Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Incresync (alogliptin / pioglitazone) – Preparato charakteristikų santrauka - A10BD09

Updated on site: 08-Oct-2017

Vaisto pavadinimasIncresync
ATC kodasA10BD09
Sudėtisalogliptin / pioglitazone
GamintojasTakeda Pharma A/S

Vykdoma papildoma šio vaistinio preparato stebėsena. Tai padės greitai nustatyti naują saugumo informaciją. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas. Apie tai, kaip pranešti apie nepageidaujamas reakcijas, žr. 4.8 skyriuje.

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Incresync 12,5 mg / 30 mg plėvele dengtos tabletės

Incresync 12,5 mg / 45 mg plėvele dengtos tabletės

Incresync 25 mg / 30 mg plėvele dengtos tabletės

Incresync 25 mg / 45 mg plėvele dengtos tabletės

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Incresync 12,5 mg / 30 mg plėvele dengtos tabletės

Kiekvienoje tabletėje yra alogliptino benzoato ir pioglitazono hidrochlorido, atitinkančių 12,5 mg alogliptino ir 30 mg pioglitazono.

Pagalbinė (-s) medžiaga (-os), kurių poveikis žinomas:

Kiekvienoje tabletėje yra 121 mg laktozės (monohidrato pavidalu).

Incresync 12,5 mg / 45 mg plėvele dengtos tabletės

Kiekvienoje tabletėje yra alogliptino benzoato ir pioglitazono hidrochlorido, atitinkančių 12,5 mg alogliptino ir 45 mg pioglitazono.

Pagalbinė (-s) medžiaga (-os), kurių poveikis žinomas:

Kiekvienoje tabletėje yra 105 mg laktozės (monohidrato pavidalu).

Incresync 25 mg / 30 mg plėvele dengtos tabletės

Kiekvienoje tabletėje yra alogliptino benzoato ir pioglitazono hidrochlorido, atitinkančių 25 mg alogliptino ir 30 mg pioglitazono.

Pagalbinė (-s) medžiaga (-os), kurių poveikis žinomas:

Kiekvienoje tabletėje yra 121 mg laktozės (monohidrato pavidalu).

Incresync 25 mg / 45 mg plėvele dengtos tabletės

Kiekvienoje tabletėje yra alogliptino benzoato ir pioglitazono hidrochlorido, atitinkančių 25 mg alogliptino ir 45 mg pioglitazono.

Pagalbinė (-s) medžiaga (-os), kurių poveikis žinomas:

Kiekvienoje tabletėje yra 105 mg laktozės (monohidrato pavidalu).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė (tabletė).

Incresync 12,5 mg / 30 mg plėvele dengtos tabletės

Blyškiai rausvai oranžinės, apskritos (apie 8,7 mm skersmens), abipus išgaubtos, plėvele dengtos tabletės, kurių viena pusė raudona spalva paženklinta „A/P“ ir „12.5/30“.

Incresync 12,5 mg / 45 mg plėvele dengtos tabletės

Blyškiai raudonos, apskritos (apie 8,7 mm skersmens), abipus išgaubtos, plėvele dengtos tabletės, kurių viena pusė raudona spalva paženklinta „A/P“ ir „12.5/45“.

Incresync 25 mg / 30 mg plėvele dengtos tabletės

Rausvai oranžinės, apskritos (apie 8,7 mm skersmens), abipus išgaubtos, plėvele dengtos tabletės, kurių viena pusė pilka spalva paženklinta „A/P“ ir „25/30“.

Incresync 25 mg / 45 mg plėvele dengtos tabletės

Raudonos, apskritos (apie 8,7 mm skersmens), abipus išgaubtos, plėvele dengtos tabletės, kurių viena pusė pilka spalva paženklinta „A/P“ ir „25/45“.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

Incresync skirtas kaip antrojo arba trečiojo pasirinkimo vaistinis preparatas suaugusiems (18 metų amžiaus ir vyresniems) pacientams, sergantiems II tipo cukriniu diabetu:

kaip priedas kartu su dieta ir fiziniais pratimais suaugusiųjų pacientų (ypač turinčių viršsvorio) glikemijos kontrolei gerinti, kai vien tik pioglitazonas glikemiją kontroliuoja nepakankamai, ir tiems, kurie negali vartoti metformino dėl kontraindikacijų arba netoleravimo.

kartu su metforminu (t. y. gydant trijų preparatų deriniu) kaip priedas kartu su dieta ir fiziniais pratimais suaugusiųjų pacientų (ypač turinčių viršsvorio) glikemijos kontrolei gerinti, kai didžiausia toleruojama metformino ir pioglitazono dozė glikemiją kontroliuoja nepakankamai.

Be to, Incresync gali būti vartojamas vietoj atskirų alogliptino ir pioglitazono tablečių tiems II tipo cukriniu diabetu sergantiems suaugusiems (18 metų amžiaus ir vyresniems) pacientams, kurie jau yra gydomi tokiu deriniu.

Pradėjus gydymą Incresync, po 3–6 mėnesių turi būti įvertintas pacientų atsako į gydymą pakankamumas (pvz., HbA1c sumažėjimas). Pacientų, kurių atsakas nepakankamas, gydymas Incresync turi būti nutrauktas. Dėl galimos rizikos, kai gydymas pioglitazonu trunka ilgai, atliekant vėlesnius įprastinius patikrinimus reikia įsitikinti, kad Incresync vartojimo nauda išlieka (žr.

4.4 skyrių).

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Jei reikia skirti skirtingas vaisto dozes, galima rinktis 25 mg/30 mg, 25 mg/45 mg, 12,5 mg/30 mg ir 12,5 mg/45 mg stiprumo Incresync plėvele dengtas tabletes.

Suaugusieji pacientai (≥ 18 metų)

Incresync dozė turi būti parenkama individualiai, atsižvelgiant į esamą paciento gydymą.

Pacientams, kurie netoleruoja metformino arba kuriems metforminas yra kontraindikuotinas, kai vien tik pioglitazonas glikemiją kontroliuoja nepakankamai, rekomenduojama Incresync dozė yra viena 25 /30 mg arba 25 mg/45 mg tabletė kartą per parą, atsižvelgiant į jau vartojamą pioglitazono dozę.

Pacientams, kuriems gydymas dviems vaistiniais preparatais – pioglitazonu ir maksimalia toleruojama metformino doze – glikemiją kontroliuoja nepakankamai, turi būti paliekama ta pati metformino dozė ir kartu skiriamas Incresync. Rekomenduojama dozė yra viena 25 /30 mg arba 25 mg/45 mg tabletė kartą per parą, atsižvelgiant į jau vartojamą pioglitazono dozę.

Jei alogliptinas vartojamas kartu su metforminu ir tiazolidinedionu, reikia būti atsargiems, nes gydant šiais trimis preparatais buvo stebėta padidėjusi hipoglikemijos rizika (žr. 4.4 skyrių). Esant hipoglikemijai, gali tekti sumažinti tiazolidinediono arba metformino dozę.

Pacientams, pereinantiems nuo atskirų alogliptino ir pioglitazono tablečių vartojimo, reikia skirti jau vartojamą alogliptino ir pioglitazono paros dozę.

Didžiausios rekomenduojamos dozės per parą, kuri yra 25 mg alogliptino ir 45 mg pioglitazono, viršyti negalima.

Specialios pacientų grupės

Senyvi pacientai (≥ 65 metų)

Dėl amžiaus dozės koreguoti nereikia (žr. 4.4 skyrių). Tačiau vyresnio amžiaus pacientų gydymas skiriant alogliptino dozes turi būti konservatyvus, nes šios pacientų grupės inkstų funkcija gali būti susilpnėjusi.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Pacientams, kuriems yra lengvas inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas nuo > 50 iki ≤ 80 ml/min), Incresync dozės koreguoti nereikia (žr. 5.2 skyrių).

Pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas nuo ≥ 30 iki ≤ 50 ml/min), reikia skirti pusę rekomenduojamos alogliptino dozės. Taigi pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas, rekomenduojama skirti vieną 12,5 mg / 30 mg arba 12,5 mg / 45 mg tabletę vieną kartą per parą, atsižvelgiant į jau vartojamą pioglitazono dozę (žr.

5.2 skyrių).

Incresync nerekomenduojamas pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas < 30 ml/min) arba kurie serga galutinės stadijos inkstų liga (angl. End-Stage Renal Disease, ESRD), kai reikalinga dializė.

Prieš pradedant gydymą Incresync ir periodiškai gydymo metu rekomenduojama tinkamai įvertinti inkstų funkciją (žr. 4.4 skyrių).

Kepenų funkcijos sutrikimas

Pacientams su kepenų funkcijos sutrikimu Incresync vartoti negalima (žr. 4.3, 4.4 ir 5.2 skyrius).

Vaikų populiacija

Incresync saugumas ir veiksmingumas jaunesniems kaip 18 metų vaikams ir paaugliams neištirtas. Duomenų nėra.

Vartojimo metodas

Vartoti per burną.

Incresync vartojamas vieną kartą per parą valgant arba kitu metu. Tabletę reikia praryti visą užgeriant vandeniu.

Prisiminęs užmirštą dozę, pacientas turi ją išgerti iš karto, tačiau negalima gerti dviejų dozių tą pačią dieną.

4.3Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliosioms medžiagoms arba bet kuriai pagalbinei medžiagai, nurodytai 6.1 skyriuje, arba anksčiau buvusi sunki padidėjusio jautrumo reakcija į bet kurį dipeptidilpeptidazės-4 (DPP-4) inhibitorių, įskaitant anafilaksinę reakciją, anafilaksinį šoką ir angioneurozinę edemą (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius).

Širdies veiklos nepakankamumas arba anksčiau buvęs širdies veiklos nepakankamumas (nuo I iki IV klasės pagal NYHA klasifikaciją; žr. 4.4 skyrių).

Kepenų funkcijos sutrikimas (žr. 4.4 skyrių).

Diabetinė ketoacidozė.

Šlapimo pūslės vėžys arba anksčiau buvęs šlapimo pūslės vėžys (žr. 4.4 skyrių).

Neištirta makroskopinė hematurija (žr. 4.4 skyrių).

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Bendrieji

Incresync negalima vartoti pacientams, sergantiems I tipo cukriniu diabetu. Incresync nėra insulino pakaitalas pacientams, kuriems reikalingas gydymas insulinu.

Skysčių susilaikymas ir širdies veiklos nepakankamumas

Pioglitazonas gali sukelti skysčių susilaikymą ir taip pabloginti arba pagreitinti širdies veiklos nepakankamumo išsivystymą. Pradedant gydyti pacientus, kurie turi nors vieną iš stazinio širdies veiklos nepakankamumo išsivystymo rizikos veiksnių (pvz., anksčiau persirgtas miokardo infarktas arba simptominė vainikinių arterijų liga, arba senyvas amžius), reikia skirti mažiausią galimą pioglitazono dozę ir ją palaipsniui didinti. Reikia stebėti, ar pacientams nepasireiškė širdies veiklos nepakankamumo požymių ir simptomų, nepadidėjo kūno masė, neatsirado edemų; ypač reikia stebėti pacientus su sumažėjusiu širdies rezervu. Pateikus vaistinį preparatą į rinką,, gauta pranešimų apie širdies veiklos nepakankamumo atvejus, kai pioglitazonas buvo vartojamas kartu su insulinu arba vartojamas pacientų, kuriems anksčiau yra buvęs širdies veiklos nepakankamumas. Kai pioglitazonas yra vartojamas kartu su insulinu, reikia stebėti, ar pacientams nepasireiškė širdies veiklos nepakankamumo požymių ir simptomų, nepadidėjo kūno masė, neatsirado edemų. Kadangi tiek insulinas, tiek ir pioglitazonas yra susijęs su skysčių susilaikymu, jų skyrimas kartu gali padidinti edemų riziką. Po vaistinio preparato patekimo į rinką buvo pastebėta periferinės edemos ir širdies nepakankamumo atvejų pacientams, kurie kartu vartojo pioglitazono ir nesteroidinių vaistų nuo uždegimo, įskaitant selektyvius COX-2 inhibitorius. Jei atsiranda bet koks širdies būklės pablogėjimas, Incresync vartojimą reikia nutrukti.

Buvo atliktas jaunesnių kaip 75 metų amžiaus pacientų, sergančių II tipo cukriniu diabetu, kurie prieš pradedant gydyti sirgo sunkia stambiųjų kraujagyslių liga, tyrimas, skirtas gydymo pioglitazonu padariniams širdies bei kraujagyslių sistemai nustatyti. Tiriamiesiems taikytas širdies bei kraujagyslių sistemos gydymas ir gydymas nuo cukrinio diabeto buvo papildytas pioglitazonu arba placebu ir toks gydymas truko iki 3,5 metų. Tyrimas parodė padidėjusį širdies veiklos nepakankamumo atvejų skaičių, tačiau dėl jo mirštamumas šio tyrimo metu nepadidėjo.

Senyvi pacientai

Atsižvelgiant į su amžiumi susijusią riziką (ypač šlapimo pūslės vėžio, kaulų lūžių ir širdies veiklos nepakankamumo riziką, susijusią su pioglitazono vartojimu), gydant Incresync senyvus pacientus, reikia atidžiai įvertinti naudos ir rizikos santykį tiek prieš gydymą, tiek gydymo metu.

Šlapimo pūslės vėžys

Kontroliuojamų klinikinių tyrimų metaanalizės duomenimis, pioglitazonu gydytiems pacientams šlapimo pūslės vėžys buvo diagnozuojamas dažniau (19 atvejų iš 12 506 pacientų arba 0,15 proc.), palyginti su kontroline pacientų grupe (7 atvejai iš 10 212 pacientų arba 0,07 proc.); rizikos

santykis = 2,64 (95 proc. PI 1,11–6,31, p = 0,029). Atmetus pacientus, kuriems šlapimo pūslės vėžio diagnozės metu šio vaistinio preparato ekspozicijos trukmė buvo trumpesnė nei vieneri metai, pioglitazonu gydytiems pacientams buvo diagnozuoti 7 šlapimo pūslės vėžio atvejai (0,06 proc.), o kontrolinės grupės pacientams – 2 atvejai (0,02 proc.). Epidemiologinių tyrimų rezultatai taip pat rodo mažą šlapimo pūslės vėžio rizikos padidėjimą pioglitazonu gydomiems sergantiesiems cukriniu diabetu, tačiau ne visų tyrimų metu buvo nustatyta statistiškai reikšminga padidėjusi rizika.

Prieš pradedant gydymą Incresync, reikia įvertinti šlapimo pūslės vėžio rizikos veiksnius (įskaitant amžių, rūkymo istoriją, tam tikrų profesinių arba chemoterapijos vaistinių preparatų poveikį, pvz., ciklofosfamido arba ankstesnio dubens srities spindulinio gydymo). Prieš gydymo pradžią turi būti ištirta bet kokia makroskopinė hematurija.

Pacientams reikia patarti nedelsiant kreiptis į gydytoją, jeigu gydymo metu atsiranda makroskopinė hematurija arba kiti simptomai, tokie kaip dizurija arba staigus noras šlapintis.

Kepenų funkcijos stebėjimas

Pateikus vaistinį preparatą į rinką, gauta pavienių pranešimų apie kepenų ląstelių funkcijos sutrikimą vartojant pioglitazoną (žr. 4.8 skyrių). Pateikus vaistinį preparatą į rinką, gauta pranešimų apie vartojant alogliptiną patirtus kepenų funkcijos sutrikimus, įskaitant kepenų nepakankamumą. Todėl Incresync vartojantiems pacientams rekomenduojama periodiškai tirti kepenų fermentų aktyvumą. Visiems pacientams prieš pradedant gydymą turi būti atliktas kepenų fermentų tyrimas. Gydymo Incresync negalima pradėti pacientams, kurių pradinis kepenų fermentų aktyvumas yra padidėjęs (ALT >2,5 karto viršija viršutinę normos ribą) arba kuriems pasireiškia kitų kepenų ligos požymių.

Pradėjus gydyti Incresync, rekomenduojama periodiškai tirti kepenų fermentus, atsižvelgiant į klinikines aplinkybes. Jei gydymo metu ALT aktyvumas padidėja 3 kartus viršydamas viršutinę normos ribą, reikia nedelsiant pakartoti kepenų fermentų tyrimą. Jei ALT aktyvumas išlieka > 3 kartus didesnis už viršutinę normos ribą, gydymą reikia nutraukti. Jei pacientui atsiranda kepenų sutrikimui būdingų simptomų, tokių kaip nepaaiškinamas pykinimas, vėmimas, pilvo skausmas, nuovargis, anoreksija ir (arba) šlapimo patamsėjimas, reikia atlikti kepenų fermentų tyrimą. Kol bus gauti laboratorinių tyrimų duomenys, nuspręsti, ar tęsti paciento gydymą Incresync, reikia atsižvelgiant į klinikines aplinkybes. Pasireiškus geltai, vaistinio preparato vartojimas turi būti nutrauktas.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Kadangi alogliptino dozę reikia koreguoti pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo ar sunkus inkstų funkcijos sutrikimas arba sergantiems galutinės stadijos inkstų liga, kai reikalinga dializė, prieš pradedant gydymą Incresync ir periodiškai gydymo metu rekomenduojama atlikti tinkamą inkstų funkcijos įvertinimą (žr. 4.2 skyrių).

Incresync nerekomenduojama vartoti pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas arba kurie serga galutinės stadijos inkstų liga (angl. End-Stage Renal Disease, ESRD), kai reikalinga dializė. Informacijos apie pioglitazono ir alogliptino vartojimą dializuojamiems pacientams nėra, todėl tokiems pacientams negalima skirti alogliptino kartu su pioglitazonu (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius).

Kūno masės padidėjimas

Atliekant pioglitazono klinikinius tyrimus stebėtas nuo dozės priklausomas kūno masės padidėjimas, kuris gali būti dėl riebalų sankaupų arba kai kuriais atvejais dėl skysčių susilaikymo organizme. Kai kuriais atvejais kūno masės padidėjimas gali būti širdies veiklos nepakankamumo simptomas, todėl kūno masę reikia atidžiai stebėti. Dalis cukrinio diabeto gydymo yra dieta. Pacientams turi būti paaiškinta, kad jie griežtai laikytųsi kalorijas kontroliuojančios dietos.

Hematologija

Gydymo pioglitazonu metu stebėtas nedidelis vidutinio hemoglobino kiekio (4 % santykinis sumažėjimas) ir hematokrito (4,1 % santykinis sumažėjimas) sumažėjimas, atitinkantis kraujo atskiedimą. Lyginamųjų kontroliuojamųjų pioglitazono tyrimų metu panašūs pokyčiai stebėti metforminu (hemoglobino ir hematokrito santykinis sumažėjimas buvo atitinkamai 3–4 % ir

3,6–4,1 %) ir kiek mažiau sulfanilšlapalo dariniais bei insulinu (hemoglobino ir hematokrito santykinis sumažėjimas buvo atitinkamai 1–2 % ir 1–3,2 %) gydytiems pacientams.

Vartojimas su kitais hiperglikemiją mažinančiais vaistiniais preparatais ir hipoglikemija

Atsižvelgiant į vartojant kartu su metforminu padidėjusią hipoglikemijos riziką, gali tekti sumažinti metformino arba pioglitazono komponento dozę, kad sumažėtų hipoglikemijos rizika, kai gydoma šių preparatų deriniu (žr. 4.2 skyrių).

Deriniai nebuvo tirti

Incresync, kaip trilypio gydymo su sulfonilšlapalu, veiksmingumas ir saugumas yra nenustatytas ir vadinasi jo taikyti nerekomenduojama.

Incresync turi būti nevartojamas derinyje su insulinu, nes šio derinio saugumas ir veiksmingumas nebuvo nustatyti.

Akių sutrikimai

Pateikus vaistinį preparatą į rinką, gauta pranešimų apie naujai atsiradusią arba pablogėjusią diabetinę makulinę edemą su su susilpnėjusiu regėjimo aštrumu, vartojant tiazolidinedionus, įskaitant pioglitazoną. Daugeliui šių pacientų kartu pasireiškė ir periferinė edema. Neaišku, ar yra tiesioginis ryšys tarp pioglitazono vartojimo ir makulinės edemos, tačiau jeigu pacientai, vartojantys Incresync, skundžiasi regėjimo sutrikimais, vaistus skiriantys asmenys turi atsižvelgti į makulinės edemos galimybę; turi būti atliktas atitinkamas oftalmologinis įvertinimas.

Padidėjusio jautrumo reakcijos

Pateikus vaistinį preparatą į rinką, gauta spontaninių pranešimų apie alogliptiną vartojančių pacientų padidėjusio jautrumo reakcijas, įskaitant anafilaksines reakcijas, angioneurozinę edemą ir eksfoliacines odos būkles, tokias kaip Stevens-Johnson sindromas ir daugiaformė eritema, stebėtas pavartojus DPP-4 inhibitorius.

Atliekant klinikinius alogliptino tyrimus, anafilaksinių reakcijų atvejai buvo reti.

Ūminis pankreatitas

DPP-4 inhibitorių vartojimas buvo susijęs su ūminio pankreatito išsivystymo rizika. 13-os tyrimų duomenų bendroji analizė parodė pacientų, vartojusių 25 mg alogliptino, 12,5 mg alogliptino, aktyvios kontrolės preparatą arba placebą, bendrą pankreatito atvejų dažnį, kuris atitinkamai buvo 2, 1, 1 arba 0 atvejų 1000 pacientų per metus. Pasekmių širdies ir kraujagyslių sistemai tyrime pacientams, gydytiems alogliptinu ar placebu, pranešimų apie pankreatitą dažnis atitinkamai buvo 3 ar 2 atvejai

1 000 pacientų per metus. Pateikus vaistinį preparatą į rinką, gauta spontaninių pranešimų apie nepageidaujamą reakciją – ūminį pankreatitą. Pacientai turi būti informuoti, kad nuolatinis ir stiprus pilvo skausmas, kuris gali plisti į nugarą, yra būdingas ūminio pankreatito simptomas. Jei yra įtariamas pankreatitas, Incresync vartojimas turi būti nutrauktas; jei ūminis pankreatitas yra patvirtinamas, gydymo Incresync atnaujinti negalima. Gydant pacientus, kurie anksčiau sirgo pankreatitu, reikia būti atsargiems.

Kiti

Atlikus atsitiktinės atrankos, kontroliuojamų, dvigubai aklų klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo daugiau kaip 8 100 pioglitazonu ir 7 400 lyginamuoju preparatu ne ilgiau kaip 3,5 metų gydytų pacientų, metu nustatytų kaulų lūžių, kaip nepageidaujamų reakcijų, bendrąją analizę, stebėtas moterų kaulų lūžių dažnio padidėjimas.

Pioglitazonu gydytų moterų kaulų lūžių dažnis siekė 2,6 %, palyginti su 1,7 % lyginamuoju preparatu gydytomis moterimis. Pioglitazonu gydytų vyrų kaulų lūžių dažnis, palyginti su lyginamuoju preparatu gydytais vyrais, nepadidėjo (jis buvo atitinkamai 1,3 proc. ir 1,5 %).

Apskaičiuotas pioglitazonu gydytų moterų lūžių dažnis buvo 1,9 lūžio 100 pacienčių metų, o lyginamuoju preparatu gydytų moterų lūžių dažnis – 1,1 lūžio 100 pacienčių metų. Taigi stebėtas pioglitazoną vartojusių moterų kaulų lūžio rizikos perviršis yra 0,8 atvejo 100 pacienčių metų.

3,5 metų trukusio „PROactive“ tyrimo, kuriuo siekiama nustatyti riziką širdies bei kraujagyslių sistemai, metu 44 iš 870 (5,1 %; 1,0 lūžis 100 pacienčių metų) pioglitazonu gydytų moterų patyrė kaulų lūžius, palyginti su 23 iš 905 (2,5 %; 0,5 lūžio 100 pacienčių per metus) lyginamuoju preparatu gydytų moterų. Pioglitazonu gydytų vyrų kaulų lūžių dažnis, palyginti su lyginamuoju preparatu gydytais vyrais, nepadidėjo (jis buvo atitinkamai 1,7 % ir 2,1 %). Kai kurie epidemiologiniai tyrimai rodo panašią padidėjusią lūžių riziką tiek vyrams, tiek moterims. Gydant pacientus Incresync ilgą laiką, reikia įvertinti kaulų lūžių riziką (žr. 4.8 skyrių).

Dėl sustiprėjusio insulino poveikio pioglitazonu gydomoms pacientėms, kurioms yra policistinių kiaušidžių sindromas, gali įvykti ovuliacijos atsinaujinimas. Tokioms pacientėms kyla pastojimo rizika. Todėl jas reikia įspėti apie pastojimo riziką, o jei pacientė pageidauja pastoti arba pastoja, gydymas Incresync turi būti nutrauktas (žr. 4.6 skyrių).

Incresync reikia vartoti atsargiai, jei jis skiriamas kartu su citochromo P450 2C8 inhibitoriais (pvz., gemfibroziliu) arba induktoriais (pvz., rifampicinu). Reikia atidžiai stebėti glikemijos kontrolę. Reikia apsvarstyti pioglitazono dozės tikslinimą pagal rekomenduojamą dozavimą arba cukrinio diabeto gydymo pakeitimą (žr. 4.5 skyrių).

Incresync tabletėse yra laktozės, todėl jų negalima skirti pacientams, kuriems nustatyti reti paveldimi sutrikimai, tokie kaip galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Sveikiems asmenims skiriant 25 mg alogliptino vieną kartą per parą kartu su 45 mg pioglitazono vieną kartą per parą 12 dienų laikotarpiu, kliniškai svarbaus poveikio alogliptino, pioglitazono arba jų aktyviųjų metabolitų farmakokinetikai nepastebėta.

Specifinių farmakokinetinės Incresync ir kitų vaistinių preparatų sąveikos tyrimų neatlikta. Toliau nurodytos atskirų Incresync komponentų (alogliptino / pioglitazono) sąveikos, aprašytos atitinkamose jų preparato charakteristikų santraukose.

Kitų vaistinių preparatų poveikis alogliptinui

Alogliptinas visų pirma išsiskiria su šlapimu nepakitęs, o citochromo (CYP) P450 fermentinė sistema jo metabolizmui nereikšminga (žr. 5.2 skyrių). Taigi sąveika su CYP inhibitoriais nėra tikėtina ir nebuvo stebėta.

Klinikinių sąveikos tyrimų duomenys taip pat rodo, kad nėra kliniškai svarbių gemfibrozilio (CYP2C8/9 inhibitoriaus), flukonazolo (CYP2C9 inhibitoriaus), ketokonazolo (CYP3A4 inhibitoriaus), ciklosporino (P glikoproteino inhibitoriaus), voglibozės (alfa gliukozidazės

inhibitoriaus), digoksino, metformino, cimetidino, pioglitazono ar atorvastatino poveikių alogliptino farmakokinetikai.

Alogliptino poveikis kitiems vaistiniams preparatams

In vitro tyrimai rodo, kad alogliptinas neslopina ir neskatina CYP 450 izoformų esant koncentracijai, susidariusiai vartojant rekomenduojamą 25 mg alogliptino dozę (žr. 5.2 skyrių). Taigi sąveika su CYP 450 izoformų substratais nėra tikėtina ir nebuvo stebėta. In vitro tyrimai parodė, kad alogliptinas nėra su vaistinio preparato dispozicija inkstuose susijusių pagrindinių nešiklių – organinių anijonų nešiklio 1, organinių anijonų nešiklio 3 arba organinių katijonų nešiklio 2 (OCT2) – nei substratas, nei inhibitorius. Be to, klinikinių tyrimų duomenys nerodo sąveikos su P glikoproteino inhibitoriais arba substratais.

Klinikinių tyrimų metu alogliptinas nedarė kliniškai reikšmingo poveikio kofeino, (R)-varfarino, pioglitazono, gliburido, tolbutamino, (S)-varfarino, dekstrometorfano, atorvastatino, midazolamo, geriamųjų kontraceptikų (noretindrono ir etinilestradiolio), digoksino, feksofenadino, metformino arba cimetidino farmakokinetikai, o tai rodo, kad in vivo jo polinkis sąveikauti su CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, P glikoproteino ir OCT2 substratais yra mažas.

Sveikiems asmenims skiriant alogliptiną kartu su varfarinu, alogliptinas neturėjo įtakos nei protrombino laikui, nei tarptautiniam normalizuotam santykiui (angl. International Normalised Ratio, INR).

Alogliptino ir kitų vaistinių preparatų, skirtų cukriniam diabetui gydyti, derinys

Alogliptino tyrimai su metforminu, pioglitazonu (tiazolidinedionu), vogliboze (alfa gliukozidazės inhibitoriumi) ir gliburidu (sulfanilšlapalu) kliniškai svarbių farmakokinetinių sąveikų neparodė.

Sąveika su pioglitazonu

Pastebėta, kad vartojant pioglitazoną kartu su gemfibroziliu (citochromo P450 2C8 inhibitoriumi) 3 kartus padidėja plotas po pioglitazono kreive (angl. area under the curve, AUC). Kadangi yra su doze susijusių nepageidaujamų reakcijų dažnio padidėjimo galimybė, gali reikėti sumažinti

pioglitazono dozę, jei kartu skiriamas ir gemfibrozilis. Būtina atidžiai stebėti glikemijos kontrolę (žr. 4.4 skyrių).

Pastebėta, kad vartojant pioglitazoną kartu su rifampicinu (citochromo P450 2C8 induktoriumi) 54 %. sumažėja plotas po pioglitazono kreive (angl. area under the curve, AUC). Gali reikėti padidinti pioglitazono dozę, jei kartu skiriamas ir rifampicinas. Būtina atidžiai stebėti glikemijos kontrolę (žr. 4.4 skyrių).

Sąveikos tyrimai parodė, kad pioglitazonas nedaro reikšmingo poveikio digoksino, varfarino, fenprokoumono ar metformino farmakokinetikai arba farmakodinamikai. Pioglitazono skyrimas kartu su sulfanilšlapalo dariniais nedarė poveikio sulfanilšlapalo darinių farmakokinetikai. Su žmonėmis atliktų tyrimų rezultatai rodo, kad pagrindinių indukuojamų citochromų P450, 1A, 2C8/9 ir 3A4 indukcijos nėra. In vitro tyrimai parodė, kad jokie citochromo P450 potipiai neslopinami. Sąveikos su šių fermentų metabolizuojamomis medžiagomis, pvz., geriamaisiais kontraceptikais, ciklosporinu, kalcio kanalų blokatoriais ir HMGCoA reduktazės inhibitoriais, nėra tikėtinos.

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Duomenų apie Incresync vartojimą nėštumo metu nėra. Su gyvūnais atlikti alogliptino ir pioglitazono derinio vartojimo tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (nežymiai padidėjęs su pioglitazonu susijęs vaisiaus augimo atsilikimas ir visceraliniai vaisiaus pakitimai, žr. 5.3 skyrių). Incresync nėštumo metu vartoti negalima.

Rizika, susijusi su alogliptinu

Duomenų apie alogliptino vartojimą nėštumo metu nėra. Tyrimai su gyvūnais tiesioginio ar netiesioginio kenksmingo toksinio poveikio reprodukcijai neparodė (žr. 5.3 skyrių).

Rizika, susijusi su pioglitazonu

Reikiamų duomenų padedančių nustatyti pioglitazono vartojimo saugumą žmonėms nėštumo metu nėra. Su gyvūnais atlikti pioglitazono tyrimai parodė akivaizdų vaisiaus augimo sulėtėjimą. Tai aiškinama tuo, kad pioglitazonas mažina hiperinsulinemiją motinos organizme ir nėštumo metu padidėjusį atsparumą insulinui, todėl sumažėja vaisiaus augimui būtinų metabolinių medžiagų kiekis, patenkantis į vaisių. Tokio mechanizmo svarba žmogui yra neaiški.

Žindymas

Incresync veikliųjų medžiagų derinių vartojimo tyrimai su žindančiais gyvūnais neatlikti. Tyrimų metu, kai veikliosios medžiagos skirtos atskirai, tiek alogliptinas, tiek pioglitazonas išsiskyrė į žindančių žiurkių pieną. Nežinoma, ar alogliptinas bei pioglitazonas išsiskiria į motinos pieną. Pavojaus žindomam kūdikiui negalima atmesti.

Incresync negalima vartoti žindymo metu.

Vaisingumas

Incresync poveikis žmonių vaisingumui netirtas. Su gyvūnais atlikti alogliptino tyrimai nepageidaujamo poveikio vaisingumui neparodė (žr. 5.3 skyrių). Su gyvūnais atlikti pioglitazono poveikio vaisingumui tyrimai poveikio poravimuisi, apvaisinimui ar vaisingumo indeksui neparodė.

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Alogliptinas gebėjimo vairuoti ir valdyti mechanizmus neveikia arba veikia nereikšmingai. Pioglitazonas gebėjimo vairuoti ir valdyti mechanizmus neveikia arba veikia nereikšmingai. Tačiau pacientai, patiriantys regėjimo sutrikimų, turi būti atsargūs vairuodami ar valdydami mechanizmus. Pacientai turi būti įspėti apie hipoglikemijos riziką, jeigu Incresync vartoja kartu su kitais cukriniam diabetui gydyti skirtais vaistiniais preparatais, kurie gali sukelti hipoglikemiją.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Atlikti klinikiniai tyrimai, siekiant patvirtinti Incresync veiksmingumą ir saugumą, apėmė ir atskirų alogliptino bei pioglitazono tablečių vartojimą kartu. Vis dėlto bioekvivalentiškumo tyrimų rezultatai parodė, kad Incresync plėvele dengtos tabletės yra bioekvivalentiškos atitinkamoms alogliptino ir pioglitazono dozėms, skiriant jas kartu kaip atskiras tabletes.

Pateikta informacija pagrįsta iš viso 3 504 pacientų, sergančių II tipo cukriniu diabetu, įskaitant

1 908 pacientus, gydytus alogliptinu ir pioglitazonu, kurie dalyvavo 4-iuose 3 fazės dvigubai akluose, placebu arba aktyviai kontroliuojamuose klinikiniuose tyrimuose, duomenimis. Šių tyrimų metu vertintas kartu skiriamų alogliptino ir pioglitazono poveikis glikemijos kontrolei bei jų saugumas, kai jie skiriami kaip pradinis gydymas šiuo deriniu, kaip gydymas dviem preparatais pacientams, iš pradžių vartojusiems vien tik pioglitazoną (su metforminu ar be jo arba su sulfanišlapalo dariniu ar be jo), ir kaip papildomas gydymas vartojant metforminą.

Kartu skiriamo alogliptino ir pioglitazono saugumo duomenys atitiko atskirų komponentų duomenis, gautus atlikus alogliptino klinikinius tyrimus ir iš išsamių duomenų apie pioglitazoną. Toliau

nurodytos atskirų Incresync komponentų (alogliptino / pioglitazono) nepageidaujamos reakcijos, aprašytos atitinkamose jų preparato charakteristikų santraukose.

Alogliptinas

Pateikta informacija pagrįsta iš viso 9 405 pacientų, sergančių II tipo cukriniu diabetu, įskaitant 3 750 pacientų, gydytų 25 mg alogliptino, ir 2 476 pacientus, gydytus 12,5 mg alogliptino, kurie dalyvavo viename 2-os fazės arba 12-oje trečios fazės dvigubai akluose, placebu arba aktyviai kontroliuojamuose klinikiniuose tyrimuose, duomenimis. Be to, buvo atliktas pasekmių širdies ir kraujagyslių sistemai tyrimas, kuriame iš dalyvavusių 5 380 pacientų, sergančių II tipo cukriniu diabetu ir neseniai įvykusiu ūminiu koronariniu sindromu, atsitiktinės atrankos būdu 2 701 buvo

paskirta vartoti alogliptino ir 2 679 –placebo. Šių tyrimų metu vertintas alogliptino poveikis glikemijos kontrolei ir jo saugumas vartojant kaip monoterapiją, kaip pradinį gydymą derinant su metforminu arba pioglitazonu ir kaip papildomą gydymą vartojant kartu su metforminu arba sulfanilšlapalo dariniais, arba pioglitazonu (su metforminu arba be jo arba su sulfanilšlapalo dariniu arba be jo), arba insulinu (su metforminu arba be jo).

13-os tyrimų duomenų bendroji analizė parodė bendrą nepageidaujamų reiškinių dažnį, sunkių nepageidaujamų reiškinių dažnį ir nepageidaujamų reiškinių, dėl kurių teko nutraukti gydymą, dažnį, kurie buvo palyginami pacientams, gydytiems 25 mg alogliptino, 12,5 mg alogliptino, aktyvios kontrolės preparatu arba placebu. Dažniausia nepageidaujama reakcija pacientams, gydytiems 25 mg alogliptino, buvo galvos skausmas.

Alogliptino saugumas senyviems (≥ 65 metų amžiaus) ir kitiems (< 65 metų amžiaus) pacientams buvo vienodas.

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje

Nepageidaujamos reakcijos pateikiamos pagal organų sistemų klases ir dažnį. Jų dažnis apibūdintas taip: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai reti (< 1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

Alogliptinas

Pagrindinių III fazės kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu, kuriuose 5 659 pacientai vartojo alogliptiną kaip monoterapiją ir kaip papildomą gydymą, stebėtos nepageidaujamos reakcijos yra išvardytos žemiau (1 lentelė).

1 lentelė. Pagrindinių III fazės kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu stebėtos nepageidaujamos reakcijos

Organų sistemos klasė

Nepageidaujamų reakcijų dažnis

Nepageidaujama reakcija

 

Infekcijos ir infestacijos

 

Viršutinių kvėpavimo takų infekcija

Dažni

Nazofaringitas

Dažni

Nervų sistemos sutrikimai

 

Galvos skausmas

Dažni

Virškinimo trakto sutrikimai

 

Pilvo skausmas

Dažni

Gastroezofaginio refliukso liga

Dažni

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

 

Niežulys

Dažni

Išbėrimas

Dažni

Alogliptinas / pioglitazonas

Pagrindinių III fazės kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu, kuriuose 3 504 pacientai vartojo alogliptiną kaip papildomą gydymą vartojant pioglitazoną, stebėtos nepageidaujamos reakcijos yra išvardytos žemiau (2 lentelė).

2 lentelė. Pagrindinių III fazės kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu stebėtos nepageidaujamos reakcijos

Organų sistemos klasė

Nepageidaujamų reakcijų dažnis

Nepageidaujama reakcija

 

Infekcijos ir infestacijos

 

Viršutinių kvėpavimo takų infekcija

Dažni

Sinusitas

Dažni

Nervų sistemos sutrikimai

 

Galvos skausmas

Dažni

Virškinimo trakto sutrikimai

 

Pykinimas

Dažni

Dispepsija

Dažni

Pilvo skausmas

Dažni

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

 

Niežulys

Dažni

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

 

Mialgija

Dažni

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

 

Periferinė edema

Dažni

Kūno masės padidėjimas

Dažni

Alogliptinas

Patirtis, sukaupta vaistinį preparatą pateikus į rinką

3 lentelėje išvardytos papildomos nepageidaujamos reakcijos, apie kurias gauti spontaniniai pranešimai vaistinį preparatą pateikus į rinką.

3 lentelė. Vaistinį preparatą pateikus į rinką gauti spontaniniai pranešimai apie alogliptiną

Organų sistemos klasė

Nepageidaujamų reakcijų dažnis

Nepageidaujama reakcija

 

Imuninės sistemos sutrikimai

 

Padidėjęs jautrumas

Dažnis nežinomas

Virškinimo trakto sutrikimai

 

Ūminis pankreatitas

Dažnis nežinomas

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

 

Kepenų funkcijos sutrikimai, įskaitant kepenų

Dažnis nežinomas

nepakankamumą

 

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

 

Eksfoliacinės odos būklės, įskaitant

 

Stevens-Johnson sindromą

Dažnis nežinomas

Daugiaformė eritema

Dažnis nežinomas

Angioneurozinė edema

Dažnis nežinomas

Dilgėlinė

Dažnis nežinomas

Pioglitazonas

 

Nepageidaujamos reakcijos, stebėtos pioglitazono kaip monoterapijos dvigubai aklų tyrimų metu, pateikiamos žemiau (4 lentelė).

4 lentelė. Pioglitazono nepageidaujamų reakcijų dažnis

Organų sistemos klasė

Nepageidaujamų reakcijų dažnis

Nepageidaujama reakcija

 

Infekcijos ir infestacijos

 

Viršutinių kvėpavimo takų infekcija

Dažni

Sinusitas

Nedažni

Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai (tarp jų

 

cistos ir polipai)

 

Šlapimo pūslės vėžys

Nedažni

Imuninės sistemos sutrikimai

 

Padidėjęs jautrumas ir alerginės reakcijos

Dažnis nežinomas

Nervų sistemos sutrikimai

 

Hipestezija

Dažni

Nemiga

Nedažni

Akių sutrikimai

 

Regėjimo sutrikimas

Dažni

Makulinė edema

Dažnis nežinomas

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

 

Kaulų lūžimas

Dažni

Tyrimai

 

Kūno masės padidėjimas

Dažni

Alaninaminotransferazės aktyvumo padidėjimas

Dažnis nežinomas

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

Pateikus vaistinį preparatą į rinką, gauti spontaniniai pranešimai apie pacientų, gydytų pioglitazonu, padidėjusio jautrumo reakcijas, tokias kaip anafilaksija, angioneurozinė edema ir dilgėlinė.

Apie regėjimo sutrikimą daugiausia buvo pranešta gydymo pradžioje, o tai susiję su gliukozės kiekio kraujyje pokyčiais dėl laikino akies lęšiuko pabrinkimo ir refrakcijos indekso pokyčio, kurie stebimi ir taikant kitą glikemiją mažinantį gydymą.

Kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu edema registruota 6–9 % pioglitazonu gydytų pacientų per metus. Edemos dažnis lyginamuoju preparatu (sulfanilšlapalu, metforminu) gydytų pacientų grupėse buvo 2–5 %. Daugeliu atvejų edema buvo lengva arba vidutinė ir dažniausiai gydymo nutraukti nereikėjo.

Atlikta atsitiktinės atrankos, lyginamuoju preparatu kontroliuojamų, dvigubai aklų klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo daugiau kaip 8 100 pioglitazonu ir 7 400 lyginamuoju preparatu ne ilgiau kaip

3,5 metų gydytų pacientų, metu nustatytų kaulų lūžių, kaip nepageidaujamų reakcijų, bendroji analizė. Pioglitazonu gydytų moterų kaulų lūžių dažnis buvo didesnis (2,6 %), palyginti su lyginamuoju preparatu gydytomis moterimis (1,7 %). Pioglitazonu gydytų vyrų kaulų lūžių dažnis, palyginti su lyginamuoju preparatu gydytais vyrais, nepadidėjo (jis buvo atitinkamai 1,3 % ir 1,5 %). 3,5 metų trukusio „PROactive” tyrimo metu, 44 iš 870 (5,1 %) pioglitazonu gydytų moterų patyrė kaulų lūžius, palyginti su 23 iš 905 (2,5 %) lyginamuoju preparatu gydytų moterų. Pioglitazonu gydytų vyrų kaulų lūžių dažnis, palyginti su lyginamuoju preparatu gydytais vyrais, nepadidėjo (jis buvo atitinkamai

1,7 % ir 2,1 %). Po vaistinio preparato pateikimo į rinką pranešta apie kaulų lūžius ir vyrams, ir moterims (žr. 4.4 skyrių).

Aktyviai kontroliuojamų lyginamųjų tyrimų duomenimis, pioglitazono monoterapija gydytų pacientų kūno masė vidutiniškai padidėjo 2–3 kg per metus. Šis padidėjimas yra panašus į stebėtą sulfanilšlapalo, aktyvaus lyginamojo preparato, grupėje dalyvavusių pacientų kūno masės padidėjimą. Derinių tyrimuose, kai pioglitazonas skirtas papildomai jau vartojant metforminą, stebėtas kūno masės padidėjimas buvo 1,5 kg per metus, o kai papildomai skirtas vartojant sulfanilšlapalo darinius – 2,8 kg. Metforminą vartojantiems lyginamųjų grupių pacientams papildomai paskyrus sulfanilšlapalo, vidutinė kūno masė padidėjo 1,3 kg, o sulfanilšlapalo darinius vartojantiems pacientams papildomai paskyrus metformino, stebėtas 1 kg vidutinės kūno masės sumažėjimas.

Pioglitazono klinikinių tyrimų duomenimis, ALT aktyvumo padidėjimo daugiau kaip tris kartus virš viršutinės normos ribos dažnis buvo toks pats, kaip ir vartojant placebą, tačiau mažesnis už stebėtą metforminą arba sulfanilšlapalą vartojusių pacientų iš lyginamųjų grupių dažnį. Gydant pioglitazonu vidutinis kepenų fermentų aktyvumas sumažėjo. Pateikus vaistinį preparatą į rinką, pasitaikė retų kepenų fermentų aktyvumo padidėjimo ir kepenų ląstelių funkcijos sutrikimo atvejų. Nors pasitaikė labai retų mirties atvejų, tačiau jų priežastinis ryšys nebuvo nustatytas.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Duomenų apie Incresync perdozavimą nėra.

Alogliptinas

Didžiausia klinikinių tyrimų metu vartota alogliptino vienkartinė dozė buvo 800 mg sveikiems tiriamiesiems ir 400 mg vieną kartą per parą 14 dienų II tipo cukriniu diabetu sergantiems pacientams (atitinkamai 32 ir 16 kartų didesnės dozės nei rekomenduojama 25 mg alogliptino paros dozė).

Pioglitazonas

Klinikinių tyrimų metu pacientai vartojo didesnes dozes nei rekomenduojama didžiausia 45 mg pioglitazono paros dozė. Didžiausios vartotos dozės, t. y. 120 mg per parą keturias dienas ir po to 180 mg per parą septynias dienas, nebuvo susiję su jokiais simptomais.

Vartojant kartu su sulfanilšlapalo dariniais arba insulinu, gali pasireikšti hipoglikemija.

Gydymas

Perdozavus reikia taikyti atitinkamas palaikomąsias priemones atsižvelgiant į paciento klinikinę būklę.

Hemodialize galima pašalinti nedidelį alogliptino kiekį (vienos 3 valandų trukmės hemodializės metu buvo pašalinta apie 7 % medžiagos). Taigi perdozavus hemodializė nėra kliniškai labai naudinga. Nežinoma, ar alogliptiną galima pašalinti pilvaplėvės dialize.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – vaistai cukriniam diabetui gydyti, geriamųjų gliukozės kiekį kraujyje mažinančių vaistų deriniai.

ATC kodas – A10BD09.

Veikimo mechanizmas ir farmakodinaminis poveikis

Incresync yra dviejų gliukozės kiekį kraujyje mažinančių vaistinių preparatų, papildančių vienas kito veikimo būdą gerinant II tipo cukriniu diabetu sergančių pacientų glikemijos kontrolę, derinys: alogliptino, kuris yra dipeptidilpeptidazės-4 (DPP-4) inhibitorius, ir pioglitazono, priklausančio tiazolidinedionų klasei. Su gyvūnais atlikti diabeto tyrimai rodo, kad taikant gydymą kartu alogliptinu

ir pioglitazonu pasireiškė tiek papildomas, tiek sinergistinis glikemijos kontrolės pagerėjimas, padidėjo kasos insulino kiekis ir normalizavosi kasos beta ląstelių pasiskirstymas.

Alogliptinas

Alogliptinas yra stiprus bei labai selektyvus DPP-4 inhibitorius ir yra 10 000 kartų selektyvesnis DPP-4 atžvilgiu nei kiti susiję fermentai, įskaitant DPP-8 ir DPP-9. DPP-4 yra pagrindinis fermentas, dalyvaujantis sparčiai skaidant hormonus inkretinus – į gliukagoną panašų peptidą 1 (angl. glucagon- like peptide-1, GLP-1) ir GIP (nuo gliukozės priklausomą insulinotropinį polipeptidą), kuriuos išskiria žarnynas ir kurių kiekis didėja dėl atsako į maistą. GLP-1 ir GIP padidina insulino biosintezę ir išskyrimą iš kasos beta ląstelių, o GLP-1 taip pat slopina gliukagono sekreciją ir gliukozės gamybą kepenyse. Taip alogliptinas pagerina glikemijos kontrolę per nuo gliukozės priklausomą veikimo mechanizmą, nes esant aukštai gliukozės koncentracijai insulino išskyrimas didinamas, o gliukagono kiekis mažinamas.

Pioglitazonas

Pioglitazono poveikiui įtaką gali daryti atsparumo insulinui sumažėjimas. Pioglitazonas veikia suaktyvindamas specifinius branduolio receptorius (peroksisomų proliferatoriaus aktyvinamus gama receptorius), todėl didėja gyvūnų kepenų, riebalinių ir skeleto raumenų ląstelių jautrumas insulinui. Kai yra atsparumas insulinui, gydymas pioglitazonu mažina gliukozės išsiskyrimą iš kepenų ir didina periferinį gliukozės įsisavinimą.

Pioglitazonas pagerina II tipo cukriniu diabetu sergančių pacientų glikemijos kontrolę nevalgius ir po valgio. Pagerėjusi glikemijos kontrolė yra susijusi su insulino kiekio sumažėjimu kraujo plazmoje tiek nevalgius, tiek po valgio.

HOMA analizė rodo, kad pioglitazonas pagerina beta ląstelių funkciją bei padidina jautrumą insulinui. Dviejų metų klinikiniai tyrimai parodė, kad šis preparato poveikis išlieka.

Vienerių metų trukmės klinikinių tyrimų metu nustatyta, kad pioglitazonas lėmė pastovų statistiškai patikimą albumino / kreatinino santykio sumažėjimą, palyginti su pradiniu lygiu.

Pioglitazono poveikis (monoterapiją 45 mg doze lyginant su placebu) buvo tirtas atliekant mažą

18 savaičių trukmės II tipo cukriniu diabetu sergančių pacientų tyrimą. Pioglitazono vartojimas buvo susijęs su ženkliu kūno masės padidėjimu. Vidaus organų riebalų kiekis ženkliai sumažėjo, o pilvo riebalų kiekis padidėjo. Panašūs pioglitazono vartojimo sukelti kūno riebalų pasiskirstymo pokyčiai buvo lydimi jautrumo insulinui padidėjimo. Daugelio klinikinių tyrimų metu stebėtas bendro trigliceridų kiekio bei laisvųjų riebiųjų rūgščių kiekio kraujo plazmoje sumažėjimas ir DTL cholesterolio kiekio padidėjimas, palyginti su placebą vartojusiais pacientais, taip pat nedidelis, tačiau kliniškai nereikšmingas MTL cholesterolio kiekio padidėjimas.

Iki 2 metų trukmės klinikinių tyrimų duomenimis, pioglitazonas sumažino bendrą trigliceridų bei laisvųjų riebiųjų rūgščių kiekį kraujo plazmoje ir padidino DTL cholesterolio kiekį, palyginti su placebu, metforminu arba gliklazidu. Pioglitazonas nesukėlė statistiškai reikšmingo MTL cholesterolio kiekio padidėjimo, palyginti su placebu, tuo tarpu metforminas ir gliklazidas MTL cholesterolio kiekį sumažino. 20 savaičių tyrimas parodė, kad pioglitazonas ne tik sumažina trigliceridų kiekį nevalgius, bet ir sumažina ir hipertrigliceridemiją po valgio, veikdamas tiek absorbuotus, tiek kepenyse susintetintus trigliceridus. Šis poveikis nepriklauso nuo pioglitazono poveikio glikemijai ir statistiškai reikšmingai skyrėsi nuo glibenklamido poveikio.

Klinikinis veiksmingumas

Atlikti klinikiniai tyrimai, siekiant patvirtinti Incresync veiksmingumą, apėmė ir atskirų alogliptino bei pioglitazono tablečių vartojimą kartu. Vis dėlto biolekvivalentiškumo tyrimų rezultatai parodė, kad Incresync plėvele dengtos tabletės yra bioekvivalentiškos atitinkamoms alogliptino ir pioglitazono dozėms, skiriant jas kartu kaip atskiras tabletes.

Tirtas kartu skiriamų dviejų vaistinių preparatų alogliptino ir pioglitazono derinio poveikis pacientams, iš pradžių vartojusiems vien tik pioglitazoną (su metforminu ar be jo arba su sulfanišlapalo dariniu ar be jo), ir kaip papildomas gydymas vartojant metforminą.

Paskyrus 25 mg alogliptino II tipo cukriniu diabetu sergantiems pacientams, DDP-4 inhibicijos pikas įvyko per 1–2 valandas ir viršijo 93 % tiek po vienkartinės 25 mg dozės, tiek po 14 dienų vieną kartą per parą vartotos dozės. Po 14 dienų trukusio vienkartinės dozės per parą vartojimo DPP-4 inhibicija išliko daugiau kaip 81 % 24 valandas. Kai gliukozės koncentracijos praėjus 4 valandoms po valgio vidurkis buvo apskaičiuotas pavalgius pusryčius, priešpiečius ir pietus, 14 dienų trukęs gydymas vartojant 25 mg alogliptino nulėmė -35,2 mg/dL vidutinį placebu koreguotą sumažėjimą nuo pradinio lygio.

Tiek vienas 25 mg alogliptinas, tiek jo ir 30 mg pioglitazono derinys ženkliai sumažino gliukozės bei gliukagono koncentracijas po valgio ir ženkliai padidino aktyviojo į glukagoną panašaus peptido 1 (angl. glucagon-like peptide-1, GLP–1) kiekį po valgio 16-ąją savaitę, palyginti su placebu (p < 0,05). Be to, vienas 25 mg alogliptinas, taip pat jo ir 30 mg pioglitazono derinys 16-ąją savaitę statistiškai patikimai (p < 0,001) sumažino bendrą trigliceridų kiekį, išmatavus AUC(0-8) padidėjimą po valgio nuo pradinio lygio, palyginti su placebu.

Iš viso 3 504 II tipo cukriniu diabetu sergantys pacientai, įskaitant 1 908 pacientus, gydytus alogliptinu ir pioglitazonu, dalyvavo 4-iuose 3 fazės dvigubai akluose, placebu arba aktyviai kontroliuojamuose klinikiniuose tyrimuose, atliktuose siekiant įvertinti kartu skiriamų alogliptino ir pioglitazono poveikį glikemijos kontrolei ir jų saugumą. 312 alogliptinu / pioglitazonu gydytų pacientų, dalyvavusių šiuose tyrimuose, buvo ≥ 65 metų amžiaus. Tyrimuose dalyvavo 1 269 pacientai su lengvu inkstų funkcijos nepakankamumu ir 161 pacientas su vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimu, kurie buvo gydyti alogliptinu / pioglitazonu.

Apskritai, gydymas vartojant rekomenduojamą 25 mg alogliptino paros dozę kartu su pioglitazonu, pagerino glikemijos kontrolę. Tokia išvada buvo padaryta nustačius kliniškai svarbų ir statistiškai reikšmingą glikozilinto hemoglobino (HbA1c) kiekio ir gliukozės koncentracijos plazmoje nevalgius sumažėjimą, palyginti su kontroline grupe nuo pradinio lygio iki tyrimo pabaigos. HbA1c kiekio sumažėjimas skirtinguose pogrupiuose buvo panašus, atsižvelgiant į inkstų funkcijos sutrikimą, amžių, lytį, ir kūno masės indeksą, o skirtumai tarp rasių (pvz., baltosios ir nebaltosios) buvo maži. Kliniškai svarbus HbA1c kiekio sumažėjimas, palyginti su kontroline grupe, taip pat buvo stebėtas nepaisant pradinės foninio vaistinio preparato dozės. Didesnis pradinis HbA1c lygis buvo susijęs su didesniu HbA1c sumažėjimu. Apskritai, alogliptino poveikis kūno masei ir lipidams buvo neutralus.

Alogliptino vartojimas kaip papildomas gydymas vartojant pioglitazoną

25 mg alogliptino skyrimas kartą per parą kaip papildomas gydymas vartojant pioglitazoną (vidutinė dozė = 35,0 mg, su metforminu ar be jo arba su sulfanilšlapalo dariniu ar be jo) statistiškai žymiai labiau pagerino HbA1c ir gliukozės koncentraciją plazmoje nevalgius nuo pradinio lygio 26-ąją savaitę, palyginti su papildomai skirtu placebu (5 lentelė). Vartojant 25 mg alogliptino dozę, kliniškai svarbus HbA1c kiekio sumažėjimas, palyginti su placebu, taip pat buvo stebėtas nepaisant to, ar pacientai kartu vartojo metforminą arba sulfanilšlapalo darinius, ar nevartojo. Ženkliai daugiau

pacientų, vartojusių 25 mg alogliptino (49,2 %), 26-ąją savaitę pasiekė tikslinį ≤ 7,0 % HbA1c lygį, palyginti su pacientais, vartojusiais placebą (34,0 % ) (p = 0,004).

Alogliptino vartojimas kaip papildomas gydymas vartojant pioglitazoną su metforminu

25 mg alogliptino skyrimas kartą per parą kaip papildomas gydymas vartojant 30 mg pioglitazono kartu su metformino hidrochloridu (vidutinė dozė = 1867,9 mg) 52-ąją savaitę pagerino HbA1c kiekio rodiklius nuo pradinio lygio, o pagerėjimas buvo ne mažesnis ir statistiškai didesnis nei gautas gydant 45 mg pioglitazono ir metformino hidrochlorido (vidutinė dozė = 1847,6 mg, 6 lentelė) deriniu. Vartojant 25 mg alogliptino kartu su 30 mg pioglitazono ir metformino deriniu, visų 52 savaičių gydymo laikotarpiu buvo stebėtas ženklus HbA1c sumažėjimas, palyginti su pacientais, vartojusiais 45 mg pioglitazono ir metformino derinį (p < 0,001 visu laikotarpiu). Be to, gliukozės koncentracijos plazmoje nevalgius vidutinis pokytis nuo pradinio lygio 52-ąją savaitę, vartojant 25 mg alogliptino su

30 mg pioglitazono ir metformino deriniu, buvo ženkliai didesnis nei pacientų, vartojusių 45 mg pioglitazono ir metformino derinį (p < 0,001). Ženkliai daugiau pacientų, vartojusių 25 mg alogliptino su 30 mg pioglitazono ir metformino deriniu (33,2 %), ), 52-ąją savaitę pasiekė tikslinį ≤ 7,0 %), HbA1c lygį, palyginti su pacientais, vartojusiais 45 mg pioglitazono ir metformino derinį (21,3 %), ) (p < 0,001).

5 lentelė. HbA1c pokytis (%) 26-ąją savaitę nuo pradinio lygio, vartojant 25 mg alogliptino, placebu kontroliuojamo tyrimo duomenimis (FAS, LOCF)

Tyrimas

 

 

Vidutinis HbA1c

Placebu koreguotas

 

 

 

pokytis nuo

HbA1c pokytis nuo

 

 

 

pradinio lygio

pradinio lygio (%)

 

Vidutinis pradinis

 

(%)

(dvipusis

 

HbA1c lygis (%) (SD)

 

(SE)

95 %. PI)

Papildomo gydymo placebu kontroliuojami tyrimai

 

 

25 mg alogliptino

 

 

 

 

kartą per parą su

8,01

 

-0,80

-0,61*

pioglitazonu ±

(0,837)

 

(0,056)

(-0,80, -0,41)

metforminu arba

 

 

 

 

sulfanilšlapalo

 

 

 

 

dariniais

 

 

 

 

(n=195)

 

 

 

 

FAS = visas analizės rinkinys (angl. Full Analysis Set)

LOCF = paskutinio stebėto atvejo duomenų perkėlimas į priekį (angl. Last Observation Carried Forward)

Mažiausiųjų kvadratų vidurkiai koreguoti pagal ankstesnio gydymo gliukozės kiekį kraujyje mažinančiais vaistais būseną ir pradinio lygio vertes

* p<0,001, palyginti su placebu arba placebu+kombinuotuoju gydymu

6 lentelė. HbA1c pokytis (proc.) nuo pradinio lygio, vartojant 25 mg alogliptino, aktyviai kontroliuojamo tyrimo duomenimis (PPS, LOCF)

Tyrimas

 

 

Gydymu

 

 

 

koreguotas

 

 

Vidutinis

HbA1c pokytis

 

 

HbA1c pokytis

nuo pradinio

 

Vidutinis pradinis

nuo pradinio

lygio (%)

 

HbA1c lygis (%) (SD)

lygio (%)(SE)

(vienpusis PI)

Papildomo gydymo tyrimai

 

 

25 mg alogliptino kartą per parą su pioglitazonu ir metforminu

lyginant su titruotu pioglitazonu ir metforminu

Pokytis 26-ąją savaitę

8,25

-0,89

-0,47*

(n=303)

(0,820)

(0,042)

(begalybė, -0,35)

Pokytis 52-ąją savaitę

8,25

-0,70

-0,42*

(n=303)

(0,820)

(0,048)

(begalybė, -0,28)

PPS = protokolą atitinkančių duomenų rinkinys (angl. Per Protocol Set)

LOCF = paskutinio stebėto atvejo duomenų perkėlimas į priekį (angl. Last Observation Carried Forward) * Ne mažesnis efektyvumas ir didesnis efektyvumas patvirtinti statistiškai

Mažiausiųjų kvadratų vidurkiai koreguoti pagal ankstesnio gydymo gliukozės kiekį kraujyje mažinančiais vaistais būseną ir pradinio lygio vertes

Pacientai su inkstų funkcijos sutrikimais

Incresync nerekomenduojamas pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas arba kurie serga galutinės stadijos inkstų liga, kai reikalinga dializė (žr. 4.2 skyrių).

Senyvi pacientai (≥ 65 metų)

Alogliptino ir pioglitazono rekomenduojamų dozių veiksmingumas ir saugumas buvo tikrinamas

II tipo cukriniu diabetu sergančių ir ≥ 65 metų amžiaus pacientų pogrupyje ir nustatyta, kad jis atitinka < 65 metų amžiaus pacientų duomenis.

Klinikinis saugumas

Širdies ir kraujagyslių sistemos saugumas

Jugtinėje 13 tyrimų duomenų analizėje bendras mirties dėl širdies ir kraujagyslių sistemos reiškinių, nemirtino miokardo infarkto ir nemirtino insulto atvejų dažnis pacientams, gydytiems 25 mg alogliptino, aktyviu kontroliniu preparatu ar placebu, buvo panašus.

Be to, buvo atliktas prospektyvinis, atsitiktinių imčių, širdies ir kraujagyslių išeičių saugumo tyrimas, kuriame dalyvavusiems 5 380 pacientams buvo didelė širdies ir kraujagyslių sistemos reiškinių rizika, skirtas ištirti alogliptino poveikį, palyginus su placebu (minėtais vaistiniais preparatais papildant įprastinį gydymą), pagrindiniams nepageidaujamiems širdies ir kraujagyslių sistemos reiškiniams (MACE), įskaitant laiką iki bet kurio sudėtinės vertinamosios dalies komponento (mirties dėl širdies ir kraujagyslių sistemos reiškinių, nemirtino miokardo infarkto ir nemirtino insulto) pirmojo pasireiškimo pacientams, kuriems neseniai (nuo 15 iki 90 parų) yra buvęs ūminis koronarinis reiškinys. Tyrimo pradžiojevidutinis pacientų amžius buvo 61 metai, vidutinė diabeto trukmė –

9,2 metų, o vidutinis HbA1c – 8,0 %.

Tyrimas parodė, kad alogiptinas nedidina MACE rizikos, palyginti su placebu [santykinė rizika: 0,96; vienpusis 99 % patikimumo intervalas:0-1,16]. Alogliptino grupėje 11,3 % pacientų patyrė MACE, palyginti su 11,8 % pacientų placebo grupėje.

7 lentelė. Širdies ir kraujagyslių išeičių tyrime stebėti MACE

 

Pacientų skaičius (%)

 

Alogliptinas,

Placebas

 

25 mg

 

 

 

 

 

 

N=2 701

N=2 679

 

 

 

Pagrindinė sudėtinė vertinamoji

 

 

baigtis [pirmasis mirties dėl ŠK

305 (11,3)

316 (11,8)

reiškinių, nemirtino MI ir nemirtino

 

 

insulto atvejis]

 

 

Mirtis dėl širdies ir kraujagyslių

89 (3,3)

111 (4,1)

reiškinių*

 

 

Nemirtinas miokardo infarktas

187 (6,9)

173 (6,5)

Nemirtinas insultas

29 (1,1)

32 (1,2)

*Iš viso buvo 153 tiriamieji (5,7 %) alogliptino grupėje ir 173 tiriamieji (6,5 %) placebo grupėje, kurie mire (visų priežasčių mirtingumas)

703 pacientai patyrė antrinės MACE sudėtinės vertinamosios baigties atvejį (pirmąjį mirties dėl širdies ir kraujagyslių sistemos reiškinių, nemirtino miokardo infarkto, nemirtino insulto ir skubios revaskuliarizacijos dėl nestabilios krūtinės anginos atvejį). Alogliptino grupėje 12,7% pacientų

(344 tiriamieji) patyrė antrinės MACE sudėtinės vertinamosios baigties atvejį, palyginus su 13,4% pacientų(359 tiriamaisiais) placebo grupėje [santykinė rizika = 0,95; vienpusis 99 % patikimumo intervalas: 0-1,14].

Kontroliuojamų klinikinių tyrimų duomenimis, pranešimų apie pioglitazonu gydytų pacientų širdies veiklos nepakankamumo atvejus dažnis buvo toks pats kaip ir placebą, metforminą ir sulfanilšlapalo darinius vartojusių pacientų grupių, bet buvo padidėjęs, kai taikytas kombinuotasis gydymas kartu su insulinu. Išeičių tyrime pacientams, kurie prieš pradedant gydyti sirgo sunkia stambiųjų kraujagyslių liga, gydymą vaistiniais preparatais, tarp kurių buvo insulinas, papildžius pioglitazonu, sunkių širdies veiklos nepakankamumo atvejų buvo 1,6 % daugiau nei papildžius gydymą placebu. Tačiau dėl to šio tyrimo metu mirštamumas nepadidėjo. Pateikus vaistinį preparatą į rinką, pranešimų apie širdies veiklos nepakankamumo atvejus, vartojant pioglitazoną, gauta retai, dažniau buvo pranešama apie širdies veiklos nepakankamumo atvejus, kai pioglitazonas buvo vartojamas kartu su insulinu, arba pacientams, jau anksčiau sirgusiems širdies veiklos nepakankamumu.

„PROactive“ tyrimo, kuriuo siekiama nustatyti riziką širdies bei kraujagyslių sistemai, metu

5 238 pacientai, sergantys II tipo cukriniu diabetu, kurie prieš pradedant gydyti sirgo sunkia stambiųjų kraujagyslių liga, buvo atsitiktinai atrinkti į grupes, kuriose širdies bei kraujagyslių sistemos gydymas ir gydymas nuo cukrinio diabeto buvo papildytas pioglitazonu arba placebu ir toks gydymas truko iki 3,5 metų. Vidutinis tiriamųjų amžius buvo 62 metai; vidutinė cukrinio diabeto trukmė – 9,5 metų.

Maždaug trečdalis pacientų vartojo insuliną kartu su metforminu ir (arba) sulfanilšlapalo dariniu. Į tyrimą galėjo būti įtraukiami tie pacientai, kurie buvo patyrę vieną ar daugiau iš šių sutrikimų: miokardo infarktą, insultą, perkutaninę koronarinę intervenciją (PKI) arba širdies vainikinių arterijų šuntavimą, ūminį koronarinį sindromą, koronarinę širdies ligą arba obstrukcinę periferinių arterijų ligą. Beveik pusė tiriamųjų buvo patyrę miokardo infarktą ir maždaug 20 % – insultą. Apie pusė tyrime dalyvavusių pacientų turėjo mažiausiai du įtraukimo į tyrimą širdies ir kraujagyslių sistemos kriterijus. Beveik visi tiriamieji (95 %) vartojo širdies ir kraujagyslių sistemą veikiančius vaistinius preparatus (beta blokatorius, angiotenziną konvertuojančio fermento (AKF) inhibitorius, angiotenzino II antagonistus, kalcio kanalų blokatorius, nitratus, diuretikus, aspiriną, statinus, fibratus).

Nors, atsižvelgiant į sudėtinę vertinamąją baigtį, t. y. mirštamumo, nemirtino miokarto infarkto, insulto, ūminio koronarinio sindromo, didelės apimties kojos amputacijos, širdies vainikinių kraujagyslių revaskuliarizacijos ir kojų kraujagyslių revaskuliarizacijos dažnį, tyrimas nepavyko, tačiau gauti duomenys rodo, kad ilgalaikio pioglitazono vartojimo metu nerimo dėl nepageidaujamo poveikio širdies ir kraujagyslių sistemai neturėtų kilti. Vis dėlto edemos, kūno masės padidėjimo ir

širdies veiklos nepakankamumo dažnis buvo padidėjęs. Mirštamumo dėl širdies veiklos nepakankamumo dažnis nepadidėjo.

Hipoglikemija

12-os tyrimų duomenų bendroji analizė parodė bendrą bet kokių hipoglikemijos epizodų dažnį, kuris buvo mažesnis tarp 25 mg alogliptino vartojusių pacientų, palyginti su pacientais, vartojusiais 12,5 mg alogliptino, aktyvios kontrolės preparatą arba placebą (atitinkamai 3,6 %, 4,6 %, 12,9 % and 6,2 %). Pagal intensyvumą didžioji dalis šių epizodų buvo nuo lengvų iki vidutinio intensyvumo. Bendras sunkios hipoglikemijos epizodų dažnis atitiko tiek 25 mg, tiek 12,5 mg alogliptino vartojusių pacientų, ir buvo mažesnis nei pacientų, vartojusių aktyvios kontrolės preparatą arba placebą (atitinkamai 0,1 %, 0,1 %, 0,4 % ir 0,4 %). Prospektyviniame atsitiktinių imčių kontroliuojamame širdies ir kraujagyslių sistemos išeičių tyrime tyrėjo užprotokoluotų hipoglikemijos atvejų kiekis pacientams, kuriems įprastinis gydymas buvo papildytas placebu arba alogliptinu, buvo panašus (atitinkamai 6,5 % ir

6,7 %).

Alogliptino, kaip papildomo gydymo vartojant pioglitazoną, klinikinis tyrimas parodė, kad nebuvo kliniškai svarbaus hipoglikemijos atvejų padidėjimo, palyginti su placebu. Hipoglikemijos dažnis buvo didesnis, kai alogliptinas buvo vartojamas kaip gydymo trimis preparatais dalis kartu su pioglitazonu ir metforminu (palyginti su aktyvia kontrole). Tai taip pat buvo stebėta su kitais DPP-4 inhibitoriais.

Manoma, kad pacientai (≥ 65 metų amžiaus), sergantys II tipo cukriniu diabetu, turi didesnį polinkį hipoglikemijai išsivystyti nei < 65 metų amžiaus pacientai. 12-os tyrimų duomenų bendroji analizė parodė bendrą bet kokių hipoglikemijos epizodų dažnį, kuris buvo panašus tarp 25 mg alogliptino vartojusių ≥ 65 metų amžiaus pacientų (3,8 %) ir < 65 metų amžiaus pacientų (3,6 %).

Vaikų populiacija

Europos vaistų agentūra atleido nuo įpareigojimo pateikti Incresync tyrimų su visais vaikų, sergančių

II tipo cukriniu diabetu, populiacijos pogrupiais duomenis (vartojimo vaikams informacija pateikta 4.2 skyriuje).

5.2Farmakokinetinės savybės

Sveikų žmonių biolekvivalentiškumo tyrimų rezultatai parodė, kad Incresync plėvele dengtos tabletės yra bioekvivalentiškos atitinkamoms alogliptino ir pioglitazono dozėms, skiriant jas kartu kaip atskiras tabletes.

Sveikiems asmenims skiriant 25 mg alogliptino vieną kartą per parą kartu su 45 mg pioglitazono vieną kartą per parą 12 dienų laikotarpiu, kliniškai svarbaus poveikio alogliptino, pioglitazono arba jų aktyviųjų metabolitų farmakokinetikai nepastebėta.

Incresync skyrimas valgio metu nepakeitė bendros alogliptino ar pioglitazono ekspozicijos. Todėl Incresync galima vartoti valgant arba kitu metu.

Toliau nurodytos atskirų Incresync komponentų (alogliptino / pioglitazono) farmakokinetinės savybės, aprašytos atitinkamose jų preparato charakteristikų santraukose.

Alogliptinas

Sveikų asmenų ir pacientų, sergančių II tipo cukriniu diabetu, alogliptino farmakokinetika yra panaši.

Absorbcija

Absoliutus biologinis alogliptino prieinamumas yra maždaug 100 proc.

Skyrimas su riebiu maistu nepakeitė bendros ir pikinės alogliptino ekspozicijos. Todėl alogliptiną galima vartoti valgant arba kitu metu.

Sveikų tiriamųjų, išgėrusių vieną iki 800 mg dozę, organizme alogliptinas buvo greitai absorbuotas, o didžiausia koncentracija plazmoje stebėta praėjus 1–2 val. (Tmaks. mediana) po dozės suvartojimo.

Po kelių dozių suvartojimo nei sveikų asmenų, nei pacientų, sergančių II tipo cukriniu diabetu, organizme nestebėtas joks kliniškai svarbus kaupimasis.

Bendra ir pikinė alogliptino ekspozicija padidėjo proporcingai vienkartinei nuo 6,25 mg iki 100 mg alogliptino dozei (atitinka terapinės dozės intervalą). Atskirų pacientų organizmuose alogliptino ploto po kreive (angl. Area Under the Curve, AUC) variacijos koeficientas buvo mažas (17 proc.).

Pasiskirstymas

Po 12,5 mg alogliptino injekcijos į veną, sveikų asmenų organizme jo pasiskirstymo tūris galutinės fazės metu buvo 417 l, o tai rodo, kad vaistinis preparatas gerai pasiskirsto audiniuose.

20–30 % alogliptino yra susijungę su plazmos baltymais.

Biotransformacija

Alogliptinas mažai metabolizuojamas, 60–70 % dozės išskiriama kaip nepakitęs vaistas su šlapimu.

Asmenų, išgėrusių [14C] alogliptino dozę, organizmuose buvo rasti du nežymūs metabolitai – N-demetilintas alogliptinas M-I (< 1 % pirminio junginio) ir N-acetilintas alogliptinas M-II (< 6 % pirminio junginio). M-I yra aktyvus metabolitas ir labai selektyvus DPP-4 inhibitorius, panašiai kaip alogliptinas; M-II nepasižymi jokiu inhibuojamuoju poveikiu DPP-4 arba kitiems su DPP susijusiems fermentams. In vitro tyrimai rodo, kad CYP2D6 ir CYP3A4 dalyvauja ribotame alogliptino metabolizme.

In vitro tyrimai rodo, kad alogliptinas neskatina CYP1A2, CYP2B6 bei CYP2C9 ir neslopina CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 arba CYP3A4 esant koncentracijoms, pasiektoms vartojant rekomenduojamą 25 mg alogliptino paros dozę. In vitro tyrimai rodo, kad alogliptinas yra lengvo poveikio CYP3A4 induktorius, tačiau in vivo tyrimai rodo, kad alogliptinas neindukuoja CYP3A4.

In vitro tyrimai rodo, kad alogliptinas nėra šių nešiklių inkstuose inhibitorius: OAT1, OAT3 ir OCT2.

Alogliptinas daugiausia egzistuoja kaip (R)-enantiomeras (> 99%) ir in vivo mažai arba visai nevirsta veidrodiniu (S)-enantiomeru. Vartojant terapines dozes (S)–enantiomeras neaptinkamas.

Eliminacija

Alogliptinas pasišalino per apytiksliai 21 valandos vidutinį galutinį pusinį eliminacijos laiką (T1/2).

Iš asmenų, išgėrusių [14C] alogliptino dozę, organizmo 76 % bendrojo radioaktyvumo pasišalino su šlapimu ir 13 % – su išmatomis.

Vidutinis alogliptino inkstų klirensas (170 ml/min) buvo didesnis nei vidutinis apskaičiuotasis glomerulų filtracijos greitis (apie 120 ml/min), todėl manoma, kad dalis alogliptino per inkstus išskiriama aktyviai.

Priklausomybė nuo laiko

Bendra alogliptino ekspozicija (AUC(0–∞)) po vienkartinės dozės buvo panaši į gautą gydant vienos

dozės intervalu (AUC(0–24)) po 6 dienų vartojimo vieną kartą per parą. Tai rodo, kad po kelių dozių vartojimo alogliptino kinetika nepriklauso nuo laiko.

Specialios pacientų grupės

Inkstų funkcijos sutrikimas

50 mg alogliptino vienkartinė dozė buvo skirta 4 grupių pacientams, sergantiems įvairaus laipsnio inkstų funkcijos sutrikimu (kreatinino klirensas (KK) naudojant Cockcroft-Gault formulę) lengvu (KK nuo = > 50 iki ≤ 80 ml/min), vidutinio sunkumo (KK nuo = ≥ 30 iki ≤ 50 ml/min), sunkiu (KK = < 30 ml/min) ir galutinės stadijos inkstų liga, kai reikalinga hemodializė.

Pacientams, sergantiems lengvu inkstų funkcijos sutrikimu, stebėtas alogliptino ploto po kreive (angl. Area Under the Curve, AUC) padidėjimas, lygus apytiksliai 1,7 karto. Tačiau atsižvelgiant į tai, kad šių pacientų alogliptino AUC verčių pasiskirstymas buvo toks pats kaip ir kontrolės grupės asmenų, alogliptino dozės pacientams su lengvu inkstų funkcijos sutrikimu koreguoti nereikia (žr. 4.2 skyrių).

Pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo arba sunkus inkstų funkcijos nepakankamumas arba kurie serga galutinės stadijos inkstų liga, kai reikalinga hemodializė, stebėtas alogliptino sisteminės ekspozicijos padidėjimas, lygus apytiksliai atitinkamai 2 ir 4 kartams. (Pacientams, sergantiems galutinės stadijos inkstų liga, po alogliptino vartojimo buvo nedelsiant atlikta hemodializė. Remiantis vidutine dializato koncentracija, per 3 valandas trukusį hemodializės seansą buvo pašalinta apytiksliai 7 % vaistinio preparato. Taigi, siekiant palaikyti alogliptino sisteminę ekspoziciją, panašią į pacientų su įprasta inkstų funkcija, pacientai su vidutinio sunkumo ar sunkiu inkstų funkcijos sutrikimu arba sergantys galutinės stadijos inkstų liga, kai reikalinga dializė, turi vartoti mažesnes alogliptino dozes (žr. aukščiau ir 4.2 skyrių).

Kepenų funkcijos sutrikimas

Pacientų, kuriems yra vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, alogliptino bendra ekspozicija buvo apytiksliai 10 % mažesnė, o pikinė ekspozicija – apytiksliai 8 % mažesnė, palyginti su kontrolės grupės asmenimis. Šių sumažėjimų dydis nebuvo laikomas kliniškai svarbiu. Taigi pacientams, kuriems yra lengvas arba vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas (nuo 5 iki 9 pagal Child-Pugh skalę), dozės koreguoti nereikia. Alogliptino poveikis pacientams, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (> 9 pagal Child-Pugh skalę), netirtas.

Amžius, lytis, rasė, kūno masė

Amžius (65–81 metai), lytis, rasė (baltieji, juodaodžiai ir azijiečiai) ir kūno masė neturi jokio kliniškai svarbaus poveikio alogliptino farmakokinetikai. Dozės koreguoti nereikia (žr. 4.2 skyrių).

Vaikų populiacija

Alogliptino farmakokinetika jaunesniems kaip 18 metų vaikams ir paaugliams neištirta. Duomenų nėra (žr. 4.2 skyrių).

Pioglitazonas

Absorbcija

Išgertas pioglitazonas greitai absorbuojamas, nepakitusio pioglitazono pikinė koncentracija kraujo plazmoje paprastai susidaro praėjus 2 val. po vartojimo. Vartojant 2–60 mg dozes, koncentracija kraujo plazmoje didėja proporcingai dozės dydžiui. Pusiausvyros koncentracija nusistovi po 4–7 dienų vartojimo. Vartojant kartotines dozes, preparatas ar jo metabolitai organizme nesikaupia. Maistas absorbcijos neveikia. Absoliutus biologinis prieinamumas viršija 80 %.

Pasiskirstymas

Apskaičiuotasis pasiskirstymo žmonių organizme tūris yra 19 l.

Pioglitazonas ir visi aktyvieji metabolitai daugiausiai yra susijungę su plazmos baltymais (> 99 proc.).

Biotransformacija

Daug pioglitazono metabolizuojama kepenyse hidroksilinant alifatines metileno grupes. Tai vyksta daugiausia veikiant citochromui P450 2C8, nors mažesniu lygiu gali dalyvauti ir kitos izoformos. Trys iš šešių nustatytų pioglitazono metabolitų yra aktyvūs (M-II, M-III ir M-IV). Atsižvelgiant į aktyvumą, koncentraciją ir jungimąsi su baltymais, pioglitazono ir M-III metabolito indėlis į veiksmingumą yra vienodas. Atsižvelgiant į tai, M-IV metabolito indėlis į veiksmingumą skiriasi nuo pioglitazono

3 kartus, o santykinis M-II veiksmingumas yra minimalus.

In vitro tyrimais nustatyta, kad pioglitazonas neslopina jokių citochromo P450 potipių. Pagrindinių indukuojamųjų P450 izofermentų 1A, 2C8/9 ir 3A4 indukcija nevyksta.

Sąveikos tyrimai parodė, kad pioglitazonas nedaro reikšmingo poveikio digoksino, varfarino, fenprokoumono ar metformino farmakokinetikai arba farmakodinamikai. Pastebėta, kad kartu su gemfibroziliu (citochromo P450 2C8 inhibitorius) arba rifampicinu (citochromo P450 2C8 induktorius) vartojamo pioglitazono koncentracija kraujo serume atitinkamai didėja arba mažėja (žr. 4.5 skyrių).

Eliminacija

Išgėrus žymėto pioglitazono preparato, iš žmogaus organizmo daugiausia radioaktyviojo žymens išsiskyrė su išmatomis (55 %) ir mažiau (45 %) su šlapimu. Tiriant gyvūnus, tik mažas nepakitusio pioglitazono kiekis gali būti aptiktas šlapime arba išmatose. Žmogaus kraujo serume nepakitusio pioglitazono vidutinis pusinės eliminacijos laikas yra 5–6 val., bendras aktyviųjų metabolitų vidutinis pusinės eliminacijos laikas yra 16–23 val.

Specialios pacientų grupės

Inkstų funkcijos sutrikimas

Pacientams, kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimas, pioglitazono ir jo metabolitų koncentracija serume yra mažesnė nei stebėta asmenims, kurių inkstų funkcija įprasta, tačiau šios pirminės medžiagos oralinis klirensas yra panašus. Taigi laisva (neprisijungusi) pioglitazono koncentracija yra nepakitusi (žr. 4.2 skyrių).

Kepenų funkcijos sutrikimas

Bendra pioglitazono koncentracija serume yra nepakitusi, tačiau pasiskirstymo tūris padidėjęs. Būdingasis klirensas dėl to yra sumažėjęs ir susijungęs su didesne neprisijungusio pioglitazono frakcija (žr. 4.2 skyrių).

Senyvi pacientai (≥ 65 metų)

65 metų amžiaus ir vyresnių pacientų organizme farmakokinetika tuo metu, kai koncentracija tampa pusiausvyrinė, yra tokia pati kaip ir jaunų žmonių (žr. 4.2 skyrių).

Vaikų populiacija

Pioglitazono farmakokinetika jaunesniems kaip 18 metų vaikams ir paaugliams nenustatyta. Duomenų nėra (žr. 4.2 skyrių).

Incresync

Specialios pacientų grupės

Inkstų funkcijos sutrikimas

Pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas, Incresync skiriama vieną kartą per parą po 12,5 mg/30 mg arba 12,5 mg/45 mg. Incresync nerekomenduojama vartoti pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas arba kurie serga galutinės stadijos inkstų liga, kai reikalinga dializė. Pacientams, kuriems yra lengvas inkstų funkcijos sutrikimas, Incresync dozės koreguoti nereikia (žr. 4.2 skyrių).

Kepenų funkcijos sutrikimas

Kadangi vienas iš Incresync komponentų yra pioglitazonas, jo negalima vartoti pacientams, kuriems yra kepenų funkcijos sutrikimas (žr. 4.2 skyrių).

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Su gyvūnais buvo atlikti 13 savaičių trukmės Incresync sudedamųjų medžiagų tyrimai.

Gydymas alogliptinu kartu su pioglitazonu nesukėlė naujo toksiškumo, taip pat nepablogino su pioglitazonu susijusių radinių. Nė vienos sudedamosios medžiagos poveikis toksikokinetikai nestebėtas.

Nėščių žiurkių kombinuotasis gydymas alogliptinu kartu su pioglitazonu nežymiai padidino su pioglitazonu susijusį poveikį vaisiui, kaip augimo atsilikimą ir visceralinius pakitimus, tačiau neskatino embriono–vaisiaus mirtingumo arba teratogeniškumo.

Toliau pateikiami duomenys yra gauti iš tyrimų, atliktų atskirai su alogliptinu ir pioglitazonu.

Alogliptinas

Ikiklinikinių įprastų farmakologinio saugumo ir toksiškumo tyrimų duomenys nerodo specifinio pavojaus žmonėms.

Atlikus kartotinių dozių nepastebimo nepageidaujamo poveikio lygmens (NNPL) toksiškumo žiurkėms ir šunims tyrimus, trukusius iki 26 ir iki 39 savaičių, buvo nustatytos ekspozicijos ribos, kurios atitinkamai buvo apytiksliai 147 ir 227 kartus didesnės nei ekspozicija žmogaus organizme, vartojant rekomenduojamą 25 mg alogliptino paros dozę.

Standartinių genotoksinio poveikio tyrimų rinkinys in vitro ir in vivo alogliptino genotoksinio poveikio neparodė.

2-jų metų trukmės kancerogeniškumo žiurkėms ir pelėms tyrimų metu alogliptinas kancerogeninio poveikio nesukėlė. Žiurkių patinams duodant mažiausią dozę (27 kartus didesnę nei žmonėms), pasireiškė minimali arba lengva šlapimo pūslės pereinamųjų ląstelių hiperplazija, o nepastebimo poveikio lygmuo (NPL) nebuvo aiškiai nustatytas.

Žiurkėms, kurioms alogliptino sisteminė ekspozicija buvo daug didesnė nei susidaranti žmogaus organizme vartojant rekomenduojamą dozę, alogliptino nepageidaujamų poveikių vaisingumui, reprodukcinėms savybėms ar ankstyvam embriono vystymuisi nestebėta. Nors poveikis vaisingumui nestebėtas, pastebėtas nedidelis, statistinis žiurkių patinų nenormalios spermos atvejų skaičiaus padidėjimas, kai alogliptino ekspozicija buvo daug didesnė nei susidaranti žmogaus organizme vartojant rekomenduojamą dozę.

Žiurkėms alogliptinas perduodamas per placentą.

Alogliptinas nebuvo teratogeniškas žiurkėms ir triušiams, kai alogliptino sisteminė koncentracija NNPL ribose buvo daug didesnė nei susidaranti žmogaus organizme vartojant rekomenduojamą dozę. Didesnės alogliptino dozės nebuvo teratogeniškos, tačiau lėmė toksiškumą motinai, taip pat buvo susijusios su vėluojančiu ir (arba) nepakankamu kaulų kaulėjimu ir sumažėjusia vaisiaus kūno mase.

Prenatalinio ir postnatalinio žiurkių vystymosi tyrimo metu alogliptino ekspozicija, kuri buvo daug didesnė nei susidaranti žmogaus organizme vartojant rekomenduojamą dozę, nedarė kenksmingo poveikio besivystančiam embrionui arba jauniklio augimui bei vystymuisi. Didesnės alogliptino dozės sumažino jauniklio kūno masę ir darė tam tikrą poveikį vystymuisi, tačiau šis poveikis buvo laikomas antriniu dėl mažos kūno masės.

Tyrimai su žindančiomis žiurkėmis parodė, kad alogliptinas yra išskiriamas su pienu.

Nesubrendusioms žiurkėms, vartojusioms kartotines alogliptino dozes 4 ir 8 savaites, jokio su alogliptinu susijusio nepageidaujamo poveikio nestebėta.

Pioglitazonas

Toksinio poveikio tyrimų metu pelėms, žiurkėms, šunims ir beždžionėms duodant kartotines dozes, nuolat stebėtas padidėjęs kraujo plazmos tūris kartu su hemodiliucija, anemija ir laikina ekscentrine širdies hipertrofija. Be to, stebėtas didesnis riebalų atsidėjimas ir infiltracija. Šių pokyčių atsirado įvairioms gyvūnų rūšims, kai vaistinio preparato koncentracija plazmoje buvo ≤ 4 kartus didesnė nei klinikinė ekspozicija. Su gyvūnais atlikti pioglitazono tyrimai parodė akivaizdų vaisiaus augimo sulėtėjimą. Tai aiškinama tuo, kad pioglitazonas mažina hiperinsulinemiją motinos organizme ir nėštumo metu padidėjusį atsparumą insulinui, todėl sumažėja vaisiaus augimui būtinų metabolinių medžiagų kiekis, patenkantis į vaisių.

Plačių genotoksinio poveikio tyrimų rinkinys in vitro ir in vivo parodė, kad pioglitazonas nedaro genotoksinio poveikio. Ne ilgiau kaip 2 metus pioglitazoną vartojusioms žiurkėms padaugėjo šlapimo pūslės epitelio hiperplazijos (patinams ir patelėms) ir navikų (patinams) atvejų.

Šlapimo akmenų susidarymas ir buvimas, taip pat tolesnis dirginimas ir hiperplazija buvo laikomi pagrindine mechanistine priežastimi navikams atsirasti žiurkių patinų organizmuose. 24-ių mėnesių mechanistinis tyrimas parodė, kad, duodant žiurkių patinams pioglitazono, padidėjo šlapimo pūslės hiperplazinių pokyčių dažnis. Maisto davinio parūgštinimas reikšmingai sumažino, bet nepanaikino navikų atsiradimo galimybės. Mikrokristalų buvimas pasunkino hiperplazinį atsaką, bet tai nebuvo laikoma svarbiausia hiperplazinių pokyčių priežastimi. Negalima atmesti duomenų apie žiurkių patinams navikus sukeliantį poveikį svarbos žmonėms.

Pelių patinams ir patelėms tumorogeninio poveikio preparatas nesukėlė. Šunims ar beždžionėms, pioglitazoną vartojusiems ne ilgiau kaip 12 mėnesių, šlapimo pūslės hiperplazijos atvejų nebuvo.

Tiriant gyvūnų šeiminės adenomatozinės polipozės modelį, nustatyta, kad gydant kitais dviem tiazolidinedionais padidėja naviko išplitimas storojoje žarnoje. Šių rezultatų reikšmė nežinoma.

Pavojaus aplinkai vertinimas (ERA)

Iš pioglitazono klinikinio vartojimo jokio poveikio aplinkai nesitikima.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės branduolys

Manitolis

Mikrokristalinė celiuliozė

Hidroksipropilceliuliozė

Kroskarmeliozės natrio druska

Magnio stearatas

Laktozė monohidratas

Plėvelė

Incresync

Incresync

Incresync

Incresync

12,5 mg / 30 mg

12,5 mg / 45 mg

25 mg / 30 mg plėvele

25 mg / 45 mg plėvele

plėvele dengtos

plėvele dengtos

dengtos tabletės

dengtos tabletės

tabletės

tabletės

 

 

Hipromeliozė

Hipromeliozė

Hipromeliozė

Hipromeliozė

Talkas

Talkas

Talkas

Talkas

Titano dioksidas

Titano dioksidas

Titano dioksidas

Titano dioksidas

(E171)

(E171)

(E171)

(E171)

Makrogolis 8000

Makrogolis 8000

Makrogolis 8000

Makrogolis 8000

Raudonasis geležies

Raudonasis geležies

Raudonasis geležies

Raudonasis geležies

oksidas (E172)

oksidas (E172)

oksidas (E172)

oksidas (E172)

Geltonasis geležies

 

Geltonasis geležies

 

oksidas (E172)

 

oksidas (E172)

 

Spausdinimo rašalas

 

 

 

 

 

 

 

Incresync

Incresync

Incresync

Incresync

12,5 mg / 30 mg

12,5 mg / 45 mg

25 mg / 30 mg plėvele

25 mg / 45 mg plėvele

plėvele dengtos

plėvele dengtos

dengtos tabletės

dengtos tabletės

tabletės

tabletės

 

 

Šelakas

Šelakas

Šelakas

Šelakas

Raudonasis geležies

Raudonasis geležies

Juodasis geležies

Juodasis geležies

oksidas (E172)

oksidas (E172)

oksidas (E172)

oksidas (E172)

Karnaubo vaškas

Karnaubo vaškas

 

 

Glicerolio monooleatas

Glicerolio monooleatas

 

 

6.2Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3Tinkamumo laikas

4 metai.

6.4Specialios laikymo sąlygos

Šio vaistinio preparato laikymui specialių temperatūros sąlygų nereikalaujama. Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Nailono / aliuminio / polivinilchlorido (PVC) lizdinės plokštelės su išspaudžiama dengiamąja aliuminio folija. Pakuočių dydžiai – 10, 14, 28, 30, 56, 60, 90, 98 arba 100 plėvele dengtų tablečių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7.RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS

Takeda Pharma A/S

Dybendal Alle 10

2630 Taastrup

Danija

8.RINKODAROS TEISĖS NUMERIS (-IAI)

EU/1/13/842/001-036

9.RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO / ATNAUJINIMO DATA

Rinkodaros teisė pirmą kartą suteikta 2013 m. rugsėjo 19 d.

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai