Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Jakavi (ruxolitinib (as phosphate)) – Preparato charakteristikų santrauka - L01XE18

Updated on site: 08-Oct-2017

Vaisto pavadinimasJakavi
ATC kodasL01XE18
Sudėtisruxolitinib (as phosphate)
GamintojasNovartis Europharm Ltd

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Jakavi 5 mg tabletės

Jakavi 10 mg tabletės

Jakavi 15 mg tabletės

Jakavi 20 mg tabletės

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Jakavi 5 mg tabletės

Kiekvienoje tabletėje yra 5 mg ruksolitinibo(Ruxolitinibum) (ruksolitinibo fosfato pavidalu).

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas

Kiekvienoje tabletėje yra 71,45 mg laktozės monohidrato.

Jakavi 10 mg tabletės

Kiekvienoje tabletėje yra 10 mg ruksolitinibo (Ruxolitinibum) (ruksolitinibo fosfato pavidalu).

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas

Kiekvienoje tabletėje yra 142,90 mg laktozės monohidrato.

Jakavi 15 mg tabletės

Kiekvienoje tabletėje yra 15 mg ruksolitinibo (Ruxolitinibum) (ruksolitinibo fosfato pavidalu).

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas

Kiekvienoje tabletėje yra 214,35 mg laktozės monohidrato.

Jakavi 20 mg tabletės

Kiekvienoje tabletėje yra 20 mg ruksolitinibo (Ruxolitinibum) (ruksolitinibo fosfato pavidalu).

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas

Kiekvienoje tabletėje yra 285,80 mg laktozės monohidrato.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Tabletė.

Jakavi 5 mg tabletės

Apvalios, išgaubtos maždaug 7,5 mm skersmens, baltos arba beveik baltos spalvos tabletės, kurių vienoje pusėje įspausta „NVR“, o kitoje pusėje - „L5“.

Jakavi 10 mg tabletės

Apvalios, išgaubtos maždaug 9,3 mm skersmens, baltos arba beveik baltos spalvos tabletės, kurių vienoje pusėje įspausta „NVR“, o kitoje pusėje - „L10“.

Jakavi 15 mg tabletės

Ovalios, iškilios, maždaug 15,0 x 7,0 mm dydžio, baltos arba beveik baltos spalvos tabletės, kurių vienoje pusėje įspausta „NVR“, o kitoje pusėje - „L15“.

Jakavi 20 mg tabletės

Pailgos, iškilios, maždaug 16,5 x 7,4 mm dydžio, baltos arba beveik baltos spalvos tabletės, kurių vienoje pusėje įspausta „NVR“, o kitoje pusėje - „L20“.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

Mielofibrozė (MF)

Jakavi skirtas gydyti ligos sukeltai splenomegalijai ir kitiems simptomams suaugusiesiems, kuriems nustatyta pirminė mielofibrozė (dar vadinama lėtine idiopatine mielofibroze), mielofibrozė sergant tikrąja policitemija arba mielofibrozė sergant pirmine trombocitemija.

Tikroji policitemija (TP)

Jakavi skirtas gydyti tikrąja policitemija sergančius suaugusius pacientus, kuriems pasireiškia atsparumas hidroksikarbamidui ar kurie netoleruoja šio vaistinio preparato.

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Gydymą Jakavi turi pradėti tik gydytojas, turintis vaistinių preparatų nuo vėžio skyrimo patirties.

Prieš pradedant gydymą Jakavi reikia atlikti bendrąjį kraujo tyrimą ir nustatyti baltųjų kraujo ląstelių formulę.

Bendrąjį kraujo tyrimą atlikti ir baltųjų kraujo ląstelių formulę nustatyti reikėtų reguliariai kas 2-4 savaites, kol nusistovės Jakavi dozė, ir vėliau pagal klinikinį poreikį (žr. 4.4 skyrių).

Dozavimas

Pradinė dozė

Rekomenduojama pradinė ruksolitinibo dozė MF sergantiems pacientams, kuriems trombocitų kiekis nustatytas tarp 100 000/mm3 ir 200 000/mm3, yra po 15 mg du kartus per parą, o pacientams, kuriems trombocitų kiekis >200 000/mm3 - po 20 mg du kartus per parą. Rekomenduojama pradinė ruksolitinibo dozė TP sergantiems pacientams yra po 10 mg du kartus per parą skiriant per burną.

Trūksta informacijos, kad būtų galima rekomenduoti pradinę vaistinio preparato dozę pacientams, kuriems trombocitų kiekis nustatytas tarp 50 000/mm3 ir <100 000/mm3. Šiems pacientams didžiausia rekomenduojama pradinė vaistinio preparato dozė yra po 5 mg du kartus per parą, o dozę jiems didinti reikia atsargiai.

Dozės koregavimas

Vaistinio preparato dozę galima koreguoti atsižvelgiant į saugumo ir veiksmingumo duomenis.

Vaistinio preparato vartojimą reikia laikinai nutraukti tuomet, kai trombocitų kiekis tampa mažesnis kaip 50 000/mm3 arba absoliutus neutrofilų kiekis - mažesnis kaip 500/mm3. TP sergantiems pacientams gydymą taip pat reikia laikinai nutraukti, kai hemoglobino koncentracija tampa mažesnė kaip 8 g/dl. Kraujo rodikliams tapus didesniais nei šios reikšmės, vaistinio preparato vartojimą galima atnaujinti ir skirti po 5 mg du kartus per parą bei laipsniškai didinti dozę atidžiai stebint bendrojo kraujo tyrimo (įskaitant baltųjų kraujo ląstelių formulę) rodiklius.

Jeigu trombocitų kiekis tampa mažesnis kaip 100 000/mm3, reikia apsvarstyti vaistinio preparato dozės mažinimo klausimą, siekiant išvengti vaistinio preparato vartojimo nutraukimo dėl trombocitopenijos. TP sergantiems pacientams vaisto dozės mažinimo klausimą taip pat reikia apsvarstyti, jeigu hemoglobino koncentracija tampa mažesnė kaip 12 g/dl, o tai padaryti rekomenduojama tuomet, kai hemoglobino koncentracija tampa mažesnė kaip 10 g/dl.

Jeigu manoma, kad vaistinio preparato poveikis nepakankamas, o kraujo rodikliai yra pakankami, vaistinio preparato dozę galima didinti daugiausia po 5 mg du kartus per parą iki didžiausios po 25 mg du kartus per parą dozės.

Pradinės dozės nereikėtų didinti per pirmąsias keturias gydymo savaites, o vėliau didinti ne dažniau kaip kas 2 savaites.

Didžiausia ruksolitinibo dozė yra po 25 mg du kartus per parą.

Dozės koregavimas kartu skiriant stiprių CYP3A4 inhibitorių arba flukonazolo

Tais atvejais, kai ruksolitinibo skiriama kartu su stipriais CYP3A4 izofermento inhibitoriais arba tiek CYP2C9, tiek CYP3A4 fermentų inhibitoriais (pvz., flukonazolu), ruksolitinibo dozę reikia sumažinti maždaug 50 % ir tokią vartoti du kartus per parą (žr. 4.5 skyrių). Reikia vengti vartoti ruksolitinibo kartu su didesnėmis kaip 200 mg flukonazolo dozėmis per parą.

Kartu skiriant stiprių CYP3A4 inhibitorių arba tiek CYP2C9, tiek CYP3A4 fermentų inhibitorių, rekomenduojama dažniau (pvz., du kartus per savaitę) tirti kraujo rodiklius bei atidžiau stebėti pacientus dėl su ruksolitinibo vartojimu susijusių nepageidaujamų reakcijų požymių bei simptomų pasireiškimo.

Ypatingosios pacientų grupės

Pacientai, kuriems sutrikusi inkstų veikla

Pacientams, kuriems yra nesunkus ar vidutinio sunkumo inkstų veiklos sutrikimas, vaistinio preparato dozės specifiškai koreguoti nereikia.

MF sergantiems pacientams, kuriems yra sunkus inkstų veiklos sutrikimas (kreatinino klirensas mažesnis kaip 30 ml/min.) rekomenduojamą pradinę pagal trombocitų kiekį nustatytą vaistinio preparato dozę reikia sumažinti maždaug 50 % ir tokią vartoti du kartus per parą. Rekomenduojama pradinė dozė TP sergantiems pacientams, kuriems yra sunkus inkstų veiklos sutrikimas, yra po 5 mg du kartus per parą. Ruksolitinibo vartojimo metu pacientų būklę reikia atidžiai stebėti vertinant vaistinio preparato saugumą ir veiksmingumą.

Yra nedaug duomenų, kad būtų galima nustatyti geriausią vaistinio preparato dozavimo pasirinkimą pacientams, kurie serga galutinės stadijos inkstų liga (GSIL) ir kuriems atliekamos hemodializės procedūros. Turimų vaistinio preparato vartojimo šioje populiacijoje duomenų farmakokinetikos ir farmakodinamikos modeliavimas rodo, kad pradinė dozė MF sergantiems pacientams, kurie sega GSIL ir kuriems atliekamos hemodializės, yra vieną kartą skiriama 15-20 mg dozė arba kas

12 valandų skiriamos dvi dozės po 10 mg, šias dozes reikia skirti po dializės procedūros ir tik hemodializių atlikimo dienomis. Vienkartinę 15 mg dozę rekomenduojama skirti, kai MF sergantiems pacientams trombocitų kiekis yra tarp 100 000/mm3 ir 200 000/mm3. Vienkartinę 20 mg dozę arba kas 12 valandų vartojamas dvi dozes po 10 mg rekomenduojama skirti, kai trombocitų kiekis yra

>200 000/mm3. Kitas dozes (vartojamas vieną kartą arba kas 12 valandų vartojamas dvi dozes po 10 mg) reikia skirti tik hemodializės atlikimo dienomis po kiekvienos dializės procedūros.

Rekomenduojama pradinė dozė TP sergantiems pacientams, kurie sega GSIL ir kuriems atliekamos hemodializės, yra vieną kartą skiriama 10 mg dozė arba kas 12 valandų skiriamos dvi dozės po 5 mg, šias dozes reikia skirti po dializės procedūros ir tik hemodializių atlikimo dienomis. Šios dozavimo rekomendacijos pagrįstos duomenų modeliavimu, ir pacientams, kurie serga GSIL, vaistinio preparato dozę koreguoti reikia tik atidžiai stebint vaistinio preparato saugumą ir veiksmingumą kiekvienam pacientui atskirai. Duomenų, apie vaistinio preparato vartojimą pacientams, kuriems atliekamos peritoninės dializės ar nepertraukiama venoveninė hemofiltracija, nėra (žr. 5.2 skyrių).

Pacientai, kuriems sutrikusi kepenų veikla

Pacientams, kuriems yra bet kokio laipsnio kepenų veiklos sutrikimas, rekomenduojamą pradinę pagal trombocitų kiekį nustatytą vaistinio preparato dozę reikia sumažinti maždaug 50 % ir tokią vartoti du kartus per parą. Vėliau skiriamas vaistinio preparato dozes reikia koreguoti atidžiai stebint vaistinio preparato saugumą ir veiksmingumą. Pacientams, kuriems kepenų veiklos sutrikimas diagnozuojamas ruksolitinibo vartojimo metu, reikia reguliariai atlikti bendrąjį kraujo tyrimą ir nustatyti baltųjų kraujo ląstelių formulę mažiausiai kas vieną ar dvi savaites per pirmąsias 6 savaites nuo ruksolitinibo vartojimo pradžios, o vėliau kaip kliniškai reikalinga iki tol, kol kepenų funkcijos rodikliai ir kraujo ląstelių kieksi stabilizuosis. Ruksolitinibo dozę galima koreguoti, siekiant sumažinti citopenijos pasireiškimo riziką.

Vyresni pacientai (≥65 metų)

Vyresniems pacientams vaistinio preparato dozės papildomai koreguoti nerekomenduojama.

Vaikų populiacija

Jakavi saugumas ir veiksmingumas vaikams ir paaugliams iki 18 metų neištirti. Duomenų nėra (žr.

5.1 skyrių).

Gydymo nutraukimas

Gydymą galima tęsti tol, kol naudos ir rizikos santykis išlieka teigiamas. Tačiau po 6 mėnesių gydymą reikia nutraukti tais atvejais, kai nuo vaistinio preparato vartojimo pradžios blužnies dydis nesumažėjo, o ligos simptomai nesusilpnėjo.

Gydymą ruksolitinibu rekomenduojama nutraukti ir tiems pacientams, kuriems pasireiškė nedidelis klinikinis pagerėjimas, tais atvejais, kai jų blužnies ilgis ilgainiui padidėja 40 % lyginant su pradine reikšme (apytiksliai atitinka 25 % padidėjusį blužnies tūrį), o ligos sukelti simptomai daugiau akivaizdžiai negerėja.

Vartojimo metodas

Jakavi reikia vartoti per burną, valgio metu ar nevalgius.

Jeigu pacientas pamiršta pavartoti vaistinio preparato dozę, papildomos dozės vartoti negalima, tokiu atveju reikia vartoti kitą paskirtą vaistinio preparato dozę įprastu laiku.

4.3Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Nėštumo ir žindymo laikotarpis.

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Mielosupresija

Skiriant Jakavi gali pasireikšti nepageidaujamų su vaistinio preparato vartojimu susijusių kraujo sutrikimų, įskaitant trombocitopeniją, anemiją ir neutropeniją. Prieš pradedant skirti gydymą Jakavi reikia atlikti bendrąjį kraujo tyrimą ir nustatyti baltųjų kraujo ląstelių formulę. Vaistinio preparato vartojimą pacientams reikia nutraukti tuomet, kai trombocitų kiekis tampa mažesnis kaip 50 000/mm3 arba absoliutus neutrofilų kiekis - mažesnis kaip 500/mm3 (žr. 4.2 skyrių).

Pastebėta didesnė tikimybė, kad vaistinio preparato vartojimo metu trombocitopenija pasireikš tiems pacientams, kuriems gydymo pradžioje yra nedidelis trombocitų kiekis (<200 000/mm3).

Trombocitopenija paprastai yra grįžtama, dažniausiai trombocitų kiekis atsistato sumažinus vaistinio preparato dozę ar laikinai nutraukus Jakavi vartojimą (žr. 4.2 ir 4.8 skyrius). Tačiau kai kliniškai reikalinga, gali prireikti perpilti trombocitų masę.

Pacientams, kuriems pasireiškia anemija, gali reikėti perpilti kraują. Šiems pacientams taip pat galima apsvarstyti vaistinio preparato dozės koregavimo ar laikino vaisto vartojimo nutraukimo klausimą.

Pacientams, kuriems prieš pradedant gydymą hemoglobino kiekis buvo mažesnis kaip 10,0 g/dl, yra didesnė rizika, kad gydymo metu hemoglobino kiekis sumažės iki mažesnio kaip 8,0 g/dl, lyginant su tais pacientais, kuriems prieš pradedant vartoti vaistinio preparato hemoglobino kiekis buvo didesnis (79,3 % lyginant su 30,1 %). Pacientams, kuriems prieš pradedant gydymą hemoglobino kiekis buvo mažesnis kaip 10,0 g/dl, rekomenduojama dažniau tirti kraujo rodiklius bei atidžiau stebėti dėl klinikinių su Jakavi vartojimu susijusių nepageidaujamų reakcijų požymių bei simptomų pasireiškimo.

Neutropenija (kai absoliutus neutrofilų kiekis yra <500/mm3) paprastai buvo grįžtama, neutrofilų kiekis atsistatydavo laikinai nutraukus Jakavi vartojimą (žr. 4.2 ir 4.8 skyrius).

Jeigu kliniškai reikalinga, reikėtų reguliariai atlikti bendrąjį kraujo tyrimą ir koreguoti vaistinio preparato dozę (žr. 4.2 ir 4.8 skyrius).

Infekcijos

Pacientams, gydomiems Jakavi pasireiškė sunkių bakterijų, mikobakterijų, grybelių, virusų ir kitų oportunistinių infekcijų. Pacientus reikia ištirti dėl galimų sunkių infekcijų. Gydytojai turi atidžiai stebėti Jakavi vartojančių pacientų būklę dėl infekcijų požymių ar simptomų pasireiškimo ir nedelsdami skirti reikalingą gydymą. Gydymo Jakavi negalima pradėti, kol neišnyko aktyvios sunkios infekcijos požymiai.

MF sergantiems ir Jakavi vartojusiems pacientams nustatyta tuberkuliozės atvejų. Prieš pradedant skirti gydymą, pacientus reikia ištirti dėl aktyvios ir neaktyvios („latentinės“) tuberkuliozės, atsižvelgiant į vietines rekomendacijas. Šis ištyrimas gali būti pagrįstas medicinine anamneze, galimais ankstesniais kontaktais su sergančiaisiais tuberkulioze ir (arba) tinkamais atrankiniais tyrimais, pavyzdžiui, atitinkamai, plaučių rentgenograma, tuberkulino mėginiu ir (arba)

gama interferono atpalaidavimo tyrimu. Vaistinio preparato išrašantiems gydytojams reikia prisiminti apie galimą klaidingai neigiamų odos tuberkulino mėginio rezultatų riziką, ypač tiems pacientams, kurie sunkiai serga arba kurių imuninės sistemos veikla yra nusilpusi.

Jakavi vartojusiems ir lėtine hepatito B viruso (HBV) infekcija sirgusiems pacientams nustatyta hepatito B viremijos laipsnio (HBV-DNR titrų) padidėjimo atvejų kartu su alanino aminotransferazės bei aspartato aminotransferazės aktyvumo padidėjimu arba be šio aktyvumo padidėjimo. Jakavi vartojimo įtaka virusų replikacijai lėtine HBV infekcija sergantiems pacientams nežinoma. Šiems pacientams HBV infekciją reikia gydyti ir stebėti, atsižvelgiant į atitinkamas klinikines gaires.

Herpes zoster infekcija

Gydytojai turi nurodyti pacientams ankstyvuosius Herpes zoster viruso sukeliamos infekcijos požymius ir simptomus; pacientams reikia nurodyti, kad pasireiškus šiems požymiams kaip galima greičiau kreiptųsi medicininės pagalbos.

Progresuojančioji daugiažidininė leukoencefalopatija

Gauta pranešimų apie pasireiškusius progresuojančiosios daugiažidininės leukoencefalopatijos (PDL) atvejus Jakavi skiriant pacientams gydyti. Gydytojai ypatingai turėtų atkreipti dėmesį į galimai

įtariamus PDL simptomus, kurių pacientai gali nepastebėti (pvz., pažintinių funkcijų, neurologinius ar psichiatrinius simptomus ar požymius). Pacientus reikia atidžiai stebėti dėl šių naujų simptomų ar požymių atsiradimo ar pasunkėjimo, ir jei tokie simptomai ar požymiai atsiranda, pacientus reikia nukreipti neurologo konsultacijai ir apsvarstyti tinkamas PDL diagnozės nustatymo priemones. Jei įtariama PDL, rekomenduojama nutraukti preparato vartojimą iki PDL diagnozė bus paneigta.

Ne melanomos tipo odos vėžys

Ruksolitinibo vartojusiems pacientams nustatyta ne melanomos tipo odos vėžio (NMOV) atvejų, įskaitant bazinių ląstelių, plokščialąstelinę ir Merkel ląstelių karcinomą. Daugeliui šių pacientų anksčiau buvo skirtas ilgalaikis gydymas hidroksikarbamidu arba anksčiau buvo nustatyti NMOV ar ikivėžinės odos pažaidos. Priežastinis ryšys su ruksolitinibo vartojimu nebuvo nustatytas. Pacientams, kuriems yra padidėjusi odos vėžio atsiradimo rizika, rekomenduojama periodiškai įvertinti odos būklę.

Lipidų koncentracijos sutrikimai/padidėjimas

Gydymas Jakavi buvo susijęs su padidėjusiais lipidų kiekio rodikliais, įskaitant bendruoju cholesterolio, didelio tankio lipoproteinų (DTL) cholesterolio, mažo tankio lipoproteinų (MTL) cholesterolio ir trigliceridų kiekiu. Esant dislipidemijai, rekomenduojama ją gydyti ir stebėti lipidų kiekį, atsižvelgiant į atitinkamas klinikines gaires.

Ypatingos pacientų grupės

Pacientai, kuriems sutrikusi inkstų veikla

Pacientams, kuriems yra sunkus inkstų veiklos sutrikimas, pradinę Jakavi dozę reikia mažinti. MF sergantiems pacientams, kurie sega galutinės stadijos inkstų liga ir kuriems atliekamos hemodializės procedūros, pradinė vaistinio preparato dozė nustatoma pagal trombocitų kiekį (žr. 4.2 skyrių). Kitas dozes (MF sergantiems pacientams skiriant vieną kartą vartojamą 20 mg dozę arba kas 12 valandų vartojamas dvi dozes po 10 mg ar TP sergantiems pacientams skiriant vieną kartą vartojamą 10 mg dozę arba kas 12 valandų vartojamas dvi dozes po 5 mg) reikia paskirti tik hemodializės atlikimo dienomis po kiekvienos dializės procedūros. Papildomai vaistinio preparato dozę koreguoti reikia tik atidžiai stebint vaistinio preparato saugumą ir veiksmingumą (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius).

Pacientai, kuriems sutrikusi kepenų veikla

Pacientams, kuriems yra kepenų veiklos sutrikimas, pradinę Jakavi dozę reikia sumažinti maždaug 50 %. Vėliau skiriamas vaistinio preparato dozes reikia koreguoti atsižvelgiant į vaistinio preparato saugumo ir veiksmingumo duomenis (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius).

Vaistinių preparatų sąveika

Tais atvejais, kai Jakavi reikia skirti kartu su stipriais CYP3A4 izofermento inhibitoriais arba tiek CYP3A4, tiek ir CYP2C9 fermentų inhibitoriais (pvz., flukonazolu), Jakavi dozę reikia sumažinti maždaug 50 % ir tokią vartoti du kartus per parą (pacientų būklės stebėjimo dažnis nurodytas 4.2 ir 4.5 skyriuose).

Ląstelių kiekį mažinančių vaistinių preparatų ar kraujodaros augimo faktorių ir Jakavi vartojimo kartu tyrimų neatlikta. Šių derinių vartojimo saugumas ir veiksmingumas nežinomi (žr. 4.5 skyrių).

Vaistinio preparato vartojimo nutraukimo sukelti reiškiniai

Laikinai ar visam laikui nutraukus Jakavi vartojimą, MF simptomai gali vėl atsinaujinti per maždaug vieną savaitę. Buvo atvejų, kai nustojus vartoti Jakavi pacientams pasireikšdavo sunkesnių reiškinių, ypatingai tais atvejais, kai pacientai tuo pat metu sirgo kita sunkia liga. Nenustatyta, ar staigus Jakavi vartojimo nutraukimas gali sukelti šiuos sunkius reiškinius. Tais atvejais, kai vaistinio preparato nebūtina nustoti vartoti staiga, galima apsvarstyti laipsniško Jakavi dozės mažinimo ir vaistinio preparato vartojimo nutraukimo galimybę, nors tokio dozės mažinimo nauda neįrodyta.

Pagalbinės medžiagos

Jakavi sudėtyje yra laktozės. Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas - galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Sąveikos tyrimai atlikti tik suaugusiesiems.

Ruksolitinibas eliminuojamas jį metabolizuojant; šį metabolizmą katalizuoja CYP3A4 ir CYP2C9 fermentai. Taigi šiuos fermentus slopinantys vaistiniai preparatai gali padidinti ruksolitinibo ekspoziciją.

Vaistinių preparatų sąveika, dėl kurios reikia mažinti ruksolitinibo dozę

CYP3A4 inhibitoriai

Stiprūs CYP3A4 inhibitoriai (jų pavyzdžiai išvardyti toliau, bet neapsiribojant tik nurodytaisiais: bocepreviras, klaritromicinas, indinaviras, itrakonazolas, ketokonazolas, lopinaviras ir ritonaviras, ritonaviras, mibefradilis, nefazodonas, nelfinaviras, posakonazolas, sakvinaviras, telapreviras, telitromicinas, vorikonazolas)

Sveikiems tiriamiesiems asmenims paskyrus ruksolitinibo (10 mg vienkartinę dozę) kartu su stipriu CYP3A4 inhibitoriumi ketokonazolu, ruksolitinibo Cmax ir AUC rodikliai buvo, atitinkamai, 33 % ir 91 % didesni, lyginant su šiais rodikliais, nustatytais kai buvo skiriama vien ruksolitinibo. Kartu skiriant ketokonazolo, ruksolitinibo pusinės eliminacijos laikotarpis pailgėjo nuo 3,7 valandos iki 6,0 valandų.

Ruksolitinibo skiriant kartu su stipriais CYP3A4 inhibitoriais, ruksolitinibo dozę reikia sumažinti maždaug 50 % ir tokią vartoti du kartus per parą. Pacientų būklę reikia atidžiai stebėti (pvz., du kartus per savaitę) dėl citopenijos pasireiškimo, o vaistinio preparato dozę koreguoti atsižvelgiant į saugumo ir veiksmingumo duomenis (žr. 4.2 skyrių).

Tiek CYP2C9, tiek CYP3A4 inhibitoriai

Vaistinio preparato dozę reikia mažinti 50 % kartu vartojant vaistinių preparatų, kurie yra tiek CYP3A4, tiek ir CYP2C9 inhibitoriai (pvz., flukonazolo). Reikia vengti vartoti ruksolitinibo kartu su didesnėmis kaip 200 mg flukonazolo dozėmis per parą.

Fermentų induktoriai

CYP3A4 induktoriai (jų pavyzdžiai išvardyti toliau, bet neapsiribojant tik nurodytaisiais: avasimibas, karbamazepinas, fenobarbitalis, fenitoinas, rifabutinas, rifampinas (rifampicinas), jonažolės

(Hypericum perforatum) preparatai)

Pacientų būklę reikia atidžiai stebėti, o vaistinio preparato dozę koreguoti atsižvelgiant į saugumo ir veiksmingumo duomenis (žr. 4.2 skyrių).

Sveikiems tiriamiesiems asmenims ruksolitinibo (50 mg vienkartinę dozę) paskyrus po stipraus

CYP3A4 induktoriaus rifampicino (600 mg paros dozės 10 dienų) vartojimo, ruksolitinibo AUC rodiklis buvo, atitinkamai, 70 % mažesnis, lyginant su šiuo rodikliu, nustatytu kai buvo skiriama vien ruksolitinibo. Veikliųjų ruksolitinibo metabolitų ekspozicija nepakito. Apskritai, ruksolitinibo farmakodinaminis poveikis išliko panašus; tai rodo, kad CYP3A4 izofermento skatinimas farmakodinamiką įtakoja nedaug. Tačiau tai gali būti susiję su didele ruksolitinibo doze ir dėl to pasireiškiančiu artimu Emax farmakodinaminiu poveikiu. Galimi atvejai, kad pradėjus skirti stiprių fermentų induktorių atskiriems pacientams gali reikėti didinti ruksolitinibo dozę.

Kitokia ruksolitinibo ekspoziciją įtakojanti vaistinių preparatų sąveiką, į kurią reikia atsižvelgti

Silpni ir vidutinio stiprumo CYP3A4 inhibitoriai (jų pavyzdžiai išvardyti toliau, bet neapsiribojant tik nurodytaisiais: ciprofloksacinas, eritromicinas, amprenaviras, atazanaviras, diltiazemas, cimetidinas)

Sveikiems tiriamiesiems asmenims paskyrus ruksolitinibo (10 mg vienkartinę dozę) kartu su eritromicinu (po 500 mg du kartus per parą keturias dienas), ruksolitinibo Cmax ir AUC rodikliai buvo, atitinkamai, 8 % ir 27 % didesni, lyginant su šiais rodikliais, nustatytais kai buvo skiriama vien ruksolitinibo.

Ruksolitinibo skiriant kartu su silpnais ar vidutinio stiprumo CYP3A4 inhibitoriais (pvz., eritromicinu), dozės koreguoti nerekomenduojama. Tačiau pradedant kartu skirti vidutinio stiprumo CYP3A4 inhibitorių, pacientų būklę reikia atidžiai stebėti dėl citopenijos pasireiškimo.

Ruksolitinibo poveikis kitiems vaistiniams preparatams

P-glikoproteino ar kiti nešiklių transportuojamos medžiagos

Ruksolitinibas žarnyne gali slopinti P-glikoproteino ir krūties vėžio rezistentiškumo baltymo (angl. breast cancer resistance protein - BCRP) aktyvumą. Dėl to gali padidėti sisteminė šių nešiklių substratų (pvz., dabigatrano eteksilato, ciklosporino, rosuvastatino ir galimai digoksino) ekspozicija.

Rekomenduojama stebėti terapinį šių preparatų poveikį arba klinikinę pacientų būklę.

Gali būti, kad P-gp ir BCRP slopinimas žarnyne bus nedidelis, jeigu bus kiek įmanoma pailgintas laiko tarpas tarp šių preparatų vartojimo.

Kraujodaros augimo faktoriai

Kraujodaros augimo faktorių ir ruksolitinibo vartojimas kartu netirtas. Nėra žinoma, ar ruksolitinibo sukeliamas Janus kinazės (angl. Janus Associated Kinase - JAK) slopinimas mažina kraujodaros augimo faktorių veiksmingumą, taip pat ar kraujodaros augimo faktoriai įtakoja ruksolitinibo veiksmingumą (žr. 4.4 skyrių).

Ląstelių kiekį mažinantys vaistiniai preparatai

Ląstelių kiekį mažinančių vaistinių preparatų ir ruksolitinibo vartojimas kartu netirtas. Šio derinio vartojimo saugumas ir veiksmingumas nežinomi (žr. 4.4 skyrių).

Tyrimas su sveikais savanoriais parodė, kad ruksolitinibas neslopina geriamojo CYP3A4 substrato midazolamo metabolizmo. Todėl, nėra poveikio CYP3A4 substratų padidėjimui, tikėtinam derinant juos su ruksolitinibu. Kitas tyrimas su sveikais žmonėmis parodė, kad ruksolitinibas neveikia geriamųjų kontraceptikų, kurių sudėtyje yra etinilestradiolio ir levonorgestrelio, farmakokinetikos. Manoma, kad šio derinio kontraceptinis efektyvumas nepakenks bendram ruksolitinibo veikimui.

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Duomenų apie Jakavi vartojimą nėštumo metu nėra.

Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė, kad ruksolitinibui būdingas toksinis poveikis embrionui ir vaisiui. Su žiurkėmis ir triušiais atliktų tyrimų metu teratogeninio poveikio nenustatyta. Tačiau pasiektos preparato ekspozicijos ribos, palyginus su ekspozicija vartojant didžiausią dozę žmonėms, buvo nedidelės, todėl šių tyrimų rezultatų klinikinė reikšmė ribota (žr. 5.3 skyrių). Galimas pavojus žmogui nežinomas. Laikantis atsargumo priemonių, Jakavi negalima vartoti nėštumo metu (žr. 4.3 skyrių).

Vaisingo amžiaus moterys / Kontracepcija

Vaisingo amžiaus moterims gydimosi Jakavi metu reikia vartoti veiksmingas kontracepcijos priemones. Moteriai pastojus Jakavi vartojimo metu, kiekvienu atveju būtina įvertinti rizikos ir naudos santykį ir tiksliai paaiškinti apie galimą pavojų vaisiui (žr. 5.3 skyrių).

Žindymas

Jakavi negalima vartoti žindymo laikotarpiu (žr. 4.3 skyrių), todėl pradėjus gydymą Jakavi žindymą reikia nutraukti. Nežinoma, ar ruksolitinibo ir (arba) jo metabolitų išsiskiria į motinos pieną. Pavojaus

žindomiems kūdikiams negalima atmesti. Turimi su gyvūnais atliktų tyrimų farmakodinamikos ir toksikologijos duomenys rodo, kad ruksolitinibo ir jo metabolitų išsiskiria į gyvūnų pieną (žr. 5.3 skyrių).

Vaisingumas

Duomenų apie ruksolitinibo poveikį žmonių vaisingumui nėra. Su gyvūnais atlikti tyrimai poveikio vaisingumui neparodė.

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Jakavi nepasižymi raminamuoju poveikiu arba šis poveikis nereikšmingas. Tačiau tie pacientai, kurie pavartoję Jakavi jaučia galvos svaigimą, neturėtų vairuoti ar valdyti mechanizmų.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Vaisto saugumo duomenų įvertinimas pagrįstas iš viso 982 pacientų (sergančių MF ar TP) duomenimis, kurie vartojo Jakavi II fazės ir III fazės tyrimų metu.

Mielofibroze sergantys pacientai

Dviejų pagrindinių tyrimų, COMFORT-I ir COMFORT-II, atsitiktinių imčių laikotarpio metu Jakavi ekspozicijos trukmės mediana buvo 10,8 mėnesių (svyravo nuo 0,3 mėnesio iki 23,5 mėnesių).

Daugelis pacientų (68,4 %) buvo gydyti bent 9 mėnesius. Iš 301 paciento 111 (36,9 %) tyrimo pradžioje trombocitų skaičius buvo tarp 100 000/mm3 ir 200 000/mm3, o 190 (63,1 %) pacientų tyrimo pradžioje trombocitų skaičius buvo >200 000/mm3.

Šių klinikinių tyrimų metu vaistinio preparato vartojimą dėl nepageidaujamų reiškinių (nepriklausomai nuo priežastinio ryšio) nutraukė 11,3 % pacientų.

Dažniausios nepageidaujamos vaistinio preparato sukeltos reakcijos, apie kurias gauta pranešimų, buvo trombocitopenija ir anemija.

Nepageidaujami su vaistinio preparato vartojimu susiję kraujo sutrikimai (bet kurio sunkumo laipsnio pagal bendruosius nepageidaujamų reiškinių terminologijos kriterijus [angl. Common Terminology Criteria for Adverse Events - CTCAE) buvo šie: anemija (82,4 %), trombocitopenija (69,8 %) ir neutropenija (16,6 %).

Anemija, trombocitopenija ir neutropenija yra su vaistinio preparato doze susiję reiškiniai.

Dažniausios trys kitokios nei kraujo sutrikimai nepageidaujamos su vaistinio preparato vartojimu susijusios reakcijos buvo kraujosruvos (21,3 %), galvos svaigimas (15,3 %) ir galvos skausmas (14,0 %).

Dažniausi trys kitokie nei kraujo sutrikimai laboratorinių tyrimų pokyčiai buvo padidėjusi alanino aminotransferazės koncentracija (27,2 %), padidėjusi aspartato aminotransferazės koncentracija

(19,9 %) ir hipercholesterolemija (16,9 %). III fazės klinikinių tyrimų metu MF sergantiems pacientams nepastebėta nei 3-iojo ar 4-ojo laipsnių pagal CTCAE kriterijus hipercholesterolemijos, padidėjusio aspartato aminotransferazės aktyvumo, nei 4-ojo laipsnio pagal CTCAE kriterijus padidėjusio alanino aminotransferazės aktyvumo atvejų.

Ilgalaikio vartojimo saugumo duomenys:

Ilgalaikio vartojimo saugumo duomenys, gauti iš dviejų III fazės tyrimų metu buvo įvertinti 457 MF sergantieji pacientai, kurie buvo gydomi ruksolitinibu, įskaitant pacientus, kurie iš pradžių buvo priskirti ruksolitinibo vartojusiųjų grupei (N=301; ekspozicija 0,3-68,1 mėnesių, vidutinė ekspozicijos trukmė 33,4 mėnesių) ir pacientai, kuriems tik vėliau buvo paskirta ruksolitinibo (N=156; ekspozicija 0,5-59,8 mėnesių, vidutinė ekspozicijos trukmė 25,0 mėnesių). Nepageidaujamų reiškinių pasireiškimo kumuliacinis dažnis šių tyrimų metu buvo didesnis ir proporcingai didėjo tolesnį laikotarpį. Remiantis šiais atnaujintais duomenimis pastebėta, kad 27,4 % pacientų, gydytų ruksolitinibu, buvo nutrauktas gydymas dėl nepageidaujamų reiškinių.

Tikrąja policitemija sergantys pacientai

Jakavi saugumo duomenys buvo įvertinti ištyrus 184 TP sergančių pacientų dviejų atvirųjų, atsitiktinių imčių, kontroliuojamųjų, III fazės RESPONSE ir IIIb fazės RESPONSE 2 tyrimų metu. Toliau išvardytos nepageidaujamos reakcijos pasireiškė atsitiktinių imčių tyrimo laikotarpio metu (iki 32- osios savaitės RESPONSE ir iki 28-osios savaitės RESPONSE 2), kai ruksolitinibo ir geriausio prieinamo gydymo (GPG) ekspozicijos buvo vienodos. Jakavi ekspozicijos trukmės mediana atsitiktinių imčių tyrimo laikotarpio metu buvo 7,85 mėnesių (svyravo nuo 0,03 mėnesių iki

7,85 mėnesių).

Vaistinio preparato vartojimą dėl nepageidaujamų reiškinių (nepriklausomai nuo priežastinio ryšio) nutraukė 2,2 % pacientų.

Nepageidaujami su vaistinio preparato vartojimu susiję kraujo sutrikimai (bet kurio sunkumo laipsnio pagal CTCAE kriterijus) buvo anemija (40,8 %) ir trombocitopenija (16,8 %). 3-iojo ar 4-ojo laipsnių pagal CTCAE kriterijus anemija ar trombocitopenija pasireiškė, atitinkamai, 1,1 % arba 3,3 % pacientų.

Dažniausios trys kitokios nei kraujo sutrikimai nepageidaujamos su vaistinio preparato vartojimu susijusios reakcijos buvo galvos svaigimas (9,2 %), vidurių užkietėjimas (8,7 %) ir hipertenzija (6,5 %).

Dažniausi trys kitokie nei kraujo sutrikimai laboratorinių tyrimų pokyčiai (bet kurio sunkumo laipsnio pagal CTCAE kriterijus), nustatyti kaip nepageidaujamos reakcijos, buvo padidėjęs aspartato aminotransferazės aktyvumas (26,1 %), padidėjęs alanino aminotransferazės aktyvumas (22,3 %) ir hipercholesterolemija (20.7 %). Visi šie reiškiniai buvo 1-ojo ar 2-ojo laipsnių pagal CTCAE kriterijus, išskyrus vieną 3-iojo laipsnio pagal CTCAE kriterijus padidėjusio alanino aminotransferazės aktyvumo atvejį.

Ilgalaikio vartojimo saugumo duomenys gauti iš dviejų III fazės tyrimų metu buvo įvertinti, įskaitant duomenis pacientų, kurie iš pradžių buvo priskirti ruksolitinibo vartojusiųjų grupei (N=184; ekspozicija nuo 0,03 iki 43,5 mėnesių, vidutinė ekspozicijos trukmė 18,9 mėnesių) ir pacientai, kuriems buvo paskirta ruksolitinibo, pakeičiant kontrolinį gydymą (N=149; ekspozicija nuo 0,2 iki 33,5 mėnesių, vidutinė ekspozicijos trukmė 12,0 mėnesių). Ilgėjant ekspozicijai, nepageidaujamų reiškinių pasireiškimo kumuliacinis dažnis didėjo; tačiau naujų saugumo duomenų neišaiškėjo. Koregavus duomenis pagal ekspoziciją, nepageidaujamų reiškinių pasireiškimo dažnis paprastai buvo panašus su randomizuotų tyrimų lyginamuoju laikotarpiu stebėtais nepageidaujamų reiškinių dažniais.

Klinikinių tyrimų metu pastebėtų nepageidaujamų reakcijų sąrašas lentelėje

Klinikinių tyrimų metu pastebėtų nepageidaujamų vaistinio preparato sukeltų reakcijų sunkumas buvo vertinamas remiantis CTCAE kriterijais (kurie sunkumą apibūdina taip: 1-ojo laipsnio = nesunkus, 2- ojo laipsnio = vidutinio sunkumo, 3-iojo laipsnio = sunkus ir 4-ojo laipsnio = lemiantis pavojų gyvybei).

Klinikinių tyrimų metu pastebėtos nepageidaujamos reakcijos išvardytos 1 lentelėje pagal MedDRA klasifikacijos organų sistemų klases. Kiekvienoje organų sistemų klasėje nepageidaujamos reakcijos išvardytos pagal jų pasireiškimo dažnį, pirmiausia nurodant dažniausias. Be to, kiekvienos nepageidaujamos reakcijos pasireiškimo dažnis įvardytas naudojant tokius nepageidaujamo poveikio apibūdinimus: labai dažni (≥1/10); dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10); nedažni (nuo ≥1/1 000 iki <1/100); reti (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000); labai reti (<1/10 000).

1 lentelė III fazės tyrimų (COMFORT-I, COMFORT-II, RESPONSE, RESPONSE 2) metu pasireiškusių nepageidaujamų reakcijų dažnių kategorijos

Nepageidaujama reakcija

Dažnio kategorija MF

Dažnio kategorija TP

 

sergantiems pacientams

sergantiems pacientams

Infekcijos ir infestacijos

 

 

Šlapimo takų infekcijosa,d

Labai dažni

Dažni

Herpes zoster infekcijaa,d

Dažni

Dažni

Sepsis

Dažni

-

Tuberkuliozėe

Nedažni

-

Kraujo ir limfinės sistemos

 

 

sutrikimaib,d

 

 

Anemijab

-

-

4-ojo laipsnio pagal

Labai dažni

Nedažni

CTCAEc kriterijus

 

 

(<6,5 g/dl)

 

 

3-iojo laipsnio pagal

Labai dažni

Nedažni

CTCAEc kriterijus

 

 

(<8,0 – 6,5 g/dl)

 

 

Bet kokio laipsnio pagal

Labai dažni

Labai dažni

CTCAEc kriterijus

 

 

Trombocitopenijab

 

 

4-ojo laipsnio pagal

Dažni

Nedažni

CTCAEc kriterijus

 

 

(<25 000/mm3)

 

 

3-iojo laipsnio pagal

Dažni

Dažni

CTCAEc kriterijus

 

 

(50 000 – 25 000/mm3)

 

 

Bet kokio laipsnio pagal

Labai dažni

Labai dažni

CTCAEc kriterijus

 

 

Neutropenijab

 

 

4-ojo laipsnio pagal

Dažni

-

CTCAEc kriterijus

 

 

(<500/mm3)

 

 

3-iojo laipsnio pagal

Dažni

-

CTCAEc kriterijus

 

 

(<1 000 – 500/mm3)

 

 

Bet kokio laipsnio pagal

Labai dažni

-

CTCAEc kriterijus

 

 

Kraujavimas (bet koks

Labai dažni

Labai dažni

kraujavimas, įskaitant

 

 

intrakraninį ir iš virškinimo

 

 

trakto, kraujosruvas ir kitokį

 

 

kraujavimą)

 

 

Intrakraninis kraujavimas

Dažni

-

Kraujavimas iš virškinimo

Dažni

-

trakto

 

 

Kraujosruvos

Labai dažni

Labai dažni

Kitoks kraujavimas

Dažni

Labai dažni

(įskaitant iš nosies, po

 

 

procedūrų ir hematuriją)

 

 

Metabolizmo ir mitybos

 

 

sutrikimai

 

 

Padidėjęs kūno svorisa

Labai dažni

Dažni

Hipercholesterolemijab

Labai dažni

Labai dažni

1-ojo ir 2-ojo laipsnio

 

 

pagal CTCAEc kriterijus

 

 

Hipertrigliceridemijab

-

Labai dažni

1-ojo laipsnio pagal

 

 

CTCAEc kriterijus

 

 

Nervų sistemos sutrikimai

 

 

Galvos svaigimasa

Labai dažni

Labai dažni

Galvos skausmasa

Labai dažni

-

Virškinimo trakto

 

 

sutrikimai

 

 

Pilvo pūtimasa

Dažni

-

Vidurių užkietėjimasa

-

Dažni

Kepenų, tulžies pūslės ir

 

 

latakų sutrikimai

 

 

Padidėjęs alanino

 

 

aminotransferazės aktyvumasb

 

 

3-iojo laipsnio pagal

Dažni

Nedažni

CTCAEc kriterijus

 

 

(> 5x – 20 x ULN)

 

 

Bet kokio laipsnio pagal

Labai dažni

Labai dažni

CTCAEc kriterijus

 

 

Padidėjęs aspartato

 

 

aminotransferazės aktyvumasb

 

 

Bet kokio laipsnio pagal

Labai dažni

Labai dažni

CTCAEc kriterijus

 

 

Kraujagyslių sutrikimai

 

 

Hipertenzijaa

-

Labai dažni

aDažnis pagrįstas nepageidaujamų reiškinių pasireiškimo duomenimis.

-Tiriamasis asmuo, kuriam nepageidaujama su vaistinio preparato vartojimu susijusi reakcija (NRV) pasireiškė keletą kartų, šioje NRV kategorijoje skaičiuojamas tik kartą.

-NRV, apie kurias pranešta vaistinio preparato vartojimo metu arba iki 28 dienų po jo

vartojimo pabaigos.

bDažnis pagrįstas laboratorinių tyrimų rodikliais.

-Tiriamasis asmuo, kuriam NRV pasireiškė keletą kartų, šioje NRV kategorijoje skaičiuojamas tik kartą.

-NRV, apie kurias pranešta vaistinio preparato vartojimo metu arba iki 28 dienų po jo

vartojimo pabaigos.

cBendrieji nepageidaujamų reiškinių terminologijos kriterijai (angl. Common Terminology Criteria for Adverse Events – CTCAE), versija 3.0: 1-ojo laipsnio = nesunkus, 2-ojo laipsnio = vidutinio sunkumo, 3-iojo laipsnio = sunkus ir 4-ojo laipsnio = lemiantis pavojų gyvybei.

dŠios NRV aprašytos toliau tekste.

eDažnis pagrįstas klinikinių tyrimų metu ruksolitinibo vartojusių visų pacientų duomenimis

(N = 4 755).

Nutraukus vaistinio preparato vartojimą, MF sergantiems pacientams vėl gali pasireikšti MF simptomų, pavyzdžiui, nuovargis, kaulų skausmas, karščiavimas, niežulys, prakaitavimas naktimis, simptomus sukelianti splenomegalija ir sumažėjęs kūno svoris. Klinikinių tyrimų su MF sergančiais pacientais metu bendrasis MF simptomų įvertinimo balas laipsniškai sugrįžo iki pradinių reikšmių per 7 dienas nuo vaistinio preparato vartojimo nutraukimo (žr. 4.4 skyrių).

Atskirų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

Anemija

III fazės klinikinių tyrimų su MF sergančiais pacientais metu nustatyta, kad laiko iki pirmojo anemijos (2-ojo ar didesnio sunkumo laipsnio pagal CTCAE klasifikaciją) pasireiškimo mediana buvo

1,5 mėnesio. Vienas pacientas (0,3 %) nutraukė vaistinio preparato vartojimą dėl pasireiškusios anemijos.

Ruksolitinibo vartojusiems pacientams hemoglobino kiekis vidutiniškai sumažėjo maždaug 10 g/litre nuo pradinių reikšmių ir būdavo mažiausias po 8-12 savaičių nuo vaistinio preparato vartojimo pradžios. Vėliau hemoglobino kiekis laipsniškai atsistatydavo ir nusistovėdavo, tačiau būdavo maždaug 5 g/litre mažesnis nei pradinės reikšmės. Toks hemoglobino kiekio kitimo pobūdis buvo stebėtas pacientams nepriklausomai nuo to, ar jiems gydymo metu buvo perpiltas kraujas.

Atsitiktinių imčių, placebu kontroliuoto klinikinio tyrimo COMFORT-I su MF sergančiais pacientais metu 60,6 % Jakavi vartojusių pacientų ir 37,7 % vartojusiųjų placebo buvo skirtos eritrocitų masės transfuzijos (atsitiktiniu būdu skirto gydymo laikotarpiu). COMFORT-II tyrimo metu eritrocitų masės transfuzijų skyrimo dažnis buvo 53,4 % Jakavi vartojusių pacientų grupėje ir 41,1 % geriausią prieinamą gydymą gavusiųjų grupėje.

Pagrindinių tyrimų atsitiktinių imčių laikotarpio duomenimis, TP sergantiems pacientams anemija pasireiškė rečiau nei sergantiesiems MF (40,8 % lyginant su 82,4 %). TP sergančiųjų populiacijoje 3-iojo ir 4-ojo laipsnių pagal CTCAE kriterijus reiškinių nustatyta 2,7 % pacientų, o tuo tarpu jų dažnis MF sergantiems pacientams buvo 42,56 %.

Trombocitopenija

III fazės klinikinių tyrimų su sergančiaisiais MF metu pacientams, kuriems pasireiškė 3-iojo ar 4-ojo sunkumo laipsnių trombocitopenija, laiko iki šio reiškinio pasireiškimo mediana buvo maždaug

8 savaitės. Trombocitopenija paprastai buvo grįžtama, sumažinus dozę ar laikinai nutraukus vaistinio preparato vartojimą. Laiko iki trombocitų kiekio atsistatymo virš 50 000/mm3 mediana buvo 14 dienų. Atsitiktinių imčių tyrimo laikotarpiu trombocitų masės transfuzijos buvo skirtos 4,7 % ruksolitinibo vartojusių pacientų ir 4,0 % palyginamųjų grupių pacientų. Dėl pasireiškusios trombocitopenijos vaistinių preparatų vartojimą nutraukė 0,7 % ruksolitinibo vartojusių pacientų ir 0,9 % palyginamųjų grupių pacientų. Pacientams, kuriems prieš pradedant vartoti ruksolitinibo trombocitų kiekis buvo nuo 100 000/mm3 iki 200 000/mm3, nustatytas didesnis 3-iojo ar 4-ojo sunkumo laipsnių trombocitopenijos pasireiškimo dažnis, lyginant su tais pacientais, kuriems trombocitų kiekis buvo >200 000/mm3 (64,2 % lyginant su 38,5 %).

Pagrindinių tyrimų atsitiktinių imčių laikotarpio duomenimis, pacientų dalis, kuriems pasireiškė trombocitopenija, TP sergančiųjų grupėje buvo mažesnė (16,8 %) lyginant su sergančiaisiais MF (69,8 %). Sunkios (t. y., 3-iojo ir 4-ojo laipsnių pagal CTCAE kriterijus) trombocitopenijos atvejų dažnis buvo mažesnis TP sergančiųjų grupėje (2,7 %) nei sergantiesiems MF (11,6 %).

Neutropenija

III fazės klinikinių tyrimų su sergančiaisiais MF metu pacientams, kuriems pasireiškė 3-iojo ar 4-ojo sunkumo laipsnių neutropenija, laiko iki šio reiškinio pasireiškimo mediana buvo 12 savaičių. Atsitiktinių imčių tyrimo laikotarpiu dėl pasireiškusios neutropenijos vaistinio preparato vartojimą laikinai nutraukti ar sumažinti dozę reikėjo 1,0 % pacientų, o 0,3 % pacientų dėl neutropenijos vaistinio preparato vartojimą nutraukė visam laikui.

Pagrindinio tyrimo su TP sergančiais pacientais atsitiktinių imčių laikotarpio duomenimis, neutropenija pasireiškė trims pacientams (1,6 %), iš kurių vienam pacientui nustatyta 4-ojo laipsnio pagal CTCAE kriterijus neutropenija.

Kraujavimas

III fazės pagrindinių klinikinių tyrimų su sergančiaisiais MF metu kraujavimo reiškinių (įskaitant intrakraninį ir iš virškinimo trakto, kraujosruvas ir kitokį kraujavimą) pasireiškė 32,6 % ruksolitinibo vartojusių pacientų ir 23,2 % palyginamųjų grupių (placebo ar geriausio prieinamo gydymo grupės) pacientų. 3-iojo ar 4-ojo sunkumo laipsnių kraujavimo reiškinių pasireiškimo dažnis buvo panašus tiek ruksolitinibo, tiek palyginamųjų preparatų vartojusiųjų grupėse (4,7 % lyginant su 3,1 %). Daugumai pacientų, kuriems tiriamųjų vaistinių preparatų vartojimo metu pasireiškė su kraujavimu susijusių reiškinių, nurodė, kad tai buvo kraujosruvos (65,3 %). Kraujosruvų dažniau pasireiškė ruksolitinibo vartojusiems pacientams, lyginant su palyginamųjų grupių pacientais (21,3 % lyginant su 11,6 %). Intrakraninių kraujavimo atvejų pasireiškė 1 % ruksolitinibo vartojusių pacientų ir 0,9 % vartojusiųjų palyginamųjų preparatų. Kraujavimo iš virškinimo trakto atvejų pasireiškė 5,0 % ruksolitinibo vartojusių pacientų, lyginant su 3,1 % vartojusiųjų palyginamųjų preparatų. Kitokių kraujavimo atvejų (pvz., įskaitant kraujavimą iš nosies, po procedūrų ir hematuriją) pasireiškė 13,3 % ruksolitinibo vartojusių pacientų ir 10,3 % vartojusiųjų palyginamųjų preparatų.

Lyginamojo laikotarpio III fazės tyrimų metu, TP sergantiems pacientams kraujavimo reiškinių (įskaitant intrakraninį ir iš virškinimo trakto, kraujosruvas ir kitokį kraujavimą) pasireiškė 16,8 % ruksolitinibo vartojusių pacientų, 15,3 % geriausią prieinamą gydymą (GPG) gavusių pacientų RESPONSE tyrimo metu ir 12,0 % geriausią prieinamą gydymą gavusių pacientų RESPONSE 2 tyrimo metu. Kraujosruvos nustatytos 10,3 % ruksolitinibo vartojusių pacientų, 8,1 % geriausią prieinamą gydymą gavusių pacientų RESPONSE tyrimo metu ir 2,7 % geriausią prieinamą gydymą gavusių pacientų RESPONSE 2 tyrimo metu. Ruksolitinibo vartojusiems pacientams nepasireiškė nė vieno intrakraninio kraujavimo ar kraujavimo iš virškinimo trakto atvejo. Vienam ruksolitinibo vartojusiam pacientui pasireiškė 3-iojo laipsnio kraujavimo atvejis (kraujavimas po procedūros); nenustatyta nė vieno 4-ojo laipsnio kraujavimo atvejo. Kitų kraujavimo atvejų (pvz., įskaitant kraujavimą iš nosies, po procedūrų ir iš dantenų) pasireiškė 8,7 % ruksolitinibo vartojusių pacientų, 6,3 % geriausią prieinamą gydymą gavusių pacientų RESPONSE tyrimo metu ir 6,7 % geriausią prieinamą gydymą gavusių pacientų RESPONSE 2 tyrimo metu.

Infekcijos

III fazės pagrindinių klinikinių tyrimų su sergančiaisiais MF metu 3-iojo ar 4-ojo sunkumo laipsnių šlapimo takų infekcijų pasireiškė 1,0 % pacientų, Herpes zoster infekcijos atvejų - 4,3 %, o tuberkuliozės - 1,0 % pacientų. III fazės klinikinių tyrimų metu gauta pranešimų, kad sepsis pasireiškė 3,0 % pacientų. Pratęsto stebėjimo laikotarpio duomenys pacientų, gydytų ruksolitinibu neparodė tendencijos sepsio normos didėjimui per tam tikrą laiką.

Pagrindinio tyrimo su TP sergančiais pacientais atsitiktinių imčių laikotarpio duomenimis, nustatytas vienas (0,5 %) 3-iojo laipsnio pagal CTCAE kriterijus šlapimo takų infekcijos atvejis ir nė vieno 4-ojo laipsnio tokio sutrikimo atvejo. Herpes zoster infekcijos pasireiškimo dažnis buvo panašus, kaip TP sergantiems pacientams (4,3 %) ir sergantiesiems MF (4,0 %). TP sergančiųjų tarpe nustatytas vienas

3-iojo laipsnio pagal CTCAE kriterijus poherpetinės neuralgijos atvejis.

Padidėjęs sistolinis kraujospūdis

III fazės pagrindinių klinikinių tyrimų su sergančiasiais MF metu sistolinio kraujospūdžio padidėjimas 20 mmHg ar daugiau, lyginant su pradinėmis reikšmėmis, bent vieno vizito metu nustatytas 31,5 % Jakavi vartojusių pacientų, lyginant su 19,5 % vartojusiųjų palyginamųjų preparatų. COMFORT-I tyrimo (su sergančiaisiais MF) duomenimis, vidutinis sistolinio kraujospūdžio padidėjimas, lyginant su pradinėmis reikšmėmis, ruksolitinibo vartojusiems pacientams buvo 0-2 mmHg, palyginus su kraujospūdžio sumažėjimu 2-5 mmHg placebo grupėje. COMFORT-II tyrimo su sergančiaisiais MF metu lyginant ruksolitinibo ir palyginamųjų preparatų vartojusiųjų grupes, nustatytas nedidelis vidutinio sistolinio kraujospūdžio reikšmių skirtumas.

Pagrindinio tyrimo su TP sergančiais pacientais atsitiktinių imčių laikotarpio duomenimis, vidutinis sistolinis kraujospūdis ruksolitinibo vartojusiems pacientams padidėjo 0,65 mmHg, o GPG gavusiųjų grupėje sumažėjo 2 mmHg.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Perdozavus Jakavi, priešnuodžio vaistiniam preparatui nežinoma. Skiriant iki 200 mg vienkartines dozes, vaistinio preparato toleravimo pobūdis buvo priimtinas. Kartotinių, didesnių nei rekomenduojama dozių vartojimas susijęs su dažnesniu mielosupresijos, įskaitant leukopeniją, anemiją ir trombocitopeniją, pasireiškimu. Perdozavimo atveju reikia skirti tinkamas palaikomojo gydymo priemones.

Nesitikima, kad hemodializė didintų ruksolitinibo eliminaciją.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė - antinavikiniai preparatai, proteinkinazės inhibitoriai, ATC kodas - L01XE18

Veikimo mechanizmas

Ruksolitinibas yra selektyvus Janus kinazių (angl. Janus Associated Kinases - JAKs) JAK1 ir JAK2 inhibitorius (IC50 reikšmės JAK1 ir JAK2 fermentams yra, atitinkamai, 3,3 nM ir 2,8 nM). Šie fermentai įtakoja daugelio citokinų ir augimo faktorių, kurie svarbūs kraujodarai ir imuninės sistemos veiklai, signalų perdavimo mechanizmą.

MF ir TP yra mieloproliferaciniai navikai, kurių vystymasis susijęs su sutrikusiu JAK1 ir JAK2 signalų perdavimo mechanizmu. Manoma, kad šio sutrikimo pagrindas yra padidėjęs cirkuliuojančių citokinų, kurie aktyvuoja JAK-STAT sistemą, kiekis, aktyvuojančios mutacijos (pavyzdžiui, JAK2V617F) ir slopinantį poveikį turinčių reguliuojančių mechanizmų susilpnėjimas. MF sergantiems pacientams nustatomas sutrikęs JAK sistemos signalų perdavimo mechanizmas, nepriklausantis nuo

JAK2V617F mutacijos buvimo. Aktyvuojančios JAK2 geno mutacijos (V617F ar 12 egzone) nustatomos >95 % TP sergančių pacientų.

Ruksolitinibas slopina JAK-STAT sistemos signalų perdavimo mechanizmą ir piktybinių kraujo ligų nuo citokinų poveikio priklausančių ląstelių proliferaciją, taip pat nuo citokinų poveikio nepriklausančių, bet mutavusį JAK2V617F baltymą ekspresuojančių Ba/F3 ląstelių proliferaciją; o vaistinio preparato IC50 rodiklio reikšmė yra 80-320 nM.

Farmakodinaminis poveikis

Ruksolitinibas slopina citokinų sukeltą STAT3 fosforilinimo procesą kraujyje sveikiems tiriamiesiems asmenims, MF sergantiems pacientams ir TP sergantiems pacientams. Didžiausias ruksolitinibo slopinamasis poveikis STAT3 fosforilinimo procesui tiek sveikiems tiriamiesiems asmenims, tiek MF sergantiems pacientams pasireiškia praėjus 2 valandoms nuo vaistinio preparato vartojimo, o STAT3 fosforilinimas atsistato beveik iki pradinių reikšmių po 8 valandų; tai rodo, kad žmogaus organizme nesusikaupia nei pirminės veikliosios medžiagos, nei jos veikliųjų metabolitų.

MF sergantiems pacientams skiriant gydymą ruksolitinibu, sumažėjo su šios ligos būdingais simptomais susijusių uždegiminių žymenų (pvz., TNFα, IL-6 ir CRB) koncentracija, kuri būdavo padidėjusi prieš skiriant gydymą. Skiriant gydymą ruksolitinibu MF sergantiems pacientams nenustatyta, kad ilgainiui susidarytų atsparumas farmakodinaminiam vaistinio preparato poveikiui. TP sergantiems pacientams, panašiai kaip ir sergantiesiems MF, prieš skiriant gydymą taip pat būdavo nustatoma padidėjusi uždegiminių žymenų koncentracija, o šių žymenų koncentracija sumažėjo skiriant gydymą ruksolitinibu.

Atlikus išsamų vaistinio preparato poveikio QT intervalui tyrimą su sveikais savanoriais nebuvo nustatyta, kad ruksolitinibas (skiriant įvairias vienkartines dozes iki subterapinio poveikio 200 mg dozės) ilgintų QT ar QTc intervalą; tai rodo, kad ruksolitinibas neveikia širdies repoliarizacijos procesų.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Mielofibroze sergantys pacientai

Atlikti du atsitiktinės atrankos, III fazės klinikiniai tyrimai (COMFORT-I ir COMFORT-II), kuriuose dalyvavo MF (pirmine MF, MF sergant tikrąja policitemija arba MF sergant pirmine trombocitemija) sirgę pacientai. Į abu tyrimus buvo įtraukiami pacientai, kuriems palpuojant buvo nustatoma splenomegalija (mažiausiai 5 cm žemiau šonkaulių lanko) ir kurių rizikos kategorija įvertinta kaip vidutinė-2 ar didelė, remiantis Tarptautinės darbo grupės sutartiniais kriterijais (angl. International Working Group (IWG) Consensus Criteria). Pradinė Jakavi dozė buvo parenkama pagal trombocitų kiekį.

COMFORT-I tyrimas buvo dvigubai koduotas, atsitiktinių imčių, placebu kontroliuojamas tyrimas, kuriame dalyvavo 309 pacientai; šiems pacientams negalėjo būti skiriamas prieinamas gydymas arba jiems buvo nustatytas atsparumas turimiems gydymo metodams . Pirminė veiksmingumo vertinamoji baigtis buvo pacientų, kuriems po 24 savaičių nustatytas ≥35 % blužnies tūrio sumažėjimas lyginant su pradinėmis reikšmėmis ir vertinant atlikus magnetinio rezonanso tomografijos (MRT) ar kompiuterinės tomografijos (KT) tyrimus, dalis.

Antrinės vertinamosios baigtys buvo šios: laikotarpio, kai blužnies tūris išliko sumažėjęs ≥35 % nuo pradinės reikšmės, trukmė; pacientų, kuriems bendrasis ligos simptomų įvertinimo balas sumažėjo ≥50 %, dalis ir bendrojo ligos simptomų įvertinimo balo pokytis, vertinant pagal modifikuotos MF simptomų vertinimo skalės (angl. Myelofibrosis Symptom Assessment Form - MFSAF) v2.0 dienyną nuo pradinės reikšmės iki 24 savaitės įvertinimo; bei bendrojo išgyvenimo dažnis.

COMFORT-II tyrimas buvo atviras, atsitiktinių imčių tyrimas, kuriame dalyvavo 219 pacientų. Pacientai buvo atsitiktiniu būdu suskirstyti į dvi grupes santykiu 2:1 ir jiems buvo skiriama ruksolitinibo arba geriausias prieinamas gydymas. Geriausią prieinamą gydymą gavusiųjų grupėje 47 % pacientų buvo skiriama hidroksikarbamido, o 16 % pacientų - gliukokortikoidų. Pirminė veiksmingumo vertinamoji baigtis buvo pacientų, kuriems po 48 savaičių nustatytas ≥35 % blužnies tūrio sumažėjimas lyginant su pradinėmis reikšmėmis ir vertinant atlikus MRT ar KT tyrimus, dalis.

Antrinės vertinamosios baigtys buvo šios: pacientų, kuriems po 24 savaičių nustatytas ≥35 % blužnies tūrio sumažėjimas lyginant su pradinėmis reikšmėmis, dalis bei laikotarpio, kai blužnies tūris išliko sumažėjęs ≥35 % nuo pradinės reikšmės, trukmė.

COMFORT-I ir COMFORT-II tyrimuose dalyvavusių pacientų pradiniai demografiniai duomenys ir ligos ypatybės tiriamosiose grupėse buvo panašūs.

2 lentelė

Pacientų, kuriems nustatytas ≥35 % blužnies tūrio sumažėjimas lyginant su

 

pradinėmis reikšmėmis po 24 savaičių COMFORT-I tyrimo metu ir po 48 savaičių

 

COMFORT-II tyrimo metu, procentinė dalis (ITT populiacijos duomenys)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

COMFORT-I tyrimas

COMFORT-II tyrimas

 

 

Jakavi

 

Placebas

Jakavi

 

Geriausias

 

 

(N=155)

 

(N=153)

(N=144)

 

prieinamas

 

 

 

 

 

 

 

gydymas

 

 

 

 

 

 

 

(N=72)

Vertinimo laikotarpis

24-oji savaitė

48-oji savaitė

Pacientų, kuriems blužnies

65 (41,9)

 

1 (0,7)

41 (28,5)

 

tūris sumažėjo ≥35 %,

 

 

 

 

 

 

kiekis (%)

 

 

 

 

 

 

 

95 % pasikliautinumo

34,1, 50,1

 

0, 3,6

21,3, 36,6

 

0,0, 5,0

intervalas

 

 

 

 

 

 

 

p reikšmė

 

 

<0,0001

 

<0,0001

Reikšmingai didesnei pacientų daliai Jakavi vartojusiųjų grupėje nustatytas ≥35 % blužnies tūrio sumažėjimas lyginant su pradinėmis reikšmėmis (žr. 2 lentelę), nepriklausomai nuo JAK2V617F mutacijos buvimo ar nebuvimo, taip pat nepriklausomai nuo ligos tipo (pirminė MF, MF sergant tikrąja policitemija ar MF sergant pirmine trombocitemija).

3 lentelė

Pacientų, kuriems nustatytas ≥35 % blužnies tūrio sumažėjimas lyginant su

 

 

pradinėmis reikšmėmis, procentinė dalis pagal JAK mutacijų nustatymą (saugumo

 

duomenys)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

COMFORT-I tyrimas

 

 

COMFORT-II tyrimas

 

 

 

Jakavi

Placebas

Jakavi

Geriausias

 

 

 

 

 

 

 

 

prieinamas

 

 

 

 

 

 

 

 

gydymas

JAK

 

Teig.

Neig.

Teig.

Neig.

Teig.

Neig.

Teig.

 

Neig.

mutacijos

 

(N=113)

(N=40)

(N=121)

(N=27)

(N=110)

(N=35)

(N=49)

 

(N=20)

nustatymas

 

n (%)

n (%)

n (%)

n (%)

n (%)

n (%)

n (%)

 

n (%)

Pacientų,

 

 

kuriems

 

(47,8)

(27,5)

(0,8)

 

(32,7)

(14,3)

 

 

 

blužnies tūris

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sumažėjo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

≥35 %,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kiekis (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vertinimo

 

Po 24 savaičių

 

 

Po 48 savaičių

 

 

 

laikotarpis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tikimybė, kad pacientui skiriant gydymą Jakavi bent 24 savaites išliks atsakas (≥35 % blužnies tūrio sumažėjimas), COMFORT-I tyrime buvo 89 %, o COMFORT-II tyrime buvo 87 %; 52% pacientų šis blužnies sumažėjimas COMFORT-II tyrimo metu išliko bent 48 savaites.

COMFORT-I tyrimo metu 45,9 % Jakavi vartojusių pacientų nustatytas bendrojo ligos simptomų įvertinimo balo (vertinant pagal MFSAF v2.0 dienyną) sumažėjimas ≥50 % nuo pradinės reikšmės iki

24 savaitės įvertinimo, lyginant su 5,3 % placebo grupės pacientų (p < 0,0001 naudojant chi-kvadrato tyrimo metodą). Naudojant EORTC QLQ-C30 klausimyną nustatytos bendrosios sveikatos būklės pokyčio iki 24-osios savaitės vidurkis buvo +12,3 balų Jakavi vartojusiųjų grupėje ir -3,4 balo placebo grupėje (p < 0,0001).

COMFORT-I tyrimo duomenimis, po stebėjimo laikotarpio, kurio medianos trukmė buvo

34,3 mėnesių, mirčių dažnis ruksolitinibo grupei atsitiktinai priskirtų pacientų tarpe buvo 27,1 %, palyginus su 35,1 % dažniu placebo grupei priskirtų pacientų tarpe; RS 0,687; 95 % PI 0,459-1,029; p = 0,0668).

COMFORT-I tyrimo duomenimis, po stebėjimo laikotarpio, kurio medianos trukmė buvo

61,7 mėnesių, mirčių dažnis ruksolitinibo grupei atsitiktinai priskirtų pacientų tarpe buvo 44,5 %

(69 iš 155 pacientų), palyginus su 53,2 % (82 iš 154 pacientų) dažniu placebo grupei priskirtų pacientų tarpe. Ruksolitinibo vartojusiųjų grupėje 33 % sumažėjo mirčių atvejų rizika lyginant su placebo grupe (RS 0,69; 95 % PI 0,50-0,96; p = 0,025).

COMFORT-II tyrimo duomenimis, po stebėjimo laikotarpio, kurio medianos trukmė buvo

34,7 mėnesių, mirčių dažnis ruksolitinibo grupei atsitiktinai priskirtų pacientų tarpe buvo 19,9 %, palyginus su 30,1 % dažniu geriausio prieinamo gydymo (GPG) grupei priskirtų pacientų tarpe;

RS 0,48; 95 % PI 0,28-0,85; p = 0,009. Abiejuose tyrimuose mažesnis mirčių dažnis nurodytas ruksolitinibo vartojusiųjų grupėse daugiausia buvo nulemtas sergančių tikrąja policitemija ir pirmine trombocitemija pogrupių duomenų.

COMFORT-II tyrimo duomenimis, po stebėjimo laikotarpio, kurio medianos trukmė buvo

55,9 mėnesių, mirčių dažnis ruksolitinibo grupei atsitiktinai priskirtų pacientų tarpe buvo 40,4 % (59 iš 146 pacientų), palyginus su 47,9 % (35 iš 73 pacientų) dažniu geriausio prieinamo gydymo

(GPG) grupei priskirtų pacientų tarpe. Ruksolitinibo vartojusiųjų grupėje 33 % sumažėjo mirčių atvejų rizika lyginant su GPG grupe (RS 0,67; 95 % PI 0,44-1,02; p = 0,062).

Tikrąja policitemija sergantys pacientai

Atliktas atsitiktinių imčių, atvirasis, veikliuoju preparatu kontroliuojamas, III fazės tyrimas (RESPONSE), kuriame dalyvavo 222 TP sergantys pacientai; šiems pacientams buvo nustatytas atsparumas hidroksikarbamidui arba jie netoleravo šio vaisto, ir tai buvo nustatyta remiantis Europos leukemijos grupės (angl. European Leukemia Net) tarptautinės darbo grupės paskelbtaisiais kriterijais. 110 pacientų atsitiktine tvarka buvo paskirtas vartoti ruksolitinibas, o 112 pacientų buvo skiriamas GPG. Pradinė Jakavi dozė buvo po 10 mg du kartus per parą. Vėliau atskiriems pacientams dozė buvo koreguojama individualiai, atsižvelgiant į toleravimą ir veiksmingumą bei didinant iki didžiausios po 25 mg du kartus per parą dozės. GPG buvo parenkamas tyrėjo sprendimu kiekvienam pacientui atskirai, o GPG grupės pacientams galėjo būti skiriama hidroksikarbamido (59,5 %), interferono ar pegiliuoto interferono (11,7 %), anagrelido (7,2 %), pipobromano (1,8 %) arba būklė galėjo būti tik stebima (15,3 %).

Pradiniai pacientų demografiniai rodikliai ir ligos ypatybės abejose grupėse buvo panašūs. Pacientų amžiaus mediana buvo 60 metų (svyravo nuo 33 metų iki 90 metų). Ruksolitinibo vartojusiųjų grupėje TP diagnozė buvo nustatyta vidutiniškai prieš 8,2 metų ir šiems pacientams anksčiau buvo skirtas gydymas hidroksikarbamidu (kai gydymo trukmės mediana buvo maždaug 3 metai). Daugeliui pacientų (>80 %) per paskutiniąsias 24 savaites iki įtraukimo į tyrimą buvo atliktos mažiausiai dvi flebotomijos. Palyginamųjų ilgalaikio išgyvenimo ir ligos komplikacijų dažnio duomenų neturima.

Pirminė sudėtinė vertinamoji baigtis buvo pacientų, kuriems nereikėjo atlikti flebotomijos (dėl hematokrito koregavimo) bei kuriems pasiektas ≥35 % blužnies tūrio sumažėjimas nuo pradinių reikšmių iki 32-osios savaitės, dalis. Flebotomijos atlikimo poreikis buvo apibrėžiamas kaip patvirtintas hematokrito (HCT) rodiklis >45 %, t. y., bent 3 procentiniais punktais didesnis nei tyrimo pradžioje nustatytas HCT, arba patvirtintas HCT rodiklis >48 % (priklausomai nuo to, kuris rodiklis buvo mažesnis). Svarbiausiosios antrinės vertinamosios baigtys buvo šios: pacientų, kuriems pasiekta pirminė vertinamoji baigtis ir kuriems po 48 savaičių nenustatyta ligos progresavimo, dalis bei pacientų, kuriems po 32 savaičių nustatyta visiška hematologinė remisija, dalis.

Tyrimo metu buvo pasiektas pagrindinis tikslas ir didesnei pacientų daliai Jakavi vartojusiųjų grupėje buvo pasiekta pirminė sudėtinė vertinamoji baigtis bei pasiektas kiekvienas jos komponentas atskirai. Reikšmingai didesnei Jakavi vartojusių pacientų daliai (23 %) nustatytas pirminis atsakas

(p < 0,0001), lyginant su GPG gavusiųjų grupe (0,9 %). Hematokrito rodiklis buvo sukoreguotas 60 % Jakavi vartojusių pacientų, lyginant su 18,8 % pacientų GPG grupėje, o ≥35 % blužnies tūrio sumažėjimas pasiektas 40 % Jakavi vartojusių pacientų, lyginant su 0,9 % pacientų GPG grupėje (žr.

1 pav.).

Abi svarbiausiosios antrinės vertinamosios baigtys taip pat buvo pasiektos. Pacientų, kuriems pasiekta visiška hematologinė remisija, dalis buvo 23,6 % Jakavi vartojusiųjų grupėje, lyginant su 8,0 % pacientų GPG grupėje (p = 0,0013), o pacientų, kuriems po 48 savaičių nustatytas ilgalaikis pirminis atsakas, dalis buvo 20 % Jakavi vartojusiųjų grupėje bei 0,9 % GPG grupėje (p < 0,0001).

1 pav.

Pacientai, kuriems po 32 savaičių nustatyta pirminė vertinamoji baigtis ir abi šios

 

vertinamosios baigties sudėtinės dalys

p reikšmė: < 0,0001

Pirminio atsako sudėtinės dalys po 32 sav.

 

 

Šansų santykis

 

 

(ruksolitinibas/GPG)

.RUX

 

 

 

 

 

.BAT

 

ir 95 % PI:

 

 

 

 

32,67 (5,04, 1337)

 

 

 

 

 

%

 

 

 

 

 

 

 

 

dalis,

 

 

 

 

 

 

Pacientų

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pirminė sudėtinė vertinamoji

≥35 % blužnies tūrio sumažėjimas

Hematokrito koregavimas be

baigtis po 32 sav.

 

flebotomijos

Ligos simptomų įtaka buvo vertinama naudojant elektroninio pacientų dienyno MPN-SAF formos (kurią sudarė 14 klausimų) bendrojo simptomų balo (BSB) įvertinimą. Po 32 savaičių 49 % ir 64 % ruksolitinibo vartojusių pacientų nustatytas ≥50 % balo sumažėjimas, atitinkamai, BSB-14 ir BSB-5 skalėse, lyginant su tik 5 % ir 11 % pacientų GPG grupėje.

Gydymo naudos pojūtis buvo vertinamas naudojant Bendrojo pacientų įspūdžio apie pokyčius klausimyną (angl. Patient Global Impression of Change – PGIC). 66 % ruksolitinibo vartojusių pacientų, lyginant su 19 % pacientų GPG grupėje, nurodė būklės pagerėjimą jau po keturių savaičių nuo vaistinio preparato vartojimo pradžios. Gydymo naudos pojūčio įvertinimo pagerėjimas po

32 savaičių taip pat buvo didesnis ruksolitinibo vartojusiųjų tarpe (78 % lyginant su 33 %).

Papildomos RESPONSE tyrimo analizės, skirtos įvertinti ilgalaikį atsaką, buvo atliktos 80 savaitę tik

Jakavi vartojusiųjų grupėje. Šioje grupėje, 83 % pacientų vis dar buvo skiriamas gydymas 80-ąją gydymo savaitę. Iš pacientų, kurie pasiekė pirminį atsaką 32-ąją savaitę, 80 % jų šis atsakas išliko ne mažiau kaip 48 savaites nuo pradinio atsako.

Antrojo atsitiktinės atrankos, atviro, aktyviai kontroliuojamo IIIb fazės klinikinio tyrimo (RESPONSE 2) metu dalyvavo 149 TP sergantys pacientai, kurie buvo atsparūs arba netoleravo hidroksišlapalo, tačiau kuriems palpuojant nebuvo nustatyta splenomegalija. Pirminė vertinamoji baigtis apibrėžta kaip pacientų dalis, kuriems nereikėjo atlikti flebotomijos (dėl hematokrito koregavimo) po 28 savaičių (62,2 % Jakavi vartojusiųjų grupėje, lyginant su 18,7 % GPG grupėje).

Antrinė vertinamoji baigtis apibrėžta kaip pacientų dalis, kuriems pasiekta visiška hematologinė remisija po 28 savaičių (23,0 % Jakavi vartojusiųjų grupėje, lyginant su 5,3 % pacientų GPG grupėje).

Vaikų populiacija

Europos vaistų agentūra atleido nuo įpareigojimo pateikti Jakavi tyrimų su visais MF sergančių vaikų populiacijos pogrupiais duomenis (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

5.2Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Ruksolitinibas priskiriamas 1-osios klasės medžiagoms pagal biofarmacinių vaistinių preparatų klasifikacijos sistemą (BCS), jam būdingas didelis skvarbumas, didelis tirpumas ir greitas skaidymasis. Klinikinių tyrimų metu nustatyta, kad per burną pavartojus ruksolitinibo, jis greitai absorbuojamas, o didžiausia koncentracija plazmoje (Cmax) susidaro maždaug po 1 valandos nuo dozės vartojimo. Remiantis atlikto žmogaus masės pusiausvyros tyrimo duomenimis, per burną vartojamo ruksolitinibo absorbcija yra 95 % ar didesnė (nustatant ruksolitinibo ar pirmojo prasiskverbimo pro kepenis metu susidarančių jo metabolitų koncentracijas). Skiriant vienkartinę 5-200 mg dozę, vidutinės ruksolitinibo Cmax ir bendrosios ekspozicijos (AUC) rodiklių reikšmės proporcingai didėjo. Vartojant kartu su daug riebalų turinčiu maistu, kliniškai reikšmingų ruksolitinibo farmakokinetikos savybių pokyčių nenustatyta. Vaistinio preparato vartojant kartu su daug riebalų turinčiu maistu, vidutinis Cmax rodiklis nedaug sumažėjo (24 %), o vidutinis AUC rodiklis beveik nepakito (padidėjo

4 %).

Pasiskirstymas

MF ir TP sergančiųjų organizmuose vidutinis pasiskirstymo tūris nusistovėjus pusiausvyrinei koncentracijai yra maždaug 75 litrai. Pasiekus kliniškai reikšmingas ruksolitinibo koncentracijas, maždaug 97 % vaistinio preparato susijungia su plazmos baltymais in vitro (daugiausia jungiasi su albuminu). Su žiurkėmis atlikto viso kūno autoradiografijos tyrimo duomenimis nustatyta, kad ruksolitinibas pro hematoencefalinį barjerą neprasiskverbia.

Biotransformacija

Ruksolitinibas daugiausia metabolizuojamas CYP3A4 izofermento (>50 %), taip pat prisideda CYP2C9 izofermentas. Žmogaus kraujo plazmoje daugiausia yra pirminės veikliosios medžiagos, kraujo apytakoje sudarančios 60 % viso su vaistiniu preparatu susijusios medžiagos kiekio. Kraujo plazmoje yra du svarbiausi aktyvūs metabolitai, kurių kiekis sudaro 25 % ir 11 % pirminės medžiagos AUC rodiklio. Šių metabolitų poveikis sudaro nuo pusės iki penktadalio pirminės medžiagos su JAK susijusio farmakologinio poveikio. Visų veikliųjų metabolitų poveikių suma sudaro 18 % bendrojo ruksolitinibo farmakodinaminio poveikio. In vitro atliktų tyrimų duomenimis nustatyta, kad susidarius kliniškai reikšmingoms koncentracijoms ruksolitinibas neslopina CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ir CYP3A4 izofermentų, taip pat nėra stiprus CYP1A2, CYP2B6 ir CYP3A4 izofermentų induktorius. In vitro tyrimo duomenimis nustatyta, kad ruksolitinibas gali slopinti P-gp ir BCRP.

Eliminacija

Ruksolitinibo daugiausia eliminuojama jį metabolizavus. Vidutinis ruksolitinibo pusinės eliminacijos laikotarpis yra maždaug 3 valandos. Sveikiems suaugusiems tiriamiesiems asmenims per burną paskyrus vienkartinę [14C] žymėtą ruksolitinibo dozę nustatyta, kad vaistinio preparato daugiausia eliminuojama jį metabolizavus, o 74 % radioaktyvaus žymėto preparato išsiskiria su šlapimu bei 22 % - su išmatomis. Nepakitusios radioaktyvios žymėtos pradinės medžiagos išsiskiria mažiau kaip 1 %.

Tiesinis / netiesinis pobūdis

Tyrimų metu skiriant tiek vienkartinę dozę, tiek kartotines dozes, nustatytas nuo dozės priklausantis farmakokinetikos pobūdis.

Ypatingos pacientų grupės

Amžiaus, lyties ir rasės įtaka

Tyrimų su sveikais savanoriais metu nenustatyta jokių svarbių ruksolitinibo farmakokinetikos skirtumų, susijusių su tiriamųjų asmenų lytimi ir rase. Atlikus populiacinės farmakokinetikos analizę MF sergantiems pacientams, nenustatyta jokio ryšio tarp per burną vartojamo vaistinio preparato klirenso ir pacientų amžiaus ar rasės. Numatomas vaistinio preparato klirensas buvo 17,7 litrų per valandą moterims ir 22,1 litrų per valandą vyrams, nustatytas 39 % kintamumas skirtingiems MF sergantiems asmenims. Remiantis populiacinės farmakokinetikos analizės duomenimis, TP sergantiems pacientams nustatytas vaistinio preparato klirensas buvo 12,7 litrų per valandą, taip pat nustatytas 42 % kintamumas skirtingiems asmenims bei nenustatyta jokio ryšio tarp per burną vartojamo vaistinio preparato klirenso ir pacientų lyties, amžiaus ar rasės.

Vaikų populiacija

Jakavi saugumas ir veiksmingumas vaikų populiacijoje neištirti (žr. 5.1 skyriuje informaciją „Vaikų populiacija“).

Inkstų veiklos sutrikimas

Inkstų funkcijos rodikliai buvo nustatomi naudojant tiek Dietos modifikavimo sergantiesiems inkstų liga skalę (angl. Modification of Diet in Renal Disease – MDRD), tiek šlapimo kreatininą. Paskyrus vienkartinę 25 mg ruksolitinibo dozę, preparato ekspozicija buvo panaši visiems tiriamiesiems asmenims, kuriems buvo įvairaus laipsnio inkstų veiklos sutrikimas, ir tiems, kurių inkstų veikla buvo normali. Tačiau ruksolitinibo metabolitų AUC rodiklių plazmoje reikšmės buvo linkusios didėti sunkėjant inkstų veiklos sutrikimui, o šios reikšmės labiausiai padidėjo tiriamiesiems asmenims, kuriems buvo sunkus inkstų veiklos sutrikimas. Nežinoma, ar padidėjusi metabolitų ekspozicija sukelia saugumo problemų. Pacientams, kuriems yra sunkus inkstų veiklos sutrikimas ir galutinės stadijos inkstų liga, rekomenduojama koreguoti vaistinio preparato dozę (žr. 4.2 skyrių). Dozės skyrimas tik dializių atlikimo dienomis sumažina metabolitų ekspoziciją, tačiau mažina ir farmakodinaminį poveikį, ypatingai pasireiškiantį tomis dienomis, kai neatliekamos dializės.

Kepenų veiklos sutrikimas

Paskyrus vienkartinę 25 mg ruksolitinibo dozę pacientams, kuriems buvo įvairaus laipsnio kepenų veiklos sutrikimas, vidutinis ruksolitinibo AUC rodiklis tiems pacientams, kuriems buvo nesunkus, vidutinio sunkumo ar sunkus kepenų veiklos sutrikimas, padidėjo atitinkamai 87 %, 28 % ir 65 %, lyginant su AUC rodikliu pacientams, kurių kepenų veikla buvo normali. Nenustatyta aiškaus ryšio tarp AUC rodiklio ir kepenų veiklos sutrikimo laipsnio pagal Child-Pugh klasifikaciją. Galutinės preparato pusinės eliminacijos laikotarpis pacientams, kuriems buvo kepenų veiklos sutrikimas, pailgėjo lyginant su šiuo rodikliu sveikiems tiriamiesiems asmenims (4,1-5,0 valandos lyginant su 2,8 valandos). Pacientams, kuriems yra kepenų veiklos sutrikimas, vaistinio preparato dozę rekomenduojama mažinti maždaug 50 % (žr. 4.2 skyrių).

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Ruksolitinibo poveikis buvo vertinamas atlikus farmakologinio saugumo, kartotinių dozių toksiškumo, genotoksiškumo ir toksinio poveikio reprodukcijai tyrimus bei galimo kancegoriškumo tyrimą. Kartotinių dozių tyrimų duomenimis nustatyta, kad dėl farmakologinio ruksolitinibo poveikio pirmiausia pažeidžiami organai yra kaulų čiulpai, periferinis kraujas ir limfoidinis audinys. Tyrimų su šunimis metu nustatyta infekcijų pasireiškimo atvejų, kurie paprastai buvo susiję su imuninės sistemos slopinimu. Telemetrijos tyrimo su šunimis metu nustatytas nepageidaujamas kraujospūdžio sumažėjimas ir širdies susitraukimų dažnio padidėjimas, o poveikio žiurkių kvėpavimo sistemai tyrimo metu nustatytas nepageidaujamas minutinio iškvėpimo tūrio sumažėjimas. Tyrimų su šunimis ir žiurkėmis metu nustatyta, kad nepageidaujamo poveikio nesukeliančios vaistinio preparato koncentracijos ribos (vertinant nesusijungusio preparato Cmax rodiklį) yra, atitinkamai, 15,7 kartų ir

10,4 kartų didesnės nei koncentracijos, susidarančios skiriant didžiausią rekomenduojamą po 25 mg du kartus per parą dozę žmonėms. Tiriant neurofarmakologinį ruksolitinibo poveikį, jokio poveikio nenustatyta.

Su gyvūnais atliktų tyrimų duomenimis nustatyta, kad skiriant ruksolitinibo sumažėjo vaisių kūno svoris ir padažnėjo embrionų kritimų po implantacijos. Su žiurkėmis ir triušiais atliktų tyrimų metu teratogeninio poveikio nenustatyta. Tačiau pasiektos preparato ekspozicijos ribos, palyginus su ekspozicija vartojant didžiausią dozę žmonėms, buvo nedidelės, todėl šių tyrimų rezultatų klinikinė reikšmė ribota. Preparato poveikio vaisingumui nenustatyta. Atlikus prenatalinio ir postnatalinio vystymosi tyrimą nustatyta, kad nedaug pailgėjo gestacijos laikotarpis, sumažėjo implantacijos sričių kiekis ir sumažėjo atsivestų jauniklių kiekis. Jaunikliams nustatytas sumažėjęs pradinis kūno svoris ir pastebėtas trumpas laikotarpis, kai sumažėjo vidutinis kūno svorio prieaugis. Tyrimo su laktuojančiomis žiurkėmis metu nustatyta, kad ruksolitinibo ir (arba) jo metabolitų išsiskiria su žiurkių pienu, o jų koncentracija piene buvo 13 kartų didesnė nei koncentracija patelių plazmoje. Nenustatyta mutageninio ar klastogeninio ruksolitinibo poveikio. Atlikus Tg.rasH2 transgeninių pelių modelio tyrimą, kancerogeninio ruksolitinibo poveikio nenustatyta.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Mikrokristalinė celiuliozė

Magnio stearatas

Bevandenis koloidinis silicio dioksidas

Karboksimetilkrakmolo A natrio druska

Povidonas K30

Hidroksipropilceliuliozė nuo 300 iki 600 cps

Laktozė monohidratas

6.2Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3Tinkamumo laikas

3 metai

6.4Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 C temperatūroje.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

PVC/PCTFE/Aliuminio lizdinės plokštelės pakuotės, kuriose yra 14 arba 56 tabletės arba multipakuotės, kuriose yra 168 (3 pakuotės po 56) tabletės.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių ar rūšių pakuotės.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.

7.REGISTRUOTOJAS

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Jungtinė Karalystė

8.REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

Jakavi 5 mg tabletės

EU/1/12/773/004-006

Jakavi 10 mg tabletės

EU/1/12/773/014-016

Jakavi 15 mg tabletės

EU/1/12/773/007-009

Jakavi 20 mg tabletės

EU/1/12/773/010-012

9.REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 2012 m. rugpjūčio 23 d.

Paskutinio perregistravimo data

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai