Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Inductos (dibotermin alfa) – Preparato charakteristikų santrauka - M05BC01

Updated on site: 08-Oct-2017

Vaisto pavadinimasInductos
ATC kodasM05BC01
Sudėtisdibotermin alfa
GamintojasMedtronic BioPharma B.V.

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

InductOs 1,5 mg/ml milteliai, tirpiklis ir matrica implantuojamajai matricai

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Viename flakone yra 4 mg (4 mg pakuotė) arba 12 mg (12 mg pakuotė) alfa dibotermino. Paruošus, 1 ml InductOs yra 1,5 mg alfa dibotermino.

Alfa diboterminas (rekombinacinis žmogaus kaulų morfogenezės baltymas 2; ržKMB 2) yra žmogaus baltymas, gautas iš rekombinacinės kininio žiurkėno kiaušidžių (KŽK) ląstelių linijos.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Milteliai, tirpiklis ir matrica implantuojamajai matricai.

Milteliai yra balti. Tirpiklis yra skaidrus bespalvis skystis. Matrica yra balta.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

InductOs skirtas naudoti stuburo juosmeninės dalies slankstelių kūnų fuzijai viename lygmenyje kaip autogeninio kaulo transplantato pakaitalas suaugusiems pacientams, sergantiems degeneracine tarpslankstelinių diskų liga, jei ligonis dėl šio sutrikimo ne mažiau kaip 6 mėnesius buvo gydytas neoperaciniu būdu.

InductOs, kaip papildoma įprastinio gydymo (atvirojo lūžio atitaisymo ir fiksacijos intrameduline be platinimo įvedama vinimi) priemonė, skirtas ūminių suaugusiųjų blauzdikaulio lūžių gydymui.

Žr. 5.1 skyrių.

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

InductOs naudoti gali tik tinkamos kvalifikacijos chirurgas.

Dozavimas

InductOs būtina ruošti tiksliai laikantis ruošimo nurodymų (žr. 6.6 skyrių).

Atitinkama dozė nustatoma pagal sudrėkintos matricos tūrį, reikalingą numatytai indikacijai.

Jei reikia tik dalies preparato, reikia atkirpti reikiamą sudrėkintos matricos dalį ir išmesti nereikalingą dalį.

4 mg InductOs pakuotės dozių lentelė

Sudrėkintos InductOs

Sudrėkintos

Sudrėkintos

Sudrėkintos

Alfa

matricos

matricos

matricos tūris

matricos

dibotermino

(4 mg pakuotė)

matmenys

 

koncentracija

dozė

1 matrica

2,5 cm x 5 cm

1,3 cm3

1,5 mg/cm3

2 mg

2 matricos

2 x (2,5 cm x

2,7 cm3

1,5 mg/cm3

4 mg

 

5 cm)

 

 

 

12 mg InductOs pakuotės dozių lentelė

Sudrėkintos InductOs

Sudrėkintos

Sudrėkintos

Sudrėkintos

Alfa

matricos dalis

matricos

matricos tūris

matricos

dibotermino

(12 mg pakuotė)

matmenys

 

koncentracija

dozė

1/6 matricos

2,5 cm x 5 cm

1,3 cm3

1,5 mg/cm3

2 mg

1/3 matricos

2,5 cm x 10 cm

2,7 cm3

1,5 mg/cm3

4 mg

2/3 matricos

5 cm x 10 cm

5,3 cm3

1,5 mg/cm3

8 mg

Visa matrica

7,5 cm x 10 cm

8 cm3

1,5 mg/cm3

12 mg

Stuburo juosmeninės dalies slankstelių kūnų fuzijos operacija

Reikiamas InductOs tūris priklauso nuo tarpslankstelinio disko tarpo ir naudotino juosmeninės stuburo dalies slankstelių kūnų fuzijos įtaiso (-ų) dydžio, formos bei vidinio tūrio. Būtinas atsargumas, kad preparatas nebūtų suspaustas arba nebūtų viršytas numatomas naujai susidarysiančio kaulo tūris (žr. 4.4 skyrių).

Paprastai tarpslankstelinio disko tarpe naudojama 4 mg (2,7 cm3 sudrėkintos matricos) InductOs. Didžiausia tarpslankstelinio disko tarpe leidžiama dozė – 8 mg (5,3 cm3 sudrėkintos matricos) InductOs. InductOs turi būti dedamas į stuburo juosmeninės dalies slankstelių kūnų fuzijos įtaisą (-us) arba į tarpslankstelinio disko tarpo priekinę dalį.

Ūminio blauzdikaulio lūžio chirurginė operacija

Kokio kiekio InductOs reikės, priklauso nuo lūžio anatominės srities ir galimybės užverti žaizdą neužpildant per daug arba pernelyg nesuspaudžiant preparato. Paprastai vienai lūžio vietai reikia vienos 12 mg pakuotės turinio; daugiausiai galima panaudoti 24 mg (2 visas 12 mg pakuotės matricas).

Vaikų populiacija

InductOs saugumas ir veiksmingumas jaunesniems nei 18 metų vaikams nenustatytas. Duomenų nėra.

Naudojimo metodas

Vaistinis preparatas yra implantuojamas.

Vaistinio preparato ruošimo prieš naudojimą instrukcija pateikiama 6.6 skyriuje. Nesilaikant InductOs naudojimo būdo gali sumažėti preparato saugumas ir veiksmingumas.

Dirbant su InductOs reikia naudoti žnyples. Naudodami ir implantuodami preparatą stebėkite, kad iš matricos ištekėtų kuo mažiau skysčio. Nespauskite.

Stuburo juosmeninės dalies slankstelių kūnų fuzijos chirurginė operacija

Šiai indikacijai vien InductOs naudoti negalima, preparatą būtina naudoti su patvirtintu (-ais) (CE ženklu pažymėtu (-ais) juosmeninės stuburo dalies slankstelių kūnų fuzijos įtaisu (-ais). Nustatytas suderinamumas su titanu, polietereterketonu (PEEK) ir alogeniniu kaulu.

Naudoti reikia atsargiai, kad stuburo juosmeninės dalies slankstelių kūnų fuzijos įtaisas ir (arba) tarpslankstelinio disko tarpo priekinė dalis nebūtų užpildyti per daug (žr. 4.4 skyrių).

Prieš implantaciją

4 mg pakuotė:

matrica yra iš anksto perkirpta į 2 juosteles po 2,5 x 5 cm.

12 mg pakuotė:

1 vientisa 7,5 cm x 10 cm matrica. Sudrėkintą matricą reikia sukarpyti į 6 vienodas juosteles (maždaug 2,5 x 5 cm), kad būtų lengviau nustatyti dozę. Vėliau pasirinktas juosteles galima apkirpti taip, kaip reikia.

Tuščią juosmeninės stuburo dalies slankstelių kūnų fuzijos įtaiso ertmę reikia nespaudžiant kruopščiai pripildyti tokiu InductOs kiekiu, kuris atitinka vidinį įtaiso tūrį.

Implantacija

Taikant standartinę procedūrą ir užtikrinus hemostazę, disko medžiagą ir kremzlines slankstelių dengiamųjų plokštelių dalis reikia pašalinti išsaugant žievines dengiamųjų plokštelių dalis (žr. 4.5 skyrių).

Stuburo juosmeninės dalies slankstelių kūnų fuzijos įtaiso implantacijos nurodymai pateikiami gamintojo naudojimo instrukcijoje.

InductOs negalima implantuoti iš juosmeninės stuburo dalies slankstelių kūnų fuzijos įtaiso nugaros pusės, kur galima tiesioginė prieiga prie stuburo kanalo ir (arba) nervo šaknelės (-ių). Jei galimas nuotėkis į stuburo kanalą arba nervo šaknelę, būtina atkurti fizinį barjerą tarp matricos ir bet kokio nervinio audinio naudojant, pvz., paciento kaulą arba alotransplantatą (žr. 4.5 skyrių).

Po implantacijos

Implantavus InductOs ir stuburo juosmeninės dalies slankstelių kūnų fuzijos įtaisą (-us), tarpslankstelinio disko tarpo vidinės pusės iriguoti negalima. Už tarpslankstelinio disko tarpo ribų chirurginį lauką prireikus reikia iriguoti ir nedelsiant nuplauti bet kokį skystį, išsisunkusį iš sudrėkintos matricos.

Jei reikalingas chirurginis drenas, jį reikia įvesti toliau nuo implantacijos vietos arba, geriausiai, vienu sluoksniu aukščiau implantacijos vietos.

Ūminio blauzdikaulio lūžio chirurginė operacija

Prieš implantaciją

Prieš implantuojant InductOs reikia optimaliai suartinti ir fiksuoti lūžgalius bei atlikti tinkamą hemostazę.

Prieš implantaciją InductOs reikia sulankstyti arba sukarpyti.

Implantacija

InductOs implantuojamas baigus įprastinį lūžio bei žaizdos sutvarkymą (t. y. užveriant minkštuosius audinius).

Kiek tik įmanoma, pasiekiamas lūžio paviršiaus vietas (lūžio linijas bei defektus) reikia uždengti InductOs. InductOs reikia uždėti taip, kad jis apimtų lūžio sritį ir gerai priglustų prie didžiųjų proksimaliojo bei distaliojo fragmentų.

InductOs galima sudėti į ertmę (lengvai supakuotą), sulankstytą klostėmis, suvyniotą į ritinį arba susuktą, tai priklauso nuo lūžio geometrinės formos. InductOs nesuteikia mechaninio stabilumo ir jo negalima naudoti ertmei užpildyti vietose, kurias veikia kompresinės jėgos.

Po implantacijos

Implantavę InductOs, neiriguokite žaizdos.

Jei reikalingas chirurginis drenas, jį reikia įvesti toliau nuo implantacijos vietos arba, geriausiai, vienu sluoksniu aukščiau implantacijos vietos.

Kad būtų pasiektas stipriausias galimas poveikis, po InductOs implantacijos jį turi visiškai uždengti minkštieji audiniai.

4.3Kontraindikacijos

InductOs negalima naudoti pacientams, jeigu:

padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai;

nesubrendęs skeletas;

yra bet koks aktyvus piktybinis procesas arba pacientas gydomas nuo piktybinės ligos;

operacijos vietoje yra aktyvi infekcija;

yra nuolatinis guolio ankštumo sindromas (ang. compartment syndrome) ar liekamųjų nervų bei raumenų guolio ankštumo sindromo reiškinių;

yra patologinių lūžių, pvz., sukeltų Pedžeto ligos (ne vien jos) ar kaulų metastazių vietose.

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Nesilaikant 6.6 skyriuje pateiktos preparato ruošimo instrukcijos ir 4.2 skyriuje aprašyto naudojimo metodo, gali sumažėti InductOs saugumas ir veiksmingumas.

Kaklinės stuburo dalies chirurginė operacija

InductOs saugumas bei veiksmingumas operuojant kaklinę stuburo sritį nėra nustatyti, todėl jį naudoti esant šiai būklei negalima. Kai operuojant kaklinę stuburo sritį buvo naudojama InductOs, pacientams pasireiškė lokali edema. Edema atsirado ne iš karto ir paprastai pasireikšdavo per pirmąją savaitę po operacijos. Tam tikrais atvejais ji buvo sunki ir trikdė kvėpavimo takų praeinamumą.

Piktybinis darinys

InductOs negalima naudoti pacientams, kuriems naudojimo vietoje anksčiau buvo nustatyta arba kliniškai įtariama piktybinė liga (žr. 4.3 skyrių).

Heterotopinė osifikacija

Naudojant InductOs, implantavimo vietoje ir (arba) aplinkiniuose audiniuose gali atsirasti heterotopinių osifikatų, kurie gali tapti komplikacijų priežastimi.

Sustiprėjusi kaulo rezorbcija

InductOs gali būti pradinės aplinkinio trabekulinio kaulo rezorbcijos priežastis, kaip parodė peršviečiamos rentgenogramų sritys. Kadangi nėra pakankamai klinikinių duomenų, preparato negalima tiesiogiai dėti ant trabekulinio kaulo, kur laikina kaulinio audinio rezorbcija gali padidinti kaulo trapumą (žr. 4.8 skyrių).

Skysčio sankaupos

Nustatyta atvejų, kai dėl InductOs naudojimo susidarė skysčio sankaupos (pseudocistos, lokali edema, efuzijos implanto vietoje), kartais inkapsuliuotos ir kai kuriais atvejais sukeliančios nervo spaudimą ir skausmą. Jei simptomai išlieka, gali būti reikalinga klinikinė intervencija (išsiurbimas ir (arba) chirurginis pašalinimas) (žr. 4.8 skyrių).

Imuninės reakcijos

Nustatyta, kad alfa diboterminas ir I tipo galvijų kolagenas pacientams sukelia imuninę reakciją.

Antikūnai prieš alfa diboterminą: stuburo slankstelių fuzijos tyrimų metu antikūnai prieš alfa diboterminą susidarė 1,3 % InductOs gydytų ir 0,8 % autogeniniais kaulų transplantatais gydytų pacientų. Ilgųjų kaulų lūžių gydymo tyrimų metu antikūnai prieš alfa diboterminą atsirado 6,3 % alfa dibotermino su I tipo galvijų kolageno matrica gydomų pacientų, palyginti su 1,3 % pacientų kontrolinėje grupėje. Visų pacientų, tirtų dėl neutralizuojančių antikūnų prieš kaulų morfogenezės baltymą 2, rezultatai buvo neigiami.

Antikūnai prieš 1 tipo galvijų kolageną: stuburo slankstelių fuzijos tyrimų metu antikūnai prieš 1 tipo galvijų kolageną susidarė 13,5 % InductOs gydytų pacientų ir 14,3 % pacientų, gydytų autogeniniais kaulų transplantatais. Ilgųjų kaulų lūžių gydymo tyrimų metu 13,0 % alfa dibotermino su I tipo galvijų kolageno matrica gydytų pacientų kraujyje atsirado antikūnų prieš I tipo galvijų kolageną, palyginti su 5,3 % kontrolinės grupės pacientų. Nė vienam iš pacientų, kuriems buvo nustatyta antikūnų prieš I tipo galvijų kolageną, nebuvo nustatyta kryžmiškai į žmogaus I tipo kolageną reaguojančių antikūnų.

Nors klinikinių tyrimų metu ryšio tarp InductOs naudojimo, ligos baigties ir nepageidaujamo poveikio nenustatyta, neutralizuojančiųjų antikūnų ar padidėjusio jautrumo reakcijos atsiradimo tikimybės atmesti negalima. Jei įtariama, kad pasireiškė imuninės kilmės šalutinis poveikis, reikia atsižvelgti į galimą imuninę reakciją dėl preparato. Jei pacientui anksčiau buvo skiriamos kolageno injekcijos, būtina ypač atidžiai apsvarstyti galimą riziką ir naudą. (žr. 4.3 skyrių). Kadangi nėra patirties,

InductOs pakartotinai naudoti nerekomenduojama.

Specialiosios pacientų grupės

Ar InductOs saugus ir veiksmingas pacientams, sergantiems autoimuninėmis ligomis, nenustatyta. Autoimuninėms ligoms priskiriamas reumatoidinis artritas, sisteminė raudonoji vilkligė, sklerodermija, Sjögren sindromas, dermatomiozitas ir (arba) polimiozitas.

Pacientams, sergantiems metabolinėmis kaulų ligomis, InductOs saugumas ir veiksmingumas nėra įrodytas.

Tyrimų su pacientais, kurių inkstų, kepenų ar širdies funkcija sutrikusi, neatlikta.

Prieš šių specialiųjų grupių pacientų gydymą naudojant InductOs, gydytojams patariama nuodugniai apsvarstyti konkrečiam pacientui tikėtiną naudą ir galimą riziką. Rekomenduojama atidžiai stebėti pacientą, ar nepasireiškia nepageidaujamų reakcijų ir ar gydymas buvo sėkmingas.

Pagalbinės medžiagos

Vienoje maksimalioje (dviejų 12 mg pakuočių) šio vaistinio preparato dozėje yra mažiau kaip 1 mmol (23 mg) natrio, t. y. jis beveik neturi reikšmės.

Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės naudojant stuburo juosmeninės dalies slankstelių kūnų fuzijai

InductOs saugumas ir veiksmingumas toliau nurodytais atvejais nenustatytas:

naudojant su slankstelių kūnų fuzijos įtaisais, pagamintais ne iš titano, PEEK ar kaulo,

implantuojant ne į juosmeninę stuburo dalį, o į kitą vietą,

taikant ne juosmeninės stuburo dalies slankstelių kūnų fuzijos, o kitą chirurginį metodą. Siekiant išvengti pernelyg intensyvaus InductOs farmakologinio poveikio, būtinas kruopštumas ir apdairumas, kad juosmeninės stuburo dalies slankstelių kūnų fuzijos įtaisas ir (arba) tarpslankstelinio disko tarpo priekinė dalis nebūtų perpildyta (-as).

Heterotopinė osifikacija

Kaulo susidarymas už tarpslankstelinio disko tarpo ribų nepageidaujamas, nes tai gali būti žalinga vietos nervų ir kraujagyslių struktūroms.

Atliekant klinikinius tyrimus, kai degeneracinė disko liga buvo gydoma atliekant juosmeninės stuburo dalies slankstelių kūnų fuzijos iš nugaros operaciją naudojant alfa diboterminą, KT skenogramose stebėtas kaulo formavimasis nugaros pusėje. Kai kuriais atvejais dėl to gali būti užspaustas nervas ir prireikti chirurginės intervencijos (žr. 4.8 skyrių). Būtina taikyti atsargumo priemonę – tarp matricos ir bet kokio nervinio audinio atkurti fizinį barjerą (žr. 4.2 skyrių).

Įtaiso dislokacija

Įtaisas po InductOs naudojimo stuburo fiksacijos operacijos metu gali pasislinkti/išnirti ir dėl to gali prireikti chirurginės korekcijos (žr. 4.8 skyrių).

Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės naudojant ūminių blauzdikaulio lūžių gydymui

InductOs skirtas naudoti pacientams, kai:

tinkamai suartinti ir fiksuoti lūžgaliai, kad būtų užtikrintas mechaninis stabilumas;

yra tinkama nervų ir kraujagyslių sistemos būklė (t. y. nėra guolio ankštumo sindromo, maža amputacijos rizika);

gera hemostazė (t. y. pakankamai sausa implantacijos vieta);

nereikia didelių segmentinių ilgųjų kaulų defektų rekonstrukcijos, dėl kurios gali susidaryti stiprus minkštųjų audinių spaudimas.

Implantas turi būti naudojamas kiek įmanoma atidžiau ir tik gerai matomoje lūžio vietoje (žr. 4.2 skyrių).

Veiksmingumo informacija gydant blauzdikaulių lūžius gauta tik iš kontroliuojamų klinikinių tyrimų, kurių metu atvirieji blauzdikaulio lūžiai buvo fiksuojami intramedulinėmis vinimis(žr. 5.1 skyrių). Klinikiniame tyrime, kurio metu intramedulinis kanalas buvo platinamas iki sąlyčio su žieviniu kaulo sluoksniu, InductOs gydytiems pacientams infekcijos dažnis buvo didesnis, negu kontrolinės grupės pacientams, gydytiems įprastiniu būdu (žr. 4.8 skyrių). Gydant atviruosius blauzdikaulio lūžius, InductOs naudoti su praplečiamosiomis vinimis nerekomenduojama.

InductOs nesuteikia mechaninio stabilumo ir jo negalima naudoti užpildyti ertmę vietose, kurias veikia kompresinės jėgos. Ilgųjų kaulų lūžius ir minkštuosius audinius reikia tvarkyti įprastiniais gydymo metodais, įskaitant infekcijos šalinimo metodus.

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Sąveikos tyrimų neatlikta.

Kadangi alfa diboterminas yra baltymas ir jo nėra pastebėta bendroje apytakoje, farmakokinetinės jo ir kitų vaistų sąveikos neturėtų būti.

Ūminių blauzdikaulio lūžių klinikinių tyrimų metu nustatyta, kad nestiprūs arba vidutinio stiprumo nepageidaujami reiškiniai, susiję su žaizdos gijimu (pvz., žaizdos drenavimusi) buvo dažnesni InductOs gydytiems pacientams, kurie 14 dienų iš eilės vartojo nesteroidinių vaistų nuo uždegimo (NVNU), palyginti su jų nevartojusiais InductOs gydytais pacientais. Nors ligos baigties pokyčių nepastebėta, NVNU ir InductOs sąveikos atmesti negalima.

Ūminių blauzdikaulio lūžių klinikinių tyrimų duomenys parodė, kad pacientams, kartu su InductOs vartojusiems gliukokortikoidų, su šiuo vartojimu susijusių šalutinių reakcijų nebuvo. Ikiklinikinių tyrimų metu kartu skiriami gliukokortikoidai kaulo rekonstrukciją slopino (išreiškus procentais ir palyginus su kontroline grupe), bet InductOs poveikio nepakeitė.

Atliekant in vitro tyrimą nustatyta, kad alfa diboterminas jungiasi su fibrino hemostatikais arba hermetikais. Šių preparatų arti InductOs nerekomenduojama naudoti, nes fibrino hemostatiko ar hermetiko implanto vietoje gali susiformuoti kaulas (žr. 4.2 skyrių).

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Duomenų apie alfa dibotermino vartojimą nėštumo metu nėra arba jų nepakanka.

Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių).

Kadangi nežinoma, ar galintys susidaryti neutralizuojantieji antikūnai prieš alfa diboterminą kelia pavojų vaisiui, InductOs nerekomenduojama naudoti nėštumo metu ir vaisingo amžiaus moterims, kurios nevartoja kontracepcijos priemonių (žr. 4.4 skyrių).

Žindymo laikotarpis

Nežinoma, ar alfa diboterminas / metabolitai išsiskiria į motinos pieną. Atsižvelgiant į preparato tipą, sisteminio poveikio žindomam kūdikiui nesitikima, tačiau pavojaus žindomam naujagimiui / kūdikiui negalima atmesti.

Atsižvelgiant į žindymo naudą kūdikiui ir gydymo naudą motinai, reikia nuspręsti, ar nutraukti žindymą, ar susilaikyti nuo gydymo InductOs.

Vaisingumas

Ikiklinikiniai tyrimai neparodė poveikio vaisingumui. Klinikinių duomenų nėra, potenciali rizika žmonėms nežinoma.

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

InductOs gebėjimo vairuoti arba valdyti mechanizmus neveikia arba veikia nereikšmingai.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Saugumo informacijos santrauka

Dažniausiai pasireiškusios nepageidaujamos reakcijos, naudojant InductOs juosmeninės stuburo dalies slankstelių kūnų fuzijai, buvo radikulopatijos reiškiniai, o naudojant ūminio blauzdikaulio lūžio chirurginei operacijai – lokali infekcija. Sunkiausia nepageidaujama reakcija po kaklinės stuburo dalies chirurginės operacijos yra lokali edema. Nepageidaujamų InductOs naudojimo reakcijų dažniui lytis, amžius arba rasė įtakos neturėjo.

Nepageidaujamų reakcijų lentelė

Klinikinių tyrimų metu InductOs buvo implantuota daugiau nei 1 700 pacientų. Ilgųjų kaulų lūžių tyrimų metu InductOs buvo implantuota daugiau nei 500 pacientų. Stuburo juosmeninės dalies slankstelių kūnų fuzijos tyrimų metu InductOs buvo implantuota daugiau kaip 600 pacientų.

Likusiems pacientams, dalyvavusiems tyrimuose, InductOs buvo naudojamas šiuo metu ES nepatvirtintoms indikacijoms. Šie duomenys papildyti informacija apie InductOs naudojimą bendrajai populiacijai.

Nepageidaujamų reakcijų dažnis pacientams, kuriems buvo implantuotas InductOs, pateikiamas toliau esančioje lentelėje. Pagal dažnį reiškiniai skirstomi į labai dažnus (≥1/10) arba dažnus (nuo ≥1/100 iki < 1 iš 10). Nebuvo nustatyta reakcijų, kurios pasireiškia nedažnai (nuo ≥1/1 000 iki <1/100), retai (nuo

≥1/10 000 iki <1/1 000) arba labai retai (<1/10 000).

Nepageidaujamų reakcijų, nustatytų InductOs pateikus į rinką, dažnis yra nežinomas, nes nežinoma, kokio dydžio populiacijai buvo taikytas gydymas.

Organų sistemų

 

Dažnis

 

 

klasė

Labai dažni

Dažni

 

Dažnis nežinomas

 

 

 

 

 

Bendrieji sutrikimai

 

Įtaiso dislokacija1*

 

 

ir vartojimo vietos

 

*

 

pažeidimai

 

Skysčių sankaupos

 

 

 

 

 

Skeleto, raumenų ir

 

Heterotopinė osifikacija1, 3*

Osteolizė*

jungiamojo audinio

 

 

 

Pagreitėjusi kaulų

sutrikimai

 

 

 

 

 

 

rezorbcija*

 

 

 

 

 

 

 

 

Nervų sistemos

 

Radikulopatijos reiškiniai1, 4

 

sutrikimai

 

 

 

 

Infekcijos ir

Lokali infekcija5*

 

 

 

infestacijos

 

 

 

 

1Pastebėta naudojant stuburo juosmeninės dalies slankstelių kūnų fuzijai

2Skysčio sankaupa apima lokalią edemą, pseudocistą ir efuziją implantavimo vietoje.

3Heterotopinė osifikacija apima egzostozę, ekstraskeletinę osifikaciją, pooperacinę heterotopinę kalcifikaciją, sustiprėjusį kaulo formavimąsi ir implantavimo vietos kalcifikaciją.

4Radikulopatijos reiškiniai apima radikulitą, juosmeninę radikulopatiją, šaknelinį skausmą, juosmeninį ir kryžmeninį radikulitą, radikulopatiją ir išialgiją.

5Pastebėta naudojant ūminių blauzdikaulio lūžių gydymui

* Papildoma informacija pateikiama toliau

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų aprašymas

Naujo kaulo formavimasis ir kaulo remodeliavimas

Viena iš alfa dibotermino poveikio farmakologinio mechanizmo dalių yra kaulo remodeliavimas (žr. 5.1 skyrių). Šiame procese vyksta ir kaulo rezorbcija, ir formavimas. Tam tikromis aplinkybėmis pernelyg suintensyvėję šie procesai gali sukelti komplikacijas, pvz., nervo spaudimą (dėl heterotopinės osifikacijos) arba įtaiso dislokaciją (susijusį su kaulo rezorbcija arba osteolize).

Vykdant juosmeninės stuburo dalies slankstelių kūnų fuzijos, atliekamos naudojant galinę prieigą, klinikinių tyrimų dvejų metų trukmės tolesnį stebėjimą, rentgenogramose matoma heterotopinė osifikacija dažniau pasitaikė InductOs gydytiems pacientams nei tiems, kuriems buvo implantuotas autogeninis transplantatas (žr. 4.4 skyrių). Ši rentgenologiniu būdu nustatyta būklė gali būti besimptominė arba simptominė.

Skysčio sankaupa

Dėl angiogeninio InductOs poveikio gali susidaryti skysčio sankaupa (pseudocista, lokali edema, implantavimo vietos efuzija), kurios kartais gali turėti kapsulę; tam tikrais atvejais tai gali sukelti nervo spaudimą ir (arba) skausmą.

Lokali edema pasireiškė labai dažnai, kai InductOs buvo naudojamas kaklinės stuburo dalies slanksteliams sujungti. Edema atsirado ne iš karto; tam tikrais atvejais ji buvo pakankamai sunki ir trikdė kvėpavimo takų praeinamumą (žr. 4.4 skyrių).

Lokali infekcija

Klinikiniame tyrime, kuriame intramedulinis kanalas buvo platinamas iki sąlyčio su žieviniu kaulo sluoksniu, pacientams, patyrusiems galūnės lūžį, labai dažnai (≥1/10) pasireiškė lokali infekcija. Grupėje, kurioje buvo naudojamas InductOs, nustatytas didesnis (19 %) infekcijų dažnis nei standartinio gydymo kontrolinėje grupėje (9 %; žr. 4.4 skyrių). Naudojant su vinimis, įvedamomis be platinimo, apskaičiuotasis infekcijų dažnis tyrimo gydymo bei kontrolinėje grupėse buvo panašus

(atitinkamai 21 % palyginti su 23 %).

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Perdozavimo atveju (t. y. kai pacientui naudojama didesnė už rekomenduojamą alfa dibotermino koncentracija ar kiekis) gydymas turi būti palaikomasis.

Kai operuojant kaklinę stuburo sritį buvo naudojamas InductOs kiekis, mažesnis ar panašus kaip atliekant juosmeninės stuburo dalies slankstelių kūnų fuziją, pacientams pasireiškė lokali edema, kuri buvo pakankamai sunki, kad sukeltų kvėpavimo takų nepraeinamumą (žr. 4.4 skyrių).

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – kaulų ligų gydymo vaistai, kaulų morfogenezės baltymai, ATC kodas –

M05BC01

Alfa diboterminas yra baltymas, skatinantis naujo kaulinio audinio atsiradimą implantacijos vietoje. Jis jungiasi prie mezenchimos ląstelių paviršiaus receptorių, todėl jos diferencijuojasi į kremzlę ir kaulą gaminančias ląsteles. Suirus matricai, diferencijuotos ląstelės formuoja trabekulinį kaulą, tuo pačiu metu vykstant vaskuliarizacijai. Kaulo formavimasis prasideda nuo implanto išorės ir plinta į centrą tol, kol visą InductOs implantą pakeičia trabekulinis kaulas.

Įvedus InductOs į trabekulinį kaulą kyla laikina aplink implantą esančio kaulo rezorbcija, po to susidaro didesnio tankio kaulas. Aplinkinio kaulo remodeliavimas priklauso nuo tą vietą veikiančių biomechaninių jėgų. InductOs gebėjimas palaikyti kaulo remodeliavimą gali daryti įtaką biologinei ir biomechaninei naujai dėl InductOs skatinamojo poveikio susidariusio kaulo integracijai į aplinkinį kaulą. Radiografiniai, biomechaniniai bei histologiniai naujai dėl skatinamojo poveikio atsiradusio kaulinio audinio tyrimai rodo, kad biologiškai ir biochemiškai jis funkcionuoja taip, kaip natūralus kaulas. Be to, ikiklinikiniai tyrimai parodė, kad lūžus InductOs indukuotam kaului, jis gyja taip pat kaip natūralus kaulas.

Ikiklinikiniai tyrimai rodo, kad InductOs pradėtas kaulo formavimasis, atsiradus tam tikram kaulo tūriui, baigiasi savaime. Tokia savaiminė baigtis gali priklausyti nuo mažėjančio alfa dibotermino kiekio implanto vietoje bei nuo aplinkiniuose audiniuose esančių KMB inhibitorių. Be to, kelių ikiklinikinių tyrimų metu nustatyta, kad egzistuoja tam tikras molekulinis neigiamo atgalinio ryšio mechanizmas, stabdantis KMB sukeltą kaulo formavimąsi.

Histologiniai juosmeninės stuburo dalies slankstelių kūnų fuzijos, atliekamos taikant priekinę arba galinę chirurginę prieigą, tyrimų su gyvūnais duomenys parodė, kad su titano, PEEK arba alotransplantato slankstelių kūnų fuzijos įtaisais naudojamas alfa diboterminas buvo biologiškai suderinamas ir jį naudojant sėkmingų fuzijų rodiklis buvo nuolat didelis nepriklausomai nuo chirurginio metodo ar įtaiso medžiagos, o fibrininių audinių susidarė mažiau, palyginti su autotransplantatu.

Klinikiniai farmakologiniai tyrimai parodė, kad vien tik matrica neskatina kaulinio audinio atsiradimo ir jau po 16 savaičių po implantacijos paėmus biopsiją jos neberandama.

Specifiniai stuburo juosmeninės dalies slankstelių kūnų fuzijos tyrimų farmakodinamikos duomenys

InductOs veiksmingumas ir saugumas buvo įrodytas daugiacentriniu atsitiktinių imčių kontroliuojamuoju tyrimu, skirtu nustatyti, kad preparato bendrasis poveikis nėra prastesnis. Jame dalyvavo 279 pacientai, kurių amžius 19–78 metai ir kuriems buvo atlikta atvira juosmeninės dalies slankstelių kūnų fuzijos iš priekio operacija. Prieš atliekant minėtą operaciją, kurios metu naudotas

InductOs, visiems pacientams ne mažiau nei šešis mėnesius taikytas neoperacinis gydymas.

Atsitiktinai parinktiems pacientams buvo įstatomas titaninis slankstelių kūnų fuzijos įtaisas, užpildytas

InductOs arba autogeninio kaulo transplantatu iš klubakaulio klubinės skiauterės.

Praėjus 24 mėnesiams po operacijos, buvo statistiškai įrodyta, kad InductOs naudojimo rezultatai nėra blogesni nei autogeninio kaulo transplantato naudojimo rezultatai. Radiologiškai nustatytos sėkmingos fuzijos dažnis InductOs grupėje buvo 94,4 %, o autogeninio kaulo transplantato – 88,9 % (skirtumo 95 % dvipusio vertinimo PI: -1,53; 12,46). Vertinant skausmą ir neįgalumą (pagal Oswestry skalę),

InductOs naudojimo grupėje sėkmės dažnis buvo 72,9 %, o autogeninio kaulo transplantato – 72,5 % (skirtumo 95 % dvipusio vertinimo PI: -11,2; 12,0).

6 kontroliuojamų klinikinių tyrimų, per kuriuos buvo gauti InductOs arba autogeninio kaulo transplantatu gydytų pacientų duomenys (implantuota naudojant CE ženklu pažymėtus slankstelių kūnų fuzijos įtaisus arba alotransplantato kaulo tarpiklius bei taikant įvairius chirurginius metodus), post-hoc metaanalizė parodė, kad praėjus 24 mėnesiams po operacijos InductOs sėkmingų fuzijų rodiklis buvo didesnis (95 %, 241 pacientas iš 255), palyginti su autogeninio kaulo transplantatu (85 %, 177 pacientai iš 209), šansų santykis 3,26 (95 % PI: 1,172, 9,075; P = 0,024). InductOs ir autogeninio kaulo transplantato įvertintas absoliutusis sėkmingos fuzijos rodiklių skirtumas buvo 11,7 % (95 % PI: 0,8 %, 22,5 %; P = 0,035).

8 klinikinių tyrimų jungtinių saugumo duomenų analizė, atlikta po operacijos praėjus 24 mėnesiams, parodė, kad pacientų, kuriems išsivystė pseudoartrozė, dažnis buvo apytiksliai 2 kartus mažesnis po gydymo InductOs (4,8 %, 22 pacientai iš 456), palyginti su autogeninio kaulo transplantatu (12,7 %, 31 pacientas iš 244).

Specifiniai ūminių blauzdikaulio lūžio operacijų tyrimų farmakodinamikos duomenys

InductOs veiksmingumas buvo įrodytas daugianacionaliniu atsitiktinių imčių viengubai koduotu kontroliuojamuoju tyrimu. Jame dalyvavo 450 pacientų (amžius nuo 18 iki 87 metų, 81 % tiriamųjų buvo vyrai), patyrusių atvirąjį blauzdikaulio diafizės lūžį, kurį reikėjo sutvarkyti chirurginiu būdu. Pacientai buvo gydomi vienu iš trijų būdų (santykiu 1:1:1): standartiniu metodu (fiksacija intrameduline (IM) vinimi bei įprastu minkštųjų audinių sutvarkymu kontrolinėje grupėje), standartiniu metodu ir 0,75 mg/ml InductOs arba standartiniu metodu ir 1,5 mg/ml InductOs. Užvėrus minkštuosius audinius pacientai buvo stebimi 12 mėnesių.

Ūminių blauzdikaulio lūžių pagrindinio tyrimo metu nustatyta, kad InductOs didina lūžių sugijimo tikimybę: pacientams, gydytiems 1,5 mg/ml InductOs, nesėkmingo gydymo (kartotinės intervencijos, skirtos paskatinti lūžio gijimą) rizika buvo 44 % mažesnė nei standartinio gydymo pacientų grupėje (RD = 0,56; 95 % PI 0,40 – 0,78). Šie rezultatai buvo patvirtinti nepriklausomų radiologų, nežinojusių gydymo būdo. Kartotinių ir pasekminių intervencijų (ypač labiau invazinių, pvz., kaulo transplantacijos ar vinies keitimo) rizika InductOs gydytiems pacientams buvo reikšmingai mažesnė

(P = 0,0326).

Reikšmingai didesnis pacientų, pagijusių po 1,5 mg/ml InductOs naudojimo, skaičius visų apsilankymų nuo 10 savaičių iki 12 mėnesių po operacijos metu, rodo, kad preparatas greitina lūžio gijimą.

1,5 mg/ml InductOs buvo žymiai veiksmingesnis (palyginti su įprastu gydymu) ir rūkantiems, ir nerūkantiems pacientams.

Lūžių sudėtingumas: gydymas InductOs 1,5 mg/ml buvo reikšmingai veiksmingesnis gydant visų rūšių lūžius, įskaitant sunkius Gustilo IIIB tipo lūžius (52 % sumažėjo kartotinių operacijų rizika, palyginti su standartiniu būdu gydytais pacientais).

Praėjus 6 savaitėms po gydymo pacientų, kuriems minkštųjų audinių žaizda sugijo, skaičius 1,5 mg/ml InductOs grupėje buvo reikšmingai didesnis nei standartinio gydymo grupėje (83 % ir 65 %;

P = 0,0010). Pacientų, kuriems atsirado su įtaisais susijusių komplikacijų (fiksuojamųjų varžtų sulinkimų arba lūžių) skaičius 1,5 mg/ml InductOs grupėje buvo reikšmingai mažesnis nei standartinio gydymo grupėje (11 % ir 22 %; P = 0,0174).

5.2Farmakokinetinės savybės

InductOs veikia implantacijos vietoje. Dviejų bandomųjų tyrimų metu prieš chirurginę operaciją ir po jos buvo paimti kelių pacientų, kuriems buvo lūžę ilgieji kaulai, serumo bandiniai. Alfa dibotermino serume nerasta.

Tyrimų su žiurkėmis metu buvo naudojamas InductOs su radioaktyviai žymėtu alfa diboterminu; implantacijos vietoje jo buvo vidutiniškai 4-8 dienas. Didžiausia cirkuliuojančio alfa dibotermino koncentracija (0,1 % implantuotos dozės) rasta praėjus 6 valandoms po implantacijos. Suleisto į veną alfa dibotermino galutinis pusinės eliminacijos laikas žiurkėms buvo 16 minučių, cynomolgus beždžionėms – 6,7 minučių. Taigi, implantacijos vietoje alfa diboterminas lėtai atpalaiduojamas iš matricos ir, patekęs į sisteminę kraujotaką, greitai pasišalina.

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Įprastų farmakologinio saugumo, ūminių ir kartotinių dozių toksiškumo ir genotoksiškumo tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo.

Toksinio poveikio žiurkių reprodukcijai tyrimų metu, kai alfa diboterminas buvo švirkščiamas į veną, taip padidinant sisteminę ekspoziciją, padidėjo vaisių svoris bei pastebėta vaisiaus osifikacija, todėl negalima atmesti su gydymu susijusio poveikio. Šio poveikio klinikinė reikšmė nežinoma.

Antikūnai prieš diboterminą buvo tiriami po vaikingų triušių hiperimunizacijos alfa diboterminu, bandant suaktyvinti antikūnų prieš alfa diboterminą išsiskyrimą. Kai kuriems vaisiams, kurių svoris buvo sumažėjęs (4 iš 151 vaisių), pastebėtas kaktikaulio ir pakauškaulio osifikacijos sumažėjimas, kuris bendrai laikomas grįžtamu, tačiau negalima atmesti su antikūnais susijusio poveikio. Kitų vaisiaus išorinės, visceralinės ar skeleto morfologijos pokyčių nebuvo.

Alfa dibotermino poveikis žmogaus navikinių ląstelių linijoms in vitro buvo įvairus. Žmogaus navikinių ląstelių linijų tyrimų in vivo duomenys nerodo skatinamojo poveikio naviko augimui ar metastazei. Kadangi InductOs yra vienkartinio naudojimo preparatas, jo kancerogeniškumas in vivo netirtas (žr. 4.3 skyrių).

InductOs buvo tiriamas naudojant šunų stuburo implantacijos modelį. InductOs po laminektomijos buvo implantuojamas tiesiai į atvirą kietąjį smegenų dangalą. Nors pastebėtas tarpslankstelinės angos susiaurėjimas ir stenozė, kietojo smegenų dangalo mineralizacijos, stuburo smegenų stenozės ir neurologinių trūkumų po InductOs naudojimo nepastebėta.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Milteliai

Sacharozė

Glicinas

Glutamo rūgštis

Natrio chloridas

Polisorbatas 80

Natrio hidroksidas

Tirpiklis

Injekcinis vanduo

Matrica

I tipo galvijų kolagenas

6.2Nesuderinamumas

Šio vaistinio preparato negalima maišyti su kitais, išskyrus nurodytus 6.6 skyriuje.

6.3Tinkamumo laikas

3 metai

6.4Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 °C temperatūroje. Negalima užšaldyti.

Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

4 mg InductOs pakuotėje yra:

milteliai flakone (10 ml; I tipo stiklo) su kamščiu (pagamintu iš brombutilo gumos);

tirpiklis flakone (10 ml; I tipo stiklo) su kamščiu (pagamintu iš brombutilo gumos);

dvi matricos (2,5 cm x 5 cm) lizdinės plokštelės pakuotėje (pagamintoje iš polivinilchlorido,

PVC);

du švirkštai (5 ml; pagaminti iš polipropileno);

dvi adatos (pagamintos iš nerūdijančiojo plieno).

12 mg InductOs pakuotėje yra:

milteliai flakone (20 ml; I tipo stiklo) su kamščiu (pagamintu iš brombutilo gumos);

tirpiklis flakone (10 ml; I tipo stiklo) su kamščiu (pagamintu iš brombutilo gumos);

viena matrica (7,5 cm x 10 cm) lizdinės plokštelės pakuotėje (pagamintoje iš polivinilchlorido, PVC);

du švirkštai (10 ml; pagaminti iš polipropileno);

dvi adatos (pagamintos iš nerūdijančiojo plieno).

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

InductOs ruošiamas prieš pat naudojimą. Alfa diboterminą galima naudoti tik paruošus tirpalą su InductOs pakuotėje esančiu tirpikliu ir matrica.

Paruoštame InductOs alfa dibotermino koncentracija yra 1,5 mg/ml.

Didesnės nei 1,5 mg/ml koncentracijos InductOs naudoti negalima (žr. 4.9 skyrių).

Preparato paruošimas

Siekiant išvengti matricos persotinimo, būtina paruošti alfa diboterminą ir sudrėkinti visą matricą, kaip toliau nurodyta.

4 mg pakuotė:

Nesteriliajame lauke

1.Steriliuoju būdu perkelkite į sterilųjį lauką vieną švirkštą, vieną adatą ir matricos vidinę pakuotę.

2.Dezinfekuokite alfa dibotermino ir tirpiklio flakonų kamščius.

3.Naudodami pakuotėje likusį švirkštą ir adatą, flakone esantį alfa diboterminą paruoškite su 3,2 ml tirpiklio. Lėtai sušvirkškite tirpiklį į flakoną, kuriame yra liofilizuoto alfa dibotermino. Atsargiai pasukiokite flakoną, kad preparatas geriau tirptų. Nekratykite. Švirkštą ir adatą po naudojimo išmeskite.

3,2 ml tirpiklio

4.Dezinfekuokite flakono, kuriame yra paruoštas alfa diboterminas, kamštį.

Steriliajame lauke

5.Atplėškite vidinę matricų pakuotę; matricas palikite jų dėkluose.

6.Taikydami aseptinio perdavimo metodą 1-ajame veiksme paruoštu švirkštu ir adata pritraukite 2,8 ml paruošto alfa dibotermino tirpalo iš flakono, esančio nesteriliajame lauke (kad būtų lengviau įtraukti tirpalą, flakoną laikykite apverstą).

7.TOLYGIAI paskirstykite 1,4 ml alfa dibotermino tirpalo ant kiekvienos iš dviejų 2,5 x 5 cm matricų, neišimdami jų iš dėklo, kaip pavaizduota toliau esančiame paveiksle.

8.Prieš naudodami paruoštą InductOs `palaukite NE MAŽIAU NEI 15 minučių. Paruoštą preparatą būtina panaudoti per 2 valandas po paruošimo.

12 mg pakuotė:

Nesteriliajame lauke

1.Steriliuoju būdu perkelkite į sterilųjį lauką vieną švirkštą, vieną adatą ir matricos vidinę pakuotę.

2.Dezinfekuokite alfa dibotermino ir tirpiklio flakonų kamščius.

3.Naudodami pakuotėje likusį švirkštą ir adatą, flakone esantį alfa diboterminą paruoškite su 8.4 ml tirpiklio. Lėtai sušvirkškite tirpiklį į flakoną, kuriame yra liofilizuoto alfa dibotermino. Atsargiai pasukiokite flakoną, kad preparatas geriau tirptų. Nekratykite. Švirkštą ir adatą po naudojimo išmeskite.

8,4 ml tirpiklio

4.Dezinfekuokite flakono, kuriame yra paruoštas alfa diboterminas, kamštį.

Steriliajame lauke

5.Atplėškite vidinę matricos pakuotę; matricą palikite dėkle.

6.Taikydami aseptinio perdavimo metodą 1-ajame veiksme paruoštu švirkštu ir adata, pritraukite 8,0 ml paruošto alfa dibotermino tirpalo iš flakono, esančio nesteriliajame lauke (kad būtų lengviau įtraukti tirpalą, flakoną laikykite apverstą.

7.TOLYGIAI paskirstykite alfa dibotermino tirpalą ant matricos, neišimdami jos iš dėklo, kaip pavaizduota toliau esančiame paveiksle.

8,0 ml alfa dibotermino

8.Prieš naudodami paruoštą InductOs palaukite NE MAŽIAU NEI 15 minučių. Paruoštą preparatą būtina panaudoti per 2 valandas po paruošimo.

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7.RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS

Medtronic BioPharma B.V.

Earl Bakkenstraat 10

6422 PJ Heerlen

Nyderlandai

Tel. +31 (0) 45 566 8000

Faksas +31 (0) 45 566 8012

8.RINKODAROS TEISĖS NUMERIS (-IAI)

EU/1/02/226/001

EU/1/02/226/002

9.RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO / ATNAUJINIMO DATA

Rinkodaros teisė pirmą kartą suteikta 2002 m. rugsėjo 9 d.

Rinkodaros teisė paskutinį kartą atnaujinta 2012 m. liepos 20 d.

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

Sveikatos priežiūros specialistams skirtą papildomą mokomąją medžiagą galima rasti šiuo URL: [įrašyti URL] <ir <valstybės narės> tinklalapyje>.

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai