Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Intelence (etravirine) – Preparato charakteristikų santrauka - J05AG04

Updated on site: 08-Oct-2017

Vaisto pavadinimasIntelence
ATC kodasJ05AG04
Sudėtisetravirine
GamintojasJanssen-Cilag International NV

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

INTELENCE 25 mg tabletės

INTELENCE 100 mg tabletės

INTELENCE 200 mg tabletės

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

INTELENCE 25 mg tabletės

Kiekvienoje tabletėje yra 25 mg etravirino (etravirinum).

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas: kiekvienoje tabletėje yra 40 mg laktozės.

INTELENCE 100 mg tabletės

Kiekvienoje tabletėje yra 100 mg etravirino (etravirinum).

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas: kiekvienoje tabletėje yra 160 mg laktozės.

INTELENCE 200 mg tabletės

Kiekvienoje tabletėje yra 200 mg etravirino (etravirinum).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

INTELENCE 25 mg tabletės Tabletė

Balta ar beveik balta ovalo formos tabletė su vagele, kurios vienoje pusėje yra užrašas „TMC“. Tabletę galima padalyti į lygias dozes.

INTELENCE 100 mg tabletės Tabletė

Balta ar beveik balta ovalo formos tabletė, kurios vienoje pusėje yra užrašas „T125“, o kitoje – „100“.

INTELENCE 200 mg tabletės Tabletė

Balta ar beveik balta, abipus išgaubta, pailga tabletė, kurios vienoje pusėje yra užrašas „T200“.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

I tipo žmogaus imunodeficito viruso (ŽIV 1) sukeltos infekcijos gydymas, vartojant kartu su sustiprintu proteazės inhibitoriumi ir kitais antiretrovirusiniais vaistiniais preparatais suaugusiems pacientams, kuriems jau taikytas antiretrovirusinis gydymas, ir 6 metų bei vyresniems vaikams, kuriems jau taikytas antiretrovirusinis gydymas (žr. 4.4, 4.5 ir 5.1 skyrius).

Indikacija suaugusiesiems yra pagrįsta dviejų III fazės klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo intensyviai gydyti pacientai, 48-osios savaitės duomenų analize. Šių tyrimų metu INTELENCE buvo vartojamas kartu su optimalia foninio gydymo schema (FGS), pagal kurią buvo vartota darunaviro ir ritonaviro. Indikacija vaikų populiacijos pacientams yra pagrįsta vienos grupės II fazės tyrimo, kuriame dalyvavo antiretrovirusiniais vaistiniais preparatais jau gydyti vaikų populiacijos pacientai, 48-osios savaitės duomenų analize (žr. 5.1 skyrių).

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Gydymą pradėti turi gydytojas, kuris turi ŽIV infekcijos gydymo patirties.

INTELENCE visada reikia vartoti kartu su kitais antiretrovirusiniais vaistiniais preparatais.

Dozavimas

Suaugusiesiems

Rekomenduojama INTELENCE dozė suaugusiesiems yra 200 mg (dvi 100 mg tabletės), kurią reikia vartoti per burną du kartus per parą (2 x per parą) po valgio (žr. 5.2 skyrių).

Vaikų populiacija (nuo 6 metų iki mažiau kaip 18 metų amžiaus)

Rekomenduojama INTELENCE dozė vaikų populiacijos pacientams (nuo 6 metų iki mažiau kaip 18 metų ir kūno masė ne mažesnė kaip 16 kg) priklauso nuo kūno svorio (žr. toliau esančioje lentelėje). INTELENCE tabletę (-es) reikia išgerti po valgio (žr. 5.2 skyrių).

Rekomenduojama INTELENCE dozė vaikų populiacijos pacientams nuo 6 metų iki mažiau kaip 18 metų

Kūno svoris

Dozė

Tabletės

nuo ≥ 16 iki < 20 kg

100 mg du kartus per

Po keturias 25 mg tabletes du kartus per parą arba

 

parą

po vieną 100 mg tabletę du kartus per parą

nuo ≥ 20 iki < 25 kg

125 mg du kartus per

Po penkias 25 mg tabletes du kartus per parą arba

 

parą

po vieną 100 mg tabletę ir vieną 25 mg tabletę du

 

 

kartus per parą

nuo ≥ 25 iki < 30 kg

150 mg du kartus per

Po šešias 25 mg tabletes du kartus per parą arba po

 

parą

vieną 100 mg tabletę ir dvi 25 mg tabletes du kartus

 

 

per parą

≥ 30 kg

200 mg du kartus per

Po aštuonias 25 mg tabletes du kartus per parą arba

 

parą

po dvi 100 mg tabletes du kartus per parą, arba po

 

 

vieną 200 mg tabletę du kartus per parą

Praleista dozė

Jeigu pacientas pamiršo išgerti INTELENCE dozę ir praėjo ne daugiau kaip 6 valandos po įprastinio vartojimo laiko, pacientui reikia išgerti dozę kaip galima greičiau po valgio, o kitą dozę išgerti įprastu laiku. Jeigu pacientas pamiršo išgerti dozę ir praėjo daugiau kaip 6 valandos po įprastinio vartojimo laiko, pacientui nereikia gerti pamirštos dozės, o tik toliau vartoti vaistinį preparatą pagal įprastą dozavimo planą.

Senyviems pacientams

Duomenys apie vyresnių kaip 65 metų pacientų gydymą INTELENCE riboti (žr. 5.2 skyrių), taigi šios grupės pacientams INTELENCE reikia vartoti atsargiai.

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Pacientams, kurie serga lengvu ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimu (A ar B klasės pagal Child-Pugh), dozės keisti nebūtina, vis dėlto pacientams, kurie serga vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimu, INTELENCE vartoti reikia atsargiai. Etravirino farmakokinetika pacientų, kurie serga sunkiu kepenų funkcijos sutrikimu (C klasės pagal Child-Pugh), organizme netirta. Dėl to pacientams, kurie serga sunkiu kepenų funkcijos sutrikimu, INTELENCE vartoti nerekomenduojama (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Pacientams, kurie serga inkstų funkcijos sutrikimu, dozės keisti nereikia (žr. 5.2 skyrius).

Vaikų populiacija (jaunesnių nei 6 metų amžiaus)

INTELENCE saugumas ir veiksmingumas jaunesniems nei 6 metų ar sveriantiems mažiau kaip 16 kg vaikams dar neištirti (žr. 5.2 skyrių). Duomenų nėra.

Nėštumas ir pogimdyminis laikotarpis

Remiantis turimais ribotais duomenimis, nėštumo ir pogimdyminiu laikotarpiu dozės keisti nereikia (žr. 5.2 skyrių).

Vartojimo metodas Vartoti per burną.

Pacientams reikia nurodyti, kad tabletę (-es) nurytų visą (nesmulkintą), užsigeriant skysčiu, pvz. vandeniu. Pacientai, kurie negali nuryti visos tabletės (-čių), tabletę (-es) gali ištirpinti stiklinėje vandens. Vaistinio preparato tirpinimo prieš vartojant instrukcija pateikiama 6.6 skyriuje.

4.3Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Vartojimas kartu su elbasviru / grazopreviru (žr. 4.5 skyrių).

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Nors įrodytas antiretrovirusinio gydymo virusų slopinimo veiksmingumas reikšmingai sumažinant kitų asmenų užkrėtimo virusais lytiniu keliu riziką, liekamosios rizikos paneigti negalima. Kad būtų išvengta kitų asmenų užkrėtimo virusais, reikia laikytis atsargumo priemonių pagal nacionalines rekomendacijas.

INTELENCE reikia tinkamiausiu būdu vartoti kartu su kitais antiretrovirusiniais preparatais, kurie yra veiksmingi prieš paciento virusą (žr. 5.1 skyrių).

Virusologinio atsako susilpnėjimas etravirinui buvo nustatytas pacientams, kurie buvo užsikrėtę 3 ar daugiau virusų padermėmis, turinčiomis šių mutacijų: V90I, A98G, L100I, K101E/P, V106I, V179D/F, Y181C/I/V ir G190A/S (žr. 5.1 skyrių).

Išvados apie tam tikrų mutacijų ar mutacijų modelių reikšmę keičiasi priklausomai nuo gautų papildomų duomenų, ir analizuojant atsparumo tyrimo rezultatus yra rekomenduojama visada atsižvelgti į dabartines rezultatų interpretavimo sistemas.

Etraviriną vartojant kartu su raltegraviru ar maraviroku, kitokių duomenų, išskyrus duomenis apie vaistinių preparatų sąveiką, negauta (žr. 4.5 skyrių).

Sunkios odos ir padidėjusio jautrumo reakcijos

Vartojant INTELENCE pasireiškė sunkių nepageidaujamų odos reakcijų. Retais atvejais diagnozuotas Stivenso ir Džonsono sindromas bei daugiaformė eritema (< 0,1 %). Jeigu pasireiškia sunki odos reakcija, INTELENCE vartojimą reikia nutraukti.

Klinikinių tyrimų duomenys yra riboti ir odos reakcijų atsiradimo rizikos padidėjimo pacientams, kuriems anksčiau pasireiškė odos reakcijų, susijusių su NNATI vartojimu, atmesti negalima. Tokius pacientus reikia gydyti atsargiai, ypač, jeigu anksčiau vaistiniai preparatai sukėlė sunkių odos reakcijų.

Vartojant INTELENCE buvo pranešimų apie sunkaus, kartais mirtino padidėjusio jautrumo sindromo atvejus, įskaitant išbėrimą nuo vaistinio preparato su eozinofilija ir sisteminiais simptomais (IVESS) bei toksinę epidermio nekrolizę (TEN) (žr. 4.8 skyrių). IVESS sindromui būdingas išbėrimas, karščiavimas, eozinofilija ir sisteminis poveikis (įskaitant, bet ne vien tik, sunkų išbėrimą ar išbėrimą kartu su karščiavimu, bendruoju negalavimu, nuovargiu, raumenų ar sąnarių skausmais, pūslėmis, burnos pažaidomis, konjunktyvitu, hepatitu ir eozinofilija). Toks sindromas dažniausiai prasideda maždaug per 3-6 savaites ir daugeliu atvejų baigiasi palankiai, nutraukus vaistinio preparato vartojimą arba pradėjus gydymą kortikosteroidais.

Pacientus reikia informuoti, kad, pasireiškus sunkiam išbėrimui ar padidėjusio jautrumo reakcijai, kreiptųsi medicininės pagalbos. Pacientai, kuriems gydymo metu prasideda padidėjusio jautrumo reakcija, turi nedelsdami nutraukti INTELENCE vartojimą.

Delsiant nutraukti gydymą INTELENCE prasidėjus sunkiam išbėrimui, gali išsivystyti pavojų gyvybei kelianti reakcija.

Pacientams, kurie nutraukė gydymą dėl padidėjusio jautrumo reakcijų, gydymo INTELENCE atnaujinti negalima.

Išbėrimas

Buvo pranešta apie išbėrimą vartojant INTELENCE. Išbėrimas dažniausiai buvo lengvo ar vidutinio sunkumo ir pasireiškė antrąją gydymo savaitę, nedažnais atvejais – po 4 savaitės. Išbėrimas dažniausiai nesiplėtė ir paprastai išnykdavo per 1-2 savaites tęsiant gydymą. Skiriant INTELENCE moterims, vaistinį preparatą skiriantys gydytojai turi žinoti, kad moterims išbėrimas pasireiškia dažniau (žr. 4.8 skyrių).

Senyvi pacientai

Senyvų pacientų gydymo patirtis ribota. III fazės tyrimų metu INTELENCE vartojo šeši 65 metų ar vyresni bei 53 nuo 56 iki 64 metų pacientai. Nepageidaujamų reakcijų pobūdis ir dažnis vyresnių kaip 55 metų pacientų grupėje buvo panašus į jaunesnių (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius).

Nėštumas

Atsižvelgiant į padidėjusią etravirino ekspoziciją nėštumo metu, jo reikėtų atsargiai skirti toms nėščioms pacientėms, kurioms kartu reikia vartoti kitų vaistinių preparatų arba kurios serga gretutinėmis ligomis, dėl kurių gali padidėti ekspozicija etravirinu.

Pacientai, kurie kartu serga kitomis ligomis

Kepenų funkcijos sutrikimas

Etravirinas pirmiausia metabolizuojamas ir eliminuojamas per kepenis, daug vaistinio preparato prisijungia prie plazmos baltymų. Galima tikėtis neprisijungusio vaistinio preparato ekspozicijos (tyrimai neatlikti), taigi pacientus, kurie serga vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimu, gydyti reikia atsargiai. INTELENCE tyrimų su pacientais, kurie serga sunkiu kepenų funkcijos sutrikimu (C klasės pagal Child-Pugh), neatlikta, dėl to šios grupės pacientams vartoti šį vaistinį preparatą nerekomenduojama (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius).

Pacientai, kurie kartu yra užsikrėtę HBV (hepatito B virusu) ar HCV (hepatito C virusu)

Pacientus, kurie kartu yra užsikrėtę hepatito B ar C virusais, reikia gydyti atsargiai, nes duomenys apie šios grupės pacientus iki šiol yra riboti. Kepenų fermentų suaktyvėjimo rizikos padidėjimo atmesti negalima.

Kūno masė ir metabolizmo rodmenys

Gydymo antiretrovirusiniais preparatais metu gali padidėti kūno masė ir lipidų bei gliukozės koncentracijos kraujyje. Tokie pokyčiai iš dalies gali būti susiję su ligos kontroliavimu ir gyvenimo būdu. Buvo gauta įrodymų, kad kai kuriais atvejais lipidų pokyčiai yra su gydymu susijęs poveikis, bet kad kūno masės pokyčiai būtų susiję su tam tikru gydymu, tvirtų įrodymų nėra. Į nustatytas ŽIV gydymo gaires yra įtraukta nuoroda matuoti lipidų ir gliukozės koncentracijas kraujyje. Lipidų sutrikimus reikia gydyti, atsižvelgiant į klinikinę situaciją.

Imuniteto atsinaujinimo sindromas

ŽIV užsikrėtusiems pacientams, kuriems pradėjus KARG yra sunkus imunodeficitas, gali pasireikšti uždegiminė reakcija į simptomų nesukeliančius ar likusius oportunistinius patogenus ir sukelti sunkias klinikines būkles arba pasunkinti simptomus. Pradėjus KARG, paprastai tokios reakcijos pasireiškė per pirmąsias savaites ar mėnesius. Svarbūs tokių reakcijų pavyzdžiai yra citomegalo virusų sukeltas retinitas, generalizuotos ir (arba) židininės mikobakterijų sukeltos infekcijos bei Pneumocystis jiroveci sukelta pneumonija. Bet kurie uždegimo simptomai turi būti įvertinti ir, jeigu reikia, skiriamas gydymas.

Buvo pranešta, kad autoimuniniai sutrikimai (pvz., Greivso liga) pasireiškia ir imuninės reaktyvacijos metu, tačiau praneštas jų pradžios laikas yra labiau kintamas ir šie reiškiniai galimi per daug mėnesių nuo gydymo pradžios (žr. 4.8 skyrių).

Osteonekrozė

Manoma, kad šį sutrikimą lemia daug veiksnių (įskaitant kortikosteroidų vartojimą, alkoholio vartojimą, sunkų imuninės sistemos slopinimą, didesnį kūno masės indeksą), vis dėlto daugeliu osteonekrozės atvejų pacientai sirgo progresavusia ŽIV liga ir (arba) jiems buvo taikytas ilgalaikis KARG. Pacientus reikia perspėti, kad kreiptųsi į gydytoją, jeigu pasireikštų sąnarių diegliai ar skausmas, sąnarių sąstingis arba judėjimo pasunkėjimas.

Sąveika su vaistiniais preparatais

Dėl žymios farmakokinetinės sąveikos (etravirino AUC sumažėja 76 %), dėl kurios gali ženkliai sutrikti virusologinis atsakas į etraviriną, etravirino nerekomenduojama vartoti kartu su tipranaviru ir ritonaviru.

Nerekomenduojama etravirino vartoti derinyje su simepreviru, daklatasviru, atazanaviru / kobicistatu ar darunaviru / kobicistatu (žr. 4.5 skyrių).

Papildomą informaciją apie sąveiką su vaistiniais preparatais žr. 4.5 skyriuje.

Laktozės netoleravimas ir laktazės stoka INTELENCE 25 mg tabletės

Kiekvienoje tabletėje yra 40 mg laktozės. Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas galaktozės netoleravimo sutrikimas – Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

INTELENCE 100 mg tabletės

Kiekvienoje tabletėje yra 160 mg laktozės. Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas galaktozės netoleravimo sutrikimas – Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Vaistiniai preparatai, kurie daro įtaką etravirino ekspozicijai

Etraviriną metabolizuoja CYP3A4, CYP2C9 ir CYP2C19, vėliau metabolitai gliukuronizuojami veikiant uridino difosfato gliukuronoziltransferazei (UDFGT). Vaistiniai preparatai, kurie sužadina CYP3A4, CYP2C9 ar CYP2C19, gali didinti etravirino klirensą ir dėl to gali mažėti etravirino koncentracija plazmoje.

INTELENCE vartojant kartu su vaistiniais preparatais, kurie slopina CYP3A4, CYP2C9 ar CYP2C19, gali sumažėti etravirino klirensas ir dėl to padidėti vaistinio preparato koncentracija plazmoje.

Vaistiniai preparatai, kuriuos veikia etravirino vartojimas

Etravirinas yra silpnas CYP3A4 induktorius. INTELENCE vartojant kartu su vaistiniais preparatais, kurie pirmiausiai metabolizuojami veikiant CYP3A4, gali sumažėti tokių vaistinių preparatų koncentracija plazmoje ir dėl to susilpnėti arba trumpiau reikštis gydomasis poveikis.

Etravirinas yra silpnas CYP2C9 ir CYP2C19 inhibitorius. Be to, etravirinas yra silpnas P glikoproteino inhibitorius. Vartojant kartu su vaistiniais preparatais, kurie pirmiausiai

metabolizuojami veikiant CYP2C9 ar CYP2C19, arba pernešami P glikoproteino, gali padidėti tokių vaistinių preparatų koncentracija plazmoje ir dėl to sustiprėti ir ilgiau reikštis gydomasis poveikis arba pasikeisti nepageidaujamų reiškinių pobūdis.

Žinoma arba teorinė sąveika su pasirinktais antiretrovirusiniais ir neantiretrovirusiniais vaistiniais preparatais išvardyta toliau esančioje 1 lentelėje. Lentelėje pateikiama informacija yra neišsami.

Sąveikos lentelė

Etravirino sąveika su kartu vartojamais vaistiniais preparatais išvardyta toliau esančioje 1 lentelėje (padidėjimas pažymėtas „↑“, sumažėjimas – „↓“, be pokyčių – „↔“, netirta – „NT“, pasikliautinasis intervalas – „PI“).

1 lentelė. Sąveika ir dozavimo rekomendcijos vartojant kartu su kitais vaistiniais preparatais

Vaistiniai preparatai

Poveikis vaistinio preparato koncentracijai

Vartojimo kartu

pagal gydymo sritis

Mažiausieji kvadratai

rekomendacijos

 

Vidurkių santykis

 

 

(90 % PI, 1,00 = poveikio nėra)

 

ANTIINFEKCINIAI PREPARATAI

 

Antiretrovirusiniai preparatai

 

NATI

 

 

Didanozinas

didanozinas

Reikšmingo poveikio

(400 mg vieną kartą

AUC ↔ 0,99 (0,79-1,25)

didanozino ir etravirino FK

per parą)

Cmin NT

rodmenims nenustatyta.

 

Cmax ↔ 0,91 (0,58-1,42)

INTELENCE galima vartoti

 

etravirinas

kartu su didanozinu

 

AUC ↔ 1,11 (0,99-1,25)

nekeičiant dozės.

 

Cmin ↔ 1,05 (0,93-1,18)

 

 

Cmax ↔ 1,16 (1,02-1,32)

 

Tenofoviro

tenofoviras

Reikšmingo poveikio

dizoproksilis

AUC ↔ 1,15 (1,09-1,21)

tenofoviro ir etravirino FK

(245 mg vieną kartą

Cmin ↑ 1,19 (1,13-1,26)

rodmenims nenustatyta.

per parą)b

Cmax ↑ 1,15 (1,04-1,27)

INTELENCE galima vartoti

 

etravirinas

kartu su tenofoviru

 

AUC ↓ 0,81 (0,75-0,88)

nekeičiant dozės.

 

Cmin ↓ 0,82 (0,73-0,91)

 

 

Cmax ↓ 0,81 (0,75-0,88)

 

Kiti NATI

Tyrimų neatlikta, bet atsižvelgiant į tai, kad kiti

Etraviriną galima vartoti

 

NATI (pvz., abakaviras, emtricitabinas,

kartu su šiais NATI

 

lamivudinas, stavudinas ir zidovudinas)

nekeičiant dozės.

 

daugiausiai eliminuojami pro inkstus, sąveikos

 

 

nesitikima.

 

NNATI

 

 

Efavirenzas

Dviejų NNATI vartojimo kartu nauda

INTELENCE vartoti kartu su

Nevirapinas

nenustatyta. INTELENCE vartojant kartu su

kitais NNATI

Rilpivirinas

efavirenzu ar nevirapinu, gali sumažėti

nerekomenduojama.

 

etravirino koncentracija plazmoje ir išnykti

 

 

gydomasis INTELENCE poveikis.

 

 

INTELENCE vartojant kartu su rilpivirinu, gali

 

 

sumažėti rilpivirino koncentracija plazmoje ir

 

 

išnykti gydomasis rilpivirino poveikis.

 

ŽIV proteazės inhibitoriai (PI) - nesustiprinti (t. y. vartojami ne kartu su maža ritonaviro doze)

Indinaviras

INTELENCE vartojant kartu su indinaviru, gali

INTELENCE vartoti kartu su

 

reikšmingai sumažėti indinaviro koncentracija

indinaviru

 

plazmoje ir išnykti gydomasis indinaviro

nerekomenduojama.

 

poveikis.

 

Nelfinaviras

Tyrimų neatlikta. Manoma, kad INTELENCE

INTELENCE vartoti kartu su

 

didina nelfinaviro koncentraciją plazmoje.

nelfinaviru

 

 

nerekomenduojama.

ŽIV PI – sustiprinti,(vartojami kartu su maža ritonaviro doze

 

Atazanaviras/

atazanaviras

INTELENCE galima vartoti

ritonaviras

AUC ↓ 0,86 (0,79-0,93)

kartu su

(300/100 mg vieną

Cmin ↓ 0,62 (0,55-0,71)

atazanaviru/ritonaviru

kartą per parą)

Cmax ↔ 0,97 (0,89-1,05)

nekeičiant dozės.

 

etravirinas

 

 

AUC ↑ 1,30 (1,18-1,44)

 

 

Cmin ↑ 1,26 (1,12-1,42)

 

 

Cmax ↑ 1,30 (1,17-1,44)

 

Darunaviras/ritonaviras

darunaviras

INTELENCE galima vartoti

(600/100 mg du kartus

AUC ↔ 1,15 (1,05-1,26)

kartu su

per parą)

Cmin ↔ 1,02 (0,90-1,17)

darunaviru/ritonaviru

 

Cmax ↔ 1,11 (1,01-1,22)

nekeičiant dozės (žr.

 

etravirinas

5.1 skyrių).

 

AUC ↓ 0,63 (0,54-0,73)

 

 

Cmin ↓ 0,51 (0,44-0,61)

 

 

Cmax ↓ 0,68 (0,57-0,82)

 

Fosamprenaviras/

amprenaviras

Gali prireikti sumažinti kartu

ritonaviras

AUC ↑ 1,69 (1,53-1,86)

su INTELENCE vartojamų

(700/100 mg du kartus

Cmin ↑ 1,77 (1,39-2,25)

amprenaviro/ritonaviro ir

per parą)

Cmax ↑ 1,62 (1,47-1,79)

fosamprenaviro/ritonaviro

 

etravirinas

dozes. Dozei sumažinti

 

AUC ↔a

galima apsvarstyti skirti

 

Cmin a

geriamąjį tirpalą.

 

Cmax a

 

Lopinaviras/ritonaviras

lopinaviras

INTELENCE galima vartoti

(tabletės)

AUC ↔ 0,87 (0,83-0,92)

kartu su lopinaviru/ritonaviru

(400/100 mg du kartus

Cmin ↓ 0,80 (0,73-0,88)

nekeičiant dozės.

per parą)

Cmax ↔ 0,89 (0,82-0,96)

 

 

etravirinas

 

 

AUC ↓ 0,65 (0,59-0,71)

 

 

Cmin ↓ 0,55 (0,49-0,62)

 

 

Cmax ↓ 0,70 (0,64-0,78)

 

Sakvinaviras/

sakvinaviras

INTELENCE galima vartoti

ritonaviras

AUC ↔ 0,95 (0,64-1,42)

kartu su

(1 000/100 mg du

Cmin ↓ 0,80 (0,46-1,38)

sakvinaviru/ritonaviru

kartus per parą)

Cmax ↔ 1,00 (0,70-1,42)

nekeičiant dozės.

 

etravirinas

 

 

AUC ↓ 0,67 (0,56-0,80)

 

 

Cmin ↓ 0,71 (0,58-0,87)

 

 

Cmax ↓ 0,63 (0,53-0,75)

 

Tipranaviras/

tipranaviras

INTELENCE vartoti kartu su

ritonaviras

AUC ↑ 1,18 (1,03-1,36)

tipranaviru/ritonaviru

(500/200 mg du kartus

Cmin ↑ 1,24 (0,96-1,59)

nerekomenduojama (žr.

per parą)

Cmax ↑ 1,14 (1,02-1,27)

4.4 skyrių).

 

etravirinas

 

 

AUC ↓ 0,24 (0,18-0,33)

 

 

Cmin ↓ 0,18 (0,13-0,25)

 

 

Cmax ↓ 0,29 (0,22-0,40)

 

ŽIV PI – sustiprinti kobicistatu

 

Atazanaviras /

Netirta. INTELENCE vartojant kartu su

Nerekomenduojama

kobicistatas

atazanaviru / kobicistatu arba darunaviru /

INTELENCE vartoti kartu su

Darunaviras /

kobicistatu, gali sumažėti PI ir (arba)

atazanaviru / kobicistatu arba

kobicistatas

kobicistato koncentracija plazmoje, dėl to gali

darunaviru / kobicistatu.

 

sumažėti gydomasis poveikis ir išsivystyti

 

 

atsparumas.

 

CCR5 antagonistai

 

 

Maravirokas

maravirokas

Rekomenduojama

(300 mg du kartus per

AUC ↓ 0,47 (0,38-0,58)

maraviroko dozė yra 150 mg

parą)

Cmin ↓ 0,61 (0,53-0,71)

2 x per parą, vartojant kartu

 

Cmax ↓ 0,40 (0,28-0,57)

su INTELENCE ir stipriais

 

etravirinas

CYP3A inhibitoriais (pvz.,

 

AUC ↔ 1,06 (0,99-1,14)

sustiprintais PI), išskyrus

Maravirokas/

Cmin ↔ 1,08 (0,98-1,19)

fosamprenavirą/ritonavirą

darunaviras/

Cmax ↔ 1,05 (0,95-1,17)

(maraviroko dozė tokiu

ritonaviras

maravirokas*

atveju yra 300 mg 2 x per

(150/600/100 mg du

AUC ↑ 3,10 (2,57-3,74)

parą). INTELENCE dozės

kartus per parą)

Cmin ↑ 5,27 (4,51-6,15)

keisti nebūtina. Taip pat žr.

 

Cmax ↑ 1,77 (1,20-2,60)

4.4 skyrių.

 

* palyginti su 150 mg maraviroko 2 x per parą

 

Fuzijos inhibitoriai

Enfuvirtidas

etravirinas*

INTELENCE vartojant kartu

(90 mg du kartus per

AUC ↔a

su enfuvirtidu, sąveikos

parą)

C0 val a

nesitikima.

 

Enfuvirtido koncentracijos tyrimų neatlikta ir

 

 

poveikio nesitikima.

 

 

* remiantis populiacijos farmakokinetikos

 

 

analizės duomenimis

 

Grandinės pernašos integrazės inhibitoriai

 

Dolutegraviras

dolutegraviras

Etravirinas reikšmingai

50 mg vieną kartą per

AUC ↓ 0,29 (0,26-0,34)

sumažino dolutegraviro

parą

Cmin ↓ 0,12 (0,09-0,16)

koncentracijas plazmoje.

 

Cmax ↓ 0,48 (0,43-0,54)

Etravirino poveikį

 

etravirinas

dolutegraviro

 

AUC ↔a

koncentracijoms plazmoje

 

Cmin a

susilpnino kartu vartojami

 

Cmax a

darunaviras / ritonaviras arba

 

 

lopinaviras / ritonaviras, ir

Dolutegraviras +

dolutegraviras

tikėtina, kad susilpintų kartu

darunaviras

AUC↓ 0,75 (0,69-0,81)

vartojami atazanaviras /

/ritonaviras

Cmin ↓ 0,63 (0,52-0,77)

ritonaviras.

50 mg vieną kartą per

Cmax ↓ 0,88 (0,78-1,00)

INTELENCE su

parą + 600/100 mg du

etravirinas

kartus per parą

AUC ↔a

dolutegraviru reikia vartoti

 

Cmin a

tik tada, kai kartu vartojami

 

Cmax a

atazanaviras / ritonaviras,

 

 

darunaviras / ritonaviras arba

 

dolutegraviras

lopinaviras / ritonaviras. Šie

Dolutegraviras +

AUC ↔ 1,11 (1,02-1,20)

deriniai gali būti vartojami

lopinaviras /

Cmin ↑ 1,28 (1,13-1,45)

nekeičiant dozės.

ritonaviras

Cmax ↔ 1,07 (1,02-1,13)

 

50 mg vieną kartą per

etravirinas

 

parą + 400/100 mg du

AUC ↔a

 

kartus per parą

Cmin a

 

 

Cmax a

 

Raltegraviras

raltegraviras

INTELENCE galima vartoti

(400 mg du kartus per

AUC ↓ 0,90 (0,68-1,18)

kartu su raltegraviru

parą)

Cmin ↓ 0,66 (0,34-1,26)

nekeičiant dozės.

 

Cmax ↓ 0,89 (0,68-1,15)

 

 

etravirinas

 

 

AUC ↔ 1,10 (1,03-1,16)

 

 

Cmin ↔ 1,17 (1,10-1,26)

 

 

Cmax ↔ 1,04 (0,97-1,12)

 

ANTIARITMINIAI PREPARATAI

 

Digoksinas

digoksinas

INTELENCE galima vartoti

(vienkartinė 0,5 mg

AUC ↑ 1,18 (0,90-1,56)

kartu su digoksinu nekeičiant

dozė)

Cmin NT

dozės. Digoksiną vartojant

 

Cmax ↑ 1,19 (0,96-1,49)

kartu su INTELENCE

 

 

rekomenduojama stebėti

 

 

digoksino koncentraciją.

Amjodaronas

Tyrimų neatlikta. Manoma, kad INTELENCE

Antiaritminius preparatus

Bepridilis

mažina šių antiaritminių preparatų

vartoti kartu su INTELENCE

Dizopiramidas

koncentracijas plazmoje.

reikia atsargiai ir, jeigu yra

Flekainidas

 

galimybė, reikia stebėti

Lidokainas (sisteminio

 

gydomąją antiaritminių

veikimo)

 

preparatų koncentraciją.

Meksiletinas

 

 

Propafenonas

 

 

Chinidinas

 

 

ANTIBIOTIKAI

Azitromicinas

Tyrimų neatlikta. Atsižvelgiant į tai, kad

INTELENCE galima vartoti

 

azitromicinas eliminuojamas su tulžimi,

kartu su azitromicinu

 

azitromicino sąveikos su INTELENCE

nekeičiant dozės.

 

nesitikima.

 

Klaritromicinas

klaritromicinas

Vartojamo kartu su etravirinu

(500 mg du kartus per

AUC ↓ 0,61 (0,53-0,69)

klaritromicino ekspozicija

parą)

Cmin ↓ 0,47 (0,38-0,57)

sumažėjo. Vis dėlto aktyvaus

 

Cmax ↓ 0,66 (0,57-0,77)

metabolito

 

14-OH-klaritromicinas

14-OH-klaritromicino

 

AUC ↑ 1,21 (1,05-1,39)

koncentracija padidėjo.

 

Cmin ↔ 1,05 (0,90-1,22)

Kadangi

 

Cmax ↑ 1,33 (1,13-1,56)

14-OH- klaritromicinas

 

etravirinas

silpniau veikia

 

AUC ↑ 1,42 (1,34-1,50)

Mycobacterium avium

 

Cmin ↑ 1,46 (1,36-1,58)

kompleksą (MAK), gali

 

Cmax ↑ 1,46 (1,38-1,56)

pakisti bendras aktyvumas

 

 

prieš šį sukėlėją, taigi, reikia

 

 

apsvarstyti MAK gydymui

 

 

skirti klaritromicino

 

 

pakaitalus.

ANTIKOAGULIANTAI

 

 

Varfarinas

Tyrimų neatlikta. Manoma, kad INTELENCE

Varfariną vartojant kartu su

 

didina varfarino koncentraciją plazmoje.

INTELENCE, reikia stebėti

 

 

tarptautinį normalizuotą

 

 

santykį (angl. International

 

 

normalised ratio [INR]).

VAISTINIAI PREPARATAI NUO TRAUKULIŲ

 

Karbamazepinas

Tyrimų neatlikta. Manoma, kad

Šių vaistinių preparatų vartoti

Fenobarbitalis

karbamazepinas, fenobarbitalis ir fenitoinas

kartu nerekomenduojama.

Fenitoinas

mažina etravirino koncentraciją plazmoje.

 

PRIEŠGRYBELINIAI VAISTINIAI PREPARATAI

 

Flukonazolas

flukonazolas

INTELENCE galima vartoti

(200 mg vieną kartą

AUC ↔ 0,94 (0,88-1,01)

kartu su flukonazolu

ryte)

Cmin ↔ 0,91 (0,84-0,98)

nekeičiant dozių.

 

Cmax ↔ 0,92 (0,85-1,00)

 

 

etravirinas

 

 

AUC ↑ 1,86 (1,73-2,00)

 

 

Cmin ↑ 2,09 (1,90-2,31)

 

 

Cmax ↑ 1,75 (1,60-1,91)

 

Itrakonazolas

Tyrimų neatlikta. Stiprus CYP3A4 inhibitorius

INTELENCE galima vartoti

Ketokonazolas

pozakonazolas gali didinti etravirino

kartu su šiais

Pozakonazolas

koncentraciją plazmoje. Itrakonazolas ir

priešgrybeliniais vaistiniais

 

ketokonazolas yra stiprūs CYP3A4 inhibitoriai

preparatais nekeičiant dozių.

 

ir šio fermento substratai. Vartojant sisteminio

 

 

veikimo itrakonazolą ar ketokonazolą kartu su

 

 

INTELENCE, gali padidėti etravirino

 

 

koncentracija plazmoje. Kartu vartojant,

 

 

INTELENCE gali mažinti itrakonazolo ar

 

 

ketokonazolo koncentracijas plazmoje.

 

Vorikonazolas

vorikonazolas

INTELENCE galima vartoti

(200 mg du kartus per

AUC ↑ 1,14 (0,88-1,47)

kartu su vorikonazolu

parą)

Cmin ↑ 1,23 (0,87-1,75)

nekeičiant dozių.

 

Cmax ↓ 0,95 (0,75-1,21)

 

 

etravirinas

 

 

AUC ↑ 1,36 (1,25-1,47)

 

 

Cmin ↑ 1,52 (1,41-1,64)

 

 

Cmax ↑ 1,26 (1,16-1,38)

 

ANTIMALIARINIAI VAISTINIAI PREPARATAI

Artemeteras/

artemeteras

Būtina atidžiai stebėti

Lumefantrinas

AUC ↓ 0,62 (0,48-0,80)

antimaliarinį atsaką kartu

80/480 mg, 6 dozės 0,

Cmin ↓ 0,82 (0,67-1,01)

skiriant INTELENCE ir

8, 24, 36, 48 ir

Cmax ↓ 0,72 (0,55-0,94)

artemeterą/lumefantriną,

60 valandą

dihidroartemisininas

kadangi yra pastebėtas

 

AUC ↓ 0,85 (0,75-0,97)

artemetero ir (ar) jo aktyvaus

 

Cmin ↓ 0,83 (0,71-0,97)

metabolito,

 

Cmax ↓ 0,84 (0,71-0,99)

dihidroartemisinino, poveikio

 

lumefantrinas

sumažėjimas, ir tai gali lemti

 

AUC ↓ 0,87 (0,77-0,98)

sumažėjusį antimaliarinį

 

Cmin ↔ 0,97 (0,83-1,15)

poveikį. INTELENCE dozės

 

Cmax ↔ 1,07 (0,94-1,23)

keisti nereikia.

 

etravirinas

 

 

AUC ↔ 1,10 (1,06-1,15)

 

 

Cmin ↔ 1,08 (1,04-1,14)

 

 

Cmax ↔ 1,11 (1,06-1,17)

 

ANTITUBERKULIOZINIAI VAISTINIAI PREPARATAI

 

Rifampicinas

Tyrimų neatlikta. Manoma, kad rifampicinas ir

Vartoti kartu

Rifapentinas

rifapentinas mažina etravirino koncentraciją

nerekomenduojama.

 

plazmoje.

 

 

INTELENCE reikia vartoti kartu su sustiprintu

 

 

PI. Rifampicino vartoti kartu su sustiprintais PI

 

 

negalima.

 

Rifabutinas

Kartu su susijusiais sustiprintais PI:

INTELENCE vartoti kartu su

(300 mg vieną kartą

sąveikos tyrimų neatlikta. Remiantis istorijos

sustiprintais PI ir rifabutinu

per parą)

duomenimis, galima tikėtis etravirino

reikia atsargiai, nes kyla

 

ekspozicijos sumažėjimo ir rifabutino, ypač

etravirino ekspozicijos

 

25-O-desacetil-rifabutino, ekspozicijos

sumažėjimo ir rifabutino bei

 

padidėjimo.

25-O-desacetil-rifabutino

 

 

ekspozicijos padidėjimo

 

Be susijusių sustiprintų PI (ne pagal

rizika.

 

rekomenduojamą etravirino vartojimo

Rekomenduojama atidžiai

 

indikaciją):

stebėti virologinį atsaką ir su

 

rifabutinas

rifabutino vartojimu

 

AUC ↓ 0,83 (0,75-0,94)

susijusias nepageidaujamas

 

Cmin ↓ 0,76 (0,66-0,87)

reakcijas.

 

Cmax ↓ 0,90 (0,78-1,03)

Kaip keisti kartu vartojamo

 

25-O-desacetilrifabutinas

rifabutino dozę, žr. susijusių

 

AUC ↓ 0,83 (0,74-0,92)

sustiprintų PI informacijoje

 

Cmin ↓ 0,78 (0,70-0,87)

apie vaistinį preparatą.

 

Cmax ↓ 0,85 (0,72-1,00)

 

 

etravirinas

 

 

AUC ↓ 0,63 (0,54-0,74)

 

 

Cmin ↓ 0,65 (0,56-0,74)

 

 

Cmax ↓ 0,63 (0,53-0,74)

 

BENZODIAZEPINAI

 

 

Diazepamas

Tyrimų neatlikta. Manoma, kad etravirinas

Reikia apgalvoti, kuo galima

 

didina diazepamo koncentraciją plazmoje.

pakeisti diazepamą.

KORTIKOSTEROIDAI

 

 

Deksametazonas

Tyrimų neatlikta. Manoma, kad

Sisteminio veikimo

(sisteminio veikimo)

deksametazonas mažina etravirino

deksametazoną reikia vartoti

 

koncentraciją plazmoje.

atsargiai arba reikia

 

 

apsvarstyti, kuo galima

 

 

pakeisti šį vaistinį preparatą,

 

 

ypač, jeigu būtinas nuolatinis

 

 

vartojimas.

KONTRACEPTIKAI, KURIŲ SUDĖTYJE YRA ESTROGENŲ

Etinilestradiolis

etinilestradiolis

Sudėtinius kontraceptikus,

(0,035 mg vieną kartą

AUC ↑ 1,22 (1,13-1,31)

kurių sudėtyje yra estrogeno

per parą)

Cmin ↔ 1,09 (1,01-1,18)

ir (arba) progesterono,

Noretindronas

Cmax ↑ 1,33 (1,21-1,46)

galima vartoti kartu su

(1 mg vieną kartą per

noretindronas

INTELENCE nekeičiant

parą)

AUC ↔ 0,95 (0,90-0,99)

dozės.

 

Cmin ↓ 0,78 (0,68-0,90)

 

 

Cmax ↔ 1,05 (0,98-1,12)

 

 

etravirinas

 

 

AUC ↔a

 

 

Cmin a

 

 

Cmax a

 

HEPATITO C VIRUSĄ (HCV) TIESIOGIAI VEIKIANTYS ANTIVIRUSINIAI PREPARATAI

Ribavirinas

Tyrimų neatlikta, bet atsižvelgiant į tai, kad

INTELENCE galima vartoti

 

ribavirinas eliminuojamas per inkstus, sąveikos

kartu su ribavirinu nekeičiant

 

nesitikima.

dozės.

Bocepreviras

bocepreviras

Etravirino farmakokinetinių

800 mg tris kartus per

AUC ↑ 1,10 (0,94-1,28)

parametrų ir bocepreviro Cmin

parą + 200 mg

Cmax ↑ 1,10 (0,94-1,29)

sumažėjimo, gydant kartu su

etravirino kas 12 val.

Cmin ↓ 0,88 (0,66-1,17)

ŽIV antiretrovirusiniais

 

etravirinas

vaistais, kurie taip pat turi

 

AUC ↓ 0,77 (0,66-0,91)

poveikį etravirino ir (arba)

 

Cmax ↓ 0,76 (0,68-0,85)

bocepreviro

 

Cmin ↓ 0,71 (0,54-0,95)

farmakokinetikai, klinikinė

 

 

reikšmė nebuvo tiesiogiai

 

 

įvertinta. Rekomenduojamas

 

 

sustiprintas ŽIV ir HCV

 

 

supresijos (slopinimo)

 

 

klinikinis ir laboratorinis

 

 

stebėjimas.

Daklastaviras

Netirta. INTELENCE vartojant kartu su

INTELENCE ir daklastaviro

 

daklastaviru, gali sumažėti daklastaviro

kartu vartoti

 

koncentracija.

nerekomenduojama.

Elbasviras /

Netirta. INTELENCE vartojant kartu su

Kartu vartoti draudžiama (žr.

grazopreviras

elbasviru / grazopreviru, gali sumažėti elbasviro

4.3 skyrių).

 

ir grazopreviro koncentracija ir dėl to sumažėti

 

 

elbasviro / grazopreviro gydomasis poveikis.

 

Simepreviras

Netirta. INTELENCE vartojant kartu su

INTELENCE ir simepreviro

 

simepreviru, gali sumažėti simepreviro

kartu vartoti

 

koncentracija plazmoje.

nerekomenduojama.

VAISTAŽOLIŲ PREPARATAI

 

Jonažolės (Hypericum

Tyrimų neatlikta. Manoma, kad jonažolė

Vartoti kartu

perforatum) preparatai

mažina etravirino koncentraciją plazmoje.

nerekomenduojama.

HMG KO-A REDUKTAZĖS INHIBITORIAI

 

Atorvastatinas

atorvastatinas

INTELENCE galima vartoti

(40 mg vieną kartą per

AUC ↓ 0,63 (0,58-0,68)

kartu su atorvastatinu

parą)

Cmin NT

nekeičiant dozės, vis dėlto

 

Cmax ↑ 1,04 (0,84-1,30)

gali prireikti keisti

 

2-OH-atorvastatinas

atorvastatino dozę

 

AUC ↑ 1,27 (1,19-1,36)

atsižvelgiant į klinikinį

 

Cmin NT

atsaką.

 

Cmax ↑ 1,76 (1,60-1,94)

 

 

etravirinas

 

 

AUC ↔ 1,02 (0,97-1,07)

 

 

Cmin ↔ 1,10 (1,02-1,19)

 

 

Cmax ↔ 0,97 (0,93-1,02)

 

Fluvastatinas

Tyrimų neatlikta. Pravastatino sąveikos su

Gali prireikti keisti šių

Lovastatinas

INTELENCE nesitikima.

HMG Ko-A reduktazės

Pravastatinas

Lovastatinas, rozuvastatinas ir simvastatinas yra

inhibitorių dozes.

Rozuvastatinas

CYP3A4 substratai. Juos vartojant kartu su

 

Simvastatinas

INTELENCE gali sumažėti HMG Ko-A

 

 

reduktazės inhibitoriaus koncentracija

 

 

plazmoje. Fluvastatinas ir rozuvastatinas

 

 

metabolizuojami CYP2C9 ir, juos vartojant

 

 

kartu su INTELENCE, gali padidėti

 

 

HMG Ko-A reduktazės inhibitoriaus

 

 

koncentracija plazmoje.

 

H2 RECEPTORIŲ ANTAGONISTAI

 

Ranitidinas

etravirinas

INTELENCE galima vartoti

(150 mg du kartus per

AUC ↓ 0,86 (0,76-0,97)

kartu su H2 receptorių

parą)

Cmin NT

antagonistais nekeičiant

 

Cmax ↓ 0,94 (0,75-1,17)

dozės.

IMUNOSUPRESANTAI

 

 

Ciklosporinas

Tyrimų neatlikta. Manoma, kad etravirinas

Vartoti kartu su sisteminio

Sirolimuzas

mažina ciklosporino, sirolimuzo ir takrolimuzo

veikimo imunosupresantais

Takrolimuzas

koncentracijas plazmoje.

reikia atsargiai, nes

 

 

ciklosporinas, sirolimuzas ir

 

 

takrolimuzas gali sąveikauti

 

 

su kartu vartojamu

 

 

INTELENCE.

NARKOTINIAI ANALGETIKAI

 

Metadonas

R(-) metadonas

Atsižvelgiant į klinikinę

(individualios dozės

AUC ↔ 1,06 (0,99-1,13)

būklę vartojant kartu

nuo 60 mg iki 130 mg

Cmin ↔ 1,10 (1,02-1,19)

INTELENCE arba po tokio

vieną kartą per parą)

Cmax ↔ 1,02 (0,96-1,09)

vartojimo pabaigos,

 

S(+) metadonas

metadono dozės keisti

 

AUC ↔ 0,89 (0,82-0,96)

nereikėjo.

 

Cmin ↔ 0,89 (0,81-0,98)

 

 

Cmax ↔ 0,89 (0,83-0,97)

 

 

etravirinas

 

 

AUC ↔a

 

 

Cmin a

 

 

Cmax a

 

5 TIPO FOSFODIESTERAZĖS (FDE-5) INHIBITORIAI

 

Sildenafilis

sildenafilis

FDE-5 inhibitorių vartojant

(vienkartinė 50 mg

AUC ↓ 0,43 (0,36-0,51)

kartu su INTELENCE, gali

dozė)

Cmin NT

prireikti keisti

Tadalafilis

Cmax ↓ 0,55 (0,40-0,75)

FDE-5 inhibitoriaus dozę,

Vardenafilis

N-dezmetilsildenafilis

kad būtų gautas numatytas

 

AUC ↓ 0,59 (0,52-0,68)

gydomasis poveikis.

 

Cmin NT

 

 

Cmax ↓ 0,75 (0,59-0,96)

 

TROMBOCITŲ AGREGACIJOS INHIBITORIAI

 

Klopidogrelis

Tyrimų in vitro duomenys rodo, kad etravirinas

Kaip atsargumo priemonė,

 

turi CYP2C19 slopinančių savybių. Dėl to yra

rekomenduojama, kad turi

 

įmanoma, kad etravirinas gali slopinti

būti neskatinama kartu

 

klopidogrelio metabolizmą į jo aktyvų

vartoti etraviriną ir

 

metabolitą slopindamas CYP2C19 in vivo. Šios

klopidogrelį.

 

sąveikos klinikinė reikšmė nebuvo įrodyta.

 

PROTONŲ SIURBLIO INHIBITORIAI

 

Omeprazolas

etravirinas

INTELENCE galima vartoti

(40 mg vieną kartą per

AUC ↑ 1,41 (1,22-1,62)

kartu su protonų siurblio

parą)

Cmin NT

inhibitoriais nekeičiant

 

Cmax ↑ 1,17 (0,96-1,43)

dozės.

SELEKTYVŪS SEROTONINO REABSORBCIJOS INHIBITORIAI (SSRI)

Paroksetinas

paroksetinas

INTELENCE galima vartoti

(20 mg vieną kartą per

AUC ↔ 1,03 (0,90-1,18)

kartu su paroksetinu

parą)

Cmin ↓ 0,87 (0,75-1,02)

nekeičiant dozės.

 

Cmax ↔ 1,06 (0,95-1,20)

 

 

etravirinas

 

 

AUC ↔ 1,01 (0,93-1,10)

 

 

Cmin ↔ 1,07 (0,98-1,17)

 

 

Cmax ↔ 1,05 (0,96-1,15)

 

aPalyginimas pagrįstas istorinės kontrolės duomenimis.

bTyrimas buvo atliktas su tenofoviro dizoproksilio fumaratu 300 mg vieną kartą per parą.

Pastaba. Vaistinių preparatų sąveikos tyrimų metu buvo vartojamos skirtingos etravirino formos ir (arba) dozės, kurias vartojant ekspozicija buvo panaši ir dėl to su viena forma susijusi sąveika atitinka sąveiką, susijusią su kita forma.

Vaikų populiacija

Sąveikos tyrimai atlikti tik suaugusiesiems.

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Paprastai, apsisprendžiant vartoti antiretrovirusinius vaistinius preparatus nėščiai moteriai ŽIV infekcijai gydyti ir tokiu būdu sumažinti naujagimio užkrėtimo ŽIV vertikaliuoju būdu riziką, siekiant apibūdinti saugumą vaisiui, reikia atsižvelgti į tyrimų su gyvūnais duomenis ir moterų gydymo nėštumo laikotarpiu patirtį.

Vaikingoms žiurkėms buvo stebėtas vaistinio preparato prasiskverbimas per placentą, bet nežinoma, ar INTELENCE taip pat prasiskverbia per placentą nėščios moters organizme. Tyrimai su gyvūnais tiesioginio ar netiesioginio žalingo poveikio nėštumui, embriono ar vaisiaus vystymuisi, gimdymui ar postnataliniam vystymuisi neparodė (žr. 5.3 skyrių). Remiantis su gyvūnais atliktų tyrimų duomenimis, nepanašu, kad žmonėms būtų apsigimimų rizika. Klinikiniai duomenys nekelia abejonių dėl saugumo, bet yra labai riboti.

Žindymas

Nežinoma, ar etravirinas išsiskiria į motinos pieną. Paprastai rekomenduojama, kad ŽIV užsikrėtusios motinos nežindytų jokiomis aplinkybėmis tam, kad būtų išvengta ŽIV perdavimo kūdikiui.

Vaisingumas

Duomenų apie etravirino poveikį žmogaus vaisingumui nėra. Gydant etravirinu žiurkes, poveikio poravimuisi ar vislumui nenustatyta (žr. 5.3 skyrių).

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

INTELENCE gebėjimo vairuoti ir valdyti mechanizmus neveikia arba veikia nereikšmingai. INTELENCE vartojusiems asmenims nepageidaujamos reakcijos į vaistinį preparatą, pavyzdžiui, somnolencija ir galvos sukimasis, pasireiškė panašiu dažnumu kaip ir vartojusiems placebą (žr. 4.8 skyrių). Duomenų, kad INTELENCE galėtų veikti paciento gebėjimą vairuoti ar valdyti

mechanizmus, nėra, vis dėlto reikia atsižvelgti į nepageidaujamų reakcijų į vaistinį preparatą pobūdį.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Vaistinio preparato saugumo įvertinimas pagrįstas visais III fazės placebu kontroliuojamų DUET-1 ir DUET-2 tyrimų duomenimis apie 1 203 ŽIV-1 užsikrėtusius suaugusius pacientus, kuriems buvo taikytas priešretrovirusinis gydymas, iš kurių 599 pacientai vartojo INTELENCE (200 mg 2 x per parą) (žr. 5.1 skyrių). Šių jungtinių tyrimų duomenimis, vaistinio preparato ekspozicijos mediana INTELENCE pacientų grupėje buvo 52,3 savaičių.

III fazės tyrimų metu dažniausiai pasireiškusios visų sunkumo laipsnių nepageidaujamos reakcijos į vaistinį preparatą (NRV, kurių dažnis INTELENCE grupėje buvo ≥ 10 %) buvo išbėrimas (19,2 % INTELENCE grupėje, palyginti su 10,9 % placebo grupėje), viduriavimas (18,0 % INTELENCE grupėje, palyginti su 23,5 % placebo grupėje), pykinimas (14,9 % INTELENCE grupėje, palyginti su 12,7 % placebo grupėje) ir galvos skausmas (10,9 % INTELENCE grupėje, palyginti su 12,7 % placebo grupėje). Vaistinio preparato vartojimo nutraukimo dėl nepageidaujamos reakcijos dažnis pacientų, vartojusių INTELENCE, grupėje buvo 7,2 %, o placebo grupėje – 5,6 %. Dažniausia NRV, dėl kurios gydymas buvo nutrauktas, buvo išbėrimas (2,2 % INTELENCE grupėje, palyginti su 0 % placebo grupėje).

Išbėrimas dažniausiai buvo lengvas ar vidutinio sunkumo, paprastai dėminis, makulopapulinis ar eriteminis, dažniausiai pasireiškė antrąją gydymo savaitę ir nedažnai po ketvirtos gydymo savaitės. Išbėrimas dažniausiai nyko savaime ir, tęsiant gydymą, paprastai išnyko per 1 ar 2 savaites (žr. 4.4 skyrių). Išbėrimas DUET tyrimų metu INTELENCE grupėje dažniau pasireiškė moterims,

palyginti su vyrais (buvo pranešta apie ≥ 2 laipsnio išbėrimą 9 iš 60 [15,0 %] moterų, palyginti su 51 iš 539 [9,5 %] vyrų; buvo pranešta, kad gydymą dėl išbėrimo nutraukė 3 iš 60 moterų [5,0 %], palyginti su 10 iš 539 [1,9 %] vyrų (žr. 4.4 skyrių). Skirtumų tarp lyčių pagal išbėrimo sunkumą arba gydymo nutraukimo dėl išbėrimo dažnį nebuvo. Klinikinių tyrimų duomenys yra riboti ir odos reakcijų rizikos padidėjimo pacientams, kuriems anksčiau pasireiškė su NNATI vartojimu susijusių odos reakcijų, atmesti negalima (žr. 4.4 skyrių).

Nepageidaujamų reakcijų sąrašas lentelėje

Vidutinio ar didesnio sunkumo (≥ 2 laipsnio) NRV, kurios nustatytos INTELENCE vartojantiems pacientams, apibendrintos toliau esančioje 2 lentelėje (foninė schema žymima „FS“). Nenormalūs laboratorinių tyrimų duomenys, kurie įvertinti kaip NRV, išvardyti pastraipoje po 2 lentele. NRV išvardytos pagal organų sistemų klases (OSK) ir dažnį. Kiekvienoje dažnio grupėje NRV pateikiamos mažėjančio sunkumo tvarka. Sutrikimų dažnis apibūdinamas taip: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo

≥ 1/100 iki < 1/10) ir nedažni (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100). Atsižvelgiant į DUET tyrimuose dalyvavusių pacientų skaičių, retų ir labai retų NRV nustatyti negalima.

2 lentelė. DUET-1 ir DUET-2 tyrimai

Organų sistemų klasės

Dažnio

NRV (INTELENCE + FS, palyginti su placebu + FS)

(OSK)

kategorija

 

Kraujo ir limfinės

Dažni

trombocitopenija (1,3 %, palyginti su 1,5 %), anemija

sistemos sutrikimai

 

(4,0 %, palyginti su 3,8 %)

Imuninės sistemos

Nedažni

imuniteto atsinaujinimo sindromas (0,2 %, palyginti su

sutrikimai

 

0,3 %), jautrumo vaistiniam preparatui padidėjimas

 

 

(0,8 %, palyginti su 1,2 %)

Metabolizmo ir mitybos

Dažni

cukrinis diabetas (1,3 %, palyginti su 0,2 %),

sutrikimai

 

hiperglikemija (1,5 %, palyginti su 0,7 %),

 

 

hipercholesterolemija (4,3 %, palyginti su 3,6 %),

 

 

hipertrigliceridemija (6,3 %, palyginti su 4,3 %),

 

 

hiperlipidemija (2,5 %, palyginti su 1,3 %)

 

Nedažni

anoreksija (0,8 %, palyginti su 1,5 %), dislipidemija

 

 

(0,8 %, palyginti su 0,3 %)

Psichikos sutrikimai

Dažni

nerimas (1,7 %, palyginti su 2,6 %), nemiga (2,7 %,

 

 

palyginti su 2,8 %)

 

Nedažni

sumišimo būklė (0,2 %, palyginti su 0,2 %), orientacijos

 

 

sutrikimas (0,2 %, palyginti su 0,3 %), košmarai (0,2 %,

 

 

palyginti su 0,2 %), miego sutrikimai (0,5 %, palyginti

 

 

su 0,5 %), nervingumas (0,2 %, palyginti su 0,3 %),

 

 

nenormalūs sapnai (0,2 %, palyginti su 0,2 %)

Nervų sistemos

Dažni

periferinė neuropatija (3,8 %, palyginti su 2,0 %),

sutrikimai

 

galvos skausmas (3,0 %, palyginti su 4,5 %)

 

Nedažni

traukuliai (0,5 %, palyginti su 0,7 %), apalpimas (0,3 %,

 

 

palyginti su 0,3 %), amnezija (0,3 %, palyginti su

 

 

0,5 %), drebulys (0,2 %, palyginti su 0,3 %),

 

 

somnolencija (0,7 %, palyginti su 0,5 %), parestezija

 

 

(0,7 %, palyginti su 0,7 %), hipestezija (0,5 %, palyginti

 

 

su 0,2 %), pernelyg didelis mieguistumas (0,2 %,

 

 

palyginti su 0 %), dėmesio sutrikimas (0,2 %, palyginti

 

 

su 0,2 %)

Akių sutrikimai

Nedažni

miglotas matymas (0,7 %, palyginti su 0 %)

Ausų ir labirintų

Nedažni

galvos sukimasis (0,2 %, palyginti su 0,5 %)

sutrikimai

 

 

Širdies sutrikimai

Dažni

miokardo infarktas (1,3 %, palyginti su 0,3 %)

 

Nedažni

prieširdžių virpėjimas (0,2 %, palyginti su 0,2 %),

 

 

krūtinės angina (0,5 %, palyginti su 0,3 %)

Kraujagyslių sutrikimai

Dažni

hipertenzija (3,2 %, palyginti su 2,5 %)

Kvėpavimo sistemos,

Nedažni

bronchų spazmas (0,2 %, palyginti su 0 %), įtampos

krūtinės ląstos ir

 

dusulys (0,5 %, palyginti su 0,5 %)

tarpuplaučio sutrikimai

 

 

Virškinimo trakto

Dažni

gastroezofaginio refliukso liga (1,8 %, palyginti su

sutrikimai

 

1,0 %), viduriavimas (7,0 %, palyginti su 11,3 %),

 

 

vėmimas (2,8 %, palyginti su 2,8 %), pykinimas (5,2 %,

 

 

palyginti su 4,8 %), pilvo skausmas (3,5 %, palyginti su

 

 

3,1 %), dujų kaupimasis virškinimo trakte (1,5 %,

 

 

palyginti su 1,0 %), gastritas (1,5 %, palyginti su 1,0 %)

 

Nedažni

pankreatitas (0,7 %, palyginti su 0,3 %), vėmimas

 

 

krauju (0,2 %, palyginti su 0 %), stomatitas (0,2 %,

 

 

palyginti su 0,2 %), vidurių užkietėjimas (0,3 %,

 

 

palyginti su 0,5 %), pilvo išpūtimas (0,7 %, palyginti su

 

 

1,0 %), burnos džiūvimas (0,3 %, palyginti su 0 %),

 

 

raugėjimas (0,2 %, palyginti su 0 %)

Kepenų, tulžies pūslės ir

Nedažni

hepatitas (0,2 %, palyginti su 0,3 %), kepenų steatozė

latakų sutrikimai

 

(0,3 %, palyginti su 0 %), citolizinis hepatitas (0,3 %,

 

 

palyginti su 0 %), hepatomegalija (0,5 %, palyginti su

 

 

0,2 %)

Odos ir poodinio

Labai dažni

išbėrimas (10,0 %, palyginti su 3,5 %)

audinio sutrikimai

Dažni

prakaitavimas naktimis (1,0 %, palyginti su 1,0 %)

 

Nedažni

veido patinimas (0,3 %, palyginti su 0 %), pernelyg

 

 

stiprus prakaitavimas (0,5 %, palyginti su 0,2 %),

 

 

niežulys (0,7 %, palyginti su 0,5 %), odos sausumas

 

 

(0,3 %, palyginti su 0,2 %)

Inkstų ir šlapimo takų

Dažni

inkstų funkcijos nepakankamumas (2,7 %, palyginti su

sutrikimai

 

2,0 %)

Lytinės sistemos ir

Nedažni

ginekomastija (0,2 %, palyginti su 0 %)

krūties sutrikimai

 

 

Bendrieji sutrikimai ir

Dažni

nuovargis (3,5 %, palyginti su 4,6 %)

vartojimo vietos

Nedažni

vangumas (0,2 %, palyginti su 0 %)

pažeidimai

 

 

Kitų klinikinių tyrimų metu nustatyta papildomų NRV, kurios buvo bent vidutinio sunkumo: angioneurozinė edema, daugiaformė eritema ir hemoraginis insultas (kiekviena reakcija pasireiškė ne dažniau kaip 0,5 % pacientų). Klinikinių INTELENCE tyrimų metu buvo pranešimų apie Stivenso ir Džonsono sindromą (retai, < 0,1 %) ir toksinę epidermio nektrolizę (labai retai, < 0,01 %).

Nenormalūs laboratorinių tyrimų duomenys

NRV priskirti nenormalūs klinikinių tyrimų rodmenys (3 ar 4 laipsnio), dėl kurių pacientą teko gydyti ir kurių atsirado ≥ 2 % pacientų INTELENCE grupėje, palyginti su placebo grupe, buvo šie: amilazės

(atitinkamai 8,9 %, palyginti su 9,4 %), kreatinino (2,0 %, palyginti su 1,7 %), lipazės (3,4 %, palyginti su 2,6 %), bendrojo cholesterolio (8,1 %, palyginti su 5,3 %), mažo tankio lipoproteinų (MTL) (7,2 %, palyginti su 6,6 %), trigliceridų (9,2 %, palyginti su 5,8 %), gliukozės (3,5 %, palyginti su 2,4 %), alanino aminotransferazės (ALT) (3,7 %, palyginti su 2,0 %) bei aspartato aminotransferazės (AST) (3,2 %, palyginti su 2,0 %) padaugėjimas ir neutrofilų (5,0 %, palyginti su 7,4 %) bei leukocitų (2,0 %, palyginti su 4,3 %) kiekio kraujyje sumažėjimas.

Kai kurių nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

Metabolizmo rodmenys

Gydymo antiretrovirusiniais preparatais metu gali padidėti kūno masė ir lipidų bei gliukozės koncentracijos kraujyje (žr. 4.4 skyrių).

Imuniteto atsinaujinimo sindromas

ŽIV užsikrėtusiems pacientams, kuriems prieš pradedant kombinuotą antiretrovirusinį gydymą (KARG) buvo sunkus imunodeficitas, gali pasireikšti uždegiminė reakcija į simptomų nesukeliančias ar likusių oportunistinių mikroorganizmų sukeltas infekcijas. Taip pat buvo pranešta apie autoimuninius sutrikimus (pvz., Greivso ligą), tačiau praneštas jų pradžios laikas yra labiau kintamas ir šie reiškiniai galimi per daug mėnesių nuo gydymo pradžios (žr. 4.4 skyrių).

Osteonekrozė

Nustatyta osteonekrozės atvejų, ypač pacientams, kurie turėjo plačiai pripažintų rizikos veiksnių, sirgo progresavusia ŽIV liga arba kuriems buvo taikytas ilgalaikis gydymas keliais antiretrovirusiniais vaistiniais preparatais. Tokio sutrikimo dažnis nežinomas (žr. 4.4 skyrių).

Vaikų populiacija (nuo 6 metų iki mažiau kaip 18 metų amžiaus)

Saugumo vaikams ir paaugliams įvertinimas yra pagrįstas vienos grupės II fazės PIANO tyrimo, kuriame dalyvavo 101 antiretrovirusiniais vaistiniais preparatais gydytas ŽIV-1 infekuotas vaikų populiacijos pacientas (nuo 6 metų iki mažiau kaip 18 metų ir kūno masė ne mažesnė kaip 16 kg), vartoję INTELENCE kartu su kitais antiretrovirusiniais vaistiniais preparatais, 48 savaitės duomenų analize (žr. 5.1 skyrių). Nepageidaujamų reakcijų vaikų populiacijos pacientams dažnis, pobūdis ir sunkumas buvo panašūs į stebėtus suaugusiems pacientams. Išbėrimas dažniau pasireiškė moteriškos lyties tiriamosioms (buvo pranešta, kad ≥ 2 laipsnio išbėrimas pasireiškė 13 iš 64 [20,3 %] moteriškos lyties tiriamųjų, palyginti su 2 iš 37 [5,4 %] vyriškos lyties tiriamųjų; buvo pranešta, kad gydymą dėl išbėrimo nutraukė 4 iš 64 [6,3 %] moteriškos lyties tiriamųjų, palyginti su 0 iš 37 [0 %] vyriškos lyties tiriamųjų) (žr. 4.4 skyrių). Išbėrimas dažniausiai buvo lengvo ar vidutinio sunkumo, dėminis ir (ar) papulinis ir pasireiškė antrąją gydymo savaitę. Išbėrimas dažniausiai nesiplėtė ir paprastai išnykdavo per 1 savaitę tęsiant gydymą.

Kitos specialios pacientų grupės

Pacientai, kurie kartu užsikrėtę hepatito B ir (arba) C virusais

Jungtinės DUET-1 ir DUET-2 tyrimų analizės duomenimis, kepenų reiškinių dažniau atsirado ir kitomis infekcijomis užsikrėtusiems asmenims, kurie buvo gydomi INTELENCE, palyginti su ir kitomis infekcijomis užsikrėtusiais asmenimis placebo grupėje. Tokius pacientus gydyti INTELENCE reikia atsargiai (taip pat žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Nepageidaujamos reakcijos į vaistinį preparatą, nustatytos po INTELENCE patekimo į rinką

Gauta pranešimų apie vartojant INTELENCE pasireiškusias padidėjusio jautrumo reakcijas, įskaitant IVESS. Šios reakcijos apibūdintos kaip išbėrimas, karščiavimas ir kartais organų pažaida (įskaitant, bet ne vien tik, sunkų išbėrimą ar išbėrimą kartu su karščiavimu, bendruoju negalavimu, nuovargiu, raumenų ar sąnarių skausmais, pūslėmis, burnos pažaidomis, konjunktyvitu, hepatitu ir eozinofilija) (žr. 4.4 skyrių).

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Duomenų apie simptomus sukėlusį INTELENCE perdozavimą nėra, bet gali būti, kad dažniausios INTELENCE sukeltos nepageidaujamos reakcijos, pavyzdžiui, išbėrimas, viduriavimas, pykinimas ir galvos skausmas, būtų dažniausiai pastebimi simptomai. Specifinio priešnuodžio perdozavus INTELENCE nėra. INTELENCE perdozavimo atveju taikomos bendrosios palaikomosios priemonės, įskaitant gyvybinių požymių ir paciento klinikinės būklės stebėjimą. Daug etravirino prisijungia prie baltymų, taigi nesitikima, kad daug veikliosios medžiagos pasišalins dializės metu.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – sisteminio poveikio antivirusiniai preparatai, nenukleozidiniai atvirkštinės transkriptazės inhibitoriai, ATC kodas – J05AG04.

Veikimo mechanizmas

Etravirinas yra I tipo žmogaus imunodeficito viruso (ŽIV-1) NNATI. Etravirinas tiesiogiai prisijungia prie atvirkštinės transkriptazės (AT) ir, suardydamas fermento katalizinę vietą, slopina nuo RNR priklausomą ir nuo DNR priklausomą DNR polimerazės aktyvumą.

Antivirusinis aktyvumas in vitro

Etravirinui būdingas aktyvumas prieš laukinio tipo ŽIV-1 T-ląstelių linijose ir pagrindinėse ląstelėse. EC50 verčių mediana yra nuo 0,9 iki 5,5 nM. Etravirinas veikia M grupės ŽIV-1 (A, B, C, D, E, F ir G potipius) bei svarbiausius O grupės ŽIV-1 izoliatus (EC50 vertės atitinkamai yra nuo 0,3 iki 1,7 nM ir nuo 11,5 iki 21,7 nM). Nors etravirinas veikia laukinio tipo ŽIV-2 (EC50 verčių mediana yra nuo

5,7 iki 7,2 µM) in vitro, bet ŽIV-2 infekcijos gydyti etravirinu nerekomenduojama, nes nėra klinikinių tyrimų duomenų. Etravirinas išliko aktyvus prieš ŽIV-1 virusų padermes, kurios atsparios nukleozidiniams atvirkštinės transkriptazės ir (arba) proteazės inhibitoriams. Be to, 60 % atvejų iš

6 171 NNATI atsparių klinikinių izoliatų, etravirinas lėmė EC50 pradinio parametro pokytį kartais (fold change, (FC)) ≤ 3.

Atsparumas

Etravirino veiksmingumas atsparumo NNATI prieš pradedant tyrimą atveju daugiausiai tirtas vartojant etraviriną kartu su darunaviru/ritonaviru (DUET-1 ir DUET-2). Sustiprinti proteazės inhibitoriai, pavyzdžiui, darunaviras/ritonaviras, parodė didesnį atsparumo slenkstį, palyginti su kitų grupių antiretrovirusiniais preparatais. Jautrumo ribos, kurios būna sumažėjusio etravirino veiksmingumo atveju (> 2 su etravirinu susijusių mutacijų prieš pradedant gydymą, žr. klinikinių tyrimų duomenų skyrių), taikytinos etraviriną vartojant kartu su sustiprintais proteazės inhibitoriais. Šios jautrumo ribos gali būti mažesnės taikant kombinuotą antiretrovirusinį gydymą, kurio sudėtyje nėra sustiprintų proteazės inhibitorių.

III fazės DUET-1 ir DUET-2 tyrimų duomenimis, pacientams, kuriems taikant gydymą pagal schemas, pagal kurias buvo vartojama INTELENCE, pasireiškė virusologinio atsako nepakankamumas, dažnai atsirado šių mutacijų: V108I, V179F, V179I, Y181C ir Y181I, kurios paprastai atsirado, esant daugybinėms foninėms mutacijoms, susijusioms su atsparumu kitiems NNATI. Visų kitų INTELENCE tyrimų, kuriuose dalyvavo ŽIV-1 užsikrėtę pacientai, metu dažniausiai atsirado šių mutacijų: L100I, E138G, V179F, V179I, Y181C ir H221Y.

Kryžminis atsparumas

Pasireiškus virusologinio atsako į gydymą pagal schemą, pagal kurią buvo vartojama etravirino, nepakankamumui, pacientų nerekomenduojama gydyti efavirenzu ir (arba) nevirapinu.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Anksčiau gydyti suaugusieji pacientai Pagrindžiamieji tyrimai

INTELENCE veiksmingumas nustatytas remiantis 48-osios savaitės duomenimis, gautais dviejų III fazės DUET-1 ir DUET-2 tyrimų metu. Šie tyrimai buvo vienodo plano ir kiekvienas iš jų parodė panašų INTELENCE veiksmingumą. Toliau pateikti jungtiniai dviejų tyrimų duomenys.

Tyrimų apibūdinimas

-Tyrimo planas: atsitiktinių imčių (1:1) dvigubai aklas placebu kontroliuojamas.

-Gydymas: INTELENCE vartojimas kartu su fonine gydymo schema, įskaitant darunavirą/ritonavirą (DRV/rtv), tyrėjo parinktą N(t)ATI ir atsitiktiniu būdu paskirtą enfuvirtidą (ENF), palyginti su placebu.

-Pagrindiniai įtraukimo į tyrimą kriterijai:

ŽIV-1 virusų koncentracija plazmoje atrankos metu > 5 000 ŽIV-1 RNR kopijų/ml;

atrankos metu arba prieš fenotipinę analizę 1 ar daugiau su atsparumu NNATI susijusių mutacijų (pvz., atsparumo archyvas);

atrankos metu 3 ar daugiau pirminių PI mutacijų;

pastoviai ne trumpiau kaip 8 savaites taikyta antiretrovirusinio gydymo schema.

-Sluoksniavimas: atsitiktinė imtis buvo sluoksniuojama pagal pacientus, kuriuos buvo planuojama gydyti ENF, taikant FS, ankstesnį darunaviro vartojimą ir atrankos metu nustatytą virusų koncentraciją.

-Kad pasireiškė virusologinis atsakas, buvo teigiama įsitikinus, kad virusų koncentracija neišmatuojama (< 50 ŽIV-1 RNR kopijų/ml).

Duomenų apie veiksmingumą santrauka

3 lentelė. Jungtiniai 48 savaičių DUET-1 ir DUET-2 duomenys

 

INTELENCE + FS

Placebas + FS

Gydomojo poveikio

 

N = 599

N = 604

skirtumas

 

 

 

(95 % PI)

Savybės prieš pradedant tyrimą

 

 

ŽIV-1 RNR mediana

4,8 log10 kopijų/ml

4,8 log10 kopijų/ml

 

plazmoje

 

 

 

CD4 ląstelių kiekio

99 x 106 ląstelių/l

109 x 106 ląstelių/l

 

mediana

 

 

 

Baigtys

 

 

 

Įsitikinta, kad virusų

 

 

 

koncentracija

 

 

 

nenustatoma

 

 

 

(< 50 ŽIV-1 RNR

 

 

 

kopijų/ml)a

 

 

 

n (%)

 

 

 

Iš viso

363 (60,6 %)

240 (39,7 %)

20,9 %

 

 

 

(15,3 %, 26,4 %)d

De novo ENF

109 (71,2 %)

93 (58,5 %)

12,8 %

 

 

 

(2,3 %, 23,2 %)f

Ne de novo ENF

254 (57,0 %)

147 (33,0 %)

23,9 %

 

 

 

(17,6 %, 30,3 %) f

< 400 ŽIV-1 RNR

428 (71,5 %)

286 (47,4 %)

24,1 %

kopijų/mla

 

 

(18,7 %, 29,5 %)d

n (%)

 

 

 

Vidutinis ŽIV-1 RNR

-2,25

-1,49

-0,6

log10 pokytis, palyginti

 

 

(-0,8, -0,5)c

su buvusiu prieš

 

 

 

tyrimą

 

 

 

(log10 kopijų/ml)b

 

 

 

Vidutinis CD4 ląstelių

+98,2

+72,9

24,4

kiekio pokytis,

 

 

(10,4, 38,5)c

palyginti su buvusiu

 

 

 

prieš tyrimą (x 106/l)b

 

 

 

Bet kurie ŽIV ligai

35 (5,8 %)

59 (9,8 %)

-3,9 %

būdingi sutrikimai ir

 

 

(-6,9 %, -0,9 %)e

(arba) mirtis n (%)

 

 

 

aRemiantis TLOVR algoritmu (TLOVR = angl. Time to Loss of Virologic Response – laikas, per kurį išnyko virusologinis atsakas).

bNepilnas atsakas prilyginamas atsako nepakankamumui (NA = N).

cGydomojo poveikio skirtumas remiasi ANCOVA modelio mažiausio kvadrato vidurkiu, įskaitant sluoksniavimo veiksnius. Vidutinio ŽIVP-1 RNR sumažėjimo p-reikšmė < 0,0001. CD4 ląstelių kiekio vidutinio pokyčio p-reikšmė = 0,0006.

dNustatyto atsako dažnio skirtumo pasikliautinasis intervalas. Logistinės regresijos modelio p- reikšmė < 0,0001, įskaitant sluoksniavimo veiksnius.

eNustatyto atsako dažnio skirtumo pasikliautinasis intervalas. p- reikšmė = 0,0408.

fNustatyto atsako dažnio skirtumo pasikliautinasis intervalas. Sluoksniavimo veiksnių statistinio kriterijaus p-reikšmė = 0,0199 de novo ir < 0,0001 ne de novo.

Dėl reikšmingos vartojamų vaistinių preparatų sąveikos su ENF, pirminė analizė buvo atlikta su dviem ENF sluoksniais (pacientai, kurie pakartotinai vartojo arba nevartojo ENF, buvo palyginti su pacientais, kurie vartojo ENF de novo). DUET-1 ir DUET-2 tyrimų bendros duomenų analizės 48-osios savaitės duomenys parodė, kad INTELENCE pranašesnis už placebą neatsižvelgiant į tai, ar ENF buvo vartotas de novo (p = 0,0199), ar ne (p < 0,0001). Šios analizės (48-osios savaitės duomenų) ENF sluoksnio duomenys pateikti 3 lentelėje.

INTELENCE grupėje žymiai mažiau pacientų patyrė klinikinę vertinamąją baigtį (ligą, apibūdinamą kaip AIDS, ir (arba) mirtį), palyginti su placebo grupe (p = 0,0408).

Virusologinio atsako (kuris apibūdinamas < 50 ŽIV-1 RNA kopijų/ml virusų koncentracija) 48-tąją savaitę analizės duomenys pogrupiuose, atsižvelgiant į prieš pradedant gydymą buvusią virusų koncentraciją bei prieš pradedant gydymą buvusį CD4 ląstelių kiekį (jungtiniai DUET duomenys), parodyti toliau esančioje 4 lentelėje.

4 lentelė. Jungtiniai DUET-1 ir DUET-2 duomenys

 

Asmenų, kurių organizme 48-tą savaitę ŽIV-1 RNR buvo

Pogrupiai

< 50 kopijų/ml, dalis

INTELENCE + FS

Placebas + FS

 

 

n = 599

n = 604

ŽIV-1 RNR prieš pradedant gydymą

 

 

< 30 000 kopijų/ml

75,8 %

55,7 %

nuo ≥ 30 000 iki < 100 000 kopijų/ml

61,2 %

38,5 %

≥ 100 000 kopijų/ml

49,1 %

28,1 %

CD4 kiekis prieš pradedant gydymą

 

 

(x 106/l)

 

 

< 50

45,1 %

21,5 %

nuo ≥ 50 iki < 200

65,4 %

47,6 %

nuo ≥ 200 iki < 350

73,9 %

52,0 %

≥ 350

72,4 %

50,8 %

Pastaba. Remiantis TLOVR algoritmu (TLOVR = angl. Time to Loss of Virologic Response – laikas, per kurį išnyko virusologinis atsakas).

Prieš tyrimą buvusio genotipo ar fenotipo ir virusologinių baigčių analizė

DUET-1 ir DUET-2 duomenimis, prieš tyrimą nustatyta 3 ar daugiau šių mutacijų: V90I, A98G, L100I, K101E, K101P, V106I, V179D, V179F, Y181C, Y181I, Y181V, G190A ir G190S (su atsparumu INTELENCE susijusios mutacijos), kurios buvo susijusios su virusologinio atsako į INTELENCE sumažėjimu (žr. toliau esančią 5 lentelę). Šių pavienių mutacijų atsirado, esant su atsparumu kitiems NNATI susijusioms mutacijoms. V179F visais atvejais buvo kartu su Y181C.

Išvados apie tam tikrų mutacijų ar mutacijų modelių reikšmę keičiasi priklausomai nuo gautų papildomų duomenų, ir analizuojant atsparumo mėginio rezultatus yra rekomenduojama visada atsižvelgti į dabartines rezultatų interpretavimo sistemas.

5 lentelė. Asmenų, kurių organizme 48-tą savaitę buvo < 50 ŽIV-1 RNR kopijų/ml, dalis pagal prieš pradedant tyrimą nustatytų su atsparumu INTELENCE susijusių mutacijų skaičių jungtiniais DUET-1 ir DUET-2 tyrimų duomenimis apie pašalintų ne dėl virusinio nepakankamumo asmenų populiaciją

Su atsparumu

 

Etravirino grupės

INTELENCE

 

n = 549

susijusių mutacijų

 

 

 

skaičius prieš

 

 

 

pradedant tyrimą*

 

 

 

 

Pakartotinai

 

ENF de novo

 

vartojant/nevartojant ENF

 

Visų grupių

63,3 % (254/401)

 

78,4 % (109/139)

74,1 % (117/158)

 

91,3 % (42/46)

61,3 % (73/119)

 

80,4 % (41/51)

64,1 % (41/64)

 

66,7 % (18/27)

≥ 3

38,3 % (23/60)

 

53,3 % (8/15)

 

 

Placebo grupės

 

 

n = 569

Visų grupių

37,1 % (147/396)

 

64,1 % (93/145)

*Su atsparumu INTELENCE susijusios mutacijos = V90I, A98G, L100I, K101E/P, V106I, V179D/F, Y181C/I/V,

G190A/S

Pastaba. Visiems pacientams, kurie dalyvavo DUET tyrimuose, buvo taikytas foninis gydymas pagal schemas, pagal kurias buvo vartojamas darunaviras/rtv, tyrėjo parinktas NATI ir laisvai pasirenkamas enfuvirtidas.

Kad vienintelė K103N mutacija, kuri buvo dažniausia NNATI mutacija prieš pradedant DUET-1 ir DUET-2, būtų mutacija, susijusi su atsparumu INTELENCE, nenustatyta. Be to, esant vien tik šiai mutacijai, atsakas INTELENCE grupėje nepakito. Kad būtų galima daryti išvadą apie K103N, susijusios su kitomis NNATI mutacijomis, įtaką, būtini papildomi duomenys.

DUET tyrimų duomenys rodo, kad prieš tyrimą buvusios etravirino EC50 pradinio parametro pokytis kartais (FC) yra virusologinės baigties prognozinis veiksnys, pasireiškiantis laipsnišku atsako mažėjimu kai FC yra daugiau nei 3 ir 13.

Šie etravirino FC pogrupiai sudaryti, atsižvelgiant į specialias DUET-1 ir DUET-2 tyrimuose dalyvavusių pacientų populiacijas ir nėra numatyta, kad jos atspindėtų galutinius klinikinio jautrumo INTELENCE duomenis.

Palyginamasis „akis į akį“ proteazės inhibitorių tyrimas, kuriame dalyvavo proteazės inhibitoriais negydyti pacientai (TMC125-C227 tyrimas)

TMC125-C227 tyrimas buvo bandomasis atsitiktinių imčių aktyviai kontroliuojamas atvirasis tyrimas, kurio metu buvo tiriamas nepatvirtintų pagal esamą indikaciją gydymo schemų, pagal kurias buvo vartojamas INTELENCE, veiksmingumas ir saugumas. TMC125-C227 tyrimo duomenimis, INTELENCE (N = 59) buvo skirtas vartoti kartu su 2 tyrėjo parinktais NATI (t. y. PI be sustiprinimo ritonaviru) bei palygintas su tyrėjo parinktu PI deriniu su 2 NATI (N = 57). Tiriamoji populiacija apėmė pacientus, negydytus PI ir gydytus NNATI, kuriems pasireiškė atsparumas NNATI.

12-tąją savaitę virusologinis atsakas buvo geresnis kontrolinėje PI grupėje (-2,2 log10 kopijų/ml, palyginti su buvusiu prieš gydymą, n = 53), palyginti su INTELENCE grupe (-1,4 log10 kopijų/ml, palyginti su buvusiu prieš gydymą, n = 40). Gydomojo poveikio skirtumas grupėse buvo statistiškai reikšmingas.

Remiantis šio tyrimo duomenimis, INTELENCE nerekomenduojama vartoti kartu su NATI tik pacientams, kuriems pasireiškė virusologinio atsako nepakankamumas taikant gydymo schemas, pagal kurias buvo vartojama NNATI ir NATI.

Vaikų populiacija

Gydyti vaikų populiacijos pacientai (nuo 6 metų iki mažiau kaip 18 metų)

PIANO yra vienos grupės II fazės tyrimas, kurio metu buvo įvertinti INTELENCE farmakokinetinės savybės, saugumas, toleravimas ir veiksmingumas 101 antiretrovirusinias vaistiniais preparatais gydytam vaikų populiacijos pacientui nuo 6 metų iki mažiau kaip 18 metų ir ne mažesnės kaip 16 kg kūno masės. Į tyrimą buvo įtraukti pacientai, kurie buvo gydyti pagal stabilų, tačiau be virusologinio atsako, antiretrovirusinio gydymo planą, kurių plazmoje patvirtintas ŽIV-1 viruso RNR kiekis buvo ≥ 500 kopijų/ml. Patikros metu reikėjo nustatyti viruso jautrumą INTELENCE.

Pradinio ŽIV-1 RNR kiekio plazmoje mediana buvo 3,9 log10 kopijų/ml, o pradinio CD4 ląstelių kiekio mediana buvo 385 x 106 ląstelių/l.

6 lentelė. Virusologinis atsakas (ITT - TLOVR), viremijos (NC = F) log10 pokytis, palyginti su pradine, ir CD4 procentinės dalies bei ląstelių kiekio (NC = F) pokytis, palyginti su pradiniais, 24-tą savaitę TMC125-C213 ir jungtiniuose DUET tyrimuose

Tyrimas

TMC125-C213

TMC125-C213

TMC125-C213

Jungtiniai DUET

Amžius patikros metu

Nuo 6 iki

Nuo 12 iki

Nuo 6 iki

tyrimai

Gydymo grupė

< 12 metų

< 18 metų

< 18 metų

≥ 18 metų

 

ETR

ETR

ETR

ETR

 

N=41

N=60

N=101

N=599

Virusologiniai parametrai

 

 

 

 

Viremija < 50 kopijų/ml 24-tą

24 (58,5)

28 (46,7)

52 (51,5)

363 (60,6)

savaitę, n (%)

 

 

 

 

Viremija < 400 kopijų/ml 24-

28 (68,3)

38 (63,3)

66 (65,3)

445 (74,3)

tą savaitę, n (%)

 

 

 

 

≥ 1 log10 sumažėjimas,

26 (63,4)

38 (63,3)

64 (63,4)

475 (79,3)

palyginti su pradine, 24-tą

savaitę, n (%)

 

 

 

 

Viremijos (kopijų/ml) log10

-1,62 (0,21)

-1,44 (0,17)

-1,51 (0,13)

-2,37 (0,05)

pokytis, palyginti su pradine,

24-tą savaitę, vidurkis (SP) ir

-1,68 (-4,3; 0,9)

-1,68 (-4,0; 0,7)

-1,68 (-4,3; 0,9)

-2,78 (-4,6; 1,4)

mediana (variacijos apimtis)

 

 

 

 

Imunologiniai parametrai

 

 

 

 

CD4 ląstelių kiekio

 

 

 

 

(x 106 ląstelių/l) pokytis,

125 (33,0)

104 (17,5)

112 (16,9)

83,5 (3,64)

palyginti su pradiniu, vidurkis

124 (-410; 718)

81 (-243; 472)

108 (-410; 718)

77,5 (-331; 517)

(SP) ir mediana (variacijos

 

 

 

 

apimtis)

 

 

 

 

CD4 ląstelių procentinės

 

 

 

 

dalies pokytis, palyginti su

4 %

3 %

4 %

3 %

pradine, mediana (variacijos

(-9; 20)

(-4; 14)

(-9; 20)

(-7; 23)

apimtis)

 

 

 

 

N = tiriamųjų, apie kuriuos yra duomenys, skaičius; n = stebėjimų skaičius.

Buvo patvirtintą, kad 48-ąją savaitę 53,5 % visų vaikų populiacijos pacientų ŽIV-1 RNR koncentracija yra neišmatuojama (< 50 ŽIV-1 RNR kopijų/ml pagal TLOVR algoritmą). Vaikų populiacijos pacientų, kurių ŽIV-1 RNR koncentracija buvo < 400 ŽIV-1 RNR kopijų/ml, dalis buvo 63,4 %. Vidutinis ŽIV-1 RNR koncentracijos plazmoje pokytis 48-ąją savaitę, palyginti su pradine,

buvo -1,53 log10 kopijų/ml, o vidutinis CD4 ląstelių kiekio padidėjimas, palyginti su pradiniu, buvo 156 x 106 ląstelių/l.

200 mg etravirino du kartus per parą dozė N = 575
4,522 ± 4,710
4,380 (458 - 59,084)
297 ± 391
298 (2 – 4,852)

Europos vaistų agentūra atidėjo įpareigojimą pateikti INTELENCE tyrimų su vienu ar daugiau vaikų, užsikrėtusių žmogaus imunodeficito viruso infekcija, populiacijos pogrupių duomenis pediatrinių tyrimų plano (PTP) nustatytomis sąlygomis patvirtintai indikacijai (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

Nėštumas ir pogimdyminis laikotarpis

Tyrimo, kuriame dalyvavo 15 nėščių moterų antrąjį ir trečiąjį nėštumo trimestrais bei moterys pogimdyminiu laikotarpiu, metu buvo įvertintas INTELENCE (200 mg du kartus per parą) vartojimas kartu su kitais antiretrovirusiniais vaistiniais preparatais ir nustatyta, kad bendroji etravirino ekspozicija paprastai buvo didesnė nėštumo metu, palyginti su ekspozicija po gimdymo, o neprisijungusio etravirino ekspozicija buvo šiek tiek mažesnė (žr. 5.2 skyrių). Naujų kliniškai reikšmingų saugumo motinai ar naujagimiui duomenų šio tyrimo metu negauta.

5.2Farmakokinetinės savybės

Etravirino farmakokinetinės savybės tirtos sveikų suaugusių asmenų ir ŽIV-1 užsikrėtusių suaugusių ir vaikų populiacijos gydytų pacientų organizme. Etravirino ekspozicija ŽIV-1 užsikėtusių pacientų organizme buvo mažesnė (35-50 %), palyginti su sveikais asmenimis.

7 lentelė. Populiacijos farmakokinetiniai rodmenys, vartojant 200 mg etravirino dozę du kartus per parą ŽIV-1 užsikrėtusiems suaugusiems tiriamiesiems (integruoti III fazės tyrimų 48-osios savaitės duomenys)*

Parametras

AUC12val. (ng•val./ml)

Geometrinis vidurkis ± standartinis nuokrypis

Mediana (variacijos apimtis)

C0val. (ng/ml)

Geometrinis vidurkis ± standartinis nuokrypis

Mediana (variacijos apimtis)

*Visi ŽIV-1 užsikrėtę tiriamieji, įtraukti III fazės klinikiniuose tyrimuose, vartojo 600/100 mg darunaviro/ritonaviro dozę du kartus per parą pagal pagrindinį gydymo planą. Todėl lentelėje parodyti farmakokinetinių parametrų įverčiai paaiškina etravirino farmakokinetinių rodmenų sumažėjimus dėl kartu vartojamo INTELENCE kartu su

darunaviru/ritonaviru.

Pastaba. Prisijungimo prie baltymų mediana koreguota pagal EC50 MT4 ląstelėms, užkrėstoms ŽIV-1/IIIB in vitro = 4 ng/ml.

Absorbcija

Į veną vartojamo etravirino formos nėra, taigi absoliutus etravirino biologinis prieinamumas nežinomas. Vaistinį preparatą pavartojus per burną su maistu, didžiausia etravirino koncentracija plazmoje paprastai atsiranda per 4 valandas.

Tyrimų su sveikais savanoriais duomenimis, kartu per burną vartojami ranitidinas ar omeprazolas (vaistiniai preparatai, kurie didina skrandžio pH) etravirino absorbcijos neveikia.

Maisto įtaka absorbcijai

Nevalgius išgėrus INTELENCE, etravirino sisteminė ekspozicija (AUC) buvo maždaug 50 % mažesnė, palyginti su vaistinio preparato ekspozicija, vaistinį preparatą vartojant po valgio. Taigi INTELENCE reikia gerti po valgio.

Pasiskirstymas

Maždaug 99,9 % etravirino prisijungia prie plazmos baltymų, in vitro daugiausia prisijungia prie albuminų (99,6 %) ir alfa 1 rūgšties glikoproteinų (97,66 %-99,02 %). Etravirino pasiskirstymas kituose žmogaus audiniuose nei plazma (pvz., smegenų skystyje, lytinių organų išskyrose) netirtas.

Biotransformacija

Tyrimai in vitro su žmogaus kepenų mikrosomomis (ŽKM) rodo, kad didelė dalis etravirino metabolizuojama oksidacijos būdu kepenų citochromo CYP450 (CYP3A) sistemoje, mažesnė dalis veikiant CYP2C ir vėliau vykstant gliukuronizacijai.

Eliminacija

Suvartojus radioaktyvaus 14C-etravirino dozę, atitinkamai 93,7 % ir 1,2 % pavartotos 14C-etravirino dozės pasišalina su išmatomis ir šlapimu. Su išmatomis nepakitusio etravirino pavidalu pasišalina nuo 81,2 % iki 86,4 % vaistinio preparato dozės. Nepakitęs etravirinas išmatose greičiausiai yra neabsorbuotas vaistas. Šlapime nepakitusio etravirino nenustatyta. Galutinis etravirino eliminacijos pusinis periodas trunka maždaug 30-40 valandų.

Specialių grupių pacientai

Vaikų populiacija (nuo 6 metų iki mažiau kaip 18 metų amžiaus)

Etravirino farmakokinetikos rodikliai 101 gydyto ŽIV-1 užsikrėtusio vaikų populiacijos paciento (nuo 6 metų iki mažiau kaip 18 metų ir kūno masė ne mažesnė kaip 16 kg) organizme parodė, kad vartojant pagal kūno masę apskaičiuotas dozes, etravirino ekspozicija buvo panaši į tą, kuri būna suaugusiųjų, vartojančių INTELENCE 200 mg dozę du kartus per parą, organizme (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius), kai buvo vartojama 5,2 mg/kg du kartus per parą atitinkanti dozė. Etravirino farmakokinetikos AUC12 val. ir C0 val rodmenų populiacijoje įverčiai pateikti toliau esančioje lentelėje.

8 lentelė. Populiacijos farmakokinetiniai rodmenys, vartojant etraviriną (visos dozės bendrai) ŽIV-1 užsikrėtusiems vaikų populiacijos pacientams nuo 6 metų iki mažiau kaip 18 metų amžiaus (PIANO 48-osios savaitės analizė)

Parametras

Etravirinas

 

N = 101

AUC12 val. (ng•val./ml)

 

Geometrinis vidurkis ± standartinis

3,729 ± 4,305

nuokrypis

 

Mediana (variacijos apimtis)

4,560 (62 - 28,865)

C0 val. (ng/ml)

 

Geometrinis vidurkis ± standartinis

205 ± 342

nuokrypis

 

Mediana (variacijos apimtis)

287 (2 – 2,276)

Vaikų populiacija (jaunesnių nei 6 metų amžiaus)

Etravirino farmakokinetika jaunesnių nei 6 metų vaikų organizme tiriama. Šiuo metu yra per mažai duomenų, kad būtų galima nurodyti rekomenduojamą dozę jaunesniems kaip 6 metų arba mažesnės kaip 16 kg kūno masės vaikų populiacijos pacientams (žr. 4.2 skyrių).

Senyvi pacientai

ŽIV užsikrėtusių pacientų populiacijos farmakokinetikos analizė parodė, kad žymių etravirino farmakokinetikos skirtumų tiriamojo amžiaus (18-77 metų) pacientų organizme nėra; iš jų 6 asmenys buvo 65 metų ar vyresni (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

Lytis

Reikšmingų farmakokinetikos skirtumų vyriškos ir moteriškos lyties organizme nenustatyta. Tyrimuose dalyvavo ribotas skaičius moteriškos lyties tiriamųjų.

Rasė

ŽIV užsikrėtusių pacientų populiacijos farmakokinetikos analizė žymių etravirino ekspozicijos skirtumų baltaodžių, lotynų amerikiečių ar juodaodžių asmenų organizme neparodė. Farmakokinetika skirtingų rasių žmonių organizme ištirta nepakankamai.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Daugiausia etravirino metabolizuojama kepenyse ir eliminuojama pro kepenis. Palyginamojo tyrimo, kuriame dalyvavo 8 pacientai, sergantys lengvu (A klasės pagal Child-Pugh) kepenų funkcijos

sutrikimu, palyginti su 8 kontrolinės grupės pacientais, ir 8 pacientai, sergantys vidutinio sunkumo (B klasės pagal Child-Pugh) kepenų funkcijos sutrikimu, palyginti su 8 kontrolinės grupės pacientais, duomenimis, etravirino kartotinių dozių farmakokinetika pacientų, kurie serga lengvu ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimu organizme, nepakinta. Vis dėlto neprisijungusio vaistinio preparato koncentracijos netirtos. Galima tikėtis neprisijungusio vaistinio preparato ekspozicijos pailgėjimo. Dozės keisti nereikia, bet pacientams, kurie serga vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimu, vaistinį preparatą vartoti reikia atsargiai. INTELENCE tyrimų su pacientais, kurie serga sunkiu kepenų funkcijos sutrikimu (C klasės pagal Child-Pugh), neatlikta, dėl to jiems šį vaistinį preparatą vartoti nerekomenduojama (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

Pacientai, kartu užsikrėtę hepatito B ir (arba) C virusais

DUET-1 ir DUET-2 tyrimų populiacijos farmakokinetikos analizė rodo, kad ŽIV-1 užsikrėtusių pacientų, kurie kartu yra užsikrėtę B ir (arba) C hepatito virusais, organizme INTELENCE klirensas yra mažesnis (dėl to gali pailgėti ekspozicija ir pakisti saugumo savybių pobūdis). Atsižvelgiant į ribotus duomenis apie hepatito B ir (arba) C virusais užsikrėtusius pacientus, tokiems pacientams vartoti INTELENCE reikia labai atsargiai (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius).

Inkstų funkcijos sutrikimas

Etravirino farmakokinetika pacientų, kurie serga inkstų funkcijos nepakankamumu, organizme netirta. Masės balanso tyrimas, kurio metu buvo vartojamas radioaktyvus 14C-etravirinas, parodė, kad < 1,2 % suvartotos etravirino dozės pašalinama su šlapimu. Nepakitusio vaistinio preparato šlapime nenustatyta, taigi inkstų funkcijos sutrikimo įtaka etravirino eliminacijai turėtų būti minimali. Daug etravirino prisijungia prie plazmos baltymų, taigi manoma, kad atliekant hemodializę ar peritoninę dializę, jo pasišalins tik nereikšminga dalis (žr. 4.2 skyrius).

Nėštumas ir pogimdyminis laikotarpis

Tyrimo TMC114HIV3015, kuriame dalyvavo 15 nėščių moterų antrąjį ir trečiąjį nėštumo trimestrais bei moterys pogimdyminiu laikotarpiu, metu buvo įvertintas 200 mg etravirino dozės du kartus per parą vartojimas kartu su kitais antiretrovirusiniais vaistiniais preparatais. Bendroji etravirino ekspozicija vartojant 200 mg etravirino dozę du kartus per parą pagal gydymo keliais antiretrovirusiniais vaistiniais preparatais planą paprastai buvo didesnė nėštumo metu, palyginti su ekspozicija po gimdymo (žr. 9 lentelę). Neprisijungusio etravirino ekspozicijos skirtumai buvo ne tokie ryškūs.

200 mg etravirino dozę du kartus per parą vartojančių moterų vidutiniai Cmax, AUC12 val. ir Cmin rodmenys nėštumo metu buvo didesni, palyginti su moterų po gimdymo. Antrąjį ir trečiąjį nėštumo

trimestrais šių parametrų vidutiniai rodmenys buvo panašūs.

9 lentelė. Bendrojo etravirino farmakokinetiniai rodmenys vartojant 200 mg etravirino dozę du kartus per parą kartu su kitais vaistiniais preparatais pagal antiretrovirusinio gydymo planą antrąjį nėštumo trimestrą, trečiąjį nėštumo trimestrą ir pogimdyminiu laikotarpiu.

Etravirino

200 mg etravirino du

200 mg etravirino du

200 mg etravirino du

farmakokinetika

kartus per parą

kartus per parą

kartus per parą po

(vidutinis rodmuo ±

antrąjį nėštumo

trečiąjį nėštumo

gimdymo

SN, mediana)

trimestrą

trimestrą

N = 10

 

N = 13

N = 10a

Cmin, ng/ml

269 ± 182 (284)

383 ± 210 (346)

349 ± 103 (371)

 

 

 

Cmax, ng/ml

569 ± 261 (528)

774 ± 300 (828)

785 ± 238 (694)

AUC12 val., val.*ng/ml

5 004 ± 2 521 (5 246)

6 617 ± 2 766 (6 836)

6 846 ± 1 482 (6 028)

a

n = 9, įvertinant AUC12 val.

 

Kiekvienos tiriamosios rodmenis palyginus su pačios tiriamosios ir su kitų tiriamųjų duomenimis,

bendrojo etravirino Cmin, Cmax ir AUC12 val. rodmenys buvo atitinkamai 1,2, 1,4 ir 1,4 karto didesni antrąjį nėštumo trimestrą, palyginti su po gimdymo gautais rodmenimis, ir atitinkamai 1,1, 1,4 ir 1,2

karto didesni trečiąjį nėštumo trimestrą, palyginti su po gimdymo gautais rodmenimis.

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Etravirino toksinio poveikio tyrimai atlikti su pelėmis, žiurkėmis, triušiais ir šunimis. Tyrimų su pelėmis duomenimis, nustatyti organai taikiniai buvo kepenys ir krešėjimo sistema. Hemoraginė kardiomiopatija pasireiškė tik pelių patinėliams ir manoma, kad tai antrinis pokytis, kuris pasireiškė dėl su vitaminu K susijusios sunkios koaguliopatijos. Tyrimų su žiurkėmis duomenimis, pagrindiniai organai taikiniai buvo kepenys, skydliaukė ir krešėjimo sistema. Ekspozicija pelių organizme buvo tokia pat, kaip ekspozicija žmogaus organizme, o žiurkių organizme – mažesnė nei rekomenduojamą dozę vartojančio žmogaus. Tyrimų su šunimis duomenimis, nustatyta pokyčių kepenyse ir tulžies pūslėje, kai ekspozicija buvo maždaug 8 kartus didesnė už tą, kuri būna rekomenduojamą dozę vartojančio žmogaus organizme (200 mg 2 x per parą).

Tyrimų su žiurkėmis duomenimis, poveikis poravimuisi ar vaisingumui pastebėtas, kai ekspozicija buvo tokia pat, kaip žmogaus, vartojančio rekomenduojamą gydomąją dozę, organizme. Vartojant etraviriną, esant tokiai pat ekspozicijai, kuri būna rekomenduojamą gydomąją dozę vartojančio žmogaus organizme, teratogeninio poveikio žiurkėms ir triušiams nenustatyta. Etravirinas neturėjo įtakos jauniklių raidai žindymo laikotarpiu ar atpratinus žysti, kai ekspozicija patelės organizme buvo tokia, kaip vartojant rekomenduojamą gydomąją dozę.

Etravirinas nesukėlė kancerogeninio poveikio žiurkėms ir pelių patinėliams. Pelių patelėms padažnėjo kepenų ląstelių adenomų ir vėžio atvejų. Pelių patelėms nustatyti kepenų ląstelių sutrikimai paprastai laikomi graužikams specifiniais pakitimais, susijusiais su kepenų fermentų sužadinimu. Jų reikšmė žmogui ribota. Vartojant didžiausias tiriamąsias dozes, etravirino sisteminė ekspozicija (remiantis AUC) sudarė 0,6 (pelėms) ir nuo 0,2 iki 0,7 (žiurkėms) karto tos ekspozicijos, kuri susidaro rekomenduojamą gydomąją dozę (po 200 mg du kartus per parą) vartojančio žmogaus organizme. Tyrimai in vitro ir in vivo mutageninio etravirino poveikio neparodė.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

INTELENCE 25 mg tabletės

Hipromeliozė

Mikrokristalinė celiuliozė

Bevandenis koloidinis silicio dioksidas

Kroskarmeliozės natrio druska

Magnio stearatas

Laktozė monohidratas

INTELENCE 100 mg tabletės

Hipromeliozė

Mikrokristalinė celiuliozė

Bevandenis koloidinis silicio dioksidas

Kroskarmeliozės natrio druska

Magnio stearatas

Laktozė monohidratas

INTELENCE 200 mg tabletės

Hipromeliozė

Silikatinė mikrokristalinė celiuliozė

Mikrokristalinė celiuliozė

Bevandenis koloidinis silicio dioksidas

Kroskarmeliozės natrio druska

Magnio stearatas

6.2Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3Tinkamumo laikas

INTELENCE 25 mg tabletės

Neatidarytas buteliukas: 2 metai.

Po pirmojo atidarymo: 8 savaitės.

INTELENCE 100 mg tabletės 2 metai.

INTELENCE 200 mg tabletės

Neatidarytas buteliukas: 2 metai.

Po pirmojo atidarymo: 6 savaitės.

6.4Specialios laikymo sąlygos

Laikyti gamintojo pakuotėje. Buteliuką laikyti sandarų, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės. Sausiklio maišelių išimti negalima.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

INTELENCE 25 mg tabletės

Didelio tankio polietileno (DTPE) plastiko buteliukas, kuriame yra 120 tablečių ir 2 sausiklio maišeliai. Buteliukas uždarytas polipropileno (PP) vaikų sunkiai atidaromu uždoriu.

Kartono dėžutėje yra vienas buteliukas.

INTELENCE 100 mg tabletės

Didelio tankio polietileno (DTPE) plastiko buteliukas, kuriame yra 120 tablečių ir 3 sausiklio maišeliai. Buteliukas uždarytas polipropileno (PP) vaikų sunkiai atidaromu uždoriu.

Kartono dėžutėje yra vienas buteliukas.

INTELENCE 200 mg tabletės

Didelio tankio polietileno (DTPE) plastiko buteliukas, kuriame yra 60 tablečių ir 3 sausiklio maišeliai. Buteliukas uždarytas polipropileno (PP) vaikų sunkiai atidaromu uždoriu.

Kartono dėžutėje yra vienas buteliukas.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Pacientai, kurie negali nuryti visos (-ų) tabletės (-čių), tabletę (-es) gali ištirpinti stiklinėje vandens. Pacientams reikia nurodyti, kad atliktų tokius veiksmus:

-įdėtų tabletę (-es) į 5 ml (1 arbatinį šaukštelį) vandens arba bent tokį skysčio kiekį, kuris apsemia vaistinį preparatą;

-gerai maišytų tol, kol vanduo pasidarytų panašus į pieną;

-jeigu nori, įpiltų daugiau vandens arba apelsinų sulčių ar pieno (pacientas neturėtų iš karto dėti tablečių į apelsinų sultis ar pieną, prieš tai neužpylęs jų vandeniu);

-gautą gėrimą nedelsiant išgertų;

-stiklinę keletą kartų praskalautų vandeniu, apelsinų sultimis ar pienu, ir kiekvieną kartą nurytų visą turinį, kad tikrai išgertų visą dozę.

Reikia vengti naudoti karštus (> 40 °C) arba gazuotus gėrimus.

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7.REGISTRUOTOJAS

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgija

8.REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

25 mg: EU/1/08/468/003

100 mg: EU/1/08/468/001

200 mg: EU/1/08/468/002

9.REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 2008 m. rugpjūčio 28 d.

Paskutinio perregistravimo data 2013 m. rugpjūčio 28 d.

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu/.

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai