Kaletra (lopinavir / ritonavir) – Preparato charakteristikų santrauka - J05AR10

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Kaletra (80 mg + 20 mg) / ml geriamasis tirpalas

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

1 ml geriamojo Kaletra tirpalo yra 80 mg lopinaviro kartu su 20 mg ritonaviro farmakokinetikai sustiprinti.

Pagalbinės medžiagos, kurių poveikis žinomas:

1 ml yra 356,3 mg alkoholio (42,4 % v/v), 168,6 mg fruktozės turinčio kukurūzų sirupo, 152,7 mg propilenglikolio (15,3 % v/v) (žr. 4.3 skyrių), 10,2 mg makrogolglicerolio 40 hidroksistearato ir 4,1 mg acesulfamo kalio druskos (žr. 4.4 skyrių).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Geriamasis tirpalas.

Tirpalas yra nuo šviesiai geltonos iki auksinės spalvos.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

Kaletra, kartu su kitais antiretrovirusiniais vaistais, skiriamas žmogaus imunodeficito virusu (ŽIV-1) infekuotiems suaugusiesiems, paaugliams ir vyresniems kaip 2 metų vaikams gydyti.

Kaletra skyrimas ŽIV-1 infekuotiems ir proteazės inhibitoriais gydytiems pacientams turi būti pagrįstas individualiu viruso atsparumo tyrimu ir paciento gydymo anamneze (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius).

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Kaletra gali skirti tik gydytojas, turintis ŽIV infekcijos gydymo patirties.

Dozavimas

Suaugusiesiems ir paaugliams

Rekomenduojama Kaletra dozė yra po 5 ml geriamojo tirpalo (400/100 mg) du kartus per parą valgant.

Vaikų populiacija (2 metų ir vyresni)

Rekomenduojama Kaletra dozė yra 230/57,5 mg/m2 du kartus per parą valgant, didžiausia dozė – 400/100 mg du kartus per parą. Kai kuriems vaikams, kartu vartojantiems nevirapiną ar efavirenzą, 230/57,5 mg/m2 dozės gali neužtekti. Jiems Kaletra dozę reikėtų padidinti iki 300/75 mg/m2. Jei dozuojama priklausomai nuo kūno svorio, kai Kaletra skiriamas ne kartu su nevirapinu ar efavirenzu, pacientams, sveriantiems nuo 15 kg iki 40 kg, dozė yra

10/2,5 mg/kg du kartus per parą. Dozę matuoti kalibruotu geriamosios dozės švirkštu.

Vaikams rekomenduojama skirti geriamąjį tirpalą, kurį galima tiksliau dozuoti pagal kūno paviršiaus plotą. Tačiau, jei būtina skirti per burną vartojamas kietas vaisto formas vaikams, sveriantiems mažiau nei 40 kg, kurių

KPP yra tarp 0,5 ir 1,4 m2, ir kurie sugeba praryti tabletes, galima vartoti Kaletra 100 mg/25 mg tabletes.

Suaugusiųjų Kaletra tablečių dozė (400/100 mg du kartus per parą) gali būti skiriama vaikams, sveriantiems 40 kg ar daugiau, ar kurių kūno paviršiaus plotas (KPP)* yra didesnis nei 1,4 m2. Kaletra tabletė yra vartojama per burną, ją reikia praryti visą, jos negalima kramtyti, laužyti ar trupinti. Žr. Kaletra 100 mg/25 mg plėvele dengtų tablečių preparato charakteristikų santrauką.

Toliau esančiose lentelėse pateikiamos Kaletra geriamojo tirpalo dozavimo pagal kūno svorį ir kūno paviršiaus plotą (KPP) gairės.

*Kūno paviršiaus plotą galima apskaičiuoti pagal šią formulę:

KPP (m2) = √ (ūgis (cm) kūno svoris (kg) / 3600)

Jaunesniems kaip 2 metų vaikams

Kaletra saugumas ir efektyvumas, skiriant jaunesniems kaip 2 metų vaikams, nėra ištirtas. Šiuo metu turimi duomenys yra pateikti 5.2 skyriuje, tačiau vartojimo rekomendacijų nėra nustatyta. Reikia atsižvelgti į bendrą alkoholio ir propilenglikolio kiekį visuose vaistuose, kurie skiriami kūdikiams, įskaitant ir Kaletra geriamąjį tirpalą, kad būtų išvengta šių pagalbinių medžiagų toksinio poveikio (žr. 4.4 skyrių).

Kepenų funkcijos sutrikimas

ŽIV infekuotiems pacientams, kuriems yra lengvas bei vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, buvo stebimas vidutiniškai 30 % lopinaviro kiekio padidėjimas, kuris, tikėtina, nėra kliniškai svarbus (žr. 5.2 skyrių). Nėra duomenų apie pacientus, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas. Šiems pacientams negalima skirti Kaletra (žr. 4.3 skyrių).

Inkstų funkcijos sutrikimas

Kadangi lopinaviro ir ritonaviro inkstų klirensas yra nežymus, jų koncentracijos padidėjimo kraujo plazmoje nesitikima pacientams su sutrikusia inkstų funkcija. Lopinaviras ir ritonaviras yra gerai surišantys baltymus, todėl mažai tikėtina, kad jie gali būti pašalinti atliekant peritoninę ar hemodializes.

Vartojimo metodas

Kaletra yra geriamas ir visada turi būti vartojamas su maistu (žr. 5.2 skyrių).

4.3Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliosioms medžiagoms arba bet kuriai pagalbinei medžiagai.

Sunkus kepenų nepakankamumas.

Kaletra sudėtyje yra lopinaviro ir ritonaviro, kurie abu yra P450 izoformos CYP3A inhibitoriai. Kaletra negalima vartoti kartu su vaistais, kurių klirensas labai priklauso nuo CYP3A ir kurių padidėjusi koncentracija plazmoje gali sukelti sunkius ir (ar) gyvybei gresiančius reiškinius. Šie vaistiniai preparatai išvardyti toliau:

lopinaviro ir ritonaviro koncentracijos plazmoje ir jų poveikis (žr. 4.5 skyrių)

Geriamojo Kaletra tirpalo negalima vartoti jaunesniems kaip 2 metų vaikams, nėščiosioms, pacientams, kuriems yra kepenų ar inkstų nepakankamumas, vartojantiesiems disulfiramą ar metronidazolį, nes gali padidėti pagalbinės medžiagos propilenglikolio toksinio poveikio rizika (žr. 4.4 skyrių).

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Pacientai, sergantys kitomis ligomis

Kepenų sutrikimas

Kaletra saugumas ir efektyvumas nenustatytas pacientams, sergantiems sunkia kepenų liga. Jo negalima skirti, kai yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (žr. 4.3 skyrių). Sergantiems lėtiniu hepatitu B ar C ir gaunantiems sudėtinį antiretrovirusinį gydymą yra padidėjusi sunkių ir galimai mirtinų nepageidaujamų kepenų reakcijų rizika. Kai kartu skiriamas antivirusinis hepatito B ar C gydymas, žr. atitinkamą informaciją apie šiuos vaistus.

Pacientams, kurių kepenų funkcija jau buvo sutrikusi, taip pat sergantiems lėtiniu hepatitu, vartojant sudėtinį antiretrovirusinį gydymą dažniau sutrinka kepenų funkcija, todėl juos reikia stebėti pagal standartinius reikalavimus. Jei jiems pablogėja kepenų liga, gydymą šiuo vaistu reikia nutraukti laikinai ar visam laikui.

Buvo gauta pranešimų, jog pacientams su ŽIV-1 mono-infekcija ir pacientams, kuriems, po buvusio kontakto, pradedamas profilaktinis gydymas lopinaviru / ritonaviru ir kitais antiretrovirusiniais vaistais, jau per pirmas 7 dienas padidėja transaminazių kiekis su ar be bilirubino kiekio padidėjimu. Kai kuriais atvejais kepenų funkcijos sutrikimas buvo sunkus.

Prieš pradedant gydymą lopinaviru / ritonaviru reikia atlikti visus reikiamus laboratorinius tyrimus, ir viso gydymo metu būtinas atidus stebėjimas.

Inkstų sutrikimas

Kadangi lopinaviro ir ritonaviro inkstų klirensas yra nereikšmingas, todėl nesitikima, kad pacientams, kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimas, padidės šių vaistų koncentracija plazmoje. Lopinaviras ir ritonaviras labai gerai jungiasi su baltymais, todėl mažai tikėtina, kad jų reikšmingai pasišalintų hemodializės ar peritoninės dializės metu.

Hemofilija

Yra duomenų apie padidėjusį kraujavimą, taip pat spontanines odos hematomas ir hemartrozes pacientams, sergantiems A bei B tipo hemofilija ir gydytiems proteazės inhibitoriais. Kai kuriems iš jų buvo papildomai skiriamas VIII faktoriaus. Daugiau kaip pusei šių asmenų buvo tęsiamas ar atnaujintas nutrauktas gydymas proteazės inhibitoriais. Nustatytas priežastinis ryšys, nors veikimo mechanizmas neišaiškintas. Todėl hemofilija sergantys pacientai turi žinoti apie didesnę kraujavimo galimybę.

Pankreatitas

Kaletra vartojantiems pacientams, taip pat tiems, kuriems atsirado hipertrigliceridemija, pasitaikė pankreatito atvejų. Dažniausiai tokiems pacientams anksčiau yra buvęs pankreatitas ir (ar) jie kartu buvo gydomi kitais vaistiniais preparatais, susijusiais su pankreatitu. Ryškiai padidėjęs trigliceridų kiekis yra pankreatito rizikos veiksnys. Pacientams, kuriems yra pažengusi ŽIV liga, yra didesnis pavojus, kad gali padidėti trigliceridų kiekis ir išsivystyti pankreatitas.

Pankreatitą reikia įtarti atsiradus jam būdingų klinikinių požymių (pykinimui, vėmimui, pilvo skausmui) ar laboratorinių rodiklių pokyčiams (pvz., padidėjus serumo lipazės ar amilazės aktyvumui). Pacientus, kuriems atsiranda šių požymių, reikia ištirti, ir jeigu pankreatito diagnozė patvirtinama, gydymą Kaletra nutraukti (žr. 4.8 skyrių).

Imuniteto atsistatymo uždegiminis sindromas

ŽIV infekuotiems pacientams, kuriems yra didelis imuninės sistemos deficitas, pradėjus kombinuotą antiretrovirusinį gydymą (KARG), gali išsivystyti uždegiminė reakcija į besimptomius arba likusius oportunistinius ligų sukėlėjus ir sukelti sunkias klinikines būkles ar simptomų pablogėjimą. Paprastai tokios

reakcijos stebėtos pirmosiomis KARG savaitėmis ar mėnesiais. Svarbūs jų pavyzdžiai yra citomegalovirusinis retinitas, generalizuotos ir (arba) židininės mikobakterinės infekcijos ir Pneumocystis jiroveci pneumonija. Reikia įvertinti bet kokius uždegimo simptomus ir, kai būtina, pradėti gydyti.

Taip pat buvo gauta pranešimų apie autoimuninius sutrikimus (tokius kaip Greivso [Graves] liga), atsirandančius imuniteto atsistatymo fone, nors autoimuninių sutrikimų pradžios laikas pranešimuose varijuoja, ir jie gali atsirasti po daugelio mėnesių nuo gydymo paskyrimo pradžios.

Kaulų nekrozė

Nepaisant to, kad kaulų nekrozės etiologijoje dalyvauja daug veiksnių (įskaitant kortikosteroidų, alkoholio vartojimą, sunkią imunosupresiją, padidėjusį kūno masės indeksą), jos atvejų aprašyta ypač pacientams, sergantiems progresavusia ŽIV liga, ir (arba) ilgai gydomiems kombinuotais antiretrovirusiniais preparatais

(KARG). Pacientams reikėtų patarti kreiptis į gydytoją, jeigu jie jaučia sąnarių skausmus, sustingimą arba jeigu jiems darosi sunku judėti.

PR intervalo pailgėjimas

Nustatyta, kad lopinaviras ir ritonaviras kai kuriems suaugusiems sveikiems asmenims sukelia nedidelį besimptomį PR intervalo pailgėjimą. Retai registruota 2-ojo ar 3-ojo laipsnio atroventrikulinės blokados atvejų lopinaviru ir ritonaviru gydytiems pacientams, kurie jau sirgo struktūrine širdies liga arba kuriems buvo laidžiosios sistemos sutrikimų, arba kurie vartojo PR intervalą ilginančių vaistų (pvz., verapamilio ar atazanaviro). Šiems pacientams Kaletra reikia skirti atsargiai (žr. 5.1 skyrių).

Kūno masė ir metabolizmo rodmenys

Gydymo antiretrovirusiniais preparatais metu gali padidėti kūno masė ir lipidų bei gliukozės koncentracijos kraujyje. Tokie pokyčiai iš dalies gali būti susiję su ligos kontroliavimu ir gyvenimo būdu. Buvo gauta įrodymų, kad kai kuriais atvejais lipidų pokyčiai yra su gydymu susijęs poveikis, bet kad kūno masės pokyčiai būtų susiję su tam tikru gydymu, tvirtų įrodymų nėra. Į nustatytas ŽIV gydymo gaires yra įtraukta nuoroda matuoti lipidų ir gliukozės koncentracijas kraujyje. Lipidų sutrikimus reikia gydyti, atsižvelgiant į klinikinę situaciją.

Sąveika su kitais vaistiniais preparatais

Kaletra sudėtyje yra lopinaviro ir ritonaviro, abu jie yra P450 izoformos CYP3A inhibitoriai. Tikėtina, kad Kaletra gali padidinti vaistų, kuriuos daugiausia metabolizuoja CYP3A, koncentraciją plazmoje. Padidėjusi kartu vartojamų vaistų koncentracija gali sustiprinti ar pailginti jų gydomajį poveikį bei sukelti daugiau nepageidaujamų reiškinių (žr. 4.3 ir 4.5 skyrius).

Stiprūs CYP3A4 inhibitoriai, tokie kaip proteazės inhibitoriai, gali padidinti bedakvilino ekspoziciją, dėl kurios gali padidėti su bedakvilinu susijusių nepageidaujamų reakcijų rizika. Todėl bedakvilino ir lopinaviro / ritonaviro derinio reikia vengti. Tačiau jei nauda viršija riziką, atsargiai bedakviliną su lopinaviru / ritonaviru vartoti galima.

Tokiu atveju rekomenduojama dažniau atlikti elektrokardiogramą ir stebėti transaminazių aktyvumą (žr. 4.5 skyrių bei bedakvilino PCS).

Skiriant delamanidą kartu su stipriu CYP3A4 inhibitoriumi (pvz., lopinaviru / ritonaviru), gali padidėti delamanido metabolito ekspozicija, kuri yra susijusi su QTc intervalo pailgėjimu. Todėl, jeigu manoma, kad delamanidą skirti kartu su lopinaviru / ritonaviru būtina, rekomenduojama labai dažnai stebėti EKG visą gydymo delamanidu laikotarpį (žr. 4.5 skyrių ir delamanido PCS).

Buvo gauta pranešimų apie gyvybei pavojingas ar mirtinas vaistinių preparatų sąveikas pacientams, gydytiems kolchicinu ir stipriais CYP3A inhibitoriais, tokiais kaip ritonaviras. Negalima vartoti kartu su kolchicinu pacientams, kurių inkstų ir / ar kepenų veikla sutrikusi (žr. 4.3 ir 4.5 skyrių).

Nerekomenduojama Kaletra derinti su:

-tadalafiliu, vartojamu gydyti plautinę arterinę hipertenziją (žr. 4.5 skyrių);

-riociguatu (žr. 4.5 skyrių);

-vorapaksaru (žr. 4.5 skyrių);

-fuzido rūgštimi, skiriama kaulų – sąnarių infekcijoms gydyti (žr. 4.5 skyrių);

-salmeteroliu (žr. 4.5 skyrių);

-rivaroksabanu (žr. 4.5 skyrių).

Kaletra ir atorvastatino kombinacija yra nerekomenduojama. Jei manoma, kad atorvastatino vartojimas yra būtinas, reikia skirti mažiausią veiksmingą atorvastatino dozę ir pacientą atidžiai stebėti. Taip pat reikia laikytis atsargumo priemonių ir galbūt mažinti dozes, kai Kaletra vartojama kartu su rozuvastatinu. Jei būtina gydyti HMG-KoA reduktazės inhibitoriais, rekomenduojama skirti pravastatiną ar fluvastatiną (žr. 4.5 skyrių).

PDE5 inhibitoriai

Ypatingai atsargiai reikia skirti sildenafilį ar tadalafilį erekcijos sutrikimų gydymui pacientams, kurie gydomi Kaletra. Tikėtina, kad vartojant kartu Kaletra ir šiuos vaistinius preparatus, ryškiai padidėja jų koncentracija ir tai gali būti susiję su pašaliniu poveikiu, tokiu kaip hipotenzija, alpimas, regos sutrikimai ir pailgėjusi erekcija (žr. 4.5 skyrių). Kartu vartoti avanafilį ar vardenafilį ir lopinavirą / ritonavirą yra draudžiama (žr. 4.3 skyrių). Kartu vartoti sildenafilį, skirtą plautinės arterijos hipertenzijos gydymui, su Kaletra yra draudžiama (žr. 4.3 skyrių).

Ypač atsargiai Kaletra reikia skirti kartu su vaistais, ilginančiais QT intervalą, t.y. su chlorfeniraminu, chinidinu, eritromicinu, klaritromicinu. Kaletra gali padidinti šių kartu vartojamų vaistų koncentraciją, dėl to gali padažnėti su jais susijusios nepageidaujamos širdies reakcijos. Ikiklinikinių Kaletra tyrimų metu stebėta nepageidaujamų širdies reiškinių, todėl dar negalima paneigti galimo šio vaisto poveikio širdžiai (žr. 4.8 ir 5.3 skyrius).

Nerekomenduojama kartu su Kaletra vartoti rifampicino. Rifampicino vartojant kartu su Kaletra ryškiai sumažėja lopinaviro koncentracija, dėl ko gali reikšmingai sumažėti lopinaviro gydomasis poveikis. Reikiama lopinaviro / ritonaviro koncentracija gali susidaryti didinant Kaletra dozę, bet tai kelia didesnę toksinio poveikio kepenims ir virškinimo traktui riziką. Todėl kartu šių preparatų neskirti, išskyrus neišvengiamus atvejus (žr. 4.5 skyrių).

Nerekomenduojama Kaletra vartoti kartu su flutikazonu ar kitais gliukokortikoidais, kurie metabolizuojami dalyvaujant CYP3A4, pavyzdžiui, budezonidu ir triamcinolonu, nebent galima gydymo nauda yra didesnė nei sisteminio kortikosteroidų poveikio, įskaitant Kušingo (Cushing) sindromą ir antinksčių funkcijos slopinimą, rizika (žr. 4.5 skyrių).

Kita

Geriamąjį tirpalą vartojančius pacientus, ypač tuos, kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimas ar sumažėjęs gebėjimas metabolizuoti propilenglikolį (pvz., kilusius iš Azijos), reikia stebėti dėl nepageidaujamų reakcijų, galimai susijusių su propilenglikolio toksiniu poveikiu (pvz., traukuliai, stuporas, tachikardija, hiperosmozė, laktatacidozė, inkstų toksinis pakenkimas, hemolizė) (žr. 4.3 skyrių).

Kaletra neišgydo nuo ŽIV infekcijos ar AIDS. Nors įrodytas antiretrovirusinio gydymo virusų slopinimo veiksmingumas reikšmingai sumažinant kitų asmenų užkrėtimo virusais lytiniu keliu riziką, liekamosios rizikos paneigti negalima. Kad būtų išvengta kitų asmenų užkrėtimo virusais, reikia laikytis atsargumo priemonių pagal nacionalines rekomendacijas. Kaletra vartojantiems pacientams gali prasidėti infekcija ar kita su ŽIV ar AIDS susijusi liga.

Be aukščiau aprašyto propilenglikolio, geriamajame Kaletra tirpale yra alkoholio (42 % t/t), kuris gali būti žalingas sergantiems kepenų ligomis, alkoholizmu, epilepsija, smegenų pažeidimu ar liga, taip pat nėščiosioms ir vaikams. Jis gali keisti ar sustiprinti kitų vaistų veikimą. Vienoje rekomenduojamoje geriamojo Kaletra tirpalo

dozėje yra 0,8 g fruktozės. Tai gali netikti, kai yra įgimtas fruktozės netoleravimas. Vienoje geriamojo Kaletra tirpalo dozėje yra 0,3 g glicerolio. Tik atsitiktinai suvartota didelė dozė gali sukelti galvos skausmą ar virškinimo trakto sutrikimą. Be to, kai atsitiktinai išgeriama didelė dozė, makrogolglicerolio 40 hidroksistearatas ir kalis, esantis geriamajame Kaletra tirpale, gali sutrikdyti virškinimo trakto veiklą. Reikia apie tai įspėti pacientus, kuriems ribojamas kalio kiekis.

Alkoholio ir propilenglikolio, esančių Kaletra geriamajame tirpale, toksinio poveikio pavojus

Sveikatos priežiūros specialistai turi žinoti, kad Kaletra geriamasis tirpalas yra labai koncentruotas ir jame yra

42,4 % alkoholio (v/v) ir 15,3 % propilenglikolio (v/v). Kiekviename 1 ml Kaletra geriamojo tirpalo yra 356,3 mg alkoholio ir 152,7 mg propilenglikolio.

Reikia ypač atidžiai apskaičiuoti Kaletra dozę, tiksliai išrašyti receptą ir aiškiai nurodyti, kaip dozuoti vaistą, kad būtų iki minimumo sumažinta vaisto išrašymo klaidų ir perdozavimo rizika. Tai ypač svarbu kūdikiams ir mažiems vaikams.

Reikia atsižvelgti į bendrą alkoholio ir propilenglikolio kiekį visuose vaistuose, kurie skiriami kūdikiams, įskaitant Kaletra geriamąjį tirpalą, kad būtų išvengta šių pagalbinių medžiagų toksinio poveikio. Reikia atidžiai stebėti kūdikius, ar nepasireiškia Kaletra geriamojo tirpalo toksinis poveikis, įskaitant: hiperosmoliariškumą su ar be pieno rūgšties acidozės, toksinį poveikį inkstams, centrinės nervų sistemos (CNS) slopinimą (įskaitant stuporą, komą ir kvėpavimo sustojimą), traukulius, hipotoniją, širdies aritmijas ir EKG pokyčius bei hemolizę. Vaistui patekus į rinką gauta pranešimų apie gyvybei pavojingą toksinį poveikį širdžiai (įskaitant pilną atrioventrikulinę (AV) blokadą, bradikardiją ir kardiomiopatiją), pieno rūgšties acidozę, ūmų inkstų nepakankamumą, CNS slopinimą ir kvėpavimo komplikacijas, sukeliančias mirtį, ypač neišnešiotiems naujagimiams, vartojantiems Kaletra geriamąjį tirpalą (žr. 4.3 ir 4.9 skyrius).

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Kaletra sudėtyje yra lopinaviro ir ritonaviro, kurie abu yra P450 izoformos CYP3A inhibitoriai in vitro. Kaletra gali padidinti kartu vartojamų vaistų, kuriuos daugiausia metabolizuoja CYP3A, koncentraciją plazmoje, dėl to gali sustiprėti ar pailgėti jų gydomasis poveikis bei padaugėti nepageidaujamų reakcijų. Kliniškai reikšminga

Kaletra koncentracija neslopina CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 ar CYP1A2 (žr. 4.3 skyrių).

Nustatyta, kad Kaletra in vivo indukuoja savo paties metabolizmą ir didina kai kurių vaistų, metabolizuojamų citochromo P450 fermentų (įskaitant CYP2C9 ir CYP2C19) ir gliukuronizacijos būdu, biotransformaciją. Tai gali sąlygoti mažesnę kartu vartojamų vaistų koncentraciją plazmoje ir mažinti jų efektyvumą.

Vaistiniai preparatai, kurių negalima vartoti dėl tikėtinos sąveikos ir galimų sunkių nepageidaujamų reiškinių, išvardyti skyriuje 4.3.

Žinomos ir teorinės sąveikos su antiretrovirusiniais ir neantiretrovirusiniais vaistiniais preparatais išvardintos lentelėje žemiau.

Sąveikos lentelė

Kaletra sąveikos su kitais kartu vartojamais vaistiniais preparatais yra išvardintos žemiau lentelėje (padidėjimas yra žymimas „↑“, sumažėjimas „↓“, jokių pokyčių „↔“, kartą per parą „QD“, du kartus per parą „BID“, tris kartus per parą „TID“).

Jei kitaip nenurodyta, tyrimai atlikti skiriant rekomenduojamą lopinaviro / ritonaviro dozę (t.y. 400/100 mg du kartus per parą).

Antiretrovirusiniai vaistai

Nukleozidiniai / nukleotidiniai atgalinės transkriptazės inhibitoriai (NATI)

Vaistai nuo podagros

Beta2 adrenoreceptorių agonistai (ilgo veikimo)

Kiti vaistiniai preparatai

Remiantis žinomais metabolizmo procesais, nesitikima kliniškai reikšmingo poveikio kartu su

Kaletra skiriant dapsoną, trimetoprimą / sulfametoksazolą, azitromiciną ar flukonazolą.

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Kad būtų galima charakterizuoti gydymo saugumą vaisiui, turi būti taikoma bendra taisyklė: nusprendus skirti antiretrovirusinį gydymą ŽIV infekuotai nėščiai moteriai, ir tokiu būdu sumažinti ŽIV vertikalaus perdavimo riziką naujagimiui, reikia remtis duomenimis, gautais tiek iš tyrimų atliktų su gyvūnais, tiek iš klinikinės patirties su nėščiomis moterimis.

Lopinaviro / ritonaviro poveikis buvo įvertintas daugiau nei 3000 nėščių moterų, įskaitant daugiau nei 1000 nėščių moterų pirmojo trimestro metu.

Vaistui patekus į rinką jo poveikis nėščiosioms sekamas per Antiretrovirusinį Nėščiųjų Registrą, kuris sukurtas 1989 sausio mėn., jo duomenimis daugiau kaip 1000 moterų, kurios gavo Kaletra pirmo trimestro metu, apsigimimų rizikos padidėjimas nebuvo stebėtas. Apsigimimų paplitimas, vartojant lopinavirą bet kuriuo nėštumo trimestro metu, nesiskiria nuo jų paplitimo bendroje populiacijoje. Nebuvo stebima tos pačios etiologijos apsigimimų. Tyrimai su gyvūnais parodė toksiškumą reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių). Remiantis minėtais duomenimis, apsigimimų rizika žmonėms nėra tikėtina. Lopinavirą galima vartoti nėštumo metu, jei kliniškai reikalinga.

Žindymas

Tyrimai su žiurkėmis parodė, kad lopinaviro išsiskiria į pieną. Nėra žinoma ar šio vaistinio preparato patenka į žmonių pieną. Kaip bendra taisyklė, infekuotoms ŽIV moterims rekomenduojama jokiomis aplinkybėmis nežindyti kūdikių, kad būtų išvengta ŽIV perdavimo.

Vaisingumas

Tyrimai su gyvūnais parodė, kad jokio poveikio vaisingumui nėra. Nėra jokių duomenų apie lopinaviro / ritonaviro poveikį žmonių vaisingumui.

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta. Pacientus reikia informuoti, kad gydymo Kaletra metu gali pykinti (žr. 4.8 skyrių).

Geriamojo Kaletra tirpalo sudėtyje yra maždaug 42 % t/t alkoholio.

4.8Nepageidaujamas poveikis

a. Saugumo duomenų santrauka

Kaletra saugumas tirtas daugiau kaip 2600 pacientų II/IV fazės klinikiniuose tyrimuose, kurių metu daugiau kaip 700 pacientų gavo 800/200mg dozę (6 kapsules arba 4 tabletes) kartą per parą. Kartu su nukleozidų atgalinės transkriptazės inhibitoriais, kai kurių tyrimų metu Kaletra buvo vartojama kartu su efavirenzu ar nevirapinu.

Klinikinių tyrimų metu dažniausios su Kaletra susijusios nepageidaujamos reakcijos buvo viduriavimas, pykinimas, vėmimas, hipertrigliceridemija ir hipercholesterolemija. Viduriavimas, pykinimas ir vėmimas gali

atsirasti gydymo pradžioje, o hipertrigliceridemija ir hipercholesterolemija gali atsirasti vėliau. II-IV tyrimo fazės metu 7 % pacientų anksčiau pasitraukė iš tyrimo dėl gydymo metu pasireiškusių nepageidaujamų reakcijų.

Svarbu paminėti, kad pavieniams Kaletra vartojusiems pacientams, taip pat tiems, kuriems atsirado hipertrigliceridemija, pasitaikė pankreatitas. Be to, vartojant Kaletra kartais pailgėja PR intervalas (žr. 4.4 skyrių).

b. Nepageidaujamų poveikių sąrašas lentelėje

Nepageidaujami poveikiai stebėti klinikinių tyrimų ir tyrimų, atliktų vaistui patekus į rinką, metu suaugusiems ir vaikams:

Toliau išvardintos reakcijos, kurios įvardijamos kaip nepageidaujami poveikiai. Stebėti nepageidaujami poveikiai apima dažnį nuo vidutinio iki sunkaus, neatsižvelgiant į individualias priežastis. Nepageidaujami poveikiai nurodyti pagal organų sistemas. Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka: labai dažni (nuo ≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10, nedažni nuo ≥1/1 000 iki <1/100), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis)

Reiškiniai, kurių „dažnis nežinomas“ buvo nustatyti, vaistui patekus į rinką.

Nepageidaujamas poveikis, stebėtas suaugusiems pacientams klinikinių tyrimų metu ir vaistui patekus į rinką

1 Žr. 4.4 skyrių: pankreatitas ir lipidai.

c. Tam tikrų nepageidaujamų reakcijų aprašymas

Gauta pranešimų, kad pacientams gydytiems ritonaviru, kuriems buvo paskirtos flutikazono propionato inhaliacijos arba jis skirtas intranazaliai, pasireiškė Kušingo sindromas; tai gali pasireikšti ir vartojant kitus kortikosteroidus, kurie metabolizuojami P450 3A keliu, pvz., budezonidas (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius).

Gauta pranešimų apie padidėjusį kreatinfosfokinazės kiekį, mialgiją, miozitą ir, retai, rabdomiolizę, vartojant proteazių inhibitorius, ypač derinyje su nukleozidų atvirkštinės transkriptazės inhibitoriais.

Metabolizmo rodmenys

Gydymo antiretrovirusiniais preparatais metu gali padidėti kūno masė ir lipidų bei gliukozės koncentracijos kraujyje (žr. 4.4 skyrių).

ŽIV infekuotiems pacientams, kuriems yra sunkus imuninės sistemos nepakankamumas, pradėjus kombinuotą antiretrovirusinę terapiją, gali pasireikšti uždegiminės reakcijos į besimptomines ar likusias oportunistines infekcijas. Taip pat buvo gauta pranešimų apie autoimuninius sutrikimus (tokius kaip Greivso [Graves] liga), nors autoimuninių sutrikimų pradžios laikas pranešimuose varijuoja, ir jie gali atsirasti po daugelio mėnesių nuo gydymo paskyrimo pradžios (žr. 4.4 skyrių).

Buvo gauta pranešimų apie kaulų nekrozę, dažniausiai pacientams, kurie yra didelės rizikos grupėje ir kurių ŽIV liga yra pažengusi ar kurie ilgai gydomi kombinuota antiretrovirusine terapija (KART). Dažnis nėra žinomas (žr. 4.4 skyrių).

d. Vaikų populiacija

Vyresnių kaip 2 metai vaikų saugumo duomenys yra tokie patys kaip ir suaugusių populiacijoje (žr. lentelę b pastraipoje).

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Kol kas dar mažai patirties apie ūminį Kaletra perdozavimą žmonėms.

Gauta pranešimų apie Kaletra geriamojo tirpalo perdozavimo atvejus (įskaitant mirtinus). Buvo gauta pranešimų apie netyčinį vaisto perdozavimą neišnešiotiems naujagimiams, kuriems dėl perdozavimo stebėta pilna atrioventrikulinė blokada, kardiomiopatija, pieno rūgšties acidozė ir ūmus inkstų nepakankamumas.

Nepageidaujami klinikiniai požymiai, stebėti šunims, buvo seilėtekis, vėmimas ir viduriavimas, nenormalios išmatos. Toksiškumo požymiai pelėms, žiurkėms ar šunims buvo šie: sumažėjęs aktyvumas, ataksija, išsekimas, dehidracija ir tremoras.

Specifinio priešnuodžio perdozavus Kaletra nėra. Perdozavus Kaletra, taikomos bendrosios pagalbos priemonės, tarp jų – paciento gyvybinių požymių stebėjimas ir klinikinės būklės vertinimas. Prireikus, nerezorbuotą veikliąją medžiagą galima pašalinti sukėlus vėmimą ar išplovus skrandį. Nerezorbuotai medžiagai pašalinti taip pat galima duoti aktyvintos anglies. Kadangi Kaletra gerai jungiasi su baltymais, mažai tikėtina, kad dializė reikšmingai pašalintų veikliąją medžiagą.

Vis dėlto, perdozavus Kaletra geriamojo tirpalo, ir alkoholį, ir propilenglikolį dialize pašalinti galima.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė: sisteminio poveikio priešvirusiniai vaistai, priešvirusiniai vaistai ŽIV infekcijai gydyti, deriniai, ATC kodas: J05AR10.

Veikimo mechanizmas

Antivirusinis Kaletra aktyvumas priklauso nuo lopinaviro. Lopinaviras yra ŽIV-1 ir ŽIV-2 proteazių inhibitorius. Nuslopinus ŽIV proteazę, sutrinka gag-pol poliproteino skilimas ir susidaro nebrandus, neinfekcinis virusas.

Pokyčiai elektrokardiogramoje

Atitiktinės atrankos placebu ir aktyviu preparatu (moksifloksacinas 400 mg vieną kartą per parą) kontroliuojamo persikryžiuojančio tyrimo, kuriame dalyvavo 39 sveiki suaugusieji, 3-ąją parą per 12 valandų buvo paimta po 10 mėginių QTcF intervalui įvertinti. Didžiausias vidutinis (95 % viršutinė pasikliautinio intervalo riba) QTcF skirtumas, lyginant su placebo grupe, buvo 3,6 (6,3) ir 13,1(15,8), kai LPV/r dozė, atitinkamai, buvo 400/100 mg du kartus per parą arba didesnė už gydomąją – 800/200 mg du kartus per parą. Didelių lopinaviro ir ritonaviro dozių (800/200 mg du kartus per parą) sukeltas QRS intervalo pailgėjimas nuo 6 ms iki 9,5 ms sąlygoja QT pailgėjimą. Skiriant šiuos du gydymo režimus, 3-ąją parą susidarė vidutiniškai 1,5 ir 3 kartus didesnės

koncentracijos, lyginant su ta pusiausvyrine koncentracija, kuri susidaro vartojant rekomenduojamas LPV/r dozes vieną arba du kartus per parą. Nei vienam asmeniui QTcF nepailgėjo ≥ 60 msek, lyginant su pradine verte, ar nepailgėjo tiek, kad viršytų galimai kliniškai reikšmingą 500 msek ribą.

To paties tyrimo 3-ąją parą lopinavirą ir ritonavirą vartojusiems asmenims stebėtas nedidelis PR intervalo pailgėjimas. Vidutinis PR intervalo trukmės pokytis, lyginant su pradine verte, svyravo nuo 11,6 ms iki 24,4 ms per 12 val. po dozės pavartojimo. Didžiausia PR intervalo trukmė buvo 286 msek., antro ar trečio laipsnio širdies blokados nebuvo stebėta (žr. 4.4 skyrių).

Antivirusinis poveikis in vitro

Antivirusinis lopinaviro poveikis in vitro laboratorinėms ir klinikinėms ŽIV padermėms tirtas atitinkamai ūmiai infekuotose limfoblastinėse ląstelėse ir periferinio kraujo limfocituose. Be žmogaus serumo, vidutinė lopinaviro

IC50 prieš penkias skirtingas laboratorines ŽIV-1 padermes buvo 19 nM. Be žmogaus serumo ir esant 50 %

žmogaus serumo koncentracijai, vidutinė lopinaviro IC50 prieš ŽIV-1IIIB MT4 ląstelėse buvo atitinkamai 17 nM ir 102 nM. Be žmogaus serumo, vidutinė lopinaviro IC50 prieš kelis klinikinius ŽIV-1 izoliatus buvo 6,5 nM.

Atsparumas

In vitro atsparumo selekcija

In vitro buvo atrinkti ŽIV-1 izoliatai, kurių jautrumas lopinavirui buvo sumažėjęs. ŽIV-1 pasažo in vitro metu kartu su vienu lopinaviru ir su lopinaviru bei ritonaviru koncentracijų santykis atitiko plazmos koncentracijų, kurios susidaro vartojant Kaletra, santykį. Genotipinė ir fenotipinė virusų, selekcionuotų šiais pasėliais, analizė

rodo, kad ritonaviras, esant tokiam koncentracijų santykiui, neturėjo reikšmingos įtakos lopinavirui atsparių virusų selekcijai. Nustatytas in vitro fenotipinis kryžminis atsparumas tarp lopinaviro ir kitų proteazės inhibitorių rodo, kad sumažėjęs jautrumas lopinavirui glaudžiai koreliuoja su sumažėjusiu jautrumu ritonavirui, indinavirui, bet nekoreliuoja su sumažėjusiu jautrumu amprenavirui, sakvinavirui ir nelfinavirui.

Anksčiau ARV negydytų pacientų atsparumo analizė

Klinikinių tyrimų, atliktų su ribotu izoliatų skaičiumi, metu atsparumas lopinavirui nebuvo stebėtas anksčiau tarp negydytų pacientų, kurie nebuvo atsparūs proteazių inhibitoriams tyrimo pradžioje. Žr. toliau pateiktą klinikinių tyrimų aprašymą.

PI gydytų pacientų atsparumo analizė

Atrenkant pacientus, atsparius lopinavirui, kuriems ankstesnis gydymas proteazių inhibitoriais buvo nesėkmingas, šis atsparumas buvo apibūdinamas analizuojant išilginius izoliatus iš 19 proteazių inhibitoriais gydytų asmenų 2 II fazės ir viename III fazės tyrime, kuriems nepilnai nuslopinti virusai arba virusai išliko po pradinio atsako į gydymą Kaletra ir kurių in vitro atsparumas laipsniškai didėjo nuo pradinio virusų lygio iki jų išlikimo (apibrėžiama, kaip naujų mutacijų atsiradimas arba fenotipinio imlumo lopinavirui pasikeitimas 2 kartus). Laipsniškas atsparumo didėjimas dažniausiai buvo stebimas asmenims, kurių pradiniuose izoliatuose buvo keletas su proteazių inhibitoriais susijusių mutacijų, bet imlumas lopinavirui pradinio vertinimo metu buvo

sumažėjęs < 40 kartų. Dažniausiai atsirado V82A, I54V ir M46I mutacijos. Taip pat buvo stebimos mutacijos L33F, I50V ir V32I kombinacijos su I47V/A. Su 19 izoliatų buvo gautas IC50 padidėjimas 4,3 karto, lyginant su pradiniais izoliatais (nuo 6,2 iki 43 kartų, lyginant su prieš ŽIV veikiančiais vaistais negydytais virusais).

Genotipas koreliuoja su virusų, selekcionuotų kitų proteazės inhibitorių, sumažėjusiu fenotipiniu jautrumu lopinavirui. Tirtas priešvirusinis lopinaviro aktyvumas in vitro prieš 112 klinikinių izoliatų, gautų iš pacientų, kuriems gydymas vienu ar daugiau proteazės inhibitoriumi buvo neefektyvus. Šio tyrimo metu nustatyta ŽIV proteazės mutacijų, susijusių su sumažėjusiu in vitro jautrumu lopinavirui: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V ir L90M. Lopinaviro EC50 mediana prieš izoliatus su 0-3, 4-5, 6-7 ir 8-10 mutacijomis, kai amino rūgščių seka tokia, kaip nurodyta aukščiau, buvo atitinkamai 0,8, 2,7, 13,5 ir 44,0 kartų didesnė negu EC50 prieš laukinį ŽIV tipą. Visi 16 virusų, kurių jautrumas buvo pakitęs > 20 kartų, turėjo mutacijas 10, 54, 63 plius 82 ir (ar) 84 pozicijose. Be to, jie turėjo 3 mutacijų medianą 20, 24, 46, 53, 71 ir 90 aminorūgščių pozicijose. Be anksčiau aprašytų mutacijų išlikusiuose izoliatuose su sumažėjusiu imlumu lopinavirui, gautuose iš proteazių inhibitoriais gydytų pacientų, gydytų Kaletra, buvo stebimos V321 ir I47A mutacijos, ir I47A bei L76V mutacijos, stebėtos išlikusiuose izoliatuose su sumažėjusiu imlumu lovinavirui, pacientams, kurie buvo gydomi Kaletra.

Išvados dėl tam tikrų mutacijų ar mutacijų nuokrypių patikimumo gali keistis atsiradus papildomiems duomenims, todėl, analizuojant atsparumo tyrimų rezultatus, visada rekomenduojama peržiūrėti naujausius duomenis sistemoje.

Priešvirusinis Kaletra aktyvumas pacientams, kuriems proteazės inhibitoriai buvo neefektyvūs

Klinikinė sumažėjusio jautrumo lopinavirui in vitro reikšmė buvo tirta 56 pacientams, kuriems ankstesnis gydymas keliais proteazės inhibitoriais buvo neefektyvus, vertinant virusologinį atsaką į gydymą Kaletra, ir atsižvelgiant į pradinį viruso genotipą bei fenotipą. Lopinaviro EC50 prieš 56 pradinius viruso izoliatus buvo 0,6-96 kartus didesnė negu EC50 prieš natūralaus ŽIV tipą. Po 48 gydymo Kaletra, efavirenzu ir nukleozidiniu

atgalinės transkriptazės inhibitoriumi savaičių plazmos ŽIV RNR ≤ 400 kopijų/ml nustatyta 93% (25/27), 73% (11/15) ir 25% (2/8) pacientų, kurių pradinis sumažėjęs jautrumas lopinavirui buvo atitinkamai < 10 kartų,

10-40 kartų ir > 40 kartų. Be to, virusologinis atsakas stebėtas 91% (21/23), 71% (15/21) ir 33% (2/6) pacientų su 0-5, 6-7 ir 8-10 aukščiau minėtomis ŽIV protezės mutacijomis, susijusiomis su sumažėjusiu lopinaviro jautrumu in vitro. Kadangi šie pacientai anksčiau nebuvo gydyti Kaletra ar efavirenzu, dalis atsako galėjo priklausyti priešvirusiniam efavirenzo aktyvumui, ypač asmenims, infekuotiems labai atspariais lopinavirui virusais. Šiame tyrime nebuvo kontrolinės pacientų, negydytų Kaletra, grupės.

Kryžminis atsparumas

Kitų proteazės inhibitorių veikimas prieš izoliatus, kurie pacientams, anksčiau gydytiems proteazių inhibitoriais, po gydymo Kaletra palaipsniui tapo atsparūs lopinavirui. Kaletra 3-jų II fazės ir vieno III fazės tyrimų, atliktų su proteazių inhibitoriais gydytais pacientais, metu kryžminio atsparumo kitiems proteazių inhibitoriams buvimas buvo tiriamas 18-oje išlikusių izoliatų, kuriuose pasireiškė atsparumo lopinavirui vystymasis. Vidutinis šių

18 izoliatų lopinaviro IC50 padidėjimas nuo pradinio lygio iki virusų išlikimo lygio buvo atitinkamai nuo 6,9 iki 63 kartų, lyginant su ŽIV veikiančiais vaistais negydytais virusais. Apskritai, išlikusiuose izoliatuose reikšmingas kryžminis atsparumas indinavirui, sakvinavirui ir atazanavirui išliko (jei pradinio įvertinimo metu buvo kryžminis atsparumas) arba atsirado. Buvo stebimas nedidelis amprenaviro aktyvumo sumažėjimas, pradiniuose ir išlikusiuose izoliatuose IC50 vidutiniškai padidėjo atitinkamai nuo 3,7 iki 8 kartų. Izoliatai liko imlūs tipranavirui, vidutinis IC50 padidėjimas pradiniuose ir išlikusiuose izoliatuose buvo atitinkamai nuo 1,9 iki 1,8 karto, lyginant su ŽIV veikiančiais vaistais negydytais virusais. Papildomą informaciją apie tipranaviro vartojimą, įskaitant genotipinius atsako prognostinius požymius, gydant lopinavirui atsparią ŽIV-1 infekciją, skaitykite Aptivus Preparato charakteristikų santraukoje.

Klinikiniai rezultatai

Kaletra (kartu su kitais antiretrovirusiniais vaistais) poveikis biologiniams žymenims (plazmos ŽIV RNR kiekiui ir CD 4+ T ląstelių skaičiui) buvo tirtas kontroliuojamų Kaletra tyrimų, trukusių nuo 48 iki 360 savaičių, metu.

Suaugusiesiems

Pacientams, anksčiau negavusiems antiretrovirusinio gydymo

M98-863 buvo atsitiktinių imčių dvigubai koduotas 653 antiretrovirusiniais vaistais negydytų pacientų tyrimas, lyginantis Kaletra (400/100 mg du kartus per parą) su nelfinaviru (750 mg tris kartus per parą) kartu su stavudinu ir lamivudinu. Vidutinis pradinis CD4 ląstelių skaičius buvo 259 ląstelės/mm3 (ribos – 2-949 ląstelės/mm3), o vidutinis pradinis plazmos ŽIV-1 RNR buvo 4,9 log10 kopijų/ml (ribos – 2,6-6,8 log10 kopijų/ml).

1 lentelė

M98-863 tyrimo rezultatai 48 savaitę

* ITT analizėje buvo pacientai, kurių duomenų trūko ir jie buvo vertinami, kaip negavę virusologinio atsako

† p<0,001

Šimtas trylika nelfinaviru gydytų pacientų ir 74 lopinaviru / ritonaviru gydytų pacientų ŽIV RNR buvo daugiau nei 400 kopijų/ml 24-96 gydymo savaitėmis. Iš jų 96 gydytiems nelfinaviru ir 51 lopinaviru / ritonaviru paimti izoliatai rezistentiškumo tyrimams. Rezistentiškumas nelfinavirui apibrėžiamas kaip D30N ir L90 mutacijų buvimas proteazėse, jis stebėtas 41/96 (43%) pacientų. Rezistentiškumas lopinavirui apibrėžiamas kaip bet kokių pirminių ar aktyvių mutacijų buvimas proteazėse (žr. aukščiau), jos stebėtos 0/51 (0%) pacientų. Rezistentiškumo trūkumas lopinavirui buvo patvirtintas ir fenotipo tyrimais.

Nepertraukiamas virusologinis atsakas į Kaletra (kartu su nukleozidiniais / nukleotidiniais atvirkštinės transkriptazės inhibitoriais) taip pat stebėtas nedidelės apimties II fazės 360 savaičių tyrimo (M97-720) metu. Atliekant tyrimą, šimtas pacientų nuo pradžios buvo gydomi Kaletra (įskaitant 51 pacientą, gavusį po 400/100 mg du kartus per parą ir 49 pacientus, kurie gavo po 200/100 mg du kartus per parą arba po 400/200 mg du kartus per parą). Atliekant atvirą Kaletra tyrimą, visiems pacientams dozė pakeista į 400/100 mg, du kartus per parą, nuo 48 iki 72 savaitės. Trisdešimt devyni pacientai (39%) nutraukė tyrimą, iš jų 16 (16%) tyrimas nutrauktas dėl nepageidaujamų reiškinių, vienas iš jų – dėl mirties. Šešiasdešimt vienas pacientas užbaigė tyrimą (per visą tyrimo laikotarpį 35 pacientai gavo rekomenduojamą 400/100 mg dozę du kartus per parą).

2 lentelė

M97-720 tyrimo rezultatai 360 savaitę

Per 360 gydymo savaites genotipinė virusų izoliatų analizė sėkmingai atlikta 19 iš 28 pacientų, kurių ŽIV RNR buvo daugiau nei 400 kopijų/ml, ir tyrimas parodė, kad nėra pirminių ar aktyvių proteazių mutacijų (aminorūgščių

8,30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 ir 90 pozicijose) arba proteazių inhibitorių fenotipinio atsparumo.

Pacientams, anksčiau gavusiems antiretrovirusinį gydymą

M97-765 yra randomizuotas, dvigubai aklas 70 pacientų, kurie buvo vartoję vieną proteazės inhibitorių, bet nevartoję nenukleozidinių atgalinės transkriptazės inhibitorių, tyrimas, lyginantis dvi Kaletra dozes (po 400/100 mg ar po 400/200 mg du kartus per parą) plius nelfinavirą (po 200 mg du kartus per parą) ir du nukleozidinius atgalinės transkriptazės inhibitorius. Vidurinysis pradinis CD4 ląstelių skaičius buvo

349 ląstelės/mm3 (ribos – 72-807 ląstelės/mm3), o vidurinysis pradinis plazmos ŽIV-1 RNR buvo 4,0 log10 kopijų/ml (ribos – 2,9-5,8 log10 kopijų/ml).

3 lentelė

M97-765 tyrimo 24 savaičių rezultatai

* ITT analizėje buvo pacientai, kurių duomenų trūko ir jie buvo vertinami, kaip negavę virusologinio atsako

M98-957 yra randomizuotas, atviras 57 pacientų, kurie buvo vartoję keletą proteazės inhibitorių, bet nevartoję nenukleozidinių atgalinės transkriptazės inhibitorių, tyrimas, lyginantis dvi Kaletra dozes (po 400/100 mg ar po 533/133 mg du kartus per parą) plius efavirenzą (600 mg vieną kartą per parą) ir nukleozidinį atgalinės transkriptazės inhibitorių. Tarp 24-osios ir 48-osios savaičių pacientams, atrinktiems vartoti 400/100 mg dozę,

buvo skirta 533/133 mg dozė. Vidurinysis pradinis CD4 ląstelių skaičius buvo 220 ląstelių/mm3 (ribos – 13-1030 ląstelių/mm3).

4 lentelė

M98-957 tyrimo 48 savaičių rezultatai

* ITT analizėje buvo pacientai, kurių duomenų trūko ir jie buvo vertinami, kaip negavę virusologinio atsako

Vaikams

M98-940 buvo atviras geriamosios Kaletra formos 100 antiretrovirusinio gydymo negavusių (44%) ir jį gavusių (56%) vaikų tyrimas. Visi pacientai negydyti nenukleozidiniais atgalinės transkriptazės inhibitoriais. Pacientai buvo atsitiktiniu būdu atrinkti vartoti arba 230 mg lopinaviro/57,5 mg ritonaviro/m2, arba 300 mg lopinaviro/75 mg ritonaviro/m2. Anksčiau negydyti pacientai taip pat vartojo nukleozidinius atgalinės transkriptazės inhibitorius. Anksčiau gydyti pacientai gavo nevirapiną plius iki dviejų nukleozidinių atgalinės transkriptazės inhibitorių. Po 3 gydymo savaičių buvo vertinamas kiekvieno paciento dviejų dozavimo režimų

saugumas, efektyvumas ir farmakokinetikos pobūdis. Paskui visi pacientai vartojo 300/75 mg/m2 dozę. Vidutinis pacientų amžius buvo 5 metai (ribos – nuo 6 mėnesių iki 12 metų), 14 pacientų – jaunesni kaip 2 metų, o 6 pacientai – vienerių metų arba jaunesni. Vidutinis pradinis CD4 + T- ląstelių skaičius buvo 838 ląstelės/mm3, o vidutinis pradinis plazmos ŽIV RNR 4.7 log10 kopijų/ml.

5 lentelė

M98-940 tyrimo 48 savaičių rezultatai

Tirtos sveikų suaugusiųjų savanorių ir ŽIV infekuotų pacientų lopinaviro, vartojamo kartu su ritonaviru, farmakokinetikos savybės. Esminių skirtumų tarp abiejų grupių nestebėta. Lopinavirą praktiškai visiškai metabolizuoja CYP3A. Ritonaviras slopina lopinaviro metabolizmą, todėl padidina lopinaviro koncentraciją plazmoje. Įvairių tyrimų metu Kaletra 400/100 mg vartojant du kartus per parą vidutinė pastovi lopinaviro koncentracija plazmoje buvo 15-20 kartų didesnė negu ritonaviro koncentracija ŽIV infekuotiems pacientams.

Ritonaviro koncentracija plazmoje sudaro mažiau kaip 7% koncentracijos, kuri susidaro vartojant po 600 mg ritonaviro du kartus per parą. Priešvirusinė lopinaviro EC50 in vitro yra maždaug 10 kartų mažesnė negu ritonaviro. Todėl priešvirusinis Kaletra aktyvumas priklauso nuo lopinaviro.

Absorbcija

Kartotinai skiriant Kaletra po 400/100 mg du kartus per parą 2 savaites ir neribojant valgymo, vidutinė ± SN lopinaviro didžiausia 12,3 ± 5,4 g/ml koncentracija plazmoje (Cmax) susidaro praėjus maždaug 4 valandoms po pavartojimo. Vidutinė pastovi mažiausia koncentracija plazmoje prieš rytinę dozę buvo 8,1 ± 5,7 g/ml.

Lopinaviro AUC, jį skiriant kas 12 valandų, buvo vidutiniškai 113,2 ± 60,5 g•h/ml. Absoliutus lopinaviro, suderinto su ritonaviru, biologinis įsisavinimas žmonėms nenustatytas.

Maisto poveikis išgerto vaisto absorbcijai

Nustatyta, kad minkštos Kaletra kapsulės ir skystis yra bioekvivalentiški, kai vartojami su maistu (nelabai riebiu maistu). Kai vienkartinė 400/100 mg minkštųjų Kaletra kapsulių dozė vartojama su nelabai riebiu maistu (500-682 kcal, 22,7-25,1% riebalų), lopinaviro AUC ir Cmax vidutiniškai padidėja atitinkamai 48% ir 23%. Vartojant geriamąjį Kaletra tirpalą, lopinaviro AUC ir Cmax padidėja atitinkamai 80% ir 54%. Kai Kaletra vartojama su labai riebiu maistu (872 kcal, 55,8% riebalų), minkštų kapsulių lopinaviro AUC ir Cmax padidėja atitinkamai 96% ir 43%, o geriamojo tirpalo – atitinkamai 130% ir 56%. Kad pagerėtų biologinis įsisavinimas ir sumažėtų kintamumas, Kaletra reikia vartoti su maistu.

Pasiskirstymas

Kai koncentracija nusistovėjusi, maždaug 98-99% lopinaviro būna susijungusio su serumo baltymais. Lopinaviras jungiasi ir su alfa-1-rūgščiuoju glikoproteinu (ARG), ir su albuminu, tačiau jo afinitetas didesnis ARG. Nusistovėjus koncentracijai, lopinaviras jungiasi su baltymais tokiu pat santykiu, kaip ir tuomet, kai serume yra jo koncentracija, susidaranti vartojant po 400/100 mg Kaletra du kartus per parą, ir šis jungimasis yra panašus sveikų savanorių ir ŽIV teigiamų pacientų.

Biotransformacija

Eksperimentai in vitro su žmogaus kepenų mikrosomomis rodo, kad pirmiausiai lopinaviras metabolizuojamas oksidacijos būdu. Lopinavirą ekstensyviai metabolizuoja kepenų citochromo P450 sistema, beveik vien tik izofermentas CYP3A. Ritonaviras yra stiprus CYP3A inhibitorius, slopina lopinaviro metabolizmą, todėl didina lopinaviro koncentraciją plazmoje. Žmonių 14C-lopinaviro tyrimai parodė, kad 89% plazmos radioaktyvumo po vienkartinės 400/100 mg Kaletra dozės sudarė pradinis aktyvus junginys. Žmogaus organizme nustatyta mažiausiai 13 lopinaviro oksidacinių metabolitų. Pagrindiniai yra 4-okso ir 4-hidroksimetabolitų epimerinės poros metabolitai, kuriems būdingas priešvirusinis aktyvumas, tačiau jie sudaro labai mažą plazmos radioaktyvumo dalį. Nustatyta, kad ritonaviras indukuoja metabolizuojančius fermentus ir savo paties metabolizmą, taip pat tikėtina, kad skatina ir lopinaviro metabolizmą. Nuo kartotinai vartojamų dozių, lopinaviro koncentracija prieš dozę ilgainiui mažėja ir stabilizuojasi maždaug po 10 dienų-2 savaičių.

Eliminacija

Po 400/100 mg 14C-lopinaviro / ritonaviro dozės maždaug 10,4 ± 2,3% ir 82,6 ± 2,5% pavartotos 14C-lopinaviro dozės aptinkama atitinkamai šlapime ir išmatose. Su šlapimu ir išmatomis išsiskiria atitinkamai 2,2% ir 19,8% pavartotos dozės nepakitusio lopinaviro pavidalu. Po kartotinių dozių mažiau kaip 3% dozės nepakitusio lopinaviro pavidalu išsiskiria su šlapimu. Efektyvus (didžiausias – mažiausias) lopinaviro pusinės eliminacijos periodas per 12 val. dozavimo intervalą vidutiniškai yra 5-6 val., o tariamasis geriamojo lopinaviro klirensas (CL/F) yra 6-7 l/h.

Specialios žmonių grupės

Vaikai

Jaunesnių kaip 2 metų vaikų farmakokinetikos duomenų yra mažai. Tirta tik 53 vaikų nuo 6 mėnesių iki 12 metų Kaletra 300/75 mg/m2 du kartus per parą ir 230/57,5 mg/m2 du kartus per parą farmakokinetika. Esant pastoviai

koncentracijai, lopinaviro AUC, Cmax ir Cmin buvo atitinkamai 72,6 ± 31,1 g•h/ml, 8,2 ± 2,9 g/ml ir

3,4 ± 2,1 g/ml po Kaletra 230/57,5 mg/m2 du kartus per parą be nevirapino (n=12) bei atitinkamai

85,8 ± 36,9 g•h/ml, 10,0 ± 3,3 g/ml ir 3,6 ± 3,5 g/ml po 300/75 mg/m2 du kartus per parą su nevirapinu

(n=12). Vartojant 230/57,5 mg/m2 du kartus per parą be nevirapino ir 300/75 mg/m2 du kartus per parą su nevirapinu, plazmoje susidarė lopinaviro koncentracija, panaši į koncentraciją, nustatytą suaugusiesiems, gaunantiems 400/100 mg du kartus per parą be nevirapino.

Lytis, rasė ir amžius

Vyresnio amžiaus asmenims Kaletra farmakokinetika netirta. Suaugusiems pacientams nestebėta nuo amžiaus ar lyties priklausomų farmakokinetikos skirtumų. Nenustatyta ir nuo rasės priklausomų farmakokinetikos skirtumų.

Inkstų nepakankamumas

Pacientų, kuriems yra inkstų nepakankamumas, Kaletra farmakokinetika netirta. Lopinaviro inkstų klirensas yra nereikšmingas, todėl nesitikima, kad bendras organizmo klirensas sumažėtų pacientams, kuriems yra inkstų nepakankamumas.

Kepenų nepakankamumas

Kartotinių dozių tyrime, kuriame lopinaviras / ritonaviras 400/100 mg skiriamas 2 kartus per dieną, buvo palyginti lopinaviro vidutiniai įsotinimo farmakokinetiniai parametrai ŽIV infekuotiems pacientams, kuriems yra lengvas ir vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas bei ŽIV infekuotiems pacientams su normalia kepenų funkcija.

Buvo pastebėtas ribotas suminės (bendros) lopinaviro koncentracijos padidėjimas vidutiniškai 30 %, kuris, tikėtina, nėra kliniškai svarbus (žr. 4.2 skyrių).

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Kartotinių dozių toksiškumo graužikams ir šunims tyrimais nustatyta, kad pagrindiniai organai taikiniai yra kepenys, inkstai, skydliaukė, blužnis ir cirkuliuojantys raudonieji kraujo kūneliai. Nustatytas kepenų ląstelių paburkimas su židinine degeneracija. Nors ekspozicija, dėl kurios atsirado šių pokyčių, buvo panaši ar mažesnė negu klinikinė žmonių ekspozicija, dozės gyvūnams buvo maždaug 6 kartus didesnės už rekomenduojamas klinikines dozes. Neryški inkstų kanalėlių degeneracija nustatyta pelėms, kurių ekspozicija buvo mažiausiai du kartus didesnė už rekomenduojamą žmogui. Žiurkių ir šunų inkstai nebuvo pažeisti. Dėl sumažėjusio tiroksino kiekio daugiau išsiskyrė TSH ir pasireiškė žiurkių folikulinių skydliaukės ląstelių hipertrofija. Šie pokyčiai išnyko nutraukus veikliosios medžiagos vartojimą, jų nestebėta pelėms ir šunims. Coombs neigiama anizocitozė ir poikilocitozė nustatyta žiurkėms, bet nenustatyta pelėms ir šunims. Padidėjusi blužnis su histiocitoze stebėta žiurkėms, bet šių pokyčių nebuvo kitų rūšių gyvūnams. Serumo cholesterolio kiekis padidėjo graužikams, bet nepadidėjo šunims, o trigliceridų padaugėjo tik pelėms.

Tiriant in vitro, 30 % klonuotų žmogaus širdies kalio kanalų (HERG) buvo slopinama naudojant didžiausią lopinaviro / ritonaviro koncentraciją, 7 kartus didesnę už bendrąją lopinaviro ekspoziciją ir 15 kartų didesnę už didžiausią koncentraciją plazmoje, susidariusią žmogui po didžiausios rekomenduojamos gydomosios dozės. Priešingai, panaši lopinaviro/ritonaviro koncentracija nevėlino triušių širdies Purkinje skaidulų repoliarizacijos. Mažesnė lopinaviro / ritonaviro koncentracija reikšmingai neslopino kalio (HERG) srovės. Žiurkėms pasiskirstymo audiniuose tyrimai nerodo, kad daug aktyvaus junginio kauptųsi širdyje; 72 val. AUC širdyje sudarė maždaug 50 % plazmoje nustatytos AUC. Todėl galima manyti, kad lopinaviro koncentracija širdyje nebus žymiai didesnė negu plazmoje.

Šunų elektrokardiogramoje stebėtos ryškios U bangos, susijusios su pailgėjusiu PR intervalu ir bradikardija. Manoma, kad šiuos pokyčius gali sukelti elektrolitų sutrikimai.

Klinikinė šių ikiklinikinių duomenų reikšmė nežinoma, tačiau negalima atmesti šio preparato galimo poveikio žmogaus širdžiai (taip pat žr. 4.4 ir 4.8 skyrius).

Žiurkių patelėms, gavusioms patelei toksiškas dozes, stebėtas embriofetotoksinis poveikis (abortai, sumažėjęs vaisių gyvybingumas, sumažėjęs vaisių kūno svoris, padažnėję skeleto pokyčiai) ir ponatalinės raidos toksiškumas (sumažėjęs palikuonių išgyvenamumas). Sisteminė lopinaviro / ritonaviro ekspozicija, skiriant patelei ir vaisiaus raidai toksiškas dozes, buvo mažesnė negu tikėtina gydomoji ekspozicija žmogui.

Ilgalaikiai pelių lopinaviro / ritonaviro kancerogeniškumo tyrimai atskleidė negenotoksinį, kepenų navikų mitogeninės indukcijos poveikį, kuris, manoma, mažai reikšmingas žmogui.

Žiurkių kancerogeniškumo tyrimai neparodė jokio tumorogeninio poveikio. Nustatyta, kad lopinaviras / ritonaviras neveikia mutageniškai ar klastogeniškai atliekant seriją tyrimų in vitro ir in vivo, iš jų Ames bakterijų atgalinės mutacijos testą, pelių limfomos testą, pelių mikrobranduolių testą ir chromosomų aberacijos testą

žmogaus limfocituose.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Geriamasis tirpalas: alkoholis (42,4 % t/t),

daug fruktozės turintis kukurūzų sirupas, propilenglikolis (15,3 % w/v), išgrynintas vanduo,

glicerolis,

povidonas,

magnasweet-110 pagardai (monoamonio glicirizinato ir glicerolio mišinys),

vanilės pagardai (sudaryti iš p-hidroksibenzenkarboksi-rūgšties, p-hidroksibenzaldehido, vanilino rūgšties, vanilino, heliotropino, etilo vanilino),

makrogolglicerolio 40 hidroksistearatas,

karamelės pagardai (sudaryti iš etilmaltolio, etilo vanilino, acetoino, dihidrokumarino, propilenglikolio), acesulfamo kalio druska,

sacharino natrio druska, natrio chloridas, pipirmėčių eterinis aliejus, natrio citratas,

citrinų rūgštis, levomentolis.

6.2Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3Tinkamumo laikas

2 metai

6.4Specialios laikymo sąlygos

Laikyti šaldytuve (2°C–8°C).

Laikymas vartojant: išimtą iš šaldytuvo laikyti ne aukštesnėje kaip 25°C temperatūroje. Praėjus 42 dienoms (6 savaitėms), nesuvartotą vaistą išmesti. Rekomenduojama ant pakuotės užrašyti datą, kada išimama iš

šaldytuvo.

Saugoti nuo didelio karščio.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Gintaro spalvos daugiadozis polietileno tereftalato (PET) 60 ml talpos buteliukas. Sudėtinėje pakuotėje yra 300 ml geriamojo tirpalo (5 buteliukai po 60 ml). Pakuotėje taip pat yra 5 x 5 ml švirkštai, sugraduoti po 0,1 ml nuo 0 iki 5 ml (400/100 mg).

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.

7.REGISTRUOTOJAS

AbbVie Ltd

Maidenhead

SL6 4UB

Jungtinė Karalystė

8.REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/01/172/003

9.REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 2001 m. kovo 20 d.

Paskutinio perregistravimo data 2011 m. kovo 20 d.

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

{MMMM/mm}

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Kaletra 200 mg/50 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Vienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 200 mg lopinaviro kartu su 50 mg ritonaviro farmakokinetikai sustiprinti.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė

Geltona su įspaudais [Abbott logotipu] ir „KA”.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Kaletra, kartu su kitais antiretrovirusiniais vaistais, skiriamas žmogaus imunodeficito virusu (ŽIV-1) infekuotiems suaugusiesiems, paaugliams ir vyresniems kaip 2 metų vaikams gydyti.

Kaletra skyrimas ŽIV-1 infekuotiems ir proteazės inhibitoriais gydytiems pacientams turi būti pagrįstas individualiu viruso atsparumo tyrimu ir paciento gydymo anamneze (žr. 4.4 ir 5.1) skyrius.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Kaletra gali skirti tik gydytojas, turintis ŽIV infekcijos gydymo patirties.

Kaletra tabletes reikia nuryti sveikas, jų nekramtyti, nelaužyti ir netraiškyti.

Dozavimas

Suaugusiesiems ir paaugliams

Rekomenduojama standartinė Kaletra tablečių dozė yra 400/100mg (dvi 200/50 mg) tabletes du kartus per parą valgant arba ne valgio metu. Suaugusiems pacientams, tais atvejais, kai reikalinga skirti vienkartinę paros dozę, galima skirti Kaletra 800/200mg (keturias 200/50mg tabletes) kartą per parą valgant ar ne valgio metu.

Vienkartinė paros dozė turi būti skiriama tik tiems pacientams, kurie turi labai mažai su proteazių inhbitoriais (PI) susijusių mutacijų (t.y. mažiau kaip 3 mutacijos atitinkančios klinikinio tyrimo rezultatus, informacija apie populiaciją pilnai pateikiama 5.1 skyriuje). Taip pat, visada reikia atsižvelgti į mažesnio virologinio slopinimo (žr. 5.1 skyrių) ir didesnės viduriavimo tikimybės (žr. 4.8 skyrių) riziką, lyginant su rekomenduojamu standartiniu dozavimu du kartus per parą. Pacientams, kuriems sunku ryti, galima skirti geriamojo tirpalo. Apie dozavimą skaitykite Kaletra geriamojo tirpalo preparato charakteristikų santraukoje.

Vaikų populiacija (2 metų ir vyresni)

Suaugusiesiems skirtą Kaletra tablečių dozę (400/100 mg du kartus per parą) gali vartoti vaikai, sveriantys 40 kg ir daugiau, arba vaikai, kurių kūno paviršiaus plotas (KPP)* yra didesnis už 1,4 m2. Apie dozavimą vaikams, kurie

sveria mažiau, kaip 40 kg arba jų KPP yra 0,5-1,4 m2, bet gali ryti tabletes, skaitykite Kaletra 100 mg/25 mg tablečių preparato charakteristikų santraukoje. Apie dozavimą vaikams, kurie negali nuryti tablečių, skaitykite Kaletra geriamojo tirpalo preparato charakteristikų santraukoje. Remiantis dabartiniais duomenimis, vaikams negalima Kaletra vartoti kartą per parą (žr. 5.1 skyrių).

*Kūno paviršiaus plotą galima apskaičiuoti pagal šią formulę:

KPP (m2) = √ (ūgis (cm) kūno svoris (kg) / 3600)

Jaunesniems kaip 2 metų vaikams

Kaletra saugumas ir efektyvumas, skiriant jaunesniems kaip 2 metų vaikams, nėra ištirtas. Šiuo metu turimi duomenys yra pateikti 5.2 skyriuje, tačiau vartojimo rekomendacijų nėra nustatyta.

Kartu vartojami vaistai: efavirenzas ar nevirapinas

Žemiau lentelėje pateiktos Kaletra tablečių dozavimo rekomendacijos pagal KPP vaikams, kurie kartu vartoja efavirenzo ar nevirapino.

Dozavimo rekomendacijos vaikams, kartu vartojantiems efavirenzo ar nevirapino

* Kaletra tablečių negalima kramtyti, laužyti ir traiškyti.

Kepenų funkcijos sutrikimas

ŽIV infekuotiems pacientams, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, buvo stebimas vidutiniškai 30 % lopinaviro kiekio padidėjimas, kuris, tikėtina, nėra kliniškai svarbus (žr. 5.2 skyrių). Nėra duomenų apie pacientus, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas. Šiems pacientams negalima skirti Kaletra (žr. 4.3 skyrių).

Inkstų funkcijos sutrikimas

Kadangi lopinaviro ir ritonaviro inkstų klirensas yra nežymus, jų koncentracijos padidėjimo kraujo plazmoje nesitikima pacientams su sutrikusia inkstų funkcija. Lopinaviras ir ritonaviras yra gerai surišantys baltymus, todėl mažai tikėtina, kad jie gali būti pašalinti atliekant peritoninę ar hemodializes.

Nėštumas ir pogimdyminis laikotarpis

•Lopinaviro / ritonaviro vartojant nėštumo ir pogimdyminiu laikotarpiu dozės koreguoti nereikia.

•Kadangi trūksta farmakokinetikos ir klinikinių duomenų, nėščioms moterims lopinaviro / ritonaviro vartoti kartą per parą nerekomenduojama.

Vartojimo metodas

Kaletra tabletės yra vartojamos per burną, tabletę reikia nuryti visą, nekramtant, nelaužant ir netraiškant. Kaletra tabletės gali būti vartojamos su maistu arba be jo.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliosioms medžiagoms arba bet kuriai pagalbinei medžiagai.

Pacientams, kuriems yra sunkus kepenų nepakankamumas.

Kaletra sudėtyje yra lopinaviro ir ritonaviro, kurie abu yra P450 izoformos CYP3A inhibitoriai. Kaletra negalima vartoti kartu su vaistais, kurių klirensas labai priklauso nuo CYP3A ir kurių padidėjusi koncentracija plazmoje gali sukelti sunkius ir (ar) gyvybei gresiančius reiškinius. Šie vaistiniai preparatai išvardyti toliau:

koncentracijos plazmoje ir jų poveikis (žr. 4.5 skyrių)

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Pacientai, sergantys kitomis ligomis

Kepenų sutrikimas

Kaletra saugumas ir efektyvumas nenustatytas pacientams, sergantiems sunkia kepenų liga. Jo negalima skirti, kai yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (žr. 4.3 skyrių). Sergantiems lėtiniu hepatitu B ar C ir gaunantiems sudėtinį antiretrovirusinį gydymą yra padidėjusi sunkių ir galimai mirtinų nepageidaujamų kepenų reakcijų rizika. Kai kartu skiriamas antivirusinis hepatito B ar C gydymas, žr. atitinkamą informaciją apie šiuos vaistus.

Pacientams, kurių kepenų funkcija jau buvo sutrikusi, taip pat sergantiems lėtiniu hepatitu, vartojant sudėtinį antiretrovirusinį gydymą, dažniau sutrinka kepenų funkcija, todėl juos reikia stebėti pagal standartinius reikalavimus. Jei jiems pablogėja kepenų liga, gydymą šiuo vaistu reikia nutraukti laikinai ar visam laikui.

Buvo gauta pranešimų, jog pacientams su ŽIV-1 mono-infekcija ir pacientams, kuriems, po buvusio kontakto, pradedamas profilaktinis gydymas lopinaviru / ritonaviru ir kitais antiretrovirusiniais vaistais, jau per pirmas 7 dienas padidėja transaminazių kiekis su ar be bilirubino kiekio padidėjimu. Kai kuriais atvejais kepenų funkcijos sutrikimas buvo sunkus.

Prieš pradedant gydymą lopinaviru / ritonaviru reikia atlikti visus reikiamus laboratorinius tyrimus, ir viso gydymo metu būtinas atidus stebėjimas.

Inkstų sutrikimas

Kadangi lopinaviro ir ritonaviro inkstų klirensas yra nereikšmingas, todėl nesitikima, kad pacientams, kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimas, padidės šių vaistų koncentracija plazmoje. Lopinaviras ir ritonaviras labai gerai jungiasi su baltymais, todėl mažai tikėtina, kad jų reikšmingai pasišalintų hemodializės ar peritoninės dializės metu.

Hemofilija

Yra duomenų apie padidėjusį kraujavimą, taip pat spontanines odos hematomas ir hemartrozes pacientams, sergantiems A bei B tipo hemofilija ir gydytiems proteazės inhibitoriais. Kai kuriems iš jų buvo papildomai skiriamas VIII faktorius. Daugiau kaip pusei šių asmenų buvo tęsiamas ar atnaujintas nutrauktas gydymas proteazės inhibitoriais. Nustatytas priežastinis ryšys, nors veikimo mechanizmas neišaiškintas. Todėl hemofilija sergantys pacientai turi žinoti apie didesnę kraujavimo galimybę.

Pankreatitas

Kaletra vartojantiems pacientams, taip pat tiems, kuriems atsirado hipertrigliceridemija, pasitaikė pankreatito atvejų. Dažniausiai tokiems pacientams anksčiau yra buvęs pankreatitas ir (ar) jie kartu buvo gydomi kitais vaistais, susijusiais su pankreatitu. Ryškiai padidėjęs trigliceridų kiekis yra pankreatito rizikos veiksnys. Pacientams, kuriems yra pažengusi ŽIV liga, yra didesnis pavojus, kad gali padidėti trigliceridų kiekis ir išsivystyti pankreatitas.

Pankreatitą reikia įtarti atsiradus jam būdingų klinikinių požymių (pykinimui, vėmimui, pilvo skausmui) ar laboratorinių rodiklių pokyčiams (pvz., padidėjus serumo lipazės ar amilazės aktyvumui). Pacientus, kuriems atsiranda šių požymių, reikia ištirti, ir jeigu pankreatito diagnozė patvirtinama, gydymą Kaletra nutraukti (žr. 4.8 skyrių).

Imuniteto atsistatymo uždegiminis sindromas

ŽIV infekuotiems pacientams, kuriems yra didelis imuninės sistemos deficitas, pradėjus kombinuotą antiretrovirusinį gydymą (KARG), gali išsivystyti uždegiminė reakcija į besimptomius arba likusius oportunistinius ligų sukėlėjus ir sukelti sunkias klinikines būkles ar simptomų pablogėjimą. Paprastai tokios reakcijos stebėtos pirmosiomis KARG savaitėmis ar mėnesiais. Svarbūs jų pavyzdžiai yra citomegalovirusinis retinitas, generalizuotos ir (arba) židininės mikobakterinės infekcijos ir Pneumocystis jiroveci pneumonija. Reikia įvertinti bet kokius uždegimo simptomus ir, kai būtina, pradėti gydyti.

Taip pat buvo gauta pranešimų apie autoimuninius sutrikimus (tokius kaip Greivso [Graves] liga), atsirandančius imuniteto atsistatymo fone, nors autoimuninių sutrikimų pradžios laikas pranešimuose varijuoja, ir jie gali atsirasti po daugelio mėnesių nuo gydymo paskyrimo pradžios.

Kaulų nekrozė

Nepaisant to, kad kaulų nekrozės etiologijoje dalyvauja daug veiksnių (įskaitant kortikosteroidų, alkoholio vartojimą, sunkią imunosupresiją, padidėjusį kūno masės indeksą), jos atvejų aprašyta ypač pacientams, sergantiems progresavusia ŽIV liga, ir (arba) ilgai gydomiems kombinuotais antiretrovirusiniais preparatais (KARG). Pacientams reikėtų patarti kreiptis į gydytoją, jeigu jie jaučia sąnarių skausmus, sustingimą arba jeigu jiems darosi sunku judėti.

PR intervalo pailgėjimas

Nustatyta, kad lopinaviras ir ritonaviras kai kuriems suaugusiems sveikiems asmenims sukelia nedidelį besimptomį PR intervalo pailgėjimą. Retai registruota 2-ojo ar 3-ojo laipsnio atroventrikulinės blokados atvejų lopinaviru ir ritonaviru gydytiems pacientams, kurie jau sirgo struktūrine širdies liga arba kuriems buvo laidžiosios sistemos sutrikimų, arba, kurie vartojo PR intervalą ilginančių vaistų (pvz., verapamilio ar atazanaviro). Šiems pacientams Kaletra reikia skirti atsargiai (žr. 5.1 skyrių).

Kūno masė ir metabolizmo rodmenys

Gydymo antiretrovirusiniais preparatais metu gali padidėti kūno masė ir lipidų bei gliukozės koncentracijos kraujyje. Tokie pokyčiai iš dalies gali būti susiję su ligos kontroliavimu ir gyvenimo būdu. Buvo gauta įrodymų, kad kai kuriais atvejais lipidų pokyčiai yra su gydymu susijęs poveikis, bet kad kūno masės pokyčiai būtų susiję su tam tikru gydymu, tvirtų įrodymų nėra. Į nustatytas ŽIV gydymo gaires yra įtraukta nuoroda matuoti lipidų ir gliukozės koncentracijas kraujyje. Lipidų sutrikimus reikia gydyti, atsižvelgiant į klinikinę situaciją.

Sąveika su kitais vaistais

Kaletra sudėtyje yra lopinaviro ir ritonaviro, abu jie yra P450 izoformos CYP3A inhibitoriai. Tikėtina, kad Kaletra gali padidinti vaistų, kuriuos daugiausia metabolizuoja CYP3A, koncentraciją plazmoje. Padidėjusi kartu vartojamų vaistų koncentracija gali sustiprinti ar pailginti jų gydomajį poveikį bei sukelti daugiau nepageidaujamų reiškinių (žr. 4.3 ir 4.5 skyrius).

Stiprūs CYP3A4 inhibitoriai, tokie kaip proteazės inhibitoriai, gali padidinti bedakvilino ekspoziciją, dėl kurios gali padidėti su bedakvilinu susijusių nepageidaujamų reakcijų rizika. Todėl bedakvilino ir lopinaviro / ritonaviro derinio reikia vengti. Tačiau jei nauda viršija riziką, atsargiai bedakviliną su lopinaviru / ritonaviru vartoti galima.

Tokiu atveju rekomenduojama dažniau atlikti elektrokardiogramą ir stebėti transaminazių aktyvumą (žr. 4.5 skyrių bei bedakvilino PCS).

Skiriant delamanidą kartu su stipriu CYP3A4 inhibitoriumi (pvz., lopinaviru / ritonaviru), gali padidėti delamanido metabolito ekspozicija, kuri yra susijusi su QTc intervalo pailgėjimu. Todėl, jeigu manoma, kad delamanidą skirti kartu su lopinaviru / ritonaviru būtina, rekomenduojama labai dažnai stebėti EKG visą gydymo delamanidu laikotarpį (žr. 4.5 skyrių ir delamanido PCS).

Buvo gauta pranešimų apie gyvybei pavojingas ar mirtinas vaistinių preparatų sąveikas pacientams, gydytiems kolchicinu ir stipriais CYP3A inhibitoriais, tokiais kaip ritonaviras. Negalima vartoti kartu su kolchicinu pacientams, kurių inkstų ir / ar kepenų veikla sutrikusi (žr. 4.3 ir 4.5 skyrių).

Nerekomenduojama Kaletra derinti su:

-tadalafiliu, vartojamu gydyti plautinę arterinę hipertenziją (žr. 4.5 skyrių);

-riociguatu (žr. 4.5 skyrių);

-vorapaksaru (žr. 4.5 skyrių);

-fuzido rūgštimi, skiriama kaulų – sąnarių infekcijoms gydyti (žr. 4.5 skyrių);

-salmeteroliu (žr. 4.5 skyrių);

-rivaroksabanu (žr. 4.5 skyrių).

Kaletra ir atorvastatino kombinacija yra nerekomenduojama. Jei manoma, kad atorvastatino vartojimas yra būtinas, reikia skirti mažiausią veiksmingą atorvastatino dozę ir pacientą atidžiai stebėti. Taip pat reikia laikytis atsargumo priemonių ir galbūt mažinti dozes, kai Kaletra vartojama kartu su rozuvastatinu. Jei būtina gydyti HMG-KoA reduktazės inhibitoriais, rekomenduojama skirti pravastatiną ar fluvastatiną (žr. 4.5 skyrių).

PDE5 inhibitoriai

Ypatingai atsargiai reikia skirti sildenafilį ar tadalafilį erekcijos sutrikimų gydymui, pacientams, kurie gydomi Kaletra. Tikėtina, kad vartojant kartu Kaletra ir šiuos vaistinius preparatus, ryškiai padidėja jų koncentracija ir tai gali būti susiję su pašaliniu poveikiu, tokiu kaip hipotenzija, alpimas, regos sutrikimai ir pailgėjusi erekcija

(žr. 4.5 skyrių). Kartu vartoti avanafilį ar vardenafilį ir lopinavirą / ritonavirą yra draudžiama (žr. 4.3 skyrių). Kartu vartoti sildenafilį, skirtą plautinės arterijos hipertenzijos gydymui, su Kaletra yra draudžiama (žr. 4.3 skyrių).

Ypač atsargiai Kaletra reikia skirti kartu su vaistais, ilginančiais QT intervalą, t.y. su chlorfeniraminu, chinidinu, eritromicinu, klaritromicinu. Kaletra gali padidinti šių kartu vartojamų vaistų koncentraciją, dėl to gali padažnėti su jais susijusios nepageidaujamos širdies reakcijos. Ikiklinikinių Kaletra tyrimų metu stebėta nepageidaujamų širdies reiškinių, todėl dar negalima paneigti galimo šio vaisto poveikio širdžiai (žr. 4.8 ir 5.3 skyrius).

Nerekomenduojama kartu su Kaletra vartoti rifampicino. Rifampicino vartojant kartu su Kaletra ryškiai sumažėja lopinaviro koncentracija, dėl ko gali reikšmingai sumažėti lopinaviro gydomasis poveikis. Reikiama lopinaviro / ritonaviro koncentracija gali susidaryti didinant Kaletra dozę, bet tai kelia didesnę toksinio poveikio kepenims ir virškinimo traktui riziką. Todėl kartu šių preparatų neskirti, išskyrus neišvengiamus atvejus (žr. 4.5 skyrių).

Nerekomenduojama Kaletra vartoti kartu su flutikazonu ar kitais gliukokortikoidais, kurie metabolizuojami dalyvaujant CYP3A4, pavyzdžiui, budezonidu ir triamcinolonu, nebent galima gydymo nauda yra didesnė nei sisteminio kortikosteroidų poveikio, įskaitant Kušingo (Cushing) sindromą ir antinksčių funkcijos slopinimą, rizika (žr. 4.5 skyrių).

Kita

Kaletra neišgydo nuo ŽIV infekcijos ar AIDS. Nors įrodytas antiretrovirusinio gydymo virusų slopinimo veiksmingumas reikšmingai sumažinant kitų asmenų užkrėtimo virusais lytiniu keliu riziką, liekamosios rizikos paneigti negalima. Kad būtų išvengta kitų asmenų užkrėtimo virusais, reikia laikytis atsargumo priemonių pagal nacionalines rekomendacijas. Kaletra vartojantiems pacientams gali prasidėti infekcija ar kita su ŽIV ar AIDS susijusi liga.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Kaletra sudėtyje yra lopinaviro ir ritonaviro, kurie abu yra P450 izoformos CYP3A inhibitoriai in vitro. Kaletra gali padidinti kartu vartojamų vaistų, kuriuos daugiausia metabolizuoja CYP3A, koncentraciją plazmoje, dėl to gali sustiprėti ar pailgėti jų gydomasis poveikis bei padaugėti nepageidaujamų reakcijų. Kliniškai reikšminga

Kaletra koncentracija neslopina CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 ar CYP1A2 (žr. 4.3 skyrių).

Nustatyta, kad Kaletra in vivo indukuoja savo paties metabolizmą ir didina kai kurių vaistų, metabolizuojamų citochromo P450 fermentų (įskaitant CYP2C9 ir CYP2C19) ir gliukuronizacijos būdu, biotransformaciją. Tai gali sąlygoti mažesnę kartu vartojamų vaistų koncentraciją plazmoje ir mažinti jų efektyvumą.

Vaistiniai preparatai, kurių negalima vartoti dėl tikėtinos sąveikos ir galimų sunkių nepageidaujamų reiškinių, išvardyti skyriuje 4.3.

Visi saveikos tyrimai, jei nepaminėta kitaip, buvo atlikti naudojant Kaletra kapsules, kurių lopinaviro ekspozicija yra maždaug 20 % mažesnė nei 200/50 mg tablečių.

Žinomos ir teorinės sąveikos su antiretrovirusiniais ir neantiretrovirusiniais vaistiniais preparatais išvardintos lentelėje žemiau.

Sąveikos lentelė

Kaletra sąveikos su kitais kartu vartojamais vaistiniais preparatais yra išvardintos žemiau lentelėje (padidėjimas yra žymimas „↑ “, sumažėjimas „↓“, jokių pokyčių „↔“, kartą per parą „QD“, du kartus per parą „BID“, tris kartus per parą „TID“).

Jei kitaip nenurodyta, tyrimai atlikti skiriant rekomenduojamą lopinaviro / ritonaviro dozę (t.y. 400/100 mg du kartus per parą).

Antiretrovirusiniai vaistai

Nukleozidiniai / Nukleotidiniai atgalinės transkriptazės inhibitoriai (NATI)

Skyrimas kartu su kitais ŽIV proteazės inhibitoriais(PI)

Pagal dabartines gydymo gaires, dviguba proteazių inhibitorių terapija yra nerekomenduojama.