Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Keppra (levetiracetam) – Preparato charakteristikų santrauka - N03AX14

Updated on site: 08-Oct-2017

Vaisto pavadinimasKeppra
ATC kodasN03AX14
Sudėtislevetiracetam
GamintojasUCB Pharma SA

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Keppra 250 mg plėvele dengtos tabletės

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 250 mg levetiracetamo.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė.

Mėlyna, 13 mm pailga, su vagele, kurios vienoje pusėje įspaustas užrašas „ucb“ ir „250”. Vagelė skirta tik tabletei perlaužti, kad būtų lengviau nuryti, bet ne jai padalyti į lygias dozes.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

Keppra skiriama monoterapijai gydyti suaugusiesiems ir paaugliams, vyresniems nei 16 metų, kuriems naujai diagnozuota epilepsija ir yra židininių (dalinių) epilepsijos priepuolių su antrine generalizacija ar be jos.

Keppra skiriama kaip papildoma priemonė:

gydyti epilepsija sergantiems suaugusiesiems, paaugliams, vaikams ir vyresniems kaip 1 mėn. kūdikiams, kuriems yra židininių (dalinių) epilepsijos priepuolių su antrine generalizacija ar be jos.

gydant miokloninius traukulius suaugusiesiems ir paaugliams nuo 12 metų amžiaus, sergantiems juveniline mioklonine epilepsija.

gydyti suaugusiųjų ir vaikų nuo 12 metų amžiaus, sergančių idiopatine generalizuota epilepsija, pirminius generalizuotus toninius-kloninius traukulius.

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Monoterapija 16 metų ir vyresniems asmenims

Rekomenduojama pradinė dozė yra 250 mg du kartus per parą, kuri po dviejų savaičių turi būti didinama iki pradinės terapinės dozės 500 mg du kartus per parą .Vėliau, atsižvelgiant į klinikinį atsaką, dozę galima didinti po 250 mg du kartus per parą kas dvi savaites. Maksimali dozė yra 1500 mg du kartus per parą.

Papildomas gydymas suaugusiems (≥18 metų) ir paaugliams (nuo 12 iki 17 metų), kurių kūno svoris

50 kg ir didesnis

Pradinė terapinė dozė yra 500 mg 2 kartus per parą. Tokią dozę galima pradėti vartoti jau nuo pirmosios gydymo dienos.

Priklausomai nuo klinikinio atsako ir tolerancijos, paros dozę galima padidinti iki 1500 mg 2 kartus per parą. Dozę didinti ar mažinti galima po 500 mg 2 kartus per parą kas 2-4 savaites.

Nutraukimas

Jei reikia nutraukti levetiracetamo vartojimą, rekomenduojama tai daryti palaipsniui (pvz., suaugusiesiems ir paaugliams, kurių kūno svoris didesnis kaip 50 kg: mažinant po 500 mg 2 kartus per parą kas 2-4 savaites; vyresniems kaip 6 mėn. kūdikiams, vaikams ir paaugliams, kurių kūno svoris mažesnis nei 50 kg: dozės negalima mažinti daugiau kaip po 10 mg/kg kūno svorio 2 kartus per parą kas 2 savaites; kūdikiams (jaunesniems kaip 6 mėn.): dozės negalima mažinti daugiau kaip po 7 mg/kg 2 kartus per parą kas 2 savaites).

Ypatingos populiacijos

Senyvi žmonės (65 metų ir vyresni)

Senyviems žmonėms, kurių inkstų funkcija sutrikusi, rekomenduojama dozę patikslinti (žr. žemiau „Inkstų funkcijos sutrikimas”).

Inkstų funkcijos sutrikimas

Paros dozę būtina nustatyti individualiai, atsižvelgiant į paciento inkstų funkciją.

Suaugusiesiems skiriama dozė tikslinama, remiantis žemiau pateikta lentele. Norint naudotis šia lentele, reikia apskaičiuoti paciento kreatinino klirensą (KK) ml/min. Suaugusiesiems ir paaugliams, kurių kūno svoris 50 kg ar didesnis kreatinino klirensą (ml/min.) galima apskaičiuoti pagal pateikiamą formulę, nustačius kreatinino koncentraciją serume (mg/dl):

 

[140-amžius(metais)]xsvoris (kg)

KK (ml/min.) =

------------------------------------------- (x 0,85 moterims)

 

72xserumokreatininas(mg/dl)

Po to KK koreguojamas pagal kūno paviršiaus plotą (KPP) taip:

KK(ml/min.)

KK(ml/min./1,73 m2) = ------------------------------- x 1,73

Paciento KPP (m2)

Dozės koregavimas suaugusiesiems ir paaugliams, sveriantiems daugiau kaip 50 kg, kuriems yra sutrikusi inkstų funkcija:

Grupė

Kreatinino

Dozė ir dažnis

 

klirensas

 

 

(ml/min./1,73 m2)

 

Normali inkstų funkcija

Nuo 500 iki 1500 mg du kartus per parą

Lengvas inkstų

50-79

Nuo 500 iki 1000 mg du kartus per parą

nepakankamumas

 

 

Vidutinio sunkumo inkstų

30-49

Nuo 250 iki 750 mg du kartus per parą

nepakankamumas

 

 

Sunkus inkstų

Nuo 250 iki 500 mg du kartus per parą

nepakankamumas

 

 

Galutine inkstų ligos stadija

-

Nuo 500 iki 1000 mg vieną kartą per

sergantys pacientai -

 

parą(2)

dializuojami pacientai (1)

 

 

(1)Pirmąją gydymo levetiracetamu dieną rekomenduojama 750 mg pradinė dozė.

(2)Po dializės rekomenduojama papildomai skirti 250-500 mg.

Vaikams, kuriems yra sutrikusi inkstų funkcija, levetiracetamo dozę reikia koreguoti įvertinus inkstų funkciją, nes levetiracetamo klirensas susijęs su ja. Ši rekomendacija pagrįsta suaugusiųjų, kuriems yra sutrikusi inkstų funkcija, tyrimais.

Jaunesniems paaugliams, vaikams ir kūdikiams kreatinino klirensą (ml/min./1,73 m2) galima apskaičiuoti pagal pateikiamą formulę (Schwartz fomulę), nustačius kreatinino koncentraciją serume

(mg/dl):

Ūgis (cm) x ks

KK (ml/min/1,73 m2) = -----------------------------------------------------------

Kreatinino koncentracija serume (mg/dl)

ks = 0,45 (kūdikiams iki 1 metų); ks = 0,55 (vaikams, jaunesniems kaip 13 metų ir merginoms paauglėms); ks = 0,7 (vaikinams paaugliams)

Dozės koregavimas kūdikiams, vaikams ir paaugliams, sveriantiems mažiau nei 50 kg, kuriems yra sutrikusi inkstų funkcija:

Grupė

Kreatinino

Dozė ir dažnis (1)

 

klirensas

1 mėn. ir jaunesni

6-23 mėn. kūdikiai,

 

(ml/min./1,73 m2)

kaip 6 mėn.

vaikai ir paaugliai,

 

 

kūdikiai

kurių kūno svoris

 

 

 

mažesnis nei 50 kg

Normali inkstų funkcija

Nuo 7 iki 21 mg/kg

Nuo 10 iki 30 mg/kg

 

 

(0,07-0,21 ml/kg)

(0,10-0,30 ml/kg) du

 

 

du kartus per parą

kartus per parą

Lengvas inkstų

50-79

Nuo 7 iki 14 mg/kg

Nuo 10 iki 20 mg/kg

nepakankamumas

 

(0,07-0,14 ml/kg)

(0,10-0,20 ml/kg) du

 

 

du kartus per parą

kartus per parą

Vidutinio sunkumo inkstų

30-49

Nuo 3,5 iki

Nuo 5 iki 15 mg/kg

nepakankamumas

 

10,5 mg/kg (0,035 -

(0,05-0,15 ml/kg) du

 

 

0,105 ml/kg) du

kartus per parą

 

 

kartus per parą

 

Sunkus inkstų

Nuo 3,5 iki

Nuo 5 iki 10 mg/kg

nepakankamumas

 

7 mg/kg (0,035-

(0,05-0,10 ml/kg) du

 

 

0,07 ml/kg) du

kartus per parą

 

 

kartus per parą

 

Galutine inkstų ligos stadija

-

Nuo 7 iki 14 mg/kg

Nuo 10 iki 20 mg/kg

sergantys pacientai -

 

(0,07-0,14 ml/kg)

(0,10-0,20 ml/kg)

dializuojami pacientai

 

vieną kartą per parą

vieną kartą per parą

 

 

(2) (4)

(3) (5)

(1)Keppra geriamasis tirpalas turi būti vartojamas mažesnėms nei 250 mg dozėms, kai rekomenduojama dozė negali būti pasiekta, vartojant kelias 250 mg tabletes ir pacientams, negalintiems praryti tablečių.

(2)A pirmąją gydymo levetiracetamu dieną rekomenduojama 10,5 mg/kg (0,105 ml/kg) pradinė dozė.

(3)A pirmąją gydymo levetiracetamu dieną rekomenduojama 15 mg/kg (0,15 ml/kg) pradinė dozė.

(4)Po dializės rekomenduojama papildomai skirti 3,5-7 mg/kg (0,035-0,07 ml/kg).

(5)Po dializės rekomenduojama papildomai skirti 5-10 mg/kg (0,05-0,10 ml/kg).

Kepenų funkcijos sutrikimas

Pacientams, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, dozės koreguoti nereikia. Pacientams, turintiems sunkų kepenų funkcijos sutrikimą, kreatinino klirensas gali nepakankamai atspindėti inkstų funkcijos nepakankamumo laipsnį.

Todėl, kai kreatinino klirensas yra mažesnis kaip 60 ml/min./1,73 m2, kasdienę palaikomąją dozę rekomenduojama sumažinti 50.

Vaikų populiacija

Gydytojas, įvertinęs amžių, kūno svorį ir dozę, turi paskirti vartoti tinkamiausią farmacinę formą, pakuotės dydį ir stiprumą.

Tabletės netinka vartoti kūdikiams ir vaikams, jaunesniems kaip 6 metų. Šiai populiacijai labiau tinka vartoti Keppra geriamasis tirpalas. Be to, tiekiamos esamo stiprumo tabletės netinkamos vartoti vaikų, kurių svoris mažesnis nei 25 kg, pradiniam gydymui, taip pat pacientams, negalintiems praryti tablečių, ir mažesnių nei 250 mg dozių vartojimui. Visais šiais nurodytais atvejais reikia vartoti Keppra geriamojo tirpalo.

Monoterapija

Keppra saugumas ir veiksmingumas vaikams ir paaugliams, jaunesniems kaip 16 metų, kaip monoterapinis gydymas, dar nėra nustatytas.

Duomenų nėra.

Papildomas gydymas kūdikiams nuo 6 iki 23 mėn., vaikams (nuo 2 iki 11 metų) ir paaugliams (nuo 12 iki 17 metų), kurių kūno svoris mažesnis nei 50 kg

Keppra geriamasis tirpalas tinka vartoti kūdikiams ir vaikams, jaunesniems kaip 6 metų.

6 metų ir vyresniems vaikams Keppra geriamasis tirpalas turi būti vartojamas mažesnėms nei 250 mg dozėms, kai rekomenduojama dozė negali būti pasiekta, vartojant kelias 250 mg tabletes ir pacientams, negalintiems praryti tablečių.

Turi būti naudojama mažiausia veiksminga dozė. Vaikams ir paaugliams, sveriantiems 25 kg, pradinė dozė turi būti 250 mg du kartus per parą, maksimali dozė - 750 mg du kartus per parą. Vaikams, kurių kūno svoris 50 kg arba didesnis, dozė tokia pati kaip suaugusiesiems.

Papildomas gydymas kūdikiams nuo 1 mėn. iki <6 mėn.

Geriamasis tirpalas tinka vartoti kūdikiams.

Vartojimo metodas

Plėvele dengtos tabletės turi būti vartojamos per burną, nuryjamos, užsigeriant pakankamu skysčio kiekiu ir jas galima vartoti valgymo metu arba nepriklausomai nuo jo. Paros dozė padalinama į dvi lygias dalis.

4.3Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba kitiems pirolidono dariniams, arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Inkstų funkcijos sutrikimas

Skiriant levetiracetamo pacientams, kuriems yra sutrikusi inkstų funkcija, dozę gali tekti patikslinti.

Prieš parenkant dozę pacientams, turintiems sunkų kepenų funkcijos nepakankamumą, rekomenduojama prieš tai įvertinti inkstų funkciją (žr. 4.2 skyrių).

Ūminis inkstų pažeidimas

Levetiracetamo vartojimas labai retais atvejais buvo susijęs su ūminiu inkstų pažeidimu, kurio pasireiškimo laikas nuo kelių dienų iki kelių mėnesių.

Kraujo ląstelių kiekis

Vartojant levetiracetamo, retais atvejais buvo nustatytas sumažėjęs kraujo ląstelių kiekis (neutropenija, agranulocitozė, leukopenija, trombocitopenija ir pancitopenija), paprastai gydymo pradžioje. Pacientams, kuriems yra reikšmingas silpnumas, karščiavimas, pasikartojančios infekcijos ar krešėjimo sutrikimai, patariama nustatyti kraujo ląstelių kiekį (žr. 4.8 skyrių).

Savižudybės

Savižudybių, bandymų nusižudyti ir minčių apie savižudybę buvo užregistruota ligoniams, kurie buvo gydomi antiepilepsiniais vaistais (įskaitant ir levetiracetamu). Atsitiktinių imčių placebu kontroliuojamų vaistinių preparatų nuo epilepsijos klinikinių tyrimų metaanalizės duomenys taip pat parodė šiek tiek padidėjusią minčių apie savižudybę ir bandymo nusižudyti riziką. Šios rizikos mechanizmas nėra aiškus.

Taigi, pacientai turi būti stebimi dėl depresijos požymių ir/ar minčių apie savižudybę bei bandymo nusižudyti požymių ir atitinkamas gydymas turi būti apsvarstytas. Ligonius (ir jų globėjus) reikia įspėti, kad kreiptųsi į gydytoją dėl patarimo, jei pasireiškia depresijos požymių ir/ar minčių apie savižudybę bei bandymo nusižudyti požymių.

Vaikų populiacija

Tabletės netinka vartoti kūdikiams ir vaikams, jaunesniems kaip 6 metų.

Sukaupti duomenys nerodo, kad būtų įtakojamas vaikų augimas ir brendimas. Tačiau ilgalaikis poveikis vaikų mokymuisi, intelektui, augimui, endokrininės sistemos funkcijai, brendimui ir dauginimosi funkcijai lieka neaiškus.

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Vaistiniai preparatai nuo epilepsijos

Iki patenkant preparatui į rinką, suaugusiųjų klinikiniais tyrimais nustatyta, kad levetiracetamas neturi įtakos esamų priešepilepsinių vaistinių preparatų (fenitoino, karbamazepino, valproinės rūgšties, fenobarbitalio, lamotrigino, gabapentino ir primidono) koncentracijai kraujo serume ir šie minėti priešepilepsiniai vaistiniai preparatai neturi įtakos levetiracetamo farmakokinetikai.

Kaip ir suaugusiesiems, vaikams nėra kliniškai ryškių vaistinio preparato sąveikų, levetiracetamo gaunant 60 mg/kg per parą.

Retrospektyvus epilepsija sergančių vaikų ir paauglių (nuo 4 iki 17 metų) farmakokinetinės sąveikos vertinimas patvirtino, kad papildomas gydymas geriamuoju levetiracetamu kartu vartojamų karbamazepino ir valproato pusiausvyrinei koncentracijai kraujo serume įtakos neturėjo. Tačiau duomenys rodo, kad fermentus aktyvinantys priešepilepsiniai vaistiniai preparatai vaikams 20% padidina levetiracetamo klirensą. Dozės koreguoti nereikia.

Probenicidas

Nustatyta, kad inkstų kanalėlių sekreciją blokuojantis preparatas probenicidas, skiriamas po 500 mg 4 kartus per parą, slopina pirminio metabolito, bet ne levetiracetamo inkstų klirensą. Nežiūrint to, šio metabolito koncentracija kraujyje išlieka nedidelė.

Metotreksatas

Kartu vartojant levetiracetamo ir metotreksato buvo stebėtas sumažėjęs metotreksato klirensas, dėl ko padidėjo/pailgėjo metotreksato koncentracija kraujyje iki potencialiai pavojingo toksinio lygio. Pacientams, kartu vartojantiems šių abiejų vaistinių preparatų, reikia atidžiai stebėti metotreksato ir levetiracetamo kiekius kraujyje.

Geriamieji kontraceptikai ir kitos farmakokinetinės sąveikos

Kasdien vartojamas levetiracetamas (po 1000 mg per parą) neturėjo įtakos geriamųjų kontraceptikų (etinilestradiolio ir levonorgestrelio) farmakokinetikai; hormonų (luteinizuojančio hormono ir progesterono) kiekis nepakito. Levetiracetamas (dozėmis iki 2000 mg per parą) neturėjo įtakos digoksino ir varfarino farmakokinetikai; protrombino laikas nepakito. Digoksinas, geriamieji kontraceptikai ir varfarinas neveikė kartu vartojamo levetiracetamo farmakokinetikos.

Vidurius laisvinantys vaistiniai preparatai

Buvo pavienių pranešimų apie sumažėjusį levetiracetamo veiksmingumą, kai osmosinio poveikio vidurius laisvinatis makrogolis buvo vartojamas kartu su geriamuoju levetiracetamu. Todėl makrogolio negalima gerti vieną valandą prieš ir vieną valandą po levetiracetamo vartojimo.

Maistas ir alkoholis

Maisto vartojimas nekeitė levetiracetamo rezorbcijos dydžio, tačiau rezorbcijos greitis kiek sumažėjo. Duomenų apie levetiracetamo sąveiką su alkoholiu nėra.

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Vaistui esant rinkoje, remiantis kelių prospektyvių nėštumo registrų duomenimis, buvo gauti rezultatai, skiriant daugiau nei 1000 moterų levetiracetamo monoterapiją per pirmąjį nėštumo trimestrą. Apskritai, žymaus didelių įgimtų apsigimimų pavojaus padidėjimo šie duomenys nerodo, nors teratogeninio pavojaus visiškai atmesti negalima. Gydymas keliais priešepilepsiniais vaistiniais preparatais susijęs su didesniu įgimtų apsigimimų pavojumi nei monoterapija, todėl geriau taikyti monoterapiją. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių). Keppra nerekomenduojama vartoti nėštumo metu ir vaisingo amžiaus moterims, kurios nevartoja kontracepcijos priemonių, nebent kliniškai būtina.

Fiziologiniai pakitimai nėštumo metu gali paveikti levetiracetamo koncentraciją. Nėštumo metu levetiracetamo koncentracija plazmoje sumažėjo. Šis sumažėjimas yra labiau išreikštas trečiuoju nėštumo trimestru (iki 60 % nuo pradinės koncentracijos prieš nėštumą). Būtina užtikrint tinkamą nėščių moterų, gydomų levetiracetamu, stebėjimą. Priešepilepsinio gydymo nutraukimas gali sukelti ligos paūmėjimą ir dėl to pakenkti motinai ir vaisiui.

Žindymas

Levetiracetamas išsiskiria į motinos pieną. Todėl kūdikio žindyti nerekomenduojama. Tačiau jei gydymas levetiracetamu žindymo metu yra reikalingas, gydymo nauda ir keliamas pavojus turi būti apsvarstyti, atsižvelgiant į žindymo svarbą.

Vaisingumas

Su gyvūnais atlikti tyrimai neparodė jokio poveikio vaisingumui (žr. 5.3 skyrių). Klinikinių duomenų nėra, galimas pavojus žmogui nežinomas.

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Levetiracetamas gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia silpnai arba vidutiniškai. Kai kuriems pacientams dėl skirtingo atskirų individų jautrumo gali pasireikšti somnolencija ar kiti su centrine nervų sistema susiję simptomai, ypatingai gydymo pradžioje arba padidinus dozę. Todėl tokiems pacientams rekomenduojama būti atsargiems, kai jie atlieka įgūdžių reikalaujančias užduotis, pvz., vairuoja transporto priemones ar dirba su mechanizmais. Pacientams patariama nevairuoti transporto priemonių ir nedirbti su mechanizmais iki tol, kol nustatoma, kad preparato vartojimas nepaveikė jų gebėjimo atlikti šiuos darbus.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Dažniausios praneštos nepageidaujamos reakcijos buvo nazofaringitas, somnolencija, galvos skausmas, nuovargis ir galvos svaigimas. Toliau pateiktų nepageidaujamų reakcijų duomenys yra paremti apibendrinta placebo kontroliuojamų klinikinių tyrimų, kuriuose buvo tiriamos visos indikacijos ir dalyvavo 3416 pacientų, gydytų levetiracetamu, analize. Šie duomenys papildyti gautaisiais vartojus levetiracetamą atitinkamų atvirų pratęsimo tyrimų metu, taip pat ir vaistiniui preparatui patekus į rinką. Levetiracetamo saugumo duomenys paprastai yra panašūs visose amžiaus grupėse (suaugusiesiems ir vaikams) ir visose patvirtintose epilepsijos indikacijose.

Nepageidaujamų reakcijų išvardinimas

Nepageidaujamos reakcijos, kurios buvo nustatytos klinikinių tyrimų (suaugusiųjų, paauglių, vaikų ir kūdikių >1 mėn.) metu ir po vaisto patekimo į rinką, yra išvardytos žemiau pateikiamoje lentelėje

pagal organų sistemų klases bei pagal dažnį. Nepageidaujamos reakcijos pateikiamos mažėjančio sunkumo tvarka ir jų dažnis apibūdinamas taip: labai dažni (≥1/10), dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10); nedažni (nuo ≥1/1 000 iki <1/100); reti (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000) ir labai reti (<1/10 000).

Organų

 

Dažnumo kategorija

 

sistemų klasės

Labai dažni

Dažni

Nedažni

Reti

pagal

 

 

 

 

MedDRA

 

 

 

 

Infekcijos ir

Nazofaringitas

 

 

Infekcija

infestacijos

 

 

 

 

Kraujo ir

 

 

Thrombocitopenija,

Pancitopenija,

limfinės

 

 

leukopenija

neutropenija,

sistemos

 

 

 

agranulocitozė

sutrikimai

 

 

 

 

Imuninės

 

 

 

Reakcija į vaistą,

sistemos

 

 

 

pasireiškianti

sutrikimai

 

 

 

eozinofilija ir

 

 

 

 

sisteminiais

 

 

 

 

simptomais (angl.,

 

 

 

 

Drug reaction with

 

 

 

 

eosinophilia and

 

 

 

 

systemic symptoms

 

 

 

 

– DRESS),

 

 

 

 

padidėjęs jautrumas

 

 

 

 

(įskaitant

 

 

 

 

angioneurozinę

 

 

 

 

edemą ir

 

 

 

 

anafilaksiją)

Metabolizmo

 

Anoreksija

Kūno svorio

Hiponatremija

ir mitybos

 

 

sumažėjimas, kūno

 

sutrikimai

 

 

svorio padidėjimas

 

Psichikos

 

Depresija,

Bandymas žudytis,

Įvykdyta

sutrikimai

 

priešiškumas/agresija,

suicidinės mintys,

savižudybė,

 

 

nerimas, nemiga,

psichoziniai sutrikimai,

asmenybės

 

 

nervingumas/irzlumas

nenormalus elgesys,

sutrikimas, pakitęs

 

 

 

haliucinacijos, pyktis,

mąstymas

 

 

 

sumišimo būsena,

 

 

 

 

panikos priepuolis,

 

 

 

 

emocinis

 

 

 

 

nepastovumas/nuotaikos

 

 

 

 

svyravimai,

 

 

 

 

susijaudinimas

 

Nervų

Somnolencija,

Traukuliai,

Amnezija, atminties

Choreoatetozė,

sistemos

galvos

pusiausvyros

pablogėjimas, sutrikusi

diskinezija,

sutrikimai

skausmas

sutrikimai, galvos

koordinacija/ataksija,

hiperkinezija

 

 

svaigimas, letargija,

parestezija, dėmesio

 

 

 

drebulys

sutrikimai

 

Akių

 

 

Diplopija, sutrikęs

 

sutrikimai

 

 

regėjimas

 

Ausų ir

 

Galvos svaigimas

 

 

labirintų

 

(vertigo)

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

Kvėpavimo

 

Kosulys

 

 

sistemos,

 

 

 

 

krūtinės ląstos

 

 

 

 

ir tarpuplaučio

 

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

Organų

 

Dažnumo kategorija

 

sistemų klasės

Labai dažni

Dažni

Nedažni

Reti

pagal

 

 

 

 

MedDRA

 

 

 

 

Virškinimo

 

Pilvo skausmas,

 

Pankreatitas

trakto

 

viduriavimas,

 

 

sutrikimai

 

dispepsija, vėmimas,

 

 

 

 

pykinimas

 

 

Kepenų,

 

 

Pakitę kepenų funkcijos

Kepenų

tulžies pūslės

 

 

tyrimo rezultatai

nepakankamumas,

ir latakų

 

 

 

hepatitas

sutrikimai

 

 

 

 

Inkstų ir

 

 

 

Ūminis inkstų

šlapimo takų

 

 

 

pažeidimas

sutrikimai

 

 

 

 

Odos ir

 

Bėrimas

Alopecija, egzema,

Toksinė epidermio

poodinio

 

 

niežulys

nekrolizė, Stivenso-

audinio

 

 

 

Džonsono

sutrikimai

 

 

 

sindromas,

 

 

 

 

daugiaformė

 

 

 

 

eritema

Skeleto,

 

 

Raumenų silpnumas,

Rabdomiolizė ir

raumenų ir

 

 

mialgija

kreatinfosfokinazės

jungiamojo

 

 

 

aktyvumo

audinio

 

 

 

padidėjimas

sutrikimai

 

 

 

kraujyje*

Bendrieji

 

Astenija/nuovargis

 

 

sutrikimai ir

 

 

 

 

vartojimo

 

 

 

 

vietos

 

 

 

 

pažeidimai

 

 

 

 

Sužalojimai,

 

 

Susižalojimas

 

apsinuodijimai

 

 

 

 

ir procedūrų

 

 

 

 

komplikacijos

 

 

 

 

* Paplitimas reikšmingai didesnis japonams pacientams, lyginant su ne japonais pacientais.

Pavartojus levetiracetamo retai buvo stebėta encefalopatijos atvejų. Šie nepageidaujami poveikiai paprastai pasireiškė gydymo pradžioje (nuo kelių dienų iki kelių mėnesių) ir išnyko nutraukus gydymą.

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų aprašymas

Anoreksijos išsivystymo rizika yra didesnė, jei levetiracetamas skiriamas kartu su topiramatu. Nustatyti keletas alopecijos atvejų, kai nutraukus gydymą Keppra, plaukai ataugo.

Kai kuriais pancitopenijos atvejais buvo nustatytas kaulų čiulpų slopinimas.

Vaikų populiacija

Placebo kontroliuojamų ir atvirų pratęsimo tyrimų metu 190 pacientų nuo 1 mėn. iki mažiau kaip 4 metų amžiaus buvo gydomi levetiracetamu. Šešiasdešimt iš šių pacientų buvo gydomi levetiracetamu placebo kontroliuojamuose tyrimuose. Placebo kontroliuojamų ir atvirų pratęsimo

tyrimų metu 645 pacientai nuo 4 iki 16 metų amžiaus buvo gydomi levetiracetamu. 233 iš šių pacientų buvo gydomi levetiracetamu placebo kontroliuojamuose tyrimuose. Abiejose šiose vaikų amžiaus grupėse šie duomenys yra papildyti vartojant levetiracetamą, jam patekus į rinką.

Be to, 101 jaunesnis kaip 12 mėnesių kūdikis dalyvavo poregistraciniame saugumo tyrime. Jaunesniems kaip 12 mėnesių kūdikiams, sergantiems epilepsija, jokių naujų levetiracetamo vartojimo saugumo problemų nenustatyta.

Levetiracetamo nepageidaujamų reakcijų duomenys paprastai yra panašūs visose amžiaus grupėse ir visose patvirtintose epilepsijos indikacijose. Placebo kontroliuojamų tyrimų vaisto saugumo analizė vaikams atitiko suaugusiųjų, gydytų levetiracetamu, saugumo duomenis, išskyrus elgesio ir psichikos nepageidaujamas reakcijas, kurios vaikams pasireiškė dažniau negu suaugusiesiems. Vėmimas (labai dažnai 11,2%), susijaudinimas (dažnai 3,4%), nuotaikos svyravimai (dažnai 2,1%), emocinis nepastovumas (dažnai 1,7%), agresija (dažnai 8,2%), nenormalus elgesys (dažnai 5,6%) ir letargija (dažnai 3,9%) 4-16 metų amžiaus vaikams ir paaugliams pasireiškė dažniau negu kitose amžiaus grupėse ar bendruose saugumo duomenyse. Irzlumas (labai dažnai 11,7%) ir sutrikusi koordinacija (dažnai 3,3%) kūdikiams ir vaikams nuo 1 mėn. iki mažiau kaip 4 metų amžiaus pasireiškė dažniau negu kitose amžiaus grupėse ar bendruose saugumo duomenyse.

Dvigubai aklame, placebu kontroliuojamame saugumo tyrime vaikams, naudojant ne mažesnio saugumo modelį, buvo vertintas kognityvinis ir neuropsichologinis levetiracetamo poveikis 4-16 metų vaikams, sergantiems židinine epilepsija. Nustatyta, kad Keppra nesiskyrė nuo placebo (nebuvo mažiau saugus) lyginant pokyčius nuo pradžių grupėje iki protokolo pagal Leiter-R dėmesio ir atminties indeksą, atminties atrankos sudėtinį indeksą. Rezultatai, susiję su elgsenos ir emocinės būklės tyrimais parodė pablogėjimą levetiracetamu gydytiems pacientams pagal agresyvų elgesį, kuris buvo įvertintas standartizuotu sisteminiu būdu, naudojant patvirtintą klausimyną (Achenbach vaikų elgsenos skalę). Tačiau pacientų, vartojusių levetiracetamo ilgalaikiame atvirame stebėjimo tyrime, elgsenos ir emocinio funkcionavimo blogėjimo nestebėta, o konkrečiai agresyvumo rodikliai nebuvo blogesni nei pradžioje.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Simptomai

Perdozavusį Keppra pacientą gali apimti somnolencija, ažitacija, pasireikšti agresyvumas, sutrikti sąmonė, vystytis kvėpavimo slopinimas ir koma.

Pagalba perdozavimo atveju

Ūminio perdozavimo atveju patartina plauti skrandį arba sukelti vėmimą.

Specifinio levetiracetamo priešnuodžio nėra. Perdozavimo gydymas yra simptominis, galima atlikti hemodializę. Hemodializės metu pašalinama apie 60 levetiracetamo ir 74 pirminio metabolito.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – priešepilepsiniai vaistiniai preparatai, kiti priešepilepsiniai vaistiniai preparatai, ATC kodas – N03AX14.

Veiklioji medžiaga – levetiracetamas yra pirolidono darinys (α-etil-2-okso-1-pirolidino acetamido S- enantiomeras), kurio cheminė struktūra yra kitokia negu kitų priešepilepsinių vaistinių preparatų veikliųjų medžiagų.

Veikimo mechanizmas

Levetiracetamo veikimo mechanizmas dar nėra pilnai ištirtas. In vitro ir in vivo atlikti tyrimai leidžia daryti prielaidą, kad levetiracetamas nesutrikdo pagrindinių ląstelės charakteristikų ir normalios neurotransmisijos.

In vitro atlikti tyrimai rodo, kad levetiracetamas veikia Ca2+ koncentraciją neurone, dalinai slopindamas N-tipo Ca2+ sroves ir sumažindamas Ca2+ atsipalaidimą iš jo atsargų neurone. Be to, jis dalinai slopina cinko ir -karbolinų indukuotas GASR ir glicino valdomas sroves. Dar daugiau, in vitro tyrimais nustatyta, kad levetiracetamas jungiasi su specifinėmis graužikų smegenų audinio vietomis. Ši jungimosi vieta yra sinapsinės pūslelės baltymas 2A, kuris, kaip manoma, dalyvauja pūslelės sintezėje ir neurotransmiterių egzocitozėje. Levetiracetamas ir jam struktūriškai giminingi analogai išsidėsto tam tikra eile pagal jų afinitetą jungčiai su sinapsinės pūslelės baltymu 2A. Šio afiniteto laipsnis koreliuoja su junginių prieštraukuliniu apsauginiu aktyvumu naudojant audiogeninį epilepsijos modelį su pelėmis. Šie tyrimai leidžia manyti, kad sąveika tarp levetiracetamo ir sinapsinės pūslelės baltymo 2A gali sąlygoti vaistinio preparato priešepilepsinio veikimo mechanizmą.

Farmakodinaminis poveikis

Levetiracetamo priešepilepsinio poveikio spektras yra platus. Nustatyta, kad, naudojant gyvūnų židininių ir pirminių generalizuotų epilepsijos priepuolių modelius, jis apsaugo nuo priepuolių, neturi prokonvulsinio poveikio. Pirminis metabolitas yra neveiksmingas. Vaisto veiksmingumas žmonėms tiek židininės, tiek ir generalizuotos epilepsijos sąlygomis (epilepsiforminė iškrova/fotoparoksizminis atsakas) patvirtino platų levetiracetamo farmakologinio poveikio spektrą.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Papildomas suaugusiųjų, paauglių, vaikų ir kūdikių nuo 1 mėn. amžiaus, sergančių epilepsija, židininių traukulių priepuolių su ar be antrinės generalizacijos gydymas.

Suaugusiesiems levetiracetamo veiksmingumas buvo įrodytas 3 dvigubai koduotuose, placebu kontroliuojamuose tyrimuose su 1000 mg, 2000 mg, 3000 mg per parą, skiriant 2 padalintomis dozėmis, kai gydymo trukmė buvo iki 18 savaičių. Apibendrinta analizė parodė, kad pacientų, kuriems 50% ir daugiau nuo pradinio lygio sumažėjo dalinių traukulių priepuolių dažnis per savaitę, esant nuolatinėms dozėms (12/14 savaičių), dalis buvo 27,7%, 31,6% ir 41,3%, naudojusių 1000, 2000 ir 3000 mg levetiracetamo atitinkamai ir 12,6% pacientų su placebo.

Vaikų populiacija

Vaikams (nuo 4 iki 16 m.) levetiracetamo veiksmingumas buvo įrodytas dvigubai koduotame, placebu kontroliuojamame tyrime, kuriame dalyvavo 198 pacientai ir gydymas truko 14 savaičių. Šiame tyrime pacientams levetiracetamas buvo skiriamas fiksuota 60 mg/kg/per parą (du kartus per parą) doze.

44,6% levetiracetamu gydytų pacientų ir 19,6% placebo pacientų židininių traukulių priepuolių dažnis per savaitę sumažėjo 50% ar daugiau, palyginti su pradiniu lygiu. Esant pastoviam nuolatiniam gydymui, 11,4% pacientų neturėjo traukulių per paskutinius 6 mėnesius ir 7,2% nebuvo traukulių bent

1 metus.

Vaikams (nuo 1 mėn. iki <4 metų amžiaus) levetiracetamo veiksmingumas buvo įrodytas dvigubai koduotame, placebu kontroliuojamame tyrime, kuriame dalyvavo 116 pacientų ir gydymas truko 5 dienas. Šiame tyrime geriamojo tirpalo paros dozė pacientams buvo 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg ar 50 mg/kg, remiantis jų dozės priderinimo pagal amžių schema. Šiame tyrime kūdikiams nuo 1 mėn. iki <6 mėn. 20 mg/kg/per parą dozė buvo palaipsniui didinama iki 40 mg/kg/per parą; kūdikiams ir vaikams nuo 6 mėn. ir jaunesniems nei 4 metų 25 mg/kg/per parą dozė buvo palaipsniui didinama iki 50 mg/kg/per parą. Bendra paros dozė buvo vartojama 2 kartus per parą.

Pirminis veiksmingumo matas buvo atsako dažnis (pacientų, kuriems 50 ir daugiau procentų sumažėjo dalinių priepuolių skaičius per parą), nustatytas centre dirbančio vertintojo, aklu metodu analizuojant 48 valandų video elektroencefalogramą (EEG). Veiksmingumo analizė atlikta 109 pacientams, kuriems atlikta bent 24 valandų trukmės video EEG pradinio ir vertinimo periodo metu. 43,6%

levetiracetamu gydytų pacientų ir 19,6% placebo gavusių pacientų priskirti efektyvaus atsako grupei. Rezultatai skirtingo amžiaus grupėse nesiskyrė. Esant pastoviam nuolatiniam gydymui, 8,6% pacientų neturėjo traukulių per paskutinius 6 mėnesius ir 7,8% nebuvo traukulių bent 1 metus.

35 jaunesni kaip 1 metų kūdikiai su židininiais (daliniais) epilepsijos priepuoliais, iš kurių 13 buvo jaunesni kaip 6 mėn., dalyvavo klinikiniuose tyrimuose.

Monoterapija, gydant židininių traukulių priepuolius su ar be antrinės generalizacijos, pacientams nuo 16 metų amžiaus, kuriems naujai diagnozuota epilepsija.

Levetiracetamo veiksmingumas monoterapijoje buvo įrodytas dvigubai koduotame, lygiagrečių grupių, palyginamojoje su kontroliuojamo atsipalaidavimo (CR) karbamazepinu tyrime su 576 pacientais (16 metų ir vyresniais), kuriems naujai arba neseniai diagnozuota epilepsija.

Pacientai turi turėti nesukeltus židininius traukulius arba tik su generalizuotais toniniais-kloniniais traukuliais. Pacientai buvo randomizuoti į karbamazepino CR 400–1200 mg/per parą arba levetiracetamo 1000–3000 mg/per parą grupes, gydymo trukmė – iki 121 savaitės priklausomai nuo atsako.

Šeši mėnesiai be traukulių buvo pasiekta 73,0% levetiracetamu gydytų pacientų ir 72,8% karbamazepinu CR gydytų pacientų, koreguotas absoliutus skirtumas tarp gydymų yra 0,2% (95% PI: -7,8 8,2). Daugiau nei pusei tiriamųjų nebuvo traukulių 12 mėnesių (56,6% ir 58,5% tiriamųjų, atitinkamai su levetiracetamu ir karbamazepinu CR).

Tyrime, atspindinčioje klinikinę patirtį, kartu skiriamų priešepilepsinių vaistinių preparatų vartojimą galima nutraukti ribotam skaičiui pacientų, kurie buvo papildomai gydyti levetiracetamu (36 suaugusieji pacientai iš 69).

Papildomas suaugusiųjų ir paauglių nuo 12 metų amžiaus, sergančių jaunatvine mioklonine epilepsija, miokloninių traukulių gydymas.

Levetiracetamo veiksmingumas buvo įrodytas dvigubai koduotame, placebu kontroliuojamoje 16 savaičių trukmės tyrime su 12 metų amžiaus ir vyresniais pacientais, kenčiančiais nuo idiopatinės generalizuotos epilepsijos su miokloniniais traukuliais, esant įvairiems sindromams. Dauguma pacientų sirgo jaunatvine mioklonine epilepsija.

Šiame tyrime levetiracetamo dozė buvo 3000 mg/per parą, skiriama per 2 kartus.

58,3% levetiracetamu gydytų pacientų ir 23,3% placebo pacientų mažiausiai 50% sumažėjo dienų, kai įvyksta miokloniniai traukuliai. Esant nepertraukiamam, ilgalaikiam gydymui, 28,6% pacientų neturėjo miokloninių traukulių bent 6 mėnesius, o 21,0% pacientų neturėjo traukulių bent 1 metus.

Papildoma terapija, gydant suaugusiųjų ir paauglių nuo 12 metų amžiaus su idiopatine generalizuota epilepsija, pirminius generalizuotus toninius-kloninius traukulius.

Levetiracetamo veiksmingumas buvo įrodytas 24 savaičių trukmės dvigubai koduotame, placebu kontroliuojamame tyrime, kuri apima suaugusiuosius, paauglius ir ribotą skaičių vaikų, sergančių idiopatine generalizuota epilepsija su pirminiais generalizuotais toniniais-kloniniais (PGTK) traukuliais, esant įvairiems sindromams (jaunatvinei miokloninei epilepsijai, jaunatvinei ir vaikų epilepsinei absencijai arba epilepsijai su „Grand Mal“ traukuliais pabundant).

Šiame tyrime levetiracetamo dozė buvo 3000 mg/per parą suaugusiesiems arba 60 mg/kg/per parą vaikams, dalinant dozę į 2 dalis.

72,2% levetiracetamu gydytų pacientų ir 45,2% placebo pacientų 50% ar daugiau sumažėjo PGTK traukulių dažnis per savaitę. Esant nepertraukiamam ilgalaikiam gydymui, 47,4% pacientų neturėjo toninių-kloninių traukulių bent 6 mėnesius, o 31,5% neturėjo toninių-kloninių traukulių bent 1 metus.

5.2Farmakokinetinės savybės

Levetiracetamas yra gerai tirpus ir skvarbus junginys. Jo farmakokinetinis profilis yra tiesinis; svyravimai (tiek imant atskirą individą, tiek ir jų grupes) yra nedideli. Vartojant vaistą kartotinai, jo klirensas nesikeičia. Duomenų apie kokį nors lyties, rasės ar paros laiko poveikį vaisto

farmakokinetikai nėra. Sveikų savanorių ir epilepsija sergančių pacientų organizme vaisto farmakokinetika yra panaši.

Dėl visiškos ir tiesinės rezorbcijos vaisto koncentraciją plazmoje galima prognozuoti pagal geriamąją levetiracetamo dozę, išreikštą mg/kg kūno svorio. Todėl levetiracetamo koncentracijos kraujo plazmoje stebėti nereikia.

Suaugusiesiems ir vaikams nustatyta reikšminga koreliacija tarp vaisto koncentracijos seilėse ir kraujo plazmoje (koncentracijos seilėse ir kraujo plazmoje santykis svyravo nuo 1 iki 1,7, kai buvo vartojamos geriamosios tabletės bei praėjus 4 valandoms po geriamojo tirpalo vartojimo).

Suaugusieji ir paaugliai

Absorbcija

Išgertas levetiracetamas greitai rezorbuojasi. Išgerto vaisto biologinis prieinamumas yra beveik 100. Išgerto vaisto didžiausia koncentracija plazmoje (Cmax) susidaro po 1,3 val. Kai vaisto geriama 2 kartus per parą, jo pastovioji koncentracija kraujo plazmoje nusistovi po 2 dienų.

Išgėrus vienkartinę 1000 mg dozę arba vartojant po 1000 mg 2 kartus per parą kartotinai, didžiausia koncentracija (Cmax) paprastai būna atitinkamai 31 ir 43 μg/ml.

Rezorbcijos apimtis nuo dozės ir nuo maisto nepriklauso.

Pasiskirstymas

Duomenų apie pasiskirstymą žmogaus organizmo audiniuose nėra.

Nei levetiracetamas, nei jo pirminis metabolitas reikšmingai nesijungia su plazmos baltymais (10 ). Levetiracetamo pasiskirstymo tūris yra apie 0,5-0,7 l/kg – vertė, artima bendram organizmo vandens tūriui.

Biotransformacija

Žmogaus organizme levetiracetamas metabolizuojamas nedaug. Pagrindinis metabolizmo kelias (24 dozės) yra acetamido grupės fermentinė hidrolizė. Pirminio metabolito (ucb L057) susidaryme kepenų citochromo P450 izoformos nedalyvauja. Levetiracetamo acetamido grupės hidrolizė nustatoma daugelyje audinių, įskaitant ir kraujo kūnelius. Metabolitas ucb L057 yra farmakologiškai neaktyvus.

Taip pat buvo identifikuoti du kiti metabolitai (nedideli kiekiai). Pirmasis iš jų susidaro hidroksilinant pirolidono žiedą (1,6 dozės), antrasis – atveriant pirolidono žiedą (0,9 dozės). Kiti neidentifikuoti komponentai sudarė tik 0,6 nuo suvartotos dozės.

Nei levetiracetamo, nei jo pirminio metabolito enantiomerinė interkoversija (t.y. vieno enantiomero virtimas kitu) in vivo sąlygomis neaptikta.

Tyrimais in vitro nustatyta, kad levetiracetamas ir jo pirminis metabolitas neslopina pagrindinių žmogaus kepenų citochromo P450 izoformų (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ir 1A2), gliukuronilo transferazės (UGT1A1 ir UGT1A6) ir epoksido hidroksilazės veiklos. Be to, in vitro levetiracetamas neveikia valproinės rūgšties gliukuronizacijos.

Žmonių hepatocitų kultūroje levetiracetamas turėjo mažą arba neturėjo jokio poveikio CYP1A2, SULT1E1 ar UGT1A1. Levetiracetamas silpnai sužadina CYP2B6 ir CYP3A4. Tarpusavio sąveikos tyrimų in vitro ir in vivo su geriamaisiais kontraceptikais, digoksinu ir varfarinu duomenys rodo, kad reikšmingas fermentų sužadinimas in vivo yra mažai tikėtinas. Todėl Keppra sąveika su kitomis medžiagomis arba atvirkščiai yra mažai tikėtina.

Eliminacija

Levetiracetamo pusinės eliminacijos laikas suaugusiesiems buvo 71 val. ir nekito keičiant dozę, vartojimo būdą ar vartojant vaistą kartotinai. Vidutinis suminis kūno klirensas buvo 0,96 ml/min./kg.

Pagrindinis vaisto išskyrimo kelias – su šlapimu (vidutiniškai 95 nuo išgertos dozės; per 48 valandas išsiskyrė apie 93 vaisto dozės). Tik 0,3 vaisto dozės išsiskiria su išmatomis.

Kumuliacinė levetiracetamo ir jo pirminio metabolito eliminacija su šlapimu per pirmąsias 48 valandas sudarė atitinkamai 66 ir 24 dozės.

Levetiracetamo ir ucb L057 inkstų klirensas buvo atitinkamai 0,6 ir 4,2 ml/min./kg, o tai rodo, kad levetiracetamas išskiriamas glomerulų filtracijos būdu su vėlesne kanalėlių reabsorbcija. Be to, tai rodo, kad pirminis metabolitas be glomerulų filtracijos taip pat išskiriamas ir aktyvia sekrecija per inkstų kanalėlius. Levetiracetamo eliminacija koreliuoja su kreatinino klirensu.

Senyvi žmonės

Senyviems žmonėms pusinės eliminacijos laikas pailgėja apie 40 (nuo 10 iki 11 valandų). Tai priklauso nuo šiai populiacijai būdingo inkstų funkcijos susilpnėjimo (žr. 4.2 skyrių).

Inkstų funkcijos sutrikimas

Ir levetiracetamo, ir jo pirminio metabolito menamas organizmo klirensas koreliuoja su kreatinino klirensu. Todėl pacientams, kuriems yra vidutinio ar sunkaus laipsnio inkstų sutrikimas, Keppra dozes rekomenduojama koreguoti pagal kreatinino klirensą (žr. 4.2 skyrių).

Suaugusiems tiriamiesiems, sergantiems galutine (anurine) inkstų ligos stadija, pusinės eliminacijos laikas tarp dializių ir dializės metu buvo atitinkamai apytiksliai 25 ir 3,1 val.

Frakcinis levetiracetamo pašalinimas per standartinę 4 valandų hemodializės procedūrą buvo 51.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Tiriamiesiems, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, reikšmingų levetiracetamo klirenso pokyčių nenustatyta. Daugumai tiriamųjų, sergančių sunkiu kepenų funkcijos sutrikimu, levetiracetamo klirensas dėl kartu esančio inkstų nepakankamumo sumažėjo daugiau nei 50 (žr. 4.2 skyrių).

Vaikų populiacija

Vaikai (nuo 4 iki 12 metų)

Epilepsija sergantiems vaikams (6-12 metų amžiaus) suvartojus vienkartinę geriamąją dozę (20 mg/kg kūno svorio), levetiracetamo pusinės eliminacijos laikas - 6 val. Perskaičiavus klirensą pagal kūno svorį, vaikų jis yra apie 30 didesnis nei epilepsija sergančių suaugusiųjų.

Duodant epilepsija sergantiems vaikams (4-12 metų) gerti vaisto (20-60 mg/kg kūno svorio per parą) kartotinai, levetiracetamas absorbavosi greitai. Didžiausia koncentracija kraujo plazmoje išgėrus vaisto buvo po 0,5-1 valandos. Buvo nustatyta, jog didžiausios koncentracijos kraujo plazmoje bei ploto po kreive (AUC) didėjimas buvo linijinis ir nuo dozės priklausomas. Pusinės eliminacijos laikas buvo apie 5 val. Menamas organizmo klirensas buvo 1,1 ml/min./kg kūno svorio.

Kūdikiai ir vaikai (nuo 1 mėn. iki 4 metų)

Išgėrus epilepsija sergantiems vaikams (nuo 1 mėn. iki 4 metų) vienkartinę 100 mg/ml geriamojo tirpalo dozę (20 mg/kg kūno svorio), levetiracetamas greitai absorbavosi ir didžiausia koncentracija kraujo plazmoje susidarė apytikriai po 1 val. Farmakokinetikos duomenys rodo, kad pusinės eliminacijos laikas buvo trumpesnis (5,3 val.) negu suaugusiųjų (7,2 val.) ir menamas organizmo klirensas buvo greitesnis (1,5 ml/min./kg kūno svorio) negu suaugusiųjų (0,96 ml/min./kg kūno svorio).

Populiacijos farmakokinetinėje analizėje, atliktoje pacientams nuo 1 mėn. iki 16 metų, kūno masė reikšmingai koreliavo su tariamuoju klirensu (klirensas didėjo, didėjant kūno masei) ir tariamuoju

pasiskirstymo tūriu. Amžius įtakojo abu parametrus. Šis poveikis buvo labiau išreikštas jaunesniems kūdikiams ir mažėjo su amžiumi, o ketverių metų amžiuje tapo nereikšmingu.

Abiejose populiacijos farmakokinetinėse analizėse tikrasis levetiracetamo klirensas padidėjo apie 20%, skiriant jį su kepenų fermentus indukuojančiais priešepilepsiniais vaistais.

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Įprastų farmakologinio saugumo, genotoksiškumo, galimo kancerogeniškumo duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo.

Nepageidaujamos reakcijos, kurios nepastebėtos klinikinių tyrimų su žmonėmis metu, tačiau aptiktos žiurkėms ir mažesniu laipsniu pelėms esant ekspozicijos lygiui panašiam kaip ir žmogaus organizme ir kurios gali turėti reikšmės klinikinėje praktikoje, buvo kepenų (matomai adaptaciniai) pokyčiai: padidėjęs kepenų svoris, centrinių skilčių hipertrofija, riebalinė infiltracija ir kepenų fermentų suaktyvėjimas kraujo plazmoje.

Nepageidaujamų reakcijų žiurkių patinų ar patelių vaisingumui ar dauginimosi funkcijai nebuvo stebima, kai tėvams ir F1 kartai buvo duodama iki 1800 mg/kg kūno svorio per parą (6 kartus didesnė už didžiausią rekomenduojamą žmogui paros dozę pagal mg/m2).

Žiurkėms buvo atlikti du embiono-vaisiaus vystymosi tyrimai, skiriant 400 mg/kg, 1200 mg/kg ir 3600 mg/kg per parą. Skiriant 3600 mg/kg per parą tik viename iš dviejų embiono-vaisiaus vystymosi tyrimų kiek sumažėjo vaisiaus svoris, tai buvo susiję su nežymiais skeleto formavimosi nukrypimais/nedidelėmis anomalijomis. Didesnio embrionų mirtingumo ar apsigimimų dažnio nenustatyta. Dozė, nesukelianti pašalinių reiškinių (NOAEL – no observed adverse effect level), buvo 3600 mg/kg per parą palikuonių besilaukiančioms (12 kartų didesnės už didžiausią rekomenduojamą žmogui paros dozę pagal mg/ m2) ir 1200 mg/kg per parą vaisiui.

Atlikti keturi embriono-vaisiaus vystymosi tyrimai su triušiais, tiriant 200 mg/kg, 600 mg/kg,

800 mg/kg, 1200 mg/kg ir 1800 mg/kg per parą dozes. 1800 mg/kg per parą dozė pasižymėjo išreikštu toksiniu poveikiu patelėms ir vaisiaus masės sumažėjimu bei dažnesnėmis kardiovaskulinėmis ir skeleto anomalijomis. Dozė, nesukelianti pašalinių reiškinių (NOAEL) patelėms buvo <200 mg/kg per

parą, o vaisiui 200 mg/kg per parą (tai atitinka maksimalią rekomenduojamą žmogui paros dozę pagal mg/m2).

Perinatalinio ir postnatalinio vystymosi tyrimas buvo atliktas žiurkėms, skiriant 70 mg/kg, 350 mg/kg ir 1800 mg/kg per parą levetiracetamo dozes. NOAEL buvo ≥1800 mg/kg per parą F0 patelėms ir F1 jauniklių išgyvenamumui, augimui ir vystymuisi iki nujunkymo (6 kartus didesnė už didžiausią rekomenduojamą žmogui paros dozę pagal mg/m2).

Žiurkių ir šunų ką tik atvestų palikuonių ir jauniklių tyrimais nustatyta, kad nepageidaujamo poveikio įprastiniam vystymuisi ar brendimui nebuvo, kai gyvūnams buvo duodama iki 1800 mg/kg kūno svorio per parą (6 – 17 kartų didesnė už didžiausią rekomenduojamą žmogui paros dozę pagal mg/m2).

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės branduolys:

Kroskarmeliozės natrio druska

Makrogolis 6000

Koloidinis silicio dioksidas, bevandenis

Magnio stearatas

Dengiančioji plėvelė:

Iš dalies hidrolizuotas polivinilo alkoholis

Titano dioksidas (E171)

Makrogolis 3350

Talkas

Indigo karmino (E132)

6.2Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3Tinkamumo laikas

3 metai.

6.4Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Aliuminio/PVC lizdinės plokštelės, sudėtos į kartono dėžutes po 20, 30, 50, 60, 100 plėvele dengtų tablečių ir sudėtines pakuotes po 200 (2 pakuotės po 100) plėvele dengtų tablečių.

Aliuminio/PVC perforuotos dalomosios lizdinės plokštelės, sudėtos į kartono dėžutes po 100 x 1 plėvele dengtą tabletę.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7.REGISTRUOTOJAS

UCB Pharma SA

Allée de la Recherche 60

B-1070 Brussels

Belgija

8.REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS-(IAI)

EU/1/00/146/001

EU/1/00/146/002

EU/1/00/146/003

EU/1/00/146/004

EU/1/00/146/005

EU/1/00/146/029

EU/1/00/146/034

9.REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 2000 m. rugsėjo mėn. 29 d.

Paskutinio perregistravimo data 2015 m. rugpjūčio mėn 20 d.

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu/

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Keppra 500 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 500 mg levetiracetamo.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė.

Geltona, 16 mm pailga, su vagele, kurios vienoje pusėje įspaustas užrašas „ucb“ ir „500”. Vagelė skirta tik tabletei perlaužti, kad būtų lengviau nuryti, bet ne jai padalyti į lygias dozes.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Keppra skiriama monoterapijai gydyti suaugusiesiems ir paaugliams, vyresniems nei 16 metų, kuriems naujai diagnozuota epilepsija ir yra židininių (dalinių) epilepsijos priepuolių su antrine generalizacija ar be jos.

Keppra skiriama kaip papildoma priemonė:

gydyti epilepsija sergantiems suaugusiesiems, paaugliams, vaikams ir vyresniems kaip 1 mėn. kūdikiams, kuriems yra židininių (dalinių) epilepsijos priepuolių, lydimų antrinės generalizacijos ar be jos.

gydant miokloninius traukulius suaugusiesiems ir paaugliams nuo 12 metų amžiaus, sergantiems juveniline mioklonine epilepsija.

gydyti suaugusiųjų ir vaikų nuo 12 metų amžiaus, sergančių idiopatine generalizuota epilepsija, pirminius generalizuotus toninius-kloninius traukulius.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Monoterapija 16 metų ir vyresniems asmenims

Rekomenduojama pradinė dozė yra 250 mg du kartus per parą, kuri po dviejų savaičių turi būti didinama iki pradinės terapinės dozės 500 mg du kartus per parą. Vėliau, atsižvelgiant į klinikinį atsaką, dozę galima didinti po 250 mg du kartus per parą kas dvi savaites. Maksimali dozė yra 1500 mg du kartus per parą.

Papildomas gydymas suaugusiems (≥18 metų) ir paaugliams (nuo 12 iki 17 metų), kurių kūno svoris

50 kg ir didesnis

Pradinė terapinė dozė yra 500 mg 2 kartus per parą. Tokią dozę galima pradėti vartoti jau nuo pirmosios gydymo dienos.

Priklausomai nuo klinikinio atsako ir tolerancijos, paros dozę galima padidinti iki 1500 mg 2 kartus per parą. Dozę didinti ar mažinti galima po 500 mg 2 kartus per parą kas 2-4 savaites.

Nutraukimas

Jei reikia nutraukti Keppra vartojimą, rekomenduojama tai daryti palaipsniui (pvz., suaugusiesiems ir paaugliams, kurių kūno svoris didesnis kaip 50 kg: mažinant po 500 mg 2 kartus per parą kas

2-4 savaites; vyresniems kaip 6 mėn. kūdikiams, vaikams ir paaugliams, kurių kūno svoris mažesnis nei 50 kg: dozės negalima mažinti daugiau kaip po 10 mg/kg kūno svorio 2 kartus per parą kas

2 savaites: kūdikiams (jaunesniems kaip 6 mėn.) dozės negalima mažinti daugiau kaip po 7 mg/kg 2 kartus per parą kas 2 savaites).

Ypatingos populiacijos

Senyvi žmonės (65 metų ir vyresni)

Senyviems žmonėms, kurių inkstų funkcija sutrikusi, rekomenduojama dozę patikslinti (žr. žemiau „Inkstų funkcijos sutrikimas”).

Inkstų funkcijos sutrikimas

Paros dozę būtina nustatyti individualiai, atsižvelgiant į paciento inkstų funkciją.

Suaugusiesiems skiriama dozė tikslinama, remiantis žemiau pateikta lentele. Norint naudotis šia lentele, reikia apskaičiuoti paciento kreatinino klirensą (KK) ml/min. Suaugusiesiems ir paaugliams, kurių kūno svoris 50 kg ar didesnis kreatinino klirensą (ml/min.) galima apskaičiuoti pagal pateikiamą formulę, nustačius kreatinino koncentraciją serume (mg/dl):

 

[140-amžius(metais)]xsvoris (kg)

KK (ml/min.) =

-------------------------------------------- (x 0,85 moterims)

 

72xserumokreatininas(mg/dl)

Po to KK koreguojamas pagal kūno paviršiaus plotą (KPP) taip:

KK(ml/min.)

KK(ml/min./1,73 m2) = -------------------------------- x 1,73

Paciento KPP (m2)

Dozės koregavimas suaugusiesiems ir paaugliams, sveriantiems daugiau kaip 50 kg, kuriems yra sutrikusi inkstų funkcija:

Grupė

Kreatinino

Dozė ir dažnis

 

klirensas

 

 

(ml/min./1,73 m2)

 

Normali inkstų funkcija

Nuo 500 iki 1500 mg du kartus per parą

Lengvas inkstų

50-79

Nuo 500 iki 1000 mg du kartus per parą

nepakankamumas

 

 

Vidutinio sunkumo inkstų

30-49

Nuo 250 iki 750 mg du kartus per parą

nepakankamumas

 

 

Sunkus inkstų

Nuo 250 iki 500 mg du kartus per parą

nepakankamumas

 

 

Galutine inkstų ligos stadija

-

Nuo 500 iki 1000 mg vieną kartą per

sergantys pacientai

 

parą(2)

dializuojami pacientai (1)

 

 

(1)Pirmąją gydymo levetiracetamu dieną rekomenduojama 750 mg pradinė dozė.

(2)Po dializės rekomenduojama papildomai skirti 250-500 mg.

Vaikams, kuriems yra sutrikusi inkstų funkcija, levetiracetamo dozę reikia koreguoti įvertinus inkstų funkciją, nes levetiracetamo klirensas susijęs su ja. Ši rekomendacija pagrįsta suaugusiųjų, kuriems yra sutrikusi inkstų funkcija, tyrimais.

Jaunesniems paaugliams, vaikams ir kūdikiams kreatinino klirensą (ml/min./1,73 m2) galima apskaičiuoti pagal pateikiamą formulę (Schwartz fomulę), nustačius kreatinino koncentraciją serume

(mg/dl):

Ūgis (cm) x ks

KK (ml/min/1,73 m2) = -----------------------------------------------------------

Kreatinino koncentracija serume (mg/dl)

ks = 0,45 (kūdikiams iki 1 metų); ks = 0,55 (vaikams, jaunesniems kaip 13 metų ir merginoms paauglėms); ks = 0,7 (vaikinams paaugliams)

Dozės koregavimas kūdikiams, vaikams ir paaugliams, sveriantiems mažiau nei 50 kg, kuriems yra sutrikusi inkstų funkcija:

Grupė

Kreatinino

Dozė ir dažnis (1)

 

klirensas

1 mėn. ir jaunesni

6-23 mėn. kūdikiai,

 

(ml/min./1,73m2)

kaip 6 mėn.

vaikai ir paaugliai,

 

 

kūdikiai

kurių kūno svoris

 

 

 

mažesnis nei 50 kg

Normali inkstų funkcija

Nuo 7 iki 21 mg/kg

Nuo 10 iki 30 mg/kg

 

 

(0,07-0,21 ml/kg)

(0,10-0,30 ml/kg) du

 

 

du kartus per parą

kartus per parą

Lengvas inkstų

50-79

Nuo 7 iki 14 mg/kg

Nuo 10 iki 20 mg/kg

nepakankamumas

 

(0,07-0,14 ml/kg)

(0,10-0,20 ml/kg) du

 

 

du kartus per parą

kartus per parą

Vidutinio sunkumo inkstų

30-49

Nuo 3,5 iki

Nuo 5 iki 15 mg/kg

nepakankamumas

 

10,5 mg/kg (0,035 -

(0,05-0,15 ml/kg) du

 

 

0,105 ml/kg) du

kartus per parą

 

 

kartus per parą

 

Sunkus inkstų

Nuo 3,5 iki

Nuo 5 iki 10 mg/kg

nepakankamumas

 

7 mg/kg (0,035-

(0,05-0,10 ml/kg) du

 

 

0,07 ml/kg) du

kartus per parą

 

 

kartus per parą

 

Galutine inkstų ligos stadija

-

Nuo 7 iki 14 mg/kg

Nuo 10 iki 20 mg/kg

sergantys pacientai -

 

(0,07-0,14 ml/kg)

(0,10-0,20 ml/kg)

dializuojami pacientai

 

vieną kartą per parą

vieną kartą per parą

 

 

(2) (4)

(3) (5)

(1)Keppra geriamasis tirpalas turi būti vartojamas mažesnėms nei 250 mg dozėms, kai rekomenduojama dozė negali būti pasiekta, vartojant kelias 250 mg tabletes ir pacientams, negalintiems praryti tablečių.

(2)A pirmąją gydymo levetiracetamu dieną rekomenduojama 10,5 mg/kg (0,105 ml/kg) pradinė dozė.

(3)A pirmąją gydymo levetiracetamu dieną rekomenduojama 15 mg/kg (0,15 ml/kg) pradinė dozė.

(4)Po dializės rekomenduojama papildomai skirti 3,5-7 mg/kg (0,035-0,07 ml/kg).

(5)Po dializės rekomenduojama papildomai skirti 5-10 mg/kg (0,05-0,10 ml/kg).

Kepenų funkcijos sutrikimas

Pacientams, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, dozės koreguoti nereikia. Pacientams, turintiems sunkų kepenų funkcijos sutrikimą, kreatinino klirensas gali nepakankamai atspindėti inkstų funkcijos nepakankamumo laipsnį.

Todėl, kai kreatinino klirensas yra mažesnis kaip 60 ml/min./1,73 m2, kasdienę palaikomąją dozę rekomenduojama sumažinti 50.

Vaikų populiacija

Gydytojas, įvertinęs amžių, kūno svorį ir dozę, turi paskirti vartoti tinkamiausią farmacinę formą, pakuotės dydį ir stiprumą.

Tabletės netinka vartoti kūdikiams ir vaikams, jaunesniems kaip 6 metų. Šiai populiacijai labiau tinka vartoti Keppra geriamasis tirpalas. Be to, tiekiamos esamo stiprumo tabletės netinkamos vartoti vaikų, kurių svoris mažesnis nei 25 kg, pradiniam gydymui, taip pat pacientams, negalintiems praryti tablečių, ir mažesnių nei 250 mg dozių vartojimui. Visais šiais nurodytais atvejais reikia vartoti

Keppra geriamojo tirpalo.

Monoterapija

Keppra saugumas ir veiksmingumas vaikams ir paaugliams, jaunesniems kaip 16 metų, kaip monoterapinis gydymas, dar nėra nustatytas.

Duomenų nėra.

Papildomas gydymas kūdikiams nuo 6 iki 23 mėn., vaikams (nuo 2 iki 11 metų) ir paaugliams (nuo 12 iki 17 metų), kurių kūno svoris mažesnis nei 50 kg

Keppra geriamasis tirpalas tinka vartoti kūdikiams ir vaikams, jaunesniems kaip 6 metų.

6 metų ir vyresniems vaikams Keppra geriamasis tirpalas turi būti vartojamas mažesnėms nei 250 mg dozėms, kai rekomenduojama dozė negali būti pasiekta, vartojant kelias 250 mg tabletes ir pacientams, negalintiems praryti tablečių.

Turi būti naudojama mažiausia veiksminga dozė. Vaikams ir paaugliams, sveriantiems 25 kg, pradinė dozė turi būti 250 mg du kartus per parą, maksimali dozė - 750 mg du kartus per parą. Vaikams, kurių kūno svoris 50 kg arba didesnis, dozė tokia pati kaip suaugusiesiems.

Papildomas gydymas kūdikiams nuo 1 mėn. iki <6 mėn.

Geriamasis tirpalas tinka vartoti kūdikiams.

Vartojimo metodas

Plėvele dengtos tabletės turi būti vartojamos per burną, nuryjamos, užsigeriant pakankamu skysčio kiekiu ir jas galima vartoti valgymo metu arba nepriklausomai nuo jo. Paros dozė padalinama į dvi lygias dalis.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba kitiems pirolidono dariniams, arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Inkstų funkcijos sutrikimas

Skiriant levetiracetamo pacientams, kuriems yra sutrikusi inkstų funkcija, dozę gali tekti patikslinti. Prieš parenkant dozę pacientams, turintiems sunkų kepenų funkcijos nepakankamumą, rekomenduojama prieš tai įvertinti inkstų funkciją (žr. 4.2 skyrių).

Ūminis inkstų pažeidimas

Levetiracetamo vartojimas labai retais atvejais buvo susijęs su ūminiu inkstų pažeidimu, kurio pasireiškimo laikas nuo kelių dienų iki kelių mėnesių.

Kraujo ląstelių kiekis

Vartojant levetiracetamo, retais atvejais buvo nustatytas sumažėjęs kraujo ląstelių kiekis (neutropenija, agranulocitozė, leukopenija, trombocitopenija ir pancitopenija), paprastai gydymo pradžioje. Pacientams, kuriems yra reikšmingas silpnumas, karščiavimas, pasikartojančios infekcijos ar krešėjimo sutrikimai, patariama nustatyti kraujo ląstelių kiekį (žr. 4.8 skyrių).

Savižudybės

Savižudybių, bandymų nusižudyti ir minčių apie savižudybę buvo užregistruota ligoniams, kurie buvo gydomi antiepilepsiniais vaistais (įskaitant ir levetiracetamu). Atsitiktinių imčių placebu kontroliuojamų vaistinių preparatų nuo epilepsijos klinikinių tyrimų metaanalizės duomenys taip pat parodė šiek tiek padidėjusią minčių apie savižudybę ir bandymo nusižudyti riziką. Šios rizikos mechanizmas nėra aiškus.

Taigi, pacientai turi būti stebimi dėl depresijos požymių ir/ar minčių apie savižudybę bei bandymo nusižudyti požymių ir atitinkamas gydymas turi būti apsvarstytas. Ligonius (ir jų globėjus) reikia įspėti, kad kreiptųsi į gydytoją dėl patarimo, jei pasireiškia depresijos požymių ir/ar minčių apie savižudybę bei bandymo nusižudyti požymių.

Vaikų populiacija

Tabletės netinka vartoti kūdikiams ir vaikams, jaunesniems kaip 6 metų.

Sukaupti duomenys nerodo, kad būtų įtakojamas vaikų augimas ir brendimas. Tačiau ilgalaikis poveikis vaikų mokymuisi, intelektui, augimui, endokrininės sistemos funkcijai, brendimui ir dauginimosi funkcijai lieka neaiškus.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Vaistiniai preparatai nuo epilepsijos

Iki patenkant preparatui į rinką, suaugusiųjų klinikiniais tyrimais nustatyta, kad levetiracetamas neturi įtakos esamų priešepilepsinių vaistinių preparatų (fenitoino, karbamazepino, valproinės rūgšties, fenobarbitalio, lamotrigino, gabapentino ir primidono) koncentracijai kraujo serume ir šie minėti priešepilepsiniai vaistiniai preparatai neturi įtakos levetiracetamo farmakokinetikai.

Kaip ir suaugusiesiems, vaikams nėra kliniškai ryškių vaistinio preparato sąveikų, levetiracetamo gaunant 60 mg/kg per parą.

Retrospektyvus epilepsija sergančių vaikų ir paauglių (nuo 4 iki 17 metų) farmakokinetinės sąveikos vertinimas patvirtino, kad papildomas gydymas geriamuoju levetiracetamu kartu vartojamų karbamazepino ir valproato pusiausvyrinei koncentracijai kraujo serume įtakos neturėjo. Tačiau duomenys rodo, kad fermentus aktyvinantys priešepilepsiniai vaistiniai preparatai vaikams 20% padidina levetiracetamo klirensą. Dozės koreguoti nereikia.

Probenicidas

Nustatyta, kad inkstų kanalėlių sekreciją blokuojantis preparatas probenicidas, skiriamas po 500 mg 4 kartus per parą, slopina pirminio metabolito, bet ne levetiracetamo inkstų klirensą. Nežiūrint to, šio metabolito koncentracija kraujyje išlieka nedidelė.

Metotreksatas

Kartu vartojant levetiracetamo ir metotreksato buvo stebėtas sumažėjęs metotreksato klirensas, dėl ko padidėjo/pailgėjo metotreksato koncentracija kraujyje iki potencialiai pavojingo toksinio lygio. Pacientams, kartu vartojantiems šių abiejų vaistinių preparatų, reikia atidžiai stebėti metotreksato ir levetiracetamo kiekius kraujyje.

Geriamieji kontraceptikai ir kitos farmakokinetinės sąveikos

Kasdien vartojamas levetiracetamas (po 1000 mg per parą) neturėjo įtakos geriamųjų kontraceptikų (etinilestradiolio ir levonorgestrelio) farmakokinetikai; hormonų (luteinizuojančio hormono ir progesterono) kiekis nepakito. Levetiracetamas (dozėmis iki 2000 mg per parą) neturėjo įtakos digoksino ir varfarino farmakokinetikai; protrombino laikas nepakito. Digoksinas, geriamieji kontraceptikai ir varfarinas neveikė kartu vartojamo levetiracetamo farmakokinetikos.

Vidurius laisvinantys vaistiniai preparatai

Buvo pavienių pranešimų apie sumažėjusį levetiracetamo veiksmingumą, kai osmosinio poveikio vidurius laisvinatis makrogolis buvo vartojamas kartu su geriamuoju levetiracetamu. Todėl makrogolio negalima gerti vieną valandą prieš ir vieną valandą po levetiracetamo vartojimo.

Maistas ir alkoholis

Maisto vartojimas nekeitė levetiracetamo rezorbcijos dydžio, tačiau rezorbcijos greitis kiek sumažėjo. Duomenų apie levetiracetamo sąveiką su alkoholiu nėra.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Vaistui esant rinkoje, remiantis kelių prospektyvių nėštumo registrų duomenimis, buvo gauti rezultatai, skiriant daugiau nei 1000 moterų levetiracetamo monoterapiją per pirmąjį nėštumo trimestrą. Apskritai, žymaus didelių įgimtų apsigimimų pavojaus padidėjimo šie duomenys nerodo, nors teratogeninio pavojaus visiškai atmesti negalima. Gydymas keliais priešepilepsiniais vaistiniais preparatais susijęs su didesniu įgimtų apsigimimų pavojumi nei monoterapija, todėl geriau taikyti monoterapiją. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių).

Keppra nerekomenduojama vartoti nėštumo metu ir vaisingo amžiaus moterims, kurios nevartoja kontracepcijos priemonių, nebent kliniškai būtina.

Fiziologiniai pakitimai nėštumo metu gali paveikti levetiracetamo koncentraciją. Nėštumo metu levetiracetamo koncentracija plazmoje sumažėjo. Šis sumažėjimas yra labiau išreikštas trečiuoju nėštumo trimestru (iki 60 % nuo pradinės koncentracijos prieš nėštumą). Būtina užtikrinti tinkamą nėščių moterų, gydomų levetiracetamu, stebėjimą. Priešepilepsinio gydymo nutraukimas gali sukelti ligos paūmėjimą ir dėl to pakenkti motinai ir vaisiui.

Žindymas

Levetiracetamas išsiskiria į motinos pieną. Todėl kūdikio žindyti nerekomenduojama. Tačiau jei gydymas levetiracetamu žindymo metu yra reikalingas, gydymo nauda ir keliamas pavojus turi būti apsvarstyti, atsižvelgiant į žindymo svarbą.

Vaisingumas

Su gyvūnais atlikti tyrimai neparodė jokio poveikio vaisingumui (žr. 5.3 skyrių). Klinikinių duomenų nėra, galimas pavojus žmogui nežinomas.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Levetiracetamas gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia silpnai arba vidutiniškai. Kai kuriems pacientams dėl skirtingo atskirų individų jautrumo gali pasireikšti somnolencija ar kiti su centrine nervų sistema susiję simptomai, ypatingai gydymo pradžioje arba padidinus dozę. Todėl tokiems pacientams rekomenduojama būti atsargiems, kai jie atlieka įgūdžių reikalaujančias užduotis, pvz., vairuoja transporto priemones ar dirba su mechanizmais. Pacientams patariama nevairuoti transporto priemonių ir nedirbti su mechanizmais iki tol, kol nenustatoma, kad vaisto vartojimas neveikia gebėjimo atlikti šiuos darbus.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Dažniausios praneštos nepageidaujamos reakcijos buvo nazofaringitas, somnolencija, galvos skausmas, nuovargis ir galvos svaigimas. Toliau pateiktos nepageidaujamų reakcijų duomenys yra paremti apibendrinta placebo kontroliuojamų klinikinių tyrimų, kuriuose buvo tiriamos visos indikacijos ir dalyvavo 3416 pacientų, gydytų levetiracetamu, analize. Šie duomenys papildyti gautaisiais vartojus levetiracetamą atitinkamų atvirų pratęsimo tyrimų metu, taip pat ir vaistiniui preparatui patekus į rinką. Levetiracetamo saugumo duomenys paprastai yra panašūs visose amžiaus grupėse (suaugusiesiems ir vaikams) ir visose patvirtintose epilepsijos indikacijose.

Nepageidaujamų reakcijų išvardinimas

Nepageidaujamos reakcijos, kurios buvo nustatytos klinikinių tyrimų (suaugusiųjų, paauglių, vaikų ir kūdikių >1 mėn.) metu ir po vaisto patekimo į rinką, yra išvardytos žemiau pateikiamoje lentelėje

pagal organų sistemų klases bei pagal dažnį. Nepageidaujamos reakcijos pateikiamos mažėjančio sunkumo tvarka ir jų dažnis apibūdinamas taip: labai dažni (≥1/10), dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10); nedažni (nuo ≥1/1 000 iki <1/100); reti (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000) ir labai reti (<1/10 000).

Organų

 

Dažnumo kategorija

 

sistemų klasės

Labai dažni

Dažni

Nedažni

Reti

pagal

 

 

 

 

MedDRA

 

 

 

 

Infekcijos ir

Nazofaringitas

 

 

Infekcija

infestacijos

 

 

 

 

Kraujo ir

 

 

Thrombocitopenija,

Pancitopenija,

limfinės

 

 

leukopenija

neutropenija,

sistemos

 

 

 

agranulocitozė

sutrikimai

 

 

 

 

Imuninės

 

 

 

Reakcija į vaistą,

sistemos

 

 

 

pasireiškianti

sutrikimai

 

 

 

eozinofilija ir

 

 

 

 

sisteminiais

 

 

 

 

simptomais (angl.,

 

 

 

 

Drug reaction with

 

 

 

 

eosinophilia and

 

 

 

 

systemic symptoms

 

 

 

 

DRESS),

 

 

 

 

padidėjęs jautrumas

 

 

 

 

(įskaitant

 

 

 

 

angioneurozinę

 

 

 

 

edemą ir

 

 

 

 

anafilaksiją)

Metabolizmo

 

Anoreksija

Kūno svorio

Hiponatremija

ir mitybos

 

 

sumažėjimas, kūno

 

sutrikimai

 

 

svorio padidėjimas

 

Psichikos

 

Depresija,

Bandymas žudytis,

Įvykdyta

sutrikimai

 

priešiškumas/agresija,

suicidinės mintys,

savižudybė,

 

 

nerimas, nemiga,

psichoziniai sutrikimai,

asmenybės

 

 

nervingumas/irzlumas

nenormalus elgesys,

sutrikimas, pakitęs

 

 

 

haliucinacijos, pyktis,

mąstymas

 

 

 

sumišimo būsena,

 

 

 

 

panikos priepuolis,

 

 

 

 

emocinis

 

 

 

 

nepastovumas/nuotaikos

 

 

 

 

svyravimai,

 

 

 

 

susijaudinimas

 

Nervų

Somnolencija,

Traukuliai,

Amnezija, atminties

Choreoatetozė,

sistemos

galvos

pusiausvyros

pablogėjimas, sutrikusi

diskinezija,

sutrikimai

skausmas

sutrikimai, galvos

koordinacija/ataksija,

hiperkinezija

 

 

svaigimas, letargija,

parestezija, dėmesio

 

 

 

drebulys

sutrikimai

 

Akių

 

 

Diplopija, sutrikęs

 

sutrikimai

 

 

regėjimas

 

Ausų ir

 

Galvos svaigimas

 

 

labirintų

 

(vertigo)

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

Kvėpavimo

 

Kosulys

 

 

sistemos,

 

 

 

 

krūtinės ląstos

 

 

 

 

ir tarpuplaučio

 

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

Organų

 

Dažnumo kategorija

 

sistemų klasės

Labai dažni

Dažni

Nedažni

Reti

pagal

 

 

 

 

MedDRA

 

 

 

 

Virškinimo

 

Pilvo skausmas,

 

Pankreatitas

trakto

 

viduriavimas,

 

 

sutrikimai

 

dispepsija, vėmimas,

 

 

 

 

pykinimas

 

 

Kepenų,

 

 

Pakitę kepenų funkcijos

Kepenų

tulžies pūslės

 

 

tyrimo rezultatai

nepakankamumas,

ir latakų

 

 

 

hepatitas

sutrikimai

 

 

 

 

Inkstų ir

 

 

 

Ūminis inkstų

šlapimo takų

 

 

 

pažeidimas

sutrikimai

 

 

 

 

Odos ir

 

Bėrimas

Alopecija, egzema,

Toksinė epidermio

poodinio

 

 

niežulys

nekrolizė, Stivenso-

audinio

 

 

 

Džonsono

sutrikimai

 

 

 

sindromas,

 

 

 

 

daugiaformė

 

 

 

 

eritema

Skeleto,

 

 

Raumenų silpnumas,

Rabdomiolizė ir

raumenų ir

 

 

mialgija

kreatinfosfokinazės

jungiamojo

 

 

 

aktyvumo

audinio

 

 

 

padidėjimas

sutrikimai

 

 

 

kraujyje*

Bendrieji

 

Astenija/nuovargis

 

 

sutrikimai ir

 

 

 

 

vartojimo

 

 

 

 

vietos

 

 

 

 

pažeidimai

 

 

 

 

Sužalojimai,

 

 

Susižalojimas

 

apsinuodijimai

 

 

 

 

ir procedūrų

 

 

 

 

komplikacijos

 

 

 

 

* Paplitimas reikšmingai didesnis japonams pacientams, lyginant su ne japonais pacientais.

Pavartojus levetiracetamo retai buvo stebėta encefalopatijos atvejų. Šie nepageidaujami poveikiai paprastai pasireiškė gydymo pradžioje (nuo kelių dienų iki kelių mėnesių) ir išnyko nutraukus gydymą.

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų aprašymas

Anoreksijos išsivystymo rizika yra didesnė, jei levetiracetamas skiriamas kartu su topiramatu. Nustatyti keletas alopecijos atvejų, kai nutraukus gydymą Keppra, plaukai ataugo.

Kai kuriais pancitopenijos atvejais buvo nustatytas kaulų čiulpų slopinimas.

Vaikų populiacija

Placebo kontroliuojamų ir atvirų pratęsimo tyrimų metu 190 pacientų nuo 1 mėn. iki mažiau kaip 4 metų amžiaus buvo gydomi levetiracetamu. Šešiasdešimt iš šių pacientų buvo gydomi levetiracetamu placebo kontroliuojamuose tyrimuose. Placebo kontroliuojamų ir atvirų pratęsimo

tyrimų metu 645 pacientai nuo 4 iki 16 metų amžiaus buvo gydomi levetiracetamu. 233 iš šių pacientų buvo gydomi levetiracetamu placebo kontroliuojamuose tyrimuose. Abiejose šiose vaikų amžiaus grupėse šie duomenys yra papildyti vartojant levetiracetamą, jam patekus į rinką.

Be to, 101 jaunesnis kaip 12 mėnesių kūdikis dalyvavo poregistraciniame saugumo tyrime. Jaunesniems kaip 12 mėnesių kūdikiams, sergantiems epilepsija, jokių naujų levetiracetamo vartojimo saugumo problemų nenustatyta.

Levetiracetamo nepageidaujamų reakcijų duomenys paprastai yra panašūs visose amžiaus grupėse ir visose patvirtintose epilepsijos indikacijose. Placebo kontroliuojamų tyrimų vaisto saugumo analizė vaikams atitiko suaugusiųjų, gydytų levetiracetamu, saugumo duomenis, išskyrus elgesio ir psichikos nepageidaujamas reakcijas, kurios vaikams pasireiškė dažniau negu suaugusiesiems. Vėmimas (labai dažnai 11,2%), susijaudinimas (dažnai 3,4%), nuotaikos svyravimai (dažnai 2,1%), emocinis nepastovumas (dažnai 1,7%), agresija (dažnai 8,2%), nenormalus elgesys (dažnai 5,6%) ir letargija (dažnai 3,9%) 4-16 metų amžiaus vaikams ir paaugliams pasireiškė dažniau negu kitose amžiaus grupėse ar bendruose saugumo duomenyse. Irzlumas (labai dažnai 11,7%) ir sutrikusi koordinacija (dažnai 3,3%) kūdikiams ir vaikams nuo 1 mėn. iki mažiau kaip 4 metų amžiaus pasireiškė dažniau negu kitose amžiaus grupėse ar bendruose saugumo duomenyse.

Dvigubai aklame, placebu kontroliuojamame saugumo tyrime vaikams, naudojant ne mažesnio saugumo modelį, buvo vertintas kognityvinis ir neuropsichologinis levetiracetamo poveikis 4-16 metų vaikams, sergantiems židinine epilepsija. Nustatyta, kad Keppra nesiskyrė nuo placebo (nebuvo mažiau saugus) lyginant pokyčius nuo pradžių grupėje iki protokolo pagal Leiter-R dėmesio ir atminties indeksą, atminties atrankos sudėtinį indeksą. Rezultatai, susiję su elgsenos ir emocinės būklės tyrimais parodė pablogėjimą levetiracetamu gydytiems pacientams pagal agresyvų elgesį, kuris buvo įvertintas standartizuotu sisteminiu būdu, naudojant patvirtintą klausimyną (Achenbach vaikų elgsenos skalę). Tačiau pacientų, vartojusių levetiracetamo ilgalaikiame atvirame stebėjimo tyrime, elgsenos ir emocinio funkcionavimo blogėjimo nestebėta, o konkrečiai agresyvumo rodikliai nebuvo blogesni nei pradžioje.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

Simptomai

Perdozavusį Keppra pacientą gali apimti somnolencija, ažitacija, pasireikšti agresyvumas, sutrikti sąmonė, vystytis kvėpavimo slopinimas ir koma.

Pagalba perdozavimo atveju

Ūminio perdozavimo atveju patartina plauti skrandį arba sukelti vėmimą.

Specifinio levetiracetamo priešnuodžio nėra. Perdozavimo gydymas yra simptominis, galima atlikti hemodializę. Hemodializės metu pašalinama apie 60 levetiracetamo ir 74 pirminio metabolito.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – priešepilepsiniai vaistiniai preparatai, kiti priešepilepsiniai vaistiniai preparatai, ATC kodas – N03AX14.

Veiklioji medžiaga – levetiracetamas yra pirolidono darinys (α-etil-2-okso-1-pirolidino acetamido S- enantiomeras), kurio cheminė struktūra yra kitokia negu kitų priešepilepsinių vaistinių preparatų veikliųjų medžiagų.

Veikimo mechanizmas

Levetiracetamo veikimo mechanizmas dar nėra pilnai ištirtas. In vitro ir in vivo atlikti tyrimai leidžia daryti prielaidą, kad levetiracetamas nesutrikdo pagrindinių ląstelės charakteristikų ir normalios neurotransmisijos.

In vitro atlikti tyrimai rodo, kad levetiracetamas veikia Ca2+ koncentraciją neurone, dalinai slopindamas N-tipo Ca2+ sroves ir sumažindamas Ca2+ atsipalaidimą iš jo atsargų neurone. Be to, jis dalinai slopina cinko ir -karbolinų indukuotas GASR ir glicino valdomas sroves. Dar daugiau, in vitro tyrimais nustatyta, kad levetiracetamas jungiasi su specifinėmis graužikų smegenų audinio vietomis. Ši jungimosi vieta yra sinapsinės pūslelės baltymas 2A, kuris, kaip manoma, dalyvauja pūslelės sintezėje ir neurotransmiterių egzocitozėje. Levetiracetamas ir jam struktūriškai giminingi analogai išsidėsto tam tikra eile pagal jų afinitetą jungčiai su sinapsinės pūslelės baltymu 2A. Šio afiniteto laipsnis koreliuoja su junginių prieštraukuliniu apsauginiu aktyvumu naudojant audiogeninį epilepsijos modelį su pelėmis. Šie tyrimai leidžia manyti, kad sąveika tarp levetiracetamo ir sinapsinės pūslelės baltymo 2A gali sąlygoti vaistinio preparato priešepilepsinio veikimo mechanizmą.

Farmakodinaminis poveikis

Levetiracetamo priešepilepsinio poveikio spektras yra platus. Nustatyta, kad, naudojant gyvūnų židininių ir pirminių generalizuotų epilepsijos priepuolių modelius, jis apsaugo nuo priepuolių, neturi prokonvulsinio poveikio. Pirminis metabolitas yra neveiksmingas. Vaisto veiksmingumas žmonėms tiek židininės, tiek ir generalizuotos epilepsijos sąlygomis (epilepsiforminė iškrova/fotoparoksizminis atsakas) patvirtino platų levetiracetamo farmakologinio poveikio spektrą.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Papildomas suaugusiųjų, paauglių, vaikų ir kūdikių nuo 1 mėn. amžiaus, sergančių epilepsija, židininių traukulių priepuolių su ar be antrinės generalizacijos gydymas.

Suaugusiesiems levetiracetamo veiksmingumas buvo įrodytas 3 dvigubai koduotuose, placebu kontroliuojamuose tyrimuose su 1000 mg, 2000 mg, 3000 mg per parą, skiriant 2 padalintomis dozėmis, kai gydymo trukmė buvo iki 18 savaičių. Apibendrinta analizė parodė, kad pacientų, kuriems 50% ir daugiau nuo pradinio lygio sumažėjo dalinių traukulių priepuolių dažnis per savaitę, esant nuolatinėms dozėms (12/14 savaičių), dalis buvo 27,7%, 31,6% ir 41,3%, naudojusių 1000, 2000 ir 3000 mg levetiracetamo atitinkamai ir 12,6% pacientų su placebo.

Vaikų populiacija

Vaikams (nuo 4 iki 16 m.) levetiracetamo veiksmingumas buvo įrodytas dvigubai koduotame, placebu kontroliuojamame tyrime, kuriame dalyvavo 198 pacientai ir gydymas truko 14 savaičių. Šiame tyrime pacientams levetiracetamas buvo skiriamas fiksuota 60 mg/kg/per parą (du kartus per parą) doze.

44,6% levetiracetamu gydytų pacientų ir 19,6% placebo pacientų židininių traukulių priepuolių dažnis per savaitę sumažėjo 50% ar daugiau, palyginti su pradiniu lygiu. 11,4% nuolat gydomų pacientų neturėjo traukulių per paskutinius 6 mėnesius, o 7,2% nebuvo traukulių bent 1 metus.

Vaikams (nuo 1 mėn. iki <4 metų) levetiracetamo veiksmingumas buvo įrodytas dvigubai koduotame, placebu kontroliuojamame tyrime, kuriame dalyvavo 116 pacientų ir gydymas truko 5 dienas. Šiame tyrime geriamojo tirpalo paros dozė pacientams buvo 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg ar 50 mg/kg, remiantis jų dozės priderinimo pagal amžių schema. Šiame tyrime kūdikiams nuo 1 mėn iki <6 mėn

20 mg/kg per parą dozė buvo palaipsniui didinama iki 40 mg/kg per parą; kūdikiams ir vaikams nuo 6 mėn. iki <4 metų 25 mg/kg per parą dozė buvo palaipsniui didinama iki 50 mg/kg per parą. Bendra paros dozė buvo vartojama 2 kartus per parą.

Pirminis veiksmingumo matas buvo atsako dažnis (pacientų, kuriems 50 ir daugiau procentų sumažėjo dalinių priepuolių skaičius per parą), nustatytas centre dirbančio vertintojo, aklu metodu analizuojant 48 valandų video elektroencefalogramą (EEG). Veiksmingumo analizė atlikta 109 pacientams, kuriems atlikta bent 24 valandų trukmės video EEG pradinio ir vertinimo periodo metu. 43,6% levetiracetamu gydytų pacientų ir 19,6% placebo gavusių pacientų priskirti efektyvaus atsako grupei.

Rezultatai skirtingo amžiaus grupėse nesiskyrė. Esant pastoviam nuolatiniam gydymui, 8,6% pacientų neturėjo traukulių per paskutinius 6 mėnesius ir 7,8% nebuvo traukulių bent 1 metus.

35 jaunesni kaip 1 metų kūdikiai su židininiais (daliniais) epilepsijos priepuoliais, iš kurių 13 buvo jaunesni kaip 6 mėn., dalyvavo klinikiniuose tyrimuose.

Monoterapija, gydant židininių traukulių priepuolius su ar be antrinės generalizacijos, pacientams nuo 16 metų amžiaus, kuriems naujai diagnozuota epilepsija.

Levetiracetamo veiksmingumas monoterapijoje buvo įrodytas dvigubai koduotame, lygiagrečių grupių, palyginamojoje su kontroliuojamo atsipalaidavimo (CR) karbamazepinu tyrime su 576 pacientais (16 metų ir vyresniais), kuriems naujai arba neseniai diagnozuota epilepsija.

Pacientai turi turėti nesukeltus židininius traukulius arba tik su generalizuotais toniniais-kloniniais traukuliais. Pacientai buvo randomizuoti į karbamazepino CR 400–1200 mg/per parą arba levetiracetamo 1000–3000 mg/per parą grupes, gydymo trukmė – iki 121 savaitės priklausomai nuo atsako.

Šeši mėnesiai be traukulių buvo pasiekta 73,0% levetiracetamu gydytų pacientų ir 72,8% karbamazepinu CR gydytų pacientų, koreguotas absoliutus skirtumas tarp gydymų yra 0,2% (95% PI: -7,8 8,2). Daugiau nei pusei tiriamųjų nebuvo traukulių 12 mėnesių (56,6% ir 58,5% tiriamųjų, atitinkamai su levetiracetamu ir karbamazepinu CR).

Tyrime, atspindinčioje klinikinę patirtį, kartu skiriamų priešepilepsinių vaistinių preparatų vartojimą galima nutraukti ribotam skaičiui pacientų, kurie buvo papildomai gydyti levetiracetamu (36 suaugusieji pacientai iš 69).

Papildomas suaugusiųjų ir paauglių nuo 12 metų amžiaus, sergančių jaunatvine mioklonine epilepsija, miokloninių traukulių gydymas.

Levetiracetamo veiksmingumas buvo įrodytas dvigubai koduotame, placebu kontroliuojamame 16 savaičių trukmės tyrime su 12 metų amžiaus ir vyresniais pacientais, kenčiančiais nuo idiopatinės generalizuotos epilepsijos su miokloniniais traukuliais esant įvairiems sindromams. Dauguma pacientų sirgo jaunatvine mioklonine epilepsija.

Šiame tyrime levetircetamo dozė buvo 3000 mg/per parą, skiriama per 2 kartus.

58,3% levetiracetamu gydytų pacientų ir 23,3% placebo pacientų mažiausiai 50% sumažėjo dienų, kai įvyksta miokloniniai traukuliai. Esant nepertraukiamam, ilgalaikiam gydymui, 28,6% pacientų neturėjo miokloninių traukulių bent 6 mėnesius, o 21,0% pacientų neturėjo traukulių bent 1 metus.

Papildoma terapija, gydant suaugusiųjų ir paauglių nuo 12 metų amžiaus su idiopatine generalizuota epilepsija, pirminius generalizuotus toninius-kloninius traukulius.

Levetiracetamo efektyvumas buvo įrodytas 24 savaičių trukmės dvigubai koduotame, placebu kontroliuojamame tyrime, kuri apima suaugusiuosius, paauglius ir ribotą skaičių vaikų, sergančių idiopatine generalizuota epilepsija su pirminiais generalizuotais toniniais-kloniniais (PGTK) traukuliais, esant įvairiems sindromams (jaunatvinei miokloninei epilepsijai, jaunatvinei ir vaikų epilepsinei absencijai arba epilepsijai su „Grand Mal“ traukuliais pabundant).

Šiame tyrime levetiracetamo dozė buvo 3000 mg/per parą suaugusiesiems arba 60 mg/kg/per parą vaikams, dalinant dozę į 2 dalis.

72,2% levetiracetamu gydytų pacientų ir 45,2% placebo pacientų 50% ar daugiau sumažėjo PGTK traukulių dažnis per savaitę. Esant nepertraukiamam ilgalaikiam gydymui, 47,4% pacientų neturėjo toninių-kloninių traukulių bent 6 mėnesius, o 31,5% neturėjo toninių-kloninių traukulių bent 1 metus.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Levetiracetamas yra gerai tirpus ir skvarbus junginys. Jo farmakokinetinis profilis yra tiesinis; svyravimai (tiek imant atskirą individą, tiek ir jų grupes) yra nedideli. Vartojant vaistą kartotinai, jo klirensas nesikeičia. Duomenų apie koki nors lyties, rasės ar paros laiko poveikį vaisto farmakokinetikai nėra. Sveikų savanorių ir epilepsija sergančių pacientų organizme vaisto farmakokinetika yra panaši.

Dėl visiškos ir tiesinės rezorbcijos vaisto koncentraciją plazmoje galima prognozuoti pagal geriamąją levetiracetamo dozę, išreikštą mg/kg kūno svorio. Todėl levetiracetamo koncentracijos kraujo plazmoje stebėti nereikia.

Suaugusiesiems ir vaikams nustatyta reikšminga koreliacija tarp vaisto koncentracijos seilėse ir kraujo plazmoje (koncentracijos seilėse ir kraujo plazmoje santykis svyravo nuo 1 iki 1,7, kai buvo vartojamos geriamosios tabletės bei praėjus 4 valandoms po geriamojo tirpalo vartojimo).

Suaugusieji ir paaugliai

Absorbcija

Išgertas levetiracetamas greitai rezorbuojasi. Išgerto vaisto biologinis prieinamumas yra beveik 100. Išgerto vaisto didžiausia koncentracija plazmoje (Cmax) susidaro po 1,3 val. Kai vaisto geriama 2 kartus per parą, jo pastovioji koncentracija kraujo plazmoje nusistovi po 2 dienų.

Išgėrus vienkartinę 1000 mg dozę arba vartojant po 1000 mg 2 kartus per parą kartotinai, didžiausia koncentracija (Cmax) paprastai būna atitinkamai 31 ir 43 μg/ml.

Rezorbcijos apimtis nuo dozės ir nuo maisto nepriklauso.

Pasiskirstymas

Duomenų apie pasiskirstymą žmogaus organizmo audiniuose nėra.

Nei levetiracetamas, nei jo pirminis metabolitas reikšmingai nesijungia su plazmos baltymais (10 ). Levetiracetamo pasiskirstymo tūris yra apie 0,5-0,7 l/kg – vertė, artima bendram organizmo vandens tūriui.

Biotransformacija

Žmogaus organizme levetiracetamas metabolizuojamas nedaug. Pagrindinis metabolizmo kelias (24 dozės) yra acetamido grupės fermentinė hidrolizė. Pirminio metabolito (ucb L057) susidaryme kepenų citochromo P450 izoformos nedalyvauja. Levetiracetamo acetamido grupės hidrolizė nustatoma daugelyje audinių, įskaitant ir kraujo kūnelius. Metabolitas ucb L057 yra farmakologiškai neaktyvus.

Taip pat buvo identifikuoti du kiti metabolitai (nedideli kiekiai). Pirmasis iš jų susidaro hidroksilinant pirolidono žiedą (1,6 dozės), antrasis – atveriant pirolidono žiedą (0,9 dozės). Kiti neidentifikuoti komponentai sudarė tik 0,6 nuo suvartotos dozės.

Nei levetiracetamo, nei jo pirminio metabolito enantiomerinė interkoversija (t.y. vieno enantiomero virtimas kitu) in vivo sąlygomis neaptikta.

Tyrimais in vitro nustatyta, kad levetiracetamas ir jo pirminis metabolitas neslopina pagrindinių žmogaus kepenų citochromo P450 izoformų (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ir 1A2), gliukuronilo transferazės (UGT1A1 ir UGT1A6) ir epoksido hidroksilazės veiklos. Be to, in vitro levetiracetamas neveikia valproinės rūgšties gliukuronizacijos.

Žmonių hepatocitų kultūroje levetiracetamas turėjo mažą arba neturėjo jokio poveikio CYP1A2, SULT1E1 ar UGT1A1. Levetiracetamas silpnai sužadina CYP2B6 ir CYP3A4. Tarpusavio sąveikos tyrimų in vitro ir in vivo su geriamaisiais kontraceptikais, digoksinu ir varfarinu duomenys rodo, kad reikšmingas fermentų sužadinimas in vivo yra mažai tikėtinas. Todėl Keppra sąveika su kitomis medžiagomis arba atvirkščiai yra mažai tikėtina.

Eliminacija

Levetiracetamo pusinės eliminacijos laikas suaugusiesiems buvo 71 val. ir nekito keičiant dozę, vartojimo būdą ar vartojant vaistą kartotinai. Vidutinis suminis kūno klirensas buvo 0,96 ml/min./kg.

Pagrindinis vaisto išskyrimo kelias – su šlapimu (vidutiniškai 95 nuo išgertos dozės; per 48 valandas išsiskyrė apie 93 vaisto dozės). Tik 0,3 vaisto dozės išsiskiria su išmatomis.

Kumuliacinė levetiracetamo ir jo pirminio metabolito eliminacija su šlapimu per pirmąsias 48 valandas sudarė atitinkamai 66 ir 24 dozės.

Levetiracetamo ir ucb L057 inkstų klirensas buvo atitinkamai 0,6 ir 4,2 ml/min./kg, o tai rodo, kad levetiracetamas išskiriamas glomerulų filtracijos būdu su vėlesne kanalėlių reabsorbcija. Be to, tai rodo, kad pirminis metabolitas be glomerulų filtracijos taip pat išskiriamas ir aktyvia sekrecija per inkstų kanalėlius. Levetiracetamo eliminacija koreliuoja su kreatinino klirensu.

Senyvi žmonės

Senyviems žmonėms pusinės eliminacijos laikas pailgėja apie 40 (nuo 10 iki 11 valandų). Tai priklauso nuo šiai populiacijai būdingo inkstų funkcijos susilpnėjimo (žr. 4.2 skyrių).

Inkstų funkcijos sutrikimas

Ir levetiracetamo, ir jo pirminio metabolito menamas organizmo klirensas koreliuoja su kreatinino klirensu. Todėl pacientams, kuriems yra vidutinio ar sunkaus laipsnio inkstų sutrikimas, Keppra dozes rekomenduojama koreguoti pagal kreatinino klirensą (žr. 4.2 skyrių).

Suaugusiems tiriamiesiems, sergantiems galutine (anurine) inkstų ligos stadija, pusinės eliminacijos laikas tarp dializių ir dializės metu buvo atitinkamai apytiksliai 25 ir 3,1 val.

Frakcinis levetiracetamo pašalinimas per standartinę 4 valandų hemodializės procedūrą buvo 51.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Tiriamiesiems, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, reikšmingų levetiracetamo klirenso pokyčių nenustatyta. Daugumai tiriamųjų, sergančių sunkiu kepenų funkcijos sutrikimu, levetiracetamo klirensas dėl kartu esančio inkstų nepakankamumo sumažėjo daugiau nei 50 (žr. 4.2 skyrių).

Vaikų populiacija

Vaikai (nuo 4 iki 12 metų)

Epilepsija sergantiems vaikams (6-12 metų amžiaus) suvartojus vienkartinę geriamąją dozę (20 mg/kg kūno svorio), levetiracetamo pusinės eliminacijos laikas - 6 val. Perskaičiavus klirensą pagal kūno svorį, vaikų jis yra apie 30 didesnis nei epilepsija sergančių suaugusiųjų.

Duodant epilepsija sergantiems vaikams (4-12 metų) gerti vaisto (20-60 mg/kg kūno svorio per parą) kartotinai, levetiracetamas absorbavosi greitai. Didžiausia koncentracija kraujo plazmoje išgėrus vaisto buvo po 0,5-1 valandos. Buvo nustatyta, jog didžiausios koncentracijos kraujo plazmoje bei ploto po kreive (AUC) didėjimas buvo linijinis ir nuo dozės priklausomas. Pusinės eliminacijos laikas buvo apie 5 val. Menamas organizmo klirensas buvo 1,1 ml/min./kg kūno svorio.

Kūdikiai ir vaikai (nuo 1 mėn. iki 4 metų)

Išgėrus epilepsija sergantiems vaikams (nuo 1 mėn. iki 4 metų) vienkartinę 100 mg/ml geriamojo tirpalo dozę (20 mg/kg kūno svorio), levetiracetamas greitai absorbavosi ir didžiausia koncentracija kraujo plazmoje susidarė apytikriai po 1 val. Farmakokinetikos duomenys rodo, kad pusinės eliminacijos laikas buvo trumpesnis (5,3 val.) negu suaugusiųjų (7,2 val.) ir menamas organizmo klirensas buvo greitesnis (1,5 ml/min./kg kūno svorio) negu suaugusiųjų (0,96 ml/min./kg kūno svorio).

Populiacijos farmakokinetinėje analizėje, atliktoje pacientams nuo 1 mėn. iki 16 metų, kūno masė reikšmingai koreliavo su tariamuoju klirensu (klirensas didėjo, didėjant kūno masei) ir tariamuoju

pasiskirstymo tūriu. Amžius įtakojo abu parametrus. Šis poveikis buvo labiau išreikštas jaunesniems kūdikiams ir mažėjo su amžiumi, o ketverių metų amžiuje tapo nereikšmingu.

Abiejose populiacijos farmakokinetinėse analizėse tikrasis levetiracetamo klirensas padidėjo apie 20%, skiriant jį su kepenų fermentus indukuojančiais priešepilepsiniais vaistais.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Įprastų farmakologinio saugumo, genotoksiškumo, galimo kancerogeniškumo duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo.

Nepageidaujamos reakcijos, kurios nepastebėtos klinikinių tyrimų su žmonėmis metu, tačiau aptiktos žiurkėms ir mažesniu laipsniu pelėms esant ekspozicijos lygiui panašiam kaip ir žmogaus organizme ir kurios gali turėti reikšmės klinikinėje praktikoje, buvo kepenų (matomai adaptaciniai) pokyčiai: padidėjęs kepenų svoris, centrinių skilčių hipertrofija, riebalinė infiltracija ir kepenų fermentų suaktyvėjimas kraujo plazmoje.

Nepageidaujamų reakcijų žiurkių patinų ar patelių vaisingumui ar dauginimosi funkcijai nebuvo stebima, kai tėvams ir F1 kartai buvo duodama iki 1800 mg/kg kūno svorio per parą (6 kartus didesnė už didžiausią rekomenduojamą žmogui paros dozę pagal mg/m2).

Žiurkėms buvo atlikti du embiono-vaisiaus vystymosi tyrimai, skiriant 400 mg/kg, 1200 mg/kg ir 3600 mg/kg per parą. Skiriant 3600 mg/kg/per parą tik viename iš dviejų embiono-vaisiaus vystymosi tyrimų kiek sumažėjo vaisiaus svoris, tai buvo susiję su nežymiais skeleto formavimosi nukrypimais/nedidelėmis anomalijomis. Didesnio embrionų mirtingumo ar apsigimimų dažnio nenustatyta. Dozė, nesukelianti pašalinių reiškinių (NOAEL – no observed adverse effect level), buvo 3600 mg/kg/per parą palikuonių besilaukiančioms (12 kartų didesnės už didžiausią rekomenduojamą žmogui paros dozę pagal mg/m2) ir 1200 mg/kg/per parą vaisiui.

Atlikti keturi embriono-vaisiaus vystymosi tyrimai su triušiais, tiriant 200 mg/kg, 600 mg/kg,

800 mg/kg, 1200 mg/kg ir 1800 mg/kg per parą dozes. 1800 mg/kg/per parą dozė pasižymėjo išreikštu toksiniu poveikiu patelėms ir vaisiaus masės sumažėjimu bei dažnesnėmis kardiovaskulinėmis ir skeleto anomalijomis. Dozė, nesukelianti pašalinių reiškinių (NOAEL) patelėms buvo <200 mg/kg/per

parą, o vaisiui 200 mg/kg/per parą (tai atitinka maksimalią rekomenduojamą žmogui paros dozę pagal mg/m2).

Perinatalinio ir postnatalinio vystymosi tyrimas buvo atliktas žiurkėms, skiriant 70 mg/kg, 350 mg/kg ir 1800 mg/kg per parą levetiracetamo dozes. NOAEL buvo ≥1800 mg/kg/per parą F0 patelėms ir F1 jauniklių išgyvenamumui, augimui ir vystymuisi iki nujunkymo (6 kartus didesnė už didžiausią rekomenduojamą žmogui paros dozę pagal mg/m2).

Žiurkių ir šunų ką tik atvestų palikuonių ir jauniklių tyrimais nustatyta, kad nepageidaujamo poveikio įprastiniam vystymuisi ar brendimui nebuvo, kai gyvūnams buvo duodama iki 1800 mg/kg kūno svorio per parą (6 – 17 kartų didesnė už didžiausią rekomenduojamą žmogui paros dozę pagal mg/m2).

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės branduolys:

Kroskarmeliozės natrio druska

Makrogolis 6000

Koloidinis silicio dioksidas, bevandenis

Magnio stearatas

Dengiančioji plėvelė:

Iš dalies hidrolizuotas polivinilo alkoholis

Titano dioksidas (E171)

Makrogolis 3350

Talkas

Geltonasis geležies oksidas (E 172)

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Aliuminio/PVC lizdinės plokštelės, sudėtos į kartono dėžutes po 10, 20, 30, 50, 60, 100, 120 plėvele dengtų tablečių ir sudėtines pakuotes po 200 (2 pakuotės po 100) plėvele dengtų tablečių.

Aliuminio/PVC perforuotos dalomosios lizdinės plokštelės, sudėtos į kartono dėžutes po 100 x 1 plėvele dengtą tabletę.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7. REGISTRUOTOJAS

UCB Pharma SA

Allée de la Recherche 60

B-1070 Brussels

Belgija

8.REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/00/146/006

EU/1/00/146/007

EU/1/00/146/008

EU/1/00/146/009

EU/1/00/146/010

EU/1/00/146/011

EU/1/00/146/012

EU/1/00/146/013

EU/1/00/146/035

9. REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 2000 m. rugsėjo mėn. 29 d.

Paskutinio perregistravimo data 2015 m. rugpjūčio mėn 20 d.

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu/

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Keppra 750 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 750 mg levetiracetamo.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas:

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 0,19 mg saulėlydžio geltonojo FCF (E110).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė.

Oranžinė, 18 mm pailga, su vagele, kurios vienoje pusėje įspaustas užrašas „ucb“ ir „750”. Vagelė skirta tik tabletei perlaužti, kad būtų lengviau nuryti, bet ne jai padalyti į lygias dozes.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Keppra skiriama monoterapijai gydyti suaugusiesiems ir paaugliams, vyresniems nei 16 metų, kuriems naujai diagnozuota epilepsija ir yra židininių (dalinių) epilepsijos priepuolių su antrine generalizacija ar be jos.

Keppra skiriama kaip papildoma priemonė:

gydyti epilepsija sergantiems suaugusiesiems, paaugliams, vaikams ir vyresniems kaip 1 mėn. kūdikiams, kuriems yra židininių (dalinių) epilepsijos priepuolių, lydimų antrinės generalizacijos ar be jos.

gydant miokloninius traukulius suaugusiesiems ir paaugliams nuo 12 metų amžiaus su juveniline mioklonine epilepsija.

gydyti suaugusiųjų ir vaikų nuo 12 metų amžiaus, sergančių idiopatine generalizuota epilepsija, pirminius generalizuotus toninius-kloninius traukulius.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Monoterapija 16 metų ir vyresniems asmenims

Rekomenduojama pradinė dozė yra 250 mg du kartus per parą, kuri po dviejų savaičių turi būti didinama iki pradinės terapinės dozės 500 mg du kartus per parą. Vėliau, atsižvelgiant į klinikinį atsaką, dozę galima didinti po 250 mg du kartus per parą kas dvi savaites. Maksimali dozė yra 1500 mg du kartus per parą.

Papildomas gydymas suaugusiems (≥18 metų) ir paaugliams (nuo 12 iki 17 metų), kurių kūno svoris

50 kg ir didesnis

Pradinė terapinė dozė yra 500 mg 2 kartus per parą. Tokią dozę galima pradėti vartoti jau nuo pirmosios gydymo dienos.

Priklausomai nuo klinikinio atsako ir tolerancijos, paros dozę galima padidinti iki 1500 mg 2 kartus per parą. Dozę didinti ar mažinti galima po 500 mg 2 kartus per parą kas 2-4 savaites.

Nutraukimas

Jei reikia nutraukti Keppra vartojimą, rekomenduojama tai daryti palaipsniui (pvz., suaugusiesiems ir paaugliams, kurių kūno svoris didesnis kaip 50 kg: mažinant po 500 mg 2 kartus per parą kas

2-4 savaites; vyresniems kaip 6 mėn. kūdikiams, vaikams ir paaugliams, kurių kūno svoris mažesnis nei 50 kg: dozės negalima mažinti daugiau kaip po 10 mg/kg kūno svorio 2 kartus per parą kas

2 savaites; kūdikiams (jaunesniems nei 6 mėn.) dozės negalima mažinti daugiau kaip po 7 mg/kg 2 kartus per parą kas 2 savaites).

Ypatingos populiacijos

Senyvi žmonės (65 metų ir vyresni)

Senyviems žmonėms, kurių inkstų funkcija sutrikusi, rekomenduojama dozę patikslinti (žr. žemiau „Inkstų funkcijos sutrikimas”).

Inkstų funkcijos sutrikimas

Paros dozę būtina nustatyti individualiai, atsižvelgiant į paciento inkstų funkciją.

Suaugusiesiems skiriama dozė tikslinama, remiantis žemiau pateikta lentele. Norint naudotis šia lentele, reikia apskaičiuoti paciento kreatinino klirensą (KK) ml/min. Suaugusiesiems ir paaugliams, kurių kūno svoris 50 kg ar didesnis kreatinino klirensą (ml/min.) galima apskaičiuoti pagal pateikiamą formulę, nustačius kreatinino koncentraciją serume (mg/dl):

 

[140-amžius(metais)]xsvoris (kg)

KK (ml/min.) =

------------------------------------------- (x 0,85 moterims)

 

72xserumokreatininas (mg/dl)

Po to KK koreguojamas pagal kūno paviršiaus plotą (KPP) taip:

KK(ml/min.)

KK(ml/min./1,73 m2) = ---------------------------------- x 1,73

Paciento KPP (m2)

Dozės koregavimas suaugusiesiems ir paaugliams, sveriantiems daugiau kaip 50 kg, kuriems yra sutrikusi inkstų funkcija:

Grupė

Kreatinino

Dozė ir dažnis

 

klirensas

 

 

(ml/min./1,73 m2)

 

Normali inkstų funkcija

Nuo 500 iki 1500 mg du kartus per parą

Lengvas inkstų

50-79

Nuo 500 iki 1000 mg du kartus per parą

nepakankamumas

 

 

Vidutinio sunkumo inkstų

30-49

Nuo 250 iki 750 mg du kartus per parą

nepakankamumas

 

 

Sunkus inkstų

Nuo 250 iki 500 mg du kartus per parą

nepakankamumas

 

 

Galutine inkstų ligos stadija

-

Nuo 500 iki 1000 mg vieną kartą per

sergantys pacientai

 

parą(2)

dializuojami pacientai (1)

 

 

(1)Pirmąją gydymo levetiracetamu dieną rekomenduojama 750 mg pradinė dozė.

(2)Po dializės rekomenduojama papildomai skirti 250-500 mg.

Vaikams, kuriems yra sutrikusi inkstų funkcija, levetiracetamo dozę reikia koreguoti įvertinus inkstų funkciją, nes levetiracetamo klirensas susijęs su ja. Ši rekomendacija pagrįsta suaugusiųjų, kuriems yra sutrikusi inkstų funkcija, tyrimais.

Jaunesniems paaugliams, vaikams ir kūdikiams kreatinino klirensą (ml/min./1,73 m2) galima apskaičiuoti pagal pateikiamą formulę (Schwartz fomulę), nustačius kreatinino koncentraciją serume

(mg/dl):

Ūgis (cm) x ks

KK (ml/min/1,73 m2) = -----------------------------------------------------------

Kreatinino koncentracija serume (mg/dl)

ks = 0,45 (kūdikiams iki 1 metų); ks = 0,55 (vaikams, jaunesniems kaip 13 metų ir merginoms paauglėms); ks = 0,7 (vaikinams paaugliams)

Dozės koregavimas kūdikiams, vaikams ir paaugliams, sveriantiems mažiau nei 50 kg, kuriems yra sutrikusi inkstų funkcija:

Grupė

Kreatinino

Dozė ir dažnis (1)

 

klirensas

1 mėn. ir jaunesni

6-23 mėn. kūdikiai,

 

(ml/min./1,73 m2)

kaip 6 mėn.

vaikai ir paaugliai,

 

 

kūdikiai

kurių kūno svoris

 

 

 

mažesnis nei 50 kg

Normali inkstų funkcija

Nuo 7 iki 21 mg/kg

Nuo 10 iki 30 mg/kg

 

 

(0,07-0,21 ml/kg)

(0,10-0,30 ml/kg) du

 

 

du kartus per parą

kartus per parą

Lengvas inkstų

50-79

Nuo 7 iki 14 mg/kg

Nuo 10 iki 20 mg/kg

nepakankamumas

 

(0,07-0,14 ml/kg)

(0,10-0,20 ml/kg) du

 

 

du kartus per parą

kartus per parą

Vidutinio sunkumo inkstų

30-49

Nuo 3,5 iki

Nuo 5 iki 15 mg/kg

nepakankamumas

 

10,5 mg/kg (0,035 -

(0,05-0,15 ml/kg) du

 

 

0,105 ml/kg) du

kartus per parą

 

 

kartus per parą

 

Sunkus inkstų

Nuo 3,5 iki

Nuo 5 iki 10 mg/kg

nepakankamumas

 

7 mg/kg (0,035-

(0,05-0,10 ml/kg) du

 

 

0,07 ml/kg) du

kartus per parą

 

 

kartus per parą

 

Galutine inkstų ligos stadija

-

Nuo 7 iki 14 mg/kg

Nuo 10 iki 20 mg/kg

sergantys pacientai -

 

(0,07-0,14 ml/kg)

(0,10-0,20 ml/kg)

dializuojami pacientai

 

vieną kartą per parą

vieną kartą per parą

 

 

(2) (4)

(3) (5)

(1)Keppra geriamasis tirpalas turi būti vartojamas mažesnėms nei 250 mg dozėms, kai rekomenduojama dozė negali būti pasiekta, vartojant kelias 250 mg tabletes ir pacientams, negalintiems praryti tablečių.

(2)A pirmąją gydymo levetiracetamu dieną rekomenduojama 10,5 mg/kg (0,105 ml/kg) pradinė dozė.

(3)A pirmąją gydymo levetiracetamu dieną rekomenduojama 15 mg/kg (0,15 ml/kg) pradinė dozė.

(4)Po dializės rekomenduojama papildomai skirti 3,5-7 mg/kg (0,035-0,07 ml/kg).

(5)Po dializės rekomenduojama papildomai skirti 5-10 mg/kg (0,05-0,10 ml/kg).

Kepenų funkcijos sutrikimas

Pacientams, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, dozės koreguoti nereikia. Pacientams, turintiems sunkų kepenų funkcijos sutrikimą, kreatinino klirensas gali nepakankamai atspindėti inkstų funkcijos nepakankamumo laipsnį.

Todėl, kai kreatinino klirensas yra mažesnis kaip 60 ml/min./1,73 m2, kasdienę palaikomąją dozę rekomenduojama sumažinti 50.

Vaikų populiacija

Gydytojas, įvertinęs amžių, kūno svorį ir dozę, turi paskirti vartoti tinkamiausią farmacinę formą, pakuotės dydį ir stiprumą.

Tabletės netinka vartoti kūdikiams ir vaikams, jaunesniems kaip 6 metų. Šiai populiacijai labiau tinka vartoti Keppra geriamasis tirpalas. Be to, tiekiamos esamo stiprumo tabletės netinkamos vartoti vaikų, kurių svoris mažesnis nei 25 kg, pradiniam gydymui, taip pat pacientams, negalintiems praryti tablečių, ir mažesnių nei 250 mg dozių vartojimui. Visais šiais nurodytais atvejais reikia vartoti

Keppra geriamojo tirpalo.

Monoterapija

Keppra saugumas ir veiksmingumas vaikams ir paaugliams, jaunesniems kaip 16 metų, kaip monoterapinis gydymas, dar nėra nustatytas.

Duomenų nėra.

Papildomas gydymas kūdikiams nuo 6 iki 23 mėn., vaikams (nuo 2 iki 11 metų) ir paaugliams (nuo 12 iki 17 metų), kurių kūno svoris mažesnis nei 50 kg

Keppra geriamasis tirpalas tinka vartoti kūdikiams ir vaikams, jaunesniems kaip 6 metų.

6 metų ir vyresniems vaikams Keppra geriamasis tirpalas turi būti vartojamas mažesnėms nei 250 mg dozėms, kai rekomenduojama dozė negali būti pasiekta, vartojant kelias 250 mg tabletes ir pacientams, negalintiems praryti tablečių.

Turi būti naudojama mažiausia veiksminga dozė. Vaikams ir paaugliams, sveriantiems 25 kg, pradinė dozė turi būti 250 mg du kartus per parą, maksimali dozė - 750 mg du kartus per parą. Vaikams, kurių kūno svoris 50 kg arba didesnis, dozė tokia pati kaip suaugusiesiems.

Papildomas gydymas kūdikiams nuo 1 mėn. iki <6 mėn.

Geriamasis tirpalas tinka vartoti kūdikiams.

Vartojimo metodas

Plėvele dengtos tabletės turi būti vartojamos per burną, nuryjamos, užsigeriant pakankamu skysčio kiekiu ir jas galima vartoti valgymo metu arba nepriklausomai nuo jo. Paros dozė padalinama į dvi lygias dalis.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba kitiems pirolidono dariniams, arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Inkstų funkcijos sutrikimas

Skiriant levetiracetamo pacientams, kuriems yra sutrikusi inkstų funkcija, dozę gali tekti patikslinti. Prieš parenkant dozę pacientams, turintiems sunkų kepenų funkcijos nepakankamumą, rekomenduojama prieš tai įvertinti inkstų funkciją (žr. 4.2 skyrių).

Ūminis inkstų pažeidimas

Levetiracetamo vartojimas labai retais atvejais buvo susijęs su ūminiu inkstų pažeidimu, kurio pasireiškimo laikas nuo kelių dienų iki kelių mėnesių.

Kraujo ląstelių kiekis

Vartojant levetiracetamo, retais atvejais buvo nustatytas sumažėjęs kraujo ląstelių kiekis (neutropenija, agranulocitozė, leukopenija, trombocitopenija ir pancitopenija), paprastai gydymo pradžioje. Pacientams, kuriems yra reikšmingas silpnumas, karščiavimas, pasikartojančios infekcijos ar krešėjimo sutrikimai, patariama nustatyti kraujo ląstelių kiekį (žr. 4.8 skyrių).

Savižudybės

Savižudybių, bandymų nusižudyti ir minčių apie savižudybę buvo užregistruota ligoniams, kurie buvo gydomi antiepilepsiniais vaistais (įskaitant ir levetiracetamu). Atsitiktinių imčių placebu kontroliuojamų vaistinių preparatų nuo epilepsijos klinikinių tyrimų metaanalizės duomenys taip pat parodė šiek tiek padidėjusią minčių apie savižudybę ir bandymo nusižudyti riziką. Šios rizikos mechanizmas nėra aiškus.

Taigi, pacientai turi būti stebimi dėl depresijos požymių ir/ar minčių apie savižudybę bei bandymo nusižudyti požymių ir atitinkamas gydymas turi būti apsvarstytas. Ligonius (ir jų globėjus) reikia įspėti, kad kreiptųsi į gydytoją dėl patarimo, jei pasireiškia depresijos požymių ir/ar minčių apie savižudybę bei bandymo nusižudyti požymių.

Vaikų populiacija

Tabletės netinka vartoti kūdikiams ir vaikams, jaunesniems kaip 6 metų.

Sukaupti duomenys nerodo, kad būtų įtakojamas vaikų augimas ir brendimas. Tačiau ilgalaikis poveikis vaikų mokymuisi, intelektui, augimui, endokrininės sistemos funkcijai, brendimui ir dauginimosi funkcijai lieka neaiškus.

Pagalbinės medžiagos

Keppra 750 mg plėvele dengtose tabletėse yra dažiklio E110, kuris gali sukelti alergines reakcijas.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Vaistiniai preparatai nuo epilepsijos

Iki patenkant preparatui į rinką, suaugusiųjų klinikiniais tyrimais nustatyta, kad levetiracetamas neturi įtakos esamų priešepilepsinių vaistinių preparatų (fenitoino, karbamazepino, valproinės rūgšties, fenobarbitalio, lamotrigino, gabapentino ir primidono) koncentracijai kraujo serume ir šie minėti priešepilepsiniai vaistiniai preparatai neturi įtakos levetiracetamo farmakokinetikai.

Kaip ir suaugusiesiems, vaikams nėra kliniškai ryškių vaistinio preparato sąveikų, levetiracetamo gaunant 60 mg/kg per parą.

Retrospektyvus epilepsija sergančių vaikų ir paauglių (nuo 4 iki 17 metų) farmakokinetinės sąveikos vertinimas patvirtino, kad papildomas gydymas geriamuoju levetiracetamu kartu vartojamų karbamazepino ir valproato pusiausvyrinei koncentracijai kraujo serume įtakos neturėjo. Tačiau duomenys rodo, kad fermentus aktyvinantys priešepilepsiniai vaistiniai preparatai vaikams 20% padidina levetiracetamo klirensą. Dozės koreguoti nereikia.

Probenicidas

Nustatyta, kad inkstų kanalėlių sekreciją blokuojantis preparatas probenicidas, skiriamas po 500 mg 4 kartus per parą, slopina pirminio metabolito, bet ne levetiracetamo inkstų klirensą. Nežiūrint to, šio metabolito koncentracija kraujyje išlieka nedidelė.

Metotreksatas

Kartu vartojant levetiracetamo ir metotreksato buvo stebėtas sumažėjęs metotreksato klirensas, dėl ko padidėjo/pailgėjo metotreksato koncentracija kraujyje iki potencialiai pavojingo toksinio lygio. Pacientams, kartu vartojantiems šių abiejų vaistinių preparatų, reikia atidžiai stebėti metotreksato ir levetiracetamo kiekius kraujyje.

Geriamieji kontraceptikai ir kitos farmakokinetinės sąveikos

Kasdien vartojamas levetiracetamas (po 1000 mg per parą) neturėjo įtakos geriamųjų kontraceptikų (etinilestradiolio ir levonorgestrelio) farmakokinetikai; hormonų (luteinizuojančio hormono ir progesterono) kiekis nepakito. Levetiracetamas (dozėmis iki 2000 mg per parą) neturėjo įtakos digoksino ir varfarino farmakokinetikai; protrombino laikas nepakito. Digoksinas, geriamieji kontraceptikai ir varfarinas neveikė kartu vartojamo levetiracetamo farmakokinetikos.

Vidurius laisvinantys vaistiniai preparatai

Buvo pavienių pranešimų apie sumažėjusį levetiracetamo veiksmingumą, kai osmosinio poveikio vidurius laisvinatis makrogolis buvo vartojamas kartu su geriamuoju levetiracetamu. Todėl makrogolio negalima gerti vieną valandą prieš ir vieną valandą po levetiracetamo vartojimo.

Maistas ir alkoholis

Maisto vartojimas nekeitė levetiracetamo rezorbcijos dydžio, tačiau rezorbcijos greitis kiek sumažėjo. Duomenų apie levetiracetamo sąveiką su alkoholiu nėra.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Vaistui esant rinkoje, remiantis kelių prospektyvių nėštumo registrų duomenimis, buvo gauti rezultatai, skiriant daugiau nei 1000 moterų levetiracetamo monoterapiją per pirmąjį nėštumo trimestrą. Apskritai, žymaus didelių įgimtų apsigimimų pavojaus padidėjimo šie duomenys nerodo, nors teratogeninio pavojaus visiškai atmesti negalima. Gydymas keliais priešepilepsiniais vaistiniais preparatais susijęs su didesniu įgimtų apsigimimų pavojumi nei monoterapija, todėl geriau taikyti monoterapiją. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių). Keppra nerekomenduojama vartoti nėštumo metu ir vaisingo amžiaus moterims, kurios nevartoja kontracepcijos priemonių, nebent kliniškai būtina.

Fiziologiniai pakitimai nėštumo metu gali paveikti levetiracetamo koncentraciją. Nėštumo metu levetiracetamo koncentracija plazmoje sumažėjo. Šis sumažėjimas yra labiau išreikštas trečiuoju nėštumo trimestru (iki 60 % nuo pradinės koncentracijos prieš nėštumą). Būtina užtikrinti tinkamą nėščių moterų, gydomų levetiracetamu, stebėjimą.

Priešepilepsinio gydymo nutraukimas gali sukelti ligos paūmėjimą ir dėl to pakenkti motinai ir vaisiui.

Žindymas

Levetiracetamas išsiskiria į motinos pieną. Todėl kūdikio žindyti nerekomenduojama. Tačiau jei gydymas levetiracetamu žindymo metu reikalingas, gydymo nauda ir keliamas pavojus turi būti apsvarstyti, atsižvelgiant į žindymo svarbą.

Vaisingumas

Su gyvūnais atlikti tyrimai neparodė jokio poveikio vaisingumui (žr. 5.3 skyrių). Klinikinių duomenų nėra, galimas pavojus žmogui nežinomas.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Levetiracetamas gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia silpnai arba vidutiniškai.

Kai kuriems pacientams dėl skirtingo atskirų individų jautrumo gali pasireikšti somnolencija ar kiti su centrine nervų sistema susijusę simptomai, ypatingai gydymo pradžioje arba padidinus dozę. Todėl tokiems pacientams rekomenduojama būti atsargiems, kai jie atlieka įgūdžių reikalaujančias užduotis, pvz., vairuoja transporto priemones ar dirba su mechanizmais. Pacientams patariama nevairuoti transporto priemonių ir nedirbti su mechanizmais iki tol, kol nenustatoma, kad vaisto vartojimas neveikia gebėjimo atlikti šiuos darbus.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Dažniausios praneštos nepageidaujamos reakcijos buvo nazofaringitas, somnolencija, galvos skausmas, nuovargis ir galvos svaigimas. Toliau pateiktos nepageidaujamų reakcijų duomenys yra paremti apibendrinta placebo kontroliuojamų klinikinių tyrimų, kuriuose buvo tiriamos visos indikacijos ir dalyvavo 3416 pacientų, gydytų levetiracetamu, analize. Šie duomenys papildyti gautaisiais vartojus levetiracetamą atitinkamų atvirų pratęsimo tyrimų metu, taip pat ir vaistiniui preparatui patekus į rinką. Levetiracetamo saugumo duomenys paprastai yra panašūs visose amžiaus grupėse (suaugusiesiems ir vaikams) ir visose patvirtintose epilepsijos indikacijose.

Nepageidaujamų reakcijų išvardinimas

Nepageidaujamos reakcijos, kurios buvo nustatytos klinikinių tyrimų metu (suaugusiųjų, paauglių, vaikų ir kūdikių >1 mėn.) ir po vaisto patekimo į rinką, yra išvardytos žemiau pateikiamoje lentelėje pagal organų sistemų klases bei pagal dažnį. Nepageidaujamos reakcijos pateikiamos mažėjančio sunkumo tvarka ir jų dažnis apibūdinamas taip: labai dažni (≥1/10), dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10); nedažni (nuo ≥1/1 000 iki <1/100); reti (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000) ir labai reti (<1/10 000).

Organų

 

Dažnumo kategorija

 

sistemų klasės

Labai dažni

Dažni

Nedažni

Reti

pagal

 

 

 

 

MedDRA

 

 

 

 

Infekcijos ir

Nazofaringitas

 

 

Infekcija

infestacijos

 

 

 

 

Kraujo ir

 

 

Thrombocitopenija,

Pancitopenija,

limfinės

 

 

leukopenija

neutropenija,

sistemos

 

 

 

agranulocitozė

sutrikimai

 

 

 

 

Imuninės

 

 

 

Reakcija į vaistą,

sistemos

 

 

 

pasireiškianti

sutrikimai

 

 

 

eozinofilija ir

 

 

 

 

sisteminiais

 

 

 

 

simptomais (angl.,

 

 

 

 

Drug reaction with

 

 

 

 

eosinophilia and

 

 

 

 

systemic symptoms

 

 

 

 

DRESS),

 

 

 

 

padidėjęs jautrumas

 

 

 

 

(įskaitant

 

 

 

 

angioneurozinę

 

 

 

 

edemą ir

 

 

 

 

anafilaksiją)

Metabolizmo

 

Anoreksija

Kūno svorio

Hiponatremija

ir mitybos

 

 

sumažėjimas, kūno

 

sutrikimai

 

 

svorio padidėjimas

 

Psichikos

 

Depresija,

Bandymas žudytis,

Įvykdyta

sutrikimai

 

priešiškumas/agresija,

suicidinės mintys,

savižudybė,

 

 

nerimas, nemiga,

psichoziniai sutrikimai,

asmenybės

 

 

nervingumas/irzlumas

nenormalus elgesys,

sutrikimas, pakitęs

 

 

 

haliucinacijos, pyktis,

mąstymas

 

 

 

sumišimo būsena,

 

 

 

 

panikos priepuolis,

 

 

 

 

emocinis

 

 

 

 

nepastovumas/nuotaikos

 

 

 

 

svyravimai,

 

 

 

 

susijaudinimas

 

 

 

 

 

 

Nervų

Somnolencija,

Traukuliai,

Amnezija, atminties

Choreoatetozė,

sistemos

galvos

pusiausvyros

pablogėjimas, sutrikusi

diskinezija,

sutrikimai

skausmas

sutrikimai, galvos

koordinacija/ataksija,

hiperkinezija

 

 

svaigimas, letargija,

parestezija, dėmesio

 

 

 

drebulys

sutrikimai

 

Akių

 

 

Diplopija, sutrikęs

 

sutrikimai

 

 

regėjimas

 

Ausų ir

 

Galvos svaigimas

 

 

labirintų

 

(vertigo)

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

Organų

 

Dažnumo kategorija

 

sistemų klasės

Labai dažni

Dažni

Nedažni

Reti

pagal

 

 

 

 

MedDRA

 

 

 

 

Kvėpavimo

 

Kosulys

 

 

sistemos,

 

 

 

 

krūtinės ląstos

 

 

 

 

ir tarpuplaučio

 

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

Virškinimo

 

Pilvo skausmas,

 

Pankreatitas

trakto

 

viduriavimas,

 

 

sutrikimai

 

dispepsija, vėmimas,

 

 

 

 

pykinimas

 

 

Kepenų,

 

 

Pakitę kepenų funkcijos

Kepenų

tulžies pūslės

 

 

tyrimo rezultatai

nepakankamumas,

ir latakų

 

 

 

hepatitas

sutrikimai

 

 

 

 

Inkstų ir

 

 

 

Ūminis inkstų

šlapimo takų

 

 

 

pažeidimas

sutrikimai

 

 

 

 

Odos ir

 

Bėrimas

Alopecija, egzema,

Toksinė epidermio

poodinio

 

 

niežulys

nekrolizė, Stivenso-

audinio

 

 

 

Džonsono

sutrikimai

 

 

 

sindromas,

 

 

 

 

daugiaformė

 

 

 

 

eritema

Skeleto,

 

 

Raumenų silpnumas,

Rabdomiolizė ir

raumenų ir

 

 

mialgija

kreatinfosfokinazės

jungiamojo

 

 

 

aktyvumo

audinio

 

 

 

padidėjimas

sutrikimai

 

 

 

kraujyje*

Bendrieji

 

Astenija/nuovargis

 

 

sutrikimai ir

 

 

 

 

vartojimo

 

 

 

 

vietos

 

 

 

 

pažeidimai

 

 

 

 

Sužalojimai,

 

 

Susižalojimas

 

apsinuodijimai

 

 

 

 

ir procedūrų

 

 

 

 

komplikacijos

 

 

 

 

* Paplitimas reikšmingai didesnis japonams pacientams, lyginant su ne japonais pacientais.

Pavartojus levetiracetamo retai buvo stebėta encefalopatijos atvejų. Šie nepageidaujami poveikiai paprastai pasireiškė gydymo pradžioje (nuo kelių dienų iki kelių mėnesių) ir išnyko nutraukus gydymą.

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų aprašymas

Anoreksijos išsivystymo rizika yra didesnė, jei levetiracetamas skiriamas kartu su topiramatu. Nustatyti keletas alopecijos atvejų, kai nutraukus gydymą Keppra, plaukai ataugo.

Kai kuriais pancitopenijos atvejais buvo nustatytas kaulų čiulpų slopinimas.

Vaikų populiacija

Placebo kontroliuojamų ir atvirų pratęsimo tyrimų metu 190 pacientų nuo 1 mėn. iki mažiau kaip 4 metų amžiaus buvo gydomi levetiracetamu. Šešiasdešimt iš šių pacientų buvo gydomi

levetiracetamu placebo kontroliuojamuose tyrimuose. Placebo kontroliuojamų ir atvirų pratęsimo tyrimų metu 645 pacientai nuo 4 iki 16 metų amžiaus buvo gydomi levetiracetamu. 233 iš šių pacientų buvo gydomi levetiracetamu placebo kontroliuojamuose tyrimuose. Abiejose šiose vaikų amžiaus grupėse šie duomenys yra papildyti vartojant levetiracetamą, jam patekus į rinką.

Be to, 101 jaunesnis kaip 12 mėnesių kūdikis dalyvavo poregistraciniame saugumo tyrime. Jaunesniems kaip 12 mėnesių kūdikiams, sergantiems epilepsija, jokių naujų levetiracetamo vartojimo saugumo problemų nenustatyta.

Levetiracetamo nepageidaujamų reakcijų duomenys paprastai yra panašūs visose amžiaus grupėse ir visose patvirtintose epilepsijos indikacijose. Placebo kontroliuojamų tyrimų vaisto saugumo analizė vaikams atitiko suaugusiųjų, gydytų levetiracetamu, saugumo duomenis, išskyrus elgesio ir psichikos nepageidaujamas reakcijas, kurios vaikams pasireiškė dažniau negu suaugusiesiems. Vėmimas (labai dažnai 11,2%), susijaudinimas (dažnai 3,4%), nuotaikos svyravimai (dažnai 2,1%), emocinis nepastovumas (dažnai 1,7%), agresija (dažnai 8,2%), nenormalus elgesys (dažnai 5,6%) ir letargija (dažnai 3,9%) 4-16 metų amžiaus vaikams ir paaugliams pasireiškė dažniau negu kitose amžiaus grupėse ar bendruose saugumo duomenyse. Irzlumas (labai dažnai 11,7%) ir sutrikusi koordinacija (dažnai 3,3%) kūdikiams ir vaikams nuo 1 mėn. iki mažiau kaip 4 metų amžiaus pasireiškė dažniau negu kitose amžiaus grupėse ar bendruose saugumo duomenyse.

Dvigubai aklame, placebu kontroliuojamame saugumo tyrime vaikams, naudojant ne mažesnio saugumo modelį, buvo vertintas kognityvinis ir neuropsichologinis levetiracetamo poveikis 4-16 metų vaikams, sergantiems židinine epilepsija. Nustatyta, kad Keppra nesiskyrė nuo placebo (nebuvo mažiau saugus) lyginant pokyčius nuo pradžių grupėje iki protokolo pagal Leiter-R dėmesio ir atminties indeksą, atminties atrankos sudėtinį indeksą. Rezultatai, susiję su elgsenos ir emocinės būklės tyrimais parodė pablogėjimą levetiracetamu gydytiems pacientams pagal agresyvų elgesį, kuris buvo įvertintas standartizuotu sisteminiu būdu, naudojant patvirtintą klausimyną (Achenbach vaikų elgsenos skalę). Tačiau pacientų, vartojusių levetiracetamo ilgalaikiame atvirame stebėjimo tyrime, elgsenos ir emocinio funkcionavimo blogėjimo nestebėta, o konkrečiai agresyvumo rodikliai nebuvo blogesni nei pradžioje.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

Simptomai

Perdozavusį Keppra pacientą gali apimti somnolencija, ažitacija, pasireikšti agresyvumas, sutrikti sąmonė, vystytis kvėpavimo slopinimas ir koma.

Pagalba perdozavimo atveju

Ūminio perdozavimo atveju patartina plauti skrandį arba sukelti vėmimą.

Specifinio levetiracetamo priešnuodžio nėra. Perdozavimo gydymas yra simptominis, galima atlikti hemodializę. Hemodializės metu pašalinama apie 60 levetiracetamo ir 74 pirminio metabolito.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – priešepilepsiniai vaistiniai preparatai, kiti priešepilepsiniai vaistiniai preparatai, ATC kodas – N03AX14.

Veiklioji medžiaga – levetiracetamas yra pirolidono darinys (α-etil-2-okso-1-pirolidino acetamido S- enantiomeras), kurio cheminė struktūra yra kitokia negu kitų priešepilepsinių vaistinių preparatų veikliųjų medžiagų.

Veikimo mechanizmas

Levetiracetamo veikimo mechanizmas dar nėra pilnai ištirtas. In vitro ir in vivo atlikti tyrimai leidžia daryti prielaidą, kad levetiracetamas nesutrikdo pagrindinių ląstelės charakteristikų ir normalios neurotransmisijos.

In vitro atlikti tyrimai rodo, kad levetiracetamas veikia Ca2+ koncentraciją neurone, dalinai slopindamas N-tipo Ca2+ sroves ir sumažindamas Ca2+ atsipalaidimą iš jo atsargų neurone. Be to, jis dalinai slopina cinko ir -karbolinų indukuotas GASR ir glicino valdomas sroves. Dar daugiau, in vitro tyrimais nustatyta, kad levetiracetamas jungiasi su specifinėmis graužikų smegenų audinio vietomis. Ši jungimosi vieta yra sinapsinės pūslelės baltymas 2A, kuris, kaip manoma, dalyvauja pūslelės sintezėje ir neurotransmiterių egzocitozėje. Levetiracetamas ir jam struktūriškai giminingi analogai išsidėsto tam tikra eile pagal jų afinitetą jungčiai su sinapsinės pūslelės baltymu 2A. Šio afiniteto laipsnis koreliuoja su junginių prieštraukuliniu apsauginiu aktyvumu naudojant audiogeninį epilepsijos modelį su pelėmis. Šie tyrimai leidžia manyti, kad sąveika tarp levetiracetamo ir sinapsinės pūslelės baltymo 2A gali sąlygoti vaistinio preparato priešepilepsinio veikimo mechanizmą.

Farmakodinaminis poveikis

Levetiracetamo priešepilepsinio poveikio spektras yra platus. Nustatyta, kad, naudojant gyvūnų židininių ir pirminių generalizuotų epilepsijos priepuolių modelius, jis apsaugo nuo priepuolių, neturi prokonvulsinio poveikio. Pirminis metabolitas yra neveiksmingas. Vaisto veiksmingumas žmonėms tiek židininės, tiek ir generalizuotos epilepsijos sąlygomis (epilepsiforminė iškrova/fotoparoksizminis atsakas) patvirtino platų levetiracetamas farmakologinio poveikio spektrą.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Papildomas suaugusiųjų, paauglių, vaikų ir kūdikių nuo 1 mėn. amžiaus, sergančių epilepsija, židininių traukulių priepuolių su ar be antrinės generalizacijos gydymas.

Suaugusiesiems levetiracetamo veiksmingumas buvo įrodytas 3 dvigubai koduotuose, placebu kontroliuojamuose tyrimuose su 1000 mg, 2000 mg, 3000 mg per parą, skiriant 2 padalintomis dozėmis, kai gydymo trukmė buvo iki 18 savaičių. Apibendrinta analizė parodė, kad pacientų, kuriems 50% ir daugiau nuo pradinio lygio sumažėjo dalinių traukulių priepuolių dažnis per savaitę, esant nuolatinėms dozėms (12/14 savaičių), dalis buvo 27,7%, 31,6% ir 41,3%, naudojusių 1000, 2000 ir 3000 mg levetiracetamo atitinkamai ir 12,6% pacientų su placebo.

Vaikų populiacija

Vaikams (nuo 4 iki 16 m.) levetiracetamo veiksmingumas buvo įrodytas dvigubai koduotame, placebu kontroliuojamame tyrime, kuriame dalyvavo 198 pacientai ir gydymas truko 14 savaičių. Šiame tyrime pacientams buvo skiriama fiksuota 60 mg/kg/per parą (du kartus per parą) levetiracetamo dozė. 44,6% levetiracetamu gydytų pacientų ir 19,6% placebo pacientų židininių traukulių priepuolių dažnis per savaitę sumažėjo 50% ar daugiau, palyginti su pradiniu lygiu. 11,4% nuolat gydomų pacientų neturėjo traukulių per paskutinius 6 mėnesius ir 7,2% nebuvo traukulių bent 1 metus.

Vaikams (nuo 1 mėn. ir jaunesnių kaip 4 metų) levetiracetamo veiksmingumas buvo įrodytas dvigubai koduotame, placebu kontroliuojamame tyrime, kuriame dalyvavo 116 pacientų ir gydymas truko 5

dienas. Šiame tyrime geriamojo tirpalo paros dozė pacientams buvo 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg ar 50 mg/kg, remiantis jų dozės priderinimo pagal amžių schema. Šiame tyrime kūdikiams nuo 1 mėn iki <6 mėn 20 mg/kg/per parą dozė buvo palaipsniui didinama iki 40 mg/kg/per parą; kūdikiams ir vaikams nuo 6 mėn. iki <4 metų 25 mg/kg/per parą dozė buvo palaipsniui didinama iki 50 mg/kg/per parą. Bendra paros dozė buvo vartojama 2 kartus per parą.

Pirminis veiksmingumo matas buvo atsako dažnis (pacientų, kuriems 50 ir daugiau procentų sumažėjo dalinių priepuolių skaičius per parą), nustatytas centre dirbančio vertintojo, aklu metodu analizuojant 48 valandų video elektroencefalogramą (EEG). Veiksmingumo analizė atlikta 109 pacientams, kuriems atlikta bent 24 valandų trukmės video EEG pradinio ir vertinimo periodo metu. 43,6% levetiracetamu gydytų pacientų ir 19,6% placebo gavusių pacientų priskirti efektyvaus atsako grupei. Rezultatai skirtingo amžiaus grupėse nesiskyrė. Esant pastoviam nuolatiniam gydymui, 8,6% pacientų neturėjo traukulių per paskutinius 6 mėnesius ir 7,8% nebuvo traukulių bent 1 metus.

35 jaunesni kaip 1 metų kūdikiai su židininiais (daliniais) epilepsijos priepuoliais, iš kurių 13 buvo jaunesni kaip 6 mėn., dalyvavo klinikiniuose tyrimuose.

Monoterapija, gydant židininių traukulių priepuolius su ar be antrinės generalizacijos, pacientams nuo 16 metų amžiaus, kuriems naujai diagnozuota epilepsija.

Levetiracetamo veiksmingumas monoterapijoje buvo įrodytas dvigubai koduotame, lygiagrečių grupių, palyginamojoje su kontroliuojamo atsipalaidavimo (CR) karbamazepinu tyrime su 576 pacientais (16 metų ir vyresniais), kuriems naujai arba neseniai diagnozuota epilepsija.

Pacientai turi turėti nesukeltus židininius traukulius arba tik su generalizuotais toniniais-kloniniais traukuliais. Pacientai buvo randomizuoti į karbamazepino CR 400–1200 mg/per parą. arba levetiracetamo 1000–3000 mg/per parą grupes, gydymo trukmė – iki 121 savaitės priklausomai nuo atsako.

Šeši mėnesiai be traukulių buvo pasiekta 73,0% levetiracetamu gydytų pacientų ir 72,8% karbamazepinu CR gydytų pacientų, koreguotas absoliutus skirtumas tarp gydymų yra 0,2% (95% PI: -7,8 8,2). Daugiau nei pusei tiriamųjų nebuvo traukulių 12 mėnesių (56,6% ir 58,5% tiriamųjų atitinkamai su levetiracetamu ir karbamazepinu CR).

Tyrime, atspindinčioje klinikinę patirtį, kartu skiriamų priešepilepsinių vaistinių preparatų vartojimą galima nutraukti ribotam skaičiui pacientų, kurie buvo papildomai gydyti levetiracetamu (36 suaugusieji pacientai iš 69).

Papildomas suaugusiųjų ir paauglių nuo 12 metų amžiaus, sergančių jaunatvine mioklonine epilepsija, miokloninių traukulių gydymas.

Levetiracetamo veiksmingumas buvo įrodytas dvigubai koduotame, placebu kontroliuojamoje 16 savaičių trukmės tyrime su 12 metų amžiaus ir vyresniais pacientais, kenčiančiais nuo idiopatinės generalizuotos epilepsijos su miokloniniais traukuliais, esant įvairiems sindromams. Dauguma pacientų sirgo jaunatvine mioklonine epilepsija.

Šiame tyrime levetircetamo dozė buvo 3000 mg/per parą, skiriama per 2 kartus.

58,3% levetiracetamu gydytų pacientų ir 23,3% placebo pacientų mažiausiai 50% sumažėjo dienų, kai įvyksta miokloniniai traukuliai. Esant nepertraukiamam, ilgalaikiam gydymui, 28,6% pacientų neturėjo miokloninių traukulių bent 6 mėnesius, o 21,0% pacientų neturėjo traukulių bent 1 metus.

Papildoma terapija, gydant suaugusiųjų ir paauglių nuo 12 metų amžiaus su idiopatine generalizuota epilepsija, pirminius generalizuotus toninius-kloninius traukulius.

Levetiracetamo veiksmingumas buvo įrodytas 24 savaičių trukmės dvigubai koduotame, placebu kontroliuojamame tyrime, kuri apima suaugusiuosius, paauglius ir ribotą skaičių vaikų, sergančių idiopatine generalizuota epilepsija su pirminiais generalizuotais toniniais-kloniniais (PGTK) traukuliais, esant įvairiems sindromams (jaunatvinei miokloninei epilepsijai, jaunatvinei ir vaikų epilepsinei absencijai arba epilepsijai su „Grand Mal“ traukuliais pabundant). Šiame tyrime levetiracetamo dozė buvo 3000 mg/per parą suaugusiesiems arba 60 mg/kg/per parą vaikams, dozė buvo dalijama į 2 dalis. 72,2% levetiracetamu gydytų pacientų ir 45,2% placebo pacientų 50% ar daugiau sumažėjo PGTK traukulių dažnis per savaitę. Esant nepertraukiamam ilgalaikiam gydymui,

47,4% pacientų neturėjo toninių-kloninių traukulių bent 6 mėnesius, o 31,5% neturėjo toninių-kloninių traukulių bent 1 metus.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Levetiracetamas yra gerai tirpus ir skvarbus junginys. Jo farmakokinetinis profilis yra tiesinis; svyravimai (tiek imant atskirą individą, tiek ir jų grupes) yra nedideli. Vartojant vaistą kartotinai, jo klirensas nesikeičia. Duomenų apie koki nors lyties, rasės ar paros laiko poveikį vaisto farmakokinetikai nėra. Sveikų savanorių ir epilepsija sergančių pacientų organizme vaisto farmakokinetika yra panaši.

Dėl visiškos ir tiesinės rezorbcijos vaisto koncentraciją plazmoje galima prognozuoti pagal geriamąją levetiracetamo dozę, išreikštą mg/kg kūno svorio. Todėl levetiracetamo koncentracijos kraujo plazmoje stebėti nereikia.

Suaugusiesiems ir vaikams nustatyta reikšminga koreliacija tarp vaisto koncentracijos seilėse ir kraujo plazmoje (koncentracijos seilėse ir kraujo plazmoje santykis svyravo nuo 1 iki 1,7, kai buvo vartojamos geriamosios tabletės bei praėjus 4 valandoms po geriamojo tirpalo vartojimo).

Suaugusieji ir paaugliai

Absorbcija

Išgertas levetiracetamas greitai rezorbuojasi. Išgerto vaisto biologinis prieinamumas yra beveik 100. Išgerto vaisto didžiausia koncentracija plazmoje (Cmax) susidaro po 1,3 val. Kai vaisto geriama 2 kartus per parą, jo pastovioji koncentracija kraujo plazmoje nusistovi po 2 dienų.

Išgėrus vienkartinę 1000 mg dozę arba vartojant po 1000 mg 2 kartus per parą kartotinai, didžiausia koncentracija (Cmax) paprastai būna atitinkamai 31 ir 43 μg/ml.

Rezorbcijos apimtis nuo dozės ir nuo maisto nepriklauso.

Pasiskirstymas

Duomenų apie pasiskirstymą žmogaus organizmo audiniuose nėra.

Nei levetiracetamas, nei jo pirminis metabolitas reikšmingai nesijungia su plazmos baltymais (10 ). Levetiracetamo pasiskirstymo tūris yra apie 0,5-0,7 l/kg – vertė, artima bendram organizmo vandens tūriui.

Biotransformacija

Žmogaus organizme levetiracetamas metabolizuojamas nedaug. Pagrindinis metabolizmo kelias (24 dozės) yra acetamido grupės fermentinė hidrolizė. Pirminio metabolito (ucb L057) susidaryme kepenų citochromo P450 izoformos nedalyvauja. Levetiracetamo acetamido grupės hidrolizė nustatoma daugelyje audinių, įskaitant ir kraujo kūnelius. Metabolitas ucb L057 yra farmakologiškai neaktyvus.

Taip pat buvo identifikuoti du kiti metabolitai (nedideli kiekiai). Pirmasis iš jų susidaro hidroksilinant pirolidono žiedą (1,6 dozės), antrasis – atveriant pirolidono žiedą (0,9 dozės). Kiti neidentifikuoti komponentai sudarė tik 0,6 nuo suvartotos dozės.

Nei levetiracetamo, nei jo pirminio metabolito enantiomerinė interkoversija (t.y. vieno enantiomero virtimas kitu) in vivo sąlygomis neaptikta.

Tyrimais in vitro nustatyta, kad levetiracetamas ir jo pirminis metabolitas neslopina pagrindinių žmogaus kepenų citochromo P450 izoformų (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ir 1A2), gliukuronilo transferazės (UGT1A1 ir UGT1A6) ir epoksido hidroksilazės veiklos. Be to, in vitro levetiracetamas neveikia valproinės rūgšties gliukuronizacijos.

Žmonių hepatocitų kultūroje levetiracetamas turėjo mažą arba neturėjo jokio poveikio CYP1A2, SULT1E1 ar UGT1A1. Levetiracetamas silpnai sužadina CYP2B6 ir CYP3A4. Tarpusavio sąveikos

in vitro ir in vivo su geriamaisiais kontraceptikais, digoksinu ir varfarinu duomenys rodo, kad reikšmingas fermentų sužadinimas in vivo yra mažai tikėtinas. Todėl Keppra sąveika su kitomis medžiagomis arba atvirkščiai yra mažai tikėtina.

Eliminacija

Levetiracetamo pusinės eliminacijos laikas suaugusiesiems buvo 7 1 val. ir nekito keičiant dozę, vartojimo būdą ar vartojant vaistą kartotinai. Vidutinis suminis kūno klirensas buvo 0,96 ml/min./kg.

Pagrindinis vaisto išskyrimo kelias – su šlapimu (vidutiniškai 95 nuo išgertos dozės; per 48 valandas išsiskyrė apie 93 vaisto dozės). Tik 0,3 vaisto dozės išsiskiria su išmatomis.

Kumuliacinė levetiracetamo ir jo pirminio metabolito eliminacija su šlapimu per pirmąsias 48 valandas sudarė atitinkamai 66 ir 24 dozės.

Levetiracetamo ir ucb L057 inkstų klirensas buvo atitinkamai 0,6 ir 4,2 ml/min./kg, o tai rodo, kad levetiracetamas išskiriamas glomerulų filtracijos būdu su vėlesne kanalėlių reabsorbcija. Be to, tai rodo, kad pirminis metabolitas be glomerulų filtracijos taip pat išskiriamas ir aktyvia sekrecija per inkstų kanalėlius. Levetiracetamo eliminacija koreliuoja su kreatinino klirensu.

Senyvi žmonės

Senyviems žmonėms pusinės eliminacijos laikas pailgėja apie 40 (nuo 10 iki 11 valandų). Tai priklauso nuo šiai populiacijai būdingo inkstų funkcijos susilpnėjimo (žr. 4.2 skyrių).

Inkstų funkcijos sutrikimas

Ir levetiracetamo, ir jo pirminio metabolito menamas organizmo klirensas koreliuoja su kreatinino klirensu. Todėl pacientams, kuriems yra vidutinio ar sunkaus laipsnio inkstų nepakankamumas, Keppra dozes rekomenduojama koreguoti pagal kreatinino klirensą (žr. 4.2 skyrių).

Suaugusiems tiriamiesiems, sergantiems galutine (anurine) inkstų ligos stadija, pusinės eliminacijos laikas tarp dializių ir dializės metu buvo atitinkamai apytiksliai 25 ir 3,1 val.

Frakcinis levetiracetamo pašalinimas per standartinę 4 valandų hemodializės procedūrą buvo 51 .

Kepenų funkcijos sutrikimas

Tiriamiesiems, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, reikšmingų levetiracetamo klirenso pokyčių nenustatyta. Daugumai tiriamųjų, sergančių sunkiu kepenų funkcijos sutrikimu, levetiracetamo klirensas dėl kartu esančio inkstų nepakankamumo sumažėjo daugiau nei 50 (žr. 4.2 skyrių).

Vaikų populiacija

Vaikai (nuo 4 iki 12 metų)

Epilepsija sergantiems vaikams (6-12 metų) išgėrus vienkartinę dozę (20 mg/kg kūno svorio), levetiracetamo pusinės eliminacijos laikas - 6 val. Perskaičiavus klirensą pagal kūno svorį, vaikų jis yra apie 30 didesnis nei epilepsija sergančių suaugusiųjų.

Duodant epilepsija sergantiems vaikams (4-12 metų) gerti vaisto (20-60 mg/kg kūno svorio per parą) kartotinai, levetiracetamas absorbavosi greitai. Didžiausia koncentracija kraujo plazmoje išgėrus vaisto buvo po 0,5-1 valandos. Buvo nustatyta, jog didžiausios koncentracijos kraujo plazmoje bei ploto po kreive (AUC) didėjimas buvo linijinis ir nuo dozės priklausomas. Pusinės eliminacijos laikas buvo apie 5 val. Menamas organizmo klirensas buvo 1,1 ml/min./kg kūno svorio.

Kūdikiai ir vaikai (nuo 1 mėn. iki 4 metų)

Išgėrus epilepsija sergantiems vaikams (nuo 1 mėn. iki 4 metų) vienkartinę 100 mg/ml geriamojo tirpalo dozę (20 mg/kg kūno svorio), levetiracetamas greitai absorbavosi ir didžiausia koncentracija kraujo plazmoje susidarė apytikriai po 1 val. Farmakokinetikos duomenys rodo, kad pusinės eliminacijos laikas buvo trumpesnis (5,3 val.) negu suaugusiųjų (7,2 val.) ir menamas organizmo klirensas buvo greitesnis (1,5 ml/min./kg kūno svorio) negu suaugusiųjų (0,96 ml/min./kg kūno svorio).

Populiacijos farmakokinetinėje analizėje, atliktoje pacientams nuo 1 mėn. iki 16 metų, kūno masė reikšmingai koreliavo su tariamuoju klirensu (klirensas didėjo, didėjant kūno masei) ir tariamuoju pasiskirstymo tūriu. Amžius įtakojo abu parametrus. Šis poveikis buvo labiau išreikštas jaunesniems kūdikiams ir mažėjo su amžiumi, o ketverių metų amžiuje tapo nereikšmingu.

Abiejose populiacijos farmakokinetinėse analizėse tikrasis levetiracetamo klirensas padidėjo apie 20%, skiriant jį su kepenų fermentus indukuojančiais priešepilepsiniais vaistais.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Įprastų farmakologinio saugumo, genotoksiškumo, galimo kancerogeniškumo duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo.

Nepageidaujamos reakcijos, kurios nepastebėtos klinikinių tyrimų su žmonėmis metu, tačiau aptiktos žiurkėms ir mažesniu laipsniu pelėms esant ekspozicijos lygiui panašiam kaip ir žmogaus organizme ir kurios gali turėti reikšmės klinikinėjė praktikoje, buvo kepenų (matomai adaptaciniai) pokyčiai: padidėjęs kepenų svoris, centrinių skilčių hipertrofija, riebalinė infiltracija ir kepenų fermentų suaktyvėjimas kraujo plazmoje.

Nepageidaujamų reakcijų žiurkių patinų ar patelių vaisingumui ar dauginimosi funkcijai nebuvo stebima, kai tėvams ir F1 kartai buvo duodama iki 1800 mg/kg kūno svorio per parą (6 kartus didesnė už didžiausią rekomenduojamą žmogui paros dozę pagal mg/m2).

Žiurkėms buvo atlikti du embiono-vaisiaus vystymosi tyrimai, skiriant 400 mg/kg, 1200 mg/kg ir 3600 mg/kg per parą. Skiriant 3600 mg/kg/per parą tik viename iš dviejų embiono-vaisiaus vystymosi tyrimų kiek sumažėjo vaisiaus svoris, tai buvo susiję su nežymiais skeleto formavimosi nukrypimais/nedidelėmis anomalijomis. Didesnio embrionų mirtingumo ar apsigimimų dažnio nenustatyta. Dozė, nesukelianti pašalinių reiškinių (NOAEL – no observed adverse effect level), buvo 3600 mg/kg/per parą palikuonių besilaukiančioms (12 kartų didesnės už didžiausią rekomenduojamą žmogui paros dozę pagal mg/m2) ir 1200 mg/kg/per parą vaisiui.

Atlikti keturi embriono-vaisiaus vystymosi tyrimai su triušiais, tiriant 200 mg/kg, 600 mg/kg,

800 mg/kg, 1200 mg/kg ir 1800 mg/kg per parą dozes. 1800 mg/kg/per parą dozė pasižymėjo išreikštu toksiniu poveikiu patelėms ir vaisiaus masės sumažėjimu bei dažnesnėmis kardiovaskulinėmis ir skeleto anomalijomis. Dozė, nesukelianti pašalinių reiškinių (NOAEL) patelėms buvo <200 mg/kg/per

parą, o vaisiui 200 mg/kg/per parą (tai atitinka maksimalią rekomenduojamą žmogui paros dozę pagal mg/m2).

Perinatalinio ir postnatalinio vystymosi tyrimas buvo atliktas žiurkėms, skiriant 70 mg/kg, 350 mg/kg ir 1800 mg/kg per parą levetiracetamo dozes. NOAEL buvo ≥1800 mg/kg/per parą F0 patelėms ir F1 jauniklių išgyvenamumui, augimui ir vystymuisi iki nujunkymo (6 kartus didesnė už didžiausią rekomenduojamą žmogui paros dozę pagal mg/m2).

Žiurkių ir šunų ką tik atvestų palikuonių ir jauniklių tyrimais nustatyta, kad nepageidaujamo poveikio įprastiniam vystymuisi ar brendimui nebuvo, kai gyvūnams buvo duodama iki 1800 mg/kg kūno svorio per parą (6 – 17 kartų didesnė už didžiausią rekomenduojamą žmogui paros dozę pagal mg/m2).

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės branduolys:

Kroskarmeliozės natrio druska

Makrogolis 6000

Koloidinis silicio dioksidas, bevandenis

Magnio stearatas

Dengiančioji plėvelė:

Iš dalies hidrolizuotas polivinilo alkoholis

Titano dioksidas (E171)

Makrogolis 3350

Talkas

Saulėlydžio geltonasis FCF aliuminio kraplakas (E110)

Raudonasis geležies oksidas (E172)

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Aliuminio/PVC lizdinės plokštelės, sudėtos į kartono dėžutes po 20, 30, 50, 60, 80, 100 plėvele dengtų tablečių ir sudėtines pakuotes po 200 (2 pakuotės po 100) plėvele dengtų tablečių.

Aliuminio/PVC perforuotos dalomosios lizdinės plokštelės, sudėtos į kartono dėžutes po 100 x 1 plėvele dengtą tabletę.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7. REGISTRUOTOJAS

UCB Pharma SA

Allée de la Recherche 60

B-1070 Brussels

Belgija

8. REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/00/146/014

EU/1/00/146/015

EU/1/00/146/016

EU/1/00/146/017

EU/1/00/146/018

EU/1/00/146/019

EU/1/00/146/028

EU/1/00/146/036

9. REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 2000 m. rugsėjo mėn. 29 d.

Paskutinio perregistravimo data 2015 m. rugpjūčio mėn 20 d.

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu/

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Keppra 1000 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 1000 mg levetiracetamo.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė.

Balta, 19 mm pailga, su vagele, kurios vienoje pusėje įspaustas užrašas „ucb“ ir „1000”. Vagelė skirta tik tabletei perlaužti, kad būtų lengviau nuryti, bet ne jai padalyti į lygias dozes.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Keppra skiriama monoterapijai gydyti suaugusiesiems ir paaugliams, vyresniems nei 16 metų, kuriems naujai diagnozuota epilepsija ir yra židininių (dalinių) epilepsijos priepuolių su antrine generalizacija ar be jos.

Keppra skiriama kaip papildoma priemonė:

gydyti epilepsija sergantiems suaugusiesiems, paaugliams, vaikams ir vyresniems kaip 1 mėn. kūdikiams, kuriems yra židininių (dalinių) epilepsijos priepuolių, lydimų antrinės generalizacijos ar be jos.

gydant miokloninius traukulius suaugusiesiems ir paaugliams nuo 12 metų amžiaus su juveniline mioklonine epilepsija.

gydyti suaugusiųjų ir vaikų nuo 12 metų amžiaus, sergančių idiopatine generalizuota epilepsija, pirminius generalizuotus toninius-kloninius traukulius.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Monoterapija 16 metų ir vyresniems asmenims

Rekomenduojama pradinė dozė yra 250 mg du kartus per parą, kuri po dviejų savaičių turi būti didinama iki pradinės terapinės dozės 500 mg du kartus per parą. Vėliau, atsižvelgiant į klinikinį atsaką, dozę galima didinti po 250 mg du kartus per parą kas dvi savaites. Maksimali dozė yra 1500 mg du kartus per parą.

Papildomas gydymas suaugusiems (≥18 metų) ir paaugliams (nuo 12 iki 17 metų), kurių kūno svoris 50 kg ir didesnis

Pradinė terapinė dozė yra 500 mg 2 kartus per parą. Tokią dozę galima pradėti vartoti jau nuo pirmosios gydymo dienos.

Priklausomai nuo klinikinio atsako ir tolerancijos, paros dozę galima padidinti iki 1500 mg 2 kartus per parą. Dozę didinti ar mažinti galima po 500 mg 2 kartus per parą kas 2-4 savaites.

Nutraukimas

Jei reikia nutraukti Keppra vartojimą, rekomenduojama tai daryti palaipsniui (pvz., suaugusiesiems ir paaugliams, kurių kūno svoris didesnis kaip 50 kg: mažinant po 500 mg 2 kartus per parą kas

2-4 savaites; vyresniems kaip 6 mėn. kūdikiams, vaikams ir paaugliams, kurių kūno svoris mažesnis nei 50 kg: dozės negalima mažinti daugiau kaip po 10 mg/kg kūno svorio 2 kartus per parą kas

2 savaites; kūdikiams (jaunesniems nei 6 mėn.) dozės negalima mažinti daugiau kaip po 7 mg/kg 2 kartus per parą kas 2 savaites).

Ypatingos populiacijos

Senyvi žmonės ( 65 metų ir vyresni)

Senyviems žmonėms, kurių inkstų funkcija sutrikusi, rekomenduojama dozę patikslinti (žr. žemiau „Inkstų funkcijos sutrikimas”).

Inkstų funkcijos sutrikimas

Paros dozę būtina nustatyti individualiai, atsižvelgiant į paciento inkstų funkciją.

Suaugusiesiems skiriama dozė tikslinama, remiantis žemiau pateikta lentele. Norint naudotis šia lentele, reikia apskaičiuoti paciento kreatinino klirensą (KK) ml/min. Suaugusiesiems ir paaugliams, kurių kūno svoris 50 kg ar didesnis kreatinino klirensą (ml/min.) galima apskaičiuoti pagal pateikiamą formulę, nustačius kreatinino koncentraciją serume (mg/dl):

 

[140-amžius(metais)]xsvoris (kg)

KK (ml/min.) =

------------------------------------------- (x 0,85 moterims)

 

72xserumokreatininas (mg/dl)

Po to KK koreguojamas pagal kūno paviršiaus plotą (KPP) taip:

KK(ml/min.)

KK(ml/min./1,73 m2) = -------------------------------- x 1,73

Paciento KPP (m2)

Dozės koregavimas suaugusiesiems ir paaugliams, sveriantiems daugiau kaip 50 kg, kuriems yra sutrikusi inkstų funkcija:

Grupė

Kreatinino

Dozė ir dažnis

 

klirensas

 

 

(ml/min./1,73 m2)

 

Normali inkstų funkcija

Nuo 500 iki 1500 mg du kartus per parą

Lengvas inkstų

50-79

Nuo 500 iki 1000 mg du kartus per parą

nepakankamumas

 

 

Vidutinio sunkumo inkstų

30-49

Nuo 250 iki 750 mg du kartus per parą

nepakankamumas

 

 

Sunkus inkstų

Nuo 250 iki 500 mg du kartus per parą

nepakankamumas

 

 

Galutine inkstų ligos stadija

-

Nuo 500 iki 1000 mg vieną kartą per

sergantys pacientai

 

parą(2)

dializuojami pacientai (1)

 

 

(1)Pirmąją gydymo levetiracetamu dieną rekomenduojama 750 mg pradinė dozė.

(2)Po dializės rekomenduojama papildomai skirti 250-500 mg.

Vaikams, kuriems yra sutrikusi inkstų funkcija, levetiracetamo dozę reikia koreguoti įvertinus inkstų funkciją, nes levetiracetamo klirensas susijęs su ja. Ši rekomendacija pagrįsta suaugusiųjų, kuriems yra sutrikusi inkstų funkcija, tyrimais.

Jaunesniems paaugliams, vaikams ir kūdikiams kreatinino klirensą (ml/min./1,73 m2) galima apskaičiuoti pagal pateikiamą formulę (Schwartz fomulę), nustačius kreatinino koncentraciją serume

(mg/dl):

Ūgis (cm) x ks

KK (ml/min/1,73 m2) = -----------------------------------------------------------

Kreatinino koncentracija serume (mg/dl)

ks = 0,45 (kūdikiams iki 1 metų); ks = 0,55 (vaikams, jaunesniems nei 13 metų ir merginoms paauglėms); ks = 0,7 (vaikinams paaugliams)

Dozės koregavimas kūdikiams, vaikams ir paaugliams, sveriantiems mažiau nei 50 kg, kuriems yra sutrikusi inkstų funkcija:

Grupė

Kreatinino

Dozė ir dažnis (1)

 

klirensas

1 mėn. ir jaunesni

6-23 mėn. kūdikiai,

 

(ml/min./1,73 m2)

kaip 6 mėn.

vaikai ir paaugliai,

 

 

kūdikiai

kurių kūno svoris

 

 

 

mažesnis nei 50 kg

Normali inkstų funkcija

Nuo 7 iki 21 mg/kg

Nuo 10 iki 30 mg/kg

 

 

(0,07-0,21 ml/kg)

(0,10-0,30 ml/kg) du

 

 

du kartus per parą

kartus per parą

Lengvas inkstų

50-79

Nuo 7 iki 14 mg/kg

Nuo 10 iki 20 mg/kg

nepakankamumas

 

(0,07-0,14 ml/kg)

(0,10-0,20 ml/kg) du

 

 

du kartus per parą

kartus per parą

Vidutinio sunkumo inkstų

30-49

Nuo 3,5 iki

Nuo 5 iki 15 mg/kg

nepakankamumas

 

10,5 mg/kg (0,035 -

(0,05-0,15 ml/kg) du

 

 

0,105 ml/kg) du

kartus per parą

 

 

kartus per parą

 

Sunkus inkstų

Nuo 3,5 iki

Nuo 5 iki 10 mg/kg

nepakankamumas

 

7 mg/kg (0,035-

(0,05-0,10 ml/kg) du

 

 

0,07 ml/kg) du

kartus per parą

 

 

kartus per parą

 

Galutine inkstų ligos stadija

-

Nuo 7 iki 14 mg/kg

Nuo 10 iki 20 mg/kg

sergantys pacientai -

 

(0,07-0,14 ml/kg)

(0,10-0,20 ml/kg)

dializuojami pacientai

 

vieną kartą per parą

vieną kartą per parą

 

 

(2) (4)

(3) (5)

(1)Keppra geriamasis tirpalas turi būti vartojamas mažesnėms nei 250 mg dozėms, kai rekomenduojama dozė negali būti pasiekta, vartojant kelias 250 mg tabletes ir pacientams, negalintiems praryti tablečių.

(2)A pirmąją gydymo levetiracetamu dieną rekomenduojama 10,5 mg/kg (0,105 ml/kg) pradinė dozė.

(3)A pirmąją gydymo levetiracetamu dieną rekomenduojama 15 mg/kg (0,15 ml/kg) pradinė dozė.

(4)Po dializės rekomenduojama papildomai skirti 3,5-7 mg/kg (0,035-0,07 ml/kg).

(5)Po dializės rekomenduojama papildomai skirti 5-10 mg/kg (0,05-0,10 ml/kg).

Kepenų funkcijos sutrikimas

Pacientams, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, dozės koreguoti nereikia. Pacientams, turintiems sunkų kepenų funkcijos sutrikimą, kreatinino klirensas gali nepakankamai atspindėti inkstų funkcijos nepakankamumo laipsnį.

Todėl, kai kreatinino klirensas yra mažesnis kaip 60 ml/min./1,73 m2, kasdienę palaikomąją dozę rekomenduojama sumažinti 50.

Vaikų populiacija

Gydytojas, įvertinęs amžių, kūno svorį ir dozę, turi paskirti vartoti tinkamiausią farmacinę formą, pakuotės dydį ir stiprumą.

Tabletės netinka vartoti kūdikiams ir vaikams, jaunesniems kaip 6 metų. Šiai populiacijai labiau tinka vartoti Keppra geriamasis tirpalas. Be to, tiekiamos esamo stiprumo tabletės netinkamos vartoti vaikų, kurių svoris mažesnis nei 25 kg, pradiniam gydymui, taip pat pacientams, negalintiems praryti tablečių, ir mažesnių nei 250 mg dozių vartojimui. Visais šiais nurodytais atvejais reikia vartoti

Keppra geriamojo tirpalo.

Monoterapija

Keppra saugumas ir veiksmingumas vaikams ir paaugliams, jaunesniems kaip 16 metų, kaip monoterapinis gydymas, dar nėra nustatytas.

Duomenų nėra.

Papildomas gydymas kūdikiams nuo 6 iki 23 mėn., vaikams (nuo 2 iki 11 metų) ir paaugliams (nuo 12 iki 17 metų), kurių kūno svoris mažesnis nei 50 kg

Keppra geriamasis tirpalas tinka vartoti kūdikiams ir vaikams, jaunesniems kaip 6 metų.

6 metų ir vyresniems vaikams Keppra geriamasis tirpalas turi būti vartojamas mažesnėms nei 250 mg dozėms, kai rekomenduojama dozė negali būti pasiekta, vartojant kelias 250 mg tabletes ir pacientams, negalintiems praryti tablečių.

Turi būti naudojama mažiausia veiksminga dozė. Vaikams ir paaugliams, sveriantiems 25 kg, pradinė dozė turi būti 250 mg du kartus per parą, maksimali dozė - 750 mg du kartus per parą. Vaikams, kurių kūno svoris 50 kg arba didesnis, dozė tokia pati kaip suaugusiesiems.

Papildomas gydymas kūdikiams nuo 1 mėn. iki <6 mėn.

Geriamasis tirpalas tinka vartoti kūdikiams.

Vartojimo metodas

Plėvele dengtos tabletės turi būti vartojamos per burną, nuryjamos, užsigeriant pakankamu skysčio kiekiu ir jas galima vartoti valgymo metu arba nepriklausomai nuo jo. Paros dozė padalinama į dvi lygias dalis.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba kitiems pirolidono dariniams, arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Inkstų funkcijos sutrikimas

Skiriant levetiracetamo pacientams, kuriems yra sutrikusi inkstų funkcija, dozę gali tekti patikslinti. Prieš parenkant dozę pacientams, turintiems sunkų kepenų funkcijos nepakankamumą, rekomenduojama prieš tai įvertinti inkstų funkciją (žr. 4.2 skyrių).

Ūminis inkstų pažeidimas

Levetiracetamo vartojimas labai retais atvejais buvo susijęs su ūminiu inkstų pažeidimu, kurio pasireiškimo laikas nuo kelių dienų iki kelių mėnesių.

Kraujo ląstelių kiekis

Vartojant levetiracetamo, retais atvejais buvo nustatytas sumažėjęs kraujo ląstelių kiekis (neutropenija, agranulocitozė, leukopenija, trombocitopenija ir pancitopenija), paprastai gydymo pradžioje. Pacientams, kuriems yra reikšmingas silpnumas, karščiavimas, pasikartojančios infekcijos ar krešėjimo sutrikimai, patariama nustatyti kraujo ląstelių kiekį (žr. 4.8 skyrių).

Savižudybės

Savižudybių, bandymų nusižudyti ir minčių apie savižudybę buvo užregistruota ligoniams, kurie buvo gydomi antiepilepsiniais vaistais (įskaitant ir levetiracetamu). Atsitiktinių imčių placebu kontroliuojamų vaistinių preparatų nuo epilepsijos klinikinių tyrimų metaanalizės duomenys taip pat parodė šiek tiek padidėjusią minčių apie savižudybę ir bandymo nusižudyti riziką. Šios rizikos mechanizmas nėra aiškus.

Taigi, pacientai turi būti stebimi dėl depresijos požymių ir/ar minčių apie savižudybę bei bandymo nusižudyti požymių ir atitinkamas gydymas turi būti apsvarstytas. Ligonius (ir jų globėjus) reikia įspėti, kad kreiptųsi į gydytoją dėl patarimo, jei pasireiškia depresijos požymių ir/ar minčių apie savižudybę bei bandymo nusižudyti požymių.

Vaikų populiacija

Tabletės netinka vartoti kūdikiams ir vaikams, jaunesniems kaip 6 metų.

Sukaupti duomenys nerodo, kad būtų įtakojamas vaikų augimas ir brendimas. Tačiau ilgalaikis poveikis vaikų mokymuisi, intelektui, augimui, endokrininės sistemos funkcijai, brendimui ir dauginimosi funkcijai lieka neaiškus.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Vaistiniai preparatai nuo epilepsijos

Iki patenkant preparatui į rinką, Keppra suaugusiųjų klinikiniais tyrimais nustatyta, kad levetiracetamas neturi įtakos esamų priešepilepsinių vaistinių preparatų (fenitoino, karbamazepino, valproinės rūgšties, fenobarbitalio, lamotrigino, gabapentino ir primidono) koncentracijai kraujo serume, ir šie minėti priešepilepsiniai vaistiniai preparatai neturi įtakos levetiracetamo farmakokinetikai.

Kaip ir suaugusiesiems, vaikams nėra kliniškai ryškių vaistinio preparato sąveikų, levetiracetamo gaunant 60 mg/kg per parą.

Retrospektyvus epilepsija sergančių vaikų ir paauglių (nuo 4 iki 17 metų) farmakokinetinės sąveikos vertinimas patvirtino, kad papildomas gydymas geriamuoju levetiracetamu kartu vartojamų karbamazepino ir valproato pusiausvyrinei koncentracijai kraujo serume įtakos neturėjo. Tačiau duomenys rodo, kad fermentus aktyvinantys priešepilepsiniai vaistiniai preparatai vaikams 20% padidina levetiracetamo klirensą. Dozės koreguoti nereikia.

Probenicidas

Nustatyta, kad inkstų kanalėlių sekreciją blokuojantis preparatas probenicidas, skiriamas po 500 mg 4 kartus per parą, slopina pirminio metabolito, bet ne levetiracetamo inkstų klirensą. Nežiūrint to, šio metabolito koncentracija kraujyje išlieka nedidelė.

Metotreksatas

Kartu vartojant levetiracetamo ir metotreksato buvo stebėtas sumažėjęs metotreksato klirensas, dėl ko padidėjo/pailgėjo metotreksato koncentracija kraujyje iki potencialiai pavojingo toksinio lygio. Pacientams, kartu vartojantiems šių abiejų vaistinių preparatų, reikia atidžiai stebėti metotreksato ir levetiracetamo kiekius kraujyje.

Geriamieji kontraceptikai ir kitos farmakokinetinės sąveikos

Kasdien vartojamas levetiracetamas (po 1000 mg per parą) neturėjo įtakos geriamųjų kontraceptikų (etinilestradiolio ir levonorgestrelio) farmakokinetikai; hormonų (luteinizuojančio hormono ir progesterono) kiekis nepakito. Levetiracetamas (dozėmis iki 2000 mg per parą) neturėjo įtakos digoksino ir varfarino farmakokinetikai; protrombino laikas nepakito. Digoksinas, geriamieji kontraceptikai ir varfarinas neveikė kartu vartojamo levetiracetamo farmakokinetikos.

Vidurius laisvinantys vaistiniai preparatai

Buvo pavienių pranešimų apie sumažėjusį levetiracetamo veiksmingumą, kai osmosinio poveikio vidurius laisvinatis makrogolis buvo vartojamas kartu su geriamuoju levetiracetamu. Todėl makrogolio negalima gerti vieną valandą prieš ir vieną valandą po levetiracetamo vartojimo.

Maistas ir alkoholis

Maisto vartojimas nekeitė levetiracetamo rezorbcijos dydžio, tačiau rezorbcijos greitis kiek sumažėjo. Duomenų apie levetiracetamo sąveiką su alkoholiu nėra.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Vaistui esant rinkoje, remiantis kelių prospektyvių nėštumo registrų duomenimis, buvo gauti rezultatai, skiriant daugiau nei 1000 moterų levetiracetamo monoterapiją per pirmąjį nėštumo trimestrą. Apskritai, žymaus didelių įgimtų apsigimimų pavojaus padidėjimo šie duomenys nerodo, nors teratogeninio pavojaus visiškai atmesti negalima. Gydymas keliais priešepilepsiniais vaistiniais preparatais susijęs su didesniu įgimtų apsigimimų pavojumi nei monoterapija, todėl geriau taikyti monoterapiją. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių). Keppra nerekomenduojama vartoti nėštumo metu ir vaisingo amžiaus moterims, kurios nevartoja kontracepcijos priemonių, nebent kliniškai būtina.

Fiziologiniai pakitimai nėštumo metu gali paveikti levetiracetamo koncentraciją. Nėštumo metu levetiracetamo koncentracija plazmoje sumažėjo. Šis sumažėjimas yra labiau išreikštas trečiuoju nėštumo trimestru (iki 60 % nuo pradinės koncentracijos prieš nėštumą). Būtina užtikrinti tinkamą nėščių moterų, gydomų levetiracetamu, stebėjimą. Priešepilepsinio gydymo nutraukimas gali sukelti ligos paūmėjimą ir dėl to pakenkti motinai ir vaisiui.

Žindymas

Levetiracetamas išsiskiria į motinos pieną. Todėl kūdikio žindyti nerekomenduojama. Tačiau jei gydymas levetiracetamu žindymo metu yra reikalingas, gydymo nauda ir keliamas pavojus turi būti apsvarstyti, atsižvelgiant į žindymo svarbą.

Vaisingumas

Su gyvūnais atlikti tyrimai neparodė jokio poveikio vaisingumui (žr. 5.3 skyrių). Klinikinių duomenų nėra, galimas pavojus žmogui nežinomas.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Levetiracetamas gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia silpnai arba vidutiniškai. Kai kuriems pacientams dėl skirtingo atskirų individų jautrumo gali pasireikšti somnolencija ar kiti su centrine nervų sistema susiję simptomai, ypatingai gydymo pradžioje arba padidinus dozę. Todėl tokiems pacientams rekomenduojama būti atsargiems, kai jie atlieka įgūdžių reikalaujančias užduotis, pvz. vairuoja transporto priemones ar dirba su mechanizmais. Pacientams patariama nevairuoti transporto priemonių ir nedirbti su mechanizmais iki tol, kol nenustatoma, kad vaisto vartojimas neveikia gebėjimo atlikti šiuos darbus.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Dažniausios praneštos nepageidaujamos reakcijos buvo nazofaringitas, somnolencija, galvos skausmas, nuovargis ir galvos svaigimas. Toliau pateiktų nepageidaujamų reakcijų duomenys yra paremti apibendrinta placebo kontroliuojamų klinikinių tyrimų, kuriuose buvo tiriamos visos indikacijos ir dalyvavo 3416 pacientų, gydytų levetiracetamu, analize. Šie duomenys papildyti gautaisiais vartojus levetiracetamą atitinkamų atvirų pratęsimo tyrimų metu, taip pat ir vaistiniui preparatui patekus į rinką. Levetiracetamo saugumo duomenys paprastai yra panašūs visose amžiaus grupėse (suaugusiesiems ir vaikams) ir visose patvirtintose epilepsijos indikacijose.

Nepageidaujamų reakcijų išvardinimas

Nepageidaujamos reakcijos, kurios buvo nustatytos klinikinių tyrimų (suaugusiųjų, paauglių, vaikų ir kūdikių >1 mėn.) metu ir po vaisto patekimo į rinką, yra išvardytos žemiau pateikiamoje lentelėje pagal organų sistemų klases bei pagal dažnį. Nepageidaujamos reakcijos pateikiamos mažėjančio sunkumo tvarka ir jų dažnis apibūdinamas taip: labai dažni (≥1/10), dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10); nedažni (nuo ≥1/1 000 iki <1/100); reti (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000) ir labai reti (<1/10 000).

Organų

 

Dažnumo kategorija

 

sistemų klasės

Labai dažni

Dažni

Nedažni

Reti

pagal

 

 

 

 

MedDRA

 

 

 

 

Infekcijos ir

Nazofaringitas

 

 

Infekcija

infestacijos

 

 

 

 

Kraujo ir

 

 

Thrombocitopenija,

Pancitopenija,

limfinės

 

 

leukopenija

neutropenija,

sistemos

 

 

 

agranulocitozė

sutrikimai

 

 

 

 

Imuninės

 

 

 

Reakcija į vaistą,

sistemos

 

 

 

pasireiškianti

sutrikimai

 

 

 

eozinofilija ir

 

 

 

 

sisteminiais

 

 

 

 

simptomais (angl.,

 

 

 

 

Drug reaction with

 

 

 

 

eosinophilia and

 

 

 

 

systemic symptoms

 

 

 

 

DRESS),

 

 

 

 

padidėjęs jautrumas

 

 

 

 

(įskaitant

 

 

 

 

angioneurozinę

 

 

 

 

edemą ir

 

 

 

 

anafilaksiją)

Metabolizmo

 

Anoreksija

Kūno svorio

Hiponatremija

ir mitybos

 

 

sumažėjimas, kūno

 

sutrikimai

 

 

svorio padidėjimas

 

Psichikos

 

Depresija,

Bandymas žudytis,

Įvykdyta

sutrikimai

 

priešiškumas/agresija,

suicidinės mintys,

savižudybė,

 

 

nerimas, nemiga,

psichoziniai sutrikimai,

asmenybės

 

 

nervingumas/irzlumas

nenormalus elgesys,

sutrikimas, pakitęs

 

 

 

haliucinacijos, pyktis,

mąstymas

 

 

 

sumišimo būsena,

 

 

 

 

panikos priepuolis,

 

 

 

 

emocinis

 

 

 

 

nepastovumas/nuotaikos

 

 

 

 

svyravimai,

 

 

 

 

susijaudinimas

 

 

 

 

 

 

Nervų

Somnolencija,

Traukuliai,

Amnezija, atminties

Choreoatetozė,

sistemos

galvos

pusiausvyros

pablogėjimas, sutrikusi

diskinezija,

sutrikimai

skausmas

sutrikimai, galvos

koordinacija/ataksija,

hiperkinezija

 

 

svaigimas, letargija,

parestezija, dėmesio

 

 

 

drebulys

sutrikimai

 

Akių

 

 

Diplopija, sutrikęs

 

sutrikimai

 

 

regėjimas

 

Ausų ir

 

Galvos svaigimas

 

 

labirintų

 

(vertigo)

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

Organų

 

Dažnumo kategorija

 

sistemų klasės

Labai dažni

Dažni

Nedažni

Reti

pagal

 

 

 

 

MedDRA

 

 

 

 

Kvėpavimo

 

Kosulys

 

 

sistemos,

 

 

 

 

krūtinės ląstos

 

 

 

 

ir tarpuplaučio

 

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

Virškinimo

 

Pilvo skausmas,

 

Pankreatitas

trakto

 

viduriavimas,

 

 

sutrikimai

 

dispepsija, vėmimas,

 

 

 

 

pykinimas

 

 

Kepenų,

 

 

Pakitę kepenų funkcijos

Kepenų

tulžies pūslės

 

 

tyrimo rezultatai

nepakankamumas,

ir latakų

 

 

 

hepatitas

sutrikimai

 

 

 

 

Inkstų ir

 

 

 

Ūminis inkstų

šlapimo takų

 

 

 

pažeidimas

sutrikimai

 

 

 

 

Odos ir

 

Bėrimas

Alopecija, egzema,

Toksinė epidermio

poodinio

 

 

niežulys

nekrolizė, Stivenso-

audinio

 

 

 

Džonsono

sutrikimai

 

 

 

sindromas,

 

 

 

 

daugiaformė

 

 

 

 

eritema

Skeleto,

 

 

Raumenų silpnumas,

Rabdomiolizė ir

raumenų ir

 

 

mialgija

kreatinfosfokinazės

jungiamojo

 

 

 

aktyvumo

audinio

 

 

 

padidėjimas

sutrikimai

 

 

 

kraujyje*

Bendrieji

 

Astenija/nuovargis

 

 

sutrikimai ir

 

 

 

 

vartojimo

 

 

 

 

vietos

 

 

 

 

pažeidimai

 

 

 

 

Sužalojimai,

 

 

Susižalojimas

 

apsinuodijimai

 

 

 

 

ir procedūrų

 

 

 

 

komplikacijos

 

 

 

 

* Paplitimas reikšmingai didesnis japonams pacientams, lyginant su ne japonais pacientais.

Pavartojus levetiracetamo retai buvo stebėta encefalopatijos atvejų. Šie nepageidaujami poveikiai paprastai pasireiškė gydymo pradžioje (nuo kelių dienų iki kelių mėnesių) ir išnyko nutraukus gydymą.

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų aprašymas

Anoreksijos išsivystymo rizika yra didesnė, jei levetiracetamas skiriamas kartu su topiramatas. Nustatyti keletas alopecijos atvejų, kai nutraukus gydymą Keppra, plaukai ataugo.

Kai kuriais pancitopenijos atvejais buvo nustatytas kaulų čiulpų slopinimas.

Vaikų populiacija

Placebo kontroliuojamų ir atvirų pratęsimo tyrimų metu 190 pacientų nuo 1 mėn. iki mažiau kaip 4 metų amžiaus buvo gydomi levetiracetamu. Šešiasdešimt iš šių pacientų buvo gydomi

levetiracetamu placebo kontroliuojamuose tyrimuose. Placebo kontroliuojamų ir atvirų pratęsimo tyrimų metu 645 pacientai nuo 4 iki 16 metų amžiaus buvo gydomi levetiracetamu. 233 iš šių pacientų buvo gydomi levetiracetamu placebo kontroliuojamuose tyrimuose. Abiejose šiose vaikų amžiaus grupėse šie duomenys yra papildyti vartojant levetiracetamą, jam patekus į rinką.

Be to, 101 jaunesnis kaip 12 mėnesių kūdikis dalyvavo poregistraciniame saugumo tyrime. Jaunesniems kaip 12 mėnesių kūdikiams, sergantiems epilepsija, jokių naujų levetiracetamo vartojimo saugumo problemų nenustatyta.

Levetiracetamo nepageidaujamų reakcijų duomenys paprastai yra panašūs visose amžiaus grupėse ir visose patvirtintose epilepsijos indikacijose. Placebo kontroliuojamų tyrimų vaisto saugumo analizė vaikams atitiko suaugusiųjų, gydytų levetiracetamu, saugumo duomenis, išskyrus elgesio ir psichikos nepageidaujamas reakcijas, kurios vaikams pasireiškė dažniau negu suaugusiesiems. Vėmimas (labai dažnai 11,2%), susijaudinimas (dažnai 3,4%), nuotaikos svyravimai (dažnai 2,1%), emocinis nepastovumas (dažnai 1,7%), agresija (dažnai 8,2%), nenormalus elgesys (dažnai 5,6%) ir letargija (dažnai 3,9%) 4-16 meų amžiaus vaikams ir paaugliams pasireiškė dažniau negu kitose amžiaus grupėse ar bendruose saugumo duomenyse. Irzlumas (labai dažnai 11,7%) ir sutrikusi koordinacija (dažnai 3,3%) kūdikiams ir vaikams nuo 1 mėn. iki mažiau kaip 4 metų amžiaus pasireiškė dažniau negu kitose amžiaus grupėse ar bendruose saugumo duomenyse.

Dvigubai aklame, placebu kontroliuojamame saugumo tyrime vaikams, naudojant ne mažesnio saugumo modelį, buvo vertintas kognityvinis ir neuropsichologinis levetiracetamo poveikis 4-16 metų vaikams, sergantiems židinine epilepsija. Nustatyta, kad Keppra nesiskyrė nuo placebo (nebuvo mažiau saugus) lyginant pokyčius nuo pradžių grupėje iki protokolo pagal Leiter-R dėmesio ir atminties indeksą, atminties atrankos sudėtinį indeksą. Rezultatai, susiję su elgsenos ir emocinės būklės tyrimais parodė pablogėjimą levetiracetamu gydytiems pacientams pagal agresyvų elgesį, kuris buvo įvertintas standartizuotu sisteminiu būdu, naudojant patvirtintą klausimyną (Achenbach vaikų elgsenos skalę). Tačiau pacientų, vartojusių levetiracetamo ilgalaikiame atvirame stebėjimo tyrime, elgsenos ir emocinio funkcionavimo blogėjimo nestebėta, o konkrečiai agresyvumo rodikliai nebuvo blogesni nei pradžioje.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

Simptomai

Perdozavusį Keppra pacientą gali apimti somnolencija, ažitacija, pasireikšti agresyvumas, sutrikti sąmonė, vystytis kvėpavimo slopinimas ir koma.

Pagalba perdozavimo atveju

Ūminio perdozavimo atveju patartina plauti skrandį arba sukelti vėmimą.

Specifinio levetiracetamo priešnuodžio nėra. Perdozavimo gydymas yra simptominis, galima atlikti hemodializę. Hemodializės metu pašalinama apie 60 levetiracetamo ir 74 pirminio metabolito.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – priešepilepsiniai vaistiniai preparatai, kiti priešepilepsiniai vaistiniai preparatai, ATC kodas – N03AX14.

Veiklioji medžiaga – levetiracetamas yra pirolidono darinys (α-etil-2-okso-1-pirolidino acetamido S- enantiomeras), kurio cheminė struktūra yra kitokia negu kitų priešepilepsinių vaistinių preparatų veikliųjų medžiagų.

Veikimo mechanizmas

Levetiracetamo veikimo mechanizmas dar nėra pilnai ištirtas. In vitro ir in vivo atlikti tyrimai leidžia daryti prielaidą, kad levetiracetamas nesutrikdo pagrindinių ląstelės charakteristikų ir normalios neurotransmisijos.

In vitro atlikti tyrimai rodo, kad levetiracetamas veikia Ca2+ koncentraciją neurone, dalinai slopindamas N-tipo Ca2+ sroves ir sumažindamas Ca2+ atsipalaidimą iš jo atsargų neurone. Be to, jis dalinai slopina cinko ir -karbolinų indukuotas GASR ir glicino valdomas sroves. Dar daugiau, in vitro tyrimais nustatyta, kad levetiracetamas jungiasi su specifinėmis graužikų smegenų audinio vietomis. Ši jungimosi vieta yra sinapsinės pūslelės baltymas 2A, kuris, kaip manoma, dalyvauja pūslelės sintezėje ir neurotransmiterių egzocitozėje. Levetiracetamas ir jam struktūriškai giminingi analogai išsidėsto tam tikra eile pagal jų afinitetą jungčiai su sinapsinės pūslelės baltymu 2A. Šio afiniteto laipsnis koreliuoja su junginių prieštraukuliniu apsauginiu aktyvumu naudojant audiogeninį epilepsijos modelį su pelėmis. Šie tyrimai leidžia manyti, kad sąveika tarp levetiracetamo ir sinapsinės pūslelės baltymo 2A gali sąlygoti vaistinio preparato priešepilepsinio veikimo mechanizmą.

Farmakodinaminis poveikis

Levetiracetamo priešepilepsinio poveikio spektras yra platus. Nustatyta, kad, naudojant gyvūnų židininių ir pirminių generalizuotų epilepsijos priepuolių modelius, jis apsaugo nuo priepuolių, neturi prokonvulsinio poveikio. Pirminis metabolitas yra neveiksmingas. Vaisto veiksmingumas žmonėms tiek židininės, tiek ir generalizuotos epilepsijos sąlygomis (epilepsiforminė iškrova/fotoparoksizminis atsakas) patvirtino platų levetiracetamo farmakologinio poveikio spektrą.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Papildomas suaugusiųjų, paauglių, vaikų ir kūdikių nuo1 mėn. amžiaus, sergančių epilepsija, židininių traukulių priepuolių su ar be antrinės generalizacijos gydymas.

Suaugusiesiems levetiracetamo veiksmingumas buvo įrodytas 3 dvigubai koduotuose, placebo kontroliuojamuose tyrimuose su 1000 mg, 2000 mg, 3000 mg per parą, skiriant 2 padalintomis dozėmis, kai gydymo trukmė buvo iki 18 savaičių. Apibendrinta analizė parodė, kad pacientų, kuriems 50% ir daugiau nuo pradinio lygio sumažėjo dalinių traukulių priepuolių dažnis per savaitę, esant nuolatinėms dozėms (12/14 savaičių), dalis buvo 27,7%, 31,6% ir 41,3%, naudojusių 1000, 2000 ir 3000 mg levetiracetamo atitinkamai ir 12,6% pacientų su placebo.

Vaikų populiacija

Vaikams (nuo 4 iki 16 m.) levetiracetamo veiksmingumas buvo įrodytas dvigubai koduotame, placebo kontroliuojamame tyrime, kuriame dalyvavo 198 pacientai ir gydymas truko 14 savaičių. Šiame tyrime pacientams levetiracetamas buvo skiriamas fiksuota 60 mg/kg/per parą (du kartus per parą) doze.

44,6% levetiracetamu gydytų pacientų ir 19,6% placebo pacientų židininių traukulių priepuolių dažnis per savaitę sumažėjo 50% ar daugiau, palyginti su pradiniu lygiu. 11,4% stabiliai gydytų pacientų neturėjo traukulių per paskutinius 6 mėnesius ir 7,2% nebuvo traukulių bent 1 metus.

Vaikams (nuo 1 mėn. ir jaunesnių kaip 4 metų) levetiracetamo veiksmingumas buvo įrodytas dvigubai koduotame, placebu kontroliuojamame tyrime, kuriame dalyvavo 116 pacientų ir gydymas truko 5

dienas. Šiame tyrime geriamojo tirpalo paros dozė pacientams buvo 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg ar 50 mg/kg, remiantis jų dozės priderinimo pagal amžių schema. Šiame tyrime kūdikiams nuo 1 mėn iki <6 mėn 20 mg/kg/per parą dozė buvo palaipsniui didinama iki 40 mg/kg/per parą; kūdikiams ir vaikams nuo 6 mėn. iki <4 metų 25 mg/kg/per parą dozė buvo palaipsniui didinama iki 50 mg/kg/per parą. Bendra paros dozė buvo vartojama 2 kartus per parą.

Pirminis veiksmingumo matas buvo atsako dažnis (pacientų, kuriems 50 ir daugiau procentų sumažėjo dalinių priepuolių skaičius per parą), nustatytas centre dirbančio vertintojo, aklu metodu analizuojant 48 valandų video elektroencefalogramą (EEG). Veiksmingumo analizė atlikta 109 pacientams, kuriems atlikta bent 24 valandų trukmės video EEG pradinio ir vertinimo periodo metu. 43,6% levetiracetamu gydytų pacientų ir 19,6% placebo gavusių pacientų priskirti efektyvaus atsako grupei. Rezultatai skirtingo amžiaus grupėse nesiskyrė. Esant pastoviam nuolatiniam gydymui, 8,6% pacientų neturėjo traukulių per paskutinius 6 mėnesius ir 7,8% nebuvo traukulių bent 1 metus.

35 jaunesni kaip 1 metų kūdikiai su židininiais (daliniais) epilepsijos priepuoliais, iš kurių 13 buvo jaunesni kaip 6 mėn., dalyvavo klinikiniuose tyrimuose.

Monoterapija, gydant židininių traukulių priepuolius su ar be antrinės generalizacijo,s pacientams nuo 16 metų amžiaus, kuriems naujai diagnozuota epilepsija.

Levetiracetamo veiksmingumas monoterapijoje buvo įrodytas dvigubai koduotame, lygiagrečių grupių, palyginamojoje su kontroliuojamo atsipalaidavimo (CR) karbamazepinu tyrime su 576 pacientais (16 metų ir vyresniais), kuriems naujai arba neseniai diagnozuota epilepsija.

Pacientai turi turėti nesukeltus židininius traukulius arba tik su generalizuotais toniniais-kloniniais traukuliais. Pacientai buvo randomizuoti į karbamazepino CR 400–1200 mg/per parą arba levetiracetamo 1000–3000 mg/per parą grupes, gydymo trukmė – iki 121 savaitės priklausomai nuo atsako.

Šeši mėnesiai be traukulių buvo pasiekta 73,0% levetiracetamu gydytų pacientų ir 72,8% karbamazepinu CR gydytų pacientų, koreguotas absoliutus skirtumas tarp gydymų yra 0,2% (95% PI: -7,8 8,2). Daugiau nei pusei tiriamųjų nebuvo traukulių 12 mėnesių (56,6% ir 58,5% tiriamųjų atitinkamai su levetiracetamu ir karbamazepinu CR).

Tyrime, atspindinčioje klinikinę patirtį, kartu skiriamų priešepilepsinių vaistinių preparatų vartojimą galima nutraukti ribotam skaičiui pacientų, kurie buvo papildomai gydyti levetiracetamu (36 suaugusieji pacientai iš 69).

Papildomas suaugusiųjų ir paauglių nuo 12 metų amžiaus, sergančių jaunatvine mioklonine epilepsija, miokloninių traukulių gydymas.

Levetiracetamo veiksmingumas buvo įrodytas dvigubai koduotame, placebo kontroliuojamoje 16 savaičių trukmės tyrime su 12 metų amžiaus ir vyresniais pacientais, kenčiančiais nuo idiopatinės generalizuotos epilepsijos su miokloniniais traukuliais, esant įvairiems sindromams. Dauguma pacientų sirgo jaunatvine mioklonine epilepsija.

Šiame tyrime levetircetamo dozė buvo 3000 mg/per parą, skiriama per 2 kartus.

58,3% levetiracetamu gydytų pacientų ir 23,3% placebo pacientų mažiausiai 50% sumažėjo dienų, kai įvyksta miokloniniai traukuliai. Esant nepertraukiamam, ilgalaikiam gydymui, 28,6% pacientų neturėjo miokloninių traukulių bent 6 mėnesius, o 21,0% pacientų neturėjo traukulių bent 1 metus.

Papildoma terapija, gydant suaugusiųjų ir paauglių nuo 12 metų amžiaus su idiopatine generalizuota epilepsija, pirminius generalizuotus toninius-kloninius traukulius.

Levetiracetamo veiksmingumas buvo įrodytas 24 savaičių trukmės dvigubai koduotame, placebo kontroliuojamame tyrime, kuri apima suaugusiuosius, paauglius ir ribotą skaičių vaikų, sergančių idiopatine generalizuota epilepsija su pirminiais generalizuotais toniniais-kloniniais (PGTK) traukuliais, esant įvairiems sindromams (jaunatvinei miokloninei epilepsijai, jaunatvinei ir vaikų epilepsinei absencijai arba epilepsijai su „Grand Mal“ traukuliais pabundant).

Šiame tyrime levetiracetamo dozė buvo 3000 mg/per parą suaugusiesiems arba 60 mg/kg/per parą vaikams, dalinant dozę į 2 dalis.

72,2 % levetiracetamu gydytų pacientų ir 45,2% placebo pacientų 50% ar daugiau sumažėjo PGTK traukulių dažnis per savaitę. Esant nepertraukiamam ilgalaikiam gydymui, 47,4% pacientų neturėjo toninių-kloninių traukulių bent 6 mėnesius, o 31,5% neturėjo toninių-kloninių traukulių bent 1 metus.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Levetiracetamas yra gerai tirpus ir skvarbus junginys. Jo farmakokinetinis profilis yra tiesinis; svyravimai (tiek imant atskirą individą, tiek ir jų grupes) yra nedideli. Vartojant vaistą kartotinai, jo klirensas nesikeičia. Duomenų apie kokį nors lyties, rasės ar paros laiko poveikį vaisto farmakokinetikai nėra. Sveikų savanorių ir epilepsija sergančių pacientų organizme vaisto farmakokinetika yra panaši.

Dėl visiškos ir tiesinės rezorbcijos vaisto koncentraciją plazmoje galima prognozuoti pagal geriamąją levetiracetamo dozę, išreikštą mg/kg kūno svorio. Todėl levetiracetamo koncentracijos kraujo plazmoje stebėti nereikia.

Suaugusiesiems ir vaikams nustatyta reikšminga koreliacija tarp vaisto koncentracijos seilėse ir kraujo plazmoje (koncentracijos seilėse ir kraujo plazmoje santykis svyravo nuo 1 iki 1,7, kai buvo vartojamos geriamosios tabletės bei praėjus 4 valandoms po geriamojo tirpalo vartojimo).

Suaugusieji ir paaugliai

Absorbcija

Išgertas levetiracetamas greitai rezorbuojasi. Išgerto vaisto biologinis prieinamumas yra beveik 100 . Išgerto vaisto didžiausia koncentracija plazmoje (Cmax) susidaro po 1,3 val. Kai vaisto geriama 2 kartus per per parą, jo pastovioji koncentracija kraujo plazmoje nusistovi po 2 dienų.

Išgėrus vienkartinę 1000 mg dozę arba vartojant po 1000 mg 2 kartus per parą kartotinai, didžiausia koncentracija (Cmax) paprastai būna atitinkamai 31 ir 43 μg/ml.

Rezorbcijos apimtis nuo dozės ir nuo maisto nepriklauso.

Pasiskirstymas

Duomenų apie pasiskirstymą žmogaus organizmo audiniuose nėra.

Nei levetiracetamas, nei jo pirminis metabolitas reikšmingai nesijungia su plazmos baltymais (10 ). Levetiracetamo pasiskirstymo tūris yra apie 0,5-0,7 l/kg – vertė, artima bendram organizmo vandens tūriui.

Biotransformacija

Žmogaus organizme levetiracetamas metabolizuojamas nedaug. Pagrindinis metabolizmo kelias (24 dozės) yra acetamido grupės fermentinė hidrolizė. Pirminio metabolito (ucb L057) susidaryme kepenų citochromo P450 izoformos nedalyvauja. Levetiracetamo acetamido grupės hidrolizė nustatoma daugelyje audinių, įskaitant ir kraujo kūnelius. Metabolitas ucb L057 yra farmakologiškai neaktyvus.

Taip pat buvo identifikuoti du kiti metabolitai (nedideli kiekiai). Pirmasis iš jų susidaro hidroksilinant pirolidono žiedą (1,6 dozės), antrasis – atveriant pirolidono žiedą (0,9 dozės). Kiti neidentifikuoti komponentai sudarė tik 0,6 nuo suvartotos dozės.

Nei levetiracetamo, nei jo pirminio metabolito enantiomerinė interkoversija (t.y. vieno enantiomero virtimas kitu) in vivo sąlygomis neaptikta.

Tyrimais in vitro nustatyta, kad levetiracetamas ir jo pirminis metabolitas neslopina pagrindinių žmogaus kepenų citochromo P450 izoformų (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ir 1A2), gliukuronilo transferazės (UGT1A1 ir UGT1A6) ir epoksido hidroksilazės veiklos. Be to, in vitro levetiracetamas neveikia valproinės rūgšties gliukuronizacijos.

Žmonių hepatocitų kultūroje levetiracetamas turėjo mažą arba neturėjo jokio poveikio CYP1A2,

SULT1E1 ar UGT1A1. Levetiracetamas silpnai sužadina CYP2B6 ir CYP3A4. Tarpusavio sąveikos tyrimų in vitro ir in vivo su geriamaisiais kontraceptikais, digoksinu ir varfarinu duomenys rodo, kad reikšmingas fermentų sužadinimas in vivo yra mažai tikėtinas. Todėl Keppra sąveika su kitomis medžiagomis arba atvirkščiai yra mažai tikėtina.

Eliminacija

Levetiracetamo pusinės eliminacijos laikas suaugusiesiems buvo 71 val. ir nekito keičiant dozę, vartojimo būdą ar vartojant vaistą kartotinai. Vidutinis suminis kūno klirensas buvo 0,96 ml/min./kg.

Pagrindinis vaisto išskyrimo kelias – su šlapimu (vidutiniškai 95 nuo išgertos dozės; per 48 valandas išsiskyrė apie 93 vaisto dozės). Tik 0,3 vaisto dozės išsiskiria su išmatomis.

Kumuliacinė levetiracetamo ir jo pirminio metabolito eliminacija su šlapimu per pirmąsias 48 valandas sudarė atitinkamai 66 ir 24 dozės.

Levetiracetamo ir ucb L057 inkstų klirensas buvo atitinkamai 0,6 ir 4,2 ml/min./kg, o tai rodo, kad levetiracetamas išskiriamas glomerulų filtracijos būdu su vėlesne kanalėlių reabsorbcija. Be to, tai rodo, kad pirminis metabolitas be glomerulų filtracijos taip pat išskiriamas ir aktyvia sekrecija per inkstų kanalėlius. Levetiracetamo eliminacija koreliuoja su kreatinino klirensu.

Senyvi žmonės

Senyviems žmonėms pusinės eliminacijos laikas pailgėja apie 40 (nuo 10 iki 11 valandų). Tai priklauso nuo šiai populiacijai būdingo inkstų funkcijos susilpnėjimo (žr. 4.2 skyrių).

Inkstų funkcijos sutrikimas

Ir levetiracetamo, ir jo pirminio metabolito menamas organizmo klirensas koreliuoja su kreatinino klirensu. Todėl pacientams, kuriems yra vidutinio ar sunkaus laipsnio inkstų nepakankamumas, Keppra dozes rekomenduojama koreguoti pagal kreatinino klirensą (žr. 4.2 skyrių).

Suaugusiems tiriamiesiems, sergantiems galutine (anurine) inkstų ligos stadija, pusinės eliminacijos laikas tarp dializių ir dializės metu buvo atitinkamai apytiksliai 25 ir 3,1 val.

Frakcinis levetiracetamo pašalinimas per standartinę 4 valandų hemodializės procedūrą buvo 51.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Tiriamiesiems, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, reikšmingų levetiracetamo klirenso pokyčių nenustatyta. Daugumai tiriamųjų, sergančių sunkiu kepenų funkcijos sutrikimu, levetiracetamo klirensas dėl kartu esančio inkstų nepakankamumo sumažėjo daugiau nei 50 (žr. 4.2 skyrių).

Vaikų populiacija

Vaikai (nuo 4 iki 12 metų)

Epilepsija sergantiems vaikams (6-12 metų) išgėrus vienkartinę geriamąją dozę (20 mg/kg kūno svorio), levetiracetamo pusinės eliminacijos laikas – 6 val. Perskaičiavus klirensą pagal kūno svorį, vaikų jis yra apie 30 didesnis nei epilepsija sergančių suaugusiųjų.

Duodant epilepsija sergantiems vaikams (4-12 metų) gerti vaisto (20-60 mg/kg kūno svorio per parą) kartotinai, levetiracetamas absorbavosi greitai. Didžiausia koncentracija kraujo plazmoje išgėrus vaisto buvo po 0,5-1 valandos. Buvo nustatyta, jog didžiausios koncentracijos kraujo plazmoje bei ploto po kreive (AUC) didėjimas buvo linijinis ir nuo dozės priklausomas. Pusinės eliminacijos laikas buvo apie 5 val. Menamas organizmo klirensas buvo 1,1 ml/min./kg kūno svorio.

Kūdikiai ir vaikai (nuo 1 mėn. iki 4 metų)

Išgėrus epilepsija sergantiems vaikams (nuo 1 mėn. iki 4 metų) vienkartinę 100 mg/ml geriamojo tirpalo dozę (20 mg/kg kūno svorio), levetiracetamas greitai absorbavosi ir didžiausia koncentracija kraujo plazmoje susidarė apytikriai po 1 val. Farmakokinetikos duomenys rodo, kad pusinės eliminacijos laikas buvo trumpesnis (5,3 val.) negu suaugusiųjų (7,2 val.) ir menamas organizmo klirensas buvo greitesnis (1,5 ml/min./kg kūno svorio) negu suaugusiųjų (0,96 ml/min./kg kūno svorio).

Populiacijos farmakokinetinėje analizėje, atliktoje pacientams nuo 1 mėn. iki 16 metų, kūno masė reikšmingai koreliavo su tariamuoju klirensu (klirensas didėjo, didėjant kūno masei) ir tariamuoju pasiskirstymo tūriu. Amžius įtakojo abu parametrus. Šis veikimas buvo labiau išreikštas jaunesniems kūdikiams ir mažėjo su amžiumi, o ketverių metų amžiuje tapo nereikšmingu.

Abiejose populiacijos farmakokinetinėse analizėse tikrasis levetiracetamo klirensas padidėjo apie 20%, skiriant jį su kepenų fermentus indukuojančiais priešepilepsiniais vaistais.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Įprastų farmakologinio saugumo, genotoksiškumo, galimo kancerogeniškumo duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo.

Nepageidaujamos reakcijos, kurios nepastebėtos klinikinių tyrimų su žmonėmis metu, tačiau aptiktos žiurkėms ir mažesniu laipsniu pelėms, esant ekspozicijos lygiui panašiam kaip ir žmogaus organizme ir kurios gali turėti reikšmės klinikinėjė praktikoje, buvo kepenų (matomai adaptaciniai) pokyčiai: padidėjęs kepenų svoris, centrinių skilčių hipertrofija, riebalinė infiltracija ir kepenų fermentų suaktyvėjimas kraujo plazmoje.

Nepageidaujamų reakcijų žiurkių patinų ar patelių vaisingumui ar dauginimosi funkcijai nebuvo stebima, kai tėvams ir F1 kartai buvo duodama iki 1800 mg/kg kūno svorio per parą (6 kartus didesnė už didžiausią rekomenduojamą žmogui paros dozę pagal mg/m2).

Žiurkėms buvo atlikti du embiono-vaisiaus vystymosi tyrimai, skiriant 400 mg/kg, 1200 mg/kg ir 3600 mg/kg per parą. Skiriant 3600 mg/kg/per parą tik viename iš dviejų embiono-vaisiaus vystymosi tyrimų kiek sumažėjo vaisiaus svoris, tai buvo susiję su nežymiais skeleto formavimosi nukrypimais/nedidelėmis anomalijomis. Didesnio embrionų mirtingumo ar apsigimimų dažnio nenustatyta. Dozė, nesukelianti pašalinių reiškinių (NOAEL – no observed adverse effect level), buvo 3600 mg/kg/per parą palikuonių besilaukiančioms (12 kartų didesnės už didžiausią rekomenduojamą žmogui paros dozę pagal mg/m2) ir 1200 mg/kg/per parą vaisiui.

Atlikti keturi embriono-vaisiaus vystymosi tyrimai su triušiais, tiriant 200 mg/kg, 600 mg/kg,

800 mg/kg, 1200 mg/kg ir 1800 mg/kg per parą dozes. 1800 mg/kg/per parą dozė pasižymėjo išreikštu toksiniu poveikiu patelėms ir vaisiaus masės sumažėjimu bei dažnesnėmis kardiovaskulinėmis ir skeleto anomalijomis. Dozė, nesukelianti pašalinių reiškinių (NOAEL) patelėms buvo <200 mg/kg/per

parą, o vaisiui 200 mg/kg/per parą (tai atitinka maksimalią rekomenduojamą žmogui paros dozę pagal mg/m2).

Perinatalinio ir postnatalinio vystymosi tyrimas buvo atliktas žiurkėms, skiriant 70 mg/kg, 350 mg/kg ir 1800 mg/kg per parą levetiracetamo dozes. NOAEL buvo ≥1800 mg/kg/per parą F0 patelėms ir F1 jauniklių išgyvenamumui, augimui ir vystymuisi iki nujunkymo (6 kartus didesnė už didžiausią rekomenduojamą žmogui paros dozę pagal mg/m2).

Žiurkių ir šunų ką tik atvestų palikuonių ir jauniklių tyrimais nustatyta, kad nepageidaujamo poveikio įprastiniam vystymuisi ar brendimui nebuvo, kai gyvūnams buvo duodama iki 1800 mg/kg kūno svorio per parą (6 – 17 kartų didesnė už didžiausią rekomenduojamą žmogui paros dozę pagal mg/m2).

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės branduolys:

Kroskarmeliozės natrio druska

Makrogolis 6000

Koloidinis silicio dioksidas, bevandenis

Magnio stearatas

Dengiančioji plėvelė:

Iš dalies hidrolizuotas polivinilo alkoholis

Titano dioksidas (E171)

Makrogolis 3350

Talkas

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Aliuminio/PVC lizdinės plokštelės, sudėtos į kartono dėžutes po 10, 20, 30, 50, 60, 100 plėvele dengtų tablečių ir sudėtines pakuotes po 200 (2 pakuotės po 100) plėvele dengtų tablečių.

Aliuminio/PVC perforuotos dalomosios lizdinės plokštelės, sudėtos į kartono dėžutes po 100 x 1 plėvele dengtą tabletę.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7. REGISTRUOTOJAS

UCB Pharma SA

Allée de la Recherche 60

B-1070 Brussels

Belgija

8. REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/00/146/020

EU/1/00/146/021

EU/1/00/146/022

EU/1/00/146/023

EU/1/00/146/024

EU/1/00/146/025

EU/1/00/146/026

EU/1/00/146/037

9. REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 2000 m. rugsėjo mėn. 29 d.

Paskutinio perregistravimo data 2015 m. rugpjūčio mėn 20 d.

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu/

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Keppra 100 mg/ml geriamasis tirpalas

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Viename mililitre tirpalo yra 100 mg levetiracetamo.

Pagalbinės medžiagos, kurių poveikis žinomas:

Kiekviename ml yra 2,7 mg metilparahidroksibenzoato (E218), 0,3 mg propilparahidroksibenzoato (E216) ir 300 mg skystojo maltitolio.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Geriamasis tirpalas.

Skaidrus skystis.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Keppra skiriama monoterapijai gydyti suaugusiesiems ir paaugliams, vyresniems nei 16 metų, kuriems naujai diagnozuota epilepsija ir yra židininių (dalinių) epilepsijos priepuolių su antrine generalizacija ar be jos.

Keppra skiriama kaip papildoma priemonė:

gydyti epilepsija sergantiems suaugusiesiems, paaugliams, vaikams ir vyresniems kaip 1 mėn. kūdikiams, kuriems yra židininių (dalinių) epilepsijos priepuolių, lydimų antrinės generalizacijos ar be jos.

gydant miokloninius traukulius suaugusiesiems ir paaugliams nuo 12 metų amžiaus su juveniline mioklonine epilepsija.

gydyti suaugusiųjų ir nuo 12 metų amžiaus, sergančių idiopatine generalizuota epilepsija, pirminius generalizuotus toninius-kloninius traukulius.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Monoterapija 16 metų ir vyresniems asmenims

Rekomenduojama pradinė dozė yra 250 mg du kartus per parą, kuri po dviejų savaičių turi būti didinama iki pradinės terapinės dozės 500 mg du kartus per parą. Vėliau, atsižvelgiant į klinikinį atsaką, dozę galima didinti po 250 mg du kartus per parą kas dvi savaites. Maksimali dozė yra 1500 mg du kartus per parą.

Papildomas gydymas suaugusiems (≥18 metų) ir paaugliams (nuo 12 iki 17 metų), kurių kūno svoris

50 kg ir didesnis

Pradinė terapinė dozė yra 500 mg 2 kartus per parą. Tokią dozę galima pradėti vartoti jau nuo pirmosios gydymo dienos.

Priklausomai nuo klinikinio atsako ir tolerancijos, paros dozę galima padidinti iki 1500 mg 2 kartus per parą. Dozę didinti ar mažinti galima po 500 mg 2 kartus per parą kas 2-4 savaites.

Nutraukimas

Jei reikia nutraukti Keppra vartojimą, rekomenduojama tai daryti palaipsniui (pvz., suaugusiesiems ir paaugliams, kurių kūno svoris didesnis kaip 50 kg: mažinant po 500 mg 2 kartus per parą kas

2-4 savaites; vyresniems kaip 6 mėn.kūdikiams, vaikams ir paaugliams, kurių kūno svoris mažesnis nei 50 kg:dozės negalima mažinti daugiau kaip po 10 mg/kg kūno svorio 2 kartus per parą kas

2 savaites; kūdikiams (jaunesniems kaip 6 mėn.) dozės negalima mažinti daugiau kaip po 7 mg/kg 2 kartus per parą kas 2 savaites).

Ypatingos populiacijos

Senyvi žmonės (65 metų ir vyresni)

Senyviems žmonėms, kurių inkstų funkcija sutrikusi, rekomenduojama dozę patikslinti (žr. žemiau „Inkstų funkcijos sutrikimas”).

Inkstų funkcijos sutrikimas

Paros dozę būtina nustatyti individualiai, atsižvelgiant į paciento inkstų funkciją.

Suaugusiesiems skiriama dozė tikslinama, remiantis žemiau pateikta lentele. Norint naudotis šia lentele, reikia apskaičiuoti paciento kreatinino klirensą (KK) ml/min. Suaaugusiems ir paaugliams, kurių kūno svoris 50 kg ar didesnis kreatinino klirensą (ml/min.) galima apskaičiuoti pagal pateikiamą formulę, nustačius kreatinino koncentraciją serume (mg/dl):

 

[140-amžius(metais)]xsvoris (kg)

KK (ml/min.) =

------------------------------------------- (x 0,85 moterims)

 

72xserumokreatininas (mg/dl)

Po to KK koreguojamas pagal kūno paviršiaus plotą (KPP) taip:

KK(ml/min.)

KK(ml/min./1,73 m2) = -------------------------------- x 1,73

Paciento KPP (m2)

Dozės koregavimas suaugusiesiems ir paaugliams, sveriantiems daugiau kaip 50 kg, kuriems yra sutrikusi inkstų funkcija:

GrupėKreatinino Dozė ir dažnis klirensas

(ml/min./1,73m2)

Normali inkstų funkcija

Nuo 500 iki 1500 mg du kartus per parą

Lengvas inkstų

50-79

Nuo 500 iki 1000 mg du kartus per parą

nepakankamumas

 

 

Vidutinio sunkumo inkstų

30-49

Nuo 250 iki 750 mg du kartus per parą

nepakankamumas

 

 

Sunkus inkstų

Nuo 250 iki 500 mg du kartus per parą

nepakankamumas

 

 

Galutine inkstų ligos stadija

-

Nuo 500 iki 1000 mg vieną kartą per

sergantys pacientai

 

parą(2)

dializuojami pacientai (1)

 

 

(1)Pirmąją gydymo levetiracetamu dieną rekomenduojama 750 mg pradinė dozė.

(2)Po dializės rekomenduojama papildomai skirti 250-500 mg.

Vaikams, kuriems yra sutrikusi inkstų funkcija, levetiracetamo dozę reikia koreguoti įvertinus inkstų funkciją, nes levetiracetamo klirensas susijęs su ja. Ši rekomendacija pagrįsta suaugusiųjų, kuriems yra sutrikusi inkstų funkcija, tyrimais.

Jaunesniems paaugliams, vaikams ir kūdikiams kreatinino klirensą (ml/min./1,73 m2) galima apskaičiuoti pagal pateikiamą formulę (Schwartz fomulę), nustačius kreatinino koncentraciją serume

(mg/dl):

Ūgis (cm) x ks

KK (ml/min/1,73 m2) = -----------------------------------------------------------

Kreatinino koncentracija serume (mg/dl)

ks = 0,45 (kūdikiams iki 1 metų); ks = 0,55 (vaikams, jaunesniems kaip 13 metų ir merginoms paauglėms); ks = 0,7 (vaikinams paaugliams)

Dozės koregavimas kūdikiams, vaikams ir paaugliams, sveriantiems mažiau nei 50 kg, kuriems yra sutrikusi inkstų funkcija:

Grupė

Kreatinino

Dozė ir dažnis (1)

 

klirensas

1 mėn. ir jaunesni

6-23 mėn. kūdikiai,

 

(ml/min./1,73 m2)

kaip 6 mėn.

vaikai ir paaugliai,

 

 

kūdikiai

kurių kūno svoris

 

 

 

mažesnis nei 50 kg

Normali inkstų funkcija

Nuo 7 iki 21 mg/kg

Nuo 10 iki 30 mg/kg

 

 

(0,07-0,21 ml/kg)

(0,10-0,30 ml/kg) du

 

 

du kartus per parą

kartus per parą

Lengvas inkstų

50-79

Nuo 7 iki 14 mg/kg

Nuo 10 iki 20 mg/kg

nepakankamumas

 

(0,07-0,14 ml/kg)

(0,10-0,20 ml/kg) du

 

 

du kartus per parą

kartus per parą

Vidutinio sunkumo inkstų

30-49

Nuo 3,5 iki

Nuo 5 iki 15 mg/kg

funkcijos nepakankamumas

 

10,5 mg/kg (0,035 -

(0,05-0,15 ml/kg) du

 

 

0,105 ml/kg) du

kartus per parą

 

 

kartus per parą

 

Sunkus inkstų

Nuo 3,5 iki

Nuo 5 iki 10 mg/kg

nepakankamumas

 

7 mg/kg (0,035-

(0,05-0,10 ml/kg) du

 

 

0,07 ml/kg) du

kartus per parą

 

 

kartus per parą

 

Galutine inkstų ligos stadija

-

Nuo 7 iki 14 mg/kg

Nuo 10 iki 20 mg/kg

sergantys pacientai -

 

(0,07-0,14 ml/kg)

(0,10-0,20 ml/kg)

dializuojami pacientai

 

vieną kartą per parą

vieną kartą per parą

 

 

(2) (4)

(3) (5)

(1)Keppra geriamasis tirpalas turi būti vartojamas mažesnėms nei 250 mg dozėms, kai rekomenduojama dozė negali būti pasiekta, vartojant kelias 250 mg tabletes ir pacientams, negalintiems praryti tablečių.

(2)A pirmąją gydymo levetiracetamu dieną rekomenduojama 10,5 mg/kg (0,105 ml/kg) pradinė dozė.

(3)A pirmąją gydymo levetiracetamu dieną rekomenduojama 15 mg/kg (0,15 ml/kg) pradinė dozė.

(4)Po dializės rekomenduojama papildomai skirti 3,5-7 mg/kg (0,035-0,07 ml/kg).

(5)Po dializės rekomenduojama papildomai skirti 5-10 mg/kg (0,05-0,10 ml/kg).

Kepenų funkcijos sutrikimas

Pacientams, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, dozės koreguoti nereikia. Pacientams, turintiems sunkų kepenų funkcijos sutrikimą, kreatinino klirensas gali nepakankamai atspindėti inkstų funkcijos nepakankamumo laipsnį.

Todėl, kai kreatinino klirensas yra mažesnis kaip 60 ml/min./1,73 m2, kasdienę palaikomąją dozę rekomenduojama sumažinti 50.

Vaikų populiacija

Gydytojas, įvertinęs amžių, kūno svorį ir dozę, turi paskirti vartoti tinkamiausią farmacinę formą, pakuotės dydį ir stiprumą.

Kūdikiams ir vaikams, jaunesniems kaip 6 metų, labiau tinka vartoti Keppra geriamasis tirpalas. Be to, tiekiamos esamo stiprumo tabletės netinkamos vartoti vaikų, kurių svoris mažesnis nei 25 kg, pradiniam gydymui, taip pat pacientams, negalintiems praryti tablečių, ir mažesnių nei 250 mg dozių vartojimui. Visais šiais nurodytais atvejais reikia vartoti Keppra geriamojo tirpalo.

Monoterapija

Keppra saugumas ir veiksmingumas vaikams ir paaugliams, jaunesniems kaip 16 metų, kaip monoterapinis gydymas, dar nėra nustatytas.

Duomenų nėra.

Papildomas gydymas kūdikiams nuo 6 iki 23 mėn., vaikams (nuo 2 iki 11 metų) ir paaugliams (nuo 12 iki 17 metų), kurių kūno svoris mažesnis nei 50 kg

Pradinė gydomoji dozė yra 10 mg/kg kūno svorio du kartus per parą.

Priklausomai nuo klinikinio atsako ir tolerancijos, dozę galima padidinti iki 30 mg/kg kūno svorio 2 kartus per parą. Dozę didinti ar mažinti galima ne daugiau kaip po 10 mg/kg 2 kartus per parą kas 2 savaites. Turi būti naudojama mažiausia veiksminga dozė.

Vaikams, kurių kūno svoris 50 kg arba didesnis, dozė tokia pati kaip suaugusiesiems.

Vyresnių kaip 6 mėn. kūdikių, vaikų ir paauglių gydymui rekomenduojamos dozės:

Kūno svoris

Pradinė dozė:

Didžiausia dozė:

 

10 mg/kg du kartus per parą

30 mg/kg du kartus per parą

 

 

 

6 kg (1)

60 mg (0,6 ml) du kartus per parą

180 mg (1,8 ml) du kartus per parą

10 kg (1)

100 mg (1 ml) du kartus per parą

300 mg (3 ml) du kartus per parą

15 kg (1)

150 mg (1,5 ml) du kartus per parą

450 mg (4,5 ml) du kartus per parą

20 kg (1)

200 mg (2 ml) du kartus per parą

600 mg (6 ml) du kartus per parą

25 kg

250 mg du kartus per parą

750 mg du kartus per parą

Nuo 50 kg (2)

500 mg du kartus per parą

1500 mg du kartus per parą

(1)Vaikus, kurių kūno svoris 25 kg arba mažesnis, reikėtų pradėti gydyti Keppra 100 mg/ml geriamuoju tirpalu.

(2)Vaikams ir paaugliams, kurių kūno svoris 50 kg ir didesnis, dozė tokia pati kaip suaugusiesiems.

Papildomas gydymas kūdikiams nuo 1 mėn. iki <6 mėn.

Pradinė gydomoji dozė yra 7 mg/kg du kartus per parą.

Priklausomai nuo klinikinio atsako ir tolerancijos, paros dozę galima padidinti iki 21 mg/kg 2 kartus per parą. Dozę didinti ar mažinti galima ne daugiau kaip po 7 mg/kg 2 kartus per parą kas 2 savaites. Turi būti naudojama mažiausia veiksminga dozė.

Kūdikius reikia pradėti gydyti Keppra 100 mg/ml geriamuoju tirpalu.

Nuo 1 mėn. ir jaunesnių kaip 6 mėn. kūdikių gydymui rekomenduojamos dozės:

Kūno svoris

Pradinė dozė:

Didžiausia dozė:

 

7 mg/kg du kartus per parą

21 mg/kg du kartus per parą

 

 

 

4 kg

28 mg (0,3 ml) du kartus per parą

84 mg (0,85 ml) du kartus per

 

 

parą

5 kg

35 mg (0,35 ml) du kartus per parą

105 mg (1,05 ml) du kartus per

 

 

parą

7 kg

49 mg (0,5ml) du kartus per parą

147 mg du (1,5 ml) kartus per

 

 

parą

Galimi trys pakuotės dydžiai:

-300 ml buteliukas su 10 ml geriamuoju švirkštu (kuriame telpa iki 1000 mg levetiracetamo) sugraduotu kas 0,25 ml (tai atitinka 25 mg).

Ši pakuotė turi būti skiriama 4 metų ir vyresniems vaikams, paaugliams ir suaugusiems.

-150 ml buteliukas su 3 ml geriamuoju švirkštu (kuriame telpa iki 300 mg levetiracetamo) sugraduotu kas 0,1 ml (tai atitinka 10 mg).

Siekiant užtikrinti dozės tikslumą, ši pakuotė turi būti skiriama kūdikiams ir mažiems vaikams nuo 6 mėn. iki mažiau kaip 4 metų amžiaus.

-150 ml buteliukas su 1 ml geriamuoju švirkštu (kuriame telpa iki 100 mg levetiracetamo) sugraduotu kas 0,05 ml (tai atitinka 5 mg).

Siekiant užtikrinti dozės tikslumą, ši pakuotė turi būti skiriama nuo 1 mėn. iki mažiau kaip 6 mėn. amžiaus kūdikiams.

Vartojimo metodas

Geriamasis tirpalas gali būti tirpinamas stiklinėje vandens arba kūdikio buteliuke ir vartojamas valgymo metu arba nepriklausomai nuo jo.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba kitiems pirolidono dariniams, arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Inkstų funkcijos sutrikimas

Skiriant Keppra pacientams, kuriems yra sutrikusi inkstų funkcija, dozę gali tekti patikslinti. Prieš parenkant dozę pacientams, turintiems sunkų kepenų funkcijos nepakankamumą, rekomenduojama prieš tai įvertinti inkstų funkciją (žr. 4.2 skyrių).

Ūminis inkstų pažeidimas

Levetiracetamo vartojimas labai retais atvejais buvo susijęs su ūminiu inkstų pažeidimu, kurio pasireiškimo laikas nuo kelių dienų iki kelių mėnesių.

Kraujo ląstelių kiekis

Vartojant levetiracetamo, retais atvejais buvo nustatytas sumažėjęs kraujo ląstelių kiekis (neutropenija, agranulocitozė, leukopenija, trombocitopenija ir pancitopenija), paprastai gydymo pradžioje. Pacientams, kuriems yra reikšmingas silpnumas, karščiavimas, pasikartojančios infekcijos ar krešėjimo sutrikimai, patariama nustatyti kraujo ląstelių kiekį (žr. 4.8 skyrių).

Savižudybės

Savižudybių, bandymų nusižudyti ir minčių apie savižudybę buvo užregistruota ligoniams, kurie buvo gydomi antiepilepsiniais vaistais (įskaitant ir levetiracetamu). Atsitiktinių imčių placebu kontroliuojamų vaistinių preparatų nuo epilepsijos klinikinių tyrimų metaanalizės duomenys taip pat parodė šiek tiek padidėjusią minčių apie savižudybę ir bandymo nusižudyti riziką. Šios rizikos mechanizmas nėra aiškus.

Taigi, pacientai turi būti stebimi dėl depresijos požymių ir/ar minčių apie savižudybę bei bandymo nusižudyti požymių ir atitinkamas gydymas turi būti apsvarstytas. Ligonius (ir jų globėjus) reikia įspėti, kad kreiptųsi į gydytoją dėl patarimo, jei pasireiškia depresijos požymių ir/ar minčių apie savižudybę bei bandymo nusižudyti požymių.

Vaikų populiacija

Sukaupti duomenys nerodo, kad būtų įtakojamas vaikų augimas ir brendimas. Tačiau ilgalaikis poveikis vaikų mokymuisi, intelektui, augimui, endokrininės sistemos funkcijai, brendimui ir dauginimosi funkcijai lieka neaiškus.

Pagalbinės medžiagos:

Keppra 100 mg/ml geriamajame tirpale yra metilparahidroksibenzoato (E218) ir propilparahidroksibenzoato (E216), kurie gali sukelti alergines reakcijas (galimai pavėluotas).

Jo sudėtyje taip pat yra skystojo maltitolio; šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas - fruktozės netoleravimas.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Vaistiniai preparatai nuo epilepsijos

Iki patenkant preparatui į rinką, Keppra suaugusiųjų klinikiniais tyrimais nustatyta, kad levetiracetamas neturi įtakos esamų priešepilepsinių vaistinių preparatų (fenitoino, karbamazepino, valproinės rūgšties, fenobarbitalio, lamotrigino, gabapentino ir primidono) koncentracijai kraujo serume ir šie minėti priešepilepsiniai vaistiniai preparatai neturi įtakos levetiracetamo farmakokinetikai.

Kaip ir suaugusiesiems, vaikams nėra kliniškai ryškių vaistinio preparato sąveikų, levetiracetamo gaunant 60 mg/kg per parą.

Retrospektyvus epilepsija sergančių vaikų ir paauglių (nuo 4 iki 17 metų) farmakokinetinės sąveikos vertinimas patvirtino, kad papildomas gydymas geriamuoju levetiracetamu kartu vartojamų karbamazepino ir valproato pusiausvyrinei koncentracijai kraujo serume įtakos neturėjo. Tačiau duomenys rodo, kad fermentus aktyvinantys priešepilepsiniai vaistiniai preparatai vaikams 20% padidina levetiracetamo klirensą. Dozės koreguoti nereikia.

Probenicidas

Nustatyta, kad inkstų kanalėlių sekreciją blokuojantis preparatas probenicidas, skiriamas po 500 mg 4 kartus per parą, slopina pirminio metabolito, bet ne levetiracetamo inkstų klirensą. Nežiūrint to, šio metabolito koncentracija kraujyje išlieka nedidelė.

Metotreksatas

Kartu vartojant levetiracetamo ir metotreksato buvo stebėtas sumažėjęs metotreksato klirensas, dėl ko padidėjo/pailgėjo metotreksato koncentracija kraujyje iki potencialiai pavojingo toksinio lygio. Pacientams, kartu vartojantiems šių abiejų vaistinių preparatų, reikia atidžiai stebėti metotreksato ir levetiracetamo kiekius kraujyje.

Geriamieji kontraceptikai ir kitos farmakokinetinės sąveikos

Kasdien vartojamas levetiracetamas (po 1000 mg per parą) neturėjo įtakos geriamųjų kontraceptikų

(etinilestradiolio ir levonorgestrelio) farmakokinetikai; hormonų (luteinizuojančio hormono ir progesterono) kiekis nepakito. Levetiracetamas (dozėmis iki 2000 mg per parą) neturėjo įtakos digoksino ir varfarino farmakokinetikai; protrombino laikas nepakito. Digoksinas, geriamieji kontraceptikai ir varfarinas neveikė kartu vartojamo levetiracetamo farmakokinetikos.

Vidurius laisvinantys vaistiniai preparatai

Buvo pavienių pranešimų apie sumažėjusį levetiracetamo veiksmingumą, kai osmosinio poveikio vidurius laisvinatis makrogolis buvo vartojamas kartu su geriamuoju levetiracetamu. Todėl makrogolio negalima gerti vieną valandą prieš ir vieną valandą po levetiracetamo vartojimo.

Maistas ir alkoholis

Maisto vartojimas nekeitė levetiracetamo rezorbcijos dydžio, tačiau rezorbcijos greitis kiek sumažėjo. Duomenų apie levetiracetamo sąveiką su alkoholiu nėra.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Vaistui esant rinkoje, remiantis kelių prospektyvių nėštumo registrų duomenimis, buvo gauti rezultatai, skiriant daugiau nei 1000 moterų levetiracetamo monoterapiją per pirmąjį nėštumo trimestrą. Apskritai, žymaus didelių įgimtų apsigimimų pavojaus padidėjimo šie duomenys nerodo, nors teratogeninio pavojaus visiškai atmesti negalima. Gydymas keliais priešepilepsiniais vaistiniais preparatais susijęs su didesniu įgimtų apsigimimų pavojumi nei monoterapija, todėl geriau taikyti monoterapiją. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių).

Keppra nerekomenduojama vartoti nėštumo metu ir vaisingo amžiaus moterims, kurios nevartoja kontracepcijos priemonių, nebent kliniškai būtina.

Fiziologiniai pakitimai nėštumo metu gali paveikti levetiracetamo koncentraciją. Nėštumo metu levetiracetamo koncentracija plazmoje sumažėjo. Šis sumažėjimas yra labiau išreikštas trečiuoju nėštumo trimestru (iki 60 % nuo pradinės koncentracijos prieš nėštumą). Būtina užtikrinti tinkamą nėščių moterų, gydomų levetiracetamu, stebėjimą. Priešepilepsinio gydymo nutraukimas gali sukelti ligos paūmėjimą ir dėl to pakenkti motinai ir vaisiui.

Žindymas

Levetiracetamas išsiskiria į motinos pieną. Todėl kūdikio žindyti nerekomenduojama. Tačiau jei gydymas levetiracetamu žindymo metu yra reikalingas, gydymo nauda ir keliamas pavojus turi būti apsvarstyti, atsižvelgiant į žindymo svarbą.

Vaisingumas

Su gyvūnais atlikti tyrimai neparodė jokio poveikio vaisingumui (žr. 5.3 skyrių). Klinikinių duomenų nėra, galimas pavojus žmogui nežinomas.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Levetiracetamas gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia silpnai arba vidutiniškai. Kai kuriems pacientams dėl skirtingo atskirų individų jautrumo gali pasireikšti somnolencija ar kiti su centrine nervų sistema susiję simptomai, ypatingai gydymo pradžioje arba padidinus dozę. Todėl tokiems pacientams rekomenduojama būti atsargiems, kai jie atlieka įgūdžių reikalaujančias užduotis, pvz., vairuoja transporto priemones ar dirba su mechanizmais. Pacientams patariama nevairuoti transporto priemonių ir nedirbti su mechanizmais iki tol, kol nustatoma, kad vaisto vartojimas neveikia gebėjimo atlikti šiuos darbus.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Dažniausios praneštos nepageidaujamos reakcijos buvo nazofaringitas, somnolencija, galvos skausmas, nuovargis ir galvos svaigimas. Toliau pateikti nepageidaujamų reakcijų duomenys yra paremti apibendrinta placebo kontroliuojamų klinikinių tyrimų, kuriuose buvo tiriamos visos indikacijos ir dalyvavo 3416 pacientų, gydytų levetiracetamu, analize. Šie duomenys papildyti gautaisiais vartojus levetiracetamą atitinkamų atvirų pratęsimo tyrimų metu, taip pat ir vaistiniui preparatui patekus į rinką. Levetiracetamo saugumo duomenys paprastai yra panašūs visose amžiaus grupėse (suaugusiesiems ir vaikams) ir visose patvirtintose epilepsijos indikacijose.

Nepageidaujamų reakcijų išvardinimas

Nepageidaujamos reakcijos, kurios buvo nustatytos klinikinių tyrimų (suaugusiųjų, paauglių, vaikų ir kūdikių >1 mėn.) metu ir po vaisto patekimo į rinką, yra išvardytos žemiau pateikiamoje lentelėje pagal organų sistemų klases bei pagal dažnį. Nepageidaujamos reakcijos pateikiamos mažėjančio sunkumo tvarka ir jų dažnis apibūdinamas taip: labai dažni (≥1/10), dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10); nedažni (nuo ≥1/1 000 iki <1/100); reti (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000) ir labai reti (<1/10 000).

Organų

 

 

Dažnumo kategorija

 

sistemų klasės

Labai dažni

Dažni

 

Nedažni

Reti

pagal

 

 

 

 

 

MedDRA

 

 

 

 

 

Infekcijos ir

Nazofaringitas

 

 

 

Infekcija

infestacijos

 

 

 

 

 

Kraujo ir

 

 

 

Thrombocitopenija,

Pancitopenija,

limfinės

 

 

 

leukopenija

neutropenija,

sistemos

 

 

 

 

agranulocitozė

sutrikimai

 

 

 

 

 

Organų

 

Dažnumo kategorija

 

sistemų klasės

Labai dažni

Dažni

Nedažni

Reti

pagal

 

 

 

 

MedDRA

 

 

 

 

Imuninės

 

 

 

Reakcija į vaistą,

sistemos

 

 

 

pasireiškianti

sutrikimai

 

 

 

eozinofilija ir

 

 

 

 

sisteminiais

 

 

 

 

simptomais (angl.,

 

 

 

 

Drug reaction with

 

 

 

 

eosinophilia and

 

 

 

 

systemic symptoms

 

 

 

 

DRESS),

 

 

 

 

padidėjęs jautrumas

 

 

 

 

(įskaitant

 

 

 

 

angioneurozinę

 

 

 

 

edemą ir

 

 

 

 

anafilaksiją)

Metabolizmo

 

Anoreksija

Kūno svorio

Hiponatremija

ir mitybos

 

 

sumažėjimas, kūno

 

sutrikimai

 

 

svorio padidėjimas

 

Psichikos

 

Depresija,

Bandymas žudytis,

Įvykdyta

sutrikimai

 

priešiškumas/agresija,

suicidinės mintys,

savižudybė,

 

 

nerimas, nemiga,

psichoziniai sutrikimai,

asmenybės

 

 

nervingumas/irzlumas

nenormalus elgesys,

sutrikimas, pakitęs

 

 

 

haliucinacijos, pyktis,

mąstymas

 

 

 

sumišimo būsena,

 

 

 

 

panikos priepuolis,

 

 

 

 

emocinis

 

 

 

 

nepastovumas/nuotaikos

 

 

 

 

svyravimai,

 

 

 

 

susijaudinimas

 

 

 

 

 

 

Nervų

Somnolencija,

Traukuliai,

Amnezija, atminties

Choreoatetozė,

sistemos

galvos

pusiausvyros

pablogėjimas, sutrikusi

diskinezija,

sutrikimai

skausmas

sutrikimai, galvos

koordinacija/ataksija,

hiperkinezija

 

 

svaigimas, letargija,

parestezija, dėmesio

 

 

 

drebulys

sutrikimai

 

Akių

 

 

Diplopija, sutrikęs

 

sutrikimai

 

 

regėjimas

 

Ausų ir

 

Galvos svaigimas

 

 

labirintų

 

(vertigo)

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

Kvėpavimo

 

Kosulys

 

 

sistemos,

 

 

 

 

krūtinės ląstos

 

 

 

 

ir tarpuplaučio

 

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

Virškinimo

 

Pilvo skausmas,

 

Pankreatitas

trakto

 

viduriavimas,

 

 

sutrikimai

 

dispepsija, vėmimas,

 

 

 

 

pykinimas

 

 

Kepenų,

 

 

Pakitę kepenų funkcijos

Kepenų

tulžies pūslės

 

 

tyrimo rezultatai

nepakankamumas,

ir latakų

 

 

 

hepatitas

sutrikimai

 

 

 

 

Organų

 

 

Dažnumo kategorija

 

sistemų klasės

Labai dažni

Dažni

 

Nedažni

Reti

pagal

 

 

 

 

 

MedDRA

 

 

 

 

 

Inkstų ir

 

 

 

 

Ūminis inkstų

šlapimo takų

 

 

 

 

pažeidimas

sutrikimai

 

 

 

 

 

Odos ir

 

Bėrimas

 

Alopecija, egzema,

Toksinė epidermio

poodinio

 

 

 

niežulys

nekrolizė, Stivenso-

audinio

 

 

 

 

Džonsono

sutrikimai

 

 

 

 

sindromas,

 

 

 

 

 

daugiaformė

 

 

 

 

 

eritema

Skeleto,

 

 

 

Raumenų silpnumas,

Rabdomiolizė ir

raumenų ir

 

 

 

mialgija

kreatinfosfokinazės

jungiamojo

 

 

 

 

aktyvumo

audinio

 

 

 

 

padidėjimas

sutrikimai

 

 

 

 

kraujyje*

Bendrieji

 

Astenija/nuovargis

 

 

sutrikimai ir

 

 

 

 

 

vartojimo

 

 

 

 

 

vietos

 

 

 

 

 

pažeidimai

 

 

 

 

 

Sužalojimai,

 

 

 

Susižalojimas

 

apsinuodijimai

 

 

 

 

 

ir procedūrų

 

 

 

 

 

komplikacijos

 

 

 

 

 

* Paplitimas reikšmingai didesnis japonams pacientams, lyginant su ne japonais pacientais.

Pavartojus levetiracetamo retai buvo stebėta encefalopatijos atvejų. Šie nepageidaujami poveikiai paprastai pasireiškė gydymo pradžioje (nuo kelių dienų iki kelių mėnesių) ir išnyko nutraukus gydymą.

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų aprašymas

Anoreksijos išsivystymo rizika yra didesnė, jei levetiracetamas skiriamas kartu su topiramatu. Nustatyti keletas alopecijos atvejų, kai nutraukus gydymą Keppra, plaukai ataugo.

Kai kuriais pancitopenijos atvejais buvo nustatytas kaulų čiulpų slopinimas.

Vaikų populiacija

Placebo kontroliuojamų ir atvirų pratęsimo tyrimų metu 190 pacientų nuo 1 mėn. iki mažiau kaip 4 metų amžiaus buvo gydomi levetiracetamu. Šešiasdešimt iš šių pacientų buvo gydomi levetiracetamu placebo kontroliuojamuose tyrimuose. Placebo kontroliuojamų ir atvirų pratęsimo

tyrimų metu 645 pacientai nuo 4 iki16 metų amžiaus buvo gydomi levetiracetamu. 233 iš šių pacientų buvo gydomi levetiracetamu placebo kontroliuojamuose tyrimuose. Abiejose šiose vaikų amžiaus grupėse šie duomenys yra papildyti vartojant levetiracetamą, jam patekus į rinką.

Be to, 101 jaunesnis kaip 12 mėnesių kūdikis dalyvavo poregistraciniame saugumo tyrime. Jaunesniems kaip 12 mėnesių kūdikiams, sergantiems epilepsija, jokių naujų levetiracetamo vartojimo saugumo problemų nenustatyta.

Levetiracetamo nepageidaujamų reakcijų duomenys paprastai yra panašūs visose amžiaus grupėse ir visose patvirtintose epilepsijos indikacijose. Placebo kontroliuojamų tyrimų vaisto saugumo analizė vaikams atitiko suaugusiųjų, gydytų levetiracetamu, saugumo duomenis, išskyrus elgesio ir psichikos nepageidaujamas reakcijas, kurios vaikams pasireiškė dažniau negu suaugusiesiems. Vėmimas (labai

dažnai 11,2%), susijaudinimas (dažnai 3,4%), nuotaikos svyravimai (dažnai 2,1%), emocinis nepastovumas (dažnai 1,7%), agresija (dažnai 8,2%), nenormalus elgesys (dažnai 5,6%) ir letargija (dažnai 3,9%) 4-16 metų amžiaus vaikams ir paaugliams pasireiškė dažniau negu kitose amžiaus grupėse ar bendruose saugumo duomenyse. Irzlumas (labai dažnai 11,7%) ir sutrikusi koordinacija (dažnai 3,3%) kūdikiams ir vaikams nuo 1 mėn. iki mažiau kaip 4 metų amžiaus pasireiškė dažniau negu kitose amžiaus grupėse ar bendruose saugumo duomenyse.

Dvigubai aklame, placebu kontroliuojamame saugumo tyrime vaikams, naudojant ne mažesnio saugumo modelį, buvo vertintas kognityvinis ir neuropsichologinis levetiracetamo poveikis 4-16 metų vaikams, sergantiems židinine epilepsija. Nustatyta, kad Keppra nesiskyrė nuo placebo (nebuvo mažiau saugus) lyginant pokyčius nuo pradžių grupėje iki protokolo pagal Leiter-R dėmesio ir atminties indeksą, atminties atrankos sudėtinį indeksą. Rezultatai, susiję su elgsenos ir emocinės būklės tyrimais parodė pablogėjimą levetiracetamu gydytiems pacientams pagal agresyvų elgesį, kuris buvo įvertintas standartizuotu sisteminiu būdu, naudojant patvirtintą klausimyną (Achenbach vaikų elgsenos skalę). Tačiau pacientų, vartojusių levetiracetamo ilgalaikiame atvirame stebėjimo tyrime, elgsenos ir emocinio funkcionavimo blogėjimo nestebėta, o konkrečiai agresyvumo rodikliai nebuvo blogesni nei pradžioje.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

Simptomai

Perdozavusį Keppra pacientą gali apimti somnolencija, ažitacija, pasireikšti agresyvumas, sutrikti sąmonė, vystytis kvėpavimo slopinimas ir koma.

Pagalba perdozavimo atveju

Ūminio perdozavimo atveju patartina plauti skrandį arba sukelti vėmimą.

Specifinio levetiracetamo priešnuodžio nėra. Perdozavimo gydymas yra simptominis, galima atlikti hemodializę. Hemodializės metu pašalinama apie 60 levetiracetamo ir 74 pirminio metabolito.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – priešepilepsiniai vaistiniai preparatai, kiti priešepilepsiniai vaistiniai preparatai, ATC kodas – N03AX14.

Veiklioji medžiaga – levetiracetamas yra pirolidono darinys (α-etil-2-okso-1-pirolidino acetamido S- enantiomeras), kurio cheminė struktūra yra kitokia negu kitų priešepilepsinių vaistinių preparatų veikliųjų medžiagų.

Veikimo mechanizmas

Levetiracetamo veikimo mechanizmas dar nėra pilnai ištirtas. In vitro ir in vivo atlikti tyrimai leidžia daryti prielaidą, kad levetiracetamas nesutrikdo pagrindinių ląstelės charakteristikų ir normalios neurotransmisijos.

In vitro atlikti tyrimai rodo, kad levetiracetamas veikia Ca2+ koncentraciją neurone, dalinai slopindamas N-tipo Ca2+ sroves ir sumažindamas Ca2+ atsipalaidimą iš jo atsargų neurone. Be to, jis dalinai slopina cinko ir -karbolinų indukuotas GASR ir glicino valdomas sroves. Dar daugiau, in vitro tyrimais nustatyta, kad levetiracetamas jungiasi su specifinėmis graužikų smegenų audinio vietomis. Ši jungimosi vieta yra sinapsinės pūslelės baltymas 2A, kuris, kaip manoma, dalyvauja

pūslelės sintezėje ir neurotransmiterių egzocitozėje. Levetiracetamas ir jam struktūriškai giminingi analogai išsidėsto tam tikra eile pagal jų afinitetą jungčiai su sinapsinės pūslelės baltymu 2A. Šio afiniteto laipsnis koreliuoja su junginių prieštraukuliniu apsauginiu aktyvumu naudojant audiogeninį epilepsijos modelį su pelėmis. Šie tyrimai leidžia manyti, kad sąveika tarp levetiracetamo ir sinapsinės pūslelės baltymo 2A gali sąlygoti vaistinio preparato priešepilepsinio veikimo mechanizmą.

Farmakodinaminis poveikis

Levetiracetamo priešepilepsinio poveikio spektras yra platus. Nustatyta, kad, naudojant gyvūnų židininių ir pirminių generalizuotų epilepsijos priepuolių modelius, jis apsaugo nuo priepuolių, neturi prokonvulsinio poveikio. Pirminis metabolitas yra neveiksmingas. Vaisto veiksmingumas žmonėms tiek židininės, tiek ir generalizuotos epilepsijos sąlygomis (epilepsiforminė iškrova/fotoparoksizminis atsakas) patvirtino platų levetiracetamo farmakologinio poveikio spektrą.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Papildomas suaugusiųjų, paauglių, vaikų ir kūdikių nuo 1 mėn. amžiaus, sergančių epilepsija, židininių traukulių priepuolių su ar be antrinės generalizacijos gydymas.

Suaugusiesiems levetiracetamo veiksmingumas buvo įrodytas 3 dvigubai koduotuose, placebu kontroliuojamuose tyrimuose su 1000 mg, 2000 mg, 3000 mg per parą, skiriant 2 padalintomis dozėmis, kai gydymo trukmė buvo iki 18 savaičių. Apibendrinta analizė parodė, kad pacientų, kuriems 50% ir daugiau nuo pradinio lygio sumažėjo dalinių traukulių priepuolių dažnis per savaitę, esant nuolatinėms dozėms (12/14 savaičių), dalis buvo 27,7%, 31,6% ir 41,3%, naudojusių 1000, 2000 ir 3000 mg levetiracetamo atitinkamai ir 12,6% pacientų su placebo.

Vaikų populiacija

Vaikams (nuo 4 iki 16 m.) levetiracetamo veiksmingumas buvo įrodytas dvigubai koduotame, placebu kontroliuojamame tyrime, kuriame dalyvavo 198 pacientai ir gydymas truko 14 savaičių. Šiame tyrime pacientams levetiracetamas buvo skiriamas fiksuota 60 mg/kg/parą (du kartus per parą) doze. 44,6% levetiracetamu gydytų pacientų ir 19,6% placebo pacientų židininių traukulių priepuolių dažnis per savaitę sumažėjo 50% ar daugiau, palyginti su pradiniu lygiu. 11,4% stabiliai gydytų pacientų neturėjo traukulių per paskutinius 6 mėnesius ir 7,2% nebuvo traukulių bent 1 metus.

Vaikams (nuo 1 mėn. ir jaunesnių kaip 4 metų) levetiracetamo veiksmingumas buvo įrodytas dvigubai koduotame, placebu kontroliuojamame tyrime, kuriame dalyvavo 116 pacientų ir gydymas truko 5 dienas. Šiame tyrime geriamojo tirpalo paros dozė pacientams buvo 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg ar 50 mg/kg, remiantis jų dozės priderinimo pagal amžių schema. Šiame tyrime kūdikiams nuo 1 mėn iki <6 mėn 20 mg/kg/per parą dozė buvo palaipsniui didinama iki 40 mg/kg/per parą; kūdikiams ir vaikams nuo 6 mėn. iki <4 metų 25 mg/kg/per parą dozė buvo palaipsniui didinama iki 50 mg/kg/per parą. Bendra paros dozė buvo vartojama 2 kartus per parą.

Pirminis veiksmingumo matas buvo atsako dažnis (pacientų, kuriems 50 ir daugiau procentų sumažėjo dalinių priepuolių skaičius per parą), nustatytas centre dirbančio vertintojo, aklu metodu analizuojant 48 valandų video elektroencefalogramą (EEG). Veiksmingumo analizė atlikta 109 pacientams, kuriems atlikta bent 24 valandų trukmės video EEG pradinio ir vertinimo periodo metu. 43,6% levetiracetamu gydytų pacientų ir 19,6% placebo gavusių pacientų priskirti efektyvaus atsako grupei. Rezultatai skirtingo amžiaus grupėse nesiskyrė. Esant pastoviam nuolatiniam gydymui, 8,6% pacientų neturėjo traukulių per paskutinius 6 mėnesius ir 7,8% nebuvo traukulių bent 1 metus.

35 jaunesni kaip 1 metų kūdikiai su židininiais (daliniais) epilepsijos priepuoliais, iš kurių 13 buvo jaunesni kaip 6 mėn., dalyvavo klinikiniuose tyrimuose.

Monoterapija, gydant židininių traukulių priepuolius su ar be antrinės generalizacijos pacientams nuo 16 metų amžiaus, kuriems naujai diagnozuota epilepsija.

Levetiracetamo veiksmingumas monoterapijoje buvo įrodytas dvigubai koduotame, lygiagrečių grupių, palyginamojoje su kontroliuojamo atsipalaidavimo (CR) karbamazepinu tyrime su 576 pacientais (16 metų ir vyresniais), kuriems naujai arba neseniai diagnozuota epilepsija.

Pacientai turi turėti nesukeltus židininius traukulius arba tik su generalizuotais toniniais-kloniniais traukuliais. Pacientai buvo randomizuoti į karbamazepino CR 400–1200 mg/parą arba levetiracetamo 1000–3000 mg/per parą grupes, gydymo trukmė – iki 121 savaitės priklausomai nuo atsako.

Šeši mėnesiai be traukulių buvo pasiekta 73,0% levetiracetamu gydytų pacientų ir 72,8% karbamazepinu CR gydytų pacientų, koreguotas absoliutus skirtumas tarp gydymų yra 0,2% (95% PI: -7,8 8,2). Daugiau nei pusei tiriamųjų nebuvo traukulių 12 mėnesių (56,6% ir 58,5% tiriamųjų atitinkamai su levetiracetamu ir karbamazepinu CR).

Tyrime, atspindinčioje klinikinę patirtį, kartu skiriamų priešepilepsinių vaistinių preparatų vartojimą galima nutraukti ribotam skaičiui pacientų, kurie buvo papildomai gydyti levetiracetamu (36 suaugusieji pacientai iš 69).

Papildomas suaugusiųjų ir paauglių nuo 12 metų amžiaus, sergančių jaunatvine mioklonine epilepsija, miokloninių traukulių gydymas.

Levetiracetamo veiksmingumas buvo įrodytas dvigubai koduotame, placebu kontroliuojamoje 16 savaičių trukmės tyrime su 12 metų amžiaus ir vyresniais pacientais, kenčiančiais nuo idiopatinės generalizuotos epilepsijos su miokloniniais traukuliais, esant įvairiems sindromams. Dauguma pacientų sirgo jaunatvine mioklonine epilepsija.

Šiame tyrime levetircetamo dozė buvo 3000 mg/per parą, skiriama per 2 kartus.

58,3% levetiracetamu gydytų pacientų ir 23,3% placebo pacientų mažiausiai 50% sumažėjo dienų, kai įvyksta miokloniniai traukuliai. Esant nepertraukiamam, ilgalaikiam gydymui, 28,6% pacientų neturėjo miokloninių traukulių bent 6 mėnesius, o 21,0% pacientų neturėjo traukulių bent 1 metus.

Papildoma terapija, gydant suaugusiųjų ir paauglių nuo 12 metų amžiaus su idiopatine generalizuota epilepsija, pirminius generalizuotus toninius-kloninius traukulius.

Levetiracetamo veiksmingumas buvo įrodytas 24 savaičių trukmės dvigubai koduotame, placebu kontroliuojamame tyrime, kuri apima suaugusiuosius, paauglius ir ribotą skaičių vaikų, sergančių idiopatine generalizuota epilepsija su pirminiais generalizuotais toniniais-kloniniais (PGTK) traukuliais, esant įvairiems sindromams (jaunatvinei miokloninei epilepsijai, jaunatvinei ir vaikų epilepsinei absencijai arba epilepsijai su „Grand Mal“ traukuliais pabundant).

Šiame tyrime levetiracetamo dozė buvo 3000 mg/per parą suaugusiesiems arba 60 mg/kg/per parą vaikams, dozė buvo dalijama į 2 dalis.

72,2% levetiracetamu gydytų pacientų ir 45,2% placebo pacientų 50% ar daugiau sumažėjo PGTK traukulių dažnis per savaitę. Esant nepertraukiamam ilgalaikiam gydymui, 47,4% pacientų neturėjo toninių-kloninių traukulių bent 6 mėnesius, o 31,5% neturėjo toninių-kloninių traukulių bent 1 metus.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Levetiracetamas yra gerai tirpus ir skvarbus junginys. Jo farmakokinetinis profilis yra tiesinis; svyravimai (tiek imant atskirą individą, tiek ir jų grupes) yra nedideli. Vartojant vaistą kartotinai, jo klirensas nesikeičia. Duomenų apie kokį nors lyties, rasės ar paros laiko poveikį vaisto farmakokinetikai nėra. Sveikų savanorių ir epilepsija sergančių pacientų organizme vaisto farmakokinetika yra panaši.

Dėl visiškos ir tiesinės rezorbcijos vaisto koncentraciją plazmoje galima prognozuoti pagal geriamąją levetiracetamo dozę, išreikštą mg/kg kūno svorio. Todėl levetiracetamo koncentracijos kraujo plazmoje stebėti nereikia.

Suaugusiesiems ir vaikams nustatyta reikšminga koreliacija tarp vaisto koncentracijos seilėse ir kraujo plazmoje (koncentracijos seilėse ir kraujo plazmoje santykis svyravo nuo 1 iki 1,7, kai buvo vartojamos geriamosios tabletės bei praėjus 4 valandoms po geriamojo tirpalo vartojimo).

Suaugusieji ir paaugliai

Absorbcija

Išgertas levetiracetamas greitai rezorbuojasi. Išgerto vaisto biologinis prieinamumas yra beveik 100. Išgerto vaisto didžiausia koncentracija plazmoje (Cmax) susidaro po 1,3 val. Kai vaisto geriama 2 kartus per parą, jo pastovioji koncentracija kraujo plazmoje nusistovi po 2 dienų.

Išgėrus vienkartinę 1000 mg dozę arba vartojant po 1000 mg 2 kartus per parą kartotinai, didžiausia koncentracija (Cmax) paprastai būna atitinkamai 31 ir 43 μg/ml.

Rezorbcijos apimtis nuo dozės ir nuo maisto nepriklauso.

Pasiskirstymas

Duomenų apie pasiskirstymą žmogaus organizmo audiniuose nėra.

Nei levetiracetamas, nei jo pirminis metabolitas reikšmingai nesijungia su plazmos baltymais (10 ). Levetiracetamo pasiskirstymo tūris yra apie 0,5-0,7 l/kg – vertė, artima bendram organizmo vandens tūriui.

Biotransformacija

Žmogaus organizme levetiracetamas metabolizuojamas nedaug. Pagrindinis metabolizmo kelias (24 dozės) yra acetamido grupės fermentinė hidrolizė. Pirminio metabolito (ucb L057) susidaryme kepenų citochromo P450 izoformos nedalyvauja. Levetiracetamo acetamido grupės hidrolizė nustatoma daugelyje audinių, įskaitant ir kraujo kūnelius. Metabolitas ucb L057 yra farmakologiškai neaktyvus.

Taip pat buvo identifikuoti du kiti metabolitai (nedideli kiekiai). Pirmasis iš jų susidaro hidroksilinant pirolidono žiedą (1,6 dozės), antrasis – atveriant pirolidono žiedą (0,9 dozės). Kiti neidentifikuoti komponentai sudarė tik 0,6 nuo suvartotos dozės.

Nei levetiracetamo, nei jo pirminio metabolito enantiomerinė interkoversija (t.y. vieno enantiomero virtimas kitu) in vivo sąlygomis neaptikta.

Tyrimais in vitro nustatyta, kad levetiracetamas ir jo pirminis metabolitas neslopina pagrindinių žmogaus kepenų citochromo P450 izoformų (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ir 1A2), gliukuronilo transferazės (UGT1A1 ir UGT1A6) ir epoksido hidroksilazės veiklos. Be to, in vitro levetiracetamas neveikia valproinės rūgšties gliukuronizacijos.

Žmonių hepatocitų kultūroje levetiracetamas turėjo mažą arba neturėjo jokio poveikio CYP1A2, SULT1E1 ar UGT1A1. Levetiracetamas silpnai sužadina CYP2B6 ir CYP3A4. Tarpusavio sąveikos tyrimų in vitro ir in vivo su geriamaisiais kontraceptikais, digoksinu ir varfarinu duomenys rodo, kad reikšmingas fermentų sužadinimas in vivo yra mažai tikėtinas. Todėl Keppra sąveika su kitomis medžiagomis arba atvirkščiai yra mažai tikėtina.

Eliminacija

Levetiracetamo pusinės eliminacijos laikas suaugusiesiems buvo 71 val. ir nekito keičiant dozę, vartojimo būdą ar vartojant vaistą kartotinai. Vidutinis suminis kūno klirensas buvo 0,96 ml/min./kg.

Pagrindinis vaisto išskyrimo kelias – su šlapimu (vidutiniškai 95 nuo išgertos dozės; per 48 valandas išsiskyrė apie 93 vaisto dozės). Tik 0,3 vaisto dozės išsiskiria su išmatomis.

Kumuliacinė levetiracetamo ir jo pirminio metabolito eliminacija su šlapimu per pirmąsias 48 valandas sudarė atitinkamai 66 ir 24 dozės.

Levetiracetamo ir ucb L057 inkstų klirensas buvo atitinkamai 0,6 ir 4,2 ml/min./kg, o tai rodo, kad levetiracetamas išskiriamas glomerulų filtracijos būdu su vėlesne kanalėlių reabsorbcija. Be to, tai

rodo, kad pirminis metabolitas be glomerulų filtracijos taip pat išskiriamas ir aktyvia sekrecija per inkstų kanalėlius. Levetiracetamo eliminacija koreliuoja su kreatinino klirensu.

Senyvi žmonės

Senyviems žmonėms pusinės eliminacijos laikas pailgėja apie 40 (nuo 10 iki 11 valandų). Tai priklauso nuo šiai populiacijai būdingo inkstų funkcijos susilpnėjimo (žr. 4.2 skyrių).

Inkstų funkcijos sutrikimas

Ir levetiracetamo, ir jo pirminio metabolito menamas organizmo klirensas koreliuoja su kreatinino klirensu. Todėl pacientams, kuriems yra vidutinio ar sunkaus laipsnio inkstų nepakankamumas,

Keppra dozes rekomenduojama koreguoti pagal kreatinino klirensą (žr. 4.2 skyrių).

Suaugusiems tiriamiesiems, sergantiems galutine (anurine) inkstų ligos stadija, pusinės eliminacijos laikas tarp dializių ir dializės metu buvo atitinkamai apytiksliai 25 ir 3,1 val.

Frakcinis levetiracetamo pašalinimas per standartinę 4 valandų hemodializės procedūrą buvo 51.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Tiriamiesiems, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, reikšmingų levetiracetamo klirenso pokyčių nenustatyta. Daugumai tiriamųjų, sergančių sunkiui kepenų funkcijos sutrikimu, levetiracetamo klirensas dėl kartu esančio inkstų nepakankamumo sumažėjo daugiau nei 50 (žr. 4.2 skyrių).

Vaikų populiacija

Vaikai (nuo 4 iki 12 metų)

Epilepsija sergantiems vaikams (6-12 metų) išgėrus vienkartinę dozę (20 mg/kg kūno svorio), levetiracetamo pusinės eliminacijos laikas - 6 val. Perskaičiavus klirensą pagal kūno svorį, vaikų jis yra apie 30 didesnis nei epilepsija sergančių suaugusiųjų.

Duodant epilepsija sergantiems vaikams (4-12 metų) gerti vaisto (20-60 mg/kg kūno svorio per parą) kartotinai, levetiracetamas absorbavosi greitai. Didžiausia koncentracija kraujo plazmoje išgėrus vaisto buvo po 0,5-1 valandos. Buvo nustatyta, jog didžiausios koncentracijos kraujo plazmoje bei ploto po kreive (AUC) didėjimas buvo linijinis ir nuo dozės priklausomas. Pusinės eliminacijos laikas buvo apie 5 val. Menamas organizmo klirensas buvo 1,1 ml/min./kg kūno svorio.

Kūdikiai ir vaikai (nuo 1 mėn. iki 4 metų)

Išgėrus epilepsija sergantiems vaikams (nuo 1 mėn. iki 4 metų) vienkartinę 100 mg/ml geriamojo tirpalo dozę (20 mg/kg kūno svorio), levetiracetamas greitai absorbavosi ir didžiausia koncentracija kraujo plazmoje susidarė apytikriai po 1 val. Farmakokinetikos duomenys rodo, kad pusinės eliminacijos laikas buvo trumpesnis (5,3 val.) negu suaugusiųjų (7,2 val.) ir menamas organizmo klirensas buvo greitesnis (1,5 ml/min./kg kūno svorio) negu suaugusiųjų (0,96 ml/min./kg kūno svorio).

Populiacijos farmakokinetinėje analizėje, atliktoje pacientams nuo 1 mėn. iki 16 metų, kūno masė reikšmingai koreliavo su tariamuoju klirensu (klirensas didėjo, didėjant kūno masei) ir tariamuoju pasiskirstymo tūriu. Amžius įtakojo abu parametrus. Šis poveikis buvo labiau išreikštas jaunesniems kūdikiams ir mažėjo su amžiumi, o ketverių metų amžiuje tapo nereikšmingu.

Abiejose populiacijos farmakokinetinėse analizėse tikrasis levetiracetamo klirensas padidėjo apie 20%, skiriant jį su kepenų fermentus indukuojančiais priešepilepsiniais vaistiniais preparatais.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Įprastų farmakologinio saugumo, genotoksiškumo, galimo kancerogeniškumo duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo.

Nepageidaujamos reakcijos, kurios nepastebėtos klinikinių tyrimų su žmonėmis metu, tačiau aptiktos žiurkėms ir mažesniu laipsniu pelėms esant ekspozicijos lygiui panašiam kaip ir žmogaus organizme ir kurios gali turėti reikšmės klinikinėjė praktikoje, buvo kepenų (matomai adaptaciniai) pokyčiai: padidėjęs kepenų svoris, centrinių skilčių hipertrofija, riebalinė infiltracija ir kepenų fermentų suaktyvėjimas kraujo plazmoje.

Nepageidaujamų reakcijų žiurkių patinų ar patelių vaisingumui ar dauginimosi funkcijai nebuvo stebima, kai tėvams ir F1 kartai buvo duodama iki 1800 mg/kg kūno svorio per parą (6 kartus didesnė už didžiausią rekomenduojamą žmogui paros dozę pagal mg/m2).

Žiurkėms buvo atlikti du embiono-vaisiaus vystymosi tyrimai, skiriant 400 mg/kg, 1200 mg/kg ir 3600 mg/kg per parą. Skiriant 3600 mg/kg/per parą tik viename iš dviejų embiono-vaisiaus vystymosi tyrimų kiek sumažėjo vaisiaus svoris, tai buvo susiję su nežymiais skeleto formavimosi nukrypimais/nedidelėmis anomalijomis. Didesnio embrionų mirtingumo ar apsigimimų dažnio nenustatyta. Dozė, nesukelianti pašalinių reiškinių (NOAEL – no observed adverse effect level), buvo 3600 mg/kg/per parą palikuonių besilaukiančioms (12 kartų didesnės už didžiausią rekomenduojamą žmogui paros dozę pagal mg/m2) ir 1200 mg/kg/per parą vaisiui.

Atlikti keturi embriono-vaisiaus vystymosi tyrimai su triušiais, tiriant 200 mg/kg, 600 mg/kg,

800 mg/kg, 1200 mg/kg ir 1800 mg/kg per parą dozes. 1800 mg/kg/per parą dozė pasižymėjo išreikštu toksiniu poveikiu patelėms ir vaisiaus masės sumažėjimu bei dažnesnėmis kardiovaskulinėmis ir skeleto anomalijomis. Dozė, nesukelianti pašalinių reiškinių (NOAEL) patelėms buvo <200 mg/kg/per

parą, o vaisiui 200 mg/kg/per parą (tai atitinka maksimalią rekomenduojamą žmogui paros dozę pagal mg/m2).

Perinatalinio ir postnatalinio vystymosi tyrimas buvo atliktas žiurkėms, skiriant 70 mg/kg, 350 mg/kg ir 1800 mg/kg per parą levetiracetamo dozes. NOAEL buvo ≥1800 mg/kg/per parą F0 patelėms ir F1 jauniklių išgyvenamumui, augimui ir vystymuisi iki nujunkymo (6 kartus didesnė už didžiausią rekomenduojamą žmogui paros dozę pagal mg/m2).

Žiurkių ir šunų ką tik atvestų palikuonių ir jauniklių tyrimais nustatyta, kad nepageidaujamo poveikio įprastiniam vystymuisi ar brendimui nebuvo, kai gyvūnams buvo duodama iki 1800 mg/kg kūno svorio per parą (6 – 17 kartų didesnė už didžiausią rekomenduojamą žmogui paros dozę pagal mg/m2).

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Natrio citratas

Citrinų rūgštis monohidratas

Metilparahidroksibenzoatas (E218)

Propilparahidroksibenzoatas (E216)

Amonio glicirizatas

Glicerolis (E422)

Skystasis maltitolis (E965)

Acesulfamo kalio druska (E950)

Vynuogių skonio medžiaga

Išgrynintas vanduo

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai.

Po pirmojo atidarymo: 7 mėnesiai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti gamintojo buteliuke, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

300 ml talpos gintaro spalvos stiklo buteliukas (III tipo) su baltu vaikų neatidaromu (polipropileno) uždoriu kartono dėžutėje. Dėžutėje taip pat yra 10 ml graduotas geriamasis švirkštas (polipropileno, polietileno) ir švirkšto adapteris (polietileno).

150 ml talpos gintaro spalvos stiklo buteliukas (III tipo) su baltu vaikų neatidaromu (polipropileno) uždoriu kartono dėžutėje. Dėžutėje taip pat yra 3 ml graduotas geriamasis švirkštas (polipropileno, polietileno) ir švirkšto adapteris (polietileno).

150 ml talpos gintaro spalvos stiklo buteliukas (III tipo) su baltu vaikų neatidaromu (polipropileno) uždoriu kartono dėžutėje. Dėžutėje taip pat yra 1 ml graduotas geriamasis švirkštas (polipropileno, polietileno) ir švirkšto adapteris (polietileno).

6.6Specialūs reikalavimai likučiams atliekoms tvarkyti

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7. REGISTRUOTOJAS

UCB Pharma SA

Allée de la Recherche 60

B-1070 Brussels

Belgija

8. REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS

EU/1/00/146/027

EU/1/00/146/031

EU/1/00/146/032

9. REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 2000 m. rugsėjo mėn. 29 d.

Paskutinio perregistravimo data 2015 m. rugpjūčio mėn 20 d.

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu/

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Keppra 100 mg/ml koncentratas infuziniam tirpalui

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekviename mililitre tirpalo yra 100 mg levetiracetamo.

Kiekviename 5 ml flakone yra 500 mg levetiracetamo.

Pagalbinės medžiagos, kurių poveikis žinomas:

Kiekviename flakone yra 19 mg natrio.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Koncentratas infuziniam tirpalui (sterilus koncentratas).

Skaidrus, bespalvis skystis.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Keppra skiriama monoterapijai gydyti suaugusiesiems ir paaugliams, vyresniems nei 16 metų ligoniams, kuriems naujai diagnozuota epilepsija ir yra židininių (dalinių) epilepsijos priepuolių su antrine generalizacija ar be jos.

Keppra skiriama kaip papildoma priemonė:

gydyti epilepsija sergantiems suaugusiesiems, paugliams ir vyresniems nei 4 metų vaikams, kuriems yra židininių (dalinių) epilepsijos priepuolių, lydimų antrinės generalizacijos ar be jos.

gydant miokloninius traukulius suaugusiesiems ir paaugliams nuo 12 metų amžiaus su juveniline mioklonine epilepsija.

gydyti suaugusiųjų ir vaikų nuo 12 metų amžiaus, sergančių idiopatine generalizuota epilepsija, pirminius generalizuotus toninius-kloninius traukulius.

Keppra koncentratas yra alternatyvi vaisto forma pacientams, kai jie laikinai negali vaisto gerti.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Gydymą Keppra galima pradėti vaistinio preparato leidžiant į veną arba skiriant gerti.

Pereiti nuo vaistinio preparato vartojimo geriant prie leidimo į veną galima iš karto, be titravimo. Reikia laikytis nustatytos paros dozės ir vartojimo dažnumo.

Monoterapija 16 metų ir vyresniems asmenims

Rekomenduojama pradinė dozė yra 250 mg du kartus per parą, kuri po dviejų savaičių turi būti didinama iki pradinės terapinės dozės 500 mg du kartus per parą. Vėliau, atsižvelgiant į klinikinį atsaką, dozę galima didinti po 250 mg du kartus per parą kas dvi savaites. Maksimali dozė yra 1500 mg du kartus per parą.

Papildomas gydymas suaugusiems (≥18 metų) ir paaugliams (nuo 12 iki 17 metų), kurių kūno svoris 50 kg ir didesnis

Pradinė terapinė dozė yra 500 mg 2 kartus per parą. Tokią dozę galima pradėti vartoti jau nuo pirmosios gydymo dienos.

Priklausomai nuo klinikinio atsako ir tolerancijos, paros dozę galima padidinti iki 1500 mg 2 kartus per parą. Dozę didinti ar mažinti galima po 500 mg 2 kartus per parą kas 2-4 savaites.

Gydymo trukmė

Levetiracetamo vartojimo leidžiant į veną ilgiau nei 4 dienas patirties nėra.

Nutraukimas

Jei reikia nutraukti Keppra vartojimą, rekomenduojama tai daryti iš lėto (pvz., suaugusiesiems ir paaugliams, kurių kūno svoris didesnis kaip 50 kg: mažinti po 500 mg 2 kartus per parą kas

2-4 savaites; vaikams ir paaugliams, kurių kūno svoris mažesnis nei 50 kg: dozės negalima mažinti daugiau kaip po 10 mg/kg kūno svorio kas 2 savaites).

Ypatingos populiacijos

Senyvi žmonės (65 metų ir vyresni)

Senyviems žmonėms, kurių inkstų funkcija sutrikusi, rekomenduojama dozę patikslinti (žr. žemiau „Inkstų funkcijos sutrikimas”).

Inkstų funkcijos sutrikimas

Paros dozę būtina nustatyti individualiai, atsižvelgiant į paciento inkstų funkciją.

Suaugusiesiems vartojamoji dozė tikslinama, remiantis žemiau pateikta lentele. Norint naudotis šia lentele, reikia apskaičiuoti paciento kreatinino klirensą (KK) ml/min. Suaugusiesiems ir paaugliams, kurių kūno svoris 50 kg ar didesnis kreatinino klirensą (ml/min.) galima apskaičiuoti pagal pateikiamą formulę, nustačius kreatinino koncentraciją kraujo serume (mg/dl):

 

[140-amžius(metais)]xsvoris (kg)

KK (ml/min.) =

------------------------------------------- (x 0,85 moterims)

 

72xserumokreatininas (mg/dl)

Po to KK koreguojamas pagal kūno paviršiaus plotą (KPP) taip:

KK(ml/min.)

KK(ml/min./1,73 m2) = -------------------------------- x 1,73

Paciento KPP (m2)

Dozės koregavimas suaugusiesiems ir paaugliams, sveriantiems daugiau kaip 50 kg, kuriems yra sutrikusi inkstų funkcija:

Grupė

Kreatinino

Dozė ir dažnis

 

klirensas

 

 

(ml/min./1,73 m2)

 

Normali inkstų funkcija

Nuo 500 iki 1500 mg du kartus per parą

Lengvas inkstų

50-79

Nuo 500 iki 1000 mg du kartus per parą

nepakankamumas

 

 

Vidutinio sunkumo inkstų

30-49

Nuo 250 iki 750 mg du kartus per parą

nepakankamumas

 

 

Sunkus inkstų

Nuo 250 iki 500 mg du kartus per parą

nepakankamumas

 

 

Galutine inkstų ligos stadija

-

Nuo 500 iki 1000 mg vieną kartą per

sergantys pacientai,

 

parą(2)

dializuojami pacientai (1)

 

 

(1)Pirmąją gydymo levetiracetamu dieną rekomenduojama 750 mg pradinė dozė.

(2)Po dializės rekomenduojama papildomai skirti 250-500 mg.

Vaikams, kuriems yra sutrikusi inkstų funkcija, levetiracetamo dozę reikia koreguoti įvertinus inkstų funkciją, nes levetiracetamo klirensas susijęs su inkstų funkcija. Ši rekomendacija pagrįsta suaugusiųjų, kuriems yra sutrikusi inkstų funkcija, tyrimais.

Jaunesniems paaugliams ir vaikams kreatinino klirensą (ml/min./1,73 m2) galima apskaičiuoti pagal pateikiamą formulę (Schwartz fomulę), nustačius kreatinino koncentraciją serume (mg/dl):

Ūgis (cm) x ks

KK (ml/min/1,73 m2) = -----------------------------------------------------------

Kreatinino koncentracija serume (mg/dl)

ks = 0,55 (vaikams, jaunesniems kaip 13 metų ir merginoms paauglėms); ks = 0,7 (vaikinams paaugliams)

Dozės koregavimas vaikams ir paaugliams, sveriantiems mažiau nei 50 kg, kuriems yra sutrikusi inkstų funkcija:

Grupė

Kreatinino

Dozė ir dažnis

 

klirensas

 

 

Vaikai nuo 4 metų amžiaus ir paaugliai, kurių

 

(ml/min./1,73 m2)

kūno svoris mažesnis nei 50 kg

Normali inkstų funkcija

Nuo 10 iki 30 mg/kg (0,10-0,30 ml/kg) du

 

 

kartus per parą

Lengvas inkstų

50-79

Nuo 10 iki 20 mg/kg (0,10-0,20 ml/kg) du

nepakankamumas

 

kartus per parą

Vidutinio sunkumo inkstų

30-49

Nuo 5 iki 15 mg/kg (0,05-0,15 ml/kg) du kartus

nepakankamumas

 

per parą

Sunkus inkstų

Nuo 5 iki 10 mg/kg (0,05-0,10 ml/kg) du kartus

nepakankamumas

 

per parą

Galutine inkstų ligos stadija

-

Nuo 10 iki 20 mg/kg (0,10-0,20 ml/kg) vieną

sergantys pacientai -

 

kartą per parą (1) (2)

dializuojami pacientai

 

 

(1)A pirmąją gydymo levetiracetamu dieną rekomenduojama 15 mg/kg (0,15 ml/kg) pradinė dozė.

(2)Po dializės rekomenduojama papildomai skirti 5-10 mg/kg (0,05-0,10 ml/kg).

Kepenų funkcijos sutrikimas

Pacientams, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, dozės koreguoti nereikia. Pacientams su sunkiu kepenų funkcijos sutrikimu, kreatinino klirensas gali rodyti netikslų inkstų nepakankamumo laipsnį. Todėl, kai kreatinino klirensas yra mažesnis kaip 60 ml/min./1,73 m2, kasdienę palaikomąją dozę rekomenduojama sumažinti 50.

Vaikų populiacija

Gydytojas, įvertinęs amžių, kūno svorį ir dozę, turi paskirti vartoti tinkamiausią farmacinę formą, pakuotės dydį ir stiprumą.

Monoterapija

Keppra saugumas ir veiksmingumas vaikams ir paaugliams, jaunesniems kaip 16 metų, kaip monoterapinis gydymas, dar nėnustatytas.

Duomenų nėra.

Papildomas gydymas vaikams (nuo 4 iki 11 metų) ir paaugliams (nuo 12 iki 17 metų), kurių kūno svoris mažesnis nei 50 kg

Pradinė gydomoji dozė yra 10 mg/kg kūno svorio du kartus per parą.

Priklausomai nuo klinikinio atsako ir tolerancijos, dozę galima padidinti iki 30 mg/kg kūno svorio 2 kartus per parą. Dozę didinti ar mažinti galima ne daugiau kaip po 10 mg/kg 2 kartus per parą kas 2 savaites. Turi būti naudojama mažiausia veiksminga dozė.

Vaikams, kurių kūno svoris 50 kg arba didesnis, dozė tokia pati kaip suaugusiesiems.

Vaikų ir paauglių gydymui rekomenduojamos dozės:

Kūno svoris

Pradinė dozė:

Didžiausia dozė:

 

10 mg/kg du kartus per parą

30 mg/kg du kartus per parą

 

 

 

15 kg (1)

150 mg du kartus per parą

450 mg du kartus per parą

20 kg (1)

200 mg du kartus per parą

600 mg du kartus per parą

25 kg

250 mg du kartus per parą

750 mg du kartus per parą

Nuo 50 kg (2)

500 mg du kartus per parą

1500 mg du kartus per parą

(1)Vaikus, kurių kūno svoris 25 kg arba mažesnis, reikėtų pradėti gydyti Keppra 100 mg/ml geriamuoju tirpalu.

(2)Vaikams ir paaugliams, kurių kūno svoris 50 kg ir didesnis, dozė tokia pati kaip suaugusiesiems.

Papildomas gydymas kūdikiams ir jaunesniems kaip 4 metų amžiaus vaikams

Keppra koncentrato infuziniam tirpalui saugumas ir veiksmingumas kūdikiams ir vaikams, jaunesniems kaip 4 metų, dar nebuvo nustatytas.

Informacija apie šiuo metu esamus duomenis išdėstyta 4.8, 5.1 ir 5.2 skyriuose, tačiau jokių dozavimo rekomendacijų pateikti negalima.

Vartojimo metodas

Keppra koncentratas vartojamas tik leisti į veną ir rekomenduojama dozė turi būti skiedžiama mažiausiai 100 ml tinkamo skiediklio ir infuzija į veną turi trukti 15 min. (žr. 6.6 skyrių).

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba kitiems pirolidono dariniams, arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Inkstų funkcijos sutrikimas

Skiriant levetiracetamo pacientams, kuriems yra sutrikusi inkstų funkcija, dozę gali tekti patikslinti. Prieš parenkant dozę pacientams, turintiems sunkų kepenų funkcijos nepakankamumą, rekomenduojama prieš tai įvertinti inkstų funkciją (žr. 4.2 skyrių).

Ūminis inkstų pažeidimas

Levetiracetamo vartojimas labai retais atvejais buvo susijęs su ūminiu inkstų pažeidimu, kurio pasireiškimo laikas buvo nuo kelių dienų iki kelių mėnesių.

Kraujo ląstelių kiekis

Vartojant levetiracetamo, retais atvejais buvo nustatytas sumažėjęs kraujo ląstelių kiekis (neutropenija, agranulocitozė, leukopenija, trombocitopenija ir pancitopenija), paprastai gydymo pradžioje. Pacientams, kuriems yra reikšmingas silpnumas, karščiavimas, pasikartojančios infekcijos ar krešėjimo sutrikimai, patariama nustatyti kraujo ląstelių kiekį (žr. 4.8 skyrių).

Savižudybės

Savižudybių, bandymų nusižudyti ir minčių apie savižudybę buvo užregistruota ligoniams, kurie buvo gydomi antiepilepsiniais vaistais (įskaitant ir levetiracetamu). Atsitiktinių imčių placebu

kontroliuojamų vaistinių preparatų nuo epilepsijos klinikinių tyrimų metaanalizės duomenys taip pat parodė šiek tiek padidėjusią minčių apie savižudybę ir bandymo nusižudyti riziką. Šios rizikos mechanizmas nėra aiškus.

Taigi, pacientai turi būti stebimi dėl depresijos požymių ir/ar minčių apie savižudybę bei bandymo nusižudyti požymių ir atitinkamas gydymas turi būti apsvarstytas. Ligonius (ir jų globėjus) reikia įspėti, kad kreiptųsi į gydytoją dėl patarimo, jei pasireiškia depresijos požymių ir/ar minčių apie savižudybę bei bandymo nusižudyti požymių.

Vaikų populiacija

Sukaupti duomenys nerodo, kad būtų įtakojamas vaikų augimas ir brendimas. Tačiau ilgalaikis poveikis vaikų mokymuisi, intelektui, augimui, endokrininės sistemos funkcijai, brendimui ir dauginimosi funkcijai lieka neaiškus.

Pagalbinės medžiagos

Maksimalioje vienkartinėje šio vaistinio preparato dozėje yra 2,5 mmol (arba 57 mg) (flakone yra 0,8 mmol (arba 19 mg)) natrio. Būtina atsižvelgti, jei kontroliuojamas natrio kiekis maiste.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Vaistiniai preparatai nuo epilepsijos

Prieš patenkant vaistiniam preparatui į rinką, suaugusiųjų klinikiniais tyrimais nustatyta, kad levetiracetamas neturi įtakos esamų priešepilepsinių vaistinių preparatų (fenitoino, karbamazepino, valproinės rūgšties, fenobarbitalio, lamotrigino, gabapentino ir primidono) koncentracijai kraujo serume ir šie minėti priešepilepsiniai vaistiniai preparatai neturi įtakos levetiracetamo farmakokinetikai.

Kaip ir suaugusiems, vaikams nėra kliniškai ryškių vaistinio preparato sąveikų, levetiracetamo gaunant 60 mg/kg per parą.

Retrospektyvus epilepsija sergančių vaikų ir paauglių (nuo 4 iki 17 metų) farmakokinetinės sąveikos vertinimas patvirtino, kad papildomas gydymas geriamuoju levetiracetamu kartu vartojamų karbamazepino ir valproato pusiausvyros koncentracijai kraujo serume įtakos neturėjo. Tačiau duomenys rodo, kad fermentus aktyvinantys priešepilepsiniai vaistiniai preparatai vaikams 20% padidina levetiracetamo klirensą. Dozės koreguoti nereikia.

Probenicidas

Nustatyta, kad inkstų kanalėlių sekreciją blokuojantis preparatas probenicidas (vartojamas po 500 mg 4 kartus per parą), slopina pirminio metabolito, bet ne levetiracetamo inkstų klirensą. Nežiūrint to, šio metabolito koncentracija kraujyje išlieka nedidelė.

Metotreksatas

Kartu vartojant levetiracetamo ir metotreksato buvo stebėtas sumažėjęs metotreksato klirensas, dėl ko padidėjo/pailgėjo metotreksato koncentracija kraujyje iki potencialiai pavojingo toksinio lygio. Pacientams, kartu vartojantiems šių abiejų vaistinių preparatų, reikia atidžiai stebėti metotreksato ir levetiracetamo kiekius kraujyje.

Geriamieji kontraceptikai ir kitos farmakokinetinės sąveikos

Kasdien vartojamas levetiracetamas (po 1000 mg per parą) neturėjo įtakos geriamųjų kontraceptikų (etinilestradiolio ir levonorgestrelio) farmakokinetikai; hormonų (liuteinizuojančio hormono ir progesterono) kiekis nepakito. Levetiracetamas (dozėmis iki 2000 mg per parą) neturėjo įtakos digoksino ir varfarino farmakokinetikai; protrombino laikas nepakito. Digoksinas, geriamieji kontraceptikai ir varfarinas neveikė kartu vartojamo levetiracetamo farmakokinetikos.

Alkoholis

Duomenų apie levetiracetamo sąveiką su alkoholiu nėra.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Vaistui esant rinkoje, remiantis kelių prospektyvių nėštumo registrų duomenimis, buvo gauti rezultatai, skiriant daugiau nei 1000 moterų levetiracetamo monoterapiją per pirmąjį nėštumo trimestrą. Apskritai, žymaus didelių įgimtų apsigimimų pavojaus padidėjimo šie duomenys nerodo, nors teratogeninio pavojaus visiškai atmesti negalima. Gydymas keliais priešepilepsiniais vaistiniais preparatais susijęs su didesniu įgimtų apsigimimų pavojumi nei monoterapija, todėl geriau taikyti monoterapiją. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių). Keppra nerekomenduojama vartoti nėštumo metu ir vaisingo amžiaus moterims, kurios nevartoja kontracepcijos priemonių, nebent kliniškai būtina.

Fiziologiniai pakitimai nėštumo metu gali paveikti levetiracetamo koncentraciją. Nėštumo metu levetiracetamo koncentracija plazmoje sumažėjo. Šis sumažėjimas yra labiau išreikštas trečiuoju nėštumo trimestru (iki 60 % nuo pradinės koncentracijos prieš nėštumą). Būtina užtikrinti tinkamą nėščių moterų, gydomų levetiracetamu, stebėjimą. Priešepilepsinio gydymo nutraukimas gali sukelti ligos paūmėjimą ir dėl to pakenkti motinai ir vaisiui.

Žindymas

Levetiracetamas išsiskiria į motinos pieną. Todėl kūdikio žindyti nerekomenduojama. Tačiau jei gydymas levetiracetamu žindymo metu yra reikalingas, gydymo nauda ir keliamas pavojus turi būti apsvarstyti, atsižvelgiant į žindymo svarbą.

Vaisingumas

Su gyvūnais atlikti tyrimai neparodė jokio poveikio vaisingumui (žr. 5.3 skyrių). Klinikinių duomenų nėra, galimas pavojus žmogui nežinomas.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Levetiracetamas gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia silpnai arba vidutiniškai. Kai kuriems pacientams dėl skirtingo atskirų individų jautrumo gali pasireikšti somnolencija ar kiti su centrine nervų sistema susiję simptomai, ypač pradėjus gydymą ar padidinus dozę. Todėl tokiems pacientams rekomenduojama būti atsargiems, kai jie atlieka įgūdžių reikalaujančias užduotis, pvz., vairuoja transporto priemones ar dirba su mechanizmais. Pacientams reikia nurodyti nevairuoti ir nevaldyti mechanizmų tol, kol neįsitikins, kad tokie veiksmai nėra sutrikę.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Dažniausios praneštos nepageidaujamos reakcijos buvo nazofaringitas, somnolencija, galvos skausmas, nuovargis ir galvos svaigimas. Toliau pateikti nepageidaujamų reakcijų duomenys yra paremti apibendrinta placebo kontroliuojamų klinikinių tyrimų, kuriuose buvo tiriamos visos indikacijos ir dalyvavo 3416 pacientų, gydytų levetiracetamu, analize. Šie duomenys papildyti gautaisiais vartojus levetiracetamą atitinkamų atvirų pratęsimo tyrimų metu, taip pat ir vaistiniui preparatui patekus į rinką. Levetiracetamo saugumo duomenys paprastai yra panašūs visose amžiaus grupėse (suaugusiesiems ir vaikams) ir visose patvirtintose epilepsijos indikacijose. Kadangi yra nedaug duomenų apie į veną leidžiamo Keppra ekspoziciją, o ber burną vartojamo ir į veną leidžiamo vaisto farmacinės formos yra biologiškai ekvivalentiškos, toliau pateikiami į veną leidžiamo Keppra saugumo duomenys paremti per burną vartojamo vaisto duomenimis.

Nepageidaujamų reakcijų išvardinimas

Nepageidaujamos reakcijos, kurios buvo nustatytos klinikinių tyrimų (suaugusiųjų, paauglių, vaikų ir kūdikių >1 mėn.) metu ir vaistui patekus į rinką, yra išvardytos žemiau pateikiamoje lentelėje pagal organų sistemų klases bei pagal dažnį. Nepageidaujamos reakcijos pateikiamos mažėjančio sunkumo tvarka ir jų dažnis apibūdinamas taip: labai dažni (≥1/10), dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10); nedažni (nuo

≥1/1 000 iki <1/100); reti (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000) ir labai reti (<1/10 000).

Organų

 

Dažnumo kategorija

 

sistemų klasės

Labai dažni

Dažni

Nedažni

Reti

pagal

 

 

 

 

MedDRA

 

 

 

 

Infekcijos ir

Nazofaringitas

 

 

Infekcija

infestacijos

 

 

 

 

Kraujo ir

 

 

Thrombocitopenija,

Pancitopenija,

limfinės

 

 

leukopenija

neutropenija,

sistemos

 

 

 

agranulocitozė

sutrikimai

 

 

 

 

Imuninės

 

 

 

Reakcija į vaistą,

sistemos

 

 

 

pasireiškianti

sutrikimai

 

 

 

eozinofilija ir

 

 

 

 

sisteminiais

 

 

 

 

simptomais (angl.,

 

 

 

 

Drug reaction with

 

 

 

 

eosinophilia and

 

 

 

 

systemic symptoms

 

 

 

 

DRESS),

 

 

 

 

padidėjęs jautrumas

 

 

 

 

(įskaitant

 

 

 

 

angioneurozinę

 

 

 

 

edemą ir

 

 

 

 

anafilaksiją)

Metabolizmo

 

Anoreksija

Kūno svorio

Hiponatremija

ir mitybos

 

 

sumažėjimas, kūno

 

sutrikimai

 

 

svorio padidėjimas

 

Psichikos

 

Depresija,

Bandymas žudytis,

Įvykdyta

sutrikimai

 

priešiškumas/agresija,

suicidinės mintys,

savižudybė,

 

 

nerimas, nemiga,

psichoziniai sutrikimai,

asmenybės

 

 

nervingumas/irzlumas

nenormalus elgesys,

sutrikimas, pakitęs

 

 

 

haliucinacijos, pyktis,

mąstymas

 

 

 

sumišimo būsena,

 

 

 

 

panikos priepuolis,

 

 

 

 

emocinis

 

 

 

 

nepastovumas/nuotaikos

 

 

 

 

svyravimai,

 

 

 

 

susijaudinimas

 

 

 

 

 

 

Nervų

Somnolencija,

Traukuliai,

Amnezija, atminties

Choreoatetozė,

sistemos

galvos

pusiausvyros

pablogėjimas, sutrikusi

diskinezija,

sutrikimai

skausmas

sutrikimai, galvos

koordinacija/ataksija,

hiperkinezija

 

 

svaigimas, letargija,

parestezija, dėmesio

 

 

 

drebulys

sutrikimai

 

Akių

 

 

Diplopija, sutrikęs

 

sutrikimai

 

 

regėjimas

 

Ausų ir

 

Galvos svaigimas

 

 

labirintų

 

(vertigo)

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

Kvėpavimo

 

Kosulys

 

 

sistemos,

 

 

 

 

krūtinės ląstos

 

 

 

 

ir tarpuplaučio

 

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

 

 

 

 

Organų

 

Dažnumo kategorija

 

sistemų klasės

Labai dažni

Dažni

Nedažni

Reti

pagal

 

 

 

 

MedDRA

 

 

 

 

Virškinimo

 

Pilvo skausmas,

 

Pankreatitas

trakto

 

viduriavimas,

 

 

sutrikimai

 

dispepsija, vėmimas,

 

 

 

 

pykinimas

 

 

Kepenų,

 

 

Pakitę kepenų funkcijos

Kepenų

tulžies pūslės

 

 

tyrimo rezultatai

nepakankamumas,

ir latakų

 

 

 

hepatitas

sutrikimai

 

 

 

 

Inkstų ir

 

 

 

Ūminis inkstų

šlapimo takų

 

 

 

pažeidimas

sutrikimai

 

 

 

 

Odos ir

 

Bėrimas

Alopecija, egzema,

Toksinė epidermio

poodinio

 

 

niežulys

nekrolizė, Stivenso-

audinio

 

 

 

Džonsono

sutrikimai

 

 

 

sindromas,

 

 

 

 

daugiaformė

 

 

 

 

eritema

Skeleto,

 

 

Raumenų silpnumas,

Rabdomiolizė ir

raumenų ir

 

 

mialgija

kreatinfosfokinazės

jungiamojo

 

 

 

aktyvumo

audinio

 

 

 

padidėjimas

sutrikimai

 

 

 

kraujyje*

Bendrieji

 

Astenija/nuovargis

 

 

sutrikimai ir

 

 

 

 

vartojimo

 

 

 

 

vietos

 

 

 

 

pažeidimai

 

 

 

 

Sužalojimai,

 

 

Susižalojimas

 

apsinuodijimai

 

 

 

 

ir procedūrų

 

 

 

 

komplikacijos

 

 

 

 

* Paplitimas reikšmingai didesnis japonams pacientams, lyginant su ne japonais pacientais.

Pavartojus levetiracetamo retai buvo stebėta encefalopatijos atvejų. Šie nepageidaujami poveikiai paprastai pasireiškė gydymo pradžioje (nuo kelių dienų iki kelių mėnesių) ir išnyko nutraukus gydymą.

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų aprašymas

Anoreksijos išsivystymo rizika yra didesnė, jei levetiracetamas skiriamas kartu su topiramatu. Nustatyti keletas alopecijos atvejų, kai nutraukus gydymą Keppra, plaukai ataugo.

Kai kuriais pancitopenijos atvejais buvo nustatytas kaulų čiulpų slopinimas.

Vaikų populiacija

Placebo kontroliuojamų ir atvirų pratęsimo tyrimų metu 190 pacientų nuo 1 mėn. iki mažiau kaip 4 metų amžiaus buvo gydomi levetiracetamu. Šešiasdešimt iš šių pacientų buvo gydomi levetiracetamu placebo kontroliuojamuose tyrimuose. Placebo kontroliuojamų ir atvirų pratęsimo

tyrimų metu 645 pacientai nuo 4 iki 16 metų amžiaus buvo gydomi levetiracetamu. 233 iš šių pacientų buvo gydomi levetiracetamu placebo kontroliuojamuose tyrimuose. Abiejose šiose vaikų amžiaus grupėse šie duomenys yra papildyti vartojant levetiracetamą, jam patekus į rinką.

Be to, 101 jaunesnis kaip 12 mėnesių kūdikis dalyvavo poregistraciniame saugumo tyrime. Jaunesniems kaip 12 mėnesių kūdikiams, sergantiems epilepsija, jokių naujų levetiracetamo vartojimo saugumo problemų nenustatyta.

Levetiracetamo nepageidaujamų reakcijų duomenys paprastai yra panašūs visose amžiaus grupėse ir visose patvirtintose epilepsijos indikacijose. Placebo kontroliuojamų tyrimų vaisto saugumo analizė vaikams atitiko suaugusiųjų, gydytų levetiracetamu, saugumo duomenis, išskyrus elgesio ir psichikos nepageidaujamas reakcijas, kurios vaikams pasireiškė dažniau negu suaugusiesiems. Vėmimas (labai dažnai 11,2%), susijaudinimas (dažnai 3,4%), nuotaikos svyravimai (dažnai 2,1%), emocinis nepastovumas (dažnai 1,7%), agresija (dažnai 8,2%), nenormalus elgesys (dažnai 5,6%) ir letargija (dažnai 3,9%) 4-16 metų amžiaus vaikams ir paaugliams pasireiškė dažniau negu kitose amžiaus grupėse ar bendruose saugumo duomenyse. Irzlumas (labai dažnai 11,7%) ir sutrikusi koordinacija (dažnai 3,3%) kūdikiams ir vaikams nuo 1 mėn. iki mažiau kaip 4 metų amžiaus pasireiškė dažniau negu kitose amžiaus grupėse ar bendruose saugumo duomenyse.

Dvigubai aklame, placebu kontroliuojamame vaikų saugumo įvertinimo tyrime, atliktame naudojant ne mažesnio saugumo nustatymo modelį, buvo vertinamas kognityvinis ir neuropsichologinis levetiracetamo poveikis 4-16 metų vaikams, sergantiems židinine epilepsija. Nustatyta, kad Keppra nesiskyrė nuo placebo (nebuvo mažiau saugus) lyginant Leiter-R dėmesio ir atminties indeksą, atminties atrankos sudėtinį indeksą su baziniu tiriamiesiems. Elgsenos ir emocinės būklės tyrimai parodė pacientų agresyvumo didėjimą, gydant levetiracetamu, kuris buvo įvertintas standartizuotu sisteminiu būdu, naudojant patvirtintą klausimyną (Achenbach vaikų elgsenos skalę). Tačiau pacientų, vartojusių levetiracetamo ilgalaikiame atvirame stebėjimo tyrime, elgsenos ir emocinio funkcionavimo blogėjimo nestebėta, o konkrečiai agresyvumo rodikliai nebuvo blogesni nei pradžioje.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

Simptomai

Perdozavusį Keppra pacientą gali apimti somnolencija, ažitacija, pasireikšti agresyvumas, sutrikti sąmonė, vystytis kvėpavimo slopinimas ir prasidėti koma.

Pagalba perdozavimo atveju

Specifinio levetiracetamo priešnuodžio nėra. Perdozavimo gydymas yra simptominis, galima atlikti hemodializę. Hemodializės metu pašalinama apie 60 levetiracetamo ir 74 pirminio metabolito.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – priešepilepsiniai vaistiniai preparatai, kiti priešepilepsiniai vaistiniai preparatai, ATC kodas – N03AX14.

Veiklioji medžiaga – levetiracetamas yra pirolidono darinys (α-etil-2-okso-1-pirolidino acetamido S- enantiomeras), kurio cheminė struktūra yra kitokia nei kitų priešepilepsinių vaistinių preparatų veikliųjų medžiagų.

Veikimo mechanizmas

Levetiracetamo veikimo mechanizmas dar nėra galutinai ištirtas. In vitro ir in vivo atlikti tyrimai

leidžia daryti prielaidą, kad levetiracetamas nesutrikdo pagrindinių ląstelės charakteristikų ir normalios neurotransmisijos.

In vitro atlikti tyrimai rodo, kad levetiracetamas veikia Ca2+ koncentraciją neurone, iš dalies slopindamas N-tipo Ca2+ sroves ir mažindamas Ca2+ atsipalaidavimą iš jo atsargų neurone. Be to, jis iš dalies slopina cinko ir -karbolinų indukuotas GASR ir glicino valdomas sroves. Ir dar, in vitro tyrimais nustatyta, kad levetiracetamas jungiasi su tam tikra graužikų smegenų audinio vieta. Ši jungimosi vieta yra sinapsinės pūslelės baltymas 2A, kuris, manoma, dalyvauja pūslelės sintezėje ir neurotransmiterių egzocitozėje. Levetiracetamas ir jam struktūriškai giminingi analogai išsidėsto tam tikra eile pagal jų afinitetą jungčiai su sinapsinės pūslelės baltymu 2A. Šio afiniteto laipsnis koreliuoja su junginių prieštraukuliniu apsauginiu aktyvumu, naudojant audiogeninį epilepsijos modelį su pelėmis. Tokie tyrimai leidžia manyti, kad sąveika tarp levetiracetamo ir sinapsinės pūslelės baltymo 2A gali nulemti vaisto priešepilepsinio veikimo mechanizmą.

Farmakodinaminis poveikis

Levetiracetamo priešepilepsinio poveikio spektras yra platus. Nustatyta, kad, naudojant gyvūnų židininių ir pirminių generalizuotų epilepsijos priepuolių modelius, jis apsaugo nuo priepuolių, neturi priepuolius provokuojančio (prokonvulsinio) poveikio. Pirminis metabolitas yra neveiksmingas. Vaisto veiksmingumas žmonėms tiek židininės, tiek ir generalizuotos epilepsijos sąlygomis (epilepsiforminė iškrova/fotoparoksizminis atsakas) patvirtino platų levetiracetamo farmakologinio poveikio spektrą.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Papildomas suaugusiųjų, paauglių ir vaikų nuo 4 metų amžiaus, sergančių epilepsija, židininių traukulių priepuolių su ar be antrinės generalizacijos gydymas.

Suaugusiesiems levetiracetamo veiksmingumas buvo įrodytas 3 dvigubai koduotuose, placebu kontroliuojamuose tyrimuose su 1000 mg, 2000 mg, 3000 mg per parą, skiriant 2 padalintomis dozėmis, kai gydymo trukmė buvo iki 18 savaičių. Apibendrinta analizė parodė, kad pacientų, kuriems 50% ir daugiau nuo pradinio lygio sumažėjo dalinių traukulių priepuolių dažnis per savaitę, esant nuolatinėms dozėms (12/14 savaičių), dalis buvo 27,7%, 31,6% ir 41,3%, naudojusių 1000, 2000 ir 3000 mg levetiracetamo atitinkamai ir 12,6% pacientų su placebo.

Vaikų populiacija

Vaikams (nuo 4 iki 16 m.) levetiracetamo veiksmingumas buvo įrodytas dvigubai koduotame, placebu kontroliuojamame tyrime, kuriame dalyvavo 198 pacientai ir gydymas truko 14 savaičių. Šiame tyrime pacientams levetiracetamas buvo skiriamas fiksuota 60 mg/kg/per parą (du kartus per parą) doze.

44,6% levetiracetamu gydytų pacientų ir 19,6% placebo pacientų židininių traukulių priepuolių dažnis per savaitę sumažėjo 50% ar daugiau, palyginti su pradiniu lygiu. 11,4% stabiliai gydytų pacientų neturėjo traukulių per paskutinius 6 mėnesius ir 7,2% nebuvo traukulių bent 1 metus.

35 jaunesni kaip 1 metų kūdikiai su židininiais (daliniais) epilepsijos priepuoliais, iš kurių 13 buvo jaunesni kaip 6 mėn., dalyvavo klinikiniuose tyrimuose.

Monoterapija, gydant židininių traukulių priepuolius su ar be antrinės generalizacijos pacientams nuo 16 metų amžiaus, kuriems naujai diagnozuota epilepsija.

Levetiracetamo veiksmingumas monoterapijoje buvo įrodytas dvigubai koduotame, lygiagrečių grupių, palyginamojoje su kontroliuojamo atsipalaidavimo (CR) karbamazepinu tyrime su 576 pacientais (16 metų ir vyresniais), kuriems naujai arba neseniai diagnozuota epilepsija.

Pacientai turi turėti nesukeltus židininius traukulius arba tik su generalizuotais toniniais-kloniniais traukuliais. Pacientai buvo randomizuoti į karbamazepino CR 400–1200 mg/per parą arba levetiracetamo 1000–3000 mg/per parą grupes, gydymo trukmė – iki 121 savaitės priklausomai nuo atsako.

Šeši mėnesiai be traukulių buvo pasiekta 73,0% levetiracetamu gydytų pacientų ir 72,8% karbamazepinu CR gydytų pacientų, koreguotas absoliutus skirtumas tarp gydymų yra 0,2% (95% PI:

-7,8 8,2). Daugiau nei pusei tiriamųjų nebuvo traukulių 12 mėnesių (56,6% ir 58,5% tiriamųjų atitinkamai su levetiracetamu ir karbamazepinu CR).

Tyrime, atspindinčioje klinikinę patirtį, kartu skiriamų priešepilepsinių vaistinių preparatų vartojimą galima nutraukti ribotam skaičiui pacientų, kurie buvo papildomai gydyti levetiracetamu (36 suaugusieji pacientai iš 69).

Papildomas suaugusiųjų ir paauglių nuo 12 metų amžiaus, sergančių jaunatvine mioklonine epilepsija, miokloninių traukulių gydymas.

Levetiracetamo veiksmingumas buvo įrodytas dvigubai koduotame, placebu kontroliuojamoje 16 savaičių trukmės tyrime su 12 metų amžiaus ir vyresniais pacientais, kenčiančiais nuo idiopatinės generalizuotos epilepsijos su miokloniniais traukuliais, esant įvairiems sindromams. Dauguma pacientų sirgo jaunatvine mioklonine epilepsija.

Šiame tyrime levetircetamo dozė buvo 3000 mg/per parą, skiriama per 2 kartus.

58,3% levetiracetamu gydytų pacientų ir 23,3% placebo pacientų mažiausiai 50% sumažėjo dienų, kai įvyksta miokloniniai traukuliai. Esant nepertraukiamam, ilgalaikiam gydymui, 28,6% pacientų neturėjo miokloninių traukulių bent 6 mėnesius, o 21,0% pacientų neturėjo traukulių bent 1 metus.

Papildoma terapija, gydant suaugusiųjų ir paauglių nuo 12 metų amžiaus su idiopatine generalizuota epilepsija, pirminius generalizuotus toninius-kloninius traukulius.

Levetiracetamo veiksmingumas buvo įrodytas 24 savaičių trukmės dvigubai koduotame, placebu kontroliuojamame tyrime, kuri apima suaugusiuosius, paauglius ir ribotą skaičių vaikų, sergančių idiopatine generalizuota epilepsija su pirminiais generalizuotais toniniais-kloniniais (PGTK) traukuliais, esant įvairiems sindromams (jaunatvinei miokloninei epilepsijai, jaunatvinei ir vaikų epilepsinei absencijai arba epilepsijai su „Grand Mal“ traukuliais pabundant). Šiame tyrime levetiracetamo dozė buvo 3000 mg/per parą suaugusiesiems arba 60 mg/kg/per parą vaikams, dozė buvo dalijama į 2 dalis.

72,2% levetiracetamu gydytų pacientų ir 45,2% placebo pacientų 50% ar daugiau sumažėjo PGTK traukulių dažnis per savaitę. Esant nepertraukiamam ilgalaikiam gydymui, 47,4% pacientų neturėjo toninių-kloninių traukulių bent 6 mėnesius, o 31,5% neturėjo toninių-kloninių traukulių bent 1 metus.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Levetiracetamo farmakokinetinės savybės nustatytas davus jo gerti. Vienkartinė 1500 mg levetiracetamo dozė, ištirpinta 100 ml tinkamo skysčio ir ilgiau negu 15 min. leidžiama į veną yra bioekvivalentiška geriamajai 1500 mg dozei, kurią sudaro trys 500 mg tabletės.

Buvo vertinama iki 4000 mg dozės, ištirpintos 100 ml 0,9% natrio chlorido tirpalo, ilgesnė negu 15 min. infuzija į veną ir iki 2500 mg dozės, ištirpintos 100 ml 0,9% natrio chlorido tirpalo, ilgesnė negu 5 min. infuzija į veną. Farmakokinetiniai ir saugumo duomenys nerodo jokių saugumo pavojų.

Levetiracetamas yra gerai tirpus ir skvarbus junginys. Jo farmakokinetinis profilis yra tiesinis; svyravimai, tiek imant atskirą individą, tiek ir jų grupes, yra nedideli. Vartojant vaisto kartotinai, jo klirensas nesikeičia. Nuo laiko nepriklausančios levetiracetamo farmakokinetinės savybės patvirtintos taip pat 4 dienas infuzuojant į veną po 1500 mg dozę 2 kartus per parą.

Duomenų apie kokį nors lyties, rasės ar paros laiko poveikį vaisto farmakokinetikai nėra. Sveikų savanorių ir epilepsija sergančių pacientų organizme vaisto farmakokinetika yra panaši.

Suaugusieji ir paaugliai

Pasiskirstymas

Maksimali koncentracija kraujo plazmoje (Cmax) nustatyta 17 asmenų po vienkartinės 1500 mg dozės infuzijos į veną, kuri truko ilgiau negu 15 min., buvo 51±19 μg/ml (aritmetinis vidurkis ±standartinė paklaida).

Duomenų apie pasiskirstymą žmogaus organizmo audiniuose nėra.

Nei levetiracetamas, nei jo pirminis metabolitas reikšmingai nesijungia su kraujo plazmos baltymais ( 10). Levetiracetamo pasiskirstymo tūris yra apie 0,5-0,7 l/kg – vertė, artima bendram organizmo vandens tūriui.

Biotransformacija

Žmogaus organizme levetiracetamas mažai metabolizuojamas. Pagrindinis metabolizmo kelias (24 dozės) yra acetamido grupės fermentinė hidrolizė. Pirminio metabolito (ucb L057) susidaryme kepenų citochromo P450 izoformos nedalyvauja. Levetiracetamo acetamido grupės hidrolizė nustatoma daugelyje audinių, įskaitant ir kraujo ląsteles. Metabolitas ucb L057 yra farmakologiškai neaktyvus.

Taip pat buvo identifikuoti du kiti minoriniai metabolitai. Pirmasis iš jų susidaro hidroksilinant pirolidono žiedą (1,6 dozės), antrasis – atveriant pirolidono žiedą (0,9 dozės). Kiti neidentifikuoti komponentai sudarė tik 0,6 suvartotos dozės.

Nei levetiracetamo, nei jo pirminio metabolito enantiomerinė interkonversija (t.y. vieno enantiomero virtimas kitu) in vivo sąlygomis neaptikta.

Tyrimais in vitro nustatyta, kad levetiracetamas ir jo pirminis metabolitas neslopina pagrindinių žmogaus kepenų citochromo P450 izoformų (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ir 1A2), gliukuronilo transferazės (UGT1A1 ir UGT1A6) ir epoksido hidroksilazės veiklos. Be to, in vitro levetiracetamas neveikia valproinės rūgšties gliukuronizacijos.

Žmonių hepatocitų kultūroje levetiracetamas turėjo mažą arba neturėjo jokio poveikio CYP1A2, SULT1E1 ar UGT1A1. Levetiracetamas silpnai sužadina CYP2B6 ir CYP3A4. Tarpusavio sąveikos tyrimų in vitro ir in vivo su geriamaisiais kontraceptikais, digoksinu ir varfarinu duomenys rodo, kad reikšmingas fermentų sužadinimas in vivo yra mažai tikėtinas. Todėl Keppra sąveika su kitomis medžiagomis arba atvirkščiai yra mažai tikėtina.

Eliminacija

Levetiracetamo pusinės eliminacijos laikas suaugusiesiems buvo 71 val. ir nekito keičiant dozę, vartojimo būdą ar vartojant vaistą kartotinai. Vidutinis suminis klirensas buvo 0,96 ml/min/kg.

Pagrindinis vaisto išsiskyrimo kelias – su šlapimu (vidutiniškai 95 išgertos dozės; per 48 valandas išsiskyrė apie 93 vaisto dozės). Tik 0,3 vaisto dozės išsiskiria su išmatomis.

Kumuliacinė levetiracetamo ir jo pirminio metabolito eliminacija su šlapimu per pirmąsias 48 valandas sudarė atitinkamai 66 ir 24 dozės.

Levetiracetamo ir ucb L057 inkstų klirensas buvo atitinkamai 0,6 ir 4,2 ml/min./kg, vadinasi, levetiracetamas išsiskiria glomerulų filtracijos būdu su vėlesne kanalėlių reabsorbcija. Be to, pirminis metabolitas be glomerulų filtracijos taip pat išsiskiria ir aktyvia sekrecija per inkstų kanalėlius.

Levetiracetamo eliminacija koreliuoja su kreatinino klirensu.

Senyvi žmonės

Senyviems žmonėms pusinės eliminacijos laikas pailgėja apie 40 (nuo 10 iki 11 valandų). Tai priklauso nuo šiai populiacijai būdingo inkstų funkcijos susilpnėjimo (žr. 4.2 skyrių).

Inkstų funkcijos sutrikimas

Ir levetiracetamo, ir jo pirminio metabolito menamas organizmo klirensas koreliuoja su kreatinino klirensu. Todėl pacientams, kuriems yra vidutinio ar sunkaus laipsnio inkstų nepakankamumas, Keppra dozes rekomenduojama koreguoti pagal kreatinino klirensą (žr. 4.2 skyrių).

Suaugusiesiems tiriamiesiems, sergantiems galutine (anurine) inkstų ligos stadija, pusinės eliminacijos laikas tarp dializių ir dializės metu buvo atitinkamai apytiksliai 25 ir 3,1 val.

Frakcinis levetiracetamo pašalinimas per standartinę 4 valandų hemodializės procedūrą buvo 51.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Tiriamiesiems, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, reikšmingų levetiracetamo klirenso pokyčių nenustatyta. Daugumai tiriamųjų, sergančių sunkiu kepenų funkcijos sutrikimu, levetiracetamo klirensas dėl kartu esančio inkstų funkcijos sutrikimo sumažėjo daugiau nei 50 (žr. 4.2 sk skyrių).

Vaikų populiacija

Vaikai (nuo 4 iki 12 metų)

Vaikams farmakokinetika vartojant į veną nebuvo tirta. Tačiau, remiantis levetiracetamo farmakokinetine charakteristika, suaugusių farmakokinetika vartojant į veną ir vaikų farmakokinetika geriant, levetiracetamo ekspozicija (AUC) turėtų būti panaši 4-12 metų vaikams vartojant į veną ar geriant.

Epilepsija sergantiems vaikams (6-12 metų amžiaus) davus gerti vienkartinę dozę (20 mg/kg kūno svorio), levetiracetamo pusinės eliminacijos laikas buvo 6 val. Perskaičiavus klirensą pagal kūno svorį, vaikų jis yra apie 30 didesnis nei epilepsija sergančių suaugusiųjų.

Epilepsija sergantiems 4-12 metų vaikams duodant gerti vaisto (20-60 mg/kg kūno svorio per parą) kartotinai, levetiracetamas absorbavosi greitai. Didžiausia koncentracija kraujo plazmoje išgėrus vaisto buvo po 0,5-1 valandos. Buvo nustatyta dozės ir koncentracijos kraujo plazmoje bei ploto po koncentracijos kitimo kreive (AUC) didėjimo tiesinė priklausomybė. Pusinės eliminacijos laikas buvo apie 5 val. Menamas organizmo klirensas - 1,1 ml/min./kg kūno svorio.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Įprastų farmakologinio saugumo, genotoksiškumo, galimo kancerogeniškumo duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo.

Nepageidaujamos reakcijos, kurios nepastebėtos klinikinių tyrimų su žmonėmis metu, tačiau aptiktos žiurkėms ir mažesniu kiekiu pelėms esant ekspozicijos lygiui panašiam kaip ir žmogaus organizme ir kurios gali turėti reikšmės klinikinėje praktikoje, buvo kepenų pokyčiai, nurodantys adaptacinį atsaką: padidėjęs kepenų svoris, centrinių skilčių hipertrofija, riebalinė infiltracija ir kepenų fermentų suaktyvėjimas kraujo plazmoje.

Nepageidaujamų reakcijų žiurkių patinų ar patelių vaisingumui ar dauginimosi funkcijai nebuvo stebima, kai tėvams ir F1 kartai buvo duodama iki 1800 mg/kg kūno svorio per parą (6 kartus didesnė už didžiausią rekomenduojamą žmogui paros dozę pagal mg/m2).

Žiurkėms buvo atlikti du embiono-vaisiaus vystymosi tyrimai, skiriant 400 mg/kg, 1200 mg/kg ir 3600 mg/kg per parą. Skiriant 3600 mg/kg/per parą tik viename iš dviejų embiono-vaisiaus vystymosi tyrimų kiek sumažėjo vaisiaus svoris, tai buvo susiję su nežymiais skeleto formavimosi nukrypimais/nedidelėmis anomalijomis. Didesnio embrionų mirtingumo ar apsigimimų dažnio nenustatyta. Dozė, nesukelianti pašalinių reiškinių (NOAEL – no observed adverse effect level), buvo 3600 mg/kg/per parą palikuonių besilaukiančioms (12 kartų didesnės už didžiausią rekomenduojamą žmogui paros dozę pagal mg/m2) ir 1200 mg/kg/per parą vaisiui.

Atlikti keturi embriono-vaisiaus vystymosi tyrimai su triušiais, tiriant 200 mg/kg, 600 mg/kg,

800 mg/kg, 1200 mg/kg ir 1800 mg/kg per parą dozes. 1800 mg/kg/per parą dozė pasižymėjo išreikštu toksiniu poveikiu patelėms ir vaisiaus masės sumažėjimu bei dažnesnėmis kardiovaskulinėmis ir skeleto anomalijomis. Dozė, nesukelianti pašalinių reiškinių (NOAEL) patelėms buvo <200 mg/kg/per

parą, o vaisiui 200 mg/kg/per parą (tai atitinka maksimalią rekomenduojamą žmogui paros dozę pagal mg/m2).

Perinatalinio ir postnatalinio vystymosi tyrimas buvo atliktas žiurkėms, skiriant 70 mg/kg, 350 mg/kg ir 1800 mg/kg per parą levetiracetamo dozes. NOAEL buvo ≥1800 mg/kg/per parą F0 patelėms ir F1 jauniklių išgyvenamumui, augimui ir vystymuisi iki nujunkymo (6 kartus didesnė už didžiausią rekomenduojamą žmogui paros dozę pagal mg/m2).

Žiurkių ir šunų ką tik atvestų palikuonių ir jauniklių tyrimais nustatyta, kad nepageidaujamo poveikio įprastiniam vystymuisi ar brendimui nebuvo, kai gyvūnams buvo duodama iki 1800 mg/kg kūno svorio per parą (6 – 17 kartų didesnė už didžiausią rekomenduojamą žmogui paros dozę pagal mg/m2).

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Natrio acetatas

Acto rūgštis, ledinė

Natrio chloridas

Injekcinis vanduo

6.2 Nesuderinamumas

Šio vaistinio preparato negalima maišyti su kitais, išskyrus išvardytus 6.6 skyriuje.

6.3 Tinkamumo laikas

2 metai.

Dėl mikrobiologinio užteršimo galimybės, preparatas turi būti suvartojamas iš karto po praskiedimo. Jeigu tirpalas nesuvartojamas iš karto, vartotojas atsako už vartojimo ir laikymo sąlygas, kurios turi būti tokios: tirpalą skiesti kontroliuojamose ir leistinose aseptinėse sąlygose; praskiestą tirpalą laikyti 2ºC- 8ºC temperatūroje ne ilgiau kaip 24 valandas.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

Praskiesto vaistinio preparato laikymo sąlygos nurodytos 6.3 skyriuje.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

5 ml stiklinis (I tipo) flakonas uždarytas politetrafluoretilenu dengtu pilku chlorobutilo gumos kamščiu ar nedengtu pilku bromobutilo gumos kamščiu ir užsandarintas aliuminio-propileno nuplėšiamu dangteliu.

Kiekvienoje dėžutėje yra 10 flakonų.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

1 lentelėje nurodyta Keppra koncentrato infuziniam tirpalui paruošimo tvarka norint pasiekti reikiamą

500 mg, 1000 mg, 2000 mg arba 3000 mg paros dozę, padalintą į dvi dalis.

1 lentelė. Keppra koncentrato infuziniam tirpalui paruošimo ir vartojimo tvarka

Dozė

Reikiamas koncentrato

Skiediklio

Infuzijos

Vartojimo

Paros dozė

 

tūris

tūris

trukmė

dažnis

 

250 mg

2,5 ml (pusė 5 ml

100 ml

15 minučių

2 kartus per parą

500 mg/parą

 

flakono)

 

 

 

 

500 mg

5 ml (vienas 5 ml

100 ml

15 minučių

2 kartus per parą

1000 mg/parą

 

flakonas)

 

 

 

 

1000 mg

10 ml (du 5 ml flakonai)

100 ml

15 minučių

2 kartus per parą

2000 mg/parą

1500 mg

15 ml (trys 5 ml

100 ml

15 minučių

2 kartus per parą

3000 mg/parą

 

flakonai)

 

 

 

 

Šis vaistinis preparatas skirtas tik vienkartiniam vartojimui, bet koks nesuvartotas tirpalo kiekis turi būti sunaikintas.

Nustatyta, kad Keppra koncentratas infuziniam tirpalui yra fiziškai suderinamas ir chemiškai stabilus mažiausiai 24 val., kai sumaišomas su žemiau išvardytais skiedikliais ir laikomas PVC maišeliuose kontroliuojamoje kambario 15-25º C temperatūroje.

Skiedikliai:

9 mg/ml (0,9%) natrio chlorido injekcinis tirpalas

Ringerio laktato injekcinis tirpalas

50 mg/ml (5%) dekstrozės injekcinis tirpalas

Jei tirpale atsiranda nuosėdų arba pasikeičia jo spalva, vaistinio preparato vartoti negalima. Nesuvartotą preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7. REGISTRUOTOJAS

UCB Pharma SA

Allée de la Recherche 60

B-1070 Brussels

Belgija

8. REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS

EU/1/00/146/030

EU/1/00/146/033

9. REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 2000 m. rugsėjo mėn. 29 d.

Paskutinio perregistravimo data 2015 m. rugpjūčio mėn 20 d.

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu/

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai