo pradžioje 45 % pacientų buvo nustatyta pažengusi klinikinė stadija (III ar IV Rai stadija), 35 % pacientų buvo aptiktas bent vienas ≥ 5 cm navikas, 39 % iš pradžių buvo nustatyta anemija, 23 % – iš pradžių buvo nustatyta trombocitopenija, 65 % buvo padidėję β2 mikroglobulino kiekis > 3 500 mikrogramų/l, 47 % kreatinino klirensas buvo < 60 ml/min., o 20 % pacientų nustatyta del11q.

Išgyvenamumas ligai neprogresuojant (ILN), kurį įvertino NPK pagal tarptautinio pasitarimo dėl LLL (angl., the International Workshop on CLL [IWCLL]) kriterijus, parodė 84 % statistiškai reikšmingą mirties ar ligos progresavimo rizikos sumažėjimą. PCYC-1115-CA tyrimo veiksmingumo duomenys yra pateikti 4 lentelėje, o Kaplano-Mejerio kreivės ILN ir BI rodikliams atitinkamai pavaizduotos 2 ir 3 paveikslėliuose.

ITT populiacijoje ibrutinibo grupėje nustatytas statistiškai reikšmingas ilgalaikis trombocitų ar hemoglobino kiekio padidėjimas lyginant su chlorambucilio grupe. Pacientams, kuriems iš pradžių buvo nustatyta citopenija, ilgalaikis hematologinis pagerėjimas buvo toks: trombocitų kiekio – 77,1 % palyginti su 42,9 %, hemoglobino kiekio – 84,3 % palyginti su 45,5 %, atitinkamai ibrutinibo ir chlorambucilio grupėse.

4 lentelė: Veiksmingumo duomenys (PCYC-1115-CA tyrimas)

Vertinamoji baigtis

 

IMBRUVICA

 

Chlorambucilis

 

 

N = 136

 

N = 133

Išgyvenamumas ligai neprogresuojanta

 

 

 

Atvejų skaičius (%)

 

15 (11,0)

 

64 (48,1)

Mediana (95 % PI), mėnesiai

 

Nepasiektas

 

18,9 (14,1, 22,0)

RS (95 % PI)

 

0,161 (0,091, 0,283)

Bendrasis atsako dažnisa (PA+DA)

 

82,4 %

 

35,3 %

P-reikšmė

 

 

< 0,0001

Bendrasis išgyvenamumasb

 

 

 

 

Mirčių skaičius (%)

 

3 (2,2)

 

17 (12,8)

RS (95 % PI)

 

0,163 (0,048, 0,558)

 

 

 

 

 

PI = pasikliautinasis intervalas; RS = rizikos santykis; VA = visiškas atsakas; DA = dalinis atsakas

aNPK įvertinta, tolimesnio stebėjimo trukmės mediana 18,4 mėn.;

bBendrojo išgyvenamumo (BI) mediana nepasiekta abiejose grupėse, BI p < 0,005.

2 pav.:

PCYC-1115-CA tyrimo išgyvenamumo ligai neprogresuojant Kaplano-Mejerio

 

kreivė (ITT populiacija)

ILN %)

Chlorambucilis

 

p < 0,0001

Skaičius pacientų,

(Mėnuo)

 

kuriems yra rizika

 

Chlorambucilis:

 

3 pav.:

PCYC-1115-CA tyrimo bendrojo išgyvenamumo Kaplano-Mejerio kreivė (ITT

 

populiacija)

Chlorambucilis

BI (%)

p = 0,0010

(Mėnuo)

Skaičius pacientų, kuriems yra rizika

Chlorambucilis:

Pacientai, sergantys LLL, kurie anksčiau buvo gydyti bent vienu gydymo būdu

IMBRUVICA saugumas ir veiksmingumas LLL sergantiems pacientams buvo įrodytas viename nekontroliuojamame tyrime ir viename randomizuotame kontroliuojamame tyrime. Atvirame daugiacentriame tyrime (PCYC-1102-CA) dalyvavo 51 recidyvuojančia ar refrakterine LLL sirgęs

pacientas, kurie vartojo 420 mg vieną kartą per parą. IMBRUVICA buvo vartojamas tol, kol liga pradėjo progresuoti arba pasireiškė nepriimtinas toksinis poveikis. Amžiaus mediana buvo 68 metai (svyravo nuo 37 iki 82 metų), laikotarpio, praėjusio po diagnozės nustatymo, mediana buvo

80 mėnesių, o anksčiau taikytų gydymo būdų skaičiaus mediana buvo 4 (svyravo nuo 1 iki 12 gydymo būdų), įskaitant 92,2 % tiriamųjų, kurie anksčiau buvo gydyti nukleozidų analogu, 98,0 % anksčiau buvo gydyti rituksimabu, 86,3 % anksčiau buvo gydyti alkilinančiaisiais preparatais, 39,2 % anksčiau vartojo bendamustiną ir 19,6 % anksčiau vartojo ofatumumabą. Tyrimo pradžioje, 39,2 % pacientų buvo IV Rai stadija, 45,1 % turėjo labai didelį naviką (≥ 5 cm), 35,3 % tiriamųjų buvo nustatyta 17p delecija, o 31,4 % – 11q delecija.

BAD įvertino tyrėjai ir NPK pagal 2008 m. IWCLL kriterijus. Stebėjimo laikotarpio trukmės mediana buvo 16,4 mėnesio, BAD duomenys pagal NPK 51 pacientui, kuriems pasireiškė atkrytis arba atspari liga, buvo 64,7 % (95 % PI: 50,1 %; 77,6 %), visais atvejais atsakas buvo dalinis. BAD, įskaitant DA su limfocitoze, buvo 70,6 %. Laikotarpio, po kurio pasireiškė atsakas, mediana buvo 1,9 mėnesiai. AT svyravo nuo 3,9 iki 24,2+ mėnesių. AT mediana nebuvo pasiekta.

Atsitiktinių imčių daugiacentriame atvirame III fazės IMBRUVICA palyginimo su ofatumumabu tyrime (PCYC-1112-CA) dalyvavo pacientai, kuriems pasireiškė recidyvuojanti arba refrakterinė LLL. Pacientai (n = 391) atsitiktiniu būdu buvo suskirstyti į grupes santykiu 1:1 ir vartojo arba IMBRUVICA 420 mg per parą tol, kol liga pradėjo progresuoti arba pasireiškė netoleruojamas toksinis poveikis, arba iki 12 ofatumumabo dozių (300/2 000 mg). Penkiasdešimt septyni pacientai, kuriems atsitiktiniu būdu buvo paskirtas vartoti ofatumumabas, pasireiškus ligos progresavimui, perėjo į IMBRUVICA vartojimo grupę. Amžiaus mediana buvo 67 metai (svyravo nuo 30 iki 88 metų), 68 % tiriamųjų buvo vyrai ir 90 % tiriamųjų buvo baltųjų rasės. Visų pacientų pradinė veiklumo būklė pagal ECOG buvo įvertinta 0 arba 1 balu. Laikotarpio, praėjusio nuo diagnozės nustatymo, mediana buvo 91 mėnuo, o anksčiau taikytų gydymo būdų skaičiaus mediana buvo 2 (svyravo nuo 1 iki 13 gydymo būdų). Pradedant tyrimą, 58 % pacientų turėjo bent vieną ≥ 5 cm dydžio naviką. Trisdešimt dviem procentams pacientų buvo nustatyta 17p delecija ir 31 % – 11q delecija.

Išgyvenamumas ligai neprogresuojant (ILN), kurį įvertino NPK pagal IWCLL kriterijus, parodė 78 % statistiškai reikšmingą mirties ar ligos progresavimo rizikos sumažėjimą IMBRUVICA grupės pacientams. Bendrojo išgyvenamumo (BI) duomenų analizė parodė 57 % statistiškai reikšmingą mirties rizikos sumažėjimą IMBRUVICA grupės pacientams. PCYC-1112-CA tyrimo veiksmingumo duomenys pateikti 5 lentelėje.

5 lentelė. Efektyvumo duomenys pacientams, sergantiems lėtine limfocitine leukemija (PCYC-1112-CA tyrimas)

Vertinamoji baigtis

IMBRUVICA

Ofatumumabas

 

N = 195

N = 196

Išgyvenamumo ligai

Nepasiekta

8,1 mėnesiai

neprogresuojant mediana

RS = 0,215 [95 % PI: 0,146; 0,317]

Bendras išgyvenamumas a

RS = 0,434 [95 % PI: 0,238; 0,789] b

 

RS = 0,387 [95 % PI: 0,216; 0,695] c

Bendras atsako dažnis d,e (%)

42,6

4,1

Bendrasis atsako dažnis,

 

 

įskaitant DA su limfocitoze d

62,6

4,1

(%)

 

 

RS = rizikos santykis; PI = pasikliautinasis intervalas; DA = dalinis atsakas

aBI mediana nebuvo pasiekta abiejose grupėse. BI p < 0,005.

bPacientai, kurie atsitiktiniu būdu buvo paskirti į ofatumumabo grupę, buvo atmesti, pradėjus vartoti IMBRUVICA, jeigu taikytina.

cJautrumo analizė, kurioje iš ofatumumabo grupės perėję pacientai nebuvo atmesti pirmosios IMBRUVICA dozės vartojimo dieną.

dPagal NPK. Atsakui patvirtinti reikia atlikti kartotinius KT skenavimus.

eVisais atvejais buvo pasiektas DA, BAD p < 0,0001.

Veiksmingumas buvo panašus visuose tirtuose pogrupiuose, įskaitant pacientus, kurie turėjo 17p deleciją, prieš tyrimą numatytą duomenų stratifikavimo faktorių, arba jos neturėjo (6 lentelė).

6 lentelė. Išgyvenamumo ligai neprogresuojant duomenų pogrupiuose analizė (tyrimas PCYC-1112-CA)

 

N

Rizikos santykis

95 % PI

Visi tiriamieji

0,210

(0,143; 0,308)

Del17P

 

 

 

Taip

0,247

(0,136; 0,450)

Ne

0,194

(0,117; 0,323)

Liga atspari purinų

 

 

 

analogams

 

 

 

Taip

0,178

(0,100; 0,320)

Ne

0,242

(0,145; 0,404)

Amžius

 

 

 

< 65

0,166

(0,088; 0,315)

≥ 65

0,243

(0,149; 0,395)

Ankstesnių gydymo

 

 

 

būdų skaičius

 

 

 

< 3

0,189

(0,100; 0,358)

≥ 3

0,212

(0,130; 0,344)

Naviko dydis

 

 

 

< 5 cm

0,237

(0,127; 0,442)

≥ 5 cm

0,191

(0,117; 0,311)

Santykinė rizika apskaičiuota, remiantis nestratifikuotos analizės duomenimis.

ILN Kaplano-Mejerio kreivė pavaizduota 4 paveikslėlyje.

4 pav.

PCYC-1112-CA tyrimo išgyvenamumo ligai neprogresuojant Kaplano-Mejerio

 

kreivė (ITT populiacija)

 

/

/

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

/

/

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

/

/

 

/

// ////

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

//////

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

///

 

 

//// / /

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

/

/

/

/// ///

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

/

 

 

 

 

///

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

///

 

 

 

 

 

 

 

 

/

/ //

 

 

 

//////////

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

// /

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

//

 

 

 

/

 

 

 

 

 

 

 

 

 

//

 

 

 

 

//

 

 

 

 

 

 

 

 

///

/////////// /

 

 

 

///

 

IMBRUVICA

 

 

 

 

 

 

 

/

 

 

// /// / /

/ /// // /

 

 

 

 

 

 

 

/

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

/

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

/// /

 

 

 

 

%

 

 

 

 

 

 

 

 

/ /

 

 

 

 

ILN,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

//

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

//

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

// /

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

/

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

/

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

/ /

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

/

/

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p< 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

/

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ofatumumabas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

/

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(Mėnesiai )

 

 

 

 

 

 

 

 

Skaičius, kuriems yra rizika

 

 

 

 

 

IMBRUVICA : 195

Ofatumumabas : 196

Gydymas vaistinių preparatų deriniais

IMBRUVICA saugumas ir veiksmingumas LLL sergantiems pirmiau gydytiems pacientams buvo toliau vertinamas randomizuoto daugiacentrio dvigubai koduoto III fazės IMBRUVICA vartojimo kartu su BR, palyginti su placebo + BR vartojimu, tyrimo metu (CLL3001 tyrimas). Pacientams

(n = 578) atsitiktiniu būdu santykiu 1:1 buvo paskirta vartoti arba IMBRUVICA 420 mg paros dozę, arba placebą kartu su BR tol, kol liga pradėjo progresuoti arba pasireiškė nepriimtinas toksinis poveikis. Visi pacientai vartojo BR daugiausiai šešis 28 dienų ciklus. Pirmąją, 2-ąją ir 3-ąją dienomis bei 2-6 ciklų 1-ąją ir 2-ąją dienomis (iki 6 ciklų) į veną per 30 minučių buvo suleista 70 mg/m2 bendamustino dozė. Pirmojo ciklo pirmąją parą buvo pavartota 375 mg/m2 rituksimabo dozė, o

2-6 ciklų pirmąją parą 500 mg/m2 rituksimabo dozė. Devyniasdešimčiai atsitiktiniu būdu atrinktų pacientų, kuriems nepriklausomos peržiūros komitetas patvirtino ligos progresavimą, vietoj IMBRUVICA buvo paskirta vartoti placebą + BR. Amžiaus mediana buvo 64 metai (kitimo sritis nuo 31 iki 86 metų), 66 % pacientų buvo vyriškos lyties ir 91 % pacientų buvo baltųjų rasės. Visiems pacientams buvo nustatyta 0 ar 1 pradinė veiklumo būklė pagal ECOG. Laikotarpio po diagnozavimo mediana buvo 6 metai, o pirmiau taikytų gydymo planų mediana – 2 (kitimo sritis nuo 1 nuo

11 gydymo planų). Pradedant tyrimą, 56 % pacientų buvo bent vienas 5 cm dydžio ar didesnis navikas, 26 % – 11q delecija.

Išgyvenamumą ligai neprogresuojant (ILN) įvertino nepriklausomos peržiūros komitetas, atsižvelgdamas į TDG NHL diagnostikos kriterijus. CLL3001 tyrimo veiksmingumo duomenys parodyti 7 lentelėje.

7 lentelė: Efektyvumo duomenys pacientams, sergantiems lėtine limfocitine leukemija (CLL3001 tyrimas)

 

 

IMBRUVICA + BR

Placebas + BR

Vertinamoji baigtis

 

N = 289

N = 289

Išgyvenamumas ligai neprogresuojanta

 

 

Mediana (95 % PI),

 

Nepasiekta

13,3 (11,3, 13,9)

mėnesiai

 

SR = 0,203 [95 % PI: 0,150, 0,276]

Bendrasis atsako dažnisb %

 

82,7

67,8

Bendras išgyvenamumas (BI)c

 

SR = 0,628 [95 % PI: 0,385, 1,024]

PI = pasikliautinasis intervalas; RS = rizikos santykis;

aNPK įvertinta;

bNPK įvertinta, BAD (visiškas atsakas, visiškas atsakas su nepilnu kaulų čiulpų atsistatymu, dalinis limfmazgių atsakas, dalinis atsakas);

cBI mediana nebuvo pasiekta abiejose grupėse.

Valdenštremo (Waldenström) makroglobulinemija

IMBRUVICA saugumas ir veiksmingumas gydant VM (IgM išskiriančia limfoplazmocitine limfoma) sergančius pacientus buvo įvertinti atvirame daugiacentriame vienos grupės, kurioje buvo 63 anksčiau gydyti pacientai, tyrime. Amžiaus mediana buvo 63 metai (svyravo nuo 44 iki 86 metų), 76 % tiriamųjų buvo vyrai ir 95 % tiriamųjų buvo baltųjų rasės. Visų pacientų pradinė veiklumo būklė pagal ECOG buvo įvertinta 0 arba 1 balu. Laikotarpio, praėjusio nuo diagnozės nustatymo, mediana buvo 74 mėnesiai, o anksčiau taikytų gydymo būdų skaičiaus mediana buvo 2 (svyravo nuo 1 iki

11 gydymo būdų). Pradinio vertinimo metu IgM rodmens serume mediana buvo 3,5 g/dl, o 60 % pacientų buvo nustatyta anemija (hemoglobino koncentracija ≤ 11 g/dl arba 6,8 mmol/l).

IMBRUVICA buvo skiriamas per burną po 420 mg dozę vieną kartą per parą iki ligos progresavimo arba nepriimtino toksinio poveikio pasireiškimo. Šio tyrimo svarbiausioji vertinamoji baigtis buvo bendrojo atsako dažnis (BAD) pagal tyrėjo įvertinimą. BAD ir atsako trukmė (AT) buvo vertinti pagal iš trečiojo tarptautinio seminaro Valdenštremo makroglobulinemijos klausimais (angl. Third International Workshop of Waldenström’s macroglobulinaemia) pritaikytus kriterijus. Atsako į IMBRUVICA duomenys pateikti 8 lentelėje.

8 lentelė. Bendras atsako dažnis (BAD) ir atsako trukmė (AT) pacientams, sergantiems VM

 

Iš viso (N = 63)

BAD (%)

87,3

95 % PI (%)

(76,5, 94,4)

LGDA (%)

14,3

DA (%)

55,6

MA (%)

17,5

AT mediana mėnesiais (intervalas)

NP (0,03+, 18,8+)

PI = pasikliautinasis intervalas; NP = nepasiekta; MA = minimalus atsakas; DA = dalinis atsakas; LGDA = labai geras dalinis atsakas; BAD = MA+DA+LGDA

Laikotarpio, po kurio pasireiškė atsakas, mediana buvo 1,0 mėnuo (svyravo nuo 0,7 iki 13,4 mėnesių). Veiksmingumo duomenys taip pat buvo įvertinti nepriklausomo peržiūros komiteto (NPK), kuris nustatė, kad BAD yra 83 %, LGDA dažnis – 11 % ir DA dažnis – 51 %.

Vaikų populiacija

Europos vaistų agentūra atleido nuo įpareigojimo pateikti IMBRUVICA tyrimų su visais MLL, LLL ir limfoplazmocitinės limfomos (LPL) vaikų populiacijos pogrupiais duomenis (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

5.2Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Pavartojus per burną ibrutinibas yra greitai absorbuojamas, o Tmax mediana yra nuo 1 iki 2 valandų. Absoliutus biologinis prieinamumas nevalgymo sąlygomis (n = 8) buvo 2,9 % (PI 90 % = 2,1-3,9) ir

tapo dvigubai didesnis, vaistinį preparatą vartojant kartu su maistu. Ibrutinibo farmakokinetika pacientų, sergančių įvairiais B ląstelių piktybiniais navikais, organizme reikšmingai nesiskyrė. Ibrutinibo ekspozicija didėja vartojant iki 840 mg vaistinio preparato dozes. Pastebėta pusiausvyros apykaitos AUC, pacientams vartojant 560 mg dozę, (vidutinis rodmuo ± standartinis nuokrypis) buvo 953 ± 705 ng∙val./ml. Nevalgius pavartoto ibrutinibo ekspozicija (AUClast) sudarė maždaug 60 % ekspozicijos, kuri pasiekiama, pavartojus vaistinį preparatą arba 30 minučių prieš valgį arba

30 minučių po valgio (pavalgius), arba praėjus 2 valandoms po labai riebių pusryčių.

Ibrutinibo tirpumas priklauso nuo pH, esant didesniam pH, tirpumas yra mažesnis. Nevalgiusiems sveikiems tiriamiesiems išgėrus vienkartinę 560 mg ibrutinibo dozę po prieš tai 5 dienas vartoto 40 mg omeprazolo vieną kartą per parą, palyginti su vartojusiais vien tik ibrutinibo, geometrinis AUC0-24,

AUCpask ir Cmax vidurkio santykis (90 % PI) atitinkamai buvo 83 % (68-102 %), 92 % (78-110 %) ir 38 % (26-53 %).

Pasiskirstymas

Grįžtamas ibrutinibo prisijungimas prie žmogaus plazmos baltymų in vitro sudarė 97,3 % ir prisijungimas nepriklausė nuo koncentracijos nuo 50 iki 1 000 ng/ml ribose. Menamas pasiskirstymo tūris pusiausvyros apykaitos sąlygomis (Vd,ss/F) buvo maždaug 10 000 l.

Biotransformacija

Ibrutinibas metabolizuojamas pirmiausiai veikiant CYP3A4, kad susidarytų dihidrodiolio metabolitas, kuris slopina BTK maždaug 15 kartų silpniau nei ibrutinibas. Atrodo, kad CYP2D6 ibrutinibo metabolizmą veikia minimaliai.

Todėl, gydant pacientus su skirtingais CYP2D6 genotipais, atsargumo priemonių imtis nebūtina.

Eliminacija

Menamas klirensas (CL/F) yra maždaug 1 000 l/val. Ibrutinibo pusinis eliminacijos laikas yra nuo 4 iki 13 valandų.

Sveikiems savanoriams išgėrus vieną radioaktyvaus žymėtojo [14C]-ibrutinibo dozę, maždaug 90 % radioaktyvios medžiagos pasišalino iš organizmo per 168 valandas, daugiausia (80 %) su išmatomis ir < 10 % su šlapimu. Nepakitęs ibrutinibas sudarė maždaug 1 % radioaktyvios medžiagos, pasišalinusios su išmatomis, ir jo visai nebuvo šlapime.

Ypatingos populiacijos

Senyvi žmonės

Populiacijos farmakokinetika parodė, kad amžius reikšmingos įtakos ibrutinibo pasišalinimui iš kraujotakos neturi.

Vaikų populiacija

IMBRUVICA farmakokinetikos tyrimų jaunesniems kaip 18 metų pacientams neatlikta.

Lytis

Populiacijos farmakokinetikos duomenys parodė, kad lytis neturi reikšmingos įtakos ibrutinibo pasišalinimui iš kraujotakos.

Rasė

Yra nepakankamai duomenų, leidžiančių įvertinti galimą rasės poveikį ibrutinibo farmakokinetikai.

Kūno svoris

Populiacijos farmakokinetikos duomenys parodė, kad kūno svoris (intervalas: 41-146 kg; vidutinis rodmuo [SN]: 83 [19 kg]) turi nedidelį poveikį ibrutinibo pasišalinimui.

Sutrikusi inkstų funkcija

Ibrutinibo klirensas per inkstus yra minimalus, mažiau kaip 10 % dozės pašalinama su šlapimu metabolitų pavidalu. Specifinių tyrimų su tiriamaisiais, kurių inkstų funkcija yra sutrikusi, iki šiol

neatlikta. Duomenų apie pacientus, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas arba kuriems atliekama dializė, nėra (žr. 4.2 skyrių).

Sutrikusi kepenų funkcija

Ibrutinibas metabolizuojamas kepenyse. Kepenų fukcijos sutrikimo tyrimas buvo atliktas su vėžiu nesergančiais tiriamaisiais, skiriant vieną 140 mg vaistinio preparato dozę nevalgius. Sutrikusios kepenų funkcijos įtaka skirtingų žmonių organizmuose žymiai skyrėsi, bet buvo stebėtos vidutiniškai

2,7, 8,2 ir 9,8 karto didesnės ibrutinibo ekspozicijos (AUCgalutinis) tiriamiesiems, kuriems buvo atitinkamai nesunkus (n = 6, A klasės pagal Child-Pugh), vidutinio sunkumo (n = 10, B klasės pagal

Child-Pugh) ir sunkus (n = 8, C klasės pagal Child Pugh) kepenų funkcijos sutrikimas. Laisvojo ibrutinibo frakcija taip pat didėjo didėjant sutrikimo laipsniui, atitinkamai 3,0 %, 3,8 % ir 4,8 % tiriamiesiems, kuriems buvo nesunkus, vidutinio sunkumo ar sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, palyginti su 3,3 % atitinkamų kontrolinės grupės sveikų tiriamųjų plazmoje šio tyrimo metu.

Apytikriai apskaičiuota, kad neprisijungusio ibrutinibo ekspozicija (AUCnesujungtas, galutinis) tiriamųjų, kuriems yra nesunkus, vidutinio sunkumo ir sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, organizmuose

atitinkamai padidėja 4,1, 9,8 ir 13 kartų (žr. 4.2 skyrių).

Kartu vartojami CYP substratai

Tyrimai in vitro parodė, kad ibrutinibas yra silpnas grįžtamojo poveikio CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ir žarnyno (bet ne kepenų) CYP3A4 inhibitorius bei nesukelia kliniškai reikšmingo nuo laiko priklausomo CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ir

CYP2D6 slopinimo. Ibrutinibo dihidrodiolio metabolitas yra silpnas CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 ir CYP2D6 inhibitorius. Dihidrodiolio metabolitas yra daugiausiai silpnas CYP450 izofermentų induktorius in vitro. Nors ibrutinibas yra jautrus CYP3A4 substratas, tai neturi kliniškai reikšmingo poveikio savo paties ekspozicijai.

Vartojimas kartu su nešiklių substratais ar inhibitoriais

Tyrimai in vitro parodė, kad ibrutinibas nėra nei P-gp, nei kitų pagrindinių nešiklių, išskyrus OCT2, substratas. Dihidrodiolio metabolitas ir kiti metabolitai yra P-gp substratai. Ibrutinibas yra P-gp ir KVAB inhibitorius in vitro (žr. 4.5 skyrių).

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Toliau išvardyti nepageidaujami poveikiai buvo stebėti 13 savaičių trukmės tyrimuose su žiurkėmis ir šunimis. Buvo nustatyta, kad ibrutinibas sukelia poveikį virškinimo traktui (minkštas išmatas ar viduriavimą ir (arba) uždegimą) ir limfoidinio audinio sunykimą žiurkėms ir šunims, vartojant pastebimo nepageidaujamo poveikio nesukeliančias (angl., no observed adverse effect level [NOAEL]) 30 mg/kg per parą dozes abiejų rūšių gyvūnams. Remiantis vidutine ekspozicija (AUC), vartojant

560 mg per parą gydomąją dozę, AUC santykis, esant NOAEL, žiurkių patinams ir patelėms buvo atitinkamai 2,6 ir 21, o šunų patinams ir patelėms, esant NOAEL, – atitinkamai 0,4 ir 1,8. Mažiausių poveikį sukeliančių (angl., lowest observed effect level [LOEL]) dozių (60 mg/kg per parą) ribos šunims buvo 3,6 karto (patinams) ir 2,3 karto (patelėms). Žiurkėms vidutinė kasos salelių ląstelių atrofija (laikoma nepageidaujama) buvo stebėta žiurkių patinams, vartojant ≥ 100 mg/kg dozes (AUC ekspozicijos riba 2,6 karto), ir nepastebėta patelėms, vartojant iki 300 mg/kg per parą dozes (AUC ekspozicijos riba 21,3 karto). Nežymiai sumažėjusios kaulo trabekulių ir žievinė dalys buvo stebėtos žiurkių patelėms, kurioms buvo skirtos ≥ 100 mg/kg per parą dozės (AUC ekspozicijos riba

20,3 karto). Visi virškinimo trakto, limfoidinio audinio ir kaulų radiniai išnyko per 6-13 savaičių laikotarpį po gydymo. Kasos radiniai iš dalies išnyko per panašius atsistatymo laikotarpius.

Toksinio poveikio tyrimų su jaunikliais neatlikta.

Kancerogeniškumas ar genotoksiškumas

Kancerogeniškumo tyrimų su ibrutinibu neatlikta.

Ibrutinibas nesukėlė genotoksinio poveikio tyrimuose su bakterijomis, žinduolių ląstelėmis ar pelėmis.

Toksinis poveikis reprodukcijai

80 mg/kg ibrutinibo paros dozės vartojimas nėščioms žiurkėms buvo susijęs su padažnėjusiu nėštumo nutrūkimu po implantacijos bei padažnėjusiais visceraliniais (širdies ir didžiųjų kraujagyslių) apsigimimais ir skeleto pokyčiais, kai ekspozicijos ribos buvo 14 kartų didesnės už AUC, nustatytą 560 mg paros dozę vartojantiems pacientams. Vartojant ≥ 40 mg/kg paros dozę, ibrutinibas buvo susijęs su sumažėjusiu vaisiaus svoriu (AUC santykis ≥ 5,6, palyginti su 560 mg paros dozę vartojančių pacientų). Todėl NOAEL vaisiui buvo 10 mg/kg per parą (maždaug 1,3 kartus didesnė už AUC, kuri būna vartojant 560 mg ibrutinibo paros dozę) (žr. 4.6 skyrių).

15 mg/kg ibrutinibo paros dozės ar didesnės dozės vartojimas vaikingoms triušių patelėms buvo susijęs su skeleto defektais (nustatyti susijungę krūtinkaulio segmentai), o 45 mg/kg ibrutinibo paros dozės vartojimas buvo susijęs su padažnėjusiais persileidimais po implantacijos. Ibrutinibas sukėlė apsigimimus triušiams jo skiriant 15 mg/kg per parą (tai maždaug 2,0 kartus viršijo ekspoziciją (AUC) pacientams, sergantiems mantijos ląstelių limfoma (MLL), gavusiems 560 mg ibrutinibo per parą ir 2,8 kartus viršijo ekspoziciją pacientams, sergantiems LLL ar VM, gavusiems 420 mg ibrutinibo paros dozę). Todėl NOAEL vaisiui buvo 5 mg/kg per parą (maždaug 0,7 kartus didesnė už AUC, kuri būna vartojant 560 mg ibrutinibo paros dozę) (žr. 4.6 skyrių).

Vaisingumas

Didžiausios tyrimų metu skirtos, iki 100 mg/kg per parą (lygiavertė dozė žmogui, angl. Human Equivalent Dose [HED]16 mg/kg/per parą), dozės vartojimas jokio poveikio žiurkių patinų ar patelių vaisingumui ar reprodukcijai nesukėlė.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Kapsulės turinys

Kroskarmeliozės natrio druska

Magnio stearatas

Mikrokristalinė celiuliozė

Natrio laurilsulfatas

Kapsulės apvalkalas Želatina

Titano dioksidas (E171)

Spausdinimo rašalas Šelakas

Juodasis geležies oksidas (E171) Propilenglikolis

6.2Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3Tinkamumo laikas

3 metai.

6.4Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

HDPE buteliukai su vaikų neatidaromu polipropileno uždoriu.

Kiekvienoje dėžutėje yra vienas buteliukas, kuriame yra 90 arba 120 kietųjų kapsulių. Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7.REGISTRUOTOJAS

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgija

8.REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/14/945/001 (90 kietųjų kapsulių)

EU/1/14/945/002 (120 kietųjų kapsulių)

9.REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data: 2014 m. spalio 21 d.

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai