Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Janumet (sitagliptin / metformin hydrochloride) – Preparato charakteristikų santrauka - A10BD07

Updated on site: 08-Oct-2017

Vaisto pavadinimasJanumet
ATC kodasA10BD07
Sudėtissitagliptin / metformin hydrochloride
GamintojasMerck Sharp

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Janumet 50 mg/850 mg plėvele dengtos tabletės

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje tabletėje yra sitagliptino fosfato monohidrato, atitinkančio 50 mg sitagliptino, ir 850 mg metformino hidrochlorido.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė.

Tabletė yra kapsulės formos, rausva, dengta plėvele, vienoje jos pusėje įspaustas skaitmuo "515".

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

II tipo cukriniu diabetu sergantiems suaugusiems pacientams

Papildomas gydymas kartu su dieta ir fiziniais pratimais gliukozės kontrolei gerinti II tipo cukriniu diabetu sergantiems pacientams, kuriems vien didžiausia toleruojama metformino dozė ar sitaglipino ir metformino derinys yra nepakankamai veiksmingi.

Papildomas gydymas kartu su sulfonilurėjos dariniu (kai gydoma trijų vaistų deriniu), dieta ir fiziniais pratimais II tipo cukriniu diabetu sergantiems pacientams, kuriems didžiausios toleruojamos metformino ir sulfonilurėjos darinių dozės yra nepakankamai veiksmingos.

Papildomas gydymas trijų vaistų deriniu su peroksisominių proliferatorių aktyvuojamų gama receptorių (PPARγ) agonistu (t.y. tiazolidinedionu) kartu su dieta ir fiziniais pratimais pacientams, kuriems didžiausios toleruojamos metformino ir PPARγ agonisto dozės yra nepakankamai veiksmingos.

Be to, Janumet vartotinas kartu su insulinu (t. y. gydant trijų vaistų deriniu), kaip priedas prie dietos ir fizinių pratimų, kad pagerėtų glikemijos kontrolė pacientams, kuriems pastoviomis insulino ir metformino dozėmis glikemija kontroliuojama nepakankamai.

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Padidėjusį gliukozės kiekį kraujyje mažinančio vaistinio preparato Janumet dozė pacientui turi būti parinkta individualiai atsižvelgiant į taikomo gydymo režimą, veiksmingumą, toleravimą ir neviršijant didžiausios rekomenduojamos 100 mg per parą sitagliptino dozės.

Suaugusieji, kurių inkstų funkcija normali (GFG ≥ 90 ml/min.)

Pacientai, kuriems glikemija vien didžiausia toleruojama metformino doze kontroliuojama nepakankamai

Pacientams, kuriems vien metforminu glikemija kontroliuojama nepakankamai, įprastinė pradinė dozė turi užtikrinti 50 mg sitagliptino dozę, vartojamą du kartus per parą (paros dozė 100 mg) kartu su jau vartojama metformino doze.

Pacientai, kuriems gydymas sitagliptinu kartu su metforminu yra keičiamas

Pacientams, kuriems gydymas sitagliptinu kartu su metforminu yra keičiamas, Janumet reikia pradėti vartoti doze, atitinkančia prieš tai vartotų sitagliptino ir metformino dozes.

Pacientai, kuriems glikemija kontroliuojama nepakankamai metforminu kartu su sulfonilurėjos dariniu, vartojant jų didžiausias toleruojamas dozes

Dozė turi užtikrinti 50 mg sitagliptino dozę, vartojamą du kartus per parą (paros dozė 100 mg) ir metformino dozę, panašią į jau vartojamą. Janumet derinant su sulfonilurėjos dariniu, gali reikėti sumažinti sulfonilurėjos darinio dozę, kad sumažėtų hipoglikemijos rizika (žr. 4.4 skyrių).

Pacientai, kuriems glikemija kontroliuojama nepakankamai metforminu kartu su PPARγ agonistu, vartojant jų didžiausias toleruojamas dozes

Dozė turi užtikrinti 50 mg sitagliptino dozę, vartojamą du kartus per parą (paros dozė 100 mg) ir metformino dozę, panašią į jau vartojamą.

Pacientai, kuriuos gydant insulinu kartu su didžiausia toleruojama metformino doze glikemija kontroliuojama nepakankamai

Dozė turi užtikrinti, kad būtų vartojama po 50 mg sitagliptino dozė du kartus per parą (paros dozė yra 100 mg) ir tokia pati kaip jau vartojama metformino dozė. Kad sumažėtų hipoglikemijos pavojus, Janumet vartojant kartu su insulinu, gali tekti mažinti insulino dozę (žr. 4.4 skyrių).

Kad būtų patogu metforminą dozuoti, Janumet tiekiamas skirtingos sudėties: 50 mg sitagliptino ir 850 mg arba 1000 mg metformino hidrochlorido.

Visi pacientai turi toliau laikytis jiems rekomenduotos dietos, tinkamai paskirstant per parą suvartojamų angliavandenių kiekį.

Ypatingos populiacijos

Inkstų funkcijos sutrikimas

Pacientams, kuriems yra lengvas inkstų funkcijos sutrikimas (glomerulų filtracijos greitis [GFG]

60 ml/min), dozės koreguoti nereikia. Prieš pradedant gydymą vaistiniais preparatais, kurių sudėtyje yra metformino, ir po to mažiausiai kasmet reikia vertinti GFG. Pacientams, kuriems yra padidėjusi inkstų funkcijos sutrikimo tolesnio progresavimo rizika, ir senyviems žmonėms inkstų funkciją reikia vertinti dažniau, pvz., kas 3-6 mėnesius.

Pageidautina didžiausią metformino paros dozę dalyti į 2-3 paros dozes. Prieš svarstant galimybę pradėti gydymą metforminu pacientams, kurių GFG < 60 ml/min., reikia peržiūrėti veiksnius, kurie gali didinti pieno rūgšties acidozės riziką (žr. 4.4 skyrių).

Jei nėra tinkamo Janumet stiprumo, vietoj fiksuotų dozių derinio reikia vartoti atskirus vieną veikliąją medžiagą turinčius komponentus.

GFG ml/min.

Metforminas

Sitagliptinas

 

 

 

60-89

Didžiausia paros dozė yra 3 000 mg.

Didžiausia paros dozė yra 100 mg.

 

Dėl silpnėjančios inkstų funkcijos

 

 

galima apsvarstyti galimybę mažinti

 

 

 

 

 

dozę.

 

 

 

 

50-59

 

 

 

Didžiausia paros dozė yra 2 000 mg.

 

 

Pradinė dozė yra ne daugiau kaip pusė

 

45-49

Didžiausia paros dozė yra 50 mg.

didžiausios dozės.

 

 

 

 

 

30-44

Didžiausia paros dozė yra 1 000 mg.

 

 

Pradinė dozė yra ne daugiau kaip pusė

 

 

didžiausios dozės.

 

 

 

 

< 30

Metformino vartoti negalima

Didžiausia paros dozė yra 25 mg.

 

 

 

Kepenų funkcijos sutrikimas

Janumet draudžiama vartoti pacientams, kurių kepenų funkcija yra sutrikusi (žr. 5.2 skyrių).

Senyvi žmonės

Kadangi metforminas ir sitagliptinas išskiriami pro inkstus, senstant Janumet reikia vartoti atsargiai. Būtina inkstų funkcijos stebėsena, kuri padėtų užkirsti kelią su metformino vartojimu susijusiai pieno rūgšties acidozei, ypač senyviems žmonėms (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Vaikų populiacija

Janumet saugumas ir veiksmingumas vaikams ir paaugliams nuo gimimo iki 18 metų neištirti. Duomenų nėra.

Vartojimo metodas

Janumet reikia vartoti du kartus per parą valgio metu, kad sumažėtų su metformino vartojimu susijusios nepageidaujamos virškinimo trakto reakcijos.

4.3Kontraindikacijos

Janumet draudžiama skirti pacientams, kuriems yra:

-padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius);

-bet kokio tipo ūminė metabolinė acidozė (pvz., pieno rūgšties acidozė, diabetinė ketoacidozė);

-diabetinė prieškominė būklė;

-sunkus inkstų nepakankamumas (GFG < 30 ml/min.) (žr. 4.4 skyrių);

-ūminės būklės, dėl kurių gali sutrikti inkstų funkcija, pavyzdžiui:

-dehidratacija,

-sunki infekcinė liga,

-šokas,

-kontrastinių preparatų, kurių sudėtyje yra jodo, sušvirkštimas į kraujagyslę (žr. 4.4 skyrių);

-ūminė arba lėtinė liga, kuri gali sukelti audinių hipoksiją, pavyzdžiui:

-širdies veiklos arba kvėpavimo nepakankamumas,

-neseniai ištikęs miokardo infarktas,

-šokas;

-kepenų funkcijos sutrikimas;

-ūminis apsinuodijimas alkoholiu, alkoholizmas;

-žindymo laikotarpis.

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Bendrieji įspėjimai

I tipo cukrinio diabeto ir diabetinės ketoacidozės Janumet gydyti negalima.

Ūminis pankreatitas

DPP-4 inhibitorių vartojimas yra susijęs su ūminio pankreatito išsivystymo rizika. Pacientams reikia pasakyti, kad nuolatinis ir stiprus pilvo skausmas yra būdingas ūminio pankreatito simptomas. Nutraukus sitagliptino vartojimą buvo stebimas pasveikimas nuo pankreatito (taikant palaikomąjį gydymą arba jo netaikant), tačiau yra gauta pranešimų ir apie labai retus nekrotinio ar hemoraginio pankreatito ir (arba) mirties atvejus. Jeigu yra įtariamas pankreatitas, Janumet ir kitų galimai įtartinų vaistinių preparatų vartojimą reikia nutraukti; jeigu pankreatitas yra patvirtinamas, gydymo Janumet atnaujinti negalima. Pankreatitu sirgusius pacientus gydyti reikia atsargiai.

Pieno rūgšties acidozė

Pieno rūgšties acidozės, labai reta, bet sunki metabolinė komplikacija, dažniausiai pasireiškia esant ūminiam inkstų funkcijos susilpnėjimui, širdies ir plaučių ligai arba sepsiui. Esant ūminiam inkstų funkcijos susilpnėjimui, metforminas kaupiasi ir didina pieno rūgšties acidozės riziką.

Esant dehidratacijai (sunkiam vėmimui ar viduriavimui, karščiavimui ar sumažėjusiam skysčių vartojimui), reikia laikinai nutraukti metformino vartojimą ir rekomenduojama kreiptis į sveikatos priežiūros specialistą.

Vaistinius preparatus, kurie gali sukelti ūminį inkstų funkcijos sutrikimą (pvz., antihipertenzinius vaistinius preparatus, diuretikus ir NVNU), metforminu gydomiems pacientams reikia skirti atsargiai. Kiti pieno rūgšties acidozės rizikos veiksniai yra piktnaudžiavimas alkoholiu, kepenų nepakankamumas, nepakankamai kontroliuojamas diabetas, ketonemija, ilgalaikis badavimas ir su hipoksija susijusios būklės, taip pat vaistinių preparatų, kurie gali sukelti pieno rūgšties acidozę, vartojimas kartu (žr. 4.3 ir 4.5 skyrius).

Pacientus ir (arba) globėjus reikia informuoti apie pieno rūgšties acidozės riziką. Pieno rūgšties acidozei būdingas acidozinis dusulys, pilvo skausmas, raumenų mėšlungis, astenija ir hipotermija, po kurių ištinka koma. Įtarus simptomus, pacientas turi nutraukti metformino vartojimą ir nedelsdamas kreiptis pagalbos į medikus. Diagnostiniai laboratorinių tyrimų duomenys yra sumažėjęs kraujo pH (< 7,35), padidėjusi laktatų koncentracija plazmoje (> 5 mmol/l) ir padidėjęs anijoninis tarpas bei laktatų / piruvatų santykis.

Inkstų funkcija

Prieš pradedant gydymą ir paskui reguliariai reikia vertinti GFG (žr. 4.2 skyrių). Janumet negalima vartoti pacientams, kurių GFG < 30 ml/min., jo vartojimą reikia laikinai nutraukti, esant būklėms, kurios sutrikdo inkstų funkciją (žr. 4.3 skyrių).

Hipoglikemija

Pacientams, kurie vartoja Janumet kartu su sulfonilurėjos dariniu arba kartu su insulinu, yra hipoglikemijos pavojus. Todėl gali reikėti sumažinti sulfonilurėjos darinio arba insulino dozę.

Padidėjusio jautrumo reakcijos

Vaistui patekus į rinką buvo nustatyta sunkių padidėjusio jautrumo reakcijų sitagliptino vartojusiems pacientams. Šios reakcijos pasireiškė anafilaksija, angioneurozine edema ir eksfoliaciniais odos sutrikimais, įskaitant Stevens-Johnson sindromą. Šios reakcijos pasireiškė per pirmuosius 3 mėnesius nuo gydymo sitagliptinu pradžios, o keli atvejai – po pirmosios dozės. Įtariant padidėjusio jautrumo reakciją, reikia nutraukti Janumet vartojimą, įvertinti kitas galimas įvykio priežastis bei pradėti cukrinio diabeto gydymą kitais vaistiniais preparatais (žr. 4.8 skyrių).

Buliozinis (pūslinis) pemfigoidas

Poregistracinio stebėjimo metu buvo gauta pranešimų apie pūslinio pemfigoido pasireiškimo atvejus pacientams, kurie vartojo DPP-4 inhibitorių, įskaitant sitagliptiną. Jeigu įtariama, kad pasireiškė pūslinis pemfigoidas, Janumet vartojimą reikia nutraukti.

Operacija

Operacijos metu taikant bendrąją, spinalinę arba epidurinę nejautrą, metformino vartojimą reikia nutraukti. Gydymą galima atnaujinti praėjus ne mažiau kaip 48 valandoms po operacijos arba po maitinimo per burną atnaujinimo ir tik jei buvo atlikti tyrimai, kurie parodė stabilią inkstų funkciją.

Jodo turinčių kontrastinių medžiagų skyrimas

Jodo turinčių kontrastinių medžiagų suleidus į kraujagysles, gali pasireikšti kontrastinių medžiagų sukeliama nefropatija, dėl to gali kauptis metforminas ir padidėti pieno rūgšties acidozės rizika. Prieš vizualizacijos procedūrą arba jos metu Janumet vartojimą reikia nutraukti. Vėl vartoti galima tik praėjus ne mažiau kaip 48 valandoms po procedūros ir tik jei buvo atlikti tyrimai, kurie parodė stabilią inkstų funkciją (žr. 4.2 ir 4.5 skyrius).

Klinikinės būklės pasikeitimas pacientams, kuriems II tipo cukrinis diabetas anksčiau buvo kontroliuojamas

Jeigu ligoniui, kuriam II tipo cukrinis diabetas vartojant Janumet anksčiau buvo kontroliuojamas gerai, atsirado laboratorinių tyrimų pokyčių ar klinikinių ligos simptomų (ypač, kai liga neaiški), reikia skubiai ištirti dėl ketoacidozės arba pieno rūgšties acidozės. Tyrimo metu būtina nustatyti elektrolitų ir ketonų kiekius serume, gliukozės kiekį kraujyje ir, jei reikia, kraujo pH, pieno rūgšties, piruvato ir metformino koncentracijas. Jei pasireiškia bet kurios formos acidozė, gydymą tuojau pat reikia nutraukti ir imtis kitų atitinkamų gydymo priemonių.

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

II tipo cukriniu diabetu sergančių pacientų, kartotinai vartojančių sitagliptino (50 mg du kartus per parą) ir kartu metformino (1000 mg du kartus per parą), organizme nei sitagliptino, nei metformino farmakokinetika reikšmingai nekito.

Farmakokinetinės vaistų sąveikos tyrimų su Janumet neatlikta, tačiau tokie tyrimai atlikti su veikliosiomis medžiagomis sitagliptinu ir metforminu atskirai.

Kartu vartoti nerekomenduojama

Alkoholis

Intoksikacija alkoholiu yra susijusi su padidėjusia pieno rūgšties acidozės rizika, ypač badavimo, prastos mitybos ar kepenų funkcijos sutrikimo atvejais.

Jodo turinčios kontrastinės medžiagos

Prieš vizualizacijos procedūrą arba jos metu Janumet vartojimą reikia nutraukti. Vėl vartoti galima tik praėjus ne mažiau kaip 48 valandoms po procedūros ir tik jei buvo atlikti tyrimai, kurie parodė stabilią inkstų funkciją (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

Deriniai, kuriuos vartojant reikia imtis atsargumo priemonių

Kai kurie vaistiniai preparatai gali neigiamai veikti inkstų funkciją ir gali didinti pieno rūgšties acidozės riziką, pvz., NVNU, įskaitant selektyviuosius ciklooksigenazės (COX) II inhibitorius, AKF inhibitoriai, angiotenzino II receptorių blokatoriai ir diuretikai, ypač kilpiniai diuretikai. Pradedant vartoti arba vartojant tokius vaistinius preparatus kartu su metforminu, reikia atidžiai stebėti inkstų funkciją.

Galima katijoninių vaistinių preparatų, išskiriamų inkstų kanalėlių sekrecijos būdu (pvz., cimetidino), sąveika su metforminu, konkuruojant dėl bendros inkstų kanalėlių transporto sistemos. Tyrimo, kuriame dalyvavo septyni sveiki savanoriai, metu nustatyta, kad vartojant po 400 mg cimetidino du

kartus per parą metformino sisteminė ekspozicija (plotas po koncentracijos kraujo plazmoje priklausomai nuo laiko kreive, angl. AUC) ir didžiausia koncentracija kraujo plazmoje (angl. Cmax) padidėjo atitinkamai 50 % ir 81 %. Todėl, kartu vartojant katijoninius vaistinius preparatus, kurie šalinami inkstų kanalėlių sekrecijos būdu, reikia apsvarstyti nuodugnius glikemijos kontrolės tyrimus, dozės parinkimą pagal rekomenduojamą dozavimą ir cukrinio diabeto gydymo pokyčius.

Gliukortikoidai (sisteminio ir lokalaus vartojimo), beta2 adrenoreceptorių agonistai ir diuretikai didina gliukozės kiekį kraujyje. Apie tai reikia informuoti pacientą bei dažniau, ypač pradedant vartoti tokius vaistinius preparatus, atlikti gliukozės kiekio kraujyje tyrimus. Jei būtina, gydymo kartu su kitu vaistiniu preparatu metu bei jį baigus reikia koreguoti antihiperglikeminio vaistinio preparato dozę.

AKF inhibitoriai gali sumažinti gliukozės kiekį kraujyje. Jei būtina, gydymo kartu su kitu vaistiniu preparatu metu bei jį baigus reikia koreguoti antihiperglikeminio vaistinio preparato dozę.

Kitų vaistinių preparatų poveikis sitagliptinui

Žemiau pateikti gauti in vitro ir klinikiniai duomenys rodo, kad klinikai reikšmingos sitagliptino sąveikos su kitais kartu vartojamais vaistiniais preparatais rizika yra maža.

Tyrimai in vitro rodo, kad svarbiausias fermentas, vykdantis ribotą sitagliptino metabolizmą yra CYP3A4, bet dalyvauja ir CYP2C8. Pacientų, kurių inkstų funkcija normali, organizme metabolizmas, įskaitant vykdomą CYP3A4, sitagliptino klirensui turi mažą įtaką. Metabolizmas sitagliptino eliminacijai gali būti reikšmingesnis esant sunkiam inkstų sutrikimui arba sergant galutinės stadijos inkstų liga (GSIL). Dėl to įmanoma, kad stiprūs CYP3A4 inhibitoriai, pvz., ketokonazolas, itrakonazolas, ritonaviras, klaritromicinas, gali keisti sitagliptino farmakokinetiką pacientų, kuriems yra sunkus inkstų sutrikimas arba sergančių GSIL, organizme. Stiprių CYP3A4 inhibitorių poveikis esant sunkiam inkstų sutrikimui klinikinių tyrimų metu vertintas nebuvo.

Pernašos tyrimai in vitro parodė, kad sitagliptinas yra glikoproteino P ir organinių anijonų transporterio-3 (OAT3) substratas. In vitro sitagliptino pernašą, dalyvaujant OAT3, slopino probenecidas, tačiau manoma, kad klinikai reikšmingos sąveikos rizika yra maža. Vartojimas kartu su OAT3 inhibitoriais in vivo netirtas.

Ciklosporinas. Buvo atliktas tyrimas, kurio metu buvo vertinamas stipraus glikoproteino P inhibitoriaus ciklosporino poveikis sitagliptino farmakokinetikai. Išgėrus kartu vieną 100 mg sitagliptino dozę ir vieną 600 mg ciklosporino dozę, sitagliptino AUC ir Cmax padidėjo atitinkamai apie 29 % ir 68 %. Šie sitagliptino farmakokinetikos pokyčiai nebuvo laikomi klinikai reikšmingais. Sitagliptino klirensas inkstuose reikšmingai nekito, todėl reikšmingos sąveikos su kitais glikoproteino P inhibitoriais neturėtų pasireikšti.

Sitagliptino poveikis kitiems vaistiniams preparatams

Digoksinas. Sitagliptinas šiek tiek paveikė digoksino koncentraciją plazmoje. 10 dienų kasdien vartojus po 0,25 mg digoksino kartu su 100 mg sitagliptino, digoksino AUC padidėjo vidutiniškai 11 %, Cmax – vidutiniškai 18 %. Digoksino dozės keisti nerekomenduojama. Vis dėlto sitagliptino ir digoksino deriniu gydomus pacientus, kuriems yra digoksino toksinio poveikio rizika, dėl šios sąveikos reikia stebėti.

Tyrimų in vitro duomenys rodo, kad sitagliptinas CYP450 izofermentų neslopina ir nesužadina. Klinikinių tyrimų metu sitagliptinas reikšmingai metformino, gliburido, simvastatino, roziglitazono, varfarino ar geriamųjų kontraceptikų farmakokinetikos reikšmingai nekeitė ir tai rodo, kad in vivo jo polinkis į sąveiką su CYP3A4, CYP2C8 ar CYP2C9 substratais bei organinių katijonų pernaša yra mažas. Sitagliptinas in vivo gali truputį slopinti glikoproteiną P.

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Reikiamų duomenų apie sitagliptino vartojimą nėštumo metu nėra. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį didelių dozių poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių).

Nedaugelio tyrimų duomenys rodo, kad metformino vartojimas nėščioms moterims nėra susijęs su padidėjusia įgimtų sklaidos trūkumų rizika. Metformino tyrimai su gyvūnais kenksmingo poveikio nėštumo eigai, embriono ar vaisiaus vystymuisi, gimdymui ar postnataliniam vystymuisi neparodė (taip pat žr. 5.3 skyrių).

Nėštumo metu Janumet vartoti negalima. Jei moteris nori pastoti arba tampa nėščia, gydymą reikia nutraukti ir kiek galima greičiau pakeisti į insuliną.

Žindymas

Šio vaistinio preparato veikliųjų medžiagų vartojimo kartu tyrimų su žindančiais gyvūnais neatlikta. Tyrimų metu, kai veikliosios medžiagos skirtos atskirai, tiek sitagliptinas, tiek metforminas išsiskyrė su žindančių žiurkių pienu. Nedidelis kiekis metformino išsiskiria su moters pienu. Nežinoma, ar sitagliptino išsiskiria su moters pienu. Dėl to žindančioms motinoms Janumet vartoti negalima (žr. 4.3 skyrių).

Vaisingumas

Tyrimų su gyvūnais duomenys gydymo sitagliptinu poveikio patinėlių ar patelių vaisingumui nerodo. Duomenų apie žmones trūksta.

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Janumet gebėjimo vairuoti ir valdyti mechanizmus neveikia arba veikia nereikšmingai. Vis dėlto vairuojant ar valdant mechanizmus reikia turėti omenyje, kad vartojantiems sitagliptino buvo pastebėtas galvos svaigimas ir mieguistumas.

Be to, pacientus reikia įspėti dėl hipoglikemijos pavojaus, kai Janumet vartojama kartu su sulfonilurėjos dariniais arba kartu su insulinu.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Klinikinių gydymo Janumet tabletėmis tyrimų neatlikta. Vis dėlto Janumet biologinis ekvivalentiškumas įrodytas ištyrus kartu vartojamus sitagliptiną ir metforminą (žr. 5.2 skyrių). Buvo pastebėtos sunkios nepageidaujamos reakcijos, įskaitant pankreatitą ir padidėjusio jautrumo reakcijas. Gydant kartu su sulfanilšlapalu hipoglikemija buvo pastebėta 13,8 %, o kartu su insulinu – 10,9 %.

Sitagliptinas ir metforminas

Nepageidaujamų reakcijų sąrašas lentelėje

Nepageidaujamos reakcijos yra išvardintos žemiau (1-ojoje lentelėje) MedDRA priimtais terminais pagal organų sistemų klases ir absoliutų dažnį. Dažnis apibūdinamas taip: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1000 iki < 1/100), reti (nuo ≥ 1/10000 iki < 1/1000), labai reti (< 1/10000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

1 lentelė. Nepageidaujamų reakcijų dažnis placebu kontroliuotų sitagliptino ir vieno metformino klinikinių tyrimų metu ir vaistiniam preparatui esant rinkoje

Nepageidaujama reakcija

Nepageidaujamų reakcijų dažnis

 

 

Imuninės sistemos sutrikimai

 

padidėjusio jautrumo reakcijos, tarp jų anafilaksija*,

Dažnis nežinomas

 

 

Nepageidaujama reakcija

Nepageidaujamų reakcijų dažnis

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

 

hipoglikemija

Dažni

 

 

Nervų sistemos sutrikimai

 

mieguistumas

Nedažni

 

 

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio

 

sutrikimai

 

intersticinė plaučių liga*

Dažnis nežinomas

 

 

Virškinimo trakto sutrikimai

 

viduriavimas

Nedažni

pykinimas

Dažni

vidurių pūtimas

Dažni

vidurių užkietėjimas

Nedažni

viršutinės pilvo dalies skausmas

Nedažni

vėmimas

Dažni

ūminis pankreatitas*,,‡

Dažnis nežinomas

mirtinas ar nemirtinas hemoraginis ar nekrotizuojantis

Dažnis nežinomas

pankreatitas*,

 

 

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

 

niežulys*

Nedažni

angioneurozinė edema*,

Dažnis nežinomas

išbėrimas*,

Dažnis nežinomas

dilgėlinė*,

Dažnis nežinomas

vaskulitas odoje*,

Dažnis nežinomas

eksfoliacinės odos būklės, tarp jų Stevens-Johnson

Dažnis nežinomas

sindromas*,

buliozinis (pūslinis) pemfigoidas*

Dažnis nežinomas

 

 

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

 

artralgija*

Dažnis nežinomas

mialgija*

Dažnis nežinomas

galūnių skausmas*

Dažnis nežinomas

nugaros skausmas*

Dažnis nežinomas

artropatija*

Dažnis nežinomas

 

 

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

 

pažeista inkstų funkcija*

Dažnis nežinomas

ūminis inkstų funkcijos nepakankamumas*

Dažnis nežinomas

* Nepageidaujamos reakcijos buvo pastebėtos vaistą pateikus į rinką.

žr. 4.4 skyrių.

‡ žiūrėkite žemiau TECOS Širdies ir kraujagyslių saugumo tyrimas.

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

Kai kurios nepageidaujamos reakcijos sitagliptino ir metformino derinių su kitais vaistiniais preparatais nuo cukrinio diabeto klinikinių tyrimų metu buvo stebėtos dažniau, nei sitagliptino ir vieno metformino tyrimų metu. Tai buvo hipoglikemija (labai dažna vartojant su sulfonilkarbamido dariniu arba insulinu), vidurių užkietėjimas (dažnas vartojant kartu su sulfonilkarbamido dariniu), periferinė edema (dažna vartojant kartu su pioglitazonu), galvos skausmas ir burnos džiūvimas (nedažni vartojant kartu su insulinu).

Sitagliptinas

Klinikinių monoterapijos tyrimų, kurių metu buvo lygintas gydymas vieną kartą per parą vartojama 100 mg sitagliptino doze su gydymu placebu, nepageidaujamos reakcijos buvo galvos skausmas, hipoglikemija, vidurių užkietėjimas ir galvos svaigimas.

Šiems pacientams nepageidaujami reiškiniai, nepaisant priežastinio ryšio su vaistiniu preparatu ir pasireiškę mažiausiai 5 % tiriamųjų, buvo infekcinė viršutinių kvėpavimo takų liga ir nazofaringitas. Be to, sitagliptinu gydytiems pacientams nedažnai buvo pastebėtas osteoartritas ir galūnių skausmas (sitagliptinu gydytiems pacientams pasireiškė 0,5 % dažniau, negu kontrolinėje grupėje).

Metforminas

Metformino klinikinių tyrimų metu ir jam esant rinkoje apie virškinimo trakto simptomus buvo pranešta labai dažnai. Virškinimo trakto simptomai, tokie kaip pykinimas, vėmimas, viduriavimas, pilvo skausmas ir apetito praradimas, dažniausiai pasireiškia gydymo pradžioje ir išnyksta savaime, daugeliu atvejų. Su metforminu susijusios papildomos nepageidaujamos reakcijos yra metalo skonis (dažnas), pieno rūgšties acidozė, kepenų funkcijos sutrikimai, hepatitas, dilgėlinė, eritema ir niežulys (labai reti). Ilgalaikis gydymas metforminu yra susijęs su vitamino B12 absorbcijos sumažėjimu, kuris labai retai gali sukelti kliniškai reikšmingą vitamino B12 trūkumą (pvz., megaloblastinę anemiją). Dažnio kategorijos pagrįstos informacija, paskelbta metformino preparato charakteristikų santraukoje, skelbiamoje ES.

TECOS Širdies ir kraujagyslių saugumo tyrimas

Į Širdies ir kraujagyslių baigčių vartojant sitagliptino vertinimo tyrimo (TECOS) (angl. Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin (TECOS)) ketinimo gydyti populiaciją įtraukti 7332 pacientai buvo gydomi sitagliptino 100 mg per parą (arba 50 mg per parą, jeigu pradinis GFG buvo ≥ 30 ir < 50 ml/min/1,73 m2) doze, o 7339 pacientai vartojo placebo. Abu preparatai buvo paskirti papildomai prie įprastos priežiūros, vykdytos pagal regioninius HbA1c ir širdies ir kraujagyslių (ŠK) ligų rizikos veiksnių kontrolės standartus. Bendrasis sunkių nepageidaujamų reiškinių dažnis sitagliptino ir placebo vartojusiems pacientams buvo panašus.

Ketinimo gydyti populiacijoje tarp pacientų, kurie prieš pradedant tyrimą jau buvo gydomi insulinu ir (arba) sulfonilkarbamido preparatu, sunkios hipoglikemijos dažnis sitagliptinu gydytų pacientų grupėje buvo 2,7 %, o placebą vartojusių - 2,5 %; tarp pacientų, kurie prieš pradedant tyrimą nevartojo insulino ir (arba) sulfonilkarbamido preparato, sunkios hipoglikemijos dažnis sitagliptinu gydytų pacientų grupėje buvo 1,0 %, o placebą vartojusių - 0,7 %. Patvirtinto pankreatito reiškinių dažnis sitagliptinu gydytų pacientų grupėje buvo 0,3 %, o placebą vartojusių - 0,2 %.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų su sveikais asmenimis metu buvo skiriamos ne didesnės kaip 800 mg vienkartinės sitagliptino dozės. Vieno tyrimo metu 800 mg sitagliptino dozė minimaliai pailgino QT intervalą, tačiau pailgėjimas nelaikomas klinikai reikšmingu. Didesnės kaip 800 mg dozės vartojimo patirties klinikinių tyrimų metu nėra. I fazės kelių dozių tyrimo metu, vartojant ne didesnes kaip 600 mg per parą iki 10 dienų laikotarpiu ir 400 mg per parą iki 28 dienų laikotarpiu sitagliptino dozes, su doze susijusių nepageidaujamų reakcijų nenustatyta.

Gausus metformino perdozavimas (ar kai yra papildomas pieno rūgšties acidozės pavojus) gali sukelti pieno rūgšties acidozę, kuriai pasireiškus būtina skubi medicininė pagalba, todėl ligonis turi būti gydomas ligoninėje. Pieno rūgštis ir metforminas veiksmingiausiai pašalinami hemodializės būdu.

Klinikinių tyrimų metu vienos 3 - 4 valandų trukmės hemodializės metu buvo pašalinta maždaug 13,5 % dozės. Jei klinikinės aplinkybės leidžia, hemodializę būtų galima prailginti. Ar sitagliptino galima pašalinti pilvaplėvės dialize, nežinoma.

Perdozavimo atveju reikia taikyti įprastines palaikomąsias priemones, pvz., neabsorbuoto vaistinio preparato šalinimą iš virškinimo trakto, klinikinės būklės stebėjimą (įskaitant elektrokardiogramos užrašymą) ir, jei reikia, palaikomąjį gydymą.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – vaistai cukriniam diabetui gydyti, geriamųjų gliukozės kiekį kraujyje mažinančių vaistų deriniai, ATC kodas – A10BD07.

Janumet yra dviejų gliukozės kiekį kraujyje mažinančių vaistinių preparatų, papildančių vienas kito veikimo būdą gerinant II tipo cukriniu diabetu sergančių pacientų glikemijos kontrolę, derinys sitagliptino fosfatas (dipeptidilpeptidazės-4 (DPP-4) inhibitorius) ir metformino hidrochloridas (biguanidų klasės atstovas).

Sitagliptinas

Veikimo mechanizmas

Sitagliptino fosfatas yra geriamasis, stiprus ir labai selektyvus fermento dipeptidilpeptidazės-4 (DPP-4) inhibitorius II tipo cukriniam diabetui gydyti. DPP-4 inhibitoriai yra klasė preparatų, pasižyminčių inkretino kiekį didinančiu poveikiu. Sitagliptinas, slopindamas fermentą DPP-4, didina dviejų žinomų aktyvių hormonų inkretinų – į glukagoną panašaus peptido-1 (GPP-1) ir nuo gliukozės priklausančio insulinotropinio polipeptido (GIP), kiekį. Inkretinai yra endogeninės sistemos, kuri dalyvauja fiziologiniame gliukozės homeostazės reguliavime, dalis. Kai gliukozės koncentracija kraujyje yra normali arba padidėjusi, GPP-1 ir GIP padidina insulino gamybą ir išskyrimą iš kasos beta ląstelių. Be to, GPP-1 sumažina gliukagono išsiskyrimą iš kasos alfa ląstelių, dėl to sumažėja gliukozės gamyba kepenyse. Kai gliukozės koncentracija kraujyje maža, insulino išsiskyrimas nestimuliuojamas ir neslopinama gliukagono neskrecija. Sitagliptinas yra stiprus ir labai selektyvus fermento DPP-4 inhibitorius. Terapinė medikamento koncentracija labai į šį fermentą panašių DPP-8 bei DPP-9 fermentų neslopina. Sitagliptinas chemine sandara ir farmakologiniu poveikiu skiriasi nuo GPP-1 analogų, insulino, sulfonilurėjos darinių, meglitinidų, biguanidų, peroksisomų proliferatoriaus aktyvuojamų gama receptorių (PPARγ) agonistų, gliukozidazės-alfa inhibitorių ir amilino analogų.

Dviejų dienų trukmės tyrimo, kuriame dalyvavo sveiki tiriamieji, metu, vartojant vien sitagliptiną padidėjo aktyvaus GPP-1 koncentracija, tuo tarpu, vartojant vien metforminą, vienodu dydžiu padidėjo aktyvaus ir bendrojo GPP-1 koncentracijos. Sitagliptino vartojant kartu su metforminu, nustatytas papildomas poveikis aktyvaus GPP-1 koncentracijai. Sitagliptinas, bet ne metforminas, padidino aktyvaus GIP koncentraciją.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Apskritai sitagliptinas pagerino glikemijos kontrolę ir gydant vien sitagliptinu, ir jo deriniu.

Klinikinių tyrimų metu, gydant vien sitagliptinu, pagerėjo glikemijos kontrolė: reikšmingai sumažėjo HbA1c kiekis, gliukozės kiekis nevalgius ir po valgio. Gliukozės kiekio kraujo plazmoje nevalgius rodmenų sumažėjimas nustatytas 3-iąją savaitę (pirmoji laiko riba, kada gliukozės kiekis kraujyje nevalgius išmatuotas). Pacientams, gydytiems sitagliptinu, hipoglikemijos dažnis buvo panašus į placebo sukeliamą. Sitagliptino vartojusių pacientų kūno svoris nepadidėjo. Buvo stebimas reikšmingas pakaitinių beta ląstelių funkcijos žymenų, tarp jų ir HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), proinsulino ir insulino santykio bei beta ląstelių reaktyvumo, nustatyto pagal dažnus maisto toleravimo testus, rodmenų pagerėjimas.

Sitagliptino ir metformino derinio tyrimai

24 savaičių trukmės placebu kontroliuojamo klinikinio tyrimo metu buvo vertintas sitagliptino (100 mg kartą per parą) veiksmingumas ir saugumas tuo atveju, kai juo buvo papildytas gydymas metforminu. Gydant sitagliptinu, palyginus su placebu, reikšmingai pagerėjo glikemijos parametrai.

Sitagliptinu ar placebu gydytų pacientų kūno svorio, palyginti su pradiniu, pokyčiai buvo panašūs. Šio tyrimo metu sitagliptinu ar placebu gydytiems pacientams hipoglikemijos dažnis buvo panašus.

24 savaičių trukmės placebu kontroliuojamo faktorinio pradinio gydymo tyrimo metu pacientams, du kartus per parą vartojusiems 50 mg sitagliptino dozę kartu su metforminu (po 500 mg arba 1000 mg du kartus per parą), reikšmingai pagerėjo glikemijos parametrai, palyginti su tiriamaisiais, kuriems buvo taikyta monoterapija bet kuriuo iš minėtų vaistinių preparatų. Sitagliptino ir metformino deriniu gydytų pacientų kūno svorio sumažėjimas buvo panašus, kaip vartojusių vien metformino arba placebo. Tiriamųjų, vartojusių tik sitagliptino kūno svoris nepakito. Visų grupių tiriamiesiems hipoglikemijos dažnis buvo panašus.

Sitagliptino, metformino ir sulfonilurėjos darinio derinio tyrimas

24 savaičių trukmės placebu kontroliuojamo tyrimo metu buvo vertintas sitagliptino (100 mg kartą per parą) veiksmingumas ir saugumas tuo atveju, kai juo buvo papildytas gydymas vien glimepiridu arba glimepirido ir metformino deriniu. Gydymą glimepirido ir metformino deriniu papildžius sitagliptinu, reikšmingai pagerėjo glikemijos parametrai. Sitagliptinu, palyginti su placebu, gydytiems pacientams saikingai padidėjo kūno svoris (+1,1 kg).

Sitagliptino, metformino ir PPAR agonisto derinio tyrimas

26 savaičių trukmės placebu kontroliuotas klinikinis tyrimas buvo sudarytas siekiant įvertinti vieną kartą per parą vartojamos 100 mg sitagliptino dozės saugumą ir veiksmingumą, papildant juo gydymą pioglitazono ir metformino deriniu. Gydymo pioglitazono ir metformino deriniu papildymas sitagliptinu reikšmingai pagerino glikemijos parametrus. Sitagliptiną ir placebą vartojusių pacientų kūno masės pokytis nuo buvusios prieš pradedant tyrimą buvo panašus. Hipoglikemijos dažnis sitagliptiną ir placebą vartojusiems pacientams taip pat buvo panašus.

Sitagliptino, metformino ir insulino derinio tyrimas

24 savaičių trukmės placebu kontroliuojamas klinikinis tyrimas buvo sudarytas siekiant įvertinti vieną kartą per parą vartojamos 100 mg sitagliptino dozės saugumą ir veiksmingumą, papildant juo gydymą insulinu (vartojamu pastovia doze mažiausiai 10 savaičių) su metforminu arba be jo (mažiausiai

1500 mg). Pacientams, vartojusiems mišraus insulino, vidutinė paros dozė buvo 70,9 vieneto per parą. Pacientams, vartojusiems ne mišraus insulino (vidutinės veikimo trukmės arba ilgo veikimo), vidutinė paros dozė buvo 44,3 vieneto per parą. Duomenys apie 73 % pacientų, kurie taip pat vartojo ir metforminą, pateikti 2 lentelėje. Gydymo papildymas sitagliptinu lėmė reikšmingą glikemijos rodmenų pagerėjimą. Nė vienoje grupėje reikšmingų kūno masės pokyčių, lyginant su buvusia prieš pradedant tyrimą, nebuvo.

2 lentelė. HbA1c kiekio pokyčiai sitagliptino ir metformino placebu kontroliuojamų sudėtinio gydymo tyrimų metu*

 

Vidutinis

Vidutinis HbA1c

Placebu koreguotas vidutinis

 

pradinis

kiekio (%) pokytis,

Tyrimas

HbA1c

kiekio (%) pokytis

HbA1c kiekis

palyginti su

 

 

(95 % PI)

 

(%)

pradiniu

 

 

 

 

Sitagliptinas 100 mg kartą

 

 

 

 

-0,7†,‡

per parą, papildant juo

8,0

-0,7

 

gydymą metforminu

 

 

(-0,8; -0,5)

(N = 453)

 

 

 

 

 

 

Vidutinis

Vidutinis HbA1c

Placebu koreguotas vidutinis

 

pradinis

kiekio (%) pokytis,

Tyrimas

HbA1c

kiekio (%) pokytis

HbA1c kiekis

palyginti su

 

 

(95 % PI)

 

(%)

pradiniu

 

 

 

 

 

Sitagliptinas 100 mg kartą

 

 

 

 

 

per parą, papildant juo

 

-0,6

 

-0,9

†,‡

gydymą glimepirido ir

8,3

 

 

metformino deriniu

 

 

 

(-1,1; -0,7)

(N = 115)

 

 

 

 

 

Sitagliptinas 100 mg kartą

 

 

 

 

 

per parą, papildant juo

 

-1,2

 

-0,7

†,‡

gydymą pioglitazono ir

8,8

 

 

metformino deriniu

 

 

 

(-1,0;-0,5)

(N = 152)

 

 

 

 

 

100 mg per parą

 

 

 

 

 

sitagliptino dozė, pridėta

 

 

 

-0,5§,‡

prie tebesitęsiančio

8,7

-0,7§

 

gydymo insulinu ir

 

 

 

(-0,7; -0,4)

metforminu

 

 

 

 

 

(N = 223)

 

 

 

 

 

Pradinis gydymas (du

 

 

 

 

 

kartus per parą) :

 

-1,4

 

-1,6

†,‡

sitagliptinas 50 mg ir

8,8

 

 

metforminas 500 mg

 

 

 

(-1,8; -1,3)

 

 

 

 

 

(N = 183)

 

 

 

 

 

Pradinis gydymas (du

 

 

 

 

 

kartus per parą) :

 

-1,9

 

-2,1

†,‡

sitagliptinas 50 mg ir

8,8

 

 

metforminas 1000 mg

 

 

 

(-2,3; -1,8)

 

 

 

 

 

(N = 178)

 

 

 

 

 

* Visi gydyti pacientai (intention-to-treat analizė).

 

 

 

 

Mažiausiųjų kvadratų vidurkiai koreguoti pagal ankstesnį antihiperglikeminį gydymą ir bazinę reikšmę.

 

p< 0,001 palyginti su placebu arba placebu ir sudėtiniu gydymu.

 

 

 

HbA1c (%) 24-ąją savaitę. HbA1c (%) 26-ąją savaitę.

§ Mažiausiųjų kvadratų vidurkiai koreguoti pagal gydymą insulinu pirmojo vizito metu (mišrus insulinas, lyginant su nemišriu (vidutinės veikimo trukmės arba ilgo veikimo insulinas) ir bazinę reikšmę.

52 savaičių trukmės tyrimo metu buvo lygintas papildomos kartą per parą vartojamos 100 mg sitagliptino dozės arba glipizido (sulfonilurėjos darinio) veiksmingumas ir saugumas pacientams, kuriems gydymo vien metforminu metu gliukozės kiekis kraujyje buvo kontroliuojamas nepakankamai, nustatyta, kad sitagliptinas panašiai kaip glipizidas sumažino HbA1c kiekį (-0,7 % vidutinis pokytis 52-ąją savaitę, kuomet prieš pradedant tyrimą HbA1c buvo maždaug 7,5 % abiejose grupėse). Vidutinė glipizido paros dozė, kurią vartojo lyginamosios grupės tiriamieji, buvo 10 mg ir apytikriai 40 % pacientų visu tyrimo laikotarpiu reikėjo ≤ 5 mg paros dozės. Tačiau dėl nepakankamo veiksmingumo gydymą sitagliptinu nutraukė daugiau pacientų, negu gydymą glipizidu. Sitagliptino vartojusių pacientų kūno masė, palyginti su bazine, tyrimo metu reikšmingai sumažėjo ( -1,5 kg), glipizido vartojusių pacientų - reikšmingai padidėjo (+1,1 kg). Šio tyrimo metu insulino gamybos ir išskyrimo veiksmingumo žymuo, t.y. proinsulino ir insulino santykis, gydant sitagliptinu pagerėjo, o gydant glipizidu pablogėjo. Sitagliptino vartojusiems pacientams hipoglikemijos dažnis (4,9 %) buvo reikšmingai mažesnis negu vartojusiems glipizido (32 %).

24 savaičių trukmės placebu kontroliuotas klinikinis tyrimas, kuriame dalyvavo 660 pacientų, buvo skirtas įvertinti insuliną organizme tausojantį sitagliptino (100 mg vieną kartą per parą) veiksmingumą ir saugumą, paskyrus jį terapijos insulinu sustiprinimo laikotarpiu prie gydymo insulinu glarginu kartu su metforminu (mažiausiai 1500 mg) arba be jo. Prieš pradedant tyrimą vidutinis pacientų, gydomų metforminu, HbA1c buvo 8,70 %, vidutinė insulino dozė – 37 TV per parą. Pacientai buvo išmokyti

nusistatyti sau insulino glargino dozę remiantis gliukozės koncentracija nevalgius kraujyje iš įdurto piršto. 24-ąją savaitę metforminu gydytiems pacientams kasdieninės insulino dozės padidėjimas buvo 19 TV per parą, o placebu gydytiems pacientams – 24 TV per parą. HbA1c sumažėjimas sitagliptino, metformino ir insulino deriniu gydytiems pacientams buvo 1,35 %, palyginus su 0,90 % placebo, metformino ir insulino deriniu gydytų pacientų, o skirtumas tarp jų yra -0,45 % (95 % PI: 0,62; 0,29). Hipoglikemijos dažnis sitagliptino, metformino ir insulino deriniu gydytiems pacientams buvo

24,9 %, o placebo, metformino ir insulino deriniu gydytiems pacientams - 37,8 %. Šį skirtumą iš esmės lėmė placebo grupės pacientų, patyrusių tris ar daugiau hipoglikemijos epizodų, didesnė procentinė dalis (9,1 %, palyginus su 19,8 %). Sunkios hipoglikemijos dažnis nesiskyrė.

Metforminas

Veikimo mechanizmas

Metforminas yra gliukozės kiekį kraujyje mažinančiu poveikiu pasižymintis biguanidų grupės vaistinis preparatas. Jis mažina tiek pradinį, tiek po valgio padidėjusį gliukozės kiekį. Jis nestimuliuoja insulino sekrecijos, todėl nesukelia hipoglikemijos.

Metforminas gali veikti trimis būdais:

-mažinti gliukozės susidarymą kepenyse, slopindamas gliukoneogenezę ir glikogenolizę;

-nedaug didindamas raumenų jautrumą insulinui, gerinti gliukozės įsisavinimą ir suvartojimą audiniuose;

-lėtinti gliukozės rezorbciją virškinimo trakte.

Metforminas aktyvina glikogenosintetazę, todėl skatina glikogeno sintezę ląstelėse. Metforminas didina specifinių tipų gliukozės transporto mechanizmų (GLUT-1 ir GLUT-4) ląstelės membranoje pajėgumą.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Nepriklausomai nuo poveikio glikemijai, metforminas pasižymi palankiu poveikiu žmogaus organizmo lipidų apykaitai. Tai įrodyta kontroliuojamųjų vidutinės trukmės ir ilgalaikių klinikinių tyrimų metu, vartojant gydomąsias metformino dozes: metforminas mažina bendrojo cholesterolio, mažo tankio lipoproteinų cholesterolio ir trigliceridų kiekį kraujyje.

Prospektyvinio atsitiktinės imties būdu atrinktų asmenų UKPDS (Jungtinės Karalystės prospektyvinio diabeto tyrimo, angl. UK Prospective Diabetes Study) tyrimo metu nustatyta ilgalaikė intensyvaus gliukozės kontroliavimo kraujyje nauda sergantiesiems II tipo diabetu. Antsvorį turinčių pacientų, kuriems vien dieta buvo neveiksminga, gydymo metforminu rezultatų analizė įrodė, kad:

-metformino vartojusių pacientų grupėje reikšmingai sumažėjo absoliuti bet kokių su cukriniu diabetu susijusių komplikacijų pasireiškimo rizika (29,8 atvejo/1 000 pacientų per metus), palyginus su vien dieta gydytų pacientų grupe (43,3 atvejo/1 000 pacientų per metus,

p = 0,0023) ir palyginus sulfonilurėjos dariniais ir insulinu gydytų pacientų grupėmis (40,1 atvejo/1 000 pacientų per metus, p = 0,0034);

-reikšmingai sumažėjo su diabetu susijusio mirtingumo absoliuti rizika: 7,5 atvejo/1 000 pacientų per metus metformino vartojusių pacientų grupėje, lyginant su 12,7 atvejo/1 000 pacientų per metus vien dieta gydytų pacientų grupėje (p = 0,017);

-reikšmingai sumažėjo bendrojo mirtingumo absoliuti rizika: 13,5 atvejo/1 000 pacientų per metus metformino vartojusių pacientų grupėje, lyginant su 20,6 atvejo/1 000 pacientų per metus vien dieta gydytų pacientų grupėje (p = 0,011) ir 18,9 atvejo/1 000 pacientų per metus sulfonilurėjos dariniais ir insulinu gydytų pacientų grupėmis (p = 0,021);

-reikšmingai sumažėjo miokardo infarkto absoliuti rizika: 11 atvejų/1 000 pacientų per metus metformino vartojusių pacientų grupėje, lyginant su 18 atvejų/1 000 pacientų per metus vien dieta gydytų pacientų grupėje (p = 0,01).

Atsitiktinių imčių klinikinio tyrimo TECOS ketinimo gydyti populiacijos dydis buvo 14671 pacientas, kurių HbA1c buvo nuo ≥ 6,5 iki 8,0 %, jie sirgo ŠK liga ir buvo gydomi sitagliptinu (7332) 100 mg per parą (arba 50 mg per parą, jeigu pradinis GFG buvo ≥ 30 ir < 50 ml/min/1,73 m2) doze arba placebu (7339), kai abu preparatai buvo paskirti papildomai prie įprastos priežiūros, vykdytos pagal

regioninius HbA1c ir širdies ir kraujagyslių ligų rizikos veiksnių kontrolės standartus. Pacientai, kurių aGFG buvo < 30 ml/min/1,73 m2, į šį tyrimą nebuvo įtraukiami. Tiriamojoje populiacijoje buvo įtraukti 2004 75 metų ir vyresni pacientai bei 3324 pacientai, kurių inkstų funkcija sutrikusi (aGFG < 60 ml/min/1,73 m2).

Šio tyrimo metu bendrasis apytikriai apskaičiuotas vidutinis (SN) HbA1c skirtumas tarp sitagliptino ir placebo grupių buvo 0,29 % (0,01), 95 % PI (-0,32; -0,27); p < 0,001.

Pagrindinė širdies ir kraujagyslių vertinamoji baigtis buvo sudėtinė, sudaryta iš kardiovaskulinės mirties, nemirtino miokardo infarkto, nemirtino insulto ar hospitalizacijos dėl nestabilios krūtinės anginos pirmojo pasireiškimo. Papildomos širdies ir kraujagyslių vertinamosios baigtys buvo kardiovaskulinės mirties, nemirtino miokardo infarkto ar nemirtino insulto pirmasis pasireiškimas; pagrindinės vertinamosios baigties atskirų komponentų pirmasis pasireiškimas; mirtingumas dėl bet kokios priežasties; hospitalizacija dėl stazinio širdies nepakankamumo.

2 tipo cukriniu diabetu sergantiems pacientams po stebėsenos laikotarpio, kurio trukmės mediana buvo 3 metai, sitagliptinas, pridėtas prie įprastos priežiūros, sunkių nepageidaujamų širdies ir kraujagyslių reiškinių arba hospitalizacijos dėl širdies nepakankamumo rizikos nepadidino, palyginus su įprasta priežiūra be sitagliptino (3 lentelė).

3 lentelė. Sudėtinių širdies ir kraujagyslių vertinamųjų baigčių ir svarbiausiųjų papildomų vertinamųjų baigčių dažniai

 

Sitagliptinas 100 mg

Placebas

 

 

 

 

Dažnis

 

Dažnis

Rizikos santykis

p-vertė

 

N (%)

per 100

N (%)

per 100

(95 % PI)

 

paciento

paciento

 

 

 

 

 

 

 

 

metų*

 

metų*

 

 

Ketinimo gydyti populiacijos analizė

 

 

 

 

 

 

Pacientų skaičius

 

 

Pagrindinė sudėtinė vertinamoji

 

 

 

 

 

 

baigtis

 

 

 

 

 

 

(kardiovaskulinė mirtis,

839 (11,4)

4,1

851 (11,6)

4,2

0,98 (0,89 – 1,08)

< 0,001

nemirtinas miokardo infarktas,

 

 

nemirtinas insultas ar

 

 

 

 

 

 

hospitalizacija dėl nestabilios

 

 

 

 

 

 

krūtinės anginos)

 

 

 

 

 

 

Papildoma sudėtinė vertinamoji

 

 

 

 

 

 

baigtis

 

 

 

 

0,99 (0,89 –

 

(kardiovaskulinė mirtis,

745 (10,2)

3,6

746 (10,2)

3,6

< 0,001

1,10)

nemirtinas miokardo infarktas ar

 

 

 

 

 

 

nemirtinas insultas)

 

 

 

 

 

 

Papildomos vertinamosios baigtys

 

 

 

 

 

 

Kardiovaskulinė mirtis

380 (5,2)

1,7

366 (5,0)

1,7

1,03 (0,89 – 1,19)

0,711

Visi miokardo infarktai (mirtini ir

300 (4,1)

1,4

316 (4,3)

1,5

0,95 (0,81 – 1.11)

0,487

nemirtini)

 

 

 

 

 

 

Visi insultai (mirtini ir nemirtini)

178 (2,4)

0,8

183 (2,5)

0,9

0,97 (0,79 – 1,19)

0,760

Hospitalizacija dėl nestabilios

116 (1,6)

0,5

129 (1,8)

0,6

0,90 (0,70 – 1,16)

0,419

krūtinės anginos

 

 

 

 

 

 

Mirtis dėl bet kokios priežasties

547 (7,5)

2,5

537 (7,3)

2,5

1,01 (0,90 – 1,14)

0,875

Hospitalizacija dėl širdies

228 (3,1)

1,1

229 (3,1)

1,1

1,00 (0,83 – 1,20)

0,983

nepakankamumo

* Dažnis per 100 paciento metų apskaičiuotas taip: 100 × (iš viso pacientų, patyrusių 1 ar daugiau reiškinių tinkamų stebėsenos laikotarpiu per visą paciento metų stebėsenos laikotarpį).

Remiantis Cox modeliu, suskirstant pagal regioną. Sudėtinių vertinamųjų baigčių p-vertės atitinka „neprastesnio“ tyrimo, kuriuo siekiama įrodyti, kad rizikos santykis yra mažesnis nei 1,3. Visų kitų vertinamųjų baigčių p-vertės atitinka rizikos santykio skirtumų testą.

Hospitalizavimo dėl širdies nepakankamumo analizė buvo pakoreguota pagal prieš pradedant tyrimą buvusį širdies nepakankamumą.

Vaikų populiacija

Europos vaistų agentūra nereikalauja įsipareigoti pateikti rezultatų tyrimų, atliktų su Janumet visuose II tipo cukriniu diabetu sergančių vaikų pogrupiuose (žr. 4.2 skyriuje informaciją apie vartojimą vaikams).

5.2Farmakokinetinės savybės

Janumet

Biologinio ekvivalentiškumo tyrimas su sveikais savanoriais parodė, kad Janumet (sitagliptinas ir metformino hidrochloridas) sudėtinės tabletės yra biologiškai ekvivalentiškos atskirų sitagliptino fosfato ir metformino hidrochlorido tablečių vartojimui kartu.

Toliau nurodytos kiekvienos Janumet veikliosios medžiagos farmakokinetinės savybės atskirai.

Sitagliptinas

Absorbcija

Sveikų tiriamųjų, išgėrusių vieną 100 mg dozę, organizme sitagliptinas buvo greitai absorbuotas, didžiausia koncentracija plazmoje (Tmax mediana) atsirado po 1 – 4 valandų, vidutinė sitagliptino AUC buvo 8,52 M•val, Cmax – 950 nM. Absoliutus sitagliptino biologinis prieinamumas yra maždaug 87 %. Kadangi labai riebus maistas kartu vartojamo sitagliptino farmakokinetikai įtakos neturėjo, todėl sitagliptino galima vartoti valgio metu arba nevalgius.

Sitagliptino AUC didėjo proporcingai dozei. Cmax ir C24val proporcingumas dozei nebuvo nustatytas (Cmax didėjo daugiau negu proporcingai dozei, C24val – mažiau negu proporcingai dozei).

Pasiskirstymas

Sušvirkštus į veną vieną 100 mg sitagliptino dozę, sveikų žmonių organizme vidutinis pasiskirstymo tūris nusistovėjus pusiausvyrinei koncentracijai, yra maždaug 198 litrai. Sitagliptino kiekis, kuris laikinai prisijungia prie plazmos baltymų yra mažas (38 %).

Biotransformacija

Sitagliptino metabolizuojama mažai, daugiausia jis pašalinamas su šlapimu nepakitęs. Maždaug 79 % sitagliptino išsiskiria su šlapimu nepakitusio vaistinio preparato pavidalu.

Išgėrus žymėto [14C] sitagliptino dozę, maždaug 16 % radioaktyviosios medžiagos buvo pašalinta su sitagliptino metabolitais. Buvo aptikti šešių metabolitų pėdsakai ir nesitikima, kad jie prisideda prie sitagliptino DPP-4 slopinamojo aktyvumo plazmoje. Tyrimai in vitro parodė, kad svarbiausias fermentas, atsakingas už ribotą sitagliptino metabolizmą yra CYP3A4, dalyvaujant ir CYP2C8.

Tyrimų in vitro duomenys rodo, kad sitagliptinas CYP izofermentų CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 bei 2B6 neslopina, o CYP3A4 ir CYP1A2 nesužadina.

Eliminacija

Iš sveikų asmenų, išgėrusių 100 mg žymėto [14C] sitagliptino dozę, organizmo maždaug 100 % radioaktyviosios medžiagos išsiskyrė su išmatomis (13 %) bei šlapimu (87 %) per savaitę. Išgėrus 100 mg sitagliptino dozę, jo tariamasis pusinės eliminacijos laikas (t1/2) buvo 12,4 valandos. Vartojant kartotines dozes, sitagliptino organizme kaupiasi labai nedaug. Medikamento klirensas inkstuose buvo maždaug 350 ml/min.

Sitagliptinas šalinamas daugiausiai pro inkstus aktyviosios kanalėlių sekrecijos būdu. Sitagliptinas yra žmogaus organinių anijonų nešiklio-3 (angl. hOAT-3), kuris galbūt dalyvauja ir sitagliptino

išsiskyrime pro inkstus, substratas. Klinikinė hOAT-3 dalyvavimo sitagliptino pernašoje reikšmė nenustatyta. Be to, sitagliptinas yra ir glikoproteino P, irgi galinčio dalyvauti sitagliptino šalinime pro inkstus, substratas. Vis dėlto glikoproteino P inhibitorius ciklosporinas sitagliptino inkstų klirenso nemažina. Sitagliptinas nėra nešiklių OCT2, OAT1 ar PEPT1/2 substratas. In vitro gydymui reikšminga sitagliptino koncentracija OAT3 (IC50 = 160 M) ar glikoproteino P (iki 250 M) vykdomos pernašos neslopino. Klinikinių tyrimų metu sitagliptinas šiek tiek veikė digoksino koncentraciją plazmoje, taigi, galėtų truputį slopinti glikoproteiną P.

Farmakokinetika specialių grupių pacientų organizme

Sveikų žmonių ar pacientų, sergančių II tipo cukriniu diabetu, organizme sitagliptino farmakokinetika paprastai buvo panaši.

Sutrikusi inkstų funkcija

Buvo atliktas vienos dozės atvirasis klinikinis tyrimas, kurio metu vertinta sumažintos sitagliptino dozės (50 mg) farmakokinetika pacientų, sergančių įvairaus sunkumo lėtiniu inkstų funkcijos sutrikimu, organizme, palyginti su farmakokinetika sveikų kontrolinės grupės tiriamųjų organizme. Tyrime dalyvavo pacientai, kurių inkstų funkcijos sutrikimas, klasifikuojant pagal kreatinino klirensą, buvo lengvas (nuo 50 iki < 80 ml/min.), vidutinio sunkumo (nuo 30 iki < 50 ml/min.) ar sunkus

(< 30 ml/min), bei hemodialize gydomi pacientai, kuriems buvo galutinės stadijos inkstų liga.

Pacientų, sergančių lengvu inkstų funkcijos sutrikimu, kraujo plazmoje sitagliptino koncentracija nebuvo klinikai reikšmingai didesnė, negu sveikų kontrolinės grupės tiriamųjų. Pacientų, kuriems buvo vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas, organizme sitagliptino AUC buvo maždaug 2 kartus, pacientų, kuriems buvo sunkus inkstų funkcijos sutrikimas ar kurie dėl galutinės stadijos inkstų ligos buvo gydomi hemodialize – maždaug 4 kartus didesnė, negu sveikų kontrolinės grupės

tiriamųjų. Hemodialize sitagliptino buvo pašalinta nedaug (13,5 % per 3-4 valandų hemodializę, kuri buvo pradėta, praėjus 4 valandoms po dozės pavartojimo).

Sutrikusi kepenų funkcija

Pacientams, kuriems yra lengvas arba vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas (Child-Pugh skalės rodmuo ≤ 9), sitagliptino dozės keisti nereikia. Pacientų, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (Child-Pugh skalės rodmuo > 9), klinikinės gydymo patirties nėra. Vis dėlto nėra tikėtina, kad sunkus kepenų funkcijos sutrikimas galėtų paveikti sitagliptino farmakokinetiką, nes daugiausiai vaistinio preparato pašalinama pro inkstus.

Senyvi žmonės

Dėl amžiaus vaistinio preparato dozės keisti nereikia. Remiantis populiacijų farmakokinetikos duomenų, gautų I ir II fazės tyrimų metu, analize, amžius sitagliptino farmakokinetikai klinikai reikšmingo poveikio nedarė. Pagyvenusių (65 - 80 metų) žmonių kraujo plazmoje sitagliptino koncentracija buvo maždaug 19 % didesnė nei jaunesnių asmenų.

Vaikų populiacija

Su vaikais klinikinių sitagliptino tyrimų neatlikta.

Kitų grupių pacientai

Dėl lyties, rasės ar kūno masės indekso (KMI) dozės keisti nereikia. Remiantis bendra I fazės farmakokinetikos tyrimų duomenų ir populiacijos farmakokinetikos duomenų, gautų I ir II fazės tyrimų metu, analize, minėti veiksniai klinikai reikšmingo poveikio sitagliptino farmakokinetikai neturėjo.

Metforminas

Absorbcija

Išgėrus metformino dozę, Tmax atsiranda po 2,5 valandos. Sveikų tiriamųjų organizme absoliutus

500 mg sitagliptino tabletės biologinis prieinamumas yra maždaug 50 – 60 %. Su išmatomis išsiskiria 20-30 % neabsorbuoto išgerto metformino.

Išgerto metformino absorbcija yra įsotinamojo pobūdžio ir nevisiška. Manoma, kad metformino absorbcijos farmakokinetika yra nelinijinio pobūdžio. Jei vartojama dozė ir dozavimo intervalas yra įprastiniai, pusiausvyrinė metformino koncentracija kraujo plazmoje susidaro per 24 – 48 valandas ir paprastai būna mažesnė nei 1 μg/ml. Kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų metu, net vartojant didžiausią dozę, didžiausia metformino koncentracija kraujo plazmoje (Cmax) neviršijo

5 mikrogramų/ml.

Maistas mažina ir šiek tiek lėtina metformino absorbciją. Nustatyta, kad išgėrus 850 mg metformino dozę, didžiausia jo koncentracija kraujo plazmoje būna 40 % mažesnė, 25 % sumažėja AUC ir 35 min vėliau susidaro didžiausia koncentracija plazmoje. Ar šie pokyčiai yra reikšmingi klinikai, nežinoma.

Pasiskirstymas

Metforminas prie plazmos baltymų beveik nesijungia. Jis prasiskverbia į eritrocitus. Didžiausia koncentracija kraujyje būna mažesnė už didžiausią koncentraciją plazmoje. Jos susidaro beveik tuo pačiu metu. Vidutinis tariamasis pasiskirstymo tūris (Vd) yra 63 - 276 litrai.

Biotransformacija

Metforminas šalinamas su šlapimu nepakitęs. Žmogaus organizme metformino metabolitų nenustatyta.

Eliminacija

Metformino inkstų klirensas > 400 ml/min, tai rodo, kad metforminas išskiriamas glomerulų filtracijos ir kanalėlių sekrecijos būdu. Išgerto vaisto tariamasis galutinės pusinės eliminacijos laikas yra apie 6,5 val. Sutrikus inkstų funkcijai, inkstų klirensas mažėja proporcingai kreatinino klirensui, todėl pailgėja pusinės eliminacijos periodas ir didėja metformino koncentracija kraujo plazmoje.

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Janumet tyrimų su gyvūnais neatlikta.

16 savaičių trukmės tyrimų metu, kai šunys buvo gydomi arba vien metforminu arba metformino ir sitagliptino deriniu, jo vartojusiems gyvūnams papildomo toksinio poveikio nenustatyta. Šių tyrimų metu nustatyta, kad, poveikio nesukelianti sitagliptino koncentracija (angl. no observed effect level, NOEL), šunų organizme buvo maždaug 6 kartus didesnė už atsirandančią žmogaus organizme, o metformino – maždaug 2,5 karto didesnė už atsirandančią žmogaus organizme.

Toliau nurodyti duomenys nustatyti atliekant tyrimus su sitagliptinu ir metforminu atskirai.

Sitagliptinas

Toksinis poveikis graužikų inkstams ir kepenims pasireiškė tada, kai vartota sisteminio poveikio vaistinio preparato dozė buvo 58 kartus didesnė už atitinkamą žmonių dozę. Poveikio nesukelianti vaistinio preparato koncentracija graužikų organizme buvo 19 kartų didesnė už atitinkamą žmogaus organizmo rodmenį. Žiurkėms, kurių organizme medikamento koncentracija buvo 67 kartus didesnė už žmogaus terapinio poveikio metu atsirandančią vaistinio preparato koncentraciją, nustatyta priešakinių dantų anomalijų. Remiantis 14 savaičių trukmės tyrimais su žiurkėmis, šio poveikio nesukelianti koncentracija buvo 58 kartus didesnė už koncentraciją, atsirandančią terapinę dozę vartojančio žmogaus organizme. Šių duomenų reikšmė žmogui nežinoma. Šunims, kurių organizme susidariusi koncentracija buvo 23 kartus didesnė už koncentraciją, atsirandančią terapinę dozę vartojančio žmogaus organizme, atsirado laikinų su gydymu susijusių simptomų. Kai kurie iš jų rodo toksinį poveikį nervų sistemai, pvz., kvėpavimas prasižiojus, seilėtekis, vėmimas baltomis putomis, ataksija, drebulys, aktyvumo sumažėjimas ir (arba) kuprota laikysena. Be to, histologiniu tyrimu nustatyta labai lengva ar lengva skeleto raumenų degeneracija, kai sisteminį poveikį sukelianti medikamento dozė buvo maždaug 23 kartus didesnė už žmogui vartojamą dozę. Poveikio nesukelianti vaistinio preparato koncentracija buvo 6 kartus didesnė už koncentraciją, atsirandančią terapinę dozę vartojančio žmogaus organizme.

Ikiklinikinių tyrimų metu sitagliptino genotoksinio poveikio nepastebėta. Pelėms sitagliptinas kancerogeninio poveikio nesukėlė. Žiurkėms, vartojant 58 kartus didesnę dozę už žmonių vartojamą terapinę dozę, dažniau atsirado kepenų adenoma ar karcinoma. Kadangi įrodyta, jog žiurkėms toksinis poveikis kepenims koreliuoja su kepenų naviko atsiradimu, tikėtina, kad šis kepenų navikų padažnėjimas žiurkėms buvo antrinis dėl šios didelės dozės sukeliamo lėtinio toksinio poveikio kepenims. Nemanoma, kad pastebėti navikiniai pokyčiai galėtų būti svarbūs gydant žmogų, nes saugumo ribos yra didelės (poveikio nesukelianti koncentracija yra 19 kartų didesnė už koncentraciją, atsirandančią terapinę dozę vartojančio žmogaus organizme).

Su gydymu susijusio poveikio žiurkių patelių ir patinėlių, sitagliptino vartojusių prieš poravimąsi ir poravimosi metu, vaisingumui nepastebėta.

Tyrimų su žiurkėmis metu nepageidaujamo poveikio vystymuisi prenataliniu ir postnataliniu laikotarpiu nepastebėta.

Toksinio poveikio reprodukcijai tyrimų metu vaikingų žiurkių, kurių organizme vaistinio preparato koncentracija, kuriai atsiradus pasireiškia sisteminis poveikis, daugiau kaip 29 kartus didesnė už koncentraciją, atsirandančią terapinę dozę vartojančio žmogaus organizme, vaisiui šiek tiek dažniau atsirado nuo vaistinio preparato priklausomų šonkaulių sklaidos trūkumų (ne visi šonkauliai, hipoplastiški ar banguoti šonkauliai). Toksinis poveikis vaikingoms triušių patelėms pasireiškė tada, kai jų organizme koncentracija, kuriai atsiradus pasireiškia sisteminis poveikis, buvo daugiau kaip 29 kartus didesnė už koncentraciją, atsirandančią terapinę dozę vartojančio žmogaus organizme. Kadangi saugumo ribos yra plačios, todėl šie duomenys reikšmingos rizikos žmogaus dauginimosi funkcijai nerodo. Žindymo laikotarpiu į žiurkių pieną patenka daug sitagliptino (koncentracijos piene ir plazmoje santykis yra 4:1).

Metforminas

Įprastų farmakologinio saugumo, kartotinių dozių toksiškumo, genotoksiškumo, galimo kancerogeniškumo ir toksinio poveikio reprodukcijai ikiklinikinių metformino tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės šerdis

Mikrokristalinė celiuliozė (E460)

Povidonas K29/32 (E1201)

Natrio laurilsulfatas

Natrio stearilfumaratas

Plėvelė

Polivinilo alkoholis

Makrogolis 3350

Talkas (E553b)

Titano dioksidas (E171)

Raudonasis geležies oksidas (E172)

Juodasis geležies oksidas (E172)

6.2Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3Tinkamumo laikas

2 metai.

6.4Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 °C temperatūroje.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Nepermatomos lizdinės plokštelės (PVC/PE/PVDC ir aliuminio).

Pakuotėje yra 14, 28, 56, 60, 112, 168, 180, 196 plėvele dengtos tabletės, dauginėje pakuotėje yra 196 (2 pakuotės po 98) ir 168 (2 pakuotės po 84) plėvele dengtos tabletės. Pakuotėje yra 50 plėvele dengtų tablečių perforuotoje dalomojoje lizdinėje plokštelėje.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7.REGISTRUOTOJAS

Merck Sharp & Dohme Ltd.

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Jungtinė Karalystė

8.REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIAI

EU/1/08/455/001

EU/1/08/455/002

EU/1/08/455/003

EU/1/08/455/004

EU/1/08/455/005

EU/1/08/455/006

EU/1/08/455/007

EU/1/08/455/015

EU/1/08/455/017

EU/1/08/455/019

EU/1/08/455/020

9.REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 2008 m. liepos 16 d.

Paskutinio perregistravimo data 2013 m. kovo 13 d.

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Janumet 50 mg/1000 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje tabletėje yra sitagliptino fosfato monohidrato, atitinkančio 50 mg sitagliptino, ir 1000 mg metformino hidrochlorido.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė.

Tabletė yra kapsulės formos, raudona, dengta plėvele, vienoje jos pusėje įspaustas skaitmuo "577".

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

II tipo cukriniu diabetu sergantiems suaugusiems pacientams

Papildomas gydymas kartu su dieta ir fiziniais pratimais gliukozės kontrolei gerinti II tipo cukriniu diabetu sergantiems pacientams, kuriems vien didžiausia toleruojama metformino dozė ar sitaglipino ir metformino derinys yra nepakankamai veiksmingi.

Papildomas gydymas kartu su sulfonilurėjos dariniu (kai gydoma trijų vaistų deriniu), dieta ir fiziniais pratimais II tipo cukriniu diabetu sergantiems pacientams, kuriems didžiausios toleruojamos metformino ir sulfonilurėjos darinių dozės yra nepakankamai veiksmingos.

Papildomas gydymas trijų vaistų deriniu su peroksisominių proliferatorių aktyvuojamų gama receptorių (PPARγ) agonistu (t.y. tiazolidinedionu) kartu su dieta ir fiziniais pratimais pacientams, kuriems didžiausios toleruojamos metformino ir PPARγ agonisto dozės yra nepakankamai veiksmingos.

Be to, Janumet vartotinas kartu su insulinu (t. y. gydant trijų vaistų deriniu), kaip priedas prie dietos ir fizinių pratimų, kad pagerėtų glikemijos kontrolė pacientams, kuriems pastoviomis insulino ir metformino dozėmis glikemija kontroliuojama nepakankamai.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Padidėjusį gliukozės kiekį kraujyje mažinančio vaistinio preparato Janumet dozė pacientui turi būti parinkta individualiai atsižvelgiant į taikomo gydymo režimą, veiksmingumą, toleravimą ir neviršijant didžiausios rekomenduojamos 100 mg per parą sitagliptino dozės.

Suaugusieji, kurių inkstų funkcija normali (GFG ≥ 90 ml/min.)

Pacientai, kuriems glikemija vien didžiausia toleruojama metformino doze kontroliuojama nepakankamai

Pacientams, kuriems vien metforminu glikemija kontroliuojama nepakankamai, įprastinė pradinė dozė turi užtikrinti 50 mg sitagliptino dozę, vartojamą du kartus per parą (paros dozė 100 mg) kartu su jau vartojama metformino doze.

Pacientai, kuriems gydymas sitagliptinu kartu su metforminu yra keičiamas

Pacientams, kuriems gydymas sitagliptinu kartu su metforminu yra keičiamas, Janumet reikia pradėti vartoti doze, atitinkančia prieš tai vartotų sitagliptino ir metformino dozes.

Pacientai, kuriems glikemija kontroliuojama nepakankamai metforminu kartu su sulfonilurėjos dariniu, vartojant jų didžiausias toleruojamas dozes

Dozė turi užtikrinti 50 mg sitagliptino dozę, vartojamą du kartus per parą (paros dozė 100 mg) ir metformino dozę, panašią į jau vartojamą. Janumet derinant su sulfonilurėjos dariniu, gali reikėti sumažinti sulfonilurėjos darinio dozę, kad sumažėtų hipoglikemijos rizika (žr. 4.4 skyrių).

Pacientai, kuriems glikemija kontroliuojama nepakankamai metforminu kartu su PPARγ agonistu, vartojant jų didžiausias toleruojamas dozes

Dozė turi turi užtikrinti 50 mg sitagliptino dozę, vartojamą du kartus per parą (paros dozė 100 mg) ir metformino dozę, panašią į jau vartojamą.

Pacientai, kuriuos gydant insulinu kartu su didžiausia toleruojama metformino doze glikemija kontroliuojama nepakankamai

Dozė turi turi užtikrinti, kad būtų vartojama po 50 mg sitagliptino dozė du kartus per parą (paros dozė yra 100 mg) ir tokia pati kaip jau vartojama metformino dozė. Kad sumažėtų hipoglikemijos pavojus, Janumet vartojant kartu su insulinu, gali tekti mažinti insulino dozę (žr. 4.4 skyrių).

Kad būtų patogu metforminą dozuoti, Janumet tiekiamas skirtingos sudėties: 50 mg sitagliptino ir 850 mg arba 1000 mg metformino hidrochlorido.

Visi pacientai turi toliau laikytis jiems rekomenduotos dietos, tinkamai paskirstant per parą suvartojamų angliavandenių kiekį.

Ypatingos populiacijos

Inkstų funkcijos sutrikimas

Pacientams, kuriems yra lengvas inkstų funkcijos sutrikimas (glomerulų filtracijos greitis [GFG]

60 ml/min), dozės koreguoti nereikia. Prieš pradedant gydymą vaistiniais preparatais, kurių sudėtyje yra metformino, ir po to mažiausiai kasmet reikia vertinti GFG. Pacientams, kuriems yra padidėjusi inkstų funkcijos sutrikimo tolesnio progresavimo rizika, ir senyviems žmonėms inkstų funkciją reikia vertinti dažniau, pvz., kas 3-6 mėnesius.

Pageidautina didžiausią metformino paros dozę dalyti į 2-3 paros dozes. Prieš svarstant galimybę pradėti gydymą metforminu pacientams, kurių GFG < 60 ml/min., reikia peržiūrėti veiksnius, kurie gali didinti pieno rūgšties acidozės riziką (žr. 4.4 skyrių).

Jei nėra tinkamo Janumet stiprumo, vietoj fiksuotų dozių derinio reikia vartoti atskirus vieną veikliąją medžiagą turinčius komponentus.

GFG ml/min.

Metforminas

Sitagliptinas

 

 

 

60-89

Didžiausia paros dozė yra 3 000 mg.

Didžiausia paros dozė yra 100 mg.

 

Dėl silpnėjančios inkstų funkcijos

 

 

galima apsvarstyti galimybę mažinti

 

 

 

 

 

dozę.

 

 

 

 

50-59

 

 

 

Didžiausia paros dozė yra 2 000 mg.

 

 

Pradinė dozė yra ne daugiau kaip pusė

 

45-49

Didžiausia paros dozė yra 50 mg.

didžiausios dozės.

 

 

 

 

 

30-44

Didžiausia paros dozė yra 1 000 mg.

 

 

Pradinė dozė yra ne daugiau kaip pusė

 

 

didžiausios dozės.

 

 

 

 

< 30

Metformino vartoti negalima

Didžiausia paros dozė yra 25 mg.

 

 

 

Kepenų funkcijos sutrikimas

Janumet draudžiama vartoti pacientams, kurių kepenų funkcija yra sutrikusi (žr. 5.2 skyrių).

Senyvi žmonės

Kadangi metforminas ir sitagliptinas išskiriami pro inkstus, senstant Janumet reikia vartoti atsargiai. Būtina inkstų funkcijos stebėsena, kuri padėtų užkirsti kelią su metformino vartojimu susijusiai pieno rūgšties acidozei, ypač senyviems žmonėms (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Vaikų populiacija

Janumet saugumas ir veiksmingumas vaikams ir paaugliams nuo gimimo iki 18 metų neištirti. Duomenų nėra.

Vartojimo metodas

Janumet reikia vartoti du kartus per parą valgio metu, kad sumažėtų su metformino vartojimu susijusios nepageidaujamas virškinimo trakto reakcijos.

4.3 Kontraindikacijos

Janumet draudžiama skirti pacientams, kuriems yra:

-padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius);

-bet kokio tipo ūminė metabolinė acidozė (pvz., pieno rūgšties acidozė, diabetinė ketoacidozė);

-diabetinė prieškominė būklė;

-sunkus inkstų nepakankamumas (GFG < 30 ml/min.) (žr. 4.4 skyrių);

-ūminės būklės, dėl kurių gali sutrikti inkstų funkcija, pavyzdžiui:

-dehidratacija,

-sunki infekcinė liga,

-šokas,

-kontrastinių preparatų, kurių sudėtyje yra jodo, sušvirkštimas į kraujagyslę (žr. 4.4 skyrių);

-ūminė arba lėtinė liga, kuri gali sukelti audinių hipoksiją, pavyzdžiui:

-širdies veiklos arba kvėpavimo nepakankamumas,

-neseniai ištikęs miokardo infarktas,

-šokas;

-kepenų funkcijos sutrikimas;

-ūminis apsinuodijimas alkoholiu, alkoholizmas;

-žindymo laikotarpis.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Bendrieji įspėjimai

I tipo cukrinio diabeto ir diabetinės ketoacidozės Janumet gydyti negalima.

Ūminis pankreatitas

DPP-4 inhibitorių vartojimas yra susijęs su ūminio pankreatito išsivystymo rizika. Pacientams reikia pasakyti, kad nuolatinis ir stiprus pilvo skausmas yra būdingas ūminio pankreatito simptomas. Nutraukus sitagliptino vartojimą buvo stebimas pasveikimas nuo pankreatito (taikant palaikomąjį gydymą arba jo netaikant), tačiau yra gauta pranešimų ir apie labai retus nekrotinio ar hemoraginio pankreatito ir (arba) mirties atvejus. Jeigu yra įtariamas pankreatitas, Janumet ir kitų galimai įtartinų vaistinių preparatų vartojimą reikia nutraukti; jeigu pankreatitas yra patvirtinamas, gydymo Janumet atnaujinti negalima. Pankreatitu sirgusius pacientus gydyti reikia atsargiai.

Pieno rūgšties acidozė

Pieno rūgšties acidozės, labai reta, bet sunki metabolinė komplikacija, dažniausiai pasireiškia esant ūminiam inkstų funkcijos susilpnėjimui, širdies ir plaučių ligai arba sepsiui. Esant ūminiam inkstų funkcijos susilpnėjimui, metforminas kaupiasi ir didina pieno rūgšties acidozės riziką.

Esant dehidratacijai (sunkiam vėmimui ar viduriavimui, karščiavimui ar sumažėjusiam skysčių vartojimui), reikia laikinai nutraukti metformino vartojimą ir rekomenduojama kreiptis į sveikatos priežiūros specialistą.

Vaistinius preparatus, kurie gali sukelti ūminį inkstų funkcijos sutrikimą (pvz., antihipertenzinius vaistinius preparatus, diuretikus ir NVNU), metforminu gydomiems pacientams reikia skirti atsargiai. Kiti pieno rūgšties acidozės rizikos veiksniai yra piktnaudžiavimas alkoholiu, kepenų nepakankamumas, nepakankamai kontroliuojamas diabetas, ketonemija, ilgalaikis badavimas ir su hipoksija susijusios būklės, taip pat vaistinių preparatų, kurie gali sukelti pieno rūgšties acidozę, vartojimas kartu (žr. 4.3 ir 4.5 skyrius).

Pacientus ir (arba) globėjus reikia informuoti apie pieno rūgšties acidozės riziką. Pieno rūgšties acidozei būdingas acidozinis dusulys, pilvo skausmas, raumenų mėšlungis, astenija ir hipotermija, po kurių ištinka koma. Įtarus simptomus, pacientas turi nutraukti metformino vartojimą ir nedelsdamas kreiptis pagalbos į medikus. Diagnostiniai laboratorinių tyrimų duomenys yra sumažėjęs kraujo pH (< 7,35), padidėjusi laktatų koncentracija plazmoje (> 5 mmol/l) ir padidėjęs anijoninis tarpas bei laktatų / piruvatų santykis.

Inkstų funkcija

Prieš pradedant gydymą ir paskui reguliariai reikia vertinti GFG (žr. 4.2 skyrių). Janumet negalima vartoti pacientams, kurių GFG < 30 ml/min., jo vartojimą reikia laikinai nutraukti, esant būklėms, kurios sutrikdo inkstų funkciją (žr. 4.3 skyrių).

Hipoglikemija

Pacientams, kurie vartoja Janumet kartu su sulfonilurėjos dariniu arba kartu su insulinu, yra hipoglikemijos pavojus. Todėl gali reikėti sumažinti sulfonilurėjos darinio arba insulino dozę.

Padidėjusio jautrumo reakcijos

Vaistui patekus į rinką buvo nustatyta sunkių padidėjusio jautrumo reakcijų sitagliptino vartojusiems pacientams. Šios reakcijos pasireiškė anafilaksija, angioneurozine edema ir eksfoliaciniais odos sutrikimais, įskaitant Stevens-Johnson sindromą. Šios reakcijos pasireiškė per pirmuosius 3 mėnesius nuo gydymo sitagliptinu pradžios, o keli atvejai – po pirmosios dozės. Įtariant padidėjusio jautrumo reakciją, reikia nutraukti Janumet vartojimą, įvertinti kitas galimas įvykio priežastis bei pradėti cukrinio diabeto gydymą kitais vaistiniais preparatais (žr. 4.8 skyrių).

Buliozinis (pūslinis) pemfigoidas

Poregistracinio stebėjimo metu buvo gauta pranešimų apie pūslinio pemfigoido pasireiškimo atvejus pacientams, kurie vartojo DPP-4 inhibitorių, įskaitant sitagliptiną. Jeigu įtariama, kad pasireiškė pūslinis pemfigoidas, Janumet vartojimą reikia nutraukti.

Operacija

Operacijos metu taikant bendrąją, spinalinę arba epidurinę nejautrą, metformino vartojimą reikia nutraukti. Gydymą galima atnaujinti praėjus ne mažiau kaip 48 valandoms po operacijos arba po maitinimo per burną atnaujinimo ir tik jei buvo atlikti tyrimai, kurie parodė stabilią inkstų funkciją.

Jodo turinčių kontrastinių medžiagų skyrimas

Jodo turinčių kontrastinių medžiagų suleidus į kraujagysles, gali pasireikšti kontrastinių medžiagų sukeliama nefropatija, dėl to gali kauptis metforminas ir padidėti pieno rūgšties acidozės rizika. Prieš vizualizacijos procedūrą arba jos metu Janumet vartojimą reikia nutraukti. Vėl vartoti galima tik praėjus ne mažiau kaip 48 valandoms po procedūros ir tik jei buvo atlikti tyrimai, kurie parodė stabilią inkstų funkciją (žr. 4.2 ir 4.5 skyrius).

Klinikinės būklės pasikeitimas pacientams, kuriems II tipo cukrinis diabetas anksčiau buvo kontroliuojamas

Jeigu ligoniui, kuriam II tipo cukrinis diabetas vartojant Janumet anksčiau buvo kontroliuojamas gerai, atsirado laboratorinių tyrimų pokyčių ar klinikinių ligos simptomų (ypač, kai liga neaiški), reikia skubiai ištirti dėl ketoacidozės arba pieno rūgšties acidozės. Tyrimo metu būtina nustatyti elektrolitų ir ketonų kiekius serume, gliukozės kiekį kraujyje ir, jei reikia, kraujo pH, pieno rūgšties, piruvato ir metformino koncentracijas. Jei pasireiškia bet kurios formos acidozė, gydymą tuojau pat reikia nutraukti ir imtis kitų atitinkamų gydymo priemonių.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

II tipo cukriniu diabetu sergančių pacientų, kartotinai vartojančių sitagliptino (50 mg du kartus per parą) ir kartu metformino (1000 mg du kartus per parą), organizme nei sitagliptino, nei metformino farmakokinetika reikšmingai nekito.

Farmakokinetinės vaistų sąveikos tyrimų su Janumet neatlikta, tačiau tokie tyrimai atlikti su veikliosiomis medžiagomis sitagliptinu ir metforminu atskirai.

Kartu vartoti nerekomenduojama

Alkoholis

Intoksikacija alkoholiu yra susijusi su padidėjusia pieno rūgšties acidozės rizika, ypač badavimo, prastos mitybos ar kepenų funkcijos sutrikimo atvejais.

Jodo turinčios kontrastinės medžiagos

Prieš vizualizacijos procedūrą arba jos metu Janumet vartojimą reikia nutraukti. Vėl vartoti galima tik praėjus ne mažiau kaip 48 valandoms po procedūros ir tik jei buvo atlikti tyrimai, kurie parodė stabilią inkstų funkciją (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

Deriniai, kuriuos vartojant reikia imtis atsargumo priemonių

Kai kurie vaistiniai preparatai gali neigiamai veikti inkstų funkciją ir gali didinti pieno rūgšties acidozės riziką, pvz., NVNU, įskaitant selektyviuosius ciklooksigenazės (COX) II inhibitorius, AKF inhibitoriai, angiotenzino II receptorių blokatoriai ir diuretikai, ypač kilpiniai diuretikai. Pradedant vartoti arba vartojant tokius vaistinius preparatus kartu su metforminu, reikia atidžiai stebėti inkstų funkciją.

Galima katijoninių vaistinių preparatų, išskiriamų inkstų kanalėlių sekrecijos būdu (pvz., cimetidino), sąveika su metforminu, konkuruojant dėl bendros inkstų kanalėlių transporto sistemos. Tyrimo, kuriame dalyvavo septyni sveiki savanoriai, metu nustatyta, kad vartojant po 400 mg cimetidino du

kartus per parą metformino sisteminė ekspozicija (plotas po koncentracijos kraujo plazmoje priklausomai nuo laiko kreive, angl. AUC) ir didžiausia koncentracija kraujo plazmoje (angl. Cmax) padidėjo atitinkamai 50 % ir 81 %. Todėl, kartu vartojant katijoninius vaistinius preparatus, kurie šalinami inkstų kanalėlių sekrecijos būdu, reikia apsvarstyti nuodugnius glikemijos kontrolės tyrimus, dozės parinkimą pagal rekomenduojamą dozavimą ir cukrinio diabeto gydymo pokyčius.

Gliukortikoidai (sisteminio ir lokalaus vartojimo), beta2 adrenoreceptorių agonistai ir diuretikai didina gliukozės kiekį kraujyje. Apie tai reikia informuoti pacientą bei dažniau, ypač pradedant vartoti tokius vaistinius preparatus, atlikti gliukozės kiekio kraujyje tyrimus. Jei būtina, gydymo kartu su kitu vaistiniu preparatu metu bei jį baigus reikia koreguoti antihiperglikeminio vaistinio preparato dozę.

AKF inhibitoriai gali sumažinti gliukozės kiekį kraujyje. Jei būtina, gydymo kartu su kitu vaistiniu preparatu metu bei jį baigus reikia koreguoti antihiperglikeminio vaistinio preparato dozę.

Kitų vaistinių preparatų poveikis sitagliptinui

Žemiau pateikti gauti in vitro ir klinikiniai duomenys rodo, kad klinikai reikšmingos sitagliptino sąveikos su kitais kartu vartojamais vaistiniais preparatais rizika yra maža.

Tyrimai in vitro rodo, kad svarbiausias fermentas, vykdantis ribotą sitagliptino metabolizmą yra CYP3A4, bet dalyvauja ir CYP2C8. Pacientų, kurių inkstų funkcija normali, organizme metabolizmas, įskaitant vykdomą CYP3A4, sitagliptino klirensui turi mažą įtaką. Metabolizmas sitagliptino eliminacijai gali būti reikšmingesnis esant sunkiam inkstų sutrikimui arba sergant galutinės stadijos inkstų liga (GSIL). Dėl to įmanoma, kad stiprūs CYP3A4 inhibitoriai, pvz., ketokonazolas, itrakonazolas, ritonaviras, klaritromicinas, gali keisti sitagliptino farmakokinetiką pacientų, kuriems yra sunkus inkstų sutrikimas arba sergančių GSIL, organizme. Stiprių CYP3A4 inhibitorių poveikis esant sunkiam inkstų sutrikimui klinikinių tyrimų metu vertintas nebuvo.

Pernašos tyrimai in vitro parodė, kad sitagliptinas yra glikoproteino P ir organinių anijonų transporterio-3 (OAT3) substratas. In vitro sitagliptino pernašą, dalyvaujant OAT3, slopino probenecidas, tačiau manoma, kad klinikai reikšmingos sąveikos rizika yra maža. Vartojimas kartu su OAT3 inhibitoriais in vivo netirtas.

Ciklosporinas. Buvo atliktas tyrimas, kurio metu buvo vertinamas stipraus glikoproteino P inhibitoriaus ciklosporino poveikis sitagliptino farmakokinetikai. Išgėrus kartu vieną 100 mg sitagliptino dozę ir vieną 600 mg ciklosporino dozę, sitagliptino AUC ir Cmax padidėjo atitinkamai apie 29 % ir 68 %. Šie sitagliptino farmakokinetikos pokyčiai nebuvo laikomi klinikai reikšmingais. Sitagliptino klirensas inkstuose reikšmingai nekito, todėl reikšmingos sąveikos su kitais glikoproteino P inhibitoriais neturėtų pasireikšti.

Sitagliptino poveikis kitiems vaistiniams preparatams

Digoksinas. Sitagliptinas šiek tiek paveikė digoksino koncentraciją plazmoje. 10 dienų kasdien vartojus po 0,25 mg digoksino kartu su 100 mg sitagliptino, digoksino AUC padidėjo vidutiniškai 11 %, Cmax – vidutiniškai 18 %. Digoksino dozės keisti nerekomenduojama. Vis dėlto sitagliptino ir digoksino deriniu gydomus pacientus, kuriems yra digoksino toksinio poveikio rizika, dėl šios sąveikos reikia stebėti.

Tyrimų in vitro duomenys rodo, kad sitagliptinas CYP450 izofermentų neslopina ir nesužadina. Klinikinių tyrimų metu sitagliptinas reikšmingai metformino, gliburido, simvastatino, roziglitazono, varfarino ar geriamųjų kontraceptikų farmakokinetikos reikšmingai nekeitė ir tai rodo, kad in vivo jo polinkis į sąveiką su CYP3A4, CYP2C8 ar CYP2C9 substratais bei organinių katijonų pernaša yra mažas. Sitagliptinas in vivo gali truputį slopinti glikoproteiną P.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Reikiamų duomenų apie sitagliptino vartojimą nėštumo metu nėra. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį didelių dozių poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių).

Nedaugelio tyrimų duomenys rodo, kad metformino vartojimas nėščioms moterims nėra susijęs su padidėjusia įgimtų sklaidos trūkumų rizika. Metformino tyrimai su gyvūnais kenksmingo poveikio nėštumo eigai, embriono ar vaisiaus vystymuisi, gimdymui ar postnataliniam vystymuisi neparodė (taip pat žr. 5.3 skyrių).

Nėštumo metu Janumet vartoti negalima. Jei moteris nori pastoti arba tampa nėščia, gydymą Janumet reikia nutraukti ir kiek galima greičiau pakeisti į insuliną.

Žindymas

Šio vaistinio preparato veikliųjų medžiagų vartojimo kartu tyrimų su žindančiais gyvūnais neatlikta. Tyrimų metu, kai veikliosios medžiagos skirtos atskirai, tiek sitagliptinas, tiek metforminas išsiskyrė su žindančių žiurkių pienu. Nedidelis kiekis metformino išsiskiria su moters pienu. Nežinoma, ar sitagliptino išsiskiria su moters pienu. Dėl to žindančioms motinoms Janumet vartoti negalima (žr. 4.3 skyrių).

Vaisingumas

Tyrimų su gyvūnais duomenys gydymo sitagliptinu poveikio patinėlių ar patelių vaisingumui nerodo. Duomenų apie žmones trūksta.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Janumet gebėjimo vairuoti ir valdyti mechanizmus neveikia arba veikia nereikšmingai. Vis dėlto vairuojant ar valdant mechanizmus reikia turėti omenyje, kad vartojantiems sitagliptino buvo pastebėtas galvos svaigimas ir mieguistumas.

Be to, pacientus reikia įspėti dėl hipoglikemijos pavojaus, kai Janumet vartojama kartu su sulfonilurėjos dariniais arba kartu su insulinu.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Klinikinių gydymo Janumet tabletėmis tyrimų neatlikta. Vis dėlto Janumet biologinis ekvivalentiškumas įrodytas ištyrus kartu vartojamus sitagliptiną ir metforminą (žr. 5.2 skyrių). Buvo pastebėtos sunkios nepageidaujamos reakcijos, įskaitant pankreatitą ir padidėjusio jautrumo reakcijas. Gydant deriniu su sulfanilšlapalu hipoglikemija buvo pastebėta 13,8 %, deriniu su insulinu – 10,9 %.

Sitagliptinas ir metforminas

Nepageidaujamų reakcijų sąrašas lentelėje

Nepageidaujamos reakcijos yra išvardintos žemiau (1-ojoje lentelėje) MedDRA priimtais terminais pagal organų sistemų klases ir absoliutų dažnį. Dažnis apibūdinamas taip: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1000 iki < 1/100), reti (nuo ≥ 1/10000 iki < 1/1000), labai reti (< 1/10000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

1 lentelė. Nepageidaujamų reakcijų dažnis placebu kontroliuotų sitagliptino ir vieno metformino klinikinių tyrimų metu ir vaistiniam preparatui esant rinkoje

Nepageidaujama reakcija

Nepageidaujamų reakcijų dažnis

 

 

Imuninės sistemos sutrikimai

 

padidėjusio jautrumo reakcijos, tarp jų anafilaksija*,

Dažnis nežinomas

 

 

Nepageidaujama reakcija

Nepageidaujamų reakcijų dažnis

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

 

hipoglikemija

Dažni

 

 

Nervų sistemos sutrikimai

 

mieguistumas

Nedažni

 

 

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio

 

sutrikimai

 

intersticinė plaučių liga*

Dažnis nežinomas

 

 

Virškinimo trakto sutrikimai

 

viduriavimas

Nedažni

pykinimas

Dažni

vidurių pūtimas

Dažni

vidurių užkietėjimas

Nedažni

viršutinės pilvo dalies skausmas

Nedažni

vėmimas

Dažni

ūminis pankreatitas*,,‡

Dažnis nežinomas

mirtinas ar nemirtinas hemoraginis ar nekrotizuojantis

Dažnis nežinomas

pankreatitas*,

 

 

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

 

niežulys*

Nedažni

angioneurozinė edema*,

Dažnis nežinomas

išbėrimas*,

Dažnis nežinomas

dilgėlinė*,

Dažnis nežinomas

vaskulitas odoje*,

Dažnis nežinomas

eksfoliacinės odos būklės, tarp jų Stevens-Johnson

Dažnis nežinomas

sindromas*,

buliozinis (pūslinis) pemfigoidas*

Dažnis nežinomas

 

 

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

 

artralgija*

Dažnis nežinomas

mialgija*

Dažnis nežinomas

galūnių skausmas*

Dažnis nežinomas

nugaros skausmas*

Dažnis nežinomas

artropatija*

Dažnis nežinomas

 

 

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

 

pažeista inkstų funkcija*

Dažnis nežinomas

ūminis inkstų funkcijos nepakankamumas*

Dažnis nežinomas

* Nepageidaujamos reakcijos buvo pastebėtos vaistą pateikus į rinką.

žr. 4.4 skyrių.

‡ žiūrėkite žemiau TECOS Širdies ir kraujagyslių saugumo tyrimas.

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

Kai kurios nepageidaujamos reakcijos sitagliptino ir metformino derinių su kitais vaistiniais preparatais nuo cukrinio diabeto klinikinių tyrimų metu buvo stebėtos dažniau, nei sitagliptino ir vieno metformino tyrimų metu. Tai buvo hipoglikemija (labai dažna vartojant su sulfonilkarbamido dariniu arba insulinu), vidurių užkietėjimas (dažnas vartojant kartu su sulfonilkarbamido dariniu), periferinė edema (dažna vartojant kartu su pioglitazonu), galvos skausmas ir burnos džiūvimas (nedažni vartojant kartu su insulinu).

Sitagliptinas

Klinikinių monoterapijos tyrimų, kurių metu buvo lygintas gydymas vieną kartą per parą vartojama 100 mg sitagliptino doze su gydymu placebu, nepageidaujamos reakcijos buvo galvos skausmas, hipoglikemija, vidurių užkietėjimas ir galvos svaigimas.

Šiems pacientams nepageidaujami reiškiniai, nepaisant priežastinio ryšio su vaistiniu preparatu ir pasireiškę mažiausiai 5 % tiriamųjų, buvo infekcinė viršutinių kvėpavimo takų liga ir nazofaringitas. Be to, sitagliptinu gydytiems pacientams nedažnai buvo pastebėtas osteoartritas ir galūnių skausmas (sitagliptinu gydytiems pacientams pasireiškė 0,5 % dažniau, negu kontrolinėje grupėje).

Metforminas

Metformino klinikinių tyrimų metu ir jam esant rinkoje apie virškinimo trakto simptomus buvo pranešta labai dažnai. Virškinimo trakto simptomai, tokie kaip pykinimas, vėmimas, viduriavimas, pilvo skausmas ir apetito praradimas, dažniausiai pasireiškia gydymo pradžioje ir išnyksta savaime, daugeliu atvejų. Su metforminu susijusios papildomos nepageidaujamos reakcijos yra metalo skonis (dažnas), pieno rūgšties acidozė, kepenų funkcijos sutrikimai, hepatitas, dilgėlinė, eritema ir niežulys (labai reti). Ilgalaikis gydymas metforminu yra susijęs su vitamino B12 absorbcijos sumažėjimu, kuris labai retai gali sukelti kliniškai reikšmingą vitamino B12 trūkumą (pvz., megaloblastinę anemiją). Dažnio kategorijos pagrįstos informacija, paskelbta metformino preparato charakteristikų santraukoje, skelbiamoje ES.

TECOS Širdies ir kraujagyslių saugumo tyrimas

Į Širdies ir kraujagyslių baigčių vartojant sitagliptino vertinimo tyrimo (TECOS) (angl. Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin (TECOS)) ketinimo gydyti populiaciją įtraukti 7332 pacientai buvo gydomi sitagliptino 100 mg per parą (arba 50 mg per parą, jeigu pradinis GFG buvo ≥ 30 ir < 50 ml/min/1,73 m2) doze, o 7339 pacientai vartojo placebo. Abu preparatai buvo paskirti papildomai prie įprastos priežiūros, vykdytos pagal regioninius HbA1c ir širdies ir kraujagyslių (ŠK) ligų rizikos veiksnių kontrolės standartus. Bendrasis sunkių nepageidaujamų reiškinių dažnis sitagliptino ir placebo vartojusiems pacientams buvo panašus.

Ketinimo gydyti populiacijoje tarp pacientų, kurie prieš pradedant tyrimą jau buvo gydomi insulinu ir (arba) sulfonilkarbamido preparatu, sunkios hipoglikemijos dažnis sitagliptinu gydytų pacientų grupėje buvo 2,7 %, o placebą vartojusių - 2,5 %; tarp pacientų, kurie prieš pradedant tyrimą nevartojo insulino ir (arba) sulfonilkarbamido preparato, sunkios hipoglikemijos dažnis sitagliptinu gydytų pacientų grupėje buvo 1,0 %, o placebą vartojusių - 0,7 %. Patvirtinto pankreatito reiškinių dažnis sitagliptinu gydytų pacientų grupėje buvo 0,3 %, o placebą vartojusių - 0,2 %.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

Kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų su sveikais asmenimis metu buvo skiriamos ne didesnės kaip 800 mg vienkartinės sitagliptino dozės. Vieno tyrimo metu 800 mg sitagliptino dozė minimaliai pailgino QT intervalą, tačiau pailgėjimas nelaikomas klinikai reikšmingu. Didesnės kaip 800 mg dozės vartojimo patirties klinikinių tyrimų metu nėra. I fazės kelių dozių tyrimo metu, vartojant ne didesnes kaip 600 mg per parą iki 10 dienų laikotarpiu ir 400 mg per parą iki 28 dienų laikotarpiu sitagliptino dozes, su doze susijusių nepageidaujamų reakcijų nenustatyta.

Gausus metformino perdozavimas (ar kai yra papildomas pieno rūgšties acidozės pavojus) gali sukelti pieno rūgšties acidozę, kuriai pasireiškus būtina skubi medicininė pagalba, todėl ligonis turi būti gydomas ligoninėje. Pieno rūgštis ir metforminas veiksmingiausiai pašalinami hemodializės būdu.

Klinikinių tyrimų metu vienos 3 - 4 valandų trukmės hemodializės metu buvo pašalinta maždaug 13,5 % dozės. Jei klinikinės aplinkybės leidžia, hemodializę būtų galima prailginti. Ar sitagliptino galima pašalinti pilvaplėvės dialize, nežinoma.

Perdozavimo atveju reikia taikyti įprastines palaikomąsias priemones, pvz., neabsorbuoto vaistinio preparato šalinimą iš virškinimo trakto, klinikinės būklės stebėjimą (įskaitant elektrokardiogramos užrašymą) ir, jei reikia, palaikomąjį gydymą.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – vaistai cukriniam diabetui gydyti, geriamųjų gliukozės kiekį kraujyje mažinančių vaistų deriniai, ATC kodas – A10BD07.

Janumet yra dviejų gliukozės kiekį kraujyje mažinančių vaistinių preparatų, papildančių vienas kito veikimo būdą gerinant II tipo cukriniu diabetu sergančių pacientų glikemijos kontrolę, derinys sitagliptino fosfatas (dipeptidilpeptidazės-4 (DPP-4) inhibitorius) ir metformino hidrochloridas (biguanidų klasės atstovas).

Sitagliptinas

Veikimo mechanizmas

Sitagliptino fosfatas yra geriamasis, stiprus ir labai selektyvus fermento dipeptidilpeptidazės-4 (DPP-4) inhibitorius II tipo cukriniam diabetui gydyti. DPP-4 inhibitoriai yra klasė preparatų, pasižyminčių inkretino kiekį didinančiu poveikiu. Sitagliptinas, slopindamas fermentą DPP-4, didina dviejų žinomų aktyvių hormonų inkretinų – į glukagoną panašaus peptido-1 (GPP-1) ir nuo gliukozės priklausančio insulinotropinio polipeptido (GIP), kiekį. Inkretinai yra endogeninės sistemos, kuri dalyvauja fiziologiniame gliukozės homeostazės reguliavime, dalis. Kai gliukozės koncentracija kraujyje yra normali arba padidėjusi, GPP-1 ir GIP padidina insulino gamybą ir išskyrimą iš kasos beta ląstelių. Be to, GPP-1 sumažina gliukagono išsiskyrimą iš kasos alfa ląstelių, dėl to sumažėja gliukozės gamyba kepenyse. Kai gliukozės koncentracija kraujyje maža, insulino išsiskyrimas nestimuliuojamas ir neslopinama gliukagono neskrecija. Sitagliptinas yra stiprus ir labai selektyvus fermento DPP-4 inhibitorius. Terapinė medikamento koncentracija labai į šį fermentą panašių DPP-8 bei DPP-9 fermentų neslopina. Sitagliptinas chemine sandara ir farmakologiniu poveikiu skiriasi nuo GPP-1 analogų, insulino, sulfonilurėjos darinių, meglitinidų, biguanidų, peroksisomų proliferatoriaus aktyvuojamų gama receptorių (PPARγ) agonistų, gliukozidazės-alfa inhibitorių ir amilino analogų.

Dviejų dienų trukmės tyrimo, kuriame dalyvavo sveiki tiriamieji, metu, vartojant vien sitagliptiną padidėjo aktyvaus GPP-1 koncentracija, tuo tarpu, vartojant vien metforminą, vienodu dydžiu padidėjo aktyvaus ir bendrojo GPP-1 koncentracijos. Sitagliptino vartojant kartu su metforminu, nustatytas papildomas poveikis aktyvaus GPP-1 koncentracijai. Sitagliptinas, bet ne metforminas, padidino aktyvaus GIP koncentraciją.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Apskritai sitagliptinas pagerino glikemijos kontrolę ir gydant vien sitagliptinu, ir jo deriniu.

Klinikinių tyrimų metu, gydant vien sitagliptinu, pagerėjo glikemijos kontrolė: reikšmingai sumažėjo HbA1c kiekis, gliukozės kiekis nevalgius ir po valgio. Gliukozės kiekio kraujo plazmoje nevalgius rodmenų sumažėjimas nustatytas 3-iąją savaitę (pirmoji laiko riba, kada gliukozės kiekis kraujyje nevalgius išmatuotas). Pacientams, gydytiems sitagliptinu, hipoglikemijos dažnis buvo panašus į placebo sukeliamą. Sitagliptino vartojusių pacientų kūno svoris nepadidėjo. Buvo stebimas reikšmingas pakaitinių beta ląstelių funkcijos žymenų, tarp jų ir HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), proinsulino ir insulino santykio bei beta ląstelių reaktyvumo, nustatyto pagal dažnus maisto toleravimo testus, rodmenų pagerėjimas.

Sitagliptino ir metformino derinio tyrimai

24 savaičių trukmės placebu kontroliuojamo klinikinio tyrimo metu buvo vertintas sitagliptino (100 mg kartą per parą) veiksmingumas ir saugumas tuo atveju, kai juo buvo papildytas gydymas metforminu. Gydant sitagliptinu, palyginus su placebu, reikšmingai pagerėjo glikemijos parametrai.

Sitagliptinu ar placebu gydytų pacientų kūno svorio, palyginti su pradiniu, pokyčiai buvo panašūs. Šio tyrimo metu sitagliptinu ar placebu gydytiems pacientams hipoglikemijos dažnis buvo panašus.

24 savaičių trukmės placebu kontroliuojamo faktorinio pradinio gydymo tyrimo metu pacientams, du kartus per parą vartojusiems 50 mg sitagliptino dozę kartu su metforminu (po 500 mg arba 1000 mg du kartus per parą), reikšmingai pagerėjo glikemijos parametrai, palyginti su tiriamaisiais, kuriems buvo taikyta monoterapija bet kuriuo iš minėtų vaistinių preparatų. Sitagliptino ir metformino deriniu gydytų pacientų kūno svorio sumažėjimas buvo panašus, kaip vartojusių vien metformino arba placebo. Tiriamųjų, vartojusių tik sitagliptino kūno svoris nepakito. Visų grupių tiriamiesiems hipoglikemijos dažnis buvo panašus.

Sitagliptino, metformino ir sulfonilurėjos darinio derinio tyrimas

24 savaičių trukmės placebu kontroliuojamo tyrimo metu buvo vertintas sitagliptino (100 mg kartą per parą) veiksmingumas ir saugumas tuo atveju, kai juo buvo papildytas gydymas vien glimepiridu arba glimepirido ir metformino deriniu. Gydymą glimepirido ir metformino deriniu papildžius sitagliptinu, reikšmingai pagerėjo glikemijos parametrai. Sitagliptinu, palyginti su placebu, gydytiems pacientams saikingai padidėjo kūno svoris (+1,1 kg).

Sitagliptino, metformino ir PPAR agonisto derinio tyrimas

26 savaičių trukmės placebu kontroliuotas klinikinis tyrimas buvo sudarytas siekiant įvertinti vieną kartą per parą vartojamos 100 mg sitagliptino dozės saugumą ir veiksmingumą, papildant juo gydymą pioglitazono ir metformino deriniu. Gydymo pioglitazono ir metformino deriniu papildymas sitagliptinu reikšmingai pagerino glikemijos parametrus. Sitagliptiną ir placebą vartojusių pacientų kūno masės pokytis nuo buvusios prieš pradedant tyrimą buvo panašus. Hipoglikemijos dažnis sitagliptiną ir placebą vartojusiems pacientams taip pat buvo panašus.

Sitagliptino, metformino ir insulino derinio tyrimas

24 savaičių trukmės placebu kontroliuojamas klinikinis tyrimas buvo sudarytas siekiant įvertinti vieną kartą per parą vartojamos 100 mg sitagliptino dozės saugumą ir veiksmingumą, papildant juo gydymą insulinu (vartojamu pastovia doze mažiausiai 10 savaičių) su metforminu arba be jo (mažiausiai

1500 mg). Pacientams, vartojusiems mišraus insulino, vidutinė paros dozė buvo 70,9 vieneto per parą. Pacientams, vartojusiems ne mišraus insulino (vidutinės veikimo trukmės arba ilgo veikimo), vidutinė paros dozė buvo 44,3 vieneto per parą. Duomenys apie 73 % pacientų, kurie taip pat vartojo ir metforminą, pateikti 2 lentelėje. Gydymo papildymas sitagliptinu lėmė reikšmingą glikemijos rodmenų pagerėjimą. Nė vienoje grupėje reikšmingų kūno masės pokyčių, lyginant su buvusia prieš pradedant tyrimą, nebuvo.

2 lentelė. HbA1c kiekio pokyčiai sitagliptino ir metformino placebu kontroliuojamų sudėtinio gydymo tyrimų metu*

 

Vidutinis

Vidutinis HbA1c

Placebu koreguotas vidutinis

 

pradinis

kiekio (%) pokytis,

Tyrimas

HbA1c

kiekio (%) pokytis

HbA1c kiekis

palyginti su

 

 

(95 % PI)

 

(%)

pradiniu

 

 

 

 

Sitagliptinas 100 mg kartą

 

 

 

 

-0,7†,‡

per parą, papildant juo

8,0

-0,7

 

gydymą metforminu

 

 

(-0,8; -0,5)

(N = 453)

 

 

 

 

 

 

Vidutinis

Vidutinis HbA1c

Placebu koreguotas vidutinis

 

pradinis

kiekio (%) pokytis,

Tyrimas

HbA1c

kiekio (%) pokytis

HbA1c kiekis

palyginti su

 

 

(95 % PI)

 

(%)

pradiniu

 

 

 

 

 

Sitagliptinas 100 mg kartą

 

 

 

 

 

per parą, papildant juo

 

-0,6

 

-0,9

†,‡

gydymą glimepirido ir

8,3

 

 

metformino deriniu

 

 

 

(-1,1; -0,7)

(N = 115)

 

 

 

 

 

Sitagliptinas 100 mg kartą

 

 

 

 

 

per parą, papildant juo

 

-1,2

 

-0,7

†,‡

gydymą pioglitazono ir

8,8

 

 

metformino deriniu

 

 

 

(-1,0;-0,5)

(N = 152)

 

 

 

 

 

100 mg per parą

 

 

 

 

 

sitagliptino dozė, pridėta

 

 

 

-0,5§,‡

prie tebesitęsiančio

8,7

-0,7§

 

gydymo insulinu ir

 

 

 

(-0,7; -0,4)

metforminu

 

 

 

 

 

(N = 223)

 

 

 

 

 

Pradinis gydymas (du

 

 

 

 

 

kartus per parą) :

 

-1,4

 

-1,6

†,‡

sitagliptinas 50 mg ir

8,8

 

 

metforminas 500 mg

 

 

 

(-1,8; -1,3)

 

 

 

 

 

(N = 183)

 

 

 

 

 

Pradinis gydymas (du

 

 

 

 

 

kartus per parą) :

 

-1,9

 

-2,1

†,‡

sitagliptinas 50 mg ir

8,8

 

 

metforminas 1000 mg

 

 

 

(-2,3; -1,8)

 

 

 

 

 

(N = 178)

 

 

 

 

 

* Visi gydyti pacientai (intention-to-treat analizė).

 

 

 

 

Mažiausiųjų kvadratų vidurkiai koreguoti pagal ankstesnį antihiperglikeminį gydymą ir bazinę reikšmę.

 

p< 0,001 palyginti su placebu arba placebu ir sudėtiniu gydymu.

 

 

 

HbA1c (%) 24-ąją savaitę. HbA1c (%) 26-ąją savaitę.

§ Mažiausiųjų kvadratų vidurkiai koreguoti pagal gydymą insulinu pirmojo vizito metu (mišrus insulinas, lyginant su nemišriu (vidutinės veikimo trukmės arba ilgo veikimo insulinas) ir bazinę reikšmę.

52 savaičių trukmės tyrimo metu buvo lygintas papildomos kartą per parą vartojamos 100 mg sitagliptino dozės arba glipizido (sulfonilurėjos darinio) veiksmingumas ir saugumas pacientams, kuriems gydymo vien metforminu metu gliukozės kiekis kraujyje buvo kontroliuojamas nepakankamai, nustatyta, kad sitagliptinas panašiai kaip glipizidas sumažino HbA1c kiekį (-0,7 % vidutinis pokytis 52-ąją savaitę, kuomet prieš pradedant tyrimą HbA1c buvo maždaug 7,5 % abiejose grupėse). Vidutinė glipizido paros dozė, kurią vartojo lyginamosios grupės tiriamieji, buvo 10 mg ir apytikriai 40 % pacientų visu tyrimo laikotarpiu reikėjo ≤ 5 mg paros dozės. Tačiau dėl nepakankamo veiksmingumo gydymą sitagliptinu nutraukė daugiau pacientų, negu gydymą glipizidu. Sitagliptino vartojusių pacientų kūno masė, palyginti su bazine, tyrimo metu reikšmingai sumažėjo ( -1,5 kg), glipizido vartojusių pacientų - reikšmingai padidėjo (+1,1 kg). Šio tyrimo metu insulino gamybos ir išskyrimo veiksmingumo žymuo, t.y. proinsulino ir insulino santykis, gydant sitagliptinu pagerėjo, o gydant glipizidu pablogėjo. Sitagliptino vartojusiems pacientams hipoglikemijos dažnis (4,9 %) buvo reikšmingai mažesnis negu vartojusiems glipizido (32 %).

24 savaičių trukmės placebu kontroliuotas klinikinis tyrimas, kuriame dalyvavo 660 pacientų, buvo skirtas įvertinti insuliną organizme tausojantį sitagliptino (100 mg vieną kartą per parą) veiksmingumą ir saugumą, paskyrus jį terapijos insulinu sustiprinimo laikotarpiu prie gydymo insulinu glarginu kartu su metforminu (mažiausiai 1500 mg) arba be jo. Prieš pradedant tyrimą vidutinis pacientų, gydomų metforminu, HbA1c buvo 8,70 %, vidutinė insulino dozė – 37 TV per parą. Pacientai buvo išmokyti

nusistatyti sau insulino glargino dozę remiantis gliukozės koncentracija nevalgius kraujyje iš įdurto piršto. 24-ąją savaitę metforminu gydytiems pacientams kasdieninės insulino dozės padidėjimas buvo 19 TV per parą, o placebu gydytiems pacientams – 24 TV per parą. HbA1c sumažėjimas sitagliptino, metformino ir insulino deriniu gydytiems pacientams buvo 1,35 %, palyginus su 0,90 % placebo, metformino ir insulino deriniu gydytų pacientų, o skirtumas tarp jų yra -0,45 % (95 % PI: 0,62; 0,29). Hipoglikemijos dažnis sitagliptino, metformino ir insulino deriniu gydytiems pacientams buvo

24,9 %, o placebo, metformino ir insulino deriniu gydytiems pacientams - 37,8 %. Šį skirtumą iš esmės lėmė placebo grupės pacientų, patyrusių tris ar daugiau hipoglikemijos epizodų, didesnė procentinė dalis (9,1 %, palyginus su 19,8 %). Sunkios hipoglikemijos dažnis nesiskyrė.

Metforminas

Veikimo mechanizmas

Metforminas yra gliukozės kiekį kraujyje mažinančiu poveikiu pasižymintis biguanidų grupės vaistinis preparatas. Jis mažina tiek pradinį, tiek po valgio padidėjusį gliukozės kiekį. Jis nestimuliuoja insulino sekrecijos, todėl nesukelia hipoglikemijos.

Metforminas gali veikti trimis būdais:

-mažinti gliukozės susidarymą kepenyse, slopindamas gliukoneogenezę ir glikogenolizę;

-nedaug didindamas raumenų jautrumą insulinui, gerinti gliukozės įsisavinimą ir suvartojimą audiniuose;

-lėtinti gliukozės rezorbciją virškinimo trakte.

Metforminas aktyvina glikogenosintetazę, todėl skatina glikogeno sintezę ląstelėse. Metforminas didina specifinių tipų gliukozės transporto mechanizmų (GLUT-1 ir GLUT-4) ląstelės membranoje pajėgumą.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Nepriklausomai nuo poveikio glikemijai, metforminas pasižymi palankiu poveikiu žmogaus organizmo lipidų apykaitai. Tai įrodyta kontroliuojamųjų vidutinės trukmės ir ilgalaikių klinikinių tyrimų metu, vartojant gydomąsias metformino dozes: metforminas mažina bendrojo cholesterolio, mažo tankio lipoproteinų cholesterolio ir trigliceridų kiekį kraujyje.

Prospektyvinio atsitiktinės imties būdu atrinktų asmenų UKPDS (Jungtinės Karalystės prospektyvinio diabeto tyrimo, angl. UK Prospective Diabetes Study) tyrimo metu nustatyta ilgalaikė intensyvaus gliukozės kontroliavimo kraujyje nauda sergantiesiems II tipo diabetu. Antsvorį turinčių pacientų, kuriems vien dieta buvo neveiksminga, gydymo metforminu rezultatų analizė įrodė, kad:

-metformino vartojusių pacientų grupėje reikšmingai sumažėjo absoliuti bet kokių su cukriniu diabetu susijusių komplikacijų pasireiškimo rizika (29,8 atvejo/1 000 pacientų per metus), palyginus su vien dieta gydytų pacientų grupe (43,3 atvejo/1 000 pacientų per metus,

p = 0,0023) ir palyginus sulfonilurėjos dariniais ir insulinu gydytų pacientų grupėmis (40,1 atvejo/1 000 pacientų per metus, p = 0,0034);

-reikšmingai sumažėjo su diabetu susijusio mirtingumo absoliuti rizika: 7,5 atvejo/1 000 pacientų per metus metformino vartojusių pacientų grupėje, lyginant su 12,7 atvejo/1 000 pacientų per metus vien dieta gydytų pacientų grupėje (p = 0,017);

-reikšmingai sumažėjo bendrojo mirtingumo absoliuti rizika: 13,5 atvejo/1 000 pacientų per metus metformino vartojusių pacientų grupėje, lyginant su 20,6 atvejo/1 000 pacientų per metus vien dieta gydytų pacientų grupėje (p = 0,011) ir 18,9 atvejo/1 000 pacientų per metus sulfonilurėjos dariniais ir insulinu gydytų pacientų grupėmis (p = 0,021);

-reikšmingai sumažėjo miokardo infarkto absoliuti rizika: 11 atvejų/1 000 pacientų per metus metformino vartojusių pacientų grupėje, lyginant su 18 atvejų/1 000 pacientų per metus vien dieta gydytų pacientų grupėje (p = 0,01).

Atsitiktinių imčių klinikinio tyrimo TECOS ketinimo gydyti populiacijos dydis buvo 14671 pacientas, kurių HbA1c buvo nuo ≥ 6,5 iki 8,0 %, jie sirgo ŠK liga ir buvo gydomi sitagliptinu (7332) 100 mg per parą (arba 50 mg per parą, jeigu pradinis GFG buvo ≥ 30 ir < 50 ml/min/1,73 m2) doze arba placebu (7339), kai abu preparatai buvo paskirti papildomai prie įprastos priežiūros, vykdytos pagal

regioninius HbA1c ir širdies ir kraujagyslių ligų rizikos veiksnių kontrolės standartus. Pacientai, kurių aGFG buvo < 30 ml/min/1,73 m2, į šį tyrimą nebuvo įtraukiami. Tiriamojoje populiacijoje buvo įtraukti 2004 75 metų ir vyresni pacientai bei 3324 pacientai, kurių inkstų funkcija sutrikusi (aGFG < 60 ml/min/1,73 m2).

Šio tyrimo metu bendrasis apytikriai apskaičiuotas vidutinis (SN) HbA1c skirtumas tarp sitagliptino ir placebo grupių buvo 0,29 % (0,01), 95 % PI (-0,32; -0,27); p < 0,001.

Pagrindinė širdies ir kraujagyslių vertinamoji baigtis buvo sudėtinė, sudaryta iš kardiovaskulinės mirties, nemirtino miokardo infarkto, nemirtino insulto ar hospitalizacijos dėl nestabilios krūtinės anginos pirmojo pasireiškimo. Papildomos širdies ir kraujagyslių vertinamosios baigtys buvo kardiovaskulinės mirties, nemirtino miokardo infarkto ar nemirtino insulto pirmasis pasireiškimas; pagrindinės vertinamosios baigties atskirų komponentų pirmasis pasireiškimas; mirtingumas dėl bet kokios priežasties; hospitalizacija dėl stazinio širdies nepakankamumo.

2 tipo cukriniu diabetu sergantiems pacientams po stebėsenos laikotarpio, kurio trukmės mediana buvo 3 metai, sitagliptinas, pridėtas prie įprastos priežiūros, sunkių nepageidaujamų širdies ir kraujagyslių reiškinių arba hospitalizacijos dėl širdies nepakankamumo rizikos nepadidino, palyginus su įprasta priežiūra be sitagliptino (3 lentelė).

3 lentelė. Sudėtinių širdies ir kraujagyslių vertinamųjų baigčių ir svarbiausiųjų papildomų vertinamųjų baigčių dažniai

 

Sitagliptinas 100 mg

Placebas

 

 

 

 

Dažnis

 

Dažnis

Rizikos santykis

p-vertė

 

N (%)

per 100

N (%)

per 100

(95 % PI)

 

paciento

paciento

 

 

 

 

 

 

 

 

metų*

 

metų*

 

 

Ketinimo gydyti populiacijos analizė

 

 

 

 

 

 

Pacientų skaičius

 

 

Pagrindinė sudėtinė vertinamoji

 

 

 

 

 

 

baigtis

 

 

 

 

 

 

(kardiovaskulinė mirtis,

839 (11,4)

4,1

851 (11,6)

4,2

0,98 (0,89 – 1,08)

< 0,001

nemirtinas miokardo infarktas,

 

 

nemirtinas insultas ar

 

 

 

 

 

 

hospitalizacija dėl nestabilios

 

 

 

 

 

 

krūtinės anginos)

 

 

 

 

 

 

Papildoma sudėtinė vertinamoji

 

 

 

 

 

 

baigtis

 

 

 

 

0,99 (0,89 –

 

(kardiovaskulinė mirtis,

745 (10,2)

3,6

746 (10,2)

3,6

< 0,001

1,10)

nemirtinas miokardo infarktas ar

 

 

 

 

 

 

nemirtinas insultas)

 

 

 

 

 

 

Papildomos vertinamosios baigtys

 

 

 

 

 

 

Kardiovaskulinė mirtis

380 (5,2)

1,7

366 (5,0)

1,7

1,03 (0,89 – 1,19)

0,711

Visi miokardo infarktai (mirtini ir

300 (4,1)

1,4

316 (4,3)

1,5

0,95 (0,81 – 1.11)

0,487

nemirtini)

 

 

 

 

 

 

Visi insultai (mirtini ir nemirtini)

178 (2,4)

0,8

183 (2,5)

0,9

0,97 (0,79 – 1,19)

0,760

Hospitalizacija dėl nestabilios

116 (1,6)

0,5

129 (1,8)

0,6

0,90 (0,70 – 1,16)

0,419

krūtinės anginos

 

 

 

 

 

 

Mirtis dėl bet kokios priežasties

547 (7,5)

2,5

537 (7,3)

2,5

1,01 (0,90 – 1,14)

0,875

Hospitalizacija dėl širdies

228 (3,1)

1,1

229 (3,1)

1,1

1,00 (0,83 – 1,20)

0,983

nepakankamumo

* Dažnis per 100 paciento metų apskaičiuotas taip: 100 × (iš viso pacientų, patyrusių 1 ar daugiau reiškinių tinkamų stebėsenos laikotarpiu per visą paciento metų stebėsenos laikotarpį).

Remiantis Cox modeliu, suskirstant pagal regioną. Sudėtinių vertinamųjų baigčių p-vertės atitinka „neprastesnio“ tyrimo, kuriuo siekiama įrodyti, kad rizikos santykis yra mažesnis nei 1,3. Visų kitų vertinamųjų baigčių p-vertės atitinka rizikos santykio skirtumų testą.

Hospitalizavimo dėl širdies nepakankamumo analizė buvo pakoreguota pagal prieš pradedant tyrimą buvusį širdies nepakankamumą.

Vaikų populiacija

Europos vaistų agentūra nereikalauja įsipareigoti pateikti rezultatų tyrimų, atliktų su Janumet visuose II tipo cukriniu diabetu sergančių vaikų pogrupiuose (žr. 4.2 skyriuje informaciją apie vartojimą vaikams).

5.2 Farmakokinetinės savybės

Janumet

Biologinio ekvivalentiškumo tyrimas su sveikais savanoriais parodė, kad Janumet (sitagliptinas ir metformino hidrochloridas) sudėtinės tabletės yra biologiškai ekvivalentiškos atskirų sitagliptino fosfato ir metformino hidrochlorido tablečių vartojimui kartu.

Toliau nurodytos kiekvienos Janumet veikliosios medžiagos farmakokinetinės savybės atskirai.

Sitagliptinas

Absorbcija

Sveikų tiriamųjų, išgėrusių vieną 100 mg dozę, organizme sitagliptinas buvo greitai absorbuotas, didžiausia koncentracija plazmoje (Tmax mediana) atsirado po 1 – 4 valandų, vidutinė sitagliptino AUC buvo 8,52 M•val, Cmax – 950 nM. Absoliutus sitagliptino biologinis prieinamumas yra maždaug 87 %. Kadangi labai riebus maistas kartu vartojamo sitagliptino farmakokinetikai įtakos neturėjo, todėl sitagliptino galima vartoti valgio metu arba nevalgius.

Sitagliptino AUC didėjo proporcingai dozei. Cmax ir C24val proporcingumas dozei nebuvo nustatytas (Cmax didėjo daugiau negu proporcingai dozei, C24val – mažiau negu proporcingai dozei).

Pasiskirstymas

Sušvirkštus į veną vieną 100 mg sitagliptino dozę, sveikų žmonių organizme vidutinis pasiskirstymo tūris nusistovėjus pusiausvyrinei koncentracijai, yra maždaug 198 litrai. Sitagliptino kiekis, kuris laikinai prisijungia prie plazmos baltymų yra mažas (38 %).

Biotransformacija

Sitagliptino metabolizuojama mažai, daugiausia jis pašalinamas su šlapimu nepakitęs. Maždaug 79 % sitagliptino išsiskiria su šlapimu nepakitusio vaistinio preparato pavidalu.

Išgėrus žymėto [14C] sitagliptino dozę, maždaug 16 % radioaktyviosios medžiagos buvo pašalinta su sitagliptino metabolitais. Buvo aptikti šešių metabolitų pėdsakai ir nesitikima, kad jie prisideda prie sitagliptino DPP-4 slopinamojo aktyvumo plazmoje. Tyrimai in vitro parodė, kad svarbiausias fermentas, atsakingas už ribotą sitagliptino metabolizmą yra CYP3A4, dalyvaujant ir CYP2C8.

Tyrimų in vitro duomenys rodo, kad sitagliptinas CYP izofermentų CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 bei 2B6 neslopina, o CYP3A4 ir CYP1A2 nesužadina.

Eliminacija

Iš sveikų asmenų, išgėrusių 100 mg žymėto [14C] sitagliptino dozę, organizmo maždaug 100 % radioaktyviosios medžiagos išsiskyrė su išmatomis (13 %) bei šlapimu (87 %) per savaitę. Išgėrus 100 mg sitagliptino dozę, jo tariamasis pusinės eliminacijos laikas (t1/2) buvo 12,4 valandos. Vartojant kartotines dozes, sitagliptino organizme kaupiasi labai nedaug. Medikamento klirensas inkstuose buvo maždaug 350 ml/min.

Sitagliptinas šalinamas daugiausiai pro inkstus aktyviosios kanalėlių sekrecijos būdu. Sitagliptinas yra žmogaus organinių anijonų nešiklio-3 (angl. hOAT-3), kuris galbūt dalyvauja ir sitagliptino

išsiskyrime pro inkstus, substratas. Klinikinė hOAT-3 dalyvavimo sitagliptino pernašoje reikšmė nenustatyta. Be to, sitagliptinas yra ir glikoproteino P, irgi galinčio dalyvauti sitagliptino šalinime pro inkstus, substratas. Vis dėlto glikoproteino P inhibitorius ciklosporinas sitagliptino inkstų klirenso nemažina. Sitagliptinas nėra nešiklių OCT2, OAT1 ar PEPT1/2 substratas. In vitro gydymui reikšminga sitagliptino koncentracija OAT3 (IC50 = 160 M) ar glikoproteino P (iki 250 M) vykdomos pernašos neslopino. Klinikinių tyrimų metu sitagliptinas šiek tiek veikė digoksino koncentraciją plazmoje, taigi, galėtų truputį slopinti glikoproteiną P.

Farmakokinetika specialių grupių pacientų organizme

Sveikų žmonių ar pacientų, sergančių II tipo cukriniu diabetu, organizme sitagliptino farmakokinetika paprastai buvo panaši.

Sutrikusi inkstų funkcija

Buvo atliktas vienos dozės atvirasis klinikinis tyrimas, kurio metu vertinta sumažintos sitagliptino dozės (50 mg) farmakokinetika pacientų, sergančių įvairaus sunkumo lėtiniu inkstų funkcijos sutrikimu, organizme, palyginti su farmakokinetika sveikų kontrolinės grupės tiriamųjų organizme. Tyrime dalyvavo pacientai, kurių inkstų funkcijos sutrikimas, klasifikuojant pagal kreatinino klirensą, buvo lengvas (nuo 50 iki < 80 ml/min.), vidutinio sunkumo (nuo 30 iki < 50 ml/min.) ar sunkus

(< 30 ml/min), bei hemodialize gydomi pacientai, kuriems buvo galutinės stadijos inkstų liga.

Pacientų, sergančių lengvu inkstų funkcijos sutrikimu, kraujo plazmoje sitagliptino koncentracija nebuvo klinikai reikšmingai didesnė, negu sveikų kontrolinės grupės tiriamųjų. Pacientų, kuriems buvo vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas, organizme sitagliptino AUC buvo maždaug 2 kartus, pacientų, kuriems buvo sunkus inkstų funkcijos sutrikimas ar kurie dėl galutinės stadijos inkstų ligos buvo gydomi hemodialize – maždaug 4 kartus didesnė, negu sveikų kontrolinės grupės

tiriamųjų. Hemodialize sitagliptino buvo pašalinta nedaug (13,5 % per 3-4 valandų hemodializę, kuri buvo pradėta, praėjus 4 valandoms po dozės pavartojimo).

Sutrikusi kepenų funkcija

Pacientams, kuriems yra lengvas arba vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas (Child-Pugh skalės rodmuo ≤ 9), sitagliptino dozės keisti nereikia. Pacientų, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (Child-Pugh skalės rodmuo > 9), klinikinės gydymo patirties nėra. Vis dėlto nėra tikėtina, kad sunkus kepenų funkcijos sutrikimas galėtų paveikti sitagliptino farmakokinetiką, nes daugiausiai vaistinio preparato pašalinama pro inkstus.

Senyvi žmonės

Dėl amžiaus vaistinio preparato dozės keisti nereikia. Remiantis populiacijų farmakokinetikos duomenų, gautų I ir II fazės tyrimų metu, analize, amžius sitagliptino farmakokinetikai klinikai reikšmingo poveikio nedarė. Pagyvenusių (65 - 80 metų) žmonių kraujo plazmoje sitagliptino koncentracija buvo maždaug 19 % didesnė nei jaunesnių asmenų.

Vaikų populiacija

Su vaikais klinikinių sitagliptino tyrimų neatlikta.

Kitų grupių pacientai

Dėl lyties, rasės ar kūno masės indekso (KMI) dozės keisti nereikia. Remiantis bendra I fazės farmakokinetikos tyrimų duomenų ir populiacijos farmakokinetikos duomenų, gautų I ir II fazės tyrimų metu, analize, minėti veiksniai klinikai reikšmingo poveikio sitagliptino farmakokinetikai neturėjo.

Metforminas

Absorbcija

Išgėrus metformino dozę, Tmax atsiranda po 2,5 valandos. Sveikų tiriamųjų organizme absoliutus

500 mg sitagliptino tabletės biologinis prieinamumas yra maždaug 50 – 60 %. Su išmatomis išsiskiria 20-30 % neabsorbuoto išgerto metformino.

Išgerto metformino absorbcija yra įsotinamojo pobūdžio ir nevisiška. Manoma, kad metformino absorbcijos farmakokinetika yra nelinijinio pobūdžio. Jei vartojama dozė ir dozavimo intervalas yra įprastiniai, pusiausvyrinė metformino koncentracija kraujo plazmoje susidaro per 24 – 48 valandas ir paprastai būna mažesnė nei 1 μg/ml. Kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų metu, net vartojant didžiausią dozę, didžiausia metformino koncentracija kraujo plazmoje (Cmax) neviršijo

5 mikrogramų/ml.

Maistas mažina ir šiek tiek lėtina metformino absorbciją. Nustatyta, kad išgėrus 850 mg metformino dozę, didžiausia jo koncentracija kraujo plazmoje būna 40 % mažesnė, 25 % sumažėja AUC ir 35 min vėliau susidaro didžiausia koncentracija plazmoje. Ar šie pokyčiai yra reikšmingi klinikai, nežinoma.

Pasiskirstymas

Metforminas prie plazmos baltymų beveik nesijungia. Jis prasiskverbia į eritrocitus. Didžiausia koncentracija kraujyje būna mažesnė už didžiausią koncentraciją plazmoje. Jos susidaro beveik tuo pačiu metu. Vidutinis tariamasis pasiskirstymo tūris (Vd) yra 63 - 276 litrai.

Biotransformacija

Metforminas šalinamas su šlapimu nepakitęs. Žmogaus organizme metformino metabolitų nenustatyta.

Eliminacija

Metformino inkstų klirensas > 400 ml/min, tai rodo, kad metforminas išskiriamas glomerulų filtracijos ir kanalėlių sekrecijos būdu. Išgerto vaisto tariamasis galutinės pusinės eliminacijos laikas yra apie 6,5 val. Sutrikus inkstų funkcijai, inkstų klirensas mažėja proporcingai kreatinino klirensui, todėl pailgėja pusinės eliminacijos periodas ir didėja metformino koncentracija kraujo plazmoje.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Janumet tyrimų su gyvūnais neatlikta.

16 savaičių trukmės tyrimų metu, kai šunys buvo gydomi arba vien metforminu arba metformino ir sitagliptino deriniu, jo vartojusiems gyvūnams papildomo toksinio poveikio nenustatyta. Šių tyrimų metu nustatyta, kad, poveikio nesukelianti sitagliptino koncentracija (angl. no observed effect level, NOEL), šunų organizme buvo maždaug 6 kartus didesnė už atsirandančią žmogaus organizme, o metformino – maždaug 2,5 karto didesnė už atsirandančią žmogaus organizme.

Toliau nurodyti duomenys nustatyti atliekant tyrimus su sitagliptinu ir metforminu atskirai.

Sitagliptinas

Toksinis poveikis graužikų inkstams ir kepenims pasireiškė tada, kai vartota sisteminio poveikio vaistinio preparato dozė buvo 58 kartus didesnė už atitinkamą žmonių dozę. Poveikio nesukelianti vaistinio preparato koncentracija graužikų organizme buvo 19 kartų didesnė už atitinkamą žmogaus organizmo rodmenį. Žiurkėms, kurių organizme medikamento koncentracija buvo 67 kartus didesnė už žmogaus terapinio poveikio metu atsirandančią vaistinio preparato koncentraciją, nustatyta priešakinių dantų anomalijų. Remiantis 14 savaičių trukmės tyrimais su žiurkėmis, šio poveikio nesukelianti koncentracija buvo 58 kartus didesnė už koncentraciją, atsirandančią terapinę dozę vartojančio žmogaus organizme. Šių duomenų reikšmė žmogui nežinoma. Šunims, kurių organizme susidariusi koncentracija buvo 23 kartus didesnė už koncentraciją, atsirandančią terapinę dozę vartojančio žmogaus organizme, atsirado laikinų su gydymu susijusių simptomų. Kai kurie iš jų rodo toksinį poveikį nervų sistemai, pvz., kvėpavimas prasižiojus, seilėtekis, vėmimas baltomis putomis, ataksija, drebulys, aktyvumo sumažėjimas ir (arba) kuprota laikysena. Be to, histologiniu tyrimu nustatyta labai lengva ar lengva skeleto raumenų degeneracija, kai sisteminį poveikį sukelianti medikamento dozė buvo maždaug 23 kartus didesnė už žmogui vartojamą dozę. Poveikio nesukelianti vaistinio preparato koncentracija buvo 6 kartus didesnė už koncentraciją, atsirandančią terapinę dozę vartojančio žmogaus organizme.

Ikiklinikinių tyrimų metu sitagliptino genotoksinio poveikio nepastebėta. Pelėms sitagliptinas kancerogeninio poveikio nesukėlė. Žiurkėms, vartojant 58 kartus didesnę dozę už žmonių vartojamą terapinę dozę, dažniau atsirado kepenų adenoma ar karcinoma. Kadangi įrodyta, jog žiurkėms toksinis poveikis kepenims koreliuoja su kepenų naviko atsiradimu, tikėtina, kad šis kepenų navikų padažnėjimas žiurkėms buvo antrinis dėl šios didelės dozės sukeliamo lėtinio toksinio poveikio kepenims. Nemanoma, kad pastebėti navikiniai pokyčiai galėtų būti svarbūs gydant žmogų, nes saugumo ribos yra didelės (poveikio nesukelianti koncentracija yra 19 kartų didesnė už koncentraciją, atsirandančią terapinę dozę vartojančio žmogaus organizme).

Su gydymu susijusio poveikio žiurkių patelių ir patinėlių, sitagliptino vartojusių prieš poravimąsi ir poravimosi metu, vaisingumui nepastebėta.

Tyrimų su žiurkėmis metu nepageidaujamo poveikio vystymuisi prenataliniu ir postnataliniu laikotarpiu nepastebėta.

Toksinio poveikio reprodukcijai tyrimų metu vaikingų žiurkių, kurių organizme vaistinio preparato koncentracija, kuriai atsiradus pasireiškia sisteminis poveikis, daugiau kaip 29 kartus didesnė už koncentraciją, atsirandančią terapinę dozę vartojančio žmogaus organizme, vaisiui šiek tiek dažniau atsirado nuo vaistinio preparato priklausomų šonkaulių sklaidos trūkumų (ne visi šonkauliai, hipoplastiški ar banguoti šonkauliai). Toksinis poveikis vaikingoms triušių patelėms pasireiškė tada, kai jų organizme koncentracija, kuriai atsiradus pasireiškia sisteminis poveikis, buvo daugiau kaip 29 kartus didesnė už koncentraciją, atsirandančią terapinę dozę vartojančio žmogaus organizme. Kadangi saugumo ribos yra plačios, todėl šie duomenys reikšmingos rizikos žmogaus dauginimosi funkcijai nerodo. Žindymo laikotarpiu į žiurkių pieną patenka daug sitagliptino (koncentracijos piene ir plazmoje santykis yra 4:1).

Metforminas

Įprastų farmakologinio saugumo, kartotinių dozių toksiškumo, genotoksiškumo, galimo kancerogeniškumo ir toksinio poveikio reprodukcijai ikiklinikinių metformino tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės šerdis

Mikrokristalinė celiuliozė (E460)

Povidonas K29/32 (E1201)

Natrio laurilsulfatas

Natrio stearilfumaratas

Plėvelė

Polivinilo alkoholis

Makrogolis 3350

Talkas (E553b)

Titano dioksidas (E171)

Raudonasis geležies oksidas (E172)

Juodasis geležies oksidas (E172)

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

2 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 °C temperatūroje.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Nepermatomos lizdinės plokštelės (PVC/PE/PVDC ir aliuminio).

Pakuotėje yra 14, 28, 56, 60, 112, 168, 180, 196 plėvele dengtos tabletės, dauginėje pakuotėje yra 196 (2 pakuotės po 98) ir 168 (2 pakuotės po 84) plėvele dengtos tabletės. Pakuotėje yra 50 plėvele dengtų tablečių perforuotoje dalomojoje lizdinėje plokštelėje.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7. REGISTRUOTOJAS

Merck Sharp & Dohme Ltd.

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Jungtinė Karalystė

8. REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIAI

EU/1/08/455/008

EU/1/08/455/009

EU/1/08/455/010

EU/1/08/455/011

EU/1/08/455/012

EU/1/08/455/013

EU/1/08/455/014

EU/1/08/455/016

EU/1/08/455/018

EU/1/08/455/021

EU/1/08/455/022

9. REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 2008 m. liepos 16 d.

Paskutinio perregistravimo data 2013 m. kovo 13 d.

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai