Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Svetainės kalbos pasirinkimas

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva (Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop) (irbesartan / hydrochlorothiazide) – Preparato charakteristikų santrauka - C09DA04

Updated on site: 08-Oct-2017

Vaisto pavadinimasIrbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva (Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop)
ATC kodasC09DA04
Sudėtisirbesartan / hydrochlorothiazide
Gamintojassanofi-aventis groupe  

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 150 mg / 12,5 mg tabletės.

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje tabletėje yra 150 mg irbesartano ir 12,5 mg hidrochlorotiazido.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas:

Kiekvienoje tabletėje yra 26,65 mg laktozės (laktozės monohidrato pavidalu).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Tabletė.

Persikų spalvos, abipus išgaubta, ovalios formos tabletė, kuri vienoje pusėje paženklinta širdies pavidalo įspaudu, kitoje - skaitmeniu “2775”.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

Pirminės arterinės hipertenzijos gydymas.

Šis fiksuotų dozių derinys skirtas suaugusiems ligoniams, kurių kraujospūdis, gydant tik irbesartanu arba hidrochlorotiazidu, sureguliuojamas nepakankamai (žr. 5.1 skyrių).

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva galima vartoti kartą per parą valgio metu arba nevalgius. Dozę rekomenduojama nustatyti gydant kiekviena veikliąja medžiaga (irbesartanu ir hidrochlorotiazidu) atskirai.

Jei kliniškai galima, monoterapiją galima tiesiogiai keisti gydymu fiksuotų dozių deriniu:

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 150 mg/12,5 mg galima skirti pacientams, kurių kraujospūdis, gydant tik hidrochlorotiazidu arba 150 mg irbesartano doze, reguliuojamas nepakankamai;

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 300 mg/12,5 mg galima skirti pacientams, kurių kraujospūdis, gydant 300 mg irbesartano doze arba Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 150 mg/12,5 mg, reguliuojamas nepakankamai.

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 300 mg/25 mg galima skirti pacientams, kurių kraujospūdis, gydant Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 300 mg/12,5 mg, reguliuojamas nepakankamai.

Didesnės nei 300 mg irbesartano ir 25 mg hidrochlorotiazido paros dozės vartoti nerekomenduojama. Jei reikia, Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva galima vartoti kartu su kitu antihipertenziniu vaistiniu preparatu (žr. 4.3, 4.4,4.5 ir 5.1 skyrius).

Specialios pacientų grupės

Inkstų funkcijos nepakankamumas. Kadangi vaistiniame preparate yra hidrochlorotiazido, Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva vartoti ligoniams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas

(kreatinino klirensas < 30 ml/min.), nerekomenduojama. Jiems geriau tinka Henlės kilpoje veikiantys diuretikai negu tiazidai. Jeigu ligonių, kurių inkstų funkcija sutrikusi, kreatinino klirensas

yra ≥ 30 ml/min., dozės keisti nereikia (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Kepenų funkcijos sutrikimas. Ligonių, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva gydyti negalima. Jeigu kepenų funkcija sutrikusi, tiazidų reikia skirti atsargiai. Jei yra lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva dozės keisti nereikia (žr. 4.3 skyrių).

Senyvi žmonės. Senyviems žmonėms Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva dozės keisti nereikia.

Vaikų populiacija. Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva nerekomenduojama vartoti vaikams ir paaugliams, kadangi saugumas ir veiksmingumas neištirti. Duomenų nėra.

Vartojimo metodas

Vartoti per burną.

4.3Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai arba kitiems sulfamidų dariniams (hidrochlorotiazidas yra sulfamidų darinys)

Antras ir trečias nėštumo trimestrai (žr. 4.4 ir 4.6 skyrius)

Sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kai kreatinino klirensas yra < 30 ml/min.)

Gydymui atspari hipokaliemija ar hiperkalcemija

Sunkus kepenų funkcijos pablogėjimas, tulžinė kepenų cirozė ar cholestazė

Pacientams, kurie serga cukriniu diabetu arba kurių inkstų funkcija

 

sutrikusi (glomerulų filtracijos greitis (GFG) <60 ml/min./1,73 m²), Irbesartan

 

Hydrochlorothiazide Zentiva negalima vartoti kartu su vaistiniais preparatais, kurių sudėtyje yra

 

aliskireno (žr. 4.5 ir 5.1 skyrius).

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Hipotenzija ir skysčio kiekio organizme sumažėjimas. Retais atvejais hipertenzija sergantiems ligoniams Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva gali sukelti simptominę hipotenziją nesant kitų hipotenzijos rizikos veiksnių. Simptominė hipotenzija galima ligoniams, kuriems dėl intensyvaus gydymo diuretikais, mažo natrio kiekio maiste, viduriavimo ar vėmimo yra sumažėjęs skysčių ir (ar) natrio kiekis organizme. Prieš pradedant gydyti Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva, šiuos pokyčius reikia pašalinti.

Inkstų arterijų stenozė ir renovaskulinė hipertenzija. Ligoniams, sergantiems abiejų inkstų arterijų ar vienintelio funkcionuojančio inksto arterijos stenoze bei gydomiems angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriais ar angiotenzino II receptorių antagonistais, yra padidėjęs sunkios hipotenzijos bei inkstų funkcijos nepakankamumo pasireiškimo pavojus. Nors gydant Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva tokių komplikacijų atvejų nepastebėta, tačiau tikėtina, kad jos galimos.

Inkstų funkcijos sutrikimas, inksto persodinimas. Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva gydant pacientus, kurių inkstų funkcija sutrikusi, reikia periodiškai nustatinėti kalio, kreatinino ir šlapimo rūgšties kiekį kraujo serume. Pacientai, kuriems neseniai persodintas inkstas, gydymo Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva patirties nėra. Pacientų, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas yra < 30 ml/min.) (žr. 4.3 skyrių), Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva gydyti negalima. Jeigu inkstų funkcija sutrikusi, gali atsirasti su tiazidinių diuretikų vartojimu susijusi azotemija. Jeigu inkstų funkcija sutrikusi, tačiau kreatinino klirensas yra ≥ 30 ml/min., dozės keisti nereikia. Vis dėlto tuos pacientams, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas yra ≥ 30 ml/min. bet < 60 ml/min.), šio vaistinio preparato, kuriame yra nekintanti veikliųjų medžiagų dozė, reikia skirti atsargiai.

Dvigubas renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos (RAAS) slopinimas

Turima įrodymų, kad kartu vartojant AKF inhibitorių, angiotenzino II receptorių blokatorių ar aliskireną padidėja hipotenzijos, hiperkalemijos ir inkstų funkcijos susilpnėjimo (įskaitant ūminį inkstų nepakankamumą) rizika.

Todėl nerekomenduojama dvigubai nuslopinti RAAS, vartojant AKF inhibitorių, angiotenzino II receptorių blokatorių ar aliskireno derinį (žr. 4.5 ir 5.1 skyrius). Vis dėlto, jei dvigubas nuslopinimas laikomas absoliučiai būtinu, šis gydymas turi būti atliekamas tik prižiūrint specialistams ir dažnai bei atidžiai tiriant inkstų funkciją, elektrolitų koncentracijas bei kraujospūdį. Pacientams, sergantiems diabetine nefropatija, negalima kartu vartoti AKF inhibitorių ir angiotenzino II receptorių blokatorių.

Kepenų funkcijos sutrikimas. Pacientus, kurių kepenų funkcija sutrikusi, arba kurie serga progresuojančia kepenų liga, tiazidais reikia gydyti atsargiai, kadangi ir nedideli skysčių ir elektrolitų pusiausvyros pokyčiai gali skatinti hepatinės komos pasireiškimą. Pacientai, kurių kepenų funkcija sutrikusi, Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva negydyti.

Aortos ir dviburio vožtuvo stenozė, obstrukcinė hipertrofinė kardiomiopatija. Jei yra aortos ar dviburio vožtuvo stenozė arba obstrukcinė hipertrofinė kardiomiopatija, gydyti šiuo vaistiniu preparatu, kaip ir kitais kraujagyslių plečiamaisiais vaistiniais preparatais, reikia itin atsargiai.

Pirminis aldosteronizmas. Pacientai, kuriems yra pirminis aldosteronizmas, į antihipertenzinius vaistinius preparatus, veikiančius per renino ir angiotenzino sistemą, paprastai nereaguoja, vadinasi, jų gydyti Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva nerekomenduojama.

Poveikis metabolizmui ir endokrininei sistemai. Tiazidai gali bloginti gliukozės toleravimą. Cukriniu diabetu sergantiems ligoniams gali prireikti keisti insulino ar geriamųjų preparatų nuo diabeto dozę. Vartojant tiazidinių diuretikų gali pasireikšti slaptasis diabetas.

Su tiazidinių diuretikų vartojimu siejamas cholesterolio ir trigliceridų kiekio didėjimas kraujyje, bet Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva tabletėse esanti 12,5 mg dozė tokį poveikį sukelia silpną arba visai jo nesukelia. Kai kuriems pacientams, vartojantiems tiazidų, gali pasireikšti hiperurikemija ar podagra.

Elektrolitų pusiausvyros sutrikimas. Gydant Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva, kaip ir bet kokiu kitu diuretiku, reikia reguliariai tirti elektrolitų kiekį kraujo serume.

Tiazidai, tarp jų ir hidrochlorotiazidas, gali sutrikdyti skysčių ar elektrolitų pusiausvyrą (sukelti hipokaliemiją, hiponatremiją, hipochloreminę acidozę). Įspėjamieji skysčių ar elektrolitų pusiausvyros sutrikimo požymiai yra burnos džiūvimas, troškulys, silpnumas, letargija, mieguistumas, nenustygstamumas, raumenų skausmas, mėšlungis, nuovargis, hipotenzija, oligurija, tachikardija, virškinimo trakto sutrikimas, pavyzdžiui, pykinimas ar vėmimas.

Tiazidiniai diuretikai gali sukelti hipokaliemiją, bet kartu vartojamas irbesartanas gali ją silpninti. Hipokaliemijos pasireiškimo pavojus yra didžiausias, kai yra kepenų cirozė, gausi diurezė, gaunama nepakankamai elektrolitų su maistu, kartu vartojama kortikosteroidų ar adrenokortikotropinio hormono (AKTH). Dėl Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva sudėtyje esančio irbesartano kalio organizme gali padaugėti, ypač ligoniams, kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimas ir (arba) širdies nepakankamumas arba sergantiems cukriniu diabetu. Rizikos grupės pacientams rekomenduojama reguliariai tirti kalio kiekį serume. Kalį organizme sulaikančių diuretikų, kalio papildų ar druskų pakaitalų, kuriuose yra kalio kartu su Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva reikia vartoti labai atsargiai (žr. 4.5 skyrių).

Nėra įrodymų, kad irbesartanas mažina diuretikų sukeliamos hiponatremijos pasireiškimą arba saugo nuo jos. Chlorido trūkumas paprastai būna lengvas, dėl jo paprastai gydyti nereikia.

Tiazidai gali mažinti kalcio išsiskyrimą su šlapimu ir dėl to protarpiais šiek tiek padidinti kalcio kiekį kraujo serume, nors kalcio apykaitos sutrikimo nėra. Ženkli hiperkalcemija gali rodyti slaptąjį hiperparatiroidizmą. Prieš prieskydinių liaukų funkcijos tyrimą tiazidų vartojimą reikia nutraukti. Tiazidai gali greitinti magnio išsiskyrimą su šlapimu ir dėl to sukelti hipomagnezemiją.

Litis. Ličio kartu su Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva skirti nerekomenduojama (žr. 4.5 skyrių).

Dopingo tyrimai. Hidrochlorotiazidas, esantis šiame vaistiniame preparate, gali lemti teigiamą dopingo tyrimo rezultatą.

Bendrasis poveikis. Ligonių, kurių kraujagyslių tonusas ir inkstų funkcija daugiausia priklauso nuo renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos aktyvumo (pavyzdžiui, sergantys sunkiu staziniu širdies nepakankamumu ar inkstų liga, įskaitant inkstų arterijų stenozę), gydymas angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriais arba šią sistemą veikiančiais angiotenzino II receptorių antagonistais buvo susijęs su ūmine hipotenzija, azotemija, oligurija, retais atvejais su ūminiu inkstų funkcijos nepakankamumu (žr. 4.5 skyrių). Kaip ir vartojant kitokių antihipertenzinių vaistų, išemine kardiopatija ar išemine širdies liga sergančius ligonius dėl pernelyg sumažėjusio kraujospūdžio gali ištikti miokardo infarktas ar smegenų insultas.

Hidrochlorotiazidas padidėjusio jautrumo reakciją gali sukelti ir alergija ar bronchų astma nesirgusiems, ir sirgusiems pacientams, bet didesnis pavojus gresia pastariesiems.

Vartojant tiazidinių diuretikų pastebėta sisteminės raudonosios vilkligės paūmėjimo ar pasunkėjimo atvejų.

Vartojant tiazidinių diuretikų pastebėta padidėjusio jautrumo šviesai reakcijų atvejų (žr. 4.8 skyrių). Jei padidėjusio jautrumo šviesai reakcija pasireiškia vaisto vartojimo metu, rekomenduojama gydymą juo nutraukti. Jei manoma, kad diuretiko vartojimą būtina atnaujinti, rekomenduojama apsaugoti atviras odos vietas nuo saulės ar dirbtinių UVA spindulių.

Nėštumas. Nėščių moterų pradėti gydyti angiotenzino II receptorių antagonistais (AIIRA) negalima. Išskyrus atvejus, kai tolesnis gydymas AIIRA yra būtinas, pastoti planuojančioms moterims juos reikia keisti kitokiais antihipertenziniais vaistiniais preparatais, kurių vartojimo saugumas nėštumo metu ištirtas. Nustačius nėštumą, AIIRA vartojimą būtina nedelsiant nutraukti ir, jei reikia, skirti kitokį tinkamą gydymą (žr. 4.3 ir 4.6 skyrius).

Laktozė. Šio vaistinio preparato sudėtyje yra laktozės, todėl jo negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas - galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

Ūminė miopija ir antrinė ūminė uždarojo kampo glaukoma. Sulfamidų grupės vaistiniai preparatai ar sulfamidų dariniai gali sukelti idiosinkrazinę reakciją ir dėl to gali pasireikšti praeinanti miopija ir ūminė uždarojo kampo glaukoma. Hidrochlorotiazidas yra sulfamidas, o iki šiol yra gauta tik pavienių pranešimų apie pasireiškusius ūminės uždarojo kampo glaukomos atvejus vartojant hidrochlorotiazido. Jos simptomai buvo staiga sumažėjęs regos aštrumas ar akies skausmas, kurie paprastai atsirasdavo po kelių valandų ar savaičių nuo vaisto vartojimo pradžios. Negydoma ūminė uždarojo kampo glaukoma gali sukelti negrįžtamą regėjimo netekimą. Tokiu atveju svarbiausia kaip galima greičiau nutraukti vaisto vartojimą. Jeigu akispūdis išlieka padidėjęs, gali reikėti svarstyti skubaus medikamentinio ar chirurginio gydymo galimybę. Ūminės uždarojo kampo glaukomos išsivystymo rizikos veiksniais gali būti anksčiau pasireiškusi alergija sulfamidui ar penicilinui (žr. 4.8 skyrių).

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Kiti antihipertenziniai vaistiniai preparatai. Kartu su kitais antihipertenziniais vaistiniais preparatais vartojamo Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva kraujospūdį mažinantis poveikis gali sustiprėti. Irbesartanas ir hidrochlorotiazidas (atitinkamai ne didesnėmis kaip 300 mg ir 25 mg dozėmis) buvo saugiai vartoti kartu su kitais antihipertenziniais vaistiniais preparatais, įskaitant kalcio kanalų ir beta adrenoreceptorių blokatorius. Pacientų, kurie prieš gydymą vartojo didelę diuretikų dozę, organizme gali būti sumažėjęs skysčių kiekis, todėl jiems pradedant gydymą irbesartanu tiek kartu su tiazidais, tiek be jų, gresia didesnis hipotenzijos pavojus (žr. 4.4 skyrių), nebent prieš tai skysčių trūkumas pašalinamas.

Vaistiniai preparatai, kurių sudėtyje yra aliskireno arba AKF inhibitorių. Klinikinių tyrimų duomenys parodė, kad, palyginti su vieno RAAS veikiančio preparato vartojimu, dvigubas renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos (RAAS) nuslopinimas, kai vartojamas AKF inhibitorių, angiotenzino II receptorių blokatorių ar aliskireno derinys, , siejamas su dažniau pasitaikančiais nepageidaujamais

reiškiniais, tokiais kaip hipotenzija, hiperkalemija ir inkstų funkcijos susilpnėjimas (įskaitant ūminį inkstų nepakankamumą).(žr. 4.3, 4.4 ir 5.1 skyrius).

Litis. Ličio preparatų vartojant kartu su angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriais, gali laikinai padidėti ličio koncentracija kraujo serume ir dėl to sustiprėti jo toksinis poveikis. Iki šiol tik labai retais atvejais tokia sąveika pasireiškė ir su irbesartanu. Tiazidai mažina ličio inkstinį klirensą, todėl vartojant Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva yra didesnė toksinio ličio poveikio tikimybė. Vadinasi, ličio preparatų kartu su Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva vartoti nerekomenduojama (žr. 4.4 skyrių). Jei tai būtina, patariama atidžiai stebėti ličio koncentraciją kraujo serume.

Vaistiniai preparatai, keičiantys kalio kiekį organizme. Hidrochlorotiazido sukeliamą kalio kiekio mažėjimą organizme kompensuoja kalį tausojantis irbesartano poveikis. Vis dėlto hidrochlorotiazido sukeliamą kalio mažėjimą organizme tikėtina skatina kiti kartu vartojami vaistiniai preparatai, didinantys kalio išskyrimą ir sukeliantys hipokaliemiją (pavyzdžiui, kalio išskyrimą didinantys diuretikai, vidurių laisvinamieji vaistai, amfotericinas, karbenoksolonas, penicillino G natrio druska). Priešingai, jei kartu su renino ir angiotenzino sistemą slopinančiais vaistiniais preparatais vartojama kalį organizme sulaikančių diuretikų, kalio papildų, druskų papildų, kuriuose yra kalio, ar kitų kalio kiekį kraujo serume didinančių vaistinių preparatų (pvz., heparino natrio druskos), kalio kiekis kraujo serume gali padidėti. Rekomenduojama atitinkamai stebėti rizikos grupei priklausančių pacientų kalio koncentraciją kraujo serume (žr. 4.4 skyrių).

Vaistiniai preparatai, kurių poveikiui turi įtakos kalio kiekio organizme pokyčiai. Jei Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva vartojamas kartu su vaistiniais preparatais, kurių poveikiui turi įtakos kalio kiekio serume pokyčiai (pvz., rusmenės glikozidais, antiaritminiais vaistiniais preparatais), reikia stebėti kalio kiekį kraujo serume.

Nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo (NVNU). Vartojant angiotenzino II antagonistus kartu su nesteroidiniais vaistais nuo uždegimo (pvz., selektyviais COX-2 inhibitoriais, acetilsalicilo rūgštimi (> 3 g per parą) bei neselektyviais NVNU), gali būti stebimas antihipertenzinio poveikio sumažėjimas. Kaip ir su AKF inhibitoriais, angiotenzino II antagonistų vartojimas kartu su NVNU gali skatinti inkstų funkcijos pablogėjimą (net iki ūminio inkstų nepakankamumo) bei kalio kiekio padidėjimą kraujo serume, ypač tiems pacientams, kurių inkstų funkcija ir taip bloga. Tokį derinį reikia skirti atsargiai, ypač senyviems žmonėms. Pacientai turi gauti pakankamai skysčių, o inkstų funkciją reikia stebėti ne tik pradėjus tokį gydymą, bet ir periodiškai po to.

Papildoma informacija apie irbesartano sąveiką. Klinikiniais tyrimais nustatyta, kad hidrochlorotiazidas irbesartano farmakokinetikai įtakos nedaro. Didžiausia irbesartano dalis metabolizuojama CYP2C9, mažesnė - gliukuronidacijos būdu. Irbesartano vartojant kartu su varfarinu, kurį metabolizuoja CYP2C9, reikšmingos farmakokinetinės ir farmakodinaminės sąveikos nenustatyta. CYP2C9 induktorių, tokių kaip rifampicinas, įtaka irbesartano farmakokinetikai vertinta nebuvo. Kartu su irbesartanu vartojamo digoksino farmakokinetika nepakito.

Papildoma informacija apie hidrochlorotiazido sąveiką. Kartu vartojant su tiazidiniais diuretikais gali sąveikauti toliau išvardyti vaistiniai preparatai.

Alkoholis. Gali sustiprėti ortostatinė hipotenzija.

Vaistiniai preparatai diabetui gydyti (geriamieji vaistiniai preparatai, insulinas). Gali tekti keisti vaistinių preparatų diabetui gydyti dozę (žr. 4.4 skyrių).

Kolestiraminas ir kolestipolio dervos. Anijonais pasikeičiančios dervos sutrikdo kartu vartojamo hidrochlorotiazido absorbciją iš virškinimo trakto. Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva reikia vartoti mažiausiai prieš vieną valandą arba praėjus keturioms valandoms po šių vaistų vartojimo.

Kortikosteroidai, AKTH. Gali sumažėti elektrolitų, ypač kalio, kiekis organizme.

Rusmenės glikozidai. Dėl tiazidų sukeltos hipokalemijos ar hipomagnezemijos gali padidėti rusmenės preparatų sukeliamos aritmijos pasireiškimo pavojus (žr. 4.4 skyrių).

Nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo. Kai kuriems ligoniams nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo gali silpninti kartu vartojamų tiazidinių diuretikų sukeliamą diurezinį, natrio išskyrimą iš organizmo didinantį ir antihipertenzinį poveikį.

Kraujagysles sutraukiantys aminai (pvz., noradrenalinas). Gali silpnėti kraujagysles sutraukiančių aminų poveikis, tačiau ne tiek, kad jų nebūtų galima vartoti.

Nedepoliarizuojantys skeleto raumenų relaksantai (pvz., tubokurarinas). Hidrochlorotiazidas gali stiprinti nedepoliarizuojančio poveikio skeleto raumenų relaksantų sukeliamą poveikį.

Vaistiniai preparatai nuo podagros. Hidrochlorotiazidas gali padidinti šlapimo rūgšties kiekį kraujo serume, todėl gali reikėti keisti vaistinių preparatų nuo podagros dozę. Gali reikėti didinti probenecido ar sulfinpirazono dozę. Vartojant tiazidinių diuretikų kartu su alopurinoliu, gali dažniau pasireikšti padidėjusio jautrumo alopurinoliui reakcija.

Kalcio druskos. Tiazidiniai diuretikai mažina kalcio išsiskyrimą su šlapimu, todėl gali padidėti jo kiekis kraujo serume. Jei reikia vartoti kalcio papildų ar kalcį tausojančių vaistinių preparatų (pvz., vitamino D), reikia stebėti kalcio kiekį kraujo serume bei, atsižvelgiant į jį, keisti kalcio dozę.

Karbamazepinas. Vartojant kartu karbamazepino ir hidrochlorotiazido, nustatyta padidėjusi simptominės hiponatremijos pasireiškimo rizika. Šių vaistinių preparatų vartojant kartu, reikia tirti elektrolitų koncentraciją. Jeigu įmanoma, reikėtų skirti kitos grupės diuretikų.

Kitokia sąveika. Tiazidai gali stiprinti kartu vartojamų betaadrenoblokatorių ar diazoksido gliukozės kiekį kraujo serume didinantį poveikį. Anticholinerginiai vaistiniai preparatai (pvz., atropinas, beperidenas), slopindami virškinimo trakto motoriką bei lėtindami skrandžio ištuštinimą, gali didinti biologinį tiazidinių diuretikų prieinamumą. Tiazidai didina amantadino sukeliamo nepageidaujamo poveikio pasireiškimo pavojų. Tiazidai gali mažinti citotoksinių vaistinių preparatų (pvz., ciklofosfamido, metotreksato) išsiskyrimą pro inkstus ir stiprinti jų slopinamąjį poveikį mieloidiniam audiniui.

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Angiotenzino II receptorių antagonistai (AIIRA):

Pirmuoju nėštumo trimestru AIIRA vartoti nerekomenduojama (žr. 4.4 skyrių). Antruoju ir trečiuoju nėštumo trimestrais jų vartoti draudžiama (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Epidemiologinių tyrimų duomenys dėl pirmuoju nėštumo trimestru vartojamų AKF inhibitorių poveikio nėra galutiniai, tačiau nedidelio rizikos padidėjimo atmesti negalima. Kadangi nėra kontrolinių epidemiologinių duomenų dėl angiotenzino II receptorių antagonistų (AIIRA) rizikos, panaši rizika gali būti ir šių vaistų klasei. Išskyrus atvejus, kai tolesnis gydymas AIIRA yra būtinas, pastoti planuojančioms moterims juos reikia keisti kitokiais antihipertenziniais vaistiniais preparatais, kurių vartojimo nėštumo metu saugumas ištirtas. Nustačius nėštumą, AIIRA vartojimą būtina nedelsiant nutraukti ir, jei reikia, skirti kitokį tinkamą gydymą.

Žinoma, kad antruoju arba trečiuoju nėštumo trimestrais vartojami AIIRA sukelia toksinį poveikį žmogaus vaisiui (inkstų funkcijos susilpnėjimą, oligohidramnioną, kaukolės kaulėjimo sulėtėjimą) ir naujagimiui (inkstų nepakankamumą, hipotenziją, hiperkaliemiją) (žr. 5.3 skyrių).

Jeigu moteris antruoju arba trečiuoju nėštumo trimestru vartojo AIIRA, reikia ultragarsu sekti jos vaisiaus inkstų funkciją ir kaukolę.

Reikia atidžiai sekti, ar naujagimiams, kurių motinos nėštumo metu vartojo AIIRA, nepasireiškia hipotenzija (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Hidrochlorotiazidas:

Hidrochlorotiazido vartojimo nėštumo laikotarpiu, ypač pirmą trimestrą, patirties yra nedaug. Su gyvūnais atliktų tyrimų duomenų nepakanka. Hidrochlorotiazido patenka per placentą. Atsižvelgiant į farmakologinį veikimo mechanizmą yra manytina, kad vartojamas antrą ir trečią nėštumo trimestrus jis gali sutrikdyti vaisiaus ir placentos kraujotaką bei paveikti vaisių ir naujagimį (sukelti geltą, elektrolitų pusiausvyros sutrikimų ir trombocitopeniją).

Hidrochlorotiazido negalima vartoti gestacinei edemai, gestacinei hipertenzijai ar preeklampsijai gydyti, kadangi jis gali sumažinti plazmos tūrį ir pabloginti placentos kraujotaką, nesukeldamas palankaus poveikio ligos eigai.

Be to, hidrochlorotiazido negalima vartoti nėščių moterų pirminei hipertenzijai gydyti, išskyrus retus atvejus, kai kitaip gydyti negalima.

Kadangi Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva tabletėse yra hidrochlorotiazido, pirmus tris nėštumo mėnesius jų vartoti nerekomenduojama. Planuojančioms pastoti moterims vietoj Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva reikia paskirti kitą tinkamą gydymą.

Žindymas

Angiotenzino II receptorių antagonistai (AIIRA):

Kadangi nėra informacijos apie Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva vartojimą žindymo metu, Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva yra nerekomenduojamas, ir alternatyvus gydymas vaistu, geriau ištirtu dėl saugumo žindymo metu, yra tinkamesnis, ypač žindant naujagimius bei prieš laiką gimusius kūdikius.

Nežinoma, ar irbesartano arba jo metabolitų išsiskiria į motinos pieną.

Esami farmakodinamikos ir toksikologinių tyrimų su žiurkėmis duomenys rodo, kad irbesartano arba jo metabolitų išsiskiria į gyvūnų pieną (smulkiau žr. 5.3 skyrių).

Hidrochlorotiazidas:

Nedidelis hidrochlorotiazido kiekis išsiskiria į motinos pieną. Didelės tiazidų dozės sukelia stiprią diurezę, todėl gali slopinti pieno gaminimąsi. Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva vartoti žindymo metu nerekomenduojama. Jei žindymo metu Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva vartojama, reikia skirti kiek įmanoma mažesnę vaisto dozę.

Vaisingumas:

Irbesartanas neturi poveikio jo vartojusių žiurkių bei jų palikuonių vaisingumui, preparato skiriant iki tokios dozės ribos, kuri sukelia pirmuosius toksinio poveikio suaugusiems gyvūnams požymius (žr. 5.3 skyrių).

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta, tačiau, atsižvelgiant į Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva farmakodinamines savybes, nėra tikėtinas. Vairuotojai ir valdantieji mechanizmus turi žinoti, kad gydant hipertenziją, retkarčiais gali atsirasti galvos svaigimas ar nuovargis.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Irbesartano ir hidrochlorotiazido derinys

Tarp 898 hipertenzija sergančių pacientų, dalyvavusių placebu kontroliuotuose klinikiniuose tyrimuose ir gydytų įvairiomis irbesartano ir hidrochlorotiazido dozėmis (nuo 37,5 mg / 6,25 mg iki 300 mg / 25 mg), 29,5% pasireiškė nepageidaujamų reakcijų. Dažniausiai pastebėtos nepageidaujamos reakcijos buvo galvos svaigimas (5,6% atvejų), nuovargis (4,9%), pykinimas ar vėmimas (1,8%) ir sutrikęs šlapinimasis (1,4%). Be to, šių klinikinių tyrimų metu taip pat dažnai pasireiškė padidėję kraujo šlapalo azoto (2,3%), kreatinkinazės (1,7%) bei kreatinino (1,1%) kiekiai.

1 lentelėje pateiktos spontaniniuose pranešimuose aprašytos ir placebu kontroliuotų klinikinių tyrimų metu pasireiškusios nepageidaujamos reakcijos.

Nepageidaujamų reakcijų dažnis vertinamas taip:

labai dažnos (≥ 1/10), dažnos (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnos (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retos (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai retos (< 1/10 000). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka.

1 lentelė. Placebu kontroliuotų klinikinių tyrimų metu pasireiškusios ir spontaniniuose pranešimuose aprašytos nepageidaujamos reakcijos

Tyrimai

Dažni:

padidėjęs kraujo šlapalo azoto, kreatinino

 

 

bei kreatinkinazės kiekis

 

Nedažni:

sumažėjęs kalio bei natrio kiekis kraujo

 

 

serume

Širdies sutrikimai

Nedažni:

alpimas, hipotenzija, tachikardija, edema

Nervų sistemos sutrikimai

Dažni:

galvos svaigimas

 

Nedažni:

ortostatinis galvos svaigimas

 

Dažnis nežinomas:

galvos skausmas

Ausų ir labirintų sutrikimai

Dažnis nežinomas:

spengimas ausyse

Kvėpavimo sistemos, krūtinės

Dažnis nežinomas:

kosulys

ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

 

 

Virškinimo trakto sutrikimai

Dažni:

pykinimas ar vėmimas

 

Nedažni:

viduriavimas

 

Dažnis nežinomas:

dispepsija, sutrikęs skonio jutimas

Inkstų ir šlapimo takų

Dažni:

sutrikęs šlapinimasis

sutrikimai

Dažnis nežinomas:

inkstų funkcijos sutrikimas, įskaitant

 

 

pavienius inkstų nepakankamumo atvejus

 

 

rizikos grupės pacientams (žr. 4.4 skyrių)

Skeleto, raumenų ir jungiamojo

Nedažni:

galūnių patinimas

audinio sutrikimai

Dažnis nežinomas:

sąnarių ar raumenų skausmas

Metabolizmo ir mitybos

Dažnis nežinomas:

hiperkaliemija

sutrikimai

 

 

Kraujagyslių sutrikimai

Nedažni:

kraujo priplūdimas į kaklą ir veidą

Bendrieji sutrikimai ir

Dažni:

nuovargis

vartojimo vietos pažeidimai

 

 

Imuninės sistemos sutrikimai

Dažnis nežinomas:

padidėjusio jautrumo reakcija, pvz.,

 

 

angioneurozinė edema, bėrimas, dilgėlinė

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų

Nedažni:

gelta

sutrikimai

Dažnis nežinomas:

hepatitas, kepenų funkcijos sutrikimas

Lytinės sistemos ir krūties

Nedažni:

sutrikusi lytinė funkcija, pakitęs libido

sutrikimai

 

 

Papildoma informacija apie sudedamąsias vaistinio preparato dalis. Be aukščiau išvardytų nepageidaujamų reakcijų, pasireiškusių vartojant sudėtinį vaistinį preparatą, gydant Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva gali atsirasti ir kuriai nors vienai veikliajai medžiagai būdingų nepageidaujamų reakcijų. Toliau 2 ir 3 lentelėse pateikiamos nepageidaujamos reakcijos,

pasireiškusios vartojant atskiras Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva sudėtyje esančias veikliąsias medžiagas.

2 lentelė. Nepageidaujamos reakcijos, pastebėtos vartojant tik irbesartaną

Bendrieji sutrikimai ir

Nedažni:

krūtinės skausmas

 

vartojimo vietos pažeidimai

 

 

 

 

 

3 lentelė. Vartojant tik hidrochlorotiazidą pasireiškusios nepageidaujamos reakcijos

 

Tyrimai

Dažnis nežinomas:

elektrolitų pusiausvyros sutrikimas (įskaitant

 

 

 

hipokaliemiją ir hiponatremiją, žr. 4.4

 

 

 

skyrių), hiperurikemija, gliukozurija,

 

 

 

hiperglikemija, padidėjusi cholesterolio ir

 

 

 

trigliceridų koncentracija kraujyje

 

Širdies sutrikimai

Dažnis nežinomas:

širdies aritmija

 

Kraujo ir limfinės sistemos

Dažnis nežinomas:

aplazinė anemija, kaulų čiulpų funkcijos

 

sutrikimai

 

slopinimas, neutropenija, agranuliocitozė,

 

 

 

hemolizinė anemija, leukopenija,

 

 

 

trombocitopenija

 

Nervų sistemos sutrikimai

Dažnis nežinomas:

galvos sukimasis, parestezija, svaigulys,

 

 

 

nenustygstamumas

 

Akių sutrikimai

Dažnis nežinomas:

praeinantis neryškus matymas, ksantopsija,

 

 

 

ūminė miopija ir antrinė ūminė uždarojo

 

 

 

kampo glaukoma

 

Kvėpavimo sistemos, krūtinės

Dažnis nežinomas:

kvėpavimo distresas (įskaitant pneumonitą ir

 

ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

 

plaučių edemą)

 

Virškinimo trakto sutrikimai

Dažnis nežinomas:

pankreatitas, anoreksija, viduriavimas,

 

 

 

vidurių užkietėjimas, skrandžio dirginimas,

 

 

 

seilių liaukų uždegimas, apetito stoka

 

Inkstų ir šlapimo takų

Dažnis nežinomas:

intersticinis nefritas, inkstų funkcijos

 

sutrikimai

 

sutrikimas

 

Odos ir poodinio audinio

Dažnis nežinomas:

anafilaksinė reakcija, toksinė epidermolizė,

 

sutrikimai

 

nekrozinis angitas (vaskulitas, odos

 

 

 

vaskulitas), į odos raudonąją vilkligę panaši

 

 

 

reakcija, odos raudonosios vilkligės

 

 

 

suaktyvėjimas, padidėjusio jautrumo šviesai

 

 

 

reakcija, išbėrimas, dilgėlinė

 

Skeleto, raumenų ir jungiamojo

Dažnis nežinomas:

silpnumas, raumenų spazmai

 

audinio sutrikimai

 

 

 

Kraujagyslių sutrikimai

Dažnis nežinomas:

ortostatinė hipotenzija

 

Bendrieji sutrikimai ir

Dažnis nežinomas:

karščiavimas

 

vartojimo vietos pažeidimai

 

 

 

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų

Dažnis nežinomas:

gelta (intrahepatinė cholestazinė gelta)

 

sutrikimai

 

 

 

Psichikos sutrikimai

Dažnis nežinomas:

depresija, miego sutrikimas

 

Didinant hidrochlorotiazido dozę, gali dažniau pasireikšti nuo dozės priklausančių nepageidaujamų reiškinių (ypač elektrolitų pusiausvyros sutrikimų).

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Specifinės informacijos apie asmenų, perdozavusių Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva, gydymą nėra. Pacientą reikia atidžiai stebėti, taikyti palaikomąjį ir simptominį gydymą. Gydymas priklauso nuo laiko, praėjusio po perdozavimo, bei simptomų sunkumo. Siūloma sukelti vėmimą ir (arba) išplauti skrandį. Gali būti naudinga duoti gerti aktyvintosios anglies. Dažnai reikia nustatinėti elektrolitų ir kreatinino kiekį kraujo serume. Pasireiškus hipotenzijai, pacientą reikia paguldyti ant nugaros ir kiek galima greičiau suleisti druskų ir skysčių preparatų.

Labiausiai tikėtini irbesartano perdozavimo simptomai yra hipotenzija ir tachikardija, taip pat galima bradikardija.

Perdozavus hidrochlorotiazido, sumažėja elektrolitų kiekis kraujo serume (atsiranda hipokaliemija, hipochloremija, hiponatremija), dėl gausios diurezės pasireiškia dehidracija. Dažniausi perdozavimo požymiai yra pykinimas ir somnolencija. Dėl hipokaliemijos gali atsirasti raumenų spazmų ir (arba) paryškėti širdies aritmija, susijusi su kartu vartojamų rusmenės glikozidų ar kai kurių antiaritminių vaistinių preparatų poveikiu.

Hemodialize irbesartano iš organizmo pašalinti neįmanoma. Kiek hemodialize galima pašalinti hidrochlorotiazido, nenustatyta.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – angiotenzino II antagonistai, deriniai. ATC kodas – C09DA04.

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva yra angiotenzino II receptorių antagonisto irbesartano ir tiazidų grupės diuretiko hidrochlorotiazido sudėtinis vaistinis preparatas. Kartu vartojamos šios sudedamosios dalys turi adityvų antihipertenzinį poveikį, todėl kraujospūdis mažėja daugiau, negu gydant kuria nors viena veikliąja medžiaga.

Irbesartanas yra stiprus, geriamasis, selektyvus angiotenzino II receptorių (AT1 tipo) antagonistas. Manoma, kad jis slopina visus pokyčius, kurie atsiranda angiotenzinui II veikiant AT1 receptorius, nepriklausomai nuo angiotenzino II sintezės šaltinio ir būdo. Dėl selektyvaus antagonistinio poveikio anagiotenzino II receptoriams (AT1) kraujo plazmoje didėja renino ir angiotenzino II kiekis, mažėja aldosterono koncentracija. Vartojant vien rekomenduojamą irbesartano dozę, asmenims, kuriems negresia elektrolitų pusiausvyros sutrikimo pavojus, kalio kiekis kraujo serume smarkiai nesikeičia (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius). Irbesartanas neslopina AKF (kininazės II) - fermento, kuris dalyvauja susidarant angiotenzinui II bei skaldo bradikininą į neveiklius metabolitus. Kad irbesartanas veiktų, metabolinis aktyvinimas nereikalingas.

Hidrochlorotiazidas yra tiazidinis diuretikas. Koks tiazidinių diuretikų antihipertenzinio poveikio būdas, gerai nežinoma. Tiazidai, tiesiogiai veikdami elektrolitų reabsorbciją inkstų kanalėliuose, tiesiogiai ir maždaug vienodai didina natrio ir chlorido išsiskyrimą. Dėl diurezinio hidrochlorotiazido poveikio mažėja kraujo plazmos tūris, didėja renino aktyvumas kraujo plazmoje ir aldosterono sekrecija, todėl su šlapimu daugiau išskiriama kalio ir bikarbonatų, mažėja kalio kiekis kraujo serume. Dėl renino angiotenzino ir aldosterono sistemos slopinimo kartu vartojamas irbesartanas mažina kalio netekimą, kurį skatina diuretikai. Pavartojus hidrochlorotiazido, diurezinis poveikis pasireiškia po

2 valandų, stipriausias būna maždaug po 4 valandų, poveikis trunka 6-12 valandų.

Kartu vartojamos terapinės hidrochlorotiazido ir irbesartano dozės turi adityvų nuo dozės priklausomą antihipertenzinį poveikį. Ligoniams, kuriems 300 mg irbesartano paros dozė kraujospūdžio tinkamai nesureguliavo, pridėjus 12,5 mg hidrochlorotiazido, diastolinis kraujospūdis dozės veikimo pabaigoje (praėjus 24 valandoms po pavartojimo) buvo sumažėjęs 6,1 mm Hg daugiau, negu vartojusiems placebo. Sudėtinis vaistinis preparatas, kuriame yra 300 mg irbesartano ir 12,5 mg hidrochlorotiazido,

sistolinį ir diastolinį kraujospūdį sumažino daugiau nei placebas, atitinkamai 13,6 mm Hg ir 11,5 mm Hg.

Nedaug klinikinių duomenų (7 iš 22 ligonių) leidžia manyti, kad pacientams, kuriems

300 mg / 12,5 mg dozė kraujospūdžio nesureguliuoja, jį sureguliuoti galima padidinus dozę iki 300 mg / 25 mg. Šiems pacientams vartojant pastarąją dozę, nustatytas labiau (atitinkamai

13,3 mm Hg ir 8,3 mm Hg) sumažėjęs sistolinis kraujospūdis (SKS) ir diastolinis kraujospūdis (DKS).

Ligonių, sergančių lengva ar vidutinio sunkumo hipertenzija ir vartojančių po 150 mg irbesartano ir 12,5 mg hidrochlorotiazido vieną kartą per parą, sistolinis ir diastolinis kraujospūdis dozės veikimo pabaigoje (praėjus 24 valandoms po pavartojimo) sumažėjo daugiau negu vartojusiems placebo, t. y. atitinkamai 12,9 mm Hg ir 6,9 mm Hg. Stipriausias poveikis pasireiškė po 3 - 6 valandų. Stebint kraujospūdį ambulatorijoje nustatyta, kad ligoniams, vartojantiems 150 mg irbesartano ir 12,5 mg hidrochlorotiazido vieną kartą per parą, lyginant su vartojančiais placebą, sistolinio ir diastolinio kraujospūdžio sumažėjimas ilgiau negu 24 valandas buvo didesnis, t. y. atitinkamai 15,8 mm Hg ir 10 mm Hg. Stebint arterinį kraujospūdį ambulatorijoje nustatyta, kad dozės veikimo pabaigoje kraujospūdžio sumažėjimas atitiko 100 % Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 150 mg / 12,5 mg dozės sukelto stipriausio sumažėjimo. Kraujospūdį manžete matuojant apsilankymų pas gydytoją metu, jo sumažėjimas dozės veikimo pabaigoje atitiko 68 % Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 150 mg / 12,5 mg ir 76 % Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 300 mg / 12,5 mg sukelto

didžiausio sumažėjimo. Poveikis truko 24 valandas, o tuo metu, kai koncentracija buvo didžiausia, per daug kraujospūdis nesumažėjo. Vartojimas vieną kartą per parą kraujospūdį nuolat mažino saugiai ir veiksmingai.

Pacientams, kurių kraujospūdžio 25 mg hidrochlorotiazido paros dozė tinkamai nesureguliavo, pridėjus irbesartano sistolinis ir diastolinis kraujospūdis sumažėjo daugiau, t. y. atitinkamai 11,1 mm Hg ir 7,2 mm Hg, lyginant su placebu.

Kraujospūdį mažinantis irbesartano ir hidrochlorotiazido poveikis tampa pastebimas jau po pirmosios dozės pavartojimo, stipresnis pasireiškia per 1 - 2 savaites, stipriausiai būna po 6 - 8 savaičių. Ilgalaikių stebimųjų klinikinių tyrimų metu sudėtinio irbesartano ir hidrochlorotiazido preparato veiksmingumas išliko ilgiau nei metus. Nors tai netirta specialiai su Karvezide, tačiau atoveiksmio hipertenzijos nei vartojant irbesartaną, nei vartojant hidrochlorotiazidą nepastebėta.

Irbesartano ir hidrochlorotiazido derinio poveikis ligotumui ir mirštamumui netirtas. Epidemiologiniai tyrimai rodo, kad ilgalaikis gydymas hidrochlorotiazidu mažina ligotumą ir mirštamumą dėl širdies ir kraujagyslių sistemos komplikacijų.

Amžius ir lytis įtakos Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva poveikiui neturi. Irbesartano monoterapija, kaip ir kiti renino bei angiotenzino sistemą veikiantys vaistiniai preparatai, žymiai silpniau veikia juodaodžius hipertenzija sergančius pacientus. Jei irbesartanas vartojamas kartu su maža hidrochlorotiazido doze (pvz., 12,5 mg per parą), antihipertenzinis poveikis ir juodaodžiams, ir kitų rasių ligoniams esti panašus.

Buvo atliktas daugiacentris, atsitikrinių imčių, dvigubai aklas, palyginamuoju vaistu kontroliuotas, paralelinių grupių, 8 savaičių trukmės klinikinis tyrimas, kuriame vertintas sunkia hipertenzija (kuri apibrėžiama, kai diastolinis kraujospūdis sėdint (sDKS) yra ≥ 110 mmHg) sergančių pacientų pradinio gydymo Karvezide veiksmingumas ir saugumas. Iš viso 697 pacientai atsitiktine tvarka buvo suskirstyti santykiu 2:1 į irbesartano/hidrochlorotiazido 150 mg / 12,5 mg arba irbesartano 150 mg grupes. Po vienos savaitės vaisto dozė buvo sistemingai titruojama (prieš įvertinant mažesnės dozės poveikį) iki atitinkamai irbesartano/hidrochlorotiazido 300 mg / 25 mg arba irbesartano 300 mg dozės.

58 % į klinikinį tyrimą įtrauktų pacientų buvo vyrai. Pacientų vidutinis amžius buvo 52,5 metų, 13 % iš jų buvo ≥ 65 metų ir tik 2 % - ≥ 75 metų amžiaus. Dvylika procentų (12 %) pacientų sirgo diabetu, 34 % pacientų buvo nustatyta hiperlipidemija, o 3,5 % - stabili krūtinės angina (ji buvo dažniausiai diagnozuota širdies ir kraujagyslių sistemos liga).

Pagrindinis šio klinikinio tyrimo tikslas buvo palyginti pacientų, kurių sDKS po 5 gydymo savaičių tapo kontroliuojamas (t.y. sDKS tapo < 90 mmHg), dalį abejose gydymo grupėse. sDKS tapo

< 90 mmHg 47,2 % pacientų, vartojusių sudėtinį vaistinį preparatą, lyginant su 33,2 % irbesartano grupės pacientų (p = 0,0005). Pacientų vidutinis kraujospūdis tyrimo pradžioje abiejose gydymo grupėse buvo apytiksliai 172/113 mmHg. Po 5 gydymo savaičių sSKS/sDKS irbesartano/hidrochlorotiazido ir irbesartano grupėse sumažėjo atitinkamai 30,8/24,0 mmHg ir 21,1/19,3 mmHg (p < 0,0001).

Sudėtinį vaistinį preparatą vartojusiems pacientams nepageidaujamų reiškinių pobūdis ir dažnis buvo panašus kaip ir vienu irbesartanu gydytiems pacientams. Per 8 gydymo savaites nebuvo gauta pranešimų apie pasireiškusias sinkopes abejų grupių pacientams. Derinio ir irbesartano grupėse atitinkamai 0,6 % ir 0 % pacientų pasireiškė hipotenzija, o 2,8 % ir 3,1 % pacientų - galvos svaigimas.

Dvigubas renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos (RAAS) slopinimas

Dviem dideliais atsitiktinės atrankos, kontroliuojamais tyrimais (ONTARGET (angl. „ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial“) ir VA NEPHRON-D (angl. „The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes“)) buvo ištirtas AKF inhibitoriaus ir angiotenzino II receptorių blokatoriaus derinio vartojimas. ONTARGET tyrime dalyvavo pacientai, kurių anamnezėje buvo širdies ir kraujagyslių ar smegenų kraujagyslių liga arba 2 tipo cukrinis diabetas ir susijusi akivaizdi organų-taikinių pažaida. VA NEPHRON-D tyrimas buvo atliekamas su pacientais, sergančiais 2 tipo cukriniu diabetu ir diabetine nefropatija.

Šie tyrimai neparodė reikšmingo teigiamo poveikio inkstų ir (arba) širdies ir kraujagyslių ligų baigtims ir mirštamumui, bet, palyginti su monoterapija, buvo pastebėta didesnė hiperkalemijos, ūminio inkstų pažeidimo ir (arba) hipotenzijos rizika. Atsižvelgiant į panašias farmakodinamines savybes, šie rezultatai taip pat galioja kitiems AKF inhibitoriams ir angiotenzino II receptorių blokatoriams.

Todėl pacientams, sergantiems diabetine nefropatija, negalima kartu vartoti AKF inhibitorių ir angiotenzino II receptorių blokatorių.

ALTITUDE (angl. „Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints“) tyrimu buvo siekiama ištirti, ar būtų naudingas aliskireno įtraukimas į standartinį pacientų, sergančių 2 tipo cukriniu diabetu ir lėtine inkstų liga, širdies ir kraujagyslių liga arba abiem ligomis, gydymą AKF inhibitoriumi arba angiotenzino II receptorių blokatoriumi. Tyrimas buvo nutrauktas pirma laiko, nes padidėjo nepageidaujamų baigčių rizika. Mirčių nuo širdies ir kraujagyslių ligų ir insulto atvejų skaičius aliskireno grupėje buvo didesnis nei placebo grupėje, o nepageidaujami reiškiniai ir sunkūs nepageidaujami reiškiniai (hiperkalemija, hipotenzija ir inkstų funkcijos sutrikimai) aliskireno grupėje taip pat pasireiškė dažniau nei placebo grupėje.

5.2Farmakokinetinės savybės

Kartu vartojami hidrochlorotiazidas ir irbesartanas vienas kito farmakokinetikai įtakos nedaro.

Išgerti irbesartanas ir hidrochlorotiazidas yra aktyvūs. Jie yra veiklūs be biotransformacijos. Išgėrus Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva, absoliutusis biologinis irbesartano prieinamumas yra

60 - 80 %, hidrochlorotiazido 50 - 80 %. Maistas nekeičia biologinio Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva prieinamumo. Išgėrus preparato, didžiausia irbesartano koncentracija kraujo plazmoje atsiranda po 1,5 - 2 valandų, hidrochlorotiazido - po 1 - 2,5 valandų.

Apie 96 % irbesartano jungiasi prie kraujo plazmos baltymų, šiek tiek prie kraujo ląstelių. Irbesartano pasiskirstymo tūris yra 53 - 93 litrai. Prie kraujo plazmos baltymų jungiasi 68 % hidrochlorotiazido, jo tariamasis pasiskirstymo tūris yra 0,83 - 1,14 l/kg.

10 - 600 mg irbesartano dozių farmakokinetika yra linijinė ir proporcinga dozės dydžiui. Išgertų didesnių nei 600 mg dozių absorbcija didėja mažiau negu proporcingai dozės dydžiui. To priežastis nežinoma. Bendrasis klirensas yra 157 - 176 ml/min., inkstų – 3 - 3,5 ml/min. Irbesartano pusinės eliminacijos laikas yra 11 - 15 valandų. Vaistinio preparato vartojant kartą per parą, pusiausvyrinė koncentracija kraujo plazmoje nusistovi per 3 paras nuo vartojimo pradžios. Kartą per parą geriant kartotines dozes, šiek tiek irbesartano (< 20 %) susikaupia kraujo plazmoje. Tyrimų duomenimis, hipertenzija sergančių moterų kraujo plazmoje irbesartano koncentracija būna šiek tiek didesnė, tačiau

pusinės jo eliminacijos laikas ir kaupimasis organizme nesiskiria. Moterims dozės keisti nereikia. Senyvų žmonių (≥ 65 metų) organizme irbesartano plotas po koncentracijos kreive (AUC) ir Cmax buvo kiek didesni nei jaunesnių (18 - 40 metų), tačiau galutinis pusinės eliminacijos laikas reikšmingai nepakito. Senyviems žmonėms dozės keisti nereikia. Hidrochlorotiazido pusinės eliminacijos laikas kraujo plazmoje yra 5 - 15 valandų.

Išgėrus ar sušvirkštus į veną 14C irbesartano, 80 - 85% kraujo plazmoje esančios radioaktyviosios dozės būna susijusi su nepakitusiu irbesartanu. Irbesartanas metabolizuojamas kepenyse, vykstant konjugacijai su gliukuronidu ir oksidacijai. Pagrindinis metabolitas, kurio būna kraujyje, yra irbesartano gliukuronidas (apie 6 %). In vitro tyrimų metu nustatyta, kad irbesartanas pirmiausia oksiduojamas citochromo P 450 izofermento CYP2C9. Izofermento CYP3A4 įtaka yra silpna. Irbesartanas ir jo metabolitai eliminuojami su tulžimi ir pro inkstus. Išgėrus ar sušvirkštus į veną 14C irbesartano, apie 20 % radioaktyviosios dozės išsiskyrė su šlapimu, likusi dalis - su išmatomis. Mažiau nei 2 % dozės su šlapimu išsiskyrė nepakitusio irbesartano pavidalu. Hidrochlorotiazidas organizme nemetabolizuojamas, iš organizmo jis greitai eliminuojamas pro inkstus. Mažiausiai 61 % išgertos dozės išsiskiria nepakitusio preparato pavidalu per 24 valandas. Hidrochlorotiazidas prasiskverbia per placentos barjerą, bet ne per kraujo ir smegenų barjerą, patenka į motinos pieną.

Inkstų funkcijos sutrikimas. Pacientų, kurių inkstų funkcija sutrikusi arba kurie gydomi hemodialize, organizme irbesartano farmakokinetikos parametrai labai nepakinta. Hemodialize irbesartano iš organizmo pašalinti neįmanoma. Pacientų, kurių kreatinino klirensas yra < 20 ml/min., organizme hidrochlorotiazido pusinės eliminacijos laikas pailgėja ir būna 21 valanda.

Kepenų funkcijos sutrikimas. Pacientų, sergančių lengva ar vidutinio sunkumo kepenų ciroze, organizme irbesartano farmakokinetika labai nepakinta. Ligonių, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, organizme kinetika netirta.

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Irbesartanas / hidrochlorotiazidas. Galimas išgerto sudėtinio irbesartano ir hidrochlorotiazido preparato toksinis poveikis tirtas 6 mėnesių trukmės tyrimais su žiurkėmis ir makakomis. Toksinio poveikio, kuris būtų reikšmingas terapinę dozę vartojančiam žmogui, nepastebėta. Pokyčiai, kurių atsirado žiurkėms ir makakoms, per parą vartojusioms 10/10 mg/kg arba 90/90 mg/kg kūno svorio irbesartano ir hidrochlorotiazido derinio, ir kurie buvo pasireiškę gydant tik viena arba kita minėta veikliąja medžiaga arba dėl kraujospūdžio kritimo, yra:

inkstų funkcijos pokyčiai (pavyzdžiui, menkas karbamido ir kreatinino kiekio padidėjimas kraujo serume bei jukstaglomerulinio aparato hiperplazija ar hipertrofija, atsiradusi dėl tiesioginio irbesartano poveikio renino ir angiotenzino sistemai;

menkas eritrocitų parametrų (eritrocitų kiekio, hemoglobino, hematokrito) sumažėjimas;

6 mėnesių trukmės toksinio poveikio tyrimų metu kai kurioms žiurkėms, vartojusioms 90 mg/kg kūno svorio irbesartano paros dozę, 90 mg/kg kūno svorio hidrochlorotiazido paros dozę arba 10/10 mg/kg kūno svorio irbesartano ir hidrochlorotiazido paros dozes, pakito skrandžio spalva, atsirado opų ir židininė skrandžio gleivinės nekrozė. Makakoms toks poveikis nepasireiškė;

hidrochlorotiazido sukeltas kalio kiekio sumažėjimas kraujo serume, kurį iš dalies šalino kartu vartojamas irbesartanas.

Daugelis išvardytų pokyčių atsirado dėl farmakologinio irbesartano poveikio (angiotenzino II sukeliamo renino išsiskyrimo slopinimo blokados bei reniną gaminančių ląstelių stimuliavimo). Tokie pokyčiai būdingi ir angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriams. Gauti rezultatai žmogui, vartojančiam gydomąją irbesartano ir hidrochlorotiazido dozę, nereikšmingi.

Toksinį poveikį vaikingoms patelėms dariusios irbesartano ir hidrochlorotiazido derinio dozės teratogeninio poveikio nesukėlė. Irbesartano ir hidrochlorotiazido derinio poveikis gyvūnų vaisingumui netirtas, kadangi atskirai vartojami irbesartanas ar hidrochlorotiazidas gyvūnų ir žmogaus vaisingumo netrikdo. Vis dėlto kitas angiotenzino II antagonistas darė įtaką gyvūnų vaisingumo parametrams. Toks pat poveikis pasireiškė ir mažesnę minėto kito angiotenzino II antagonisto dozę skiriant kartu su hidrochlorotiazidu.

Duomenų apie irbesartano ir hidrochlorotiazido derinio mutageninį bei klastogeninį poveikį nėra. Karcinogeninis poveikis gyvūnams netirtas.

Irbesartanas. Duomenų apie klinikai reikšmingų dozių nenormalų sisteminį ar toksinį poveikį organams taikiniams nėra. Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenimis, didelės irbesartano dozės (≥ 250 mg/kg kūno svorio per parą žiurkėms ir ≥ 100 mg/kg kūno svorio per parą makakoms) sumažino eritrocitų parametrus (eritrocitų skaičių, hemoglobino kiekį, hematokritą). Labai didelės

irbesartano dozės (≥ 500 mg/kg kūno svorio per dieną) žiurkėms ir makakoms sukėlė degeneracinius inkstų pokyčius (intersticinį nefritą, kanalėlių išsiplėtimą, bazofilinių kanalėlių atsiradimą, šlapalo ir kreatinino kiekio kraujo plazmoje padidėjimą). Šie pokyčiai laikyti antriniais, t. y. atsirandančiais dėl hipotenzijos sumažėjus inkstų perfuzijai. Be to, irbesartanas sukėlė jukstaglomerulinių ląstelių hiperplaziją ar hipertrofiją (žiurkėms ≥ 90 mg/kg kūno svorio paros dozė, makakoms ≥ 10 mg/kg kūno svorio paros dozė). Manoma, kad tai įvyksta dėl tiesioginio farmakologinio irbesartano poveikio. Atrodo, jog žmogui, vartojančiam gydomąją dozę, duomenys apie jukstaglomerulinių ląstelių hiperplaziją ar hipertrofiją nėra reikšmingi.

Duomenų apie mutageninį, klastogeninį bei kancerogeninį poveikį nėra.

Tyrimų su žiurkių patinais ir patelėmis metu nustatyta, kad preparatas nepakenkė vaisingumui ir reprodukcinei elgsenai, net skiriant tokias geriamojo irbesartano dozes, kurios suaugusiems gyvūnams sukėlė nedidelį toksinį poveikį (50 – 650 mg/kg kūno svorio per parą), įskaitant ir letalinį poveikį nuo didžiausios dozės. Nenustatyta reikšmingo preparato poveikio geltonkūnių, implantuotų embrionų ir gyvybingų vaisių skaičiui. Irbesartanas neveikė palikuonių išgyvenamumo, vystymosi ir reprodukcinės funkcijos. Su gyvūnais atlikti tyrimai rodo, kad radioaktyviaisiais izotopais žymėto irbesartano nustatoma žiurkių ir triušių vaisių audiniuose. Irbesartano išsiskiria į žindančių žiurkių pieną.

Tyrimų su gyvūnais duomenimis, laikini toksinio poveikio sukelti žiurkės vaisiaus pažeidimai (išsiplečia inkstų geldelės, atsiranda šlapimtakio vandenė ar poodinė edema) praeina po atsivedimo. Vaikingoms triušių patelėms sušėrus toksinį poveikį, net mirtiną, sukeliančias dozes, jos persileido arba įvyko ankstyva jų vaisiaus rezorbcija. Teratogeninio poveikio žiurkėms ir triušiams nepastebėta.

Hidrochlorotiazidas. Nors kai kurių genotoksinio ir karcinogeninio poveikio tyrimų rezultatai buvo įtartini, bet didelė žmonių gydymo hidrochlorotiazidu patirtis ryšio tarp hidrochlorotiazido vartojimo ir navikų atsiradimo nerodo.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Mikrokristalinė celiuliozė

Kroskarmeliozės natrio druska

Laktozės monohidratas

Magnio stearatas

Koloidinis silicio dioksidas, hidratuotas

Pregelifikuotas kukurūzų krakmolas

Raudonasis ir geltonasis geležies oksidai (E172).

6.2Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3Tinkamumo laikas

3 metai.

6.4Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 °C temperatūroje.

Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Kartono dėžutė, kurioje yra 14 tablečių PVC, PVDC ir aliuminio lizdinėse plokštelėse. Kartono dėžutė, kurioje yra 28 tabletės PVC, PVDC ir aliuminio lizdinėse plokštelėse. Kartono dėžutė, kurioje yra 56 tabletės PVC, PVDC ir aliuminio lizdinėse plokštelėse. Kartono dėžutė, kurioje yra 98 tabletės PVC, PVDC ir aliuminio lizdinėse plokštelėse.

Kartono dėžutė, kurioje yra 56 x 1 tabletės PVC, PVDC ir aliuminio perforuotose vienadozėse lizdinėse plokštelėse.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7.RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS

sanofi-aventis groupe 54, rue La Boétie,

F-75008 Paris - Prancūzija

8.RINKODAROS TEISĖS NUMERIS (-IAI)

EU/1/06/377/001-005

9.RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO / ATNAUJINIMO DATA

Rinkodaros teisė pirmą kartą suteikta 2007 m. sausio mėn. 19 d.

Rinkodaros teisė paskutinį kartą atnaujinta 2012 m. sausio mėn.19 d.

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 300 mg / 12,5 mg tabletės.

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje tabletėje yra 300 mg irbesartano ir 12,5 mg hidrochlorotiazido.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas:

Kiekvienoje tabletėje yra 65,8 mg laktozės (laktozės monohidrato pavidalu).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Tabletė.

Persikų spalvos, abipus išgaubta, ovalios formos tabletė, kuri vienoje pusėje paženklinta širdies pavidalo įspaudu, kitoje - skaitmeniu “2776”.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Pirminės arterinės hipertenzijos gydymas.

Šis fiksuotų dozių derinys skirtas suaugusiems ligoniams, kurių kraujospūdis, gydant tik irbesartanu arba hidrochlorotiazidu, sureguliuojamas nepakankamai (žr. 5.1 skyrių).

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva galima vartoti kartą per parą valgio metu arba nevalgius. Dozę rekomenduojama nustatyti gydant kiekviena veikliąja medžiaga (irbesartanu ir hidrochlorotiazidu) atskirai.

Jei kliniškai galima, monoterapiją galima tiesiogiai keisti gydymu fiksuotų dozių deriniu:

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 150 mg/12,5 mg galima skirti pacientams, kurių kraujospūdis, gydant tik hidrochlorotiazidu arba 150 mg irbesartano doze, reguliuojamas nepakankamai;

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 300 mg/12,5 mg galima skirti pacientams, kurių kraujospūdis, gydant 300 mg irbesartano doze arba Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 150 mg/12,5 mg, reguliuojamas nepakankamai.

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 300 mg/25 mg galima skirti pacientams, kurių kraujospūdis, gydant Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 300 mg/12,5 mg, reguliuojamas nepakankamai.

Didesnės nei 300 mg irbesartano ir 25 mg hidrochlorotiazido paros dozės vartoti nerekomenduojama. Jei reikia, Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva galima vartoti kartu su kitu antihipertenziniu vaistiniu preparatu (žr. 4.3, 4.4, 4.5 ir 5.1 skyrius).

Specialios pacientų grupės

Inkstų funkcijos nepakankamumas. Kadangi vaistiniame preparate yra hidrochlorotiazido, Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva vartoti ligoniams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas

(kreatinino klirensas < 30 ml/min.), nerekomenduojama. Jiems geriau tinka Henlės kilpoje veikiantys diuretikai negu tiazidai. Jeigu ligonių, kurių inkstų funkcija sutrikusi, kreatinino klirensas

yra ≥ 30 ml/min., dozės keisti nereikia (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Kepenų funkcijos sutrikimas. Ligonių, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva gydyti negalima. Jeigu kepenų funkcija sutrikusi, tiazidų reikia skirti atsargiai. Jei yra lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva dozės keisti nereikia (žr. 4.3 skyrių).

Senyvi žmonės. Senyviems žmonėms Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva dozės keisti nereikia.

Vaikų populiacija. Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva nerekomenduojama vartoti vaikams ir paaugliams, kadangi saugumas ir veiksmingumas neištirti. Duomenų nėra.

Vartojimo metodas

Vartoti per burną.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai arba kitiems sulfamidų dariniams (hidrochlorotiazidas yra sulfamidų darinys)

Antras ir trečias nėštumo trimestrai (žr. 4.4 ir 4.6 skyrius)

Sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kai kreatinino klirensas yra < 30 ml/min.)

Gydymui atspari hipokaliemija ar hiperkalcemija

Sunkus kepenų funkcijos pablogėjimas, tulžinė kepenų cirozė ar cholestazė

Pacientams, kurie serga cukriniu diabetu arba kurių inkstų funkcija

 

sutrikusi (glomerulų filtracijos greitis (GFG) <60 ml/min./1,73 m²), Irbesartan

 

Hydrochlorothiazide Zentiva negalima vartoti kartu su vaistiniais preparatais, kurių sudėtyje yra

 

aliskireno (žr. 4.5 ir 5.1 skyrius).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Hipotenzija ir skysčio kiekio organizme sumažėjimas. Retais atvejais hipertenzija sergantiems ligoniams Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva gali sukelti simptominę hipotenziją nesant kitų hipotenzijos rizikos veiksnių. Simptominė hipotenzija galima ligoniams, kuriems dėl intensyvaus gydymo diuretikais, mažo natrio kiekio maiste, viduriavimo ar vėmimo yra sumažėjęs skysčių ir (ar) natrio kiekis organizme. Prieš pradedant gydyti Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva, šiuos pokyčius reikia pašalinti.

Inkstų arterijų stenozė ir renovaskulinė hipertenzija. Ligoniams, sergantiems abiejų inkstų arterijų ar vienintelio funkcionuojančio inksto arterijos stenoze bei gydomiems angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriais ar angiotenzino II receptorių antagonistais, yra padidėjęs sunkios hipotenzijos bei inkstų funkcijos nepakankamumo pasireiškimo pavojus. Nors gydant Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva tokių komplikacijų atvejų nepastebėta, tačiau tikėtina, kad jos galimos.

Inkstų funkcijos sutrikimas, inksto persodinimas. Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva gydant pacientus, kurių inkstų funkcija sutrikusi, reikia periodiškai nustatinėti kalio, kreatinino ir šlapimo rūgšties kiekį kraujo serume. Pacientai, kuriems neseniai persodintas inkstas, gydymo Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva patirties nėra. Pacientų, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas yra < 30 ml/min.) (žr. 4.3 skyrių), Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva gydyti negalima. Jeigu inkstų funkcija sutrikusi, gali atsirasti su tiazidinių diuretikų vartojimu susijusi azotemija. Jeigu inkstų funkcija sutrikusi, tačiau kreatinino klirensas yra ≥ 30 ml/min., dozės keisti nereikia. Vis dėlto tuos pacientams, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas yra ≥ 30 ml/min. bet < 60 ml/min.), šio vaistinio preparato, kuriame yra nekintanti veikliųjų medžiagų dozė, reikia skirti atsargiai.

Dvigubas renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos (RAAS) slopinimas

Turima įrodymų, kad kartu vartojant AKF inhibitorių, angiotenzino II receptorių blokatorių ar aliskireną padidėja hipotenzijos, hiperkalemijos ir inkstų funkcijos susilpnėjimo (įskaitant ūminį inkstų nepakankamumą) rizika. Todėl nerekomenduojama dvigubai nuslopinti RAAS, vartojant AKF inhibitorių, angiotenzino II receptorių blokatorių ar aliskireno derinį (žr. 4.5 ir 5.1 skyrius). Vis dėlto, jei dvigubas nuslopinimas laikomas absoliučiai būtinu, šis gydymas turi būti atliekamas tik prižiūrint specialistams ir dažnai bei atidžiai tiriant inkstų funkciją, elektrolitų koncentracijas bei kraujospūdį. Pacientams, sergantiems diabetine nefropatija, negalima kartu vartoti AKF inhibitorių ir angiotenzino II receptorių blokatorių.

Kepenų funkcijos sutrikimas. Pacientus, kurių kepenų funkcija sutrikusi, arba kurie serga progresuojančia kepenų liga, tiazidais reikia gydyti atsargiai, kadangi ir nedideli skysčių ir elektrolitų pusiausvyros pokyčiai gali skatinti hepatinės komos pasireiškimą. Pacientai, kurių kepenų funkcija sutrikusi, Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva negydyti.

Aortos ir dviburio vožtuvo stenozė, obstrukcinė hipertrofinė kardiomiopatija. Jei yra aortos ar dviburio vožtuvo stenozė arba obstrukcinė hipertrofinė kardiomiopatija, gydyti šiuo vaistiniu preparatu, kaip ir kitais kraujagyslių plečiamaisiais vaistiniais preparatais, reikia itin atsargiai.

Pirminis aldosteronizmas. Pacientai, kuriems yra pirminis aldosteronizmas, į antihipertenzinius vaistinius preparatus, veikiančius per renino ir angiotenzino sistemą, paprastai nereaguoja, vadinasi, jų gydyti Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva nerekomenduojama.

Poveikis metabolizmui ir endokrininei sistemai. Tiazidai gali bloginti gliukozės toleravimą. Cukriniu diabetu sergantiems ligoniams gali prireikti keisti insulino ar geriamųjų preparatų nuo diabeto dozę. Vartojant tiazidinių diuretikų gali pasireikšti slaptasis diabetas.

Su tiazidinių diuretikų vartojimu siejamas cholesterolio ir trigliceridų kiekio didėjimas kraujyje, bet Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva tabletėse esanti 12,5 mg dozė tokį poveikį sukelia silpną arba visai jo nesukelia. Kai kuriems pacientams, vartojantiems tiazidų, gali pasireikšti hiperurikemija ar podagra.

Elektrolitų pusiausvyros sutrikimas. Gydant Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva, kaip ir bet kokiu kitu diuretiku, reikia reguliariai tirti elektrolitų kiekį kraujo serume.

Tiazidai, tarp jų ir hidrochlorotiazidas, gali sutrikdyti skysčių ar elektrolitų pusiausvyrą (sukelti hipokaliemiją, hiponatremiją, hipochloreminę acidozę). Įspėjamieji skysčių ar elektrolitų pusiausvyros sutrikimo požymiai yra burnos džiūvimas, troškulys, silpnumas, letargija, mieguistumas, nenustygstamumas, raumenų skausmas, mėšlungis, nuovargis, hipotenzija, oligurija, tachikardija, virškinimo trakto sutrikimas, pavyzdžiui, pykinimas ar vėmimas.

Tiazidiniai diuretikai gali sukelti hipokaliemiją, bet kartu vartojamas irbesartanas gali ją silpninti. Hipokaliemijos pasireiškimo pavojus yra didžiausias, kai yra kepenų cirozė, gausi diurezė, gaunama nepakankamai elektrolitų su maistu, kartu vartojama kortikosteroidų ar adrenokortikotropinio hormono (AKTH). Dėl Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva sudėtyje esančio irbesartano kalio organizme gali padaugėti, ypač ligoniams, kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimas ir (arba) širdies nepakankamumas arba sergantiems cukriniu diabetu. Rizikos grupės pacientams rekomenduojama reguliariai tirti kalio kiekį serume. Kalį organizme sulaikančių diuretikų, kalio papildų ar druskų pakaitalų, kuriuose yra kalio kartu su Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva reikia vartoti labai atsargiai (žr. 4.5 skyrių).

Nėra įrodymų, kad irbesartanas mažina diuretikų sukeliamos hiponatremijos pasireiškimą arba saugo nuo jos. Chlorido trūkumas paprastai būna lengvas, dėl jo paprastai gydyti nereikia.

Tiazidai gali mažinti kalcio išsiskyrimą su šlapimu ir dėl to protarpiais šiek tiek padidinti kalcio kiekį kraujo serume, nors kalcio apykaitos sutrikimo nėra. Ženkli hiperkalcemija gali rodyti slaptąjį hiperparatiroidizmą. Prieš prieskydinių liaukų funkcijos tyrimą tiazidų vartojimą reikia nutraukti. Tiazidai gali greitinti magnio išsiskyrimą su šlapimu ir dėl to sukelti hipomagnezemiją.

Litis. Ličio kartu su Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva skirti nerekomenduojama (žr. 4.5 skyrių).

Dopingo tyrimai. Hidrochlorotiazidas, esantis šiame vaistiniame preparate, gali lemti teigiamą dopingo tyrimo rezultatą.

Bendrasis poveikis. Ligonių, kurių kraujagyslių tonusas ir inkstų funkcija daugiausia priklauso nuo renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos aktyvumo (pavyzdžiui, sergantys sunkiu staziniu širdies nepakankamumu ar inkstų liga, įskaitant inkstų arterijų stenozę), gydymas angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriais arba šią sistemą veikiančiais angiotenzino II receptorių antagonistais buvo susijęs su ūmine hipotenzija, azotemija, oligurija, retais atvejais su ūminiu inkstų funkcijos nepakankamumu (žr. 4.5 skyrių). Kaip ir vartojant kitokių antihipertenzinių vaistų, išemine kardiopatija ar išemine širdies liga sergančius ligonius dėl pernelyg sumažėjusio kraujospūdžio gali ištikti miokardo infarktas ar smegenų insultas.

Hidrochlorotiazidas padidėjusio jautrumo reakciją gali sukelti ir alergija ar bronchų astma nesirgusiems, ir sirgusiems pacientams, bet didesnis pavojus gresia pastariesiems.

Vartojant tiazidinių diuretikų pastebėta sisteminės raudonosios vilkligės paūmėjimo ar pasunkėjimo atvejų.

Vartojant tiazidinių diuretikų pastebėta padidėjusio jautrumo šviesai reakcijų atvejų (žr. 4.8 skyrių). Jei padidėjusio jautrumo šviesai reakcija pasireiškia vaisto vartojimo metu, rekomenduojama gydymą juo nutraukti. Jei manoma, kad diuretiko vartojimą būtina atnaujinti, rekomenduojama apsaugoti atviras odos vietas nuo saulės ar dirbtinių UVA spindulių.

Nėštumas. Nėščių moterų pradėti gydyti angiotenzino II receptorių antagonistais (AIIRA) negalima. Išskyrus atvejus, kai tolesnis gydymas AIIRA yra būtinas, pastoti planuojančioms moterims juos reikia keisti kitokiais antihipertenziniais vaistiniais preparatais, kurių vartojimo saugumas nėštumo metu ištirtas. Nustačius nėštumą, AIIRA vartojimą būtina nedelsiant nutraukti ir, jei reikia, skirti kitokį tinkamą gydymą (žr. 4.3 ir 4.6 skyrius).

Laktozė. Šio vaistinio preparato sudėtyje yra laktozės, todėl jo negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas - galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

Ūminė miopija ir antrinė ūminė uždarojo kampo glaukoma. Sulfamidų grupės vaistiniai preparatai ar sulfamidų dariniai gali sukelti idiosinkrazinę reakciją ir dėl to gali pasireikšti praeinanti miopija ir ūminė uždarojo kampo glaukoma. Hidrochlorotiazidas yra sulfamidas, o iki šiol yra gauta tik pavienių pranešimų apie pasireiškusius ūminės uždarojo kampo glaukomos atvejus vartojant hidrochlorotiazido. Jos simptomai buvo staiga sumažėjęs regos aštrumas ar akies skausmas, kurie paprastai atsirasdavo po kelių valandų ar savaičių nuo vaisto vartojimo pradžios. Negydoma ūminė uždarojo kampo glaukoma gali sukelti negrįžtamą regėjimo netekimą. Tokiu atveju svarbiausia kaip galima greičiau nutraukti vaisto vartojimą. Jeigu akispūdis išlieka padidėjęs, gali reikėti svarstyti skubaus medikamentinio ar chirurginio gydymo galimybę. Ūminės uždarojo kampo glaukomos išsivystymo rizikos veiksniais gali būti anksčiau pasireiškusi alergija sulfamidui ar penicilinui (žr. 4.8 skyrių).

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Kiti antihipertenziniai vaistiniai preparatai. Kartu su kitais antihipertenziniais vaistiniais preparatais vartojamo Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva kraujospūdį mažinantis poveikis gali sustiprėti. Irbesartanas ir hidrochlorotiazidas (atitinkamai ne didesnėmis kaip 300 mg ir 25 mg dozėmis) buvo saugiai vartoti kartu su kitais antihipertenziniais vaistiniais preparatais, įskaitant kalcio kanalų ir beta adrenoreceptorių blokatorius. Pacientų, kurie prieš gydymą vartojo didelę diuretikų dozę, organizme gali būti sumažėjęs skysčių kiekis, todėl jiems pradedant gydymą irbesartanu tiek kartu su tiazidais, tiek be jų, gresia didesnis hipotenzijos pavojus (žr. 4.4 skyrių), nebent prieš tai skysčių trūkumas pašalinamas.

Vaistiniai preparatai, kurių sudėtyje yra aliskireno arba AKF inhibitorių.

Klinikinių tyrimų duomenys parodė, kad, palyginti su vieno RAAS veikiančio preparato vartojimu, dvigubas renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos (RAAS) nuslopinimas, kai vartojamas AKF inhibitorių, angiotenzino II receptorių blokatorių ar aliskireno derinys, , siejamas su dažniau

pasitaikančiais nepageidaujamais reiškiniais, tokiais kaip hipotenzija, hiperkalemija ir inkstų funkcijos susilpnėjimas (įskaitant ūminį inkstų nepakankamumą).(žr. 4.3, 4.4 ir 5.1 skyrius).

Litis. Ličio preparatų vartojant kartu su angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriais, gali laikinai padidėti ličio koncentracija kraujo serume ir dėl to sustiprėti jo toksinis poveikis. Iki šiol tik labai retais atvejais tokia sąveika pasireiškė ir su irbesartanu. Tiazidai mažina ličio inkstinį klirensą, todėl vartojant Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva yra didesnė toksinio ličio poveikio tikimybė. Vadinasi, ličio preparatų kartu su Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva vartoti nerekomenduojama (žr. 4.4 skyrių). Jei tai būtina, patariama atidžiai stebėti ličio koncentraciją kraujo serume.

Vaistiniai preparatai, keičiantys kalio kiekį organizme. Hidrochlorotiazido sukeliamą kalio kiekio mažėjimą organizme kompensuoja kalį tausojantis irbesartano poveikis. Vis dėlto hidrochlorotiazido sukeliamą kalio mažėjimą organizme tikėtina skatina kiti kartu vartojami vaistiniai preparatai, didinantys kalio išskyrimą ir sukeliantys hipokaliemiją (pavyzdžiui, kalio išskyrimą didinantys diuretikai, vidurių laisvinamieji vaistai, amfotericinas, karbenoksolonas, penicillino G natrio druska). Priešingai, jei kartu su renino ir angiotenzino sistemą slopinančiais vaistiniais preparatais vartojama kalį organizme sulaikančių diuretikų, kalio papildų, druskų papildų, kuriuose yra kalio, ar kitų kalio kiekį kraujo serume didinančių vaistinių preparatų (pvz., heparino natrio druskos), kalio kiekis kraujo serume gali padidėti. Rekomenduojama atitinkamai stebėti rizikos grupei priklausančių pacientų kalio koncentraciją kraujo serume (žr. 4.4 skyrių).

Vaistiniai preparatai, kurių poveikiui turi įtakos kalio kiekio organizme pokyčiai. Jei Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva vartojamas kartu su vaistiniais preparatais, kurių poveikiui turi įtakos kalio kiekio serume pokyčiai (pvz., rusmenės glikozidais, antiaritminiais vaistiniais preparatais), reikia stebėti kalio kiekį kraujo serume.

Nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo (NVNU). Vartojant angiotenzino II antagonistus kartu su nesteroidiniais vaistais nuo uždegimo (pvz., selektyviais COX-2 inhibitoriais, acetilsalicilo rūgštimi (> 3 g per parą) bei neselektyviais NVNU), gali būti stebimas antihipertenzinio poveikio sumažėjimas. Kaip ir su AKF inhibitoriais, angiotenzino II antagonistų vartojimas kartu su NVNU gali skatinti inkstų funkcijos pablogėjimą (net iki ūminio inkstų nepakankamumo) bei kalio kiekio padidėjimą kraujo serume, ypač tiems pacientams, kurių inkstų funkcija ir taip bloga. Tokį derinį reikia skirti atsargiai, ypač senyviems žmonėms. Pacientai turi gauti pakankamai skysčių, o inkstų funkciją reikia stebėti ne tik pradėjus tokį gydymą, bet ir periodiškai po to.

Papildoma informacija apie irbesartano sąveiką. Klinikiniais tyrimais nustatyta, kad hidrochlorotiazidas irbesartano farmakokinetikai įtakos nedaro. Didžiausia irbesartano dalis metabolizuojama CYP2C9, mažesnė - gliukuronidacijos būdu. Irbesartano vartojant kartu su varfarinu, kurį metabolizuoja CYP2C9, reikšmingos farmakokinetinės ir farmakodinaminės sąveikos nenustatyta. CYP2C9 induktorių, tokių kaip rifampicinas, įtaka irbesartano farmakokinetikai vertinta nebuvo. Kartu su irbesartanu vartojamo digoksino farmakokinetika nepakito.

Papildoma informacija apie hidrochlorotiazido sąveiką. Kartu vartojant su tiazidiniais diuretikais gali sąveikauti toliau išvardyti vaistiniai preparatai.

Alkoholis. Gali sustiprėti ortostatinė hipotenzija.

Vaistiniai preparatai diabetui gydyti (geriamieji vaistiniai preparatai, insulinas). Gali tekti keisti vaistinių preparatų diabetui gydyti dozę (žr. 4.4 skyrių).

Kolestiraminas ir kolestipolio dervos. Anijonais pasikeičiančios dervos sutrikdo kartu vartojamo hidrochlorotiazido absorbciją iš virškinimo trakto. Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva reikia vartoti mažiausiai prieš vieną valandą arba praėjus keturioms valandoms po šių vaistų vartojimo.

Kortikosteroidai, AKTH. Gali sumažėti elektrolitų, ypač kalio, kiekis organizme.

Rusmenės glikozidai. Dėl tiazidų sukeltos hipokalemijos ar hipomagnezemijos gali padidėti rusmenės preparatų sukeliamos aritmijos pasireiškimo pavojus (žr. 4.4 skyrių).

Nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo. Kai kuriems ligoniams nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo gali silpninti kartu vartojamų tiazidinių diuretikų sukeliamą diurezinį, natrio išskyrimą iš organizmo didinantį ir antihipertenzinį poveikį.

Kraujagysles sutraukiantys aminai (pvz., noradrenalinas). Gali silpnėti kraujagysles sutraukiančių aminų poveikis, tačiau ne tiek, kad jų nebūtų galima vartoti.

Nedepoliarizuojantys skeleto raumenų relaksantai (pvz., tubokurarinas). Hidrochlorotiazidas gali stiprinti nedepoliarizuojančio poveikio skeleto raumenų relaksantų sukeliamą poveikį.

Vaistiniai preparatai nuo podagros. Hidrochlorotiazidas gali padidinti šlapimo rūgšties kiekį kraujo serume, todėl gali reikėti keisti vaistinių preparatų nuo podagros dozę. Gali reikėti didinti probenecido ar sulfinpirazono dozę. Vartojant tiazidinių diuretikų kartu su alopurinoliu, gali dažniau pasireikšti padidėjusio jautrumo alopurinoliui reakcija.

Kalcio druskos. Tiazidiniai diuretikai mažina kalcio išsiskyrimą su šlapimu, todėl gali padidėti jo kiekis kraujo serume. Jei reikia vartoti kalcio papildų ar kalcį tausojančių vaistinių preparatų (pvz., vitamino D), reikia stebėti kalcio kiekį kraujo serume bei, atsižvelgiant į jį, keisti kalcio dozę.

Karbamazepinas. Vartojant kartu karbamazepino ir hidrochlorotiazido, nustatyta padidėjusi simptominės hiponatremijos pasireiškimo rizika. Šių vaistinių preparatų vartojant kartu, reikia tirti elektrolitų koncentraciją. Jeigu įmanoma, reikėtų skirti kitos grupės diuretikų.

Kitokia sąveika. Tiazidai gali stiprinti kartu vartojamų betaadrenoblokatorių ar diazoksido gliukozės kiekį kraujo serume didinantį poveikį. Anticholinerginiai vaistiniai preparatai (pvz., atropinas, beperidenas), slopindami virškinimo trakto motoriką bei lėtindami skrandžio ištuštinimą, gali didinti biologinį tiazidinių diuretikų prieinamumą. Tiazidai didina amantadino sukeliamo nepageidaujamo poveikio pasireiškimo pavojų. Tiazidai gali mažinti citotoksinių vaistinių preparatų (pvz., ciklofosfamido, metotreksato) išsiskyrimą pro inkstus ir stiprinti jų slopinamąjį poveikį mieloidiniam audiniui.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Angiotenzino II receptorių antagonistai (AIIRA):

Pirmuoju nėštumo trimestru AIIRA vartoti nerekomenduojama (žr. 4.4 skyrių). Antruoju ir trečiuoju nėštumo trimestrais jų vartoti draudžiama (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Epidemiologinių tyrimų duomenys dėl pirmuoju nėštumo trimestru vartojamų AKF inhibitorių poveikio nėra galutiniai, tačiau nedidelio rizikos padidėjimo atmesti negalima. Kadangi nėra kontrolinių epidemiologinių duomenų dėl angiotenzino II receptorių antagonistų (AIIRA) rizikos, panaši rizika gali būti ir šių vaistų klasei. Išskyrus atvejus, kai tolesnis gydymas AIIRA yra būtinas, pastoti planuojančioms moterims juos reikia keisti kitokiais antihipertenziniais vaistiniais preparatais, kurių vartojimo nėštumo metu saugumas ištirtas. Nustačius nėštumą, AIIRA vartojimą būtina nedelsiant nutraukti ir, jei reikia, skirti kitokį tinkamą gydymą.

Žinoma, kad antruoju arba trečiuoju nėštumo trimestrais vartojami AIIRA sukelia toksinį poveikį žmogaus vaisiui (inkstų funkcijos susilpnėjimą, oligohidramnioną, kaukolės kaulėjimo sulėtėjimą) ir naujagimiui (inkstų nepakankamumą, hipotenziją, hiperkaliemiją) (žr. 5.3 skyrių).

Jeigu moteris antruoju arba trečiuoju nėštumo trimestru vartojo AIIRA, reikia ultragarsu sekti jos vaisiaus inkstų funkciją ir kaukolę.

Reikia atidžiai sekti, ar naujagimiams, kurių motinos nėštumo metu vartojo AIIRA, nepasireiškia hipotenzija (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Hidrochlorotiazidas:

Hidrochlorotiazido vartojimo nėštumo laikotarpiu, ypač pirmą trimestrą, patirties yra nedaug. Su gyvūnais atliktų tyrimų duomenų nepakanka. Hidrochlorotiazido patenka per placentą. Atsižvelgiant į farmakologinį veikimo mechanizmą yra manytina, kad vartojamas antrą ir trečią nėštumo trimestrus jis gali sutrikdyti vaisiaus ir placentos kraujotaką bei paveikti vaisių ir naujagimį (sukelti geltą, elektrolitų pusiausvyros sutrikimų ir trombocitopeniją).

Hidrochlorotiazido negalima vartoti gestacinei edemai, gestacinei hipertenzijai ar preeklampsijai gydyti, kadangi jis gali sumažinti plazmos tūrį ir pabloginti placentos kraujotaką, nesukeldamas palankaus poveikio ligos eigai.

Be to, hidrochlorotiazido negalima vartoti nėščių moterų pirminei hipertenzijai gydyti, išskyrus retus atvejus, kai kitaip gydyti negalima.

Kadangi Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva tabletėse yra hidrochlorotiazido, pirmus tris nėštumo mėnesius jų vartoti nerekomenduojama. Planuojančioms pastoti moterims vietoj Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva reikia paskirti kitą tinkamą gydymą.

Žindymas

Angiotenzino II receptorių antagonistai (AIIRA):

Kadangi nėra informacijos apie Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva vartojimą žindymo metu, Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva yra nerekomenduojamas, ir alternatyvus gydymas vaistu, geriau ištirtu dėl saugumo žindymo metu, yra tinkamesnis, ypač žindant naujagimius bei prieš laiką gimusius kūdikius.

Nežinoma, ar irbesartano arba jo metabolitų išsiskiria į motinos pieną.

Esami farmakodinamikos ir toksikologinių tyrimų su žiurkėmis duomenys rodo, kad irbesartano arba jo metabolitų išsiskiria į gyvūnų pieną (smulkiau žr. 5.3 skyrių).

Hidrochlorotiazidas:

Nedidelis hidrochlorotiazido kiekis išsiskiria į motinos pieną. Didelės tiazidų dozės sukelia stiprią diurezę, todėl gali slopinti pieno gaminimąsi. Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva vartoti žindymo metu nerekomenduojama. Jei žindymo metu Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva vartojama, reikia skirti kiek įmanoma mažesnę vaisto dozę.

Vaisingumas:

Irbesartanas neturi poveikio jo vartojusių žiurkių bei jų palikuonių vaisingumui, preparato skiriant iki tokios dozės ribos, kuri sukelia pirmuosius toksinio poveikio suaugusiems gyvūnams požymius (žr. 5.3 skyrių).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta, tačiau, atsižvelgiant į Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva farmakodinamines savybes, nėra tikėtinas. Vairuotojai ir valdantieji mechanizmus turi žinoti, kad gydant hipertenziją, retkarčiais gali atsirasti galvos svaigimas ar nuovargis.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Irbesartano ir hidrochlorotiazido derinys

Tarp 898 hipertenzija sergančių pacientų, dalyvavusių placebu kontroliuotuose klinikiniuose tyrimuose ir gydytų įvairiomis irbesartano ir hidrochlorotiazido dozėmis (nuo 37,5 mg / 6,25 mg iki 300 mg / 25 mg), 29,5% pasireiškė nepageidaujamų reakcijų. Dažniausiai pastebėtos nepageidaujamos reakcijos buvo galvos svaigimas (5,6% atvejų), nuovargis (4,9%), pykinimas ar vėmimas (1,8%) ir sutrikęs šlapinimasis (1,4%). Be to, šių klinikinių tyrimų metu taip pat dažnai pasireiškė padidėję kraujo šlapalo azoto (2,3%), kreatinkinazės (1,7%) bei kreatinino (1,1%) kiekiai.

1 lentelėje pateiktos spontaniniuose pranešimuose aprašytos ir placebu kontroliuotų klinikinių tyrimų metu pasireiškusios nepageidaujamos reakcijos.

Nepageidaujamų reakcijų dažnis vertinamas taip:

labai dažnos (≥ 1/10), dažnos (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnos (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retos (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai retos (< 1/10 000). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka.

1 lentelė. Placebu kontroliuotų klinikinių tyrimų metu pasireiškusios ir spontaniniuose pranešimuose aprašytos nepageidaujamos reakcijos

Tyrimai

Dažni:

padidėjęs kraujo šlapalo azoto, kreatinino

 

 

bei kreatinkinazės kiekis

 

Nedažni:

sumažėjęs kalio bei natrio kiekis kraujo

 

 

serume

Širdies sutrikimai

Nedažni:

alpimas, hipotenzija, tachikardija, edema

Nervų sistemos sutrikimai

Dažni:

galvos svaigimas

 

Nedažni:

ortostatinis galvos svaigimas

 

Dažnis nežinomas:

galvos skausmas

Ausų ir labirintų sutrikimai

Dažnis nežinomas:

spengimas ausyse

Kvėpavimo sistemos, krūtinės

Dažnis nežinomas:

kosulys

ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

 

 

Virškinimo trakto sutrikimai

Dažni:

pykinimas ar vėmimas

 

Nedažni:

viduriavimas

 

Dažnis nežinomas:

dispepsija, sutrikęs skonio jutimas

Inkstų ir šlapimo takų

Dažni:

sutrikęs šlapinimasis

sutrikimai

Dažnis nežinomas:

inkstų funkcijos sutrikimas, įskaitant

 

 

pavienius inkstų nepakankamumo atvejus

 

 

rizikos grupės pacientams (žr. 4.4 skyrių)

Skeleto, raumenų ir jungiamojo

Nedažni:

galūnių patinimas

audinio sutrikimai

Dažnis nežinomas:

sąnarių ar raumenų skausmas

Metabolizmo ir mitybos

Dažnis nežinomas:

hiperkaliemija

sutrikimai

 

 

Kraujagyslių sutrikimai

Nedažni:

kraujo priplūdimas į kaklą ir veidą

Bendrieji sutrikimai ir

Dažni:

nuovargis

vartojimo vietos pažeidimai

 

 

Imuninės sistemos sutrikimai

Dažnis nežinomas:

padidėjusio jautrumo reakcija, pvz.,

 

 

angioneurozinė edema, bėrimas, dilgėlinė

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų

Nedažni:

gelta

sutrikimai

Dažnis nežinomas:

hepatitas, kepenų funkcijos sutrikimas

Lytinės sistemos ir krūties

Nedažni:

sutrikusi lytinė funkcija, pakitęs libido

sutrikimai

 

 

Papildoma informacija apie sudedamąsias vaistinio preparato dalis. Be aukščiau išvardytų nepageidaujamų reakcijų, pasireiškusių vartojant sudėtinį vaistinį preparatą, gydant Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva gali atsirasti ir kuriai nors vienai veikliajai medžiagai būdingų nepageidaujamų reakcijų. Toliau 2 ir 3 lentelėse pateikiamos nepageidaujamos reakcijos,

pasireiškusios vartojant atskiras Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva sudėtyje esančias veikliąsias medžiagas.

2 lentelė. Nepageidaujamos reakcijos, pastebėtos vartojant tik irbesartaną

Bendrieji sutrikimai ir

Nedažni:

krūtinės skausmas

 

vartojimo vietos pažeidimai

 

 

 

 

 

3 lentelė. Vartojant tik hidrochlorotiazidą pasireiškusios nepageidaujamos reakcijos

 

Tyrimai

Dažnis nežinomas:

elektrolitų pusiausvyros sutrikimas (įskaitant

 

 

 

hipokaliemiją ir hiponatremiją, žr. 4.4

 

 

 

skyrių), hiperurikemija, gliukozurija,

 

 

 

hiperglikemija, padidėjusi cholesterolio ir

 

 

 

trigliceridų koncentracija kraujyje

 

Širdies sutrikimai

Dažnis nežinomas:

širdies aritmija

 

Kraujo ir limfinės sistemos

Dažnis nežinomas:

aplazinė anemija, kaulų čiulpų funkcijos

 

sutrikimai

 

slopinimas, neutropenija, agranuliocitozė,

 

 

 

hemolizinė anemija, leukopenija,

 

 

 

trombocitopenija

 

Nervų sistemos sutrikimai

Dažnis nežinomas:

galvos sukimasis, parestezija, svaigulys,

 

 

 

nenustygstamumas

 

Akių sutrikimai

Dažnis nežinomas:

praeinantis neryškus matymas, ksantopsija,

 

 

 

ūminė miopija ir antrinė ūminė uždarojo

 

 

 

kampo glaukoma

 

Kvėpavimo sistemos, krūtinės

Dažnis nežinomas:

kvėpavimo distresas (įskaitant pneumonitą ir

 

ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

 

plaučių edemą)

 

Virškinimo trakto sutrikimai

Dažnis nežinomas:

pankreatitas, anoreksija, viduriavimas,

 

 

 

vidurių užkietėjimas, skrandžio dirginimas,

 

 

 

seilių liaukų uždegimas, apetito stoka

 

Inkstų ir šlapimo takų

Dažnis nežinomas:

intersticinis nefritas, inkstų funkcijos

 

sutrikimai

 

sutrikimas

 

Odos ir poodinio audinio

Dažnis nežinomas:

anafilaksinė reakcija, toksinė epidermolizė,

 

sutrikimai

 

nekrozinis angitas (vaskulitas, odos

 

 

 

vaskulitas), į odos raudonąją vilkligę panaši

 

 

 

reakcija, odos raudonosios vilkligės

 

 

 

suaktyvėjimas, padidėjusio jautrumo šviesai

 

 

 

reakcija, išbėrimas, dilgėlinė

 

Skeleto, raumenų ir jungiamojo

Dažnis nežinomas:

silpnumas, raumenų spazmai

 

audinio sutrikimai

 

 

 

Kraujagyslių sutrikimai

Dažnis nežinomas:

ortostatinė hipotenzija

 

Bendrieji sutrikimai ir

Dažnis nežinomas:

karščiavimas

 

vartojimo vietos pažeidimai

 

 

 

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų

Dažnis nežinomas:

gelta (intrahepatinė cholestazinė gelta)

 

sutrikimai

 

 

 

Psichikos sutrikimai

Dažnis nežinomas:

depresija, miego sutrikimas

 

Didinant hidrochlorotiazido dozę, gali dažniau pasireikšti nuo dozės priklausančių nepageidaujamų reiškinių (ypač elektrolitų pusiausvyros sutrikimų).

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

Specifinės informacijos apie asmenų, perdozavusių Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva, gydymą nėra. Pacientą reikia atidžiai stebėti, taikyti palaikomąjį ir simptominį gydymą. Gydymas priklauso nuo laiko, praėjusio po perdozavimo, bei simptomų sunkumo. Siūloma sukelti vėmimą ir (arba) išplauti skrandį. Gali būti naudinga duoti gerti aktyvintosios anglies. Dažnai reikia nustatinėti elektrolitų ir kreatinino kiekį kraujo serume. Pasireiškus hipotenzijai, pacientą reikia paguldyti ant nugaros ir kiek galima greičiau suleisti druskų ir skysčių preparatų.

Labiausiai tikėtini irbesartano perdozavimo simptomai yra hipotenzija ir tachikardija, taip pat galima bradikardija.

Perdozavus hidrochlorotiazido, sumažėja elektrolitų kiekis kraujo serume (atsiranda hipokaliemija, hipochloremija, hiponatremija), dėl gausios diurezės pasireiškia dehidracija. Dažniausi perdozavimo požymiai yra pykinimas ir somnolencija. Dėl hipokaliemijos gali atsirasti raumenų spazmų ir (arba) paryškėti širdies aritmija, susijusi su kartu vartojamų rusmenės glikozidų ar kai kurių antiaritminių vaistinių preparatų poveikiu.

Hemodialize irbesartano iš organizmo pašalinti neįmanoma. Kiek hemodialize galima pašalinti hidrochlorotiazido, nenustatyta.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – angiotenzino II antagonistai, deriniai. ATC kodas – C09DA04.

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva yra angiotenzino II receptorių antagonisto irbesartano ir tiazidų grupės diuretiko hidrochlorotiazido sudėtinis vaistinis preparatas. Kartu vartojamos šios sudedamosios dalys turi adityvų antihipertenzinį poveikį, todėl kraujospūdis mažėja daugiau, negu gydant kuria nors viena veikliąja medžiaga.

Irbesartanas yra stiprus, geriamasis, selektyvus angiotenzino II receptorių (AT1 tipo) antagonistas. Manoma, kad jis slopina visus pokyčius, kurie atsiranda angiotenzinui II veikiant AT1 receptorius, nepriklausomai nuo angiotenzino II sintezės šaltinio ir būdo. Dėl selektyvaus antagonistinio poveikio anagiotenzino II receptoriams (AT1) kraujo plazmoje didėja renino ir angiotenzino II kiekis, mažėja aldosterono koncentracija. Vartojant vien rekomenduojamą irbesartano dozę, asmenims, kuriems negresia elektrolitų pusiausvyros sutrikimo pavojus, kalio kiekis kraujo serume smarkiai nesikeičia (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius). Irbesartanas neslopina AKF (kininazės II) - fermento, kuris dalyvauja susidarant angiotenzinui II bei skaldo bradikininą į neveiklius metabolitus. Kad irbesartanas veiktų, metabolinis aktyvinimas nereikalingas.

Hidrochlorotiazidas yra tiazidinis diuretikas. Koks tiazidinių diuretikų antihipertenzinio poveikio būdas, gerai nežinoma. Tiazidai, tiesiogiai veikdami elektrolitų reabsorbciją inkstų kanalėliuose, tiesiogiai ir maždaug vienodai didina natrio ir chlorido išsiskyrimą. Dėl diurezinio hidrochlorotiazido poveikio mažėja kraujo plazmos tūris, didėja renino aktyvumas kraujo plazmoje ir aldosterono sekrecija, todėl su šlapimu daugiau išskiriama kalio ir bikarbonatų, mažėja kalio kiekis kraujo serume. Dėl renino angiotenzino ir aldosterono sistemos slopinimo kartu vartojamas irbesartanas mažina kalio netekimą, kurį skatina diuretikai. Pavartojus hidrochlorotiazido, diurezinis poveikis pasireiškia po

2 valandų, stipriausias būna maždaug po 4 valandų, poveikis trunka 6-12 valandų.

Kartu vartojamos terapinės hidrochlorotiazido ir irbesartano dozės turi adityvų nuo dozės priklausomą antihipertenzinį poveikį. Ligoniams, kuriems 300 mg irbesartano paros dozė kraujospūdžio tinkamai nesureguliavo, pridėjus 12,5 mg hidrochlorotiazido, diastolinis kraujospūdis dozės veikimo pabaigoje (praėjus 24 valandoms po pavartojimo) buvo sumažėjęs 6,1 mm Hg daugiau, negu vartojusiems placebo. Sudėtinis vaistinis preparatas, kuriame yra 300 mg irbesartano ir 12,5 mg hidrochlorotiazido,

sistolinį ir diastolinį kraujospūdį sumažino daugiau nei placebas, atitinkamai 13,6 mm Hg ir 11,5 mm Hg.

Nedaug klinikinių duomenų (7 iš 22 ligonių) leidžia manyti, kad pacientams, kuriems

300 mg / 12,5 mg dozė kraujospūdžio nesureguliuoja, jį sureguliuoti galima padidinus dozę iki 300 mg / 25 mg. Šiems pacientams vartojant pastarąją dozę, nustatytas labiau (atitinkamai

13,3 mm Hg ir 8,3 mm Hg) sumažėjęs sistolinis kraujospūdis (SKS) ir diastolinis kraujospūdis (DKS).

Ligonių, sergančių lengva ar vidutinio sunkumo hipertenzija ir vartojančių po 150 mg irbesartano ir 12,5 mg hidrochlorotiazido vieną kartą per parą, sistolinis ir diastolinis kraujospūdis dozės veikimo pabaigoje (praėjus 24 valandoms po pavartojimo) sumažėjo daugiau negu vartojusiems placebo, t. y. atitinkamai 12,9 mm Hg ir 6,9 mm Hg. Stipriausias poveikis pasireiškė po 3 - 6 valandų. Stebint kraujospūdį ambulatorijoje nustatyta, kad ligoniams, vartojantiems 150 mg irbesartano ir 12,5 mg hidrochlorotiazido vieną kartą per parą, lyginant su vartojančiais placebą, sistolinio ir diastolinio kraujospūdžio sumažėjimas ilgiau negu 24 valandas buvo didesnis, t. y. atitinkamai 15,8 mm Hg ir 10 mm Hg. Stebint arterinį kraujospūdį ambulatorijoje nustatyta, kad dozės veikimo pabaigoje kraujospūdžio sumažėjimas atitiko 100 % Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 150 mg / 12,5 mg dozės sukelto stipriausio sumažėjimo. Kraujospūdį manžete matuojant apsilankymų pas gydytoją metu, jo sumažėjimas dozės veikimo pabaigoje atitiko 68 % Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 150 mg / 12,5 mg ir 76 % Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 300 mg / 12,5 mg sukelto

didžiausio sumažėjimo. Poveikis truko 24 valandas, o tuo metu, kai koncentracija buvo didžiausia, per daug kraujospūdis nesumažėjo. Vartojimas vieną kartą per parą kraujospūdį nuolat mažino saugiai ir veiksmingai.

Pacientams, kurių kraujospūdžio 25 mg hidrochlorotiazido paros dozė tinkamai nesureguliavo, pridėjus irbesartano sistolinis ir diastolinis kraujospūdis sumažėjo daugiau, t. y. atitinkamai 11,1 mm Hg ir 7,2 mm Hg, lyginant su placebu.

Kraujospūdį mažinantis irbesartano ir hidrochlorotiazido poveikis tampa pastebimas jau po pirmosios dozės pavartojimo, stipresnis pasireiškia per 1 - 2 savaites, stipriausiai būna po 6 - 8 savaičių. Ilgalaikių stebimųjų klinikinių tyrimų metu sudėtinio irbesartano ir hidrochlorotiazido preparato veiksmingumas išliko ilgiau nei metus. Nors tai netirta specialiai su Karvezide, tačiau atoveiksmio hipertenzijos nei vartojant irbesartaną, nei vartojant hidrochlorotiazidą nepastebėta.

Irbesartano ir hidrochlorotiazido derinio poveikis ligotumui ir mirštamumui netirtas. Epidemiologiniai tyrimai rodo, kad ilgalaikis gydymas hidrochlorotiazidu mažina ligotumą ir mirštamumą dėl širdies ir kraujagyslių sistemos komplikacijų.

Amžius ir lytis įtakos Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva poveikiui neturi. Irbesartano monoterapija, kaip ir kiti renino bei angiotenzino sistemą veikiantys vaistiniai preparatai, žymiai silpniau veikia juodaodžius hipertenzija sergančius pacientus. Jei irbesartanas vartojamas kartu su maža hidrochlorotiazido doze (pvz., 12,5 mg per parą), antihipertenzinis poveikis ir juodaodžiams, ir kitų rasių ligoniams esti panašus.

Buvo atliktas daugiacentris, atsitikrinių imčių, dvigubai aklas, palyginamuoju vaistu kontroliuotas, paralelinių grupių, 8 savaičių trukmės klinikinis tyrimas, kuriame vertintas sunkia hipertenzija (kuri apibrėžiama, kai diastolinis kraujospūdis sėdint (sDKS) yra ≥ 110 mmHg) sergančių pacientų pradinio gydymo Karvezide veiksmingumas ir saugumas. Iš viso 697 pacientai atsitiktine tvarka buvo suskirstyti santykiu 2:1 į irbesartano/hidrochlorotiazido 150 mg / 12,5 mg arba irbesartano 150 mg grupes. Po vienos savaitės vaisto dozė buvo sistemingai titruojama (prieš įvertinant mažesnės dozės poveikį) iki atitinkamai irbesartano/hidrochlorotiazido 300 mg / 25 mg arba irbesartano 300 mg dozės.

58 % į klinikinį tyrimą įtrauktų pacientų buvo vyrai. Pacientų vidutinis amžius buvo 52,5 metų, 13 % iš jų buvo ≥ 65 metų ir tik 2 % - ≥ 75 metų amžiaus. Dvylika procentų (12 %) pacientų sirgo diabetu, 34 % pacientų buvo nustatyta hiperlipidemija, o 3,5 % - stabili krūtinės angina (ji buvo dažniausiai diagnozuota širdies ir kraujagyslių sistemos liga).

Pagrindinis šio klinikinio tyrimo tikslas buvo palyginti pacientų, kurių sDKS po 5 gydymo savaičių tapo kontroliuojamas (t.y. sDKS tapo < 90 mmHg), dalį abejose gydymo grupėse. sDKS tapo

< 90 mmHg 47,2 % pacientų, vartojusių sudėtinį vaistinį preparatą, lyginant su 33,2 % irbesartano grupės pacientų (p = 0,0005). Pacientų vidutinis kraujospūdis tyrimo pradžioje abiejose gydymo grupėse buvo apytiksliai 172/113 mmHg. Po 5 gydymo savaičių sSKS/sDKS irbesartano/hidrochlorotiazido ir irbesartano grupėse sumažėjo atitinkamai 30,8/24,0 mmHg ir 21,1/19,3 mmHg (p < 0,0001).

Sudėtinį vaistinį preparatą vartojusiems pacientams nepageidaujamų reiškinių pobūdis ir dažnis buvo panašus kaip ir vienu irbesartanu gydytiems pacientams. Per 8 gydymo savaites nebuvo gauta pranešimų apie pasireiškusias sinkopes abejų grupių pacientams. Derinio ir irbesartano grupėse atitinkamai 0,6 % ir 0 % pacientų pasireiškė hipotenzija, o 2,8 % ir 3,1 % pacientų - galvos svaigimas.

Dvigubas renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos (RAAS) slopinimas

Dviem dideliais atsitiktinės atrankos, kontroliuojamais tyrimais (ONTARGET (angl. „ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial“) ir VA NEPHRON-D (angl. „The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes“)) buvo ištirtas AKF inhibitoriaus ir angiotenzino II receptorių blokatoriaus derinio vartojimas.

ONTARGET tyrime dalyvavo pacientai, kurių anamnezėje buvo širdies ir kraujagyslių ar smegenų kraujagyslių liga arba 2 tipo cukrinis diabetas ir susijusi akivaizdi organų-taikinių pažaida. VA NEPHRON-D tyrimas buvo atliekamas su pacientais, sergančiais 2 tipo cukriniu diabetu ir diabetine nefropatija.

Šie tyrimai neparodė reikšmingo teigiamo poveikio inkstų ir (arba) širdies ir kraujagyslių ligų baigtims ir mirštamumui, bet, palyginti su monoterapija, buvo pastebėta didesnė hiperkalemijos, ūminio inkstų pažeidimo ir (arba) hipotenzijos rizika. Atsižvelgiant į panašias farmakodinamines savybes, šie rezultatai taip pat galioja kitiems AKF inhibitoriams ir angiotenzino II receptorių blokatoriams.

Todėl pacientams, sergantiems diabetine nefropatija, negalima kartu vartoti AKF inhibitorių ir angiotenzino II receptorių blokatorių.

ALTITUDE (angl. „Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints“) tyrimu buvo siekiama ištirti, ar būtų naudingas aliskireno įtraukimas į standartinį pacientų, sergančių 2 tipo cukriniu diabetu ir lėtine inkstų liga, širdies ir kraujagyslių liga arba abiem ligomis, gydymą AKF inhibitoriumi arba angiotenzino II receptorių blokatoriumi. Tyrimas buvo nutrauktas pirma laiko, nes padidėjo nepageidaujamų baigčių rizika. Mirčių nuo širdies ir kraujagyslių ligų ir insulto atvejų skaičius aliskireno grupėje buvo didesnis nei placebo grupėje, o nepageidaujami reiškiniai ir sunkūs nepageidaujami reiškiniai (hiperkalemija, hipotenzija ir inkstų funkcijos sutrikimai) aliskireno grupėje taip pat pasireiškė dažniau nei placebo grupėje.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Kartu vartojami hidrochlorotiazidas ir irbesartanas vienas kito farmakokinetikai įtakos nedaro.

Išgerti irbesartanas ir hidrochlorotiazidas yra aktyvūs. Jie yra veiklūs be biotransformacijos. Išgėrus Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva, absoliutusis biologinis irbesartano prieinamumas yra

60 - 80 %, hidrochlorotiazido 50 - 80 %. Maistas nekeičia biologinio Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva prieinamumo. Išgėrus preparato, didžiausia irbesartano koncentracija kraujo plazmoje atsiranda po 1,5 - 2 valandų, hidrochlorotiazido - po 1 - 2,5 valandų.

Apie 96 % irbesartano jungiasi prie kraujo plazmos baltymų, šiek tiek prie kraujo ląstelių. Irbesartano pasiskirstymo tūris yra 53 - 93 litrai. Prie kraujo plazmos baltymų jungiasi 68 % hidrochlorotiazido, jo tariamasis pasiskirstymo tūris yra 0,83 - 1,14 l/kg.

10 - 600 mg irbesartano dozių farmakokinetika yra linijinė ir proporcinga dozės dydžiui. Išgertų didesnių nei 600 mg dozių absorbcija didėja mažiau negu proporcingai dozės dydžiui. To priežastis nežinoma. Bendrasis klirensas yra 157 - 176 ml/min., inkstų – 3 - 3,5 ml/min. Irbesartano pusinės eliminacijos laikas yra 11 - 15 valandų. Vaistinio preparato vartojant kartą per parą, pusiausvyrinė koncentracija kraujo plazmoje nusistovi per 3 paras nuo vartojimo pradžios. Kartą per parą geriant kartotines dozes, šiek tiek irbesartano (< 20 %) susikaupia kraujo plazmoje. Tyrimų duomenimis,

hipertenzija sergančių moterų kraujo plazmoje irbesartano koncentracija būna šiek tiek didesnė, tačiau pusinės jo eliminacijos laikas ir kaupimasis organizme nesiskiria. Moterims dozės keisti nereikia. Senyvų žmonių (≥ 65 metų) organizme irbesartano plotas po koncentracijos kreive (AUC) ir Cmax buvo kiek didesni nei jaunesnių (18 - 40 metų), tačiau galutinis pusinės eliminacijos laikas reikšmingai nepakito. Senyviems žmonėms dozės keisti nereikia. Hidrochlorotiazido pusinės eliminacijos laikas kraujo plazmoje yra 5 - 15 valandų.

Išgėrus ar sušvirkštus į veną 14C irbesartano, 80 - 85% kraujo plazmoje esančios radioaktyviosios dozės būna susijusi su nepakitusiu irbesartanu. Irbesartanas metabolizuojamas kepenyse, vykstant konjugacijai su gliukuronidu ir oksidacijai. Pagrindinis metabolitas, kurio būna kraujyje, yra irbesartano gliukuronidas (apie 6 %). In vitro tyrimų metu nustatyta, kad irbesartanas pirmiausia oksiduojamas citochromo P 450 izofermento CYP2C9. Izofermento CYP3A4 įtaka yra silpna. Irbesartanas ir jo metabolitai eliminuojami su tulžimi ir pro inkstus. Išgėrus ar sušvirkštus į veną 14C irbesartano, apie 20 % radioaktyviosios dozės išsiskyrė su šlapimu, likusi dalis - su išmatomis. Mažiau nei 2 % dozės su šlapimu išsiskyrė nepakitusio irbesartano pavidalu. Hidrochlorotiazidas organizme nemetabolizuojamas, iš organizmo jis greitai eliminuojamas pro inkstus. Mažiausiai 61 % išgertos dozės išsiskiria nepakitusio preparato pavidalu per 24 valandas. Hidrochlorotiazidas prasiskverbia per placentos barjerą, bet ne per kraujo ir smegenų barjerą, patenka į motinos pieną.

Inkstų funkcijos sutrikimas. Pacientų, kurių inkstų funkcija sutrikusi arba kurie gydomi hemodialize, organizme irbesartano farmakokinetikos parametrai labai nepakinta. Hemodialize irbesartano iš organizmo pašalinti neįmanoma. Pacientų, kurių kreatinino klirensas yra < 20 ml/min., organizme hidrochlorotiazido pusinės eliminacijos laikas pailgėja ir būna 21 valanda.

Kepenų funkcijos sutrikimas. Pacientų, sergančių lengva ar vidutinio sunkumo kepenų ciroze, organizme irbesartano farmakokinetika labai nepakinta. Ligonių, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, organizme kinetika netirta.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Irbesartanas / hidrochlorotiazidas. Galimas išgerto sudėtinio irbesartano ir hidrochlorotiazido preparato toksinis poveikis tirtas 6 mėnesių trukmės tyrimais su žiurkėmis ir makakomis. Toksinio poveikio, kuris būtų reikšmingas terapinę dozę vartojančiam žmogui, nepastebėta. Pokyčiai, kurių atsirado žiurkėms ir makakoms, per parą vartojusioms 10/10 mg/kg arba 90/90 mg/kg kūno svorio irbesartano ir hidrochlorotiazido derinio, ir kurie buvo pasireiškę gydant tik viena arba kita minėta veikliąja medžiaga arba dėl kraujospūdžio kritimo, yra:

inkstų funkcijos pokyčiai (pavyzdžiui, menkas karbamido ir kreatinino kiekio padidėjimas kraujo serume bei jukstaglomerulinio aparato hiperplazija ar hipertrofija, atsiradusi dėl tiesioginio irbesartano poveikio renino ir angiotenzino sistemai;

menkas eritrocitų parametrų (eritrocitų kiekio, hemoglobino, hematokrito) sumažėjimas;

6 mėnesių trukmės toksinio poveikio tyrimų metu kai kurioms žiurkėms, vartojusioms 90 mg/kg kūno svorio irbesartano paros dozę, 90 mg/kg kūno svorio hidrochlorotiazido paros dozę arba 10/10 mg/kg kūno svorio irbesartano ir hidrochlorotiazido paros dozes, pakito skrandžio spalva, atsirado opų ir židininė skrandžio gleivinės nekrozė. Makakoms toks poveikis nepasireiškė;

hidrochlorotiazido sukeltas kalio kiekio sumažėjimas kraujo serume, kurį iš dalies šalino kartu

vartojamas irbesartanas.

Daugelis išvardytų pokyčių atsirado dėl farmakologinio irbesartano poveikio (angiotenzino II sukeliamo renino išsiskyrimo slopinimo blokados bei reniną gaminančių ląstelių stimuliavimo). Tokie pokyčiai būdingi ir angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriams. Gauti rezultatai žmogui, vartojančiam gydomąją irbesartano ir hidrochlorotiazido dozę, nereikšmingi.

Toksinį poveikį vaikingoms patelėms dariusios irbesartano ir hidrochlorotiazido derinio dozės teratogeninio poveikio nesukėlė. Irbesartano ir hidrochlorotiazido derinio poveikis gyvūnų vaisingumui netirtas, kadangi atskirai vartojami irbesartanas ar hidrochlorotiazidas gyvūnų ir žmogaus vaisingumo netrikdo. Vis dėlto kitas angiotenzino II antagonistas darė įtaką gyvūnų vaisingumo parametrams. Toks pat poveikis pasireiškė ir mažesnę minėto kito angiotenzino II antagonisto dozę skiriant kartu su hidrochlorotiazidu.

Duomenų apie irbesartano ir hidrochlorotiazido derinio mutageninį bei klastogeninį poveikį nėra. Karcinogeninis poveikis gyvūnams netirtas.

Irbesartanas. Duomenų apie klinikai reikšmingų dozių nenormalų sisteminį ar toksinį poveikį organams taikiniams nėra. Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenimis, didelės irbesartano dozės (≥ 250 mg/kg kūno svorio per parą žiurkėms ir ≥ 100 mg/kg kūno svorio per parą makakoms) sumažino eritrocitų parametrus (eritrocitų skaičių, hemoglobino kiekį, hematokritą). Labai didelės

irbesartano dozės (≥ 500 mg/kg kūno svorio per dieną) žiurkėms ir makakoms sukėlė degeneracinius inkstų pokyčius (intersticinį nefritą, kanalėlių išsiplėtimą, bazofilinių kanalėlių atsiradimą, šlapalo ir kreatinino kiekio kraujo plazmoje padidėjimą). Šie pokyčiai laikyti antriniais, t. y. atsirandančiais dėl hipotenzijos sumažėjus inkstų perfuzijai. Be to, irbesartanas sukėlė jukstaglomerulinių ląstelių hiperplaziją ar hipertrofiją (žiurkėms ≥ 90 mg/kg kūno svorio paros dozė, makakoms ≥ 10 mg/kg kūno svorio paros dozė). Manoma, kad tai įvyksta dėl tiesioginio farmakologinio irbesartano poveikio. Atrodo, jog žmogui, vartojančiam gydomąją dozę, duomenys apie jukstaglomerulinių ląstelių hiperplaziją ar hipertrofiją nėra reikšmingi.

Duomenų apie mutageninį, klastogeninį bei kancerogeninį poveikį nėra.

Tyrimų su žiurkių patinais ir patelėmis metu nustatyta, kad preparatas nepakenkė vaisingumui ir reprodukcinei elgsenai, net skiriant tokias geriamojo irbesartano dozes, kurios suaugusiems gyvūnams sukėlė nedidelį toksinį poveikį (50 – 650 mg/kg kūno svorio per parą), įskaitant ir letalinį poveikį nuo didžiausios dozės. Nenustatyta reikšmingo preparato poveikio geltonkūnių, implantuotų embrionų ir gyvybingų vaisių skaičiui. Irbesartanas neveikė palikuonių išgyvenamumo, vystymosi ir reprodukcinės funkcijos. Su gyvūnais atlikti tyrimai rodo, kad radioaktyviaisiais izotopais žymėto irbesartano nustatoma žiurkių ir triušių vaisių audiniuose. Irbesartano išsiskiria į žindančių žiurkių pieną.

Tyrimų su gyvūnais duomenimis, laikini toksinio poveikio sukelti žiurkės vaisiaus pažeidimai (išsiplečia inkstų geldelės, atsiranda šlapimtakio vandenė ar poodinė edema) praeina po atsivedimo. Vaikingoms triušių patelėms sušėrus toksinį poveikį, net mirtiną, sukeliančias dozes, jos persileido arba įvyko ankstyva jų vaisiaus rezorbcija. Teratogeninio poveikio žiurkėms ir triušiams nepastebėta.

Hidrochlorotiazidas. Nors kai kurių genotoksinio ir karcinogeninio poveikio tyrimų rezultatai buvo įtartini, bet didelė žmonių gydymo hidrochlorotiazidu patirtis ryšio tarp hidrochlorotiazido vartojimo ir navikų atsiradimo nerodo.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Mikrokristalinė celiuliozė

Kroskarmeliozės natrio druska

Laktozės monohidratas

Magnio stearatas

Koloidinis silicio dioksidas, hidratuotas

Pregelifikuotas kukurūzų krakmolas

Raudonasis ir geltonasis geležies oksidai (E172).

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 °C temperatūroje.

Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Kartono dėžutė, kurioje yra 14 tablečių PVC, PVDC ir aliuminio lizdinėse plokštelėse. Kartono dėžutė, kurioje yra 28 tabletės PVC, PVDC ir aliuminio lizdinėse plokštelėse. Kartono dėžutė, kurioje yra 56 tabletės PVC, PVDC ir aliuminio lizdinėse plokštelėse. Kartono dėžutė, kurioje yra 98 tabletės PVC, PVDC ir aliuminio lizdinėse plokštelėse.

Kartono dėžutė, kurioje yra 56 x 1 tabletės PVC, PVDC ir aliuminio perforuotose vienadozėse lizdinėse plokštelėse.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7. RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS

sanofi-aventis groupe 54, rue La Boétie,

F-75008 Paris - Prancūzija

8. RINKODAROS TEISĖS NUMERIS (-IAI)

EU/1/06/377/006-010

9. RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO / ATNAUJINIMO DATA

Rinkodaros teisė pirmą kartą suteikta 2007 m. sausio mėn.19 d.

Rinkodaros teisė paskutinį kartą atnaujinta 2012 m. sausio mėn. 19 d.

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 150 mg / 12,5 mg plėvele dengtos tabletės.

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 150 mg irbesartano ir 12,5 mg hidrochlorotiazido.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas:

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 38,5 mg laktozės (laktozės monohidrato pavidalu).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė.

Persikų spalvos, abipus išgaubta, ovalios formos plėvele dengta tabletė, kuri vienoje pusėje paženklinta širdies pavidalo įspaudu, kitoje - skaitmeniu “2875”.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Pirminės arterinės hipertenzijos gydymas.

Šis fiksuotų dozių derinys skirtas suaugusiems ligoniams, kurių kraujospūdis, gydant tik irbesartanu arba hidrochlorotiazidu, sureguliuojamas nepakankamai (žr. 5.1 skyrių).

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva galima vartoti kartą per parą valgio metu arba nevalgius. Dozę rekomenduojama nustatyti gydant kiekviena veikliąja medžiaga (irbesartanu ir hidrochlorotiazidu) atskirai.

Jei kliniškai galima, monoterapiją galima tiesiogiai keisti gydymu fiksuotų dozių deriniu:

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 150 mg/12,5 mg galima skirti pacientams, kurių kraujospūdis, gydant tik hidrochlorotiazidu arba 150 mg irbesartano doze, reguliuojamas nepakankamai;

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 300 mg/12,5 mg galima skirti pacientams, kurių kraujospūdis, gydant 300 mg irbesartano doze arba Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 150 mg/12,5 mg, reguliuojamas nepakankamai.

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 300 mg/25 mg galima skirti pacientams, kurių kraujospūdis, gydant Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 300 mg/12,5 mg, reguliuojamas nepakankamai.

Didesnės nei 300 mg irbesartano ir 25 mg hidrochlorotiazido paros dozės vartoti nerekomenduojama. Jei reikia, Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva galima vartoti kartu su kitu antihipertenziniu vaistiniu preparatu (žr. 4.3, 4.4, 4.5 ir 5.1 skyrius).

Specialios pacientų grupės

Inkstų funkcijos nepakankamumas. Kadangi vaistiniame preparate yra hidrochlorotiazido, Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva vartoti ligoniams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas

(kreatinino klirensas < 30 ml/min.), nerekomenduojama. Jiems geriau tinka Henlės kilpoje veikiantys diuretikai negu tiazidai. Jeigu ligonių, kurių inkstų funkcija sutrikusi, kreatinino klirensas

yra ≥ 30 ml/min., dozės keisti nereikia (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Kepenų funkcijos sutrikimas. Ligonių, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva gydyti negalima. Jeigu kepenų funkcija sutrikusi, tiazidų reikia skirti atsargiai. Jei yra lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva dozės keisti nereikia (žr. 4.3 skyrių).

Senyvi žmonės. Senyviems žmonėms Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva dozės keisti nereikia.

Vaikų populiacija. Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva nerekomenduojama vartoti vaikams ir paaugliams, kadangi saugumas ir veiksmingumas neištirti. Duomenų nėra.

Vartojimo metodas

Vartoti per burną.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai

 

pagalbinei medžiagai arba kitiems sulfamidų dariniams (hidrochlorotiazidas yra sulfamidų

 

darinys)

Antras ir trečias nėštumo trimestrai (žr. 4.4 ir 4.6 skyrius)

Sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kai kreatinino klirensas yra < 30 ml/min.)

Gydymui atspari hipokaliemija ar hiperkalcemija

Sunkus kepenų funkcijos pablogėjimas, tulžinė kepenų cirozė ar cholestazė

Pacientams, kurie serga cukriniu diabetu arba kurių inkstų funkcija

 

sutrikusi (glomerulų filtracijos greitis (GFG) <60 ml/min./1,73 m²), Irbesartan

 

Hydrochlorothiazide Zentiva negalima vartoti kartu su vaistiniais preparatais, kurių sudėtyje yra

 

aliskireno (žr. 4.5 ir 5.1 skyrius).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Hipotenzija ir skysčio kiekio organizme sumažėjimas. Retais atvejais hipertenzija sergantiems ligoniams Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva gali sukelti simptominę hipotenziją nesant kitų hipotenzijos rizikos veiksnių. Simptominė hipotenzija galima ligoniams, kuriems dėl intensyvaus gydymo diuretikais, mažo natrio kiekio maiste, viduriavimo ar vėmimo yra sumažėjęs skysčių ir (ar) natrio kiekis organizme. Prieš pradedant gydyti Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva, šiuos pokyčius reikia pašalinti.

Inkstų arterijų stenozė ir renovaskulinė hipertenzija. Ligoniams, sergantiems abiejų inkstų arterijų ar vienintelio funkcionuojančio inksto arterijos stenoze bei gydomiems angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriais ar angiotenzino II receptorių antagonistais, yra padidėjęs sunkios hipotenzijos bei inkstų funkcijos nepakankamumo pasireiškimo pavojus. Nors gydant Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva tokių komplikacijų atvejų nepastebėta, tačiau tikėtina, kad jos galimos.

Inkstų funkcijos sutrikimas, inksto persodinimas. Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva gydant pacientus, kurių inkstų funkcija sutrikusi, reikia periodiškai nustatinėti kalio, kreatinino ir šlapimo rūgšties kiekį kraujo serume. Pacientai, kuriems neseniai persodintas inkstas, gydymo Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva patirties nėra. Pacientų, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas yra < 30 ml/min.) (žr. 4.3 skyrių), Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva gydyti negalima. Jeigu inkstų funkcija sutrikusi, gali atsirasti su tiazidinių diuretikų vartojimu susijusi azotemija. Jeigu inkstų funkcija sutrikusi, tačiau kreatinino klirensas yra ≥ 30 ml/min., dozės keisti nereikia. Vis dėlto tuos pacientams, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas yra ≥ 30 ml/min. bet < 60 ml/min.), šio vaistinio preparato, kuriame yra nekintanti veikliųjų medžiagų dozė, reikia skirti atsargiai.

Dvigubas renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos (RAAS) slopinimas

Turima įrodymų, kad kartu vartojant AKF inhibitorių, angiotenzino II receptorių blokatorių ar aliskireną padidėja hipotenzijos, hiperkalemijos ir inkstų funkcijos susilpnėjimo (įskaitant ūminį inkstų nepakankamumą) rizika. Todėl nerekomenduojama dvigubai nuslopinti RAAS, vartojant AKF inhibitorių, angiotenzino II receptorių blokatorių ar aliskireno derinį (žr. 4.5 ir 5.1 skyrius). Vis dėlto, jei dvigubas nuslopinimas laikomas absoliučiai būtinu, šis gydymas turi būti atliekamas tik prižiūrint specialistams ir dažnai bei atidžiai tiriant inkstų funkciją, elektrolitų koncentracijas bei kraujospūdį. Pacientams, sergantiems diabetine nefropatija, negalima kartu vartoti AKF inhibitorių ir angiotenzino II receptorių blokatorių.

Kepenų funkcijos sutrikimas. Pacientus, kurių kepenų funkcija sutrikusi, arba kurie serga progresuojančia kepenų liga, tiazidais reikia gydyti atsargiai, kadangi ir nedideli skysčių ir elektrolitų pusiausvyros pokyčiai gali skatinti hepatinės komos pasireiškimą. Pacientai, kurių kepenų funkcija sutrikusi, Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva negydyti.

Aortos ir dviburio vožtuvo stenozė, obstrukcinė hipertrofinė kardiomiopatija. Jei yra aortos ar dviburio vožtuvo stenozė arba obstrukcinė hipertrofinė kardiomiopatija, gydyti šiuo vaistiniu preparatu, kaip ir kitais kraujagyslių plečiamaisiais vaistiniais preparatais, reikia itin atsargiai.

Pirminis aldosteronizmas. Pacientai, kuriems yra pirminis aldosteronizmas, į antihipertenzinius vaistinius preparatus, veikiančius per renino ir angiotenzino sistemą, paprastai nereaguoja, vadinasi, jų gydyti Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva nerekomenduojama.

Poveikis metabolizmui ir endokrininei sistemai. Tiazidai gali bloginti gliukozės toleravimą. Cukriniu diabetu sergantiems ligoniams gali prireikti keisti insulino ar geriamųjų preparatų nuo diabeto dozę. Vartojant tiazidinių diuretikų gali pasireikšti slaptasis diabetas.

Su tiazidinių diuretikų vartojimu siejamas cholesterolio ir trigliceridų kiekio didėjimas kraujyje, bet Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva tabletėse esanti 12,5 mg dozė tokį poveikį sukelia silpną arba visai jo nesukelia. Kai kuriems pacientams, vartojantiems tiazidų, gali pasireikšti hiperurikemija ar podagra.

Elektrolitų pusiausvyros sutrikimas. Gydant Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva, kaip ir bet kokiu kitu diuretiku, reikia reguliariai tirti elektrolitų kiekį kraujo serume.

Tiazidai, tarp jų ir hidrochlorotiazidas, gali sutrikdyti skysčių ar elektrolitų pusiausvyrą (sukelti hipokaliemiją, hiponatremiją, hipochloreminę acidozę). Įspėjamieji skysčių ar elektrolitų pusiausvyros sutrikimo požymiai yra burnos džiūvimas, troškulys, silpnumas, letargija, mieguistumas, nenustygstamumas, raumenų skausmas, mėšlungis, nuovargis, hipotenzija, oligurija, tachikardija, virškinimo trakto sutrikimas, pavyzdžiui, pykinimas ar vėmimas.

Tiazidiniai diuretikai gali sukelti hipokaliemiją, bet kartu vartojamas irbesartanas gali ją silpninti. Hipokaliemijos pasireiškimo pavojus yra didžiausias, kai yra kepenų cirozė, gausi diurezė, gaunama nepakankamai elektrolitų su maistu, kartu vartojama kortikosteroidų ar adrenokortikotropinio hormono (AKTH). Dėl Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva sudėtyje esančio irbesartano kalio organizme gali padaugėti, ypač ligoniams, kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimas ir (arba) širdies nepakankamumas arba sergantiems cukriniu diabetu. Rizikos grupės pacientams rekomenduojama reguliariai tirti kalio kiekį serume. Kalį organizme sulaikančių diuretikų, kalio papildų ar druskų pakaitalų, kuriuose yra kalio kartu su Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva reikia vartoti labai atsargiai (žr. 4.5 skyrių).

Nėra įrodymų, kad irbesartanas mažina diuretikų sukeliamos hiponatremijos pasireiškimą arba saugo nuo jos. Chlorido trūkumas paprastai būna lengvas, dėl jo paprastai gydyti nereikia.

Tiazidai gali mažinti kalcio išsiskyrimą su šlapimu ir dėl to protarpiais šiek tiek padidinti kalcio kiekį kraujo serume, nors kalcio apykaitos sutrikimo nėra. Ženkli hiperkalcemija gali rodyti slaptąjį hiperparatiroidizmą. Prieš prieskydinių liaukų funkcijos tyrimą tiazidų vartojimą reikia nutraukti. Tiazidai gali greitinti magnio išsiskyrimą su šlapimu ir dėl to sukelti hipomagnezemiją.

Litis. Ličio kartu su Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva skirti nerekomenduojama (žr. 4.5 skyrių).

Dopingo tyrimai. Hidrochlorotiazidas, esantis šiame vaistiniame preparate, gali lemti teigiamą dopingo tyrimo rezultatą.

Bendrasis poveikis. Ligonių, kurių kraujagyslių tonusas ir inkstų funkcija daugiausia priklauso nuo renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos aktyvumo (pavyzdžiui, sergantys sunkiu staziniu širdies nepakankamumu ar inkstų liga, įskaitant inkstų arterijų stenozę), gydymas angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriais arba šią sistemą veikiančiais angiotenzino II receptorių antagonistais buvo susijęs su ūmine hipotenzija, azotemija, oligurija, retais atvejais su ūminiu inkstų funkcijos nepakankamumu (žr. 4.5 skyrių). Kaip ir vartojant kitokių antihipertenzinių vaistų, išemine kardiopatija ar išemine širdies liga sergančius ligonius dėl pernelyg sumažėjusio kraujospūdžio gali ištikti miokardo infarktas ar smegenų insultas.

Hidrochlorotiazidas padidėjusio jautrumo reakciją gali sukelti ir alergija ar bronchų astma nesirgusiems, ir sirgusiems pacientams, bet didesnis pavojus gresia pastariesiems.

Vartojant tiazidinių diuretikų pastebėta sisteminės raudonosios vilkligės paūmėjimo ar pasunkėjimo atvejų.

Vartojant tiazidinių diuretikų pastebėta padidėjusio jautrumo šviesai reakcijų atvejų (žr. 4.8 skyrių). Jei padidėjusio jautrumo šviesai reakcija pasireiškia vaisto vartojimo metu, rekomenduojama gydymą juo nutraukti. Jei manoma, kad diuretiko vartojimą būtina atnaujinti, rekomenduojama apsaugoti atviras odos vietas nuo saulės ar dirbtinių UVA spindulių.

Nėštumas. Nėščių moterų pradėti gydyti angiotenzino II receptorių antagonistais (AIIRA) negalima. Išskyrus atvejus, kai tolesnis gydymas AIIRA yra būtinas, pastoti planuojančioms moterims juos reikia keisti kitokiais antihipertenziniais vaistiniais preparatais, kurių vartojimo saugumas nėštumo metu ištirtas. Nustačius nėštumą, AIIRA vartojimą būtina nedelsiant nutraukti ir, jei reikia, skirti kitokį tinkamą gydymą (žr. 4.3 ir 4.6 skyrius).

Laktozė. Šio vaistinio preparato sudėtyje yra laktozės, todėl jo negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas - galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

Ūminė miopija ir antrinė ūminė uždarojo kampo glaukoma. Sulfamidų grupės vaistiniai preparatai ar sulfamidų dariniai gali sukelti idiosinkrazinę reakciją ir dėl to gali pasireikšti praeinanti miopija ir ūminė uždarojo kampo glaukoma. Hidrochlorotiazidas yra sulfamidas, o iki šiol yra gauta tik pavienių pranešimų apie pasireiškusius ūminės uždarojo kampo glaukomos atvejus vartojant hidrochlorotiazido. Jos simptomai buvo staiga sumažėjęs regos aštrumas ar akies skausmas, kurie paprastai atsirasdavo po kelių valandų ar savaičių nuo vaisto vartojimo pradžios. Negydoma ūminė uždarojo kampo glaukoma gali sukelti negrįžtamą regėjimo netekimą. Tokiu atveju svarbiausia kaip galima greičiau nutraukti vaisto vartojimą. Jeigu akispūdis išlieka padidėjęs, gali reikėti svarstyti skubaus medikamentinio ar chirurginio gydymo galimybę. Ūminės uždarojo kampo glaukomos išsivystymo rizikos veiksniais gali būti anksčiau pasireiškusi alergija sulfamidui ar penicilinui (žr. 4.8 skyrių).

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Kiti antihipertenziniai vaistiniai preparatai. Kartu su kitais antihipertenziniais vaistiniais preparatais vartojamo Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva kraujospūdį mažinantis poveikis gali sustiprėti. Irbesartanas ir hidrochlorotiazidas (atitinkamai ne didesnėmis kaip 300 mg ir 25 mg dozėmis) buvo saugiai vartoti kartu su kitais antihipertenziniais vaistiniais preparatais, įskaitant kalcio kanalų ir beta adrenoreceptorių blokatorius. Pacientų, kurie prieš gydymą vartojo didelę diuretikų dozę, organizme gali būti sumažėjęs skysčių kiekis, todėl jiems pradedant gydymą irbesartanu tiek kartu su tiazidais, tiek be jų, gresia didesnis hipotenzijos pavojus (žr. 4.4 skyrių), nebent prieš tai skysčių trūkumas pašalinamas.

Vaistiniai preparatai, kurių sudėtyje yra aliskireno arba AKF inhibitorių.

Klinikinių tyrimų duomenys parodė, kad, palyginti su vieno RAAS veikiančio preparato vartojimu, dvigubas renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos (RAAS) nuslopinimas, kai vartojamas AKF inhibitorių, angiotenzino II receptorių blokatorių ar aliskireno derinys, , siejamas su dažniau

pasitaikančiais nepageidaujamais reiškiniais, tokiais kaip hipotenzija, hiperkalemija ir inkstų funkcijos susilpnėjimas (įskaitant ūminį inkstų nepakankamumą).(žr. 4.3, 4.4 ir 5.1 skyrius).

Litis. Ličio preparatų vartojant kartu su angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriais, gali laikinai padidėti ličio koncentracija kraujo serume ir dėl to sustiprėti jo toksinis poveikis. Iki šiol tik labai retais atvejais tokia sąveika pasireiškė ir su irbesartanu. Tiazidai mažina ličio inkstinį klirensą, todėl vartojant Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva yra didesnė toksinio ličio poveikio tikimybė. Vadinasi, ličio preparatų kartu su Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva vartoti nerekomenduojama (žr. 4.4 skyrių). Jei tai būtina, patariama atidžiai stebėti ličio koncentraciją kraujo serume.

Vaistiniai preparatai, keičiantys kalio kiekį organizme. Hidrochlorotiazido sukeliamą kalio kiekio mažėjimą organizme kompensuoja kalį tausojantis irbesartano poveikis. Vis dėlto hidrochlorotiazido sukeliamą kalio mažėjimą organizme tikėtina skatina kiti kartu vartojami vaistiniai preparatai, didinantys kalio išskyrimą ir sukeliantys hipokaliemiją (pavyzdžiui, kalio išskyrimą didinantys diuretikai, vidurių laisvinamieji vaistai, amfotericinas, karbenoksolonas, penicillino G natrio druska). Priešingai, jei kartu su renino ir angiotenzino sistemą slopinančiais vaistiniais preparatais vartojama kalį organizme sulaikančių diuretikų, kalio papildų, druskų papildų, kuriuose yra kalio, ar kitų kalio kiekį kraujo serume didinančių vaistinių preparatų (pvz., heparino natrio druskos), kalio kiekis kraujo serume gali padidėti. Rekomenduojama atitinkamai stebėti rizikos grupei priklausančių pacientų kalio koncentraciją kraujo serume (žr. 4.4 skyrių).

Vaistiniai preparatai, kurių poveikiui turi įtakos kalio kiekio organizme pokyčiai. Jei Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva vartojamas kartu su vaistiniais preparatais, kurių poveikiui turi įtakos kalio kiekio serume pokyčiai (pvz., rusmenės glikozidais, antiaritminiais vaistiniais preparatais), reikia stebėti kalio kiekį kraujo serume.

Nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo (NVNU). Vartojant angiotenzino II antagonistus kartu su nesteroidiniais vaistais nuo uždegimo (pvz., selektyviais COX-2 inhibitoriais, acetilsalicilo rūgštimi (> 3 g per parą) bei neselektyviais NVNU), gali būti stebimas antihipertenzinio poveikio sumažėjimas. Kaip ir su AKF inhibitoriais, angiotenzino II antagonistų vartojimas kartu su NVNU gali skatinti inkstų funkcijos pablogėjimą (net iki ūminio inkstų nepakankamumo) bei kalio kiekio padidėjimą kraujo serume, ypač tiems pacientams, kurių inkstų funkcija ir taip bloga. Tokį derinį reikia skirti atsargiai, ypač senyviems žmonėms. Pacientai turi gauti pakankamai skysčių, o inkstų funkciją reikia stebėti ne tik pradėjus tokį gydymą, bet ir periodiškai po to.

Papildoma informacija apie irbesartano sąveiką. Klinikiniais tyrimais nustatyta, kad hidrochlorotiazidas irbesartano farmakokinetikai įtakos nedaro. Didžiausia irbesartano dalis metabolizuojama CYP2C9, mažesnė - gliukuronidacijos būdu. Irbesartano vartojant kartu su varfarinu, kurį metabolizuoja CYP2C9, reikšmingos farmakokinetinės ir farmakodinaminės sąveikos nenustatyta. CYP2C9 induktorių, tokių kaip rifampicinas, įtaka irbesartano farmakokinetikai vertinta nebuvo. Kartu su irbesartanu vartojamo digoksino farmakokinetika nepakito.

Papildoma informacija apie hidrochlorotiazido sąveiką. Kartu vartojant su tiazidiniais diuretikais gali sąveikauti toliau išvardyti vaistiniai preparatai.

Alkoholis. Gali sustiprėti ortostatinė hipotenzija.

Vaistiniai preparatai diabetui gydyti (geriamieji vaistiniai preparatai, insulinas). Gali tekti keisti vaistinių preparatų diabetui gydyti dozę (žr. 4.4 skyrių).

Kolestiraminas ir kolestipolio dervos. Anijonais pasikeičiančios dervos sutrikdo kartu vartojamo hidrochlorotiazido absorbciją iš virškinimo trakto. Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva reikia vartoti mažiausiai prieš vieną valandą arba praėjus keturioms valandoms po šių vaistų vartojimo.

Kortikosteroidai, AKTH. Gali sumažėti elektrolitų, ypač kalio, kiekis organizme.

Rusmenės glikozidai. Dėl tiazidų sukeltos hipokalemijos ar hipomagnezemijos gali padidėti rusmenės preparatų sukeliamos aritmijos pasireiškimo pavojus (žr. 4.4 skyrių).

Nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo. Kai kuriems ligoniams nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo gali silpninti kartu vartojamų tiazidinių diuretikų sukeliamą diurezinį, natrio išskyrimą iš organizmo didinantį ir antihipertenzinį poveikį.

Kraujagysles sutraukiantys aminai (pvz., noradrenalinas). Gali silpnėti kraujagysles sutraukiančių aminų poveikis, tačiau ne tiek, kad jų nebūtų galima vartoti.

Nedepoliarizuojantys skeleto raumenų relaksantai (pvz., tubokurarinas). Hidrochlorotiazidas gali stiprinti nedepoliarizuojančio poveikio skeleto raumenų relaksantų sukeliamą poveikį.

Vaistiniai preparatai nuo podagros. Hidrochlorotiazidas gali padidinti šlapimo rūgšties kiekį kraujo serume, todėl gali reikėti keisti vaistinių preparatų nuo podagros dozę. Gali reikėti didinti probenecido ar sulfinpirazono dozę. Vartojant tiazidinių diuretikų kartu su alopurinoliu, gali dažniau pasireikšti padidėjusio jautrumo alopurinoliui reakcija.

Kalcio druskos. Tiazidiniai diuretikai mažina kalcio išsiskyrimą su šlapimu, todėl gali padidėti jo kiekis kraujo serume. Jei reikia vartoti kalcio papildų ar kalcį tausojančių vaistinių preparatų (pvz., vitamino D), reikia stebėti kalcio kiekį kraujo serume bei, atsižvelgiant į jį, keisti kalcio dozę.

Karbamazepinas. Vartojant kartu karbamazepino ir hidrochlorotiazido, nustatyta padidėjusi simptominės hiponatremijos pasireiškimo rizika. Šių vaistinių preparatų vartojant kartu, reikia tirti elektrolitų koncentraciją. Jeigu įmanoma, reikėtų skirti kitos grupės diuretikų.

Kitokia sąveika. Tiazidai gali stiprinti kartu vartojamų betaadrenoblokatorių ar diazoksido gliukozės kiekį kraujo serume didinantį poveikį. Anticholinerginiai vaistiniai preparatai (pvz., atropinas, beperidenas), slopindami virškinimo trakto motoriką bei lėtindami skrandžio ištuštinimą, gali didinti biologinį tiazidinių diuretikų prieinamumą. Tiazidai didina amantadino sukeliamo nepageidaujamo poveikio pasireiškimo pavojų. Tiazidai gali mažinti citotoksinių vaistinių preparatų (pvz., ciklofosfamido, metotreksato) išsiskyrimą pro inkstus ir stiprinti jų slopinamąjį poveikį mieloidiniam audiniui.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Angiotenzino II receptorių antagonistai (AIIRA):

Pirmuoju nėštumo trimestru AIIRA vartoti nerekomenduojama (žr. 4.4 skyrių). Antruoju ir trečiuoju nėštumo trimestrais jų vartoti draudžiama (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Epidemiologinių tyrimų duomenys dėl pirmuoju nėštumo trimestru vartojamų AKF inhibitorių poveikio nėra galutiniai, tačiau nedidelio rizikos padidėjimo atmesti negalima. Kadangi nėra kontrolinių epidemiologinių duomenų dėl angiotenzino II receptorių antagonistų (AIIRA) rizikos, panaši rizika gali būti ir šių vaistų klasei. Išskyrus atvejus, kai tolesnis gydymas AIIRA yra būtinas, pastoti planuojančioms moterims juos reikia keisti kitokiais antihipertenziniais vaistiniais preparatais, kurių vartojimo nėštumo metu saugumas ištirtas. Nustačius nėštumą, AIIRA vartojimą būtina nedelsiant nutraukti ir, jei reikia, skirti kitokį tinkamą gydymą.

Žinoma, kad antruoju arba trečiuoju nėštumo trimestrais vartojami AIIRA sukelia toksinį poveikį žmogaus vaisiui (inkstų funkcijos susilpnėjimą, oligohidramnioną, kaukolės kaulėjimo sulėtėjimą) ir naujagimiui (inkstų nepakankamumą, hipotenziją, hiperkaliemiją) (žr. 5.3 skyrių).

Jeigu moteris antruoju arba trečiuoju nėštumo trimestru vartojo AIIRA, reikia ultragarsu sekti jos vaisiaus inkstų funkciją ir kaukolę.

Reikia atidžiai sekti, ar naujagimiams, kurių motinos nėštumo metu vartojo AIIRA, nepasireiškia hipotenzija (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Hidrochlorotiazidas:

Hidrochlorotiazido vartojimo nėštumo laikotarpiu, ypač pirmą trimestrą, patirties yra nedaug. Su gyvūnais atliktų tyrimų duomenų nepakanka. Hidrochlorotiazido patenka per placentą. Atsižvelgiant į farmakologinį veikimo mechanizmą yra manytina, kad vartojamas antrą ir trečią nėštumo trimestrus jis gali sutrikdyti vaisiaus ir placentos kraujotaką bei paveikti vaisių ir naujagimį (sukelti geltą, elektrolitų pusiausvyros sutrikimų ir trombocitopeniją).

Hidrochlorotiazido negalima vartoti gestacinei edemai, gestacinei hipertenzijai ar preeklampsijai gydyti, kadangi jis gali sumažinti plazmos tūrį ir pabloginti placentos kraujotaką, nesukeldamas palankaus poveikio ligos eigai.

Be to, hidrochlorotiazido negalima vartoti nėščių moterų pirminei hipertenzijai gydyti, išskyrus retus atvejus, kai kitaip gydyti negalima.

Kadangi Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva tabletėse yra hidrochlorotiazido, pirmus tris nėštumo mėnesius jų vartoti nerekomenduojama. Planuojančioms pastoti moterims vietoj Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva reikia paskirti kitą tinkamą gydymą.

Žindymas

Angiotenzino II receptorių antagonistai (AIIRA):

Kadangi nėra informacijos apie Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva vartojimą žindymo metu, Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva yra nerekomenduojamas, ir alternatyvus gydymas vaistu, geriau ištirtu dėl saugumo žindymo metu, yra tinkamesnis, ypač žindant naujagimius bei prieš laiką gimusius kūdikius.

Nežinoma, ar irbesartano arba jo metabolitų išsiskiria į motinos pieną.

Esami farmakodinamikos ir toksikologinių tyrimų su žiurkėmis duomenys rodo, kad irbesartano arba jo metabolitų išsiskiria į gyvūnų pieną (smulkiau žr. 5.3 skyrių).

Hidrochlorotiazidas:

Nedidelis hidrochlorotiazido kiekis išsiskiria į motinos pieną. Didelės tiazidų dozės sukelia stiprią diurezę, todėl gali slopinti pieno gaminimąsi. Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva vartoti žindymo metu nerekomenduojama. Jei žindymo metu Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva vartojama, reikia skirti kiek įmanoma mažesnę vaisto dozę.

Vaisingumas:

Irbesartanas neturi poveikio jo vartojusių žiurkių bei jų palikuonių vaisingumui, preparato skiriant iki tokios dozės ribos, kuri sukelia pirmuosius toksinio poveikio suaugusiems gyvūnams požymius (žr.

5.3skyrių).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta, tačiau, atsižvelgiant į Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva farmakodinamines savybes, nėra tikėtinas. Vairuotojai ir valdantieji mechanizmus turi žinoti, kad gydant hipertenziją, retkarčiais gali atsirasti galvos svaigimas ar nuovargis.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Irbesartano ir hidrochlorotiazido derinys

Tarp 898 hipertenzija sergančių pacientų, dalyvavusių placebu kontroliuotuose klinikiniuose tyrimuose ir gydytų įvairiomis irbesartano ir hidrochlorotiazido dozėmis (nuo 37,5 mg / 6,25 mg iki 300 mg / 25 mg), 29,5% pasireiškė nepageidaujamų reakcijų. Dažniausiai pastebėtos nepageidaujamos reakcijos buvo galvos svaigimas (5,6% atvejų), nuovargis (4,9%), pykinimas ar vėmimas (1,8%) ir sutrikęs šlapinimasis (1,4%). Be to, šių klinikinių tyrimų metu taip pat dažnai pasireiškė padidėję kraujo šlapalo azoto (2,3%), kreatinkinazės (1,7%) bei kreatinino (1,1%) kiekiai.

1 lentelėje pateiktos spontaniniuose pranešimuose aprašytos ir placebu kontroliuotų klinikinių tyrimų metu pasireiškusios nepageidaujamos reakcijos.

Nepageidaujamų reakcijų dažnis vertinamas taip:

labai dažnos (≥ 1/10), dažnos (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnos (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retos (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai retos (< 1/10 000). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka.

1 lentelė. Placebu kontroliuotų klinikinių tyrimų metu pasireiškusios ir spontaniniuose pranešimuose aprašytos nepageidaujamos reakcijos

Tyrimai

Dažni:

padidėjęs kraujo šlapalo azoto, kreatinino

 

 

bei kreatinkinazės kiekis

 

Nedažni:

sumažėjęs kalio bei natrio kiekis kraujo

 

 

serume

Širdies sutrikimai

Nedažni:

alpimas, hipotenzija, tachikardija, edema

Nervų sistemos sutrikimai

Dažni:

galvos svaigimas

 

Nedažni:

ortostatinis galvos svaigimas

 

Dažnis nežinomas:

galvos skausmas

Ausų ir labirintų sutrikimai

Dažnis nežinomas:

spengimas ausyse

Kvėpavimo sistemos, krūtinės

Dažnis nežinomas:

kosulys

ląstos ir tarpuplaučio

 

 

sutrikimai

 

 

Virškinimo trakto sutrikimai

Dažni:

pykinimas ar vėmimas

 

Nedažni:

viduriavimas

 

Dažnis nežinomas:

dispepsija, sutrikęs skonio jutimas

Inkstų ir šlapimo takų

Dažni:

sutrikęs šlapinimasis

sutrikimai

Dažnis nežinomas:

inkstų funkcijos sutrikimas, įskaitant

 

 

pavienius inkstų nepakankamumo atvejus

 

 

rizikos grupės pacientams (žr. 4.4 skyrių)

Skeleto, raumenų ir

Nedažni:

galūnių patinimas

jungiamojo audinio sutrikimai

Dažnis nežinomas:

sąnarių ar raumenų skausmas

Metabolizmo ir mitybos

Dažnis nežinomas:

hiperkaliemija

sutrikimai

 

 

Kraujagyslių sutrikimai

Nedažni:

kraujo priplūdimas į kaklą ir veidą

Bendrieji sutrikimai ir

Dažni:

nuovargis

vartojimo vietos pažeidimai

 

 

Imuninės sistemos sutrikimai

Dažnis nežinomas:

padidėjusio jautrumo reakcija, pvz.,

 

 

angioneurozinė edema, bėrimas, dilgėlinė

Kepenų, tulžies pūslės ir

Nedažni:

gelta

latakų sutrikimai

Dažnis nežinomas:

hepatitas, kepenų funkcijos sutrikimas

Lytinės sistemos ir krūties

Nedažni:

sutrikusi lytinė funkcija, pakitęs libido

sutrikimai

 

 

Papildoma informacija apie sudedamąsias vaistinio preparato dalis. Be aukščiau išvardytų nepageidaujamų reakcijų, pasireiškusių vartojant sudėtinį vaistinį preparatą, gydant Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva gali atsirasti ir kuriai nors vienai veikliajai medžiagai būdingų

nepageidaujamų reakcijų. Toliau 2 ir 3 lentelėse pateikiamos nepageidaujamos reakcijos, pasireiškusios vartojant atskiras Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva sudėtyje esančias veikliąsias medžiagas.

2 lentelė. Nepageidaujamos reakcijos, pastebėtos vartojant tik irbesartaną

Bendrieji sutrikimai ir

Nedažni:

krūtinės skausmas

vartojimo vietos pažeidimai

 

 

 

 

 

3 lentelė. Vartojant tik hidrochlorotiazidą pasireiškusios nepageidaujamos reakcijos

Tyrimai

Dažnis nežinomas:

elektrolitų pusiausvyros sutrikimas (įskaitant

 

 

hipokaliemiją ir hiponatremiją, žr. 4.4

 

 

skyrių), hiperurikemija, gliukozurija,

 

 

hiperglikemija, padidėjusi cholesterolio ir

 

 

trigliceridų koncentracija kraujyje

Širdies sutrikimai

Dažnis nežinomas:

širdies aritmija

Kraujo ir limfinės sistemos

Dažnis nežinomas:

aplazinė anemija, kaulų čiulpų funkcijos

sutrikimai

 

slopinimas, neutropenija, agranuliocitozė,

 

 

hemolizinė anemija, leukopenija,

 

 

trombocitopenija

Nervų sistemos sutrikimai

Dažnis nežinomas:

galvos sukimasis, parestezija, svaigulys,

 

 

nenustygstamumas

Akių sutrikimai

Dažnis nežinomas:

praeinantis neryškus matymas, ksantopsija,

 

 

ūminė miopija ir antrinė ūminė uždarojo

 

 

kampo glaukoma

Kvėpavimo sistemos, krūtinės

Dažnis nežinomas:

kvėpavimo distresas (įskaitant pneumonitą ir

ląstos ir tarpuplaučio

 

plaučių edemą)

sutrikimai

 

 

 

Virškinimo trakto sutrikimai

Dažnis nežinomas:

pankreatitas, anoreksija, viduriavimas,

 

 

vidurių užkietėjimas, skrandžio dirginimas,

 

 

seilių liaukų uždegimas, apetito stoka

Inkstų ir šlapimo takų

Dažnis nežinomas:

intersticinis nefritas, inkstų funkcijos

sutrikimai

 

sutrikimas

Odos ir poodinio audinio

Dažnis nežinomas:

anafilaksinė reakcija, toksinė epidermolizė,

sutrikimai

 

nekrozinis angitas (vaskulitas, odos

 

 

vaskulitas), į odos raudonąją vilkligę panaši

 

 

reakcija, odos raudonosios vilkligės

 

 

suaktyvėjimas, padidėjusio jautrumo šviesai

 

 

reakcija, išbėrimas, dilgėlinė

Skeleto, raumenų ir

Dažnis nežinomas:

silpnumas, raumenų spazmai

jungiamojo audinio sutrikimai

 

 

 

Kraujagyslių sutrikimai

Dažnis nežinomas:

ortostatinė hipotenzija

Bendrieji sutrikimai ir

Dažnis nežinomas:

karščiavimas

vartojimo vietos pažeidimai

 

 

 

Kepenų, tulžies pūslės ir

Dažnis nežinomas:

gelta (intrahepatinė cholestazinė gelta)

latakų sutrikimai

 

 

 

Psichikos sutrikimai

Dažnis nežinomas:

depresija, miego sutrikimas

Didinant hidrochlorotiazido dozę, gali dažniau pasireikšti nuo dozės priklausančių nepageidaujamų reiškinių (ypač elektrolitų pusiausvyros sutrikimų).

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

Specifinės informacijos apie asmenų, perdozavusių Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva, gydymą nėra. Pacientą reikia atidžiai stebėti, taikyti palaikomąjį ir simptominį gydymą. Gydymas priklauso nuo laiko, praėjusio po perdozavimo, bei simptomų sunkumo. Siūloma sukelti vėmimą ir (arba) išplauti skrandį. Gali būti naudinga duoti gerti aktyvintosios anglies. Dažnai reikia nustatinėti elektrolitų ir kreatinino kiekį kraujo serume. Pasireiškus hipotenzijai, pacientą reikia paguldyti ant nugaros ir kiek galima greičiau suleisti druskų ir skysčių preparatų.

Labiausiai tikėtini irbesartano perdozavimo simptomai yra hipotenzija ir tachikardija, taip pat galima bradikardija.

Perdozavus hidrochlorotiazido, sumažėja elektrolitų kiekis kraujo serume (atsiranda hipokaliemija, hipochloremija, hiponatremija), dėl gausios diurezės pasireiškia dehidracija. Dažniausi perdozavimo požymiai yra pykinimas ir somnolencija. Dėl hipokaliemijos gali atsirasti raumenų spazmų ir (arba) paryškėti širdies aritmija, susijusi su kartu vartojamų rusmenės glikozidų ar kai kurių antiaritminių vaistinių preparatų poveikiu.

Hemodialize irbesartano iš organizmo pašalinti neįmanoma. Kiek hemodialize galima pašalinti hidrochlorotiazido, nenustatyta.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – angiotenzino II antagonistai, deriniai. ATC kodas – C09DA04.

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva yra angiotenzino II receptorių antagonisto irbesartano ir tiazidų grupės diuretiko hidrochlorotiazido sudėtinis vaistinis preparatas. Kartu vartojamos šios sudedamosios dalys turi adityvų antihipertenzinį poveikį, todėl kraujospūdis mažėja daugiau, negu gydant kuria nors viena veikliąja medžiaga.

Irbesartanas yra stiprus, geriamasis, selektyvus angiotenzino II receptorių (AT1 tipo) antagonistas. Manoma, kad jis slopina visus pokyčius, kurie atsiranda angiotenzinui II veikiant AT1 receptorius, nepriklausomai nuo angiotenzino II sintezės šaltinio ir būdo. Dėl selektyvaus antagonistinio poveikio anagiotenzino II receptoriams (AT1) kraujo plazmoje didėja renino ir angiotenzino II kiekis, mažėja aldosterono koncentracija. Vartojant vien rekomenduojamą irbesartano dozę, asmenims, kuriems negresia elektrolitų pusiausvyros sutrikimo pavojus, kalio kiekis kraujo serume smarkiai nesikeičia (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius). Irbesartanas neslopina AKF (kininazės II) - fermento, kuris dalyvauja susidarant angiotenzinui II bei skaldo bradikininą į neveiklius metabolitus. Kad irbesartanas veiktų, metabolinis aktyvinimas nereikalingas.

Hidrochlorotiazidas yra tiazidinis diuretikas. Koks tiazidinių diuretikų antihipertenzinio poveikio būdas, gerai nežinoma. Tiazidai, tiesiogiai veikdami elektrolitų reabsorbciją inkstų kanalėliuose, tiesiogiai ir maždaug vienodai didina natrio ir chlorido išsiskyrimą. Dėl diurezinio hidrochlorotiazido poveikio mažėja kraujo plazmos tūris, didėja renino aktyvumas kraujo plazmoje ir aldosterono sekrecija, todėl su šlapimu daugiau išskiriama kalio ir bikarbonatų, mažėja kalio kiekis kraujo serume. Dėl renino angiotenzino ir aldosterono sistemos slopinimo kartu vartojamas irbesartanas mažina kalio netekimą, kurį skatina diuretikai. Pavartojus hidrochlorotiazido, diurezinis poveikis pasireiškia po

2 valandų, stipriausias būna maždaug po 4 valandų, poveikis trunka 6-12 valandų.

Kartu vartojamos terapinės hidrochlorotiazido ir irbesartano dozės turi adityvų nuo dozės priklausomą antihipertenzinį poveikį. Ligoniams, kuriems 300 mg irbesartano paros dozė kraujospūdžio tinkamai nesureguliavo, pridėjus 12,5 mg hidrochlorotiazido, diastolinis kraujospūdis dozės veikimo pabaigoje (praėjus 24 valandoms po pavartojimo) buvo sumažėjęs 6,1 mm Hg daugiau, negu vartojusiems placebo. Sudėtinis vaistinis preparatas, kuriame yra 300 mg irbesartano ir 12,5 mg hidrochlorotiazido,

sistolinį ir diastolinį kraujospūdį sumažino daugiau nei placebas, atitinkamai 13,6 mm Hg ir 11,5 mm Hg.

Nedaug klinikinių duomenų (7 iš 22 ligonių) leidžia manyti, kad pacientams, kuriems

300 mg / 12,5 mg dozė kraujospūdžio nesureguliuoja, jį sureguliuoti galima padidinus dozę iki 300 mg / 25 mg. Šiems pacientams vartojant pastarąją dozę, nustatytas labiau (atitinkamai

13,3 mm Hg ir 8,3 mm Hg) sumažėjęs sistolinis kraujospūdis (SKS) ir diastolinis kraujospūdis (DKS).

Ligonių, sergančių lengva ar vidutinio sunkumo hipertenzija ir vartojančių po 150 mg irbesartano ir 12,5 mg hidrochlorotiazido vieną kartą per parą, sistolinis ir diastolinis kraujospūdis dozės veikimo pabaigoje (praėjus 24 valandoms po pavartojimo) sumažėjo daugiau negu vartojusiems placebo, t. y. atitinkamai 12,9 mm Hg ir 6,9 mm Hg. Stipriausias poveikis pasireiškė po 3 - 6 valandų. Stebint kraujospūdį ambulatorijoje nustatyta, kad ligoniams, vartojantiems 150 mg irbesartano ir 12,5 mg hidrochlorotiazido vieną kartą per parą, lyginant su vartojančiais placebą, sistolinio ir diastolinio kraujospūdžio sumažėjimas ilgiau negu 24 valandas buvo didesnis, t. y. atitinkamai 15,8 mm Hg ir 10 mm Hg. Stebint arterinį kraujospūdį ambulatorijoje nustatyta, kad dozės veikimo pabaigoje kraujospūdžio sumažėjimas atitiko 100 % Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 150 mg / 12,5 mg dozės sukelto stipriausio sumažėjimo. Kraujospūdį manžete matuojant apsilankymų pas gydytoją metu, jo sumažėjimas dozės veikimo pabaigoje atitiko 68 % Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 150 mg / 12,5 mg ir 76 % Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 300 mg / 12,5 mg sukelto

didžiausio sumažėjimo. Poveikis truko 24 valandas, o tuo metu, kai koncentracija buvo didžiausia, per daug kraujospūdis nesumažėjo. Vartojimas vieną kartą per parą kraujospūdį nuolat mažino saugiai ir veiksmingai.

Pacientams, kurių kraujospūdžio 25 mg hidrochlorotiazido paros dozė tinkamai nesureguliavo, pridėjus irbesartano sistolinis ir diastolinis kraujospūdis sumažėjo daugiau, t. y. atitinkamai 11,1 mm Hg ir 7,2 mm Hg, lyginant su placebu.

Kraujospūdį mažinantis irbesartano ir hidrochlorotiazido poveikis tampa pastebimas jau po pirmosios dozės pavartojimo, stipresnis pasireiškia per 1 - 2 savaites, stipriausiai būna po 6 - 8 savaičių. Ilgalaikių stebimųjų klinikinių tyrimų metu sudėtinio irbesartano ir hidrochlorotiazido preparato veiksmingumas išliko ilgiau nei metus. Nors tai netirta specialiai su Karvezide, tačiau atoveiksmio hipertenzijos nei vartojant irbesartaną, nei vartojant hidrochlorotiazidą nepastebėta.

Irbesartano ir hidrochlorotiazido derinio poveikis ligotumui ir mirštamumui netirtas. Epidemiologiniai tyrimai rodo, kad ilgalaikis gydymas hidrochlorotiazidu mažina ligotumą ir mirštamumą dėl širdies ir kraujagyslių sistemos komplikacijų.

Amžius ir lytis įtakos Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva poveikiui neturi. Irbesartano monoterapija, kaip ir kiti renino bei angiotenzino sistemą veikiantys vaistiniai preparatai, žymiai silpniau veikia juodaodžius hipertenzija sergančius pacientus. Jei irbesartanas vartojamas kartu su maža hidrochlorotiazido doze (pvz., 12,5 mg per parą), antihipertenzinis poveikis ir juodaodžiams, ir kitų rasių ligoniams esti panašus.

Buvo atliktas daugiacentris, atsitikrinių imčių, dvigubai aklas, palyginamuoju vaistu kontroliuotas, paralelinių grupių, 8 savaičių trukmės klinikinis tyrimas, kuriame vertintas sunkia hipertenzija (kuri apibrėžiama, kai diastolinis kraujospūdis sėdint (sDKS) yra ≥ 110 mmHg) sergančių pacientų pradinio gydymo Karvezide veiksmingumas ir saugumas. Iš viso 697 pacientai atsitiktine tvarka buvo suskirstyti santykiu 2:1 į irbesartano/hidrochlorotiazido 150 mg / 12,5 mg arba irbesartano 150 mg grupes. Po vienos savaitės vaisto dozė buvo sistemingai titruojama (prieš įvertinant mažesnės dozės poveikį) iki atitinkamai irbesartano/hidrochlorotiazido 300 mg / 25 mg arba irbesartano 300 mg dozės.

58 % į klinikinį tyrimą įtrauktų pacientų buvo vyrai. Pacientų vidutinis amžius buvo 52,5 metų, 13 % iš jų buvo ≥ 65 metų ir tik 2 % - ≥ 75 metų amžiaus. Dvylika procentų (12 %) pacientų sirgo diabetu, 34 % pacientų buvo nustatyta hiperlipidemija, o 3,5 % - stabili krūtinės angina (ji buvo dažniausiai diagnozuota širdies ir kraujagyslių sistemos liga).

Pagrindinis šio klinikinio tyrimo tikslas buvo palyginti pacientų, kurių sDKS po 5 gydymo savaičių tapo kontroliuojamas (t.y. sDKS tapo < 90 mmHg), dalį abejose gydymo grupėse. sDKS tapo

< 90 mmHg 47,2 % pacientų, vartojusių sudėtinį vaistinį preparatą, lyginant su 33,2 % irbesartano grupės pacientų (p = 0,0005). Pacientų vidutinis kraujospūdis tyrimo pradžioje abiejose gydymo grupėse buvo apytiksliai 172/113 mmHg. Po 5 gydymo savaičių sSKS/sDKS irbesartano/hidrochlorotiazido ir irbesartano grupėse sumažėjo atitinkamai 30,8/24,0 mmHg ir 21,1/19,3 mmHg (p < 0,0001).

Sudėtinį vaistinį preparatą vartojusiems pacientams nepageidaujamų reiškinių pobūdis ir dažnis buvo panašus kaip ir vienu irbesartanu gydytiems pacientams. Per 8 gydymo savaites nebuvo gauta pranešimų apie pasireiškusias sinkopes abejų grupių pacientams. Derinio ir irbesartano grupėse atitinkamai 0,6 % ir 0 % pacientų pasireiškė hipotenzija, o 2,8 % ir 3,1 % pacientų - galvos svaigimas.

Dvigubas renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos (RAAS) slopinimas

Dviem dideliais atsitiktinės atrankos, kontroliuojamais tyrimais (ONTARGET (angl. „ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial“) ir VA NEPHRON-D (angl. „The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes“)) buvo ištirtas AKF inhibitoriaus ir angiotenzino II receptorių blokatoriaus derinio vartojimas.

ONTARGET tyrime dalyvavo pacientai, kurių anamnezėje buvo širdies ir kraujagyslių ar smegenų kraujagyslių liga arba 2 tipo cukrinis diabetas ir susijusi akivaizdi organų-taikinių pažaida. VA NEPHRON-D tyrimas buvo atliekamas su pacientais, sergančiais 2 tipo cukriniu diabetu ir diabetine nefropatija.

Šie tyrimai neparodė reikšmingo teigiamo poveikio inkstų ir (arba) širdies ir kraujagyslių ligų baigtims ir mirštamumui, bet, palyginti su monoterapija, buvo pastebėta didesnė hiperkalemijos, ūminio inkstų pažeidimo ir (arba) hipotenzijos rizika. Atsižvelgiant į panašias farmakodinamines savybes, šie rezultatai taip pat galioja kitiems AKF inhibitoriams ir angiotenzino II receptorių blokatoriams.

Todėl pacientams, sergantiems diabetine nefropatija, negalima kartu vartoti AKF inhibitorių ir angiotenzino II receptorių blokatorių.

ALTITUDE (angl. „Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints“) tyrimu buvo siekiama ištirti, ar būtų naudingas aliskireno įtraukimas į standartinį pacientų, sergančių 2 tipo cukriniu diabetu ir lėtine inkstų liga, širdies ir kraujagyslių liga arba abiem ligomis, gydymą AKF inhibitoriumi arba angiotenzino II receptorių blokatoriumi. Tyrimas buvo nutrauktas pirma laiko, nes padidėjo nepageidaujamų baigčių rizika. Mirčių nuo širdies ir kraujagyslių ligų ir insulto atvejų skaičius aliskireno grupėje buvo didesnis nei placebo grupėje, o nepageidaujami reiškiniai ir sunkūs nepageidaujami reiškiniai (hiperkalemija, hipotenzija ir inkstų funkcijos sutrikimai) aliskireno grupėje taip pat pasireiškė dažniau nei placebo grupėje.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Kartu vartojami hidrochlorotiazidas ir irbesartanas vienas kito farmakokinetikai įtakos nedaro.

Išgerti irbesartanas ir hidrochlorotiazidas yra aktyvūs. Jie yra veiklūs be biotransformacijos. Išgėrus Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva, absoliutusis biologinis irbesartano prieinamumas yra

60 - 80 %, hidrochlorotiazido 50 - 80 %. Maistas nekeičia biologinio Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva prieinamumo. Išgėrus preparato, didžiausia irbesartano koncentracija kraujo plazmoje atsiranda po 1,5 - 2 valandų, hidrochlorotiazido - po 1 - 2,5 valandų.

Apie 96 % irbesartano jungiasi prie kraujo plazmos baltymų, šiek tiek prie kraujo ląstelių. Irbesartano pasiskirstymo tūris yra 53 - 93 litrai. Prie kraujo plazmos baltymų jungiasi 68 % hidrochlorotiazido, jo tariamasis pasiskirstymo tūris yra 0,83 - 1,14 l/kg.

10 - 600 mg irbesartano dozių farmakokinetika yra linijinė ir proporcinga dozės dydžiui. Išgertų didesnių nei 600 mg dozių absorbcija didėja mažiau negu proporcingai dozės dydžiui. To priežastis nežinoma. Bendrasis klirensas yra 157 - 176 ml/min., inkstų - 3 - 3,5 ml/min. Irbesartano pusinės eliminacijos laikas yra 11 - 15 valandų. Vaistinio preparato vartojant kartą per parą, pusiausvyrinė koncentracija kraujo plazmoje nusistovi per 3 paras nuo vartojimo pradžios. Kartą per parą geriant kartotines dozes, šiek tiek irbesartano (< 20 %) susikaupia kraujo plazmoje. Tyrimų duomenimis,

hipertenzija sergančių moterų kraujo plazmoje irbesartano koncentracija būna šiek tiek didesnė, tačiau pusinės jo eliminacijos laikas ir kaupimasis organizme nesiskiria. Moterims dozės keisti nereikia. Senyvų žmonių (≥ 65 metų) organizme irbesartano plotas po koncentracijos kreive (AUC) ir Cmax buvo kiek didesni nei jaunesnių (18 - 40 metų), tačiau galutinis pusinės eliminacijos laikas reikšmingai nepakito. Senyviems žmonėms dozės keisti nereikia. Hidrochlorotiazido pusinės eliminacijos laikas kraujo plazmoje yra 5 - 15 valandų.

Išgėrus ar sušvirkštus į veną 14C irbesartano, 80 - 85% kraujo plazmoje esančios radioaktyviosios dozės būna susijusi su nepakitusiu irbesartanu. Irbesartanas metabolizuojamas kepenyse, vykstant konjugacijai su gliukuronidu ir oksidacijai. Pagrindinis metabolitas, kurio būna kraujyje, yra irbesartano gliukuronidas (apie 6 %). In vitro tyrimų metu nustatyta, kad irbesartanas pirmiausia oksiduojamas citochromo P 450 izofermento CYP2C9. Izofermento CYP3A4 įtaka yra silpna. Irbesartanas ir jo metabolitai eliminuojami su tulžimi ir pro inkstus. Išgėrus ar sušvirkštus į veną 14C irbesartano, apie 20 % radioaktyviosios dozės išsiskyrė su šlapimu, likusi dalis - su išmatomis. Mažiau nei 2 % dozės su šlapimu išsiskyrė nepakitusio irbesartano pavidalu. Hidrochlorotiazidas organizme nemetabolizuojamas, iš organizmo jis greitai eliminuojamas pro inkstus. Mažiausiai 61 % išgertos dozės išsiskiria nepakitusio preparato pavidalu per 24 valandas. Hidrochlorotiazidas prasiskverbia per placentos barjerą, bet ne per kraujo ir smegenų barjerą, patenka į motinos pieną.

Inkstų funkcijos sutrikimas. Pacientų, kurių inkstų funkcija sutrikusi arba kurie gydomi hemodialize, organizme irbesartano farmakokinetikos parametrai labai nepakinta. Hemodialize irbesartano iš organizmo pašalinti neįmanoma. Pacientų, kurių kreatinino klirensas yra < 20 ml/min., organizme hidrochlorotiazido pusinės eliminacijos laikas pailgėja ir būna 21 valanda.

Kepenų funkcijos sutrikimas. Pacientų, sergančių lengva ar vidutinio sunkumo kepenų ciroze, organizme irbesartano farmakokinetika labai nepakinta. Ligonių, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, organizme kinetika netirta.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Irbesartanas / hidrochlorotiazidas. Galimas išgerto sudėtinio irbesartano ir hidrochlorotiazido preparato toksinis poveikis tirtas 6 mėnesių trukmės tyrimais su žiurkėmis ir makakomis. Toksinio poveikio, kuris būtų reikšmingas terapinę dozę vartojančiam žmogui, nepastebėta. Pokyčiai, kurių atsirado žiurkėms ir makakoms, per parą vartojusioms 10/10 mg/kg arba 90/90 mg/kg kūno svorio irbesartano ir hidrochlorotiazido derinio, ir kurie buvo pasireiškę gydant tik viena arba kita minėta veikliąja medžiaga arba dėl kraujospūdžio kritimo, yra:

inkstų funkcijos pokyčiai (pavyzdžiui, menkas karbamido ir kreatinino kiekio padidėjimas kraujo serume bei jukstaglomerulinio aparato hiperplazija ar hipertrofija, atsiradusi dėl tiesioginio irbesartano poveikio renino ir angiotenzino sistemai;

menkas eritrocitų parametrų (eritrocitų kiekio, hemoglobino, hematokrito) sumažėjimas;

6 mėnesių trukmės toksinio poveikio tyrimų metu kai kurioms žiurkėms, vartojusioms 90 mg/kg kūno svorio irbesartano paros dozę, 90 mg/kg kūno svorio hidrochlorotiazido paros dozę arba 10/10 mg/kg kūno svorio irbesartano ir hidrochlorotiazido paros dozes, pakito skrandžio spalva, atsirado opų ir židininė skrandžio gleivinės nekrozė. Makakoms toks poveikis nepasireiškė;

hidrochlorotiazido sukeltas kalio kiekio sumažėjimas kraujo serume, kurį iš dalies šalino kartu

vartojamas irbesartanas.

Daugelis išvardytų pokyčių atsirado dėl farmakologinio irbesartano poveikio (angiotenzino II sukeliamo renino išsiskyrimo slopinimo blokados bei reniną gaminančių ląstelių stimuliavimo). Tokie pokyčiai būdingi ir angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriams. Gauti rezultatai žmogui, vartojančiam gydomąją irbesartano ir hidrochlorotiazido dozę, nereikšmingi.

Toksinį poveikį vaikingoms patelėms dariusios irbesartano ir hidrochlorotiazido derinio dozės teratogeninio poveikio nesukėlė. Irbesartano ir hidrochlorotiazido derinio poveikis gyvūnų vaisingumui netirtas, kadangi atskirai vartojami irbesartanas ar hidrochlorotiazidas gyvūnų ir žmogaus vaisingumo netrikdo. Vis dėlto kitas angiotenzino II antagonistas darė įtaką gyvūnų vaisingumo parametrams. Toks pat poveikis pasireiškė ir mažesnę minėto kito angiotenzino II antagonisto dozę skiriant kartu su hidrochlorotiazidu.

Duomenų apie irbesartano ir hidrochlorotiazido derinio mutageninį bei klastogeninį poveikį nėra. Karcinogeninis poveikis gyvūnams netirtas.

Irbesartanas. Duomenų apie klinikai reikšmingų dozių nenormalų sisteminį ar toksinį poveikį organams taikiniams nėra. Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenimis, didelės irbesartano dozės (≥ 250 mg/kg kūno svorio per parą žiurkėms ir ≥ 100 mg/kg kūno svorio per parą makakoms) sumažino eritrocitų parametrus (eritrocitų skaičių, hemoglobino kiekį, hematokritą). Labai didelės

irbesartano dozės (≥ 500 mg/kg kūno svorio per dieną) žiurkėms ir makakoms sukėlė degeneracinius inkstų pokyčius (intersticinį nefritą, kanalėlių išsiplėtimą, bazofilinių kanalėlių atsiradimą, šlapalo ir kreatinino kiekio kraujo plazmoje padidėjimą). Šie pokyčiai laikyti antriniais, t. y. atsirandančiais dėl hipotenzijos sumažėjus inkstų perfuzijai. Be to, irbesartanas sukėlė jukstaglomerulinių ląstelių hiperplaziją ar hipertrofiją (žiurkėms ≥ 90 mg/kg kūno svorio paros dozė, makakoms ≥ 10 mg/kg kūno svorio paros dozė). Manoma, kad tai įvyksta dėl tiesioginio farmakologinio irbesartano poveikio. Atrodo, jog žmogui, vartojančiam gydomąją dozę, duomenys apie jukstaglomerulinių ląstelių hiperplaziją ar hipertrofiją nėra reikšmingi.

Duomenų apie mutageninį, klastogeninį bei kancerogeninį poveikį nėra.

Tyrimų su žiurkių patinais ir patelėmis metu nustatyta, kad preparatas nepakenkė vaisingumui ir reprodukcinei elgsenai, net skiriant tokias geriamojo irbesartano dozes, kurios suaugusiems gyvūnams sukėlė nedidelį toksinį poveikį (50 – 650 mg/kg kūno svorio per parą), įskaitant ir letalinį poveikį nuo didžiausios dozės. Nenustatyta reikšmingo preparato poveikio geltonkūnių, implantuotų embrionų ir gyvybingų vaisių skaičiui. Irbesartanas neveikė palikuonių išgyvenamumo, vystymosi ir reprodukcinės funkcijos. Su gyvūnais atlikti tyrimai rodo, kad radioaktyviaisiais izotopais žymėto irbesartano nustatoma žiurkių ir triušių vaisių audiniuose. Irbesartano išsiskiria į žindančių žiurkių pieną.

Tyrimų su gyvūnais duomenimis, laikini toksinio poveikio sukelti žiurkės vaisiaus pažeidimai (išsiplečia inkstų geldelės, atsiranda šlapimtakio vandenė ar poodinė edema) praeina po atsivedimo. Vaikingoms triušių patelėms sušėrus toksinį poveikį, net mirtiną, sukeliančias dozes, jos persileido arba įvyko ankstyva jų vaisiaus rezorbcija. Teratogeninio poveikio žiurkėms ir triušiams nepastebėta.

Hidrochlorotiazidas. Nors kai kurių genotoksinio ir karcinogeninio poveikio tyrimų rezultatai buvo įtartini, bet didelė žmonių gydymo hidrochlorotiazidu patirtis ryšio tarp hidrochlorotiazido vartojimo ir navikų atsiradimo nerodo.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės turinys:

Laktozės monohidratas

Mikrokristalinė celiuliozė

Kroskarmeliozės natrio druska

Hipromeliozė

Silicio dioksidas

Magnio stearatas

Tabletės plėvelė:

Laktozės monohidratas

Hipromeliozė

Titano dioksidas

Makrogolis 3000

Raudonasis ir geltonasis geležies oksidai

Karnaubo vaškas

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 °C temperatūroje.

Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Kartono dėžutė, kurioje yra 14 plėvele dengtų tablečių PVC, PVDC ir aliuminio lizdinėse plokštelėse. Kartono dėžutė, kurioje yra 28 plėvele dengtos tabletės PVC, PVDC ir aliuminio lizdinėse plokštelėse. Kartono dėžutė, kurioje yra 30 plėvele dengtų tablečių PVC, PVDC ir aliuminio lizdinėse plokštelėse. Kartono dėžutė, kurioje yra 56 plėvele dengtos tabletės PVC, PVDC ir aliuminio lizdinėse plokštelėse. Kartono dėžutė, kurioje yra 84 plėvele dengtos tabletės PVC, PVDC ir aliuminio lizdinėse plokštelėse. Kartono dėžutė, kurioje yra 90 plėvele dengtų tablečių PVC, PVDC ir aliuminio lizdinėse plokštelėse. Kartono dėžutė, kurioje yra 98 plėvele dengtos tabletės PVC, PVDC ir aliuminio lizdinėse plokštelėse. Kartono dėžutė, kurioje yra 56 x 1 plėvele dengtos tabletės PVC, PVDC ir aliuminio perforuotose vienadozėse lizdinėse plokštelėse.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7. RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS

sanofi-aventis groupe 54, rue La Boétie,

F-75008 Paris - Prancūzija

8. RINKODAROS TEISĖS NUMERIS (-IAI)

EU/1/06/377/011-016

EU/1/06/377/029-030

9. RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO / ATNAUJINIMO DATA

Rinkodaros teisė pirmą kartą suteikta 2007 m. sausio mėn.19 d.

Rinkodaros teisė paskutinį kartą atnaujinta 2012 m. sausio mėn.19 d.

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 300 mg / 12,5 mg plėvele dengtos tabletės.

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 300 mg irbesartano ir 12,5 mg hidrochlorotiazido.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas:

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 89,5 mg laktozės (laktozės monohidrato pavidalu).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė.

Persikų spalvos, abipus išgaubta, ovalios formos plėvele dengta tabletė, kuri vienoje pusėje paženklinta širdies pavidalo įspaudu, kitoje - skaitmeniu “2876”.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Pirminės arterinės hipertenzijos gydymas.

Šis fiksuotų dozių derinys skirtas suaugusiems ligoniams, kurių kraujospūdis, gydant tik irbesartanu arba hidrochlorotiazidu, sureguliuojamas nepakankamai (žr. 5.1 skyrių).

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva galima vartoti kartą per parą valgio metu arba nevalgius. Dozę rekomenduojama nustatyti gydant kiekviena veikliąja medžiaga (irbesartanu ir hidrochlorotiazidu) atskirai.

Jei kliniškai galima, monoterapiją galima tiesiogiai keisti gydymu fiksuotų dozių deriniu:

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 150 mg/12,5 mg galima skirti pacientams, kurių kraujospūdis, gydant tik hidrochlorotiazidu arba 150 mg irbesartano doze, reguliuojamas nepakankamai;

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 300 mg/12,5 mg galima skirti pacientams, kurių kraujospūdis, gydant 300 mg irbesartano doze arba Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 150 mg/12,5 mg, reguliuojamas nepakankamai.

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 300 mg/25 mg galima skirti pacientams, kurių kraujospūdis, gydant Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 300 mg/12,5 mg, reguliuojamas nepakankamai.

Didesnės nei 300 mg irbesartano ir 25 mg hidrochlorotiazido paros dozės vartoti nerekomenduojama. Jei reikia, Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva galima vartoti kartu su kitu antihipertenziniu vaistiniu preparatu (žr. 4.3, 4.4, 4.5 ir 5.1 skyrius).

Specialios pacientų grupės

Inkstų funkcijos nepakankamumas. Kadangi vaistiniame preparate yra hidrochlorotiazido, Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva vartoti ligoniams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas

(kreatinino klirensas < 30 ml/min.), nerekomenduojama. Jiems geriau tinka Henlės kilpoje veikiantys diuretikai negu tiazidai. Jeigu ligonių, kurių inkstų funkcija sutrikusi, kreatinino klirensas

yra ≥ 30 ml/min., dozės keisti nereikia (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Kepenų funkcijos sutrikimas. Ligonių, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva gydyti negalima. Jeigu kepenų funkcija sutrikusi, tiazidų reikia skirti atsargiai. Jei yra lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva dozės keisti nereikia (žr. 4.3 skyrių).

Senyvi žmonės. Senyviems žmonėms Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva dozės keisti nereikia.

Vaikų populiacija. Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva nerekomenduojama vartoti vaikams ir paaugliams, kadangi saugumas ir veiksmingumas neištirti. Duomenų nėra.

Vartojimo metodas

Vartoti per burną.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai

 

pagalbinei medžiagai arba kitiems sulfamidų dariniams (hidrochlorotiazidas yra sulfamidų

 

darinys)

Antras ir trečias nėštumo trimestrai (žr. 4.4 ir 4.6 skyrius)

Sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kai kreatinino klirensas yra < 30 ml/min.)

Gydymui atspari hipokaliemija ar hiperkalcemija

Sunkus kepenų funkcijos pablogėjimas, tulžinė kepenų cirozė ar cholestazė

Pacientams, kurie serga cukriniu diabetu arba kurių inkstų funkcija

 

sutrikusi (glomerulų filtracijos greitis (GFG) <60 ml/min./1,73 m²), Irbesartan

 

Hydrochlorothiazide Zentiva negalima vartoti kartu su vaistiniais preparatais, kurių sudėtyje yra

 

aliskireno (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Hipotenzija ir skysčio kiekio organizme sumažėjimas. Retais atvejais hipertenzija sergantiems ligoniams Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva gali sukelti simptominę hipotenziją nesant kitų hipotenzijos rizikos veiksnių. Simptominė hipotenzija galima ligoniams, kuriems dėl intensyvaus gydymo diuretikais, mažo natrio kiekio maiste, viduriavimo ar vėmimo yra sumažėjęs skysčių ir (ar) natrio kiekis organizme. Prieš pradedant gydyti Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva, šiuos pokyčius reikia pašalinti.

Inkstų arterijų stenozė ir renovaskulinė hipertenzija. Ligoniams, sergantiems abiejų inkstų arterijų ar vienintelio funkcionuojančio inksto arterijos stenoze bei gydomiems angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriais ar angiotenzino II receptorių antagonistais, yra padidėjęs sunkios hipotenzijos bei inkstų funkcijos nepakankamumo pasireiškimo pavojus. Nors gydant Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva tokių komplikacijų atvejų nepastebėta, tačiau tikėtina, kad jos galimos.

Inkstų funkcijos sutrikimas, inksto persodinimas. Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva gydant pacientus, kurių inkstų funkcija sutrikusi, reikia periodiškai nustatinėti kalio, kreatinino ir šlapimo rūgšties kiekį kraujo serume. Pacientai, kuriems neseniai persodintas inkstas, gydymo Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva patirties nėra. Pacientų, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas yra < 30 ml/min.) (žr. 4.3 skyrių), Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva gydyti negalima. Jeigu inkstų funkcija sutrikusi, gali atsirasti su tiazidinių diuretikų vartojimu susijusi azotemija. Jeigu inkstų funkcija sutrikusi, tačiau kreatinino klirensas yra ≥ 30 ml/min., dozės keisti nereikia. Vis dėlto tuos pacientams, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas yra ≥ 30 ml/min. bet < 60 ml/min.), šio vaistinio preparato, kuriame yra nekintanti veikliųjų medžiagų dozė, reikia skirti atsargiai.

Dvigubas renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos (RAAS) slopinimas

Turima įrodymų, kad kartu vartojant AKF inhibitorių, angiotenzino II receptorių blokatorių ar aliskireną padidėja hipotenzijos, hiperkalemijos ir inkstų funkcijos susilpnėjimo (įskaitant ūminį inkstų nepakankamumą) rizika. Todėl nerekomenduojama dvigubai nuslopinti RAAS, vartojant AKF inhibitorių, angiotenzino II receptorių blokatorių ar aliskireno derinį (žr. 4.5 ir 5.1 skyrius). Vis dėlto, jei dvigubas nuslopinimas laikomas absoliučiai būtinu, šis gydymas turi būti atliekamas tik prižiūrint specialistams ir dažnai bei atidžiai tiriant inkstų funkciją, elektrolitų koncentracijas bei kraujospūdį. Pacientams, sergantiems diabetine nefropatija, negalima kartu vartoti AKF inhibitorių ir angiotenzino II receptorių blokatorių.

Kepenų funkcijos sutrikimas. Pacientus, kurių kepenų funkcija sutrikusi, arba kurie serga progresuojančia kepenų liga, tiazidais reikia gydyti atsargiai, kadangi ir nedideli skysčių ir elektrolitų pusiausvyros pokyčiai gali skatinti hepatinės komos pasireiškimą. Pacientai, kurių kepenų funkcija sutrikusi, Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva negydyti.

Aortos ir dviburio vožtuvo stenozė, obstrukcinė hipertrofinė kardiomiopatija. Jei yra aortos ar dviburio vožtuvo stenozė arba obstrukcinė hipertrofinė kardiomiopatija, gydyti šiuo vaistiniu preparatu, kaip ir kitais kraujagyslių plečiamaisiais vaistiniais preparatais, reikia itin atsargiai.

Pirminis aldosteronizmas. Pacientai, kuriems yra pirminis aldosteronizmas, į antihipertenzinius vaistinius preparatus, veikiančius per renino ir angiotenzino sistemą, paprastai nereaguoja, vadinasi, jų gydyti Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva nerekomenduojama.

Poveikis metabolizmui ir endokrininei sistemai. Tiazidai gali bloginti gliukozės toleravimą. Cukriniu diabetu sergantiems ligoniams gali prireikti keisti insulino ar geriamųjų preparatų nuo diabeto dozę. Vartojant tiazidinių diuretikų gali pasireikšti slaptasis diabetas.

Su tiazidinių diuretikų vartojimu siejamas cholesterolio ir trigliceridų kiekio didėjimas kraujyje, bet Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva tabletėse esanti 12,5 mg dozė tokį poveikį sukelia silpną arba visai jo nesukelia. Kai kuriems pacientams, vartojantiems tiazidų, gali pasireikšti hiperurikemija ar podagra.

Elektrolitų pusiausvyros sutrikimas. Gydant Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva, kaip ir bet kokiu kitu diuretiku, reikia reguliariai tirti elektrolitų kiekį kraujo serume.

Tiazidai, tarp jų ir hidrochlorotiazidas, gali sutrikdyti skysčių ar elektrolitų pusiausvyrą (sukelti hipokaliemiją, hiponatremiją, hipochloreminę acidozę). Įspėjamieji skysčių ar elektrolitų pusiausvyros sutrikimo požymiai yra burnos džiūvimas, troškulys, silpnumas, letargija, mieguistumas, nenustygstamumas, raumenų skausmas, mėšlungis, nuovargis, hipotenzija, oligurija, tachikardija, virškinimo trakto sutrikimas, pavyzdžiui, pykinimas ar vėmimas.

Tiazidiniai diuretikai gali sukelti hipokaliemiją, bet kartu vartojamas irbesartanas gali ją silpninti. Hipokaliemijos pasireiškimo pavojus yra didžiausias, kai yra kepenų cirozė, gausi diurezė, gaunama nepakankamai elektrolitų su maistu, kartu vartojama kortikosteroidų ar adrenokortikotropinio hormono (AKTH). Dėl Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva sudėtyje esančio irbesartano kalio organizme gali padaugėti, ypač ligoniams, kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimas ir (arba) širdies nepakankamumas arba sergantiems cukriniu diabetu. Rizikos grupės pacientams rekomenduojama reguliariai tirti kalio kiekį serume. Kalį organizme sulaikančių diuretikų, kalio papildų ar druskų pakaitalų, kuriuose yra kalio kartu su Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva reikia vartoti labai atsargiai (žr. 4.5 skyrių).

Nėra įrodymų, kad irbesartanas mažina diuretikų sukeliamos hiponatremijos pasireiškimą arba saugo nuo jos. Chlorido trūkumas paprastai būna lengvas, dėl jo paprastai gydyti nereikia.

Tiazidai gali mažinti kalcio išsiskyrimą su šlapimu ir dėl to protarpiais šiek tiek padidinti kalcio kiekį kraujo serume, nors kalcio apykaitos sutrikimo nėra. Ženkli hiperkalcemija gali rodyti slaptąjį hiperparatiroidizmą. Prieš prieskydinių liaukų funkcijos tyrimą tiazidų vartojimą reikia nutraukti. Tiazidai gali greitinti magnio išsiskyrimą su šlapimu ir dėl to sukelti hipomagnezemiją.

Litis. Ličio kartu su Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva skirti nerekomenduojama (žr. 4.5 skyrių).

Dopingo tyrimai. Hidrochlorotiazidas, esantis šiame vaistiniame preparate, gali lemti teigiamą dopingo tyrimo rezultatą.

Bendrasis poveikis. Ligonių, kurių kraujagyslių tonusas ir inkstų funkcija daugiausia priklauso nuo renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos aktyvumo (pavyzdžiui, sergantys sunkiu staziniu širdies nepakankamumu ar inkstų liga, įskaitant inkstų arterijų stenozę), gydymas angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriais arba šią sistemą veikiančiais angiotenzino II receptorių antagonistais buvo susijęs su ūmine hipotenzija, azotemija, oligurija, retais atvejais su ūminiu inkstų funkcijos nepakankamumu (žr. 4.5 skyrių). Kaip ir vartojant kitokių antihipertenzinių vaistų, išemine kardiopatija ar išemine širdies liga sergančius ligonius dėl pernelyg sumažėjusio kraujospūdžio gali ištikti miokardo infarktas ar smegenų insultas.

Hidrochlorotiazidas padidėjusio jautrumo reakciją gali sukelti ir alergija ar bronchų astma nesirgusiems, ir sirgusiems pacientams, bet didesnis pavojus gresia pastariesiems.

Vartojant tiazidinių diuretikų pastebėta sisteminės raudonosios vilkligės paūmėjimo ar pasunkėjimo atvejų.

Vartojant tiazidinių diuretikų pastebėta padidėjusio jautrumo šviesai reakcijų atvejų (žr. 4.8 skyrių). Jei padidėjusio jautrumo šviesai reakcija pasireiškia vaisto vartojimo metu, rekomenduojama gydymą juo nutraukti. Jei manoma, kad diuretiko vartojimą būtina atnaujinti, rekomenduojama apsaugoti atviras odos vietas nuo saulės ar dirbtinių UVA spindulių.

Nėštumas. Nėščių moterų pradėti gydyti angiotenzino II receptorių antagonistais (AIIRA) negalima. Išskyrus atvejus, kai tolesnis gydymas AIIRA yra būtinas, pastoti planuojančioms moterims juos reikia keisti kitokiais antihipertenziniais vaistiniais preparatais, kurių vartojimo saugumas nėštumo metu ištirtas. Nustačius nėštumą, AIIRA vartojimą būtina nedelsiant nutraukti ir, jei reikia, skirti kitokį tinkamą gydymą (žr. 4.3 ir 4.6 skyrius).

Laktozė. Šio vaistinio preparato sudėtyje yra laktozės, todėl jo negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas - galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

Ūminė miopija ir antrinė ūminė uždarojo kampo glaukoma. Sulfamidų grupės vaistiniai preparatai ar sulfamidų dariniai gali sukelti idiosinkrazinę reakciją ir dėl to gali pasireikšti praeinanti miopija ir ūminė uždarojo kampo glaukoma. Hidrochlorotiazidas yra sulfamidas, o iki šiol yra gauta tik pavienių pranešimų apie pasireiškusius ūminės uždarojo kampo glaukomos atvejus vartojant hidrochlorotiazido. Jos simptomai buvo staiga sumažėjęs regos aštrumas ar akies skausmas, kurie paprastai atsirasdavo po kelių valandų ar savaičių nuo vaisto vartojimo pradžios. Negydoma ūminė uždarojo kampo glaukoma gali sukelti negrįžtamą regėjimo netekimą. Tokiu atveju svarbiausia kaip galima greičiau nutraukti vaisto vartojimą. Jeigu akispūdis išlieka padidėjęs, gali reikėti svarstyti skubaus medikamentinio ar chirurginio gydymo galimybę. Ūminės uždarojo kampo glaukomos išsivystymo rizikos veiksniais gali būti anksčiau pasireiškusi alergija sulfamidui ar penicilinui (žr. 4.8 skyrių).

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Kiti antihipertenziniai vaistiniai preparatai. Kartu su kitais antihipertenziniais vaistiniais preparatais vartojamo Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva kraujospūdį mažinantis poveikis gali sustiprėti. Irbesartanas ir hidrochlorotiazidas (atitinkamai ne didesnėmis kaip 300 mg ir 25 mg dozėmis) buvo saugiai vartoti kartu su kitais antihipertenziniais vaistiniais preparatais, įskaitant kalcio kanalų ir beta adrenoreceptorių blokatorius. Pacientų, kurie prieš gydymą vartojo didelę diuretikų dozę, organizme gali būti sumažėjęs skysčių kiekis, todėl jiems pradedant gydymą irbesartanu tiek kartu su tiazidais, tiek be jų, gresia didesnis hipotenzijos pavojus (žr. 4.4 skyrių), nebent prieš tai skysčių trūkumas pašalinamas.

Vaistiniai preparatai, kurių sudėtyje yra aliskireno arba AKF inhibitorių.

Klinikinių tyrimų duomenys parodė, kad, palyginti su vieno RAAS veikiančio preparato vartojimu, dvigubas renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos (RAAS) nuslopinimas, kai vartojamas AKF inhibitorių, angiotenzino II receptorių blokatorių ar aliskireno derinys, , siejamas su dažniau

pasitaikančiais nepageidaujamais reiškiniais, tokiais kaip hipotenzija, hiperkalemija ir inkstų funkcijos susilpnėjimas (įskaitant ūminį inkstų nepakankamumą).(žr. 4.3, 4.4 ir 5.1 skyrius).

Litis. Ličio preparatų vartojant kartu su angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriais, gali laikinai padidėti ličio koncentracija kraujo serume ir dėl to sustiprėti jo toksinis poveikis. Iki šiol tik labai retais atvejais tokia sąveika pasireiškė ir su irbesartanu. Tiazidai mažina ličio inkstinį klirensą, todėl vartojant Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva yra didesnė toksinio ličio poveikio tikimybė. Vadinasi, ličio preparatų kartu su Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva vartoti nerekomenduojama (žr. 4.4 skyrių). Jei tai būtina, patariama atidžiai stebėti ličio koncentraciją kraujo serume.

Vaistiniai preparatai, keičiantys kalio kiekį organizme. Hidrochlorotiazido sukeliamą kalio kiekio mažėjimą organizme kompensuoja kalį tausojantis irbesartano poveikis. Vis dėlto hidrochlorotiazido sukeliamą kalio mažėjimą organizme tikėtina skatina kiti kartu vartojami vaistiniai preparatai, didinantys kalio išskyrimą ir sukeliantys hipokaliemiją (pavyzdžiui, kalio išskyrimą didinantys diuretikai, vidurių laisvinamieji vaistai, amfotericinas, karbenoksolonas, penicillino G natrio druska). Priešingai, jei kartu su renino ir angiotenzino sistemą slopinančiais vaistiniais preparatais vartojama kalį organizme sulaikančių diuretikų, kalio papildų, druskų papildų, kuriuose yra kalio, ar kitų kalio kiekį kraujo serume didinančių vaistinių preparatų (pvz., heparino natrio druskos), kalio kiekis kraujo serume gali padidėti. Rekomenduojama atitinkamai stebėti rizikos grupei priklausančių pacientų kalio koncentraciją kraujo serume (žr. 4.4 skyrių).

Vaistiniai preparatai, kurių poveikiui turi įtakos kalio kiekio organizme pokyčiai. Jei Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva vartojamas kartu su vaistiniais preparatais, kurių poveikiui turi įtakos kalio kiekio serume pokyčiai (pvz., rusmenės glikozidais, antiaritminiais vaistiniais preparatais), reikia stebėti kalio kiekį kraujo serume.

Nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo (NVNU). Vartojant angiotenzino II antagonistus kartu su nesteroidiniais vaistais nuo uždegimo (pvz., selektyviais COX-2 inhibitoriais, acetilsalicilo rūgštimi (> 3 g per parą) bei neselektyviais NVNU), gali būti stebimas antihipertenzinio poveikio sumažėjimas. Kaip ir su AKF inhibitoriais, angiotenzino II antagonistų vartojimas kartu su NVNU gali skatinti inkstų funkcijos pablogėjimą (net iki ūminio inkstų nepakankamumo) bei kalio kiekio padidėjimą kraujo serume, ypač tiems pacientams, kurių inkstų funkcija ir taip bloga. Tokį derinį reikia skirti atsargiai, ypač senyviems žmonėms. Pacientai turi gauti pakankamai skysčių, o inkstų funkciją reikia stebėti ne tik pradėjus tokį gydymą, bet ir periodiškai po to.

Papildoma informacija apie irbesartano sąveiką. Klinikiniais tyrimais nustatyta, kad hidrochlorotiazidas irbesartano farmakokinetikai įtakos nedaro. Didžiausia irbesartano dalis metabolizuojama CYP2C9, mažesnė - gliukuronidacijos būdu. Irbesartano vartojant kartu su varfarinu, kurį metabolizuoja CYP2C9, reikšmingos farmakokinetinės ir farmakodinaminės sąveikos nenustatyta. CYP2C9 induktorių, tokių kaip rifampicinas, įtaka irbesartano farmakokinetikai vertinta nebuvo. Kartu su irbesartanu vartojamo digoksino farmakokinetika nepakito.

Papildoma informacija apie hidrochlorotiazido sąveiką. Kartu vartojant su tiazidiniais diuretikais gali sąveikauti toliau išvardyti vaistiniai preparatai.

Alkoholis. Gali sustiprėti ortostatinė hipotenzija.

Vaistiniai preparatai diabetui gydyti (geriamieji vaistiniai preparatai, insulinas). Gali tekti keisti vaistinių preparatų diabetui gydyti dozę (žr. 4.4 skyrių).

Kolestiraminas ir kolestipolio dervos. Anijonais pasikeičiančios dervos sutrikdo kartu vartojamo hidrochlorotiazido absorbciją iš virškinimo trakto. Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva reikia vartoti mažiausiai prieš vieną valandą arba praėjus keturioms valandoms po šių vaistų vartojimo.

Kortikosteroidai, AKTH. Gali sumažėti elektrolitų, ypač kalio, kiekis organizme.

Rusmenės glikozidai. Dėl tiazidų sukeltos hipokalemijos ar hipomagnezemijos gali padidėti rusmenės preparatų sukeliamos aritmijos pasireiškimo pavojus (žr. 4.4 skyrių).

Nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo. Kai kuriems ligoniams nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo gali silpninti kartu vartojamų tiazidinių diuretikų sukeliamą diurezinį, natrio išskyrimą iš organizmo didinantį ir antihipertenzinį poveikį.

Kraujagysles sutraukiantys aminai (pvz., noradrenalinas). Gali silpnėti kraujagysles sutraukiančių aminų poveikis, tačiau ne tiek, kad jų nebūtų galima vartoti.

Nedepoliarizuojantys skeleto raumenų relaksantai (pvz., tubokurarinas). Hidrochlorotiazidas gali stiprinti nedepoliarizuojančio poveikio skeleto raumenų relaksantų sukeliamą poveikį.

Vaistiniai preparatai nuo podagros. Hidrochlorotiazidas gali padidinti šlapimo rūgšties kiekį kraujo serume, todėl gali reikėti keisti vaistinių preparatų nuo podagros dozę. Gali reikėti didinti probenecido ar sulfinpirazono dozę. Vartojant tiazidinių diuretikų kartu su alopurinoliu, gali dažniau pasireikšti padidėjusio jautrumo alopurinoliui reakcija.

Kalcio druskos. Tiazidiniai diuretikai mažina kalcio išsiskyrimą su šlapimu, todėl gali padidėti jo kiekis kraujo serume. Jei reikia vartoti kalcio papildų ar kalcį tausojančių vaistinių preparatų (pvz., vitamino D), reikia stebėti kalcio kiekį kraujo serume bei, atsižvelgiant į jį, keisti kalcio dozę.

Karbamazepinas. Vartojant kartu karbamazepino ir hidrochlorotiazido, nustatyta padidėjusi simptominės hiponatremijos pasireiškimo rizika. Šių vaistinių preparatų vartojant kartu, reikia tirti elektrolitų koncentraciją. Jeigu įmanoma, reikėtų skirti kitos grupės diuretikų.

Kitokia sąveika. Tiazidai gali stiprinti kartu vartojamų betaadrenoblokatorių ar diazoksido gliukozės kiekį kraujo serume didinantį poveikį. Anticholinerginiai vaistiniai preparatai (pvz., atropinas, beperidenas), slopindami virškinimo trakto motoriką bei lėtindami skrandžio ištuštinimą, gali didinti biologinį tiazidinių diuretikų prieinamumą. Tiazidai didina amantadino sukeliamo nepageidaujamo poveikio pasireiškimo pavojų. Tiazidai gali mažinti citotoksinių vaistinių preparatų (pvz., ciklofosfamido, metotreksato) išsiskyrimą pro inkstus ir stiprinti jų slopinamąjį poveikį mieloidiniam audiniui.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Angiotenzino II receptorių antagonistai (AIIRA):

Pirmuoju nėštumo trimestru AIIRA vartoti nerekomenduojama (žr. 4.4 skyrių). Antruoju ir trečiuoju nėštumo trimestrais jų vartoti draudžiama (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Epidemiologinių tyrimų duomenys dėl pirmuoju nėštumo trimestru vartojamų AKF inhibitorių poveikio nėra galutiniai, tačiau nedidelio rizikos padidėjimo atmesti negalima. Kadangi nėra kontrolinių epidemiologinių duomenų dėl angiotenzino II receptorių antagonistų (AIIRA) rizikos, panaši rizika gali būti ir šių vaistų klasei. Išskyrus atvejus, kai tolesnis gydymas AIIRA yra būtinas, pastoti planuojančioms moterims juos reikia keisti kitokiais antihipertenziniais vaistiniais preparatais, kurių vartojimo nėštumo metu saugumas ištirtas. Nustačius nėštumą, AIIRA vartojimą būtina nedelsiant nutraukti ir, jei reikia, skirti kitokį tinkamą gydymą.

Žinoma, kad antruoju arba trečiuoju nėštumo trimestrais vartojami AIIRA sukelia toksinį poveikį žmogaus vaisiui (inkstų funkcijos susilpnėjimą, oligohidramnioną, kaukolės kaulėjimo sulėtėjimą) ir naujagimiui (inkstų nepakankamumą, hipotenziją, hiperkaliemiją) (žr. 5.3 skyrių).

Jeigu moteris antruoju arba trečiuoju nėštumo trimestru vartojo AIIRA, reikia ultragarsu sekti jos vaisiaus inkstų funkciją ir kaukolę.

Reikia atidžiai sekti, ar naujagimiams, kurių motinos nėštumo metu vartojo AIIRA, nepasireiškia hipotenzija (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Hidrochlorotiazidas:

Hidrochlorotiazido vartojimo nėštumo laikotarpiu, ypač pirmą trimestrą, patirties yra nedaug. Su gyvūnais atliktų tyrimų duomenų nepakanka. Hidrochlorotiazido patenka per placentą. Atsižvelgiant į farmakologinį veikimo mechanizmą yra manytina, kad vartojamas antrą ir trečią nėštumo trimestrus jis gali sutrikdyti vaisiaus ir placentos kraujotaką bei paveikti vaisių ir naujagimį (sukelti geltą, elektrolitų pusiausvyros sutrikimų ir trombocitopeniją).

Hidrochlorotiazido negalima vartoti gestacinei edemai, gestacinei hipertenzijai ar preeklampsijai gydyti, kadangi jis gali sumažinti plazmos tūrį ir pabloginti placentos kraujotaką, nesukeldamas palankaus poveikio ligos eigai.

Be to, hidrochlorotiazido negalima vartoti nėščių moterų pirminei hipertenzijai gydyti, išskyrus retus atvejus, kai kitaip gydyti negalima.

Kadangi Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva tabletėse yra hidrochlorotiazido, pirmus tris nėštumo mėnesius jų vartoti nerekomenduojama. Planuojančioms pastoti moterims vietoj Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva reikia paskirti kitą tinkamą gydymą.

Žindymas

Angiotenzino II receptorių antagonistai (AIIRA):

Kadangi nėra informacijos apie Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva vartojimą žindymo metu, Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva yra nerekomenduojamas, ir alternatyvus gydymas vaistu, geriau ištirtu dėl saugumo žindymo metu, yra tinkamesnis, ypač žindant naujagimius bei prieš laiką gimusius kūdikius.

Nežinoma, ar irbesartano arba jo metabolitų išsiskiria į motinos pieną.

Esami farmakodinamikos ir toksikologinių tyrimų su žiurkėmis duomenys rodo, kad irbesartano arba jo metabolitų išsiskiria į gyvūnų pieną (smulkiau žr. 5.3 skyrių).

Hidrochlorotiazidas:

Nedidelis hidrochlorotiazido kiekis išsiskiria į motinos pieną. Didelės tiazidų dozės sukelia stiprią diurezę, todėl gali slopinti pieno gaminimąsi. Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva vartoti žindymo metu nerekomenduojama. Jei žindymo metu Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva vartojama, reikia skirti kiek įmanoma mažesnę vaisto dozę.

Vaisingumas:

Irbesartanas neturi poveikio jo vartojusių žiurkių bei jų palikuonių vaisingumui, preparato skiriant iki tokios dozės ribos, kuri sukelia pirmuosius toksinio poveikio suaugusiems gyvūnams požymius (žr. 5.3 skyrių).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta, tačiau, atsižvelgiant į Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva farmakodinamines savybes, nėra tikėtinas. Vairuotojai ir valdantieji mechanizmus turi žinoti, kad gydant hipertenziją, retkarčiais gali atsirasti galvos svaigimas ar nuovargis.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Irbesartano ir hidrochlorotiazido derinys

Tarp 898 hipertenzija sergančių pacientų, dalyvavusių placebu kontroliuotuose klinikiniuose tyrimuose ir gydytų įvairiomis irbesartano ir hidrochlorotiazido dozėmis (nuo 37,5 mg / 6,25 mg iki 300 mg / 25 mg), 29,5% pasireiškė nepageidaujamų reakcijų. Dažniausiai pastebėtos nepageidaujamos reakcijos buvo galvos svaigimas (5,6% atvejų), nuovargis (4,9%), pykinimas ar vėmimas (1,8%) ir

sutrikęs šlapinimasis (1,4%). Be to, šių klinikinių tyrimų metu taip pat dažnai pasireiškė padidėję kraujo šlapalo azoto (2,3%), kreatinkinazės (1,7%) bei kreatinino (1,1%) kiekiai.

1 lentelėje pateiktos spontaniniuose pranešimuose aprašytos ir placebu kontroliuotų klinikinių tyrimų metu pasireiškusios nepageidaujamos reakcijos.

Nepageidaujamų reakcijų dažnis vertinamas taip:

labai dažnos (≥ 1/10), dažnos (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnos (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retos (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai retos (< 1/10 000). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka.

1 lentelė. Placebu kontroliuotų klinikinių tyrimų metu pasireiškusios ir spontaniniuose pranešimuose aprašytos nepageidaujamos reakcijos

Tyrimai

Dažni:

padidėjęs kraujo šlapalo azoto, kreatinino

 

 

bei kreatinkinazės kiekis

 

Nedažni:

sumažėjęs kalio bei natrio kiekis kraujo

 

 

serume

Širdies sutrikimai

Nedažni:

alpimas, hipotenzija, tachikardija, edema

Nervų sistemos sutrikimai

Dažni:

galvos svaigimas

 

Nedažni:

ortostatinis galvos svaigimas

 

Dažnis nežinomas:

galvos skausmas

Ausų ir labirintų sutrikimai

Dažnis nežinomas:

spengimas ausyse

Kvėpavimo sistemos, krūtinės

Dažnis nežinomas:

kosulys

ląstos ir tarpuplaučio

 

 

sutrikimai

 

 

Virškinimo trakto sutrikimai

Dažni:

pykinimas ar vėmimas

 

Nedažni:

viduriavimas

 

Dažnis nežinomas:

dispepsija, sutrikęs skonio jutimas

Inkstų ir šlapimo takų

Dažni:

sutrikęs šlapinimasis

sutrikimai

Dažnis nežinomas:

inkstų funkcijos sutrikimas, įskaitant

 

 

pavienius inkstų nepakankamumo atvejus

 

 

rizikos grupės pacientams (žr. 4.4 skyrių)

Skeleto, raumenų ir

Nedažni:

galūnių patinimas

jungiamojo audinio sutrikimai

Dažnis nežinomas:

sąnarių ar raumenų skausmas

Metabolizmo ir mitybos

Dažnis nežinomas:

hiperkaliemija

sutrikimai

 

 

Kraujagyslių sutrikimai

Nedažni:

kraujo priplūdimas į kaklą ir veidą

Bendrieji sutrikimai ir

Dažni:

nuovargis

vartojimo vietos pažeidimai

 

 

Imuninės sistemos sutrikimai

Dažnis nežinomas:

padidėjusio jautrumo reakcija, pvz.,

 

 

angioneurozinė edema, bėrimas, dilgėlinė

Kepenų, tulžies pūslės ir

Nedažni:

gelta

latakų sutrikimai

Dažnis nežinomas:

hepatitas, kepenų funkcijos sutrikimas

Lytinės sistemos ir krūties

Nedažni:

sutrikusi lytinė funkcija, pakitęs libido

sutrikimai

 

 

Papildoma informacija apie sudedamąsias vaistinio preparato dalis. Be aukščiau išvardytų nepageidaujamų reakcijų, pasireiškusių vartojant sudėtinį vaistinį preparatą, gydant Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva gali atsirasti ir kuriai nors vienai veikliajai medžiagai būdingų nepageidaujamų reakcijų. Toliau 2 ir 3 lentelėse pateikiamos nepageidaujamos reakcijos, pasireiškusios vartojant atskiras Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva sudėtyje esančias veikliąsias medžiagas.

2 lentelė. Nepageidaujamos reakcijos, pastebėtos vartojant tik irbesartaną

Bendrieji sutrikimai ir

Nedažni:

krūtinės skausmas

vartojimo vietos pažeidimai

 

 

 

 

 

3 lentelė. Vartojant tik hidrochlorotiazidą pasireiškusios nepageidaujamos reakcijos

Tyrimai

Dažnis nežinomas:

elektrolitų pusiausvyros sutrikimas (įskaitant

 

 

hipokaliemiją ir hiponatremiją, žr. 4.4

 

 

skyrių), hiperurikemija, gliukozurija,

 

 

hiperglikemija, padidėjusi cholesterolio ir

 

 

trigliceridų koncentracija kraujyje

Širdies sutrikimai

Dažnis nežinomas:

širdies aritmija

Kraujo ir limfinės sistemos

Dažnis nežinomas:

aplazinė anemija, kaulų čiulpų funkcijos

sutrikimai

 

slopinimas, neutropenija, agranuliocitozė,

 

 

hemolizinė anemija, leukopenija,

 

 

trombocitopenija

Nervų sistemos sutrikimai

Dažnis nežinomas:

galvos sukimasis, parestezija, svaigulys,

 

 

nenustygstamumas

Akių sutrikimai

Dažnis nežinomas:

praeinantis neryškus matymas, ksantopsija,

 

 

ūminė miopija ir antrinė ūminė uždarojo

 

 

kampo glaukoma

Kvėpavimo sistemos, krūtinės

Dažnis nežinomas:

kvėpavimo distresas (įskaitant pneumonitą ir

ląstos ir tarpuplaučio

 

plaučių edemą)

sutrikimai

 

 

 

Virškinimo trakto sutrikimai

Dažnis nežinomas:

pankreatitas, anoreksija, viduriavimas,

 

 

vidurių užkietėjimas, skrandžio dirginimas,

 

 

seilių liaukų uždegimas, apetito stoka

Inkstų ir šlapimo takų

Dažnis nežinomas:

intersticinis nefritas, inkstų funkcijos

sutrikimai

 

sutrikimas

Odos ir poodinio audinio

Dažnis nežinomas:

anafilaksinė reakcija, toksinė epidermolizė,

sutrikimai

 

nekrozinis angitas (vaskulitas, odos

 

 

vaskulitas), į odos raudonąją vilkligę panaši

 

 

reakcija, odos raudonosios vilkligės

 

 

suaktyvėjimas, padidėjusio jautrumo šviesai

 

 

reakcija, išbėrimas, dilgėlinė

Skeleto, raumenų ir

Dažnis nežinomas:

silpnumas, raumenų spazmai

jungiamojo audinio sutrikimai

 

 

 

Kraujagyslių sutrikimai

Dažnis nežinomas:

ortostatinė hipotenzija

Bendrieji sutrikimai ir

Dažnis nežinomas:

karščiavimas

vartojimo vietos pažeidimai

 

 

 

Kepenų, tulžies pūslės ir

Dažnis nežinomas:

gelta (intrahepatinė cholestazinė gelta)

latakų sutrikimai

 

 

 

Psichikos sutrikimai

Dažnis nežinomas:

depresija, miego sutrikimas

Didinant hidrochlorotiazido dozę, gali dažniau pasireikšti nuo dozės priklausančių nepageidaujamų reiškinių (ypač elektrolitų pusiausvyros sutrikimų).

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

Specifinės informacijos apie asmenų, perdozavusių Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva, gydymą nėra. Pacientą reikia atidžiai stebėti, taikyti palaikomąjį ir simptominį gydymą. Gydymas priklauso nuo laiko, praėjusio po perdozavimo, bei simptomų sunkumo. Siūloma sukelti vėmimą ir (arba)

išplauti skrandį. Gali būti naudinga duoti gerti aktyvintosios anglies. Dažnai reikia nustatinėti elektrolitų ir kreatinino kiekį kraujo serume. Pasireiškus hipotenzijai, pacientą reikia paguldyti ant nugaros ir kiek galima greičiau suleisti druskų ir skysčių preparatų.

Labiausiai tikėtini irbesartano perdozavimo simptomai yra hipotenzija ir tachikardija, taip pat galima bradikardija.

Perdozavus hidrochlorotiazido, sumažėja elektrolitų kiekis kraujo serume (atsiranda hipokaliemija, hipochloremija, hiponatremija), dėl gausios diurezės pasireiškia dehidracija. Dažniausi perdozavimo požymiai yra pykinimas ir somnolencija. Dėl hipokaliemijos gali atsirasti raumenų spazmų ir (arba) paryškėti širdies aritmija, susijusi su kartu vartojamų rusmenės glikozidų ar kai kurių antiaritminių vaistinių preparatų poveikiu.

Hemodialize irbesartano iš organizmo pašalinti neįmanoma. Kiek hemodialize galima pašalinti hidrochlorotiazido, nenustatyta.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – angiotenzino II antagonistai, deriniai. ATC kodas – C09DA04.

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva yra angiotenzino II receptorių antagonisto irbesartano ir tiazidų grupės diuretiko hidrochlorotiazido sudėtinis vaistinis preparatas. Kartu vartojamos šios sudedamosios dalys turi adityvų antihipertenzinį poveikį, todėl kraujospūdis mažėja daugiau, negu gydant kuria nors viena veikliąja medžiaga.

Irbesartanas yra stiprus, geriamasis, selektyvus angiotenzino II receptorių (AT1 tipo) antagonistas. Manoma, kad jis slopina visus pokyčius, kurie atsiranda angiotenzinui II veikiant AT1 receptorius, nepriklausomai nuo angiotenzino II sintezės šaltinio ir būdo. Dėl selektyvaus antagonistinio poveikio anagiotenzino II receptoriams (AT1) kraujo plazmoje didėja renino ir angiotenzino II kiekis, mažėja aldosterono koncentracija. Vartojant vien rekomenduojamą irbesartano dozę, asmenims, kuriems negresia elektrolitų pusiausvyros sutrikimo pavojus, kalio kiekis kraujo serume smarkiai nesikeičia (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius). Irbesartanas neslopina AKF (kininazės II) - fermento, kuris dalyvauja susidarant angiotenzinui II bei skaldo bradikininą į neveiklius metabolitus. Kad irbesartanas veiktų, metabolinis aktyvinimas nereikalingas.

Hidrochlorotiazidas yra tiazidinis diuretikas. Koks tiazidinių diuretikų antihipertenzinio poveikio būdas, gerai nežinoma. Tiazidai, tiesiogiai veikdami elektrolitų reabsorbciją inkstų kanalėliuose, tiesiogiai ir maždaug vienodai didina natrio ir chlorido išsiskyrimą. Dėl diurezinio hidrochlorotiazido poveikio mažėja kraujo plazmos tūris, didėja renino aktyvumas kraujo plazmoje ir aldosterono sekrecija, todėl su šlapimu daugiau išskiriama kalio ir bikarbonatų, mažėja kalio kiekis kraujo serume. Dėl renino angiotenzino ir aldosterono sistemos slopinimo kartu vartojamas irbesartanas mažina kalio netekimą, kurį skatina diuretikai. Pavartojus hidrochlorotiazido, diurezinis poveikis pasireiškia po

2 valandų, stipriausias būna maždaug po 4 valandų, poveikis trunka 6-12 valandų.

Kartu vartojamos terapinės hidrochlorotiazido ir irbesartano dozės turi adityvų nuo dozės priklausomą antihipertenzinį poveikį. Ligoniams, kuriems 300 mg irbesartano paros dozė kraujospūdžio tinkamai nesureguliavo, pridėjus 12,5 mg hidrochlorotiazido, diastolinis kraujospūdis dozės veikimo pabaigoje (praėjus 24 valandoms po pavartojimo) buvo sumažėjęs 6,1 mm Hg daugiau, negu vartojusiems placebo. Sudėtinis vaistinis preparatas, kuriame yra 300 mg irbesartano ir 12,5 mg hidrochlorotiazido, sistolinį ir diastolinį kraujospūdį sumažino daugiau nei placebas, atitinkamai 13,6 mm Hg ir

11,5 mm Hg.

Nedaug klinikinių duomenų (7 iš 22 ligonių) leidžia manyti, kad pacientams, kuriems

300 mg / 12,5 mg dozė kraujospūdžio nesureguliuoja, jį sureguliuoti galima padidinus dozę iki

300 mg / 25 mg. Šiems pacientams vartojant pastarąją dozę, nustatytas labiau (atitinkamai

13,3 mm Hg ir 8,3 mm Hg) sumažėjęs sistolinis kraujospūdis (SKS) ir diastolinis kraujospūdis (DKS).

Ligonių, sergančių lengva ar vidutinio sunkumo hipertenzija ir vartojančių po 150 mg irbesartano ir 12,5 mg hidrochlorotiazido vieną kartą per parą, sistolinis ir diastolinis kraujospūdis dozės veikimo pabaigoje (praėjus 24 valandoms po pavartojimo) sumažėjo daugiau negu vartojusiems placebo, t. y. atitinkamai 12,9 mm Hg ir 6,9 mm Hg. Stipriausias poveikis pasireiškė po 3 - 6 valandų. Stebint kraujospūdį ambulatorijoje nustatyta, kad ligoniams, vartojantiems 150 mg irbesartano ir 12,5 mg hidrochlorotiazido vieną kartą per parą, lyginant su vartojančiais placebą, sistolinio ir diastolinio kraujospūdžio sumažėjimas ilgiau negu 24 valandas buvo didesnis, t. y. atitinkamai 15,8 mm Hg ir 10 mm Hg. Stebint arterinį kraujospūdį ambulatorijoje nustatyta, kad dozės veikimo pabaigoje kraujospūdžio sumažėjimas atitiko 100 % Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 150 mg / 12,5 mg dozės sukelto stipriausio sumažėjimo. Kraujospūdį manžete matuojant apsilankymų pas gydytoją metu, jo sumažėjimas dozės veikimo pabaigoje atitiko 68 % Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 150 mg / 12,5 mg ir 76 % Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 300 mg / 12,5 mg sukelto

didžiausio sumažėjimo. Poveikis truko 24 valandas, o tuo metu, kai koncentracija buvo didžiausia, per daug kraujospūdis nesumažėjo. Vartojimas vieną kartą per parą kraujospūdį nuolat mažino saugiai ir veiksmingai.

Pacientams, kurių kraujospūdžio 25 mg hidrochlorotiazido paros dozė tinkamai nesureguliavo, pridėjus irbesartano sistolinis ir diastolinis kraujospūdis sumažėjo daugiau, t. y. atitinkamai 11,1 mm Hg ir 7,2 mm Hg, lyginant su placebu.

Kraujospūdį mažinantis irbesartano ir hidrochlorotiazido poveikis tampa pastebimas jau po pirmosios dozės pavartojimo, stipresnis pasireiškia per 1 - 2 savaites, stipriausiai būna po 6 - 8 savaičių. Ilgalaikių stebimųjų klinikinių tyrimų metu sudėtinio irbesartano ir hidrochlorotiazido preparato veiksmingumas išliko ilgiau nei metus. Nors tai netirta specialiai su Karvezide, tačiau atoveiksmio hipertenzijos nei vartojant irbesartaną, nei vartojant hidrochlorotiazidą nepastebėta.

Irbesartano ir hidrochlorotiazido derinio poveikis ligotumui ir mirštamumui netirtas. Epidemiologiniai tyrimai rodo, kad ilgalaikis gydymas hidrochlorotiazidu mažina ligotumą ir mirštamumą dėl širdies ir kraujagyslių sistemos komplikacijų.

Amžius ir lytis įtakos Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva poveikiui neturi. Irbesartano monoterapija, kaip ir kiti renino bei angiotenzino sistemą veikiantys vaistiniai preparatai, žymiai silpniau veikia juodaodžius hipertenzija sergančius pacientus. Jei irbesartanas vartojamas kartu su maža hidrochlorotiazido doze (pvz., 12,5 mg per parą), antihipertenzinis poveikis ir juodaodžiams, ir kitų rasių ligoniams esti panašus.

Buvo atliktas daugiacentris, atsitikrinių imčių, dvigubai aklas, palyginamuoju vaistu kontroliuotas, paralelinių grupių, 8 savaičių trukmės klinikinis tyrimas, kuriame vertintas sunkia hipertenzija (kuri apibrėžiama, kai diastolinis kraujospūdis sėdint (sDKS) yra ≥ 110 mmHg) sergančių pacientų pradinio gydymo Karvezide veiksmingumas ir saugumas. Iš viso 697 pacientai atsitiktine tvarka buvo suskirstyti santykiu 2:1 į irbesartano/hidrochlorotiazido 150 mg / 12,5 mg arba irbesartano 150 mg grupes. Po vienos savaitės vaisto dozė buvo sistemingai titruojama (prieš įvertinant mažesnės dozės poveikį) iki atitinkamai irbesartano/hidrochlorotiazido 300 mg / 25 mg arba irbesartano 300 mg dozės.

58 % į klinikinį tyrimą įtrauktų pacientų buvo vyrai. Pacientų vidutinis amžius buvo 52,5 metų, 13 % iš jų buvo ≥ 65 metų ir tik 2 % - ≥ 75 metų amžiaus. Dvylika procentų (12 %) pacientų sirgo diabetu, 34 % pacientų buvo nustatyta hiperlipidemija, o 3,5 % - stabili krūtinės angina (ji buvo dažniausiai diagnozuota širdies ir kraujagyslių sistemos liga).

Pagrindinis šio klinikinio tyrimo tikslas buvo palyginti pacientų, kurių sDKS po 5 gydymo savaičių tapo kontroliuojamas (t.y. sDKS tapo < 90 mmHg), dalį abejose gydymo grupėse. sDKS tapo

< 90 mmHg 47,2 % pacientų, vartojusių sudėtinį vaistinį preparatą, lyginant su 33,2 % irbesartano grupės pacientų (p = 0,0005). Pacientų vidutinis kraujospūdis tyrimo pradžioje abiejose gydymo grupėse buvo apytiksliai 172/113 mmHg. Po 5 gydymo savaičių sSKS/sDKS

irbesartano/hidrochlorotiazido ir irbesartano grupėse sumažėjo atitinkamai 30,8/24,0 mmHg ir 21,1/19,3 mmHg (p < 0,0001).

Sudėtinį vaistinį preparatą vartojusiems pacientams nepageidaujamų reiškinių pobūdis ir dažnis buvo panašus kaip ir vienu irbesartanu gydytiems pacientams. Per 8 gydymo savaites nebuvo gauta pranešimų apie pasireiškusias sinkopes abejų grupių pacientams. Derinio ir irbesartano grupėse atitinkamai 0,6 % ir 0 % pacientų pasireiškė hipotenzija, o 2,8 % ir 3,1 % pacientų - galvos svaigimas.

Dvigubas renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos (RAAS) slopinimas

Dviem dideliais atsitiktinės atrankos, kontroliuojamais tyrimais (ONTARGET (angl. „ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial“) ir VA NEPHRON-D (angl. „The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes“)) buvo ištirtas AKF inhibitoriaus ir angiotenzino II receptorių blokatoriaus derinio vartojimas.

ONTARGET tyrime dalyvavo pacientai, kurių anamnezėje buvo širdies ir kraujagyslių ar smegenų kraujagyslių liga arba 2 tipo cukrinis diabetas ir susijusi akivaizdi organų-taikinių pažaida. VA NEPHRON-D tyrimas buvo atliekamas su pacientais, sergančiais 2 tipo cukriniu diabetu ir diabetine nefropatija.

Šie tyrimai neparodė reikšmingo teigiamo poveikio inkstų ir (arba) širdies ir kraujagyslių ligų baigtims ir mirštamumui, bet, palyginti su monoterapija, buvo pastebėta didesnė hiperkalemijos, ūminio inkstų pažeidimo ir (arba) hipotenzijos rizika. Atsižvelgiant į panašias farmakodinamines savybes, šie rezultatai taip pat galioja kitiems AKF inhibitoriams ir angiotenzino II receptorių blokatoriams.

Todėl pacientams, sergantiems diabetine nefropatija, negalima kartu vartoti AKF inhibitorių ir angiotenzino II receptorių blokatorių.

ALTITUDE (angl. „Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints“) tyrimu buvo siekiama ištirti, ar būtų naudingas aliskireno įtraukimas į standartinį pacientų, sergančių 2 tipo cukriniu diabetu ir lėtine inkstų liga, širdies ir kraujagyslių liga arba abiem ligomis, gydymą AKF inhibitoriumi arba angiotenzino II receptorių blokatoriumi. Tyrimas buvo nutrauktas pirma laiko, nes padidėjo nepageidaujamų baigčių rizika. Mirčių nuo širdies ir kraujagyslių ligų ir insulto atvejų skaičius aliskireno grupėje buvo didesnis nei placebo grupėje, o nepageidaujami reiškiniai ir sunkūs nepageidaujami reiškiniai (hiperkalemija, hipotenzija ir inkstų funkcijos sutrikimai) aliskireno grupėje taip pat pasireiškė dažniau nei placebo grupėje.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Kartu vartojami hidrochlorotiazidas ir irbesartanas vienas kito farmakokinetikai įtakos nedaro.

Išgerti irbesartanas ir hidrochlorotiazidas yra aktyvūs. Jie yra veiklūs be biotransformacijos. Išgėrus Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva, absoliutusis biologinis irbesartano prieinamumas yra

60 - 80 %, hidrochlorotiazido 50 - 80 %. Maistas nekeičia biologinio Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva prieinamumo. Išgėrus preparato, didžiausia irbesartano koncentracija kraujo plazmoje atsiranda po 1,5 - 2 valandų, hidrochlorotiazido - po 1 - 2,5 valandų.

Apie 96 % irbesartano jungiasi prie kraujo plazmos baltymų, šiek tiek prie kraujo ląstelių. Irbesartano pasiskirstymo tūris yra 53 - 93 litrai. Prie kraujo plazmos baltymų jungiasi 68 % hidrochlorotiazido, jo tariamasis pasiskirstymo tūris yra 0,83 - 1,14 l/kg.

10 - 600 mg irbesartano dozių farmakokinetika yra linijinė ir proporcinga dozės dydžiui. Išgertų didesnių nei 600 mg dozių absorbcija didėja mažiau negu proporcingai dozės dydžiui. To priežastis nežinoma. Bendrasis klirensas yra 157 - 176 ml/min., inkstų - 3 - 3,5 ml/min. Irbesartano pusinės eliminacijos laikas yra 11 - 15 valandų. Vaistinio preparato vartojant kartą per parą, pusiausvyrinė koncentracija kraujo plazmoje nusistovi per 3 paras nuo vartojimo pradžios. Kartą per parą geriant kartotines dozes, šiek tiek irbesartano (< 20 %) susikaupia kraujo plazmoje. Tyrimų duomenimis, hipertenzija sergančių moterų kraujo plazmoje irbesartano koncentracija būna šiek tiek didesnė, tačiau pusinės jo eliminacijos laikas ir kaupimasis organizme nesiskiria. Moterims dozės keisti nereikia. Senyvų žmonių (≥ 65 metų) organizme irbesartano plotas po koncentracijos kreive (AUC) ir Cmax buvo kiek didesni nei jaunesnių (18 - 40 metų), tačiau galutinis pusinės eliminacijos laikas reikšmingai

nepakito. Senyviems žmonėms dozės keisti nereikia. Hidrochlorotiazido pusinės eliminacijos laikas kraujo plazmoje yra 5 - 15 valandų.

Išgėrus ar sušvirkštus į veną 14C irbesartano, 80 - 85% kraujo plazmoje esančios radioaktyviosios dozės būna susijusi su nepakitusiu irbesartanu. Irbesartanas metabolizuojamas kepenyse, vykstant konjugacijai su gliukuronidu ir oksidacijai. Pagrindinis metabolitas, kurio būna kraujyje, yra irbesartano gliukuronidas (apie 6 %). In vitro tyrimų metu nustatyta, kad irbesartanas pirmiausia oksiduojamas citochromo P 450 izofermento CYP2C9. Izofermento CYP3A4 įtaka yra silpna. Irbesartanas ir jo metabolitai eliminuojami su tulžimi ir pro inkstus. Išgėrus ar sušvirkštus į veną 14C irbesartano, apie 20 % radioaktyviosios dozės išsiskyrė su šlapimu, likusi dalis - su išmatomis. Mažiau nei 2 % dozės su šlapimu išsiskyrė nepakitusio irbesartano pavidalu. Hidrochlorotiazidas organizme nemetabolizuojamas, iš organizmo jis greitai eliminuojamas pro inkstus. Mažiausiai 61 % išgertos dozės išsiskiria nepakitusio preparato pavidalu per 24 valandas. Hidrochlorotiazidas prasiskverbia per placentos barjerą, bet ne per kraujo ir smegenų barjerą, patenka į motinos pieną.

Inkstų funkcijos sutrikimas. Pacientų, kurių inkstų funkcija sutrikusi arba kurie gydomi hemodialize, organizme irbesartano farmakokinetikos parametrai labai nepakinta. Hemodialize irbesartano iš organizmo pašalinti neįmanoma. Pacientų, kurių kreatinino klirensas yra < 20 ml/min., organizme hidrochlorotiazido pusinės eliminacijos laikas pailgėja ir būna 21 valanda.

Kepenų funkcijos sutrikimas. Pacientų, sergančių lengva ar vidutinio sunkumo kepenų ciroze, organizme irbesartano farmakokinetika labai nepakinta. Ligonių, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, organizme kinetika netirta.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Irbesartanas / hidrochlorotiazidas. Galimas išgerto sudėtinio irbesartano ir hidrochlorotiazido preparato toksinis poveikis tirtas 6 mėnesių trukmės tyrimais su žiurkėmis ir makakomis. Toksinio poveikio, kuris būtų reikšmingas terapinę dozę vartojančiam žmogui, nepastebėta. Pokyčiai, kurių atsirado žiurkėms ir makakoms, per parą vartojusioms 10/10 mg/kg arba 90/90 mg/kg kūno svorio irbesartano ir hidrochlorotiazido derinio, ir kurie buvo pasireiškę gydant tik viena arba kita minėta veikliąja medžiaga arba dėl kraujospūdžio kritimo, yra:

inkstų funkcijos pokyčiai (pavyzdžiui, menkas karbamido ir kreatinino kiekio padidėjimas kraujo serume bei jukstaglomerulinio aparato hiperplazija ar hipertrofija, atsiradusi dėl tiesioginio irbesartano poveikio renino ir angiotenzino sistemai;

menkas eritrocitų parametrų (eritrocitų kiekio, hemoglobino, hematokrito) sumažėjimas;

6 mėnesių trukmės toksinio poveikio tyrimų metu kai kurioms žiurkėms, vartojusioms 90 mg/kg kūno svorio irbesartano paros dozę, 90 mg/kg kūno svorio hidrochlorotiazido paros dozę arba 10/10 mg/kg kūno svorio irbesartano ir hidrochlorotiazido paros dozes, pakito skrandžio spalva, atsirado opų ir židininė skrandžio gleivinės nekrozė. Makakoms toks poveikis nepasireiškė;

hidrochlorotiazido sukeltas kalio kiekio sumažėjimas kraujo serume, kurį iš dalies šalino kartu vartojamas irbesartanas.

Daugelis išvardytų pokyčių atsirado dėl farmakologinio irbesartano poveikio (angiotenzino II sukeliamo renino išsiskyrimo slopinimo blokados bei reniną gaminančių ląstelių stimuliavimo). Tokie pokyčiai būdingi ir angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriams. Gauti rezultatai žmogui, vartojančiam gydomąją irbesartano ir hidrochlorotiazido dozę, nereikšmingi.

Toksinį poveikį vaikingoms patelėms dariusios irbesartano ir hidrochlorotiazido derinio dozės teratogeninio poveikio nesukėlė. Irbesartano ir hidrochlorotiazido derinio poveikis gyvūnų vaisingumui netirtas, kadangi atskirai vartojami irbesartanas ar hidrochlorotiazidas gyvūnų ir žmogaus vaisingumo netrikdo. Vis dėlto kitas angiotenzino II antagonistas darė įtaką gyvūnų vaisingumo parametrams. Toks pat poveikis pasireiškė ir mažesnę minėto kito angiotenzino II antagonisto dozę skiriant kartu su hidrochlorotiazidu.

Duomenų apie irbesartano ir hidrochlorotiazido derinio mutageninį bei klastogeninį poveikį nėra. Karcinogeninis poveikis gyvūnams netirtas.

Irbesartanas. Duomenų apie klinikai reikšmingų dozių nenormalų sisteminį ar toksinį poveikį organams taikiniams nėra. Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenimis, didelės irbesartano dozės (≥ 250 mg/kg kūno svorio per parą žiurkėms ir ≥ 100 mg/kg kūno svorio per parą makakoms) sumažino eritrocitų parametrus (eritrocitų skaičių, hemoglobino kiekį, hematokritą). Labai didelės

irbesartano dozės (≥ 500 mg/kg kūno svorio per dieną) žiurkėms ir makakoms sukėlė degeneracinius inkstų pokyčius (intersticinį nefritą, kanalėlių išsiplėtimą, bazofilinių kanalėlių atsiradimą, šlapalo ir kreatinino kiekio kraujo plazmoje padidėjimą). Šie pokyčiai laikyti antriniais, t. y. atsirandančiais dėl hipotenzijos sumažėjus inkstų perfuzijai. Be to, irbesartanas sukėlė jukstaglomerulinių ląstelių hiperplaziją ar hipertrofiją (žiurkėms ≥ 90 mg/kg kūno svorio paros dozė, makakoms ≥ 10 mg/kg kūno svorio paros dozė). Manoma, kad tai įvyksta dėl tiesioginio farmakologinio irbesartano poveikio. Atrodo, jog žmogui, vartojančiam gydomąją dozę, duomenys apie jukstaglomerulinių ląstelių hiperplaziją ar hipertrofiją nėra reikšmingi.

Duomenų apie mutageninį, klastogeninį bei kancerogeninį poveikį nėra.

Tyrimų su žiurkių patinais ir patelėmis metu nustatyta, kad preparatas nepakenkė vaisingumui ir reprodukcinei elgsenai, net skiriant tokias geriamojo irbesartano dozes, kurios suaugusiems gyvūnams sukėlė nedidelį toksinį poveikį (50 – 650 mg/kg kūno svorio per parą), įskaitant ir letalinį poveikį nuo didžiausios dozės. Nenustatyta reikšmingo preparato poveikio geltonkūnių, implantuotų embrionų ir gyvybingų vaisių skaičiui. Irbesartanas neveikė palikuonių išgyvenamumo, vystymosi ir reprodukcinės funkcijos. Su gyvūnais atlikti tyrimai rodo, kad radioaktyviaisiais izotopais žymėto irbesartano nustatoma žiurkių ir triušių vaisių audiniuose. Irbesartano išsiskiria į žindančių žiurkių pieną.

Tyrimų su gyvūnais duomenimis, laikini toksinio poveikio sukelti žiurkės vaisiaus pažeidimai (išsiplečia inkstų geldelės, atsiranda šlapimtakio vandenė ar poodinė edema) praeina po atsivedimo. Vaikingoms triušių patelėms sušėrus toksinį poveikį, net mirtiną, sukeliančias dozes, jos persileido arba įvyko ankstyva jų vaisiaus rezorbcija. Teratogeninio poveikio žiurkėms ir triušiams nepastebėta.

Hidrochlorotiazidas. Nors kai kurių genotoksinio ir karcinogeninio poveikio tyrimų rezultatai buvo įtartini, bet didelė žmonių gydymo hidrochlorotiazidu patirtis ryšio tarp hidrochlorotiazido vartojimo ir navikų atsiradimo nerodo.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės turinys:

Laktozės monohidratas

Mikrokristalinė celiuliozė

Kroskarmeliozės natrio druska

Hipromeliozė

Silicio dioksidas

Magnio stearatas

Tabletės plėvelė:

Laktozės monohidratas

Hipromeliozė

Titano dioksidas

Makrogolis 3000

Raudonasis ir geltonasis geležies oksidai

Karnaubo vaškas

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 °C temperatūroje.

Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Kartono dėžutė, kurioje yra 14 plėvele dengtų tablečių PVC, PVDC ir aliuminio lizdinėse plokštelėse. Kartono dėžutė, kurioje yra 28 plėvele dengtos tabletės PVC, PVDC ir aliuminio lizdinėse plokštelėse. Kartono dėžutė, kurioje yra 30 plėvele dengtų tablečių PVC, PVDC ir aliuminio lizdinėse plokštelėse. Kartono dėžutė, kurioje yra 56 plėvele dengtos tabletės PVC, PVDC ir aliuminio lizdinėse plokštelėse. Kartono dėžutė, kurioje yra 84 plėvele dengtos tabletės PVC, PVDC ir aliuminio lizdinėse plokštelėse. Kartono dėžutė, kurioje yra 90 plėvele dengtų tablečių PVC, PVDC ir aliuminio lizdinėse plokštelėse. Kartono dėžutė, kurioje yra 98 plėvele dengtos tabletės PVC, PVDC ir aliuminio lizdinėse plokštelėse. Kartono dėžutė, kurioje yra 56 x 1 plėvele dengtos tabletės PVC, PVDC ir aliuminio perforuotose vienadozėse lizdinėse plokštelėse.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7. RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS

sanofi-aventis groupe 54, rue La Boétie,

F-75008 Paris - Prancūzija

8. RINKODAROS TEISĖS NUMERIS (-IAI)

EU/1/06/377/017-022

EU/1/06/377/031-032

9. RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO / ATNAUJINIMO DATA

Rinkodaros teisė pirmą kartą suteikta 2007 m. sausio mėn. 19 d.

Rinkodaros teisė paskutinį kartą atnaujinta 2012 m. sausio mėn. 19 d.

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 300 mg / 25 mg plėvele dengtos tabletės.

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 300 mg irbesartano ir 25 mg hidrochlorotiazido.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas:

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 53,3 mg laktozės (laktozės monohidrato pavidalu).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė.

Rožinės spalvos, abipus išgaubta, ovalios formos plėvele dengta tabletė, kuri vienoje pusėje paženklinta širdies pavidalo įspaudu, kitoje - skaitmeniu “2788”.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Pirminės arterinės hipertenzijos gydymas.

Šis fiksuotų dozių derinys skirtas suaugusiems ligoniams, kurių kraujospūdis, gydant tik irbesartanu arba hidrochlorotiazidu, sureguliuojamas nepakankamai (žr. 5.1 skyrių).

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva galima vartoti kartą per parą valgio metu arba nevalgius. Dozę rekomenduojama nustatyti gydant kiekviena veikliąja medžiaga (irbesartanu ir hidrochlorotiazidu) atskirai.

Jei kliniškai galima, monoterapiją galima tiesiogiai keisti gydymu fiksuotų dozių deriniu:

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 150 mg/12,5 mg galima skirti pacientams, kurių kraujospūdis, gydant tik hidrochlorotiazidu arba 150 mg irbesartano doze, reguliuojamas nepakankamai;

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 300 mg/12,5 mg galima skirti pacientams, kurių kraujospūdis, gydant 300 mg irbesartano doze arba Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 150 mg/12,5 mg, reguliuojamas nepakankamai.

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 300 mg/25 mg galima skirti pacientams, kurių kraujospūdis, gydant Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 300 mg/12,5 mg, reguliuojamas nepakankamai.

Didesnės nei 300 mg irbesartano ir 25 mg hidrochlorotiazido paros dozės vartoti nerekomenduojama. Jei reikia, Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva galima vartoti kartu su kitu antihipertenziniu vaistiniu preparatu (žr. 4.3, 4.4, 4.5 ir 5.1 skyrių).

Specialios pacientų grupės

Inkstų funkcijos nepakankamumas. Kadangi vaistiniame preparate yra hidrochlorotiazido, Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva vartoti ligoniams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas

(kreatinino klirensas < 30 ml/min.), nerekomenduojama. Jiems geriau tinka Henlės kilpoje veikiantys diuretikai negu tiazidai. Jeigu ligonių, kurių inkstų funkcija sutrikusi, kreatinino klirensas

yra ≥ 30 ml/min., dozės keisti nereikia (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Kepenų funkcijos sutrikimas. Ligonių, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva gydyti negalima. Jeigu kepenų funkcija sutrikusi, tiazidų reikia skirti atsargiai. Jei yra lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva dozės keisti nereikia (žr. 4.3 skyrių).

Senyvi žmonės. Senyviems žmonėms Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva dozės keisti nereikia.

Vaikų populiacija. Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva nerekomenduojama vartoti vaikams ir paaugliams, kadangi saugumas ir veiksmingumas neištirti. Duomenų nėra.

Vartojimo metodas

Vartoti per burną.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai

 

pagalbinei medžiagai arba kitiems sulfamidų dariniams (hidrochlorotiazidas yra sulfamidų

 

darinys)

Antras ir trečias nėštumo trimestrai (žr. 4.4 ir 4.6 skyrius)

Sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kai kreatinino klirensas yra < 30 ml/min.)

Gydymui atspari hipokaliemija ar hiperkalcemija

Sunkus kepenų funkcijos pablogėjimas, tulžinė kepenų cirozė ar cholestazė

Pacientams, kurie serga cukriniu diabetu arba kurių inkstų funkcija

 

sutrikusi (glomerulų filtracijos greitis (GFG) <60 ml/min./1,73 m²), Irbesartan

 

Hydrochlorothiazide Zentiva negalima vartoti kartu su vaistiniais preparatais, kurių sudėtyje yra

 

aliskireno (žr. 4.5 ir 5.1 skyrius).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Hipotenzija ir skysčio kiekio organizme sumažėjimas. Retais atvejais hipertenzija sergantiems ligoniams Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva gali sukelti simptominę hipotenziją nesant kitų hipotenzijos rizikos veiksnių. Simptominė hipotenzija galima ligoniams, kuriems dėl intensyvaus gydymo diuretikais, mažo natrio kiekio maiste, viduriavimo ar vėmimo yra sumažėjęs skysčių ir (ar) natrio kiekis organizme. Prieš pradedant gydyti Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva, šiuos pokyčius reikia pašalinti.

Inkstų arterijų stenozė ir renovaskulinė hipertenzija. Ligoniams, sergantiems abiejų inkstų arterijų ar vienintelio funkcionuojančio inksto arterijos stenoze bei gydomiems angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriais ar angiotenzino II receptorių antagonistais, yra padidėjęs sunkios hipotenzijos bei inkstų funkcijos nepakankamumo pasireiškimo pavojus. Nors gydant Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva tokių komplikacijų atvejų nepastebėta, tačiau tikėtina, kad jos galimos.

Inkstų funkcijos sutrikimas, inksto persodinimas. Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva gydant pacientus, kurių inkstų funkcija sutrikusi, reikia periodiškai nustatinėti kalio, kreatinino ir šlapimo rūgšties kiekį kraujo serume. Pacientai, kuriems neseniai persodintas inkstas, gydymo Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva patirties nėra. Pacientų, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas yra < 30 ml/min.) (žr. 4.3 skyrių), Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva gydyti negalima. Jeigu inkstų funkcija sutrikusi, gali atsirasti su tiazidinių diuretikų vartojimu susijusi azotemija. Jeigu inkstų funkcija sutrikusi, tačiau kreatinino klirensas yra ≥ 30 ml/min., dozės keisti nereikia. Vis dėlto tuos pacientams, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas yra ≥ 30 ml/min. bet < 60 ml/min.), šio vaistinio preparato, kuriame yra nekintanti veikliųjų medžiagų dozė, reikia skirti atsargiai.

Dvigubas renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos (RAAS) slopinimas

Turima įrodymų, kad kartu vartojant AKF inhibitorių, angiotenzino II receptorių blokatorių ar aliskireną padidėja hipotenzijos, hiperkalemijos ir inkstų funkcijos susilpnėjimo (įskaitant ūminį inkstų nepakankamumą) rizika. Todėl nerekomenduojama dvigubai nuslopinti RAAS, vartojant AKF inhibitorių, angiotenzino II receptorių blokatorių ar aliskireno derinį (žr. 4.5 ir 5.1 skyrius). Vis dėlto, jei dvigubas nuslopinimas laikomas absoliučiai būtinu, šis gydymas turi būti atliekamas tik prižiūrint specialistams ir dažnai bei atidžiai tiriant inkstų funkciją, elektrolitų koncentracijas bei kraujospūdį. Pacientams, sergantiems diabetine nefropatija, negalima kartu vartoti AKF inhibitorių ir angiotenzino II receptorių blokatorių.

Kepenų funkcijos sutrikimas. Pacientus, kurių kepenų funkcija sutrikusi, arba kurie serga progresuojančia kepenų liga, tiazidais reikia gydyti atsargiai, kadangi ir nedideli skysčių ir elektrolitų pusiausvyros pokyčiai gali skatinti hepatinės komos pasireiškimą. Pacientai, kurių kepenų funkcija sutrikusi, Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva negydyti.

Aortos ir dviburio vožtuvo stenozė, obstrukcinė hipertrofinė kardiomiopatija. Jei yra aortos ar dviburio vožtuvo stenozė arba obstrukcinė hipertrofinė kardiomiopatija, gydyti šiuo vaistiniu preparatu, kaip ir kitais kraujagyslių plečiamaisiais vaistiniais preparatais, reikia itin atsargiai.

Pirminis aldosteronizmas. Pacientai, kuriems yra pirminis aldosteronizmas, į antihipertenzinius vaistinius preparatus, veikiančius per renino ir angiotenzino sistemą, paprastai nereaguoja, vadinasi, jų gydyti Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva nerekomenduojama.

Poveikis metabolizmui ir endokrininei sistemai. Tiazidai gali bloginti gliukozės toleravimą. Cukriniu diabetu sergantiems ligoniams gali prireikti keisti insulino ar geriamųjų preparatų nuo diabeto dozę. Vartojant tiazidinių diuretikų gali pasireikšti slaptasis diabetas.

Su tiazidinių diuretikų vartojimu siejamas cholesterolio ir trigliceridų kiekio didėjimas kraujyje, bet Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva tabletėse esanti 12,5 mg dozė tokį poveikį sukelia silpną arba visai jo nesukelia. Kai kuriems pacientams, vartojantiems tiazidų, gali pasireikšti hiperurikemija ar podagra.

Elektrolitų pusiausvyros sutrikimas. Gydant Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva, kaip ir bet kokiu kitu diuretiku, reikia reguliariai tirti elektrolitų kiekį kraujo serume.

Tiazidai, tarp jų ir hidrochlorotiazidas, gali sutrikdyti skysčių ar elektrolitų pusiausvyrą (sukelti hipokaliemiją, hiponatremiją, hipochloreminę acidozę). Įspėjamieji skysčių ar elektrolitų pusiausvyros sutrikimo požymiai yra burnos džiūvimas, troškulys, silpnumas, letargija, mieguistumas, nenustygstamumas, raumenų skausmas, mėšlungis, nuovargis, hipotenzija, oligurija, tachikardija, virškinimo trakto sutrikimas, pavyzdžiui, pykinimas ar vėmimas.

Tiazidiniai diuretikai gali sukelti hipokaliemiją, bet kartu vartojamas irbesartanas gali ją silpninti. Hipokaliemijos pasireiškimo pavojus yra didžiausias, kai yra kepenų cirozė, gausi diurezė, gaunama nepakankamai elektrolitų su maistu, kartu vartojama kortikosteroidų ar adrenokortikotropinio hormono (AKTH). Dėl Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva sudėtyje esančio irbesartano kalio organizme gali padaugėti, ypač ligoniams, kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimas ir (arba) širdies nepakankamumas arba sergantiems cukriniu diabetu. Rizikos grupės pacientams rekomenduojama reguliariai tirti kalio kiekį serume. Kalį organizme sulaikančių diuretikų, kalio papildų ar druskų pakaitalų, kuriuose yra kalio kartu su Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva reikia vartoti labai atsargiai (žr. 4.5 skyrių).

Nėra įrodymų, kad irbesartanas mažina diuretikų sukeliamos hiponatremijos pasireiškimą arba saugo nuo jos. Chlorido trūkumas paprastai būna lengvas, dėl jo paprastai gydyti nereikia.

Tiazidai gali mažinti kalcio išsiskyrimą su šlapimu ir dėl to protarpiais šiek tiek padidinti kalcio kiekį kraujo serume, nors kalcio apykaitos sutrikimo nėra. Ženkli hiperkalcemija gali rodyti slaptąjį hiperparatiroidizmą. Prieš prieskydinių liaukų funkcijos tyrimą tiazidų vartojimą reikia nutraukti. Tiazidai gali greitinti magnio išsiskyrimą su šlapimu ir dėl to sukelti hipomagnezemiją.

Litis. Ličio kartu su Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva skirti nerekomenduojama (žr. 4.5 skyrių).

Dopingo tyrimai. Hidrochlorotiazidas, esantis šiame vaistiniame preparate, gali lemti teigiamą dopingo tyrimo rezultatą.

Bendrasis poveikis. Ligonių, kurių kraujagyslių tonusas ir inkstų funkcija daugiausia priklauso nuo renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos aktyvumo (pavyzdžiui, sergantys sunkiu staziniu širdies nepakankamumu ar inkstų liga, įskaitant inkstų arterijų stenozę), gydymas angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriais arba šią sistemą veikiančiais angiotenzino II receptorių antagonistais buvo susijęs su ūmine hipotenzija, azotemija, oligurija, retais atvejais su ūminiu inkstų funkcijos nepakankamumu (žr. 4.5 skyrių). Kaip ir vartojant kitokių antihipertenzinių vaistų, išemine kardiopatija ar išemine širdies liga sergančius ligonius dėl pernelyg sumažėjusio kraujospūdžio gali ištikti miokardo infarktas ar smegenų insultas.

Hidrochlorotiazidas padidėjusio jautrumo reakciją gali sukelti ir alergija ar bronchų astma nesirgusiems, ir sirgusiems pacientams, bet didesnis pavojus gresia pastariesiems.

Vartojant tiazidinių diuretikų pastebėta sisteminės raudonosios vilkligės paūmėjimo ar pasunkėjimo atvejų.

Vartojant tiazidinių diuretikų pastebėta padidėjusio jautrumo šviesai reakcijų atvejų (žr. 4.8 skyrių). Jei padidėjusio jautrumo šviesai reakcija pasireiškia vaisto vartojimo metu, rekomenduojama gydymą juo nutraukti. Jei manoma, kad diuretiko vartojimą būtina atnaujinti, rekomenduojama apsaugoti atviras odos vietas nuo saulės ar dirbtinių UVA spindulių.

Nėštumas. Nėščių moterų pradėti gydyti angiotenzino II receptorių antagonistais (AIIRA) negalima. Išskyrus atvejus, kai tolesnis gydymas AIIRA yra būtinas, pastoti planuojančioms moterims juos reikia keisti kitokiais antihipertenziniais vaistiniais preparatais, kurių vartojimo saugumas nėštumo metu ištirtas. Nustačius nėštumą, AIIRA vartojimą būtina nedelsiant nutraukti ir, jei reikia, skirti kitokį tinkamą gydymą (žr. 4.3 ir 4.6 skyrius).

Laktozė. Šio vaistinio preparato sudėtyje yra laktozės, todėl jo negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas - galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

Ūminė miopija ir antrinė ūminė uždarojo kampo glaukoma. Sulfamidų grupės vaistiniai preparatai ar sulfamidų dariniai gali sukelti idiosinkrazinę reakciją ir dėl to gali pasireikšti praeinanti miopija ir ūminė uždarojo kampo glaukoma. Hidrochlorotiazidas yra sulfamidas, o iki šiol yra gauta tik pavienių pranešimų apie pasireiškusius ūminės uždarojo kampo glaukomos atvejus vartojant hidrochlorotiazido. Jos simptomai buvo staiga sumažėjęs regos aštrumas ar akies skausmas, kurie paprastai atsirasdavo po kelių valandų ar savaičių nuo vaisto vartojimo pradžios. Negydoma ūminė uždarojo kampo glaukoma gali sukelti negrįžtamą regėjimo netekimą. Tokiu atveju svarbiausia kaip galima greičiau nutraukti vaisto vartojimą. Jeigu akispūdis išlieka padidėjęs, gali reikėti svarstyti skubaus medikamentinio ar chirurginio gydymo galimybę. Ūminės uždarojo kampo glaukomos išsivystymo rizikos veiksniais gali būti anksčiau pasireiškusi alergija sulfamidui ar penicilinui (žr. 4.8 skyrių).

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Kiti antihipertenziniai vaistiniai preparatai. Kartu su kitais antihipertenziniais vaistiniais preparatais vartojamo Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva kraujospūdį mažinantis poveikis gali sustiprėti. Irbesartanas ir hidrochlorotiazidas (atitinkamai ne didesnėmis kaip 300 mg ir 25 mg dozėmis) buvo saugiai vartoti kartu su kitais antihipertenziniais vaistiniais preparatais, įskaitant kalcio kanalų ir beta adrenoreceptorių blokatorius. Pacientų, kurie prieš gydymą vartojo didelę diuretikų dozę, organizme gali būti sumažėjęs skysčių kiekis, todėl jiems pradedant gydymą irbesartanu tiek kartu su tiazidais, tiek be jų, gresia didesnis hipotenzijos pavojus (žr. 4.4 skyrių), nebent prieš tai skysčių trūkumas pašalinamas.

Vaistiniai preparatai, kurių sudėtyje yra aliskireno arba AKF inhibiorių.

Klinikinių tyrimų duomenys parodė, kad, palyginti su vieno RAAS veikiančio preparato vartojimu, dvigubas renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos (RAAS) nuslopinimas, kai vartojamas AKF inhibitorių, angiotenzino II receptorių blokatorių ar aliskireno derinys, , siejamas su dažniau

pasitaikančiais nepageidaujamais reiškiniais, tokiais kaip hipotenzija, hiperkalemija ir inkstų funkcijos susilpnėjimas (įskaitant ūminį inkstų nepakankamumą).(žr. 4.3, 4.4 ir 5.1 skyrius).

Litis. Ličio preparatų vartojant kartu su angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriais, gali laikinai padidėti ličio koncentracija kraujo serume ir dėl to sustiprėti jo toksinis poveikis. Iki šiol tik labai retais atvejais tokia sąveika pasireiškė ir su irbesartanu. Tiazidai mažina ličio inkstinį klirensą, todėl vartojant Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva yra didesnė toksinio ličio poveikio tikimybė. Vadinasi, ličio preparatų kartu su Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva vartoti nerekomenduojama (žr. 4.4 skyrių). Jei tai būtina, patariama atidžiai stebėti ličio koncentraciją kraujo serume.

Vaistiniai preparatai, keičiantys kalio kiekį organizme. Hidrochlorotiazido sukeliamą kalio kiekio mažėjimą organizme kompensuoja kalį tausojantis irbesartano poveikis. Vis dėlto hidrochlorotiazido sukeliamą kalio mažėjimą organizme tikėtina skatina kiti kartu vartojami vaistiniai preparatai, didinantys kalio išskyrimą ir sukeliantys hipokaliemiją (pavyzdžiui, kalio išskyrimą didinantys diuretikai, vidurių laisvinamieji vaistai, amfotericinas, karbenoksolonas, penicillino G natrio druska). Priešingai, jei kartu su renino ir angiotenzino sistemą slopinančiais vaistiniais preparatais vartojama kalį organizme sulaikančių diuretikų, kalio papildų, druskų papildų, kuriuose yra kalio, ar kitų kalio kiekį kraujo serume didinančių vaistinių preparatų (pvz., heparino natrio druskos), kalio kiekis kraujo serume gali padidėti. Rekomenduojama atitinkamai stebėti rizikos grupei priklausančių pacientų kalio koncentraciją kraujo serume (žr. 4.4 skyrių).

Vaistiniai preparatai, kurių poveikiui turi įtakos kalio kiekio organizme pokyčiai. Jei Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva vartojamas kartu su vaistiniais preparatais, kurių poveikiui turi įtakos kalio kiekio serume pokyčiai (pvz., rusmenės glikozidais, antiaritminiais vaistiniais preparatais), reikia stebėti kalio kiekį kraujo serume.

Nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo (NVNU). Vartojant angiotenzino II antagonistus kartu su nesteroidiniais vaistais nuo uždegimo (pvz., selektyviais COX-2 inhibitoriais, acetilsalicilo rūgštimi (> 3 g per parą) bei neselektyviais NVNU), gali būti stebimas antihipertenzinio poveikio sumažėjimas. Kaip ir su AKF inhibitoriais, angiotenzino II antagonistų vartojimas kartu su NVNU gali skatinti inkstų funkcijos pablogėjimą (net iki ūminio inkstų nepakankamumo) bei kalio kiekio padidėjimą kraujo serume, ypač tiems pacientams, kurių inkstų funkcija ir taip bloga. Tokį derinį reikia skirti atsargiai, ypač senyviems žmonėms. Pacientai turi gauti pakankamai skysčių, o inkstų funkciją reikia stebėti ne tik pradėjus tokį gydymą, bet ir periodiškai po to.

Papildoma informacija apie irbesartano sąveiką. Klinikiniais tyrimais nustatyta, kad hidrochlorotiazidas irbesartano farmakokinetikai įtakos nedaro. Didžiausia irbesartano dalis metabolizuojama CYP2C9, mažesnė - gliukuronidacijos būdu. Irbesartano vartojant kartu su varfarinu, kurį metabolizuoja CYP2C9, reikšmingos farmakokinetinės ir farmakodinaminės sąveikos nenustatyta. CYP2C9 induktorių, tokių kaip rifampicinas, įtaka irbesartano farmakokinetikai vertinta nebuvo. Kartu su irbesartanu vartojamo digoksino farmakokinetika nepakito.

Papildoma informacija apie hidrochlorotiazido sąveiką. Kartu vartojant su tiazidiniais diuretikais gali sąveikauti toliau išvardyti vaistiniai preparatai.

Alkoholis. Gali sustiprėti ortostatinė hipotenzija.

Vaistiniai preparatai diabetui gydyti (geriamieji vaistiniai preparatai, insulinas). Gali tekti keisti vaistinių preparatų diabetui gydyti dozę (žr. 4.4 skyrių).

Kolestiraminas ir kolestipolio dervos. Anijonais pasikeičiančios dervos sutrikdo kartu vartojamo hidrochlorotiazido absorbciją iš virškinimo trakto. Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva reikia vartoti mažiausiai prieš vieną valandą arba praėjus keturioms valandoms po šių vaistų vartojimo.

Kortikosteroidai, AKTH. Gali sumažėti elektrolitų, ypač kalio, kiekis organizme.

Rusmenės glikozidai. Dėl tiazidų sukeltos hipokalemijos ar hipomagnezemijos gali padidėti rusmenės preparatų sukeliamos aritmijos pasireiškimo pavojus (žr. 4.4 skyrių).

Nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo. Kai kuriems ligoniams nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo gali silpninti kartu vartojamų tiazidinių diuretikų sukeliamą diurezinį, natrio išskyrimą iš organizmo didinantį ir antihipertenzinį poveikį.

Kraujagysles sutraukiantys aminai (pvz., noradrenalinas). Gali silpnėti kraujagysles sutraukiančių aminų poveikis, tačiau ne tiek, kad jų nebūtų galima vartoti.

Nedepoliarizuojantys skeleto raumenų relaksantai (pvz., tubokurarinas). Hidrochlorotiazidas gali stiprinti nedepoliarizuojančio poveikio skeleto raumenų relaksantų sukeliamą poveikį.

Vaistiniai preparatai nuo podagros. Hidrochlorotiazidas gali padidinti šlapimo rūgšties kiekį kraujo serume, todėl gali reikėti keisti vaistinių preparatų nuo podagros dozę. Gali reikėti didinti probenecido ar sulfinpirazono dozę. Vartojant tiazidinių diuretikų kartu su alopurinoliu, gali dažniau pasireikšti padidėjusio jautrumo alopurinoliui reakcija.

Kalcio druskos. Tiazidiniai diuretikai mažina kalcio išsiskyrimą su šlapimu, todėl gali padidėti jo kiekis kraujo serume. Jei reikia vartoti kalcio papildų ar kalcį tausojančių vaistinių preparatų (pvz., vitamino D), reikia stebėti kalcio kiekį kraujo serume bei, atsižvelgiant į jį, keisti kalcio dozę.

Karbamazepinas. Vartojant kartu karbamazepino ir hidrochlorotiazido, nustatyta padidėjusi simptominės hiponatremijos pasireiškimo rizika. Šių vaistinių preparatų vartojant kartu, reikia tirti elektrolitų koncentraciją. Jeigu įmanoma, reikėtų skirti kitos grupės diuretikų.

Kitokia sąveika. Tiazidai gali stiprinti kartu vartojamų betaadrenoblokatorių ar diazoksido gliukozės kiekį kraujo serume didinantį poveikį. Anticholinerginiai vaistiniai preparatai (pvz., atropinas, beperidenas), slopindami virškinimo trakto motoriką bei lėtindami skrandžio ištuštinimą, gali didinti biologinį tiazidinių diuretikų prieinamumą. Tiazidai didina amantadino sukeliamo nepageidaujamo poveikio pasireiškimo pavojų. Tiazidai gali mažinti citotoksinių vaistinių preparatų (pvz., ciklofosfamido, metotreksato) išsiskyrimą pro inkstus ir stiprinti jų slopinamąjį poveikį mieloidiniam audiniui.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Angiotenzino II receptorių antagonistai (AIIRA):

Pirmuoju nėštumo trimestru AIIRA vartoti nerekomenduojama (žr. 4.4 skyrių). Antruoju ir trečiuoju nėštumo trimestrais jų vartoti draudžiama (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Epidemiologinių tyrimų duomenys dėl pirmuoju nėštumo trimestru vartojamų AKF inhibitorių poveikio nėra galutiniai, tačiau nedidelio rizikos padidėjimo atmesti negalima. Kadangi nėra kontrolinių epidemiologinių duomenų dėl angiotenzino II receptorių antagonistų (AIIRA) rizikos, panaši rizika gali būti ir šių vaistų klasei. Išskyrus atvejus, kai tolesnis gydymas AIIRA yra būtinas, pastoti planuojančioms moterims juos reikia keisti kitokiais antihipertenziniais vaistiniais preparatais, kurių vartojimo nėštumo metu saugumas ištirtas. Nustačius nėštumą, AIIRA vartojimą būtina nedelsiant nutraukti ir, jei reikia, skirti kitokį tinkamą gydymą.

Žinoma, kad antruoju arba trečiuoju nėštumo trimestrais vartojami AIIRA sukelia toksinį poveikį žmogaus vaisiui (inkstų funkcijos susilpnėjimą, oligohidramnioną, kaukolės kaulėjimo sulėtėjimą) ir naujagimiui (inkstų nepakankamumą, hipotenziją, hiperkaliemiją) (žr. 5.3 skyrių).

Jeigu moteris antruoju arba trečiuoju nėštumo trimestru vartojo AIIRA, reikia ultragarsu sekti jos vaisiaus inkstų funkciją ir kaukolę.

Reikia atidžiai sekti, ar naujagimiams, kurių motinos nėštumo metu vartojo AIIRA, nepasireiškia hipotenzija (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Hidrochlorotiazidas:

Hidrochlorotiazido vartojimo nėštumo laikotarpiu, ypač pirmą trimestrą, patirties yra nedaug. Su gyvūnais atliktų tyrimų duomenų nepakanka. Hidrochlorotiazido patenka per placentą. Atsižvelgiant į farmakologinį veikimo mechanizmą yra manytina, kad vartojamas antrą ir trečią nėštumo trimestrus jis gali sutrikdyti vaisiaus ir placentos kraujotaką bei paveikti vaisių ir naujagimį (sukelti geltą, elektrolitų pusiausvyros sutrikimų ir trombocitopeniją).

Hidrochlorotiazido negalima vartoti gestacinei edemai, gestacinei hipertenzijai ar preeklampsijai gydyti, kadangi jis gali sumažinti plazmos tūrį ir pabloginti placentos kraujotaką, nesukeldamas palankaus poveikio ligos eigai.

Be to, hidrochlorotiazido negalima vartoti nėščių moterų pirminei hipertenzijai gydyti, išskyrus retus atvejus, kai kitaip gydyti negalima.

Kadangi Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva tabletėse yra hidrochlorotiazido, pirmus tris nėštumo mėnesius jų vartoti nerekomenduojama. Planuojančioms pastoti moterims vietoj Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva reikia paskirti kitą tinkamą gydymą.

Žindymas

Angiotenzino II receptorių antagonistai (AIIRA):

Kadangi nėra informacijos apie Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva vartojimą žindymo metu, Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva yra nerekomenduojamas, ir alternatyvus gydymas vaistu, geriau ištirtu dėl saugumo žindymo metu, yra tinkamesnis, ypač žindant naujagimius bei prieš laiką gimusius kūdikius.

Nežinoma, ar irbesartano arba jo metabolitų išsiskiria į motinos pieną.

Esami farmakodinamikos ir toksikologinių tyrimų su žiurkėmis duomenys rodo, kad irbesartano arba jo metabolitų išsiskiria į gyvūnų pieną (smulkiau žr. 5.3 skyrių).

Hidrochlorotiazidas:

Nedidelis hidrochlorotiazido kiekis išsiskiria į motinos pieną. Didelės tiazidų dozės sukelia stiprią diurezę, todėl gali slopinti pieno gaminimąsi. Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva vartoti žindymo metu nerekomenduojama. Jei žindymo metu Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva vartojama, reikia skirti kiek įmanoma mažesnę vaisto dozę.

Vaisingumas:

Irbesartanas neturi poveikio jo vartojusių žiurkių bei jų palikuonių vaisingumui, preparato skiriant iki tokios dozės ribos, kuri sukelia pirmuosius toksinio poveikio suaugusiems gyvūnams požymius (žr. 5.3 skyrių).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta, tačiau, atsižvelgiant į Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva farmakodinamines savybes, nėra tikėtinas. Vairuotojai ir valdantieji mechanizmus turi žinoti, kad gydant hipertenziją, retkarčiais gali atsirasti galvos svaigimas ar nuovargis.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Irbesartano ir hidrochlorotiazido derinys

Tarp 898 hipertenzija sergančių pacientų, dalyvavusių placebu kontroliuotuose klinikiniuose tyrimuose ir gydytų įvairiomis irbesartano ir hidrochlorotiazido dozėmis (nuo 37,5 mg / 6,25 mg iki 300 mg / 25 mg), 29,5% pasireiškė nepageidaujamų reakcijų. Dažniausiai pastebėtos nepageidaujamos reakcijos buvo galvos svaigimas (5,6% atvejų), nuovargis (4,9%), pykinimas ar vėmimas (1,8%) ir sutrikęs šlapinimasis (1,4%). Be to, šių klinikinių tyrimų metu taip pat dažnai pasireiškė padidėję kraujo šlapalo azoto (2,3%), kreatinkinazės (1,7%) bei kreatinino (1,1%) kiekiai.

1 lentelėje pateiktos spontaniniuose pranešimuose aprašytos ir placebu kontroliuotų klinikinių tyrimų metu pasireiškusios nepageidaujamos reakcijos.

Nepageidaujamų reakcijų dažnis vertinamas taip:

labai dažnos (≥ 1/10), dažnos (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnos (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retos (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai retos (< 1/10 000). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka.

1 lentelė. Placebu kontroliuotų klinikinių tyrimų metu pasireiškusios ir spontaniniuose pranešimuose aprašytos nepageidaujamos reakcijos

Tyrimai

Dažni:

padidėjęs kraujo šlapalo azoto, kreatinino

 

 

bei kreatinkinazės kiekis

 

Nedažni:

sumažėjęs kalio bei natrio kiekis kraujo

 

 

serume

Širdies sutrikimai

Nedažni:

alpimas, hipotenzija, tachikardija, edema

Nervų sistemos sutrikimai

Dažni:

galvos svaigimas

 

Nedažni:

ortostatinis galvos svaigimas

 

Dažnis nežinomas:

galvos skausmas

Ausų ir labirintų sutrikimai

Dažnis nežinomas:

spengimas ausyse

Kvėpavimo sistemos, krūtinės

Dažnis nežinomas:

kosulys

ląstos ir tarpuplaučio

 

 

sutrikimai

 

 

Virškinimo trakto sutrikimai

Dažni:

pykinimas ar vėmimas

 

Nedažni:

viduriavimas

 

Dažnis nežinomas:

dispepsija, sutrikęs skonio jutimas

Inkstų ir šlapimo takų

Dažni:

sutrikęs šlapinimasis

sutrikimai

Dažnis nežinomas:

inkstų funkcijos sutrikimas, įskaitant

 

 

pavienius inkstų nepakankamumo atvejus

 

 

rizikos grupės pacientams (žr. 4.4 skyrių)

Skeleto, raumenų ir

Nedažni:

galūnių patinimas

jungiamojo audinio sutrikimai

Dažnis nežinomas:

sąnarių ar raumenų skausmas

Metabolizmo ir mitybos

Dažnis nežinomas:

hiperkaliemija

sutrikimai

 

 

Kraujagyslių sutrikimai

Nedažni:

kraujo priplūdimas į kaklą ir veidą

Bendrieji sutrikimai ir

Dažni:

nuovargis

vartojimo vietos pažeidimai

 

 

Imuninės sistemos sutrikimai

Dažnis nežinomas:

padidėjusio jautrumo reakcija, pvz.,

 

 

angioneurozinė edema, bėrimas, dilgėlinė

Kepenų, tulžies pūslės ir

Nedažni:

gelta

latakų sutrikimai

Dažnis nežinomas:

hepatitas, kepenų funkcijos sutrikimas

Lytinės sistemos ir krūties

Nedažni:

sutrikusi lytinė funkcija, pakitęs libido

sutrikimai

 

 

Papildoma informacija apie sudedamąsias vaistinio preparato dalis. Be aukščiau išvardytų nepageidaujamų reakcijų, pasireiškusių vartojant sudėtinį vaistinį preparatą, gydant Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva gali atsirasti ir kuriai nors vienai veikliajai medžiagai būdingų

nepageidaujamų reakcijų. Toliau 2 ir 3 lentelėse pateikiamos nepageidaujamos reakcijos, pasireiškusios vartojant atskiras Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva sudėtyje esančias veikliąsias medžiagas.

2 lentelė. Nepageidaujamos reakcijos, pastebėtos vartojant tik irbesartaną

Bendrieji sutrikimai ir

Nedažni:

krūtinės skausmas

vartojimo vietos pažeidimai

 

 

 

 

 

3 lentelė. Vartojant tik hidrochlorotiazidą pasireiškusios nepageidaujamos reakcijos

Tyrimai

Dažnis nežinomas:

elektrolitų pusiausvyros sutrikimas (įskaitant

 

 

hipokaliemiją ir hiponatremiją, žr. 4.4

 

 

skyrių), hiperurikemija, gliukozurija,

 

 

hiperglikemija, padidėjusi cholesterolio ir

 

 

trigliceridų koncentracija kraujyje

Širdies sutrikimai

Dažnis nežinomas:

širdies aritmija

Kraujo ir limfinės sistemos

Dažnis nežinomas:

aplazinė anemija, kaulų čiulpų funkcijos

sutrikimai

 

slopinimas, neutropenija, agranuliocitozė,

 

 

hemolizinė anemija, leukopenija,

 

 

trombocitopenija

Nervų sistemos sutrikimai

Dažnis nežinomas:

galvos sukimasis, parestezija, svaigulys,

 

 

nenustygstamumas

Akių sutrikimai

Dažnis nežinomas:

praeinantis neryškus matymas, ksantopsija,

 

 

ūminė miopija ir antrinė ūminė uždarojo

 

 

kampo glaukoma

Kvėpavimo sistemos, krūtinės

Dažnis nežinomas:

kvėpavimo distresas (įskaitant pneumonitą ir

ląstos ir tarpuplaučio

 

plaučių edemą)

sutrikimai

 

 

 

Virškinimo trakto sutrikimai

Dažnis nežinomas:

pankreatitas, anoreksija, viduriavimas,

 

 

vidurių užkietėjimas, skrandžio dirginimas,

 

 

seilių liaukų uždegimas, apetito stoka

Inkstų ir šlapimo takų

Dažnis nežinomas:

intersticinis nefritas, inkstų funkcijos

sutrikimai

 

sutrikimas

Odos ir poodinio audinio

Dažnis nežinomas:

anafilaksinė reakcija, toksinė epidermolizė,

sutrikimai

 

nekrozinis angitas (vaskulitas, odos

 

 

vaskulitas), į odos raudonąją vilkligę panaši

 

 

reakcija, odos raudonosios vilkligės

 

 

suaktyvėjimas, padidėjusio jautrumo šviesai

 

 

reakcija, išbėrimas, dilgėlinė

Skeleto, raumenų ir

Dažnis nežinomas:

silpnumas, raumenų spazmai

jungiamojo audinio sutrikimai

 

 

 

Kraujagyslių sutrikimai

Dažnis nežinomas:

ortostatinė hipotenzija

Bendrieji sutrikimai ir

Dažnis nežinomas:

karščiavimas

vartojimo vietos pažeidimai

 

 

 

Kepenų, tulžies pūslės ir

Dažnis nežinomas:

gelta (intrahepatinė cholestazinė gelta)

latakų sutrikimai

 

 

 

Psichikos sutrikimai

Dažnis nežinomas:

depresija, miego sutrikimas

Didinant hidrochlorotiazido dozę, gali dažniau pasireikšti nuo dozės priklausančių nepageidaujamų reiškinių (ypač elektrolitų pusiausvyros sutrikimų).

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

Specifinės informacijos apie asmenų, perdozavusių Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva, gydymą nėra. Pacientą reikia atidžiai stebėti, taikyti palaikomąjį ir simptominį gydymą. Gydymas priklauso nuo laiko, praėjusio po perdozavimo, bei simptomų sunkumo. Siūloma sukelti vėmimą ir (arba) išplauti skrandį. Gali būti naudinga duoti gerti aktyvintosios anglies. Dažnai reikia nustatinėti elektrolitų ir kreatinino kiekį kraujo serume. Pasireiškus hipotenzijai, pacientą reikia paguldyti ant nugaros ir kiek galima greičiau suleisti druskų ir skysčių preparatų.

Labiausiai tikėtini irbesartano perdozavimo simptomai yra hipotenzija ir tachikardija, taip pat galima bradikardija.

Perdozavus hidrochlorotiazido, sumažėja elektrolitų kiekis kraujo serume (atsiranda hipokaliemija, hipochloremija, hiponatremija), dėl gausios diurezės pasireiškia dehidracija. Dažniausi perdozavimo požymiai yra pykinimas ir somnolencija. Dėl hipokaliemijos gali atsirasti raumenų spazmų ir (arba) paryškėti širdies aritmija, susijusi su kartu vartojamų rusmenės glikozidų ar kai kurių antiaritminių vaistinių preparatų poveikiu.

Hemodialize irbesartano iš organizmo pašalinti neįmanoma. Kiek hemodialize galima pašalinti hidrochlorotiazido, nenustatyta.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – angiotenzino II antagonistai, deriniai. ATC kodas – C09DA04.

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva yra angiotenzino II receptorių antagonisto irbesartano ir tiazidų grupės diuretiko hidrochlorotiazido sudėtinis vaistinis preparatas. Kartu vartojamos šios sudedamosios dalys turi adityvų antihipertenzinį poveikį, todėl kraujospūdis mažėja daugiau, negu gydant kuria nors viena veikliąja medžiaga.

Irbesartanas yra stiprus, geriamasis, selektyvus angiotenzino II receptorių (AT1 tipo) antagonistas. Manoma, kad jis slopina visus pokyčius, kurie atsiranda angiotenzinui II veikiant AT1 receptorius, nepriklausomai nuo angiotenzino II sintezės šaltinio ir būdo. Dėl selektyvaus antagonistinio poveikio anagiotenzino II receptoriams (AT1) kraujo plazmoje didėja renino ir angiotenzino II kiekis, mažėja aldosterono koncentracija. Vartojant vien rekomenduojamą irbesartano dozę, asmenims, kuriems negresia elektrolitų pusiausvyros sutrikimo pavojus, kalio kiekis kraujo serume smarkiai nesikeičia (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius). Irbesartanas neslopina AKF (kininazės II) - fermento, kuris dalyvauja susidarant angiotenzinui II bei skaldo bradikininą į neveiklius metabolitus. Kad irbesartanas veiktų, metabolinis aktyvinimas nereikalingas.

Hidrochlorotiazidas yra tiazidinis diuretikas. Koks tiazidinių diuretikų antihipertenzinio poveikio būdas, gerai nežinoma. Tiazidai, tiesiogiai veikdami elektrolitų reabsorbciją inkstų kanalėliuose, tiesiogiai ir maždaug vienodai didina natrio ir chlorido išsiskyrimą. Dėl diurezinio hidrochlorotiazido poveikio mažėja kraujo plazmos tūris, didėja renino aktyvumas kraujo plazmoje ir aldosterono sekrecija, todėl su šlapimu daugiau išskiriama kalio ir bikarbonatų, mažėja kalio kiekis kraujo serume. Dėl renino angiotenzino ir aldosterono sistemos slopinimo kartu vartojamas irbesartanas mažina kalio netekimą, kurį skatina diuretikai. Pavartojus hidrochlorotiazido, diurezinis poveikis pasireiškia po

2 valandų, stipriausias būna maždaug po 4 valandų, poveikis trunka 6-12 valandų.

Kartu vartojamos terapinės hidrochlorotiazido ir irbesartano dozės turi adityvų nuo dozės priklausomą antihipertenzinį poveikį. Ligoniams, kuriems 300 mg irbesartano paros dozė kraujospūdžio tinkamai nesureguliavo, pridėjus 12,5 mg hidrochlorotiazido, diastolinis kraujospūdis dozės veikimo pabaigoje (praėjus 24 valandoms po pavartojimo) buvo sumažėjęs 6,1 mm Hg daugiau, negu vartojusiems placebo. Sudėtinis vaistinis preparatas, kuriame yra 300 mg irbesartano ir 12,5 mg hidrochlorotiazido,

sistolinį ir diastolinį kraujospūdį sumažino daugiau nei placebas, atitinkamai 13,6 mm Hg ir 11,5 mm Hg.

Nedaug klinikinių duomenų (7 iš 22 ligonių) leidžia manyti, kad pacientams, kuriems

300 mg / 12,5 mg dozė kraujospūdžio nesureguliuoja, jį sureguliuoti galima padidinus dozę iki 300 mg / 25 mg. Šiems pacientams vartojant pastarąją dozę, nustatytas labiau (atitinkamai

13,3 mm Hg ir 8,3 mm Hg) sumažėjęs sistolinis kraujospūdis (SKS) ir diastolinis kraujospūdis (DKS).

Ligonių, sergančių lengva ar vidutinio sunkumo hipertenzija ir vartojančių po 150 mg irbesartano ir 12,5 mg hidrochlorotiazido vieną kartą per parą, sistolinis ir diastolinis kraujospūdis dozės veikimo pabaigoje (praėjus 24 valandoms po pavartojimo) sumažėjo daugiau negu vartojusiems placebo, t. y. atitinkamai 12,9 mm Hg ir 6,9 mm Hg. Stipriausias poveikis pasireiškė po 3 - 6 valandų. Stebint kraujospūdį ambulatorijoje nustatyta, kad ligoniams, vartojantiems 150 mg irbesartano ir 12,5 mg hidrochlorotiazido vieną kartą per parą, lyginant su vartojančiais placebą, sistolinio ir diastolinio kraujospūdžio sumažėjimas ilgiau negu 24 valandas buvo didesnis, t. y. atitinkamai 15,8 mm Hg ir 10 mm Hg. Stebint arterinį kraujospūdį ambulatorijoje nustatyta, kad dozės veikimo pabaigoje kraujospūdžio sumažėjimas atitiko 100 % Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 150 mg / 12,5 mg dozės sukelto stipriausio sumažėjimo. Kraujospūdį manžete matuojant apsilankymų pas gydytoją metu, jo sumažėjimas dozės veikimo pabaigoje atitiko 68 % Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 150 mg / 12,5 mg ir 76 % Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 300 mg / 12,5 mg sukelto

didžiausio sumažėjimo. Poveikis truko 24 valandas, o tuo metu, kai koncentracija buvo didžiausia, per daug kraujospūdis nesumažėjo. Vartojimas vieną kartą per parą kraujospūdį nuolat mažino saugiai ir veiksmingai.

Pacientams, kurių kraujospūdžio 25 mg hidrochlorotiazido paros dozė tinkamai nesureguliavo, pridėjus irbesartano sistolinis ir diastolinis kraujospūdis sumažėjo daugiau, t. y. atitinkamai 11,1 mm Hg ir 7,2 mm Hg, lyginant su placebu.

Kraujospūdį mažinantis irbesartano ir hidrochlorotiazido poveikis tampa pastebimas jau po pirmosios dozės pavartojimo, stipresnis pasireiškia per 1 - 2 savaites, stipriausiai būna po 6 - 8 savaičių. Ilgalaikių stebimųjų klinikinių tyrimų metu sudėtinio irbesartano ir hidrochlorotiazido preparato veiksmingumas išliko ilgiau nei metus. Nors tai netirta specialiai su Karvezide, tačiau atoveiksmio hipertenzijos nei vartojant irbesartaną, nei vartojant hidrochlorotiazidą nepastebėta.

Irbesartano ir hidrochlorotiazido derinio poveikis ligotumui ir mirštamumui netirtas. Epidemiologiniai tyrimai rodo, kad ilgalaikis gydymas hidrochlorotiazidu mažina ligotumą ir mirštamumą dėl širdies ir kraujagyslių sistemos komplikacijų.

Amžius ir lytis įtakos Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva poveikiui neturi. Irbesartano monoterapija, kaip ir kiti renino bei angiotenzino sistemą veikiantys vaistiniai preparatai, žymiai silpniau veikia juodaodžius hipertenzija sergančius pacientus. Jei irbesartanas vartojamas kartu su maža hidrochlorotiazido doze (pvz., 12,5 mg per parą), antihipertenzinis poveikis ir juodaodžiams, ir kitų rasių ligoniams esti panašus.

Buvo atliktas daugiacentris, atsitikrinių imčių, dvigubai aklas, palyginamuoju vaistu kontroliuotas, paralelinių grupių, 8 savaičių trukmės klinikinis tyrimas, kuriame vertintas sunkia hipertenzija (kuri apibrėžiama, kai diastolinis kraujospūdis sėdint (sDKS) yra ≥ 110 mmHg) sergančių pacientų pradinio gydymo Karvezide veiksmingumas ir saugumas. Iš viso 697 pacientai atsitiktine tvarka buvo suskirstyti santykiu 2:1 į irbesartano/hidrochlorotiazido 150 mg / 12,5 mg arba irbesartano 150 mg grupes. Po vienos savaitės vaisto dozė buvo sistemingai titruojama (prieš įvertinant mažesnės dozės poveikį) iki atitinkamai irbesartano/hidrochlorotiazido 300 mg / 25 mg arba irbesartano 300 mg dozės.

58 % į klinikinį tyrimą įtrauktų pacientų buvo vyrai. Pacientų vidutinis amžius buvo 52,5 metų, 13 % iš jų buvo ≥ 65 metų ir tik 2 % - ≥ 75 metų amžiaus. Dvylika procentų (12 %) pacientų sirgo diabetu, 34 % pacientų buvo nustatyta hiperlipidemija, o 3,5 % - stabili krūtinės angina (ji buvo dažniausiai diagnozuota širdies ir kraujagyslių sistemos liga).

Pagrindinis šio klinikinio tyrimo tikslas buvo palyginti pacientų, kurių sDKS po 5 gydymo savaičių tapo kontroliuojamas (t.y. sDKS tapo < 90 mmHg), dalį abejose gydymo grupėse. sDKS tapo

< 90 mmHg 47,2 % pacientų, vartojusių sudėtinį vaistinį preparatą, lyginant su 33,2 % irbesartano grupės pacientų (p = 0,0005). Pacientų vidutinis kraujospūdis tyrimo pradžioje abiejose gydymo grupėse buvo apytiksliai 172/113 mmHg. Po 5 gydymo savaičių sSKS/sDKS irbesartano/hidrochlorotiazido ir irbesartano grupėse sumažėjo atitinkamai 30,8/24,0 mmHg ir 21,1/19,3 mmHg (p < 0,0001).

Sudėtinį vaistinį preparatą vartojusiems pacientams nepageidaujamų reiškinių pobūdis ir dažnis buvo panašus kaip ir vienu irbesartanu gydytiems pacientams. Per 8 gydymo savaites nebuvo gauta pranešimų apie pasireiškusias sinkopes abejų grupių pacientams. Derinio ir irbesartano grupėse atitinkamai 0,6 % ir 0 % pacientų pasireiškė hipotenzija, o 2,8 % ir 3,1 % pacientų - galvos svaigimas.

Dvigubas renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos (RAAS) slopinimas

Dviem dideliais atsitiktinės atrankos, kontroliuojamais tyrimais (ONTARGET (angl. „ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial“) ir VA NEPHRON-D (angl. „The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes“)) buvo ištirtas AKF inhibitoriaus ir angiotenzino II receptorių blokatoriaus derinio vartojimas.

ONTARGET tyrime dalyvavo pacientai, kurių anamnezėje buvo širdies ir kraujagyslių ar smegenų kraujagyslių liga arba 2 tipo cukrinis diabetas ir susijusi akivaizdi organų-taikinių pažaida. VA NEPHRON-D tyrimas buvo atliekamas su pacientais, sergančiais 2 tipo cukriniu diabetu ir diabetine nefropatija.

Šie tyrimai neparodė reikšmingo teigiamo poveikio inkstų ir (arba) širdies ir kraujagyslių ligų baigtims ir mirštamumui, bet, palyginti su monoterapija, buvo pastebėta didesnė hiperkalemijos, ūminio inkstų pažeidimo ir (arba) hipotenzijos rizika. Atsižvelgiant į panašias farmakodinamines savybes, šie rezultatai taip pat galioja kitiems AKF inhibitoriams ir angiotenzino II receptorių blokatoriams.

Todėl pacientams, sergantiems diabetine nefropatija, negalima kartu vartoti AKF inhibitorių ir angiotenzino II receptorių blokatorių.

ALTITUDE (angl. „Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints“) tyrimu buvo siekiama ištirti, ar būtų naudingas aliskireno įtraukimas į standartinį pacientų, sergančių 2 tipo cukriniu diabetu ir lėtine inkstų liga, širdies ir kraujagyslių liga arba abiem ligomis, gydymą AKF inhibitoriumi arba angiotenzino II receptorių blokatoriumi. Tyrimas buvo nutrauktas pirma laiko, nes padidėjo nepageidaujamų baigčių rizika. Mirčių nuo širdies ir kraujagyslių ligų ir insulto atvejų skaičius aliskireno grupėje buvo didesnis nei placebo grupėje, o nepageidaujami reiškiniai ir sunkūs nepageidaujami reiškiniai (hiperkalemija, hipotenzija ir inkstų funkcijos sutrikimai) aliskireno grupėje taip pat pasireiškė dažniau nei placebo grupėje.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Kartu vartojami hidrochlorotiazidas ir irbesartanas vienas kito farmakokinetikai įtakos nedaro.

Išgerti irbesartanas ir hidrochlorotiazidas yra aktyvūs. Jie yra veiklūs be biotransformacijos. Išgėrus Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva, absoliutusis biologinis irbesartano prieinamumas yra

60 - 80 %, hidrochlorotiazido 50 - 80 %. Maistas nekeičia biologinio Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva prieinamumo. Išgėrus preparato, didžiausia irbesartano koncentracija kraujo plazmoje atsiranda po 1,5 - 2 valandų, hidrochlorotiazido - po 1 - 2,5 valandų.

Apie 96 % irbesartano jungiasi prie kraujo plazmos baltymų, šiek tiek prie kraujo ląstelių. Irbesartano pasiskirstymo tūris yra 53 - 93 litrai. Prie kraujo plazmos baltymų jungiasi 68 % hidrochlorotiazido, jo tariamasis pasiskirstymo tūris yra 0,83 - 1,14 l/kg.

10 - 600 mg irbesartano dozių farmakokinetika yra linijinė ir proporcinga dozės dydžiui. Išgertų didesnių nei 600 mg dozių absorbcija didėja mažiau negu proporcingai dozės dydžiui. To priežastis nežinoma. Bendrasis klirensas yra 157 - 176 ml/min., inkstų - 3 - 3,5 ml/min. Irbesartano pusinės eliminacijos laikas yra 11 - 15 valandų. Vaistinio preparato vartojant kartą per parą, pusiausvyrinė koncentracija kraujo plazmoje nusistovi per 3 paras nuo vartojimo pradžios. Kartą per parą geriant kartotines dozes, šiek tiek irbesartano (< 20 %) susikaupia kraujo plazmoje. Tyrimų duomenimis,

hipertenzija sergančių moterų kraujo plazmoje irbesartano koncentracija būna šiek tiek didesnė, tačiau pusinės jo eliminacijos laikas ir kaupimasis organizme nesiskiria. Moterims dozės keisti nereikia. Senyvų žmonių (≥ 65 metų) organizme irbesartano plotas po koncentracijos kreive (AUC) ir Cmax buvo kiek didesni nei jaunesnių (18 - 40 metų), tačiau galutinis pusinės eliminacijos laikas reikšmingai nepakito. Senyviems žmonėms dozės keisti nereikia. Hidrochlorotiazido pusinės eliminacijos laikas kraujo plazmoje yra 5 - 15 valandų.

Išgėrus ar sušvirkštus į veną 14C irbesartano, 80 - 85% kraujo plazmoje esančios radioaktyviosios dozės būna susijusi su nepakitusiu irbesartanu. Irbesartanas metabolizuojamas kepenyse, vykstant konjugacijai su gliukuronidu ir oksidacijai. Pagrindinis metabolitas, kurio būna kraujyje, yra irbesartano gliukuronidas (apie 6 %). In vitro tyrimų metu nustatyta, kad irbesartanas pirmiausia oksiduojamas citochromo P 450 izofermento CYP2C9. Izofermento CYP3A4 įtaka yra silpna. Irbesartanas ir jo metabolitai eliminuojami su tulžimi ir pro inkstus. Išgėrus ar sušvirkštus į veną 14C irbesartano, apie 20 % radioaktyviosios dozės išsiskyrė su šlapimu, likusi dalis - su išmatomis. Mažiau nei 2 % dozės su šlapimu išsiskyrė nepakitusio irbesartano pavidalu. Hidrochlorotiazidas organizme nemetabolizuojamas, iš organizmo jis greitai eliminuojamas pro inkstus. Mažiausiai 61 % išgertos dozės išsiskiria nepakitusio preparato pavidalu per 24 valandas. Hidrochlorotiazidas prasiskverbia per placentos barjerą, bet ne per kraujo ir smegenų barjerą, patenka į motinos pieną.

Inkstų funkcijos sutrikimas. Pacientų, kurių inkstų funkcija sutrikusi arba kurie gydomi hemodialize, organizme irbesartano farmakokinetikos parametrai labai nepakinta. Hemodialize irbesartano iš organizmo pašalinti neįmanoma. Pacientų, kurių kreatinino klirensas yra < 20 ml/min., organizme hidrochlorotiazido pusinės eliminacijos laikas pailgėja ir būna 21 valanda.

Kepenų funkcijos sutrikimas. Pacientų, sergančių lengva ar vidutinio sunkumo kepenų ciroze, organizme irbesartano farmakokinetika labai nepakinta. Ligonių, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, organizme kinetika netirta.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Irbesartanas / hidrochlorotiazidas. Galimas išgerto sudėtinio irbesartano ir hidrochlorotiazido preparato toksinis poveikis tirtas 6 mėnesių trukmės tyrimais su žiurkėmis ir makakomis. Toksinio poveikio, kuris būtų reikšmingas terapinę dozę vartojančiam žmogui, nepastebėta. Pokyčiai, kurių atsirado žiurkėms ir makakoms, per parą vartojusioms 10/10 mg/kg arba 90/90 mg/kg kūno svorio irbesartano ir hidrochlorotiazido derinio, ir kurie buvo pasireiškę gydant tik viena arba kita minėta veikliąja medžiaga arba dėl kraujospūdžio kritimo, yra:

inkstų funkcijos pokyčiai (pavyzdžiui, menkas karbamido ir kreatinino kiekio padidėjimas kraujo serume bei jukstaglomerulinio aparato hiperplazija ar hipertrofija, atsiradusi dėl tiesioginio irbesartano poveikio renino ir angiotenzino sistemai;

menkas eritrocitų parametrų (eritrocitų kiekio, hemoglobino, hematokrito) sumažėjimas;

6 mėnesių trukmės toksinio poveikio tyrimų metu kai kurioms žiurkėms, vartojusioms 90 mg/kg kūno svorio irbesartano paros dozę, 90 mg/kg kūno svorio hidrochlorotiazido paros dozę arba 10/10 mg/kg kūno svorio irbesartano ir hidrochlorotiazido paros dozes, pakito skrandžio spalva, atsirado opų ir židininė skrandžio gleivinės nekrozė. Makakoms toks poveikis nepasireiškė;

hidrochlorotiazido sukeltas kalio kiekio sumažėjimas kraujo serume, kurį iš dalies šalino kartu

vartojamas irbesartanas.

Daugelis išvardytų pokyčių atsirado dėl farmakologinio irbesartano poveikio (angiotenzino II sukeliamo renino išsiskyrimo slopinimo blokados bei reniną gaminančių ląstelių stimuliavimo). Tokie pokyčiai būdingi ir angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriams. Gauti rezultatai žmogui, vartojančiam gydomąją irbesartano ir hidrochlorotiazido dozę, nereikšmingi.

Toksinį poveikį vaikingoms patelėms dariusios irbesartano ir hidrochlorotiazido derinio dozės teratogeninio poveikio nesukėlė. Irbesartano ir hidrochlorotiazido derinio poveikis gyvūnų vaisingumui netirtas, kadangi atskirai vartojami irbesartanas ar hidrochlorotiazidas gyvūnų ir žmogaus vaisingumo netrikdo. Vis dėlto kitas angiotenzino II antagonistas darė įtaką gyvūnų vaisingumo parametrams. Toks pat poveikis pasireiškė ir mažesnę minėto kito angiotenzino II antagonisto dozę skiriant kartu su hidrochlorotiazidu.

Duomenų apie irbesartano ir hidrochlorotiazido derinio mutageninį bei klastogeninį poveikį nėra. Karcinogeninis poveikis gyvūnams netirtas.

Irbesartanas. Duomenų apie klinikai reikšmingų dozių nenormalų sisteminį ar toksinį poveikį organams taikiniams nėra. Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenimis, didelės irbesartano dozės (≥ 250 mg/kg kūno svorio per parą žiurkėms ir ≥ 100 mg/kg kūno svorio per parą makakoms) sumažino eritrocitų parametrus (eritrocitų skaičių, hemoglobino kiekį, hematokritą). Labai didelės

irbesartano dozės (≥ 500 mg/kg kūno svorio per dieną) žiurkėms ir makakoms sukėlė degeneracinius inkstų pokyčius (intersticinį nefritą, kanalėlių išsiplėtimą, bazofilinių kanalėlių atsiradimą, šlapalo ir kreatinino kiekio kraujo plazmoje padidėjimą). Šie pokyčiai laikyti antriniais, t. y. atsirandančiais dėl hipotenzijos sumažėjus inkstų perfuzijai. Be to, irbesartanas sukėlė jukstaglomerulinių ląstelių hiperplaziją ar hipertrofiją (žiurkėms ≥ 90 mg/kg kūno svorio paros dozė, makakoms ≥ 10 mg/kg kūno svorio paros dozė). Manoma, kad tai įvyksta dėl tiesioginio farmakologinio irbesartano poveikio. Atrodo, jog žmogui, vartojančiam gydomąją dozę, duomenys apie jukstaglomerulinių ląstelių hiperplaziją ar hipertrofiją nėra reikšmingi.

Duomenų apie mutageninį, klastogeninį bei kancerogeninį poveikį nėra.

Tyrimų su žiurkių patinais ir patelėmis metu nustatyta, kad preparatas nepakenkė vaisingumui ir reprodukcinei elgsenai, net skiriant tokias geriamojo irbesartano dozes, kurios suaugusiems gyvūnams sukėlė nedidelį toksinį poveikį (50 – 650 mg/kg kūno svorio per parą), įskaitant ir letalinį poveikį nuo didžiausios dozės. Nenustatyta reikšmingo preparato poveikio geltonkūnių, implantuotų embrionų ir gyvybingų vaisių skaičiui. Irbesartanas neveikė palikuonių išgyvenamumo, vystymosi ir reprodukcinės funkcijos. Su gyvūnais atlikti tyrimai rodo, kad radioaktyviaisiais izotopais žymėto irbesartano nustatoma žiurkių ir triušių vaisių audiniuose. Irbesartano išsiskiria į žindančių žiurkių pieną.

Tyrimų su gyvūnais duomenimis, laikini toksinio poveikio sukelti žiurkės vaisiaus pažeidimai (išsiplečia inkstų geldelės, atsiranda šlapimtakio vandenė ar poodinė edema) praeina po atsivedimo. Vaikingoms triušių patelėms sušėrus toksinį poveikį, net mirtiną, sukeliančias dozes, jos persileido arba įvyko ankstyva jų vaisiaus rezorbcija. Teratogeninio poveikio žiurkėms ir triušiams nepastebėta.

Hidrochlorotiazidas. Nors kai kurių genotoksinio ir karcinogeninio poveikio tyrimų rezultatai buvo įtartini, bet didelė žmonių gydymo hidrochlorotiazidu patirtis ryšio tarp hidrochlorotiazido vartojimo ir navikų atsiradimo nerodo.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės turinys:

Laktozės monohidratas

Mikrokristalinė celiuliozė

Kroskarmeliozės natrio druska

Pregelifikuotas krakmolas

Silicio dioksidas

Magnio stearatas

Raudonasis ir geltonasis geležies oksidai

Tabletės plėvelė:

Laktozės monohidratas

Hipromeliozė

Titano dioksidas

Makrogolis 3350

Raudonasis ir juodasis geležies oksidai

Karnaubo vaškas

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 °C temperatūroje.

Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Kartono dėžutė, kurioje yra 14 plėvele dengtų tablečių PVC, PVDC ir aliuminio lizdinėse plokštelėse. Kartono dėžutė, kurioje yra 28 plėvele dengtos tabletės PVC, PVDC ir aliuminio lizdinėse plokštelėse. Kartono dėžutė, kurioje yra 30 plėvele dengtų tablečių PVC, PVDC ir aliuminio lizdinėse plokštelėse. Kartono dėžutė, kurioje yra 56 plėvele dengtos tabletės PVC, PVDC ir aliuminio lizdinėse plokštelėse. Kartono dėžutė, kurioje yra 84 plėvele dengtos tabletės PVC, PVDC ir aliuminio lizdinėse plokštelėse. Kartono dėžutė, kurioje yra 90 plėvele dengtų tablečių PVC, PVDC ir aliuminio lizdinėse plokštelėse. Kartono dėžutė, kurioje yra 98 plėvele dengtos tabletės PVC, PVDC ir aliuminio lizdinėse plokštelėse. Kartono dėžutė, kurioje yra 56 x 1 plėvele dengtos tabletės PVC, PVDC ir aliuminio perforuotose vienadozėse lizdinėse plokštelėse.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7. RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS

sanofi-aventis groupe 54, rue La Boétie,

F-75008 Paris - Prancūzija

8. RINKODAROS TEISĖS NUMERIS (-IAI)

EU/1/06/377/023-028

EU/1/06/377/033-034

9. RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO / ATNAUJINIMO DATA

Rinkodaros teisė pirmą kartą suteikta 2007 m. sausio mėn. 19 d.

Rinkodaros teisė paskutinį kartą atnaujinta 2012 m. sausio mėn. 19 d.

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai