Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Kaletra (lopinavir / ritonavir) – Preparato charakteristikų santrauka - J05AR10

Updated on site: 08-Oct-2017

Vaisto pavadinimasKaletra
ATC kodasJ05AR10
Sudėtislopinavir / ritonavir
GamintojasAbbVie Ltd

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Kaletra (80 mg + 20 mg) / ml geriamasis tirpalas

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

1 ml geriamojo Kaletra tirpalo yra 80 mg lopinaviro kartu su 20 mg ritonaviro farmakokinetikai sustiprinti.

Pagalbinės medžiagos, kurių poveikis žinomas:

1 ml yra 356,3 mg alkoholio (42,4 % v/v), 168,6 mg fruktozės turinčio kukurūzų sirupo, 152,7 mg propilenglikolio (15,3 % v/v) (žr. 4.3 skyrių), 10,2 mg makrogolglicerolio 40 hidroksistearato ir 4,1 mg acesulfamo kalio druskos (žr. 4.4 skyrių).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Geriamasis tirpalas.

Tirpalas yra nuo šviesiai geltonos iki auksinės spalvos.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

Kaletra, kartu su kitais antiretrovirusiniais vaistais, skiriamas žmogaus imunodeficito virusu (ŽIV-1) infekuotiems suaugusiesiems, paaugliams ir vyresniems kaip 2 metų vaikams gydyti.

Kaletra skyrimas ŽIV-1 infekuotiems ir proteazės inhibitoriais gydytiems pacientams turi būti pagrįstas individualiu viruso atsparumo tyrimu ir paciento gydymo anamneze (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius).

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Kaletra gali skirti tik gydytojas, turintis ŽIV infekcijos gydymo patirties.

Dozavimas

Suaugusiesiems ir paaugliams

Rekomenduojama Kaletra dozė yra po 5 ml geriamojo tirpalo (400/100 mg) du kartus per parą valgant.

Vaikų populiacija (2 metų ir vyresni)

Rekomenduojama Kaletra dozė yra 230/57,5 mg/m2 du kartus per parą valgant, didžiausia dozė – 400/100 mg du kartus per parą. Kai kuriems vaikams, kartu vartojantiems nevirapiną ar efavirenzą, 230/57,5 mg/m2 dozės gali neužtekti. Jiems Kaletra dozę reikėtų padidinti iki 300/75 mg/m2. Jei dozuojama priklausomai nuo kūno svorio, kai Kaletra skiriamas ne kartu su nevirapinu ar efavirenzu, pacientams, sveriantiems nuo 15 kg iki 40 kg, dozė yra

10/2,5 mg/kg du kartus per parą. Dozę matuoti kalibruotu geriamosios dozės švirkštu.

Vaikams rekomenduojama skirti geriamąjį tirpalą, kurį galima tiksliau dozuoti pagal kūno paviršiaus plotą. Tačiau, jei būtina skirti per burną vartojamas kietas vaisto formas vaikams, sveriantiems mažiau nei 40 kg, kurių

KPP yra tarp 0,5 ir 1,4 m2, ir kurie sugeba praryti tabletes, galima vartoti Kaletra 100 mg/25 mg tabletes.

Suaugusiųjų Kaletra tablečių dozė (400/100 mg du kartus per parą) gali būti skiriama vaikams, sveriantiems 40 kg ar daugiau, ar kurių kūno paviršiaus plotas (KPP)* yra didesnis nei 1,4 m2. Kaletra tabletė yra vartojama per burną, ją reikia praryti visą, jos negalima kramtyti, laužyti ar trupinti. Žr. Kaletra 100 mg/25 mg plėvele dengtų tablečių preparato charakteristikų santrauką.

Toliau esančiose lentelėse pateikiamos Kaletra geriamojo tirpalo dozavimo pagal kūno svorį ir kūno paviršiaus plotą (KPP) gairės.

 

Dozavimo vaikams pagal kūno svorį gairės*

 

 

 

 

 

 

Kūno svoris (kg)

Du kartus per parą vartojama geriamojo

 

 

 

tirpalo dozė

 

 

 

(dozė mg/kg)

 

 

 

 

 

 

Nuo ≥ 15 iki 40 kg

10/2,5 mg/kg

 

 

*dozavimo pagal kūno svorį

rekomendacijos paremtos ribotais duomenimis

 

 

 

 

Dozavimo vaikams rekomendacijos dozei 230/57,5 mg/ m2

 

Kūno paviršiaus plotas*

Du kartus per parą (geriamojo tirpalo dozavimas)

 

(m2)

(dozė mg)

 

0,25

0,7 ml (57,5/14,4 mg)

 

0,40

1,2 ml (96/24 mg)

 

0,50

1,4 ml (115/28,8 mg)

 

0,75

2,2 ml (172,5/43,1 mg)

 

0,80

2,3 ml (184/46 mg)

 

1,00

2,9 ml (230/57,5 mg)

 

1,25

3,6 ml (287,5/71,9 mg)

 

1,3

3,7 ml (299/74,8 mg)

 

1,4

4,0 ml (322/80,5 mg)

 

1,5

4,3 ml (345/86,3 mg)

 

1,75

5 ml (402,5/100,6 mg)

*Kūno paviršiaus plotą galima apskaičiuoti pagal šią formulę:

KPP (m2) = √ (ūgis (cm) kūno svoris (kg) / 3600)

Jaunesniems kaip 2 metų vaikams

Kaletra saugumas ir efektyvumas, skiriant jaunesniems kaip 2 metų vaikams, nėra ištirtas. Šiuo metu turimi duomenys yra pateikti 5.2 skyriuje, tačiau vartojimo rekomendacijų nėra nustatyta. Reikia atsižvelgti į bendrą alkoholio ir propilenglikolio kiekį visuose vaistuose, kurie skiriami kūdikiams, įskaitant ir Kaletra geriamąjį tirpalą, kad būtų išvengta šių pagalbinių medžiagų toksinio poveikio (žr. 4.4 skyrių).

Kepenų funkcijos sutrikimas

ŽIV infekuotiems pacientams, kuriems yra lengvas bei vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, buvo stebimas vidutiniškai 30 % lopinaviro kiekio padidėjimas, kuris, tikėtina, nėra kliniškai svarbus (žr. 5.2 skyrių). Nėra duomenų apie pacientus, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas. Šiems pacientams negalima skirti Kaletra (žr. 4.3 skyrių).

Inkstų funkcijos sutrikimas

Kadangi lopinaviro ir ritonaviro inkstų klirensas yra nežymus, jų koncentracijos padidėjimo kraujo plazmoje nesitikima pacientams su sutrikusia inkstų funkcija. Lopinaviras ir ritonaviras yra gerai surišantys baltymus, todėl mažai tikėtina, kad jie gali būti pašalinti atliekant peritoninę ar hemodializes.

Vartojimo metodas

Kaletra yra geriamas ir visada turi būti vartojamas su maistu (žr. 5.2 skyrių).

4.3Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliosioms medžiagoms arba bet kuriai pagalbinei medžiagai.

Sunkus kepenų nepakankamumas.

Kaletra sudėtyje yra lopinaviro ir ritonaviro, kurie abu yra P450 izoformos CYP3A inhibitoriai. Kaletra negalima vartoti kartu su vaistais, kurių klirensas labai priklauso nuo CYP3A ir kurių padidėjusi koncentracija plazmoje gali sukelti sunkius ir (ar) gyvybei gresiančius reiškinius. Šie vaistiniai preparatai išvardyti toliau:

Vaistinio preparato

Vaistinio preparato

Pagrindimas

grupė

pavadinimas

 

 

 

Padidėja kartu vartojamo vaistinio preparato kiekis

 

 

 

 

Alfa1 adrenoreceptorių

Alfuzozinas

Padidėjusi alfuzozino koncentracija plazmoje

antagonistai

 

gali sukelti sunkią hipotenziją. Kartu skirti

 

 

alfuzozino negalima (žr. 4.5 skyrių).

Antiangininiai

Ranolazinas

Padidėjusi ranolazino koncentracija plazmoje

vaistiniai preparatai

 

gali padidinti galimų rimtų ir (arba) gyvybei

 

 

pavojingų reakcijų riziką (žr. 4.5 skyrių).

Antiaritminiai

Amjodaronas,

Plazmoje padidėja amjodarono ir

vaistiniai preparatai

dronedaronas

dronedarono koncentracija. Tuo būdu

 

 

padidėja aritmijų ar kitų sunkių

 

 

nepageidaujamų reakcijų pavojus.

Antibiotikas

Fuzido rūgštis

Plazmoje padidėja fuzido rūgšties

 

 

koncentracija. Negalima kartu skirti fuzido

 

 

rūgšties esant odos infekcijoms (žr.

 

 

4.5 skyrių).

Vaistai nuo podagros

Kolchicinas

Padidėjusi kolchicino koncentracija plazmoje.

 

 

Galimos sunkios ir / ar gyvybei pavojingos

 

 

reakcijos pacientams, kuriems yra inkstų ir /

 

 

ar kepenų nepakankamumas (žr. 4.4 ir 4.5

 

 

skyrius).

Antihistamininiai

Astemizolas,

Plazmoje padidėja astemizolo ir terfenadino

vaistiniai preparatai

terfenadinas

koncentracijos. Tuo būdu padidėja sunkių

 

 

aritmijų pavojus.

Antipsichoziniai

Lurazidonas

Padidėjusi lurazidono koncentracija plazmoje

vaistai / neuroleptikai

 

gali padidinti galimų rimtų ir (arba) gyvybei

 

 

pavojingų reakcijų riziką (žr. 4.5 skyrių).

 

Pimozidas

Plazmoje padidėja pimozido koncentracija.

 

 

Tuo būdu padidėja sunkių hematologinių

 

 

sutrikimų ar kitų sunkių nepageidaujamų

 

 

reiškinių, susijusių su šia veikliąja medžiaga,

 

 

pavojus.

 

Kvetiapinas

Padidėja kvetiapino koncentracija plazmoje,

 

 

tai gali sukelti komą. Vartoti kartu su

 

 

kvetiapinu negalima (žr. 4.5 skyrių).

Skalsių alkaloidai

Dihidroergotaminas,

Skalsių alkaloidų koncentracijos padidėjimas

 

ergonovinas,

plazmoje gali sukelti ūmų apsinuodijimą

 

ergotaminas,

skalsių alkaloidais, įskaitant kraujagyslių

 

metilergonovinas

spazmą ir išemiją.

Medžiaga, veikianti

Cisapridas

Plazmoje padidėja cisaprido koncentracija.

virškinimo trakto

 

Tuo būdu padidėja sunkių aritmijų pavojus.

judrumą

 

 

HMG Ko-A

Lovastatinas,

Padidėjus lovastatino ir simvastatino

reduktazės inhibitoriai

simvastatinas

koncentracijai plazmoje, tuo būdu padidėja

 

 

miopatijos, įskaitant rabdomiolizę, pavojus

 

 

(žr. 4.5 skyrių).

Fosfdiesterazės

Avanafilis

Padidėja avanafilio koncentracija plazmoje

(PDE5) inhibitoriai

 

(žr. 4.4 ir 4.5 skyrių).

 

Sildenafilis

Negalima kartu skirti tiktai gydant plautinę

 

 

arterinę hipertenziją (PAH). Padidėja

 

 

sildenafilio koncentracija plazmoje. Tuo būdu

 

 

padidėja su juo susijusių nepageidaujamų

 

 

reiškinių (įskaitant hipotenziją ir apalpimą)

 

 

galimybė. Žr. 4.4 skyrių ir 4.5 skyrių apie

 

 

apie sildenafilio vartojimą kartu pacientams,

 

 

kuriems yra erekcijos sutrikimų.

 

Vardenafilis

Padidėja vardenafilio koncentracija plazmoje

 

 

(žr. 4.4 ir 4.5 skyriuose).

Raminamieji /

Per burną vartojami

Padidėja per burną vartojamų midazolamo ir

migdantieji vaistiniai

midazolamas,

triazolamo koncentracijos plazmoje. Tuo

preparatai

triazolamas

būdu padidėja per stipraus raminamojo

 

 

poveikio ir kvėpavimo slopinimo, susijusių su

 

 

minėtomis medžiagomis, pavojus. Apie

 

 

įspėjimus parenteraliai vartojant midazolamą

 

 

žr. 4.5 skyriuje.

Lopinaviro / ritonaviro kiekis plazmoje sumažėja

 

 

 

Augaliniai preparatai

Jonažolė

Vartojant augalinius preparatus, kuriuose yra

 

 

jonažolių yra pavojus, kad sumažės

lopinaviro ir ritonaviro koncentracijos plazmoje ir jų poveikis (žr. 4.5 skyrių)

Geriamojo Kaletra tirpalo negalima vartoti jaunesniems kaip 2 metų vaikams, nėščiosioms, pacientams, kuriems yra kepenų ar inkstų nepakankamumas, vartojantiesiems disulfiramą ar metronidazolį, nes gali padidėti pagalbinės medžiagos propilenglikolio toksinio poveikio rizika (žr. 4.4 skyrių).

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Pacientai, sergantys kitomis ligomis

Kepenų sutrikimas

Kaletra saugumas ir efektyvumas nenustatytas pacientams, sergantiems sunkia kepenų liga. Jo negalima skirti, kai yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (žr. 4.3 skyrių). Sergantiems lėtiniu hepatitu B ar C ir gaunantiems sudėtinį antiretrovirusinį gydymą yra padidėjusi sunkių ir galimai mirtinų nepageidaujamų kepenų reakcijų rizika. Kai kartu skiriamas antivirusinis hepatito B ar C gydymas, žr. atitinkamą informaciją apie šiuos vaistus.

Pacientams, kurių kepenų funkcija jau buvo sutrikusi, taip pat sergantiems lėtiniu hepatitu, vartojant sudėtinį antiretrovirusinį gydymą dažniau sutrinka kepenų funkcija, todėl juos reikia stebėti pagal standartinius reikalavimus. Jei jiems pablogėja kepenų liga, gydymą šiuo vaistu reikia nutraukti laikinai ar visam laikui.

Buvo gauta pranešimų, jog pacientams su ŽIV-1 mono-infekcija ir pacientams, kuriems, po buvusio kontakto, pradedamas profilaktinis gydymas lopinaviru / ritonaviru ir kitais antiretrovirusiniais vaistais, jau per pirmas 7 dienas padidėja transaminazių kiekis su ar be bilirubino kiekio padidėjimu. Kai kuriais atvejais kepenų funkcijos sutrikimas buvo sunkus.

Prieš pradedant gydymą lopinaviru / ritonaviru reikia atlikti visus reikiamus laboratorinius tyrimus, ir viso gydymo metu būtinas atidus stebėjimas.

Inkstų sutrikimas

Kadangi lopinaviro ir ritonaviro inkstų klirensas yra nereikšmingas, todėl nesitikima, kad pacientams, kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimas, padidės šių vaistų koncentracija plazmoje. Lopinaviras ir ritonaviras labai gerai jungiasi su baltymais, todėl mažai tikėtina, kad jų reikšmingai pasišalintų hemodializės ar peritoninės dializės metu.

Hemofilija

Yra duomenų apie padidėjusį kraujavimą, taip pat spontanines odos hematomas ir hemartrozes pacientams, sergantiems A bei B tipo hemofilija ir gydytiems proteazės inhibitoriais. Kai kuriems iš jų buvo papildomai skiriamas VIII faktoriaus. Daugiau kaip pusei šių asmenų buvo tęsiamas ar atnaujintas nutrauktas gydymas proteazės inhibitoriais. Nustatytas priežastinis ryšys, nors veikimo mechanizmas neišaiškintas. Todėl hemofilija sergantys pacientai turi žinoti apie didesnę kraujavimo galimybę.

Pankreatitas

Kaletra vartojantiems pacientams, taip pat tiems, kuriems atsirado hipertrigliceridemija, pasitaikė pankreatito atvejų. Dažniausiai tokiems pacientams anksčiau yra buvęs pankreatitas ir (ar) jie kartu buvo gydomi kitais vaistiniais preparatais, susijusiais su pankreatitu. Ryškiai padidėjęs trigliceridų kiekis yra pankreatito rizikos veiksnys. Pacientams, kuriems yra pažengusi ŽIV liga, yra didesnis pavojus, kad gali padidėti trigliceridų kiekis ir išsivystyti pankreatitas.

Pankreatitą reikia įtarti atsiradus jam būdingų klinikinių požymių (pykinimui, vėmimui, pilvo skausmui) ar laboratorinių rodiklių pokyčiams (pvz., padidėjus serumo lipazės ar amilazės aktyvumui). Pacientus, kuriems atsiranda šių požymių, reikia ištirti, ir jeigu pankreatito diagnozė patvirtinama, gydymą Kaletra nutraukti (žr. 4.8 skyrių).

Imuniteto atsistatymo uždegiminis sindromas

ŽIV infekuotiems pacientams, kuriems yra didelis imuninės sistemos deficitas, pradėjus kombinuotą antiretrovirusinį gydymą (KARG), gali išsivystyti uždegiminė reakcija į besimptomius arba likusius oportunistinius ligų sukėlėjus ir sukelti sunkias klinikines būkles ar simptomų pablogėjimą. Paprastai tokios

reakcijos stebėtos pirmosiomis KARG savaitėmis ar mėnesiais. Svarbūs jų pavyzdžiai yra citomegalovirusinis retinitas, generalizuotos ir (arba) židininės mikobakterinės infekcijos ir Pneumocystis jiroveci pneumonija. Reikia įvertinti bet kokius uždegimo simptomus ir, kai būtina, pradėti gydyti.

Taip pat buvo gauta pranešimų apie autoimuninius sutrikimus (tokius kaip Greivso [Graves] liga), atsirandančius imuniteto atsistatymo fone, nors autoimuninių sutrikimų pradžios laikas pranešimuose varijuoja, ir jie gali atsirasti po daugelio mėnesių nuo gydymo paskyrimo pradžios.

Kaulų nekrozė

Nepaisant to, kad kaulų nekrozės etiologijoje dalyvauja daug veiksnių (įskaitant kortikosteroidų, alkoholio vartojimą, sunkią imunosupresiją, padidėjusį kūno masės indeksą), jos atvejų aprašyta ypač pacientams, sergantiems progresavusia ŽIV liga, ir (arba) ilgai gydomiems kombinuotais antiretrovirusiniais preparatais

(KARG). Pacientams reikėtų patarti kreiptis į gydytoją, jeigu jie jaučia sąnarių skausmus, sustingimą arba jeigu jiems darosi sunku judėti.

PR intervalo pailgėjimas

Nustatyta, kad lopinaviras ir ritonaviras kai kuriems suaugusiems sveikiems asmenims sukelia nedidelį besimptomį PR intervalo pailgėjimą. Retai registruota 2-ojo ar 3-ojo laipsnio atroventrikulinės blokados atvejų lopinaviru ir ritonaviru gydytiems pacientams, kurie jau sirgo struktūrine širdies liga arba kuriems buvo laidžiosios sistemos sutrikimų, arba kurie vartojo PR intervalą ilginančių vaistų (pvz., verapamilio ar atazanaviro). Šiems pacientams Kaletra reikia skirti atsargiai (žr. 5.1 skyrių).

Kūno masė ir metabolizmo rodmenys

Gydymo antiretrovirusiniais preparatais metu gali padidėti kūno masė ir lipidų bei gliukozės koncentracijos kraujyje. Tokie pokyčiai iš dalies gali būti susiję su ligos kontroliavimu ir gyvenimo būdu. Buvo gauta įrodymų, kad kai kuriais atvejais lipidų pokyčiai yra su gydymu susijęs poveikis, bet kad kūno masės pokyčiai būtų susiję su tam tikru gydymu, tvirtų įrodymų nėra. Į nustatytas ŽIV gydymo gaires yra įtraukta nuoroda matuoti lipidų ir gliukozės koncentracijas kraujyje. Lipidų sutrikimus reikia gydyti, atsižvelgiant į klinikinę situaciją.

Sąveika su kitais vaistiniais preparatais

Kaletra sudėtyje yra lopinaviro ir ritonaviro, abu jie yra P450 izoformos CYP3A inhibitoriai. Tikėtina, kad Kaletra gali padidinti vaistų, kuriuos daugiausia metabolizuoja CYP3A, koncentraciją plazmoje. Padidėjusi kartu vartojamų vaistų koncentracija gali sustiprinti ar pailginti jų gydomajį poveikį bei sukelti daugiau nepageidaujamų reiškinių (žr. 4.3 ir 4.5 skyrius).

Stiprūs CYP3A4 inhibitoriai, tokie kaip proteazės inhibitoriai, gali padidinti bedakvilino ekspoziciją, dėl kurios gali padidėti su bedakvilinu susijusių nepageidaujamų reakcijų rizika. Todėl bedakvilino ir lopinaviro / ritonaviro derinio reikia vengti. Tačiau jei nauda viršija riziką, atsargiai bedakviliną su lopinaviru / ritonaviru vartoti galima.

Tokiu atveju rekomenduojama dažniau atlikti elektrokardiogramą ir stebėti transaminazių aktyvumą (žr. 4.5 skyrių bei bedakvilino PCS).

Skiriant delamanidą kartu su stipriu CYP3A4 inhibitoriumi (pvz., lopinaviru / ritonaviru), gali padidėti delamanido metabolito ekspozicija, kuri yra susijusi su QTc intervalo pailgėjimu. Todėl, jeigu manoma, kad delamanidą skirti kartu su lopinaviru / ritonaviru būtina, rekomenduojama labai dažnai stebėti EKG visą gydymo delamanidu laikotarpį (žr. 4.5 skyrių ir delamanido PCS).

Buvo gauta pranešimų apie gyvybei pavojingas ar mirtinas vaistinių preparatų sąveikas pacientams, gydytiems kolchicinu ir stipriais CYP3A inhibitoriais, tokiais kaip ritonaviras. Negalima vartoti kartu su kolchicinu pacientams, kurių inkstų ir / ar kepenų veikla sutrikusi (žr. 4.3 ir 4.5 skyrių).

Nerekomenduojama Kaletra derinti su:

-tadalafiliu, vartojamu gydyti plautinę arterinę hipertenziją (žr. 4.5 skyrių);

-riociguatu (žr. 4.5 skyrių);

-vorapaksaru (žr. 4.5 skyrių);

-fuzido rūgštimi, skiriama kaulų – sąnarių infekcijoms gydyti (žr. 4.5 skyrių);

-salmeteroliu (žr. 4.5 skyrių);

-rivaroksabanu (žr. 4.5 skyrių).

Kaletra ir atorvastatino kombinacija yra nerekomenduojama. Jei manoma, kad atorvastatino vartojimas yra būtinas, reikia skirti mažiausią veiksmingą atorvastatino dozę ir pacientą atidžiai stebėti. Taip pat reikia laikytis atsargumo priemonių ir galbūt mažinti dozes, kai Kaletra vartojama kartu su rozuvastatinu. Jei būtina gydyti HMG-KoA reduktazės inhibitoriais, rekomenduojama skirti pravastatiną ar fluvastatiną (žr. 4.5 skyrių).

PDE5 inhibitoriai

Ypatingai atsargiai reikia skirti sildenafilį ar tadalafilį erekcijos sutrikimų gydymui pacientams, kurie gydomi Kaletra. Tikėtina, kad vartojant kartu Kaletra ir šiuos vaistinius preparatus, ryškiai padidėja jų koncentracija ir tai gali būti susiję su pašaliniu poveikiu, tokiu kaip hipotenzija, alpimas, regos sutrikimai ir pailgėjusi erekcija (žr. 4.5 skyrių). Kartu vartoti avanafilį ar vardenafilį ir lopinavirą / ritonavirą yra draudžiama (žr. 4.3 skyrių). Kartu vartoti sildenafilį, skirtą plautinės arterijos hipertenzijos gydymui, su Kaletra yra draudžiama (žr. 4.3 skyrių).

Ypač atsargiai Kaletra reikia skirti kartu su vaistais, ilginančiais QT intervalą, t.y. su chlorfeniraminu, chinidinu, eritromicinu, klaritromicinu. Kaletra gali padidinti šių kartu vartojamų vaistų koncentraciją, dėl to gali padažnėti su jais susijusios nepageidaujamos širdies reakcijos. Ikiklinikinių Kaletra tyrimų metu stebėta nepageidaujamų širdies reiškinių, todėl dar negalima paneigti galimo šio vaisto poveikio širdžiai (žr. 4.8 ir 5.3 skyrius).

Nerekomenduojama kartu su Kaletra vartoti rifampicino. Rifampicino vartojant kartu su Kaletra ryškiai sumažėja lopinaviro koncentracija, dėl ko gali reikšmingai sumažėti lopinaviro gydomasis poveikis. Reikiama lopinaviro / ritonaviro koncentracija gali susidaryti didinant Kaletra dozę, bet tai kelia didesnę toksinio poveikio kepenims ir virškinimo traktui riziką. Todėl kartu šių preparatų neskirti, išskyrus neišvengiamus atvejus (žr. 4.5 skyrių).

Nerekomenduojama Kaletra vartoti kartu su flutikazonu ar kitais gliukokortikoidais, kurie metabolizuojami dalyvaujant CYP3A4, pavyzdžiui, budezonidu ir triamcinolonu, nebent galima gydymo nauda yra didesnė nei sisteminio kortikosteroidų poveikio, įskaitant Kušingo (Cushing) sindromą ir antinksčių funkcijos slopinimą, rizika (žr. 4.5 skyrių).

Kita

Geriamąjį tirpalą vartojančius pacientus, ypač tuos, kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimas ar sumažėjęs gebėjimas metabolizuoti propilenglikolį (pvz., kilusius iš Azijos), reikia stebėti dėl nepageidaujamų reakcijų, galimai susijusių su propilenglikolio toksiniu poveikiu (pvz., traukuliai, stuporas, tachikardija, hiperosmozė, laktatacidozė, inkstų toksinis pakenkimas, hemolizė) (žr. 4.3 skyrių).

Kaletra neišgydo nuo ŽIV infekcijos ar AIDS. Nors įrodytas antiretrovirusinio gydymo virusų slopinimo veiksmingumas reikšmingai sumažinant kitų asmenų užkrėtimo virusais lytiniu keliu riziką, liekamosios rizikos paneigti negalima. Kad būtų išvengta kitų asmenų užkrėtimo virusais, reikia laikytis atsargumo priemonių pagal nacionalines rekomendacijas. Kaletra vartojantiems pacientams gali prasidėti infekcija ar kita su ŽIV ar AIDS susijusi liga.

Be aukščiau aprašyto propilenglikolio, geriamajame Kaletra tirpale yra alkoholio (42 % t/t), kuris gali būti žalingas sergantiems kepenų ligomis, alkoholizmu, epilepsija, smegenų pažeidimu ar liga, taip pat nėščiosioms ir vaikams. Jis gali keisti ar sustiprinti kitų vaistų veikimą. Vienoje rekomenduojamoje geriamojo Kaletra tirpalo

dozėje yra 0,8 g fruktozės. Tai gali netikti, kai yra įgimtas fruktozės netoleravimas. Vienoje geriamojo Kaletra tirpalo dozėje yra 0,3 g glicerolio. Tik atsitiktinai suvartota didelė dozė gali sukelti galvos skausmą ar virškinimo trakto sutrikimą. Be to, kai atsitiktinai išgeriama didelė dozė, makrogolglicerolio 40 hidroksistearatas ir kalis, esantis geriamajame Kaletra tirpale, gali sutrikdyti virškinimo trakto veiklą. Reikia apie tai įspėti pacientus, kuriems ribojamas kalio kiekis.

Alkoholio ir propilenglikolio, esančių Kaletra geriamajame tirpale, toksinio poveikio pavojus

Sveikatos priežiūros specialistai turi žinoti, kad Kaletra geriamasis tirpalas yra labai koncentruotas ir jame yra

42,4 % alkoholio (v/v) ir 15,3 % propilenglikolio (v/v). Kiekviename 1 ml Kaletra geriamojo tirpalo yra 356,3 mg alkoholio ir 152,7 mg propilenglikolio.

Reikia ypač atidžiai apskaičiuoti Kaletra dozę, tiksliai išrašyti receptą ir aiškiai nurodyti, kaip dozuoti vaistą, kad būtų iki minimumo sumažinta vaisto išrašymo klaidų ir perdozavimo rizika. Tai ypač svarbu kūdikiams ir mažiems vaikams.

Reikia atsižvelgti į bendrą alkoholio ir propilenglikolio kiekį visuose vaistuose, kurie skiriami kūdikiams, įskaitant Kaletra geriamąjį tirpalą, kad būtų išvengta šių pagalbinių medžiagų toksinio poveikio. Reikia atidžiai stebėti kūdikius, ar nepasireiškia Kaletra geriamojo tirpalo toksinis poveikis, įskaitant: hiperosmoliariškumą su ar be pieno rūgšties acidozės, toksinį poveikį inkstams, centrinės nervų sistemos (CNS) slopinimą (įskaitant stuporą, komą ir kvėpavimo sustojimą), traukulius, hipotoniją, širdies aritmijas ir EKG pokyčius bei hemolizę. Vaistui patekus į rinką gauta pranešimų apie gyvybei pavojingą toksinį poveikį širdžiai (įskaitant pilną atrioventrikulinę (AV) blokadą, bradikardiją ir kardiomiopatiją), pieno rūgšties acidozę, ūmų inkstų nepakankamumą, CNS slopinimą ir kvėpavimo komplikacijas, sukeliančias mirtį, ypač neišnešiotiems naujagimiams, vartojantiems Kaletra geriamąjį tirpalą (žr. 4.3 ir 4.9 skyrius).

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Kaletra sudėtyje yra lopinaviro ir ritonaviro, kurie abu yra P450 izoformos CYP3A inhibitoriai in vitro. Kaletra gali padidinti kartu vartojamų vaistų, kuriuos daugiausia metabolizuoja CYP3A, koncentraciją plazmoje, dėl to gali sustiprėti ar pailgėti jų gydomasis poveikis bei padaugėti nepageidaujamų reakcijų. Kliniškai reikšminga

Kaletra koncentracija neslopina CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 ar CYP1A2 (žr. 4.3 skyrių).

Nustatyta, kad Kaletra in vivo indukuoja savo paties metabolizmą ir didina kai kurių vaistų, metabolizuojamų citochromo P450 fermentų (įskaitant CYP2C9 ir CYP2C19) ir gliukuronizacijos būdu, biotransformaciją. Tai gali sąlygoti mažesnę kartu vartojamų vaistų koncentraciją plazmoje ir mažinti jų efektyvumą.

Vaistiniai preparatai, kurių negalima vartoti dėl tikėtinos sąveikos ir galimų sunkių nepageidaujamų reiškinių, išvardyti skyriuje 4.3.

Žinomos ir teorinės sąveikos su antiretrovirusiniais ir neantiretrovirusiniais vaistiniais preparatais išvardintos lentelėje žemiau.

Sąveikos lentelė

Kaletra sąveikos su kitais kartu vartojamais vaistiniais preparatais yra išvardintos žemiau lentelėje (padidėjimas yra žymimas „↑“, sumažėjimas „↓“, jokių pokyčių „↔“, kartą per parą „QD“, du kartus per parą „BID“, tris kartus per parą „TID“).

Jei kitaip nenurodyta, tyrimai atlikti skiriant rekomenduojamą lopinaviro / ritonaviro dozę (t.y. 400/100 mg du kartus per parą).

Kartu vartojamas

Poveikis vaisto kiekiams

Klinikinės rekomendacijos kartu

vaistas pagal teparinę

 

skiriant vaistą su Kaletra

grupę

Geometrinis pokytis (%) AUC,

 

 

Cmax, Cmin

 

 

Sąveikos mechanizmas

 

Antiretrovirusiniai vaistai

Nukleozidiniai / nukleotidiniai atgalinės transkriptazės inhibitoriai (NATI)

Stavudinas,

Lopinaviras: ↔

 

Dozės koregavimas nereikalingas.

Lamivudinas

 

 

 

Abakaviras,

Abakaviras, Zidovudinas:

 

Kliniškai reikšmingas abakaviro ir

Zidovudinas

Dėl Kaletra gliukuronizavimo

 

zidovudino koncentracijų

 

gali sumažėti koncentracija.

 

sumažėjimas nežinomas.

Tenofoviras, 300 mg

Tenofoviras:

 

Dozės koregavimas nereikalingas.

QD

AUC: ↑ 32 %

 

Didesnės tenofoviro koncentracijos

 

Cmax: ↔

 

gali padidinti tenofoviro sukeliamus

 

Cmin: ↑ 51 %

 

nepageidaujamus reiškinius,

 

Lopinaviras: ↔

 

įskaitant inkstų sutrikimus.

 

 

 

Nenukleozidiniai atgalinės transkriptazės inhibitoriai (NNATI)

 

Efavirenzas, 600 mg

Lopinaviras:

 

Kaletra tablečių dozė turi būti

QD

AUC: ↓ 20%

 

padidinta iki 500/125 mg du kartus

 

Cmax : ↓ 13%

 

per parą, kai ji skirama kartu su

 

Cmin : ↓ 42%

 

efivarenzu.

Efavirenzas, 600 mg

Lopinaviras: ↔

 

 

QD

(atitinkamai 400/100 mg BID

 

 

(Lopinaviras /

skiriant jį vieną)

 

 

 

 

 

ritonaviras 500/125 mg

 

 

 

BID)

 

 

 

 

 

 

 

Nevirapinas, 200 mg

Lopinaviras:

 

Kaletra tablečių dozė turi būti

BID

AUC: ↓ 27%

 

padidinta iki 500/125 mg du kartus

 

Cmax: ↓ 19%

 

per parą, kai ji skiriama kartu su

 

Cmin: ↓ 51%

 

nevirapinu.

Etravirinas

Etravirinas:

 

Dozės koreguoti nereikia.

 

AUC: ↓ 35%

 

 

(Lopinaviro / ritonaviro

Cmin: ↓ 45%

 

 

tabletės 400/100 mg

Cmax: ↓ 30%

 

 

BID)

Lopinaviras:

 

 

 

 

 

 

AUC: ↔

 

 

 

Cmin: ↓ 20%

 

 

 

Cmax: ↔

 

 

Rilpivirinas

Rilpivirinas:

Kartu vartojant Kaletra ir rilpiviriną,

 

AUC: ↑ 52%

padidėja rilpivirino koncentracija

(Lopinaviro / ritonaviro

Cmin: ↑ 74%

plazmoje, tačiau dozės koreguoti

kapsulės 400/100 mg

Cmax: ↑ 29%

nereikia.

BID)

Lopinaviras:

 

 

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↓ 11%

 

 

Cmax: ↔

 

 

(CYP3A fermetų slopinimas)

 

ŽIV CCR5 – antagonistas

 

 

Maravirokas

Maravirokas:

Maraviroko dozė turi būti sumažinta

 

AUC: ↑ 295%

iki 150 mg du kartus per parą, kai

 

Cmax: ↑ 97%

kartu vartojamas su Kaletra

 

Kadangi lopinaviras / ritonaviras

400/100 mg du kartus per parą.

 

slopina CYP3A.

 

Integrazės inhibitorius

 

 

Raltegraviras

Raltegraviras:

Dozės koreguoti nereikia.

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

C12: ↓ 30%

 

 

Lopinaviras: ↔

 

Skyrimas kartu su kitais ŽIV proteazės inhibitoriais(PI)

 

Pagal dabartines gydymo gaires, dviguba proteazių inhibitorių terapija yra nerekomenduojama.

Fosamprenaviras /

Fosamprenaviras:

Kartu skiriant didesnes

ritonaviras (700/100 mg

Amprenaviro koncentracija

fosamprenaviro dozes (1400 mg

BID)

žymiai sumažėja.

BID) su lopinaviru / ritonaviru

 

 

(533/133 mg BID) pacientams,

(Lopinaviras /

 

kurie jau yra gydyti proteazių

ritonaviras 400/100 mg

 

inhibitoriais, dažniau pasireiškė

BID)

 

virškinimo trakto nepageidaujami

 

 

reiškiniai ir trigliceridų kiekio

ar

 

padidėjimas, be virologinio

 

 

veiksmingumo padidėjimo, lyginant

Fosamprenaviras (1400

 

su standartinėmis fosamprenaviro /

mg BID)

 

ritonaviro dozėmis. Šių vaistinių

 

 

preparatų skyrimas kartu

(Lopinaviras /

 

nerekomenduojamas.

ritonaviras 533/133 mg

 

 

BID)

 

 

 

 

 

Indinaviras, 600 mg

Indinaviras:

Nebuvo nustatytos tinkamos dozės

BID

AUC: ↔

šiam deriniui, atsižvelgiant į

 

Cmin: ↑ 3,5-kartų

veiksmingumą ir saugumą.

 

Cmax: ↓

 

 

(atitinkamai su vien indinaviro

 

 

800 mg TID)

 

 

Lopinaviras: ↔

 

 

(atitinkamai su istoriniu

 

 

palyginimu)

 

Sakvinaviras

Sakvinaviras: ↔

Dozės koreguoti nereikia

1000 mg BID

 

 

Tipranaviras /

Lopinaviras:

Kartu skirti šiuos vaistus

ritonaviras

AUC: ↓ 55%

nerekomenduojama.

(500/100 mg BID)

Cmin: ↓ 70%

 

 

Cmax: ↓ 47%

 

Rūgštingumą mažinantys

vaistai

 

Omeprazolas (40 mg

Omeprazolas: ↔

Dozės koreguoti nereikia.

QD)

Lopinaviras: ↔

 

 

 

Ranitidinas (150 mg

Ranitidinas: ↔

Dozės koreguoti nereikia.

vienkartinė dozė)

 

 

Alfa1 adrenoreceptorių antagonistai

 

Alfuzozinas

Alfuzozinas:

Negalima kartu skirti Kaletra ir

 

Kadangi lopinaviras / ritonaviras

alfuzozino (žr. 4.3 skyrių), nes gali

 

slopina CYP3A, tikėtina, kad

padidėti su alfuzozinu susijęs

 

padidės alfuzozino

toksinis poveikis, įskaitant

 

koncentracijos.

hipotenziją.

Analgetikai

 

 

Fentanilis

Fentanilis:

Rekomenduojama atidžiai stebėti

 

Padidėjusi nepageidaujamo

nepageidaujamą poveikį (ypatingai

 

poveikio rizika (kvėpavimo

kvėpavimo funkcijos slopinimą, bet

 

funkcijos slopinimas, sedacija)

taip pat ir sedaciją), kuomet

 

dėl padidėjusios koncentracijos

fentanilis skiriamas kartu su

 

plazmoje, nes Kaletra slopina

Kaletra.

 

CYP3A4.

 

Antiangininiai vaistiniai preparatai

 

Ranolazinas

Kadangi lopinaviras / ritonaviras

Kaletra kartu su ranolazinu vartoti

 

slopina CYP3A, tikimasi, kad

negalima (žr. 4.3 skyrių).

 

padidės ranolazino koncentracija.

 

 

 

 

Antiaritmikai

 

 

Amjodaronas,

Amjodaronas, dronedaronas:

Kaletra ir amjodarono ar

dronedaronas

koncentracija gali padidėti dėl

dronedarono kartu vartoti negalima

 

Kaletra CYP3A4 slopinimo.

(žr. 4.3 skyrių), nes gali padidėti

 

 

aritmijų ar kitų sunkių

 

 

nepageidaujamų reakcijų pavojus.

Digoksinas

Digoksinas:

Kartu skiriant digoksiną ir Kaletra

 

Koncentracija plazmoje gali

turi būti užtikrintos atsargumo

 

padidėti, nes Kaletra slopina P-

priemonės ir digoksino

 

glikoproteiną. Digoksino kiekio

koncentracijos stebėjimas.

 

padidėjimas sumažėja bėgant

Ypatingų atsargumo priemonių

 

laikui, kai Pgp indukcija mažėja.

reikia imtis skiriant Kaletra

 

 

pacientams, kurie vartoja digoksiną,

 

 

nes smarkus ritonaviro Pgp

 

 

slopinimo poveikis labai padidina

 

 

digoksino kiekį. Pradėjus vartoti

 

 

digoksiną pacientams, kurie jau

 

 

vartoja Kaletra, tikėtina, kad

 

 

digoksino koncentracija padidės

 

 

mažiau nei tikimasi.

Bepridilis, sisteminis

Bepridilis, sisteminis lidokainas,

Rekomenduojama laikytis

lidokainas ir kvinidinas

kvinidinas:

atsargumo priemonių ir stebėti

 

Jų koncentracija gali padidėti,

vaistų koncentraciją.

 

skiriant su Kaletra.

 

Antibiotikai

 

 

Klaritromicinas

Klaritromicinas:

Pacientams su inkstų pakenkimu

 

Vidutiniškai padidėja

(KrKL <30 ml/min) reikia

 

klaritromicino AUC, nes Kaletra

apsvarstyti klaritromicino dozės

 

inhibuoja CYP3A

sumažinimą (žr. 4.4 skyrių).

 

 

Atsargiai skirti klaritromiciną su

 

 

Kaletra pacientams su inkstų ir

 

 

kepenų funkcijos sutrikimais.

Priešvėžiniai vaistai

 

 

Afatinibas

Afatinibas:

Afatinibą su Kaletra reikia vartoti

 

AUC: ↑

atsargiai. Dozavimo koregavimo

(Ritonaviras 200 mg du

Cmax: ↑

rekomendacijos pateikiamos

kartus per parą)

 

afatinibo PCS. Reikia stebėti, ar

 

Padidėjimo mastas priklauso nuo

neatsiranda su afatinibu susijusių

 

ritonaviro vartojimo laiko.

NRV.

 

Dėl Kaletra sukeliamo BCRP

 

 

(krūties vėžio atsparumo baltymo

 

 

[angl. breast cancer resistance

 

 

protein] / ABCG2) ir stipraus P-

 

 

gp slopinimo.

 

Ceritinibas

Dėl Kaletra sukeliamo CYP3A ir

Ceritinibą su Kaletra reikia vartoti

 

P-pg slopinimo gali padidėti

atsargiai. Dozavimo koregavimo

 

koncentracijos serume.

rekomendacijos pateikiamos

 

 

ceritinibo PCS. Reikia stebėti, ar

 

 

neatsiranda su ceritinibu susijusių

 

 

NRV.

Dauguma tirozino

Dauguma tirozino kinazės

Rekomenduojama atidžiai stebėti

kinazės inhibitorių,

inhibitorių, tokių kaip dazatinibas

šių priešvėžinių vaistų toleravimą.

tokių kaip dazatinibas ir

ir nilotinibas, taip pat vinkristinas

 

nilotinibas, vinkristinas,

ir vinblastinas:

 

vinblastinas

Didesnė nepageidaujamų

 

 

reiškinių rizika dėl padidėjusios

 

 

koncentracijos serume, nes

 

 

Kaletra slopina CYP3A4.

 

Antikoaguliantai

 

 

Varfarinas

Varfarinas:

Rekomenduojama stebėti TNS

 

Koncentracija serume gali būti

(tarptautinį normalizuotą santykį).

 

paveikta, nes Kaletra indukuoja

 

 

CYP2C9.

 

Rivaroksabanas

Rivaroksabanas:

Kartu vartojant rivaroksabaną ir

 

AUC: ↑ 153%

Kaletra gali padidėti rivaroksabano

(Ritonaviras 600 mg du

Cmax: ↑ 55%

poveikis, kuris gali padidinti

kartus per parą)

Kadangi lopinaviras / ritonaviras

kraujavimo riziką.

 

slopina CYP3A ir P-gp.

Rivaroksabano vartojimas

 

 

nerekomenduojamas pacientams,

 

 

gydomiems Kaletra (žr. 4.4 skyrių).

Vorapaksaras

Dėl Kaletra sukeliamo CYP3A

Vorapaksaro ir Kaletra kartu vartoti

 

slopinimo gali padidėti

nerekomenduojama (žr. 4.4 skyrių ir

 

koncentracijos serume.

vorapaksaro PCS).

Prieštraukuliniai

 

 

Fenitoinas

Fenitoinas:

Skirti Kaletra su fenitoinu reikia

 

Nusistovėjusios koncentracijos

labai atsargiai.

 

vidutiniškai sumažėjo, nes

Reikia stebėti fenitoino kiekį, kai jis

 

Kaletra indukuoja CYP2C9 ir

skiriamas kartu su lopinaviru /

 

CYP2C19.

ritonaviru.

 

 

Kartu su fenitoinu skiriant Kaletra

 

Lopinaviras:

reikia numatyti galimą Kaletra

 

Koncentracijos sumažėja, nes

dozės padidinimą. Klinikinėje

 

CYP3A indukuojama fenitoino.

praktikoje dozės koregavimas

 

 

nenustatytas.

Karbamazepinas ir

Karbamazepinas:

Reikia atsargiai skirti Kaletra kartu

fenobarbitalis

Koncentracija pazmoje gali

su karbamazepinu ir fenobarbitaliu.

 

padidėti, nes Kaletra inhibuoja

 

 

CYP3A.

Skiriant karbamazepiną ir

 

 

fenobarbitalį su lopinaviru ir

 

Lopinaviras:

ritonaviru, reikia stebėti

 

Koncentracijos gali sumažėti, nes

karbamazepino ir fenobarbitalio

 

CYP3A indukuojama

lygį.

 

karbamazepino ir fenobarbitalio.

Kartu su karbamazepinu ar

 

 

 

 

fenobarbitaliu skiriant Kaletra reikia

 

 

numatyti, kad gali prireikti didinti

 

 

Kaletra dozę. Klinikinėje praktikoje

 

 

dozės koregavimas nenustatytas.

Lamotriginas ir

Lamotriginas:

Pacientus reikia atidžiai stebėti, nes

Valproatas

AUC: ↓ 50%

gali sumažėti valproinės rūgšties

 

Cmax: ↓ 46%

poveikis, kai kartu vartojama

 

Cmin: ↓ 56%

Kaletra ir valproinė rūgštis arba

 

Dėl lamotrigino gliukuronizacijos

valproatas.

 

 

 

indukcijos.

 

 

Valproatas: ↓

Pacientams pradedant arba baigiant

 

 

vartoti Kaletra, kai tuo pačiu metu

 

 

yra vartojama palaikomoji

 

 

lamotrigino dozė:

 

 

gali prireikti padidinti lamotrigino

 

 

dozę, jei pridedama Kaletra, arba

 

 

sumažinti, jei Kaletra vartojimas yra

 

 

nutraukiamas, ir todėl reikia sekti

 

 

lamotrigino koncentraciją kraujo

 

 

plazmoje prieš pradedant vartoti

 

 

Kaletra, 2 savaites nuo vartojimo

 

 

pradžios arba nutraukus Kaletra

 

 

vartojimą tam, kad būtų nustatyta,

 

 

ar reikia koreguoti lamotrigino

 

 

dozę.

 

 

Pacientams, kurie šiuo metu vartoja

 

 

Kaletra ir pradeda vartoti

 

 

lamotriginą: dozės priderinimas prie

 

 

rekomenduojamo lamotrigino dozės

 

 

išplėtimo nebūtinas.

Antidepresantai ir raminantys

 

 

 

 

Trazodono vienkartinė

Trazodonas:

Nežinoma ar lopinaviro / ritonaviro

dozė

AUC: ↑ 2,4-kartų

kombinacija su trazodonu sąlygoja

 

 

jo poveikio suintensyvėjimą. Tokį

(Ritonaviras, 200 mg

Nepageidaujami reiškiniai kaip

derinį reikia skirti atsargiai ir reikia

BID)

pykinimas, svaigimas, hipotenzija

pagalvoti apie mažesnės trazodono

 

ir alpimas buvo stebėti, kartu

dozės skyrimą.

 

vartojant trazodoną su ritonaviru.

 

Priešgrybeliniai

 

 

Ketokonazolas ir

Ketokonazolas, itrakonazolas:

Didelės ketokonazolo ir

itrakonazolas

koncentracija serume gali

itrakonazolo (> 200 mg/parą) dozės

 

padidėti, nes Kaletra inhibuoja

nerekomenduojamos.

 

CYP3A.

 

Vorikonazolas

Vorikonazolas:

Reikia vengti kartu skirti

 

Koncentracija gali sumažėti.

vorikonazolą ir mažas ritonaviro

 

 

dozes (100 mg BID), nebent naudos

 

 

ir rizikos įvertinimas vistik

 

 

nurodytų, kad vorikonazolą skirti

 

 

būtina.

Vaistai nuo podagros

Vienkartinė kolchicino

Kolchicinas:

Negalima kartu vartoti Kaletra su

dozė

AUC: ↑ 3-kartus

kolchicinu pacientams, kuriems yra

(Ritonaviras 200 mg du

Cmax: ↑ 1,8-kartus

inkstų ir / ar kepenų

Dėl P-gp ir/ar CYP3A4 slopinimo

nepakankamumas, nes gali

kartus per parą)

ritonaviru.

padaugėti su kolchicinu susijusių

 

 

sunkių ir / arba gyvybei pavojingų

 

 

reakcijų, pvz., toksinis poveikis

 

 

nervams ir raumenims (įskaitant

 

 

rabdomiolizę) (žr. 4.3 ir 4.4

 

 

skyrius). Pacientams, kurių inkstų ar

 

 

kepenų funkcija normali ir kuriems

 

 

reikalingas gydymas Kaletra,

 

 

rekomenduojama sumažinti

 

 

kolchicino dozę ar laikinai nutraukti

 

 

gydymą kolchicinu. Žr. kolchicino

 

 

skyrimo informaciją.

Antiinfekciniai vaistiniai preparatai

 

Fuzido rūgštis

Fuzido rūgštis:

Negalima kartu skirti Kaletra su

 

Gali padidėti jos koncentracijos

fuzido rūgštimi esant odos

 

dėl CYP3A slopinimo, sukelto

infekcijoms dėl padidėjusio fuzido

 

lopinaviro ar ritonaviro.

rūgšties nepageidaujamų reiškinių,

 

 

ypač rabdomiolizės pavojaus (žr.

 

 

4.3 skyrių). Vartojant kaulų ir

 

 

sąnarių infekcijoms gydyti, kai

 

 

neišvengiamai reikia skirti kartu,

 

 

būtina atidžiai stebėti dėl galimų

 

 

nepageidaujamų raumenų reiškinių

 

 

(žr. 4.4 skyrių).

Antimikobakteriniai

 

 

Bedakvilinas

Bedakvilinas:

Dėl su bedakvilinu susijusių

(vienkartinė dozė)

AUC: ↑ 22%

nepageidaujamų reiškinių,

(Lopinaviras /

Cmax: ↔

bedakvilino ir lopinaviro /

 

ritonaviro derinio reikia vengti. Jei

ritonaviras 400/100 mg

Labiau išreikštas poveikis

nauda viršija riziką, bedakviliną ir

du kartus per parą,

bedakvilino ekspozicijai plazmoje

lopinavirą / ritonavirą galima vartoti

daugkartinė dozė)

gali būti pastebėtas jį ilgą laiką

kartu laikantis atsargumo

 

vartojant kartu su lopinaviru /

priemonių. Tokiu atveju

 

ritonaviru.

rekomenduojama dažniau atlikti

 

 

elektrokardiogramą ir stebėti

 

CYP3A4 slopinimas greičiausiai

transaminazių aktyvumą (žr. 4.4

 

vyksta dėl lopinaviro / ritonaviro.

skyrių bei bedakvilino PCS).

Delamanidas (100 mg

Delamanidas

Jeigu manoma, kad delamanido

du kartus per parą)

AUC: ↑ 22 %

būtina skirti kartu su lopinaviru /

 

 

ritonaviru, dėl QTc intervalo

(Lopinaviras /

DM-6705 (delamanido aktyvus

pailgėjimo, susijusio su DM-6705,

ritonaviras 400/100 mg

metabolitas):

rizikos rekomenduojama labai

du kartus per parą)

AUC: ↑ 30 %

dažnai stebėti EKG viso gydymo

 

 

delamanidu laikotarpiu (žr. 4.4

 

Ilgai vartojant kartu su lopinaviru

skyrių ir delamanido PCS).

 

/ ritonaviru gali būti stebimas

 

 

labiau išreikštas poveikis DM-

 

 

6705 ekspozicijai.

 

Rifabutinas, 150 mg QD

Rifabutinas (bazinis vaistas ir

Kai skiriama kartu su Kaletra

 

aktyvus 25-O-desacetylio

rekomenduojama rifabutino dozė

 

metabolitas):

yra po 150 mg 3 kartus per savaitę

 

AUC: ↑ 5,7-kartų

nustatytomis dienomis (pvz,

 

Cmax: ↑ 3,5-kartų

pirmadienį-trečiadienį-

 

 

penktadienį). Dėl tikėtinos

 

 

padidėjusios rifabutino ekspozicijos

 

 

būtina atidžiau stebėti dėl su

 

 

rifabutinu susijusių nepageidaujamų

 

 

reakcijų, įskaitant neutropeniją ir

 

 

uveitą, pasireiškimo. Pacientams,

 

 

kurie netoleruoja 150 mg rifabutino

 

 

dozės 3 kartus per savaitę, ją reikia

 

 

mažinti iki 150 mg 2 kartus per

 

 

savaitę, skiriant nustatytomis

 

 

dienomis. Reikia prisiminti, kad du

 

 

kartus per savaitę vartojama 150 mg

 

 

rifabutino dozė gali nesukelti

 

 

optimalios preparato ekspozicijos,

 

 

todėl gali padidėti rezistentiškumo

 

 

rifamicinui ir neveiksmingo

 

 

gydymo rizika. Kaletra dozės

 

 

koreguoti nereikia.

Rifampicinas

Lopinaviras:

Kartu skirti Kaletra ir rifampiciną

 

Didelis lopinaviro koncentracijos

nerekomenduojama, nes sumažėja

 

sumažėjimas yra stebimas, nes

lopinaviro koncentracija ir mažėja

 

rifampicinas indukuoja CYP3A.

terapinis jo poveikis. Kaletra dozės

 

 

koregavimas 400 mg/400 mg (t.y.

 

 

Kaletra 400/100 mg + ritonaviras

 

 

300 mg) du kartus per parą sudarė

 

 

sąlygas kompensuoti CYP 3A4

 

 

poveikį. Nors toks dozės

 

 

koregavimas gali būti susijęs su

 

 

ALT/AST aktyvumo padidėjimu ir

 

 

virškinimo trakto sutrikimų

 

 

padažnėjimu. Taigi, reikia vengti

 

 

kartu skirti šiuos vaistus, nebent tai

 

 

neabejotinai būtina. Jei nuspręsta,

 

 

kad toks vaistų derinys yra būtinas,

 

 

tai galima skirti padidintą Kaletra

 

 

dozę iki 400 mg/400 mg du kartus

 

 

per parą kartu su rifampicinu,

 

 

atidžiai stebint saugumą ir terapinį

 

 

poveikį. Reikia titruoti Kaletra dozę

 

 

pradėjus gydymą rifampicinu (žr.

 

 

4.4 skyrių).

Antipsichoziniai preparatai

 

Lurazidonas

Kadangi lopinaviras / ritonaviras

Kartu su lurazidonu vartoti

 

slopina CYP3A, tikimasi, kad

negalima (žr. 4.3 skyrių).

 

padidės lurazidono koncentracija.

 

Kvetiapinas

Kadangi lopinaviras / ritonaviras

Negalima kartu vartoti Kaletra ir

 

slopina CYP3A, tikimasi, kad

kvetiapino, nes gali sustiprėti

 

padidės kvetiapino koncentracija.

kvetiapino toksinis poveikis.

Benzodiazepinai

 

 

Midazolamas

Geriamasis midazolamas:

Kaletra negalima skirti kartu su

 

AUC: ↑ 13-kartų

geriamuoju midazolamu (žr. 4.3

 

Parenterinis midazolamas:

skyrių), atsargiai skirti su

 

AUC: ↑ 4-kartų

parenteriniu midazolamu. Jei vis tik

 

Dėl CYP3A inhibavimo Kaletra

su parenteriniu midazolamu Kaletra

 

 

yra skiriama, tai reikia daryti

 

 

intensyvios terapijos skyriuje ar

 

 

panašiame skyriuje, kur galima

 

 

sekti klinikinę paciento būklę ir

 

 

suteikti reikiamą skubią pagalbą, jei

 

 

atsirastų kvėpavimo slopinimas ir /

 

 

ar ilgesnė sedacija. Reikia pagalvoti

 

 

apie dozės koregavimą, ypač jei

 

 

midazolamas skiriamas kartotinai.

Beta2 adrenoreceptorių agonistai (ilgo veikimo)

Salmeterolis

Salmeterolis:

Skiriant šį derinį gali būti didesnis

 

Tikėtina, kad jo koncentracija

kardiovaskulinių nepageidaujamų

 

padidės dėl CYP3A slopinimo

reiškinių, susijusių su salmeteroliu,

 

lopinaviru / ritonaviru.

įskaitant pailgėjusį QT intervalą,

 

 

palpitacijas ir sinusinę tachikardiją,

 

 

pavojus.

 

 

Todėl nerekomenduojama kartu

 

 

skirti Kaletra su salmeteroliu (žr.

 

 

4.4 skyrių).

Kalcio kanalų blokatoriai

 

 

Felodipinas, nifedipinas

Felodipinas, nifedipinas,

Kartu su Kaletra skiriant šiuos

ir nikardipinas

nikardipinas:

vaistus rekomenduojama stebėti

 

Koncentracijos gali padidėti dėl

klinikinę būklę ir nepageidaujamą

 

Kaletra inhibuojamo CYP3A.

poveikį.

Kortikosteroidai

 

 

Deksametazonas

Lopinaviras:

Skiriant kartu su Kaletra,

 

Koncetracija gali sumažėti dėl

rekomenduojama klinikinis

 

CYP3A indukavimo

antivirusinių vaistų veiksmingumo

 

deksametazonu.

stebėjimas.

Inhaliuojamas,

Flutikazono propionatas: 50 g į

Kai inhaliuojama flutikazono

leidžiamas ar į nosį

nosį 4 kartus per parą

propionato, gali pasireikšti didesnis

vartojamas flutikazono

Plasmos koncentracija ↑

efektas. Sisteminis kortikosteroidų

propionatas,

Kortizolio lygis ↓ 86%

poveikis, įskaitant Kušingo

budezonidas,

 

sindromą ir antinksčių supresiją,

triamcinolonas

 

buvo stebėtas pacientams, kurie

 

 

buvo gydomi ritonaviru ir

(100 mg ritonaviras

 

inhaliuojamu ar per nosį skiriamu

BID)

 

flutikazono propionatu, tai taip pat

 

 

gali pasireikšti ir su kitais

 

 

kortikosteroidais, kurie

 

 

metabolizuojami P450 3A

 

 

sistemoje, pvz., budezonidu ir

 

 

triamcinolonu. Taigi, Kaletra ir šių

 

 

gliukokortikoidų vartojimas kartu

 

 

yra nerekomenduojamas, nebent

 

 

galima gydymo nauda viršija

 

 

sisteminio kortikosteroidų poveikio

 

 

riziką (žr. 4.4 skyrių). Reikia

 

 

atidžiai stebėti gliukokortikoidų

 

 

vietinį ir sisteminį poveikį, esant

 

 

reikalui, mažinti dozę arba keisti

 

 

gydymą gliukokortikoidu, kuris

 

 

nėra metabolizuojamas CYP3A4

 

 

(pvz., beklametazonas). Be to,

 

 

nutraukiant gydymą

 

 

gliukortikoidais, dozę reikia mažinti

 

 

laipsniškai per ilgesnį laiką.

Fosfodiesterazės(PDE5) inhibitoriai

 

Avanafilis (kartu su

 

Avanafilis:

Avanafilio vartoti kartu su Kaletra

600 mg ritonaviro du

 

AUC: ↑ 13 kartų

negalima (žr. 4.3 skyrių).

kartus per parą)

 

Dėl CYP3A inhibavimo

 

 

 

lopinaviru / ritonaviru.

 

Tadalafilis

 

Tadalafilis:

Gydant plautinę arterinę

 

 

AUC: ↑ 2-kartus

hipertenziją: kartu skirti Kaletra su

 

 

Dėl CYP3A4 inhibavimo

sildenafiliu draudžiama (žr. 4.3

 

 

lopinaviru / ritonaviru.

skyrių), kartu skirti Kaletra su

 

 

 

tadalafiliu nerekomenduojama (žr.

Sildenafilis

 

Sildenafilis:

4.3 skyrių).

 

 

AUC: ↑ 11-kartų

Gydant erekcijos sutrikimus:

 

 

Dėl CYP3A slopinimo lopinaviru

 

 

/ ritonaviru.

atsargiai reikia skirti sildenafilį ar

 

 

 

tadalafilį pacientams, kurie gydomi

 

 

 

Kaletra, ypatingai reikia stebėti

 

 

 

nepageidaujamas reakcijas, įskaitant

 

 

 

hipotenziją, alpimą, regos pakitimus

 

 

 

ir pailgėjusią erekciją (žr. 4.4

 

 

 

skyrių).

 

 

 

Kartu su Kaletra skiriant sildenafilį,

 

 

 

jo dozė neturi viršyti 25 mg per 48

 

 

 

valandas, o tadalafilio dozė negali

 

 

 

viršyti 10 mg kas 72 valandas.

Vardenafilis

 

Vardenafilis:

Vardenafilio vartojimas kartu su

 

 

AUC: ↑ 49-kartų

Kaletra yra draudžiamas (žr. 4.3

 

 

Dėl CYP3A inhibavimo Kaletra.

skyrių).

 

 

 

 

HCV proteazės inhibitoriai

 

 

Bocepreviras 800 mg

 

Bocepreviras:

Nerekomenduojama kartu vartoti

tris kartus per parą

 

AUC: ↓ 45%

Kaletra ir boceprevirą.

 

 

Cmax: ↓ 50%

 

 

 

Cmin: ↓ 57%

 

 

 

Lopinaviras:

 

 

 

AUC: ↓ 34%

 

 

 

Cmax: ↓ 30%

 

 

 

Cmin: ↓ 43%

 

Simepreviras 200 mg

 

Simepreviras:

Nerekomenduojama kartu vartoti

kartą per parą (kartu su

 

AUC: ↑ 7,2 karto

Kaletra ir simeprevirą.

100 mg ritonaviro du

 

Cmax: ↑ 4,7 karto

 

kartus per parą)

 

Cmin: ↑ 14,4 karto

 

Telapreviras 750 mg tris

Telapreviras:

Nerekomenduojama kartu vartoti

kartus per parą

AUC: ↓ 54%

Kaletra ir telaprevirą.

 

Cmax: ↓ 53%

 

 

Cmin: ↓ 52%

 

 

Lopinaviras: ↔

 

Žoliniai preparatai

 

 

Jonažolė (Hypericum

Lopinaviras:

Žolinių preparatų, kurių sudėtyje

perforatum)

Koncentracija gali sumažėti, dėl

yra jonažolės, negalima skirti kartu

 

jonažolės CYP3A indukavimo.

su lopinaviru ar ritonaviru. Jei

 

 

pacientai jau gydomi jonažolėmis,

 

 

reikia nutraukti jų vartojimą ir ištirti

 

 

virusų kiekį. Lopinaviro ir

 

 

ritonaviro kiekiai gali padidėti

 

 

nutraukus jonažolių preparatus. Gali

 

 

prireikti koreguoti Kaletra dozę.

 

 

Padidėjimo poveikis gali tęstis 2

 

 

savaites nutraukus jonažolių

 

 

preparatų vartojimą (žr. 4.3 skyrių).

 

 

Saugiai pradėti skirti Kaletra galima

 

 

tik praėjus 2 savaitėms po jonažolių

 

 

turinčių preparatų vartojimo

 

 

nutraukimo.

Imunosupresantai

 

 

Ciklosporinas,

Ciklosporinas, sirolimuzas

Rekomenduojama dažniau tirti šių

sirolimuzas

(rapamicinas), takrolimuzas:

vaistų koncentraciją plazmoje, kol

(rapamicinas) ir

Koncentracijos gali padidėti dėl

jų kiekis plazmoje stabilizuosis.

takrolimuzas

CYP3A inhibavimo Kaletra.

 

Lipidų kiekį mažinantys vaistai

 

Lovastatinas ir

Lovastatinas, simvastatinas:

Kadangi HMG-KoA reduktazės

simvastatinas

Žymiai padidėja koncentracija

inhibitorių plazmos koncentracijos

 

plazmoje dėl CYP3A inhibavimo

padidėjimas gali sukelti miopatiją,

 

Kaletra.

įskaitant rabdomiolizę, šių vaistų

 

 

skirti kartu su Kaletra draudžiama

 

 

(žr. 4.3 skyrių).

Atorvastatinas

Atorvastatinas:

Kartu su Kaletra skirti atorvastatiną

 

AUC: ↑ 5,9-kartų

nerekomenduojama. Jei tai yra

 

Cmax: ↑ 4,7-kartų

būtina, reikia skirti pačią mažiausią

 

Dėl CYP3A inhibavimo Kaletra.

veiksmingą atorvastatino dozę ir

 

 

atidžiai stebėti saugumą (žr. 4.4

 

 

skyrių).

Rozuvastatinas, 20 mg

Rozuvastatinas:

Reikia imtis atsargumo priemonių ir

QD

AUC: ↑ 2-kartų

mažinti dozę, kai Kaletra skiriama

 

Cmax: ↑ 5-kartų

kartu su rozuvastatinu (žr. 4.4

 

Nors rozuvastatinas yra labai

skyrių).

 

menkai metabolizuojamas

 

 

CYP3A4, tačiau buvo pastebėta,

 

 

kad jo koncentracija padidėja.

 

 

Manoma, kad sąveikos

 

 

mechanizmas susijęs su

 

 

transportinių baltymų inhibavimu.

 

Fluvastatinas ar

Fluvastatinas, pravastatinas:

Jei reikalingas gydymas HMG-KoA

pravastatinas

Klinikinės sąveikos nesitikima

reduktazės inhibitoriais,

 

Pravastatinas

rekomenduojama skirti fluvastatiną

 

nemetabolizuojamas CYP450.

ar pravastatiną.

 

Fluvastatinas dalinai

 

 

metabolizuojamas CYP2C9.

 

Opioidai

 

 

Buprenorfinas, 16 mg

Buprenorfinas: ↔

Dozės keisti nereikia.

QD

 

 

Metadonas

Metadonas: ↓

Rekomenduojama sekti metadono

 

 

koncentraciją plazmoje.

Geriamieji kontraceptikai

 

 

Etinilestradiolis

Etinilestradiolis: ↓

Kartu su Kaletra skiriant

 

 

kontraceptikus, kurių sudėtyje yra

 

 

etinilestradiolio (geriamuosius ar

 

 

pleistrą), reikia imtis papildomų

 

 

kontracepcijos priemonių.

Rūkymo nutraukimo priemonės

 

Bupropionas

Bupropionas ir jo aktyvus

Jei manoma, kad bupropiono skirti

 

metabolitas hidroksibupropionas:

kartu su lopinaviru / ritonaviru yra

 

AUC ir Cmax ↓ ~50%

būtina, tai reikia daryti kliniškai

 

 

stebint bupropiono veiksmingumą,

 

Šis poveikis gali būti dėl

nedidinant rekomenduojamos

 

bupropiono metabolizmo

dozės, nepaisant stebimos

 

indukcijos.

indukcijos.

Kraujagysles plečiantys vaistai

 

Bozentanas

Lopinaviras - ritonaviras:

Atsargiai skirti Kaletra su

 

Lopinaviro / ritonaviro

bozentanu.

 

koncentracijos plazmoje gali

Skiriant Kaletra kartu su bozentanu,

 

sumažėti dėl CYP3A4

reikia stebėti ŽIV gydymo

 

aktyvacijos bozentanu.

efektyvumą ir atidžiai sekti

 

 

pacientus dėl galimo bozentano

 

Bozentanas:

toksinio poveikio, ypač pirmąją

 

AUC: ↑ 5-kartus

gydymo savaitę, kai vaistai skiriami

 

Cmax: ↑ 6-kartus

kartu.

 

Pradžioje bozentano Cmin :

 

 

maždaug 48-kartus.

 

 

Dėl CYP3A4 slopinimo

 

 

lopinaviru / ritonaviru

 

Riociguatas

Dėl Kaletra sukeliamo CYP3A ir

Riociguato ir Kaletra kartu vartoti

 

P-pg slopinimo gali padidėti

nerekomenduojama (žr. 4.4 skyrių ir

 

koncentracijos serume.

riociguato PCS).

Kiti vaistiniai preparatai

Remiantis žinomais metabolizmo procesais, nesitikima kliniškai reikšmingo poveikio kartu su

Kaletra skiriant dapsoną, trimetoprimą / sulfametoksazolą, azitromiciną ar flukonazolą.

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Kad būtų galima charakterizuoti gydymo saugumą vaisiui, turi būti taikoma bendra taisyklė: nusprendus skirti antiretrovirusinį gydymą ŽIV infekuotai nėščiai moteriai, ir tokiu būdu sumažinti ŽIV vertikalaus perdavimo riziką naujagimiui, reikia remtis duomenimis, gautais tiek iš tyrimų atliktų su gyvūnais, tiek iš klinikinės patirties su nėščiomis moterimis.

Lopinaviro / ritonaviro poveikis buvo įvertintas daugiau nei 3000 nėščių moterų, įskaitant daugiau nei 1000 nėščių moterų pirmojo trimestro metu.

Vaistui patekus į rinką jo poveikis nėščiosioms sekamas per Antiretrovirusinį Nėščiųjų Registrą, kuris sukurtas 1989 sausio mėn., jo duomenimis daugiau kaip 1000 moterų, kurios gavo Kaletra pirmo trimestro metu, apsigimimų rizikos padidėjimas nebuvo stebėtas. Apsigimimų paplitimas, vartojant lopinavirą bet kuriuo nėštumo trimestro metu, nesiskiria nuo jų paplitimo bendroje populiacijoje. Nebuvo stebima tos pačios etiologijos apsigimimų. Tyrimai su gyvūnais parodė toksiškumą reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių). Remiantis minėtais duomenimis, apsigimimų rizika žmonėms nėra tikėtina. Lopinavirą galima vartoti nėštumo metu, jei kliniškai reikalinga.

Žindymas

Tyrimai su žiurkėmis parodė, kad lopinaviro išsiskiria į pieną. Nėra žinoma ar šio vaistinio preparato patenka į žmonių pieną. Kaip bendra taisyklė, infekuotoms ŽIV moterims rekomenduojama jokiomis aplinkybėmis nežindyti kūdikių, kad būtų išvengta ŽIV perdavimo.

Vaisingumas

Tyrimai su gyvūnais parodė, kad jokio poveikio vaisingumui nėra. Nėra jokių duomenų apie lopinaviro / ritonaviro poveikį žmonių vaisingumui.

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta. Pacientus reikia informuoti, kad gydymo Kaletra metu gali pykinti (žr. 4.8 skyrių).

Geriamojo Kaletra tirpalo sudėtyje yra maždaug 42 % t/t alkoholio.

4.8Nepageidaujamas poveikis

a. Saugumo duomenų santrauka

Kaletra saugumas tirtas daugiau kaip 2600 pacientų II/IV fazės klinikiniuose tyrimuose, kurių metu daugiau kaip 700 pacientų gavo 800/200mg dozę (6 kapsules arba 4 tabletes) kartą per parą. Kartu su nukleozidų atgalinės transkriptazės inhibitoriais, kai kurių tyrimų metu Kaletra buvo vartojama kartu su efavirenzu ar nevirapinu.

Klinikinių tyrimų metu dažniausios su Kaletra susijusios nepageidaujamos reakcijos buvo viduriavimas, pykinimas, vėmimas, hipertrigliceridemija ir hipercholesterolemija. Viduriavimas, pykinimas ir vėmimas gali

atsirasti gydymo pradžioje, o hipertrigliceridemija ir hipercholesterolemija gali atsirasti vėliau. II-IV tyrimo fazės metu 7 % pacientų anksčiau pasitraukė iš tyrimo dėl gydymo metu pasireiškusių nepageidaujamų reakcijų.

Svarbu paminėti, kad pavieniams Kaletra vartojusiems pacientams, taip pat tiems, kuriems atsirado hipertrigliceridemija, pasitaikė pankreatitas. Be to, vartojant Kaletra kartais pailgėja PR intervalas (žr. 4.4 skyrių).

b. Nepageidaujamų poveikių sąrašas lentelėje

Nepageidaujami poveikiai stebėti klinikinių tyrimų ir tyrimų, atliktų vaistui patekus į rinką, metu suaugusiems ir vaikams:

Toliau išvardintos reakcijos, kurios įvardijamos kaip nepageidaujami poveikiai. Stebėti nepageidaujami poveikiai apima dažnį nuo vidutinio iki sunkaus, neatsižvelgiant į individualias priežastis. Nepageidaujami poveikiai nurodyti pagal organų sistemas. Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka: labai dažni (nuo ≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10, nedažni nuo ≥1/1 000 iki <1/100), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis)

Reiškiniai, kurių „dažnis nežinomas“ buvo nustatyti, vaistui patekus į rinką.

Nepageidaujamas poveikis, stebėtas suaugusiems pacientams klinikinių tyrimų metu ir vaistui patekus į rinką

Organų sistemų klasė

Dažnis

Nepageidaujama reakcija

 

 

 

Infekcijos ir infestacijos

Labai dažni

Viršutinių kvėpavimo takų infekcijos

 

Dažni

Apatinių kvėpavimo takų infekcijos, odos

 

 

infekcijos, įskaitant celiulitą, folikulitą ir

 

 

furunkulus

Kraujo ir limfinės sistemos

Dažni

Anemija, leukopenija, neutropenija,

sutrikimai

 

limfadenopatija

 

 

 

Imuninės sistemos sutrikimai

Dažni

Padidėjęs jautrumas, įskaitant dilgėlinę ir

 

 

angioneurozinę edemą

 

Nedažni

Imuniteto atsistatymo uždegiminis sindromas

Endokrininiai sutrikimai

Nedažni

Hipogonadizmas

Metabolizmo ir mitybos

Dažni

Gliukozės kraujyje sutrikimai, įskaitant

sutrikimai

 

cukrinį diabetą, hipertrigliceridemija,

 

 

hipercholesterolemija, svorio kritimas, apetito

 

 

sumažėjimas

 

Nedažni

Svorio augimas, apetito padidėjimas

Psichikos sutrikimai

Dažni

Nerimas

 

Reti

Nenormalūs sapnai, sumažėjęs lytinis

 

 

potraukis

Nervų sistemos sutrikimai

Dažni

Galvos skausmas (įskaitant migreną),

 

 

neuropatija (įskaitant periferinę neuropatiją),

 

 

svaigimas, nemiga

 

Nedažni

Cerebrovaskulinis priepuolis, traukuliai,

 

 

skonio sutrikimas, skonio jutimo nebuvimas,

 

 

tremoras

Akių sutrikimai

Nedažni

Regėjimo pažeidimas

Ausų ir labirintų sutrikimai

Nedažni

Ūžimas ausyse, vertigo

 

 

 

Širdies sutrikimai

Nedažni

Miokardo infarktas, susijęs su ateroskleroze,

 

 

atrioventrikulinė blokada, triburio vožtuvo

 

 

nepakankamumas

Kraujagyslių sutrikimai

Dažni

Hipertenzija

 

Nedažni

Giliųjų venų trombozė

Virškinimo trakto sutrikimai

Labai dažni

Viduriavimas, pykinimas

 

Dažni

Pankreatitas1, vėmimas, gastroezofaginio

 

 

refliukso liga, gastroenteritas ir kolitas, pilvo

 

 

skausmas (viršutinės ir apatinės dalies), pilvo

 

 

pūtimas, dispepsija, hemorojus, dujų

 

 

susikaupimas

 

Nedažni

Virškinimo trakto hemoragijos, įskaitant opas,

 

 

dvylikapirštės žarnos uždegimas, gastritas ir

 

 

tiesiosios žarnos hemoragijos, stomatitas ir

 

 

burnos opos, išmatų nelaikymas, vidurių

 

 

užkietėjimas, burnos sausumas

Kepenų ir tulžies pūslės ir

Dažni

Hepatitas, įskaitant AST, ALT ir GGT

latakų sistemos sutrikimai

 

padidėjimą

 

Nedažni

Kepenų suriebėjimas, hepatomegalija,

 

 

cholangitas, hiperbilirubinemija

 

Nežinomas

Gelta

 

dažnis

 

Odos ir poodinio audinio

Dažni

Bėrimas, įskaitant makulopapulinį bėrimą,

sutrikimai

 

dermatitas / bėrimas, įskaitant egzemą ir

 

 

seborėjinį dermatitą, naktinis prakaitavimas,

 

 

niežulys

 

Nedažni

Plikimas, kapiliaritas, vaskulitas

 

Nežinomas

Stevens-Johnson sindromas, daugiaformė

 

dažnis

eritema

Raumenų, kaulų ir jungiamojo

Dažni

Mialgija, kaulų-raumenų skausmas, įskaitant

audinio sutrikimai

 

artralgiją ir nugaros skausmą, raumenų

 

 

pažeidimai, tokie kaip silpnumas ir spazmai

 

Nedažni

Rabdomiolizė, osteonekrozė

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

Nedažni

Sumažėjęs kreatinino klirensas, nefritas,

 

 

hematurija

Lytinės sistemos ir krūties

Dažni

Erekcijos sutrikimai, menstruacijų sutrikimai,

sutrikimai

 

amenorėja, menoragija

Bendrieji sutrikimai ir

Dažni

Nuovargis, įskaitant asteniją

vartojimo vietos pažeidimai

 

 

1 Žr. 4.4 skyrių: pankreatitas ir lipidai.

c. Tam tikrų nepageidaujamų reakcijų aprašymas

Gauta pranešimų, kad pacientams gydytiems ritonaviru, kuriems buvo paskirtos flutikazono propionato inhaliacijos arba jis skirtas intranazaliai, pasireiškė Kušingo sindromas; tai gali pasireikšti ir vartojant kitus kortikosteroidus, kurie metabolizuojami P450 3A keliu, pvz., budezonidas (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius).

Gauta pranešimų apie padidėjusį kreatinfosfokinazės kiekį, mialgiją, miozitą ir, retai, rabdomiolizę, vartojant proteazių inhibitorius, ypač derinyje su nukleozidų atvirkštinės transkriptazės inhibitoriais.

Metabolizmo rodmenys

Gydymo antiretrovirusiniais preparatais metu gali padidėti kūno masė ir lipidų bei gliukozės koncentracijos kraujyje (žr. 4.4 skyrių).

ŽIV infekuotiems pacientams, kuriems yra sunkus imuninės sistemos nepakankamumas, pradėjus kombinuotą antiretrovirusinę terapiją, gali pasireikšti uždegiminės reakcijos į besimptomines ar likusias oportunistines infekcijas. Taip pat buvo gauta pranešimų apie autoimuninius sutrikimus (tokius kaip Greivso [Graves] liga), nors autoimuninių sutrikimų pradžios laikas pranešimuose varijuoja, ir jie gali atsirasti po daugelio mėnesių nuo gydymo paskyrimo pradžios (žr. 4.4 skyrių).

Buvo gauta pranešimų apie kaulų nekrozę, dažniausiai pacientams, kurie yra didelės rizikos grupėje ir kurių ŽIV liga yra pažengusi ar kurie ilgai gydomi kombinuota antiretrovirusine terapija (KART). Dažnis nėra žinomas (žr. 4.4 skyrių).

d. Vaikų populiacija

Vyresnių kaip 2 metai vaikų saugumo duomenys yra tokie patys kaip ir suaugusių populiacijoje (žr. lentelę b pastraipoje).

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Kol kas dar mažai patirties apie ūminį Kaletra perdozavimą žmonėms.

Gauta pranešimų apie Kaletra geriamojo tirpalo perdozavimo atvejus (įskaitant mirtinus). Buvo gauta pranešimų apie netyčinį vaisto perdozavimą neišnešiotiems naujagimiams, kuriems dėl perdozavimo stebėta pilna atrioventrikulinė blokada, kardiomiopatija, pieno rūgšties acidozė ir ūmus inkstų nepakankamumas.

Nepageidaujami klinikiniai požymiai, stebėti šunims, buvo seilėtekis, vėmimas ir viduriavimas, nenormalios išmatos. Toksiškumo požymiai pelėms, žiurkėms ar šunims buvo šie: sumažėjęs aktyvumas, ataksija, išsekimas, dehidracija ir tremoras.

Specifinio priešnuodžio perdozavus Kaletra nėra. Perdozavus Kaletra, taikomos bendrosios pagalbos priemonės, tarp jų – paciento gyvybinių požymių stebėjimas ir klinikinės būklės vertinimas. Prireikus, nerezorbuotą veikliąją medžiagą galima pašalinti sukėlus vėmimą ar išplovus skrandį. Nerezorbuotai medžiagai pašalinti taip pat galima duoti aktyvintos anglies. Kadangi Kaletra gerai jungiasi su baltymais, mažai tikėtina, kad dializė reikšmingai pašalintų veikliąją medžiagą.

Vis dėlto, perdozavus Kaletra geriamojo tirpalo, ir alkoholį, ir propilenglikolį dialize pašalinti galima.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė: sisteminio poveikio priešvirusiniai vaistai, priešvirusiniai vaistai ŽIV infekcijai gydyti, deriniai, ATC kodas: J05AR10.

Veikimo mechanizmas

Antivirusinis Kaletra aktyvumas priklauso nuo lopinaviro. Lopinaviras yra ŽIV-1 ir ŽIV-2 proteazių inhibitorius. Nuslopinus ŽIV proteazę, sutrinka gag-pol poliproteino skilimas ir susidaro nebrandus, neinfekcinis virusas.

Pokyčiai elektrokardiogramoje

Atitiktinės atrankos placebu ir aktyviu preparatu (moksifloksacinas 400 mg vieną kartą per parą) kontroliuojamo persikryžiuojančio tyrimo, kuriame dalyvavo 39 sveiki suaugusieji, 3-ąją parą per 12 valandų buvo paimta po 10 mėginių QTcF intervalui įvertinti. Didžiausias vidutinis (95 % viršutinė pasikliautinio intervalo riba) QTcF skirtumas, lyginant su placebo grupe, buvo 3,6 (6,3) ir 13,1(15,8), kai LPV/r dozė, atitinkamai, buvo 400/100 mg du kartus per parą arba didesnė už gydomąją – 800/200 mg du kartus per parą. Didelių lopinaviro ir ritonaviro dozių (800/200 mg du kartus per parą) sukeltas QRS intervalo pailgėjimas nuo 6 ms iki 9,5 ms sąlygoja QT pailgėjimą. Skiriant šiuos du gydymo režimus, 3-ąją parą susidarė vidutiniškai 1,5 ir 3 kartus didesnės

koncentracijos, lyginant su ta pusiausvyrine koncentracija, kuri susidaro vartojant rekomenduojamas LPV/r dozes vieną arba du kartus per parą. Nei vienam asmeniui QTcF nepailgėjo 60 msek, lyginant su pradine verte, ar nepailgėjo tiek, kad viršytų galimai kliniškai reikšmingą 500 msek ribą.

To paties tyrimo 3-ąją parą lopinavirą ir ritonavirą vartojusiems asmenims stebėtas nedidelis PR intervalo pailgėjimas. Vidutinis PR intervalo trukmės pokytis, lyginant su pradine verte, svyravo nuo 11,6 ms iki 24,4 ms per 12 val. po dozės pavartojimo. Didžiausia PR intervalo trukmė buvo 286 msek., antro ar trečio laipsnio širdies blokados nebuvo stebėta (žr. 4.4 skyrių).

Antivirusinis poveikis in vitro

Antivirusinis lopinaviro poveikis in vitro laboratorinėms ir klinikinėms ŽIV padermėms tirtas atitinkamai ūmiai infekuotose limfoblastinėse ląstelėse ir periferinio kraujo limfocituose. Be žmogaus serumo, vidutinė lopinaviro

IC50 prieš penkias skirtingas laboratorines ŽIV-1 padermes buvo 19 nM. Be žmogaus serumo ir esant 50 %

žmogaus serumo koncentracijai, vidutinė lopinaviro IC50 prieš ŽIV-1IIIB MT4 ląstelėse buvo atitinkamai 17 nM ir 102 nM. Be žmogaus serumo, vidutinė lopinaviro IC50 prieš kelis klinikinius ŽIV-1 izoliatus buvo 6,5 nM.

Atsparumas

In vitro atsparumo selekcija

In vitro buvo atrinkti ŽIV-1 izoliatai, kurių jautrumas lopinavirui buvo sumažėjęs. ŽIV-1 pasažo in vitro metu kartu su vienu lopinaviru ir su lopinaviru bei ritonaviru koncentracijų santykis atitiko plazmos koncentracijų, kurios susidaro vartojant Kaletra, santykį. Genotipinė ir fenotipinė virusų, selekcionuotų šiais pasėliais, analizė

rodo, kad ritonaviras, esant tokiam koncentracijų santykiui, neturėjo reikšmingos įtakos lopinavirui atsparių virusų selekcijai. Nustatytas in vitro fenotipinis kryžminis atsparumas tarp lopinaviro ir kitų proteazės inhibitorių rodo, kad sumažėjęs jautrumas lopinavirui glaudžiai koreliuoja su sumažėjusiu jautrumu ritonavirui, indinavirui, bet nekoreliuoja su sumažėjusiu jautrumu amprenavirui, sakvinavirui ir nelfinavirui.

Anksčiau ARV negydytų pacientų atsparumo analizė

Klinikinių tyrimų, atliktų su ribotu izoliatų skaičiumi, metu atsparumas lopinavirui nebuvo stebėtas anksčiau tarp negydytų pacientų, kurie nebuvo atsparūs proteazių inhibitoriams tyrimo pradžioje. Žr. toliau pateiktą klinikinių tyrimų aprašymą.

PI gydytų pacientų atsparumo analizė

Atrenkant pacientus, atsparius lopinavirui, kuriems ankstesnis gydymas proteazių inhibitoriais buvo nesėkmingas, šis atsparumas buvo apibūdinamas analizuojant išilginius izoliatus iš 19 proteazių inhibitoriais gydytų asmenų 2 II fazės ir viename III fazės tyrime, kuriems nepilnai nuslopinti virusai arba virusai išliko po pradinio atsako į gydymą Kaletra ir kurių in vitro atsparumas laipsniškai didėjo nuo pradinio virusų lygio iki jų išlikimo (apibrėžiama, kaip naujų mutacijų atsiradimas arba fenotipinio imlumo lopinavirui pasikeitimas 2 kartus). Laipsniškas atsparumo didėjimas dažniausiai buvo stebimas asmenims, kurių pradiniuose izoliatuose buvo keletas su proteazių inhibitoriais susijusių mutacijų, bet imlumas lopinavirui pradinio vertinimo metu buvo

sumažėjęs < 40 kartų. Dažniausiai atsirado V82A, I54V ir M46I mutacijos. Taip pat buvo stebimos mutacijos L33F, I50V ir V32I kombinacijos su I47V/A. Su 19 izoliatų buvo gautas IC50 padidėjimas 4,3 karto, lyginant su pradiniais izoliatais (nuo 6,2 iki 43 kartų, lyginant su prieš ŽIV veikiančiais vaistais negydytais virusais).

Genotipas koreliuoja su virusų, selekcionuotų kitų proteazės inhibitorių, sumažėjusiu fenotipiniu jautrumu lopinavirui. Tirtas priešvirusinis lopinaviro aktyvumas in vitro prieš 112 klinikinių izoliatų, gautų iš pacientų, kuriems gydymas vienu ar daugiau proteazės inhibitoriumi buvo neefektyvus. Šio tyrimo metu nustatyta ŽIV proteazės mutacijų, susijusių su sumažėjusiu in vitro jautrumu lopinavirui: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V ir L90M. Lopinaviro EC50 mediana prieš izoliatus su 0-3, 4-5, 6-7 ir 8-10 mutacijomis, kai amino rūgščių seka tokia, kaip nurodyta aukščiau, buvo atitinkamai 0,8, 2,7, 13,5 ir 44,0 kartų didesnė negu EC50 prieš laukinį ŽIV tipą. Visi 16 virusų, kurių jautrumas buvo pakitęs > 20 kartų, turėjo mutacijas 10, 54, 63 plius 82 ir (ar) 84 pozicijose. Be to, jie turėjo 3 mutacijų medianą 20, 24, 46, 53, 71 ir 90 aminorūgščių pozicijose. Be anksčiau aprašytų mutacijų išlikusiuose izoliatuose su sumažėjusiu imlumu lopinavirui, gautuose iš proteazių inhibitoriais gydytų pacientų, gydytų Kaletra, buvo stebimos V321 ir I47A mutacijos, ir I47A bei L76V mutacijos, stebėtos išlikusiuose izoliatuose su sumažėjusiu imlumu lovinavirui, pacientams, kurie buvo gydomi Kaletra.

Išvados dėl tam tikrų mutacijų ar mutacijų nuokrypių patikimumo gali keistis atsiradus papildomiems duomenims, todėl, analizuojant atsparumo tyrimų rezultatus, visada rekomenduojama peržiūrėti naujausius duomenis sistemoje.

Priešvirusinis Kaletra aktyvumas pacientams, kuriems proteazės inhibitoriai buvo neefektyvūs

Klinikinė sumažėjusio jautrumo lopinavirui in vitro reikšmė buvo tirta 56 pacientams, kuriems ankstesnis gydymas keliais proteazės inhibitoriais buvo neefektyvus, vertinant virusologinį atsaką į gydymą Kaletra, ir atsižvelgiant į pradinį viruso genotipą bei fenotipą. Lopinaviro EC50 prieš 56 pradinius viruso izoliatus buvo 0,6-96 kartus didesnė negu EC50 prieš natūralaus ŽIV tipą. Po 48 gydymo Kaletra, efavirenzu ir nukleozidiniu

atgalinės transkriptazės inhibitoriumi savaičių plazmos ŽIV RNR ≤ 400 kopijų/ml nustatyta 93% (25/27), 73% (11/15) ir 25% (2/8) pacientų, kurių pradinis sumažėjęs jautrumas lopinavirui buvo atitinkamai < 10 kartų,

10-40 kartų ir > 40 kartų. Be to, virusologinis atsakas stebėtas 91% (21/23), 71% (15/21) ir 33% (2/6) pacientų su 0-5, 6-7 ir 8-10 aukščiau minėtomis ŽIV protezės mutacijomis, susijusiomis su sumažėjusiu lopinaviro jautrumu in vitro. Kadangi šie pacientai anksčiau nebuvo gydyti Kaletra ar efavirenzu, dalis atsako galėjo priklausyti priešvirusiniam efavirenzo aktyvumui, ypač asmenims, infekuotiems labai atspariais lopinavirui virusais. Šiame tyrime nebuvo kontrolinės pacientų, negydytų Kaletra, grupės.

Kryžminis atsparumas

Kitų proteazės inhibitorių veikimas prieš izoliatus, kurie pacientams, anksčiau gydytiems proteazių inhibitoriais, po gydymo Kaletra palaipsniui tapo atsparūs lopinavirui. Kaletra 3-jų II fazės ir vieno III fazės tyrimų, atliktų su proteazių inhibitoriais gydytais pacientais, metu kryžminio atsparumo kitiems proteazių inhibitoriams buvimas buvo tiriamas 18-oje išlikusių izoliatų, kuriuose pasireiškė atsparumo lopinavirui vystymasis. Vidutinis šių

18 izoliatų lopinaviro IC50 padidėjimas nuo pradinio lygio iki virusų išlikimo lygio buvo atitinkamai nuo 6,9 iki 63 kartų, lyginant su ŽIV veikiančiais vaistais negydytais virusais. Apskritai, išlikusiuose izoliatuose reikšmingas kryžminis atsparumas indinavirui, sakvinavirui ir atazanavirui išliko (jei pradinio įvertinimo metu buvo kryžminis atsparumas) arba atsirado. Buvo stebimas nedidelis amprenaviro aktyvumo sumažėjimas, pradiniuose ir išlikusiuose izoliatuose IC50 vidutiniškai padidėjo atitinkamai nuo 3,7 iki 8 kartų. Izoliatai liko imlūs tipranavirui, vidutinis IC50 padidėjimas pradiniuose ir išlikusiuose izoliatuose buvo atitinkamai nuo 1,9 iki 1,8 karto, lyginant su ŽIV veikiančiais vaistais negydytais virusais. Papildomą informaciją apie tipranaviro vartojimą, įskaitant genotipinius atsako prognostinius požymius, gydant lopinavirui atsparią ŽIV-1 infekciją, skaitykite Aptivus Preparato charakteristikų santraukoje.

Klinikiniai rezultatai

Kaletra (kartu su kitais antiretrovirusiniais vaistais) poveikis biologiniams žymenims (plazmos ŽIV RNR kiekiui ir CD 4+ T ląstelių skaičiui) buvo tirtas kontroliuojamų Kaletra tyrimų, trukusių nuo 48 iki 360 savaičių, metu.

Suaugusiesiems

Pacientams, anksčiau negavusiems antiretrovirusinio gydymo

M98-863 buvo atsitiktinių imčių dvigubai koduotas 653 antiretrovirusiniais vaistais negydytų pacientų tyrimas, lyginantis Kaletra (400/100 mg du kartus per parą) su nelfinaviru (750 mg tris kartus per parą) kartu su stavudinu ir lamivudinu. Vidutinis pradinis CD4 ląstelių skaičius buvo 259 ląstelės/mm3 (ribos – 2-949 ląstelės/mm3), o vidutinis pradinis plazmos ŽIV-1 RNR buvo 4,9 log10 kopijų/ml (ribos – 2,6-6,8 log10 kopijų/ml).

1 lentelė

M98-863 tyrimo rezultatai 48 savaitę

 

Kaletra (N=326)

Nelfinavir (N=327)

ŽIV RNR < 400 kopijų/ml*

75%

63%

ŽIV RNR < 50 kopijų/ml*†

67%

52%

CD4+ T-ląstelių skaičiaus

vidutinis padidėjimas nuo

 

 

tyrimo pradžios (ląstelių/mm3)

 

 

* ITT analizėje buvo pacientai, kurių duomenų trūko ir jie buvo vertinami, kaip negavę virusologinio atsako

† p<0,001

Šimtas trylika nelfinaviru gydytų pacientų ir 74 lopinaviru / ritonaviru gydytų pacientų ŽIV RNR buvo daugiau nei 400 kopijų/ml 24-96 gydymo savaitėmis. Iš jų 96 gydytiems nelfinaviru ir 51 lopinaviru / ritonaviru paimti izoliatai rezistentiškumo tyrimams. Rezistentiškumas nelfinavirui apibrėžiamas kaip D30N ir L90 mutacijų buvimas proteazėse, jis stebėtas 41/96 (43%) pacientų. Rezistentiškumas lopinavirui apibrėžiamas kaip bet kokių pirminių ar aktyvių mutacijų buvimas proteazėse (žr. aukščiau), jos stebėtos 0/51 (0%) pacientų. Rezistentiškumo trūkumas lopinavirui buvo patvirtintas ir fenotipo tyrimais.

Nepertraukiamas virusologinis atsakas į Kaletra (kartu su nukleozidiniais / nukleotidiniais atvirkštinės transkriptazės inhibitoriais) taip pat stebėtas nedidelės apimties II fazės 360 savaičių tyrimo (M97-720) metu. Atliekant tyrimą, šimtas pacientų nuo pradžios buvo gydomi Kaletra (įskaitant 51 pacientą, gavusį po 400/100 mg du kartus per parą ir 49 pacientus, kurie gavo po 200/100 mg du kartus per parą arba po 400/200 mg du kartus per parą). Atliekant atvirą Kaletra tyrimą, visiems pacientams dozė pakeista į 400/100 mg, du kartus per parą, nuo 48 iki 72 savaitės. Trisdešimt devyni pacientai (39%) nutraukė tyrimą, iš jų 16 (16%) tyrimas nutrauktas dėl nepageidaujamų reiškinių, vienas iš jų – dėl mirties. Šešiasdešimt vienas pacientas užbaigė tyrimą (per visą tyrimo laikotarpį 35 pacientai gavo rekomenduojamą 400/100 mg dozę du kartus per parą).

2 lentelė

M97-720 tyrimo rezultatai 360 savaitę

 

Kaletra (N=100)

ŽIV RNR < 400 kopijų/ml

61%

ŽIV RNR < 50 kopijų/ml

59%

CD4+ T-ląstelių skaičiaus vidutinis padidėjimas nuo tyrimo

pradžios (ląstelių/mm3)

 

Per 360 gydymo savaites genotipinė virusų izoliatų analizė sėkmingai atlikta 19 iš 28 pacientų, kurių ŽIV RNR buvo daugiau nei 400 kopijų/ml, ir tyrimas parodė, kad nėra pirminių ar aktyvių proteazių mutacijų (aminorūgščių

8,30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 ir 90 pozicijose) arba proteazių inhibitorių fenotipinio atsparumo.

Pacientams, anksčiau gavusiems antiretrovirusinį gydymą

M97-765 yra randomizuotas, dvigubai aklas 70 pacientų, kurie buvo vartoję vieną proteazės inhibitorių, bet nevartoję nenukleozidinių atgalinės transkriptazės inhibitorių, tyrimas, lyginantis dvi Kaletra dozes (po 400/100 mg ar po 400/200 mg du kartus per parą) plius nelfinavirą (po 200 mg du kartus per parą) ir du nukleozidinius atgalinės transkriptazės inhibitorius. Vidurinysis pradinis CD4 ląstelių skaičius buvo

349 ląstelės/mm3 (ribos – 72-807 ląstelės/mm3), o vidurinysis pradinis plazmos ŽIV-1 RNR buvo 4,0 log10 kopijų/ml (ribos – 2,9-5,8 log10 kopijų/ml).

3 lentelė

M97-765 tyrimo 24 savaičių rezultatai

 

Kaletra 400/100 mg

 

(N=36)

ŽIV RNR < 400 kopijų/ml (ITT)*

75%

ŽIV RNR < 50 kopijų/ml (ITT)*

58%

CD4+ T-ląstelių skaičiaus vidutinis padidėjimas nuo tyrimo

pradžios (ląstelių/mm3)

 

* ITT analizėje buvo pacientai, kurių duomenų trūko ir jie buvo vertinami, kaip negavę virusologinio atsako

M98-957 yra randomizuotas, atviras 57 pacientų, kurie buvo vartoję keletą proteazės inhibitorių, bet nevartoję nenukleozidinių atgalinės transkriptazės inhibitorių, tyrimas, lyginantis dvi Kaletra dozes (po 400/100 mg ar po 533/133 mg du kartus per parą) plius efavirenzą (600 mg vieną kartą per parą) ir nukleozidinį atgalinės transkriptazės inhibitorių. Tarp 24-osios ir 48-osios savaičių pacientams, atrinktiems vartoti 400/100 mg dozę,

buvo skirta 533/133 mg dozė. Vidurinysis pradinis CD4 ląstelių skaičius buvo 220 ląstelių/mm3 (ribos – 13-1030 ląstelių/mm3).

4 lentelė

M98-957 tyrimo 48 savaičių rezultatai

 

Kaletra 400/100 mg

 

(N=57)

ŽIV RNR < 400 kopijų/ml*

65%

CD4+ T-ląstelių skaičiaus vidutinis padidėjimas nuo tyrimo

pradžios (ląstelių/mm3)

 

* ITT analizėje buvo pacientai, kurių duomenų trūko ir jie buvo vertinami, kaip negavę virusologinio atsako

Vaikams

M98-940 buvo atviras geriamosios Kaletra formos 100 antiretrovirusinio gydymo negavusių (44%) ir jį gavusių (56%) vaikų tyrimas. Visi pacientai negydyti nenukleozidiniais atgalinės transkriptazės inhibitoriais. Pacientai buvo atsitiktiniu būdu atrinkti vartoti arba 230 mg lopinaviro/57,5 mg ritonaviro/m2, arba 300 mg lopinaviro/75 mg ritonaviro/m2. Anksčiau negydyti pacientai taip pat vartojo nukleozidinius atgalinės transkriptazės inhibitorius. Anksčiau gydyti pacientai gavo nevirapiną plius iki dviejų nukleozidinių atgalinės transkriptazės inhibitorių. Po 3 gydymo savaičių buvo vertinamas kiekvieno paciento dviejų dozavimo režimų

saugumas, efektyvumas ir farmakokinetikos pobūdis. Paskui visi pacientai vartojo 300/75 mg/m2 dozę. Vidutinis pacientų amžius buvo 5 metai (ribos – nuo 6 mėnesių iki 12 metų), 14 pacientų – jaunesni kaip 2 metų, o 6 pacientai – vienerių metų arba jaunesni. Vidutinis pradinis CD4 + T- ląstelių skaičius buvo 838 ląstelės/mm3, o vidutinis pradinis plazmos ŽIV RNR 4.7 log10 kopijų/ml.

5 lentelė

M98-940 tyrimo 48 savaičių rezultatai

 

 

Negydyti

Gydyti

 

 

antiretrovirusiniais

antiretrovirusiniais

 

 

vaistais (N=44)

vaistais (N=56)

 

ŽIV RNR < 400 kopijų/ml

84%

75%

 

CD4+ T-ląstelių skaičiaus

 

vidutinis padidėjimas nuo

 

 

 

tyrimo pradžios (ląstelių/mm3)

 

 

5.2 Farmakokinetinės savybės

 

 

Tirtos sveikų suaugusiųjų savanorių ir ŽIV infekuotų pacientų lopinaviro, vartojamo kartu su ritonaviru, farmakokinetikos savybės. Esminių skirtumų tarp abiejų grupių nestebėta. Lopinavirą praktiškai visiškai metabolizuoja CYP3A. Ritonaviras slopina lopinaviro metabolizmą, todėl padidina lopinaviro koncentraciją plazmoje. Įvairių tyrimų metu Kaletra 400/100 mg vartojant du kartus per parą vidutinė pastovi lopinaviro koncentracija plazmoje buvo 15-20 kartų didesnė negu ritonaviro koncentracija ŽIV infekuotiems pacientams.

Ritonaviro koncentracija plazmoje sudaro mažiau kaip 7% koncentracijos, kuri susidaro vartojant po 600 mg ritonaviro du kartus per parą. Priešvirusinė lopinaviro EC50 in vitro yra maždaug 10 kartų mažesnė negu ritonaviro. Todėl priešvirusinis Kaletra aktyvumas priklauso nuo lopinaviro.

Absorbcija

Kartotinai skiriant Kaletra po 400/100 mg du kartus per parą 2 savaites ir neribojant valgymo, vidutinė ± SN lopinaviro didžiausia 12,3 ± 5,4 g/ml koncentracija plazmoje (Cmax) susidaro praėjus maždaug 4 valandoms po pavartojimo. Vidutinė pastovi mažiausia koncentracija plazmoje prieš rytinę dozę buvo 8,1 ± 5,7 g/ml.

Lopinaviro AUC, jį skiriant kas 12 valandų, buvo vidutiniškai 113,2 ± 60,5 g•h/ml. Absoliutus lopinaviro, suderinto su ritonaviru, biologinis įsisavinimas žmonėms nenustatytas.

Maisto poveikis išgerto vaisto absorbcijai

Nustatyta, kad minkštos Kaletra kapsulės ir skystis yra bioekvivalentiški, kai vartojami su maistu (nelabai riebiu maistu). Kai vienkartinė 400/100 mg minkštųjų Kaletra kapsulių dozė vartojama su nelabai riebiu maistu (500-682 kcal, 22,7-25,1% riebalų), lopinaviro AUC ir Cmax vidutiniškai padidėja atitinkamai 48% ir 23%. Vartojant geriamąjį Kaletra tirpalą, lopinaviro AUC ir Cmax padidėja atitinkamai 80% ir 54%. Kai Kaletra vartojama su labai riebiu maistu (872 kcal, 55,8% riebalų), minkštų kapsulių lopinaviro AUC ir Cmax padidėja atitinkamai 96% ir 43%, o geriamojo tirpalo – atitinkamai 130% ir 56%. Kad pagerėtų biologinis įsisavinimas ir sumažėtų kintamumas, Kaletra reikia vartoti su maistu.

Pasiskirstymas

Kai koncentracija nusistovėjusi, maždaug 98-99% lopinaviro būna susijungusio su serumo baltymais. Lopinaviras jungiasi ir su alfa-1-rūgščiuoju glikoproteinu (ARG), ir su albuminu, tačiau jo afinitetas didesnis ARG. Nusistovėjus koncentracijai, lopinaviras jungiasi su baltymais tokiu pat santykiu, kaip ir tuomet, kai serume yra jo koncentracija, susidaranti vartojant po 400/100 mg Kaletra du kartus per parą, ir šis jungimasis yra panašus sveikų savanorių ir ŽIV teigiamų pacientų.

Biotransformacija

Eksperimentai in vitro su žmogaus kepenų mikrosomomis rodo, kad pirmiausiai lopinaviras metabolizuojamas oksidacijos būdu. Lopinavirą ekstensyviai metabolizuoja kepenų citochromo P450 sistema, beveik vien tik izofermentas CYP3A. Ritonaviras yra stiprus CYP3A inhibitorius, slopina lopinaviro metabolizmą, todėl didina lopinaviro koncentraciją plazmoje. Žmonių 14C-lopinaviro tyrimai parodė, kad 89% plazmos radioaktyvumo po vienkartinės 400/100 mg Kaletra dozės sudarė pradinis aktyvus junginys. Žmogaus organizme nustatyta mažiausiai 13 lopinaviro oksidacinių metabolitų. Pagrindiniai yra 4-okso ir 4-hidroksimetabolitų epimerinės poros metabolitai, kuriems būdingas priešvirusinis aktyvumas, tačiau jie sudaro labai mažą plazmos radioaktyvumo dalį. Nustatyta, kad ritonaviras indukuoja metabolizuojančius fermentus ir savo paties metabolizmą, taip pat tikėtina, kad skatina ir lopinaviro metabolizmą. Nuo kartotinai vartojamų dozių, lopinaviro koncentracija prieš dozę ilgainiui mažėja ir stabilizuojasi maždaug po 10 dienų-2 savaičių.

Eliminacija

Po 400/100 mg 14C-lopinaviro / ritonaviro dozės maždaug 10,4 ± 2,3% ir 82,6 ± 2,5% pavartotos 14C-lopinaviro dozės aptinkama atitinkamai šlapime ir išmatose. Su šlapimu ir išmatomis išsiskiria atitinkamai 2,2% ir 19,8% pavartotos dozės nepakitusio lopinaviro pavidalu. Po kartotinių dozių mažiau kaip 3% dozės nepakitusio lopinaviro pavidalu išsiskiria su šlapimu. Efektyvus (didžiausias – mažiausias) lopinaviro pusinės eliminacijos periodas per 12 val. dozavimo intervalą vidutiniškai yra 5-6 val., o tariamasis geriamojo lopinaviro klirensas (CL/F) yra 6-7 l/h.

Specialios žmonių grupės

Vaikai

Jaunesnių kaip 2 metų vaikų farmakokinetikos duomenų yra mažai. Tirta tik 53 vaikų nuo 6 mėnesių iki 12 metų Kaletra 300/75 mg/m2 du kartus per parą ir 230/57,5 mg/m2 du kartus per parą farmakokinetika. Esant pastoviai

koncentracijai, lopinaviro AUC, Cmax ir Cmin buvo atitinkamai 72,6 ± 31,1 g•h/ml, 8,2 ± 2,9 g/ml ir

3,4 ± 2,1 g/ml po Kaletra 230/57,5 mg/m2 du kartus per parą be nevirapino (n=12) bei atitinkamai

85,8 ± 36,9 g•h/ml, 10,0 ± 3,3 g/ml ir 3,6 ± 3,5 g/ml po 300/75 mg/m2 du kartus per parą su nevirapinu

(n=12). Vartojant 230/57,5 mg/m2 du kartus per parą be nevirapino ir 300/75 mg/m2 du kartus per parą su nevirapinu, plazmoje susidarė lopinaviro koncentracija, panaši į koncentraciją, nustatytą suaugusiesiems, gaunantiems 400/100 mg du kartus per parą be nevirapino.

Lytis, rasė ir amžius

Vyresnio amžiaus asmenims Kaletra farmakokinetika netirta. Suaugusiems pacientams nestebėta nuo amžiaus ar lyties priklausomų farmakokinetikos skirtumų. Nenustatyta ir nuo rasės priklausomų farmakokinetikos skirtumų.

Inkstų nepakankamumas

Pacientų, kuriems yra inkstų nepakankamumas, Kaletra farmakokinetika netirta. Lopinaviro inkstų klirensas yra nereikšmingas, todėl nesitikima, kad bendras organizmo klirensas sumažėtų pacientams, kuriems yra inkstų nepakankamumas.

Kepenų nepakankamumas

Kartotinių dozių tyrime, kuriame lopinaviras / ritonaviras 400/100 mg skiriamas 2 kartus per dieną, buvo palyginti lopinaviro vidutiniai įsotinimo farmakokinetiniai parametrai ŽIV infekuotiems pacientams, kuriems yra lengvas ir vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas bei ŽIV infekuotiems pacientams su normalia kepenų funkcija.

Buvo pastebėtas ribotas suminės (bendros) lopinaviro koncentracijos padidėjimas vidutiniškai 30 %, kuris, tikėtina, nėra kliniškai svarbus (žr. 4.2 skyrių).

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Kartotinių dozių toksiškumo graužikams ir šunims tyrimais nustatyta, kad pagrindiniai organai taikiniai yra kepenys, inkstai, skydliaukė, blužnis ir cirkuliuojantys raudonieji kraujo kūneliai. Nustatytas kepenų ląstelių paburkimas su židinine degeneracija. Nors ekspozicija, dėl kurios atsirado šių pokyčių, buvo panaši ar mažesnė negu klinikinė žmonių ekspozicija, dozės gyvūnams buvo maždaug 6 kartus didesnės už rekomenduojamas klinikines dozes. Neryški inkstų kanalėlių degeneracija nustatyta pelėms, kurių ekspozicija buvo mažiausiai du kartus didesnė už rekomenduojamą žmogui. Žiurkių ir šunų inkstai nebuvo pažeisti. Dėl sumažėjusio tiroksino kiekio daugiau išsiskyrė TSH ir pasireiškė žiurkių folikulinių skydliaukės ląstelių hipertrofija. Šie pokyčiai išnyko nutraukus veikliosios medžiagos vartojimą, jų nestebėta pelėms ir šunims. Coombs neigiama anizocitozė ir poikilocitozė nustatyta žiurkėms, bet nenustatyta pelėms ir šunims. Padidėjusi blužnis su histiocitoze stebėta žiurkėms, bet šių pokyčių nebuvo kitų rūšių gyvūnams. Serumo cholesterolio kiekis padidėjo graužikams, bet nepadidėjo šunims, o trigliceridų padaugėjo tik pelėms.

Tiriant in vitro, 30 % klonuotų žmogaus širdies kalio kanalų (HERG) buvo slopinama naudojant didžiausią lopinaviro / ritonaviro koncentraciją, 7 kartus didesnę už bendrąją lopinaviro ekspoziciją ir 15 kartų didesnę už didžiausią koncentraciją plazmoje, susidariusią žmogui po didžiausios rekomenduojamos gydomosios dozės. Priešingai, panaši lopinaviro/ritonaviro koncentracija nevėlino triušių širdies Purkinje skaidulų repoliarizacijos. Mažesnė lopinaviro / ritonaviro koncentracija reikšmingai neslopino kalio (HERG) srovės. Žiurkėms pasiskirstymo audiniuose tyrimai nerodo, kad daug aktyvaus junginio kauptųsi širdyje; 72 val. AUC širdyje sudarė maždaug 50 % plazmoje nustatytos AUC. Todėl galima manyti, kad lopinaviro koncentracija širdyje nebus žymiai didesnė negu plazmoje.

Šunų elektrokardiogramoje stebėtos ryškios U bangos, susijusios su pailgėjusiu PR intervalu ir bradikardija. Manoma, kad šiuos pokyčius gali sukelti elektrolitų sutrikimai.

Klinikinė šių ikiklinikinių duomenų reikšmė nežinoma, tačiau negalima atmesti šio preparato galimo poveikio žmogaus širdžiai (taip pat žr. 4.4 ir 4.8 skyrius).

Žiurkių patelėms, gavusioms patelei toksiškas dozes, stebėtas embriofetotoksinis poveikis (abortai, sumažėjęs vaisių gyvybingumas, sumažėjęs vaisių kūno svoris, padažnėję skeleto pokyčiai) ir ponatalinės raidos toksiškumas (sumažėjęs palikuonių išgyvenamumas). Sisteminė lopinaviro / ritonaviro ekspozicija, skiriant patelei ir vaisiaus raidai toksiškas dozes, buvo mažesnė negu tikėtina gydomoji ekspozicija žmogui.

Ilgalaikiai pelių lopinaviro / ritonaviro kancerogeniškumo tyrimai atskleidė negenotoksinį, kepenų navikų mitogeninės indukcijos poveikį, kuris, manoma, mažai reikšmingas žmogui.

Žiurkių kancerogeniškumo tyrimai neparodė jokio tumorogeninio poveikio. Nustatyta, kad lopinaviras / ritonaviras neveikia mutageniškai ar klastogeniškai atliekant seriją tyrimų in vitro ir in vivo, iš jų Ames bakterijų atgalinės mutacijos testą, pelių limfomos testą, pelių mikrobranduolių testą ir chromosomų aberacijos testą

žmogaus limfocituose.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Geriamasis tirpalas: alkoholis (42,4 % t/t),

daug fruktozės turintis kukurūzų sirupas, propilenglikolis (15,3 % w/v), išgrynintas vanduo,

glicerolis,

povidonas,

magnasweet-110 pagardai (monoamonio glicirizinato ir glicerolio mišinys),

vanilės pagardai (sudaryti iš p-hidroksibenzenkarboksi-rūgšties, p-hidroksibenzaldehido, vanilino rūgšties, vanilino, heliotropino, etilo vanilino),

makrogolglicerolio 40 hidroksistearatas,

karamelės pagardai (sudaryti iš etilmaltolio, etilo vanilino, acetoino, dihidrokumarino, propilenglikolio), acesulfamo kalio druska,

sacharino natrio druska, natrio chloridas, pipirmėčių eterinis aliejus, natrio citratas,

citrinų rūgštis, levomentolis.

6.2Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3Tinkamumo laikas

2 metai

6.4Specialios laikymo sąlygos

Laikyti šaldytuve (2°C–8°C).

Laikymas vartojant: išimtą iš šaldytuvo laikyti ne aukštesnėje kaip 25°C temperatūroje. Praėjus 42 dienoms (6 savaitėms), nesuvartotą vaistą išmesti. Rekomenduojama ant pakuotės užrašyti datą, kada išimama iš

šaldytuvo.

Saugoti nuo didelio karščio.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Gintaro spalvos daugiadozis polietileno tereftalato (PET) 60 ml talpos buteliukas. Sudėtinėje pakuotėje yra 300 ml geriamojo tirpalo (5 buteliukai po 60 ml). Pakuotėje taip pat yra 5 x 5 ml švirkštai, sugraduoti po 0,1 ml nuo 0 iki 5 ml (400/100 mg).

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.

7.REGISTRUOTOJAS

AbbVie Ltd

Maidenhead

SL6 4UB

Jungtinė Karalystė

8.REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/01/172/003

9.REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 2001 m. kovo 20 d.

Paskutinio perregistravimo data 2011 m. kovo 20 d.

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

{MMMM/mm}

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Kaletra 200 mg/50 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Vienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 200 mg lopinaviro kartu su 50 mg ritonaviro farmakokinetikai sustiprinti.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė

Geltona su įspaudais [Abbott logotipu] ir „KA”.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Kaletra, kartu su kitais antiretrovirusiniais vaistais, skiriamas žmogaus imunodeficito virusu (ŽIV-1) infekuotiems suaugusiesiems, paaugliams ir vyresniems kaip 2 metų vaikams gydyti.

Kaletra skyrimas ŽIV-1 infekuotiems ir proteazės inhibitoriais gydytiems pacientams turi būti pagrįstas individualiu viruso atsparumo tyrimu ir paciento gydymo anamneze (žr. 4.4 ir 5.1) skyrius.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Kaletra gali skirti tik gydytojas, turintis ŽIV infekcijos gydymo patirties.

Kaletra tabletes reikia nuryti sveikas, jų nekramtyti, nelaužyti ir netraiškyti.

Dozavimas

Suaugusiesiems ir paaugliams

Rekomenduojama standartinė Kaletra tablečių dozė yra 400/100mg (dvi 200/50 mg) tabletes du kartus per parą valgant arba ne valgio metu. Suaugusiems pacientams, tais atvejais, kai reikalinga skirti vienkartinę paros dozę, galima skirti Kaletra 800/200mg (keturias 200/50mg tabletes) kartą per parą valgant ar ne valgio metu.

Vienkartinė paros dozė turi būti skiriama tik tiems pacientams, kurie turi labai mažai su proteazių inhbitoriais (PI) susijusių mutacijų (t.y. mažiau kaip 3 mutacijos atitinkančios klinikinio tyrimo rezultatus, informacija apie populiaciją pilnai pateikiama 5.1 skyriuje). Taip pat, visada reikia atsižvelgti į mažesnio virologinio slopinimo (žr. 5.1 skyrių) ir didesnės viduriavimo tikimybės (žr. 4.8 skyrių) riziką, lyginant su rekomenduojamu standartiniu dozavimu du kartus per parą. Pacientams, kuriems sunku ryti, galima skirti geriamojo tirpalo. Apie dozavimą skaitykite Kaletra geriamojo tirpalo preparato charakteristikų santraukoje.

Vaikų populiacija (2 metų ir vyresni)

Suaugusiesiems skirtą Kaletra tablečių dozę (400/100 mg du kartus per parą) gali vartoti vaikai, sveriantys 40 kg ir daugiau, arba vaikai, kurių kūno paviršiaus plotas (KPP)* yra didesnis už 1,4 m2. Apie dozavimą vaikams, kurie

sveria mažiau, kaip 40 kg arba jų KPP yra 0,5-1,4 m2, bet gali ryti tabletes, skaitykite Kaletra 100 mg/25 mg tablečių preparato charakteristikų santraukoje. Apie dozavimą vaikams, kurie negali nuryti tablečių, skaitykite Kaletra geriamojo tirpalo preparato charakteristikų santraukoje. Remiantis dabartiniais duomenimis, vaikams negalima Kaletra vartoti kartą per parą (žr. 5.1 skyrių).

*Kūno paviršiaus plotą galima apskaičiuoti pagal šią formulę:

KPP (m2) = √ (ūgis (cm) kūno svoris (kg) / 3600)

Jaunesniems kaip 2 metų vaikams

Kaletra saugumas ir efektyvumas, skiriant jaunesniems kaip 2 metų vaikams, nėra ištirtas. Šiuo metu turimi duomenys yra pateikti 5.2 skyriuje, tačiau vartojimo rekomendacijų nėra nustatyta.

Kartu vartojami vaistai: efavirenzas ar nevirapinas

Žemiau lentelėje pateiktos Kaletra tablečių dozavimo rekomendacijos pagal KPP vaikams, kurie kartu vartoja efavirenzo ar nevirapino.

Dozavimo rekomendacijos vaikams, kartu vartojantiems efavirenzo ar nevirapino

Kūno paviršiaus plotas (m2)

Rekomenduojama lopinaviro / ritonaviro

 

dozė (mg) du kartus per parą.

 

Reikiamą dozę galima gauti vartojant dviejų

 

dozuočių Kaletra tabletes: 100/25 mg ir

 

200/50 mg.*

 

 

nuo ≥ 0,5 iki < 0,8

200/50 mg

nuo ≥ 0,8 iki < 1,2

300/75 mg

nuo ≥ 1,2 iki < 1,4

400/100 mg

≥ 1,4

500/125 mg

* Kaletra tablečių negalima kramtyti, laužyti ir traiškyti.

Kepenų funkcijos sutrikimas

ŽIV infekuotiems pacientams, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, buvo stebimas vidutiniškai 30 % lopinaviro kiekio padidėjimas, kuris, tikėtina, nėra kliniškai svarbus (žr. 5.2 skyrių). Nėra duomenų apie pacientus, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas. Šiems pacientams negalima skirti Kaletra (žr. 4.3 skyrių).

Inkstų funkcijos sutrikimas

Kadangi lopinaviro ir ritonaviro inkstų klirensas yra nežymus, jų koncentracijos padidėjimo kraujo plazmoje nesitikima pacientams su sutrikusia inkstų funkcija. Lopinaviras ir ritonaviras yra gerai surišantys baltymus, todėl mažai tikėtina, kad jie gali būti pašalinti atliekant peritoninę ar hemodializes.

Nėštumas ir pogimdyminis laikotarpis

Lopinaviro / ritonaviro vartojant nėštumo ir pogimdyminiu laikotarpiu dozės koreguoti nereikia.

Kadangi trūksta farmakokinetikos ir klinikinių duomenų, nėščioms moterims lopinaviro / ritonaviro vartoti kartą per parą nerekomenduojama.

Vartojimo metodas

Kaletra tabletės yra vartojamos per burną, tabletę reikia nuryti visą, nekramtant, nelaužant ir netraiškant. Kaletra tabletės gali būti vartojamos su maistu arba be jo.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliosioms medžiagoms arba bet kuriai pagalbinei medžiagai.

Pacientams, kuriems yra sunkus kepenų nepakankamumas.

Kaletra sudėtyje yra lopinaviro ir ritonaviro, kurie abu yra P450 izoformos CYP3A inhibitoriai. Kaletra negalima vartoti kartu su vaistais, kurių klirensas labai priklauso nuo CYP3A ir kurių padidėjusi koncentracija plazmoje gali sukelti sunkius ir (ar) gyvybei gresiančius reiškinius. Šie vaistiniai preparatai išvardyti toliau:

Vaistinio preparato

Vaistinio preparato

Pagrindimas

grupė

pavadinimas

 

 

 

Padidėja kartu vartojamo vaistinio preparato kiekis

 

 

 

 

Alfa1 adrenoreceptorių

Alfuzozinas

Padidėjusi alfuzozino koncentracija plazmoje

antagonistas

 

gali sukelti sunkią hipotenziją. Kartu skirti

 

 

alfuzozino negalima (žr. 4.5 skyrių)

Antiangininiai

Ranolazinas

Padidėjusi ranolazino koncentracija plazmoje

vaistiniai preparatai

 

gali padidinti galimų rimtų ir (arba) gyvybei

 

 

pavojingų reakcijų riziką (žr. 4.5 skyrių).

Antiaritminiai

Amjodaronas,

Plazmoje padidėja amjodarono ir

vaistiniai preparatai

dronedaronas

dronedarono koncentracija. Tuo būdu

 

 

padidėja aritmijų ar kitų sunkių

 

 

nepageidaujamų reakcijų pavojus.

Antibiotikas

Fuzido rūgštis

Plazmoje padidėja fuzido rūgšties

 

 

koncentracija. Negalima kartu skirti fuzido

 

 

rūgšties esant odos infekcijoms (žr. 4.5

 

 

skyrių).

Vaistai nuo podagros

Kolchicinas

Padidėjusi kolchicino koncentracija plazmoje.

 

 

Galimos sunkios ir / ar gyvybei pavojingos

 

 

reakcijos pacientams, kuriems yra inkstų ir /

 

 

ar kepenų nepakankamumas (žr. 4.4 ir 4.5

 

 

skyrius).

Antihistamininiai

Astemizolas,

Plazmoje padidėja astemizolo ir terfenadino

vaistiniai preparatai

terfenadinas

koncentracijos. Tuo būdu padidėja sunkių

 

 

aritmijų pavojus.

Antipsichoziniai

Lurazidonas

Padidėjusi lurazidono koncentracija plazmoje

vaistiniai preparatai /

 

gali padidinti galimų rimtų ir (arba) gyvybei

neuroleptikai

 

pavojingų reakcijų riziką (žr. 4.5 skyrių).

 

Pimozidas

Plazmoje padidėja pimozido koncentracija.

 

 

Tuo būdu padidėja sunkių hematologinių

 

 

sutrikimų ar kitų sunkių nepageidaujamų

 

 

reiškinių, susijusių su šia veikliąja medžiaga,

 

 

pavojus.

 

Kvetiapinas

Padidėja kvetiapino koncentracija plazmoje,

 

 

tai gali sukelti komą. Vartoti kartu su

 

 

kvetiapinu negalima (žr. 4.5 skyrių).

Skalsių alkaloidai

Dihidroergotaminas,

Skalsių alkaloidų koncentracijos padidėjimas

 

ergonovinas,

plazmoje gali sukelti ūmų apsinuodijimą

 

ergotaminas,

skalsių alkaloidais, įskaitant kraujagyslių

 

metilergonovinas

spazmą ir išemiją.

Medžiaga, veikianti

Cisapridas

Plazmoje padidėja cisaprido koncentracija.

virškinimo trakto

 

Tuo būdu padidėja sunkių aritmijų pavojus.

judrumą

 

 

HMG Ko-A

Lovastatinas,

Padidėjus lovastatino ir simvastatino

reduktazės inhibitoriai

simvastatinas

koncentracijai plazmoje; tuo būdu padidėja

 

 

miopatijos, įskaitant rabdomiolizę, pavojus

 

 

(žr. 4.5 skyrių).

Fosfdiesterazės

Avanafilis

Padidėja avanafilio koncentracija plazmoje

(PDE5) inhibitoriai

 

(žr. 4.4 ir 4.5 skyrių).

 

Sildenafilis

Negalima kartu skirti tiktai gydant plautinę

 

 

arterinę hipertenziją (PAH). Padidėja

 

 

sildenafilio koncentracija plazmoje. Tuo būdu

 

 

padidėja su juo susijusių nepageidaujamų

 

 

reiškinių (įskaitant hipotenziją ir apalpimą)

 

 

galimybė. Žr. 4.4 skyrių ir 4.5 skyrių apie

 

 

apie sildenafilio vartojimą kartu pacientams,

 

 

kuriems yra erekcijos sutrikimų

 

Vardenafilis

Padidėja vardenafilio koncentracija plazmoje

 

 

(žr. 4.4 ir 4.5 skyriuose).

Raminamieji /

Per burną vartojami

Padidėja per burną vartojamų midazolamo ir

migdantieji vaistiniai

midazolamas,

triazolamo koncentracijos plazmoje. Tuo

preparatai

triazolamas

būdu padidėja per stipraus raminamojo

 

 

poveikio ir kvėpavimo slopinimo, susijusių su

 

 

minėtomis medžiagomis, pavojus. Apie

 

 

įspėjimus parenteraliai vartojant midazolamą

 

 

žr. 4.5 skyriuje.

Lopinaviro / ritonaviro kiekis plazmoje sumažėja

 

 

 

Augaliniai preparatai

Jonažolė

Vartojant augalinius preparatus, kuriuose yra

 

 

jonažolių (Hypericum perforatum) yra

 

 

pavojus, kad sumažės lopinaviro ir ritonaviro

koncentracijos plazmoje ir jų poveikis (žr. 4.5 skyrių)

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Pacientai, sergantys kitomis ligomis

Kepenų sutrikimas

Kaletra saugumas ir efektyvumas nenustatytas pacientams, sergantiems sunkia kepenų liga. Jo negalima skirti, kai yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (žr. 4.3 skyrių). Sergantiems lėtiniu hepatitu B ar C ir gaunantiems sudėtinį antiretrovirusinį gydymą yra padidėjusi sunkių ir galimai mirtinų nepageidaujamų kepenų reakcijų rizika. Kai kartu skiriamas antivirusinis hepatito B ar C gydymas, žr. atitinkamą informaciją apie šiuos vaistus.

Pacientams, kurių kepenų funkcija jau buvo sutrikusi, taip pat sergantiems lėtiniu hepatitu, vartojant sudėtinį antiretrovirusinį gydymą, dažniau sutrinka kepenų funkcija, todėl juos reikia stebėti pagal standartinius reikalavimus. Jei jiems pablogėja kepenų liga, gydymą šiuo vaistu reikia nutraukti laikinai ar visam laikui.

Buvo gauta pranešimų, jog pacientams su ŽIV-1 mono-infekcija ir pacientams, kuriems, po buvusio kontakto, pradedamas profilaktinis gydymas lopinaviru / ritonaviru ir kitais antiretrovirusiniais vaistais, jau per pirmas 7 dienas padidėja transaminazių kiekis su ar be bilirubino kiekio padidėjimu. Kai kuriais atvejais kepenų funkcijos sutrikimas buvo sunkus.

Prieš pradedant gydymą lopinaviru / ritonaviru reikia atlikti visus reikiamus laboratorinius tyrimus, ir viso gydymo metu būtinas atidus stebėjimas.

Inkstų sutrikimas

Kadangi lopinaviro ir ritonaviro inkstų klirensas yra nereikšmingas, todėl nesitikima, kad pacientams, kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimas, padidės šių vaistų koncentracija plazmoje. Lopinaviras ir ritonaviras labai gerai jungiasi su baltymais, todėl mažai tikėtina, kad jų reikšmingai pasišalintų hemodializės ar peritoninės dializės metu.

Hemofilija

Yra duomenų apie padidėjusį kraujavimą, taip pat spontanines odos hematomas ir hemartrozes pacientams, sergantiems A bei B tipo hemofilija ir gydytiems proteazės inhibitoriais. Kai kuriems iš jų buvo papildomai skiriamas VIII faktorius. Daugiau kaip pusei šių asmenų buvo tęsiamas ar atnaujintas nutrauktas gydymas proteazės inhibitoriais. Nustatytas priežastinis ryšys, nors veikimo mechanizmas neišaiškintas. Todėl hemofilija sergantys pacientai turi žinoti apie didesnę kraujavimo galimybę.

Pankreatitas

Kaletra vartojantiems pacientams, taip pat tiems, kuriems atsirado hipertrigliceridemija, pasitaikė pankreatito atvejų. Dažniausiai tokiems pacientams anksčiau yra buvęs pankreatitas ir (ar) jie kartu buvo gydomi kitais vaistais, susijusiais su pankreatitu. Ryškiai padidėjęs trigliceridų kiekis yra pankreatito rizikos veiksnys. Pacientams, kuriems yra pažengusi ŽIV liga, yra didesnis pavojus, kad gali padidėti trigliceridų kiekis ir išsivystyti pankreatitas.

Pankreatitą reikia įtarti atsiradus jam būdingų klinikinių požymių (pykinimui, vėmimui, pilvo skausmui) ar laboratorinių rodiklių pokyčiams (pvz., padidėjus serumo lipazės ar amilazės aktyvumui). Pacientus, kuriems atsiranda šių požymių, reikia ištirti, ir jeigu pankreatito diagnozė patvirtinama, gydymą Kaletra nutraukti (žr. 4.8 skyrių).

Imuniteto atsistatymo uždegiminis sindromas

ŽIV infekuotiems pacientams, kuriems yra didelis imuninės sistemos deficitas, pradėjus kombinuotą antiretrovirusinį gydymą (KARG), gali išsivystyti uždegiminė reakcija į besimptomius arba likusius oportunistinius ligų sukėlėjus ir sukelti sunkias klinikines būkles ar simptomų pablogėjimą. Paprastai tokios reakcijos stebėtos pirmosiomis KARG savaitėmis ar mėnesiais. Svarbūs jų pavyzdžiai yra citomegalovirusinis retinitas, generalizuotos ir (arba) židininės mikobakterinės infekcijos ir Pneumocystis jiroveci pneumonija. Reikia įvertinti bet kokius uždegimo simptomus ir, kai būtina, pradėti gydyti.

Taip pat buvo gauta pranešimų apie autoimuninius sutrikimus (tokius kaip Greivso [Graves] liga), atsirandančius imuniteto atsistatymo fone, nors autoimuninių sutrikimų pradžios laikas pranešimuose varijuoja, ir jie gali atsirasti po daugelio mėnesių nuo gydymo paskyrimo pradžios.

Kaulų nekrozė

Nepaisant to, kad kaulų nekrozės etiologijoje dalyvauja daug veiksnių (įskaitant kortikosteroidų, alkoholio vartojimą, sunkią imunosupresiją, padidėjusį kūno masės indeksą), jos atvejų aprašyta ypač pacientams, sergantiems progresavusia ŽIV liga, ir (arba) ilgai gydomiems kombinuotais antiretrovirusiniais preparatais (KARG). Pacientams reikėtų patarti kreiptis į gydytoją, jeigu jie jaučia sąnarių skausmus, sustingimą arba jeigu jiems darosi sunku judėti.

PR intervalo pailgėjimas

Nustatyta, kad lopinaviras ir ritonaviras kai kuriems suaugusiems sveikiems asmenims sukelia nedidelį besimptomį PR intervalo pailgėjimą. Retai registruota 2-ojo ar 3-ojo laipsnio atroventrikulinės blokados atvejų lopinaviru ir ritonaviru gydytiems pacientams, kurie jau sirgo struktūrine širdies liga arba kuriems buvo laidžiosios sistemos sutrikimų, arba, kurie vartojo PR intervalą ilginančių vaistų (pvz., verapamilio ar atazanaviro). Šiems pacientams Kaletra reikia skirti atsargiai (žr. 5.1 skyrių).

Kūno masė ir metabolizmo rodmenys

Gydymo antiretrovirusiniais preparatais metu gali padidėti kūno masė ir lipidų bei gliukozės koncentracijos kraujyje. Tokie pokyčiai iš dalies gali būti susiję su ligos kontroliavimu ir gyvenimo būdu. Buvo gauta įrodymų, kad kai kuriais atvejais lipidų pokyčiai yra su gydymu susijęs poveikis, bet kad kūno masės pokyčiai būtų susiję su tam tikru gydymu, tvirtų įrodymų nėra. Į nustatytas ŽIV gydymo gaires yra įtraukta nuoroda matuoti lipidų ir gliukozės koncentracijas kraujyje. Lipidų sutrikimus reikia gydyti, atsižvelgiant į klinikinę situaciją.

Sąveika su kitais vaistais

Kaletra sudėtyje yra lopinaviro ir ritonaviro, abu jie yra P450 izoformos CYP3A inhibitoriai. Tikėtina, kad Kaletra gali padidinti vaistų, kuriuos daugiausia metabolizuoja CYP3A, koncentraciją plazmoje. Padidėjusi kartu vartojamų vaistų koncentracija gali sustiprinti ar pailginti jų gydomajį poveikį bei sukelti daugiau nepageidaujamų reiškinių (žr. 4.3 ir 4.5 skyrius).

Stiprūs CYP3A4 inhibitoriai, tokie kaip proteazės inhibitoriai, gali padidinti bedakvilino ekspoziciją, dėl kurios gali padidėti su bedakvilinu susijusių nepageidaujamų reakcijų rizika. Todėl bedakvilino ir lopinaviro / ritonaviro derinio reikia vengti. Tačiau jei nauda viršija riziką, atsargiai bedakviliną su lopinaviru / ritonaviru vartoti galima.

Tokiu atveju rekomenduojama dažniau atlikti elektrokardiogramą ir stebėti transaminazių aktyvumą (žr. 4.5 skyrių bei bedakvilino PCS).

Skiriant delamanidą kartu su stipriu CYP3A4 inhibitoriumi (pvz., lopinaviru / ritonaviru), gali padidėti delamanido metabolito ekspozicija, kuri yra susijusi su QTc intervalo pailgėjimu. Todėl, jeigu manoma, kad delamanidą skirti kartu su lopinaviru / ritonaviru būtina, rekomenduojama labai dažnai stebėti EKG visą gydymo delamanidu laikotarpį (žr. 4.5 skyrių ir delamanido PCS).

Buvo gauta pranešimų apie gyvybei pavojingas ar mirtinas vaistinių preparatų sąveikas pacientams, gydytiems kolchicinu ir stipriais CYP3A inhibitoriais, tokiais kaip ritonaviras. Negalima vartoti kartu su kolchicinu pacientams, kurių inkstų ir / ar kepenų veikla sutrikusi (žr. 4.3 ir 4.5 skyrių).

Nerekomenduojama Kaletra derinti su:

-tadalafiliu, vartojamu gydyti plautinę arterinę hipertenziją (žr. 4.5 skyrių);

-riociguatu (žr. 4.5 skyrių);

-vorapaksaru (žr. 4.5 skyrių);

-fuzido rūgštimi, skiriama kaulų – sąnarių infekcijoms gydyti (žr. 4.5 skyrių);

-salmeteroliu (žr. 4.5 skyrių);

-rivaroksabanu (žr. 4.5 skyrių).

Kaletra ir atorvastatino kombinacija yra nerekomenduojama. Jei manoma, kad atorvastatino vartojimas yra būtinas, reikia skirti mažiausią veiksmingą atorvastatino dozę ir pacientą atidžiai stebėti. Taip pat reikia laikytis atsargumo priemonių ir galbūt mažinti dozes, kai Kaletra vartojama kartu su rozuvastatinu. Jei būtina gydyti HMG-KoA reduktazės inhibitoriais, rekomenduojama skirti pravastatiną ar fluvastatiną (žr. 4.5 skyrių).

PDE5 inhibitoriai

Ypatingai atsargiai reikia skirti sildenafilį ar tadalafilį erekcijos sutrikimų gydymui, pacientams, kurie gydomi Kaletra. Tikėtina, kad vartojant kartu Kaletra ir šiuos vaistinius preparatus, ryškiai padidėja jų koncentracija ir tai gali būti susiję su pašaliniu poveikiu, tokiu kaip hipotenzija, alpimas, regos sutrikimai ir pailgėjusi erekcija

(žr. 4.5 skyrių). Kartu vartoti avanafilį ar vardenafilį ir lopinavirą / ritonavirą yra draudžiama (žr. 4.3 skyrių). Kartu vartoti sildenafilį, skirtą plautinės arterijos hipertenzijos gydymui, su Kaletra yra draudžiama (žr. 4.3 skyrių).

Ypač atsargiai Kaletra reikia skirti kartu su vaistais, ilginančiais QT intervalą, t.y. su chlorfeniraminu, chinidinu, eritromicinu, klaritromicinu. Kaletra gali padidinti šių kartu vartojamų vaistų koncentraciją, dėl to gali padažnėti su jais susijusios nepageidaujamos širdies reakcijos. Ikiklinikinių Kaletra tyrimų metu stebėta nepageidaujamų širdies reiškinių, todėl dar negalima paneigti galimo šio vaisto poveikio širdžiai (žr. 4.8 ir 5.3 skyrius).

Nerekomenduojama kartu su Kaletra vartoti rifampicino. Rifampicino vartojant kartu su Kaletra ryškiai sumažėja lopinaviro koncentracija, dėl ko gali reikšmingai sumažėti lopinaviro gydomasis poveikis. Reikiama lopinaviro / ritonaviro koncentracija gali susidaryti didinant Kaletra dozę, bet tai kelia didesnę toksinio poveikio kepenims ir virškinimo traktui riziką. Todėl kartu šių preparatų neskirti, išskyrus neišvengiamus atvejus (žr. 4.5 skyrių).

Nerekomenduojama Kaletra vartoti kartu su flutikazonu ar kitais gliukokortikoidais, kurie metabolizuojami dalyvaujant CYP3A4, pavyzdžiui, budezonidu ir triamcinolonu, nebent galima gydymo nauda yra didesnė nei sisteminio kortikosteroidų poveikio, įskaitant Kušingo (Cushing) sindromą ir antinksčių funkcijos slopinimą, rizika (žr. 4.5 skyrių).

Kita

Kaletra neišgydo nuo ŽIV infekcijos ar AIDS. Nors įrodytas antiretrovirusinio gydymo virusų slopinimo veiksmingumas reikšmingai sumažinant kitų asmenų užkrėtimo virusais lytiniu keliu riziką, liekamosios rizikos paneigti negalima. Kad būtų išvengta kitų asmenų užkrėtimo virusais, reikia laikytis atsargumo priemonių pagal nacionalines rekomendacijas. Kaletra vartojantiems pacientams gali prasidėti infekcija ar kita su ŽIV ar AIDS susijusi liga.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Kaletra sudėtyje yra lopinaviro ir ritonaviro, kurie abu yra P450 izoformos CYP3A inhibitoriai in vitro. Kaletra gali padidinti kartu vartojamų vaistų, kuriuos daugiausia metabolizuoja CYP3A, koncentraciją plazmoje, dėl to gali sustiprėti ar pailgėti jų gydomasis poveikis bei padaugėti nepageidaujamų reakcijų. Kliniškai reikšminga

Kaletra koncentracija neslopina CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 ar CYP1A2 (žr. 4.3 skyrių).

Nustatyta, kad Kaletra in vivo indukuoja savo paties metabolizmą ir didina kai kurių vaistų, metabolizuojamų citochromo P450 fermentų (įskaitant CYP2C9 ir CYP2C19) ir gliukuronizacijos būdu, biotransformaciją. Tai gali sąlygoti mažesnę kartu vartojamų vaistų koncentraciją plazmoje ir mažinti jų efektyvumą.

Vaistiniai preparatai, kurių negalima vartoti dėl tikėtinos sąveikos ir galimų sunkių nepageidaujamų reiškinių, išvardyti skyriuje 4.3.

Visi saveikos tyrimai, jei nepaminėta kitaip, buvo atlikti naudojant Kaletra kapsules, kurių lopinaviro ekspozicija yra maždaug 20 % mažesnė nei 200/50 mg tablečių.

Žinomos ir teorinės sąveikos su antiretrovirusiniais ir neantiretrovirusiniais vaistiniais preparatais išvardintos lentelėje žemiau.

Sąveikos lentelė

Kaletra sąveikos su kitais kartu vartojamais vaistiniais preparatais yra išvardintos žemiau lentelėje (padidėjimas yra žymimas „↑ “, sumažėjimas „↓“, jokių pokyčių „↔“, kartą per parą „QD“, du kartus per parą „BID“, tris kartus per parą „TID“).

Jei kitaip nenurodyta, tyrimai atlikti skiriant rekomenduojamą lopinaviro / ritonaviro dozę (t.y. 400/100 mg du kartus per parą).

Kartu vartojamas

Poveikis vaisto kiekiams

Klinikinės rekomendacijos

vaistas pagal teparinę

 

kartu skiriant vaistą su Kaletra

grupę

Geometrinis pokytis (%) AUC,

 

 

Cmax, Cmin

 

 

Sąveikos mechanizmas

 

Antiretrovirusiniai vaistai

Nukleozidiniai / Nukleotidiniai atgalinės transkriptazės inhibitoriai (NATI)

Stavudinas,

Lopinaviras: ↔

Dozės koregavimas nereikalingas.

Lamivudinas

 

 

Abakaviras,

Abakaviras, Zidovudinas:

Kliniškai reikšmingas abakaviro ir

Zidovudinas

Dėl Kaletra gliukuronizavimo

zidovudino koncentracijų

 

gali sumažėti koncentracija.

sumažėjimas nežinomas.

Tenofoviras, 300 mg

Tenofoviras:

Dozės koregavimas nereikalingas.

QD

AUC: ↑ 32%

Didesnės tenofoviro

 

Cmax: ↔

koncentracijos gali padidinti

 

Cmin: ↑ 51%

tenofoviro sukeliamus

 

 

nepageidaujamus reiškinius,

 

Lopinaviras: ↔

įskaitant inkstų sutrikimus.

Nenukleozidiniai atgalinės transkriptazės inhibitoriai (NNATI)

 

 

 

Efavirenzas, 600 mg

Lopinaviras:

Kaletra tablečių dozė turi būti

QD

AUC: ↓ 20%

padidinta iki 500/125 mg du

 

Cmax: ↓ 13%

kartus per parą, kai ji skirama

 

Cmin: ↓ 42%

kartu su efavirenzu.

Efavirenzas, 600 mg

Lopinaviras: ↔

Negalima skirti Kaletra vieną

QD

(atitinkamai 400/100 mg BID

kartą per parą, kai kartu skiriamas

(Lopinaviras /

skiriant jį vieną)

efavirenzas.

 

 

ritonaviras 500/125 mg

 

 

BID)

 

 

 

 

 

Nevirapinas, 200 mg

Lopinaviras:

Kaletra tablečių dozė turi būti

BID

AUC: ↓ 27%

padidinta iki 500/125 mg du

 

Cmax: ↓ 19%

kartus per parą, kai ji skiriama

 

Cmin: ↓ 51%

kartu su nevirapinu.

 

 

Negalima skirti Kaletra vieną

 

 

 

kartą per parą, kai kartu skiriamas

 

 

 

nevirapinas.

Etravirinas

 

Etravirinas:

Dozės koreguoti nereikia.

 

 

AUC: ↓ 35%

 

(Lopinaviro / ritonaviro

 

Cmin: ↓ 45%

 

tabletės 400/100 mg

 

Cmax: ↓ 30%

 

BID)

 

Lopinaviras:

 

 

 

 

 

 

AUC: ↔

 

 

 

Cmin: ↓ 20%

 

 

 

Cmax: ↔

 

Rilpivirinas

 

Rilpivirinas:

Kartu vartojant Kaletra ir

 

 

AUC: ↑ 52%

rilpiviriną, padidėja rilpivirino

(Lopinaviro / ritonaviro

 

Cmin: ↑ 74%

koncentracija plazmoje, tačiau

kapsulės 400/100 mg

 

Cmax: ↑ 29%

dozės koreguoti nereikia.

BID)

 

Lopinaviras:

 

 

 

 

 

 

AUC: ↔

 

 

 

Cmin: ↓ 11%

 

 

 

Cmax: ↔

 

 

 

(CYP3A fermetų slopinimas)

 

ŽIV CCR5 – antagonistas

 

 

Maravirokas

 

Maravirokas:

Maravirokas

 

 

AUC: ↑ 295%

Maraviroko dozė turi būti

 

 

Cmax: ↑ 97%

sumažinta iki 150 mg du kartus

 

 

Kadangi lopinaviras / ritonaviras

per parą, kai kartu vartojama su

 

 

slopina CYP3A.

Kaletra 400/100 mg du kartus per

 

 

 

parą.

Integrazės inhibitorius

 

 

Raltegraviras

 

Raltegraviras:

Dozės koreguoti nereikia.

 

 

AUC: ↔

 

 

 

Cmax: ↔

 

 

 

C12: ↓ 30%

 

 

 

Lopinaviras: ↔

 

Skyrimas kartu su kitais ŽIV proteazės inhibitoriais(PI)

Pagal dabartines gydymo gaires, dviguba proteazių inhibitorių terapija yra nerekomenduojama.

Fosamprenaviras /

Fosamprenaviras:

Kartu skiriant didesnes

ritonaviras (700/100 mg

Amprenaviro koncentracija

fosamprenaviro dozes (1400 mg

BID)

žymiai sumažėja.

BID) su lopinaviru / ritonaviru

 

 

(533/133 mg BID) pacientams,

(Lopinaviras /

 

kurie jau yra gydyti proteazių

ritonaviras 400/100 mg

 

inhibitoriais, dažniau pasireiškė

BID)

 

virškinimo trakto nepageidaujami

 

 

reiškiniai ir trigliceridų kiekio

ar

 

padidėjimas, be virologinio

 

 

veiksmingumo padidėjimo,

Fosamprenaviras (1400

 

lyginant su standartinėmis

mg BID)

 

fosamprenaviro / ritonaviro

 

 

dozėmis. Šių vaistinių preparatų

(Lopinaviras /

 

skyrimas kartu

ritonaviras 533/133 mg

 

nerekomenduojamas.

BID)

 

Negalima skirti Kaletra vieną

 

 

kartą per parą, kai kartu skiriamas

 

 

amprenaviras.

Indinaviras, 600 mg

Indinaviras:

Nebuvo nustatytos tinkamos dozės

BID

AUC: ↔

šiam deriniui, atsižvelgiant į

 

Cmin: ↑ 3.5-kartų

veiksmingumą ir saugumą.

 

Cmax: ↓

 

 

(atitinkamai su vien indinaviro

 

 

800 mg TID)

 

 

Lopinaviras: ↔

 

 

(atitinkamai su istoriniu

 

 

palyginimu)

 

Sakvinaviras

Sakvinaviras: ↔

Dozės koreguoti nereikia

1000 mg BID

 

 

Tipranaviras /

Lopinaviras:

Kartu skirti šiuos vaistus

ritonaviras

AUC: ↓ 55%

nerekomenduojama.

(500/100 mg BID)

Cmin: ↓ 70%

 

 

Cmax: ↓ 47%

 

 

 

 

Rūgštingumą mažinantys vaistai

 

Omeprazolas (40 mg

Omeprazolas: ↔

Dozės koreguoti nereikia

QD)

Lopinaviras: ↔

 

 

 

Ranitidinas (150 mg

Ranitidinas: ↔

Dozės koreguoti nereikia

vienkartinė dozė)

 

 

Alfa1 adrenoreceptorių antagonistai

 

Alfuzozinas

Alfuzozinas:

Negalima kartu skirti Kaletra ir

 

Kadangi lopinaviras / ritonaviras

alfuzozino (žr. 4.3 skyrių), nes

 

slopina CYP3A, tikėtina, kad

gali padidėti su alfuzozinu susijęs

 

padidės alfuzozino

toksinis poveikis, įskaitant

 

koncentracijos.

hipotenziją.

Analgetikai

Fentanilis

Fentanilis:

Rekomenduojama atidžiai stebėti

 

Padidėjusi nepageidaujamo

nepageidaujamą poveikį

 

poveikio rizika (kvėpavimo

(ypatingai kvėpavimo funkcijos

 

funkcijos slopinimas, sedacija)

slopinimą, bet taip pat ir sedaciją),

 

dėl padidėjusios koncentracijos

kuomet fentanilis skiriamas kartu

 

plazmoje, nes Kaletra slopina

su Kaletra.

 

CYP3A4.

 

Antiangininiai vaistiniai preparatai

 

Ranolazinas

Kadangi lopinaviras / ritonaviras

Kaletra kartu su ranolazinu vartoti

 

slopina CYP3A, tikimasi, kad

negalima (žr. 4.3 skyrių).

 

padidės ranolazino koncentracija.

 

 

 

 

Antiaritmikai

 

 

Amjodaronas,

Amjodaronas, dronedaronas:

Kaletra ir amjodarono ar

dronedaronas

koncentracija gali padidėti dėl

dronedarono kartu vartoti

 

Kaletra CYP3A4 slopinimo.

negalima (žr. 4.3 skyrių), nes gali

 

 

padidėti aritmijų ar kitų sunkių

 

 

nepageidaujamų reakcijų pavojus.

Digoksinas

Digoksinas:

Kartu skiriant digoksiną ir Kaletra

 

Koncentracija plazmoje gali

turi būti užtikrintos atsargumo

 

padidėti, nes Kaletra slopina P-

priemonės ir digoksino

 

glikoproteiną. Digoksino kiekio

koncentracijos stebėjimas.

 

padidėjimas sumažėja bėgant

Ypatingų atsargumo priemonių

 

laikui, kai Pgp indukcija mažėja.

reikia imtis skiriant Kaletra

 

 

pacientams, kurie vartoja

 

 

digoksiną, nes smarkus ritonaviro

 

 

Pgp slopinimo poveikis labai

 

 

padidina digoksino kiekį. Pradėjus

 

 

vartoti digoksiną pacientams,

 

 

kurie jau vartoja Kaletra, tikėtina,

 

 

kad digoksino koncentracija

 

 

padidės mažiau nei tikimasi.

Bepridilis, sisteminis

Bepridilis, sisteminis lidokainas,

Rekomenduojama laikytis

lidokainas ir kvinidinas

kvinidinas:

atsargumo priemonių ir stebėti

 

Jų koncentracija gali padidėti,

vaistų koncentraciją.

 

skiriant su Kaletra.

 

Antibiotikai

 

 

Klaritromicinas

Klaritromicinas:

Pacientams su inkstų pakenkimu

 

Vidutiniškai padidėja

(KrKl <30 ml/min) reikia

 

klaritromicino AUC, nes Kaletra

apsvarstyti klaritromicino dozės

 

inhibuoja CYP3A

sumažinimą (žr. 4.4 skyrių).

 

 

Atsargiai skirti klaritromiciną su

 

 

Kaletra pacientams su inkstų ir

 

 

kepenų funkcijos sutrikimais.

Priešvėžiniai vaistai

Afatinibas

Afatinibas:

Afatinibą su Kaletra reikia vartoti

 

AUC: ↑

atsargiai. Dozavimo koregavimo

(Ritonaviras 200 mg du

Cmax: ↑

rekomendacijos pateikiamos

kartus per parą)

 

afatinibo PCS. Reikia stebėti, ar

 

Padidėjimo mastas priklauso nuo

neatsiranda su afatinibu susijusių

 

ritonaviro vartojimo laiko.

NRV.

 

Dėl Kaletra sukeliamo BCRP

 

 

(krūties vėžio atsparumo baltymo

 

 

[angl. breast cancer resistance

 

 

protein] / ABCG2) ir stipraus P-

 

 

gp slopinimo.

 

Ceritinibas

Dėl Kaletra sukeliamo CYP3A ir

Ceritinibą su Kaletra reikia vartoti

 

P-pg slopinimo gali padidėti

atsargiai. Dozavimo koregavimo

 

koncentracijos serume.

rekomendacijos pateikiamos

 

 

ceritinibo PCS. Reikia stebėti, ar

 

 

neatsiranda su ceritinibu susijusių

 

 

NRV.

Dauguma tirozino

Dauguma tirozino kinazės

Rekomenduojama atidžiai stebėti

kinazės inhibitorių,

inhibitorių, tokių kaip

šių priešvėžinių vaistų toleravimą.

tokių kaip dazatinibas ir

dazatinibas ir nilotinibas, taip pat

 

nilotinibas,

vinkristinas ir vinblastinas.

 

vinkristinas,

Didesnė nepageidaujamų

 

vinblastinas

reiškinių rizika dėl padidėjusios

 

 

koncentracijos serume, nes

 

 

Kaletra slopina CYP3A4.

 

Antikoaguliantai

 

 

Varfarinas

Varfarinas:

Rekomenduojama stebėti TNS

 

Koncentracija serume gali būti

(tarptautinį normalizuotą santykį).

 

paveikta, nes Kaletra indukuoja

 

 

CYP2C9.

 

Rivaroksabanas

Rivaroksabanas:

Kartu vartojant rivaroksabaną ir

 

AUC: ↑ 153%

Kaletra gali padidėti

(Ritonaviras 600 mg du

Cmax: ↑ 55%

rivaroksabano poveikis, kuris gali

kartus per parą)

Kadangi lopinaviras / ritonaviras

padidinti kraujavimo riziką.

 

slopina CYP3A ir P-gp.

Rivaroksabano vartojimas

 

 

nerekomenduojamas pacientams,

 

 

gydomiems Kaletra (žr. 4.4

 

 

skyrių).

Vorapaksaras

Dėl Kaletra sukeliamo CYP3A

Vorapaksaro ir Kaletra kartu

 

slopinimo gali padidėti

vartoti nerekomenduojama (žr. 4.4

 

koncentracijos serume.

skyrių ir vorapaksaro PCS).

Prieštraukuliniai

Fenitoinas

Fenitoinas:

Skirti Kaletra su fenitoinu reikia

 

Nusistovėjusios koncentracijos

labai atsargiai.

 

vidutiniškai sumažėjo, nes

Reikia stebėti fenitoino kiekį, kai

 

Kaletra indukuoja CYP2C9 ir

jis skiriamas kartu su lopinaviru /

 

CYP2C19.

ritonaviru.

 

 

Kartu su fenitoinu skiriant Kaletra

 

Lopinaviras:

reikia numatyti galimą Kaletra

 

Koncentracijos sumažėja, nes

dozės padidinimą. Klinikinėje

 

CYP3A indukuojama fenitoino.

praktikoje dozės koregavimas

 

 

nenustatytas.

 

 

Negalima skirti Kaletra vieną

 

 

kartą per parą, kai kartu skiriamas

 

 

fenitoinas.

Karbamazepinas ir

Karbamazepinas:

Reikia atsargiai skirti Kaletra

fenobarbitalis

Koncentracija pazmoje gali

kartu su karbamazepinu ir

 

padidėti, nes Kaletra inhibuoja

fenobarbitaliu.

 

CYP3A.

Skiriant karbamazepiną ir

 

 

 

Lopinaviras:

fenobarbitalį su lopinaviru ir

 

Koncentracijos gali sumažėti, nes

ritonaviru, reikia stebėti

 

CYP3A indukuojama

karbamazepino ir fenobarbitalio

 

karbamazepino ir fenobarbitalio.

lygį.

 

 

Kartu su karbamazepinu ar

 

 

fenobarbitaliu skiriant Kaletra

 

 

reikia numatyti, kad gali prireikti

 

 

didinti Kaletra dozę. Klinikinėje

 

 

praktikoje dozės koregavimas

 

 

nenustatytas.

 

 

Negalima skirti Kaletra vieną

 

 

kartą per parą, kai kartu skiriamas

 

 

karbamazepinas ir fenobarbitalis.

Lamotriginas ir

Lamotriginas:

Pacientus reikia atidžiai stebėti,

valproatas

AUC: ↓ 50%

nes gali sumažėti valproinės

 

Cmax: ↓ 46%

rūgšties poveikis, kai kartu

 

Cmin: ↓ 56%

vartojama Kaletra ir valproinė

 

Dėl lamotrigino

rūgštis arba valproatas.

 

 

 

gliukuronizacijos indukcijos.

 

 

Valproatas: ↓

Pacientams pradedant arba

 

 

baigiant vartoti Kaletra, kai tuo

 

 

pačiu metu yra vartojama

 

 

palaikomoji lamotrigino dozė:

 

 

gali prireikti padidinti lamotrigino

 

 

dozę, jei pridedama Kaletra, arba

 

 

sumažinti, jei Kaletra vartojimas

 

 

yra nutraukiamas, ir todėl reikia

 

 

sekti lamotrigino koncentraciją

 

 

kraujo plazmoje prieš pradedant

 

 

vartoti Kaletra, 2 savaites nuo

 

 

vartojimo pradžios arba nutraukus

 

 

Kaletra vartojimą tam, kad būtų

 

 

nustatyta, ar reikia koreguoti

 

 

lamotrigino dozę.

 

 

Pacientams, kurie šiuo metu

 

 

vartoja Kaletra ir pradeda vartoti

 

 

lamotriginą: dozės priderinimas

 

 

prie rekomenduojamo lamotrigino

 

 

dozės išplėtimo nebūtinas

 

 

 

Antidepresantai ir raminantys

Trazodono vienkartinė

Trazodonas:

Nežinoma ar lopinaviro /

dozė

AUC: ↑ 2,4-kartų

ritonaviro kombinacija su

 

 

trazodonu sąlygoja jo poveikio

(Ritonaviras, 200 mg

Nepageidaujami reiškiniai kaip

suintensyvėjimą. Tokį derinį

BID)

pykinimas, svaigimas,

reikia skirti atsargiai ir reikia

 

hipotenzija ir alpimas buvo

pagalvoti apie mažesnės

 

stebėti, kartu vartojant trazodoną

trazodono dozės skyrimą.

 

su ritonaviru.

 

Priešgrybeliniai

 

 

Ketokonazolas ir

Ketokonazolas, itrakonazolas:

Didelės ketokonazolo ir

itrakonazolas

koncentracija serume gali

itrakonazolo (> 200 mg/parą)

 

padidėti, nes Kaletra inhibuoja

dozės nerekomenduojamos.

 

CYP3A.

 

Vorikonazolas

Vorikonazolas:

Reikia vengti kartu skirti

 

Koncentracija gali sumažėti.

vorikonazolą ir mažas ritonaviro

 

 

dozes (100 mg BID), nebent

 

 

naudos ir rizikos įvertinimas vistik

 

 

nurodytu, kad vorikonazolą skirti

 

 

būtina.

Vaistai nuo podagros:

Vienkartinė kolchicino

Kolchicinas:

Negalima kartu vartoti Kaletra su

dozė

AUC: ↑ 3-kartus

kolchicinu pacientams, kuriems

(Ritonaviras 200 mg du

Cmax: ↑ 1,8-kartus

yra inkstų ir / ar kepenų

Dėl P-gp ir / ar CYP3A4

nepakankamumas, nes gali

kartus per parą)

slopinimo ritonaviru.

padaugėti su kolchicinu susijusių

 

 

sunkių ir / arba gyvybei pavojingų

 

 

reakcijų, pvz., toksinis poveikis

 

 

nervams ir raumenims (įskaitant

 

 

rabdomiolizę) (žr. 4.3 ir 4.4

 

 

skyrius). Pacientams, kurių inkstų

 

 

ar kepenų funkcija normali ir

 

 

kuriems reikalingas gydymas

 

 

Kaletra, rekomenduojama

 

 

sumažinti kolchicino dozę ar

 

 

laikinai nutraukti gydymą

 

 

kolchicinu. Žr. kolchicino skyrimo

 

 

informaciją.

Antiinfekciniai vaistiniai preparatai

 

Fuzido rūgštis

Fuzido rūgštis:

Negalima kartu skirti Kaletra su

 

Gali padidėti jos koncentracijos

fuzido rūgštimi esant odos

 

dėl CYP3A slopinimo lopinaviru

infekcijoms dėl padidėjusio fuzido

 

/ ritonaviru.

rūgšties nepageidaujamų reiškinių,

 

 

ypač rabdomiolizės pavojaus (žr.

 

 

4.3 skyrių). Vartojant kaulų ir

 

 

sąnarių infekcijoms gydyti, kai

 

 

neišvengiamai reikia skirti kartu,

 

 

būtina atidžiai stebėti dėl galimų

 

 

nepageidaujamų raumenų

 

 

reiškinių (žr. 4.4 skyrių).

Antimikobakteriniai

 

 

Bedakvilinas

Bedakvilinas:

Dėl su bedakvilinu susijusių

(vienkartinė dozė)

AUC: ↑ 22%

nepageidaujamų reiškinių,

(Lopinaviras /

Cmax: ↔

bedakvilino ir lopinaviro /

 

ritonaviro derinio reikia vengti. Jei

ritonaviras 400/100 mg

Labiau išreikštas poveikis

nauda viršija riziką, bedakviliną ir

du kartus per parą,

bedakvilino ekspozicijai

lopinavirą / ritonavirą galima

daugkartinė dozė)

plazmoje gali būti pastebėtas jį

vartoti kartu laikantis atsargumo

 

ilgą laiką vartojant kartu su

priemonių. Tokiu atveju

 

lopinaviru / ritonaviru.

rekomenduojama dažniau atlikti

 

 

elektrokardiogramą ir stebėti

 

CYP3A4 slopinimas greičiausiai

transaminazių aktyvumą (žr.

 

vyksta dėl lopinaviro / ritonaviro.

4.4 skyrių bei bedakvilino PCS).

Delamanidas (100 mg

Delamanidas

Jeigu manoma, kad delamanido

BID)

AUC:↑22 %

būtina skirti kartu su lopinaviru /

 

 

ritonaviru, dėl QTc intervalo

(Lopinaviras /

DM-6705 (delamanido aktyvus

pailgėjimo, susijusio su DM-6705,

ritonaviras 400/100 mg

metabolitas):

rizikos rekomenduojama labai

BID)

AUC:↑30 %

dažnai stebėti EKG viso gydymo

 

 

delamanidu laikotarpiu (žr.

 

Ilgai vartojant kartu su lopinaviru

4.4 skyrių ir delamanido PCS).

 

/ ritonaviru gali būti stebimas

 

 

labiau išreikštas poveikis DM-

 

 

6705 ekspozicijai.

 

Rifabutinas, 150 mg

Rifabutinas (bazinis vaistas ir

Kai skiriama kartu su Kaletra

QD

aktyvus 25-O-desacetylio

rekomenduojama rifabutino dozė

 

metabolitas):

yra po 150 mg 3 kartus per savaitę

 

AUC: ↑ 5,7-kartų

nustatytomis dienomis (pvz,

 

Cmax: ↑ 3,5-kartų

pirmadienį-trečiadienį-

 

 

penktadienį). Dėl tikėtinos

 

 

padidėjusios rifabutino

 

 

ekspozicijos būtina atidžiau

 

 

stebėti dėl su rifabutinu susijusių

 

 

nepageidaujamų reakcijų, įskaitant

 

 

neutropeniją ir uveitą,

 

 

pasireiškimo. Pacientams, kurie

 

 

netoleruoja 150 mg rifabutino

 

 

dozės 3 kartus per savaitę, ją

 

 

reikia mažinti iki 150 mg 2 kartus

 

 

per savaitę, skiriant nustatytomis

 

 

dienomis. Reikia prisiminti, kad

 

 

du kartus per savaitę vartojama

 

 

150 mg rifabutino dozė gali

 

 

nesukelti optimalios preparato

 

 

ekspozicijos, todėl gali padidėti

 

 

rezistentiškumo rifamicinui ir

 

 

neveiksmingo gydymo rizika.

 

 

Kaletra dozės koreguoti nereikia.

Rifampicinas

Lopinaviras:

Kartu skirti Kaletra ir rifampiciną

 

Didelis lopinaviro koncentracijos

nerekomenduojama, nes sumažėja

 

sumažėjimas yra stebimas, nes

lopinaviro koncentracija ir mažėja

 

rifampicinas indukuoja CYP3A.

terapinis jo poveikis. Kaletra

 

 

dozės koregavimas

 

 

400 mg/400 mg (t.y. Kaletra

 

 

400/100 mg + ritonaviras 300 mg)

 

 

du kartus per parą sudarė sąlygas

 

 

kompensuoti CYP 3A4 poveikį.

 

 

Nors toks dozės koregavimas gali

 

 

būti susijęs su ALT/AST

 

 

aktyvumo padidėjimu ir

 

 

virškinimo trakto sutrikimų

 

 

padažnėjimu. Taigi, reikia vengti

 

 

kartu skirti šiuos vaistus, nebent

 

 

tai neabejotinai būtina. Jei

 

 

nuspręsta, kad toks vaistų derinys

 

 

yra būtinas, tai galima skirti

 

 

padidintą Kaletra dozę iki

 

 

400 mg/400 mg du kartus per parą

 

 

kartu su rifampicinu, atidžiai

 

 

stebint saugumą ir terapinį

 

 

poveikį. Reikia titruoti Kaletra

 

 

dozę pradėjus gydymą rifampicinu

 

 

(žr. 4.4 skyrių).

Antipsichoziniai preparatai

 

Lurazidonas

Kadangi lopinaviras / ritonaviras

Kartu su lurazidonu vartoti

 

slopina CYP3A, tikimasi, kad

negalima (žr. 4.3 skyrių).

 

padidės lurazidono koncentracija.

 

Kvetiapinas

Kadangi lopinaviras / ritonaviras

Negalima kartu vartoti Kaletra ir

 

slopina CYP3A, tikimasi, kad

kvetiapino, nes gali sustiprėti

 

padidės kvetiapino koncentracija.

kvetiapino toksinis poveikis.

Benzodiazepinai

 

 

Midazolamas

Geriamasis midazolamas:

Kaletra negalima skirti kartu su

 

AUC: ↑ 13-kartų

geriamuoju midazolamu (žr. 4.3

 

Parenterinis midazolamas:

skyrių), atsargiai skirti su

 

AUC: ↑ 4-kartų

parenteriniu midazolamu. Jei vis

 

Dėl CYP3A slopinimo Kaletra

tik su parenteriniu midazolamu

 

 

Kaletra yra skiriama, tai reikia

 

 

daryti intensyvios terapijos

 

 

skyriuje ar panašiame skyriuje,

 

 

kur galima sekti klinikinę paciento

 

 

būklę ir suteikti reikiamą skubią

 

 

pagalbą, jei atsirastų kvėpavimo

 

 

slopinimas ir / ar ilgesnė sedacija.

 

 

Reikia pagalvoti apie dozės

 

 

koregavimą, ypač jei midazolamas

 

 

skiriamas kartotinai.

Beta2 adrenoreceptorių agonistai (ilgo veikimo)

Salmeterolis

 

Salmeterolis:

Skiriant šį derinį gali būti didesnis

 

 

Tikėtina, kad jo koncentracija

kardiovaskulinių nepageidaujamų

 

 

padidės dėl CYP3A slopinimo

reiškinių, susijusių su salmeteroliu,

 

 

lopinaviru / ritonaviru.

įskaitant pailgėjusį QT intervalą,

 

 

 

palpitacijas ir sinusinę

 

 

 

tachikardiją, pavojus.

 

 

 

Todėl nerekomenduojama kartu

 

 

 

skirti Kaletra su salmeteroliu (žr.

 

 

 

4.4 skyrių).

Kalcio kanalų blokatoriai

 

 

Felodipinas, nifedipinas

 

Felodipinas, nifedipinas,

Kartu su Kaletra skiriant šiuos

ir nikardipinas

 

nikardipinas:

vaistus, rekomenduojama stebėti

 

 

Koncentracijos gali padidėti dėl

klinikinę būklę ir nepageidaujamą

 

 

Kaletra inhibuojamo CYP3A .

poveikį.

Kortikosteroidai

 

 

Deksametazonas

 

Lopinaviras:

Skiriant kartu su Kaletra,

 

 

Koncetracija gali sumažėti dėl

rekomenduojama klinikinis

 

 

CYP3A indukavimo

antivirusinių vaistų veiksmingumo

 

 

deksametazonu.

stebėjimas.

Inhaliuojamas,

 

Flutikazono propionatas: 50 g į

Kai inhaliuojama flutikazono

leidžiamas ar į nosį

 

nosį 4 kartus per parą

propionato, gali pasireikšti

vartojamas flutikazono

 

Plasmos koncentracija ↑

didesnis efektas. Sisteminis

propionatas,

 

Kortizolio lygis ↓ 86 %

kortikosteroidų poveikis, įskaitant

budezonidas,

 

 

Kušingo sindromą ir antinksčių

triamcinolonas

 

 

supresiją, buvo stebėtas

 

 

 

pacientams, kurie buvo gydomi

 

 

 

ritonaviru ir inhaliuojamu ar per

 

 

 

nosį skiriamu flutikazono

 

 

 

propionatu, tai taip pat gali

 

 

 

pasireikšti ir su kitais

 

 

 

kortikosteroidais, kurie

 

 

 

metabolizuojami P450 3A

 

 

 

sistemoje, pvz., budezonidas ir

 

 

 

triamcinolonas. Taigi, Kaletra ir

 

 

 

šių gliukokortikoidų vartojimas

 

 

 

kartu yra nerekomenduojamas,

 

 

 

nebent galima gydymo nauda

 

 

 

viršija sisteminio kortikosteroidų

 

 

 

poveikio riziką (žr. 4.4 skyrių).

 

 

 

Reikia atidžiai stebėti

 

 

 

gliukokortikoidų vietinį ir

 

 

 

sisteminį poveikį, esant reikalui,

 

 

 

mažinti dozę arba keisti gydymą

 

 

 

gliukokortikoidu, kuris nėra

 

 

 

metabolizuojamas CYP3A4 (pvz.,

 

 

 

beklametazonas). Be to,

 

 

 

nutraukiant gydymą

 

 

 

gliukortikoidais, dozę reikia

 

 

 

mažinti laipsniškai per ilgesnį

 

 

 

laiką.

Fosfodiesterazės(PDE5) inhibitoriai

 

 

Avanafilis (kartu su

Avanafilis:

 

Avanafilio vartoti kartu su Kaletra

600 mg ritonaviro du

AUC: ↑ 13-kartų

 

negalima (žr. 4.3 skyrių).

kartus per parą)

Dėl CYP3A inhibavimo

 

 

 

lopinaviru / ritonaviru.

 

 

Tadalafilis

Tadalafilis:

 

Gydant plautinę arterinę

 

AUC: ↑ 2-kartų

 

hipertenziją: kartu skirti Kaletra su

 

Dėl CYP3A4 sopinimo

 

sildenafiliu draudžiama (žr. 4.3

 

lopinaviru / ritonaviru.

 

skyrių), kartu skirti Kaletra su

 

 

 

tadalafiliu nerekomenduojama.

Sildenafilis

Sildenafilis:

 

Gydant erekcijos sutrikimus:

 

AUC: ↑ 11-kartų

 

 

Dėl CYP3A slopinimo

 

atsargiai reikia skirti sildenafilį ar

 

lopinaviru / ritonaviru.

 

tadalafilį pacientams, kurie

 

 

 

gydomi Kaletra, ypatingai reikia

 

 

 

stebėti nepageidaujamus

 

 

 

reiškinius, įskaitant hipotenziją,

 

 

 

alpimą, regos pakitimus ir

 

 

 

pailgėjusią erekciją (žr.4.4 skyrių).

 

 

 

Kartu su Kaletra skiriant

 

 

 

sildenafilį, jo dozė neturi viršyti

 

 

 

25 mg per 48 valandas, o

 

 

 

tadalafilio dozė negali viršyti

 

 

 

10 mg kas 72 valandas.

 

 

 

 

Vardenafilis

Vardenafilis:

 

Vardenafilio vartojimas kartu su

 

AUC: ↑ 49-kartų

 

Kaletra yra draudžiamas (žr. 4.3

 

Dėl CYP3A inhibavimo Kaletra.

 

skyrių).

HCV proteazės inhibitoriai

 

 

Bocepreviras 800 mg

Bocepreviras:

 

Nerekomenduojama kartu vartoti

tris kartus per parą

AUC: ↓ 45%

 

Kaletra ir boceprevirą.

 

Cmax: ↓ 50%

 

 

 

Cmin: ↓ 57%

 

 

 

Lopinaviras:

 

 

 

AUC: ↓ 34%

 

 

 

Cmax: ↓ 30%

 

 

 

Cmin: ↓ 43%

 

 

Simepreviras 200 mg

Simepreviras:

 

Nerekomenduojama kartu vartoti

kartą per parą (kartu su

AUC: ↑ 7,2 karto

 

Kaletra ir simeprevirą.

100 mg ritonaviro du

Cmax: ↑ 4,7 karto

 

 

kartus per parą)

Cmin: ↑ 14,4 karto

 

 

Telapreviras 750 mg

Telapreviras:

 

Nerekomenduojama kartu vartoti

tris kartus per parą

AUC: ↓ 54%

 

Kaletra ir telaprevirą.

 

Cmax: ↓ 53%

 

 

 

Cmin: ↓ 52%

 

 

 

Lopinaviras: ↔

 

 

Žoliniai preparatai

Jonažolė (Hypericum

Lopinaviras:

Žolinių preparatų, kurių sudėtyje

perforatum)

Koncentracija gali sumažėti, dėl

yra jonažolės, negalima skirti

 

jonažolės CYP3A indukavimo.

kartu su lopinaviru ar ritonaviru.

 

 

Jei pacientai jau gydomi

 

 

jonažolėmis, reikia nutraukti jų

 

 

vartojimą ir ištirti virusų kiekį.

 

 

Lopinaviro ir ritonaviro kiekiai

 

 

gali padidėti nutraukus jonažolių

 

 

preparatus. Gali prireikti koreguoti

 

 

Kaletra dozę. Padidėjimo poveikis

 

 

gali tęstis 2 savaites nutraukus

 

 

jonažolių preparatų vartojimą

 

 

(žr.4.3 skyrių). Saugiai pradėti

 

 

skirti Kaletra galima tik praėjus 2

 

 

savaitėms po jonažolių turinčių

 

 

preparatų vartojimo nutraukimo.

Imunosupresantai

 

 

Ciklosporinas,

Ciklosporinas, sirolimuzas

Rekomenduojama dažniau tirti šių

sirolimuzas

(rapamicinas), takrolimuzas:

vaistų koncentraciją plazmoje, kol

(rapamicinas) ir

Koncentracijos gali padidėti dėl

jų kiekis plazmoje stabilizuosis.

takrolimuzas

CYP3A inhibavimo Kaletra.

 

Lipidų kiekį mažinantys vaistais

 

Lovastatinas ir

Lovastatinas, simvastatinas:

Kadangi HMG-KoA reduktazės

simvastatinas

Žymiai padidėja koncentracija

inhibitorių plazmos koncentracijos

 

plazmoje dėl CYP3A inhibavimo

padidėjimas gali sukelti miopatiją,

 

Kaletra.

įskaitant rabdomiolizę, šių vaistų

 

 

skirti kartu su Kaletra draudžiama

 

 

(žr. 4.3 skyrių).

Atorvastatinas

Atorvastatinas:

Kartu su Kaletra skirti

 

AUC: ↑ 5,9-kartų

atorvastatiną nerekomenduojama.

 

Cmax: ↑ 4,7-kartų

Jei tai yra būtina, reikia skirti

 

Dėl CYP3A inhibavimo Kaletra.

pačią mažiausią veiksmingą

 

 

atorvastatino dozę ir atidžiai

 

 

stebėti saugumą (žr. 4.4 skyrių).

Rozuvastatinas, 20 mg

Rozuvastatinas:

Reikia imtis atsargumo priemonių

QD

AUC: ↑ 2-kartų

ir mažinti dozę, kai Kaletra

 

Cmax: ↑ 5-kartų

skiriama kartu su rozuvastatinu

 

Nors rozuvastatinas yra labai

(žr. 4.4 skyrių).

 

menkai metabolizuojamas

 

 

CYP3A4, tačiau buvo pastebėta,

 

 

kad jo koncentracija padidėja.

 

 

Manoma, kad sąveikos

 

 

mechanizmas susijęs su

 

 

transportinių baltymų

 

 

inhibavimu.

 

Fluvastatinas ar

 

Fluvastatinas, pravastatinas:

Jei reikalingas gydymas HMG-

pravastatinas

 

Klinikinės sąveikos nesitikima

KoA reduktazės inhibitoriais,

 

 

Pravastatinas

rekomenduojama skirti

 

 

nemetabolizuojamas CYP450.

fluvastatiną ar pravastatiną.

 

 

Fluvastatinas dalinai

 

 

 

metabolizuojamas CYP2C9.

 

Opioidai

 

 

Buprenorfinas, 16 mg

 

Buprenorfinas: ↔

Dozės keisti nereikia.

QD

 

 

 

Metadonas

 

Metadonas: ↓

Rekomenduojama sekti metadono

 

 

 

koncentraciją plazmoje.

Geriamieji kontraceptikai

 

 

Etinilestradiolis

 

Etinilestradiolis: ↓

Kartu su Kaletra skiriant

 

 

 

kontraceptikus, kurių sudėtyje yra

 

 

 

etinilestradiolio (geriamuosius ar

 

 

 

pleistrą), reikia imtis papildomų

 

 

 

kontracepcijos priemonių.

Rūkymo nutraukimo priemonės

 

Bupropionas

 

Bupropionas ir jo aktyvus

Jei manoma, kad bupropiono skirti

 

 

metabolitas hidroksibupropionas:

kartu su lopinaviru / ritonaviru yra

 

 

AUC ir Cmax ↓ ~50%

būtina, tai reikia daryti kliniškai

 

 

 

stebint bupropiono veiksmingumą,

 

 

Šis poveikis gali būti dėl

nedidinant rekomenduojamos

 

 

bupropiono metabolizmo

dozės, nepaisant stebimos

 

 

indukcijos.

indukcijos.

 

 

 

Kraujagysles plečiantys vaistiniai preparatai

 

Bozentanas

 

Lopinaviras - ritonaviras:

Atsargiai skirti Kaletra su

 

 

Lopinaviro / ritonaviro

bozentanu.

 

 

koncentracijos plazmoje gali

Skiriant Kaletra kartu su

 

 

sumažėti dėl CYP3A4

bozentanu, reikia stebėti ŽIV

 

 

aktyvacijos bozentanu.

gydymo efektyvumą ir atidžiai

 

 

 

sekti pacientus dėl galimo

 

 

Bozentanas:

bozentano toksinio poveikio, ypač

 

 

AUC: ↑ 5-kartus

pirmąją gydymo savaitę, kai

 

 

Cmax: ↑ 6-kartus

vaistai skiriami kartu.

 

 

Pradžioje bozentano Cmin :

 

 

 

maždaug 48-kartus.

 

 

 

Dėl CYP3A4 slopinimo

 

 

 

lopinaviru / ritonaviru

 

Riociguatas

 

Dėl Kaletra sukeliamo CYP3A ir

Riociguato ir Kaletra kartu vartoti

 

 

P-pg slopinimo gali padidėti

nerekomenduojama (žr. 4.4 skyrių

 

 

koncentracijos serume.

ir riociguato PCS).

Kiti vaistiniai preparatai

Remiantis žinomais metabolizmo procesais, nesitikima kliniškai reikšmingo poveikio kartu su

Kaletra skiriant dapsoną, trimetoprimą / sulfametoksazolą, azitromiciną ar flukonazolą.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Kad būtų galima charakterizuoti gydymo saugumą vaisiui, turi būti taikoma bendra taisyklė: nusprendus skirti antiretrovirusinį gydymą ŽIV infekuotai nėščiai moteriai, ir tokiu būdu sumažinti ŽIV vertikalaus perdavimo riziką naujagimiui, reikia remtis duomenimis, gautais tiek iš tyrimų atliktų su gyvūnais, tiek iš klinikinės patirties su nėščiomis moterimis.

Lopinaviro / ritonaviro poveikis buvo įvertintas daugiau nei 3000 nėščių moterų, įskaitant daugiau nei 1000 nėščių moterų pirmojo trimestro metu.

Vaistui patekus į rinką jo poveikis nėščiosioms sekamas per Antiretrovirusinį Nėščiųjų Registrą, kuris sukurtas 1989 sausio mėn., jo duomenimis daugiau kaip 1000 moterų, kurios gavo Kaletra pirmo trimestro metu, apsigimimų rizikos padidėjimas nebuvo stebėtas. Apsigimimų paplitimas, vartojant lopinavirą bet kuriuo nėštumo trimestro metu, nesiskiria nuo jų paplitimo bendroje populiacijoje. Nebuvo stebima tos pačios etiologijos apsigimimų. Tyrimai su gyvūnais parodė toksiškumą reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių). Remiantis minėtais duomenimis, apsigimimų rizika žmonėms nėra tikėtina. Lopinavirą galima vartoti nėštumo metu, jei kliniškai reikalinga.

Žindymas

Tyrimai su žiurkėmis parodė, kad lopinaviro išsiskiria į pieną. Nėra žinoma ar šio vaistinio preparato patenka į žmonių pieną. Kaip bendra taisyklė, infekuotoms ŽIV moterims rekomenduojama jokiomis aplinkybėmis nežindyti kūdikių, kad būtų išvengta ŽIV perdavimo.

Vaisingumas

Tyrimai su gyvūnais parodė, kad jokio poveikio vaisingumui nėra. Nėra jokių duomenų apie lopinaviro / ritonaviro poveikį žmonių vaisingumui.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta. Pacientus reikia informuoti, kad gydymo Kaletra metu gali pykinti (žr. 4.8 skyrių).

4.8 Nepageidaujamas poveikis

a. Saugumo duomenų santrauka

Kaletra saugumas tirtas II/IV fazės klinikinių tyrimų metu daugiau nei 2600 pacientų, iš kurių daugiau nei 700 vartojo 800/200 mg (6 kapsules arba 4 tabletes) vieną kartą per parą. Kartu su nukleozidų atgalinės transkriptazės inhibitoriais, kai kurių tyrimų metu Kaletra buvo vartojama kartu su efavirenzu ar nevirapinu.

Klininkinių tyrimų metu dažniausia su Kaletra susijusi nepageidaujama reakcija buvo viduriavimas, pykinimas, vėmimas, hipertrigliceridemija ir hipercholesterolemija. Didesnė rizika, kad atsiras viduriavimas, jei Kaletra skiriama vieną kartą per parą. Viduriavimas, pykinimas ir vėmimas gali pasireikšti gydymo pradžioje, o hipertrigliceridemija ir hipercholesterolemija vėliau. II-IV tyrimo fazės metu 7 % pacientų anksčiau pasitraukė iš tyrimo dėl gydymo metu pasireiškusių nepageidaujamų reakcijų.

Svarbu paminėti, kad pavieniams Kaletra vartojusiems pacientams, taip pat tiems, kuriems atsirado hipertrigliceridemija, pasitaikė pankreatitas. Be to, vartojant Kaletra kartais pailgėja PR intervalas (žr. 4.4 skyrių).

b. Nepageidaujamų poveikių sąrašas lentelėje

Nepageidaujami poveikiai, stebėti klinikinių tyrimų ir tyrimų, atliktų vaistui patekus į rinką, metu suaugusiems ir vaikams:

Toliau išvardintos reakcijos, kurios įvardijamos kaip nepageidaujami poveikiai. Stebėti nepageidaujami poveikiai apima dažnį nuo vidutinio iki sunkaus, neatsižvelgiant į individualias priežastis. Nepageidaujami poveikiai nurodyti pagal organų sistemas. Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10) ir nedažni (nuo ≥1/1 000 iki <1/100), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

Reiškiniai, kurių „dažnis nežinomas“ buvo nustatyti, vaistiniam preparatui patekus į rinką.

Nepageidaujamas poveikis, stebėtas suaugusiems pacientams klinikinių tyrimų metu ir vaistui patekus į rinką

Organų sistemų klasė

Dažnis

Nepageidaujama reakcija

 

 

 

Infekcijos ir infestacijos

Labai dažni

Viršutinių kvėpavimo takų infekcijos

 

Dažni

Apatinių kvėpavimo takų infekcija, odos

 

 

infekcijos, įskaitant celiulitą, folikulitą ir

 

 

furunkulus

Kraujo ir limfinės sistemos

Dažni

Anemija, leukopenija, neutropenija,

sutrikimai

 

limfadenopatija

Imuninės sistemos sutrikimai

Dažni

Padidėjęs jautrumas, įskaitant dilgėlinę ir

 

 

angioneurozinę edemą

 

Nedažni

Imuniteto atsistatymo uždegiminis sindromas

Endokrininiai sutrikimai

Nedažni

Hipogonadizmas

Metabolizmo ir mitybos

Dažni

Gliukozės kraujyje sutrikimai, įskaitant

sutrikimai

 

cukrinį diabetą, hipertrigliceridemija,

 

 

hipercholesterolemija, svorio kritimas, apetito

 

 

sumažėjimas

 

Nedažni

Svorio augimas, apetito padidėjimas

Psichikos sutrikimai

Dažni

Nerimas

 

Nedažni

Nenormalūs sapnai, lytinio potraukio

 

 

sumažėjimas

Nervų sistemos sutrikimai

Dažni

Galvos skausmas (įskaitant migreną),

 

 

neuropatija (įskaitant periferinę neuropatiją),

 

 

svaigimas, nemiga

 

Nedažni

Cerebrovaskulinis priepuolis, traukuliai,

 

 

skonio sutrikimas, skonio jutimo nebuvimas,

 

 

tremoras

Akių sutrikimai

Nedažni

Regėjimo pažeidimas

Ausų ir labirintų sutrikimai

Nedažni

Ūžimas ausyse, vertigo

Širdies sutrikimai

Nedažni

Miokardo infarktas dėl aterosklerozės,

 

 

atrioventrikulinė blokada, triburio vožtuvo

 

 

nepakankamumas

Kraujagyslių sutrikimai

Dažni

Hipertenzija

 

Nedažni

Giliųjų venų trombozė

Virškinimo trakto sutrikimai

Labai dažni

Viduriavimas, pykinimas

 

Dažni

Pankreatitas1, vėmimas, gastroezofaginio

 

 

refliukso liga, gastroenteritas ir kolitas, pilvo

 

 

skausmai (viršutinės ir apatinės dalies), pilvo

 

 

pūtimas, dispepsija, hemorojus, dujų

 

 

susikaupimas

 

Nedažni

Gastrointestininės hemoragijos, įskaitant opas,

 

 

dvylikapirštės žarnos uždegimas, gastritas ir

 

 

tiesiosios žarnos hemoragijos, stomatitas ir

 

 

burnos ertmės opos, išmatų nelaikymas,

 

 

vidurių užkietėjimas, burnos sausmė

Kepenų ir tulžies pūslės ir

Dažni

Hepatitas, įskaitant AST, ALT ir GGT

latakų sistemos sutrikimai

 

padidėjimą

 

Nedažni

Kepenų suriebėjimas, hepatomegalija,

 

 

cholangitas, hiperbilirubinemija

 

Dažnis

Gelta

 

nežinomas

 

Odos ir poodinio audinio

Dažni

Bėrimas, įskaitant makulopapulinį bėrimą,

sutrikimai

 

dermatitas / bėrimas įskaitant egzemą ir

 

 

seborėjinį dermatitą, naktinis prakaitavimas,

 

 

niežulys

 

Nedažni

Plikimas, kapiliaritas, vaskulitas

 

 

Stevens-Johnson sindromas, daugiaformė

 

Dažnis

eritema

 

nežinomas

 

Raumenų, kaulų ir jungiamojo

Dažni

Mialgija, kaulų ir raumenų skausmai, įskaitant

audinio sutrikimai

 

artralgiją ir nugaros skausmą, raumenų

 

 

pažeidimai, tokie kaip silpnumas ir spazmai

 

Nedažni

Rabdomiolizė, osteonekrozė

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

Nedažni

Sumažėjęs kreatinino klirensas, nefritas,

 

 

hematurija

Lytinės sistemos ir krūties

Dažni

Erekcijos sutrikimas, menstruacijų sutrikimai-

sutrikimai

 

amenorėja, menoragija

Bendrieji sutrikimai ir

Dažni

Nuovargis, įskaitant asteniją

vartojimo vietos pažeidimai

 

 

1 Žr. 4.4 skyrių: pankreatitas ir lipidai

c. Tam tikrų nepageidaujamų reakcijų aprašymas

Gauta pranešimų, kad pacientams, gydytiems ritonaviru, kuriems buvo paskirtos flutikazono propionato inhaliacijos arba jis skirtas intranazaliai, pasireiškė Kušingo sindromas; tai gali pasireikšti ir vartojant kitus kortikosteroidus, kurie metabolizuojami P450 3A keliu, pvz., budezonidas (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius).

Gauta pranešimų apie padidėjusį kreatinfosfokinazės kiekį, mialgiją, miozitą ir, retai, rabdomiolizę, vartojant proteazių inhibitorius, ypač derinyje su nukleozidų atvirkštinės transkriptazės inhibitoriais.

Metabolizmo rodmenys

Gydymo antiretrovirusiniais preparatais metu gali padidėti kūno masė ir lipidų bei gliukozės koncentracijos kraujyje (žr. 4.4 skyrių).

ŽIV infekuotiems pacientams, kuriems yra sunkus imuninės sistemos nepakankamumas, pradėjus kombinuotą antiretrovirusinę terapiją, gali pasireikšti uždegiminės reakcijos į besimptomines ar likusias oportunistines infekcijas. Taip pat buvo gauta pranešimų apie autoimuninius sutrikimus (tokius kaip Greivso [Graves] liga), nors autoimuninių sutrikimų pradžios laikas pranešimuose varijuoja, ir jie gali atsirasti po daugelio mėnesių nuo gydymo paskyrimo pradžios (žr. 4.4 skyrių).

Buvo gauta pranešimų apie kaulų nekrozę, dažniausiai pacientams, kurie yra didelės rizikos grupėje, kurių ŽIV liga yra pažengusi ar kurie ilgai gydomi kombinuota antiretrovirusine terapija (KART). Dažnis nėra žinomas (žr.

4.4 skyrių).

d. Vaikų populiacija

Vyresnių kaip 2 metai vaikų saugumo duomenys yra tokie patys kaip ir suaugusių populiacijoje (žr. lentelę b pastraipoje).

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

Kol kas dar mažai yra patirties apie ūminį Kaletra perdozavimą žmonėms.

Nepageidaujami klinikiniai požymiai, stebėti šunims, buvo seilėtekis, vėmimas ir viduriavimas, nenormalios išmatos. Toksiškumo požymiai pelėms, žiurkėms ar šunims buvo šie: sumažėjęs aktyvumas, ataksija, išsekimas, dehidracija ir tremoras.

Specifinio priešnuodžio perdozavus Kaletra nėra. Perdozavus Kaletra, taikomos bendrosios pagalbos priemonės, tarp jų paciento gyvybinių požymių stebėjimas ir klinikinės būklės vertinimas. Prireikus nerezorbuotą veikliąją medžiagą galima pašalinti sukėlus vėmimą ar išplovus skrandį. Nerezorbuotai medžiagai pašalinti taip pat galima duoti aktyvintos anglies. Kadangi Kaletra gerai jungiasi su baltymais, mažai tikėtina, kad dializė reikšmingai pašalintų veikliąją medžiagą.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė: sisteminio poviekio priešvirusiniai vaistai, priešvirusiniai vaistai ŽIV infekcijai gydyti, deriniai, ATC kodas: J05AR10.

Veikimo mechanizmas

Antivirusinis Kaletra aktyvumas priklauso nuo lopinaviro. Lopinaviras yra ŽIV-1 ir ŽIV-2 proteazių inhibitorius. Nuslopinus ŽIV proteazę, sutrinka gag-pol poliproteino skilimas ir susidaro nebrandus, neinfekcinis virusas.

Pokyčiai elektrokardiogramoje

Atrankinio, placebu ir aktyviu preparatu (moksifloksacinas 400 mg vieną kartą per parą) kontroliuojamo persikryžiuojančio tyrimo, kuriame dalyvavo 39 sveiki suaugusieji, 3-ąją parą per 12 valandų buvo paimta po 10 mėginių QTcF intervalui įvertinti. Didžiausias vidutinis (95 % viršutinė pasikliautinio intervalo riba) QTcF skirtumas, lyginant su placebo grupe, buvo 3,6 (6,3) ir 13,1(15,8), kai LPV/r dozė, atitinkamai, buvo 400/100 mg du kartus per parą arba didesnė už gydomąją – 800/200 mg du kartus per parą. Didelių lopinaviro ir ritonaviro dozių (800/200 mg du kartus per parą) sukeltas QRS intervalo pailgėjimas nuo 6 ms iki 9,5 ms sąlygoja QT pailgėjimą. Skiriant šiuos du gydymo režimus, 3-ąją parą susidarė vidutiniškai 1,5 ir 3 kartus didesnės

koncentracijos, lyginant su ta pusiausvyrine koncentracija, kuri susidaro vartojant rekomenduojamas LPV/r dozes

vieną arba du kartus per parą. Nei vienam asmeniui QTcF nepailgėjo 60 msek, lyginant su pradine verte, ar nepailgėjo tiek, kad viršytų galimai kliniškai reikšmingą 500 msek ribą.

To paties tyrimo 3-ąją parą lopinavirą ir ritonavirą vartojusiems asmenims stebėtas nedidelis PR intervalo pailgėjimas. Vidutinis PR intervalo trukmės pokytis, lyginant su pradine verte, svyravo nuo 11,6 ms iki 24,4 ms per 12 val. po dozės pavartojimo. Didžiausia PR intervalo trukmė buvo 286 msek., antro ar trečio laipsnio širdies blokados nebuvo stebėta (žr. 4.4 skyrių).

Antivirusinis poveikis in vitro

Antivirusinis lopinaviro poveikis in vitro laboratorinėms ir klinikinėms ŽIV padermėms tirtas atitinkamai ūmiai infekuotose limfoblastinėse ląstelėse ir periferinio kraujo limfocituose. Be žmogaus serumo, vidutinė lopinaviro

IC50 prieš penkias skirtingas laboratorines ŽIV-1 padermes buvo 19 nM. Be žmogaus serumo ir esant 50 %

žmogaus serumo koncentracijai, vidutinė lopinaviro IC50 prieš ŽIV-1IIIB MT4 ląstelėse buvo atitinkamai 17 nM ir 102 nM. Be žmogaus serumo, vidutinė lopinaviro IC50 prieš kelis klinikinius ŽIV-1 izoliatus buvo 6,5 nM.

Atsparumas

In vitro atsparumo selekcija

In vitro buvo atrinkti ŽIV-1 izoliatai, kurių jautrumas lopinavirui buvo sumažėjęs. ŽIV-1 pasažo in vitro metu kartu su vienu lopinaviru ir su lopinaviru bei ritonaviru koncentracijų santykis atitiko plazmos koncentracijų, kurios susidaro vartojant Kaletra, santykį. Genotipinė ir fenotipinė virusų, selekcionuotų šiais pasėliais, analizė rodo, kad ritonaviras, esant tokiam koncentracijų santykiui, neturėjo reikšmingos įtakos lopinavirui atsparių virusų selekcijai. Nustatytas in vitro fenotipinis kryžminis atsparumas tarp lopinaviro ir kitų proteazės inhibitorių rodo, kad sumažėjęs jautrumas lopinavirui glaudžiai koreliuoja su sumažėjusiu jautrumu ritonavirui, indinavirui, bet nekoreliuoja su sumažėjusiu jautrumu amprenavirui, sakvinavirui ir nelfinavirui.

Anksčiau ARV negydytų pacientų atsparumo analizė

Klinikinių tyrimų, atliktų su ribotu izoliatų skaičiumi, metu atsparumas lopinavirui nebuvo stebėtas tarp anksčiau negydytų pacientų, kurie nebuvo atsparūs proteazių inhibitoriams tyrimo pradžioje. Žr. toliau pateiktą klinikinių tyrimų aprašymą.

PI gydytų pacientų atsparumo analizė

Atrenkant pacientus, atsparius lopinavirui, kuriems ankstesnis gydymas proteazių inhibitoriais buvo nesėkmingas, šis atsparumas buvo apibūdinamas analizuojant išilginius izoliatus iš 19 proteazių inhibitoriais gydytų asmenų 2 II fazės ir viename III fazės tyrime, uriems buvo nepilnai nuslopinti virusai arba virusai išliko po pradinio atsako į gydymą Kaletra ir kurių in vitro atsparumas laipsniškai didėjo nuo pradinio virusų lygio iki jų išlikimo (apibrėžiama, kaip naujų mutacijų atsiradimas arba fenotipinio imlumo lopinavirui pasikeitimas 2 kartus).

Laipsniškas atsparumo didėjimas dažniausiai buvo stebimas asmenims, kurių pradiniuose izoliatuose buvo keletas su proteazių inhibitoriais susijusių mutacijų, bet imlumas lopinavirui pradinio vertinimo metu buvo

sumažėjęs < 40 kartų. Dažniausiai atsirado V82A, I54V ir M46I mutacijos. Taip pat buvo stebimos mutacijų

L33F, I50V ir V32I kombinacijos su I47V/A. Su 19 izoliatų buvo gautas IC50 padidėjimas 4,3 karto, lyginant su pradiniais izoliatais (nuo 6,2 iki 43 kartų, lyginant su laukinio tipo virusais).

Genotipas koreliuoja su virusų, selekcionuotų kitų proteazės inhibitorių, sumažėjusiu fenotipiniu jautrumu lopinavirui. Tirtas priešvirusinis lopinaviro aktyvumas in vitro prieš 112 klinikinių izoliatų, gautų iš pacientų, kuriems gydymas vienu ar daugiau proteazės inhibitoriumi buvo neefektyvus. Šio tyrimo metu nustatyta ŽIV proteazės mutacijų, susijusių su sumažėjusiu in vitro jautrumu lopinavirui: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V ir L90M. Lopinaviro EC50 mediana prieš izoliatus su 0-3, 4-5, 6-7 ir 8-10 mutacijomis, kai amino rūgščių seka tokia, kaip nurodyta aukščiau, buvo atitinkamai 0,8, 2,7, 13,5 ir 44,0 kartų didesnė negu EC50 prieš laukinį ŽIV tipą. Visi 16 virusų, kurių jautrumas buvo pakitęs > 20 kartų, turėjo mutacijas 10, 54, 63 plius 82 ir(ar) 84 pozicijose. Be to, jie turėjo 3 mutacijų medianą 20, 24, 46, 53, 71 ir 90 amino rūgščių pozicijose. Be anksčiau aprašytų mutacijų išlikusiuose izoliatuose su sumažėjusiu imlumu lopinavirui, gautuose iš proteazių inhibitoriais gydytų pacientų, gydytų Kaletra, buvo stebimos V321 ir I47A mutacijos, ir I47A bei L76V mutacijos, stebėtos išlikusiuose izoliatuose su sumažėjusiu imlumu lovinavirui, pacientams, kurie buvo gydomi Kaletra.

Išvados dėl tam tikrų mutacijų ar mutacijų nuokrypių patikimumo gali keistis atsiradus papildomiems duomenims, todėl, analizuojant atsparumo tyrimų rezultatus, visada rekomenduojama peržiūrėti naujausius duomenis sistemoje.

Priešvirusinis Kaletra aktyvumas pacientams, kuriems proteazės inhibitoriai buvo neefektyvūs

Klinikinė sumažėjusio jautrumo lopinavirui in vitro reikšmė buvo tirta 56 pacientams, kuriems ankstesnis gydymas keliais proteazės inhibitoriais buvo neefektyvus, vertinant virusologinį atsaką į gydymą Kaletra, ir atsižvelgiant į pradinį viruso genotipą bei fenotipą. Lopinaviro EC50 prieš 56 pradinius viruso izoliatus buvo 0,6-96 kartus didesnė negu EC50 prieš natūralaus ŽIV tipą. Po 48 gydymo Kaletra, efavirenzu ir nukleozidiniu

atgalinės transkriptazės inhibitoriumi savaičių plazmos ŽIV RNR 400 kopijų/ml nustatyta 93% (25/27),

73% (11/15) ir 25% (2/8) pacientų, kurių pradinis sumažėjęs jautrumas lopinavirui buvo atitinkamai < 10 kartų, 10-40 kartų ir > 40 kartų. Be to, virusologinis atsakas stebėtas 91% (21/23), 71% (15/21) ir 33% (2/6) pacientų su 0-5, 6-7 ir 8-10 aukščiau minėtomis ŽIV protezės mutacijomis, susijusiomis su sumažėjusiu lopinaviro jautrumu in vitro. Kadangi šie pacientai anksčiau nebuvo gydyti Kaletra ar efavirenzu, dalis atsako galėjo priklausyti priešvirusiniam efavirenzo aktyvumui, ypač asmenims, infekuotiems labai atspariais lopinavirui virusais. Šiame tyrime nebuvo kontrolinės pacientų, negydytų Kaletra, grupės.

Kryžminis atsparumas

Kitų proteazės inhibitorių veikimas prieš izoliatus, kurie pacientams, anksčiau gydytiems proteazių inhibitoriais, po gydymo Kaletra palaipsniui tapo atsparūs lopinavirui.: Kaletra 3-jų II fazės ir vieno III fazės tyrimų, atliktų su proteazių inhibitoriais gydytais pacientais, metu kryžminio atsparumo kitiems proteazių inhibitoriams buvimas buvo tiriamas 18-oje išlikusių izoliatų, kuriuose pasireiškė atsparumo lopinavirui vystymasis. Vidutinis šių

18 izoliatų lopinaviro IC50 padidėjimas nuo pradinio lygio iki virusų išlikimo lygio buvo atitinkamai nuo 6,9 iki 63 kartų, lyginant su ŽIV veikiančiais vaistais negydytais virusais. Apskritai, išlikusiuose izoliatuose reikšmingas kryžminis atsparumas indinavirui, sakvinavirui ir atazanavirui išliko (jei pradinio įvertinimo metu buvo kryžminis atsparumas) arba atsirado. Buvo stebimas nedidelis amprenaviro aktyvumo sumažėjimas, pradiniuose ir

išlikusiuose izoliatuose IC50 vidutiniškai padidėjo atitinkamai nuo 3,7 iki 8 kartų. Izoliatai liko imlūs tipranavirui, vidutinis IC50 padidėjimas pradiniuose ir išlikusiuose izoliatuose buvo atitinkamai nuo 1,9 iki 1,8 karto, lyginant su ŽIV veikiančiais vaistais negydytais virusais. Papildomą informaciją apie tipranaviro vartojimą, įskaitant genotipinius atsako prognostinius požymius, gydant lopinavirui atsparią ŽIV-1 infekciją, skaitykite Aptivus preparato charakteristikų santraukoje.

Klinikiniai rezultatai

Kaletra (kartu su kitais antiretrovirusiniais vaistais) poveikis biologiniams žymenims (plazmos ŽIV RNR kiekiui ir CD 4+ T ląstelių skaičiui) buvo tirtas kontroliuojamų Kaletra tyrimų metu, kurie truko 48-360 savaičių.

Suaugusiesiems

Pacientams, anksčiau negavusiems antiretrovirusinio gydymo

M98-863 buvo randomizuotas, dvigubai aklas 653 antiretrovirusiniais vaistais negydytų pacientų tyrimas, lyginantis Kaletra (400/100 mg du kartus per parą) su nelfinaviru (750 mg tris kartus per parą) kartu su stadavudinu ir lamivudinu. Vidutinis CD4+ T-ląstelių skaičius tyrimo pradžioje buvo 259 ląstelių/mm3 (ribos: nuo 2 iki 949 ląstelių/ mm3), o vidutinis plazmos ŽIV-1 RNR tyrimo pradžioje buvo 4,9 log10 kopijų/ml (ribos: nuo 2,6 iki 6,8 log10 kopijų/ml).

1 lentelė

M98-863 tyrimo rezultatai 48 savaitę

 

Kaletra (N=326)

Nelfinavir (N=327)

ŽIV RNR < 400 kopijų/ml*

75%

63%

ŽIV RNR < 50 kopijų/ml*†

67%

52%

CD4+ T-ląstelių skaičiaus

vidutinis padidėjimas nuo

 

 

tyrimo pradžios (ląstelių/mm3)

 

 

* ITT analizėje buvo pacientai, kurių duomenų trūko ir jie buvo vertinami, kaip negavę virusologinio atsako

† p<0,001

Šimtas trylika nelfinaviru gydytų pacientų ir 74 lopinaviru/ritonaviru gydytų pacientų ŽIV RNR buvo daugiau nei 400 kopijų/ml 24-96 gydymo savaitėmis. Iš jų 96 gydytiems nelfinaviru ir 51 lopinaviru/ritonaviru paimti izoliatai rezistentiškumo tyrimams. Rezistentiškumas nelfinavirui apibrėžiamas kaip D30N ir L90 mutacijų buvimas protazėse, jis stebėtas 41/96 (43%) pacientų. Rezistentiškumas lopinavirui apibrėžiamas kaip bet kokių pirminių ar aktyvių mutacijų buvimas proteazėse (žr. aukščiau), jos stebėtos 0/51 (0%) pacientų. Rezistentiškumo trūkumas lopinavirui buvo patvirtintas ir fenotipo tyrimais.

M05-730 buvo randomizuotas, atviras daugiacentrinis palyginamasis tyrimas, kurio metu buvo tiriami 664 anksčiau negavę antiretrovirusinio gydymo pacientai, kuriems skirta Kaletra 800/200mg vieną kartą per parą su tenofoviru DF ir emtricitabinu arba Kaletra 400/100 mg du kartus per parą su tenofoviru DF ir emtricitabinu. Pateikta farmakokinetinė sąveika tarp Kaletra ir tenofoviro (žr. 4.5 skyrių), šio tyrimo rezultatai nebūtinai griežtai atitinka, kai yra skiriami kiti Kaletra dozavimo režimai. Pacientai buvo atsitiktinai parinkti, santykiu 1:1, tie kas gavo 800/200 mg dozę vieną kartą per parą (n= 333) ar Kaletra 400/100 mg du kartus per parą (n= 331). Smulkesnis padalinimas kiekvienoje grupėje buvo 1:1 (tabletės ar minkštos kapsulės). Pacientams buvo skirtos tabletės arba minkštos kapsulės 8 savaites, po to, iki tyrimo pabaigos, visiems likusiems tyrime pacientams skirtos tabletės vieną kartą arba du kartus per parą. Pacientams skirta 200 mg emtricitabino vieną kartą per parą ir 300 mg tenofoviro DF vieną kartą per parą. Protokolo nustatytas dozavimas vieną kartą per parą lyginant su dviem kartais per parą nebuvo prastesnis, jei patikimumo indeksas buvo 95% intervale, proporcingas tiriamiesiems, kuriems buvo atsakas (vieną kartą per parą minus du kartus per parą) išskyrus -12% 48 savaitę. Vidutinis tyrime dalyvavusių pacientų amžius buvo 39 metai (nuo 19 iki 71); 75% baltosios rasės ir 78% vyrai. Pradiniame taške CD4+T ląstelių skaičius buvo 216 ląstelių/mm3 (svyravimas nuo 20 iki 775 ląstelių/mm3) ir plazmos ŽIV-1 DNR buvo 5,0 log10 kopijos/ml (svyravimas nuo 1,7 iki 7,0 log10 kopijų/ml).

2 lentelė

Virusologinis tiriamųjų atsakas tyrimo metu 48 ir 96 savaitę

 

 

48 savaitė

 

 

 

96 savaitė

 

 

QD

BID

Skirtumas

QD

 

BID

 

Skirtumas

 

 

 

[95% CI]

 

 

 

 

[95% CI]

NC= Nesėkmė

257/333

251/331

1,3 %

216/333

 

229/331

 

-4,3%

 

(77,2%)

(75,8%)

[-5,1, 7,8]

(64,9%)

 

(69,2%)

 

[-11,5, 2,8]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Stebėti duomenys

257/295

250/280

-2,2%

216/247

 

229/248

 

-4,9%

 

(87,1%)

(89,3%)

[-7,4, 3,1]

(87,4%)

 

(92,3%)

 

[-10,2, 0,4]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vidutinis CD4+ T-

 

 

 

 

ląstelių skaičiaus

 

 

 

 

 

 

 

 

padidėjimas nuo

 

 

 

 

 

 

 

 

tyrimo pradžios

 

 

 

 

 

 

 

 

(ląstelių/mm3)

 

 

 

 

 

 

 

 

Per 96 savaitę buvo atlikti genotipo tyrimai 25 pacientams iš QD grupės ir 26 iš BID grupės, kurių virusologinis atsakas nebuvo pilnas. QD grupėje nebuvo nustatyta atsparumo lopinavirui, o BID grupėje 1 pacientas, kuris turėjo ryškų atsparumą proteazių inhibitoriams tyrimo pradžioje, tyrimo metu parodė atsparumą ir lopinavirui.

Nepertraukiamas virusologinis atsakas į Kaletra (kartu su nukleozidiniais/nukleotidiniais atvirkštinės transkriptazės inhibitoriais) taip pat stebėtas nedidelės apimties II fazės 360 savaičių tyrimo (M97-720) metu. Atliekant tyrimą, šimtas pacientų nuo pradžios buvo gydomi Kaletra (įskaitant 51 pacientą, gavusį po 400/100 mg du kartus per parą ir 49 pacientus, kurie gavo po 200/100 mg du kartus per parą arba po 400/200 mg du kartus per parą). Atliekant atvirą Kaletra tyrimą, visiems pacientams dozė pakeista į 400/100 mg du kartus per parą, nuo 48 iki 72 savaitės. Trisdešimt devyni (39 %) pacientai nutraukė tyrimą, įskaitant 16 (16%), kurie pasitraukė iš tyrimo dėl pašalinių reiškinių, iš jų vienas susijęs su mirtimi. Šešiasdešimt vienas pacientas užbaigė tyrimą (per visą tyrimo laikotarpį 35 pacientai gavo rekomenduojamą 400/100 mg dozę du kartus per parą).

3 lentelė

M97-720 tyrimo rezultatai 360 savaitę

 

Kaletra (N=100)

ŽIV RNR < 400 kopijų/ml

61%

ŽIV RNR < 50 kopijų/ml

59%

CD4+ T-ląstelių skaičiaus vidutinis padidėjimas nuo tyrimo

pradžios (ląstelių/mm3)

 

Per 360 gydymo savaites genotipinė virusų izoliatų analizė sėkmingai atlikta 19 iš 28 pacientų, kurių ŽIV RNR buvo daugiau nei 400 kopijų/ml, ir tyrimas parodė, kad nėra pirminių ar aktyvių proteazių mutacijų (aminorūgščių 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 ir 90 pozicijose) arba proteazių inhibitorių fenotipinio atsparumo.

Pacientams, anksčiau gavusiems antiretrovirusinį gydymą

M06-802 buvo randomizuotas atviras tyrimas, kurio metu 599 pacientams, kuriems gaunant priešvirusinį gydymą yra nustatomas virusas, buvo palygintas lopinaviro/ritonaviro tablečių dozės skyrimo du kartus per parą ir kartą per parą saugumas, toleravimas ir priešvirusinis aktyvumas. Pacientai anksčiau nebuvo gavę gydymo lopinaviru/ritonaviru. Jie buvo randomizuoti santykiu 1:1 ir gavo arba lopinaviro/ritonaviro 800/200mg vieną kartą per parą (n= 300), arba lopinaviro/ritonaviro 400/100mg du kartus per parą (n= 299). Pacientams buvo paskirti bent du nukleozidų/nukleotidų atgalinės transkriptazės inhibitoriai, kuriuos parinko tyrėjas. Daugiau negu pusė į tyrimą įtrauktų pacientų niekada nebuvo gavę PI ir apie 80% pacientų buvo infekuoti virusais su mažiau nei 3 PI mutacijomis. Vidutinis į tyrimą įtrauktų pacientų amžius buvo 41 metai (svyravimas tarp 21 ir 73); 51% baltaodžių ir 66% vyrų. Pradinė CD4+ vertė buvo 254 ląstelių/mm3 (svyravimas: tarp 4 ir 952 ląstelių/mm3) ir vidutinė plazmos ŽIV-1 RNR tyrimo pradžioje buvo 4,3 log10 kopijos/ml (svyravimas: tarp 1,7 ir 6,6 log10 kopijų/ml). Apie 85% pacientų turėjo <100,000 virusų kopijų/ml.

4 lentelė

802 tyrimo virusologinis atsakas 48 savaitę

 

QD

BID

Skirtumas

 

 

 

[95% PI]

NC= nesėkmė

171/300

161/299

3,2%

 

(57%)

(53,8%)

[-4,8%, 11,1%]

 

 

 

 

Stebėti

171/225

161/223

3,8%

duomenys

(76,0%)

(72,2%)

[-4,3%, 11,9%]

 

 

 

 

CD4+ T-ląstelių

 

 

 

skaičiaus vidutinis

 

padidėjimas nuo

 

tyrimo pradžios

 

 

 

(ląstelių/mm3)

 

 

 

48 savaitę buvo atlikti genotipo atsparumo tyrimai 75 pacientams QD grupėje ir 75 BID grupėje, šių pacientų virologinis atsakas buvo nepakankamas. QD grupėje 6/75 (8%) pacientų buvo nustatytos naujos pirminės porteazių inhibitorių mutacijos (30, 32 ,48, 50, 82, 84, 90 kodonų), o BID grupėje 12/77 (16%).

Vaikams

M98-940 buvo atviras geriamosios Kaletra formos 100 antiretrovirusinio gydymo negavusių (44%) ir jį gavusių (56%) vaikų tyrimas. Visi pacientai negydyti nenukleozidiniais atgalinės transkriptazės inhibitoriais. Pacientai buvo atsitiktiniu būdu atrinkti vartoti arba 230 mg lopinaviro/57,5 mg ritonaviro/m2, arba 300 mg lopinaviro/75 mg ritonaviro/m2. Anksčiau negydyti pacientai taip pat vartojo nukleozidinius atgalinės transkriptazės inhibitorius. Anksčiau gydyti vaikai gavo nevirapiną plius iki dviejų nukleozidinių atgalinės transkriptazės inhibitorių. Po 3 gydymo savaičių buvo vertinamas kiekvieno paciento dviejų dozavimo režimų

saugumas, efektyvumas ir farmakokinetikos pobūdis. Paskui visi pacientai vartojo 300/75 mg/m2 dozę. Vidutinis pacientų amžius buvo 5 metai (ribos – nuo 6 mėnesių iki 12 metų), 14 pacientų – jaunesni kaip 2 metų, o 6 pacientai – vienerių metų arba jaunesni. Vidutinis pradinis CD4 ląstelių skaičius buvo 838 ląstelės/mm3, o vidutinis pradinis plazmos ŽIV RNR < 400 kopijų/ml antiretrovirusinių vaistų nevartojusiems pacientams buvo

84%, o antiretrovirusiniais vaistais gydytiems pacientams – 75%. Vidutinis padidėjimas nuo pradinio CD 4+T ląstelių skaičiaus buvo atitinkamai 404 ląstelės/mm3 ir 284 ląstelės/mm3.

5 lentelė

M98-940 tyrimo 48 savaičių rezultatai

 

Negydyti

Gydyti

 

antiretrovirusiniais

antiretrovirusiniais

 

vaistais (N=44)

vaistais (N=56)

ŽIV RNR < 400 kopijų/ml

84%

75%

CD4+ T-ląstelių skaičiaus

vidutinis padidėjimas nuo

 

 

tyrimo pradžios (ląstelių/mm3)

 

 

KONCERT / PENTA 18 yra prospektyvinis daugiacentris atsitiktinių imčių atviras tyrimas, kurio metu buvo vertinamas lopinaviro / ritonaviro 100 mg/25 mg tablečių, kaip kombinuoto antiretrovirusinio gydymo dalies, virusologiškai nuslopintiems ŽIV infekuotiems vaikams (n=173), skiriamų dukart per parą lyginant su skiriamomis kartą per parą, dozuojant pagal svorį, farmakokinetinis profilis, veiksmingumas ir saugumas. Vaikų tinkamumo kriterijai buvo šie: amžius < 18 metų, svoris ≥15 kg, gaunantys antiretrovirusinį gydymą lopinaviru / ritonaviru, ŽIV-1 ribonukleino rūgštis (RNR) <50 kopijų/ml mažiausiai 24 savaites ir sugebėjimas praryti tabletes. 48 savaitę du kartus per parą vartojamo lopinaviro / ritonaviro 100 mg/25 mg veiksmingumas ir saugumas vaikams atitiko ankstesniuose tyrimuose su suaugusiais pacientais ir su vaikais, vartojusiais lopinavirą / ritonavirą du kartus per parą, gautus veiksmingumo ir saugumo duomenis. Pacientų, kuriems buvo patvirtintas >50 kopijų/ml virusų išlikimas per 48 stebėjimo savaites, procentas buvo didesnis tarp vaikų, vartojusių lopinavirą / ritonavirą vieną kartą per parą (12 %), negu tarp pacientų, vartojusių du kartus per parą (8 %, p=0,19), pagrindinai dėl mažesnio režimo laikymosi vieną kartą per parą vartojusių grupėje. Palankesni veiksmingumo duomenys du kartus per parą vartojusių grupėje priklausė ir nuo skirtingų farmakokinetikos parametrų, žymiai palankesnių taikant gydymo režimą du kartus per parą (žr. 5.2 skyrių).

5.2 Farmakokinetinės savybės

Tirtos sveikų suaugusiųjų savanorių ir ŽIV infekuotų pacientų lopinaviro, vartojamo kartu su ritonaviru, farmakokinetikos savybės. Esminių skirtumų tarp abiejų grupių nestebėta. Lopinavirą praktiškai visiškai metabolizuoja CYP3A. Ritonaviras slopina lopinaviro metabolizmą, todėl padidina lopinaviro koncentraciją plazmoje. Įvairių tyrimų metu Kaletra 400/100 mg vartojant du kartus per parą vidutinė pastovi lopinaviro koncentracija plazmoje buvo 15-20 kartų didesnė negu ritonaviro koncentracija ŽIV infekuotiems pacientams.

Ritonaviro koncentracija plazmoje sudaro mažiau kaip 7% koncentracijos, kuri susidaro vartojant po 600 mg

ritonaviro du kartus per parą. Priešvirusinė lopinaviro EC50 in vitro yra maždaug 10 kartų mažesnė negu ritonaviro. Todėl priešvirusinis Kaletra aktyvumas priklauso nuo lopinaviro.

Absorbcija

Kartotinai skiriant Kaletra po 400/100 mg du kartus per parą 2 savaites ir neribojant valgymo, vidutinė ± SN lopinaviro didžiausia 12,3 ± 5,4 g/ml koncentracija plazmoje (Cmax) susidaro praėjus maždaug 4 valandoms po pavartojimo. Vidutinė pastovi mažiausia koncentracija plazmoje prieš rytinę dozę buvo 8,1 ± 5,7 g/ml.

Lopinaviro AUC, jį skiriant kas 12 valandų, buvo vidutiniškai 113,2 ± 60,5 g•h/ml. Absoliutus lopinaviro, suderinto su ritonaviru, biologinis įsisavinimas žmonėms nenustatytas.

Maisto poveikis išgerto vaisto sbsorbcijai

Skiriant Kaletra tablečių 400/100 mg vieną dozę su maistu (gausiai vartojant riebalų, 872 kcal, 56% riebalinės kilmės) ir lyginant su alkio būsena, nebuvo stebėta jokių reikšmingų Cmax ir AUCinf pokyčių. Todėl Kaletra tabletes galima vartoti valgant arba ne valgio metu. Taip pat nustatyta, kad Kaletra tablečių farmakokinetinis nepastovumas yra mažesnis, lyginant jas su Kaletra minkštomis kapsulėmis.

Pasiskirstymas

Kai koncentracija nusistovėjusi, maždaug 98-99% lopinaviro būna susijungusio su serumo baltymais. Lopinaviras jungiasi ir su alfa-1-rūgščiuoju glikoproteinu (ARG), ir su albuminu, tačiau jo afinitetas didesnis ARG. Nusistovėjus koncentracijai, lopinaviras jungiasi su baltymais tokiu pat santykiu, kaip ir tuomet, kai serume yra jo koncentracija, susidaranti vartojant po 400/100 mg Kaletra du kartus per parą, ir šis jungimasis yra panašus sveikų savanorių ir ŽIV teigiamų pacientų.

Biotransformacija

Eksperimentai in vitro su žmogaus kepenų mikrosomomis rodo, kad pirmiausiai lopinaviras metabolizuojamas oksidacijos būdu. Lopinavirą ekstensyviai metabolizuoja kepenų citochromo P450 sistema, beveik vien tik izofermentas CYP3A. Ritonaviras yra stiprus CYP3A inhibitorius, slopina lopinaviro metabolizmą, todėl didina lopinaviro koncentraciją plazmoje. Žmonių 14C-lopinaviro tyrimai parodė, kad 89% plazmos radioaktyvumo po vienkartinės 400/100 mg Kaletra dozės sudarė pradinis aktyvus junginys. Žmogaus organizme nustatyta mažiausiai 13 lopinaviro oksidacinių metabolitų. Pagrindiniai yra 4-okso ir 4-hidroksimetabolitų epimerinės poros metabolitai, kuriems būdingas priešvirusinis aktyvumas, tačiau jie sudaro labai mažą plazmos radioaktyvumo dalį. Nustatyta, kad ritonaviras indukuoja metabolizuojančius fermentus ir savo paties metabolizmą, taip pat tikėtina, kad skatina ir lopinaviro metabolizmą. Nuo kartotinai vartojamų dozių, lopinaviro koncentracija prieš dozę ilgainiui mažėja ir stabilizuojasi maždaug po 10 dienų - 2 savaičių.

Eliminacija

Po 400/100 mg 14C-lopinaviro/ritonaviro dozės maždaug 10,4 ± 2,3% ir 82,6 ± 2,5% pavartotos 14C-lopinaviro dozės aptinkama atitinkamai šlapime ir išmatose. Su šlapimu ir išmatomis išsiskiria atitinkamai 2,2% ir 19,8% pavartotos dozės nepakitusio lopinaviro pavidalu. Po kartotinių dozių mažiau kaip 3% dozės nepakitusio lopinaviro pavidalu išsiskiria su šlapimu. Efektyvus (didžiausias – mažiausias) lopinaviro pusinės eliminacijos periodas per 12 val. dozavimo intervalą vidutiniškai yra 5-6 val., o tariamasis geriamojo lopinaviro klirensas (CL/F) yra 6-7 l/h.

Skiriant vieną kartą per parą: buvo ištirta Kaletra farmakokinetika skiriant vaistą ŽIV infekuotiems pacientams, kurie iki šiol nebuvo gavę antiretrovirusinio gydymo. Kaletra 800/200 mg buvo skirta kartu su 200 mg emtricitabino ir 300 mg tenofoviro DF, kaip dalis „vieną kartą per parą“ režimo. Daugkartinės Kaletros

800/200 mg vieną kartą per parą dozės 2 savaites vartojant ją be maisto (n=16) sąlygojo vidutinį ± SD lopinaviro maksimalią koncentraciją (Cmax) 14,8 ± 3,5 g/ml, kuri pasiekiama maždaug po 6 valandų išgėrus vaisto. Vidutinė pastovi vaisto koncentracija prieš rytinę dozę buvo 5,5 ± 5,4 g/ml. Lopinaviro AUC per 24 valandų intervalą varijavo 206,5 ± 89,7 g·h/ml.

Lyginant BID režimą, vaistą skiriant vieną kartą per parą Cmin/Ctrough reikšmės sumažėja apie 50%.

Specialios žmonių grupės

Vaikai

Jaunesnių kaip 2 metų vaikų farmakokinetikos duomenų yra mažai. Tirta tik 53 vaikų nuo 6 mėnesių iki 12 metų

Kaletra geriamojo tirpalo 300/75 mg/m2 du kartus per parą ir 230/57,5 mg/m2, skiriamo du kartus per parą, farmakokinetika. Esant pastoviai koncentracijai, lopinaviro AUC, Cmax ir Cmin buvo atitinkamai

72,6 ± 31,1 g•h/ml, 8,2 ± 2,9 g/ml ir 3,4 ± 2,1 g/ml po Kaletra geriamojo tirpalo 230/57,5 mg/m2 du kartus

per parą be nevirapino (n=12) bei atitinkamai 85,8 ± 36,9 g•h/ml, 10,0 ± 3,3 g/ml ir 3,6 ± 3,5 g/ml po 300/75 mg/m2 du kartus per parą su nevirapinu (n=12). Vartojant 230/57,5 mg/m2 du kartus per parą be nevirapino ir 300/75 mg/m2 du kartus per parą su nevirapinu, plazmoje susidarė lopinaviro koncentracija, panaši į koncentraciją, nustatytą suaugusiesiems, gaunantiems 400/100 mg du kartus per parą be nevirapino.

Lytis, rasė ir amžius

Vyresnio amžiaus asmenims Kaletra farmakokinetika netirta. Suaugusiems pacientams nestebėta nuo amžiaus ar lyties priklausomų farmakokinetikos skirtumų. Nenustatyta ir nuo rasės priklausomų farmakokinetikos skirtumų.

Nėštumas ir pogimdyminis laikotarpis

Atviro farmakokinetinio tyrimo metu kombinuotais antiretrovirusiniais preparatais buvo gydoma 12 ŽIV infekuotų nėščių moterų, kurių nėštumas buvo mažesnis kaip 20 gestacijos savaičių. Iš pradžių, iki 30 gestacijos amžiaus savaičių, jos vartojo lopinaviro / ritonaviro 400 mg/100 mg derinį (dvi tabletes po 200/50 mg) du kartus per parą kasdien. Kai gestacijos amžius pasiekė 30 savaičių, dozė buvo padidinta iki 500/125 mg (dvi 200/50 mg tabletės ir viena 100/25 mg tabletė) du kartus per parą kasdien, kol suėjo 2 savaitės po gimdymo. Lopinaviro koncentracija kraujo plazmoje buvo vertinama keturis 12 valandų trukmės laikotarpius antrojo trimestro metu (20–24 gestacijos amžiaus savaitę), trečiąjį trimestrą prieš dozės padidinimą (30 gestacijos amžiaus savaičių), trečiąjį trimestrą po dozės padidinimo (32 gestacijos amžiaus savaitę) ir suėjus 8 savaitėms po gimdymo. Dozės padidinimas nesukėlė reikšmingo lopinaviro koncentracijos padidėjimo kraujo plazmoje.

Kito atviro farmakokinetinio tyrimo metu 19 ŽIV infekuotų nėščių moterų vartojo lopinaviro / ritonaviro 400/100 mg derinį du kartus per parą kasdien kaip dalį taikomo kombinuoto antiretrovirusinio gydymo, kuris buvo pradėtas prieš pastojant ir skiriamas nėštumo metu. Kraujo mėginiai buvo imami prieš pradedant gydymą ir 12 valandų intervalais per visą gydymo kursą II ir III trimestro metu, gimdant ir 4-6 savaites po gimdymo (moterims, kurioms buvo tęsiamas gydymas po gimdymo), siekiant atlikti bendro ir nesujungto lopinaviro koncentracijos kraujo plazmoje analizę.

Farmakokinetiniai duomenys, gauti iš ŽIV-1 infekuotų nėščių moterų, vartojusių lopinaviro / ritonaviro 400/100 mg tabletes du kartus per parą kasdien, pateikti 6 lentelėje (žr. 4.2 skyrių).

6 lentelė

Lopinaviro koncentracijos ŽIV infekuotų moterų organizme stabilios koncentracijos vidurkio (%CV) farmakokinetiniai parametrai

Farmakokinetinis

II trimestras

III trimestras

Pogimdyminis

laikotarpis

parametras

n = 17*

n = 23

n = 17**

 

 

 

AUC0-12 μgh/ml

68,7 (20,6)

61,3 (22,7)

94,3 (30,3)

Cmax

7,9 (21,1)

7,5 (18,7)

9,8 (24,3)

Cprieš dozę μg /ml

4,7 (25,2)

4,3 (39,0)

6,5 (40,4)

* n = 18 Cmax

** n = 16 Cprieš dozę

Inkstų nepakankamumas

Pacientų, kuriems yra inkstų nepakankamumas, Kaletra farmakokinetika netirta. Lopinaviro inkstų klirensas yra nereikšmingas, todėl nesitikima, kad bendras organizmo klirensas sumažėtų pacientams, kuriems yra inkstų nepakankamumas.

Kepenų nepakankamumas

Kartotinių dozių tyrime, kuriame lopinaviras / ritonaviras 400/100 mg skiriamas 2 kartus per parą, buvo palyginti lopinaviro vidutiniai įsotinimo farmakokinetiniai parametrai ŽIV infekuotiems pacientams, kuriems yra lengvas ir vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, bei ŽIV infekuotiems pacientams su normalia kepenų funkcija.

Buvo pastebėtas ribotas suminės (bendros) lopinaviro koncentracijos padidėjimas vidutiniškai 30 %, kuris, tikėtina, nėra kliniškai svarbus

(žr. 4.2 skyrių).

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Kartotinių dozių toksiškumo graužikams ir šunims tyrimais nustatyta, kad pagrindiniai organai taikiniai yra kepenys, inkstai, skydliaukė, blužnis ir cirkuliuojantys raudonieji kraujo kūneliai. Nustatytas kepenų ląstelių paburkimas su židinine degeneracija. Nors ekspozicija, dėl kurios atsirado šių pokyčių, buvo panaši ar mažesnė negu klinikinė žmonių ekspozicija, dozės gyvūnams buvo maždaug 6 kartus didesnės už rekomenduojamas klinikines dozes. Neryški inkstų kanalėlių degeneracija nustatyta pelėms, kurių ekspozicija buvo mažiausiai du kartus didesnė už rekomenduojamą žmogui. Žiurkių ir šunų inkstai nebuvo pažeisti. Dėl sumažėjusio tiroksino kiekio išsiskyrė daugiau TSH ir pasireiškė žiurkių folikulinių skydliaukės ląstelių hipertrofija. Šie pokyčiai išnyko nutraukus veikliosios medžiagos vartojimą, jų nestebėta pelėms ir šunims. Coombs neigiama anizocitozė ir poikilocitozė nustatyta žiurkėms, bet nenustatyta pelėms ir šunims. Padidėjusi blužnis su histiocitoze stebėta žiurkėms, bet šių pokyčių nebuvo kitų rūšių gyvūnams. Serumo cholesterolio kiekis padidėjo graužikams, bet nepadidėjo šunims, o trigliceridų padaugėjo tik pelėms.

Tiriant in vitro, 30 % klonuotų žmogaus širdies kalio kanalų (HERG) buvo slopinama naudojant didžiausią lopinaviro/ritonaviro koncentraciją, 7 kartus didesnę už bendrąją lopinaviro ekspoziciją ir 15 kartų didesnę už didžiausią koncentraciją plazmoje, susidariusią žmogui po didžiausios rekomenduojamos gydomosios dozės. Priešingai, panaši lopinaviro/ritonaviro koncentracija nevėlino triušių širdies Purkinje skaidulų repoliarizacijos. Mažesnė lopinaviro/ritonaviro koncentracija reikšmingai neslopino kalio (HERG) srovės. Žiurkėms pasiskirstymo audiniuose tyrimai nerodo, kad daug aktyvaus junginio kauptųsi širdyje; 72 val. AUC širdyje sudarė maždaug

50 % plazmoje nustatytos AUC. Todėl galima manyti, kad lopinaviro koncentracija širdyje nebus žymiai didesnė negu plazmoje.

Šunų elektrokardiogramoje stebėtos ryškios U bangos, susijusios su pailgėjusiu PR intervalu ir bradikardija. Manoma, kad šiuos pokyčius gali sukelti elektrolitų sutrikimai.

Klinikinė šių ikiklinikinių duomenų reikšmė nežinoma, tačiau negalima atmesti šio preparato galimo poveikio

žmogaus širdžiai (taip pat žr. 4.4 ir 4.8 skyrius).

Žiurkių patelėms, gavusioms patelei toksiškas dozes, stebėtas embriofetotoksinis poveikis (abortai, sumažėjęs vaisių gyvybingumas, sumažėjęs vaisių kūno svoris, padažnėję skeleto pokyčiai) ir ponatalinės raidos toksiškumas (sumažėjęs palikuonių išgyvenamumas). Sisteminė lopinaviro/ritonaviro ekspozicija, skiriant patelei ir vaisiaus raidai toksiškas dozes, buvo mažesnė negu tikėtina gydomoji ekspozicija žmogui.

Ilgalaikiai pelių lopinaviro/ritonaviro kancerogeniškumo tyrimai atskleidė negenotoksinį, kepenų navikų mitogeninės indukcijos poveikį, kuris, manoma, mažai reikšmingas žmogui.

Žiurkių kancerogeniškumo tyrimai neparodė jokio tumorogeninio poveikio. Nustatyta, kad lopinaviras/ritonaviras neveikia mutageniškai ar klastogeniškai atliekant seriją tyrimų in vitro ir in vivo, iš jų Ames bakterijų atgalinės mutacijos testą, pelių limfomos testą, pelių mikrobranduolių testą ir chromosomų aberacijos testą žmogaus limfocituose.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės šerdyje: kopovidonas, sorbitano lauratas,

koloidinis bevandenis silicio dioksidas, natrio stearilfumaratas.

Tabletės plėvelėje: hipromeliozė, titano dioksidas,

makrogolis 400 (polietileno glikolis 400), hidroksipropilceliuliozė,

talkas,

koloidinis bevandenis silicio dioksidas, makrogolis 3350 (polietileno glikolis 3350), geltonasis geležies oksidas E172, polisorbatas 80.

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5Pakuotė ir jos turinys

Didelio tankio polietileno (DTPE) buteliukai, uždaryti propileno dangteliais. Viename buteliuke yra 120 tablečių. Galimos dviejų dydžių pakuotės:

-1 buteliukas (120 tablečių);

-sudėtinė pakuotė, kurioje yra 360 (3 buteliukai po 120 tablečių) plėvele dengtų tablečių.

Lizdinės plokštelės – polivinilo chlorido (PVC) lizdinės plokštelės su fluoropolimero folijos nugarėle. Galimos dviejų dydžių pakuotės:

-dėžutė, kurioje yra 120 plėvele dengtų tablečių

-sudėtinė pakuotė, kurioje yra 120 plėvele dengtų tablečių (3 dėžutės po 40 tablečių).

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.

7. REGISTRUOTOJAS

AbbVie Ltd

Maidenhead

SL6 4UB

Jungtinė Karalystė

8. REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/01/172/004

EU/1/01/172/005

EU/1/01/172/007

EU/1/01/172/008

9. REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 2001 m. kovo 20 d.

Paskutinio perregistravimo data 2011 m. kovo 20 d.

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

{MMMM/mm}

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Kaletra 100 mg/25 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Vienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 100 mg lopinaviro kartu su 25 mg ritonaviro farmakokinetikai sustiprinti.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė

Šviesiai geltona su atspaudais [Abbott logotipu] ir „KC”.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Kaletra, kartu su kitais antiretrovirusiniais vaistais, skiriamas žmogaus imunodeficito virusu (ŽIV-1) infekuotiems vyresniems kaip 2 metų vaikams, paaugliams ir suaugusiesiems gydyti.

Kaletra skyrimas ŽIV-1 infekuotiems ir proteazės inhibitoriais gydytiems pacientams turi būti pagrįstas individualiu viruso atsparumo tyrimu ir paciento gydymo anamneze (žr. 4.4 ir 5.1) skyrius.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Kaletra gali skirti tik gydytojas, turintis ŽIV infekcijos gydymo patirties.

Kaletra tabletes reikia nuryti sveikas, jų nekramtyti, nelaužyti ir netraiškyti.

Dozavimas

Suaugusiesiems ir paaugliams

Rekomenduojama standartinė Kaletra tablečių dozė yra 400/100mg (dvi 200/50 mg) tabletės du kartus per parą valgant arba ne valgio metu. Suaugusiems pacientams, tais atvejais kai reikalinga skirti vienkartinę paros dozę, galima skirti Kaletra 800/200 mg (keturias 200/50 mg tabletes) vieną kartą per parą valgant ar ne valgio metu. Vienkartinė paros dozė turi būti skiriama tik tiems pacientams, kurie turi labai mažai su proteazių inhibitoriais (PI) susijusių mutacijų (t.y. mažiau kaip 3 mutacijos, atitinkančios klinikinio tyrimo rezultatus, informacija apie populiaciją pilnai pateikiama 5.1 skyriuje). Taip pat, visada reikia atsižvelgti į mažesnio virologinio slopinimo (žr. 5.1 skyrių) ir didesnės viduriavimo tikimybės (žr. 4.8 skyrių) riziką, lyginant su rekomenduojamu standartiniu dozavimu du kartus per parą. Pacientams, kuriems sunku ryti, galima skirti geriamojo tirpalo. Apie dozavimą skaitykite Kaletra geriamojo tirpalo preparato charakteristikų santraukoje.

Vaikų populiacija (2 metų ir vyresni)

Suaugusiesiems skirtą Kaletra tablečių dozę (400/100 mg du kartus per parą) gali vartoti vaikai, sveriantys 40 kg ir daugiau, arba vaikai, kurių kūno paviršiaus plotas (KPP)* yra didesnis už 1,4 m2. Dozavimo rekomendacijos

vaikams, kurie sveria mažiau, kaip 40 kg arba jų KPP yra 0,5-1,4 m2, bet gali ryti tabletes, pateiktos žemiau. Apie dozavimą vaikams, kurie negali ryti tablečių, skaitykite Kaletra geriamojo tirpalo preparato charakteristikų santraukoje. Remiantis dabartiniais duomenimis, vaikams Kaletra vartoti vieną kartą per parą negalima (žr. 5.1 skyrių).

Prieš paskiriant Kaletra 100/25 mg tabletes, reikia įvertinti, ar mažas vaikas gali nuryti nesmulkintas tabletes. Jei vaikas negali laisvai nuryti Kaletra tabletės, jam turi būti skiriamas Kaletra geriamasis tirpalas.

Žemiau esančioje lentelėje nurodyta, kaip dozuoti Kaletra 100/25 mg tabletes, atsižvelgiant į kūno svorį ir KPP.

Dozavimo rekomendacijos vaikams,

kai kartu nevartojama efavirenzo ar nevirapino*

Svoris (kg)

Kūno paviršiaus plotas

Rekomenduojamas 100/25 mg

 

(m2)

tablečių skaičius du kartus per parą

 

 

 

Nuo 15 iki 25

Nuo ≥ 0,5 iki < 0,9

2 tabletės (200/50 mg)

Nuo > 25 iki 35

Nuo ≥ 0,9 iki < 1,4

3 tabletės (300/75 mg)

> 35

≥ 1,4

4 tabletės (400/100 mg)

*dozavimo pagal svorį rekomendacijos paremtos ribotais duomenimis

Jei patogiau pacientams, galima vartoti vien tik Kaletra 200/50 mg tabletes arba tam, kad būtų gauta rekomenduojama dozė, jas vartoti kartu su Kaletra 100/25 mg tabletėmis.

*Kūno paviršiaus plotą galima apskaičiuoti pagal šią formulę:

KPP (m2) = √ (ūgis (cm) kūno svoris (kg) / 3600)

Jaunesniems kaip 2 metų vaikams

Kaletra saugumas ir efektyvumas skiriant jaunesniems kaip 2 metų vaikams nėra ištirtas. Šiuo metu turimi duomenys yra pateikti 5.2 skyriuje, tačiau vartojimo rekomendacijų nėra nustatyta.

Kartu vartojami vaistai: efavirenzas ar nevirapinas

Žemiau esančioje lentelėje nurodyta, kaip vaikams dozuoti Kaletra 100/25 mg tabletes, atsižvelgiant į KPP, kai kartu vartojama efavirenzo ar nevirapino.

Dozavimo rekomendacijos vaikams, kai kartu vartojama

Efavirenzo ar nevirapino

Kūno paviršiaus plotas (m2)

Rekomenduojamas 100/25 mg tablečių

 

skaičius du kartus per parą

 

 

Nuo ≥ 0,5 iki < 0,8

2 tabletės (200/50 mg)

Nuo ≥ 0,8 iki < 1,2

3 tabletės (300/75 mg)

Nuo ≥ 1,2 iki < 1,4

4 tabletės (400/100 mg)

≥ 1,4

5 tabletės (500/125 mg)

Jei patogiau pacientams, galima vartoti vien tik Kaletra 200/50 mg tabletes arba tam, kad būtų gauta rekomenduojama dozė, jas vartoti kartu su Kaletra 100/25 mg tabletėmis.

Kepenų funkcijos sutrikimas

ŽIV infekuotiems pacientams, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas buvo stebimas vidutiniškai 30% lopinaviro kiekio padidėjimas, kuris, tikėtina, nėra kliniškai svarbus (žr. 5.2 skyrių). Nėra duomenų apie pacientus, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas. Šiems pacientams negalima skirti

Kaletra (žr. 4.3 skyrių).

Inkstų funkcijos sutrikimas

Kadangi lopinaviro ir ritonaviro inkstų klirensas yra nežymus, jų koncentracijos padidėjimo kraujo plazmoje nesitikima pacientams su sutrikusia inkstų funkcija. Lopinaviras ir ritonaviras yra gerai surišantys baltymus, todėl mažai tikėtina, kad jie gali būti pašalinti atliekant peritoninę ar hemodializes.

Nėštumas ir pogimdyminis laikotarpis

Lopinaviro / ritonaviro vartojant nėštumo ir pogimdyminiu laikotarpiu dozės koreguoti nereikia.

Kadangi trūksta farmakokinetinių ir klinikių duomenų, nėščioms moterims lopinaviro / ritonaviro vartoti kartą per parą nerekomenduojama.

Vartojimo metodas

Kaletra tabletės yra vartojamos per burną, tabletę reikia nuryti visą, nekramtant, nelaužant ir netraiškant. Kaletra tabletės gali būti vartojamos su maistu arba be jo.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliosioms medžiagoms arba bet kuriai pagalbinei medžiagai.

Pacientams, kuriems yra sunkus kepenų nepakankamumas.

Kaletra sudėtyje yra lopinaviro ir ritonaviro, kurie abu yra P450 izoformos CYP3A inhibitoriai. Kaletra negalima vartoti kartu su vaistais, kurių klirensas labai priklauso nuo CYP3A ir kurių padidėjusi koncentracija plazmoje gali sukelti sunkius ir(ar) gyvybei gresiančius reiškinius. Šie vaistiniai preparatai išvardyti toliau

Vaistinio preparato

Vaistinio preparato

Pagrindimas

grupė

pavadinimas

 

 

 

Padidėja kartu vartojamo vaistinio preparato kiekis

 

 

 

 

Alfa1 adrenoreceptorių

Alfuzozinas

Padidėjusi alfuzozino koncentracija plazmoje gali

antagonistas

 

sukelti sunkią hipotenziją. Kartu skirti alfuzozino

 

 

negalima (žr. 4.5 skyrių).

Antiangininiai vaistiniai

Ranolazinas

Padidėjusi ranolazino koncentracija plazmoje gali

preparatai

 

padidinti galimų rimtų ir (arba) gyvybei

 

 

pavojingų reakcijų riziką (žr. 4.5 skyrių).

Antiaritminiai vaistiniai

Amjodaronas,

Plazmoje padidėja amjodarono ir dronedarono

preparatai

dronedaronas

koncentracija. Tuo būdu padidėja aritmijų ar kitų

 

 

sunkių nepageidaujamų reakcijų pavojus.

Antibiotikas

Fuzido rūgštis

Plazmoje padidėja fuzido rūgšties koncentracija.

 

 

Negalima kartu skirti fuzido rūgšties esant odos

 

 

infekcijoms (žr. 4.5 skyrių).

Vaistai nuo podagros

Kolchicinas

Padidėjusi kolchicino koncentracija plazmoje.

 

 

Galimos sunkios ir / ar gyvybei pavojingos

 

 

reakcijos pacientams, kuriems yra inkstų ir / ar

 

 

kepenų nepakankamumas (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius).

Antihistamininiai

Astemizolas,

Plazmoje padidėja astemizolo ir terfenadino

vaistiniai preparatai

terfenadinas

koncentracijos. Tuo būdu padidėja sunkių

 

 

aritmijų pavojus.

Antipsichoziniai vaistiniai

Lurazidonas

Padidėjusi lurazidono koncentracija plazmoje gali

preparatai / neuroleptikai

 

padidinti galimų rimtų ir (arba) gyvybei

 

 

pavojingų reakcijų riziką (žr. 4.5 skyrių).

 

Pimozidas

Plazmoje padidėja pimozido koncentracija. Tuo

 

 

būdu padidėja sunkių hematologinių sutrikimų ar

 

 

kitų sunkių nepageidaujamų reiškinių, susijusių

 

 

su šia veikliąja medžiaga, pavojus.

 

Kvetiapinas

Padidėja kvetiapino koncentracija plazmoje, tai

 

 

gali sukelti komą. Vartoti kartu su kvetiapinu

 

 

negalima (žr. 4.5 skyrių).

Skalsių alkaloidai

Dihidroergotaminas,

Skalsių alkaloidų koncentracijos padidėjimas

 

ergonovinas,

plazmoje gali sukelti ūmų apsinuodijimą skalsių

 

ergotaminas,

alkaloidais, įskaitant kraujagyslių spazmą ir

 

metilergonovinas

išemiją.

Medžiaga, veikianti

Cisapridas

Plazmoje padidėja cisaprido koncentracija. Tuo

virškinimo trakto judrumą

 

būdu padidėja sunkių aritmijų pavojus.

HMG Ko-A reduktazės

Lovastatinas,

Padidėjus lovastatino ir simvastatino

inhibitoriai

simvastatinas

koncentracijai plazmoje; tuo būdu padidėja

 

 

miopatijos, įskaitant rabdomiolizę, pavojus (žr.

 

 

4.5 skyrių).

Fosfdiesterazės (PDE5)

Avanafilis

Padidėja avanafilio koncentracija plazmoje (žr.

inhibitoriai

 

4.4 ir 4.5 skyrių).

 

Sildenafilis

Negalima kartu skirti tiktai gydant plautinę

 

 

arterinę hipertenziją (PAH). Padidėja sildenafilio

 

 

koncentracija plazmoje. Tuo būdu padidėja su juo

 

 

susijusių nepageidaujamų reiškinių (įskaitant

 

 

hipotenziją ir apalpimą) galimybė. Žr. 4.4 skyrių

 

 

ir 4.5 skyrių apie apie sildenafilio vartojimą kartu

 

 

pacientams, kuriems yra erekcijos sutrikimų.

 

Vardenafilis

Padidėja vardenafilio koncentracija plazmoje (žr.

 

 

4.4 ir 4.5 skyriuose).

Raminamieji / migdantieji

Per burną vartojami

vaistiniai preparatai

midazolamas,

 

triazolamas

Padidėja per burną vartojamų midazolamo ir triazolamo koncentracijos plazmoje. Tuo būdu padidėja per stipraus raminamojo poveikio ir kvėpavimo slopinimo, susijusių su minėtomis medžiagomis, pavojus. Apie įspėjimus parenteraliai vartojant midazolamą žr. 4.5 skyriuje.

Lopinaviro / ritonaviro kiekis plazmoje sumažėja

Augaliniai preparatai

Jonažolė

Vartojant augalinius preparatus, kuriose yra

 

 

jonažolių (Hypericum perforatum) yra pavojus,

 

 

kad sumažės lopinaviro ir ritonaviro

 

 

koncentracijos plazmoje ir jų poveikis (žr. 4.5

 

 

skyrių).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Pacientai, sergantys kitomis ligomis

Kepenų sutrikimas

Kaletra saugumas ir efektyvumas nenustatytas pacientams, sergantiems sunkia kepenų liga. Jo negalima skirti, kai yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (žr. 4.3 skyrių). Sergantiems lėtiniu hepatitu B ar C ir gaunantiems sudėtinį antiretrovirusinį gydymą yra padidėjusi sunkių ir galimai mirtinų nepageidaujamų kepenų reakcijų rizika. Kai kartu skiriamas antivirusinis hepatito B ar C gydymas, žr. atitinkamą informaciją apie šiuos vaistus.

Pacientams, kurių kepenų funkcija jau buvo sutrikusi, taip pat sergantiems lėtiniu hepatitu, vartojant sudėtinį antiretrovirusinį gydymą, dažniau sutrinka kepenų funkcija, todėl juos reikia stebėti pagal standartinius reikalavimus. Jei jiems pablogėja kepenų liga, gydymą šiuo vaistu reikia nutraukti laikinai ar visam laikui. Buvo gauta pranešimų, jog pacientams su ŽIV-1 mono-infekcija ir pacientams, kuriems, po buvusio kontakto, pradedamas profilaktinis gydymas lopinaviru / ritonaviru ir kitais antiretrovirusiniais vaistais, jau per pirmas 7 dienas padidėja transaminazių kiekis su ar be bilirubino kiekio padidėjimu. Kai kuriais atvejais kepenų funkcijos sutrikimas buvo sunkus.

Prieš pradedant gydymą lopinaviru / ritonaviru reikia atlikti visus reikiamus laboratorinius tyrimus, ir viso gydymo metu būtinas atidus stebėjimas.

Inkstų sutrikimas

Kadangi lopinaviro ir ritonaviro inkstų klirensas yra nereikšmingas, todėl nesitikima, kad pacientams, kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimas, padidės šių vaistų koncentracija plazmoje. Lopinaviras ir ritonaviras labai gerai jungiasi su baltymais, todėl mažai tikėtina, kad jų reikšmingai pasišalintų hemodializės ar peritoninės dializės metu.

Hemofilija

Yra duomenų apie padidėjusį kraujavimą, taip pat spontanines odos hematomas ir hemartrozes pacientams, sergantiems A bei B tipo hemofilija ir gydytiems proteazės inhibitoriais. Kai kuriems iš jų buvo papildomai skiriamas VIII faktorius. Daugiau kaip pusei šių asmenų buvo tęsiamas ar atnaujintas nutrauktas gydymas proteazės inhibitoriais. Nustatytas priežastinis ryšys, nors veikimo mechanizmas neišaiškintas. Todėl hemofilija sergantys pacientai turi žinoti apie didesnę kraujavimo galimybę.

Pankreatitas

Kaletra vartojantiems pacientams, taip pat tiems, kuriems atsirado hipertrigliceridemija, pasitaikė pankreatito atvejų. Dažniausiai tokiems pacientams anksčiau yra buvęs pankreatitas ir (ar) jie kartu buvo gydomi kitais vaistais, susijusiais su pankreatitu. Ryškiai padidėjęs trigliceridų kiekis yra pankreatito rizikos veiksnys. Pacientams, kuriems yra pažengusi ŽIV liga, yra didesnis pavojus, kad gali padidėti trigliceridų kiekis ir išsivystyti pankreatitas.

Pankreatitą reikia įtarti atsiradus jam būdingų klinikinių požymių (pykinimui, vėmimui, pilvo skausmui) ar laboratorinių rodiklių pokyčiams (pvz., padidėjus serumo lipazės ar amilazės aktyvumui). Pacientus, kuriems

atsiranda šių požymių, reikia ištirti, ir jeigu pankreatito diagnozė patvirtinama, gydymą Kaletra nutraukti (žr. 4.8 skyrių).

Imuniteto atsistatymo uždegiminis sindromas

ŽIV infekuotiems pacientams, kuriems yra didelis imuninės sistemos deficitas, pradėjus kombinuotą antiretrovirusinį gydymą (KARG), gali išsivystyti uždegiminė reakcija į besimptomius arba likusius oportunistinius ligų sukėlėjus ir sukelti sunkias klinikines būkles ar simptomų pablogėjimą. Paprastai tokios reakcijos stebėtos pirmosiomis KARG savaitėmis ar mėnesiais. Svarbūs jų pavyzdžiai yra citomegalovirusinis retinitas, generalizuotos ir (arba) židininės mikobakterinės infekcijos ir Pneumocystis jiroveci pneumonija. Reikia įvertinti bet kokius uždegimo simptomus ir, kai būtina, pradėti gydyti.

Taip pat buvo gauta pranešimų apie autoimuninius sutrikimus (tokius kaip Greivso [Graves] liga), atsirandančius imuniteto atsistatymo fone, nors autoimuninių sutrikimų pradžios laikas pranešimuose varijuoja, ir jie gali atsirasti po daugelio mėnesių nuo gydymo paskyrimo pradžios.

Kaulų nekrozė

Nepaisant to, kad kaulų nekrozės etiologijoje dalyvauja daug veiksnių (įskaitant kortikosteroidų, alkoholio vartojimą, sunkią imunosupresiją, padidėjusį kūno masės indeksą), jos atvejų aprašyta ypač pacientams, sergantiems progresavusia ŽIV liga, ir (arba) ilgai gydomiems kombinuotais antiretrovirusiniais preparatais

(KARG). Pacientams reikėtų patarti kreiptis į gydytoją, jeigu jie jaučia sąnarių skausmus, sustingimą arba jeigu jiems darosi sunku judėti.

PR intervalo pailgėjimas

Nustatyta, kad lopinaviras ir ritonaviras kai kuriems suaugusiems sveikiems asmenims sukelia nedidelį besimptomį PR intervalo pailgėjimą. Retai registruota 2-ojo ar 3-ojo laipsnio atroventrikulinės blokados atvejų lopinaviru ir ritonaviru gydytiems pacientams, kurie jau sirgo struktūrine širdies liga arba kuriems buvo laidžiosios sistemos sutrikimų, arba kurie vartojo PR intervalą ilginančių vaistų (pvz., verapamilio ar atazanaviro). Šiems pacientams Kaletra reikia skirti atsargiai (žr. 5.1 skyrių).

Kūno masė ir metabolizmo rodmenys

Gydymo antiretrovirusiniais preparatais metu gali padidėti kūno masė ir lipidų bei gliukozės koncentracijos kraujyje. Tokie pokyčiai iš dalies gali būti susiję su ligos kontroliavimu ir gyvenimo būdu. Buvo gauta įrodymų, kad kai kuriais atvejais lipidų pokyčiai yra su gydymu susijęs poveikis, bet kad kūno masės pokyčiai būtų susiję su tam tikru gydymu, tvirtų įrodymų nėra. Į nustatytas ŽIV gydymo gaires yra įtraukta nuoroda matuoti lipidų ir gliukozės koncentracijas kraujyje. Lipidų sutrikimus reikia gydyti, atsižvelgiant į klinikinę situaciją.

Sąveika su kitais vaistais

Kaletra sudėtyje yra lopinaviro ir ritonaviro, abu jie yra P450 izoformos CYP3A inhibitoriai. Tikėtina, kad Kaletra gali padidinti vaistų, kuriuos daugiausia metabolizuoja CYP3A, koncentraciją plazmoje. Padidėjusi kartu vartojamų vaistų koncentracija gali sustiprinti ar pailginti jų gydomajį poveikį bei sukelti daugiau nepageidaujamų reiškinių (žr. 4.3 ir 4.5 skyrius).

Stiprūs CYP3A4 inhibitoriai, tokie kaip proteazės inhibitoriai, gali padidinti bedakvilino ekspoziciją, dėl kurios gali padidėti su bedakvilinu susijusių nepageidaujamų reakcijų rizika. Todėl bedakvilino ir lopinaviro / ritonaviro derinio reikia vengti. Tačiau jei nauda viršija riziką, atsargiai bedakviliną su lopinaviru / ritonaviru vartoti galima. Tokiu atveju rekomenduojama dažniau atlikti elektrokardiogramą ir stebėti transaminazių aktyvumą (žr. 4.5 skyrių bei bedakvilino PCS).

Skiriant delamanidą kartu su stipriu CYP3A4 inhibitoriumi (pvz., lopinaviru / ritonaviru), gali padidėti delamanido metabolito ekspozicija, kuri yra susijusi su QTc intervalo pailgėjimu. Todėl, jeigu manoma, kad

delamanidą skirti kartu su lopinaviru / ritonaviru būtina, rekomenduojama labai dažnai stebėti EKG visą gydymo delamanidu laikotarpį (žr. 4.5 skyrių ir delamanido PCS).

Buvo gauta pranešimų apie gyvybei pavojingas ar mirtinas vaistinių preparatų sąveikas pacientams, gydytiems kolchicinu ir stipriais CYP3A inhibitoriais, tokiais kaip ritonaviras. Negalima vartoti kartu su kolchicinu pacientams, kurių inkstų ir / ar kepenų veikla sutrikusi (žr. 4.3 ir 4.5 skyrių).

Nerekomenduojama Kaletra derinti su:

-tadalafiliu, vartojamu gydyti plautinę arterinę hipertenziją (žr. 4.5 skyrių);

-riociguatu (žr. 4.5 skyrių);

-vorapaksaru (žr. 4.5 skyrių);

-fuzido rūgštimi, skiriama kaulų – sąnarių infekcijoms gydyti (žr. 4.5 skyrių);

-salmeteroliu (žr. 4.5 skyrių);

-rivaroksabanu (žr. 4.5 skyrių).

Kaletra ir atorvastatino kombinacija yra nerekomenduojama. Jei manoma, kad atorvastatino vartojimas yra būtinas, reikia skirti mažiausią veiksmingą atorvastatino dozę ir pacientą atidžiai stebėti. Taip pat reikia laikytis atsargumo priemonių ir galbūt mažinti dozes, kai Kaletra vartojama kartu su rozuvastatinu. Jei būtina gydyti HMG-KoA reduktazės inhibitoriais, rekomenduojama skirti pravastatiną ar fluvastatiną (žr. 4.5 skyrių).

PDE5 inhibitoriai

Ypatingai atsargiai reikia skirti sildenafilį ar tadalafilį erekcijos sutrikimų gydymui, pacientams, kurie gydomi Kaletra. Tikėtina, kad vartojant kartu Kaletra ir šiuos vaistinius preparatus, ryškiai padidėja jų koncentracija ir tai gali būti susiję su pašaliniu poveikiu, tokiu kaip hipotenzija, alpimas, regos sutrikimai ir pailgėjusi erekcija (žr. 4.5 skyrių). Kartu vartoti avanafilį ar vardenafilį ir lopinavirą / ritonavirą yra draudžiama (žr. 4.3 skyrių). Kartu vartoti sildenafilį, skirtą plautinės arterijos hipertenzijos gydymui, su Kaletra yra draudžiama (žr. 4.3 skyrių).

Ypač atsargiai Kaletra reikia skirti kartu su vaistais, ilginančiais QT intervalą, t.y. su chlorfeniraminu, chinidinu, eritromicinu, klaritromicinu. Kaletra gali padidinti šių kartu vartojamų vaistų koncentraciją, dėl to gali padažnėti su jais susijusios nepageidaujami širdies reakcijos. Ikiklinikinių Kaletra tyrimų metu stebėta nepageidaujamų širdies reiškinių, todėl dar negalima paneigti galimo šio vaisto poveikio širdžiai (žr. 4.8 ir 5.3 skyrius).

Nerekomenduojama kartu su Kaletra vartoti rifampicino. Rifampicino vartojant kartu su Kaletra ryškiai sumažėja lopinaviro koncentracija, dėl ko gali reikšmingai sumažėti lopinaviro gydomasis poveikis. Reikiama lopinaviro / ritonaviro koncentracija gali susidaryti didinant Kaletra dozę, bet tai kelia didesnę toksinio poveikio kepenims ir virškinimo traktui riziką. Todėl kartu šių preparatų neskirti, išskyrus neišvengiamus atvejus (žr. 4.5 skyrių).

Nerekomenduojama Kaletra vartoti kartu su flutikazonu ar kitais gliukokortikoidais, kurie metabolizuojami dalyvaujant CYP3A4, pavyzdžiui, budezonidu ir triamcinolonu, nebent galima gydymo nauda yra didesnė nei sisteminio kortikosteroidų poveikio, įskaitant Kušingo (Cushing) sindromą ir antinksčių funkcijos slopinimą, rizika (žr. 4.5 skyrių).

Kita

Kaletra neišgydo nuo ŽIV infekcijos ar AIDS. Net ir vartojant Kaletra išlieka ŽIV perdavimo kitiems asmenims per lytinį kontaktą ar per kraują rizika. Būtina laikytis atitinkamų atsargumo priemonių. Kaletra vartojantiems pacientams gali prasidėti infekcija ar kita su ŽIV ar AIDS susijusi liga.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Kaletra sudėtyje yra lopinaviro ir ritonaviro, kurie abu yra P450 izoformos CYP3A inhibitoriai in vitro. Kaletra gali padidinti kartu vartojamų vaistų, kuriuos daugiausia metabolizuoja CYP3A, koncentraciją plazmoje, dėl to gali sustiprėti ar pailgėti jų gydomasis poveikis bei padaugėti nepageidaujamų reakcijų. Kliniškai reikšminga

Kaletra koncentracija neslopina CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 ar CYP1A2 (žr. 4.3 skyrių).

Nustatyta, kad Kaletra in vivo indukuoja savo paties metabolizmą ir didina kai kurių vaistų, metabolizuojamų citochromo P450 fermentų (įskaitant CYP2C9 ir CYP2C19) ir gliukuronizacijos būdu, biotransformaciją. Tai gali sąlygoti mažesnę kartu vartojamų vaistų koncentraciją plazmoje ir mažinti jų efektyvumą.

Vaistiniai preparatai, kurių negalima vartoti dėl tikėtinos sąveikos ir galimų sunkių nepageidaujamų reiškinių, išvardyti skyriuje 4.3.

Visi saveikos tyrimai, jei nepaminėta kitaip, buvo atlikti naudojant Kaletra kapsules, kurių lopinaviro ekspozicija yra maždaug 20 % mažesnė nei 200/50 mg tablečių.

Žinomos ir teorinės sąveikos su antiretrovirusiniais ir neantiretrovirusiniais vaistiniais preparatais išvardintos lentelėje žemiau.

Sąveikos lentelė

Kaletra sąveikos su kitais kartu vartojamais vaistiniais preparatais yra išvardintos žemiau lentelėje (padidėjimas yra žymimas „↑ “, sumažėjimas „↓ “, jokių pokyčių „↔ “, kartą per parą „QD“, du kartus per parą „BID“, tris kartus per parą „TID“).

Jei kitaip nenurodyta, tyrimai atlikti skiriant rekomenduojamą lopinaviro/ritonaviro dozę (t.y. 400/100 mg du kartus per parą).

Kartu vartojamas

Poveikis vaisto kiekiams

Klinikinės rekomendacijos

vaistas pagal terapinę

 

kartu skiriant vaistą su Kaletra

grupę

Geometrinis pokytis (%) AUC,

 

 

Cmax, Cmin

 

 

Sąveikos mechanizmas

 

Antiretrovirusiniai vaistai

Nukleozidiniai / nukleotidiniai atgalinės transkriptazės inhibitoriai (NATI)

Stavudinas, lamivudinas

Lopinaviras: ↔

Dozės koregavimas nereikalingas.

 

 

 

Abakaviras, zidovudinas

Abakaviras, Zidovudinas:

Kliniškai reikšmingas abakaviro

 

Dėl Kaletra gliukuronizavimo

ir zidovudino koncentracijų

 

gali sumažėti koncentracija.

sumažėjimas nežinomas.

Tenofoviras, 300 mg

Tenofoviras:

Dozės koregavimas nereikalingas.

QD

AUC: ↑ 32%

Didesnės tenofoviro

 

Cmax: ↔

koncentracijos gali padidinti

 

Cmin: ↑ 51%

tenofoviro sukeliamus

 

 

nepageidaujamus reiškinius,

 

Lopinaviras: ↔

įskaitant inkstų sutrikimus.

Nenukleozidiniai atgalinės transkriptazės inhibitoriai (NNATI)

Efavirenzas, 600 mg

Lopinaviras:

Kaletra tablečių dozė turi būti

QD

AUC: ↓ 20%

padidinta iki 500/125 mg du

 

Cmax: ↓ 13%

kartus per parą, kai ji skirama

 

Cmin: ↓ 42%

kartu su efavirenzu.

Efavirenzas, 600 mg

Lopinaviras: ↔

Negalima skirti Kaletra vieną

QD

(atitinkamai 400/100 mg BID

kartą per parą, kai kartu skiriamas

(Lopinaviras /

skiriant į vieną)

efavirenzas.

 

 

ritonaviras 500/125 mg

 

 

BID)

 

 

 

 

 

Nevirapinas, 200 mg

Lopinaviras:

Kaletra tablečių dozė turi būti

BID

AUC: ↓ 27%

padidinta iki 500/125 mg du

 

Cmax: ↓ 19%

kartus per parą, kai ji skiriama

 

Cmin: ↓ 51%

kartu su nevirapinu.

 

 

Negalima skirti Kaletra vieną

 

 

kartą per parą, kai kartu skiriamas

 

 

nevirapinas.

Etravirinas

Etravirinas:

Dozės koreguoti nereikia.

 

AUC: ↓ 35%

 

(Lopinaviro / ritonaviro

Cmin: ↓ 45%

 

tabletės 400/100 mg

Cmax: ↓ 30%

 

BID)

Lopinaviras:

 

 

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↓ 20%

 

 

Cmax: ↔

 

Rilpivirinas

Rilpivirinas:

Kartu vartojant Kaletra ir

 

AUC: ↑ 52%

rilpiviriną, padidėja rilpivirino

(Lopinaviro / ritonaviro

Cmin: ↑ 74%

koncentracija plazmoje, tačiau

kapsulės 400/100 mg

Cmax: ↑ 29%

dozės koreguoti nereikia.

BID)

Lopinaviras:

 

 

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↓ 11%

 

 

Cmax: ↔

 

 

(CYP3A fermetų slopinimas)

 

ŽIV CCR5 – antagonistas

 

 

Maravirokas

Maravirokas:

Maraviroko dozė turi būti

 

AUC: ↑ 295%

sumažinta iki 150 mg du kartus

 

Cmax: ↑ 97%

per parą, kai kartu vartojamas su

 

Kadangi lopinaviras/ritonaviras

Kaletra 400/100 mg du kartus per

 

slopina CYP3A.

parą.

Integrazės inhibitorius

 

 

Raltegraviras

Raltegraviras:

Dozės koreguoti nereikia.

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

C12: ↓ 30%

 

 

Lopinaviras: ↔

 

Skyrimas kartu su kitais ŽIV proteazės inhibitoriais (PI)

Pagal dabartines gydymo gaires, dviguba proteazių inhibitorių terapija yra nerekomenduojama.

Fosamprenaviras/

Fosamprenaviras:

Kartu skiriant didesnes

ritonaviras (700/100 mg

Amprenaviro koncentracija

fosamprenaviro dozes (1400 mg

BID)

žymiai sumažėja.

BID) su lopinaviru / ritonaviru

 

 

(533/133 mg BID) pacientams,

(Lopinaviras /

 

kurie jau yra gydyti proteazių

ritonaviras 400/100 mg

 

inhibitoriais, dažniau pasireiškė

BID)

 

virškinimo trakto nepageidaujami

 

 

reiškiniai ir trigliceridų kiekio

ar

 

padidėjimas, be virologinio

 

 

veiksmingumo padidėjimo,

Fosamprenaviras (1400

 

lyginant su standartinėmis

mg BID)

 

fosamprenaviro / ritonaviro

 

 

dozėmis. Šių vaistinių preparatų

(Lopinaviras /

 

skyrimas kartu

ritonaviras 533/133 mg

 

nerekomenduojamas.

BID)

 

Negalima skirti Kaletra vieną

 

 

kartą per parą, kai kartu skiriamas

 

 

amprenaviras.

Indinaviras, 600 mg

Indinaviras:

Nebuvo nustatytos tinkamos

BID

AUC: ↔

dozės šiam deriniui, atsižvelgiant

 

Cmin: ↑ 3,5-kartų

į veiksmingumą ir saugumą.

 

Cmax: ↓

 

 

(atitinkamai su vien indinaviro

 

 

800 mg TID)

 

 

Lopinaviras: ↔

 

 

(atitinkamai su istoriniu

 

 

palyginimu)

 

Sakvinaviras

Sakvinaviras: ↔

Dozės koreguoti nereikia

1000 mg BID

 

 

Tipranaviras/ritonaviras

Lopinaviras:

Kartu skirti šiuos vaistus

(500/100 mg BID)

AUC: ↓ 55%

nerekomenduojama.

 

Cmin: ↓ 70%

 

 

Cmax: ↓ 47%

 

Rūgštingumą mažinantys vaistai

 

Omeprazolas (40 mg

Omeprazolas: ↔

Dozės koreguoti nereikia

QD)

Lopinaviras: ↔

 

 

 

Ranitidinas (150 mg

Ranitidinas: ↔

Dozės koreguoti nereikia

vienkartinė dozė)

 

 

Alfa1 adrenoreceptorių antagonistai

 

Alfuzozinas

Alfuzozinas:

Negalima kartu skirti Kaletra ir

 

Kadangi lopinaviras / ritonaviras

alfuzozino (žr. 4.3 skyrių), nes

 

slopina CYP3A, tikėtina, kad

gali padidėti su alfuzozinu susijęs

 

padidės alfuzozino

toksinis poveikis, įskaitant

 

koncentracijos.

hipotenziją.

Analgetikai

Fentanilis

Fentanilis:

Rekomenduojama atidžiai stebėti

 

Padidėjusi nepageidaujamo

nepageidaujamą poveikį

 

poveikio rizika (kvėpavimo

(ypatingai kvėpavimo funkcijos

 

funkcijos slopinimas, sedacija)

slopinimą, bet taip pat ir

 

dėl padidėjusios koncentracijos

sedaciją), kuomet fentanilis

 

plazmoje, nes Kaletra slopina

skiriamas kartu su Kaletra.

 

CYP3A4.

 

Antiangininiai vaistiniai preparatai

 

Ranolazinas

Kadangi lopinaviras / ritonaviras

Kaletra kartu su ranolazinu vartoti

 

slopina CYP3A, tikimasi, kad

negalima (žr. 4.3 skyrių).

 

padidės ranolazino koncentracija.

 

 

 

 

Antiaritmikai

 

 

Amjodaronas,

Amjodaronas, dronedaronas:

Kaletra ir amjodarono ar

dronedaronas

koncentracija gali padidėti dėl

dronedarono kartu vartoti

 

Kaletra CYP3A4 slopinimo.

negalima (žr. 4.3 skyrių), nes gali

 

 

padidėti aritmijų ar kitų sunkių

 

 

nepageidaujamų reakcijų pavojus.

Digoksinas

Digoksinas:

Kartu skiriant digoksiną ir Kaletra

 

Koncentracija plazmoje gali

turi būti užtikrintos atsargumo

 

padidėti, nes Kaletra slopina P-

priemonės ir digoksino

 

glikoproteiną. Digoksino kiekio

koncentracijos stebėjimas.

 

padidėjimas sumažėja bėgant

Ypatingų atsargumo priemonių

 

laikui, kai Pgp indukcija mažėja

reikia imtis skiriant Kaletra

 

 

pacientams, kurie vartoja

 

 

digoksiną, nes smarkus ritonaviro

 

 

Pgp slopinimo poveikis labai

 

 

padidina digoksino kiekį.

 

 

Pradėjus vartoti digoksiną

 

 

pacientams, kurie jau vartoja

 

 

Kaletra, tikėtina, kad digoksino

 

 

koncentracija padidės mažiau nei

 

 

tikimasi.

Bepridilis, sisteminis

Bepridilis, sisteminis lidokainas,

Rekomenduojama laikytis

lidokainas ir kvinidinas

kvinidinas:

atsargumo priemonių ir stebėti

 

Jų koncentracija gali padidėti,

vaistų koncentraciją.

 

skiriant su Kaletra.

 

Antibiotikai

 

 

Klaritromicinas

Klaritromicinas:

Pacientams su inkstų pakenkimu

 

Vidutiniškai padidėja

(KrKL <30 ml/min) reikia

 

klaritromicino AUC, nes Kaletra

apsvarstyti klaritromicino dozės

 

inhibuoja CYP3A

sumažinimą (žr. 4.4 skyrių).

 

 

Atsargiai skirti klaritromiciną su

 

 

Kaletra pacientams su inkstų ir

 

 

kepenų funkcijos sutrikimais.

Priešvėžiniai vaistai

Afatinibas

Afatinibas:

Afatinibą su Kaletra reikia vartoti

 

AUC: ↑

atsargiai. Dozavimo koregavimo

(Ritonaviras 200 mg du

Cmax: ↑

rekomendacijos pateikiamos

kartus per parą)

 

afatinibo PCS. Reikia stebėti, ar

 

Padidėjimo mastas priklauso nuo

neatsiranda su afatinibu susijusių

 

ritonaviro vartojimo laiko.

NRV.

 

Dėl Kaletra sukeliamo BCRP

 

 

 

(krūties vėžio atsparumo baltymo

 

 

 

[angl. breast cancer resistance

 

 

 

protein] / ABCG2) ir stipraus P-

 

 

 

gp slopinimo.

 

 

Ceritinibas

Dėl Kaletra sukeliamo CYP3A ir

Ceritinibą su Kaletra reikia vartoti

 

P-pg slopinimo gali padidėti

atsargiai. Dozavimo koregavimo

 

koncentracijos serume.

rekomendacijos pateikiamos

 

 

ceritinibo PCS. Reikia stebėti, ar

 

 

neatsiranda su ceritinibu susijusių

 

 

NRV.

Dauguma tirozino

Dauguma tirozino kinazės

Rekomenduojama atidžiai stebėti

 

kinazės inhibitorių,

inhibitorių, tokių kaip dazatinibas

šių priešvėžinių vaistų toleravimą.

 

tokių kaip dazatinibas ir

ir nilotinibas, taip pat

 

 

nilotinibas, vinkristinas,

vinkristinas ir vinblastinas.

 

 

vinblastinas

Didesnė nepageidaujamų

 

 

 

reiškinių rizika dėl padidėjusios

 

 

 

koncentracijos serume, nes

 

 

 

Kaletra slopina CYP3A4.

 

 

Antikoaguliantai

 

 

 

Varfarinas

Varfarinas:

Rekomenduojama stebėti TNS

 

 

Koncentracija serume gali būti

(tarptautinį normalizuotą santykį).

 

 

paveikta, nes Kaletra indukuoja

 

 

 

CYP2C9.

 

 

Rivaroksabanas

Rivaroksabanas:

Kartu vartojant rivaroksabaną ir

 

 

AUC: ↑ 153%

Kaletra gali padidėti

 

(Ritonaviras 600 mg du

Cmax: ↑ 55%

rivaroksabano poveikis, kuris gali

 

kartus per parą)

Kadangi lopinaviras/ritonaviras

padidinti kraujavimo riziką.

 

 

slopina CYP3A ir P-gp.

Rivaroksabano vartojimas

 

 

 

nerekomenduojamas pacientams,

 

 

 

gydomiems Kaletra (žr. 4.4

 

 

 

skyrių).

 

Vorapaksaras

Dėl Kaletra sukeliamo CYP3A

Vorapaksaro ir Kaletra kartu

 

slopinimo gali padidėti

vartoti nerekomenduojama (žr. 4.4

 

koncentracijos serume.

skyrių ir vorapaksaro PCS).

Prieštraukuliniai

Fenitoinas

Fenitoinas:

Skirti Kaletra su fenitoinu reikia

 

Nusistovėjusios koncentracijos

labai atsargiai.

 

vidutiniškai sumažėjo, nes

Reikia stebėti fenitoino kiekį, kai

 

Kaletra indukuoja CYP2C9 ir

jis skiriamas kartu su lopinaviru /

 

CYP2C19.

ritonaviru.

 

 

Kartu su fenitoinu skiriant Kaletra

 

Lopinaviras:

reikia numatyti galimą Kaletra

 

Koncentracijos sumažėja, nes

dozės padidinimą. Klinikinėje

 

CYP3A indukuojama fenitoino.

praktikoje dozės koregavimas

 

 

nenustatytas.

 

 

Negalima skirti Kaletra vieną

 

 

kartą per parą, kai kartu skiriamas

 

 

fenitoinas.

Karbamazepinas ir

Karbamazepinas:

Reikia atsargiai skirti Kaletra

fenobarbitalis

Koncentracija pazmoje gali

kartu su karbamazepinu ir

 

padidėti, nes Kaletra inhibuoja

fenobarbitaliu.

 

CYP3A.

Skiriant karbamazepiną ir

 

 

 

Lopinaviras:

fenobarbitalį su lopinaviru ir

 

Koncentracijos gali sumažėti, nes

ritonaviru, reikia stebėti

 

CYP3A indukuojama

karbamazepino ir fenobarbitalio

 

karbamazepino ir fenobarbitalio.

lygį.

 

 

Kartu su karbamazepinu ar

 

 

fenobarbitaliu skiriant Kaletra

 

 

reikia numatyti, kad gali prireikti

 

 

didinti Kaletra dozę. Klinikinėje

 

 

praktikoje dozės koregavimas

 

 

nenustatytas.

 

 

Negalima skirti Kaletra vieną

 

 

kartą per parą, kai kartu skiriamas

 

 

karbamazepinas ir fenobarbitalis.

Lamotriginas ir

Lamotriginas:

Pacientus reikia atidžiai stebėti,

valproatas

AUC: ↓ 50%

nes gali sumažėti valproinės

 

Cmax: ↓ 46%

rūgšties poveikis, kai kartu

 

Cmin: ↓ 56%

vartojama Kaletra ir valproinė

 

Dėl lamotrigino gliukuronizacijos

rūgštis arba valproatas.

 

 

 

indukcijos.

 

 

Valproatas: ↓

Pacientams pradedant arba

 

 

baigiant vartoti Kaletra, kai tuo

 

 

pačiu metu yra vartojama

 

 

palaikomoji lamotrigino dozė:

 

 

gali prireikti padidinti lamotrigino

 

 

dozę, jei pridedama Kaletra, arba

 

 

sumažinti, jei Kaletra vartojimas

 

 

yra nutraukiamas, ir todėl reikia

 

 

sekti lamotrigino koncentraciją

 

 

kraujo plazmoje prieš pradedant

 

 

vartoti Kaletra, 2 savaites nuo

 

 

vartojimo pradžios arba nutraukus

 

 

Kaletra vartojimą tam, kad būtų

 

 

nustatyta, ar reikia koreguoti

 

 

lamotrigino dozę.

 

 

Pacientams, kurie šiuo metu

 

 

vartoja Kaletra ir pradeda vartoti

 

 

lamotriginą: dozės priderinimas

 

 

prie rekomenduojamos

 

 

lamotrigino dozės išplėtimo

 

 

nebūtinas.

 

 

 

Antidepresantai ir raminantys

 

 

 

 

Trazodono vienkartinė

Trazodonas:

Nežinoma, ar lopinaviro /

dozė

AUC: ↑ 2,4-kartų

ritonaviro kombinacija su

 

 

trazodonu sąlygoja jo poveikio

(Ritonaviras, 200 mg

Nepageidaujami reiškiniai kaip

suintensyvėjimą. Tokį derinį

BID)

pykinimas, svaigimas, hipotenzija

reikia skirti atsargiai ir reikia

 

ir alpimas buvo stebėti, kartu

pagalvoti apie mažesnės

 

vartojant trazodoną su ritonaviru.

trazodono dozės skyrimą.

 

 

 

Priešgrybeliniai

 

 

Ketokonazolas ir

Ketokonazolas, itrakonazolas:

Didelės ketokonazolo ir

itrakonazolas

koncentracija serume gali

itrakonazolo (> 200 mg/parą)

 

padidėti, nes Kaletra inhibuoja

dozės nerekomenduojamos.

 

CYP3A.

 

Vorikonazolas

Vorikonazolas:

Reikia vengti kartu skirti

 

Koncentracija gali sumažėti.

vorikonazolą ir mažas ritonaviro

 

 

dozes (100 mg BID), nebent

 

 

naudos ir rizikos įvertinimas

 

 

vistik nurodytu, kad vorikonazolą

 

 

skirti būtina.

Vaistai nuo podagros

 

 

Vienkartinė kolchicino

Kolchicinas:

Negalima kartu vartoti Kaletra su

dozė

AUC: ↑ 3-kartus

kolchicinu pacientams, kuriems

(Ritonaviras 200 mg du

Cmax: ↑ 1,8-kartus

yra inkstų ir / ar kepenų

Dėl P-gp ir / ar CYP3A4

nepakankamumas, nes gali

kartus per parą)

slopinimo ritonaviru.

padaugėti su kolchicinu susijusių

 

 

sunkių ir / arba gyvybei

 

 

pavojingų reakcijų, pvz., toksinis

 

 

poveikis nervams ir raumenims

 

 

(įskaitant rabdomiolizę) (žr. 4.3 ir

 

 

4.4 skyrius). Pacientams, kurių

 

 

inkstų ar kepenų funkcija normali

 

 

ir kuriems reikalingas gydymas

 

 

Kaletra, rekomenduojama

 

 

sumažinti kolchicino dozę ar

 

 

laikinai nutraukti gydymą

 

 

kolchicinu. Žr. kolchicino

 

 

skyrimo informaciją.

Antiinfekciniai vaistiniai preparatai:

 

Fuzido rūgštis

Fuzido rūgštis:

Negalima kartu skirti Kaletra su

 

Gali padidėti jos koncentracijos

fuzido rūgštimi esant odos

 

dėl CYP3A slopinimo lopinaviru

infekcijoms dėl padidėjusio

 

/ ritonaviru.

fuzido rūgšties nepageidaujamų

 

 

reiškinių, ypač rabdomiolizės

 

 

pavojaus (žr. 4.3 skyrių).

 

 

Vartojant kaulų ir sąnarių

 

 

infekcijoms gydyti, kai

 

 

neišvengiamai reikia skirti kartu,

 

 

būtina atidžiai stebėti dėl galimų

 

 

nepageidaujamų raumenų

 

 

reiškinių (žr. 4.4 skyrių).

Antimikobakteriniai

 

 

Bedakvilinas

Bedakvilinas:

Dėl su bedakvilinu susijusių

(vienkartinė dozė)

AUC: ↑ 22%

nepageidaujamų reiškinių,

(Lopinaviras /

Cmax: ↔

bedakvilino ir lopinaviro /

 

ritonaviro derinio reikia vengti.

ritonaviras 400/100 mg

Labiau išreikštas poveikis

Jei nauda viršija riziką,

du kartus per parą,

bedakvilino ekspozicijai plazmoje

bedakviliną ir lopinavirą /

daugkartinė dozė)

gali būti pastebėtas jį ilgą laiką

ritonavirą galima vartoti kartu

 

vartojant kartu su lopinaviru /

laikantis atsargumo priemonių.

 

ritonaviru.

Tokiu atveju rekomenduojama

 

 

dažniau atlikti

 

CYP3A4 slopinimas greičiausiai

elektrokardiogramą ir stebėti

 

vyksta dėl lopinaviro / ritonaviro.

transaminazių aktyvumą (žr. 4.4

 

 

skyrių bei bedakvilino PCS).

Delamanidas (100 mg

Delamanidas

Jeigu manoma, kad delamanido

BID)

AUC:↑22 %

būtina skirti kartu su lopinaviru /

 

 

ritonaviru, dėl QTc intervalo

(Lopinaviras /

DM-6705 (delamanido aktyvus

pailgėjimo, susijusio su DM-6705,

ritonaviras 400/100 mg

metabolitas):

rizikos rekomenduojama labai

BID)

AUC:↑30 %

dažnai stebėti EKG viso gydymo

 

 

delamanidu laikotarpiu (žr. 4.4

 

Ilgai vartojant kartu su lopinaviru

skyrių ir delamanido PCS).

 

/ ritonaviru gali būti stebimas

 

 

labiau išreikštas poveikis DM-

 

 

6705 ekspozicijai.

 

Rifabutinas, 150 mg QD

Rifabutinas (bazinis vaistas ir

Kai skiriama kartu su Kaletra

 

aktyvus 25-O-desacetylio

rekomenduojama rifabutino dozė

 

metabolitas):

yra po 150 mg 3 kartus per savaitę

 

AUC: ↑ 5,7-kartų

nustatytomis dienomis (pvz,

 

Cmax: ↑ 3,5-kartų

pirmadienį-trečiadienį-

 

 

penktadienį). Dėl tikėtinos

 

 

padidėjusios rifabutino

 

 

ekspozicijos būtina atidžiau

 

 

stebėti dėl su rifabutinu susijusių

 

 

nepageidaujamų reakcijų,

 

 

įskaitant neutropeniją ir uveitą,

 

 

pasireiškimo. Pacientams, kurie

 

 

netoleruoja 150 mg rifabutino

 

 

dozės 3 kartus per savaitę, ją

 

 

reikia mažinti iki 150 mg 2 kartus

 

 

per savaitę, skiriant nustatytomis

 

 

dienomis. Reikia prisiminti, kad

 

 

du kartus per savaitę vartojama

 

 

150 mg rifabutino dozė gali

 

 

nesukelti optimalios preparato

 

 

ekspozicijos, todėl gali padidėti

 

 

rezistentiškumo rifamicinui ir

 

 

neveiksmingo gydymo rizika.

 

 

Kaletros dozės koreguoti nereikia.

Rifampicinas

Lopinaviras:

Kartu skirti Kaletra ir rifampiciną

 

Didelis lopinaviro koncentracijos

nerekomenduojama, nes sumažėja

 

sumažėjimas yra stebimas, nes

lopinaviro koncentracija ir mažėja

 

rifampicinas indukuoja CYP3A.

terapinis jo poveikis. Kaletra

 

 

dozės koregavimas

 

 

400 mg/400 mg (t.y. Kaletra

 

 

400/100 mg + ritonaviras 300 mg)

 

 

du kartus per parą sudarė sąlygas

 

 

kompensuoti CYP 3A4 poveikį.

 

 

Nors toks dozės koregavimas gali

 

 

būti susijęs su ALT/AST

 

 

aktyvumo padidėjimu ir

 

 

virškinimo trakto sutrikimų

 

 

padažnėjimu. Taigi, reikia vengti

 

 

kartu skirti šiuos vaistus, nebent

 

 

tai neabejotinai būtina. Jei

 

 

nuspręsta, kad toks vaistų derinys

 

 

yra būtinas, tai galima skirti

 

 

padidintą Kaletra dozę iki

 

 

400 mg/400 mg du kartus per parą

 

 

kartu su rifampicinu, atidžiai

 

 

stebint saugumą ir terapinį

 

 

poveikį. Reikia titruoti Kaletra

 

 

dozę pradėjus gydymą

 

 

rifampicinu (žr. 4.4 skyrių).

Antipsichoziniai preparatai

 

Lurazidonas

Kadangi lopinaviras / ritonaviras

Kartu su lurazidonu vartoti

 

slopina CYP3A, tikimasi, kad

negalima (žr. 4.3 skyrių).

 

padidės lurazidono koncentracija.

 

Kvetiapinas

Kadangi lopinaviras / ritonaviras

Negalima kartu vartoti Kaletra ir

 

slopina CYP3A, tikimasi, kad

kvetiapino, nes gali sustiprėti

 

padidės kvetiapino koncentracija.

kvetiapino toksinis poveikis.

Benzodiazepinai

 

 

Midazolamas

Geriamasis midazolamas:

Kaletra negalima skirti kartu su

 

AUC: ↑ 13-kartų

geriamuoju midazolamu (žr. 4.3

 

Parenterinis midazolamas:

skyrių), atsargiai skirti su

 

AUC: ↑ 4-kartų

parenterinių midazolamu. Jei vis

 

Dėl CYP3A inhibavimo Kaletra

tik su parenteriniu midazolamu

 

 

Kaletra yra skiriama, tai reikia

 

 

daryti intensyvios terapijos

 

 

skyriuje ar panašiame skyriuje,

 

 

kur galima sekti klinikinę

 

 

paciento būklę ir suteikti reikiamą

 

 

skubią pagalbą, jei atsirastų

 

 

kvėpavimo slopinimas ir / ar

 

 

ilgesnė sedacija. Reikia pagalvoti

 

 

apie dozės koregavimą, ypač jei

 

 

midazolamas skiriamas kartotinai.

Beta2 adrenoreceptorių agonistai (ilgo veikimo)

Salmeterolis

Salmeterolis:

Skiriant šį derinį gali būti didesnis

 

Tikėtina, kad jo koncentracija

kardiovaskulinių nepageidaujamų

 

padidės dėl CYP3A slopinimo

reiškinių, susijusių su

 

lopinaviru / ritonaviru.

salmeteroliu, įskaitant pailgėjusį

 

 

QT intervalą, palpitacijas ir

 

 

sinusinę tachikardiją, pavojus.

 

 

Todėl nerekomenduojama kartu

 

 

skirti Kaletra su salmeteroliu (žr.

 

 

4.4 skyrių).

Kalcio kanalų blokatoriai

 

 

Felodipinas, nifedipinas

Felodipinas, nifedipinas,

Kartu su Kaletra skiriant šiuos

ir nikardipinas

nikardipinas:

vaistus rekomenduojama stebėti

 

Koncentracijos gali padidėti dėl

klinikinę būklę ir nepageidaujamą

 

Kaletra inhibuojamo CYP3A.

poveikį.

Kortikosteroidai

 

 

Deksametazonas

Lopinaviras:

Skiriant kartu su Kaletra,

 

Koncetracija gali sumažėti dėl

rekomenduojama klinikinis

 

CYP3A indukavimo

antivirusinių vaistų

 

deksametazonu.

veiksmingumo stebėjimas.

Inhaliuojamas,

Flutikazono propionatas: 50 g į

Kai inhaliuojama flutikazono

leidžiamas ar į nosį

nosį 4 kartus per parą

propionato, gali pasireikšti

vartojamas flutikazono

Plasmos koncentracija ↑

didesnis efektas. Sisteminis

propionatas,

Kortizolio lygis ↓ 86%

kortikosteroidų poveikis, įskaitant

budezonidas,

 

Kušingo sindromą ir antinksčių

triamcinolonas

 

supresiją, buvo stebėtas

 

 

pacientams, kurie buvo gydomi

(100 mg ritonaviras

 

ritonaviru ir inhaliuojamu ar per

BID)

 

nosį skiriamu flutikazono

 

 

propionatu, tai taip pat gali

 

 

pasireikšti ir su kitais

 

 

kortikosteroidais, kurie

 

 

metabolizuojami P450 3A

 

 

sistemoje, pvz., budezonidas ir

 

 

triamcinolonas. Taigi, šių Kaletra

 

 

ir šių gliukokortikoidų vartojimas

 

 

kartu yra nerekomenduojamas,

 

 

nebent galima gydymo nauda

 

 

viršija sisteminio kortikosteroidų

 

 

poveikio riziką (žr. 4.4 skyrių).

 

 

Reikia atidžiai stebėti

 

 

gliukokortikoidų vietinį ir

 

 

sisteminį poveikį, esant reikalui,

 

 

mažinti dozę arba keisti gydymą

 

 

gliukokortikoidu, kuris nėra

 

 

metabolizuojamas CYP3A4 (pvz.,

 

 

beklametazonas). Be to,

 

 

nutraukiant gydymą

 

 

gliukortikoidais, dozę reikia

 

 

mažinti laipsniškai per ilgesnį

 

 

 

laiką.

 

Fosfodiesterazės (PDE5) inhibitoriai

 

 

Avanafilis (kartu su

 

Avanafilis:

Avanafilio vartoti kartu su Kaletra

 

600 mg ritonaviro du

 

AUC: ↑ 13-kartų

negalima (žr. 4.3 skyrių).

 

kartus per parą)

 

Dėl CYP3A inhibavimo

 

 

 

 

lopinaviru / ritonaviru.

 

 

Tadalafilis

 

Tadalafilis:

Gydant plautinę arterinę

 

 

 

AUC: ↑ 2-kartus

hipertenziją: kartu skirti Kaletra

 

 

 

Dėl CYP3A4 slopinimo

su sildenafiliu draudžiama (žr. 4.3

 

 

 

lopinaviru / ritonaviru.

skyrių), kartu skirti Kaletra su

 

 

 

 

tadalafiliu nerekomenduojama

 

Sildenafilis

 

Sildenafilis:

Gydant erekcijos sutrikimus:

 

 

 

AUC: ↑ 11-kartų

atsargiai reikia skirti sildenafilį ar

 

 

 

Dėl CYP3A slopinimo lopinaviru

tadalafilį pacientams, kurie

 

 

 

/ ritonaviru.

gydomi Kaletra, ypatingai reikia

 

 

 

 

stebėti nepageidaujamas reakcijas,

 

 

 

 

įskaitant hipotenziją, alpimą,

 

 

 

 

regos pakitimus ir pailgėjusią

 

 

 

 

erekciją (žr. 4.4 skyrių).

 

 

 

 

Kartu su Kaletra skiriant

 

 

 

 

sildenafilį, jo dozė neturi viršyti

 

 

 

 

25 mg per 48 valandas, o

 

 

 

 

tadalafilio dozė negali viršyti

 

 

 

 

10 mg kas 72 valandas.

 

Vardenafilis

 

Vardenafilis:

Vardenafilio vartojimas kartu su

 

 

 

AUC: ↑ 49-kartų

Kaletra yra draudžiamas (žr. 4.3

 

 

 

Dėl CYP3A inhibavimo Kaletra.

skyrių).

 

 

 

 

 

 

HCV proteazės inhibitoriai

 

 

 

Bocepreviras 800 mg

 

Bocepreviras:

Nerekomenduojama kartu vartoti

 

tris kartus per parą

 

AUC: ↓ 45%

Kaletra ir boceprevirą.

 

 

 

Cmax: ↓ 50%

 

 

 

 

Cmin: ↓ 57%

 

 

 

 

Lopinaviras:

 

 

 

 

AUC: ↓ 34%

 

 

 

 

Cmax: ↓ 30%

 

 

 

 

Cmin: ↓ 43%

 

 

Simepreviras 200 mg

 

Simepreviras:

Nerekomenduojama kartu vartoti

 

kartą per parą (kartu su

 

AUC: ↑ 7,2 karto

Kaletra ir simeprevirą.

 

100 mg ritonaviro du

 

Cmax: ↑ 4,7 karto

 

 

kartus per parą)

 

Cmin: ↑ 14,4 karto

 

 

Telapreviras 750 mg tris

 

Telapreviras:

Nerekomenduojama kartu vartoti

 

kartus per parą

 

AUC: ↓ 54%

Kaletra ir telaprevirą.

 

 

 

Cmax: ↓ 53%

 

 

 

 

Cmin: ↓ 52%

 

 

 

 

Lopinaviras: ↔

 

 

Žoliniai preparatai

Jonažolė (Hypericum

Lopinaviras:

Žolinių preparatų, kurių sudėtyje yra

perforatum)

Koncentracija gali sumažėti, dėl

jonažolės, negalima skirti kartu su

 

jonažolės CYP3A indukavimo.

lopinaviru ar ritonaviru. Jei

 

 

pacientai jau gydomi jonažolėmis,

 

 

reikia nutraukti jų vartojimą ir ištirti

 

 

virusų kiekį. Lopinaviro ir

 

 

ritonaviro kiekiai gali padidėti

 

 

nutraukus jonažolių preparatus. Gali

 

 

prireikti koreguoti Kaletra dozę.

 

 

Padidėjimo poveikis gali tęstis 2

 

 

savaites nutraukus jonažolių

 

 

preparatus (žr.4.3 skyrių). Saugiai

 

 

pradėti skirti Kaletra galima tik

 

 

praėjus 2 savaitėms po jonažolių

 

 

turinčių preparatų nutraukimo.

Imunosupresantai

 

 

Ciklosporinas,

Ciklosporinas, sirolimuzas

Rekomenduojama dažniau tirti šių

sirolimuzas

(rapamicinas), takrolimuzas:

vaistų koncentraciją plazmoje, kol

(rapamicinas) ir

Koncentracijos gali padidėti dėl

jų kiekis plazmoje stabilizuosis.

takrolimuzas

CYP3A inhibavimo Kaletra.

 

Lipidų kiekį mažinantys vaistais

 

Lovastatinas ir

Lovastatinas, simvastatinas:

Kadangi HMG-KoA reduktazės

simvastatinas

Žymiai padidėja koncentracija

inhibitorių plazmos koncentracijos

 

plazmoje dėl CYP3A inhibavimo

padidėjimas gali sukelti miopatiją,

 

Kaletra.

įskaitant rabdomiolizę, šių vaistų

 

 

skirti kartu su Kaletra draudžiama

 

 

(žr. 4.3 skyrių).

Atorvastatinas

Atorvastatinas:

Kartu su Kaletra skirti atorvastatiną

 

AUC: ↑ 5,9-kartų

nerekomenduojama. Jei tai yra

 

Cmax: ↑ 4,7-kartų

būtina, reikia skirti pačią mažiausią

 

Dėl CYP3A inhibavimo Kaletra.

veiksmingą atorvastatino dozę ir

 

 

atidžiai stebėti saugumą (žr. 4.4

 

 

skyrių).

Rozuvastatinas, 20 mg

Rozuvastatinas:

Reikia imtis atsargumo priemonių ir

QD

AUC: ↑ 2-kartų

mažinti dozę, kai Kaletra skiriama

 

Cmax: ↑ 5-kartų

kartu su rozuvastatinu (žr. 4.4

 

Nors rozuvastatinas yra labai

skyrių).

 

menkai metabolizuojamas

 

 

CYP3A4, tačiau buvo pastebėta,

 

 

kad jo koncentracija padidėja.

 

 

Manoma, kad sąveikos

 

 

mechanizmas susijęs su

 

 

transportinių baltymų inhibavimu.

 

Fluvastatinas ar

Fluvastatinas, pravastatinas:

Jei reikalingas gydymas HMG-KoA

pravastatinas

Klinikinės sąveikos nesitikima

reduktazės inhibitoriais,

 

Pravastatinas

rekomenduojama skirti fluvastatiną

 

nemetabolizuojamas CYP450.

ar pravastatiną.

 

Fluvastatinas dalinai

 

 

metabolizuojamas CYP2C9.

 

Opioidai

 

 

Buprenorfinas, 16 mg

Buprenorfinas: ↔

Dozės keisti nereikia.

QD

 

 

Metadonas

Metadonas: ↓

Rekomenduojama sekti metadono

 

 

koncentraciją plazmoje.

Geriamieji kontraceptikai

 

 

Etinilestradiolis

Etinilestradiolis: ↓

Kartu su Kaletra skiriant

 

 

kontraceptikus, kurių sudėtyje yra

 

 

etinilestradiolio (geriamuosius ar

 

 

pleistrą), reikia imtis papildomų

 

 

kontracepcijos priemonių.

 

 

 

Rūkymo nutraukimo priemonės

 

Bupropionas

Bupropionas ir jo aktyvus

Jei manoma, kad bupropiono skirti

 

metabolitas hidroksibupropionas:

kartu su lopinaviru / ritonaviru yra

 

AUC ir Cmax ↓ ~50%

būtina, tai reikia daryti kliniškai

 

 

stebint bupropiono veiksmingumą,

 

Šis poveikis gali būti dėl

nedidinant rekomenduojamos dozės,

 

bupropiono metabolizmo

nepaisant stebimos indukcijos.

 

indukcijos.

 

 

 

 

Kraujagysles plečiantys vaistiniai preparatai

 

Bozentanas

Lopinaviras - ritonaviras:

Atsargiai skirti Kaletra su

 

Lopinaviro / ritonaviro

bozentanu.

 

koncentracijos plazmoje gali

Skiriant Kaletra kartu su bozentanu,

 

sumažėti dėl CYP3A4

reikia stebėti ŽIV gydymo

 

aktyvacijos bozentanu.

efektyvumą ir atidžiai sekti

 

 

pacientus dėl galimo bozentano

 

Bozentanas:

toksinio poveikio, ypač pirmąją

 

AUC: ↑ 5-kartus

gydymo savaitę, kai vaistai skiriami

 

Cmax: ↑ 6-kartus

kartu.

 

Pradžioje bozentano Cmin :

 

 

maždaug 48-kartus.

 

 

Dėl CYP3A4 slopinimo

 

 

lopinaviru / ritonaviru

 

Riociguatas

Dėl Kaletra sukeliamo CYP3A ir

Riociguato ir Kaletra kartu vartoti

 

P-pg slopinimo gali padidėti

nerekomenduojama (žr. 4.4 skyrių ir

 

koncentracijos serume.

riociguato PCS).

Kiti vaistiniai preparatai

Remiantis žinomais metabolizmo procesais, nesitikima kliniškai reikšmingo poveikio kartu su

Kaletra skiriant dapsoną, trimetoprimą/sulfametoksazolą, azitromiciną ar flukonazolą.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Kad būtų galima charakterizuoti gydymo saugumą vaisiui, turi būti taikoma bendra taisyklė: nusprendus skirti antiretrovirusinį gydymą ŽIV infekuotai nėščiai moteriai, ir tokiu būdu sumažinti ŽIV vertikalaus perdavimo riziką naujagimiui, reikia remtis duomenimis, gautais tiek iš tyrimų atliktų su gyvūnais, tiek iš klinikinės patirties su nėščiomis moterimis.

Lopinaviro / ritonaviro poveikis buvo įvertintas daugiau nei 3000 nėščių moterų, įskaitant daugiau nei 1000 nėščių moterų pirmojo trimestro metu.

Vaistui patekus į rinką jo poveikis nėščiosioms sekamas per Antiretrovirusinį Nėščiųjų Registrą, kuris sukurtas 1989 sausio mėn., jo duomenimis daugiau kaip 1000 moterų, kurios gavo Kaletra pirmo trimestro metu, apsigimimų rizikos padidėjimas nebuvo stebėtas. Apsigimimų paplitimas vartojant lopinavirą bet kuriuo nėštumo trimestro metu, nesiskiria nuo jų paplitimo bendroje populiacijoje. Nebuvo stebima tos pačios etiologijos apsigimimų. Tyrimai su gyvūnais parodė toksiškumą reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių). Remiantis minėtais duomenimis, aspigimimų rizika žmonėms nėra tikėtina. Lopinavirą galima vartoti nėštumo metu, jei kliniškai reikalinga.

Žindymas

Tyrimai su žiurkėmis parodė, kad lopinaviro išsiskiria į pieną. Nėra žinoma, ar šio vaistinio preparato patenka į žmonių pieną. Kaip bendra taisyklė, infekuotoms ŽIV moterims rekomenduojama jokiomis aplinkybėmis nežindyti kūdikių, kad būtų išvengta ŽIV perdavimo.

Vaisingumas

Tyrimai su gyvūnais parodė, kad jokio poveikio vaisingumui nėra. Nėra jokių duomenų apie lopinaviro / ritonaviro poveikį žmonių vaisingumui.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta. Pacientus reikia informuoti, kad gydymo Kaletra metu pastebėta pykinimo atvejų (žr. 4.8 skyrių).

4.8 Nepageidaujamas poveikis

a. Saugumo informacijos santrauka

Kaletra saugumas tirtas II/IV fazės klinikinių tyrimų metu daugiau nei 2600 pacientų, iš kurių daugiau kaip 700 vartojo 800/200 mg (6 kapsules arba 4 tabletes) vieną kartą per parą. Kartu su nukleozidų atgalinės transkriptazės inhibitoriais, kai kurių tyrimų metu Kaletra buvo vartojama kartu su efavirenzu ar nevirapinu.

Klinikinių tyrimų metu dažniausia su Kaletra susijusi nepageidaujama reakcija buvo viduriavimas, vėmimas, hipertriglicerolemija ir hipercholesterolemija. Didesnė rizika, kad atsiras viduriavimas, jei Kaletra skiriama vieną kartą per parą. Viduriavimas, pykinimas ir vėmimas gali pasireikšti gydymo pradžioje, o hipertriglicerolemija ir hipercholesterolemija vėliau. II-IV tyrimo fazės metu 7% pacientų anksčiau pasitraukė iš tyrimo dėl gydymo metu pasireiškusių nepageidaujamų reakcijų.

Svarbu paminėti, kad pavieniams Kaletra vartojusiems pacientams, taip pat tiems, kuriems atsirado hipertrigliceridemija, pasitaikė pankreatitas. Be to, vartojant Kaletra kartais pailgėja PR intervalas (žr. 4.4 skyrių: pankreatitas ir padidėjęs lipidų kiekis).

b. Nepageidaujamų reiškinių sąrašas lentelėje

Nepageidaujami poveikiai stebėti klinikinių tyrimų ir tyrimų, atliktų vaistui patekus į rinką, metu suaugusiems ir vaikams

Toliau išvardintos reakcijos, kurios įvardijamos kaip nepageidaujami poveikiai. Stebėti nepageidaujami poveikiai apima dažnį nuo vidutinio iki sunkaus, neatsižvelgiant į individualias priežastis. Nepageidaujami poveikiai nurodyti pagal organų sistemas. Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10) ir nedažni (nuo ≥1/1 000 iki <1/100), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

Reiškiniai, kurių „dažnis nežinomas“ buvo nustatyti, vaistiniam preparatui patekus į rinką.

Nepageidaujamas poveikis, stebėtas suaugusiems pacientams klinikinių tyrimų metu ir vaistui patekus į rinką

Organų sistemų klasė

Dažnis

Nepageidaujama reakcija

 

 

 

Infekcijos ir infestacijos

Labai dažni

Viršutinių kvėpavimo takų infekcijos

 

 

Apatinių kvėpavimo takų infekcijos, odos

 

 

infekcijos, įskaitant celiulitą, folikulitą ir

 

Dažni

furunkulus

Kraujo ir limfinės sistemos

Dažni

Anemija, leukopenija, neutropenija,

sutrikimai

 

limfadenopatija

 

 

 

Imuninės sistemos sutrikimai

Dažni

Padidėjęs jautrumas, įskaitant dilgėlinę ir

 

 

angioneurozinę edemą

 

Nedažni

Imuniteto atsistatymo uždegiminis sindromas

Endokrininiai sutrikimai

Nedažni

Hipogonadizmas

 

 

 

Metabolizmo ir mitybos

Dažni

Gliukozės kraujyje sutrikimai įskaitant cukrinį

sutrikimai

 

diabetą, hipertrigliceridemija,

 

 

hipercholesterolemija, svorio kritimas, apetito

 

 

sumažėjimas

 

Nedažni

Svorio augimas, apetito padidėjimas

Psichikos sutrikimai

Dažni

Nerimas

 

Reti

Nenormalūs sapnai, sumažėjęs lytinis

 

 

potraukis

Nervų sistemos sutrikimai

Dažni

Galvos skausmas (įskaitant migreną),

 

 

neuropatija (įskaitant periferinę neuropatiją),

 

 

svaigimas, nemiga

 

Nedažni

Cerebrovaskulinis priepuolis, traukuliai,

 

 

skonio sutrikimas, skonio jutimo nebuvimas,

 

 

tremoras

Akių sutrikimai

Nedažni

Regėjimo pažeidimas

Ausų ir labirintų sutrikimai

Nedažni

Ūžimas ausyse, vertigo

 

 

 

Širdies sutrikimai

Nedažni

Miokardo infarktas, susijęs su ateroskleroze,

 

 

atrioventrikulinė blokada, triburio vožtuvo

 

 

nepakankamumas

 

 

 

Kraujagyslių sutrikimai

Dažni

Hipertenzija

 

Nedažni

Giliųjų venų trombozė

Virškinimo trakto sutrikimai

Labai dažni

Viduriavimas, pykinimas

 

Dažni

Pankreatitas1, vėmimas, gastroezofaginio

 

 

refliukso liga, gastroenteritas ir kolitas, pilvo

 

 

skausmas (viršutinės ir apatinės dalies), pilvo

 

 

pūtimas, dispepsija, hemorojus, dujų

 

Nedažni

susikaupimas

 

Virškinimo trakto hemoragijos, įskaitant opas,

 

 

dvylikapirštės žarnos uždegimas, gastritas ir

 

 

tiesiosios žarnos hemoragijos, stomatitas ir

 

 

burnos opos, išmatų nelaikymas, vidurių

 

 

užkietėjimas, burnos sausumas

 

 

 

Kepenų ir tulžies pūslės ir

Dažni

Hepatitas, įskaitant AST, ALT ir GGT

latakų sistemos sutrikimai

 

padidėjimą

 

Nedažni

Kepenų suriebėjimas, hepatomegalija,

 

 

cholangitas, hiperbilirubinemija

 

Nežinomas

Gelta

 

dažnis

 

Odos ir poodinio audinio

Dažni

Bėrimas, įskaitant makulopapulinį bėrimą,

sutrikimai

 

dermatitas / bėrimas, įskaitant egzemą ir

 

 

seborėjinį dermatitą, naktinis prakaitavimas,

 

 

niežulys

 

Nedažni

Plikimas, kapiliaritas, vaskulitas

 

Nežinomas

Stevens-Johnson sindromas, daugiaformė

 

dažnis

eritema

Raumenų, kaulų ir jungiamojo

Dažni

Mialgija, kaulų-raumenų skausmas, įskaitant

audinio sutrikimai

 

artralgiją ir nugaros skausmą, raumenų

 

 

pažeidimai, tokie kaip silpnumas ir spazmai

 

Nedažni

Rabdomiolizė, osteonekrozė

 

 

 

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

Nedažni

Sumažėjęs kreatinino klirensas, nefritas,

 

 

hematurija

Lytinės sistemos ir krūties

Dažni

Erekcijos sutrikimai, menstruacijų sutrikimai,

sutrikimai

 

amenorėja, menoragija

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo

Dažni

Nuovargis, įskaitant asteniją

vietos pažeidimai

 

 

1 Žr. 4.4 skyrių: pankreatitas ir lipidai.

c. Tam tikrų nepageidaujamų reakcijų aprašymas

Gauta pranešimų, kad pacientams, gydytiems ritonaviru, kuriems buvo paskirtos flutikazono propionato inhaliacijos arba jis skirtas intranazaliai, pasireiškė Kušingo sindromas; tai gali pasireikšti ir vartojant kitus kortikosteroidus, kurie metabolizuojami P450 3A keliu, pvz., budezonidas (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius).

Gauta pranešimų apie padidėjusį kreatinfosfokinazės kiekį, mialgiją, miozitą, ir, retai rabdomiolizę, vartojant proteazių inhibitorius, ypač derinyje su nukleozidų atvirkštinės transkriptazės inhibitoriais.

Metabolizmo rodmenys

Gydymo antiretrovirusiniais preparatais metu gali padidėti kūno masė ir lipidų bei gliukozės koncentracijos kraujyje (žr. 4.4 skyrių).

ŽIV infekuotiems pacientams, kuriems yra sunkus imuninės sistemos nepakankamumas, pradėjus kombinuotą antiretrovirusinę terapiją, gali pasireikšti uždegiminės reakcijos į besimptomines ar likusias oportunistines infekcijas. Taip pat buvo gauta pranešimų apie autoimuninius sutrikimus (tokius kaip Greivso [Graves] liga), nors autoimuninių sutrikimų pradžios laikas pranešimuose varijuoja, ir jie gali atsirasti po daugelio mėnesių nuo gydymo paskyrimo pradžios (žr. 4.4 skyrių).

Buvo gauta pranešimų apie kaulų nekrozę, dažniausiai pacientams, kurie yra didelės rizikos grupėje, kurių ŽIV liga yra pažengusi ar kurie ilgai gydomi kombinuota antiretrovirusine terapija. Dažnis nėra žinomas (žr. 4.4 skyrių).

d. Vaikų populiacija

Vyresnių kaip 2 metų vaikų saugumo duomenys yra tokie patys kaip ir suaugusių populiacijoje (žr. lentelę b pastraipoje).

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

Kol kas dar mažai yra patirties apie ūminį Kaletra perdozavimą žmonėms.

Nepageidaujami klinikiniai požymiai, stebėti šunims, buvo seilėtekis, vėmimas ir viduriavimas, nenormalios išmatos. Toksiškumo požymiai pelėms, žiurkėms ar šunims buvo šie: sumažėjęs aktyvumas, ataksija, išsekimas, dehidracija ir tremoras.

Specifinio priešnuodžio perdozavus Kaletra nėra. Perdozavus Kaletra, taikomos bendrosios pagalbos priemonės, tarp jų paciento gyvybinių požymių stebėjimas ir klinikinės būklės vertinimas. Prireikus nerezorbuotą veikliąją medžiagą galima pašalinti sukėlus vėmimą ar išplovus skrandį. Nerezorbuotai medžiagai pašalinti taip pat galima duoti aktyvintos anglies. Kadangi Kaletra gerai jungiasi su baltymais, mažai tikėtina, kad dializė reikšmingai pašalintų veikliąją medžiagą.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė: sisteminio poveikio priešvirusiniai vaistai, priešvirusiniai vaistai ŽIV infekcijai gydyti, deriniai, ATC kodas: J05AR10.

Veikimo mechanizmas

Antivirusinis Kaletra aktyvumas priklauso nuo lopinaviro. Lopinaviras yra ŽIV-1 ir ŽIV-2 proteazių inhibitorius. Nuslopinus ŽIV proteazę, sutrinka gag-pol poliproteino skilimas ir susidaro nebrandus, neinfekcinis virusas.

Pokyčiai elektrokardiogramoje

Atrankinio, placebu ir aktyviu preparatu (moksifloksacinas 400 mg vieną kartą per parą) kontroliuojamo persikryžiuojančio tyrimo, kuriame dalyvavo 39 sveiki suaugusieji, 3-ąją parą per 12 valandų buvo paimta po 10 mėginių QTcF intervalui įvertinti. Didžiausias vidutinis (95% viršutinė pasikliautinio intervalo riba) QTcF skirtumas, lyginant su placebo grupe, buvo 3,6 (6,3) ir 13,1(15,8), kai LPV/r dozė, atitinkamai, buvo 400/100 mg du kartus per parą arba didesnė už gydomąją - 800/200 mg du kartus per parą. Didelių lopinaviro ir ritonaviro dozių (800/200 mg du kartus per parą) sukeltas QRS intervalo pailgėjimas nuo 6 ms iki 9,5 ms sąlygoja QT pailgėjimą. Skiriant šiuos du gydymo režimus, 3-ąją parą susidarė vidutiniškai 1,5 ir 3 kartus didesnės

koncentracijos, lyginant su ta pusiausvyrine koncentracija, kuri susidaro vartojant rekomenduojamas LPV/r dozes vieną arba du kartus per parą. Nei vienam asmeniui QTcF nepailgėjo 60 msek., lyginant su pradine verte, ar nepailgėjo tiek, kad viršytų galimai kliniškai reikšmingą 500 msek. ribą.

To paties tyrimo 3-ąją parą lopinavirą ir ritonavirą vartojusiems asmenims stebėtas nedidelis PR intervalo pailgėjimas. Vidutinis PR intervalo trukmės pokytis, lyginant su pradine verte, svyravo nuo 11,6 ms iki 24,4 ms per 12 val. po dozės pavartojimo. Didžiausia PR intervalo trukmė buvo 286 msek., antro ar trečio laipsnio širdies blokados nebuvo stebėta (žr. 4.4 skyrių).

Antivirusinis poveikis in vitro

Antivirusinis lopinaviro poveikis in vitro laboratorinėms ir klinikinėms ŽIV padermėms tirtas atitinkamai ūmiai infekuotose limfoblastinėse ląstelėse ir periferinio kraujo limfocituose. Be žmogaus serumo, vidutinė lopinaviro

IC50 prieš penkias skirtingas laboratorines ŽIV-1 padermes buvo 19 nM. Be žmogaus serumo ir esant 50%

žmogaus serumo koncentracijai, vidutinė lopinaviro IC50 prieš ŽIV-1IIIB MT4 ląstelėse buvo atitinkamai 17 nM ir 102 nM. Be žmogaus serumo, vidutinė lopinaviro IC50 prieš kelis klinikinius ŽIV-1 izoliatus buvo 6,5 nM.

Atsparumas

In vitro atsparumo selekcija

In vitro buvo atrinkti ŽIV-1 izoliatai, kurių jautrumas lopinavirui buvo sumažėjęs. ŽIV-1 pasažo in vitro metu kartu su vienu lopinaviru ir su lopinaviru bei ritonaviru koncentracijų santykis atitiko plazmos koncentracijų, kurios susidaro vartojant Kaletra, santykį. Genotipinė ir fenotipinė virusų, selekcionuotų šiais pasėliais, analizė rodo, kad ritonaviras, esant tokiam koncentracijų santykiui, neturėjo reikšmingos įtakos lopinavirui atsparių virusų selekcijai. Nustatytas in vitro fenotipinis kryžminis atsparumas tarp lopinaviro ir kitų proteazės inhibitorių rodo, kad sumažėjęs jautrumas lopinavirui glaudžiai koreliuoja su sumažėjusiu jautrumu ritonavirui, indinavirui, bet nekoreliuoja su sumažėjusiu jautrumu amprenavirui, sakvinavirui ir nelfinavirui.

Anksčiau ARV negydytų pacientų atsparumo analizė

Klinikinių tyrimų, atliktų su ribotu izoliatų skaičiumi, metu atsparumas lopinavirui nebuvo stebėtas anksčiau tarp negydytų pacientų, kurie nebuvo atsparūs proteazių inhibitoriams tyrimo pradžioje. Žr. toliau pateiktą klinikinių tyrimų aprašymą.

PI gydytų pacientų atsparumo analizė

Atrenkant pacientus atsparius lopinavirui, kuriems ankstesnis gydymas proteazių inhibitoriais buvo nesėkmingas, šis atsparumas buvo apibūdinamas analizuojant išilginius izoliatus iš 19 proteazių inhibitoriais gydytų asmenų 2 II fazės ir viename III fazės tyrime, kuriems buvo nepilnai nuslopinti virusai arba virusai išliko po pradinio atsako į gydymą Kaletra ir kurių in vitro atsparumas laipsniškai didėjo nuo pradinio virusų lygio iki jų išlikimo (apibrėžiama, kaip naujų mutacijų atsiradimas arba fenotipinio imlumo lopinavirui pasikeitimas 2 kartus). Laipsniškas atsparumo didėjimas dažniausiai buvo stebimas asmenims, kurių pradiniuose izoliatuose buvo keletas su proteazių inhibitoriais susijusių mutacijų, bet imlumas lopinavirui pradinio vertinimo metu buvo

sumažėjęs < 40 kartų. Dažniausiai atsirado V82A, I54V ir M46I mutacijos. Taip pat buvo stebimos mutacijos L33F, I50V ir V32I kombinacijos su I47V/A. Su 19 izoliatų buvo gautas IC50 padidėjimas 4,3 karto, lyginant su pradiniais izoliatais (nuo 6,2 iki 43 kartų, lyginant su laukinio tipo virusais).

Genotipas koreliuoja su virusų, selekcionuotų kitų proteazės inhibitorių, sumažėjusiu fenotipiniu jautrumu lopinavirui. Tirtas priešvirusinis lopinaviro aktyvumas in vitro prieš 112 klinikinių izoliatų, gautų iš pacientų, kuriems gydymas vienu ar daugiau proteazės inhibitoriumi buvo neefektyvus. Šio tyrimo metu nustatyta ŽIV proteazės mutacijų, susijusių su sumažėjusiu in vitro jautrumu lopinavirui: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V ir L90M. Lopinaviro EC50 mediana prieš izoliatus su 0-3, 4-5, 6-7 ir 8-10 mutacijomis, kai amino rūgščių seka tokia, kaip nurodyta aukščiau, buvo atitinkamai 0,8, 2,7, 13,5 ir 44,0 kartų didesnė negu EC50 prieš laukinį ŽIV tipą. Visi 16 virusų, kurių jautrumas buvo pakitęs > 20 kartų, turėjo mutacijas 10, 54, 63 plius 82 ir (ar) 84 pozicijose. Be to, jie turėjo 3 mutacijų medianą 20, 24, 46, 53, 71 ir 90 amino rūgščių pozicijose. Be anksčiau aprašytų mutacijų išlikusiuose izoliatuose su sumažėjusiu imlumu lopinavirui, gautuose iš proteazių inhibitoriais gydytų pacientų, gydytų Kaletra, buvo stebimos V321 ir I47A mutacijos, ir I47A bei L76V mutacijos, stebėtos išlikusiuose izoliatuose su sumažėjusiu imlumu lovinavirui, pacientams, kurie buvo gydomi Kaletra.

Išvados dėl tam tikrų mutacijų ar mutacijų nuokrypių patikimumo gali keistis atsiradus papildomiems duomenims, todėl, analizuojant atsparumo tyrimų rezultatus, visada rekomenduojama peržiūrėti naujausius duomenis sistemoje.

Priešvirusinis Kaletra aktyvumas pacientams, kuriems proteazės inhibitoriai buvo neefektyvūs

Klinikinė sumažėjusio jautrumo lopinavirui in vitro reikšmė buvo tirta 56 pacientams, kuriems ankstesnis gydymas keliais proteazės inhibitoriais buvo neefektyvus, vertinant virusologinį atsaką į gydymą Kaletra, ir atsižvelgiant į pradinį viruso genotipą bei fenotipą. Lopinaviro EC50 prieš 56 pradinius viruso izoliatus buvo 0,6-96 kartus didesnė negu EC50 prieš natūralaus ŽIV tipą. Po 48 gydymo Kaletra, efavirenzu ir nukleozidiniu

atgalinės transkriptazės inhibitoriumi savaičių plazmos ŽIV RNR ≤ 400 kopijų/ml nustatyta 93% (25/27),

73% (11/15) ir 25% (2/8) pacientų, kurių pradinis sumažėjęs jautrumas lopinavirui buvo atitinkamai < 10 kartų, 10-40 kartų ir > 40 kartų. Be to, virusologinis atsakas stebėtas 91% (21/23), 71% (15/21) ir 33% (2/6) pacientų su 0-5, 6-7 ir 8-10 aukščiau minėtomis ŽIV protezės mutacijomis, susijusiomis su sumažėjusiu lopinaviro jautrumu in vitro. Kadangi šie pacientai anksčiau nebuvo gydyti Kaletra ar efavirenzu, dalis atsako galėjo priklausyti priešvirusiniam efavirenzo aktyvumui, ypač asmenims, infekuotiems labai atspariais lopinavirui virusais. Šiame tyrime nebuvo kontrolinės pacientų, negydytų Kaletra, grupės.

Kryžminis atsparumas

Kitų proteazės inhibitorių veikimas prieš izoliatus, kurie pacientams, anksčiau gydytiems proteazių inhibitoriais, po gydymo Kaletra palaipsniui tapo atsparūs lopinavirui: Kaletra 3-jų II fazės ir vieno III fazės tyrimų, atliktų su proteazių inhibitoriais gydytais pacientais, metu kryžminio atsparumo kitiems proteazių inhibitoriams buvimas buvo tiriamas 18-oje išlikusių izoliatų, kuriuose pasireiškė atsparumo lopinavirui vystymasis. Vidutinis šių

18 izoliatų lopinaviro IC50 padidėjimas nuo pradinio lygio iki virusų išlikimo lygio buvo atitinkamai nuo 6,9 iki 63 kartų, lyginant su ŽIV veikiančiais vaistais negydytais virusais. Apskritai, išlikusiuose izoliatuose reikšmingas kryžminis atsparumas indinavirui, sakvinavirui ir atazanavirui išliko (jei pradinio įvertinimo metu buvo kryžminis atsparumas) arba atsirado. Buvo stebimas nedidelis amprenaviro aktyvumo sumažėjimas, pradiniuose ir išlikusiuose izoliatuose IC50 vidutiniškai padidėjo atitinkamai nuo 3,7 iki 8 kartų. Izoliatai liko imlūs tipranavirui, vidutinis IC50 padidėjimas pradiniuose ir išlikusiuose izoliatuose buvo atitinkamai nuo 1,9 iki 1,8 karto, lyginant su ŽIV veikiančiais vaistais negydytais virusais. Papildomą informaciją apie tipranaviro vartojimą, įskaitant genotipinius atsako prognostinius požymius, gydant lopinavirui atsparią ŽIV-1 infekciją, skaitykite Aptivus preparato charakteristikų santraukoje.

Klinikiniai rezultatai

Kaletra (kartu su kitais antiretrovirusiniais vaistais) poveikis biologiniams žymenims (plazmos ŽIV RNR kiekiui ir CD4+ ląstelių skaičiui) buvo tirtas kontroliuojamų Kaletra tyrimų metu, kurie truko nuo 48 iki 360 savaičių.

Suaugusiesiems

Pacientams, anksčiau negavusiems antiretrovirusinio gydymo

M98-863 buvo randomizuotas, dvigubai aklas 653 antiretrovirusiniais vaistais negydytų pacientų tyrimas, lyginantis Kaletra (400/100 mg du kartus per parą) su nelfinaviru (750 mg tris kartus per parą) kartu stavudinu irlamivudinu. Vidutinis pradinis CD4+ T ląstelių skaičius buvo 259 ląstelės/mm3 (ribos – 2-949 ląstelės/mm3), o vidutinis pradinis plazmos ŽIV-1 RNR buvo 4,9 log10 kopijų/ml (ribos – 2,6-6,8 log10 kopijų/ml).

1 lentelė

M98-863 tyrimo rezultatai 48 savaitę

 

Kaletra (N=326)

Nelfinavir (N=327)

ŽIV RNR < 400 kopijų/ml*

75%

63%

ŽIV RNR < 50 kopijų/ml*†

67%

52%

CD4+ T-ląstelių skaičiaus

vidutinis padidėjimas nuo

 

 

tyrimo pradžios (ląstelių/mm3)

 

 

* ITT analizėje buvo pacientai, kurių duomenų trūko ir jie buvo vertinami, kaip negavę virusologinio atsako

† p<0,001

Šimtas trylika nelfinaviru gydytų pacientų ir 74 lopinaviru / ritonaviru gydytų pacientų ŽIV RNR buvo daugiau nei 400 kopijų/ml 24-96 gydymo savaitėmis. Iš jų 96 gydytiems nelfinaviru ir 51 lopinaviru / ritonaviru paimti izoliatai rezistentiškumo tyrimams. Rezistensiškumas nelfinavirui apibrėžiamas kaip D30N ir L90 mutacijų buvimas protazėse, jis stebėtas 41/96 (43%) pacientų. Rezistentiškumas lopinavirui apibrėžiamas kaip bet kokių pirminių ar aktyvių mutacijų buvimas proteazėse (žr. aukščiau), jos stebėtos 0/51 (0%) pacientų. Rezistentiškumo trūkumas lopinavirui buvo patvirtintas ir fenotipo tyrimais.

M05-730 studija buvo randomizuotas, atviras, daugiacentrinis palyginamasis tyrimas, kurio metu buvo tiriami 664 anksčiau negavę antiretrovirusinio gydymo pacientai, kuriems skirta Kaletra 800/200 mg vieną kartą per parą su tenofoviru DF ir emtricitabinu arba Kaletra 400/100 mg du kartus per parą su tenofoviru DF ir emtricitabinu. Pateikta farmakokinetinė sąveika tarp Kaltera ir tenofoviro (žr. 4.5 skyrių), šio tyrimo rezultatai nebūtinai griežtai atitinka, kai yra skiriami kiti Kaletra dozavimo režimai. Pacientai buvo atsitiktinai parinkti, santykiu 1:1, tie kas gavo 800/200 mg dozę vieną kartą per parą (n= 333) ar Kaletra 400/100 mg du kartus per parą (n= 331). Smulkesnis padalinimas keikvienoje grupėje buvo 1:1 (tabletės ar minkštos kapsulės). Pacientams buvo skirtos tabletės arba minkštos kapsulės 8 savaites, po to, iki tyrimo pabaigos, visiems likusiems tyrime pacientams skirtos tabletės vieną kartą arba du kartus per parą. Pacientams skirta 200 mg emtricitabino vieną kartą per parą ir 300 mg tenofoviro DF vieną kartą per parą. Protokolo nustatytasdozavimas vieną kartą per parą lyginant su dviem kartais paer parą nebuvo prastesnis, jei patikimumo indeksas buvo 95% intervale, proporcingas tiriamiesiems, kuriems buvo atsakas (vieną kartą per parą minus du kartus per parą) išskyrus -12% 48 savaitę. Vidutinis tyrime dalyvavusių pacientų amžius buvo 39 metai ( nuo 19 iki 71); 75% baltosios rasės ir 78% vyrai. Pradiniame taške CD4+ ląstelių skaičius buvo 216 ląstelių/ mm3 (svyravimas nuo 20 iki 775 ląstelių/mm3) ir plazmos ŽIV-1 DNR buvo 5,0 log10 kopijos/ml (svyravimas nuo 1,7 iki 7,0 log10 kopijų/ml.

2 lentelė

Virusologinis tiriamųjų atsakas tyrimo metu 48 ir 96 savaitę

 

 

48 savaitė

 

 

 

96 savaitė

 

 

QD

BID

Skirtumas

QD

 

BID

 

 

Skirtumas

 

 

 

[95% CI]

 

 

 

 

 

[95% CI]

NC= Nesėkmė

257/333

251/331

1,3 %

216/333

 

229/331

 

 

-4,3%

 

(77,2%)

(75,8%)

[-5,1, 7,8]

(64,9%)

 

(69,2%)

 

 

[-11,5,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2,8]

Stebėti duomenys

257/295

250/280

-2,2%

216/247

 

229/248

 

 

-4,9%

 

(87,1%)

(89,3%)

[-7,4, 3,1]

(87,4%)

 

(92,3%)

 

 

[-10,2,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,4]

Vidutinis CD4+ T-

 

 

 

 

 

ląstelių skaičiaus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

padidėjimas nuo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tyrimo pradžios

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(ląstelių/mm3)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Per 96 savaites buvo galima atlikti genotipo tyrimus 25 pacientams iš QD grupės ir 26 iš BID grupės, kurių virusologinis atsakas nebuvo pilnas. QD grupėje nebuvo nustatyta atsparumo lopinavirui, o BID grupėje 1 pacientas, kuris turėjo ryškų atsparumą proteazių inhibitoriams tyrimo pradžioje, tyrimo metu parodė atsaprumą ir lopinavirui.

Nepertraukiamas virusologinis atsakas į Kaletra (kartu su nukleozidiniais/nukleotidiniais atvirkštinės transkriptazės inhibitoriais) taip pat stebėtas nedidelės apimties II fazės 360 savaičių tyrimo (M97-720) metu. Atliekant tyrimą, šimtas pacientų nuo pradžios buvo gydomi Kaletra (įskaitant 51 pacientą, gavusį po 400/100 mg du kartus per parą ir 49 pacientus, kurie gavo po 200/100 mg du kartus per parą arba po 400/200 mg du kartus per parą). Atliekant atvirą Kaletra tyrimą, visiems pacientams dozė pakeista į 400/100 mg, du kartus per parą, nuo 48 iki 72 savaitės. Trisdešimt devyni (39%) pacientai nutraukė tyrimą, įskaitant 16 (16%), kurie pasitraukė iš tyrimo dėl pašalinių reiškinių, iš jų vienas susijęs su mirtina išeitimi. Šešiasdešimt vienas pacientas užbaigė tyrimą (per visą tyrimo laikotarpį 35 pacientai gavo rekomenduojamą 400/100 mg dozę du kartus per parą).

3 lentelė

M97-720 tyrimo rezultatai 360 savaitę

 

Kaletra (N=100)

ŽIV RNR < 400 kopijų/ml

61%

ŽIV RNR < 50 kopijų/ml

59%

CD4+ T-ląstelių skaičiaus vidutinis padidėjimas nuo tyrimo

pradžios (ląstelių/mm3)

 

Per 360 gydymo savaites genotipinė virusų izoliatų analizė sėkmingai atlikta 19 iš 28 pacientų, kurių ŽIV RNR buvo daugiau nei 400 kopijų/ml, ir tyrimas parodė, kad nėra pirminių ar aktyvių proteazių mutacijų (aminorūgščių 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 ir 90 pozicijose) arba proteazių inhibitorių fenotipinio atsparumo.

Pacientams, anksčiau gavusiems antiretrovirusinį gydymą

M06-802 buvo randomizuotas atviras tyrimas, kurio metu 599 pacientams, kuriems yra nustatomas virusas gaunant priešvirusinį gydymą yra nustatomas virusas, buvo palygintas lopinaviro/ritonaviro tablečių dozės skyrimo du kartus per parą ir kartą per parą saugumas, toleravimas ir priešvirusinis aktyvumas. Pacientai anksčiau nebuvo gavę gydymo lopinaviru/ritonaviru. Jie buvo randomizuoti santykiu 1:1 ir gavo arba lopinaviro/ritonaviro 800/200mg vieną kartą per parą (n= 300), arbą lopinaviro/ritonaviro 400/100mg du kartus per parą (n= 299). Pacientams buvo paskirti bent du nukleozidų/nukleotidų atgalinės transkriptazės inhibitoriai, kuriuos parinko tyrėjas. Daugiau negu pusė į tyrimą įtrauktų pacientų niekada nebuvo gavę PI ir apie 80% pacientų buvo infekuoti virusais su mažiau nei 3 PI mutacijomis. Vidutinis į tyrimą įtrauktų pacientų amžius buvo 41 metai (svyravimas tarp 21 ir 73); 51% baltaodžių ir 66% vyrų. Pradinė CD4+ vertė buvo 254 ląstelių/mm3 (svyravimas: tarp 4 ir 952 ląstelių/mm3) ir vidutinė plazmos ŽIV-1 RNR tyrimo pradžioje buvo 4,3 log10 kopijos/ml (svyravimas: tarp 1,7 ir 6,6 log10 kopijų/ml). Apie 85% pacientų turėjo <100,000 virusų kopijų/ml.

4 lentelė

802 tyrimo virusologinis atsakas 48 savaitę

 

QD

BID

Skirtumas

 

 

 

[95% CI]

NC= nesėkmė

171/300

161/299

3,2%

 

(57%)

(53,8%)

[-4,8%, 11,1%]

 

 

 

 

Stebėti

171/225

161/223

3,8%

duomenys

(76,0%)

(72,2%)

[-4,3%, 11,9%]

 

 

 

 

CD4+ T-ląstelių

 

skaičiaus vidutinis

 

 

 

padidėjimas nuo

 

 

 

tyrimo pradžios

 

 

 

(ląstelių/mm3)

 

 

 

Per 48 savaites buvo galima atlikti genotipo atsparumo tyrimus 75 pacientams QD grupėje ir 75 BID grupėje, šių pacientų virologinis atsakas buvo nepakankamas. QD grupėje 6/75 (8%) pacientų buvo nustatytos naujos pirminės proteazių inhibitorių mutacijos (30,32,48,50,82,84,90 kodonų), o BID grupėje 12/77 (16%).

Vaikams

M98-940 buvo atviras geriamosios Kaletra formos 100 antiretrovirusinio gydymo negavusių (44%) ir jį gavusių (56%) vaikų tyrimas. Visi pacientai negydyti nenukleozidiniais atgalinės transkriptazės inhibitoriais. Pacientai buvo atsitiktiniu būdu atrinkti vartoti arba 230 mg lopinaviro/57,5 mg ritonaviro/m2, arba 300 mg lopinaviro/75 mg ritonaviro/m2. Anksčiau negydyti pacientai taip pat vartojo nukleozidinius atgalinės transkriptazės inhibitorius. Anksčiau gydyti vaikai gavo nevirapiną plius iki dviejų nukleozidinių atgalinės transkriptazės inhibitorių. Po 3 gydymo savaičių buvo vertinamas kiekvieno paciento dviejų dozavimo režimų

saugumas, efektyvumas ir farmakokinetikos pobūdis. Paskui visi pacientai vartojo 300/75 mg/m2 dozę. Vidutinis pacientų amžius buvo 5 metai (ribos – nuo 6 mėnesių iki 12 metų), 14 pacientų – jaunesni kaip 2 metų, o 6 pacientai – vienerių metų arba jaunesni. Vidutinis pradinis CD 4 + T ląstelių skaičius buvo 838 ląstelės/mm3, o vidutinis pradinis plazmos ŽIV RNR 4,7 log10 kopijų/ml.

5 lentelė

M98-940 tyrimo 48 savaičių rezultatai

 

Negydyti

Gydyti

 

antiretrovirusiniais

antiretrovirusiniais

 

vaistais (N=44)

vaistais (N=56)

ŽIV RNR < 400 kopijų/ml

84%

75%

CD4+ T-ląstelių skaičiaus

vidutinis padidėjimas nuo

 

 

tyrimo pradžios (ląstelių/mm3)

 

 

KONCERT / PENTA 18 yra prospektyvinis daugiacentris atsitiktinių imčių atviras tyrimas, kurio metu buvo vertinamas lopinaviro / ritonaviro 100 mg/25 mg tablečių, kaip kombinuoto antiretrovirusinio gydymo dalies, virusologiškai nuslopintiems ŽIV infekuotiems vaikams (n=173), skiriamų dukart per parą lyginant su skiriamomis kartą per parą, dozuojant pagal svorį, farmakokinetinis profilis, veiksmingumas ir saugumas. Vaikų tinkamumo kriterijai buvo šie: amžius < 18 metų, svoris ≥15 kg, gaunantys antiretrovirusinį gydymą lopinaviru / ritonaviru, ŽIV-1 ribonukleino rūgštis (RNR) <50 kopijų/ml mažiausiai 24 savaites ir sugebėjimas praryti tabletes. 48 savaitę du kartus per parą vartojamo lopinaviro / ritonaviro 100 mg/25 mg veiksmingumas ir saugumas vaikams atitiko ankstesniuose tyrimuose su suaugusiais pacientais ir su vaikais, vartojusiais lopinavirą / ritonavirą du kartus per parą, gautus veiksmingumo ir saugumo duomenis. Pacientų, kuriems buvo patvirtintas >50 kopijų/ml virusų išlikimas per 48 stebėjimo savaites, procentas buvo didesnis tarp vaikų, vartojusių lopinavirą / ritonavirą vieną kartą per parą (12 %), negu tarp pacientų, vartojusių du kartus per parą (8 %, p=0,19), pagrindinai dėl mažesnio režimo laikymosi vieną kartą per parą vartojusių grupėje. Palankesni veiksmingumo duomenys du kartus per parą vartojusių grupėje priklausė ir nuo skirtingų farmakokinetikos parametrų, žymiai palankesnių taikant gydymo režimą du kartus per parą (žr. 5.2 skyrių).

5.2 Farmakokinetinės savybės

Tirtos sveikų suaugusiųjų savanorių ir ŽIV infekuotų pacientų lopinaviro, vartojamo kartu su ritonaviru, farmakokinetikos savybės. Esminių skirtumų tarp abiejų grupių nestebėta. Lopinavirą praktiškai visiškai metabolizuoja CYP3A. Ritonaviras slopina lopinaviro metabolizmą, todėl padidina lopinaviro koncentraciją plazmoje. Įvairių tyrimų metu Kaletra 400/100 mg vartojant du kartus per parą vidutinė pastovi lopinaviro koncentracija plazmoje buvo 15-20 kartų didesnė negu ritonaviro koncentracija ŽIV infekuotiems pacientams.

Ritonaviro koncentracija plazmoje sudaro mažiau kaip 7% koncentracijos, kuri susidaro vartojant po 600 mg ritonaviro du kartus per parą. Priešvirusinė lopinaviro EC50 in vitro yra maždaug 10 kartų mažesnė negu ritonaviro. Todėl priešvirusinis Kaletra aktyvumas priklauso nuo lopinaviro.

Absorbcija

Kartotinai skiriant Kaletra po 400/100 mg du kartus per parą 2 savaites ir neribojant valgymo, vidutinė ± SN lopinaviro didžiausia 12,3 ± 5,4 g/ml koncentracija plazmoje (Cmax) susidaro praėjus maždaug 4 valandoms po pavartojimo. Vidutinė pastovi mažiausia koncentracija plazmoje prieš rytinę dozę buvo 8,1 ± 5,7 g/ml. Lopinaviro AUC, jį skiriant kas 12 valandų, buvo vidutiniškai 113,2 ± 60,5 g•h/ml. Absoliutus lopinaviro, suderinto su ritonaviru, biologinis įsisavinimas žmonėms nenustatytas.

Maisto poveikis išgerto vaisto absorbcijai

Skiriant Kaletra tablečių 400/100 mg vieną dozę su maistu (gausiai vartojant riebalų, 872 kcal, 56% riebalinės kilmės) ir lyginant su alkio būsena, nebuvo stebėta jokių reikšmingų Cmax ir AUCinf pokyčių. Todėl Kaletra tabletes galima vartoti valgant arba ne valgio metu. Taip pat nustatyta, kad Kaletra tablečių farmakokinetinis nepastovumas yra mažesnis, lyginant jas su Kaletra minkštomis kapsulėmis.

Pasiskirstymas

Kai koncentracija nusistovėjusi, maždaug 98-99% lopinaviro būna susijungusio su serumo baltymais. Lopinaviras jungiasi ir su alfa-1-rūgščiuoju glikoproteinu (ARG), ir su albuminu, tačiau jo afinitetas didesnis ARG. Nusistovėjus koncentracijai, lopinaviras jungiasi su baltymais tokiu pat santykiu, kaip ir tuomet, kai serume yra jo koncentracija, susidaranti vartojant po 400/100 mg Kaletra du kartus per parą, ir šis jungimasis yra panašus sveikų savanorių ir ŽIV teigiamų pacientų.

Biotransformacija

Eksperimentai in vitro su žmogaus kepenų mikrosomomis rodo, kad pirmiausiai lopinaviras metabolizuojamas oksidacijos būdu. Lopinavirą ekstensyviai metabolizuoja kepenų citochromo P450 sistema, beveik vien tik izofermentas CYP3A. Ritonaviras yra stiprus CYP3A inhibitorius, slopina lopinaviro metabolizmą, todėl didina

lopinaviro koncentraciją plazmoje. Žmonių 14C-lopinaviro tyrimai parodė, kad 89% plazmos radioaktyvumo po vienkartinės 400/100 mg Kaletra dozės sudarė pradinė veiklioji medžiaga. Žmogaus organizme nustatyta mažiausiai 13 lopinaviro oksidacinių metabolitų. Pagrindiniai yra 4-okso ir 4-hidroksimetabolitų epimerinės poros metabolitai, kuriems būdingas priešvirusinis aktyvumas, tačiau jie sudaro labai mažą plazmos radioaktyvumo dalį. Nustatyta, kad ritonaviras indukuoja metabolizuojančius fermentus ir savo paties metabolizmą, taip pat tikėtina, kad skatina ir lopinaviro metabolizmą. Nuo kartotinai vartojamų dozių, lopinaviro koncentracija prieš dozę ilgainiui mažėja ir stabilizuojasi maždaug po 10 dienų - 2 savaičių.

Eliminacija

Po 400/100 mg 14C-lopinaviro/ritonaviro dozės maždaug 10,4 ± 2,3% ir 82,6 ± 2,5% pavartotos 14C-lopinaviro dozės aptinkama atitinkamai šlapime ir išmatose. Su šlapimu ir išmatomis išsiskiria atitinkamai 2,2% ir 19,8% pavartotos dozės nepakitusio lopinaviro pavidalu. Po kartotinių dozių mažiau kaip 3% dozės nepakitusio lopinaviro pavidalu išsiskiria su šlapimu. Efektyvus (didžiausias – mažiausias) lopinaviro pusinės eliminacijos periodas per 12 val. dozavimo intervalą vidutiniškai yra 5-6 val., o tariamasis geriamojo lopinaviro klirensas (CL/F) yra 6-7 l/h.

Skiriant vieną kartą per parą: buvo ištirta Kaletra farmakokinetika skiriant vaistą ŽIV infekuotiems pacientams, kurie iki šiol nebuvo gavę antiretrovirusinio gydymo. Kaletra 800/200 mg buvo skirta kartu su 200 mg emtricitabino ir 300 mg tenofoviro DF, kaip dalis „vieną kartą per parą“ režimo. Daugkartinės Kaletros 800/200mg vieną kartą per parą dozės 2 savaites vartojant ją be maisto (n=16) sąlygojo vidutinį ± SD lopinaviro maksimalią koncentraciją (Cmax) 14,8 ± 3,5 g/ml, kuri pasiekiama maždaug po 6 valandų išgėrus vaisto. Vidutinė pastovi vaisto koncentracija prieš rytinę dozę buvo 5,5 ± 5,4 g/ml. Lopinaviro AUC per 24 valandų intervalą varijavo 206,5 ± 89,7 g·h/ml.

Lyginant BID režimą, vaistą skiriant vieną kartą per parą Cmin/Ctrough reikšmės sumažėja apie 50%.

Specialios žmonių grupės

Vaikai

Jaunesnių kaip 2 metų vaikų farmakokinetikos duomenų yra mažai. Buvo tirta Kaletra 100/25 mg tablečių farmakokinetika 53 pacientams vaikams, dozuojant pagal kūno svorį ir skiriant be nevirapino po 100/25 mg tabletę du kartus per parą. Vidutinis ± standartinis lopinaviro AUC, Cmax ir C12 nuokrypis nusistovėjus koncentracijai buvo atitinkamai 112,5 ± 37,1 μg•h/ml, 12,4 ± 3,5 μg/ml ir 5,71 ± 2.99 μg/ml. Dozuojant pagal kūno svorį ir skiriant du kartus per parą be nevirapino ir 300/75 mg/m2 du kartus per parą su nevirapinu, plazmoje susidarė lopinaviro koncentracija, panaši į koncentraciją, nustatytą suaugusiesiems, gaunantiems 400/100 mg du kartus per parą be nevirapino.

Lytis, rasė ir amžius

Vyresnio amžiaus asmenims Kaletra farmakokinetika netirta. Suaugusiems pacientams nestebėta nuo amžiaus ar lyties priklausomų farmakokinetikos skirtumų. Nenustatyta ir nuo rasės priklausomų farmakokinetikos skirtumų.

Nėštumas ir pogimdyminis laikotarpis

Atvirojo farmakokinetinio tyrimo metu kombinuotais antiretrovirusiniais preparatais buvo gydoma 12 ŽIV infekuotų nėščių moterų, kurių nėštumas buvo mažesnis kaip 20 gestacijos savaičių. Iš pradžių, iki 30 gestacijos amžiaus savaičių, jos vartojo lopinaviro / ritonaviro 400 mg/100 mg derinį (dvi tabletes po 200/50 mg) du kartus per parą kasdien. Kai gestacijos amžius pasiekė 30 savaičių, dozė buvo padidinta iki 500/125 mg (dvi 200/50 mg tabletės ir viena 100/25 mg tabletė) du kartus per parą kasdien, kol suėjo 2 savaitės po gimdymo. Lopinaviro koncentracija kraujo plazmoje buvo vertinama keturis 12 valandų trukmės laikotarpius antrojo trimestro metu (20–24 gestacijos amžiaus savaitę), trečiąjį trimestrą prieš dozės padidinimą (30 gestacijos amžiaus savaičių),

trečiąjį trimestrą po dozės padidinimo (32 gestacijos amžiaus savaitę) ir suėjus 8 savaitėms po gimdymo. Dozės padidinimas nesukėlė reikšmingo lopinaviro koncentracijos padidėjimo kraujo plazmoje.

Kito atvirojo farmakokinetinio tyrimo metu 19 ŽIV infekuotų nėščių moterų vartojo lopinaviro / ritonaviro 400/100 mg derinį du kartus per parą kasdien kaip dalį taikomo kombinuoto antiretrovirusinio gydymo, kuris buvo pradėtas prieš pastojant ir skiriamas nėštumo metu. Kraujo mėginiai buvo imami prieš pradedant gydymą ir 12 valandų intervalais per visą gydymo kursą II ir III trimestro metu, gimdant ir 4-6 savaites po gimdymo (moterims, kurioms buvo tęsiamas gydymas po gimdymo), siekiant atlikti bendro ir nesujungto lopinaviro koncentracijos kraujo plazmoje analizę.

Farmakokinetiniai duomenys, gauti iš ŽIV-1 infekuotų nėščių moterų, vartojusių lopinaviro / ritonaviro 400/100 mg tabletes du kartus per parą kasdien, pateikti 6 lentelėje (žr. 4.2 skyrių).

6 lentelė

Lopinaviro koncentracijos ŽIV infekuotų moterų organizme stabilios koncentracijos vidurkio (%CV) farmakokinetiniai parametrai

Farmakokinetinis

II trimestras

III trimestras

Pogimdyminis

laikotarpis

parametras

n = 17*

n = 23

n = 17**

 

 

 

AUC0-12 μgh/ml

68,7 (20,6)

61,3 (22,7)

94,3 (30,3)

Cmax

7,9 (21,1)

7,5 (18,7)

9,8 (24,3)

Cprieš dozę μg /ml

4,7 (25,2)

4,3 (39,0)

6,5 (40,4)

* n = 18 Cmax

** n = 16 Cprieš dozę

Inkstų nepakankamumas

Pacientų, kuriems yra inkstų nepakankamumas, Kaletra farmakokinetika netirta. Lopinaviro inkstų klirensas yra nereikšmingas, todėl nesitikima, kad bendras organizmo klirensas sumažėtų pacientams, kuriems yra inkstų nepakankamumas.

Kepenų nepakankamumas

Kartotinių dozių tyrime, kuriame lopinaviras/ritonaviras 400/100 mg skiriamas 2 kartus per parą, buvo palyginti lopinaviro vidutiniai įsotinimo farmakokinetiniai parametrai ŽIV infekuotiems pacientams, kuriems yra lengvas ir vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, bei ŽIV infekuotiems pacientams su normalia kepenų funkcija. Buvo pastebėtas ribotas suminės (bendros) lopinaviro koncentracijos padidėjimas vidutiniškai 30%, kuris, tikėtina, nėra kliniškai svarbus (žr. 4.2 skyrių).

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Kartotinių dozių toksiškumo graužikams ir šunims tyrimais nustatyta, kad pagrindiniai organai taikiniai yra kepenys, inkstai, skydliaukė, blužnis ir cirkuliuojantys raudonieji kraujo kūneliai. Nustatytas kepenų ląstelių paburkimas su židinine degeneracija. Nors ekspozicija, dėl kurios atsirado šių pokyčių, buvo panaši ar mažesnė negu klinikinė žmonių ekspozicija, dozės gyvūnams buvo maždaug 6 kartus didesnės už rekomenduojamas klinikines dozes. Neryški inkstų kanalėlių degeneracija nustatyta pelėms, kurių ekspozicija buvo mažiausiai du kartus didesnė už rekomenduojamą žmogui. Žiurkių ir šunų inkstai nebuvo pažeisti. Dėl sumažėjusio tiroksino kiekio daugiau išsiskyrė TSH ir pasireiškė žiurkių folikulinių skydliaukės ląstelių hipertrofija. Šie pokyčiai išnyko nutraukus veikliosios medžiagos vartojimą, jų nestebėta pelėms ir šunims. Coombs neigiama anizocitozė ir poikilocitozė nustatyta žiurkėms, bet nenustatyta pelėms ir šunims. Padidėjusi blužnis su histiocitoze stebėta

žiurkėms, bet šių pokyčių nebuvo kitų rūšių gyvūnams. Serumo cholesterolio kiekis padidėjo graužikams, bet nepadidėjo šunims, o trigliceridų padaugėjo tik pelėms.

Tiriant in vitro, 30 % klonuotų žmogaus širdies kalio kanalų (HERG) buvo slopinama naudojant didžiausią lopinaviro / ritonaviro koncentraciją, 7 kartus didesnę už bendrąją lopinaviro ekspoziciją ir 15 kartų didesnę už didžiausią koncentraciją plazmoje, susidariusią žmogui po didžiausios rekomenduojamos gydomosios dozės. Priešingai, panaši lopinaviro/ritonaviro koncentracija nevėlino triušių širdies Purkinje skaidulų repoliarizacijos. Mažesnė lopinaviro/ritonaviro koncentracija reikšmingai neslopino kalio (HERG) srovės. Žiurkėms pasiskirstymo audiniuose tyrimai nerodo, kad daug veikliosios medžiagos kauptųsi širdyje; 72 val. AUC širdyje sudarė maždaug 50% plazmoje nustatytos AUC. Todėl galima manyti, kad lopinaviro koncentracija širdyje nebus žymiai didesnė negu plazmoje.

Šunų elektrokardiogramoje stebėtos ryškios U bangos, susijusios su pailgėjusiu PR intervalu ir bradikardija. Manoma, kad šiuos pokyčius gali sukelti elektrolitų sutrikimai.

Klinikinė šių ikiklinikinių duomenų reikšmė nežinoma, tačiau negalima atmesti šio preparato galimo poveikio

žmogaus širdžiai (taip pat žr. 4.4 ir 4.8 skyrius).

Žiurkių patelėms, gavusioms patelei toksiškas dozes, stebėtas embriofetotoksinis poveikis (abortai, sumažėjęs vaisių gyvybingumas, sumažėjęs vaisių kūno svoris, padažnėję skeleto pokyčiai) ir ponatalinės raidos toksiškumas (sumažėjęs palikuonių išgyvenamumas). Sisteminė lopinaviro / ritonaviro ekspozicija, skiriant patelei ir vaisiaus raidai toksiškas dozes, buvo mažesnė negu tikėtina gydomoji ekspozicija žmogui.

Ilgalaikiai pelių lopinaviro/ritonaviro kancerogeniškumo tyrimai atskleidė negenotoksinį, kepenų navikų mitogeninės indukcijos poveikį, kuris, manoma, mažai reikšmingas žmogui. Žiurkių kancerogeniškumo tyrimai neparodė jokio tumorogeninio poveikio. Nustatyta, kad lopinaviras / ritonaviras neveikia mutageniškai ar klastogeniškai atliekant seriją tyrimų in vitro ir in vivo, iš jų Ames bakterijų atgalinės mutacijos testą, pelių limfomos testą, pelių mikrobranduolių testą ir chromosomų aberacijos testą žmogaus limfocituose.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės sudėtis

Kopovidonas

Sorbitano lauratas

Koloidinis bevandenis silicio dioksidas

Natrio stearilfumaratas

Plėvelės sudėtis

Polivinilo alkoholis,

Titano dioksidas

Talkas

Makrogolis 3350,

Geltonasis geležies oksidas E172

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5 Pakuotė ir jos turinys

Didelio tankio polietileno (DTPE) buteliukai, uždaryti propileno dangteliais. Buteliuke yra 60 plėvele dengtų tablečių.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.

7. REGISTRUOTOJAS

AbbVie Ltd

Maidenhead

SL6 4UB

Jungtinė Karalystė

8. REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/01/172/006

9. REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 2001 m. kovo 20 d.

Paskutinio perregistravimo data 2011 m. kovo 20 d.

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

{MMMM/mm}

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai