Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Kyntheum (brodalumab) – Preparato charakteristikų santrauka - L04AC12

Updated on site: 08-Oct-2017

Vaisto pavadinimasKyntheum
ATC kodasL04AC12
Sudėtisbrodalumab
GamintojasLEO Pharma A/S

Vykdoma papildoma šio vaistinio preparato stebėsena. Tai padės greitai nustatyti naują saugumo informaciją. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas. Apie tai, kaip pranešti apie nepageidaujamas reakcijas, žr. 4.8 skyriuje.

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Kyntheum 210 mg injekcinis tirpalas užpildytame švirkšte

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekviename užpildytame švirkšte 1,5 ml tirpalo yra 210 mg brodalumabo. 1 ml tirpalo yra 140 mg brodalumabo.

Brodalumabas yra rekombinantinis žmogaus monokloninis antikūnas, pagamintas kiniškojo žiurkėno kiaušidžių (angl. Chinese Hamster Ovary, CHO) ląstelėse.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Injekcinis tirpalas (injekcija).

Tirpalas yra skaidrus ar šiek tiek opalinis, bespalvis ar šiek tiek gelsvas ir be dalelių.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

Kyntheum skirtas gydyti suaugusiems pacientams, kuriems diagnozuota vidutinio sunkumo ar sunki plokštelinė žvynelinė ir kuriems numatyta sisteminė terapija.

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Kyntheum skirtas vartoti vadovaujant ir prižiūrint gydytojui, turinčiam žvynelinės diagnozavimo ir gydymo patirties.

Dozavimas

Rekomenduojama dozė yra 210 mg injekcija po oda 0, 1 ir 2 savaitę, vėliau – 210 mg dozė kas 2 savaites.

Reikėtų apsvarstyti, ar tikslinga toliau vartoti šį vaistinį preparatą pacientams, kuriems nėra atsako po 12–16 gydymo savaičių. Kai kurių pacientų, kuriems iš pradžių pasireiškia tik dalinis atsakas, būklė gydant ilgiau kaip 16 savaičių pagerėjo.

Ypatingos populiacijos

Senyvi pacientai (65 metų amžiaus ir vyresni)

Senyviems pacientams dozės koreguoti nerekomenduojama (žr. 5.2 skyrių).

Inkstų ar kepenų funkcijos sutikimas

Kyntheum poveikis šioms pacientų populiacijoms netirtas. Dozavimo rekomendacijų pateikti negalima.

Vaikų populiacija

Kyntheum saugumas ir veiksmingumas vaikams ir paaugliams iki 18 metų dar neištirtas. Duomenų nėra.

Vartojimo metodas

Kyntheum vartojamas kaip poodinė injekcija. Kiekvienas užpildytas švirkštas skirtas naudoti tik vieną kartą. Nereikėtų švirkšti Kyntheum srityse, kuriose oda jautri, sumušta, raudona, kieta, stora, žvynuota ar paveikta žvynelinės. Užpildyto švirkšto negalima kratyti.

Tinkamai išmokyti, kaip suleisti vaistinį preparatą po oda, pacientai gali patys susileisti Kyntheum, jeigu gydytojas nusprendžia, kad tai yra tikslinga. Pacientams reikia nurodyti susileisti visą Kyntheum kiekį pagal pakuotės lapelyje pateiktas instrukcijas. Pakuotės lapelyje pateiktos išsamios vartojimo instrukcijos.

4.3Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Aktyvi Krono liga.

Kliniškai reikšmingos aktyvios infekcinės ligos (pvz., aktyvi tuberkuliozė, žr. 4.4 skyrių).

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Atsekamumas

Siekiant pagerinti biologinio vaistinio preparato atsekamumą, turi būti aiškiai užrašytas vartojamo produkto pavadinimas ir serijos numeris.

Krono liga

Pacientų, sirgusių Krono liga, duomenys yra riboti. Kyntheum reikėtų atsargiai skirti pacientams, sirgusiems Krono liga. Reikia stebėti, ar pacientams, sirgusiems Krono liga, nepasireiškia aktyvios Krono ligos požymių ir simptomų. Jei pacientams išsivysto aktyvi Krono liga, gydymą reikia visam laikui nutraukti.

Mintys apie savižudybę ir elgsena

Pranešta apie Kyntheum gydomų pacientų mintis apie savižudybę ir savižudišką elgseną, įskaitant įvykdytą savižudybę. Dauguma pacientų, pasižyminčių savižudiška elgsena, anksčiau sirgo depresija ir (arba) turėjo minčių apie savižudybę arba pasižymėjo savižudiška elgsena. Priežastinio ryšio tarp gydymo Kyntheum ir padidėjusios minčių apie savižudybę ir savižudiškos elgsenos rizikos nenustatyta.

Būtina atidžiai įvertinti gydymo Kyntheum riziką ir naudą pacientams, sirgusiems depresija ir (arba) turėjusiems minčių apie savižudybę arba pasižymėjusiems savižudiška elgsena, arba pacientams, kuriems tokių simptomų atsiranda. Pacientus, jų šeimos narius ir slaugytojus reikia įspėti, kad jie būtų pasiruošę depresijos, minčių apie savižudybę, nerimo ar kitų nuotaikos pokyčių atsiradimui ar paūmėjimui, ir kad taip nutikus jie turi susisiekti su savo sveikatos priežiūros paslaugų tiekėju. Jeigu pacientui pasireiškia naujų depresijos ir (arba) minčių apie savižudybę ar savižudiškos elgsenos simptomų arba pablogėja esami simptomai, gydymą Kyntheum rekomenduojama nutraukti.

Infekcinės ligos

Kyntheum gali padidinti infekcinių ligų riziką.

Per 12 savaičių placebu kontroliuojamo žvyneline sergančių pacientų klinikinio tyrimo laikotarpį, sunkios formos infekcijos buvo nustatytos 0,5 % Kyntheum vartojančių pacientų (žr. 4.8 skyrių).

Jeigu Kyntheum svarstoma skirti pacientams, kurie serga lėtine infekcine liga arba kuriems anksčiau kartojosi infekcijos, reikia laikytis atsargumo priemonių. Pacientams turi būti reikia nurodyta kreiptis medicininės pagalbos, jeigu atsiranda infekcijai būdingų požymių ar simptomų. Pacientų, kuriems pasireiškia sunki infekcija, būklę reikia atidžiai stebėti, o Kyntheum neskirti tol, kol infekcija išnyksta.

Klinikinių tyrimų metu nebuvo pranešta apie aktyvios tuberkuliozės atvejus. Tačiau Kyntheum negalima skirti aktyvia tuberkulioze sergantiems pacientams. Prieš pradedant vartoti Kyntheum pacientams, kuriems diagnozuota latentinė tuberkuliozė, reikia apsvarstyti galimybę skirti gydymą nuo tuberkuliozės.

Sumažėjęs absoliutus neutrofilų skaičius

Per 12 savaičių žvyneline sergančių pacientų placebu kontroliuojamo klinikinio tyrimo laikotarpį 5,6 % Kyntheum vartojusių pacientų nustatytas sumažėjęs absoliutus neutrofilų skaičius (ANC); poveikis paprastai buvo trumpalaikis ir grįžtamasis. Retais atvejais stebėtas 3 ir 4 laipsnio sumažėjimas. Nė vienas iš 3 ar 4 laipsnio ANC sumažėjimų tarp visų žvyneline sergančių pacientų nebuvo susijęs su sunkia infekcija (taip pat žr. 4.8 skyrių).

Vakcinacija

Rekomenduojama prieš pradedant gydymą Kyntheum atlikti visas savalaikes paciento imunizacijos procedūras pagal vietines imunizacijos gaires. Gyvų vakcinų negalima skirti vartojant Kyntheum (žr. 4.5 skyrių). Nėra duomenų apie atsaką į gyvas vakcinas ar infekcijos riziką arba infekcijos perdavimą po gyvų vakcinų suleidimo pacientams, vartojantiems Kyntheum.

Kūdikių skiepijimas

Galimybę skiepyti kūdikius gyvomis vakcinomis, jei vaisius buvo veikiamas Kyntheum trečiąjį trimestrą, reikia aptarti su gydytoju (taip pat žr. 4.6 skyrių).

Vartojimas kartu su imuninę sistemą slopinančiais vaistiniais preparatais

Kyntheum vartojimo kartu su imuninę sistemą slopinančiais vaistiniais preparatais, įskaitant biologinius preparatus ar fototerapiją, saugumas ir veiksmingumas nebuvo įvertinti.

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Gyvų vakcinų negalima skirti vartojant Kyntheum (žr. 4.4 skyrių).

Lėtinio uždegimo metu padidėjus kai kurių citokinų kiekiui (pvz., IL-1, IL-6, IL-10, TNFα, IFN), gali pakisti CYP450 fermentų susidarymas. Nors nėra pranešta apie interleukino (IL)-17A ir IL-17RA vaidmenį reguliuojant CYP450 fermentus, brodalumabo poveikis CYP3A4/3A5 aktyvumui buvo įvertintas per ligos, vaisto ir vaisto sąveikos tyrimą.

Pacientams, sergantiems vidutinės ar sunkios formos plokšteline žvyneline, viena 210 mg brodalumabo dozė po oda padidino midazolamo, CYP3A4/3A5 substrato, ekspoziciją 24 %. Remiantis midazolamo ekspozicijos pokyčio mastu, nereikia koreguoti CYP3A4/3A5 substratų dozės juos vartojant kartu su Kyntheum.

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vaisingo amžiaus moterys

Vaisingo amžius moterys turi naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą gydymo metu ir mažiausiai 12 savaičių po gydymo.

Nėštumas

Duomenų apie brodalumabo vartojimą nėštumo metu nėra arba jų nepakanka.

Tyrimai su gyvūnais tiesioginio ar netiesioginio kenksmingo toksinio poveikio reprodukcijai neparodė (žr. 5.3 skyrių).

Žinoma, kad žmogaus IgG2 pereina placentinį barjerą, o brodalumabas yra žmogaus IgG2, taigi brodalumabas potencialiai gali būti perduotas iš motinos besivystančiam vaisiui. Nėštumo metu Kyntheum geriau nevartoti.

Kadangi apie kūdikių brodalumabo metabolizmą nežinoma, su gydytoju reikia aptarti gyvų vakcinų poveikio kūdikiui naudos ir rizikos santykį, jei vaisius yra veikiamas Kyntheum per trečiąjį trimestrą.

Žindymas

Nežinoma, ar brodalumabas išsiskiria į motinos pieną. Brodalumabas yra monokloninis antikūnas. Numanoma, kad jo bus pirmajame piene ir vėliau nedideliais kiekiais.

Pavojaus žindomiems naujagimiams / kūdikiams negalima atmesti.

Atsižvelgiant į žindymo naudą kūdikiui ir gydymo naudą motinai, reikia nuspręsti, ar nutraukti žindymą ar nutraukti/susilaikyti nuo gydymo Kyntheum.

Vaisingumas

Nėra duomenų apie brodalumabo poveikį žmonių vaisingumui. Tyrimai su gyvūnais neparodė jokio poveikio patinų ir patelių reprodukciniams organams ar spermatozoidų kiekiui ejakuliate, judrumui ir morfologijai (žr. 5.3 skyrių).

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Kyntheum gebėjimo vairuoti ir valdyti mechanizmus neveikia arba veikia nereikšmingai.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Dažniausiai pasireiškusios nepageidaujamos reakcijos visiems Kyntheum gydytiems pacientams buvo artralgija (4,6 %), galvos skausmas (4,3 %), nuovargis (2,6 %), viduriavimas (2,2 %) ir orofaringinis skausmas (2,1 %).

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje

Atliekant klinikinius tyrimus pasireiškusios nepageidaujamos reakcijos (1 lentelė.) išvardytos pagal MedDRA organų sistemų klases (OSK). Kiekvienos OSK nepageidaujamos reakcijos išvardytos pagal jų pasireiškimo dažnį, pirmiausia nurodant dažniausias reakcijas. Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos nurodytos mažėjančio sunkumo tvarka. Be to, kiekvienos nepageidaujamos reakcijos pasireiškimo dažnis nurodytas pagal tokius dažnio apibūdinimus: labai dažni (≥ 1/10); dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai reti (< 1/10 000).

1 lentelė. Atliekant klinikinius tyrimus pasireiškusių nepageidaujamų reakcijų sąrašas

Organų sistemų klasė

Dažnis

Nepageidaujamos reakcijos

Infekcijos ir infestacijos

Dažni

Gripas

 

 

Paviršinės grybelinės odos infekcijos (įskaitant

 

 

Tinea pedis, Tinea versicolor, Tinea cruris)

 

Nedažni

Candida infekcijos (įskaitant burnos, lytinių

 

 

organų ir stemplės infekcijas)

Kraujo ir limfinės sistemos

Dažni

Neutropenija

sutrikimai

 

 

Nervų sistemos sutrikimai

Dažni

Galvos skausmas

Akių sutrikimai

Nedažni

Konjunktyvitas

Kvėpavimo sistemos, krūtinės

Dažni

Orofaringinis skausmas

ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

 

 

Virškinimo trakto sutrikimai

Dažni

Viduriavimas

 

 

Pykinimas

Skeleto, raumenų ir jungiamojo

Dažni

Artralgija

audinio sutrikimai

 

Mialgija

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo

Dažni

Nuovargis

vietos pažeidimai

 

Reakcijos injekcijos vietoje (įskaitant eritemą,

 

 

skausmą, niežėjimą, mėlynes, kraujavimą

 

 

injekcijos vietoje)

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

 

Infekcinės ligos

Per 12 savaičių placebu kontroliuojamų plokštelinės žvynelinės tyrimų laikotarpį infekcinės ligos buvo diagnozuotos 25,4 % pacientų, gydytų Kyntheum, palyginti su 23,4 % pacientų, vartojusių placebą. Dauguma infekcijų atvejų buvo nazofaringitas, viršutinių kvėpavimo takų infekcijos, faringitas, šlapimo takų infekcijos, bronchitas ir gripas, dėl jų gydymo nutraukti nereikėjo. Sunkios infekcinės ligos pasireiškė 0,5 % Kyntheum gydytų pacientų ir 0,2 % pacientų, vartojusių placebą. Pastebėtas didesnis grybelinių infekcijų, daugiausia nesunkių odos ir gleivinės Candida infekcijų, dažnis tarp pacientų, gydytų Kyntheum, palyginti su vartojusiais placebą, atitinkamai 1,8 % ir 0,9 %; klinikinių tyrimų metu taip pat stebėtas vienas sunkus kriptokokinio meningito ir vienas sunkus kokcidioidomikozės atvejis (žr. 4.4 skyrių).

52 savaitę infekcijų pasireiškimo dažnis, pakoreguotas pagal ekspoziciją (100 pacientų metų), buvo 114,6 tarp Kyntheum gydytų pacientų ir 118,1 tarp ustekinumabu gydytų pacientų. Sunkių infekcijų pasireiškimo dažnis, pakoreguotas pagal ekspoziciją (100 pacientų metų), buvo 1,3 tarp Kyntheum gydytų pacientų ir 1,0 tarp ustekinumabu gydytų pacientų.

Neutropenija

Per 12 savaičių placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų laikotarpį neutropenija pasireiškė 0,8 % Kyntheum gydytų pacientų, palyginti su 0,5 % placebu gydytų pacientų. Dauguma su Kyntheum susijusios neutropenijos nepageidaujamų reakcijų buvo nesunkios, laikinos ir grįžtamos.

3 ir 4 laipsnio neutropenija pasireiškė 0,4 % Kyntheum vartojusių pacientų, palyginti su 0,2 % tarp ustekinumabą vartojusių pacientų ir nė vieno atvejo tarp pacientų, vartojusių placebą. Nepasireiškė su neutropenija susijusių sunkių infekcijų.

Imunogeniškumas

Per iki 52 savaičių trukmės žvynelinės klinikinių tyrimų laikotarpį 2,7 % (122/4 461) Kyntheum gydytų pacientų organizmuose susidarė brodalumabo antikūnų (0,3 % šių pacientų turėjo antikūnų tyrimo pradžioje prieš vartodami brodalumabą). Nė vienas iš šių pacientų neturėjo neutralizuojančiųjų antikūnų.

Nėra jokių įrodymų, kad brodalumabo antikūnų atsiradimas susijęs su pakitusioms farmakokinetinėmis savybėmis, klinikiniu atsaku ar saugumo savybėmis.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Atliekant klinikinius tyrimus į veną buvo leistos dozės iki 700 mg, bet dozę ribojančio toksinio poveikio nepasireiškė. Perdozavus rekomenduojama stebėti, ar pacientui nepasireiškia kokių nors nepageidaujamų reakcijų požymių ar simptomų ir nedelsiant skirti tinkamą simptominį gydymą.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – imuninę sistemą slopinantys vaistiniai preparatai, interleukino inhibitoriai. ATC kodas – L04AC12.

Veikimo mechanizmas

Brodalumabas yra rekombinantinis visiškai humanizuotas monokloninis imunoglobulino

IgG2 antikūnas, kuris labai specifiškai jungiasi su žmogaus IL-17RA ir blokuoja uždegiminių citokinų IL-17A, IL-17F, IL-17A/F heterodimero ir IL-25 biologinį aktyvumą. Taip slopinamas uždegimas ir su žvyneline susiję klinikiniai simptomai. IL-17RA yra ląstelių paviršiuje išreikštas baltymas ir būtinas receptorių kompleksų, kuriuos panaudoja keletas IL-17 šeimos citokinų, komponentas. Pranešama, kad sergant žvyneline IL-17 šeimos citokinų koncentracijos būna padidėjusios. IL-17A, IL-17F ir IL-17A/F heterodimeras sukelia pleotropinį poveikį, įskaitant tokių uždegimą skatinančių mediatorių, kaip IL-6, GROα ir G-CSF, indukciją iš epitelio ląstelių, endotelio ląstelių ir fibroblastų, skatinančių audinių uždegimą. Blokuojant IL-17RA slopinamas citokino IL-17 sukeltas atsakas, taigi odos uždegimas normalizuojasi.

Farmakodinaminis poveikis

Nustatyta, kad žvynelinės plokštelėse padidėjęs IL-17A, IL-17C ir IL-17F genų išraiškos lygis. Žvynelinės plokštelėse taip pat nustatytas padidėjęs IL-12B ir IL-23A – dviejų IL-23 dedamųjų dalių genų – išraiškos lygis, IL-17A aktyviklis prieš srovę ir IL-17F išraiška. Pastebėta, kad žvyneline sergančius pacientus gydant Kyntheum IL-17A ir ląstelių daugėjimo bei epidermio storio žymenų lygiai pažeistos odos biopsijos mėginiuose mažėja iki nepažeistos odos biopsijos mėginių lygių

iki 12 savaičių po gydymo.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Kyntheum veiksmingumas ir saugumas buvo įvertinti ištyrus 4 373 suaugusius plokšteline žvyneline sergančius pacientus per tris tarptautinius, atsitiktinių imčių, dvigubai koduotus, 3 fazės placebu kontroliuojamus klinikinius tyrimus (AMAGINE-1, AMAGINE-2 ir AMAGINE-3). Tyrimai AMAGINE-2 ir AMAGINE-3 buvo kontroliuojami ir naudojant aktyvų lyginamąjį preparatą (ustekinumabą). Visus tris tyrimus sudarė 12 savaičių placebu kontroliuojama pradinė fazė, dvigubai aklo tyrimo 52 savaičių fazė ir atvirojo ilgalaikio tęstinio tyrimo fazė.

Įtrauktiems pacientams buvo numatyta skirti sisteminį gydymą, įskaitant fototerapiją, biologinį ir nebiologinį sisteminį gydymą. Maždaug 21 % tiriamųjų anksčiau buvo sirgę psoriaziniu artritu. Maždaug 30 % tiriamųjų anksčiau buvo skiriamas biologinis gydymas ir 12 % tiriamųjų biologinis gydymas buvo neveiksmingas.

Pacientai buvo daugiausia vyrai (69 %) ir baltaodžiai (91 %), vidutinis amžius – 45 metai (18– 86 metai), iš jų 6,1 % buvo > 65 metų amžiaus ir 0,3 % buvo > 75 metų amžiaus. Visose gydymo grupėse žvynelinės apimto ploto ir sunkumo indeksas (angl. Psoriasis Area Severity Index, PASI)

pradiniame taške buvo nuo 9,4 iki 72 (mediana: 17,4), o pradinis apimto kūno paviršiaus plotas (angl. Body Surface Area, BSA) buvo nuo 10 iki 97 (mediana: 21). Pradinis sPGA rezultatas buvo nuo

„3 (vidutinė)“ (58 %) iki „5 (labai sunki)“ (5 %).

Tyrime AMAGINE-1 dalyvavo 661 pacientas. Tyrimą sudarė 12 savaičių trukmės dvigubai aklas, placebu kontroliuojamas pradinės fazės tyrimas, po jo ėjo dvigubai aklas iki 52 savaičių trukmės gydymo nutraukimo ir pakartotinio gydymo fazė. Pacientai, kuriems atsitiktiniu būdu paskirtas vartoti Kyntheum, gavo 210 mg arba 140 mg dozę 0 savaitę (1 dieną), 1 savaitę ir 2 savaitę, tada ta pati dozė buvo leidžiama kas 2 savaites. 12 savaitę pacientams, kuriems iš pradžių atsitiktiniu būdu buvo paskirtas vartoti Kyntheum ir kurie pasiekė sėkmingą sPGA rezultatą (0 arba 1), buvo pakartotinai atsitiktiniu būdu paskirtas vartoti placebas arba pratęstas pradinės Kyntheum dozės skyrimas. Pacientai, kuriems iš pradžių atsitiktiniu būdu buvo skirtas vartoti placebas ir kurie neatitiko pakartotinio atsitiktinio paskyrimo kriterijų, buvo skirta vartoti Kyntheum 210 mg kas dvi savaites pradedant nuo 12 savaitės. Pakartotinis gydymas buvo galimas 16 savaitę arba po jos pacientams, kuriems liga grįžo, o pagalbinis gydymas buvo galimas po 12 savaičių pakartotinio gydymo.

AMAGINE-2 ir AMAGINE-3 buvo identiški placebu ir ustekinumabu kontroliuojami tyrimai, juose dalyvavo atitinkamai 1 831 ir 1 881 pacientas. Abu tyrimai apėmė 12 savaičių dvigubai koduotą, placebu ir ustekinumabu kontroliuojamą pradinės fazės tyrimą, po jo sekė dvigubai koduota

iki 52 savaičių palaikomoji fazė. Pacientai, kuriems atsitiktiniu būdu skirtas vartoti Kyntheum, per pradinę fazę vartojo 210 mg arba 140 mg 0 savaitę (1 dieną), 1 savaitę ir 2 savaitę, tada ta pati dozė skirta kas 2 savaites. Pacientai, kuriems atsitiktiniu būdu paskirtas vartoti ustekinumabas, gavo 45 mg dozę (≤ 100 kg sveriantys pacientai) ir 90 mg dozę (> 100 kg sveriantys pacientai) 0, 4 ir 16 savaitę, tada pa pati dozė skirta kas 12 savaičių. 12 savaitę pacientams, kuriems iš pradžių atsitiktine tvarka buvo skirtas vartoti Kyntheum, per palaikomąją fazę buvo pakartotinai atsitiktiniu būdu paskirta vartoti 210 mg dozė kas 2 savaites, 140 mg dozė kas 2 savaites, 140 mg dozė kas 4 savaites

arba 140 mg dozė kas 8 savaites. Pacientai, kuriems iš pradžių atsitiktiniu būdu buvo skirtas placebas, gavo Kyntheum 210 mg dozę kas 2 savaites, pradedant nuo 12 savaitės. 12 savaitę pacientai iš ustekinumabo grupės ir toliau vartojo ustekinumabą, tada 52 savaitę preparatas jiems buvo pakeistas į Kyntheum 210 mg dozę kas 2 savaites. Pagalbinis gydymas buvo galimas 16 savaitę arba po jos pacientams, kurių atsakas buvo nepakankamas ir vienas sPGA ≥ 3 arba užsitęsęs

sPGA 2 bent 4 savaičių laikotarpiu.

2. lentelė. Pagrindinių veiksmingumo rezultatų apžvalga

 

AMAGINE-1

AMAGINE-2 ir AMAGINE-3

 

Placebas

Kyntheum

Placebas

Kyntheum

Ustekinumabas

 

 

210 mg Q2W

 

210 mg Q2W

 

n-randomizuota

1 236

n-baigė 12 savaitę

1 205

n-palaikomoji fazė

Netaik.

n-baigė 52 savaitę

Netaik.

 

 

 

 

 

 

PASI

 

 

 

 

 

PASI pradinis rezultatas

19,7±7,7

19,4±6,6

20,2±8,4

20,3±8,3

20,0±8,4

(vidurkis±SN)

 

 

 

 

 

PASI 75 12 savaitę (%)

83*

86*

70*

PASI 75 52 savaitę (%)

87*

Netaik.

 

 

 

 

 

 

sPGA (%)

 

 

 

 

 

sPGA 0 arba 1

76*

79*

59*

12 savaitę

 

 

 

 

 

sPGA 0 arba 1

83*

Netaik.

52 savaitę

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PSI

 

 

 

 

 

PSI pradinis rezultatas

19,0±6,7

18,9±6,7

18,8±6,9

18,7±7,0

18,8±6,9

(vidurkis±SN)

 

 

 

 

 

PSIatsakas į gydymą 12 savaitę

61*

64*

54*

(%)

 

 

 

 

 

Q2W = kas 2 savaites.

 

 

 

 

 

PSI = žvynelinės simptomo inventorius (angl. Psoriasis Symptom Inventory). PSI atsakas į gydymą: bendras rezultatas ≤ 8, ir nėra punktų rezultatų > 1; SN: standartinis nuokrypis.

Nedalyvavusių tiriamųjų priskaičiavimas (angl. non-responder imputation) naudojamas norint priskirti trūkstamus duomenis.

Dėl pakartotinio atsitiktinio tiriamųjų dozių režimų paskyrimo, n palaikomojo gydymo etape buvo daug mažesnis nei n, suskirsčius į atskiras grupes. AMAGINE-2 ir AMAGINE-3 tyrimų palaikomojo gydymo fazėse placebas nebuvo skiriamas.

*p-vertė palyginus su atitinkamu placebu, pakoreguota pagal stratifikacijos faktorius < 0,001

Atliekant 3 fazės tyrimus PASI 75 atsakas praėjus 2 savaitėms siekė 20–25 %, palyginti su placebu (0–0,6 %) ir ustekinumabu (3–3,5 %).

1 pav. PASI 100 per pradinę ir palaikomąją gydymo Kyntheum ir ustekinumabu fazes (AMAGINE-2 ir AMAGINE-3, jungtiniai duomenys)

N = pacientų skaičius, nurodytas tyrimo pradžioje, 12 savaitę ir 52 savaitę. Q2W = kas 2 savaites.

*Pacientams pradinėje fazėje paskirtas vartoti ustekinumabas, ir jo vartojimas pratęstas palaikomojoje fazėje. **Pacientams pradinėje fazėje paskirtas vartoti Kyntheum po 210 mg kas 2 savaites ir palaikomojoje fazėje atsitiktiniu būdu pakartotinai paskirtas Kyntheum po 210 mg kas 2 savaites.

NRI = nedalyvavusių tiriamųjų priskaičiavimas (angl. non-responder imputation)

Visuose trijuose klinikiniuose tyrimuose ištyrus amžių, lytį, rasę, ankstesnį sisteminį gydymą ar fototerapiją, ankstesnį biologinį gydymą ir neveiksmingą biologinį gydymą nenustatyta visų pagrindinių vertinamųjų baigčių [PASI 75, PASI 100, sPGA sėkmingo rezultato (0 arba 1) ir sPGA švarios odos (0)] atsako skirtumų šių pogrupių pacientus gydant Kyntheum.

Be pagrindinių vertinamųjų veiksmingumo baigčių, nustatytas klinikiniu požiūriu svarbus plaukuotosios galvos dalies žvynelinės sunkumo indekso (angl. Psoriasis Scalp Severity Index, PSSI) pagerėjimas 12 savaitę (AMAGINE-1) ir nagų žvynelinės sunkumo indekso (angl. Nail Psoriasis Severity Index, NAPSI) pagerėjimas 12 ir 52 savaitėmis (AMAGINE-1, AMAGINE-2 ir AMAGINE- 3).

Gyvenimo kokybė / pacientų pranešami rezultatai

Pacientų, kurių kiekvieno simptomo (niežėjimas, deginimas, dilgsėjimas, skausmas, paraudimas, pleiskanojimas, odos trūkinėjimas ir lupimasis) įvertinimas pagal žvynelinės simptomų inventorių (angl. Psoriasis Symptom Inventory, PSI) buvo 0 (nėra) arba 1 (nežymūs), santykis 12 savaitę pateiktas 2 lentelėje.

Pacientų, kurių gyvenimo kokybės esant odos sutrikimų indeksas (angl. Dermatology Life Quality Index, DLQI) 12 savaitę buvo 0 arba 1, dalis procentais buvo atitinkamai 56 %, 61 %, 59 % Kyntheum 210 mg grupėje ir 5 %, 5 %, 7 % placebo grupėje (AMAGINE-1, AMAGINE-2 ir AMAGINE-3; pakoreguota p-vertė < 0,001) ir 44 % ustekinumabo grupėse (AMAGINE-2 ir AMAGINE-3).

Vaikų populiacija

Europos vaistų agentūra atidėjo įpareigojimą pateikti Kyntheum tyrimų su vienu ar daugiau vaikų populiacijos pogrupių duomenis gydant plokštelinę žvynelinę (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

5.2Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Remiantis populiacijos farmakokinetiniu modeliavimu, numatomas susikaupimo koeficientas

po 20 savaičių dozavimo buvo 2,5 karto didesnis. Vidutine ar sunkia plokštelinės žvynelinės forma sergantiems pacientams po vienos Kyntheum 210 mg dozės suleidimo po oda vidutinė maksimali serumo koncentracija (Cmax) buvo 13,4 mcg/ml (standartinis nuokrypis [SN] = 7,29 mcg/ml). Laiko mediana iki maksimalios koncentracijos (Tmax) buvo 3,0 dienos (intervalas: 2,0–4,0 dienos), o vidutinis plotas po koncentracijos ir laiko kreive iki paskutinės išmatuojamos koncentracijos (AUClast)

buvo 111 mcg*d./ml (SN = 64,4 mcg*d./ml). Remiantis populiacijos farmakokinetiniu modeliavimu, brodalumabo biologinis prieinamumas suleidus po oda buvo 54,7 % (santykinis standartinis nuokrypis [RSE] = 4,25 %).

Pasiekus pusiausvyrinę koncentraciją (10–12 savaitę) stebėti farmakokinetiniai parametrai buvo tokie: vidutinis plotas po koncentracijos ir laiko kreive esant pusiausvyrinei koncentracijai per dozavimo intervalą (AUCtau) – buvo 227,4 mcg*d./ml (SN = 191,7 mcg*d./ml ); 16,2 mcg/ml vidutinę koncentraciją (Cav,ss) atitinkanti vidutinė Cmax buvo 20,9 mcg/ml (SN = 17,0 mcg/ml), ir 12 savaitės vidutinė minimali serumo koncentracija (Ctrough) buvo 9,8 mcg/ml (SN = 11,2 mcg/ml).

Pasiskirstymas

Remiantis populiacijos farmakokinetiniu duomenų analize modeliavimu, bendras vidutinis brodalumabo pasiskirstymo tūris pusiausvyros apykaitos sąlygomis buvo 7,24 l.

Biotransformacija

Numatoma, kad žmogaus monokloninis antikūnas brodalumabas, kaip IgG2, katabolizmo būdu suskyla į mažus peptidus ir amino rūgštis, panašiai kaip endogeniniai IgG.

Eliminacija

Suleidus 210 mg brodalumabo po oda, jis pasižymi netiesiniu farmakokinetiniu poveikiu, būdingu monokloniniams antikūnams, kai vyksta nuo tikslinės srities priklausoma vaisto dispozicija.

Brodalumabo klirensas mažėja didėjant dozei, o ekspozicija didėja daugiau nei proporcingai dozei. Po oda leidžiamo brodalumabo dozę padidinus 3 kartus nuo 70 iki 210 mg, pusiausvyrinės koncentracijos serumo brodalumabo Cmax ir AUC0–t atitinkamai padidėja maždaug 18 ir 25 kartus.

Suleidus vieną brodalumabo 210 mg dozę po oda plokšteline žvyneline sergantiems pacientams, tariamas klirensas (CL/F) yra 2,95 l/d.

Populiacijos farmakokinetinis modeliavimas numatė, kad 95 % pacientų brodalumabo koncentracija serume nukris žemiau matavimo ribos (0,05 mcg/ml) praėjus 63 dienoms po pastovaus brodalumabo 210 mg dozės vartojimo kas 2 savaites nutraukimo. Tačiau brodalumabo koncentracija, mažesnė nei apatinė kiekybinio nustatymo riba (angl. Lower Limit of Quantification, LLOQ), buvo siejama su IL-17 receptorių užėmimu iki 81 %.

Remiantis populiacijos farmakokinetiniu modeliavimu numatomas brodalumabo pusinės eliminacijos periodas buvo 10,9 dienų pastoviai vartojus 210 mg dozes po oda kas antrą savaitę.

Kūno svorio poveikis farmakokinetinėms savybėms

Atlikus populiacijos farmakokinetinį modeliavimą nustatyta, kad didėjant kūno svoriui ekspozicija mažėja. Dozės koreguoti nerekomenduojama.

Senyvi pacientai

Remiantis populiacijos farmakokinetikos modeliavimu nustatyta, kad amžius neturėjo įtakos brodalumabo farmakokinetikai, remiantis bendrais 259 (6 %) pacientų, kurių amžius buvo 65–

74 metai, ir 14 (0,3 %) pacientų, kurių amžius ≥ 75 metai, duomenimis, iš bendros FK populiacijos, kurią sudarė 4271 plokštelinės žvynelinės forma sergantis pacientas.

Inkstų ir kepenų funkcijos sutrikimas

Nėra farmakokinetinių duomenų apie pacientus, kuriems sutrikusi inkstų ar kepenų funkcija. Numatoma, kad per inkstus eliminuojamas nepakitusio brodalumabo, IgG monokloninio antikūno, kiekis yra mažas ir eliminacijos per inkstus pasekmės nežymios. Numatoma, kad brodalumabas daugiausia eliminuojamas katabolizmo būdu, ir kepenų funkcijos sutrikimas klirensui įtakos nedaro.

Kitos populiacijos

Brodalumabo farmakokinetinės savybės buvo panašios tarp žvyneline sergančių pacientų japonų ir ne japonų.

Populiacijos farmakokinetikos analizės duomenimis nustatyta, kad lytis neturi įtakos brodalumano farmakokinetinėms savybėms.

Santykis tarp farmakokinetikos ir farmakodinamikos

Naudojant sukurtą populiacijos farmakokinetinį / farmakodinaminį modelį, paremtą visais turimais duomenimis, nustatyta prognozė, kad 90 % visų pacientų vartojant 210 mg dozę kas 2 savaites mažiausiai koncentracija išliks didesnė nei numatoma IC90 vertė 1,51 mcg/ml. Remiantis tiriamąja-aprašomąja analize, nenustatytas ryšys tarp ekspozicijos ir sunkių infekcijų ar infestacijų, Candida infekcijų, virusinių infekcijų bei minčių apie savižudybę ir savižudiškos elgsenos atvejų. Atliekant ekspozicijos ir atsako analizę nustatyta, kad didesnė brodalumabo koncentracija siejama su geresniu PASI ir sPGA atsaku.

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Įprastų kartotinių dozių toksiškumo, įskaitant farmakologinio saugumo vertinamąsias baigtis ir su vaisingumu susijusias vertinamąsias baigtis, bei toksinio poveikio reprodukcijai ir vystymuisi ikiklinikinių tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo.

Nebuvo atlikta tyrimų, siekiant įvertinti kancerogeninį brodalumabo poveikį. Tačiau nebuvo nustatyta jokių proliferacinių pokyčių pavianų rūšies beždžionėms, kurioms 6 mėnesius kas savaitę po oda leistos 90 mg/kg brodalumabo dozės (AUC ekspozicija 47 kartus didesnė nei pacientams žmonėms, vartojantiems 210 mg Kyntheum dozes kas 2 savaites). Brodalumabo mutageninis potencialas nebuvo vertinamas; tačiau nemanoma, kad monokloniniai antikūnai gali keisti DNR ar chromosomas.

Pavianų rūšies beždžionėms 6 mėnesius kartą per savaitę leidžiant brodalumabą iki 90 mg/kg dozėmis (AUC ekspozicija iki 47 kartų didesnė nei pacientams žmonėms, vartojantiems 210 mg Kyntheum dozes kas 2 savaites) nebuvo nustatytas poveikis patinų ar patelių reprodukciniams organams ir spermatozoidų kiekiui ejakuliate, jų judrumui ar morfologijai.

Cynomolgus beždžionėms nėštumo laikotarpiu po oda leidžiant brodalumabą dozėmis, kurių ekspozicijos lygis iki 27 kartų viršijo žmonių pacientų, kas antrą savaitę vartojančių 210 mg Kyntheum dozes, remiantis sritimi po koncentracijos kreive (AUC), nenustatyta jokio poveikio gemalo ir vaisiaus ar naujagimio (iki 6 mėnesių amžiaus) vystymuisi. Beždžionių jauniklių ir triušių embrionų koncentracija serume parodė reikšmingą brodalumabo perdavimą iš motinos embrionui nėštumo pabaigoje.

Pavianų rūšies beždžionėms 6 mėnesius kartą per savaitę po oda leidžiant brodalumabą iki 90 mg/kg dozėmis, su brodalumabu susijęs poveikis apsiribojo reakcijomis injekcijos vietoje ir gleivinės uždegimu, kurie atitiko šeimininko simbiotinės mikrofloros stebėjimo farmakologinę moduliaciją. Nenustatytas poveikis periferinio kraujo imunofenotipui ir nuo T ląstelių priklausomam antikūnų atsakui. Atlikus triušių vietinio toleravimo tyrimą nustatyta vidutinė ar sunki edema po oda suleidus preparato, kurio brodalumabo klinikinė koncentracija buvo 140 mg/ml.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Prolinas

Glutamatas

Polisorbatas 20

Injekcinis vanduo

6.2Nesuderinamumas

Suderinamumo tyrimų neatlikta, todėl šio vaistinio preparato maišyti su kitais negalima.

6.3Tinkamumo laikas

4 metai.

6.4Specialios laikymo sąlygos

Laikyti šaldytuve (2 °C – 8 °C). Negalima užšaldyti.

Užpildytą švirkštą laikykite išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

Kyntheum vieną kartą galima laikyti kambario temperatūroje (iki 25 °C) išorinėje dėžutėje daugiausia 14 dienų. Kai Kyntheum išimamas iš šaldytuvo ir pasiekia kambario temperatūrą (iki 25 °C), jį reikia suvartoti per 14 dienų arba išmesti.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

I tipo stiklinis švirkštas, užpildytas 1,5 ml tirpalo, su nerūdijančiojo plieno 27G x ½ col. adata, uždengta elastomeriniu adatos dangteliu.

Kiekvienoje pakuotėje yra 2 užpildyti švirkštai.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Kyntheum yra sterilus tirpalas injekcijoms užpildytame švirkšte. Kiekvienas užpildytas švirkštas skirtas naudoti tik vieną kartą. Išsamūs Kyntheum vartojimo nurodymai pateikiami vartojimo instrukcijose.

Siekiant išvengti nepatogumo injekcijos vietoje, prieš leidžiant vaistinį preparatą reikėtų palaukti bent 30 minučių, kol užpildytas švirkštas pasieks kambario temperatūrą. Užpildytas švirkštas neturi būti šildomas niekaip kitaip. Užpildyto švirkšto negalima kratyti. Laukiant, kol preparatas pasieks kambario temperatūrą, negalima nuimti pilko adatos dangtelio nuo užpildyto švirkšto.

Prieš vartojant Kyntheum reikia apžiūrėti, ar nesimato dalelių ir ar nepakitusi preparato spalva. Kyntheum yra skaidrus ar šiek tiek opalinis, bespalvis ar šiek tiek gelsvas tirpalas be dalelių. Šio vaistinio preparato negalima vartoti, jei tirpalas yra drumstas, jo spalva pakitusi arba jame yra gabalėlių, žvynelių ar dalelių.

Užpildyto švirkšto naudoti negalima, jei jis buvo numestas ant kieto paviršiaus.

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7.REGISTRUOTOJAS

LEO Pharma A/S

Industriparken 55

DK-2750 Ballerup

Danija

8.REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/16/1155/001

9.REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai