Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Kevzara (sarilumab) – Preparato charakteristikų santrauka - L04AC14

Updated on site: 08-Oct-2017

Vaisto pavadinimasKevzara
ATC kodasL04AC14
Sudėtissarilumab
Gamintojassanofi-aventis groupe

Vykdoma papildoma šio vaistinio preparato stebėsena. Tai padės greitai nustatyti naują saugumo informaciją. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas. Apie tai, kaip pranešti apie nepageidaujamas reakcijas, žr. 4.8 skyriuje.

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Kevzara 150 mg injekcinis tirpalas užpildytame švirkšte

Kevzara 150 mg injekcinis tirpalas užpildytame švirkštiklyje

Kevzara 200 mg injekcinis tirpalas užpildytame švirkšte

Kevzara 200 mg injekcinis tirpalas užpildytame švirkštiklyje

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

150 mg injekcinis tirpalas

Viename vienadoziame užpildytame švirkšte yra 150 mg sarilumabo (sarilumabum) 1,14 ml tirpalo (131,6 mg/ml).

Viename vienadoziame užpildytame švirkštiklyje yra 150 mg sarilumabo (sarilumabum) 1,14 ml tirpalo (131,6 mg/ml).

200 mg injekcinis tirpalas

Viename vienadoziame užpildytame švirkšte yra 200 mg sarilumabo 1,14 ml tirpalo (175 mg/ml). Viename vienadoziame užpildytame švirkštiklyje yra 200 mg sarilumabo 1,14 ml tirpalo (175 mg/ml).

Sarilumabas yra žmogaus monokloninis antikūnas, selektyvus interleukino-6 (IL-6) receptoriams, gaminamas rekombinantinės DNR technologijos būdu kiniškų žiurkėnų kiaušidžių ląstelėse. Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Injekcinis tirpalas (injekcija)

Skaidrus, bespalvis arba šviesiai geltonas, sterilus tirpalas, kurio apytiksliai pH 6,0.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

Kevzara derinyje su metotreksatu (MTX) skirtas gydyti vidutinio sunkumo ir sunkiam reumatoidiniam artritui (RA) suaugusiems pacientams, kurių atsakas į gydymą vienu ar daugiau ligos eigą modifikuojančių vaistų nuo reumato (LEMVR) buvo nepakankamas ar pacientai gydymo netoleravo. Kevzara gali būti vartojamas vienas, jei netoleruojamas MTX, arba kai gydymas MTX netinka

(žr. 5.1 skyrių).

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Gydymą turi pradėti ir prižiūrėti sveikatos priežiūros specialistai, turintys patirties diagnozuojant ir gydant reumatoidinį artritą. Pacientams, gydomiems Kevzara, turi būti įteikta paciento įspėjamoji kortelė.

Dozavimas

Rekomenduojama Kevzara dozė yra 200 mg kartą per 2 savaites leidžiant kaip poodinę injekciją.

Gydant neutropeniją, trombocitopeniją ir padidėjus kepenų fermentų kiekiui, rekomenduojama sumažinti dozę nuo 200 mg, skiriant kartą per 2 savaites iki 150 mg, skiriant kartą per dvi savaites.

Dozės koregavimas

Pacientams, kuriems išsivystė sunki infekcija, gydymas Kevzara turi būti sustabdomas, kol infekcija bus sukontroliuota.

Nerekomenduojama pradėti gydymo Kevzara pacientams, kuriems yra mažas neutrofilų skaičius, t. y. absoliutus neutrofilų skaičius (ANS) mažesnis nei 2 x 109/l.

Nerekomenduojama pradėti gydymo Kevzara pacientams, kuriems trombocitų skaičius yra mažesnis nei 150 x 103/µl.

Rekomenduojamas dozės keitimas esant neutropenijai, trombocitopenijai ar padidėjusiam kepenų fermentų kiekiui (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius):

Mažas absoliutus neutrofilų skaičius (žr. 5.1 skyrių)

Laboratorinių tyrimų

Rekomendacijos

reikšmės (ląstelių x 109/l)

 

ANS didesnis nei 1

Turi būti išlaikyta dabartinė Kevzara dozė.

Gydymas Kevzara turi būti sustabdomas iki >1 x 109/l.

 

Gydymas Kevzara gali būti tęsiamas, skiriant 150 mg dozę kartą per

 

2 savaites ir, jei kliniškai tinka, dozę galima padidinti iki 200 mg,

 

skiriant kartą per 2 savaites.

ANS mažesnis nei 0,5

Gydymą Kevzara reikia nutraukti.

 

 

Mažas trombocitų skaičius

 

Laboratorinių tyrimų

Rekomendacijos

reikšmės (ląstelių x

 

103/µl)

 

Nuo 50 iki 100

Gydymas Kevzara turi būti sustabdomas iki >100 x 103/µl.

 

Gydymas Kevzara gali būti tęsiamas, skiriant 150 mg dozę kartą per

 

2 savaites ir, jei kliniškai tinka, dozę galima padidinti iki 200 mg,

 

skiriant kartą per 2 savaites.

Mažesnis nei 50

Jei patvirtinama pakartotiniu tyrimu, gydymą Kevzara reikia nutraukti.

 

 

Kepenų fermentų nukrypimai

Laboratorinių tyrimų

Rekomendacijos

reikšmė

 

ALT nuo > 1 iki ≤ 3 x

Reikia apsvarstyti kliniškai būtiną kartu vartojamų LEMVR dozės

viršutinė normos riba

koregavimą.

(VNR)

 

ALT nuo > 3 iki ≤ 5 x

Gydymas Kevzara turi būti sustabdomas iki < 3 x VNR.

VNR

Gydymas Kevzara gali būti tęsiamas, skiriant 150 mg dozę kartą per

 

2 savaites ir, jei kliniškai tinka, dozę galima padidinti iki 200 mg,

 

skiriant kartą per 2 savaites.

ALT > 5 x VNR

Gydymą Kevzara reikia nutraukti.

Praleista dozė

Jeigu Kevzara doze praleidžiama ir praėjo 3 dienos ar mažiau nuo praleistos dozės, kitą dozę reikia skirti kuo greičiau. Sekanti dozė turi būti vartojama pagal įprastą vartojimo planą. Jeigu nuo praleistos dozės praėjo 4 ar daugiau dienų, sekanti dozė turi būti skiriama kitą kartą pagal įprastą vartojimo planą. Dozės dvigubinti negalima.

Ypatingos populiacijos

Sutrikusi inkstų funkcija

Pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo ar sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, dozės koreguoti nereikia. Kevzara netirtas su pacientais, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas

(žr. 5.2 skyrių).

Sutrikusi kepenų funkcija

Kevzara saugumas ir veiksmingumas pacientams, kuriems yra sutrikusi kepenų funkcija, įskaitant pacientus, kuriems yra teigiama hepatito B viruso (HBV) ar hepatito C viruso (HCV) serologija (žr. 4.4 skyrių), netirtas.

Senyviems pacientams

Vyresniems kaip 65 metų pacientams dozės koreguoti nereikia (žr. 4.4 skyrių).

Vaikų populiacija:

Kevzara saugumas ir veiksmingumas vaikams iki 18 metų dar neištirtas. Duomenų nėra.

Vartojimo metodas

Vartoti po oda.

Visas užpildyto švirkšto ar užpildyto švirkštiklio turinys (1,14 ml) turi būti vartojamas kaip poodinė injekcija. Injekcijos vietos (pilvas, šlaunis ir žastas) kiekvienos injekcijos metu turi būti keičiamos. Kevzara negalima leisti, jei oda jautri, pažeista arba yra kraujosruvų ar randų.

Pacientas gali pats susileisti Kevzara arba Kevzara gali suleisti globėjai, jeigu sveikatos priežiūros specialistai nuspręs, kad tai tinkama. Prieš vartojant vaistinį preparatą, pacientus ir (arba) jų globėjus reikia tinkamai apmokyti, kaip paruošti ir vartoti Kevzara.

Daugiau informacijos apie vaistinio preparato vartojimą pateikiama 6.6 skyriuje.

4.3Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai. Aktyvios, sunkios infekcijos (žr. 4.4 skyrių).

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Kevzara atsekamumas

Biologinių vaistinių preparatų atsekamumui pagerinti turi būti aiškiai įrašytas vartoto preparato prekinis pavadinimas ir serijos numeris.

Sunkios infekcijos

Gydymo Kevzara metu pacientus reikia atidžiai stebėti, ar neatsirado infekcijos požymių ir simptomų (žr. 4.2 ir 4.8 skyrius). Kadangi infekcijos apskritai dažniau pasireiškia senyvų žmonių populiacijoje, gydant senyvus pacientus reikia imtis atsargumo priemonių.

Kevzara negalima skirti pacientams, kuriems yra aktyvi infekcija, įskaitant lokalizuotas infekcijas. Prieš pradedant vartoti Kevzara, reikia apsvarstyti gydymo riziką ir naudą pacientams, kuriems:

yra lėtinė ar pasikartojanti infekcija;

yra buvusios sunkios ar oportunistinės infekcijos;

yra ŽIV infekcija;

yra būklė, didinanti polinkį į infekciją;

kurie buvo susidūrę su tuberkulioze; arba

kurie gyveno ar keliavo į šalis, kuriose yra endeminė tuberkuliozė ir endeminės mikozės.

Jeigu pacientui išsivystė sunki infekcija ar oportunistinė infekcija, gydymą Kevzara reikia sustabdyti.

Pacientui, kuriam gydymo Kevzara metu išsivystė infekcija, turėtų taip pat būti atlikti greiti ir išsamūs diagnostiniai tyrimai, kurie taikomi pacientams su nusilpusiu imunitetu; reikia pradėti atitinkamą antimikrobinį gydymą ir pacientą atidžiai stebėti.

Buvo pranešimų apie sunkias ir kartais mirtinas infekcijas, kurias pacientams, vartojantiems imunosupresinius vaistinius preparatus, įskaitant Kevzara, RA gydyti, sukėlė bakterijos, mikobakterijos, invaziniai grybeliai, virusai ar kiti oportunistiniai patogenai. Vartojant Kevzara dažniausiai stebėtos sunkios infekcijos buvo pneumonija ir celiulitas (žr. 4.8 skyrių). Vartojant Kevzara, tarp oportunistinių infekcijų buvo pranešta apie tuberkuliozės, kandidozės ir pneumocistinės infekcijos atvejus. Pavieniais atvejais pacientams, dažnai tuo pat metu vartojantiems imunosupresinių preparatų, tokių kaip MTX arba kortikosteroidų, kurie kartu su RA gali predisponuoti infekcijų atsiradimą, buvo pastebėtos ne vietinės, bet išplitusios infekcijos.

Tuberkuliozė

Prieš pradedant gydymą Kevzara, pacientams reikia įvertinti tuberkuliozės rizikos veiksnius ir ištirti dėl latentinės infekcijos. Prieš pradedant gydymą Kevzara, pacientams, kuriems yra latentinė ar aktyvi tuberkuliozė, reikia skirti standartinį antimikobakterinį gydymą. Prieš pradedant gydymą Kevzara pacientams, kuriems praeityje buvo latentinė ar aktyvi tuberkuliozė ir kuriems negalima patvirtinti atitinkamo gydymo kurso buvimo, ir pacientams, kuriems latentinės tuberkuliozės tyrimas yra neigiamas, bet kuriems yra tuberkuliozės infekcijos rizikos veiksnių, reikia apsvarstyti gydymą nuo tuberkuliozės. Jeigu svarstomas gydymas nuo tuberkuliozės, gali būti tikslinga pasikonsultuoti su gydytoju, turinčiu tuberkuliozės gydymo patirties.

Pacientus reikia atidžiai stebėti, ar jiems nepasireiškia tuberkuliozės požymių ir simptomų, įskaitant pacientus, kurių latentinės tuberkuliozės tyrimas prieš pradedant gydymą buvo neigiamas.

Virusų reaktyvacija

Buvo pranešimų apie virusų reaktyvaciją imunosupresinio biologinio gydymo metu. Kevzara klinikinių tyrimų metu buvo pastebėta herpes zoster atvejų. Apie hepatito B reaktyvaciją klinikinių tyrimų metu pranešimų nebuvo, tačiau pacientai, kuriems buvo reaktyvacijos rizika, iš tyrimo buvo pašalinti.

Laboratoriniai parametrai

Neutrofilų skaičius

Gydymas Kevzara buvo susijęs su padažnėjusiu ANS sumažėjimu. ANS sumažėjimas nebuvo susijęs su dažnesnėmis infekcijomis, įskaitant sunkias infekcijas.

Nerekomenduojama pradėti gydymo Kevzara pacientams, kuriems yra mažas neutrofilų skaičius, t. y ANS mažesnis nei 2 x 109/l. Pacientams, kuriems ANS sumažėjo iki mažiau nei 0,5 x 109/l, gydymas Kevzara turi būti nutrauktas.

Neutrofilų skaičių reikia stebėti 4–8 savaites nuo gydymo pradžios ir vėliau atsižvelgiant į klinikinį įvertinimą. Dozę rekomenduojama keisti, remiantis ANS rezultatais, žr. 4.2 skyrių.

Remiantis ANS farmakodinaminiais pokyčiais, svarstant dozės koregavimą, reikia naudoti rezultatus, gautus dozavimo intervalo pabaigoje (žr. 5.1 skyrių).

Trombocitų skaičius

Gydymas Kevzara buvo susijęs su trombocitų skaičiaus sumažėjimu klinikinių tyrimų metu. Trombocitų kiekio sumažėjimas nebuvo susijęs su kraujavimo įvykiais (žr. 4.8 skyrių).

Nerekomenduojama pradėti gydymo Kevzara pacientams, kuriems trombocitų skaičius mažesnis nei 150 x103/µl. Pacientams, kuriems trombocitų skaičius sumažėjo iki mažiau kaip

50 x 103/ µl, gydymas Kevzara turi būti nutrauktas.

Trombocitų skaičių reikia stebėti 4–8 savaites nuo gydymo pradžios ir vėliau atsižvelgiant į klinikinį įvertinimą. Dozės koregavimo rekomendacijos, paremtos trombocitų skaičiumi, pateikiamos 4.2 skyriuje.

Kepenų fermentai

Gydymas Kevzara buvo susijęs su dažnesniu transaminazių kiekio padidėjimu. Šie padidėjimai buvo laikini ir klinikinių tyrimų metu nesukėlė jokio aiškaus klinikinio kepenų pažeidimo (žr. 4.8 skyrių). Šių padidėjimų padažnėjimas ir mastas buvo pastebėtas, kai derinyje su Kevzara buvo vartojami potencialiai hepatotoksiški vaistiniai preparatai (pvz., MTX).

Nerekomenduojama pradėti gydymo Kevzara pacientams, kuriems padidėjęs transaminazių kiekis, ALT ar AST didesnis nei 1,5 x VNR. Pacientams, kuriems ALT padidėjo daugiau nei 5 x VNR, gydymas Kevzara turi būti nutrauktas (žr. 4.2 skyrių).

ALT ir AST kiekį reikia stebėti 4–8 savaitę nuo gydymo pradžios ir vėliau kas 3 mėnesius. Kai kliniškai reikalinga, reikia apsvarstyti atlikti kitą kepenų funkcijos tyrimą, pvz., bilirubino. Dozę rekomenduojama koreguoti, remiantis transaminazių padidėjimu (žr. 4.2 skyrių).

Lipidų sutrikimai

Pacientams, kuriems yra lėtinis uždegimas, gali sumažėti lipidų kiekis. Gydymas Kevzara buvo susijęs su padidėjusiais lipidų rodikliais, tokiais kaip MTL cholesterolis, DTL cholesterolis ir (arba) trigliceridai (žr. 4.8 skyrių).

Įvertinti lipidų rodiklius reikia apytiksliai 4–8 savaitę pradėjus gydymą Kevzara, po to – maždaug 6 mėnesių intervalais.

Pacientus reikia gydyti atsižvelgiant į klinikines hiperlipidemijos gydymo gaires.

Virškinimo trakto perforacija

Klinikinių tyrimų metu buvo pranešimų apie virškinimo trakto perforacijos, pirmiausia kaip divertikulito komplikacijos, atvejus. Kevzara reikia vartoti atsargiai pacientams, kuriems anksčiau yra buvęs žarnyno išopėjimas ar divertikulitas. Pacientus, kuriems pasireiškė nauji pilvo simptomai, tokie kaip nuolatinis skausmas su karščiavimu, reikia nedelsiant ištirti (žr. 4.8 skyrių).

Piktybiniai navikai

Gydymas imunosupresantais gali sąlygoti padidėjusią piktybinių navikų riziką. Gydymo Kevzara poveikis piktybinių navikų atsiradimui nėra žinomas, bet klinikinių tyrimų metu buvo pranešimų apie piktybinius navikus (žr. 4.8 skyrių).

Padidėjusio jautrumo reakcijos

Buvo gauta pranešimų apie su Kevzara susijusias padidėjusio jautrumo reakcijas (žr. 4.8 skyrių). Dažniausios padidėjusio jautrumo reakcijos buvo išbėrimas injekcijos vietoje, išbėrimas ir dilgėlinė. Pacientams reikia patarti nedelsiant kreiptis medicininės pagalbos, jei jiems pasireiškia bet kokie padidėjusio jautrumo reakcijos simptomai. Jei pasireiškia anafilaksija ar kita padidėjusio jautrumo reakcija, gydymą Kevzara reikia iškart nutraukti. Kevzara negalima vartoti pacientams, kuriem yra žinomas padidėjęs jautrumas sarilumabui (žr. 4.3 skyrių).

Sutrikus kepenų funkcija

Kevzara nerekomenduojama gydyti pacientų, kuriems yra aktyvi kepenų liga ar kepenų funkcijos sutrikimas (žr. 4.2 ir 4.8 skyrius).

Vakcinacija

Gydymo Kevzara metu reikia vengti kartu vartoti gyvas vakcinas, taip pat gyvas susilpnintas vakcinas, nes klinikinis saugumas nenustatytas. Duomenų apie antrinį infekcijos perdavimą Kevzara gydomiems pacientams iš asmenų, paskiepytų gyvomis vakcinomis, nėra. Prieš pradedant gydymą Kevzara rekomenduojama, kad visi pacientai būtų paskiepyti visomis vakcinomis pagal galiojančias imunizacijos gaires. Intervalas tarp gyvos vakcinos vartojimo ir gydymo Kevzara pradžios turi būti nustatomas, atsižvelgiant į galiojančiose vakcinacijos gairėse pateikiamą informaciją apie imunosupresantus (žr. 4.5 skyrių).

Rizika širdies ir kraujagyslių sistemai

Pacientams, sergantiems RA, yra padidėjusi širdies ir kraujagyslių sutrikimų rizika ir rizikos veiksnių (pvz., hipertenzijos, hiperlipidemijos) valdymas turi būti standartinės priežiūros dalis.

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Remiantis farmakokinetikos analizėmis populiacijoje ir tiriamųjų grupių palyginimais, buvo nustatyta, kad, vartojant sarilumabo kartu su MTX, ekspozicija preparatui nepasikeitė. Nėra tikėtina, kad sarilumabo vartojant kartu su MTX, pasikeistų ekspozicija MTX, tačiau klinikinių duomenų nėra surinkta. Nebuvo tirtas Kevzara vartojimas kartu su Janus kinazės (JAK) inhibitoriais arba biologiniais LEMVR, tokiais kaip naviko nekrozės faktoriaus (TNF) antagonistai.

Įvairūs in vitro ir riboti in vivo tyrimai, kuriuose dalyvavo žmonės, parodė, kad citokinai ir citokinų moduliatoriai gali turėti poveikį specifinių citochromo P450 (CYP) fermentų (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 ir CYP3A4) išraiškai bei aktyvumui, todėl turi potencialą sutrikdyti kartu vartojamų vaistinių preparatų, kurie yra šių fermentų substratai, farmakokinetiką. Padidėjusios interleukino- 6 (IL-6) koncentracijos gali mažinti CYP izofermentų aktyvumą (pvz., RA sergančių pacientų

organizme) ir tokiu būdu didinti vaistinio preparato koncentracijas, palyginti su asmenų, nesergančių RA. IL-6Rα antagonistų (pvz., sarilumabo) sukeltas IL-6 signalizavimo blokavimas gali atsverti IL- 6 slopinamąjį poveikį ir atstatyti CYP aktyvumą, o dėl to gali keistis vaistinių preparatų koncentracijos.

Tai, kaip sarilumabas keičia IL-6 poveikį CYP fermentams, gali būti kliniškai reikšminga, vartojant CYP substratus su siauru terapiniu indeksu, kur preparato dozė parenkama individualiai. Pradėjus ar nutraukus gydymą Kevzara pacientams, vartojantiems CYP substrato vaistinius preparatus, būtinas terapinis poveikio (pvz., vartojant varfariną) arba preparato koncentracijos (pvz., vartojant teofiliną) stebėjimas, prireikus – individualus vaistinio preparato dozės koregavimas.

Gydymą Kevzara reikėtų atsargiai pradėti pacientams, kurie vartoja CYP3A4 substratus (pvz., geriamuosius kontraceptikus arba statinus), kadangi Kevzara gali slopinamąjį IL-6 poveikį paversti priešingu ir atstatyti CYP3A4 aktyvumą, dėl kurio CYP3A4 substrato ekspozicija ir veiksmingumas sumažėja (žr. 5.2 skyrių). Sarilumabo sąveika su kitų CYP substratais (CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6) nebuvo tirta.

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vaisingos moterys

Vaisingos moterys turi naudoti / vartoti veiksmingą kontracepciją gydymo metu ir iki 3 mėnesių gydymui pasibaigus.

Nėštumas

Duomenų apie sarilumabo vartojimą nėščioms moterims nėra arba jie yra riboti.

Tyrimai su gyvūnais tiesioginio ar netiesioginio žalingo toksinio poveikio reprodukcijai neparodė (žr. 5.3 skyrių).

Kevzara neturi būti vartojamas nėštumo metu, nebent moters klinikinė būklė yra tokia, jog reikia gydyti sarilumabu.

Žindymas

Nežinoma, ar sarilumabo išsiskiria į moters pieną ir ar jo nurijus jis sistemiškai absorbuojamas. Sarilumabo išsiskyrimas į pieną su gyvūnais netirtas (žr. 5.3 skyrių).

Kadangi IgG1 išsiskiria į moters pieną, reikia priimti sprendimą, ar nutraukti žindymą, ar nutraukti gydymą sarilumabu, atsižvelgiant į žindymo naudą vaikui ir gydymo naudą moteriai.

Vaisingumas

Duomenų apie sarilumabo poveikį žmogaus vaisingumui nėra. Tyrimai su gyvūnais neparodė patinų ar patelių vaisingumo sumažėjimo (žr. 5.3 skyrių).

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Kevzara gebėjimo vairuoti ar valdyti mechanizmus neveikia arba veikia nereikšmingai.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Dažniausios nepageidaujamos reakcijos, pastebėtos vartojant Kevzara klinikinių tyrimų metu, buvo neutropenija, ALT padidėjimas, paraudimas injekcijos vietoje, viršutinių kvėpavimo takų infekcijos ir šlapimo takų infekcijos.

Dažniausios sunkios nepageidaujamos reakcijos buvo infekcijos (žr. 4.4 skyrių).

Nepageidaujamų reakcijų sąrašas lentelėje

Kevzara saugumas, vartojant derinyje su LEMVR, buvo įvertintas, remiantis septynių klinikinių tyrimų duomenimis, iš kurių du buvo placebu kontroliuojami, kuriuose dalyvavo 2887 pacientai (ilgalaikio saugumo populiacija). Iš jų 2170 pacientų vartojo Kevzara mažiausiai 24 savaites, 1546 – mažiausiai 48 savaites, 1020 – mažiausiai 96 savaites ir 624 – mažiausiai 144 savaites.

Nepageidaujamų reakcijų dažnis išvardytas žemiau, naudojant tokius apibūdinimus: labai dažni

(≥ 1/10); dažni (≥ 1/100 iki < 1/10); nedažni (≥ 1/1 000 iki < 1/100); reti (≥ 1/10 000 iki < 1/1 000); labai reti (< 1/10 000). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos pateikiamos mažėjančio sunkumo tvarka.

1 lentelė: Nepageidaujamos reakcijos kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu

Organų sistemų klasė

Dažnis

Nepageidaujama reakcija

Infekcijos ir infestacijos

Dažni

Viršutinių kvėpavimo takų

 

 

infekcija

 

 

Šlapimo takų infekcija

 

 

Nazofaringitas

 

 

Burnos pūslelinė

Kraujo ir limfinės sistemos

Labai dažni

Neutropenija

sutrikimai

 

 

Dažni

Trombocitopenija

 

 

 

 

Metabolizmo ir mitybos

Dažni

Hipercholesterolemija

sutrikimai

 

Hipertrigliceridemija

 

 

 

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų

Dažni

Padidėjęs transaminazių kiekis

sutrikimai

 

 

Bendrieji sutrikimai ir

Dažni

Paraudimas injekcijos vietoje

vartojimo vietos pažeidimai

 

Niežulys injekcijos vietoje

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

Infekcijos

Placebu kontroliuojamoje grupėje infekcijų dažnis buvo 84,5; 81,0 ir 75,1 įvykio per 100 pacientų metų, atitinkamai vartojant 200 mg ir 150 mg Kevzara + LEMVR bei placebą + LEMVR. Buvo pranešta apie dažniausias infekcijas (5 %– 7 % pacientų): viršutinių kvėpavimo takų infekciją, šlapimo takų infekciją ir nazofaringitą. Sunkių infekcijų dažnis buvo 4,3, 3,0 ir 3,1 įvykio per 100 paciento metų, vartojant, atitinkamai, 200 mg, 150 mg Kevzara + LEMVR ir placebo + LEMVR grupėse.

Kevzara + LEMVR ilgalaikio saugumo populiacijoje infekcijų ir sunkių infekcijų dažnis, atitinkamai, buvo 57,3 ir 3,4 įvykio per 100 paciento metų.

Dažniausiai stebėtos sunkios infekcijos buvo pneumonija ir celiulitas. Buvo pranešimų apie oportunistinių infekcijų atvejus (žr. 4.4 skyrių).

Bendras infekcijų ir sunkių infekcijų dažnis populiacijoje, kurioje taikoma Kevzara monoterapija, atitiko dažnį Kevzara + LEMVR populiacijoje.

Virškinimo trakto perforacija

Placebu kontroliuojamoje populiacijoje, vienam Kevzara gydytam pacientui pasireiškė virškinimo trakto (VT) perforacija (0,11 įvykio per 100 paciento metų). Kevzara + LEMVR ilgalaikio saugumo populiacijoje VT perforacijos dažnis buvo 0,14 įvykio per 100 paciento metų.

Pirmiausia virškinimo trakto perforacija buvo aprašyta tarp divertikulito komplikacijų, įskaitant žemesniosios VT dalies perforaciją ir abscesą. Daugelis pacientų, kuriems išsivystė virškinimo trakto perforacija, kartu vartojo nesteroidinius vaistus nuo uždegimo (NVNU), kortikosteroidus ar metotreksatą. Nėra žinoma, ar šių vaistinių preparatų vartojimas kartu su Kevzara yra susijęs su virškinimo trakto perforacijos atsiradimu (žr. 4.4 skyrių).

Pranešimų apie virškinimo trakto perforaciją populiacijoje, kurioje taikoma Kevzara monoterapija, nebuvo.

Padidėjusio jautrumo reakcijos

Placebu kontroliuojamoje populiacijoje pacientų dalis, kurie nutraukė gydymą dėl padidėjusio jautrumo reakcijų, buvo didesnė tarp gydytų Kevzara (0,9 % 200 mg grupėje, 0,5 % 150 mg grupėje), nei placebu (0,2 %). Gydymo nutraukimo dėl padidėjusio jautrumo reakcijų dažnis pacientų grupėje, kurioje buvo tiriamas ilgą laiką vartojamo preparato saugumas, Kevzara + LEMVR ir monoterapijos Kevzara grupėse atitiko gydymo nutraukimo dažnį placebą vartojančių tiriamųjų grupėje. Placebu kontroliuojamoje populiacijoje buvo pranešta apie sunkius nepageidaujamus padidėjusio jautrumo reakcijų įvykius 0,2 % pacientų, gydytų Kevzara 200 mg kartą per 2 savaites + LEMVR, ir nė vienam pacientui Kevzara 150 mg kartą per 2 savaites + LEMVR grupėje.

Injekcijos vietos reakcijos

Placebu kontroliuojamoje populiacijoje buvo pranešta apie injekcijos vietos reakcijas 9,5 %, 8 % ir 1,4 % pacientų, atitinkamai, vartojusių Kevzara 200 mg, 150 mg ir placebą. Šios injekcijos vietos reakcijos (įskaitant eritemą ir niežulį) daugeliui pacientų buvo nesunkios. Du pacientai, gydyti Kevzara, (0,2 %) nutraukė gydymą dėl injekcijos vietos reakcijų.

Laboratorinių rodmenų nukrypimai

Siekiant tiesiogiai palyginti laboratorinių tyrimų pokyčių dažnį tarp placebą vartojančių ir aktyvų gydymą gaunančių tiriamųjų, buvo naudojami 0–12 savaičių duomenys, nes jie surinkti prieš pacientams leidžiant pereiti nuo placebo prie Kevzara.

Neutrofilų skaičius

Pacientams, gaunantiems gydymą 200 mg ir 150 mg Kevzara + LEMVR, nustatytas neutrofilų skaičiaus sumažėjimas iki mažiau kaip 1 x 109/l atitinkamai 6,4 % ir 3,6 % pacientų, palyginti su tokių pacientų nebuvimu placebo + LEMVR grupėje. Neutrofilų skaičiaus sumažėjimas iki mažiau kaip

0,5 x 109/l buvo nustatytas atitinkamai 0,8 % ir 0,6 % pacientų, vartojančių 200 mg ir 150 mg Kevzara + LEMVR. Pacientams, kurių kraujyje sumažėjo absoliutus neutrofilų skaičius (ANS), pakeitus gydymo režimą, pavyzdžiui, nutraukus Kevzara vartojimą arba sumažinus preparato dozę, ANS padidėjo arba normalizavosi (žr. 4.2 skyrių). ANS sumažėjimas nebuvo susijęs su didesniu infekcijų, įskaitant rimtas infekcijas, dažniu.

Kevzara + LEMVR ilgalaikio vartojimo saugumo tyrimo populiacijoje ir monoterapijos Kevzara populiacijoje neutrofilų skaičiaus stebėjimai atitiko neutrofilų tyrimų rezultatus placebu kontroliuojamoje populiacijoje (žr. 4.4 skyrių).

Trombocitų skaičius

Trombocitų skaičiaus sumažėjimas iki mažiau kaip 100 x 103/µl buvo nustatytas 1,2 % ir 0,6 % pacientų, atitinkamai vartojusių 200 mg ir 150 mg Kevzara + LEMVR, palyginus su tokių pacientų nebuvimu placebo + LEMVR grupėje.

Kevzara + LEMVR ilgalaikio vartojimo saugumo tyrimo populiacijoje ir monoterapijos Kevzara populiacijoje trombocitų skaičiaus stebėjimai atitiko trombocitų tyrimų rezultatus placebu kontroliuojamoje populiacijoje.

Su trombocitų skaičiaus sumažėjimu susijusių kraujavimo atvejų nebuvo.

Kepenų fermentai

Kepenų fermentų pokyčių apžvalga pateikiama 2 lentelėje. Pacientams, kuriems nustatytas kepenų fermentų aktyvumo padidėjimas, pakeitus gydymo režimą, pavyzdžiui, sustabdžius Kevzara vartojimą arba sumažinus dozę, kepenų fermentų aktyvumas sumažėjo arba normalizavosi (žr. 4.2 skyrių). Šis kepenų fermentų aktyvumo padidėjimas nebuvo susijęs su kliniškai reikšmingu tiesioginio bilirubino koncentracijos padidėjimu, taip pat jis nebuvo susijęs su klinikiniais hepatito arba kepenų nepakankamumo įrodymais (žr. 4.4 skyrių).

2 lentelė. Kepenų fermentų pokyčių dažnis kontroliuojamuose klinikiniuose tyrimuose

 

Placebas +

Kevzara 150 mg

Kevzara 200 mg

Kevzara monoterapija

 

LEMVR

+ LEMVR

+ LEMVR

Bet kokia dozė

 

N = 661

N = 660

N = 661

N = 467

AST

 

 

 

 

>3 x VNR –

0 %

1,2 %

1,1 %

1,1 %

5 x VNR

 

 

 

 

>5 x VNR

0 %

0 6 %

0,2 %

0 %

ALT

 

 

 

 

>3 x VNR –

0,6 %

3 2 %

2,4 %

1,9 %

5 x VNR

 

 

 

 

>5 x VNR

0 %

1,1 %

0,8 %

0,2 %

Lipidai

Lipidų parametrai (MTL, DTL ir trigliceridai) pirmą kartą buvo tiriami placebu kontroliuojamoje populiacijoje praėjus 4 savaitėms nuo Kevzara + LEMVR vartojimo pradžios. 4 savaitę MTL vidurkis padidėjo 14 mg/dl, trigliceridų vidurkis padidėjo 23 mg/dl, DTL vidurkis padidėjo 3 mg/dl. Po

4 savaitės parametrai daugiau nepadidėjo. Reikšmingų skirtumų tarp preparatų dozių vartojimo nebuvo.

Kevzara + LEMVR ilgalaikio saugumo tyrimo populiacijoje ir monoterapijos Kevzara populiacijoje lipidų parametrai atitiko tuos, kurie buvo nustatyti placebu kontroliuojamoje populiacijoje.

Imunogeniškumas

Kaip ir visų gydomųjų baltymų atveju, yra Kevzara imunogeniškumo galimybė.

Placebu kontroliuojamoje populiacijoje 4,0 %, 5,6 % ir 2,0 % pacientų, atitinkamai vartojusių Kevzara 200 mg + LEMVR, Kevzara 150 mg + LEMVR ir placebą + LEMVR, buvo nustatytas teigiamas atsakas, atlikus antikūnų prieš vaistinį preparatą tyrimą. Teigiamas atsakas, nustatant neutralizuojančius antikūnus, buvo rastas 1,0 %, 1,6 % ir 0,2 % pacientų, atitinkamai vartojusių Kevzara 200 mg, Kevzara 150 mg ir placebą.

Monoterapijos Kevzara populiacijoje tyrimų rezultatai atitiko tyrimų rezultatus Kevzara + LEMVR populiacijoje.

Antikūnų prieš vaistinį preparatą susidarymas gali paveikti Kevzara farmakokinetiką. Nebuvo nustatyta koreliacijos tarp antikūnų prieš vaistinį preparatą susidarymo ir veiksmingumo praradimo arba nepageidaujamų įvykių.

Imuninio atsako nustatymas stipriai priklauso nuo atliekamų tyrimų jautrumo ir specifiškumo bei ištyrimo sąlygų. Dėl šių priežasčių antikūnų Kevzara dažnio palyginimas su antikūnų kitiems preparatams dažniu gali būti klaidinantis.

Piktybiniai navikai

Placebu kontroliuojamoje populiacijoje piktybiniai navikai tokiu pačiu dažniu pasireiškė pacientams, vartojantiems arba Kevzara + LEMVR arba placebą + LEMVR (1,0 įvykio per 100 paciento metų).

Kevzara + LEMVR ilgalaikio vartojimo saugumo tyrimo populiacijoje ir monoterapijos Kevzara populiacijoje piktybinių navikų dažnis atitiko dažnį, kuris nustatytas placebu kontroliuojamoje populiacijoje (žr. 4.4 skyrių).

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Apie Kevzara perdozavimą duomenų yra mažai. Specifinio Kevzara perdozavimo gydymo nėra. Perdozavimo atveju pacientą reikia atidžiai stebėti, taikyti simptominį gydymą ir, jei reikia, palaikomąsias priemones.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – imunosupresantai, interleukino inhibitoriai, ATC kodas – L04AC14.

Veikimo mechanizmas

Sarilumabas yra žmogaus monokloninis antikūnas (IgG1 potipio), kuris specifiniu būdu susijungia su

tirpiais ir su membrana susijungusiais IL-6 receptoriais (IL-6R ) ir slopina IL-6 perduodamus signalus, į kuriuos įtraukiamas visur esantis signalą keičiantis glikoproteinas 130 (gp130) ir signalo keitėjas bei transkripcijos-3 aktyvatorius (SKTA-3).

Funkciniuose žmogaus ląstelių bandiniuose sarilumabas galėjo užblokuoti IL-6 signalinį kelią – tai nustatoma, vertinant SKTA-3 slopinimą, tik esant IL-6.

IL-6 yra plejotropinis citokinas, kuris stimuliuoja skirtingo pobūdžio ląstelių atsaką: proliferaciją, diferenciaciją, išgyvenamumą ir apoptozę. Taip pat jis gali aktyvuoti hepatocitus, kad jie išlaisvintų ūminės fazės baltymus, įskaitant C reaktyvųjį baltymą (CRB) ir serumo amiloidą A. Pacientams, sergantiems reumatoidiniu artritu, sinoviniame skystyje yra nustatoma padidėjusi IL-6 koncentracija. IL-6 atlieka svarbų vaidmenį tiek patologinio uždegimo, tiek sąnarių destrukcijos procese – o šie procesai yra RA skiriamieji požymiai. IL-6 dalyvauja įvairiuose fiziologiniuose procesuose: T ląstelių, B ląstelių, monocitų ir osteoklastų migravime ir aktyvavime, dėl kurių pacientams su RA kyla sisteminis uždegimas, sinovinis uždegimas ir kaulų erozija.

Sarilumabo veiksmingumas, slopinant uždegimą, yra susijęs su laboratorinių tyrimų pokyčiais, tokiais, kaip ANS sumažėjimas ir lipidų koncentracijos padidėjimas (žr. 4.4 skyrių).

Farmakodinaminis poveikis

Po vienkartinio sarilumabo 200 mg ir 150 mg dozių sušvirkštimo po oda pacientams, sergantiems RA, buvo pastebėtas greitas CRB koncentracijos sumažėjimas. CRB koncentracija sumažėjo iki normalios jau po 4 dienų nuo gydymo pradžios. Po vienkartinės sarilumabo dozės pavartojimo pacientams, sergantiems RA, ANS sumažėjo iki žemiausio lygio per 3–4 dienas, vėliau atsistatė iki bazinio lygio (žr. 4.4 skyrių). Gydant sarilumabu buvo nustatytas fibrinogeno ir serumo amiloido A sumažėjimas, hemoglobino ir serumo albumino padidėjimas.

Klinikinis veiksmingumas

Kevzara veiksmingumas ir saugumas buvo tiriamas trijuose atsitiktinės atrankos dvigubai koduotuose kontroliuojamuose daugiacentriuose tyrimuose (MOBILITY ir TARGET buvo placebu kontroliuojami tyrimai, MONARCH – aktyvaus palyginimo tyrimas), kuriuose dalyvavo vyresni kaip 18 metų pacientai su vidutinio sunkumo ar sunkiu aktyviu reaumatoidiniu artritu, diagnozuotu remiantis Amerikos reumatologijos koledžo (ARK) kriterijais. Pradinio vertinimo metu pacientams buvo nustatyti mažiausiai 8 skausmingi ir 6 patinę sąnariai.

Placebu kontroliuojami tyrimai

MOBILITY buvo tiriami 1197 pacientai, sergantys RA, kurie pasižymėjo nepakankamu klinikiniu atsaku MTX. Pacientams buvo skiriama Kevzara 200 mg, Kevzara 150 mg arba placebas kas

2 savaites kartu su tuo pat metu vartojamu MTX. Pagrindiniai vertinimo kriterijai buvo pacientų, kurie pasiekė ACR20 atsaką 24 savaitę, proporcija, pokyčiai nuo pradinio vertinimo, vertinant pagal Sveikatos įvertinimo klausimyną – negalios rodiklį (HAQ-DI – angl. Health Assessment Questionnaire – Disability Index) 16 savaitę ir pokyčiai nuo pradinio vertinimo, vertinant pagal van der Heijde modifikuotą Bendrąją Sharp skalę (mBSS), 52 savaitę.

TARGET buvo tiriami 546 pacientai su RA, kurie pasižymėjo nepakankamu klinikiniu atsaku arba netoleravo vieno arba daugiau TNF-α antagonistų. Pacientams buvo skiriama Kevzara 200 mg, Kevzara 150 mg arba placebas kas 2 savaites kartu su tuo pat metu vartojamu įprastu LEMVR. Pagrindiniai vertinimo kriterijai buvo pacientų, kurie pasiekė ACR20 atsaką 24 savaitę, proporcija ir pokyčiai nuo pradinio vertinimo, vertinant pagal HAQ-DI 12 savaitę.

Klinikinis atsakas

Procentinis pacientų, gydytų Kevzara + LEMVR ir pasiekusių ACR20, ACR50 ir ACR70 atsaką, skaičius MOBILITY ir TARGET tyrimuose yra pateiktas 3 lentelėje. Abiejuose tyrimuose pacientų, gydytų Kevzara 200 mg arba Kevzara 150 mg + LEMVR kas dvi savaites, 24 savaitę buvo aukštesni ACR20, ACR50 ir ACR70 atsako dažniai, palyginus su placebą gavusių pacientų rezultatais. Tokie rezultatai išliko 3 gydymo metus, pacientams dalyvaujant atvirame tyrimo pratęsime.

MOBILITY tyrime didesnė pacientų, gydytų Kevzara 200 mg arba 150 mg kas dvi savaites kartu su MTX, proporcija 52 savaitę pasiekė remisiją, apibrėžtą pagal Ligos aktyvumo skalę 28 – C reaktyviojo baltymo rezultatus (DAS28 (angl. Disease Activity Score - CRB) < 2,6, palyginus su tiriamųjų, vartojusių placebą + MTX, grupe. 24 savaičių rezultatai TARGET tyrime buvo panašūs į rezultatus MOBILITY tyrime 52 savaitę (žr. 3 lentelę).

3 lentelė: Klinikinis atsakas 12, 24 ir 52 savaitę placebu kontroliuojamuose tyrimuose, MOBILITY ir TARGET

 

 

 

 

Pacientų procentas

 

 

 

 

 

MOBILITY

 

 

TARGET

 

 

Nepakankamas atsakas į gydymą

Nepakankamas atsakas į gydymą TNF

 

 

MTX

 

 

inhibitoriumi

 

 

Placeba

Kevzara

 

Kevzara

Placebas

Kevzara

 

Kevzara

 

s

150 mg

 

200 mg

+ įLEMV

150 mg

 

200 mg

 

+ MTX

+ MTX

 

+ MTX

R*

+ įLEMVR*

 

+ įLEMVR*

 

N = 398

N = 400

 

N = 399

N = 181

N = 181

 

N = 184

12 savaitė

 

 

 

 

 

 

 

 

DAS28-CRB

4,8 %

18,0 %†††

 

23,1 %†††

3,9 %

17,1 %†††

 

17,9 %†††

remisija (< 2,6)

 

 

ACR20

34,7 %

54,0 %†††

 

64,9 %†††

37,6 %

54,1 %

 

62,5 %†††

ACR50

12,3 %

26,5 %†††

 

36,3 %†††

13,3 %

30,4 %†††

 

33,2 %†††

ACR70

4,0 %

11,0 %††

 

17,5 %†††

2,2 %

13,8 %†††

 

14,7 %†††

24 savaitė

 

 

 

 

 

 

 

 

DAS28-CRB

10,1 %

27,8 %†††

 

34,1 %†††

7,2 %

24,9 %†††

 

28,8 %†††

remisija (< 2,6)

 

 

ACR20

33,4 %

58,0 %†††

 

66,4 %†††

33,7 %

55,8 %†††

 

60,9 %†††

ACR50

16,6 %

37,0 %†††

 

45,6 %†††

18,2 %

37,0 %†††

 

40,8 %†††

ACR70

7,3 %

19,8 %†††

 

24,8 %†††

7,2 %

19,9 %††

 

16,3 %

52 savaitė

 

 

 

 

 

 

 

 

DAS28-CRB

8,5 %

31,0 %†††

 

34,1 %†††

Nėra§

Nėra§

 

Nėra§

remisija (< 2,6)

 

 

ACR20

31,7 %

53,5 %†††

 

58,6 %†††

 

 

 

 

ACR50

18,1 %

40,0 %†††

 

42,9 %†††

 

 

 

 

ACR70

9,0 %

24,8 %

 

26,8 %

 

 

 

 

Svarbiausias

 

12,8 %†††

 

14,8 %†††

 

 

 

 

klinikinis atsakas

3,0 %

 

 

 

 

 

* įLEMVR TARGET tyrime, įskaitant MTX, sulfasalaziną, leflunomidą ir hidroksichlorokviną

p reikšmė <0,01 skirtumui nuo placebo ††p reikšmė <0,001 skirtumui nuo placebo

†††p reikšmė <0,0001 skirtumui nuo placebo

Pirminė vertinamoji baigtis

§ Nėra= nes TARGET buvo 24 savaičių trukmės tyrimas

Svarbiausias klinikinis atsakas = ACR70 bent 24 savaites iš eilės 52-jų savaičių laikotarpiu

MOBILITY ir TARGET tyrimuose didesnis ACR20 atsako dažnis buvo nustatytas 2 savaičių laikotarpiu, palyginus su placebo grupe, ir išliko tyrimų trukmės laikotarpiu (žr. 1 ir 2 pav).

1 paveikslėlis. MOBILITY tyrimo ACR20 atsako procentinė proporcija atskirų vizitų metu

2 paveikslėlis. TARGET tyrimo ACR20 atsako procentinė proporcija atskirų vizitų metu

ACR atsako 24 savaitę kriterijų komponentų rezultatai MOBILITY ir TARGET tyrimuose yra pateikti 4 lentelėje. MOBILITY tyrime 52 savaičių rezultatai buvo panašūs į TARGET tyrimo 24 savaičių rezultatus.

4 lentelė. ACR skalės komponentų sumažėjimo nuo pradinio vertinimo vidurkiai 24 savaitę

 

 

MOBILITY

 

 

 

TARGET

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebas

KEVZARA

KEVZARA

Placebas

KEVZARA

KEVZARA

Komponentas

+ MTX

150 mg kas

200 mg kas

+

150 mg kas

200 mg kas

(N =

2 sav.* +

2 sav.* +

įLEMVR

2 sav.* +

2 sav.* +

(intervalas)

398)

MTX

MTX

(N = 181)

įLEMVR

įLEMVR

 

 

 

(N = 400)

(N = 399)

 

(N = 181)

(N = 184)

Skausmingi

-14,38

-19,25†††

-19,00†††

-17,18

-17,30

-20,58†††

sąnariai

(0-68)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Patinę

-8,70

-11,84†††

-12,43†††

-12,12

-13,04††

-14,03†††

sąnariai

(0-66)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Skausmo

 

-30,75†††

-34,35†††

 

-36,28††

-39,60†††

VAS

-19,43

-27,65

(0-100 mm)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Gydytojo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bendroji

-32,04

-40,69

†††

-42,65

†††

-39,44

-45,09

†††

-48,08

†††

VAS(0-100

 

 

 

 

 

mm)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Paciento

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bendroji

-19,55

-30,41

†††

-35,07

†††

-28,06

-33,88

††

-37,36

†††

VAS(0-100

 

 

 

 

mm)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HAQ-DI

-0,43

-0,62†††

-0,64†††

-0,52

-0,60

-0,69††

(0-3)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CRB

-0,14

-13,63†††

-18,04†††

-5,21

-13,11†††

-29,06†††

* kas 2 sav. = kas dvi savaites

Vizualinė analoginė skalė

p reikšmė <0,01 skirtumui nuo placebo ††p reikšmė <0,001 skirtumui nuo placebo

†††p reikšmė <0,0001 skirtumui nuo placebo

Rentgenologinis atsakas

MOBILITY tyrime struktūriniai sąnarių pažeidimai buvo tirti radiografiniu būdu ir pateikti van der Heijde modifikuotos Bendrosios Sharp skalės (mBSS) ir jos komponentų, erozijų gilumo skalės ir sąnarinio tarpo susiaurėjimo skalės pokyčiais 52 savaitę. Plaštakų ir pėdų radiografiniai tyrimai buvo atliekami pradinio vertinimo metu, 24 savaitę ir 52 savaitę ir vertinti mažiausiai dviejų įgudusių radiologų nepriklausomai vienas nuo kito, nežinančių užkoduotos gydymo grupės ir vizitų skaičiaus.

Abi Kevzara + MTX dozės pasižymėjo didesniu veiksmingumu, nei placebas + MTX, vertinant mBSS pokyčius nuo pradinio įvertinimo 24 ir 52 savaitėmis (žr. 5 lentelę). Gydymo sarilumabu grupėse buvo pranešta apie lėtesnį erozijų ir sąnarinio tarpo susiaurėjimo progresavimą 24 ir 52 savaitėmis, lyginant su placebo grupe.

Gydymas Kevzara + MTX buvo susijęs su reikšmingai lėtesniu struktūrinių pokyčių radiografiniu progresavimu, palyginus su placebu. 52 savaitę 55,6 % pacientų, vartojusių Kevzara 200 mg, ir 47,8 % pacientų, vartojusių Kevzara 150 mg, nebuvo nustatyta struktūrinių pokyčių progresavimo (apibrėžtų BSS pokyčiais kaip nulis ar mažiau), palyginus su 38,7 % pacientų, vartojusių placebą.

Gydymas Kevzara 200 mg ir 150 mg + MTX sulėtino struktūrinių pokyčių progresavimą atitinkamai 91 % ir 68 %, palyginus su placebu + MTX 52 savaitę.

Sarilumabas, jo vartojant kartu su LEMVR, pasižymėjo radiografinio progresavimo slopinimu, kuris vertintas kaip pagrindinio vertinimo kriterijaus dalis MOBILITY tyrime 52 savaitę. Šis poveikis išliko iki trejų metų nuo gydymo pradžios.

5 lentelė. Rentgenologinių pokyčių nuo pradinio įvertinimo vidurkis 24 ir 52 savaitę tyrime MOBILITY

 

 

MOBILITY

 

 

Nepakankamas atsakas į gydymą MTX

 

Placebas

Kevzara

Kevzara

 

+ MTX

150 mg kas

200 mg kas

 

(N = 398)

2 sav.*

2 sav.*

 

 

+ MTX

+ MTX

 

 

(N = 400)

(N = 399)

Vidutinis pokytis 24 savaitę

 

 

 

Modifikuota bendroji Sharp skalė

1,22

0,54

0,13††

(mBSS)

0,68

0,26

0,02††

Erozijos indeksas (0-280)

Sąnarinio tarpo susiaurėjimo

0,54

0,28

0,12

indeksas

 

 

 

Vidutinis pokytis 52 savaitę

2,78

0,90††

0,25††

Modifikuota bendroji Sharp skalė

(mBSS)

1,46

0,42††

0,05††

Erozijos indeksas (0-280)

Sąnarinio tarpo susiaurėjimo

1,32

0,47

0,20††

indeksas

 

 

 

* kas 2 sav.= kas dvi savaites

 

 

 

p reikšmė <0,001

 

 

 

†† p reikšmė <0,0001

 

 

 

Pirminė vertinamoji baigtis

 

 

 

Fizinės funkcijos atsakas

MOBILITY ir TARGET tyrimuose fizinė funkcija ir negalia buvo vertinamos, taikant Sveikatos įvertinimo klausimyną – negalios rodiklį (HAQ-DI – angl. Health Assessment Questionnaire – Disability Index). Pacientams, vartojantiems Kevzara 200 mg arba 150 mg + LEMVR kas dvi savaites buvo nustatytas ryškesnis fizinės funkcijos rodiklių pagerėjimas nuo pradinio įvertinimo, palyginus su placebu 16 ir 12 savaitėmis atitinkamai MOBILITY ir TARGET tyrimuose.

MOBILITY pasižymėjo reikšmingu fizinės funkcijos pagerėjimu, vertinant HAQ-DI 16 savaitę, palyginus su placebu (-0,58; -0,54 ir -0,30, atitinkamai vartojant Kevzara 200 mg + MTX, Kevzara 150 mg + MTX ir placebą + MTX kas dvi savaites). TARGET buvo nustatytas reikšmingas HAQ-DI rodiklių pagerėjimas 12 savaitę, palyginus su placebu (-0,49; -0,50 ir -0,29, atitinkamai vartojant Kevzara 200 mg + LEMVR, Kevzara 150 mg + LEMVR ir placebą + LEMVR kas dvi savaites).

MOBILITY tyrime fizinio funkcionavimo pagerėjimas, įvertintas HAQ-DI, išliko iki 52 savaitės (-0,75; -0,71 ir -0,46, atitinkamai Kevzara 200 mg + MTX, Kevzara 150 mg + MTX ir placebo + MTX gydymo grupėse).

Pacientai, kurie buvo gydomi Kevzara + MTX (47,6 % gydymo 200 mg grupėje ir 47,0 % gydymo 150 mg grupėje), pasiekė kliniškai reikšmingą HAQ-DI pagerėjimą (pokytį nuo pradinio vertinimo ≥ 0,3 vienetų) 52 savaitę, palyginus su 26,1 % placebą + MTX gavusių pacientų grupe.

Išeitys, apie kurias pranešė pacientai

Bendra sveikatos būklė buvo vertinama Trumpąja sveikatos tyrimo forma (SF-36, angl. Short Form health survey). MOBILITY ir TARGET tyrimuose pacientams, vartojusiems Kevzara 200 mg + LEMVR kas dvi savaites arba Kevzara 150 mg + LEMVR kas dvi savaites, buvo nustatytas ryškesnis

rodiklių pagerėjimas nuo pradinio įvertinimo, palyginus su placebu + LEMVR, vertinant fizinių komponentų sumą (FKS), ir nebuvo nustatyta psichikos komponentų sumos (PKS) pablogėjimo 24 savaitę. Pacientai, vartoję Kevzara 200 mg + LEMVR, pranešė apie didesnį rodiklių pagerėjimą

Fizinio funkcionavimo, Fizinio vaidmens, Kūno skausmo, Bendro sveikatos suvokimo, Gyvybingumo, Socialinio funkcionavimo ir Psichikos sveikatos srityse.

Nuovargis buvo vertinamas pagal FACIT–nuovargio (angl. FACIT-Fatigue) skalę. MOBILITY ir TARGET tyrimuose pacientams, vartojusiems sarilumabo 200 mg + LEMVR kas dvi savaites arba sarilumabo 150 mg + LEMVR kas dvi savaites, buvo nustatytas ryškesnis būsenos pagerėjimas nuo pradinio įvertinimo, palyginus su placebo + LEMVR grupe.

Aktyviu palyginamuoju preparatu kontroliuojamas tyrimas

MONARCH buvo 24 savaičių trukmės atsitiktinės atrankos dvejopo dvigubo kodavimo tyrimas, kuriame monoterapija Kevzara 200 mg buvo lyginama su monoterapija adalimumabu 40 mg, preparatus sušvirkščiant po oda kas dvi savaites 369 pacientams su vidutinio sunkumo ar sunkiu aktyviu RA, kurie netiko gydymui MTX, įskaitant pacientus, kurie MTX netoleravo arba atsakas į gydymą MTX buvo nepakankamas.

Kevzara 200 mg pasižymėjo geresniais gydymo rezultatais, palyginus su adalimumabo 40 mg, vertinant ligos aktyvumo sumažinimą ir fizinės funkcijos pagerinimą, be to, per 24 savaites klinikinę remisiją pasiekė didesnis pacientų skaičius (žr. 6 lentelę).

6 lentelė. MONARCH veiksmingumo rezultatai

 

Adalimumabas

Kevzara

 

40 mg kas 2 savaites*

200 mg kas 2 savaites

 

(N=185)

(N=184)

 

 

 

DAS28-ESR (pagrindinė vertinamoji

-2,20 (0,106)

-3,28 (0,105)

baigtis)

 

< 0,0001

p-reikšmė lyginant su adalimumabu

 

 

 

 

 

DAS28-ESR remisija (< 2,6), n (%)

13 (7,0 %)

49 (26,6 %)

p-reikšmė lyginant su adalimumabu

 

< 0,0001

ACR20 atsakas, n (%)

108 (58,4 %)

132 (71,7 %)

p-reikšmė lyginant su adalimumabu

 

0,0074

ACR50 atsakas, n (%)

55 (29,7 %)

84 (45,7 %)

p-reikšmė lyginant su adalimumabu

 

0,0017

ACR70 atsakas, n (%)

22 (11,9 %)

43 (23,4 %)

p-reikšmė lyginant su adalimumabu

 

0,0036

HAQ-DI

-0.43(0,045)

-0,61(0,045)

p-reikšmė lyginant su adalimumabu

 

0,0037

*Įskaitant pacientus, kurie padidino adalimumabo 40 mg kartą per savaitę dozavimo dažnį dėl nepakankamo atsako.

Vaikų populiacija

Europos vaistų agentūra atidėjo įpareigojimą pateikti Kevzara (sarilumabo) tyrimų su vienu ar daugiau populiacijos pogrupių duomenis lėtiniam idiopatiniam artritui (įskaitant reumatoidinį artritą, spondiloartritą, psoriazinį artritą ir jaunatvinį idiopatinį artritą) (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

5.2Farmakokinetinės savybės

Sarilumabo farmakokinetika buvo apibrėžta 2186 pacientams, sergantiems RA, gydytiems sarilumabu, tarp kurių buvo 751 pacientas, gydytas 150 mg preparato ir 891 pacientas, gydytas 200 mg preparato, sušvirkščiamo po oda kas dvi savaites iki 52 savaičių.

Absorbcija

Atlikus populiacijos FK analizę buvo numatoma, kad absoliutus biologinis sarilumabo prieinamumas po poodinės injekcijos bus 80 %. Pastebėta, kad tmax mediana po vienkartinės poodinės dozės buvo pasiekta per 2–4 dienas. Po daugkartinių150 iki 200 mg dozių kas dvi savaites vartojimo stabilios preparato koncentracijos būsena pasiekta per 12–16 savaičių, preparatui susikaupus 2–3 kartus, palyginus su ekspozicija po vienkartinės dozės pavartojimo.

Vartojant preparato po 150 mg kas dvi savaites, sarilumabo stabilios koncentracijos kraujyje ploto po kreive (AUC), Cmin ir Cmax vidurkis (± standartinis nuokrypis, SD) buvo atitinkamai 210 ± 115 mg parai/l, 6,95 ± 7,60 mg/l ir 20,4 ± 8,27 mg/l.

Vartojant preparato po 200 mg kas dvi savaites, sarilumabo stabilios koncentracijos kraujyje AUC, Cmin ir Cmax vidurkis (± standartinis nuokrypis, SD) buvo atitinkamai 396 ± 194 mg parai/l, 16,7 ± 13,5 mg/l ir 35,4 ± 13,9 mg/l.

Sarilumabo naudojimo tyrimo metu po 200 mg dozės kas dvi savaites vartojimo sarilumabo

ekspozicija buvo šiek tiek didesnė (Cmax + 24–34 %, AUC(0-2sav) +7–21 %) naudojusiems užpildytą švirkštiklį, lyginant su užpildytu švirkštu.

Pasiskirstymas

Pacientams su RA pastebėtas pasiskirstymo tūris, preparatui pasiekus stabilią koncentraciją kraujyje, buvo 8,3 l.

Biotransformacija

Sarilumabo metabolizmas nėra nustatytas. Tikimasi, kad sarilumabas, kaip monokloninis antikūnas, katabolizmo metu suskils į mažus peptidus ir aminorūgštis tokiais pat būdais, kaip ir endogeniniai IgG.

Eliminacija

Sarilumabas šalinamas lygiagrečiais linijiniais ir nelijininiais būdais. Esant didesnei preparato koncentracijai jis šalinamas daugiausia linijiniu keliu, neprisotinant, suskylant baltymams; esant mažesnei koncentracijai, vyrauja nelinijinis prisotinamas taikiniais perduodamas šalinimas. Dėl šių lygiagrečių šalinimo kelių pradinis pusinės eliminacijos laikotarpis sudaro 8–10 dienų, pusinės eliminacijos laikotarpis esant stabiliai preparato koncentracijai yra apytiksliai 21 diena.

Po paskutinės 150 mg ir 200 mg sarilumabo dozės, sudarančios stabilią preparato koncentraciją kraujyje, laiko, kol preparato kraujyje nebenustatoma, mediana atitinkamai yra 30 ir 49 dienos. Monokloniniai antikūnai nėra pašalinami per inkstus ar kepenis.

Tiesinis / netiesinis pobūdis

Pacientams, sergantiems RA, buvo stebimas stipresnis nei dozei proporcingas farmakokinetinės ekspozicijos padidėjimas. Esant stabiliai preparato koncentracijai kraujyje, ekspozicija po dozavimo intervalo, matuojamo AUC, padidėjo maždaug 2 kartus, palyginus su dozės padidinimu 1,33 karto, padidinus ją nuo 150 iki 200 mg kas dvi savaites.

Sąveika su CYP450 substratais

Simvastatinas yra CYP3A4 ir OATP1B1 substratas. 17 pacientų, sergančių RA, vieną savaitę po sarilumabo vienkartinės 200 mg dozės sušvirkštimo po oda ekspozicija simvastatinui ir simvastatino rūgščiai sumažėjo atitinkamai 45 % ir 36 % (žr. 4.5 skyrių).

Ypatingos populiacijos

Amžius, lytis, rasė ir kūno svoris

Suaugusių pacientų, sergančių RA (amžiaus riba nuo 18 iki 88 metų, kurių 14 % vyresni kaip

65 metų), populiacijos farmakokinetikos analizė parodė, kad amžius, lytis ir rasė reikšmingos įtakos sarilumabo farmakokinetikai neturėjo.

Kūno masė turėjo įtakos sarilumabo farmakokinetikai. Didesnio kūno svorio pacientams (> 100 kg) veiksmingumu pasižymėjo ir 150 mg, ir 200 mg preparato dozės. Tačiau pacientams, kurių svoris buvo > 100 kg, didesnis gydomasis poveikis pasireiškė tuomet, kai jie vartojo 200 mg dozes.

Sutrikusi inkstų funkcija

Jokių formalių sutrikusios inkstų funkcijos poveikio sarilumabo farmakokinetikai tyrimų neatlikta. Nesunkus ar vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas neveikė sarilumabo farmakokinetikos. Pacientams, kuriems yra nesunkus ar vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas, dozės koreguoti nereikia. Su pacientais, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, tyrimų neatlikta.

Sutrikusi kepenų funkcija

Jokių formalių sutrikusios kepenų funkcijos poveikio sarilumabo farmakokinetikai tyrimų neatlikta (žr. 4.2 skyrių).

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Neklinikinių tyrimų duomenys neparodė ypatingos rizikos žmonėms, remiantis kartotinės dozės toksiškumo tyrimais, kancerogeninės rizikos įvertinimo ir toksinio poveikio reprodukcinei sistemai bei raidai tyrimais.

Nebuvo atlikta ilgalaikių tyrimų su gyvūnais, siekiant nustatyti kancerogeninį sarilumabo potencialą. IL-6Rα slopinimo įrodymai daugiausia pažymi priešnavikinį poveikį, kuris perduodamas įvairiais mechanizmais, daugiausia įtraukiant SKTA-3 slopinimą. In vitro ir in vivo tyrimai su sarilumabu, kuriuose buvo naudojamos žmogaus auglių ląstelių kultūros, parodė, jog vyksta SKTA-3 aktyvinimo slopinimas ir auglio augimo slopinimas gyvūnų modeliuose su žmogaus auglių ksenotransplantatais.

Vaisingumo tyrimai, atlikti su pelių patinais ir patelėmis, naudojant pelių pošeimio surogatinius antikūnus prieš pelių IL-6R , neparodė, kad būtų sutrikdytas vaisingumas.

Sustiprinto toksinio poveikio prenatalinei / postnatalinei raidai tyrime vaikingoms Cynomolgus beždžionėms buvo skiriama sarilumabo į veną vieną kartą per savaitę nuo ankstyvojo gestacijos laikotarpio iki natūralaus palikuonių atsivedimo (maždaug 21 savaitę). Preparato ekspozicija motinų organizme dozėmis, kurios maždaug 83 kartus viršija ekspoziciją žmogaus organizme po 200 mg preparato švirkštimo po oda kas 2 savaites, vertinant AUC, nesukėlė jokio poveikio motinoms arba embrionams / vaisiams. Sarilumabas nepasižymėjo poveikiu nėštumo išlaikymui arba naujagimiams, vertinant jų sveikatą iki 1 mėnesio laikotarpiu nuo gimimo. Buvo vertinami kūno svorio matavimai, funkcinė ar morfologinė raida, įskaitant skeleto įvertinimą, atliekamas periferinio kraujo limfocitų imunofenotipavimas ir mikroskopiniai įvertinimai. Sarilumabo buvo nustatoma naujagimių kraujo serume iki 1 mėnesio laikotarpiu. Sarilumabo išskyrimas į Cynomolgus beždžionių pieną nebuvo tirtas.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Histidinas

Argininas

Polisorbatas 20

Sacharozė

Injekcinis vanduo

6.2Nesuderinamumas

Suderinamumo tyrimų neatlikta, todėl šio vaistinio preparato maišyti su kitais negalima.

6.3Tinkamumo laikas

2 metai.

Išimtas iš šaldytuvo Kevzara turi būti suvartojamas per 14 dienų ir neturi būti laikomas aukštesnėje kaip 25 ºC temperatūroje.

6.4Specialios laikymo sąlygos

Laikyti šaldytuve (2 ºC – 8 ºC). Negalima užšaldyti.

Užpildytą švirkštą / užpildytą švirkštiklį laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Visų tipų pakuotėse yra 1,14 ml tirpalo švirkšte (I tipo stiklo) su nerūdijančio plieno pritvirtinta adata ir elastomero stūmoklio kamščiu.

Užpildytas švirkštas 150 mg:

Vienkartinio užpildyto švirkšto adatos dangtelis yra pagamintas iš butadieno stireno elastomero, švirkšte yra baltas polistireno stūmoklis su šviesiai oranžiniu polipropileno laikikliu pirštams.

Užpildytas švirkštas 200 mg:

Vienkartinio užpildyto švirkšto adatos dangtelis yra pagamintas iš butadieno stireno elastomero, švirkšte yra baltas polistireno stūmoklis su tamsiai oranžiniu polipropileno laikikliu pirštams.

Užpildytas švirkštiklis 150 mg:

Švirkšto komponentai iš anksto surinkti į vienkartinio naudojimo užpildytą švirkštiklį su geltonu adatos dangteliu ir šviesiai oranžiniu dangteliu.

Užpildytas švirkštiklis 200 mg:

Švirkšto komponentai iš anksto surinkti į vienkartinio naudojimo užpildytą švirkštiklį su geltonu adatos dangteliu ir tamsiai oranžiniu dangteliu.

Pakuotės dydžiai:

2 užpildyti švirkštai

Sudėtinė pakuotė, kurioje yra 6 (3 pakuotės po 2) užpildyti švirkštai

2 užpildyti švirkštikliai

Sudėtinė pakuotė, kurioje yra 6 (3 pakuotės po 2) užpildyti švirkštikliai

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Užpildytą švirkštą ar užpildytą švirkštiklį prieš vartojimą reikia apžiūrėti. Tirpalas neturi būti vartojamas, jeigu jis yra drumstas, pakitusi jo spalva arba yra dalelių, arba jeigu kuri nors prietaiso dalis yra sugadinta.

Prieš leidžiant Kevzara, iš šaldytuvo išimtą užpildytą švirkštą ar užpildytą švirkštiklį reikia palaikyti, kol sušils iki kambario temperatūros (< 25 °C).

Išsamesnės Kevzara užpildyto švirkšto ar užpildyto švirkštiklio vartojimo instrukcijos yra pateikiamos pakuotės lapelyje.

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų. Panaudotus užpildytą švirkštą ar užpildytą švirkštiklį įdėkite į neperduriamą talpyklę ir išmeskite laikantis vietinių

reikalavimų. Talpyklės negalima perdirbti. Talpyklę laikyti vaikams nepastebimoje ir nepasiekiamoje vietoje.

7.REGISTRUOTOJAS

sanofi-aventis groupe 54, rue La Boétie 75008 Paris Prancūzija

8.REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/17/1196/001

EU/1/17/1196/002

EU/1/17/1196/003

EU/1/17/1196/004

EU/1/17/1196/005

EU/1/17/1196/006

EU/1/17/1196/007

EU/1/17/1196/008

9.REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data {MMMM m. {mėnesio} DD d.}

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu/

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai