Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Kanuma (sebelipase alfa) – Preparato charakteristikų santrauka - A16

Updated on site: 08-Oct-2017

Vaisto pavadinimasKanuma
ATC kodasA16
Sudėtissebelipase alfa
GamintojasAlexion Europe SAS

Vykdoma papildoma šio vaistinio preparato stebėsena. Tai padės greitai nustatyti naują saugumo informaciją. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas. Apie tai, kaip pranešti apie nepageidaujamas reakcijas, žr. 4.8 skyriuje.

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

KANUMA 2 mg/ml koncentratas infuziniam tirpalui

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekviename koncentrato ml yra 2 mg sebelipazės alfa (sebelipasum alfa)*. Kiekviename 10 ml flakone yra 20 mg sebelipazės alfa.

* Sebelipazė alfa yra gaminama transgeninių Gallus kiaušinio baltyme, taikant rekombinantinės DNR (rDNR) technologiją.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas: kiekviename flakone yra 33 mg natrio.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Koncentratas infuziniam tirpalui (sterilus koncentratas).

Skaidrus arba šiek tiek opalinis, bespalvis arba šiek tiek spalvotas tirpalas.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

KANUMA skirtas ilgalaikei pakeičiamajai fermentų terapijai (PFT) bet kokio amžiaus pacientams, sergantiems lizosomų rūgštinės lipazės (ang. lysosomal acid lipase, LAL) stoka.

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Gydymą KANUMA turi prižiūrėti sveikatos priežiūros specialistas, turintis patirties gydant LAL stoka, kitais medžiagų apykaitos sutrikimais ar lėtinėmis kepenų ligomis sergančius pacientus. KANUMA turi skirti išmokytas sveikatos priežiūros specialistas, kuris sugeba teikti skubiąją medicinos pagalbą.

Dozavimas

Svarbu gydymą pradėti kuo anksčiau diagnozavus LAL stoką.

Prevencinių priemonių taikymo ir padidėjusio jautrumo reakcijų stebėsenos instrukcija pateikiama 4.4 skyriuje. Atsiradus padidėjusio jaurumo reakcijai reikia apsvarstyti parengtinį gydymą pagal priežiūros standartą (žr. 4.4 skyrių).

Kūdikiai (jaunesni kaip 6 mėn.)

Rekomenduojama pradinė dozė kūdikiams (jaunesniems kaip 6 mėn.), kuriems pasireiškė greitai progresuojanti LAL stoka, yra 1 mg/kg skiriant intravenine infuzija kartą per savaitę. Remiantis klinikiniu atsaku galima svarstyti dozės padidinimą iki 3 mg/kg kartą per savaitę.

Vaikai ir suaugusieji

Rekomenduojama dozė vaikams ir suaugusiesiems, nesergantiems greitai progresuojančia LAL stoka iki 6 mėnesių amžiaus, yra 1 mg/kg skiriant intravenine infuzija kas antrą savaitę.

Ypatingos populiacijos

Sutrikusi inkstų ar kepenų funkcija

Remiantis turimomis sebelipazės alfa farmakokinetikos ir farmakodinamikos žiniomis, pacientams, kurių inkstų ar kepenų funkcija sutrikusi, dozės koreguoti nerekomenduojama. Žr. 5.2 skyrių.

Vaikų populiacija

Kūdikiams, kuriems patvirtintas dauginis organų nepakankamumas, KANUMA skiriama tik gydančio gydytojo sprendimu.

Viršsvorio turintys pacientai

KANUMA saugumas ir veiksmingumas viršsvorio turintiems pacientams nebuvo kruopščiai vertintas ir šiuo metu šiems pacientams negalima rekomenduoti alternatyvaus dozavimo.

Senyvų (65 metų ir vyresnių) pacientų populiacija

KANUMA saugumas ir veiksmingumas vyresniems nei 65 metų pacientams nevertintas ir šiems pacientams negalima rekomenduoti alternatyvaus dozavimo. Žr. 5.1 skyrių.

Vartojimo metodas

KANUMA skirtas tik leisti į veną.

Visą infuzijos tūrį reikia suleisti per apytiksliai 2 valandas. Nustačius paciento toleravimą, galima svarstyti 1 valandos trukmės infuziją. Padidinus dozę infuzijos trukmę galima pailginti.

KANUMA reikia leisti per 0,2 μm filtrą (žr. 6.6 skyrių).

Vaistinio preparato skiedimo prieš vartojant instrukcija pateikiama 6.6 skyriuje.

4.3Kontraindikacijos

Gyvybei pavojingas padidėjęs jautrumas (anafilaksinė reakcija) veikliajai medžiagai, kai mėginimai atnaujinti gydymą yra nesėkmingi, arba kiaušiniui arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai (žr. 4.4 skyrių).

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Padidėjusio jautrumo reakcijos, įskaitant anafilaksiją

Sebelipaze alfa gydytiems pacientams buvo nustatyta padidėjusio jautrumo reakcijų, įskaitant anafilaksiją; žr. 4.8 skyrių. Todėl, kai skiriama sebelipazė alfa, turi būti lengvai prieinamos atitinkamos medicinos pagalbos priemonės. Jeigu pasireiškė sunkios reakcijos, reikia nedelsiant sustabdyti sebelipazės alfa infuziją ir pradėti atitinkamą gydymą. Po sunkios reakcijos reikia apsvarstyti pakartotinio sebelipazės alfa leidimo naudos ir rizikos santykį.

Po pirmos sebelipazės alfa infuzijos, įskaitant pirmą padidintos dozės infuziją, pacientą reikia stebėti 1 valandą dėl anafilaksijos ar sunkių padidėjusio jautrumo požymių ar simptomų.

Padidėjusio jautrumo reakcijų gydymas gali būti laikinas infuzijos nutraukimas, infuzijos greičio sumažinimas ir (arba) gydymas antihistamininiais vaistais, antipiretikais ir (arba) kortikosteroidais. Pacientams, kuriems infuzijos metu pasireiškė alerginių reakcijų, leidžiant pakartotinai, reikia būti atsargiems. Nutrauktą infuziją galima atnaujinti mažesniu greičiu, jį didinant, kol pacientas toleruoja. Parengtinis gydymas antipiretikais ir (arba) antihistamininiais vaistiniais preparatais gali užkirsti kelią kitoms reakcijoms tais atvejais, kai reikėjo simptominio gydymo.

Sunkių infuzijos reakcijų atveju ir nesant pakankamo ar nesant jokio poveikio, pacientus reikia ištirti, ar nėra antikūnų.

Šiame vaistiniame preparate gali būti kiaušinio baltymo pėdsakų. Pacientai, alergiški kiaušiniui, į klinikinius tyrimus įtraukti nebuvo (žr. 4.3 skyrių).

Pagalbinės medžiagos

Šio vaistinio preparato flakone yra 33 mg natrio, jis skiriamas natrio chlorido 9 mg/ml (0,9%) infuziniame tirpale (žr. 6.6 skyrių). Būtina atsižvelgti, jei kontroliuojamas natrio kiekis maiste.

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Sąveikos tyrimų neatlikta. Kadangi sebelipazė alfa yra rekombinantinis žmogaus baltymas, dalyvauti citochromo P450 ar kitų vaistų sąveikoje jis neturėtų.

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Duomenų apie sebelipazės alfa vartojimą nėštumo metu nėra arba jų nepakanka. Tyrimai su gyvūnais tiesioginio ar netiesioginio kenksmingo toksinio poveikio reprodukcijai neparodė (žr. 5.3 skyrių). Nėštumo metu sebelipazės alfa geriau nevartoti.

Žindymas

Žindančių moterų tyrimų duomenų nėra. Nežinoma, ar sebelipazė alfa išsiskiria į motinos pieną. Atsižvelgiant į žindymo naudą kūdikiui ir gydymo naudą motinai reikia nuspręsti, ar nutraukti žindymą ar nutraukti / susilaikyti nuo gydymo sebelipaze alfa.

Vaisingumas

Klinikinių duomenų apie sebelipazės alfa poveikį vaisingumui nėra. Tyrimai su gyvūnais vaisingumo sutrikimų neparodė (žr. 5.3 skyrių).

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

KANUMA gebėjimo vairuoti ir valdyti mechanizmus neveikia arba veikia nereikšmingai.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Sunkiausios nepageidaujamos reakcijos, kurios klinikinių tyrimų metu pasireiškė 3% pacientų, buvo anafilaksijos požymiai ir simptomai. Tarp požymių ir simptomų buvo diskomfortas krūtinėje, junginės hiperemija, dusulys, generalizuotas ir niežintis išbėrimas, hiperemija, nedidelis akių vokų patinimas, sloga, sunkus kvėpavimo sutrikimas, tachikardija, tachipnėja ir dilgėlinė.

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje

Duomenys 1 lentelėje apibūdina nepageidaujamas reakcijas, nustatytas kūdikiams, kuriems klinikinių tyrimų metu buvo leidžiamos iki 3 mg/kg KANUMA kartą per savaitę dozės. Duomenys 2 lentelėje apibūdina nepageidaujamas reakcijas, nustatytas vaikams ir suaugusiesiems, kuriems klinikinių tyrimų metu buvo leidžiama iki 1 mg/kg sebelipazės alfa kas antrą savaitę dozė.

Nepageidaujamos reakcijos išvardytos pagal organų sistemų klases ir dažnį. Dažnis apibūdinamas taip: labai dažni (≥ 1/10); dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), reti (nuo

≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai reti (< 1/10 000) ir dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos pateiktos mažėjančio sunkumo tvarka.

1 lentelė. Nepageidaujamos reakcijos, nustatytos kūdikiamsc, kuriems buvo leidžiamas

KANUMA

MedDRA organų sistemų klasė

Dažnisa

MedDRA tinkamiausias terminas

Imuninės sistemos sutrikimai

Labai dažni

Akių vokų patinimas

 

 

 

Psichikos sutrikimai

Labai dažni

Susijaudinimasb, dirglumasb

Nervų sistemos sutrikimai

Labai dažni

Hipotonija

 

 

 

Širdies sutrikimai

Labai dažni

Tachikardijab

Kraujagyslių sutrikimai

Labai dažni

Hipertenzija, blyškumasb

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir

Labai dažni

Kvėpavimo sutrikimas, gargimas,

kosulys, rinitas, nosies užburkimas,

tarpuplaučio sutrikimai

 

čiaudulys

 

 

 

 

Viduriavimas, gastroezofaginio

Virškinimo trakto sutrikimai

Labai dažni

refliukso liga, žiaukčiojimas,

 

 

vėmimasb

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Labai dažni

Dilgėlinėb, išbėrimasb, egzemab,

niežėjimas, makulopapulinis išbėrimas

 

 

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos

Labai dažni

Drebulys, hipertermija, karščiavimasb,

pažeidimai

edema

 

 

 

Padidėjusi kūno temperatūra,

 

 

sumažėjęs įsotinimas deguonimi,

Tyrimai

Labai dažni

padidėjęs kraujospūdis, padidėjęs

 

 

širdies susitraukimų dažnis, padidėjęs

 

 

kvėpavimo dažnis

aLabai dažni = nustatyta 1 pacientui, kuriam buvo leidžiamas KANUMA

bNustatyta 2 pacientams, kuriems buvo leidžiamas KANUMA

cAmžius pirmosios dozės metu: nuo 1 iki 6 mėnesių

2 lentelė. Nepageidaujamos reakcijos, nustatytos vaikams ir suaugusiesiemsd, kuriems buvo leidžiamas KANUMA

MedDRA organų sistemų klasė

Dažnisa

MedDRA tinkamiausias terminas

Infekcijos ir infestacijos

Dažni

Šlapimo organų infekcija

 

 

 

Imuninės sistemos sutrikimai

Dažni

Anafilaksinė reakcija, akių vokų

patinimas

 

 

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Dažni

Praeinanti hipercholesterolemija,

praeinanti hipertrigliceridemija

 

 

Psichikos sutrikimai

Dažni

Nerimasc, nemiga

Nervų sistemos sutrikimai

Dažni

Svaigulys

 

 

 

Širdies sutrikimai

Dažni

Tachikardija

 

 

 

Kraujagyslių sutrikimai

Dažni

Hiperemijae, hipotenzija

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir

Dažni

Gerklų edemae, dusulysb, c, e,

tarpuplaučio sutrikimai

 

 

Virškinimo trakto sutrikimai

Dažni

Viduriavimasb, e, pilvo skausmasb, e,

pilvo pūtimas, pykinimasb, e

 

 

Dilgėlinė, išbėrimasc, e (įskaitant

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Dažni

papulinį išbėrimą ir išbėrimą, lydimą

 

 

niežėjimo), niežėjimase, egzemae

Lytinės sistemos ir krūtų sutrikimai

Dažni

Menoragija

 

 

 

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos

Dažni

Drebulys, diskomfortas krūtinėjec, e,

edema, nuovargis, infuzijos vietos

pažeidimai

 

sukietėjimas, karščiavimas

 

 

Tyrimai

Dažni

Padidėjusi kūno temperatūrab, c

Sužalojimai, apsinuodijimai ir procedūrų

Dažni

Su infuzija susijusi reakcijac

komplikacijos

 

 

aDažni = nustatyta ≥ 1 pacientui, kuriam buvo leidžiamas KANUMA

bNustatyta tokiu pačiu dažniu pacientams, kuriems buvo leidžiamas KANUMA arba placebas, arba dažniau pacientams, kuriems buvo leidžiamas placebas LAL-CL02 dvigubo kodavimo laikotarpiu

cNustatyta kaip dalis nepageidaujamos reakcijos vienam pacientui, kuriam buvo leidžiamas KANUMA LAL-CL02 tyrimo metu

dAmžius pirmosios dozės metu: nuo 4 iki 58 metų

eNustatyta ≥ 2 pacientams, kuriems buvo leidžiamas KANUMA

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

Padidėjęs jautrumas

Trys pacientai iš 106 (3%), klinikinių tyrimų metu gydytų KANUMA, įskaitant 1 iš 14 (7 %) kūdikių ir 2 iš 92 (2 %) vaikų ir suaugusiųjų, patyrė anafilaksijai būdingų požymių ir simptomų. Anafilaksija pasireiškė infuzijos metu, praėjus jau 1 metams nuo gydymo pradžios.

Klinikinių tyrimų metu 21 iš 106 (20%) KANUMA gydytų pacientų, įskaitant 9 iš 14 (64%) kūdikių ir 12 iš 92 (13%) vaikų ir suaugusiųjų, patyrė požymius ir simptomus, kurie yra arba gali būti susiję su padidėjusio jautrumo reakcija. Šie požymiai ir simptomai, nustatyti dviem ar daugiau pacientų, buvo pilvo skausmas, susijaudinimas, drebulys, viduriavimas, egzema, hipertenzija, dirglumas, gerklų edema, pykinimas, edema, blyškumas, niežėjimas, karščiavimas arba padidėjusi kūno temperatūra, išbėrimas, tachikardija, dilgėlinė ir vėmimas. Dauguma reakcijų pasireiškė infuzijos metu arba per

4 valandas nuo infuzijos pabaigos.

Praeinanti hiperlipidemija

Kaip ir numatoma pagal žinomą veikimo mechanizmą, pradėjus taikyti gydymą, nustatytas besimptomis cirkuliuojančio cholesterolio ir trigliceridų kiekio padidėjimas. Šis padidėjimas dažniausiai įvyko per pirmąsias 2–4 savaites ir per kitas 8 gydymo savaites sumažėjo. Žr. 5.1 skyrių.

Imunogeniškumas

Pacientams atsirado antikūnų prieš vaistą (APV) sebelipazę alfa. Remiantis šiuo metu turimais negausiais duomenimis, atrodo, kad APV dažniau susidaro kūdikiams.

LAL-CL03 tyrimo metu gydant KANUMA APV atsirado 4 iš 7 (57%) vertinti tinkamų kūdikių. Tuo metu, kai pirmąkart aptikta APV, 3 pacientams buvo leidžiama 1 mg/kg kartą per savaitę dozė ir

1 pacientui buvo leidžiama 3 mg/kg kartą per savaitę dozė. Daugumai pacientų, kuriems atsirado APV, tai įvyko per pirmuosius 2 gydymo mėnesius. 3 iš 4 pacientų tęsiant gydymą, APV titrai sumažėjo iki neaptinkamo lygio. Dviem pacientams buvo aptikta antikūnų, kurie in vitro slopina fermento aktyvumą ir patekimą į ląstelę. Atskirame tyrime su kūdikiais, vienam iš penkių vertinamų pacientų susidarė antikūnai, kurie in vitro slopino fermento aktyvumą ir fermento patekimą į ląstelę.

LAL-CL02 tyrimo metu APV atsirado 5 iš 35 (14%) vertinti tinkamų vaikų ir suaugusiųjų, kuriems buvo skiriamas KANUMA 20 savaičių trukmės dvigubo kodavimo laikotarpiu. Visiems pacientams buvo leidžiama 1 mg/kg kas antrą savaitę. Tiems pacientams, kuriems atsirado APV, tai įvyko per pirmuosius 3 gydymo mėnesius. Tęsiant gydymą, visiems pacientams APV titrai sumažėjo iki neaptinkamo lygio. Dviem pacientams antikūnų buvo aptinkama tik vienu laiko momentu. Nė vieno paciento organizme neaptikta antikūnų, kurie in vitro slopino fermento aktyvumą ir vienam pacientui susidarė antikūnai, kurie slopino fermento patekimą į ląstelę.

Ryšys tarp APV sebelipazę alfa atsiradimo ir gydymo poveikio sumažėjimo ar nepageidaujamų reakcijų atsiradimo nėra nustatytas.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Klinikinių tyrimų metu sebelipazės alfa dozė buvo padidinta iki 5 mg/kg kartą per savaitę ir po didesnių dozių specifinių požymių ar simptomų nenustatyta. Kaip gydyti nepageidaujamas reakcijas, žr. 4.4 ir 4.8 skyriuose.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – kiti virškinimo sistemą ir metabolizmą veikiantys preparatai, fermentai; ATC kodas – dar nepriskirtas

Lizosomų rūgštinės lipazės (LAL) stoka

LAL stoka – su reikšmingu sergamumu ir mirtingumu susijusi reta liga, kuria serga žmonės nuo kūdikystės iki pilnametystės. LAL stoka, pasireiškusi kūdikystėje, yra skubiosios medicinos pagalbos reikalaujanti būklė. Liga per kelias savaites greitai progresuoja ir dažniausiai sukelia mirtį per pirmuosius 6 gyvenimo mėnesius. LAL stoka yra autosominė recesyvinė lizosomų liga, apibūdinama kaip genetinis defektas, dėl kurio reikšmingai sumažėja arba išnyksta lizosomų rūgštinės lipazės (LAL) fermento aktyvumas.

Nepakankamas LAL fermento aktyvumas sukelia cholesterolio esterių ir trigliceridų kaupimąsi lizosomose. Kepenyse šis susikaupimas sukelia hepatomegaliją, riebalų kiekio ir transaminazių aktyvumo padidėjimą, rodantį lėtinį kepenų pažeidimą, progresavimą į fibrozę, cirozę ir paskutinės stadijos kepenų ligos komplikacijas. Blužnyje LAL stoka sukelia splenomegaliją, anemiją ir trombocitopeniją. Lipidų susikaupimas žarnų sienelėje sukelia malabsorbciją ir augimo sulėtėjimą. Dažnai išsivysto dislipidemija, lydima MTL ir trigliceridų kiekio padidėjimo bei DTL kiekio sumažėjimo, susijusi su riebalų kiekio kepenyse ir transaminazių aktyvumo padidėjimu. Greta kepenų ligos, LAL stoka sergantiems pacientams padidėja širdies ir kraujagyslių ligų rizika bei pagreitėja aterosklerozė.

Veikimo mechanizmas

Sebelipazė alfa yra rekombinantinė žmogaus lizosomų rūgštinė lipazė (ang. recombinant human lysosomal acid lipase, rhLAL)

Sebelipazė alfa jungiasi prie ląstelės paviršiaus receptorių per glikanus, ekspresuojamus ant baltymų ir po to įsisavinamus į lizosomas. Sebelipazė alfa skatina lizosomų cholesterolio esterių ir trigliceridų hidrolizę į laisvąjį cholesterolį, glicerolį ir laisvąsias riebalų rūgštis. LAL fermento aktyvumo pakeitimas sukelia kepenų riebalų kiekio ir transaminazių aktyvumo sumažėjimą ir leidžia vykti cholesterolio esterių ir trigliceridų metabolizmui lizosomoje, tai sukelia mažo tankio lipoproteinų (MTL) cholesterolio ir nedidelio tankio lipoproteinų (ne-DTL) cholesterolio, trigliceridų kiekio sumažėjimą ir DTL cholesterolio kiekio padidėjimą. Dėl substrato kiekio sumažėjimo žarnyne pagerėja augimas.

Klinikiniai tyrimai

Kūdikiai, kuriems pasireiškė LAL stoka

LAL-CL03 tyrimas buvo daugiacentris, atvirasis, vienos grupės KANUMA tyrimas, kuriame dalyvavo 9 LAL stoka sergantys pacientai, kuriems sutriko augimas arba buvo nustatyta kitų greito ligos progresavimo požymių iki 6 mėnesių amžiaus. Pacientai taip pat sirgo greitai progresuojančia kepenų liga ir sunkia hepatosplenomegalija. Amžiaus diapazonas įtraukimo į tyrimą metu buvo 1-6 mėn. Pacientams pirmąsias 2 savaites buvo leidžiama po 0,35 mg/kg sebelipazės alfa kartą per savaitę ir po to 1 mg/kg kartą per savaitę. Remiantis klinikiniu atsaku, dozė buvo didinama iki 3 mg/kg kartą per savaitę laikotarpiu jau nuo 1 mėnesio iki 20 mėnesių nuo gydymo 1 mg/kg doze pradžios. Buvo leidžiama toliau didinti dozę iki 5 mg/kg kartą per savaitę.

Veiksmingumas vertintas lyginant KANUMA gydytų pacientų, kurie išgyveno pastaruosius

12 gyvenimo mėnesių, išgyvenamumą atliekant LAL-CL03 tyrimą, kurio metu buvo tiriama istorinė negydytų kūdikių, kuriems pasireiškė LAL stoka, kohorta, pasižyminti panašiomis klinikinėmis savybėmis. LAL-CL03 tyrimo metu 6 iš 9 KANUMA gydytų kūdikių išgyveno daugiau nei

12 mėnesių (67% 12 mėnesių išgyvenamumas, 95% PI: 30–93%). Tęsiant gydymą ilgiau nei iki

12 mėnesių amžiaus, dar 1 pacientas mirė būdamas 15 mėnesių. Istorinėje kohortoje 0 iš 21 paciento išgyveno ilgiau nei iki 8 mėnesių amžiaus (0% 12 mėnesių išgyvenamumas, 95% PI: 0–16%).

KANUMA iki 1 mg/kg kartą per savaitę doze pagerino alaninaminotransferazės (ALT) ir aspartataminotransferazės (AST) aktyvumą ir sukėlė svorio didėjimą per pirmąsias kelias gydymo savaites. Nuo pradinio lygio iki 48 savaitės vidutinis ALT ir AST aktyvumo sumažėjimas buvo atitinkamai -34,0 V/l ir -44,5 V/l. Dozės didinimas iki 3 mg/kg kartą per savaitę buvo susijęs su papildomu svorio padidėjimu, limfadenopatija ir albumino kiekio serume pagerėjimu. Nuo pradinio lygio iki 48 savaitės vidutinė svorio pagal amžių procentilė pagerėjo nuo 12,74% iki 29,83%, vidutinis albumino kiekis serume padidėjo nuo 26,7 g/l iki 38,7 g/l.

Vienas kūdikis LAL-CL03 tyrimo metu buvo gydomas 5 mg/kg kartą per savaitę doze; skiriant šią dozę, naujų nepageidaujamų reakcijų nenustatyta. Nesant daugiau klinikinių duomenų, ši dozė nerekomenduojama.

Vaikai ir suaugusieji, sergantys LAL stoka

LAL-CL02 tyrimas buvo daugiacentris, dvigubai koduotas, placebu kontroliuojamas tyrimas, kuriame buvo tiriami 66 vaikai ir suaugusieji, sergantys LAL stoka. Pacientai buvo atsitiktinių imčių būdu atrinkti į gydymo KANUMA 1 mg/kg doze (n=36) arba placebu (n=30) kas antrą savaitę 20 savaičių dvigubo kodavimo laikotarpiu grupes. Atsitiktinių imčių metu amžiaus diapazonas buvo 4–58 m. (71% pacientų buvo jaunesni kaip 18 metų). Kad būtų įtraukti į tyrimą, pacientų ALT aktyvumas

turėjo būti ≥ 1,5 karto didesnis už viršutinę normos ribą (VNR). Daugumos pacientų (58%) MTL cholesterolio kiekis įtraukimo į tyrimą metu buvo > 190 mg/dl, 24% pacientų, kurių MTL cholesterolis buvo > 190 ml/dl, vartojo lipidų kiekį mažinančius vaistus. Iš 32 pacientų, kuriems įtraukimo į tyrimą metu buvo atlikta biopsija, 100% nustatyta fibrozė, 31% – cirozė. Pacientų, kuriems atlikus biopsiją nustatyta cirozė, amžiaus diapazonas buvo 4–21 m.

Buvo taikomos šios vertinamosios baigtys: ALT normalizavimasis, MTL cholesterolio ir ne-DTL cholesterolio kiekio sumažėjimas, AST normalizavimasis, trigliceridų kiekio sumažėjimas, DTL cholesterolio kiekio padidėjimas, sumažėjęs kepenų riebalų kiekis, vertinant kelių echoskopijų gradientų echomagnetinio rezonanso tyrimu (ang. multi-echo gradient echo magnetic resonance imaging, MEGE-MRI), ir hepatinės steatozės pagerėjimas, vertinant morfometrija.

Sebelipaze alfa gydytoje grupėje, baigus tyrimo 20 savaičių dvigubo kodavimo laikotarpį, buvo nustatytas statistiškai reikšmingas kelių vertinamųjų baigčių pagerėjimas, palyginti su placebo grupe, kaip pavaizduota 3 lentelėje. Absoliutus vidutinis ALT aktyvumo sumažėjimas sebelipaze alfa gydytų pacientų grupėje buvo -57,9 V/l (-53%), placebo grupėje -6,7 V/l (-6%).

3 lentelė. Pirminiai ir antriniai veiksmingumo vertinimo kriterijai LAL-CL02 tyrimo metu

Vertinamoji baigtis

KANUMA

Placebas

P reikšmėd

 

(n=36)

(n=30)

 

Pirminė vertinamoji baigtis

 

 

 

 

 

 

 

ALT normalizavimasisa

31%

7%

0,0271

Antrinės vertinamosios baigtys

 

 

 

MTL cholesterolio vidutinis % pokytis nuo pradinio

-28%

-6%

< 0,0001

lygio

 

 

 

ne-DTL cholesterolio vidutinis % pokytis nuo pradinio

-28%

-7%

< 0,0001

lygio

 

 

 

AST normalizavimasisb

42%

3%

0,0003

Trigliceridų vidutinis % pokytis nuo pradinio lygio

-25%

-11%

0,0375

 

 

 

 

DTL cholesterolio vidutinis % pokytis nuo pradinio

20%

-0,3%

< 0,0001

lygio

 

 

 

Kepenų riebalų kiekio c % pokytis nuo pradinio lygio

-32%

-4%

< 0,0001

aPacientų, kuriems pasiektas normalizavimasis, apibūdinamas kaip 34 arba 43 V/l, priklausomai nuo amžiaus ir lyties, dalis.

bPacientų, kuriems pasiektas normalizavimasis, apibūdinamas kaip 34–59 V/l, priklausomai nuo amžiaus ir lyties, dalis. Vertinta pacientams, kurių pradinio lygio reikšmės yra pakitusios (n=36 – KANUMA; n=29 – placebo grupėje).

cVertinta pacientams, kuriems atlikti MEGE-MRI vertinimai (n=32 – KANUMA; n=25 – placebo grupėje).

dP reikšmės paremtos tiksliuoju Fisher kriterijumi, taikomu normalizavimosi vertinamosioms baigtims, ir Wilcoxon ranginiu kriterijumi, taikomu visoms kitoms vertinamosioms baigtims.

Porinės kepenų biopsijos pradinio įvertinimo metu ir 20 savaitę atliktos pacientų poaibyje (n=26). Iš pacientų, kuriems atliktos porinės kepenų biopsijos, 63% (10 iš 16) KANUMA gydytų pacientų

pagerėjo kepenų steatozė (mažiausiai ≥ 5% sumažėjimas) matuojant morfometrija, palyginti su 40% (4 iš 10) placebo grupės pacientų. Šis skirtumas nebuvo statistiškai reikšmingas.

Atvirojo tyrimo laikotarpis

Šešiasdešimt penki iš 66 pacientų buvo įtraukti į atvirojo tyrimo laikotarpį (iki 130 savaičių), skiriant 1 mg/kg kas antrą savaitę KANUMA dozę. Pacientams, kuriems dvigubo kodavimo laikotarpiu buvo leidžiamas KANUMA, ALT aktyvumo sumažėjimas pirmąsias 20 gydymo savaičių buvo išlaikytas ir lipidų parametrai, įskaitant MTL cholesterolio ir DTL cholesterolio kiekius, toliau gerėjo. Keturiems

(4) iš 65 pacientų atviru laikotarpiu dozė buvo padidinta iki 3 mg/kg kartą per savaitę atsižvelgiant į klinikinį atsaką.

Dvigubo kodavimo laikotarpiu placebo grupės pacientų serumo transaminazių aktyvumas nuolat buvo padidėjęs, lipidų kiekiai serume pakitę. Kaip ir KANUMA gydytiems pacientams dvigubo kodavimo laikotarpiu, gydymas KANUMA atvirojo tyrimo laikotarpiu sukėlė greitą ALT aktyvumo ir lipidų rodiklių, įskaitant MTL cholesterolio ir DTL cholesterolio kiekius, rezultatų pagerėjimą.

Atliekant atskirą atvirąjį tyrimą (LAL-CL01/LAL-CL04), kurio metu buvo tiriami LAL stoka sergantys suaugę pacientai, serumo transaminazių aktyvumo ir lipidų kiekio rezultatų pagerėjimas visą 104 savaičių gydymo laikotarpį išliko pastovus.

Vaikų populiacija

Penkiasdešimt šeši iš 84 pacientų (67%), kuriems klinikinių tyrimų (LAL-CL01/LAL-CL04, LAL- CL02 ir LAL-CL03) metu buvo leidžiama sebelipazė alfa, buvo vaikų ir paauglių amžiaus grupėje (nuo 1 mėnesio iki 18 metų).

Europos vaistų agentūra atidėjo įpareigojimą pateikti KANUMA tyrimų su vienu ar daugiau vaikų, kuriems yra LAL stoka, populiacijos pogrupių duomenis (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

LAL stokos registras

Medikai ir sveikatos priežiūros specialistai skatinami bendradarbiauti ir visus pacientus, kuriems diagnozuota LAL stoka, įtraukti į LAL stokos registrą.

5.2Farmakokinetinės savybės

Vaikai ir suaugusieji

Sebelipazės afla farmakokinetika vaikams ir suaugusiesiems nustatyta naudojant 65 pacientų, kurie sirgo LAL stoka ir kuriems LAL-CL02 tyrimo metu buvo atliekama intraveninė KANUMA infuzija 1 mg/kg kas antrą savaitę doze, populiacijos farmakokinetikos analizę. Dvidešimt keturi pacientai

buvo 4-11 metų amžiaus, 23 pacientai – 12–17 metų amžiaus, 18 pacientų – ≥ 18 metų amžiaus

(4 lentelė). Remiantis nesekcijine suaugusiųjų duomenų analize (LAL-CL01/LAL-CL-04), nustatyta, kad sebelipazės alfa farmakokinetika yra netiesinė, skiriant nuo 1 iki 3 mg/kg dozes, ekspozicija

padidėjo daugiau nei proporcingai dozei. Skiriant 1 mg/kg (kartą per savaitę ar kas antrą savaitę) arba 3 mg/kg kartą per savaitę dozę, kaupimosi nepastebėta.

4 lentelė. Vidutiniai populiacijos farmakokinetikos rodikliai

 

 

 

Tyrimas LAL-CL02 – vaikai ir suaugusieji

 

Farmakokinetikos

 

 

 

1 mg/kg kas antrą savaitę

 

 

4–11 metų amžiaus

 

12–17 metų amžiaus

18 metų amžiaus

rodiklis

 

 

n=24

 

 

n=23

n=18

 

 

 

 

 

0 savaitė

 

22 savaitė*

 

0 savaitė

 

22 savaitė*

0 savaitė

22 savaitė*

AUCss (ng∙val./ml)

1 133,8

 

941,6

 

1 436,4

 

1 453,6

1 989,3

1 861,0

Cmax (ng/ml)

571,7

 

489,6

 

736,4

 

783,6

1076,9

957,0

Tmax (val.)

1,2

 

1,3

 

1,2

 

1,1

1,4

1,3

CL (l/val.)

28,8

 

31,1

 

35,1

 

37,4

36,4

38,2

Vc (l)

3,3

 

3,6

 

5,0

 

5,4

5,5

5,3

T1/2 (val.)

0,1

 

0,1

 

0,1

 

0,1

0,1

0,1

* 22 savaitė placebo pacientams perkelta į 0 savaitę, t. y. pirmąją aktyvaus gydymo savaitę

AUCss = plotas po plazmos koncentracijos ir laiko kreive esant pusiausvyrinei koncentracijai Cmax = didžiausia koncentracija

Tmax = laikas iki didžiausios koncentracijos CL = klirensas

Vc = centrinis pasiskirstymo tūris T1/2 = pusinės eliminacijos laikas

Kūdikiai (jaunesni kaip 6 mėnesių)

LALCL03 tyrimo metu sebelipazė alfa buvo pašalinta iš sisteminės kraujotakos, esant vidutiniam 0,1 val. T1/2 (diapazonas: nuo 0,1iki 0,2), vartojant 3 mg/kg kartą per savaitę dozę (n=4). Sebelipazės alfa ekspozicijos skirtumas tarp kartą per savaitę skiriamų 0,35 mg/kg ir 3 mg/kg dozių grupių buvo daugiau nei proporcingas dozei, padidinus dozę 8,6 karto, 9,6 karto padidėjo AUC ekspozicija ir 10,0 karto padidėjo Cmax.

Tiesinis / netiesinis pobūdis

Remiantis šiais duomenimis, nustatyta, kad sebelipazės alfa farmakokinetika yra netiesinė, pasižyminti didesniu nei dozei ekspozicijos proporcingu padidėjimu vartojant nuo 1 iki 3 mg/kg dozes.

Ypatingos populiacijos

Atliekant sebelipazės alfa populiacijos farmakokinetikos modelio kintamųjų analizę, nenustatyta, kad amžius, kūno svoris ir lytis turėtų reikšmingos įtakos sebelipazės alfa CL ir Vc. Sebelipazės alfa vartojimo nuo 2 iki 4 metų amžiaus ir 65 metų bei vyresniems pacientams tyrimų neatlikta.

Informacijos apie sebelipazės alfa farmakokinetiką ne europidų etninėse grupėse nepakanka.

Sebelipazė alfa yra baltymas ir tikimasi, kad jis metaboliškai suyra vykstant peptidų hidrolizei. Todėl nesitikima, kad sutrikusi kepenų funkcija turėtų įtakos sebelipazės alfa farmakokinetikai. Trūksta duomenų apie pacientus, kurių kepenų funkcijos sutrikimas sunkus.

Sebelipazės alfa šalinimas per inkstus laikomas nesvarbiu šalinimo būdu. Trūksta duomenų apie pacientus, kurių inkstų funkcijos sutrikimas sunkus.

Informacijos apie antikūnų prieš vaistą poveikį sebelipazės alfa farmakokinetikai nepakanka.

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Įprastų farmakologinio saugumo, kartotinių dozių toksiškumo žiurkėms ir beždžionėms ar vaisingumo, embriono ir vaisiaus, perinatalinio ir postnatalinio žiurkių ir triušių vystymosi ikiklinikinių tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo. Lėtinio toksiškumo tyrimai su jaunomis krabaėdėmis (cynomolgous) beždžionėmis toksiškumo, duodant iki 3 kartų didesnes nei kūdikiams ir 10 kartų didesnes nei rekomenduojamas suaugusiųjų / vaikų dozes, neparodė. Žiurkių ir triušių embriono ir

vaisiaus vystymosi tyrimų metu, duodant mažiausiai 10 kartų didesnę nei rekomenduojamą suaugusiųjų / vaikų dozę ir perinatalinio bei postnatalinio vystymosi tyrimų metu duodant iki 10 kartų didesnes nei rekomenduojamas suaugusiųjų / vaikų dozes, nepageidaujamų reiškinių nenustatyta.

Sebelipazės alfa tyrimų, skirtų galimam mutageniškumui ir kancerogeniškumui įvertinti, neatlikta.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Trinatrio citratas dihidratas Citrinų rūgštis monohidratas Žmogaus serumo albuminas Injekcinis vanduo

6.2Nesuderinamumas

Suderinamumo tyrimų neatlikta, todėl šio vaistinio preparato maišyti su kitais negalima.

6.3Tinkamumo laikas

Neatidaryti flakonai: 2 metai.

Praskiedus: nustatytas cheminis ir fizinis stabilumas vartojimo metu yra iki 24 valandų laikant 2 °C-8 °C temperatūroje arba iki 12 valandų laikant žemesnėje nei 25 °C temperatūroje.

Mikrobiologiniu požiūriu praskiestą tirpalą reikia suvartoti nedelsiant. Nesuvartojus nedelsiant, už tinkamumo laiką ir sąlygas iki vartojimo atsako naudotojas, paprastai galima laikyti ne ilgiau nei 24 valandas 2 °C-8 °C temperatūroje arba iki 12 valandų žemesnėje nei 25 °C temperatūroje, nebent atskiesta kontroliuojamomis ir patvirtintomis aseptinėmis sąlygomis.

6.4Specialios laikymo sąlygos

Laikyti šaldytuve (2 °C–8 °C). Negalima užšaldyti.

Flakoną laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

Vaistinio preparato laikymo sąlygos pateikiamos 6.3 skyriuje.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Skaidraus stiklo flakonas (I tipo), kuriame yra 10 mg koncentrato, su silikonizuotu butilo gumos kamščiu ir aliuminio sandarikliu su plastikiniu nuplėšiamuoju dangteliu.

Pakuotės dydis: 1 flakonas

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Kiekvienas KANUMA flakonas skirtas vartoti tik vieną kartą. KANUMA reikia praskiesti 9 mg/ml natrio chlorido (0,9%) infuzinio tirpalo laikantis aseptikos reikalavimų.

Praskiestą tirpalą pacientams reikia suleisti naudojant mažai prie baltymų besijungiantį infuzijos rinkinį su vienoje linijoje įtaisytu mažai prie baltymų besijungiančiu 0,2 μm filtru, kurio paviršiaus plotas, jei įmanoma, yra didesnis nei 4,5 cm2, kad būtų išvengta filtro užsikimšimo.

Sebelipazės alfa infuzijos paruošimas

KANUMA paruošti ir vartoti reikia toliau nurodytais etapais. Reikia laikytis aseptikos reikalavimų.

a.Pagal paciento svorį ir paskirtą dozę reikia nustatyti skaičių flakonų, kurių turinį reikia praskiesti infuzijai.

b.Prieš skiedžiant rekomenduojama KANUMA flakonus palaikyti 15 ºC-25 ºC temperatūroje, kad sumažėtų sebelipazės alfa baltymo dalelių susidarymo tirpale tikimybė. Prieš skiedžiant infuzijai, flakonų negalima palikti ne šaldytuve ilgiau nei 24 valandas. Flakonų negalima užšaldyti, šildyti, kaitinti mikrobangų krosnelėje ir reikia saugoti nuo šviesos.

c.Flakono negalima purtyti. Prieš skiedžiant reikia apžiūrėti tirpalą flakonuose. Tirpalas turi būti skaidrus arba šiek tiek opalinis, bespalvis arba šiek tiek spalvotas (geltonas). Dėl baltyminio preparato pobūdžio, tirpale flakone gali būti švelni flokuliacija (pvz., plonos permatomos skaidulos) ir tai yra tinkama naudoti.

d.Nenaudokite, jeigu tirpalas yra drumstas, arba jeigu yra pašalinių dalelių.

e.Iš kiekvieno flakono reikia lėtai pritraukti ne daugiau kaip 10 ml tirpalo ir praskiesti 9 mg/ml natrio chlorido (0,9%) infuzinio tirpalo. Rekomenduojamas bendras infuzijos tūris pagal svorio diapazoną pateikiamas 5 lentelėje. Tirpalą reikia švelniai išmaišyti ir jo negalima purtyti.

5 lentelė. Rekomenduojamas infuzijos tūris (1 mg/kg dozė)*

Svorio diapazonas (kg)

Bendras infuzijos tūris (ml)

 

 

1–10

 

 

11–24

 

 

25–49

 

 

50–99

 

 

100–120

* Infuzijos tūris turi būti pagrįstas paskirta doze ir paruoštas iki galutinės 0,1-1,5 mg/ml sebelipazės alfa koncentracijos.

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7.RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS

Alexion Europe SAS

1-15, avenue Edouard Belin

92500 Rueil-Malmaison Prancūzija

8.RINKODAROS TEISĖS NUMERIS (-IAI)

EU/1/15/1033/001

9.RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO / ATNAUJINIMO DATA

2015 m. rugpjūčio 28 d.

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai