Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Kalydeco (ivacaftor) – Preparato charakteristikų santrauka - R07AX02

Updated on site: 08-Oct-2017

Vaisto pavadinimasKalydeco
ATC kodasR07AX02
Sudėtisivacaftor
GamintojasVertex Pharmaceuticals (Europe) Ltd

Vykdoma papildoma šio vaistinio preparato stebėsena. Tai padės greitai nustatyti naują saugumo informaciją. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas. Apie tai, kaip pranešti apie nepageidaujamas reakcijas, žr. 4.8 skyriuje.

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Kalydeco 150 mg plėvele dengtos tabletės

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 150 mg ivakaftoro.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 167,2 mg laktozės (monohidrato pavidalu)

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė (tabletė)

Šviesiai mėlynos, kapsulės formos plėvele dengtos tabletės, kurių vienoje pusėje juodu rašalu išspausdinta „V 150“, o kita pusė yra lygi (16,5 mm x 8,4 mm modifikuotos tabletės formos).

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

Kalydeco tabletės skirtos cistine fibroze (CF) sergantiems 6 metų ir vyresniems pacientams, sveriantiems 25 kg arba daugiau, kuriems nustatyta cistinės fibrozės membranų laidumą reguliuojančio baltymo (angl. cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, CFTR) vartų mechanizmo (angl. gating) (III klasės) mutacijų: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N arba S549R, gydyti (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius).

Kalydeco tabletės taip pat skirtos cistine fibroze (CF) sergantiems 18 metų ir vyresniems pacientams, kuriems nustatyta CFTR geno R117H mutacija, gydyti (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius).

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Kalydeco turi skirti tik gydytojai, turintys cistinės fibrozės gydymo patirties. Jei paciento genotipas nėra žinomas, prieš pradedant gydymą reikia tiksliu ir įteisintu genotipavimo metodu patvirtinti vienos iš pirmiau paminėtų vartų mechanizmo (III klasės) mutacijų arba R117H mutacijos buvimą bent viename CFTR geno alelyje. Su R117H mutacija nustatyto poli T varianto fazę reikia nustatyti laikantis vietinių klinikinių rekomendacijų.

Dozavimas

Suaugusieji ir 6 metų bei vyresni vaikai ir paaugliai, sveriantys 25 kg arba daugiau

Rekomenduojama Kalydeco tablečių dozė yra 150 mg, išgeriama kas 12 valandų (300 mg bendra paros dozė) su maistu, kuriame yra riebalų.

Praleista dozė

Jei buvo praleista dozė ir praėjo ne daugiau kaip 6 valandos nuo įprasto jos vartojimo laiko, pacientui reikia nurodyti išgerti ją kiek galima greičiau, po to kitą dozę vartoti įprastu laiku pagal grafiką. Jei praėjo daugiau kaip 6 valandos nuo įprasto vartojimo laiko, pacientui reikia nurodyti palaukti, kol ateis laikas vartoti kitą dozę įprastu laiku pagal grafiką.

Vartojimas kartu su CYP3A inhibitoriais

Vartojant kartu su stipriais CYP3A inhibitoriais (pvz., ketokonazolu, itrakonazolu, pozakonazolu, vorikonazolu, telitromicinu ir klaritromicinu), reikia sumažinti Kalydeco dozę iki po 150 mg du kartus per savaitę (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius).

Vartojant kartu su vidutinio stiprumo CYP3A inhibitoriais (pvz., flukonazolu, eritromicinu), reikia sumažinti Kalydeco dozę iki 150 mg kartą per parą (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius).

Tam tikros populiacijos

Senyvi žmonės

Nors duomenų apie 6-ojo tyrimo metu ivakaftoru gydytus senyvus pacientus, kuriems nustatyta

R117H-CFTR mutacija, yra labai nedaug, manoma, kad dozės koreguoti nereikia, nebent kartu yra vidutinio sunkumo kepenų veiklos sutrikimas. Pacientams, kuriems yra sunkus inkstų veiklos sutrikimas arba galutinės stadijos inkstų liga, skirti reikia atsargiai (žr. 5.2 skyrių).

Sutrikusi inkstų veikla

Pacientams, kuriems nustatytas lengvas arba vidutinio sunkumo inkstų veiklos sutrikimas, dozės koreguoti nereikia. Pacientams, kuriems nustatytas sunkus inkstų veiklos sutrikimas (30 ml/min. arba mažesnis kreatinino klirensas) arba galutinės stadijos inkstų liga, Kalydeco rekomenduojama vartoti atsargiai (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Sutrikusi kepenų veikla

Pacientams, kuriems nustatytas lengvas kepenų veiklos sutrikimas (A klasė pagal Child-Pugh), dozės koreguoti nereikia. Pacientams, kuriems nustatytas vidutinio sunkumo kepenų veiklos sutrikimas (B klasė pagal Child-Pugh), rekomenduojama vartoti mažesnę 150 mg dozę kartą per parą. Kalydeco vartojimo pacientams, kuriems yra sunkus kepenų veiklos sutrikimas, patirties nėra, todėl jo vartoti nerekomenduojama, nebent nauda būtų didesnė už riziką. Tokiais atvejais pradinė dozė turi būti

150 mg, vartojama kas antrą parą. Intervalą tarp preparato vartojimo reikia keisti atsižvelgiant į klinikinį atsaką ir toleravimą (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Vaikų populiacija

Kalydeco saugumas ir veiksmingumas jaunesniems kaip 2 metų vaikams su vartų mechanizmo

(III klasės) mutacija neištirti. Duomenų nėra.

Tinkamos dozės jaunesniems kaip 6 metų vaikams, sveriantiems mažiau kaip 25 kg, skiriant Kalydeco tablečių pasiekti negalima.

Kalydeco veiksmingumas jaunesniems kaip 18 metų pacientams, kuriems nustatyta CFTR geno R117H mutacija, neištirtas. Turimi duomenys aprašomi 4.4, 4.8 ir 5.1 skyriuose, tačiau dozavimo rekomendacijų pateikti negalima.

Vartojimo metodas

Vartoti per burną.

Kalydeco reikia vartoti su maistu, kuriame yra riebalų.

Kalydeco vartojimo metu reikia vengti vartoti maistą, kuriame yra greipfrutų arba Sevilijos apelsinų (žr. 4.5 skyrių).

Pacientams reikia nurodyti praryti visą tabletę (t. y., pacientai neturi tablečių kramtyti, laužyti ar ištirpinti).

4.3Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Į1-ąjį, 2-ąjį, 5-ąjį ir 6-ąjį tyrimus buvo įtraukti tik CF sergantys pacientai, kuriems bent viename

CFTR geno alelyje nustatyta G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, G970R, S1251N, S1255P, S549N, S549R vartų mechanizmo (III klasės) arba R117H mutacija (žr. 5.1 skyrių).

5-ajame tyrime dalyvavo 5 pacientai su G970R mutacija. Trims iš keturių pacientų chloridų kiekio prakaite tyrimo rezultato pokytis buvo < 5 mmol/l, šioje grupėje kliniškai reikšmingo FEV1 pagerėjimo po 8 gydymo savaičių nenustatyta. Klinikinio veiksmingumo pacientams su CFTR geno

G970R mutacija nustatyti nepavyko (žr. 5.1 skyrių).

II fazės tyrimo, kuriame dalyvavo CF sergantys pacientai, kurie yra homozigotiniai CFTR geno F508del mutacijos atžvilgiu, veiksmingumo rezultatai neparodė statistiškai reikšmingo FEV1 skirtumo per 16 gydymo ivakaftoru savaičių, lyginant su placebu (žr. 5.1 skyrių). Todėl šiems pacientams

Kalydeco vartoti nerekomenduojama.

Veiksmingumas CF sergantiems pacientams nuo 6 iki 11 metų, kuriems nustatyta R117H mutacija, nenustatytas, nors į 6-ąjį tyrimą buvo įtraukti tik du pacientai paaugliai (žr. 5.1 skyrių).

Mažiau teigiamas ivakaftoro poveikis nustatytas pacientams, kuriems nustatyta R117H-7T mutacija, susijusi su lengvesne liga (žr. 5.1 skyrių). Kai įmanoma, reikia nustatyti su R117H mutacija nustatyto poli T varianto fazę, nes ji gali būti informatyvi svarstant pacientų, kuriems nustatyta R117H mutacija, gydymą (žr. 4.2 skyrių).

Įtaka kepenų veiklos tyrimams

CF sergantiems pacientams dažnai būna vidutiniškai padidėjęs transaminazių (alanino transaminazės [ALT] arba aspartato transaminazės [AST]) kiekis. Placebu kontroliuojamų tyrimų (1-ojo ir 2-ojo tyrimų) metu transaminazių kiekio padidėjimo dažnis (> 3 x viršutinė normos riba [VNR]) ivakaftorą ir placebą vartojusių tiriamųjų grupėse buvo panašus (žr. 4.8 skyrių). Pacientų, kuriems anksčiau buvo pasireiškęs transaminazių kiekio padidėjimas, pogrupyje padidėjęs ALT arba AST kiekis dažniau nustatytas ivakaftorą nei placebą vartojusiems pacientams. Todėl rekomenduojama visiems pacientams atlikti kepenų veiklos tyrimus prieš pradedant gydymą ivakaftoru, kas 3 mėnesius pirmaisiais gydymo metais ir po to kasmet. Visiems pacientams, kuriems anksčiau buvo padidėjęs transaminazių kiekis, reikia apsvarstyti, ar nereikia dažniau atlikti kepenų funkcijos tyrimus.

Pacientus, kuriems padidėja transaminazių kiekis, reikia atidžiai stebėti, kol šis rodiklis normalizuosis.

Pacientams, kuriems ALT arba AST daugiau kaip 5 kartus viršija VNR, vaisto vartojimą reikia nutraukti. Kai normalizuosis padidėjęs transaminazių kiekis, reikia apsvarstyti galimybę atnaujinti Kalydeco vartojimą, atsižvelgiant į naudą ir riziką.

Sutrikusi kepenų veikla

Pacientams, kuriems yra sunkus kepenų veiklos sutrikimas, ivakaftoro vartoti nerekomenduojama, nebent nauda būtų didesnė už per didelės ekspozicijos riziką. Tokiais atvejais pradinė dozė turi būti 150 mg, vartojama kas antrą parą (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius).

Sutrikusi inkstų veikla

Pacientams, kuriems yra sunkus inkstų veiklos sutrikimas arba galutinės stadijos inkstų liga, ivakaftorą reikia skirti atsargiai (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius).

Pacientai po organų transplantacijos

Ivakaftoro vartojimas CF sergantiems pacientams, kuriems buvo atlikta organų transplantacija, netirtas. Todėl vartoti pacientams, kuriems buvo atlikta organų transplantacija, nerekomenduojama. Informacija apie sąveiką su ciklosporinu arba takrolimuzu pateikta 4.5 skyriuje.

Sąveika su vaistiniais preparatais

CYP3A induktoriai

Kartu vartojami CYP3A induktoriai gali sumažinti ivakaftoro ekspoziciją, dėl to gali išnykti ivakaftoro poveikis. Todėl vartoti kartu su stipriais CYP3A induktoriais nerekomenduojama (žr. 4.5 skyrių).

CYP3A inhibitoriai

Vartojant kartu su stipriais ar vidutinio stiprumo CYP3A inhibitoriais, reikia koreguoti Kalydeco dozę

(žr. 4.2 ir 4.5 skyrius).

Kataraktos

Ivakaftoru gydytiems pacientams vaikams nustatyti neįgimti akies lęšiuko drumstumo be pasekmių regėjimui atvejai. Nors kai kuriais atvejais buvo kitų rizikos veiksnių (pvz., kortikosteroidų vartojimas ir spinduliuotės poveikis), negalima atmesti galimos su ivakaftoru susijusios rizikos. Pacientams vaikams, kuriems pradedamas gydymas ivakaftoru, rekomenduojama atlikti pradinius ir kontrolinius oftalmologinius tyrimus.

Laktozė

Kalydeco sudėtyje yra laktozės. Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Ivakaftoras yra CYP3A4 ir CYP3A5 substratas. Ivakaftoras yra silpnas CYP3A bei P-gp inhibitorius ir galimas CYP2C9 inhibitorius.

Vaistiniai preparatai, veikiantys ivakaftoro farmakokinetiką:

CYP3A induktoriai

Vartojant ivakaftorą kartu su stipriu CYP3A induktoriumi rifampicinu, ivakaftoro ekspozicija (AUC) sumažėjo 89 %, o M1 – sumažėjo palyginti mažesniu laipsniu, nei ivakaftoro. Vartoti kartu su stipriais CYP3A induktoriais, pvz., rifampicinu, rifabutinu, fenobarbitaliu, karbamazepinu, fenitoinu ir jonažolės (Hypericum perforatum) vaistiniais preparatais, nerekomenduojama (žr. 4.4 skyrių).

Kartu vartojant silpnus arba vidutinio stiprumo CYP3A induktorius (pvz., deksametazoną, dideles prednizono dozes), gali sumažėti ivakaftoro ekspozicija. Ivakaftoro dozės koreguoti nerekomenduojama. Vartojant ivakaftorą kartu su vidutinio stiprumo CYP3A induktoriais, reikia stebėti, ar nesumažėjo ivakaftoro veiksmingumas.

CYP3A inhibitoriai

Ivakaftoras yra jautrus CYP3A substratas. Vartojant kartu su stipriu CYP3A inhibitoriumi ketokonazolu, ivakaftoro ekspozicija padidėjo (matuojama kaip plotas po kreive [AUC]) 8,5 karto, o hidroksimetilivakaftoro (M1) – padidėjo palyginti mažesniu laipsniu, nei ivakaftoro. Vartojant kartu su stipriais CYP3A inhibitoriais, pvz., ketokonazolu, itrakonazolu, pozakonazolu, vorikonazolu, telitromicinu ir klaritromicinu, rekomenduojama Kalydeco dozę sumažinti iki 150 mg dozės, vartojamos du kartus per savaitę (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

Vartojant kartu su vidutinio stiprumo CYP3A inhibitoriumi flukonazolu, ivakaftoro ekspozicija padidėjo 3 kartus, o M1 – padidėjo palyginti mažesniu laipsniu, nei ivakaftoro. Pacientams, kartu vartojantiems vidutinio stiprumo CYP3A inhibitorius, pvz., flukonazolą ir eritromiciną,

rekomenduojama Kalydeco dozę sumažinti iki 150 mg dozės, vartojamos kartą per parą (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

Vartojant ivakaftorą kartu su greipfrutų sultimis, kurių sudėtyje yra vieno arba kelių komponentų, vidutiniškai stipriai slopinančių CYP3A, gali padidėti ivakaftoro ekspozicija. Gydymo Kalydeco metu reikia vengti vartoti greipfrutus arba Sevilijos apelsinus (žr. 4.2 skyrių).

Ciprofloksacinas

Vartojant ciprofloksaciną kartu su ivakaftoru, ivakaftoro ekspozicija nepakito. Vartojant Kalydeco kartu su ciprofloksacinu, dozės koreguoti nereikia.

Vaistiniai preparatai, kuriuos veikia ivakaftoras:

CYP3A, P-gp arba CYP2C9 substratai

Remiantis in vitro rezultatais, ivakaftoras ir jo M1 metabolitas geba slopinti CYP3A ir P-gp. Vartojant kartu su jautriu CYP3A substratu midazolamu (geriamuoju), midazolamo ekspozicija padidėjo

1,5 karto, taip pat ivakaftoras silpnai slopino CYP3A. Vartojant kartu su jautriu P-gp substratu digoksinu, digoksino ekspozicija padidėjo 1,3 karto, tai rodo, kad ivakaftoras silpnai slopino P-gp. Ivakaftoro vartojimas gali padidinti sisteminę vaistinių preparatų, kurie yra jautrūs CYP3A ir (arba) P- gp substratai, ekspoziciją, dėl to gali padidėti arba pailgėti jų gydomasis poveikis ir nepageidaujamos reakcijos. Kartu su midazolamu, alprazolamu, diazepamu arba triazolamu Kalydeco reikia skirti atsargiai ir stebėti, ar pacientams nepasireiškė su benzodiazepinais susijęs nepageidaujamas poveikis. Kartu su digoksinu, ciklosporinu arba takrolimuzu Kalydeco rekomenduojama skirti atsargiai ir atitinkamai stebėti. Ivakaftoras gali slopinti CYP2C9. Todėl vartojant kartu su varfarinu rekomenduojama stebėti INR.

Kitos rekomendacijos

Ištyrus ivakaftoro vartojimą kartu su estrogenų/progesterono geriamuoju kontraceptiku, reikšmingo poveikio geriamojo kontraceptiko ekspozicijai nenustatyta. Ivakaftoras neturėtų keisti geriamųjų kontraceptikų veiksmingumo. Todėl geriamųjų kontraceptikų dozės koreguoti nereikia.

Ištirtas ivakaftoro vartojimas su CYP2D6 substratu dezipraminu. Reikšmingo poveikio dezipramino ekspozicijai nenustatyta. Todėl CYP2D6 substratų, pvz., dezipramino, dozės koreguoti nereikia.

Vaikų populiacija

Sąveikos tyrimai atlikti tik suaugusiesiems.

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Duomenų apie ivakaftoro vartojimą nėštumo metu nėra arba jų nepakanka (duomenų yra mažiau kaip apie 300 nėštumų baigtis). Tyrimai su gyvūnais tiesioginio ar netiesioginio kenksmingo toksinio poveikio reprodukcijai neparodė (žr. 5.3 skyrių). Nėštumo metu Kalydeco geriau nevartoti.

Žindymas

Nežinoma, ar ivakaftoras ir (arba) jo metabolitai išsiskiria į motinos pieną. Esami farmakokinetikos tyrimų su gyvūnais duomenys rodo, kad ivakaftoras išsiskiria į žindančių žiurkių pieną. Iš esmės pavojaus žindomiems naujagimiams / kūdikiams negalima atmesti. Atsižvelgiant į žindymo naudą kūdikiui ir gydymo naudą motinai, reikia nuspręsti, ar nutraukti žindymą ar nutraukti / susilaikyti nuo gydymo vaistiniu preparatu Kalydeco.

Vaisingumas

Duodant 200 mg/kg ivakaftoro per parą (ekspozicija buvo atitinkamai maždaug 8 ir 5 kartus didesnė už ekspoziciją žmogui vartojant maksimalią žmogui rekomenduojamą dozę, remiantis suminiais ivakaftoro ir pagrindinių jo metabolitų AUC), pablogėjo žiurkių patinų ir patelių vaisingumo ir reprodukcijos rodikliai, kai veislinėms patelėms dozė buvo skiriama prieš vaikingumo laikotarpį ir jo pradžioje (žr. 5.3 skyrių). Duodant ≤100 mg/kg ivakaftoro per parą (ekspozicija buvo atitinkamai

maždaug 6 ir 3 kartus didesnė už ekspoziciją žmogui vartojant maksimalią žmogui rekomenduojamą dozę, remiantis suminiais ivakaftoro ir pagrindinių jo metabolitų AUC), poveikio žiurkių patinų ar patelių vaisingumo ir reprodukcijos rodikliams nenustatyta.

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Kalydeco gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia silpnai. Ivakaftoras gali sukelti galvos svaigimą (žr. 4.8 skyrių), todėl pacientams, kuriems pasireiškė galvos svaigimas, reikia patarti nevairuoti ir nevaldyti mechanizmų, kol šie simptomai neišnyks.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Saugumo savybių santrauka

Jungtinių 48 savaičių trukmės placebu kontroliuojamų III fazės tyrimų metu ivakaftorą vartojusiems 6 metų ir vyresniems pacientams dažniausiai pasireiškė šios nepageidaujamos reakcijos, kurių dažnis buvo nuo mažiausiai 3 % iki 9 % didesnis nei placebo grupėje: galvos skausmas (23,9 %), burnos ir ryklės skausmas (22,0 %), viršutinių kvėpavimo takų infekcija (22,0 %), užgulta nosis (20,2 %), pilvo skausmas (15,6 %), nosiaryklės uždegimas (14,7 %), viduriavimas (12,8 %), galvos svaigimas

(9,2 %), bėrimas (12,8 %) ir bakterijos skrepliuose (12,8 %). Transaminazių kiekis padidėjo 12,8 % ivakaftoru gydytų pacientų, palyginti su 11,5 % pacientų, vartojusių placebą.

Nuo 2 iki mažiau kaip 6 metų pacientams dažniausiai pasireiškė šios nepageidaujamos reakcijos: užgulta nosis (26,5 %), viršutinių kvėpavimo takų infekcija (23,5 %), transaminazių kiekio padidėjimas (14,7 %), bėrimas (11,8 %) ir bakterijos skrepliuose (11,8 %).

Tarp sunkių nepageidaujamų reakcijų ivakaftorą vartojusiems pacientams buvo pilvo skausmas ir transaminazių kiekio padidėjimas (žr. 4.4 skyrių).

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėse

1 lentelėje išvardytos nepageidaujamos reakcijos, pasireiškusios vartojant ivakaftorą atliekant klinikinius tyrimus (placebu kontroliuojamus ir nekontroliuojamus tyrimus), kurių metu ivakaftoro ekspozicija truko nuo 16 savaičių iki 144 savaičių. Nepageidaujamų reakcijų dažnis apibrėžiamas taip: labai dažni (≥1/10); dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10); nedažni (nuo 1/1 000 iki <1/100), reti (nuo

1/10 000 iki <1/1 000), labai reti (<1/10 000). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos pateikiamos mažėjančio sunkumo tvarka.

1 lentelė. Nepageidaujamos reakcijos, pasireiškusios ivakaftoru gydytiems 2 metų ir vyresniems pacientams

Organų sistemos klasė

Nepageidaujamos reakcijos

Dažnis

 

 

 

Infekcijos ir infestacijos

Viršutinių kvėpavimo takų

labai dažni

 

infekcija

 

 

Nosiaryklės uždegimas

labai dažni

 

Rinitas

dažni

Nervų sistemos sutrikimai

Galvos skausmas

labai dažni

 

Galvos svaigimas

labai dažni

Ausų ir labirintų sutrikimai

Ausų skausmas

dažni

 

Ausų diskomfortas

dažni

 

Tinitas

dažni

 

Būgnelio membranos

dažni

 

hiperemija

 

 

Vestibuliarinio aparato

dažni

 

sutrikimas

 

 

Užgultos ausys

nedažni

1 lentelė. Nepageidaujamos reakcijos, pasireiškusios ivakaftoru gydytiems 2 metų ir vyresniems pacientams

Organų sistemos klasė

Nepageidaujamos reakcijos

Dažnis

 

 

 

Kvėpavimo sistemos, krūtinės

Burnos ir ryklės skausmas

labai dažni

ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Užgulta nosis

labai dažni

 

Sinusų užburkimas

dažni

 

Ryklės eritema

dažni

Virškinimo trakto sutrikimai

Pilvo skausmas

labai dažni

 

Viduriavimas

labai dažni

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų

Padidėjęs transaminazių

labai dažni

sutrikimai

kiekis

 

Odos ir poodinio audinio

Bėrimas

labai dažni

sutrikimai

 

 

Lytinės sistemos ir krūties

Krūties auglys

dažni

sutrikimai

Krūties uždegimas

nedažni

 

Ginekomastija

nedažni

 

Spenelio sutrikimas

nedažni

 

Spenelio skausmas

nedažni

Tyrimai

Bakterijos skrepliuose

labai dažni

Pasirinktų nepageidaujamų reakcijų aprašymas

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai Padidėjęs transaminazių kiekis

48 savaičių trukmės placebu kontroliuojamų 1-ojo ir 2-ojo tyrimų, kuriuose dalyvavo 6 metų ir vyresni pacientai, metu didžiausio > 8, > 5 arba > 3 x VNR transaminazių (ALT arba AST) kiekio dažnis ivakaftoru gydytiems pacientams sudarė 3,7 %, 3,7 % ir 8,3 %, placebo grupėje – atitinkamai 1,0 %, 1,9 % ir 8,7 %. Du pacientai – vienas placebą vartojęs pacientas ir vienas ivakaftorą vartojęs pacientas

– visiškai nutraukė gydymą dėl > 8 x VNR transaminazių kiekio padidėjimo. Nė vienam ivakaftoru gydytam pacientui nepasireiškė > 3 x VNR transaminazių kiekio padidėjimo, susijusio su > 1,5 x VNR bendro bilirubino kiekio padidėjimu. Ivakaftoru gydytiems pacientams transaminazių kiekio padidėjimas iki > 5 x VNR dažniausiai praėjo nenutraukus gydymo. Ivakaftoro vartojimas buvo sustabdytas daugumai pacientų, kuriems nustatytas > 5 x VNR transaminazių kiekio padidėjimas. Visais atvejais, kai vartojimas buvo sustabdytas dėl padidėjusio transaminazių kiekio ir vėliau buvo tęsiamas, ivakaftoro vartojimą buvo galima sėkmingai tęsti (žr. 4.4 skyrių).

Vaikų populiacija

Buvo vertinami 34 pacientų nuo 2 iki mažiau kaip 6 metų, 61 paciento nuo 6 iki mažiau nei 12 metų ir

94 pacientų nuo 12 iki mažiau nei 18 metų saugumo duomenys.

Saugumo duomenys paprastai yra panašūs tarp vaikų bei paauglių, taip pat panašūs į suaugusių pacientų.

Atliekant 24 savaičių trukmės atvirąjį III fazės klinikinį tyrimą, kuriame dalyvavo 34 nuo 2 iki mažiau kaip 6 metų pacientai (7-ąjį tyrimą), pacientų, kuriems pasireiškė > 3 x VNR transaminazių (ALT arba AST) kiekio padidėjimas, dažnis sudarė 14,7 % (5 iš 34). Visiems 5 pacientams nustatytas didžiausias > 8 x VNR ALT arba AST kiekis, kuris, nutraukus ivakaftoro granulių vartojimą, grįžo į pradinį lygį.

Vienam pacientui ivakaftoro vartojimas buvo visam laikui nutrauktas. Tarp vaikų nuo 6 iki mažiau kaip 12 metų, pacientų, kuriems nustatytas > 3 x VNR transaminazių (ALT arba AST) kiekio padidėjimas, dažnis ivakaftoru gydytoje grupėje buvo 15,0 % (6 iš 40), placebo grupėje – 14,6 % (6 iš 41). Vienam ivakaftoru gydytam pacientui (2,5 %) šioje amžiaus grupėje nustatytas > 8 x VNR ALT ir

AST kiekio padidėjimas. Didžiausias kepenų veiklos tyrimo rodiklių (ALT arba AST) padidėjimas pacientams vaikams paprastai buvo didesnis nei vyresniems pacientams. Beveik visais atvejais, kai vartojimas buvo sustabdytas dėl padidėjusio transaminazių kiekio ir vėliau buvo tęsiamas, ivakaftoro

vartojimą buvo galima sėkmingai tęsti (žr. 4.4 skyrių). Nustatyti atvejai, rodantys nepageidaujamos reakcijos atsinaujinimą pakartotinai skyrus preparatą.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Specialių priešnuodžių perdozavus ivakaftoro nėra. Perdozavimo gydymą sudaro bendros palaikomosios priemonės, įskaitant pagrindinių paciento organizmo būklės rodiklių, kepenų veiklos tyrimų rezultatų ir klinikinės būklės stebėjimą.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – kiti kvėpavimo sistemos preparatai, ATC kodas – R07AX02

Veikimo mechanizmas

Ivakaftoras yra selektyvus CFTR baltymo stimuliatorius, t. y., in vitro ivakaftoras sustiprina CFTR kanalų vartų mechanizmą chloridų pernašai padidinti nurodytose vartų mechanizmo mutacijose (išvardytose 4.1 skyriuje), kurioms būdinga sumažėjusi atviro kanalo tikimybė, palyginti su normaliu CFTR. Ivakaftoras taip pat didino R117H-CFTR, kuriam būdinga maža atviro kanalo tikimybė (vartų mechanizmas) ir sumažėjusi kanalo srovės amplitudė (laidumas), atviro kanalo tikimybę. In vitro atsakas, nustatytas vieno kanalo potencialo fiksacijos eksperimentais, naudojant graužikų ląstelių, kuriose aptinkama CFTR raiška, membranos potencialus, nebūtinai atitinka in vivo farmakodinaminį atsaką (pvz., chloridų kiekį prakaite) arba klinikinę naudą. Tikslus mechanizmas, skatinantis ivakaftorą sustiprinti normalių ir kai kurių mutantinių CFTR formų vartų mechanizmo aktyvumą šioje sistemoje, nėra visiškai išaiškintas.

Farmakodinaminis poveikis

1-ojo ir 2-ojo tyrimų metu pacientams su G551D mutacija viename CFTR geno alelyje ivakaftoras sąlygojo greitą (per 15 dienų), didelį (vidutinis chloridų kiekio prakaite pokytis nuo pradinio įvertinimo per 24 savaites buvo atitinkamai -48 mmol/l [95 % PI -51, -45] ir -54 mmol/l [95 % PI -62, -47]) ir ilgalaikį (išsilaikiusį 48 savaites) chloridų koncentracijos prakaite sumažėjimą.

Atliekant 5-ąjį tyrimą, 1 dalį, pacientams, kuriems nustatyta CFTR geno ne G551D vartų mechanizmo mutacija, gydymas ivakaftoru sąlygojo greitą (15 dienų) ir reikšmingą vidutinį -49 mmol/l

(95 % PI -57, -41) chloridų kiekio prakaite pokytį per 8 gydymo savaites nuo pradinio įvertinimo. Tačiau pacientams su G970R-CFTR mutacija vidutinis (SN) absoliutusis chloridų kiekio prakaite pokytis 8 savaitę buvo -6,25 (6,55) mmol/l. Tyrimo 2 dalies rezultatai buvo panašūs į 1 dalies rezultatus. Kontrolinio apsilankymo po 4 savaičių (praėjus 4 savaitėms po ivakaftoro vartojimo pabaigos) metu nustatyta, kad vidutinės chloridų kiekio prakaite vertės kiekvienoje grupėje tapo panašiomis į vertes, nustatytas prieš pradedant gydymą.

Atliekant 6-ąjį tyrimą, 6 metų ir vyresniems CF sergantiems pacientams, kuriems nustatyta CFTR geno R117H mutacija, gydymo skirtumas pagal vidutinį chloridų kiekio prakaite pokytį nuo pradinio įvertinimo per 24 gydymo savaites buvo -24 mmol/l (95 % PI -28, -20).

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

1asis ir 2asis tyrimai: tyrimai, kuriuose dalyvavo CF sergantys pacientai, kuriems nustatytos

G551D vartų mechanizmo mutacijos

Kalydeco veiksmingumas buvo vertinamas atliekant du III fazės atsitiktinių imčių, dvigubai aklus, placebu kontroliuojamus, daugiacentrius tyrimus, kuriuose dalyvavo kliniškai stabilūs CF sergantys pacientai, kuriems bent 1 alelyje nustatyta CFTR geno G551D mutacija ir kuriems prognozuojamas FEV1 ≥ 40 %.

Abiejuose tyrimuose pacientams atsitiktinių imčių būdu santykiu 1:1 buvo paskirta greta jiems skirtų vaistų nuo CF (tobramicino, dornazės alfa) 48 savaites kas 12 valandų kartu su riebalų turinčiu maistu vartoti 150 mg ivakaftoro arba placebo. Vartoti inhaliuojamąjį hipertoninį natrio chloridą nebuvo leista.

1-ojo tyrimo metu buvo vertinamas 161 pacientas, kuris buvo 12 metų arba vyresnis; 122 (75,8 %) pacientams nustatyta F508del mutacija antrajame alelyje. Tyrimo pradžioje placebo grupės pacientai kai kuriuos vaistinius preparatus vartojo dažniau nei ivakaftoro grupės pacientai. Tarp šių vaistų buvo dornazė alfa (73,1 % ir 65,1 %), salbutamolis (53,8 % ir 42,2 %), tobramicinas (44,9 % ir 33,7 %) bei salmeterolis/flutikazonas (41,0 % ir 27,7 %). Pradinio įvertinimo metu vidutinis prognozuojamas

FEV1 buvo 63,6 % (intervalas: nuo 31,6 % iki 98,2 %), vidutinis amžius buvo 26 metai (intervalas: 12–53 metai).

Atliekant 2-ąjį tyrimą buvo vertinami 52 pacientai, kurie atrankos metu buvo 6–11 metų; vidutinis (SN) kūno svoris buvo 30,9 (8,63) kg; 42 (80,8 %) pacientams buvo nustatyta F508del mutacija antrajame alelyje. Pradinio įvertinimo metu vidutinis prognozuojamas FEV1 buvo 84,2 % (intervalas: nuo 44,0 % iki 133,8 %), vidutinis amžius buvo 9 metai (intervalas: 6-12 metų); 8 (30,8 %) pacientų placebo grupėje ir 4 (15,4 %) pacientų ivakaftoro grupėje FEV1 sudarė mažiau kaip 70 % pradinio įvertinimo metu prognozuoto rodiklio.

Abiejų tyrimų pagrindinė vertinamoji veiksmingumo baigtis buvo vidutinis absoliutusis procentinio prognozuojamo FEV1 pokytis nuo pradinio įvertinimo per 24 gydymo savaites.

Gydymo skirtumas tarp ivakaftoro ir placebo pagal vidutinį absoliutųjį (95 % PI) procentinio prognozuojamo FEV1 pokytį nuo pradinio įvertinimo per 24 savaites buvo 10,6 procentinio punkto (8,6, 12,6) 1-ojo tyrimo metu ir 12,5 procentinio punkto (6,6, 18,3) 2-ojo tyrimo metu. Gydymo skirtumas tarp ivakaftoro ir placebo pagal vidutinį santykinį (95 % PI) procentinio prognozuojamo FEV1 pokytį nuo pradinio įvertinimo per 24 savaites buvo 17,1 % (13,9, 20,2) 1-ojo tyrimo metu ir 15,8 % (8,4, 23,2) 2-ojo tyrimo metu. Vidutinis FEV1 (l) pokytis nuo pradinio įvertinimo per

24 savaites 1-ojo tyrimo metu buvo 0,37 l ivakaftoro grupėje ir 0,01 l placebo grupėje, 2-ojo tyrimo metu buvo 0,30 l ivakaftoro grupėje ir 0,07 l placebo grupėje. Abiejų tyrimų metu FEV1 pagerėjimas greitai prasidėjo (15-ąją dieną) ir truko 48 savaites.

1-ojo tyrimo metu pacientams nuo 12 iki 17 metų gydymo skirtumas tarp ivakaftoro ir placebo pagal vidutinį absoliutųjį (95 % PI) procentinio prognozuojamo FEV1 pokytį nuo pradinio įvertinimo per

24 savaites buvo 11,9 procentinio punkto (5,9, 17,9). 2-ojo tyrimo metu pacientams, kurių pradinis prognozuojamas FEV1 viršijo 90 %, gydymo skirtumas tarp ivakaftoro ir placebo pagal vidutinį absoliutųjį (95 % PI) procentinio prognozuojamo FEV1 pokytį nuo pradinio įvertinimo per 24 savaites buvo 6,9 procentinio punkto (-3,8, 17,6).

Kliniškai reikšmingų antraeilių vertinamųjų baigčių rezultatai pateikti 2 lentelėje.

2 lentelė. Ivakaftoro poveikis kitoms 1-ojo ir 2-ojo tyrimų veiksmingumo vertinamosioms baigtims

Vertinamoji baigtis

1-asis tyrimas

2-asis tyrimas

Gydymo

P vertė

Gydymo

P vertė

 

skirtumasa

 

skirtumasa

 

 

(95 % PI)

 

(95 % PI)

 

Vidutinis absoliutusis pokytis nuo pradinio įvertinimo pagal CFQ-Rb kvėpavimo domeno balą

(taškai)c

Per 24 savaites

8,1

< 0,0001

6,1

0,1092

 

(4,7, 11,4)

 

(-1,4, 13,5)

 

Per 48 savaites

8,6

< 0,0001

5,1

0,1354

 

(5,3, 11,9)

 

(-1,6, 11,8)

 

Santykinė plaučių ligų paūmėjimo rizika

 

 

 

Per 24 savaites

0,40d

0,0016

NA

NA

Per 48 savaites

0,46d

0,0012

NA

NA

Vidutinis absoliutusis pokytis nuo pradinio įvertinimo pagal kūno svorį (kg)

Per 24 savaites

2,8

< 0,0001

1,9

0,0004

 

(1,8, 3,7)

 

(0,9, 2,9)

 

Per 48 savaites

2,7

0,0001

2,8

0,0002

 

(1,3, 4,1)

 

(1,3, 4,2)

 

Vidutinis absoliutusis pokytis nuo pradinio įvertinimo pagal KMI (kg/m2)

Per 24 savaites

0,94

< 0,0001

0,81

0,0008

 

(0,62, 1,26)

 

(0,34, 1,28)

 

Per 48 savaites

0,93

< 0,0001

1,09

0,0003

 

(0,48, 1,38)

 

(0,51, 1,67)

 

Vidutinis pokytis nuo pradinio įvertinimo pagal z balus

 

 

 

 

 

 

 

Svorio pagal amžių z balas

0,33

0,0260

0,39

< 0,0001

per 48 savaitese

(0,04, 0,62)

 

(0,24, 0,53)

 

KMI pagal amžių z balas

0,33

0,0490

0,45

< 0,0001

per 48 savaitese

(0,002, 0,65)

 

(0,26, 0,65)

 

PI: pasikliautinasis intervalas; NA: neanalizuota dėl mažo reiškinių dažnio

aGydymo skirtumas = ivakaftoro poveikis – placebo poveikis

bCFQ-R: Peržiūrėta cistinės fibrozės anketa yra su CF liga ir sveikata susijusi gyvenimo kokybės įvertinimo priemonė.

c1-ojo tyrimo duomenys paremti jungtiniais suaugusiųjų / paauglių ir 12–13 metų vaikų CFQ-R duomenimis; 2-ojo tyrimo duomenys – vaikų nuo 6 iki 11 metų CFQ-R duomenimis.

dLaiko iki pirmojo plaučių ligų paūmėjimo santykinė rizika

eJaunesniems kaip 20 metų tiriamiesiems (CDC vystymosi schemos)

5-asis tyrimas: tyrimas, kuriame dalyvavo CF sergantys pacientai, kuriems nustatytos ne G551D vartų mechanizmo mutacijos

5-asis tyrimas buvo III fazės, dviejų dalių, atsitiktinių imčių, dvigubai aklas, placebu kontroliuojamas, kryžminis tyrimas (1 dalis), kurį sekė 16 savaičių trukmės atvirasis tęstinis tyrimo laikotarpis (2 dalis), skirtas ivakaftoro veiksmingumui ir saugumui 6 metų ir vyresniems CF sergantiems pacientams, kuriems nustatyta CFTR geno ne G551D vartų mechanizmo mutacija (G178R, S549N, S549R, G551S, G970R, G1244E, S1251N, S1255P arba G1349D), įvertinti.

1 dalyje pacientams atsitiktinių imčių būdu santykiu 1:1 buvo paskirta greta jiems skirtų vaistų nuo CF 8 savaites kas 12 valandų kartu su riebalų turinčiu maistu vartoti 150 mg ivakaftoro arba placebo, ir jie buvo perkelti į kitą gydymo grupę kitoms 8 savaitėms po 4-8 savaičių preparato pašalinimo iš organizmo laikotarpio. Vartoti inhaliuojamąjį hipertoninį fiziologinį skystį nebuvo leista. 2 dalies metu visi pacientai dar 16 savaičių vartojo ivakaftorą tokiu pat būdu, kaip 1 dalyje. Nuolatinis gydymas ivakaftoru truko 24 savaites pacientams, kuriems atsitiktinių imčių būdu buvo paskirta

1 dalies gydymo placebu ir ivakaftoru seka, ir 16 savaičių – kuriems atsitiktinių imčių būdu buvo paskirta 1 dalies gydymo ivakaftoru ir placebu seka.

Į tyrimą buvo įtraukti trisdešimt devyni pacientai (vidutinis amžius – 23 metai), kurių pradinis FEV1 buvo ≥ 40 % už prognozuojamą (vidutinis prognozuojamas buvo FEV1 78 % [intervalas: nuo 43 % iki 119 %]). Šešiasdešimt dviem procentams (24 iš 39) iš jų nustatyta F508del-CFTR mutacija antrajame alelyje. Iš viso 36 pacientai perėjo į 2 dalį (po 18 kiekvienoje gydymo sekoje).

5-ojo tyrimo 1 dalyje pradinio įvertinimo metu vidutinis prognozuojamas FEV1 placebu gydomiems pacientams buvo 79,3 %, ivakaftoru gydomiems pacientams ši vertė buvo 76,4 %. Vidutinė bendroji vertė po pradinio įvertinimo buvo atitinkamai 76,0 % ir 83,7 %. Vidutinis absoliutusis procentinio prognozuojamo FEV1 pokytis nuo pradinio įvertinimo per 8 savaites (pagrindinė vertinamoji veiksmingumo baigtis) buvo7,5 % ivakaftoro laikotarpiu ir 3,2 % placebo laikotarpiu. Nustatytas gydymo skirtumas (95 % PI) tarp ivakaftoro ir placebo buvo 10,7 % (7,3, 14,1) (P < 0,0001).

Ivakaftoro poveikis visai 5-ojo tyrimo populiacijai (įskaitant antrines vertinamąsias veiksmingumo baigtis – absoliutųjį pokytį pagal KMI per 8 gydymo savaites ir absoliutųjį pokytį pagal CFQ-R kvėpavimo domeno balą per 8 gydymo savaites) ir pagal atskirą mutaciją (absoliutusis pokytis pagal chloridų kiekį prakaite ir procentinį prognozuojamą FEV1 per 8 savaites) parodytas 3 lentelėje.

Remiantis klinikiniu (procentinio prognozuojamo FEV1) bei farmakodinaminiu (chloridų kiekio prakaite) atsaku į ivakaftorą, veiksmingumo pacientams su G970R mutacija nustatyti nepavyko.

3 lentelė. Ivakaftoro poveikis veiksmingumo kintamiesiems bendrojoje populiacijoje ir pagal specifines CFTR mutacijas

Absoliutusis procentinio

KMI

CFQ-R kvėpavimo domeno

prognozuojamo FEV1 pokytis

(kg/m2)

balas (taškai)

Per 8 savaites

Po 8 savaičių

Per 8 savaites

Visi pacientai (N = 39)

Rezultatai pateikiami kaip vidutinis (95 % PI) pokytis nuo pradinio įvertinimo ivakaftoru ir placebu gydomiems pacientams:

10,7 (7,3, 14,1)

0,66 (0,34, 0,99)

9,6 (4,5, 14,7)

Pacientai, sugrupuoti pagal mutacijų tipus (n)

Rezultatai pateikiami kaip vidutinis (minimalus, maksimalus) pokytis nuo pradinio įvertinimo ivakaftoru gydomiems pacientams po 8 savaičių*:

Mutacija (n)

Absoliutusis pokytis pagal chloridų

Absoliutusis pokytis pagal

 

kiekį prakaite (mmol/l)

procentinį prognozuojamą FEV1

 

 

 

(procentiniais punktais)

 

Po 8 savaičių

Po 8 savaičių

G1244E (5)

-55

(-75, -34)

8 (-1, 18)

G1349D (2)

-80

(-82, -79)

20 (3, 36)

G178R (5)

-53

(-65, -35)

8 (-1, 18)

G551S (2)

 

-68

 

3

 

G970R (4)

-6

(-16, -2)

(-1,

5)

S1251N (8)

-54 (-84, -7)

9 (-20,

21)

S1255P (2)

-78

(-82, -74)

(-1,

8)

S549N (6)

-74

(-93, -53)

(-2,

20)

S549R (4)

-61†† (-71, -54)

5 (-3, 13)

* Statistinio tyrimo neatlikta dėl mažo atskirų mutacijų kiekio.

† Rodo vieno paciento su G551S mutacija rezultatus su duomenimis laiko momentu po 8 savaičių.

†† n = 3, atliekant absoliučiojo pokyčio pagal chloridų kiekį prakaite analizę.

5-ojo tyrimo 2 dalyje vidutinis (SN) absoliutusis procentinio prognozuojamo FEV1 pokytis po

16 savaičių (pacientams, kuriems atsitiktinių imčių būdu buvo paskirta 1 dalies gydymo ivakaftoru ir placebu seka) nuolatinio gydymo ivakaftoru buvo 10,4 % (13,2 %). Kontrolinio apsilankymo metu, praėjus 4 savaitėms po ivakaftoro vartojimo pabaigos, vidutinis (SN) absoliutusis procentinio

prognozuojamo FEV1 pokytis nuo 2 dalies 16-osios savaitės vertės buvo -5,9 % (9,4 %). Pacientams, kuriems atsitiktinių imčių būdu buvo paskirta 1 dalies gydymo placebu ir ivakaftoru seka, nustatytas tolesnis vidutinis (SN) 3,3 % (9,3 %) procentinio prognozuojamo FEV1 pokytis po dar 16 savaičių gydymo ivakaftoru. Kontrolinio apsilankymo metu, praėjus 4 savaitėms po ivakaftoro vartojimo pabaigos, vidutinis (SN) absoliutusis procentinio prognozuojamo FEV1 pokytis nuo 2 dalies 16-osios savaitės vertės buvo -7,4 % (5,5 %).

3-asis tyrimas: CF sergančių pacientų, kuriems nustatyta CFTR geno F508del mutacija, tyrimas

3-asis tyrimas (A dalis) buvo 16 savaičių, atsitiktinių imčių santykiu 4:1, dvigubai aklas, placebu kontroliuojamas, lygiagrečių grupių 2 fazės ivakaftoro (150 mg kas 12 valandų) tyrimas, kuriame dalyvavo 140 CF sergančių 12 metų ir vyresnių pacientų, kurie buvo homozigotiniai CFTR geno

F508del mutacijos atžvilgiu ir kuriems prognozuojamas FEV1 ≥ 40 %.

Vidutinis absoliutusis procentinio prognozuojamo FEV1 pokytis nuo pradinio įvertinimo per

16 savaičių (pagrindinė vertinamoji veiksmingumo baigtis) buvo 1,5 procentinio punkto ivakaftoro grupėje ir -0,2 procentinio punkto placebo grupėje. Apskaičiuotas gydymo skirtumas tarp ivakaftoro ir placebo buvo 1,7 procentinio punkto (95 % PI -0,6, 4,1); šis skirtumas nebuvo statistiškai reikšmingas (P = 0,15).

4-asis tyrimas: atvirasis tęstinis tyrimas

4-ojo tyrimo metu pacientams, kurie baigė gydymą placebu 1-ojo ir 2-ojo tyrimų metu, buvo skirtas gydymas ivakaftoru, o ivakaftorą vartoję pacientai toliau jį vartojo mažiausiai 96 savaites, t. y., gydymo ivakaftoru trukmė buvo mažiausiai 96 savaitės placebo / ivakaftoro grupėje ir mažiausiai 144 savaitės ivakaftoro / ivakaftoro grupėje.

Šimtas keturiasdešimt keturi (144) 1-ojo tyrimo pacientai buvo perkelti į 4-ąjį tyrimą: 67 placebo / ivakaftoro grupėje ir 77 ivakaftoro / ivakaftoro grupėje. Keturiasdešimt aštuoni (48) 2-ojo tyrimo pacientai buvo perkelti į 4-ąjį tyrimą: 22 placebo / ivakaftoro grupėje ir 26 ivakaftoro / ivakaftoro grupėje.

4 lentelėje pateikiami vidutinio (SN) absoliučiojo procentinio prognozuojamo FEV1 pokyčio rezultatai abiejose pacientų grupėse. Placebo / ivakaftoro grupės pacientams pradinis procentinis prognozuojamas FEV1 yra 4-ojo tyrimo vertė, o ivakaftoro / ivakaftoro grupės pacientams pradinė vertė yra 1-ojo ir 2-ojo tyrimų vertė.

4 lentelė. Ivakaftoro poveikis procentiniam prognozuojamam FEV1 4-ojo tyrimo metu

Pirminis tyrimas

Gydymo ivakafotoru

Absoliutusis procentinio prognozuojamo

ir gydymo grupė

trukmė (savaitėmis)

FEV1

pokytis nuo pradinio įvertinimo

 

 

 

(procentiniais punktais)

 

 

N

 

Vidurkis (SN)

1-asis tyrimas

 

 

 

 

 

Ivakaftoras

48*

 

9,4

(8,3)

 

 

9,4 (10,8)

Placebas

0*

 

-1,2 (7,8)

 

 

9,5 (11,2)

2-asis tyrimas

 

 

 

 

 

Ivakaftoras

48*

 

10,2

(15,7)

 

 

10,3

(12,4)

Placebas

0*

 

-0,6 (10,1)

 

 

10,5

(11,5)

*Gydymas buvo vykdomas 48 savaičių trukmės dvigubai aklo, kontroliuojamo III fazės tyrimo metu.

Pokytis nuo ankstesnio tyrimo pradinio įvertinimo po 48 savaičių trukmės gydymo placebu.

Lyginant vidutinį (SN) absoliutųjį procentinio prognozuojamo FEV1 pokytį nuo 4-ojo tyrimo pradinio įvertinimo ivakaftoro / ivakaftoro grupės pacientams (n = 72), kurie buvo perkelti iš 1-ojo tyrimo, vidutinis (SN) absoliutusis procentinio prognozuojamo FEV1 pokytis buvo 0,0 % (9,05), o ivakaftoro / ivakaftoro grupės pacientams (n = 25), kurie buvo perkelti iš 2-ojo tyrimo, ši vertė buvo 0,6 % (9,1). Tai rodo, kad ivakaftoro / ivakaftoro grupės pacientams pradinio tyrimo 48 savaitę (nuo 0 dienos iki 48 savaitės pabaigos) nustatytas procentinio prognozuojamo FEV1 pagerėjimas išliko iki 144 savaitės pabaigos. Papildomo pagerėjimo 4-ojo tyrimo metu (nuo 48 savaitės pabaigos iki 144 savaitės pabaigos) nenustatyta.

1-ojo tyrimo placebo / ivakaftoro grupės pacientams anualizuotas plaučių ligų paūmėjimo dažnis pradinio tyrimo metu buvo didesnis, kai pacientai vartojo placebą (1,34 reiškinio per metus) nei tolesnio 4-ojo tyrimo metu, kai pacientai buvo perkelti vartoti ivakaftorą (0,48 reiškinio per metus nuo 1-osios dienos iki 48 savaitės pabaigos ir 0,67 reiškinio per metus nuo 48 savaitės pabaigos iki

96 savaitės pabaigos). 1-ojo tyrimo ivakaftoro / ivakaftoro grupės pacientams, kai pacientai vartojo ivakafotorą, anualizuotas plaučių ligų paūmėjimo dažnis buvo 0,57 reiškinio per metus nuo 1-osios dienos iki 48 savaitės pabaigos. Kai pacientai buvo perkelti į 4-ąjį tyrimą, anualizuotas plaučių ligų paūmėjimo dažnis buvo 0,91 reiškinio per metus nuo 1-osios dienos iki 48 savaitės pabaigos ir 0,77 reiškinio per metus nuo 48 savaitės pabaigos iki 96 savaitės pabaigos.

Pacientams, kurie buvo perkelti iš 2-ojo tyrimo, bendras reiškinių dažnis buvo mažas.

6-asis tyrimas: CF sergančių pacientų, kuriems nustatyta CFTR geno R117H mutacija, tyrimas

6-ojo tyrimo metu buvo vertinami 69 pacientai, kurie buvo 6 metų arba vyresni; 53 (76,8 %) pacientams nustatyta F508del mutacija antrajame alelyje. Patvirtintas R117H poli T variantas buvo 5T

38 pacientams ir 7T 16 pacientų. Pradinio įvertinimo metu vidutinis prognozuojamas FEV1 buvo 73 % (intervalas: nuo 32,5 % iki 105,5 %) ir vidutinis amžius buvo 31 metai (intervalas: nuo 6 iki 68 metų). Vidutinis absoliutusis procentinio prognozuojamo FEV1 pokytis per 24 savaites (pagrindinė vertinamoji veiksmingumo baigtis) buvo 2,57 procentinio punkto ivakaftoro grupėje ir

0,46 procentinio punkto placebo grupėje. Apskaičiuotas gydymo skirtumas tarp ivakaftoro ir placebo buvo 2,1 procentinio punkto (95 % PI -1,1, 5,4).

Buvo atlikta iš anksto suplanuota pogrupių analizė, į kurią buvo įtraukti 18 metų ir vyresni pacientai (26 pacientai, vartojantys placebą, ir 24 pacientai, vartojantys ivakaftorą). Gydymas ivakaftoru sąlygojo vidutinį absoliutųjį procentinio prognozuojamo FEV1 4,5 procentinio punkto pokytį per 24 savaites ivakaftoro grupėje, palyginti su -0,46 procentinio punkto pokyčiu placebo grupėje.

Apskaičiuotas gydymo skirtumas tarp ivakaftoro ir placebo buvo 5,0 procentinio punkto (95 % PI 1,1, 8,8).

Atliekant pacientų nuo 6 iki 11 metų (8 pacientų, vartojusių placebą, ir 9 pacientų, vartojusių ivakaftorą) pogrupių analizę, placebo grupėje nustatytas vidutinio procentinio prognozuojamo FEV1 padidėjimas nuo 94,0 % pradinio įvertinimo metu iki 98,4 % po pradinio įvertinimo; ivakaftoro grupėje nustatytas nedidelis vidutinio FEV1 sumažėjimas nuo 97,5 % pradinio įvertinimo metu iki bendro 96,2 % po pradinio įvertinimo. Vidutinis absoliutusis procentinio prognozuojamo FEV1 pokytis nuo pradinio įvertinimo per 24 savaites buvo -2,8 procentinio punkto ivakaftoro grupėje ir

3,5 procentinio punkto placebo grupėje. Gydymo skirtumas tarp ivakaftoro ir placebo buvo

-6,3 procentinio punkto (95 % PI -12,0, -0,7). Statistinės analizės tiriamiesiems nuo 12 iki 17 metų neatlikta, nes šiame tyrime dalyvavo tik 2 pacientai.

Atliekant pacientų, kuriems patvirtintas R117H-5T genetinis variantas, pogrupių analizę, vidutinio absoliučiojo procentinio prognozuojamo FEV1 pokyčio nuo pradinio įvertinimo per 24 gydymo savaites skirtumas tarp ivakaftoro ir placebo buvo 5,3 % (95 % PI 1,3, 9,3). Pacientams, kuriems patvirtintas R117H-7T genetinis variantas, gydymo skirtumas tarp ivakaftoro ir placebo buvo 0,2 % (95 % PI -8,1, 8,5).

Tarp antrinių vertinamųjų veiksmingumo baigčių buvo absoliutusis pokytis pagal chloridų kiekį prakaite nuo pradinio įvertinimo per 24 gydymo savaites, absoliutusis pokytis pagal KMI nuo pradinio įvertinimo per 24 gydymo savaites, absoliutusis pokytis pagal CFQ-R kvėpavimo domeno balą per

24 gydymo savaites ir laikas iki pirmojo plaučių ligų paūmėjimo. Gydymo skirtumų tarp ivakaftoro ir placebo nenustatyta, išskyrus pagal CFQ-R kvėpavimo domeną (gydymo skirtumas tarp ivakaftoro ir placebo per 24 savaites buvo 8,4 [2,2, 14,6] punkto) ir pagal vidutinį pokytį pagal chloridų kiekį prakaite nuo pradinio įvertinimo (žr. „Farmakodinaminis poveikis“).

Vaikų populiacija

Europos vaistų agentūra atidėjo įpareigojimą pateikti Kalydeco tyrimų su vienu ar daugiau vaikų populiacijos pogrupių duomenis gydant cistinę fibrozę (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

5.2Farmakokinetinės savybės

Ivakaftoro farmakokinetika sveikiems suaugusiems savanoriams ir CF sergantiems pacientams yra panaši.

Sveikiems savanoriams po valgio išgėrus vieną 150 mg dozę, AUC ir Cmax vidurkis (±SN) buvo atitinkamai 10 600 (5 260) ng*val./ml ir 768 (233) ng/ml. Po kiekvieno vartojimo kas 12 valandų pusiausvyrinė ivakaftoro koncentracija plazmoje buvo pasiekta praėjus 3–5 paroms, kumuliacijos koeficientas buvo 2,2–2,9.

Absorbcija

Išgėrus kelias ivakaftoro dozes, ivakaftoro ekspozicija bendrai didėjo su doze nuo 25 mg kas 12 valandų iki 450 mg kas 12 valandų. Išgėrus ivakaftoro su riebalų turinčiu maistu, ivakaftoro

ekspozicija padidėjo maždaug 2,5–4 kartus. Todėl ivakaftorą reikia vartoti su maistu, kuriame yra riebalų. tmax mediana (intervalas) vartojant pavalgius yra maždaug 4,0 (3,0; 6,0) valandos.

Ivakaftoro granulių (2 x 75 mg paketėliai) biologinis prieinamumas yra panašus kaip 150 mg tabletės, skiriant kartu su riebalų turinčiu maistu sveikiems suaugusiems tiriamiesiems. Mažiausių kvadratų metodu apskaičiuotas geometrinio vidurkio santykis (90 % PI), granules lyginant su tabletėmis, buvo

0,951 (0,839, 1,08) vertinant AUC0-∞ ir 0,918 (0,750, 1,12) vertinant Cmax. Maisto poveikis ivakaftoro absorbcijai vartojant abi formas, t. y., tabletes ir granules, yra panašus.

Pasiskirstymas

Maždaug 99 % ivakaftoro jungiasi su plazmos baltymais, visų pirma su alfa 1-rūgšties glikoproteinu ir albuminu. Ivakaftoras nesijungia su žmogaus raudonaisiais kraujo kūneliais.

Sveikiems tiriamiesiems 7 dienas kas 12 valandų po valgio gėrus 150 mg, tariamojo pasiskirstymo tūrio vidurkis (±SN) buvo 353 (122) l.

Biotransformacija

Ivakaftoras žmogaus organizme plačiai metabolizuojamas. In vitro ir in vivo tyrimai rodo, kad ivakaftorą daugiausiai metabolizuoja CYP3A. Žmogaus organizme M1 ir M6 yra du pagrindiniai ivakaftoro metabolitai. M1 atitinka maždaug vieną šeštadalį ivakaftoro stiprumo ir yra laikomas farmakologiškai veikliu. M6 atitinka mažiau nei vieną penkiasdešimtąją dalį ivakaftoro stiprumo ir nėra laikomas farmakologiškai veikliu.

Eliminacija

Didžioji dalis išgerto ivakaftoro (87,8 %) buvo pašalinta su išmatomis po biotransformacijos.

Pagrindiniai metabolitai M1 ir M6 sudarė maždaug 65 % visos pašalintos dozės: 22 % sudarė M1 ir

43 % – M6. Nežymus ivakaftoro kiekis buvo pašalintas su šlapimu kaip nepakitęs pirminis junginys. Tariamasis galutinis pusinės eliminacijos laikas, po valgio išgėrus vieną dozę, buvo maždaug

12 valandų. Tariamasis ivakaftoro klirensas (CL/F) sveikiems tiriamiesiems ir CF sergantiems pacientams buvo panašus. Vienkartinės 150 mg dozės vidutinis CL/F (±SN) sveikiems tiriamiesiems buvo 17,3 (8,4) l/val.

Tiesinis / netiesinis pobūdis

Ivakaftoro farmakokinetika laiko arba 25–250 mg dozės atžvilgiu iš esmės yra linijinė.

Sutrikusi kepenų veikla

Suaugusiems tiriamiesiems, kuriems nustatytas vidutinio sunkumo kepenų veiklos sutrikimas (B klasė pagal Child-Pugh, 7–9 balai), po vienos 150 mg ivakaftoro dozės ivakaftoro Cmax buvo panaši (vidurkis [± SN] buvo 735 [331] ng/ml), tačiau ivakaftoro AUC0-∞ buvo maždaug du kartus padidėjęs (vidurkis [± SN] buvo 16 800 [6 140] ng*val./ml), lyginant su panašių demografinių duomenų sveikais tiriamaisiais. Pusiausvyrinės būsenos ivakaftoro ekspozicijos prognozavimo modeliavimas parodė, kad sumažinus dozę nuo 150 mg kas 12 val. iki 150 mg kartą per parą, suaugusiųjų, kuriems yra vidutinio sunkumo kepenų veiklos sutrikimas, pusiausvyrinės būsenos Cmin vertės būtų panašios kaip ir suaugusiųjų, kurių kepenų veikla nėra sutrikusi, vartojusių 150 mg dozę kas 12 val. Todėl pacientams, kuriems nustatytas vidutinio sunkumo kepenų veiklos sutrikimas, rekomenduojama vartoti mažesnę 150 mg dozę kartą per parą. Lengvo kepenų veiklos sutrikimo (A klasė pagal Child-Pugh, 5–6 balai) poveikis ivakaftoro farmakokinetikai netirtas, tačiau numatomas ivakaftoro AUC0-∞ padidėjimas mažiau kaip du kartus. Pacientams, kuriems yra lengvas kepenų veiklos sutrikimas, dozės koreguoti nereikia.

Pacientų, kuriems yra sunkus kepenų veiklos sutrikimas (C klasė pagal Child-Pugh, 10–15 balų), tyrimų neatlikta, tačiau numatoma didesnė ekspozicija nei pacientų, kuriems yra vidutinio sunkumo kepenų veiklos sutrikimas. Todėl pacientams, kuriems yra sunkus kepenų veiklos sutrikimas, ivakaftoro vartoti nerekomenduojama, nebent nauda būtų didesnė už riziką. Tokiais atvejais pradinė dozė turi būti 150 mg, vartojama kas antrą parą. Intervalą tarp preparato vartojimo reikia keisti atsižvelgiant į klinikinį atsaką ir toleravimą (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

Sutrikusi inkstų veikla

Ivakaftoro farmakokinetikos pacientams, kuriems nustatytas inkstų veiklos sutrikimas, tyrimų neatlikta. Žmonių farmakokinetikos tyrimas parodė minimalų ivakaftoro ir jo metabolitų pašalinimą su

šlapimu (su šlapimu pašalinta tik 6,6 % viso radioaktyvumo). Nežymus ivakaftoro kiekis buvo pašalintas su šlapimu kaip nepakitęs pirminis junginys (mažiau kaip 0,01 %, išgėrus vieną 500 mg dozę). Todėl pacientams, kuriems yra lengvas ir vidutinio sunkumo inkstų veiklos sutrikimas, dozės koreguoti nerekomenduojama. Tačiau pacientams, kuriems nustatytas sunkus inkstų veiklos sutrikimas (30 ml/min. arba mažesnis kreatinino klirensas) arba galutinės stadijos inkstų liga, ivakaftorą rekomenduojama skirti atsargiai (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

Vaikų populiacija

Numatoma ivakaftoro ekspozicija, remiantis ivakaftoro koncentracija, nustatyta II ir III fazės tyrimų metu, naudojant populiacijos farmakokinetikos analizę, pateikiama pagal amžiaus grupę 5 lentelėje. Ekspozicija 6-11 metų pacientams yra prognozės, paremtos populiacijos FK modeliavimu, naudojant gautus šios amžiaus grupės duomenis.

5 lentelė. Vidutinė (SN) ivakaftoro ekspozicija pagal amžiaus grupę

Amžiaus grupė

Dozė

Cmin, ss

AUCτ, ss (ng.h/ml)

 

 

(ng/ml)

 

2-5 metų pacientai

50 mg kas 12 h

577 (317)

10 500 (4 260)

(< 14 kg)

 

 

 

2-5 metų pacientai

75 mg kas 12 h

629 (296)

11 300 (3 820)

(nuo ≥ 14 kg iki < 25 kg)

 

 

 

6-11 metų pacientai

75 mg kas 12 h

641 (329)

10 760 (4 470)

(nuo ≥ 14 kg iki < 25 kg)

 

 

 

6-11 metų pacientai

150 mg kas 12 h

958 (546)

15 300 (7 340)

(≥ 25 kg)

 

 

 

12-17 metų pacientai

150 mg kas 12 h

564 (242)

9 240 (3 420)

 

 

 

 

Suaugusieji (≥ 18 metų)

150 mg kas 12 h

701 (317)

10 700 (4 100)

 

 

 

 

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Ikiklinikinių tyrimų metu poveikis pastebėtas tik kai ekspozicija buvo tokia, kuri laikoma pakankamai viršijančia maksimalią žmogui, todėl jo klinikinė reikšmė yra maža.

Ivakaftoras turėjo nuo koncentracijos priklausomą slopinamąjį poveikį hERG (su ether-à-go-go susijusio žmogaus geno) galinės dalies srovėms, IC15 buvo 5,5 μM; šis rodiklis buvo panašus į Cmax (5,0 μM) vartojant ivakaftorą gydomosiomis dozėmis. Tačiau šunų telemetrinio tyrimo metu duodant vienkartines iki 60 mg/kg dozes arba įvertinus EKG iki 1 metų trukmės kartotinių dozių tyrimu metu šunims duodant 60 mg/kg paros dozes, ivakaftoro sukeliamo QT pailgėjimo nenustatyta (Cmax po 365 dienų = nuo 36,2 iki 47,6 μM). Ivakaftoras sukėlė su doze susijusį, tačiau laikiną kraujospūdžio parametrų šunims padidėjimą šunims sugirdant iki 60 mg/kg vienkartines dozes.

Ivakaftoras neturėjo toksinio poveikio reprodukcinei sistemai, žiurkių patinams ir patelėms duodant atitinkamai 200 ir 100 mg/kg paros dozes. Patelėms didesnės už šias dozės buvo susijusios su bendro vaisingumo rodiklio, vaikingumo skaičiaus, geltonkūnio ir implantacijos vietų skaičiaus sumažėjimu, taip pat rujos ciklo pokyčiais. Patinams nustatytas šiek tiek sumažėjęs sėklinių pūslelių svoris.

Vaisiaus vystymosi organogenezės laikotarpiu vaikingoms žiurkėms ir triušiams sugirdomas ivakaftoras dozėmis, kurių ekspozicija atitinkamai maždaug 5 kartus (remiantis suminiais ivakaftoro ir pagrindinių jo metabolitų AUC) ir 11 kartų (remiantis ivakaftoro AUC) viršijo ekspoziciją žmogui vartojant maksimalią žmogui rekomenduojamą dozę, teratogeninio poveikio neturėjo. Duodant žiurkėms vaikingoms patelėms toksiškas dozes, ivakaftoras sąlygojo vaisiaus kūno svorio sumažėjimą ir kaklo šonkaulių, neišsivysčiusių šonkaulių, banguotų šonkaulių ir krūtinkaulio defektų, įskaitant suaugimą, dažnio padidėjimą. Šių duomenų reikšmė žmonėms nežinoma.

100 mg/kg paros dozėmis nuo vaikingumo iki atsivedimo ir nujunkymo sugirdomas ivakaftoras vaikingų žiurkių jaunikliams vystymosi defektų nesukėlė. Didesnės dozės sąlygojo atitinkamai 92 % ir 98 % išgyvenamumo bei laktacijos rodiklių sumažėjimą, taip pat jauniklių kūno svorio sumažėjimą.

Žiurkių jaunikliams nuo 7 iki 35 paros po jų atsivedimo duodant 10 mg/kg ir didesnes paros dozes (ekspozicija 0,22 karto viršijo ekspoziciją žmogui vartojant maksimalią rekomenduojamą žmogui dozę, remiantis sistemine ivakaftoro ir pagrindinių jo metabolitų ekspozicija), nustatyti kataraktos atvejai. Šio pokyčio neaptikta žiurkių patelių, kurios buvo gydomos nuo 7 iki 17 vaikingumo paros, vaisiams, žiurkių jaunikliams, į kurių organizmą šiek tiek preparato pateko per patelės pieną iki

20 paros po atsivedimo, 7 savaičių amžiaus žiurkėms arba 4-5 mėnesių amžiaus šunims. Galima šių duomenų reikšmė žmonėms nežinoma.

Su pelėmis ir žiurkėmis atlikti dvejų metų tyrimai, skirti galimam kancerogeniniam ivakaftoro poveikiui įvertinti, parodė, kad ivakaftoras nebuvo kancerogeniškas nė vienai iš šių rūšių. Ivakaftoro ekspozicija pelių patinų ir patelių plazmoje, duodant nekancerogeniškomis dozėmis (200 mg/kg per parą, didžiausia tirta dozė), buvo atitinkamai maždaug 4 ir 7 kartus didesnė nei ekspozicija žmogui, nustatyta po gydymo ivakaftoru, ir atitinkamai mažiausiai 1,2 ir 2,4 karto didesnė, remiantis suminiais ivakaftoro ir pagrindinių jo metabolitų AUC. Ivakaftoro ekspozicija žiurkių patinų ir patelių plazmoje, duodant nekancerogeniškomis dozėmis (50 mg/kg per parą, didžiausia tirta dozė), buvo atitinkamai maždaug 16 ir 29 kartus didesnė nei ekspozicija žmogui, nustatyta po gydymo ivakaftoru, bei atitinkamai 6 ir 9 kartus didesnė, remiantis suminiais ivakaftoro ir pagrindinių jo metabolitų AUC.

Atlikus standartinius in vitro ir in vivo tyrimus, ivakaftoro genotoksiškumo nenustatyta.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės branduolys:

Mikrokristalinė celiuliozė

Laktozė monohidratas

Hipromeliozės acetato sukcinatas

Kroskarmeliozės natrio druska

Natrio laurilsulfatas

Koloidinis silicio dioksidas

Magnio stearatas

Tabletę dengianti plėvelė:

Polivinilo alkoholis

Titano dioksidas (E171)

Makrogolis (PEG 3350)

Talkas

Indigokarminas (E132)

Karnaubo vaškas

Spausdinimo rašalas:

Šelakas

Juodasis geležies oksidas (E172) Propilenglikolis

Amonio hidroksidas

6.2Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3Tinkamumo laikas

4 metai.

6.4Specialios laikymo sąlygos

Laikyti žemesnėje kaip 30 ºC temperatūroje.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Plėvele dengtos tabletės supakuotos termoformos (polichlorotrifluoroetileno [PCTFE]/folijos) lizdinėje plokštelėje arba didelio tankio polietileno (DTPE) buteliuke su vaikų sunkiai atidaromu polipropileno uždoriu, folija dengtu indukciniu izoliaciniu sluoksniu ir molekulinių sietų sausikliu.

Tiekiamos tokių dydžių pakuotės:

lizdinių plokštelių pakuotė su 56 plėvele dengtomis tabletėmis;

buteliukas su 56 plėvele dengtomis tabletėmis.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Specialių reikalavimų atliekoms tvarkyti nėra.

7.REGISTRUOTOJAS

Vertex Pharmaceuticals (Europe) Limited

2 Kingdom Street

London W2 6BD

Jungtinė Karalystė

Tel. +44 (0) 1923 437672

8.REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/12/782/001-002

9.REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 2012 m. liepos 23 d.

Paskutinio perregistravimo data

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

Vykdoma papildoma šio vaistinio preparato stebėsena. Tai padės greitai nustatyti naują saugumo informaciją. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas. Apie tai, kaip pranešti apie nepageidaujamas reakcijas, žr. 4.8 skyriuje.

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Kalydeco 50 mg granulės paketėlyje

Kalydeco 75 mg granulės paketėlyje

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kalydeco 50 mg granulės paketėlyje

Kiekviename paketėlyje yra 50 mg ivakaftoro.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas

Kiekviename paketėlyje yra 73,2 mg laktozės (monohidrato pavidalu).

Kalydeco 75 mg granulės paketėlyje

Kiekviename paketėlyje yra 75 mg ivakaftoro.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas

Kiekviename paketėlyje yra 109,8 mg laktozės (monohidrato pavidalu).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Granulės paketėlyje.

Baltos arba balkšvos, maždaug 2 mm skersmens granulės.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Kalydeco granulės skirtos cistine fibroze (CF) sergantiems 2 metų ir vyresniems vaikams, sveriantiems mažiau kaip 25 kg, kuriems nustatyta cistinės fibrozės membranų laidumą reguliuojančio baltymo (angl. cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, CFTR) vartų mechanizmo (angl. gating) (III klasės) mutacijų: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N arba S549R, gydyti (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius).

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Kalydeco turi skirti tik gydytojai, turintys cistinės fibrozės gydymo patirties. Jei paciento genotipas nėra žinomas, prieš pradedant gydymą reikia tiksliu ir įteisintu genotipavimo metodu patvirtinti vienos iš pirmiau paminėtų vartų mechanizmo (III klasės) mutacijų buvimą bent viename CFTR geno alelyje.

Dozavimas

2 metų bei vyresniems vaikams, paaugliams ir suaugusiesiems turi būti skiriamos dozės, nurodytos 1 lentelėje.

1 lentelė. Dozavimo rekomendacijos 2 metų ir vyresniems pacientams

Svoris

Dozė

Bendra paros dozė

< 14 kg

50 mg granulės, išgeriamos kas 12 valandų su

100 mg

 

maistu, kuriame yra riebalų

 

nuo ≥ 14 kg iki

75 mg granulės, išgeriamos kas 12 valandų su

150 mg

< 25 kg

maistu, kuriame yra riebalų

 

≥ 25 kg

Daugiau informacijos pateikiama Kalydeco tablečių PCS.

 

 

 

Praleista dozė

Jei buvo praleista dozė ir praėjo ne daugiau kaip 6 valandos nuo įprasto jos vartojimo laiko, pacientui reikia nurodyti išgerti ją kiek galima greičiau, po to kitą dozę vartoti įprastu laiku pagal grafiką. Jei praėjo daugiau kaip 6 valandos nuo įprasto vartojimo laiko, pacientui reikia nurodyti palaukti, kol ateis laikas vartoti kitą dozę įprastu laiku pagal grafiką.

Vartojimas kartu su CYP3A inhibitoriais

Vartojant kartu su stipriais CYP3A inhibitoriais (pvz., ketokonazolu, itrakonazolu, pozakonazolu, vorikonazolu, telitromicinu ir klaritromicinu), reikia sumažinti Kalydeco dozę iki 50 mg dozės du kartus per savaitę 2 metų ir vyresniems pacientams, sveriantiems mažiau kaip 14 kg, ir 75 mg dozės du kartus per savaitę pacientams, sveriantiems nuo 14 kg iki mažiau kaip 25 kg (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius).

Vartojant kartu su vidutinio stiprumo CYP3A inhibitoriais (pvz., flukonazolu, eritromicinu), Kalydeco dozė turi būti tokia, kaip rekomenduojama pirmiau, bet vartojama kartą per parą (žr. 4.4 ir

4.5 skyrius).

Tam tikros populiacijos

Sutrikusi inkstų veikla

Pacientams, kuriems nustatytas lengvas arba vidutinio sunkumo inkstų veiklos sutrikimas, dozės koreguoti nereikia. Pacientams, kuriems nustatytas sunkus inkstų veiklos sutrikimas (30 ml/min. arba mažesnis kreatinino klirensas) arba galutinės stadijos inkstų liga, Kalydeco rekomenduojama vartoti atsargiai (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Sutrikusi kepenų veikla

Pacientams, kuriems nustatytas lengvas kepenų veiklos sutrikimas (A klasė pagal Child-Pugh), dozės koreguoti nereikia. Pacientams, kuriems nustatytas vidutinio sunkumo kepenų veiklos sutrikimas (B klasė pagal Child-Pugh), rekomenduojama vartoti mažesnę 50 mg dozę kartą per parą 2 metų ir vyresniems pacientams, sveriantiems mažiau kaip 14 kg, ir 75 mg dozę kartą per parą pacientams, sveriantiems nuo 14 kg iki mažiau kaip 25 kg. Kalydeco vartojimo pacientams, kuriems yra sunkus kepenų veiklos sutrikimas, patirties nėra, todėl jo vartoti nerekomenduojama, nebent nauda būtų didesnė už riziką. Tokiais atvejais pradinė dozė turi būti tokia, kaip rekomenduojama pirmiau, bet vartojama kas antrą parą. Intervalą tarp preparato vartojimo reikia keisti atsižvelgiant į klinikinį atsaką ir toleravimą (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Vaikų populiacija

Kalydeco saugumas ir veiksmingumas jaunesniems kaip 2 metų vaikams neištirti. Duomenų nėra.

Vartojimo metodas

Vartoti per burną.

Kiekvienas paketėlis skirtas vartoti tik vieną kartą.

Kiekvieną granulių paketėlį reikia sumaišyti su 5 ml pagal amžių tinkamo minkšto maisto arba skysčio ir nedelsiant suvartoti. Maistas arba skystis turi būti kambario arba žemesnės temperatūros. Nustatyta, kad jei mišinys nėra iš karto vartojamas, jo savybės išlieka stabilios vieną valandą, todėl per šį laiką jį reikia nuryti. Prieš pat vartojant šį mišinį arba iš karto po to reikia suvalgyti valgį ar užkandį, kuriame yra riebalų.

Kalydeco vartojimo metu reikia vengti vartoti maistą, kuriame yra greipfrutų arba Sevilijos apelsinų (žr. 4.5 skyrių).

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Į1-ąjį, 2-ąjį, 5-ąjį ir 7-ąjį tyrimus buvo įtraukti tik CF sergantys pacientai, kuriems bent viename

CFTR geno alelyje nustatyta G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, G970R, S1251N, S1255P, S549N arba S549R vartų mechanizmo (III klasės) mutacija (žr. 5.1 skyrių).

5-ajame tyrime dalyvavo 5 pacientai su G970R mutacija. Trims iš keturių pacientų chloridų kiekio prakaite tyrimo rezultato pokytis buvo < 5 mmol/l, šioje grupėje kliniškai reikšmingo FEV1 pagerėjimo po 8 gydymo savaičių nenustatyta. Klinikinio veiksmingumo pacientams su CFTR geno

G970R mutacija nustatyti nepavyko (žr. 5.1 skyrių).

II fazės tyrimo, kuriame dalyvavo CF sergantys pacientai, kurie yra homozigotiniai CFTR geno F508del mutacijos atžvilgiu, veiksmingumo rezultatai neparodė statistiškai reikšmingo FEV1 skirtumo per 16 gydymo ivakaftoru savaičių, lyginant su placebu (žr. 5.1 skyrių). Todėl šiems pacientams

Kalydeco vartoti nerekomenduojama.

Įtaka kepenų veiklos tyrimams

CF sergantiems pacientams dažnai būna vidutiniškai padidėjęs transaminazių (alanino transaminazės [ALT] arba aspartato transaminazės [AST]) kiekis. Placebu kontroliuojamų tyrimų (1-ojo ir 2-ojo tyrimų) metu transaminazių kiekio padidėjimo dažnis (> 3 x viršutinė normos riba [VNR]) ivakaftorą ir placebą vartojusių tiriamųjų grupėse buvo panašus (žr. 4.8 skyrių). Pacientų, kuriems anksčiau buvo pasireiškęs transaminazių kiekio padidėjimas, pogrupyje padidėjęs ALT arba AST kiekis dažniau nustatytas ivakaftorą nei placebą vartojusiems pacientams. Todėl rekomenduojama visiems pacientams atlikti kepenų veiklos tyrimus prieš pradedant gydymą ivakaftoru, kas 3 mėnesius pirmaisiais gydymo metais ir po to kasmet. Visiems pacientams, kuriems anksčiau buvo padidėjęs transaminazių kiekis, reikia apsvarstyti, ar nereikia dažniau atlikti kepenų funkcijos tyrimus.

Pacientus, kuriems padidėja transaminazių kiekis, reikia atidžiai stebėti, kol šis rodiklis normalizuosis.

Pacientams, kuriems ALT arba AST daugiau kaip 5 kartus viršija VNR, vaisto vartojimą reikia nutraukti. Kai normalizuosis padidėjęs transaminazių kiekis, reikia apsvarstyti galimybę atnaujinti Kalydeco vartojimą, atsižvelgiant į naudą ir riziką.

Sutrikusi kepenų veikla

Pacientams, kuriems yra sunkus kepenų veiklos sutrikimas, ivakaftoro vartoti nerekomenduojama, nebent nauda būtų didesnė už per didelės ekspozicijos riziką. Tokiais atvejais pradinė dozė turi būti 50 mg, vartojama kas antrą parą 2 metų ir vyresniems pacientams, sveriantiems mažiau kaip 14 kg, ir 75 mg dozė, vartojama kas antrą parą pacientams, sveriantiems nuo 14 kg iki mažiau kaip 25 kg (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius).

Sutrikusi inkstų veikla

Pacientams, kuriems yra sunkus inkstų veiklos sutrikimas arba galutinės stadijos inkstų liga, ivakaftorą reikia skirti atsargiai (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius).

Pacientai po organų transplantacijos

Ivakaftoro vartojimas CF sergantiems pacientams, kuriems buvo atlikta organų transplantacija, netirtas. Todėl vartoti pacientams, kuriems buvo atlikta organų transplantacija, nerekomenduojama. Informacija apie sąveiką su ciklosporinu arba takrolimuzu pateikta 4.5 skyriuje.

Sąveika su vaistiniais preparatais

CYP3A induktoriai

Kartu vartojami CYP3A induktoriai gali sumažinti ivakaftoro ekspoziciją, dėl to gali išnykti ivakaftoro poveikis. Todėl vartoti kartu su stipriais CYP3A induktoriais nerekomenduojama (žr. 4.5 skyrių).

CYP3A inhibitoriai

Vartojant kartu su stipriais ar vidutinio stiprumo CYP3A inhibitoriais, reikia koreguoti Kalydeco dozę (žr. 4.2 ir 4.5 skyrius).

Kataraktos

Ivakaftoru gydytiems pacientams vaikams nustatyti neįgimti akies lęšiuko drumstumo be pasekmių regėjimui atvejai. Nors kai kuriais atvejais buvo kitų rizikos veiksnių (pvz., kortikosteroidų vartojimas ir spinduliuotės poveikis), negalima atmesti galimos su ivakaftoru susijusios rizikos. Pacientams vaikams, kuriems pradedamas gydymas ivakaftoru, rekomenduojama atlikti pradinius ir kontrolinius oftalmologinius tyrimus.

Laktozė

Kalydeco sudėtyje yra laktozės. Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Ivakaftoras yra CYP3A4 ir CYP3A5 substratas. Ivakaftoras yra silpnas CYP3A bei P-gp inhibitorius ir galimas CYP2C9 inhibitorius.

Vaistiniai preparatai, veikiantys ivakaftoro farmakokinetiką:

CYP3A induktoriai

Vartojant ivakaftorą kartu su stipriu CYP3A induktoriumi rifampicinu, ivakaftoro ekspozicija (AUC) sumažėjo 89 %, o M1 – sumažėjo palyginti mažesniu laipsniu, nei ivakaftoro. Vartoti kartu su stipriais CYP3A induktoriais, pvz., rifampicinu, rifabutinu, fenobarbitaliu, karbamazepinu, fenitoinu ir jonažolės (Hypericum perforatum) vaistiniais preparatais, nerekomenduojama (žr. 4.4 skyrių).

Kartu vartojant silpnus arba vidutinio stiprumo CYP3A induktorius (pvz., deksametazoną, dideles prednizono dozes), gali sumažėti ivakaftoro ekspozicija. Ivakaftoro dozės koreguoti nerekomenduojama. Vartojant ivakaftorą kartu su vidutinio stiprumo CYP3A induktoriais, reikia stebėti, ar nesumažėjo ivakaftoro veiksmingumas.

CYP3A inhibitoriai

Ivakaftoras yra jautrus CYP3A substratas. Vartojant kartu su stipriu CYP3A inhibitoriumi ketokonazolu, ivakaftoro ekspozicija padidėjo (matuojama kaip plotas po kreive [AUC]) 8,5 karto, o hidroksimetilivakaftoro (M1) – padidėjo palyginti mažesniu laipsniu, nei ivakaftoro. Vartojant kartu su stipriais CYP3A inhibitoriais, pvz., ketokonazolu, itrakonazolu, pozakonazolu, vorikonazolu, telitromicinu ir klaritromicinu, rekomenduojama Kalydeco dozę sumažinti iki 50 mg, vartojamos du kartus per savaitę 2 metų ir vyresniems pacientams, sveriantiems mažiau kaip 14 kg, ir 75 mg dozės, vartojamos du kartus per savaitę pacientams, sveriantiems nuo 14 kg iki mažiau kaip 25 kg (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

Vartojant kartu su vidutinio stiprumo CYP3A inhibitoriumi flukonazolu, ivakaftoro ekspozicija padidėjo 3 kartus, o M1 – padidėjo palyginti mažesniu laipsniu, nei ivakaftoro. Pacientams, kartu vartojantiems vidutinio stiprumo CYP3A inhibitorius, pvz., flukonazolą ir eritromiciną, rekomenduojama Kalydeco dozę sumažinti, kaip rekomenduojama pirmiau, bet vartoti kartą per parą

(žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

Vartojant ivakaftorą kartu su greipfrutų sultimis, kurių sudėtyje yra vieno arba kelių komponentų, vidutiniškai stipriai slopinančių CYP3A, gali padidėti ivakaftoro ekspozicija. Gydymo Kalydeco metu reikia vengti vartoti greipfrutus arba Sevilijos apelsinus (žr. 4.2 skyrių).

Ciprofloksacinas

Vartojant ciprofloksaciną kartu su ivakaftoru, ivakaftoro ekspozicija nepakito. Vartojant Kalydeco kartu su ciprofloksacinu, dozės koreguoti nereikia.

Vaistiniai preparatai, kuriuos veikia ivakaftoras:

CYP3A, P-gp arba CYP2C9 substratai

Remiantis in vitro rezultatais, ivakaftoras ir jo M1 metabolitas geba slopinti CYP3A ir P-gp. Vartojant kartu su jautriu CYP3A substratu midazolamu (geriamuoju), midazolamo ekspozicija padidėjo

1,5 karto, taip pat ivakaftoras silpnai slopino CYP3A. Vartojant kartu su jautriu P-gp substratu digoksinu, digoksino ekspozicija padidėjo 1,3 karto, tai rodo, kad ivakaftoras silpnai slopino P-gp. Ivakaftoro vartojimas gali padidinti sisteminę vaistinių preparatų, kurie yra jautrūs CYP3A ir (arba) P- gp substratai, ekspoziciją, dėl to gali padidėti arba pailgėti jų gydomasis poveikis ir nepageidaujamos reakcijos. Kartu su midazolamu, alprazolamu, diazepamu arba triazolamu Kalydeco reikia skirti atsargiai ir stebėti, ar pacientams nepasireiškė su benzodiazepinais susijęs nepageidaujamas poveikis. Kartu su digoksinu, ciklosporinu arba takrolimuzu Kalydeco rekomenduojama skirti atsargiai ir atitinkamai stebėti. Ivakaftoras gali slopinti CYP2C9. Todėl vartojant kartu su varfarinu rekomenduojama stebėti INR.

Kitos rekomendacijos

Ištyrus ivakaftoro vartojimą kartu su estrogenų/progesterono geriamuoju kontraceptiku, reikšmingo poveikio geriamojo kontraceptiko ekspozicijai nenustatyta. Ivakaftoras neturėtų keisti geriamųjų kontraceptikų veiksmingumo. Todėl geriamųjų kontraceptikų dozės koreguoti nereikia.

Ištirtas ivakaftoro vartojimas su CYP2D6 substratu dezipraminu. Reikšmingo poveikio dezipramino ekspozicijai nenustatyta. Todėl CYP2D6 substratų, pvz., dezipramino, dozės koreguoti nereikia.

Vaikų populiacija

Sąveikos tyrimai atlikti tik suaugusiesiems.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Duomenų apie ivakaftoro vartojimą nėštumo metu nėra arba jų nepakanka (duomenų yra mažiau kaip apie 300 nėštumų baigtis). Tyrimai su gyvūnais tiesioginio ar netiesioginio kenksmingo toksinio poveikio reprodukcijai neparodė (žr. 5.3 skyrių). Nėštumo metu Kalydeco geriau nevartoti.

Žindymas

Nežinoma, ar ivakaftoras ir (arba) jo metabolitai išsiskiria į motinos pieną. Esami farmakokinetikos tyrimų su gyvūnais duomenys rodo, kad ivakaftoras išsiskiria į žindančių žiurkių pieną. Iš esmės pavojaus žindomiems naujagimiams / kūdikiams negalima atmesti. Atsižvelgiant į žindymo naudą kūdikiui ir gydymo naudą motinai, reikia nuspręsti, ar nutraukti žindymą ar nutraukti / susilaikyti nuo gydymo vaistiniu preparatu Kalydeco.

Vaisingumas

Duodant 200 mg/kg ivakaftoro per parą (ekspozicija buvo atitinkamai maždaug 8 ir 5 kartus didesnė už ekspoziciją žmogui vartojant maksimalią žmogui rekomenduojamą dozę, remiantis suminiais

ivakaftoro ir pagrindinių jo metabolitų AUC), pablogėjo žiurkių patinų ir patelių vaisingumo ir reprodukcijos rodikliai, kai veislinėms patelėms dozė buvo skiriama prieš vaikingumo laikotarpį ir jo pradžioje (žr. 5.3 skyrių). Duodant ≤100 mg/kg ivakaftoro per parą (ekspozicija buvo atitinkamai maždaug 6 ir 3 kartus didesnė už ekspoziciją žmogui vartojant maksimalią žmogui rekomenduojamą dozę, remiantis suminiais ivakaftoro ir pagrindinių jo metabolitų AUC), poveikio žiurkių patinų ar patelių vaisingumo ir reprodukcijos rodikliams nenustatyta.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Kalydeco gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia silpnai. Ivakaftoras gali sukelti galvos svaigimą (žr. 4.8 skyrių), todėl pacientams, kuriems pasireiškė galvos svaigimas, reikia patarti nevairuoti ir nevaldyti mechanizmų, kol šie simptomai neišnyks.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Saugumo savybių santrauka

Jungtinių 48 savaičių trukmės placebu kontroliuojamų III fazės tyrimų metu ivakaftorą vartojusiems 6 metų ir vyresniems pacientams dažniausiai pasireiškė šios nepageidaujamos reakcijos, kurių dažnis buvo nuo mažiausiai 3 % iki 9 % didesnis nei placebo grupėje: galvos skausmas (23,9 %), burnos ir ryklės skausmas (22,0 %), viršutinių kvėpavimo takų infekcija (22,0 %), užgulta nosis (20,2 %), pilvo skausmas (15,6 %), nosiaryklės uždegimas (14,7 %), viduriavimas (12,8 %), galvos svaigimas

(9,2 %), bėrimas (12,8 %) ir bakterijos skrepliuose (12,8 %). Transaminazių kiekis padidėjo 12,8 % ivakaftoru gydytų pacientų, palyginti su 11,5 % pacientų, vartojusių placebą.

Nuo 2 iki mažiau kaip 6 metų pacientams dažniausiai pasireiškė šios nepageidaujamos reakcijos: užgulta nosis (26,5 %), viršutinių kvėpavimo takų infekcija (23,5 %), transaminazių kiekio padidėjimas (14,7 %), bėrimas (11,8 %) ir bakterijos skrepliuose (11,8 %).

Tarp sunkių nepageidaujamų reakcijų ivakaftorą vartojusiems pacientams buvo pilvo skausmas ir transaminazių kiekio padidėjimas (žr. 4.4 skyrių).

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėse

2 lentelėje išvardytos nepageidaujamos reakcijos, pasireiškusios vartojant ivakaftorą atliekant klinikinius tyrimus (placebu kontroliuojamus ir nekontroliuojamus tyrimus), kurių metu ivakaftoro ekspozicija truko nuo 16 savaičių iki 144 savaičių. Nepageidaujamų reakcijų dažnis apibrėžiamas taip: labai dažni (≥1/10); dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10); nedažni (nuo 1/1 000 iki <1/100), reti (nuo

1/10 000 iki <1/1 000), labai reti (<1/10 000). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos pateikiamos mažėjančio sunkumo tvarka.

2 lentelė. Nepageidaujamos reakcijos, pasireiškusios ivakaftoru gydytiems 2 metų ir vyresniems pacientams

Organų sistemos klasė

Nepageidaujamos reakcijos

Dažnis

 

 

 

Infekcijos ir infestacijos

Viršutinių kvėpavimo takų

labai dažni

 

infekcija

 

 

Nosiaryklės uždegimas

labai dažni

 

Rinitas

dažni

Nervų sistemos sutrikimai

Galvos skausmas

labai dažni

 

Galvos svaigimas

labai dažni

Ausų ir labirintų sutrikimai

Ausų skausmas

dažni

 

Ausų diskomfortas

dažni

 

Tinitas

dažni

 

Būgnelio membranos

dažni

 

hiperemija

 

2 lentelė. Nepageidaujamos reakcijos, pasireiškusios ivakaftoru gydytiems 2 metų ir vyresniems pacientams

Organų sistemos klasė

Nepageidaujamos reakcijos

Dažnis

 

 

 

 

Vestibuliarinio aparato

dažni

 

sutrikimas

 

 

Užgultos ausys

nedažni

Kvėpavimo sistemos, krūtinės

Burnos ir ryklės skausmas

labai dažni

ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Užgulta nosis

labai dažni

 

Sinusų užburkimas

dažni

 

Ryklės eritema

dažni

Virškinimo trakto sutrikimai

Pilvo skausmas

labai dažni

 

Viduriavimas

labai dažni

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų

Padidėjęs transaminazių

labai dažni

sutrikimai

kiekis

 

Odos ir poodinio audinio

Bėrimas

labai dažni

sutrikimai

 

 

Lytinės sistemos ir krūties

Krūties auglys

dažni

sutrikimai

Krūties uždegimas

nedažni

 

Ginekomastija

nedažni

 

Spenelio sutrikimas

nedažni

 

Spenelio skausmas

nedažni

Tyrimai

Bakterijos skrepliuose

labai dažni

Pasirinktų nepageidaujamų reakcijų aprašymas

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai Padidėjęs transaminazių kiekis

48 savaičių trukmės placebu kontroliuojamų 1-ojo ir 2-ojo tyrimų, kuriuose dalyvavo 6 metų ir vyresni pacientai, metu didžiausio > 8, > 5 arba > 3 x VNR transaminazių (ALT arba AST) kiekio dažnis ivakaftoru gydytiems pacientams sudarė 3,7 %, 3,7 % ir 8,3 %, placebo grupėje – atitinkamai 1,0 %, 1,9 % ir 8,7 %. Du pacientai – vienas placebą vartojęs pacientas ir vienas ivakaftorą vartojęs pacientas

– visiškai nutraukė gydymą dėl > 8 x VNR transaminazių kiekio padidėjimo. Nė vienam ivakaftoru gydytam pacientui nepasireiškė > 3 x VNR transaminazių kiekio padidėjimo, susijusio su > 1,5 x VNR bendro bilirubino kiekio padidėjimu. Ivakaftoru gydytiems pacientams transaminazių kiekio padidėjimas iki > 5 x VNR dažniausiai praėjo nenutraukus gydymo. Ivakaftoro vartojimas buvo sustabdytas daugumai pacientų, kuriems nustatytas > 5 x VNR transaminazių kiekio padidėjimas. Visais atvejais, kai vartojimas buvo sustabdytas dėl padidėjusio transaminazių kiekio ir vėliau buvo tęsiamas, ivakaftoro vartojimą buvo galima sėkmingai tęsti (žr. 4.4 skyrių).

Vaikų populiacija

Buvo vertinami 34 pacientų nuo 2 iki mažiau kaip 6 metų, 61 paciento nuo 6 iki mažiau nei 12 metų ir

94 pacientų nuo 12 iki mažiau nei 18 metų saugumo duomenys.

Saugumo duomenys paprastai yra panašūs tarp vaikų bei paauglių, taip pat panašūs į suaugusių pacientų.

Atliekant 24 savaičių trukmės atvirąjį III fazės klinikinį tyrimą, kuriame dalyvavo 34 nuo 2 iki mažiau kaip 6 metų pacientai (7-ąjį tyrimą), pacientų, kuriems pasireiškė > 3 x VNR transaminazių (ALT arba AST) kiekio padidėjimas, dažnis sudarė 14,7 % (5 iš 34). Visiems 5 pacientams nustatytas didžiausias > 8 x VNR ALT arba AST kiekis, kuris, nutraukus ivakaftoro granulių vartojimą, grįžo į pradinį lygį.

Vienam pacientui ivakaftoro vartojimas buvo visam laikui nutrauktas. Tarp vaikų nuo 6 iki mažiau kaip 12 metų, pacientų, kuriems nustatytas > 3 x VNR transaminazių (ALT arba AST) kiekio padidėjimas, dažnis ivakaftoru gydytoje grupėje buvo 15,0 % (6 iš 40), placebo grupėje – 14,6 % (6 iš 41). Vienam ivakaftoru gydytam pacientui (2,5 %) šioje amžiaus grupėje nustatytas > 8 x VNR ALT ir

AST kiekio padidėjimas. Didžiausias kepenų veiklos tyrimo rodiklių (ALT arba AST) padidėjimas

pacientams vaikams paprastai buvo didesnis nei vyresniems pacientams. Beveik visais atvejais, kai vartojimas buvo sustabdytas dėl padidėjusio transaminazių kiekio ir vėliau buvo tęsiamas, ivakaftoro vartojimą buvo galima sėkmingai tęsti (žr. 4.4 skyrių). Nustatyti atvejai, rodantys nepageidaujamos reakcijos atsinaujinimą pakartotinai skyrus preparatą.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

Specialių priešnuodžių perdozavus ivakaftoro nėra. Perdozavimo gydymą sudaro bendros palaikomosios priemonės, įskaitant pagrindinių paciento organizmo būklės rodiklių, kepenų veiklos tyrimų rezultatų ir klinikinės būklės stebėjimą.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – kiti kvėpavimo sistemos preparatai, ATC kodas – R07AX02

Veikimo mechanizmas

Ivakaftoras yra selektyvus CFTR baltymo stimuliatorius, t. y., in vitro ivakaftoras sustiprina CFTR kanalų vartų mechanizmą chloridų pernašai padidinti. In vitro atsakas, nustatytas vieno kanalo potencialo fiksacijos eksperimentais, naudojant graužikų ląstelių, kuriose aptinkama CFTR raiška, membranos potencialus, nebūtinai atitinka in vivo farmakodinaminį atsaką (pvz., chloridų kiekį prakaite) arba klinikinę naudą. Tikslus mechanizmas, skatinantis ivakaftorą sustiprinti normalių ir kai kurių mutantinių CFTR formų vartų mechanizmo aktyvumą šioje sistemoje, nėra visiškai išaiškintas.

Farmakodinaminis poveikis

1-ojo ir 2-ojo tyrimų metu pacientams su G551D mutacija viename CFTR geno alelyje ivakaftoras sąlygojo greitą (per 15 dienų), didelį (vidutinis chloridų kiekio prakaite pokytis nuo pradinio įvertinimo per 24 savaites buvo atitinkamai -48 mmol/l [95 % PI -51, -45] ir -54 mmol/l [95 % PI -62, -47]) ir ilgalaikį (išsilaikiusį 48 savaites) chloridų koncentracijos prakaite sumažėjimą.

Atliekant 5-ąjį tyrimą, 1 dalį, pacientams, kuriems nustatyta CFTR geno ne G551D vartų mechanizmo mutacija, gydymas ivakaftoru sąlygojo greitą (15 dienų) ir reikšmingą vidutinį -49 mmol/l

(95 % PI -57, -41) chloridų kiekio prakaite pokytį per 8 gydymo savaites nuo pradinio įvertinimo. Tačiau pacientams su G970R-CFTR mutacija vidutinis (SN) absoliutusis chloridų kiekio prakaite pokytis 8 savaitę buvo -6,25 (6,55) mmol/l. Tyrimo 2 dalies rezultatai buvo panašūs į 1 dalies rezultatus. Kontrolinio apsilankymo po 4 savaičių (praėjus 4 savaitėms po ivakaftoro vartojimo pabaigos) metu nustatyta, kad vidutinės chloridų kiekio prakaite vertės kiekvienoje grupėje tapo panašiomis į vertes, nustatytas prieš pradedant gydymą.

Atliekant 7-ąjį tyrimą, kuriame dalyvavo pacientai nuo 2 iki mažiau kaip 6 metų, kuriems nustatyta vartų mechanizmo mutacija mažiausiai 1 CFTR geno alelyje, kuriems buvo skiriama po 50 mg arba po 75 mg ivakaftoro du kartus per parą, vidutinis absoliutusis pokytis nuo pradinio įvertinimo per

24 savaites pagal chloridų kiekį prakaite buvo -47 mmol/l (95 % PI -58, -36).

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

1asis ir 2asis tyrimai: tyrimai, kuriuose dalyvavo CF sergantys pacientai, kuriems nustatytos

G551D vartų mechanizmo mutacijos

Kalydeco veiksmingumas buvo vertinamas atliekant du III fazės atsitiktinių imčių, dvigubai aklus, placebu kontroliuojamus, daugiacentrius tyrimus, kuriuose dalyvavo kliniškai stabilūs CF sergantys

pacientai, kuriems bent 1 alelyje nustatyta CFTR geno G551D mutacija ir kuriems prognozuojamas FEV1 ≥ 40 %.

Abiejuose tyrimuose pacientams atsitiktinių imčių būdu santykiu 1:1 buvo paskirta greta jiems skirtų vaistų nuo CF (tobramicino, dornazės alfa) 48 savaites kas 12 valandų kartu su riebalų turinčiu maistu vartoti 150 mg ivakaftoro arba placebo. Vartoti inhaliuojamąjį hipertoninį natrio chloridą nebuvo leista.

1-ojo tyrimo metu buvo vertinamas 161 pacientas, kuris buvo 12 metų arba vyresnis; 122 (75,8 %) pacientams nustatyta F508del mutacija antrajame alelyje. Tyrimo pradžioje placebo grupės pacientai kai kuriuos vaistinius preparatus vartojo dažniau nei ivakaftoro grupės pacientai. Tarp šių vaistų buvo dornazė alfa (73,1 % ir 65,1 %), salbutamolis (53,8 % ir 42,2 %), tobramicinas (44,9 % ir 33,7 %) bei salmeterolis/flutikazonas (41,0 % ir 27,7 %). Pradinio įvertinimo metu vidutinis prognozuojamas

FEV1 buvo 63,6 % (intervalas: nuo 31,6 % iki 98,2 %), vidutinis amžius buvo 26 metai (intervalas: 12–53 metai).

Atliekant 2-ąjį tyrimą buvo vertinami 52 pacientai, kurie atrankos metu buvo 6–11 metų; vidutinis (SN) kūno svoris buvo 30,9 (8,63) kg; 42 (80,8 %) pacientams buvo nustatyta F508del mutacija antrajame alelyje. Pradinio įvertinimo metu vidutinis prognozuojamas FEV1 buvo 84,2 % (intervalas: nuo 44,0 % iki 133,8 %), vidutinis amžius buvo 9 metai (intervalas: 6-12 metų); 8 (30,8 %) pacientų placebo grupėje ir 4 (15,4 %) pacientų ivakaftoro grupėje FEV1 sudarė mažiau kaip 70 % pradinio įvertinimo metu prognozuoto rodiklio.

Abiejų tyrimų pagrindinė vertinamoji veiksmingumo baigtis buvo vidutinis absoliutusis procentinio prognozuojamo FEV1 pokytis nuo pradinio įvertinimo per 24 gydymo savaites.

Gydymo skirtumas tarp ivakaftoro ir placebo pagal vidutinį absoliutųjį (95 % PI) procentinio prognozuojamo FEV1 pokytį nuo pradinio įvertinimo per 24 savaites buvo 10,6 procentinio punkto (8,6, 12,6) 1-ojo tyrimo metu ir 12,5 procentinio punkto (6,6, 18,3) 2-ojo tyrimo metu. Gydymo skirtumas tarp ivakaftoro ir placebo pagal vidutinį santykinį (95 % PI) procentinio prognozuojamo FEV1 pokytį nuo pradinio įvertinimo per 24 savaites buvo 17,1 % (13,9, 20,2) 1-ojo tyrimo metu ir 15,8 % (8,4, 23,2) 2-ojo tyrimo metu. Vidutinis FEV1 (l) pokytis nuo pradinio įvertinimo per

24 savaites 1-ojo tyrimo metu buvo 0,37 l ivakaftoro grupėje ir 0,01 l placebo grupėje, 2-ojo tyrimo metu buvo 0,30 l ivakaftoro grupėje ir 0,07 l placebo grupėje. Abiejų tyrimų metu FEV1 pagerėjimas greitai prasidėjo (15-ąją dieną) ir truko 48 savaites.

1-ojo tyrimo metu pacientams nuo 12 iki 17 metų gydymo skirtumas tarp ivakaftoro ir placebo pagal vidutinį absoliutųjį (95 % PI) procentinio prognozuojamo FEV1 pokytį nuo pradinio įvertinimo per

24 savaites buvo 11,9 procentinio punkto (5,9, 17,9). 2-ojo tyrimo metu pacientams, kurių pradinis prognozuojamas FEV1 viršijo 90 %, gydymo skirtumas tarp ivakaftoro ir placebo pagal vidutinį absoliutųjį (95 % PI) procentinio prognozuojamo FEV1 pokytį nuo pradinio įvertinimo per 24 savaites buvo 6,9 procentinio punkto (-3,8, 17,6).

Kliniškai reikšmingų antraeilių vertinamųjų baigčių rezultatai pateikti 3 lentelėje.

3 lentelė. Ivakaftoro poveikis kitoms 1-ojo ir 2-ojo tyrimų veiksmingumo vertinamosioms baigtims

Vertinamoji baigtis

1-asis tyrimas

2-asis tyrimas

Gydymo

P vertė

Gydymo

P vertė

 

skirtumasa

 

skirtumasa

 

 

(95 % PI)

 

(95 % PI)

 

Vidutinis absoliutusis pokytis nuo pradinio įvertinimo pagal CFQ-Rb kvėpavimo domeno balą

(taškai)c

Per 24 savaites

8,1

< 0,0001

6,1

0,1092

 

(4,7, 11,4)

 

(-1,4, 13,5)

 

Per 48 savaites

8,6

< 0,0001

5,1

0,1354

 

(5,3, 11,9)

 

(-1,6, 11,8)

 

3 lentelė. Ivakaftoro poveikis kitoms 1-ojo ir 2-ojo tyrimų veiksmingumo vertinamosioms baigtims

Vertinamoji baigtis

 

1-asis tyrimas

 

2-asis tyrimas

Gydymo

P vertė

Gydymo

P vertė

 

skirtumasa

 

skirtumasa

 

 

(95 % PI)

 

(95 % PI)

 

Santykinė plaučių ligų paūmėjimo rizika

 

 

 

 

Per 24 savaites

0,40d

0,0016

NA

NA

Per 48 savaites

0,46d

0,0012

NA

NA

Vidutinis absoliutusis pokytis nuo pradinio įvertinimo pagal kūno svorį (kg)

 

Per 24 savaites

2,8

< 0,0001

1,9

0,0004

 

(1,8,

3,7)

 

(0,9,

2,9)

 

Per 48 savaites

2,7

0,0001

2,8

0,0002

 

(1,3,

4,1)

 

(1,3,

4,2)

 

Vidutinis absoliutusis pokytis nuo pradinio įvertinimo pagal KMI (kg/m2)

 

 

 

 

 

 

Per 24 savaites

0,94

< 0,0001

0,81

0,0008

 

(0,62,

1,26)

 

(0,34,

1,28)

 

Per 48 savaites

0,93

< 0,0001

1,09

0,0003

 

(0,48,

1,38)

 

(0,51,

1,67)

 

Vidutinis pokytis nuo pradinio įvertinimo pagal z balus

 

 

 

 

 

 

 

 

Svorio pagal amžių z balas

0,33

0,0260

0,39

< 0,0001

per 48 savaitese

(0,04,

0,62)

 

(0,24,

0,53)

 

KMI pagal amžių z balas

0,33

0,0490

0,45

< 0,0001

per 48 savaitese

(0,002, 0,65)

 

(0,26,

0,65)

 

PI: pasikliautinasis intervalas; NA: neanalizuota dėl mažo reiškinių dažnio

aGydymo skirtumas = ivakaftoro poveikis – placebo poveikis

bCFQ-R: Peržiūrėta cistinės fibrozės anketa yra su CF liga ir sveikata susijusi gyvenimo kokybės įvertinimo priemonė.

c1-ojo tyrimo duomenys paremti jungtiniais suaugusiųjų / paauglių ir 12–13 metų vaikų CFQ-R duomenimis; 2-ojo tyrimo duomenys – vaikų nuo 6 iki 11 metų CFQ-R duomenimis.

dLaiko iki pirmojo plaučių ligų paūmėjimo santykinė rizika

eJaunesniems kaip 20 metų tiriamiesiems (CDC vystymosi schemos)

5-asis tyrimas: tyrimas, kuriame dalyvavo CF sergantys pacientai, kuriems nustatytos ne G551D vartų mechanizmo mutacijos

5-asis tyrimas buvo III fazės, dviejų dalių, atsitiktinių imčių, dvigubai aklas, placebu kontroliuojamas, kryžminis tyrimas (1 dalis), kurį sekė 16 savaičių trukmės atvirasis tęstinis tyrimo laikotarpis (2 dalis), skirtas ivakaftoro veiksmingumui ir saugumui 6 metų ir vyresniems CF sergantiems pacientams, kuriems nustatyta CFTR geno ne G551D vartų mechanizmo mutacija (G178R, S549N, S549R, G551S, G970R, G1244E, S1251N, S1255P arba G1349D), įvertinti.

1 dalyje pacientams atsitiktinių imčių būdu santykiu 1:1 buvo paskirta greta jiems skirtų vaistų nuo CF 8 savaites kas 12 valandų kartu su riebalų turinčiu maistu vartoti 150 mg ivakaftoro arba placebo, ir jie buvo perkelti į kitą gydymo grupę kitoms 8 savaitėms po 4-8 savaičių preparato pašalinimo iš organizmo laikotarpio. Vartoti inhaliuojamąjį hipertoninį fiziologinį skystį nebuvo leista. 2 dalies metu visi pacientai dar 16 savaičių vartojo ivakaftorą tokiu pat būdu, kaip 1 dalyje. Nuolatinis gydymas ivakaftoru truko 24 savaites pacientams, kuriems atsitiktinių imčių būdu buvo paskirta

1 dalies gydymo placebu ir ivakaftoru seka, ir 16 savaičių – kuriems atsitiktinių imčių būdu buvo paskirta 1 dalies gydymo ivakaftoru ir placebu seka.

Į tyrimą buvo įtraukti trisdešimt devyni pacientai (vidutinis amžius – 23 metai), kurių pradinis

FEV1 buvo ≥ 40 % už prognozuojamą (vidutinis prognozuojamas buvo FEV1 78 % [intervalas: nuo 43 % iki 119 %]). Šešiasdešimt dviem procentams (24 iš 39) iš jų nustatyta F508del-CFTR mutacija antrajame alelyje. Iš viso 36 pacientai perėjo į 2 dalį (po 18 kiekvienoje gydymo sekoje).

5-ojo tyrimo 1 dalyje pradinio įvertinimo metu vidutinis prognozuojamas FEV1 placebu gydomiems pacientams buvo 79,3 %, ivakaftoru gydomiems pacientams ši vertė buvo 76,4 %. Vidutinė bendroji vertė po pradinio įvertinimo buvo atitinkamai 76,0 % ir 83,7 %. Vidutinis absoliutusis procentinio prognozuojamo FEV1 pokytis nuo pradinio įvertinimo per 8 savaites (pagrindinė vertinamoji veiksmingumo baigtis) buvo7,5 % ivakaftoro laikotarpiu ir 3,2 % placebo laikotarpiu. Nustatytas gydymo skirtumas (95 % PI) tarp ivakaftoro ir placebo buvo 10,7 % (7,3, 14,1) (P < 0,0001).

Ivakaftoro poveikis visai 5-ojo tyrimo populiacijai (įskaitant antrines vertinamąsias veiksmingumo baigtis – absoliutųjį pokytį pagal KMI per 8 gydymo savaites ir absoliutųjį pokytį pagal CFQ-R kvėpavimo domeno balą per 8 gydymo savaites) ir pagal atskirą mutaciją (absoliutusis pokytis pagal chloridų kiekį prakaite ir procentinį prognozuojamą FEV1 per 8 savaites) parodytas 4 lentelėje.

Remiantis klinikiniu (procentinio prognozuojamo FEV1) bei farmakodinaminiu (chloridų kiekio prakaite) atsaku į ivakaftorą, veiksmingumo pacientams su G970R mutacija nustatyti nepavyko.

4 lentelė. Ivakaftoro poveikis veiksmingumo kintamiesiems bendrojoje populiacijoje ir pagal specifines CFTR mutacijas

Absoliutusis procentinio

KMI

CFQ-R kvėpavimo domeno

prognozuojamo FEV1 pokytis

(kg/m2)

balas (taškai)

Per 8 savaites

Po 8 savaičių

Per 8 savaites

Visi pacientai (N = 39)

Rezultatai pateikiami kaip vidutinis (95 % PI) pokytis nuo pradinio įvertinimo ivakaftoru ir placebu gydomiems pacientams:

10,7 (7,3, 14,1)

0,66 (0,34, 0,99)

9,6 (4,5, 14,7)

Pacientai, sugrupuoti pagal mutacijų tipus (n)

Rezultatai pateikiami kaip vidutinis (minimalus, maksimalus) pokytis nuo pradinio įvertinimo ivakaftoru gydomiems pacientams po 8 savaičių*:

Mutacija (n)

Absoliutusis pokytis pagal chloridų

Absoliutusis pokytis pagal

 

kiekį prakaite (mmol/l)

procentinį prognozuojamą FEV1

 

 

 

(procentiniais punktais)

 

Po 8 savaičių

Po 8 savaičių

G1244E (5)

-55

(-75, -34)

8 (-1, 18)

G1349D (2)

-80

(-82, -79)

20 (3, 36)

G178R (5)

-53

(-65, -35)

8 (-1, 18)

G551S (2)

 

-68

 

3

 

G970R (4)

-6

(-16, -2)

(-1,

5)

S1251N (8)

-54 (-84, -7)

9 (-20,

21)

S1255P (2)

-78

(-82, -74)

(-1,

8)

S549N (6)

-74

(-93, -53)

(-2,

20)

S549R (4)

-61†† (-71, -54)

5 (-3, 13)

* Statistinio tyrimo neatlikta dėl mažo atskirų mutacijų kiekio.

† Rodo vieno paciento su G551S mutacija rezultatus su duomenimis laiko momentu po 8 savaičių.

†† n = 3, atliekant absoliučiojo pokyčio pagal chloridų kiekį prakaite analizę.

5-ojo tyrimo 2 dalyje vidutinis (SN) absoliutusis procentinio prognozuojamo FEV1 pokytis po

16 savaičių (pacientams, kuriems atsitiktinių imčių būdu buvo paskirta 1 dalies gydymo ivakaftoru ir placebu seka) nuolatinio gydymo ivakaftoru buvo 10,4 % (13,2 %). Kontrolinio apsilankymo metu, praėjus 4 savaitėms po ivakaftoro vartojimo pabaigos, vidutinis (SN) absoliutusis procentinio prognozuojamo FEV1 pokytis nuo 2 dalies 16-osios savaitės vertės buvo -5,9 % (9,4 %). Pacientams, kuriems atsitiktinių imčių būdu buvo paskirta 1 dalies gydymo placebu ir ivakaftoru seka, nustatytas tolesnis vidutinis (SN) 3,3 % (9,3 %) procentinio prognozuojamo FEV1 pokytis po dar 16 savaičių gydymo ivakaftoru. Kontrolinio apsilankymo metu, praėjus 4 savaitėms po ivakaftoro vartojimo pabaigos, vidutinis (SN) absoliutusis procentinio prognozuojamo FEV1 pokytis nuo 2 dalies 16-osios savaitės vertės buvo -7,4 % (5,5 %).

3-asis tyrimas: CF sergančių pacientų, kuriems nustatyta CFTR geno F508del mutacija, tyrimas

3-asis tyrimas (A dalis) buvo 16 savaičių, atsitiktinių imčių santykiu 4:1, dvigubai aklas, placebu kontroliuojamas, lygiagrečių grupių 2 fazės ivakaftoro (150 mg kas 12 valandų) tyrimas, kuriame dalyvavo 140 CF sergančių 12 metų ir vyresnių pacientų, kurie buvo homozigotiniai CFTR geno

F508del mutacijos atžvilgiu ir kuriems prognozuojamas FEV1 ≥ 40 %.

Vidutinis absoliutusis procentinio prognozuojamo FEV1 pokytis nuo pradinio įvertinimo per

16 savaičių (pagrindinė vertinamoji veiksmingumo baigtis) buvo 1,5 procentinio punkto ivakaftoro grupėje ir -0,2 procentinio punkto placebo grupėje. Apskaičiuotas gydymo skirtumas tarp ivakaftoro ir placebo buvo 1,7 procentinio punkto (95 % PI -0,6, 4,1); šis skirtumas nebuvo statistiškai reikšmingas (P = 0,15).

4-asis tyrimas: atvirasis tęstinis tyrimas

4-ojo tyrimo metu pacientams, kurie baigė gydymą placebu 1-ojo ir 2-ojo tyrimų metu, buvo skirtas gydymas ivakaftoru, o ivakaftorą vartoję pacientai toliau jį vartojo mažiausiai 96 savaites, t. y., gydymo ivakaftoru trukmė buvo mažiausiai 96 savaitės placebo / ivakaftoro grupėje ir mažiausiai 144 savaitės ivakaftoro / ivakaftoro grupėje.

Šimtas keturiasdešimt keturi (144) 1-ojo tyrimo pacientai buvo perkelti į 4-ąjį tyrimą: 67 placebo / ivakaftoro grupėje ir 77 ivakaftoro / ivakaftoro grupėje. Keturiasdešimt aštuoni (48) 2-ojo tyrimo pacientai buvo perkelti į 4-ąjį tyrimą: 22 placebo / ivakaftoro grupėje ir 26 ivakaftoro / ivakaftoro grupėje.

5 lentelėje pateikiami vidutinio (SN) absoliučiojo procentinio prognozuojamo FEV1 pokyčio rezultatai abiejose pacientų grupėse. Placebo / ivakaftoro grupės pacientams pradinis procentinis prognozuojamas FEV1 yra 4-ojo tyrimo vertė, o ivakaftoro / ivakaftoro grupės pacientams pradinė vertė yra 1-ojo ir 2-ojo tyrimų vertė.

5 lentelė. Ivakaftoro poveikis procentiniam prognozuojamam FEV1 4-ojo tyrimo metu

Pirminis tyrimas

Gydymo ivakafotoru

Absoliutusis procentinio prognozuojamo

ir gydymo grupė

trukmė (savaitėmis)

FEV1

pokytis nuo pradinio įvertinimo

 

 

 

(procentiniais punktais)

 

 

N

 

Vidurkis (SN)

1-asis tyrimas

 

 

 

 

 

Ivakaftoras

48*

 

9,4

(8,3)

 

 

9,4 (10,8)

Placebas

0*

 

-1,2 (7,8)

 

 

9,5 (11,2)

2-asis tyrimas

 

 

 

 

 

Ivakaftoras

48*

 

10,2

(15,7)

 

 

10,3

(12,4)

Placebas

0*

 

-0,6 (10,1)

 

 

10,5

(11,5)

*Gydymas buvo vykdomas 48 savaičių trukmės dvigubai aklo, kontroliuojamo III fazės tyrimo metu.

Pokytis nuo ankstesnio tyrimo pradinio įvertinimo po 48 savaičių trukmės gydymo placebu.

Lyginant vidutinį (SN) absoliutųjį procentinio prognozuojamo FEV1 pokytį nuo 4-ojo tyrimo pradinio įvertinimo ivakaftoro / ivakaftoro grupės pacientams (n = 72), kurie buvo perkelti iš 1-ojo tyrimo, vidutinis (SN) absoliutusis procentinio prognozuojamo FEV1 pokytis buvo 0,0 % (9,05), o ivakaftoro / ivakaftoro grupės pacientams (n = 25), kurie buvo perkelti iš 2-ojo tyrimo, ši vertė buvo 0,6 % (9,1). Tai rodo, kad ivakaftoro / ivakaftoro grupės pacientams pradinio tyrimo 48 savaitę (nuo 0 dienos iki 48 savaitės pabaigos) nustatytas procentinio prognozuojamo FEV1 pagerėjimas išliko iki 144 savaitės

pabaigos. Papildomo pagerėjimo 4-ojo tyrimo metu (nuo 48 savaitės pabaigos iki 144 savaitės pabaigos) nenustatyta.

1-ojo tyrimo placebo / ivakaftoro grupės pacientams anualizuotas plaučių ligų paūmėjimo dažnis pradinio tyrimo metu buvo didesnis, kai pacientai vartojo placebą (1,34 reiškinio per metus) nei tolesnio 4-ojo tyrimo metu, kai pacientai buvo perkelti vartoti ivakaftorą (0,48 reiškinio per metus nuo 1-osios dienos iki 48 savaitės pabaigos ir 0,67 reiškinio per metus nuo 48 savaitės pabaigos iki

96 savaitės pabaigos). 1-ojo tyrimo ivakaftoro / ivakaftoro grupės pacientams, kai pacientai vartojo ivakafotorą, anualizuotas plaučių ligų paūmėjimo dažnis buvo 0,57 reiškinio per metus nuo 1-osios dienos iki 48 savaitės pabaigos. Kai pacientai buvo perkelti į 4-ąjį tyrimą, anualizuotas plaučių ligų paūmėjimo dažnis buvo 0,91 reiškinio per metus nuo 1-osios dienos iki 48 savaitės pabaigos ir

0,77 reiškinio per metus nuo 48 savaitės pabaigos iki 96 savaitės pabaigos.

Pacientams, kurie buvo perkelti iš 2-ojo tyrimo, bendras reiškinių dažnis buvo mažas.

7-asis tyrimas: CF sergančių pacientų vaikų nuo 2 iki mažiau kaip 6 metų, kuriems nustatyta G551D arba kita vartų mechanizmo mutacija, tyrimas

Ivakaftoro farmakokinetikos duomenys, saugumas ir veiksmingumas 34 CF sergantiems pacientams nuo 2 iki mažiau kaip 6 metų, kuriems buvo nustatyta CFTR geno G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N arba S549R mutacija, buvo vertinami atliekant 24 savaičių nekontroliuojamąjį ivakaftoro tyrimą (pacientams, sveriantiems mažiau kaip 14 kg, buvo skiriama

50 mg ivakaftoro ir pacientams, sveriantiems 14 kg arba daugiau, buvo skiriama 75 mg ivakaftoro). Ivakaftoras buvo skiriamas gerti kas 12 valandų kartu su riebalų turinčiu maistu, greta skirtų vaistų nuo CF.

7-ajame tyrime dalyvavo pacientai nuo 2 iki mažiau kaip 6 metų (vidutinis amžius – 3 metai). Dvidešimt šeši iš 34 dalyvavusių pacientų (76,5 %) nustatytas CFTR genotipas G551D/F508del ir tik 2 pacientams nustatyta ne G551D mutacija (S549N). Vidutinis (SN) chloridų kiekis prakaite pradinio įvertinimo metu (n = 25) buvo 97,88 mmol/l (14,00). Vidutinis (SN) elastazės-1 kiekis išmatose pradinio įvertinimo metu (n = 27) buvo 28 µg/g (95).

Pagrindinė vertinamoji saugumo baigtis buvo vertinama 24 savaites (žr. 4.8 skyrių). Vertinamos antrinės ir žvalgomosios vertinamosios veiksmingumo baigtys buvo absoliutusis pokytis nuo pradinio įvertinimo per 24 gydymo savaites pagal chloridų kiekį prakaite, absoliutusis pokytis nuo pradinio įvertinimo pagal kūno svorį, kūno masės indeksą (KMI) ir ūgį (paremtas svorio, KMI ir ūgio zbalais) per 24 gydymo savaites ir kasos funkcijos rodikliai, pvz., elastazės-1 kiekis išmatose. Duomenys apie procentinį prognozuojamą FEV1 (žvalgomoji vertinamoji baigtis) buvo gauti 3 pacientams ivakaftoro 50 mg grupėje ir 17 pacientų 75 mg grupėje.

24 savaitę vidutinis (SN) bendrasis (abiejų ivakaftoro dozių grupių kartu) absoliutusis pokytis nuo pradinio įvertinimo pagal KMI buvo 0,32 kg/m2 (0,54), vidutinis (SN) bendrasis KMI pagal amžių

z balo pokytis buvo 0,37 (0,42). Vidutinis (SN) bendrasis ūgio pagal amžių z balo pokytis buvo -0,01 (0,33). Vidutinis (SN) bendrasis pokytis nuo pradinio įvertinimo pagal elastazės-1 kiekį išmatose

(n = 27) buvo 99,8 µg/g (138,4). Šešiems pacientams, kurių pradinis lygis nesiekė 200 µg/g, 24 savaitę buvo pasiektas ≥ 200 µg/g lygis. Vidutinis (SN) bendrasis pokytis nuo pradinio įvertinimo pagal procentinį prognozuojamą FEV1 (žvalgomoji vertinamoji baigtis) per 24 savaites buvo 1,8 (17,81).

Vaikų populiacija

Europos vaistų agentūra atidėjo įpareigojimą pateikti Kalydeco tyrimų su vienu ar daugiau vaikų populiacijos pogrupių duomenis gydant cistinę fibrozę (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

5.2 Farmakokinetinės savybės

Ivakaftoro farmakokinetika sveikiems suaugusiems savanoriams ir CF sergantiems pacientams yra panaši.

Sveikiems savanoriams po valgio išgėrus vieną 150 mg dozę, AUC ir Cmax vidurkis (±SN) buvo atitinkamai 10 600 (5 260) ng*val./ml ir 768 (233) ng/ml. Po kiekvieno vartojimo kas 12 valandų pusiausvyrinė ivakaftoro koncentracija plazmoje buvo pasiekta praėjus 3–5 paroms, kumuliacijos koeficientas buvo 2,2–2,9.

Absorbcija

Išgėrus kelias ivakaftoro dozes, ivakaftoro ekspozicija bendrai didėjo su doze nuo 25 mg kas 12 valandų iki 450 mg kas 12 valandų. Išgėrus ivakaftoro su riebalų turinčiu maistu, ivakaftoro

ekspozicija padidėjo maždaug 2,5–4 kartus. Todėl ivakaftorą reikia vartoti su maistu, kuriame yra riebalų. tmax mediana (intervalas) vartojant pavalgius yra maždaug 4,0 (3,0; 6,0) valandos.

Ivakaftoro granulių (2 x 75 mg paketėliai) biologinis prieinamumas yra panašus kaip 150 mg tabletės, skiriant kartu su riebalų turinčiu maistu sveikiems suaugusiems tiriamiesiems. Mažiausių kvadratų metodu apskaičiuotas geometrinio vidurkio santykis (90 % PI), granules lyginant su tabletėmis, buvo

0,951 (0,839, 1,08) vertinant AUC0-∞ ir 0,918 (0,750, 1,12) vertinant Cmax. Maisto poveikis ivakaftoro absorbcijai vartojant abi formas, t. y., tabletes ir granules, yra panašus.

Pasiskirstymas

Maždaug 99 % ivakaftoro jungiasi su plazmos baltymais, visų pirma su alfa 1-rūgšties glikoproteinu ir albuminu. Ivakaftoras nesijungia su žmogaus raudonaisiais kraujo kūneliais.

Sveikiems tiriamiesiems 7 dienas kas 12 valandų po valgio gėrus 150 mg, tariamojo pasiskirstymo tūrio vidurkis (±SN) buvo 353 (122) l.

Biotransformacija

Ivakaftoras žmogaus organizme plačiai metabolizuojamas. In vitro ir in vivo tyrimai rodo, kad ivakaftorą daugiausiai metabolizuoja CYP3A. Žmogaus organizme M1 ir M6 yra du pagrindiniai ivakaftoro metabolitai. M1 atitinka maždaug vieną šeštadalį ivakaftoro stiprumo ir yra laikomas farmakologiškai veikliu. M6 atitinka mažiau nei vieną penkiasdešimtąją dalį ivakaftoro stiprumo ir nėra laikomas farmakologiškai veikliu.

Eliminacija

Didžioji dalis išgerto ivakaftoro (87,8 %) buvo pašalinta su išmatomis po biotransformacijos.

Pagrindiniai metabolitai M1 ir M6 sudarė maždaug 65 % visos pašalintos dozės: 22 % sudarė M1 ir 43 % – M6. Nežymus ivakaftoro kiekis buvo pašalintas su šlapimu kaip nepakitęs pirminis junginys. Tariamasis galutinis pusinės eliminacijos laikas, po valgio išgėrus vieną dozę, buvo maždaug

12 valandų. Tariamasis ivakaftoro klirensas (CL/F) sveikiems tiriamiesiems ir CF sergantiems pacientams buvo panašus. Vienkartinės 150 mg dozės vidutinis CL/F (±SN) sveikiems tiriamiesiems buvo 17,3 (8,4) l/val.

Tiesinis / netiesinis pobūdis

Ivakaftoro farmakokinetika laiko arba 25–250 mg dozės atžvilgiu iš esmės yra linijinė.

Sutrikusi kepenų veikla

Suaugusiems tiriamiesiems, kuriems nustatytas vidutinio sunkumo kepenų veiklos sutrikimas (B klasė pagal Child-Pugh, 7–9 balai), po vienos 150 mg ivakaftoro dozės ivakaftoro Cmax buvo panaši (vidurkis [± SN] buvo 735 [331] ng/ml), tačiau ivakaftoro AUC0-∞ buvo maždaug du kartus padidėjęs (vidurkis [± SN] buvo 16 800 [6 140] ng*val./ml), lyginant su panašių demografinių duomenų sveikais tiriamaisiais. Pusiausvyrinės būsenos ivakaftoro ekspozicijos prognozavimo modeliavimas parodė, kad sumažinus dozę nuo 150 mg kas 12 val. iki 150 mg kartą per parą, suaugusiųjų, kuriems yra vidutinio sunkumo kepenų veiklos sutrikimas, pusiausvyrinės būsenos Cmin vertės būtų panašios kaip ir suaugusiųjų, kurių kepenų veikla nėra sutrikusi, vartojusių 150 mg dozę kas 12 val. Todėl pacientams, kuriems nustatytas vidutinio sunkumo kepenų veiklos sutrikimas, rekomenduojama vartoti mažesnę 50 mg dozę kartą per parą 2 metų ir vyresniems pacientams, sveriantiems mažiau kaip 14 kg, ir 75 mg dozę kartą per parą pacientams, sveriantiems nuo 14 kg iki mažiau kaip 25 kg. Lengvo kepenų veiklos sutrikimo (A klasė pagal Child-Pugh, 5–6 balai) poveikis ivakaftoro farmakokinetikai netirtas, tačiau

numatomas ivakaftoro AUC0-∞ padidėjimas mažiau kaip du kartus. Pacientams, kuriems yra lengvas kepenų veiklos sutrikimas, dozės koreguoti nereikia.

Pacientų, kuriems yra sunkus kepenų veiklos sutrikimas (C klasė pagal Child-Pugh, 10–15 balų), tyrimų neatlikta, tačiau numatoma didesnė ekspozicija nei pacientų, kuriems yra vidutinio sunkumo kepenų veiklos sutrikimas. Todėl pacientams, kuriems yra sunkus kepenų veiklos sutrikimas, ivakaftoro vartoti nerekomenduojama, nebent nauda būtų didesnė už riziką. Tokiais atvejais pradinė dozė turi būti tokia, kaip rekomenduojama pirmiau, bet vartojama kas antrą parą. Intervalą tarp preparato vartojimo reikia keisti atsižvelgiant į klinikinį atsaką ir toleravimą (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

Sutrikusi inkstų veikla

Ivakaftoro farmakokinetikos pacientams, kuriems nustatytas inkstų veiklos sutrikimas, tyrimų neatlikta. Žmonių farmakokinetikos tyrimas parodė minimalų ivakaftoro ir jo metabolitų pašalinimą su

šlapimu (su šlapimu pašalinta tik 6,6 % viso radioaktyvumo). Nežymus ivakaftoro kiekis buvo pašalintas su šlapimu kaip nepakitęs pirminis junginys (mažiau kaip 0,01 %, išgėrus vieną 500 mg dozę). Todėl pacientams, kuriems yra lengvas ir vidutinio sunkumo inkstų veiklos sutrikimas, dozės koreguoti nerekomenduojama. Tačiau pacientams, kuriems nustatytas sunkus inkstų veiklos sutrikimas (30 ml/min. arba mažesnis kreatinino klirensas) arba galutinės stadijos inkstų liga, ivakaftorą rekomenduojama skirti atsargiai (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

Vaikų populiacija

Numatoma ivakaftoro ekspozicija, remiantis ivakaftoro koncentracija, nustatyta II ir III fazės tyrimų metu, naudojant populiacijos farmakokinetikos analizę, pateikiama pagal amžiaus grupę 6 lentelėje. Ekspozicija 6-11 metų pacientams yra prognozės, paremtos populiacijos FK modeliavimu, naudojant gautus šios amžiaus grupės duomenis.

6 lentelė. Vidutinė (SN) ivakaftoro ekspozicija pagal amžiaus grupę

Amžiaus grupė

Dozė

Cmin, ss (ng/ml)

AUCτ, ss (ng.h/ml)

 

 

 

 

2-5 metų pacientai

50 mg kas 12 h

577 (317)

10 500 (4 260)

(< 14 kg)

 

 

 

2-5 metų pacientai

75 mg kas 12 h

629 (296)

11 300 (3 820)

(nuo ≥ 14 kg iki < 25 kg)

 

 

 

6-11 metų pacientai

75 mg kas 12 h

641 (329)

10 760 (4 470)

(nuo ≥ 14 kg iki < 25 kg)

 

 

 

6-11 metų pacientai

150 mg kas 12 h

958 (546)

15 300 (7 340)

(≥ 25 kg)

 

 

 

12-17 metų pacientai

150 mg kas 12 h

564 (242)

9 240 (3 420)

 

 

 

 

Suaugusieji (≥ 18 metų)

150 mg kas 12 h

701 (317)

10 700 (4 100)

 

 

 

 

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Ikiklinikinių tyrimų metu poveikis pastebėtas tik kai ekspozicija buvo tokia, kuri laikoma pakankamai viršijančia maksimalią žmogui, todėl jo klinikinė reikšmė yra maža.

Ivakaftoras turėjo nuo koncentracijos priklausomą slopinamąjį poveikį hERG (su ether-à-go-go susijusio žmogaus geno) galinės dalies srovėms, IC15 buvo 5,5 µM; šis rodiklis buvo panašus į Cmax (5,0 µM) vartojant ivakaftorą gydomosiomis dozėmis. Tačiau šunų telemetrinio tyrimo metu duodant vienkartines iki 60 mg/kg dozes arba įvertinus EKG iki 1 metų trukmės kartotinių dozių tyrimu metu šunims duodant 60 mg/kg paros dozes, ivakaftoro sukeliamo QT pailgėjimo nenustatyta (Cmax po 365 dienų = nuo 36,2 iki 47,6 μM). Ivakaftoras sukėlė su doze susijusį, tačiau laikiną kraujospūdžio parametrų šunims padidėjimą šunims sugirdant iki 60 mg/kg vienkartines dozes.

Ivakaftoras neturėjo toksinio poveikio reprodukcinei sistemai, žiurkių patinams ir patelėms duodant atitinkamai 200 ir 100 mg/kg paros dozes. Patelėms didesnės už šias dozės buvo susijusios su bendro

vaisingumo rodiklio, vaikingumo skaičiaus, geltonkūnio ir implantacijos vietų skaičiaus sumažėjimu, taip pat rujos ciklo pokyčiais. Patinams nustatytas šiek tiek sumažėjęs sėklinių pūslelių svoris.

Vaisiaus vystymosi organogenezės laikotarpiu vaikingoms žiurkėms ir triušiams sugirdomas ivakaftoras dozėmis, kurių ekspozicija atitinkamai maždaug 5 kartus (remiantis suminiais ivakaftoro ir pagrindinių jo metabolitų AUC) ir 11 kartų (remiantis ivakaftoro AUC) viršijo ekspoziciją žmogui vartojant maksimalią žmogui rekomenduojamą dozę, teratogeninio poveikio neturėjo. Duodant žiurkėms vaikingoms patelėms toksiškas dozes, ivakaftoras sąlygojo vaisiaus kūno svorio sumažėjimą ir kaklo šonkaulių, neišsivysčiusių šonkaulių, banguotų šonkaulių ir krūtinkaulio defektų, įskaitant suaugimą, dažnio padidėjimą. Šių duomenų reikšmė žmonėms nežinoma.

100 mg/kg paros dozėmis nuo vaikingumo iki atsivedimo ir nujunkymo sugirdomas ivakaftoras vaikingų žiurkių jaunikliams vystymosi defektų nesukėlė. Didesnės dozės sąlygojo atitinkamai 92 % ir 98 % išgyvenamumo bei laktacijos rodiklių sumažėjimą, taip pat jauniklių kūno svorio sumažėjimą.

Žiurkių jaunikliams nuo 7 iki 35 paros po jų atsivedimo duodant 10 mg/kg ir didesnes paros dozes (ekspozicija 0,22 karto viršijo ekspoziciją žmogui vartojant maksimalią rekomenduojamą žmogui dozę, remiantis sistemine ivakaftoro ir pagrindinių jo metabolitų ekspozicija), nustatyti kataraktos atvejai. Šio pokyčio neaptikta žiurkių patelių, kurios buvo gydomos nuo 7 iki 17 vaikingumo paros, vaisiams, žiurkių jaunikliams, į kurių organizmą šiek tiek preparato pateko per patelės pieną iki

20 paros po atsivedimo, 7 savaičių amžiaus žiurkėms arba 4-5 mėnesių amžiaus šunims. Galima šių duomenų reikšmė žmonėms nežinoma.

Su pelėmis ir žiurkėmis atlikti dvejų metų tyrimai, skirti galimam kancerogeniniam ivakaftoro poveikiui įvertinti, parodė, kad ivakaftoras nebuvo kancerogeniškas nė vienai iš šių rūšių. Ivakaftoro ekspozicija pelių patinų ir patelių plazmoje, duodant nekancerogeniškomis dozėmis (200 mg/kg per parą, didžiausia tirta dozė), buvo atitinkamai maždaug 4 ir 7 kartus didesnė nei ekspozicija žmogui, nustatyta po gydymo ivakaftoru, ir atitinkamai mažiausiai 1,2 ir 2,4 karto didesnė, remiantis suminiais ivakaftoro ir pagrindinių jo metabolitų AUC. Ivakaftoro ekspozicija žiurkių patinų ir patelių plazmoje, duodant nekancerogeniškomis dozėmis (50 mg/kg per parą, didžiausia tirta dozė), buvo atitinkamai maždaug 16 ir 29 kartus didesnė nei ekspozicija žmogui, nustatyta po gydymo ivakaftoru, bei atitinkamai 6 ir 9 kartus didesnė, remiantis suminiais ivakaftoro ir pagrindinių jo metabolitų AUC.

Atlikus standartinius in vitro ir in vivo tyrimus, ivakaftoro genotoksiškumo nenustatyta.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Koloidinis silicio dioksidas

Kroskarmeliozės natrio druska

Hipromeliozės acetato sukcinatas

Laktozė monohidratas

Magnio stearatas

Manitolis

Sacharozė

Natrio laurilsulfatas

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

2 metai.

Nustatyta, kad mišinio savybės išlieka vieną valandą.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti žemesnėje kaip 30 ºC temperatūroje.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Granulės supakuotos dvipusiame polietieleno tereftalato/polietileno/folijos/polietieleno

(BOPET/PE/folijos/PE) paketėlyje.

Pakuotėje yra 56 paketėliai (4 atskiri dėklai, kiekviename dėkle yra 14 paketėlių)

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Specialių reikalavimų atliekoms tvarkyti nėra.

7. REGISTRUOTOJAS

Vertex Pharmaceuticals (Europe) Limited

2 Kingdom Street

London W2 6BD

Jungtinė Karalystė

Tel. +44 (0) 1923 437672

8. REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/12/782/003-004

9. REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 2012 m. liepos 23 d.

Paskutinio perregistravimo data

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai