Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Kadcyla (trastuzumab emtansine) – Preparato charakteristikų santrauka - L01XC14

Updated on site: 08-Oct-2017

Vaisto pavadinimasKadcyla
ATC kodasL01XC14
Sudėtistrastuzumab emtansine
GamintojasRoche Registration Ltd

Vykdoma papildoma šio vaistinio preparato stebėsena. Tai padės greitai nustatyti naują saugumo informaciją. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas. Apie tai, kaip pranešti apie nepageidaujamas reakcijas, žr. 4.8 skyriuje.

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Kadcyla 100 mg milteliai infuzinio tirpalo koncentratui

Kadcyla 160 mg milteliai infuzinio tirpalo koncentratui

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Ištirpinus 100 mg vienkartiniame flakone esančių miltelių infuzinio tirpalo koncentratui paruošiama 5 ml 20 mg/ml trastuzumabo emtansino tirpalo (žr. 6.6 skyrių).

Ištirpinus 160 mg vienkartiniame flakone esančių miltelių infuzinio tirpalo koncentratui paruošiama 8 ml 20 mg/ml trastuzumabo emtansino tirpalo (žr. 6.6 skyrių).

Trastuzumabas emtansinas yra antikūno ir vaisto konjugatas, kurio sudėtyje yra trastuzumabo, humanizuoto IgG1 monokloninio antikūno, pagaminto žinduolių (kininio žiurkėno kiaušidžių, angl.

Chinese hamster ovary) ląstelių suspensijos kultūroje, kovalentine jungtimi per stabilų tioeterio linkerį

MCC (4-[N-maleimidometil] cikloheksano-1-karboksilatą) prijungto prie mikrovamzdelių inhibitoriaus DM1.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Milteliai infuzinio tirpalo koncentratui.

Balti arba balkšvi liofilizuoti milteliai.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

Kadcyla monoterapija yra skiriama teigiamą HER2 rodmenį turinčiu, nerezekuotinu, lokaliai progresavusiu ar metastaziniu krūties vėžiu sergančių suaugusių pacientų gydymui, kurie jau yra gydyti trastuzumabu ar taksanu, arba šių dviejų vaistinių preparatų deriniu. Pacientams jau turėjo būti arba:

taikytas lokaliai progresavusios ar metastazinės ligos gydymas, arba

ligos atkrytis turėjo būti išsivystęs per šešis mėnesius po adjuvantinio gydymo pabaigos.

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Gydymą Kadcyla gali paskirti tik gydytojas, o leisti gali tik sveikatos priežiūros specialistas, turintis vėžio liga sergančių pacientų gydymo patirties.

Trastuzumabu emtansinu gydomo paciento navikas turi turėti teigiamą HER2 rodmenį, kuris apibrėžiamas kaip imunohistocheminio tyrimo (IHC) rodmuo 3 +balų arba atliekant in situ hibridizaciją (ISH) nustatytas 2.0 ir didesnis santykis, įvertintas CE žymenį turinčiu in vitro diagnostikos (IVD) medicinos prietaisu. Neturint CE žymėto IVD, HER2 rodmenį reikia įvertinti alternatyviu validuotu tyrimu.

Norint išvengti gydymo klaidų, yra svarbu patikrinti vaistinio preparato ženklinimą ir įsitikinti, kad vaistinis preparatas, kurį norima paruošti ir suleisti, tikrai yra Kadcyla (trastuzumabas emtansinas), o ne Herceptin (trastuzumabas).

Dozavimas

Rekomenduojamoji trastuzumabo emtansino dozė yra 3,6 mg/kg kūno masės, leidžiama į veną infuzijos būdu kas 3 savaites (21 dienos ciklas). Pacientus reikia gydyti iki ligos atkryčio arba iki nebepriimtino toksinio poveikio atsiradimo.

Pradinė dozė skiriama 90 minučių trukmės infuzija į veną. Infuzijos metu ir dar bent 90 minučių po pirmosios infuzijos pacientus reikia stebėti, ar neatsiras karščiavimas, šaltkrėtis ar kitos su infuzija susijusios reakcijos. Infuzijos vietą reikia atidžiai stebėti dėl galimos poodinės infiltracijos atsiradimo infuzijos metu (žr. 4.8 skyrių).

Jeigu ankstesnė infuzija buvo gerai toleruojama, kitas trastuzumabo emtansino dozes galima sulašinti per 30 minučių. Pacientus reikia stebėti infuzijos metu ir dar bent 30 minučių po infuzijos.

Jeigu pacientui atsiranda su infuzija susijusių simptomų, trastuzumabo emtansino infuziją reikia sulėtinti arba laikinai sustabdyti (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius). Pasireiškus pavojų gyvybei keliančioms reakcijoms į infuziją, trastuzumabo emtansino infuziją reikia nutraukti.

Šalia visada reikia turėti vaistinių preparatų alerginėms ar anafilaksinėms reakcijoms į infuziją gydyti bei įrangą neatidėliotinai medicininei pagalbai teikti (žr. 4.4 skyrių).

Atidėta ar praleista dozė

Jeigu praleidžiama planuota dozė, ją reikia sulašinti kaip įmanoma greičiau, nelaukiant kito planinio gydymo ciklo. Vartojimo grafiką reikia patikslinti, kad tarp dozių būtų išlaikomas 3 savaičių intervalas. Kita dozė turi būti sulašinama laikantis dozavimo rekomendacijų (žr. 4.2 skyrių).

Dozės keitimas

Simptominių nepageidaujamų reiškinių valdymas gali pareikalauti laikino infuzijos nutraukimo, dozės mažinimo arba gydymo Kadcyla nutraukimo, kaip nurodyta tekste ir 1 – 5 lentelėse išdėstytose gairėse.

Sumažinus dozę, po to Kadcyla dozės vėl padidinti nebegalima.

1 lentelė.

Dozės mažinimo schema

 

 

 

 

 

 

 

Dozės mažinimo schema

 

Paskirtina dozė

 

(pradinė dozė - 3,6 mg/kg)

 

 

 

 

Pirmasis dozės mažinimas

 

 

3 mg/kg

 

Antrasis dozės mažinimas

 

 

2,4 mg/kg

 

Poreikis toliau mažinti dozę išlieka

 

Gydymo nutraukimas

 

2 lentelė.

Dozės keitimo gairės, kai transaminazių (ASAT/ALAT) aktyvumas yra padidėjęs

 

 

 

 

 

 

2-ojo laipsnio

 

 

3-iojo laipsnio

 

4-ojo laipsnio

(nuo > 2,5 iki ≤ 5

 

(nuo > 5 iki ≤ 20 VNR)

 

(> 20 VNR)

 

VNR)

 

 

 

 

 

Dozės keisti nereikia

Trastuzumabo emtansino neskirkite, kol

 

Gydymą

 

 

ASAT/ALAT kiekis neatsistatys iki ≤ 2-ojo

 

trastuzumabu

 

 

laipsnio (nuo > 2,5 iki ≤ 5 VNR), o tada dozę

 

emtansinu nutraukite

 

 

sumažinkite (žiūrėkite 1 lentelėje)

 

 

ALAT = alanino transaminazė; ASAT = aspartato transaminazė; VNR = viršutinė normos riba.

3 lentelė.

Dozės keitimo gairės esant hiperbilirubinemijai

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2-ojo laipsnio

 

 

 

3-iojo laipsnio

 

 

4-ojo laipsnio

(nuo > 1.5 iki ≤ 3 VNR)

 

(nuo > 3 iki ≤ 10 VNR)

 

 

(> 10 VNR)

Trastuzumabo emtansino neskirkite,

 

Trastuzumabo emtansino neskirkite,

 

Gydymą

kol bendrojo bilirubino kiekis

 

kol bendrojo bilirubino kiekis

 

trastuzumabu

neatsistatys iki 1-ojo ar mažesnio

 

neatsistatys iki 1-ojo ar mažesnio

 

emtansinu

laipsnio (nuo VNR iki ≤ 1,5 VNR).

 

laipsnio (nuo VNR iki ≤ 1,5 VNR), o

 

nutraukite

Dozės keisti nereikia.

 

 

tada dozę sumažinkite (žiūrėkite

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1 lentelėje)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

VNR = viršutinė normos riba.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

4 lentelė.

Dozės keitimo gairės esant trombocitopenijai

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

3-iojo laipsnio

 

 

 

 

4-ojo laipsnio

(Trombocitų skaičius: nuo 25000 iki

 

(Trombocitų skaičius: < 25000/mm3)

 

< 50000/mm3)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Trastuzumabo emtansino neskirkite, kol

 

Trastuzumabo emtansino neskirkite, kol

trombocitų skaičius neatsistatys iki 1-ojo ar

 

trombocitų skaičius neatsistatys iki 1-ojo ar

mažesnio laipsnio (trombocitų skaičius tampa

 

mažesnio laipsnio (trombocitų skaičius tampa

≥ 75 000/mm3). Dozės keisti nereikia.

 

 

 

≥ 75 000/mm3), o tada dozę sumažinkite

 

 

 

 

 

 

 

(žiūrėkite 1 lentelėje)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

5 lentelė.

Dozės keitimo gairės sutrikus kairiojo skilvelio veiklai

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

KSIF nuo 40 % iki

KSIF nuo 40 % iki

 

 

 

 

 

 

≤ 45 % ir

≤ 45 % ir

 

Simptominis

 

KSIF < 40 %

 

KSIF > 45 %

 

sumažėjęs nuo

sumažėjęs nuo

 

 

 

 

 

SŠN

 

 

 

 

 

 

pradinės < 10 %

pradinės ≥ 10 %

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

punktų

punktų

 

 

 

Trastuzumabo

 

 

Gydymą

Gydymą

 

Trastuzumabo

 

Gydymą

 

emtansino

 

 

trastuzumabu

trastuzumabu

 

emtansino

 

trastuzumabu

 

neskirkite.

 

 

emtansinu

emtansinu tęskite.

neskirkite.

 

emtansinu

 

Per tris savaites dar

 

tęskite

Per tris savaites dar

Per tris savaites dar

 

nutraukite

 

 

 

 

 

 

kartą įvertinkite

 

 

 

kartą įvertinkite

kartą įvertinkite

 

 

 

KSIF. Jeigu

 

 

 

KSIF.

 

KSIF. Jeigu KSIF

 

 

 

patvirtinama, kad

 

 

 

 

 

 

nepadidėjo iki

 

 

 

KSIF yra < 40 %,

 

 

 

 

 

 

reikšmės, už pradinę

 

 

gydymą

 

 

 

 

 

 

 

reikšmę mažesnės

 

 

 

trastuzumabu

 

 

 

 

 

 

 

mažiau kaip 10 %,

 

 

 

emtansinu

 

 

 

 

 

 

 

gydymą

 

 

 

nutraukite

 

 

 

 

 

 

 

trastuzumabu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

emtansinu nutraukite

 

 

KSIF = kairiojo skilvelio

išstūmimo frakcija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Periferinė neuropatija

Pacientų, kuriems pasireiškė 3-iojo ar 4-ojo laipsnio periferinė neuropatija, gydymą trastuzumabu emtansinu reikia laikinai nutraukti, kol ji sumažės iki 2-ojo ar mažesnio laipsnio. Reikia apsvarstyti, ar atnaujinant gydymą nevertėtų dozės sumažinti, vadovaujantis dozės mažinimo schema (žiūrėkite

1 lentelėje).

Senyvi pacientai

65 metų ir vyresniems pacientams dozės koreguoti nereikia. Kadangi duomenų apie 75 metų ir vyresnių pacientų pogrupį yra nedaug, todėl saugumą ir veiksmingumą įrodančių duomenų nepakanka. Populiacijos farmakokinetikos analizė rodo, kad trastuzumabo emtansino farmakokinetikai amžius kliniškai reikšmingo poveikio neturi (žr. 5.1 ir 5.2 skyrius).

Pacientai, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Pacientams, kurių inkstų funkcija yra lengvai arba vidutiniškai pablogėjusi, pradinės dozės koreguoti nereikia (žr. 5.2 skyrių). Dozės korekcijos galimos naudos pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, nustatyti negalima, nes nepakanka duomenų, todėl pacientus, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, reikia atidžiai stebėti.

Pacientai, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Saugumas ir veiksmingumas pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi, neištirti. Specifinių dozavimo rekomendacijų pateikti negalima (žr. 4.4 skyrių).

Vaikų populiacija

Saugumas ir veiksmingumas vaikams iki 18 metų neištirti, kadangi jis nėra skirtas vaikų populiacijai metastazinio krūties vėžio (MKV) indikacijai.

Vartojimo metodas

Trastuzumabą emtansiną ištirpinti ir praskiesti privalo sveikatos priežiūros specialistas, preparatas turi būti vartojamas infuzijos į veną būdu. Jo negalima greitai sušvirkšti į veną arba suleisti smūginę dozę

(ang. bolus).

Vaistinio preparato ruošimo ir skiedimo prieš vartojant instrukcija pateikiama 6.6 skyriuje.

4.3Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Norint pagerinti biologinių vaistinių preparatų atsekamumą, konkretaus paciento ligos istorijoje reikia aiškiai įrašyti (ar konstatuoti) paskirto vaistinio preparato prekinį pavadinimą.

Norint išvengti gydymo klaidų, yra svarbu patikrinti vaistinio preparato ženklinimą ir įsitikinti, kad vaistinis preparatas, kurį norima paruošti ir suleisti, tikrai yra Kadcyla (trastuzumabas emtansinas), o ne Herceptin (trastuzumabas).

Toksinis poveikis plaučiams

Trastuzumabo emtansino klinikinių tyrimų metu yra pastebėta intersticinės plaučių ligos (IPL) atvejų, įskaitant pneumonitą, kai kurie sąlygojo ūminį respiracinio distreso sindromą ar mirtį (žr. 4.8 skyrių). Požymiai ir simptomai gali būti dusulys, kosulys, nuovargis ar plaučių infiltratai.

Pacientams, kuriems nustatoma IPL ar pneumonito diagnozė, gydymą trastuzumabu emtansinu rekomenduojama nutraukti visam laikui.

Pacientams, kurie dėl progresavusio piktybinio proceso komplikacijų ir gretutinių ligų dūsta ramybėje, plaučių reiškinių pavojus gali būti didesnis.

Toksinis poveikis kepenims

Klinikinių tyrimų metu gydant trastuzumabu emtansinu yra stebėtas toksinis poveikis kepenims, daugiausia pasireiškiantis besimptominio (1-4-ojo laipsnių transaminito) transaminazių kiekio serume padidėjimo forma (žr. 4.8 skyrių). Transaminazių aktyvumo padidėjimas įprastai buvo laikinas, didžiausias padidėjimas buvo nustatomas 8-ąją gydymo ciklo dieną ir iki kito ciklo pradžios

sumažėdavo iki 1-ojo ar mažesnio laipsnio. Be to, yra stebėtas sukauptasis poveikis transaminazėms (pacientų dalis, kuriems buvo nustatomas 1-2-ojo laipsnio ALAT/ASAT aktyvumo padidėjimas, sulig kiekvienu gydymo ciklu nuosekliai didėjo).

Dauguma stebėtų atvejų, kai pacientams, kuriems padidėjo transaminazių aktyvumas, iki 1-ojo laipsnio arba iki normalaus dydžio atsistatė per 30 dienų po paskutiniosios trastuzumabo emtansino dozės (žr. 4.8 skyrių).

Klinikinių tyrimų metu trastuzumabu emtansinu gydytiems pacientams yra stebėta sunkių kepenų ir tulžies latakų sutrikimų, įskaitant kepenų mazginę regeneruojančiąją hiperplaziją (angl. NRH), o kai kurie iš jų dėl vaisto sukeltos kepenų pažaidos nulėmė mirtį. Stebėti atvejai galėjo būti supainioti su gretutinių ligų padariniais ir (arba) kartu vartotų žinomą toksinį poveikį kepenims turinčių vaistinių preparatų poveikiu.

Kepenų veiklą reikia patikrinti prieš pradedant gydymą ir prieš kiekvieną dozę. Pacientams, kuriems ALT koncentracija prieš pradedant gydymą jau yra padidėjusi (pvz., dėl metastazių kepenyse), kepenų pažaidos (3-5 laipsnio kepenų reiškinio ar kepenų veiklos rodmenų padidėjimo) pavojus gali būti didesnis. Kaip dėl serume padidėjusio transaminazių ir bendrojo bilirubino kiekio reikia mažinti dozę arba gydymą visai nutraukti, yra nurodyta 4.2 skyriuje. Trastuzumabu emtansinu gydytų pacientų kepenų biopsijos mėginiuose yra nustatyta mazginės regeneruojančiosios kepenų hiperplazijos (MRH, angl. NRH) atvejų. MRH yra reta kepenų būklė, apibūdinama plačiai išplitusiais gerybiniais kepenų parenchimos pokyčiais į mažus regeneruojančius mazgelius; dėl MRH gali išsivystyti necirozinė vartų venos hipertenzija. MRH diagnozė gali būti patvirtinama tik histopatologiniu tyrimu. Apie MRH reikia pagalvoti tiriant visus pacientus, kuriems yra klinikinių vartų venos hipertenzijos simptomų ir (arba) kompiuterinės tomografijos (KT) nuotraukoje kepenyse yra matomi cirozę primenantys pokyčiai, tačiau transaminazių kiekis išlieka normalus bei nėra jokių kitų kepenų cirozės pasireiškimo požymių. Nustačius MRH diagnozę, gydymą trastuzumabu emtansinu būtina nutraukti visam laikui.

Su pacientais, kurių serume prieš pradedant gydymą transaminazių aktyvumas daugiau kaip 2,5 karto viršija VNR arba bendrojo bilirubino kiekis daugiau kaip 1,5 karto viršija VNR, trastuzumabas emtansinas nėra ištirtas. Pacientų, kurių serume transaminazių aktyvumas yra daugiau kaip 3 kartus didesnis už VNR bei tuo pačiu metu bendrojo bilirubino kiekis daugiau kaip 2 kartus viršija VNR, gydymą reikia nutraukti visam laikui.

Kairiojo širdies skilvelio funkcijos sutrikimas

Trastuzumabu emtansinu gydomiems pacientams kairiojo skilvelio funkcijos sutrikimo pavojus yra padidėjęs. Trastuzumabu emtansinu gydytiems pacientams buvo stebėta mažesnė kaip 40 % kairiojo skilvelio išstūmimo frakcija, todėl yra galimas simptominio stazinio širdies nepakankamumo (SŠN) išsivystymo pavojus (žr. 4.8 skyrių). Įprasti širdies reiškinių rizikos veiksniai, nustatyti ir krūties vėžio adjuvantinio gydymo trastuzumabu klinikinių tyrimų metu, yra vyresnis amžius (daugiau kaip

50 metų), prieš pradedant gydymą nustatyta maža KSIF (< 55 %), maža KSIF prieš arba po gydymo paklitakseliu adjuvantinėmis sąlygomis, anksčiau taikytas arba kartu taikomas gydymas antihipertenziniais vaistiniais preparatais, anksčiau taikytas gydymas antraciklinais bei didelis KMI (> 25 kg/m2).

Prieš pradedant gydymą ir reguliariai gydymo metu (pvz., kas tris mėnesius) reikia atlikti standartinius širdies veiklos tyrimus (echokardiogramą ar MUGA skenavimą (angl. multigated acquisition scanning). Prieš pradedant klinikinius tyrimus pacientų KSIF buvo 50 % ir didesnis. Staziniu širdies nepakankamumu (SŠN), sunkia širdies aritmija, kurią reikia gydyti, jau sirgę pacientai, likus mažiau kaip 6 mėnesiams iki randomizacijos miokardo infarktu ar nestabilia krūtinės angina persirgę pacientai, arba šiuo metu ramybės būsenoje dėl progresavusio piktybinio proceso dūstantys pacientai į klinikinius tyrimus nebūdavo įtraukiami. Kairiojo skilvelio veiklos sutrikimo atveju, kai būtina, dozę reikia atidėti arba gydymą visiškai nutraukti (žr. 4.2 skyrių).

Su infuzija susijusios reakcijos

Pacientų, kuriems dėl su infuzija susijusių reakcijų (ISR) gydymas trastuzumabu buvo nutrauktas visam laikui, gydymas trastuzumabu emtansinu nėra ištirtas, todėl tokių pacientų gydyti nerekomenduojama. Dėl su infuzija susijusių reakcijų patientus reikia atidžiai stebėti, ypač pirmosios infuzijos metu.

Klinikinių tyrimų metu yra pastebėtos su infuzija susijusios reakcijos (dėl citokinų atpalaidavimo), apibūdinamos vienu ar daugiau iš šių simptomų – paraudimas, šaltkrėtis, karščiavimas, dusulys, hipotenzija, švokštimas, bronchospazmas ir tachikardija. Įprastai šie simptomai nebūdavo sunkūs (žr.

4.8 skyrių). Daugumai pacientų šios reakcijos praeidavo per keletą valandų ar parą po infuzijos užbaigimo. Pacientų, kuriems pasireiškė sunkios ISR, gydymą reikia laikinai nutraukti, kol požymiai ir simptomai išnyks. Svarstymai, ar vertėtų gydymą atnaujinti, turi remtis įvykusios reakcijos sunkumo klinikiniu įvertinimu. Įvykus gyvybei pavojingai su infuzija susijusiai reakcijai, gydymą būtina nutraukti visam laikui (žr. 4.2 skyrių).

Padidėjusio jautrumo reakcijos

Pacientų, kuriems dėl padidėjusio jautrumo gydymas trastuzumabu buvo nutrauktas visam laikui, gydymas trastuzumabu emtansinu nėra ištirtas, todėl tokių pacientų gydyti trastuzumabu emtansinu nerekomenduojama.

Dėl padidėjusio jautrumo ar alerginių reakcijų, kurių klinikinė raiška gali būti tokia kaip ISR, pacientus reikia atidžiai stebėti. Trastuzumabo emtansino klinikinių tyrimų metu yra pastebėtos sunkios anafilaksinės reakcijos. Visuomet reikia šalia turėti vaistinių preparatų tokioms reakcijoms gydyti bei neatidėliotinos pagalbos įrangą. Tikros padidėjusio jautrumo reakcijos (kuri kiekvienos paskesnės infuzijos metu vis sunkėja) atveju gydymą trastuzumabu emtansinu būtina nutraukti visam laikui.

Kraujavimas

Gydant trastuzumabu emtansinu yra stebėta kraujavimo reiškinių atvejų, tarp jų kraujavimas centrinėje nervų sistemoje, kvėpavimo ar virškinimo trakte. Kai kurie iš minėtų kraujavimo reiškinių baigėsi mirtimi. Kai kuriais stebėtais atvejais pacientams buvo trombocitopenija arba jiems buvo taikytas gydymas antikoaguliantais ar antitrombocitiniais vaistais, o kitais atvejais papildomų rizikos veiksnių nebuvo žinoma. Šiuos vaistinius preparatus skirkite atsargiai ir, jei kliniškai būtina, skiriant vaistų derinį taikykite papildomą stebėseną.

Trombocitopenija

Trastuzumabo emtansino klinikiniuose tyrimuose dalyvavusiems pacientams buvo pastebėta trombocitopenija, ar trombocitų skaičiaus sumažėjimas (žr. 4.8 skyrių). Klinikinių tyrimų metu trombocitopenijos dažnis ir sunkumas iš Azijos kilusiems pacientams buvo didesni (žr. 4.8 skyrių).

Trombocitų skaičių rekomenduojama nustatyti prieš skiriant kiekvieną trastuzumabo emtansino dozę. Pacientus, kuriems yra trombocitopenija (≤ 100000/mm3), bei antikoaguliantų (pvz., varfariną, hepariną, mažos molekulinės masės heparinų) vartojančius pacientus gydymo trastuzumabu emtansinu metu reikia atidžiai stebėti. Su pacientais, kurių trombocitų skaičius prieš pradedant gydymą buvo ≤ 100000/mm3, trastuzumabas emtansinas nėra ištirtas. Trombocitų skaičiaus sumažėjimo iki 3-iojo ar didesnio laipsnio (< 50000/mm3) atveju trastuzumabo emtansino neskirkite, kol trombocitų skaičius atsistatys iki 1-ojo laipsnio (≥ 75000/mm3) (žr. 4.2 skyrių).

Toksinis poveikis nervų sistemai

Trastuzumabo emtansino klinikinių tyrimų metu yra pastebėta periferinės neuropatijos, daugiausia 1-ojo laipsnio ir vyraujant sensorinei, atvejų. 3-iojo ir didesnio laipsnio periferine neuropatija sirgę pacientai į klinikinius tyrimus nebūdavo įtraukiami. Pacientų, patiriančių 3-iojo ar 4-ojo laipsnio periferinę neuropatiją, gydymą trastuzumabu emtansinu reikia laikinai nutraukti, kol simptomai išnyks ar sumažės iki 2-ojo ir mažesnio laipsnio. Dėl toksinio poveikio nervų sistemai požymių ir simptomų pacientai turi būti nuolat kliniškai stebimi.

Natrio kiekis pagalbinių medžiagų sudėtyje

Šio vaistinio preparato vienos dozės sudėtyje yra mažiau nei 1 mmol (23 mg) natrio, t.y., jis beveik neturi reikšmės.

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Formalių sąveikos tyrimų neatlikta.

Metabolizmo tyrimai in vitro su žmogaus kepenų mikrosomomis rodo, kad trastuzumabo emtansino sudedamąją dalį DM1 daugiausia metabolizuoja CYP3A4 ir, šiek tiek mažiau, CYP3A5. Dėl galimo ekspozicijos DM1 ir toksinio poveikio padidėjimo reikia vengti kartu su trastuzumabu emtansinu skirti stiprių CYP3A4 inhibitorių (pvz., ketokonazolo, itrakonazolo, klaritromicino, atazanaviro, indinaviro, nefazodono, nelfinaviro, ritonaviro, sakvinaviro, telitromicino ar vorikonazolo). Apsvarstykite, ar nevertėtų paskirti kitokio vaistinio preparato, kuris visai neslopintų ar minimaliai slopintų CYP3A4.

Jeigu stiprių CYP3A4 inhibitorių vartojimo kartu išvengti neįmanoma, apsvarstykite, ar nevertėtų gydymo trastuzumabu emtansinu atidėti, jeigu įmanoma, kol šie stiprūs CYP3A4 inhibitoriai bus pašalinti iš kraujotakos (tai užtrunka maždaug trigubą šio inhibitoriaus eliminacijos laiką). Jeigu stiprus CYP3A4 inhibitorius yra skiriamas kartu, o gydymo trastuzumabu emtansinu atidėti negalima, pacientus reikia atidžiai stebėti dėl nepageidaujamų reakcijų.

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vyrų ir moterų kontracepcija

Vaisinga moteris turi naudotis veiksminga kontracepcija gydymo trastuzumabu emtansinu metu ir dar 7 mėnesius po paskutiniosios trastuzumabo emtansino dozės. Pacientai vyrai ar jų lytinės partnerės moterys taip pat turi naudotis veiksminga kontracepcija.

Nėštumas

Duomenų apie trastuzumabo emtansino skyrimą nėščioms moterims nėra. Nėštumo metu vartojamas trastuzumabas, sudedamoji trastuzumabo emtansino dalis, gali pakenkti vaisiui ar nulemti jo žūtį.

Vaistinį preparatą pateikus į rinką yra pastebėta trastuzumabo vartojusių nėščių moterų vaisiaus oligohidramniono atvejų, o kai kurie iš jų buvo susiję su mirtį nulėmusia vaisiaus plaučių hipoplazija. Atlikti maitanzino, tai pačiai maitanzinoidų klasei priklausančios ir savo chemine struktūra labai panašios į DM1 cheminės medžiagos, tyrimai su gyvūnais rodo, kad DM1, mikrovamzdelius inhibuojanti ir citotoksiškai veikianti trastuzumabo emtansino sudedamoji dalis, tikėtina, yra teratogeniškas ir galimai embriotoksiškas (žr. 5.3 skyrių).

Nėščioms moterims trastuzumabo emtansino skirti nerekomenduojama, o moteriai prieš jai pastojant reikia paaiškinti apie galimą žalingą poveikį vaisiui. Tapusi nėščia moteris privalo nedelsdama kreiptis

į savo gydytoją. Jeigu nėščioji yra gydoma trastuzumabu emtansinu, rekomenduojama, kad ją stebėtų įvairių sričių gydytojai.

Žindymas

Ar trastuzumabo emtansino patenka į moters pieną, nėra žinoma. Kadangi dauguma vaistinių preparatų patenka į motinos pieną ir dėl to žindomiems kūdikiams kyla sunkių nepageidaujamų reakcijų grėsmė, motinos turi nutraukti žindymą prieš pradedant jas gydyti trastuzumabu emtansinu. Motina gali pradėti žindyti po gydymo pabaigos praėjus 7 mėnesiams.

Vaisingumas

Trastuzumabo emtansino toksinio poveikio reprodukcijai ir vystymuisi tyrimų nėra atlikta.

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Trastuzumabas emtansinas gebėjimo vairuoti ir valdyti mechanizmus neveikia arba veikia nereikšmingai. Pastebėtų nepageidaujamų reakcijų, tokių kaip nuovargis, galvos skausmas, svaigulys ir neryškus matymas, įtaka gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus nėra žinoma. Su infuzija

susijusias reakcijas jaučiantiems pacientams reikia patarti, kad jie nevairuotų ir nevaldytų mechanizmų, kol šie simptomai susilpnės.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Trastuzumabo emtansino saugumas yra vertintas su 1871 krūties vėžiu sirgusiais pacientais klinikinių tyrimų metu. Šioje pacientų populiacijoje:

dažniausios (> 0,5 % pacientų) sunkios NRV buvo kraujavimas, karščiavimas, dusulys, raumenų ir skeleto skausmas, trombocitopenija, pilvo skausmas ir vėmimas.

dažniausios (≥ 25 %) nepageidaujamos reakcijos į vaistą (NRV) vartojant trastuzumabo emtansino buvo pykinimas, nuovargis ir galvos skausmas. Dauguma pastebėtų NRV buvo 1-ojo ar 2-ojo sunkumo laipsnio.

dažniausios (> 2 %) 3-iojo ar didesnio laipsnio NRV, apibrėžiamos pagal Nacionalinio vėžio instituto Bendruosius nepageidaujamų reiškinių terminologijos kriterijus (angl. NCI CTCAE) buvo trombocitopenija, transaminazių aktyvumo padidėjimas, anemija, neutropenija, nuovargis, hipokaliemija, raumenų ir kaulų skausmas bei kraujavimas.

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje

1871 trastuzumabu emtansinu gydytam pacientui pasireiškusios NRV yra išdėstytos 6 lentelėje. NRV yra išvardintos pagal MedDRA duomenų bazės organų sistemų klases (OSK) ir dažnio kategorijas Dažnio kategorijos apibūdinamas taip: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1000), labai reti (< 1/10 000) ir dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis). Kiekvienoje dažnio grupėje ir OSK nepageidaujamos reakcijos yra išdėstytos mažėjančio sunkumo tvarka. Norint įvertinti toksinį poveikį, NRV buvo registruojamos naudojant NCI-CTCAE.

6 lentelė.

Trastuzumabo emtansinu gydytiems pacientams pasireiškusių NRV sąrašas

 

lentelėje

 

 

 

 

 

 

 

Organų sistemų klasė

Labai dažni

Dažni

Nedažni

Infekcijos ir infestacijos

Šlapimo takų infekcija

 

 

Kraujo ir limfinės sistemos

Trombocitopenija,

Neutropenija,

 

sutrikimai

 

anemija

leukopenija

 

Imuninės sistemos

 

 

Padidėjęs jautrumas

 

sutrikimai

 

 

vaistiniam preparatui

 

Metabolizmo ir mitybos

Hipokalemija

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

Psichikos sutrikimai

Nemiga

 

 

Nervų sistemos sutrikimai

Periferinė neuropatija,

Svaigulys, disgeuzija,

 

 

 

galvos skausmas

atminties pablogėjimas

 

Akių sutrikimai

 

 

Akių sausmė,

 

 

 

 

konjunktyvitas, neryškus

 

 

 

 

matymas, ašarojimo

 

 

 

 

padidėjimas

 

Širdies sutrikimai

 

 

Kairiojo skilvelio

 

 

 

 

funkcijos sutrikimas

 

Kraujagyslių sutrikimai

Kraujavimas

Hipertenzija

 

Kvėpavimo sistemos,

Kraujavimas iš nosies,

 

Pneumonitas

krūtinės ląstos ir

 

kosulys, dusulys

 

(IPL)

tarpuplaučio sutrikimai

 

 

 

Virškinimo trakto sutrikimai

Stomatitas,

Nevirškinimas,

 

 

 

viduriavimas, vėmimas,

kraujavimas iš dantenų

 

 

 

pykinimas, vidurių

 

 

 

 

užkietėjimas, burnos

 

 

 

 

sausmė, pilvo skausmas

 

 

Kepenų, tulžies pūslės ir

 

 

Toksinis poveikis

latakų sutrikimai

 

 

 

kepenims, kepenų

 

 

 

 

nepakankamumas

 

 

 

 

, mazginė

 

 

 

 

regeneruojančioji

 

 

 

 

hiperplazija, vartų

 

 

 

 

venos hipertenzija

Odos ir poodinio audinio

Bėrimas

Niežėjimas, nuplikimas,

 

sutrikimai

 

 

nagų sutrikimas, delnų ir

 

 

 

 

padų eritrodizestezijos

 

 

 

 

sindromas, dilgėlinė

 

Skeleto, raumenų ir

Raumenų ir kaulų

 

 

jungiamojo audinio

skausmas, sąnarių

 

 

sutrikimai

 

skausmas, raumenų

 

 

 

 

skausmas

 

 

Bendrieji sutrikimai ir

Nuovargis,

Periferinė edema

Ekstravazacija

vartojimo vietos pažeidimai

karščiavimas,

 

injekcijos vietoje

 

 

silpnumas, šaltkrėtis

 

 

Tyrimai

 

Transaminazių

Šarminės fosfatazės

 

 

 

aktyvumo padidėjimas

aktyvumo kraujyje

 

 

 

 

padidėjimas

 

Sužalojimai, apsinuodijimai

 

Su infuzija susijusios

 

ir procedūrų komplikacijos

 

reakcijos

 

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

Transaminazių (ASAT/ALAT) aktyvumo padidėjimas

Klinikinių tyrimų metu gydant trastuzumabu emtansinu yra stebėtas 1-4-ojo laipsnio transaminazių aktyvumo serume padidėjimas (žr. 4.4 skyrių). Įprastai transaminazių aktyvumo padidėjimas būdavo laikinas. Yra stebėtas sukauptasis trastuzumabu emtansinu poveikis transaminazėms, nutraukus gydymą įprastai jis praeidavo. Transaminazių aktyvumo padidėjimas buvo pastebėtas 24,2 % klinikiniuose tyrimuose dalyvavusių pacientų. 3-iojo ar 4-ojo laipsnio ASAT ir ALAT padidėjimas buvo pastebėtas, atitinkamai, 4,2 % ir 2,7 % pacientų bei įprastai pasireiškė pirmaisiais gydymo ciklais (1-6-uoju). Įprastai 3-iojo ir didesnio laipsnio kepenų reiškiniai su bloga klinikine baigtimi nebuvo susiję; vėlesni stebėsenos rodmenys turėjo polinkį gerėti iki ribų, leidžiančių tokiems pacientams likti klinikiniame tyrime ir tęsti gydymą tokia pačia ar sumažinta tiriamojo vaistinio preparato doze. Tarp ekspozicijos trastuzumabu emtansinu (AUC), didžiausios trastuzumabo emtansino koncentracijos serume (Cmax), bendrosios ekspozicijos trastuzumabu (AUC), DM1 Cmax ir transaminazių aktyvumo padidėjimo sąsajų nepastebėta. Kaip koreguoti dozę esant padidėjusiam transaminazių aktyvumo,

žiūrėkite 4.2 ir 4.4 skyriuose.

Kairiojo skilvelio veiklos sutrikimas

Trastuzumabo emtansino klinikinių tyrimų metu kairiojo skilvelio veiklos sutrikimas buvo pastebėtas

2,2 % pacientų. Dauguma reiškinių buvo besimptomis 1-ojo ar 2-ojo laipsnio KSIF sumažėjimas. 3-iojo ar 4-ojo laipsnio reiškiniai buvo pastebėti 0,4 % pacientų. Pacientams, kurių KSIF ≤ 45 %, yra rekomenduojama papildoma KSIF stebėsena (konkrečiai apie dozės keitimą žiūrėkite 4.2 skyriaus

5 lentelėje).

Su infuzija susijusios reakcijos

Su infuzija susijusios reakcijos yra apibūdinamos vienu ar daugiau iš šių simptomų: paraudimas,

šaltkrėtis, karščiavimas, dusulys, hipotenzija, švokštimas, bronchospazmas ir tachikardija. Trastuzumabo emtansino klinikinių tyrimų metu su infuzija susijusios reakcijos buvo pastebėtos 4,0 % pacientų, tarp jų šeši 3-iojo laipsnio reiškiniai, o 4-ojo laipsnio reiškinių nebuvo. Su infuzija susijusios reakcijos išnyko per keletą valandų ar parą po infuzijos pabaigos. Klinikinių tyrimų metu sąsajų su doze nepastebėta. Kaip keisti dozę pasireiškus su infuzija susijusioms reakcijoms, žiūrėkite 4.2 ir

4.4 skyriuose.

Padidėjusio jautrumo reakcijos

Trastuzumabo emtansino klinikinių tyrimų metu padidėjęs jautrumas buvo pastebėtas 2,6 % pacientų, tarp jų po vieną 3-iojo ir 4-ojo laipsnio reiškinį. Praktiškai dauguma padidėjusio jautrumo reakcijų buvo lengvos arba vidutinio sunkumo ir gydant praeidavo. Kaip keisti dozę pasireiškus padidėjusio jautrumo reakcijoms, žiūrėkite 4.2 ir 4.4 skyriuose.

Kraujavimas

Sunkių (3-iojo ir didesnio laipsnio) hemoragijos reiškinių dažnis buvo 2,2 % visų klinikinių tyrimų metu trastuzumabu emtansinu gydytų pacientų. Kai kuriais stebėtais atvejais pacientams buvo trombocitopenija arba jiems buvo taikytas gydymas antikoaguliantais ar antitrombocitiniais vaistais, o kitais atvejais papildomų rizikos veiksnių nebuvo žinoma. Yra pastebėta mirtį nulėmusių kraujavimo atvejų.

Trombocitopenija

Trastuzumabo emtansino klinikinių tyrimų metu trombocitopenija ar trombocitų skaičiaus sumažėjimas buvo pastebėtas 24,9 % pacientų, ir tai buvo dažniausia (2,6 %) nepageidaujama reakcija, dėl kurios reikėdavo gydymą nutraukti. Daugumai šių pacientų pasireiškė 1-ojo ar

2-ojo laipsnio reiškiniai (≥ 50000/mm3), kuomet mažiausias skaičius būdavo 8-ąją dieną, o iki nulinio ar 1-ojo laipsnio (≥ 75000/mm3) įprastai atsistatydavo iki kitos numatytos dozės. Klinikinių tyrimų metu trombocitopenijos dažnis ir sunkumas iš Azijos kilusiems pacientams buvo didesni. Nepriklausomai nuo rasės, trastuzumabu emtansinu gydytiems pacientams 3-iojo ar 4-ojo laipsnio reiškinių (< 50,000/mm3) dažnis buvo 8,7 %. Kaip keisti dozę esant trombocitopenijai, žiūrėkite 4.2 ir

4.4 skyriuose.

Imunogeniškumas

Kaip ir vartojant kitus vaistinius baltymus, egzistuoja imuninio atsako į trastuzumabą emtansiną galimybė. Šešių klinikinių tyrimų metu įvairiais laiko momentais antiterapinių antikūnų (angl. anti-therapeutic antibody (ATA)) prieš trastuzumabą emtansiną susidarymas buvo ištirtas iš viso 836 pacientams. 5,3 % (44 iš 836) gydytų pacientų anti-trastuzumabo emtansino antikūnų tyrimo rezultatas vienu ar daugiau laiko momentu po dozės pavartojimo buvo teigiamas. Antikūnų prieš trastuzumabą emtansiną klinikinė reikšmė iki šiol nėra žinoma.

Ekstravazacija

Trastuzumabo emtansino klinikinių tyrimų metu yra pastebėtos antrinės reakcijos į ekstravazaciją.

Įprastai šios reakcijos buvo lengvos ar vidutinio sunkumo: infuzijos vietos eritema, jautrumas, odos sudirginimas, skausmas ar patinimas. Šios reakcijos dažniausiai stebėtos per 24 valandas po infuzijos. Šiuo metu specifinis gydymas nuo trastuzumabo emtansino patekimo už kraujagyslės ribų nėra žinomas.

Laboratoriniai nuokrypiai

Klinikinio tyrimo TDM4370g/BO21977 metu trastuzumabu emtansinu gydytiems pacientams stebėti laboratorinių tyrimų nuokrypiai yra išdėstyti 7 lentelėje.

7 lentelė. Laboratoriniai nuokrypiai, stebėti klinikiniame tyrime TDM4370g/BO21977 trastuzumabu emtansinu gydytiems pacientams

Rodmuo

Trastuzumabas emtansinas

Visų laipsnių, %

3-iojo laipsnio, %

4-ojo laipsnio, %

 

Kepenų

 

 

 

Bilirubino kiekio padidėjimas

< 1

ASAT aktyvumo padidėjimas

< 1

ALAT aktyvumo padidėjimas

< 1

Kraujodaros

 

 

 

Trombocitų skaičiaus sumažėjimas

Hemoglobino kiekio sumažėjimas

Neutrofilų skaičiaus sumažėjimas

< 1

Kalis

 

 

 

Kalio kiekio sumažėjimas

< 1

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Perdozavus trastuzumabo emtansino priešnuodis nėra žinomas. Perdozavimo atveju reikia atidžiai stebėti, ar pacientui neatsiras nepageidaujamų reakcijų požymių ar simptomų bei pradėti reikiamą simptominį gydymą. Gydant trastuzumabu emtansinu yra pastebėta perdozavimo atvejų, dauguma iš jų susiję su trombocitopenija, o vieną pacientą ištiko mirtis. Šiuo mirtimi pasibaigusiu atveju pacientas neteisingai gavo 6 mg/kg trastuzumabo emtansino dozę ir mirė nuo perdozavimo praėjus maždaug

3 savaitėms, bet priežastinis ryšys su trastuzumabu emtansinu nebuvo įrodytas.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – priešnavikiniai vaistai, kiti priešnavikiniai vaistai, monokloniniai antikūnai, ATC kodas – L01XC14.

Veikimo mechanizmas

Kadcyla, trastuzumabas emtansinas, yra į HER2 nutaikytas antikūno-vaisto konjugatas, kurį sudaro humanizuotas anti-HER2 IgG1 trastuzumabas, kovalentine jungtimi per stabilų tioterio linkerį MCC (4-[N-maleimidometil] cikloheksano-1-karboksilatą) sujungtas su mikrovamzdelių inhibitoriumi DM1 (maitanzino dariniu). Emtansinas reiškia MCC-DM1 kompleksą. Prie kiekvienos trastuzumabo molekulės yra prisijungę vidutiniškai po 3,5 DM1 molekulės.

DM1 prijungimas prie trastuzumabo suteikia šiam citotoksiniam vaistiniam preparatui selektyvumą padidėjusią HER2 raišką turinčioms navikinėms ląstelėms, tokiu būdu padidindamas DM1 patekimą tiesiogiai į piktybinių ląstelių vidų. Prisijungusi prie HER2 receptoriaus trastuzumabo emtansino molekulė patiria su receptoriumi susijusią internalizaciją ir po to suyra lizosomoje, atpalaiduodamas citotoksinius katabolitus, kurių sudėtyje yra DM1 (daugiausia lizino-MCC-DM1).

Trastuzumabo emtansino veikimo mechanizmas apima ir trastuzumabo, ir DM1 veikimo mechanizmus:

Trastuzumabas emtansinas, kaip ir trastuzumabas, prisijungia prie HER2 ekstraląstelinio domeno srities (angl. ECD) IV domeno, taip pat prie Fcγ receptorių bei komplemento C1q. Be to, trastuzumabas emtansinas, kaip ir trastuzumabas, žmogaus krūties vėžio ląstelėse, kurių HER2 raiška yra padidėjusi, slopina HER2 ECD skilimą, slopina fosfatidilinozitol-3-kinazės (PI3-K) signalo perdavimo kelią bei yra nuo antikūnų priklausančio ląstelinio citotoksiškumo (angl. ADCC) mediatorius.

Citotoksinis trastuzumabo emtansino komponentas DM1 prisijungia prie tubulino. Slopindami tubulino polimerizaciją, ir DM1, ir trastuzumabo emtansinas sustabdo ląstelės ciklą G2/M fazėje, o tai galiausiai nulemia apoptozinių ląstelių žūtį. In vitro atliktų citotoksinių tyrimų rezultatai rodo, kad DM1 yra 20-200 kartų stipresnis už taksanus ir vinca alkaloidus.

Linkeris MCC yra sukonstruotas taip, kad sumažintų atpalaidavimą į sisteminę kraujotaką bei padidintų tikslinį DM1 patekimą, o tai įrodyta nustačius labai mažas laisvojo DM1 koncentracijas plazmoje.

Klinikinis veiksmingumas

TDM4370g/BO21977

Buvo atliktas III fazės, atsitiktinių imčių, daugiacentris, tarptautinis, atviras klinikinis tyrimas su pacientais, sirgusiais teigiamą HER2 rodmenį turinčiu nerezekuotinu lokaliai progresavusiu krūties vėžiu (LPKV) ar MKV, kuriems anksčiau jau buvo taikyta taksanais ir trastuzumabu paremta terapija, įskaitant pacientus, kuriems anksčiau jau buvo taikytas gydymas trastuzumabu ir taksanu adjuvantinėmis sąlygomis ir kuriems per šešis mėnesius po adjuvantinio gydymo pabaigos pasireiškė ligos atkrytis. Tinkamais įtraukti į šį klinikinį tyrimą buvo laikomi tik tokie pacientai, kurių bendroji būklė pagal ECOG (angl. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)) atitiko 0 ar 1 balą. Buvo reikalaujama, kad centrinė laboratorija prieš įtraukiant į šį klinikinį tyrimą krūties vėžio mėginiuose būtų patvirtinusi teigiamą HER2 rodmenį, kuris buvo apibrėžiamas kaip 3 ir daugiau balų, gaunamų tiriant IHC arba geno amplifikacija tiriant ISH. Prieš pradedant tyrimą pacientų ir navikų požymiai tarp gydymo grupių buvo gerai subalansuoti. Pacientus, kuriems buvo gydytos metastazės galvos smegenyse, į tyrimą buvo galima įtraukti, jeigu jiems nereikėjo simptominio gydymo. Į trastuzumabo emtansino grupę atsitiktine tvarka patekusių pacientų amžiaus mediana buvo 53 metai, didžioji dalis pacientų buvo moterys (99,8 %), dauguma – europidų rasės (72 %), o 57 % sirgo teigiamą estrogenų receptorių ir (arba) progesterono receptorių rodmenį turėjusia liga. Šiuo tyrimu buvo palyginti

trastuzumabo emtansino bei lapatinibo ir kapecitabino derinio saugumas ir veiksmingumas. Iš viso 991 pacientas buvo randomizuotas gydyti arba trastuzumabu emtansinu, arba lapatinibo ir kapecitabino deriniu, kaip nurodyta toliau

Trastuzumabo emtansino grupė: 3,6 mg/kg trastuzumabo emtansino dozė sulašinama į veną per

30-90 minučių 1-ąją 21 dienos trukmės ciklo dieną;

Kontrolės grupė (lapatinibo ir kapecitabino derinys): geriamoji lapatinibo 1250 mg dozė vieną

kartą per parą kiekvieną 21 dienos trukmės ciklo dieną kartu su geriamąja kapecitabino 1000 mg/m2 doze du kartus per parą 1-14-ąją 21 dienos trukmės ciklo dienomis.

Šio klinikinio tyrimo pagrindinės vertinamosios baigties veiksmingumo dedamosios buvo išgyvenamumas be ligos progresavimo (IBLP) (angl. progression-free survival (PFS)), kaip tai įvertino nepriklausomas peržiūros komitetas (NPK) (angl. IRC), ir bendrasis išgyvenamumas (angl. overall survival (OS)) (žiūrėkite 8 lentelę ir 1-2 paveikslėlius).

Be to, šio klinikinio tyrimo metu buvo įvertintas laikas iki simptomų progresavimo, vėžio ligos gydymo funkcinio įvertinimo ir gyvenimo kokybės sergant krūties vėžiu klausimyno (angl. Functional Assessment of Cancer Therapy-Breast Quality of Life (FACT-B QoL)) krūties tyrimų baigčių indekso

(angl. Trials Outcome Index-Breast (TOI-B)) subskalėje nustatomas 5 balų sumažėjimas. TOI-B pokytis 5 balais buvo laikomas kliniškai reikšmingu. Pacientams, kuriems gydymas Kadcyla buvo atidėtas, laikotarpis iki simptomų progresavimo buvo 7,1 mėnesio, lyginant su 4,6 mėnesio kontrolės grupėje (rizikos santykis 0,796 (0,667; 0,951); p reikšmė 0,0121). Šie duomenys yra gauti atviro klinikinio tyrimo metu ir jokių tvirtų išvadų prieiti negalima.

8 lentelė.

Klinikinio tyrimo TDM4370g/BO21977 (EMILIA) veiksmingumo duomenų

 

santrauka

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lapatinibas +

 

Trastuzumabas

 

 

 

 

Kapecitabinas

 

emtansinas

 

 

 

 

N = 496

 

N = 495

Pagrindinė vertinamoji baigtis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

NPK įvertintas išgyvenamumas be ligos

 

 

 

 

 

progresavimo (IBLP)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Reiškinį patyrusių pacientų skaičius (%)

 

 

304 (61,3 %)

 

265 (53,5 %)

 

 

 

 

 

 

IBLP trukmės mediana (mėnesiais)

 

 

6,4

 

9,6

 

 

 

 

 

 

Rizikos santykis (stratifikuojant*)

 

 

 

0,650

 

 

 

 

 

Rizikos santykio 95 % PI

 

 

 

(0,549; 0,771)

 

 

 

 

 

 

p-reikšmė (Log-Rank testas,

 

 

 

 

 

stratifikuojant*)

 

 

 

< 0,0001

 

 

 

 

 

 

Bendrasis išgyvenamumas (BI)**

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mirusių pacientų skaičius (%)

 

 

182 (36,7 %)

 

149 (30,1 %)

 

 

 

 

 

 

Išgyvenamumo trukmės mediana

 

 

 

 

 

(mėnesiais)

 

 

 

25,1

 

30,9

 

 

 

 

 

 

Rizikos santykis (stratifikuojant*)

 

 

 

0,682

 

 

 

 

 

Rizikos santykio 95 % PI

 

 

 

(0,548; 0,849)

 

 

 

 

 

p-reikšmė (Log-Rank testas*)

 

 

 

0,0006

 

 

 

 

 

 

Svarbiausios papildomos vertinamosios baigtys

 

 

 

 

 

 

 

 

Tyrėjo įvertintas IBLP

 

 

 

 

 

 

 

 

Reiškinį patyrusių pacientų skaičius (%)

 

335 (67,5 %)

 

287 (58,0 %)

 

 

 

 

 

IBLP trukmės mediana (mėnesiais)

 

5,8

 

9,4

 

 

 

 

 

 

RS (95 % PI)

 

 

 

0,658 (0,560; 0,774)

 

 

 

 

p-reikšmė (Log-Rank testas*)

 

 

< 0,0001

 

 

 

 

 

Tikslinio atsako dažnis (TAD)

 

 

 

 

 

 

 

 

Išmatuojama liga sirgę pacientai

 

 

 

 

 

 

 

TA patyrusių pacientų skaičius (%)

 

120 (30,8 %)

 

173 (43,6 %)

 

 

 

 

Skirtumas (95 % PI)

 

12,7 % (6,0; 19,4)

 

 

 

 

p-vertė (Mantel-Haenszel chi kvadrato

 

 

0,0002

testas*)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tikslinio atsako trukmė (mėnesiais)

 

 

 

 

 

 

 

 

TA patyrusių pacientų skaičius

 

 

 

 

 

 

 

95 % PI mediana

 

6,5 (5,5; 7,2)

 

12,6 (8,4; 20,8)

 

 

 

 

 

 

 

BI: bendrasis išgyvenamumas; IBLP: laikas be ligos progresavimo; TAD: tikslinio atsako dažnis; TA: tikslinis atsakas;

NPK: nepriklausomas peržiūros komitetas; RS: rizikos santykis; PI: pasikliautinasis intervalas.

*Stratifikuota pagal: pasaulio regioną (Jungtinės Valstijos, Vakarų Europa, kiti), lokaliai pažengusios ar metastazinės ligos gydymui jau taikytų chemoterapijos schemų skaičių (0-1, lyginan su > 1) bei visceralinę ir nevisceralinę ligą.

**Tarpinė BI analizė buvo atlikta, kaip buvo užregistruotas 331 reiškinys. Kadangi šioje analizėje persikryžiavo veiksmingumo rėžis, ji buvo laikoma galutine analize.

Gydymo nauda buvo matoma pacientų pogrupyje, kuriems per 6 mėnesius po adjuvantinio gydymo pabaigos pasireiškė ligos atkrytis ir kuriems iki to nebuvo taikytas joks sisteminis priešvėžinis gydymas esant metastazėms (n = 118); IBLP rizikos santykis buvo 0,51 (95 % PI: 0,30; 0,85), BI rizikos santykis – 0,61 (95 % PI: 0,32; 1,16). IBLP ir BI trukmės mediana gydymo trastuzumabu

emtansinu grupėje buvo, atitinkamai, 10,8 mėnesio ir nepasiekta, lyginant su, atitinkamai, 5,7 mėnesio ir 27,9 mėnesio gydymo lapatinibo ir kapecitabino deriniu grupėje.

1 paveikslėlis. NKP įvertinto išgyvenamumo be ligos progresavimo Kaplan-Meier kreivė

2 paveikslėlis. Bendrojo išgyvenamumo Kaplan-Meier kreivė

Klinikinio tyrimo TDM4370g/BO21977 metu daugumoje vertintų iš anksto suformuotų gydymo pogrupių buvo stebima nuosekli gydymo trastuzumabu emtansinu nauda, paremianti bendrojo rezultato patikimumą. Liga, kurios hormono receptorių rodmuo buvo neigiamas, sirgusių pacientų

pogrupyje (n = 426) IBLP rizikos santykis buvo 0,56 (95 % PI: 0,44; 0,72), o BI rizikos santykis – 0,75 (95 % PI: 0,54; 1,03). Liga, kurios hormono receptorių rodmuo buvo teigiamas, sirgusių pacientų pogrupyje (n = 545) IBLP rizikos santykis buvo 0,72 (95 % PI: 0,58; 0,91), o BI rizikos santykis – 0,62 (95 % PI: 0,46; 0,85).

Neišmatuojama liga sirgusių pacientų pogrupyje (n = 205), remiantis NPK įvertinimais, IBLP rizikos santykis buvo 0,91 (95 % PI: 0,59; 1,42), o BI rizikos santykis – 0,96 (95 % PI: 0,54; 1,68). 65 metų amžiaus ir vyresniems pacientams (abiejose gydymo grupėse iš viso buvo n = 138) IBLP rizikos santykis buvo 1,06 (95 % PI: 0,68; 1,66), o BI rizikos santykis – 1,05 (95 % PI: 0,58; 1,91). Nuo 65 iki 74 metų amžiaus pacientams (n = 113), remiantis NPK įvertinimais, IBLP rizikos santykis buvo 0,88 (95 % PI: 0,53; 1,45), o BI rizikos santykis – 0,74 (95 % PI: 0,37; 1,47). 75 metų amžiaus ir vyresniems pacientams, remiantis NPK įvertinimais, IBLP rizikos santykis buvo 3,51 (95 % PI: 1,22; 10,13), o BI rizikos santykis – 3,45 (95 % PI: 0,94; 12,65). 75 metų amžiaus ir vyresnių pacientų pogrupyje nauda IBLP ar BI nebuvo įrodyta, tačiau galutinių išvadų pateikimui pacientų skaičius

(n = 25) buvo per mažas.

Aprašomąja bendrojo išgyvenamumo stebėsenos analize nustatytas rizikos santykis buvo 0,75 (95 % PI: 0,64; 0,88). Bendrojo išgyvenamumo trukmės mediana trastuzumabo emtanzino pogrupyje buvo 29,9 mėnesio, o gydymo lapatinibo ir kapecitabino pogrupyje - 25,9 mėnesio. Aprašomosios bendrojo išgyvenamumo stebėsenos analizės atlikimo metu iš gydymo lapatinibo ir kapecitabino pogrupio į trastuzumabo emtanzino pogrupį buvo perėję iš viso 27,4 % pacientų. Jautrumo analize, kuria buvo atrenkami pacientai perėjimui iš vienos gydymo grupės į kitą, nustatytas rizikos santykis buvo 0,69 (95 % PI: 0,59; 0,82). Šios aprašomosios stebėsenos rezultatai yra suderinami su patvirtinamosios BI analizės rezultatais.

TDM4450g

Atsitiktinių imčių, daugiacentrio, atviro II fazės klinikinio tyrimo metu buvo vertinti trastuzumabo emtansino poveikiai, lyginant jį su trastuzumabo ir docetakselio deriniu, teigiamą HER2 rodmenį turinčiu MKV sergantiems pacientams, kuriems prieš tai dar nebuvo taikyta metastazinės ligos chemoterapija. Pacientams atsitiktine tvarka buvo paskirtas gydymas arba trastuzumabo emtansino 3,6 mg/kg doze į veną kas 3 savaites (n = 67), arba trastuzumabo 8 mg/kg įsotinamąja doze į veną, po kurios 6 mg/kg dozės į veną kas 3 savaites kartu su docetakselio 75-100 mg/m2 doze į veną kas

3 savaites (n = 70).

Pagrindinė vertinamoji baigtis buvo tyrėjo įvertintas išgyvenamumas be ligos progresavimo (IBLP). Gydymo trastuzumabo ir docetakselio deriniu grupėje IBLP mediana buvo 9,2 mėnesio, o gydymo trastuzumabu emtansinu grupėje – 14,2 mėnesio (rizikos santykis 0,59; p = 0,035), kai stebėsenos mediana abiejose grupėse siekė maždaug 14 mėnesių. Tikslinio atsako dažnis (angl. ORR) gydymo trastuzumabo ir docetakselio deriniu grupėje buvo 58,0 %, o gydymo trastuzumabu emtansinu grupėje

– 64,2 %. Atsako trukmės mediana gydant trastuzumabu emtansinu nebuvo pasiekta, o kontrolės grupėje ji siekė 9,5 mėnesio.

TDM4374g

Trastuzumabo emtansino poveikis teigiamą HER2 rodmenį turinčiu nepagydomu LPKV ar MKV sirgusiems pacientams buvo vertintas II fazės, vienos gydymo grupės, atviro klinikinio tyrimo metu. Visi pacientai prieš tai jau buvo gydyti į HER2 nutaikytais vaistiniais preparatais (trastuzumabu ir lapatinibu) bei jiems jau buvo taikyta chemoterapija (antraciklinu, taksanu ir kapecitabinu) neoadjuvantinėmis, adjuvantinėmis, lokaliai progresavusios ar metastazinės ligos sąlygomis.

Priešvėžinių vaistinių preparatų, kuriais pacientai buvo gydomi bet kuriomis sąlygomis, skaičiaus mediana buvo 8,5 (svyravo nuo 5 iki 19), gydant metastazinės ligos sąlygomis – 7,0 (svyravo nuo 3 iki

17), įskaitant visus krūties vėžio gydymui skirtus vaistinius preparatus.

Pacientai (n = 110) buvo gydomi 3,6 mg/kg trastuzumabo emtansino doze į veną kas 3 savaites iki ligos progresavimo arba nebepriimtino toksinio poveikio atsiradimo.

Svarbiausios veiksmingumo analizės buvo nepriklausoma radiologo peržiūra paremtas TAD bei tikslinio atsako trukmė. Ir NPK, ir tyrėjo peržiūra nustatytas TAD buvo 32,7 % (95 % PI: 24,1; 42,1), į

gydymą reagavusių pacientų n = 36. NPK nustatyto atsako trukmės mediana nebuvo pasiekta (95 % PI: nuo 4,6 mėnesio iki nenustatomo).

Vaikų populiacija

Europos vaistų agentūra atleido nuo įpareigojimo pateikti trastuzumabo emtansino tyrimų su visais vaikų populiacijos pogrupiais duomenis krūties vėžio indikacijai (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

5.2Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Trastuzumabas emtansinas yra vartojamas į veną. Kitokių vartojimo būdų klinikinių tyrimų nėra atlikta.

Pasiskirstymas

Klinikiniuose tyrimuose TDM4370g/BO21977 dalyvavusiems pacientams, kuriems kas 3 savaites į veną buvo leidžiama 3,6 mg/kg trastuzumabo emtansino dozė, vidutinė didžiausia trastuzumabo emtansino koncentracija serume (Cmax) buvo 83,4 (± 16,5) mkg/ml. Remiantis populiacijų FK analize, suleidus į veną trastuzumabo emtansino centrinis pasiskirstymo tūris buvo 3,13 litro, aproksimuojant pagal plazmos tūrį.

Biotransformacija (trastuzumabo emtansino ir DM1)

Tikėtina, kad trastuzumabas emtansinas yra dekonjuguojamas ir katabolizuojamas ląstelių lizosomose proteolizės būdu.

In vitro atlikti metabolizmo tyrimai su žmogaus kepenų ląstelių mikrosomomis rodo, kad DM1, mažos molekulinės masės trastuzumabo emtansino sudedamąją dalį, daugiausia metabolizuoja CYP3A4 ir,

šiek tiek mažiau, CYP3A5. Svarbiausiųjų CYP450 fermentų DM1 in vitro neslopino. Žmogaus plazmoje buvo aptikta nedaug trastuzumabo emtansino katabolitų MCC-DM1, Lys-MCC-DM1 ir DM1. In vitro DM1 buvo P-glikoproteino (P-gp) substratu.

Eliminacija

Remiantis populiacijų farmakokinetikos (FK) analize, teigiamą HER2 rodmenį turinčiu metastazavusiu krūties vėžiu sergantiems pacientams suleidus į veną trastuzumabo emtansino, jo klirensas buvo 0,68 l/per parą, o pusinės eliminacijos laikas (t1/2) buvo maždaug 4 paros. Po kartotinių infuzijų į veną kas 3 savaites trastuzumabo emtansino kaupimosi nebuvo stebėta.

Remiantis populiacijų FK analize, buvo nustatytos šios statistiškai reikšmingos trastuzumabo emtansino FK parametrų kovariatės: kūno masė, albumino kiekis, tikslinių pažaidų ilgiausių diametrų suma pagal Solidinių navikų atsako į gydymą vertinimo kriterijus (angl. Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST)), ląstelės išorėje esančio HER2 domeno (angl. extracellular domain, ECD) atskilimas, pradinė trastuzumabo koncentracija bei aspartato aminotransferazės (ASAT) aktyvumas.

Vis dėlto minėtų kovariačių poveikio dydis ekspozicijai trastuzumabu emtansinu rodo, kad nėra tikėtina, jog minėtos kovariatės turėtų kokį nors kliniškai reikšmingą poveikį ekspozicijai trastuzumabu emtansinu. Ikiklinikinių tyrimų metu nustatyta, kad trastuzumabo emtansino katabolitai, tokie kaip DM1, Lys-MCC-DM1 ir MCC-DM1, daugiausia ekskretuojami į tulžį, o eliminacija su šlapimu yra minimali.

Tiesinis / netiesinis pobūdis

Kas 3 savaites į veną leidžiant nuo 2,4 iki 4,8 mg/kg dozėmis, trastuzumabo emtansino FK pobūdis buvo tiesinis; 1.2 mg/kg ar mažesnės dozes gavusių pacientų organizme klirensas buvo greitesnis.

Senyvi pacientai

Populiacijos FK analizė todo, kad amžius trastuzumabo emtansino FK įtakos neturi. Trastuzumabo emtansino FK jaunesnių nei 65 metų (n = 577), nuo 65 iki 75 metų (n = 78) ir vyresnių nei 75 metų (n = 16) pacientų organizme reikšmingų skirtumų nestebėta.

Pacientai, kurių inkstų veikla sutrikusi

Formalių FK tyrimų su pacientais, kurių inkstų veikla būtų sutrikusi, nėra atlikta. Populiacijų FK analizė parodė, kad kreatinino klirensas trastuzumabo emtansino FK įtakos neturi. Trastuzumabo emtansino farmakokinetika pacientų, kurių inkstų veikla buvo lengvai (kreatinino klirensas KrKl nuo 60 iki 89 ml/min, n = 254) arba vidutiniškai (KrKl nuo 30 iki 59 ml/min, n = 53) sutrikusi,

organizme buvo panaši į pacientų, kurių inkstų veikla buvo normali (KrKl ≥ 90 ml/min, n = 361). Farmakokinetikos duomenų apie pacientus, kurių inkstų veikla yra labai sutrikusi (KrKl nuo 15 iki 29 ml/min) yra nedaug (n = 1), todėl dozavimo rekomendacijų pateikti negalima.

Pacientai, kurių kepenų veikla sutrikusi

Formalių FK tyrimų su pacientais, kurių kepenų veikla būtų sutrikusi, nėra atlikta.

Kitos ypatingos pacientų grupės

Populiacijų FK analizė parodė, kad rasė trastuzumabo emtansino FK įtakos neturi. Kadangi dauguma trastuzumabo emtansino klinikiniuose tyrimuose dalyvavusių pacientų buvo moterys, lyties poveikis trastuzumabo emtansino FK formaliai nebuvo vertintas.

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Gyvūnų toksikologija ir (arba) farmakologija

Trastuzumabą emtansiną žiurkės gerai toleravo skiriant jį iki 20 mg/kg dozėmis, o beždžionės - iki

10 mg/kg dozėmis, abiejų rūšių gyvūnams atitinkančiomis 2040 g DM1/ m2,, o tai maždaug atitinka pacientų vartojamas trastuzumabo emtansino klinikines dozes. Geros laboratorinės praktikos (GLP) toksiškumo tyrimų metu, išskyrus negrįžtamą toksinį poveikį periferiniams aksonams (jis stebėtas tik beždžionėms skiriant didesnes nei 10 mg/kg dozes) ir toksinį poveikį dauginimosi organams (jis pasireiškė tik žiurkėms skiriant 60 mg/kg dozę), abiejų rūšių gyvūnų modeliais buvo nustatyti visiškai arba iš dalies grįžtamas nuo dozės priklausantis toksinis poveikis. Pagrindinis toksinis poveikis, atitinkamai žiurkėms ir beždžionėms, buvo kepenims (kepenų fermentų kiekio padidėjimas kraujyje) skiriant 20 mg/kg ir didesnes dozes bei 10 mg/kg ir didesnes dozes, kaulų čiulpams (sumažėjęs trombocitų ir leukocitų skaičius) ar kraujodarai skiriant 20 mg/kg ir didesnėmis bei 10 mg/kg ir didesnėmis dozėmis, limfoidiniams organams skiriant 20 mg/kg ir didesnėmis dozėmis bei 3 mg/kg ir didesnėmis dozėmis.

Mutageniškumas

In vivo atliktų vienkartinės dozės žiurkių kaulų čiulpų mikrobranduolių tyrimų metu DM1 darė aneugeninį ar klastogeninį poveikį, kai ekspozicija būdavo panaši į vidutinę maksimalią DM1 koncentraciją, išmatuotą žmogui vartojant trastuzumabą emtansiną. In vitro atliktų bakterijų grįžtamojo mutavimo (Ames) tyrimų metu DM1 mutageninio poveikio neturėjo.

Vaisingumo pablogėjimas ir teratogeninis poveikis

Specialių trastuzumabo emtansino poveikio vaisingumui tyrimų nėra atlikta. Vis dėlto, remiantis įprastų toksinio poveikio tyrimų su gyvūnais rezultatais, nepageidaujamas poveikis vaisingumui gali būti tikėtinas.

Specialių trastuzumabo emtansino poveikio embriono ir vaisiaus vystymuisi tyrimų su gyvūnais nėra atlikta. Trastuzumabo toksinis poveikis vystymuisi yra nustatytas klinikinėmis sąlygomis, nors tai ir nebuvo numatyta ikiklinikinių tyrimų programos metu. Be to, ikiklinikinių tyrimų metu yra nustatytas maitanzino toksinis poveikis vystymuisi, kuris rodo, kad DM1, trastuzumabo emtansino sudedamoji dalis - mikrovamzdelius slopinantis citotoksinis maitanzinoidas, turės panašų teratogeninį ir galimą embriotoksinį poveikį.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Gintaro rūgštis

Natrio hidroksidas

Sacharozė

Polisorbatas 20

6.2Nesuderinamumas

Šio vaistinio preparato negalima maišyti su kitais, išskyrus nurodytus 6.6 skyriuje.

Nei tirpinimui, nei skiedimui negalima vartoti gliukozės (5 %) tirpalo, nes ji sąlygoja baltymo agregaciją.

6.3Tinkamumo laikas

3 metai

Paruošto tirpalo tinkamumo laikas

Įrodyta, kad paruoštas tirpalas, laikomas 2 - 8°C temperatūroje, fiziškai ir chemiškai patvarus išlieka 24 valandas. Mikrobiologiniu požiūriu tirpalą būtina suvartoti tuoj pat. Jeigu jis nedelsiant nesulašinamas, kontroliuojamomis ir patvirtintomis aseptinėmis sąlygomis paruoštus vartojimui flakonus galima 24 valandas laikyti 2 - 8°C temperatūroje, o po to juos būtina išmesti.

Praskiesto tirpalo tinkamumo laikas

Jeigu buvo paruoštas kontroliuojamomis ir patvirtintomis aseptinėmis sąlygomis, 9 mg/ml (0,9 %) natrio chlorido arba 4,5 mg/ml (0,45 %) natrio chlorido infuziniu tirpalu praskiestas Kadcyla tirpalas infuzijos maišelyje gali būti 24 valandas laikomas 2 °C - 8°C temperatūroje (žr. 6.6 skyrių).

6.4Specialios laikymo sąlygos

Laikyti šaldytuve (2°C – 8°C).

Paruošto ir praskiesto vaistinio preparato laikymo sąlygos pateikiamos 6.3 skyriuje.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Kadcyla tiekiamas 15 ml (100 mg) arba 20 ml (160 mg) tūrio I tipo stiklo flakone, užkimštame pilku butilo gumos kamščiu, padengtu fluoro gumos laminatu ir užplombuotu aliuminio juosta su baltu ar purpurinės spalvos plastmasiniu nuplėšiamuoju dangteliu.

Pakuotėje yra 1 flakonas.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Reikia tinkamai laikytis aseptikos taisyklių. Reikia laikytis tinkamų chemoterapinių vaistinių preparatų ruošimo procedūrų.

Paruoštas Kadcyla tirpalas turi būti praskiestas infuzinio tirpalo maišelyje, pagamintame iš polivinilchlorido (PVC) arba latekso ir PVC savo sudėtyje neturinčio poliolefino.

Jeigu koncentratas yra praskiestas 9 mg/ml (0,9 %) natrio chlorido infuziniu tirpalu, infuzijos metu reikia naudoti 0,22 mikrono sistemoje esantį polietersulfono (PES) filtrą.

Norint išvengti gydymo klaidų, yra svarbu patikrinti vaistinio preparato ženklinimą ir įsitikinti, kad vaistinis preparatas, kurį norima paruošti ir sulašinti, tikrai yra Kadcyla (trastuzumabas emtansinas), o ne Herceptin (trastuzumabas).

Paruošimo instrukcijos

100 mg trastuzumabo emtansino flakonas. Naudodami sterilų švirkštą, į flakoną lėtai suleiskite

5 ml sterilaus injekcinio vandens

160 mg trastuzumabo emtansino flakonas. Naudodami sterilų švirkštą, į flakoną lėtai suleiskite

8 ml sterilaus injekcinio vandens.

Flakoną švelniai pasukiokite, kol milteliai visiškai ištirps. Nekratykite.

Paruoštą tirpalą prieš vartojimą reikia apžiūrėti, ar jame nėra pašalinių dalelių ir ar nepakitusi tirpalo spalva. Paruoštame tirpale neturi būti matomų dalelių, jis turi būti skaidrus ar šiek tiek opalescuojantis. Paruoštas tirpalas turi būti bespalvis ar blyškiai rusvas. Nevartokite paruošto tirpalo, jeigu jame yra matomų dalelių, jis yra drumstas ar kitokios spalvos.

Skiedimo instrukcijos

Remdamiesi 3,6 mg trastuzumabo emtansino doze vienam kūno masės kilogramui, nustatykite reikiamą paruošto tirpalo tūrį (žr. 4.2 skyrių):

Tūris (ml) = Visa dozė, kurią reikia sulašinti (Kūno masė (kg) x dozė (mg/kg))

20 (mg/ml, paruošto tirpalo koncentracija)

Reikiamas tirpalo tūris turi būti išsiurbiamas iš flakono ir sušvirkščiamas į infuzinį maišą, kuriame yra 250 ml 4,5 mg/ml (0,45 %) natrio chlorido infuzinio tirpalo arba 9 mg/ml (0,9 %) natrio chlorido infuzinio tirpalo. Gliukozės (5 %) tirpalo vartoti negalima (žr. 6.2 skyrių). 4,5 mg/ml (0,45 %) natrio chlorido infuzinį tirpalą galima lašinti be polietersulfono (PES) 0,22 mikronų sistemoje esantį filtro. Jeigu infuzijai yra vartojamas 9 mg/ml (0,9 %) natrio chlorido infuzinis tirpalas, būtina naudoti sistemą, kurioje yra 0,22 mikronų dydžio polietersulfono (PES) filtras. Vos tik paruošus infuziją, ją būtina nedelsiant sulašinti. Laikymo metu infuzinio tirpalo neužšaldykite ar nekratykite.

Atliekų tvarkymas

Paruošto preparato sudėtyje nėra konservantų, jis yra skirtas tik vienkartiniam vartojimui. Likusią nesuvartotą dalį išmeskite.

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7.REGISTRUOTOJAS

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Jungtinė Karalystė

8.REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIAI

EU/1/13/885/001

EU/1/13/885/002

9.REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 2013 m. lapkričio mėn. 15 d.

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai