Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Latuda (lurasidone) – Preparato charakteristikų santrauka - N05AE05

Updated on site: 08-Oct-2017

Vaisto pavadinimasLatuda
ATC kodasN05AE05
Sudėtislurasidone
GamintojasSunovion Pharmaceuticals Europe Ltd

Vykdoma papildoma šio vaistinio preparato stebėsena. Tai padės greitai nustatyti naują saugumo informaciją. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas. Apie tai, kaip pranešti apie nepageidaujamas reakcijas, žr. 4.8 skyriuje.

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Latuda 18,5 mg plėvele dengtos tabletės

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra lurazidono hidrochlorido, atitinkančio 18,6 mg lurazidono.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė (tabletė).

Latuda 18,5 mg plėvele dengtos tabletės: baltos arba balsvos spalvos, plėvele dengtos apvalios 6 mm skersmens tabletės su įspaustu užrašu „LA“

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

Latuda skirtas šizofrenijai gydyti 18 metų ir vyresniems suaugusiesiems.

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Rekomenduojama pradinė lurazidono dozė yra 37 mg kartą per parą. Pradinis dozės titravimas nereikalingas. Veiksminga vaistinio preparato dozė yra nuo 37 mg iki 148 mg kartą per parą. Dozę galima didinti remiantis gydytojo nutarimu ir stebimu klinikiniu atsaku. Didžiausia paros dozė negali viršyti 148 mg.

Pacientų, kurie kartą per parą vartojo didesnę kaip 111 mg dozę ir vaistinio preparato vartojimą buvo nutraukę ilgiau kaip 3 dienoms, gydymą reikia atnaujinti skiriant kartą per parą vartoti 111 mg dozę ir ją laipsniškai didinant iki optimalios dozės. Visas kitas dozes vartojusių pacientų gydymą galima atnaujinti skiriant ankstesnę vartotą dozę, laipsniškas dozės didinimas nėra reikalingas.

Senyviems pacientams

Dozavimo rekomendacijos senyviems pacientams, kurių inkstų funkcija normali (kreatinino klirensas [KK] ≥ 80 ml/min.), yra tokios pačios kaip suaugusiesiems, kurių inkstų funkcija normali. Tačiau senyvų pacientų inkstų funkcija gali būti susilpnėjusi, todėl gali tekti koreguoti dozę pagal jų inkstų funkcijos būklę (žr. toliau „Inkstų funkcijos sutrikimas“).

Duomenų apie senyvų pacientų gydymą didesnėmis lurazidono dozėmis yra nedaug. Apie senyvų pacientų gydymą Latuda 148 mg doze duomenų nėra. Reikia atsargiai gydyti ≥ 65 metų amžiaus pacientus didesnėmis Latuda dozėmis.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Pacientams, kuriems yra nesunkus inkstų funkcijos sutrikimas, lurazidono dozės koreguoti nereikia.

Pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo (kreatinino klirensas (KK) ≥ 30 ml/min. ir < 50 ml/min.), sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (KK > 15 ml/min. ir < 30 ml/min.) bei galutinės stadijos inkstų liga (GSIL) (KK < 15 ml/min.), rekomenduojama pradinė dozė yra 18,5 mg, didžiausia dozė neturi viršyti 74 mg kartą per parą. Latuda negalima skirti GSIL sergantiems pacientams, išskyrus atvejus, kai galima nauda viršija galimą riziką. Jei skiriama GSIL sergantiems pacientams, rekomenduojamas klinikinis stebėjimas.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Pacientams, kuriems yra nesunkus kepenų funkcijos sutrikimas, lurazidono dozės koreguoti nereikia. Dozę rekomenduojama koreguoti pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo (Child-Pugh B klasė) ir sunkus (Child-Pugh C klasė) kepenų funkcijos sutrikimasi. Rekomenduojama pradinė dozė yra

18,5 mg. Didžiausia paros dozė pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, neturi viršyti 74 mg, o kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, ji neturi viršyti 37 mg kartą per parą.

Vaikų populiacija

Lurazidono saugumas ir veiksmingumas vaikams iki 18 metų neištirti. Turimi duomenys pateikiami 5.2 skyriuje, tačiau dozavimo rekomendacijų pateikti negalima.

Dozės koregavimas dėl sąveikų

Kartu vartojant vidutinio stiprumo CYP3A4 inhibitorių, rekomenduojama pradinė 18,5 mg dozė, o didžiausia lurazidono dozė neturi viršyti 74 mg kartą per parą. Lurazidono dozę gali reikėti koreguoti kartu vartojant silpnų ir vidutinio stiprumo CYP3A4 induktorių (žr. 4.5 skyrių). Apie stiprius CYP3A4 inhibitorius ir induktorius žr. 4.3 skyriuje.

Antipsichotinių vaistinių preparatų keitimas

Dėl skirtingų antipsichotinių vaistinių preparatų farmakodinaminių ir farmakokinetinių savybių, nusprendus vieną antipsichotinį vaistinį preparatą pakeisti kitu, gydytojas turi stebėti ligonį.

Vartojimo metodas

Latuda plėvele dengtas tabletes reikia vartoti per burną kartą per parą valgio metu.

Vartojant nevalgius, tikėtina, kad lurazidono ekspozicija bus reikšmingai mažesnė nei vartojant valgio metu (žr. 5.2 skyrių).

Latuda tabletes reikia nuryti nekramtant, kad nebūtų jaučiamas jų kartus skonis. Kad būtų laikomasi vaistinio preparato vartojimo režimo, Latuda tabletes reikia vartoti kiekvieną dieną tuo pačiu laiku.

4.3Kontraindikacijos

-Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

-Stiprių CYP3A4 inhibitorių (pvz., bocepreviro, klaritromicino, kobicistato, indinaviro, itrakonazolo, ketokonazolo, nefazodono, nelfinaviro, pozakonazolo, ritonaviro, sakvinaviro, telapreviro, telitromicino, vorikonazolo) ir stiprių CYP3A4 induktorių (pvz., karbamazepino, fenobarbitalio, fenitoino, rifampicino, paprastosios jonažolės (Hypericum perforatum)) vartojimas tuo pačiu metu (žr. 4.5 skyrių).

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Gydant antipsichotiniu vaistiniu preparatu, paciento klinikinė būklė gali pagerėti tik po kelių dienų ar savaičių. Šiuo laikotarpiu pacientai turi būti atidžiai stebimi.

Polinkis į savižudybę

Savižudiškas elgesys yra būdingas psichinėms ligoms. Pranešama, kad kai kuriais atvejais netrukus po gydymo pradžios ar antipsichotinio vaisto pakeitimo buvo bandoma nusižudyti. Kartu su antipsichotiniu gydymu turi būti taikomas atidus didelės rizikos pacientų stebėjimas.

Parkinsono liga

Jei skiriami Parkinsono liga sergančiam pacientui, antipsichotiniai vaistiniai preparatai gali pasunkinti esančius parkinsonizmo simptomus. Todėl skirdamas Latuda Parkinsono liga sergantiems pacientams, gydytojas turi įvertinti riziką ir naudą.

Ekstrapiramidiniai simptomai (EPS)

Vaistiniai preparatai, turintys dopamino receptorių antagonistų savybių, buvo susiję su nepageidaujamomis ekstrapiramidinėmis reakcijomis, įskaitant rigidiškumą, tremorą, apatišką veido išraišką, distonijas, seilėtekį, palinkusią kūno laikyseną ir nenormalią eiseną. Placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų su šizofrenija sergančiais suaugusiaisiais metu, lyginant su placebo grupe, pradėjus gydyti lurazidonu buvo nustatytas padidėjęs EPS dažnis.

Vėlyvoji diskinezija

Vaistiniai preparatai, turintys dopamino receptorių antagonistų savybių, yra susiję su vėlyvosios diskinezijos (apibūdinamos ritmiškais nevalingais judesiais, daugiausia liežuvio ir (arba) veido) atsiradimu. Jei atsiranda vėlyvosios diskinezijos požymių ir simptomų, turėtų būti apsvarstytas visų antipsichotikų, įskaitant lurazidoną, vartojimo nutraukimas.

Širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimai / QT intervalo pailgėjimas

Atsargiai lurazidono reikia skirti pacientams, kuriems yra nustatyta širdies ir kraujagyslių sistemos liga ar kurių šeimos nariams yra QT intervalo pailgėjimas, kuriems yra hipokalemija bei kurie tuo pačiu metu vartoja kitų vaistinių preparatų, galinčių ilginti QT intervalą.

Traukuliai

Lurazidonas turi būti atsargiai skiriamas pacientams, kuriems yra buvę traukulių ar yra kitų būklių, kurios potencialiai mažina traukulių pasireiškimo slenkstį.

Neuroleptinis piktybinis sindromas (NPS)

Pranešama, kad vartojant antipsichotikus, įskaitant lurazidoną, buvo pasireiškęs neuroleptinis piktybinis sindromas, kuriam būdingas karščiavimas, raumenų rigidiškumas, autonominės nervų sistemos nestabilumas, pakitusi sąmonės būklė ir padidėjęs kreatinfosfokinazės aktyvumas serume. Papildomi požymiai gali būti mioglobinurija (rabdomiolizė) ir ūminis inkstų nepakankamumas. Tokiu atveju visų antipsichotikų, įskaitant lurazidoną, vartojimas turi būti nutrauktas.

Senyvi pacientai, kuriems yra demencija

Lurazidonas nebuvo tirtas gydant senyvus pacientus, kuriems yra demencija.

Bendras mirtingumas

17 kontroliuojamų klinikinių tyrimų metaanalizės duomenimis, senyviems pacientams, kuriems yra demencija, gydytiems kitais atipiniais antipsichotikais, įskaitant risperidoną, aripiprazolą, olanzapiną ir kvetiapiną, lyginant su placebo grupe buvo padidėjusi mirtingumo rizika.

Cerebrovaskuliniai sutrikimai

Apytiksliai trigubai didesnė nepageidaujamų cerebrovaskulinių reakcijų rizika buvo nustatyta randomizuotuose placebu kontroliuojamuose klinikiniuose tyrimuose demencija sergančių pacientų populiacijoje, vartojant kai kuriuos atipinius antipsichotikus, įskaitant risperidoną, aripiprazolą ir olanzapiną. Šios padidėjusios rizikos mechanizmas nežinomas. Padidėjusios rizikos negalima atmesti vartojant kitus antipsichotikus ar kitose pacientų populiacijose. Lurazidonas turi būti atsargiai skiriamas pacientams, kuriems yra demencija ir smegenų insulto rizikos veiksnių.

Veninė tromboembolija

Pranešama apie veninės tromboembolijos (VTE) atvejus vartojant antipsichotinius vaistinius preparatus. Antipsichotikais gydomiems pacientams dažnai yra įgytų veninės tromboembolijos rizikos veiksnių, todėl prieš gydymą lurazidonu ir jo metu turi būti nustatyti visi galimi veninės tromboembolijos rizikos veiksniai ir imamasi prevencinių priemonių.

Hiperprolaktinemija

Lurazidonas didina prolaktino koncentraciją dėl antagonistinio poveikio dopamino D2 receptoriams.

Kūno svorio didėjimas

Vartojant atipinius antipsichotikus, buvo kūno svorio didėjimo atvejų. Rekomenduojamas klinikinis kūno svorio stebėjimas.

Hiperglikemija

Atliekant klinikinius tyrimus su lurazidonu buvo pranešama apie retus su gliukozės koncentracijos kitimais susijusių nepageidaujamų reakcijų, pvz., gliukozės kiekio kraujyje padidėjimo, atvejus. Rekomenduojamas atitinkamas cukriniu diabetu sergančių pacientų ir pacientų, turinčių cukrinio diabeto išsivystymo rizikos veiksnių, klinikinis stebėjimas.

Ortostatinė hipotenzija / sinkopė

Lurazidonas gali sukelti ortostatinę hipotenziją, tikriausiai dėl antagonistinio poveikio α1-adrenerginiams receptoriams. Pacientams, kurie yra jaurūs hipotenzijai, turėtų būti stebimi gyvybiniai ortostatiniai rodikliai.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo ir sunkus inkstų funkcijos sutrikimas bei GSIL, rekomenduojama koreguoti dozę. Vartojimas GSIL sergantiems pacientams nebuvo tirtas, todėl jiems lurazidono skirti negalima, išskyrus atvejus, kai galima nauda viršija galimą riziką. Skiriant GSIL sergantiems pacientams, rekomenduojamas klinikinis stebėjimas (žr 4.2 ir 5.2 skyrius).

Kepenų funkcijos sutrikimas

Pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo ir sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (Child-Pugh B ir C klasės), rekomenduojama koreguoti dozę (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius). Pacientus, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, gydyti rekomenduojama atsargiai.

Sąveika su greipfrutų sultimis

Gydymo lurazidonu metu reikia vengti gerti greipfrutų sultis (žr. 4.5 skyrių).

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Farmakodinaminė sąveika

Kadangi lurazidonas daugiausia veikia centrinę nervų sistemą, lurazidonas turi būti atsargiai vartojamas kartu su kitais centrinio poveikio vaistiniais preparatais ir alkoholiu.

Reikia atsargiai skirti lurazidoną kartu su vaistiniais preparatais, kurie ilgina QT intervalą, pvz., IA klasės antiaritminiais vaistiniais preparatais (pvz., chinidinu, dizopiramidu) ir III klasės antiaritminiais vaistiniais preparatais (pvz., amjodaronu, sotaloliu), kai kuriais antihistamininiais vaistiniais preparatais, kai kuriais kitais antipsichotikais ir kai kuriais vaistiniais preparatais nuo maliarijos (pvz., meflochinu).

Farmakokinetinė sąveika

Lurazidono ir greipfrutų sulčių vartojimas tuo pačiu metu nebuvo įvertintas. Greipfrutų sultys slopina CYP 3A4 ir gali didinti lurazidono koncentraciją serume. Vartojant lurazidoną, reikia vengti gerti greipfrutų sultis.

Kitų vaistinių preparatų gebėjimas daryti įtaką lurazidono poveikiui

Tiek lurazidonas, tiek ir jo aktyvus metabolitas ID-14283 turi įtakos farmakodinaminiam poveikiui į dopaminerginius ir seratonerginius receptorius. Lurazidoną ir jo aktyvų metabolitą ID-14283 daugiausia metabolizuoja CYP3A4.

CYP3A4 inhibitoriai

Draudžiama vartoti lurazidoną kartu su stipriais CYP3A4 inhibitoriais (pvz., bocepreviru, klaritromicinu, kobicistatu, indinaviru, itrakonazolu, ketokonazolu, nefazodonu, nelfinaviru, pozakonazolu, ritonaviru, sakvinaviru, telapreviru, telitromicinu, vorikonazolu) (žr. 4.3 skyrių).

Vartojant lurazidoną kartu su stipriu CYP3A4 inhibitoriumi ketokonazolu, lurazidono ir jo aktyvaus metabolito ID-14283 ekspozicija atitinkamai padidėjo 9 ir 6 kartus.

Vartojant kartu su vaistiniais preparatais, kurie vidutiniškai slopina CYP3A4 (pvz., diltiazemu, eritromicinu, flukonazolu, verapamiliu), lurazidono ekspozicija gali padidėti. Tikėtina, kad vidutinio stiprumo CYP3A4 inhibitoriai padidina CYP3A4 substratų ekspoziciją nuo 2 iki 5 kartų.

Vartojant lurazidoną kartu su vidutinio stiprumo CYP3A4 inhibitoriumi diltiazemu (lėto atpalaidavimo forma), lurazidono ir ID-14283 ekspozicija atitinkamai padidėjo 2,2 ir 2,4 karto (žr. 4.2 skyrių). Vartojant diltiazemo greito atpalaidavimo formą, lurazidono ekspozicija gali dar daugiau padidėti.

CYP3A4 induktoriai

Lurazidoną draudžiama vartoti kartu su stipriais CYP3A4 induktoriais (pvz., karbamazepinu, fenobarbitaliu, fenitoinu, rifampicinu, paprastąja jonažole (Hypericum perforatum)) (žr. 4.3 skyrių).

Vartojant lurazidoną kartu su stipriu CYP3A4 induktoriumi rifampicinu, lurazidono ekspozicija sumažėjo 6 kartus.

Vartojant lurazidoną kartu su silpnais (pvz., armodafinilu, amprenaviru, aprepitantu, prednizonu, rufinamidu) ar vidutinio stiprumo (pvz., bozentanu, efavirenzu, etravirinu, modafiniliu, nafcilinu) CYP3A4 induktoriais, tikėtina, kad lurazidono ekspozicija sumažės mažiau nei dvigubai vartojimo kartu metu bei iki 2 savaičių laikotarpiu po silpnų ar vidutinio stiprumo CYP3A4 induktorių vartojimo nutraukimo.

Vartojant lurazidoną kartu su silpnais ar vidutinio stiprumo CYP3A4 induktoriais, reikia atidžiai stebėti lurazidono veiksmingumą bei gali prireikti koreguoti dozę.

Pernešėjai

Lurazidonas yra P-gp ir BCRP substratas in vitro, o ar yra šių pernešėjų substratas in vivo, nežinoma. Vartojant lurazidoną kartu su P-gp ir BCRP inhibitoriais, lurazidono ekspozicija gali padidėti.

Lurazidono gebėjimas daryti įtaką kitų vaistinių preparatų veikimui

Vartojant lurazidoną kartu su midazolamu (jautriu CYP3A4 substratu), midazolamo ekspozicija padidėjo mažiau nei 1,5 karto. Vartojant lurazidoną kartu su CYP3A4 substratais, kurių terapinis indeksas yra siauras (pvz., astemizolu, terfenadinu, cisapridu, pimozidu, chinidinu, bepridiliu ar skalsės alkaloidais [ergotaminu, dihidroergotaminu]), rekomenduojamas pacientų būklės stebėjimas.

Vartojant lurazidoną kartu su digoksinu (P-gp substratu), digoksino ekspozicija nepadidėjo, o nežymiai padidėjo tik Cmax (1,3 karto), todėl laikoma, kad lurazidoną galima vartoti kartu su digoksinu. Lurazidonas in vitro slopina srauto pernešiklį P-gp, todėl žarnyno P-gp slopinimo klinikinės reikšmės atmesti negalima. Jei kartu vartojamas P-gp substratas dabigatrano eteksilatas, gali padidėti dabigatrano koncentracija plazmoje.

Lurazidonas in vitro slopina srauto pernešiklį BCRP, todėl žarnyno BCRP slopinimo klinikinės reikšmės atmesti negalima. Jei kartu vartojamas BCRP substratas, gali padidėti jo koncentracija plazmoje.

Vartojant lurazidoną su ličio preparatais buvo nustatyta, kad ličio poveikis lurazidono farmakokinetikai yra kliniškai nereikšmingas, todėl vartojant kartu su ličio preparatais, lurazidono dozės koreguoti nereikia. Lurazidonas nedaro įtakos ličio koncentracijai.

Atliekant vaistinių preparatų sąveikos tyrimą, kurio metu buvo tiriamas lurazidono poveikis geriamuosius sudėtinius kontraceptikus (įskaitant norgestimatą ir etinilestradiolį) kartu vartojančioms pacientėms, buvo nustatyta, kad lurazidonas neturėjo klinikinio ar statistiškai reikšmingo poveikio kontraceptikų farmakokinetikai ar lytinius hormonus sujungiančio globulino (SHBG) koncentracijai. Todėl lurazidoną galima vartoti kartu su geriamaisiais kontraceptikais.

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Duomenų apie lurazidono vartojimą nėštumo metu nėra arba jų nepakanka (duomenų yra mažiau kaip apie 300 nėštumų baigtis). Nepakanka tyrimų su gyvūnais, kad būtų galima nustatyti poveikį nėštumui, embriono / vaisiaus vystymuisi, gimdymui ir vystymuisi po gimimo (žr. 5.3 skyrių). Galima rizika žmonėms nežinoma. Lurazidono negalima vartoti nėštumo metu, išskyrus atvejus, kai tai yra neabejotinai būtina.

Naujagimiams, kurių motinos vartojo antipsichotikų (įskaitant lurazidoną) trečiojo trimestro metu, yra nepageidaujamų reakcijų pasireiškimo rizika, įskaitant ekstrapiramidinius ir (arba) vaistinio preparato nutraukimo simptomus, kurių stiprumas ir trukmė po gimimo gali būti skirtingi. Pranešta apie ažitaciją, hipertonusą, hipotonusą, tremorą, somnolenciją, kvėpavimo ar maitinimo sutrikimus. Todėl naujagimiai turi būti atidžiai stebimi.

Žindymas

Lurazidonas išsiskiria į žiurkių pieną laktacijos metu (žr. 5.3 skyrių). Nėra žinoma, ar lurazidonas ar jo metabolitai išsiskiria į motinos pieną. Moterims, vartojančioms Latuda, maitinti krūtimi galima, tik jei galima gydymo nauda pateisina galimą riziką vaikui.

Vaisingumas

Tyrimų su gyvūnais metu buvo nustatyta daug poveikių vaisingumui, labiausiai susijusių su prolaktino koncentracijos padidėjimu. Šie poveikiai nėra laikomi reikšmingais žmonių reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių).

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Lurazidonas gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia silpnai. Kol pacientai nėra pagrįstai užtikrinti, kad lurazidonas jų nepageidaujamai neveikia, jie turi būti atidūs valdydami pavojingus mechanizmus, įskaitant motorines transporto priemones (žr. 4.8 skyrių).

4.8Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Lurazidono saugumas buvo įvertintas vartojant 18,5 -148 mg dozes klinikinių tyrimų metu su šizofrenija sergančiais pacientais, kurie buvo gydomi iki 52 savaičių, ir po vaistinio preparato pateikimo į rinką. Dažniausios nepageidaujamos vaistinio preparato reakcijos (≥ 10%) buvo akatizija ir somnolencija, kurios priklausė nuo dozės vartojant iki 111 mg per parą.

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje

Toliau pateikiami apibendrinti duomenys apie nustatytas nepageidaujamas vaistinio preparato reakcijas (NVR), kurios suskirstytos pagal sistemą, organų klasę ir pageidaujamą terminą. Klinikiniuose tyrimuose nustatytas nepageidaujamų vaistinio preparato reakcijų dažnis lentelėje pateikiamas pagal dažnio kategorijas. Taikomos tokios sąvokos ir dažniai: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1000), labai

reti (< 1/10 000) ir dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos pateikiamos mažėjančio sunkumo tvarka.

1 lentelė

Organų

Labai dažni

Dažni

Nedažni

Reti

Dažnis nežinomas

sistemų klasė

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Infekcijos ir

 

 

Nazofaringitas

 

 

infestacijos

 

 

 

 

 

Kraujo ir

 

 

 

Eozinofilija

Leukopenija****

limfinės

 

 

 

 

Neutropenija****

sistemos

 

 

 

 

Anemija****

sutrikimai

 

 

 

 

 

Imuninės

 

 

 

 

Padidėjęs jautrumas#

sistemos

 

 

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

 

Metabolizmo ir

 

Padidėjęs kūno

Sumažėjęs apetitas

 

 

mitybos

 

svoris

Padidėjęs gliukozės

 

 

sutrikimai

 

 

kiekis kraujyje

 

 

Psichikos

 

Nemiga

Košmariški sapnai

 

Savižudiškas

sutrikimai

 

Ažitacija

Katatonija

 

elgesys****

 

 

Nerimas

 

 

Panikos priepuolis****

 

 

Nerimastingumas

 

 

Miego sutrikimas****

 

 

 

 

 

 

Nervų sistemos

Akatizija

Parkinsonizmas**

Letargija

Neuroleptinis

Traukuliai****

sutrikimai

Somnolencija*

Svaigulys

Dizartrija

piktybinis

 

 

 

Distonija***

Vėlyvoji diskinezija

sindromas

 

 

 

Diskinezija

 

(NPS)

 

 

 

 

 

 

 

Akių sutrikimai

 

 

Neryškus matymas

 

 

Ausų ir

 

 

 

 

Galvos sukimasis

labirintų

 

 

 

 

(vertigo)****

sutrikimai

 

 

 

 

 

Širdies

 

 

Tachikardija

 

Krūtinės angina****

sutrikimai

 

 

 

 

Pirmojo laipsnio AV

 

 

 

 

 

blokada****

 

 

 

 

 

Bradikardija****

Kraujagyslių

 

 

Hipertenzija

 

 

sutrikimai

 

 

Hipotenzija

 

 

 

 

 

Ortostatinė hipotenzija

 

 

 

 

 

Paraudimas

 

 

 

 

 

Padidėjęs kraujospūdis

 

 

Virškinimo

 

Pykinimas

Dujų susikaupimas

 

Viduriavimas****

trakto

 

Vėmimas

 

 

Disfagija****

sutrikimai

 

Virškinimo

 

 

Gastritas****

 

 

sutrikimas

 

 

 

 

 

Padidėjusi seilių

 

 

 

 

 

sekrecija

 

 

 

 

 

Burnos sausumas

 

 

 

 

 

Viršutinės pilvo

 

 

 

 

 

dalies skausmas

 

 

 

 

 

Nemalonumo

 

 

 

 

 

jausmas skrandyje

 

 

 

Kepenų, tulžies

 

 

Padidėjęs

 

 

pūslės ir latakų

 

 

alaninaminotransferazės

 

 

sutrikimai

 

 

aktyvumas

 

 

Organų

Labai dažni

Dažni

Nedažni

Reti

Dažnis nežinomas

sistemų klasė

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Odos ir

 

 

Sustiprėjęs

 

Bėrimas****

poodinio

 

 

prakaitavimas

 

Niežulys****

audinio

 

 

 

 

Angioneurozinė

sutrikimai

 

 

 

 

edema****

 

 

 

 

 

Stivenso-Džonsono

 

 

 

 

 

(Stevens-Johnson)

 

 

 

 

 

sindromas

Skeleto,

 

Raumenų ir skeleto

Sąnarių sustingimas

Rabdomiolizė

 

raumenų ir

 

sistemos sustingimas

Raumenų skausmas

 

 

jungiamojo

 

Padidėjęs

Kaklo skausmas

 

 

audinio

 

kreatinfosfokinazės

Nugaros skausmas

 

 

sutrikimai

 

aktyvumas kraujyje

 

 

 

Inkstų ir

 

Padidėjusi kreatinino

Dizurija

 

Inkstų

šlapimo takų

 

koncentracija serume

 

 

nepakankamumas****

sutrikimai

 

 

 

 

 

Būklės

 

 

 

 

Vaistinio preparato

nėštumo,

 

 

 

 

nutraukimo sindromas

pogimdyminiu

 

 

 

 

naujagimiams (žr. 4.6

ir perinataliniu

 

 

 

 

skyrių)

laikotarpiu

 

 

 

 

 

Lytinės

 

 

Prolaktino kiekio

 

Krūtų padidėjimas****

sistemos ir

 

 

padidėjimas kraujyje

 

Krūtų skausmas****

krūties

 

 

 

 

Galaktorėja****

sutrikimai

 

 

 

 

Erekcijos

 

 

 

 

 

disfunkcija****

 

 

 

 

 

Amenorėja****

 

 

 

 

 

Dismenorėja****

Bendrieji

 

Nuovargis

Eisenos sutrikimas

 

Klinikinio vaisto

sutrikimai ir

 

 

 

 

kūrimo programos metu

vartojimo

 

 

 

 

nustatyta staigi mirtis

vietos

 

 

 

 

dėl esančios širdies ir

pažeidimai

 

 

 

 

kraujagyslių sistemos

 

 

 

 

 

ligos****

* Somnolencija apima tokias nepageidaujamų reakcijų sąvokas: hipersomnija, hipersomnolencija, sedacija ir somnolencija

**Parkinsonizmas apima tokias nepageidaujamų reakcijų sąvokas: bradikinezija, dantračio tipo rigidiškumas, seilėtekis, ekstrapiramidiniai sutrikimai, hipokinezija, raumenų rigidiškumas, parkinsonizmas, psichomotorinis sulėtėjimas ir tremoras

***Distonija apima tokias nepageidaujamų reakcijų sąvokas: distonija, okulogirinė krizė, oromandibulinė distonija, liežuvio spazmas, kreivakaklystė ir trizmas.

****Vaistinio preparato nepageidaujamos reakcijos nustatytos II ir III fazės kontroliuojamuose ir nekontroliuojamuose tyrimuose; tačiau jų dažnis yra per mažas, kad būtų galima apskaičiuoti pasireiškimo dažnį.

#Padidėjęs jautrumas gali pasireikšti tokiais simptomais kaip gerklės tinimas, liežuvio tinimas, dilgėlinė arba angioneurozinės edemos, bėrimo arba niežulio simptomais (sugrupuota 1-oje lentelėje - odos ir poodinio audinio sutrikimai).

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

Poregistraciniu laikotarpiu gauta pranešimų apie kliniškai sunkias odos ir kitokias padidėjusio jautrumo reakcijas, susijusias su gydymu lurazidonu, įskaitant kelis pranešimus apie Stivenso- Džonsono (Stevens-Johnson) sindromą.

Vaistinių preparatų grupei svarbūs reiškiniai

Ekstrapiramidiniai simptomai (EPS). Trumpalaikiuose placebu kontroliuojamuose tyrimuose praneštų su EPS susijusių reiškinių dažnis, išskyrus akatiziją ir nerimastingumą, lurazidonu gydomų pacientų grupėje buvo 13,5 %, o placebo grupėje – 5,8 %. Akatizijos dažnis lurazidonu gydomų pacientų grupėje buvo 12,9 %, o placebo grupėje – 3,0 %.

Distonija. Distonijos, pailgėjusio nenormalaus raumenų grupių susitraukimo, simptomai gali pasireikšti į tai linkusiems individams pirmosiomis gydymo dienomis. Distonijos simptomai gali būti tokie: kaklo raumenų spazmas, kartais progresuojantis iki gerklės veržimo, sunkumas ryti, apsunkęs kvėpavimas ir (arba) liežuvio išsikišimas. Nors šie simptomai gali pasireikšti vartojant mažas dozes, jie pasireiškia dažniau ir stipriau vartojant dideles dozes bei stipresnių pirmosios kartos antipsichotinių vaistinių preparatų. Padidėjusi ūmios distonijos rizika nustatyta vyriškos lyties ir jaunesnio amžiaus grupių individams.

Veninė tromboembolija: pranešta apie veninės tromboembolijos, įskaitant plaučių arterijos tromboembolijos ir giliųjų venų trombozės, atvejus gydant antipsichotiniais vaistinias preparatais. Jų pasireiškimo dažnis nežinomas.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Pagalba perdozavimo atveju

Specifinio lurazidono priešnuodžio nėra. Todėl turi būti taikomos atitinkamos simptominės gydymo priemonės, atidus medicininis bei būklės stebėjimas turi būti tęsiamas, kol paciento būklė pagerės. Širdies ir kraujagyslių sistemos stebėjimas turi būti pradėtas nedelsiant, įskaitant nuolatinį elektrokardiografinį stebėjimą dėl galimų širdies aritmijų. Jei taikomas antiaritminis gydymas, dizopiramido, prokainamido ir chinidino vartojimas lurazidono ūmiai perdozavusiems pacientams kelia teorinę QT intervalo pailgėjimo riziką. Panašus bretilio poveikis blokuojant alfa-adrenoreceptorius gali žalingai papildyti lurazidono poveikį, dėl ko gali išsivystyti sunki hipotenzija.

Hipotenzija ir kraujagyslių kolapsas turi būti gydomi imantis atitinkamų priemonių. Negalima vartoti adrenalino ir dopamino bei kitų simpatomimetinių vaistinių preparatų, pasižyminčių agonistiniu veikimu beta-adrenoreceptoriuose, nes jų stimuliacija gali pasunkinti hipotenziją esant lurazidono sukeltai alfa-adrenoreceptorių blokadai. Esant sunkiems ekstrapiramidiniams reiškiniams, turi būti skiriama anticholinerginių vaistinių preparatų.

Turi būti apsvarstytas skrandžio plovimas (po intubacijos, jei pacientas nesąmoningas) ir aktyvintosios anglies kartu su vidurius laisvinančiais preparatais vartojimas.

Galimas sąmonės lygio sumažėjimas, traukuliai ar distoninė galvos ir kaklo reakcija po perdozavimo gali kelti aspiracijos riziką, jei sukeliamas vėmimas.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – psicholeptikai, antipsichotikai. ATC kodas – N05AE05

Veikimo mechanizmas

Lurazidonas yra selektyvus dopamino ir monoaminų poveikių blokatorius. Lurazidonas tvirtai prisijungia prie dopaminerginių D2 ir serotoninerginių 5-HT2A ir 5-HT7 receptorių, prisijungimo afiniškumas yra atitinkamai 0,994, 0,47 ir 0,495 nM. Jis taip pat blokuoja α2c-adrenerginius receptorius ir α2a-adrenerginius receptorius, prisijungimo afiniškumas yra atitinkamai 10,8 ir 40,7 nM.

Lurazidonas taip pat pasižymi dalinio agonisto veikimu 5HT-1A receptoriuose, prisijungimo afiniškumas yra 6,38 nM. Lurazidonas nesijungia prie histaminerginių ar muskarininių receptorių.

Susidarančio nedidelio kiekio aktyvaus lurazidono metabolito ID-14283 veikimo mechanizmas panašus į lurazidono.

Sveikiems asmenims vartojant nuo 9 mg iki 74 mg lurazidono (10-80 mg lurazidono hidrochlorido) dozes sukeliamas nuo dozės priklausomas pozitronų emisijos tomografijos būdu nustatomas 11C-rakloprido (D2 / D3 receptorių ligandas) prisijungimo sumažėjimas uodeguotajame kūne, kiaute ir ventraliniame dryžuotajame kūne.

Farmakodinaminis poveikis

Pagrindinių klinikinių veiksmingumo tyrimų metu lurazidonas buvo vartojamas 37-148 mg (atitinkančio 40-160 mg lurazidono hidrochlorido) dozėmis.

Klinikinis veiksmingumas

Lurazidono veiksmingumas gydant šizofreniją buvo nustatytas atlikus penkis daugiacentrinius, placebu kontroliuojamus, dvigubai aklus, 6 savaičių trukmės tyrimus, kuriuose dalyvavę pacientai atitiko psichikos sutrikimų diagnostikos ir statistikos vadovo IV redakcijos (DSM-IV) šizofrenijos kriterijus. Lurazidono dozės, kurios buvo skirtingos penkiuose tyrimuose, svyravo nuo 37 iki 148 mg (atitinkančio 40-160 mg lurazidono hidrochlorido) kartą per parą. Trumpalaikių tyrimų metu pirminė vertinamoji baigtis buvo apibrėžta kaip pozityvių ir negatyvių simptomų skalės (angl. Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS) vidutinis bendrojo įvertinimo pokytis nuo pradinio rodmens iki 6 savaitės (minėta skalė yra validuota kombinuotoji priemonė, kurią sudaro penki veiksniai

teigiamiems simptomams, neigiamiems simptomams, dezorganizuotoms mintims, nekontroliuojamam priešiškumui/susijaudinimui ir nerimui/depresijai įvertinti). III fazės tyrimuose buvo nustatytas didesnis lurazidono veiksmingumas nei placebo grupėje (žr. 2 lentelę). Lurazidono poveikis jau 4 dieną ženkliai išsiskyrė nuo placebo. Taip pat lurazidonas buvo veiksmingesnis nei placebas pagal antrinę iš anksto numatytą vertinamąją baigtį Klinikinio bendrojo įspūdžio – sunkumo (KBĮ–S) skalėje. Veiksmingumas taip pat buvo patvirtintas atlikus antrinę atsako į gydymą (apibrėžiamas

≥ 30% PANSS skalės balų sumos sumažėjimas nuo pradinio rodmens) analizę.

2 lentelė

Šizofrenijos tyrimai: Šizofrenijos pozityvių ir negatyvių simptomų skalės (PANSS) balų suma – pokytis nuo pradinio rodmens iki 6 savaitės – tyrimų D1050229, D1050231 ir D1050233 MMRM („Mixed Model for Repetetive Measures“): „Intent-to-Treat“ analizės rinkinys

Tyrimo statistika

Placebas

 

Lurazidono dozė (b) (c)

 

Veiklus

 

 

37 mg

74 mg

111 mg

148 mg

palyginamasis

 

 

 

 

 

 

preparatas

 

 

 

 

 

 

(a)

Tyrimas D1050229

N = 124

N = 121

N = 118

N = 123

--

--

Atskaitos taško

96,8 (11,1)

96,5 (11,6)

96,0 (10,8)

96,0 (9,7)

--

--

vidurkis (SD)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

LS vidurkio pokytis

-17,0 (1,8)

-19,2 (1,7)

-23,4 (1,8)

-20,5 (1,8)

--

--

(SE)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Gydymo skirtumas

 

 

 

 

 

 

lyginant su placebu

 

 

 

 

 

 

Įvertis (SE)

--

-2,1 (2,5)

-6, (2,5)

-3,5 (2,5)

--

--

p-reikšmė

--

0,591

0,034

0,391

--

--

Tyrimas D1050231

N = 114

N = 118

--

N = 118

--

N = 121

Atskaitos taško

95,8 (10,8)

96,6 (10,7)

--

97.9 (11.3)

--

96,3 (12,2)

vidurkis (SD)

 

 

 

 

 

 

LS vidurkio pokytis

-16,0 (2,1)

-25,7 (2,0)

--

-23,6 (2,1)

--

-28,7 (1,9)

(SE)

 

 

 

 

 

 

Gydymo skirtumas

 

 

 

 

 

 

lyginant su placebu

 

 

 

 

 

 

Įvertis (SE)

--

-9,7 (2,9)

--

-7,5 (3,0)

--

-12,6 (2,8)

p-reikšmė

--

0,002

--

0,022

--

<0,001

Tyrimas D1050233

N = 120

--

N = 125

--

N = 121

N = 116

Atskaitos taško

96,6 (10,2)

--

97,7 (9,7)

--

97,9 (11,8)

97,7 (10,2)

vidurkis (SD)

 

 

 

 

 

 

LS vidurkio pokytis

-10,3 (1,8)

--

-22,2 (1,8)

--

-26,5 (1,8)

-27,8 (1,8)

(SE)

 

 

 

 

 

 

Gydymo skirtumas

 

 

 

 

 

 

lyginant su placebu

 

 

 

 

 

 

Įvertis (SE)

--

--

-11,9 (2,6)

--

-16,2 (2,5)

-17,5 (2,6)

p-reikšmė

--

--

<0,001

--

<0,001

<0,001

(a)Olanzapinas 15 mg tyrime D1050231, pailginto atpalaidavimo (XR) kvetiapinas 600 mg tyrime D1050233. N yra asmenų skaičius modelio įverčiui.

(b)Lurazidono ir placebo efektyvumo skirtumo p-reikšmės buvo pakoreguotos daugybiniams palyginimams. Olanzapino bei kvetiapino XR ir placebo efektyvumo skirtumo p-reikšmės nebuvo pakoreguotos.

(c)37, 74, 111 ir 148 mg lurazidono dozės atitinka 40, 80, 120 ir 160 mg lurazidono hidrochlorido kiekį.

Trumpalaikių tyrimų metu nuoseklios dozės ir atsako koreliacijos nepastebėta.

Ilgalaikis palaikomasis lurazidono (nuo 37 iki 148 mg lurazidono kartą per parą (atitinkančio

40-160 mg lurazidono hidrochlorido)) efektyvumas buvo nustatytas 12 mėnesių trukmės neprastesnio poveikio (non-inferiority) tyrimo metu, lyginant su pailginto atpalaidavimo (XR) kvetiapinu (nuo 200 mg iki 800 mg kartą per parą). Įvertinus laikotarpį, per kurį pasireiškia šizofrenijos recidyvas, lurazidono efektyvumas buvo ne prastesnis nei kvetiapino XR. Vartojant lurazidoną nuo atskaitos taško iki 12 mėnesio nežymiai padidėjo kūno svoris ir kūno masės indeksas (vidurkis (SD): atitinkamai 0,73 (3,36) kg ir 0,28 (1,17) kg/m2) palyginus su kvetiapinu XR (atitinkamai 1,23

(4,56) kg ir 0,45 (1,63) kg/m2). Apibendrinus, lurazidonas pasižymėjo nereikšmingu poveikiu kūno svoriui ir kitiems metaboliniams rodikliams, įskaitant bendrojo cholesterolio, trigliceridų ir gliukozės koncentraciją.

Ilgalaikio saugumo tyrimo metu pacientai, kurių klinikinė būklė buvo stabili, buvo gydomi arba 37-111 mg lurazidono (40-120 mg lurazidono hidrochlorido) doze, arba 2-6 mg risperidono doze. Šio tyrimo metu atkryčio dažnis 12 mėnesių laikotarpiu buvo 20% lurazidono ir 16% risperidono vartojusiųjų grupėse. Skirtumas artėjo prie kliniškai reikšmingo, bet toks netapo.

Ilgalaikio tyrimo, skirto įvertinti, ar sukeliamas poveikis išlieka, metu lurazidonas buvo veiksmingesnis negu placebas simptomų kontrolės bei šizofrenijos recidyvo vėlesnės pradžios atžvilgiu. Pacientai, kuriems buvo gydomas ūmus epizodas ir būklė išliko stabili mažiausiai

12 savaičių po gydymo lurazidonu, atsitiktinių imčių būdu buvo suskirstyti pagal dvigubai aklą metodą į lurazidoną vartojančių pacientų grupę ir į placebo grupę, kol jiems recidyvavo šizofrenijos simptomai. Atliekant pagrindinę analizę, laikas iki atkryčio pacientams, kurie iš tyrimo pasitraukė nepasireiškus atkryčiui, vertintas iki pasitraukimo datos; lurazidoną vartojantiems pacientams iki recidyvo pasireiškimo pradžios praėjo žymiai daugiau laiko lyginant su pacientais, kurie vartojo placebą (p=0,039). Atkryčio tikimybės Kaplan-Meier įvertis 28 savaitę buvo 42,2% lurazidono ir 51,2% placebo vartojusiųjų grupėje. Vartojimo nutraukimo dėl bet kokios priežasties tikimybė 28 savaitę buvo 58,2% lurazidono ir 69,9% placebo vartojusiųjų grupėje (p=0,072).

Vaikų populiacija

Europos vaistų agentūra atidėjo įpareigojimą pateikti lurazidono tyrimų su vienu ar daugiau šizofrenija sergančių vaikų populiacijos pogrupių duomenis (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

5.2Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Lurazidono didžiausia koncentracija kraujo serume pasiekiama per apytiksliai 1–3 valandas.

Maisto poveikio tyrimų metu nustatyta, kad lyginant vaistinio preparato vartojimą valgio metu ir nevalgius, lurazidono Cmax ir AUC buvo didesnė atitinkamai apytiksliai 2–3 ir 1,5–2 kartus.

Pasiskirstymas

Išgėrus 37 mg lurazidono (atitinkančio 40 mg lurazidono hidrochlorido), vidutinis apytikslis menamas pasiskirstymo tūris yra 6000 l. Didelė lurazidono dalis (~99 %) jungiasi prie serumo baltymų.

Biotransformacija

Lurazidoną daugiausia metabolizuoja CYP3A4. Pagrindiniai biotransformacijos būdai yra oksidacinis N-dealkilinimas, norbornano žiedo hidroksilinimas ir S-oksidacija.

Lurazidonas metabolizuojamas į 2 aktyvius metabolitus (ID-14283 ir ID-14326) ir 2 neaktyvius metabolitus (ID-20219 ir ID-20220). Lurazidonas ir jo metabolitai ID-14283, ID-14326, ID-20219 ir ID-20220 atitinka atitinkamai apytiksliai 11,4, 4,1, 0,4, 24 ir 11 % radioaktyvumo serume.

CYP3A4 yra pagrindinis fermentas, dalyvaujantis aktyvaus metabolito ID-14283 metabolizme. Tiek lurazidonas, tiek ir jo aktyvus metabolitas ID-14283 turi įtakos farmakodinaminiam poveikiui į dopaminerginius ir seratonerginius receptorius.

Remiantis in vitro tyrimais, lurazidonas nėra fermentų CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP4A11, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ar CYP2E1 substratas.

In vitro lurazidonas citochromo P450 fermentų (CYP)1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ir CYP3A4 tiesiogiai neslopino arba slopino silpnai (tiesiogiai ar priklausomai nuo laiko) (IC50 rodiklis >5,9 mikromolio). Remiantis šiais duomenimis, nėra tikėtina, kad lurazidonas sukels poveikį vaistinių preparatų, kurie yra CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ir CYP2E1 substratai, farmakokinetikai. Kaip lurazidoną vartoti kartu su vaistiniais preparatais, kurie yra CYP3A4 substratai ir kurių terapinis indeksas siauras, žr. 4.5 skyrių.

Lurazidonas in vitro yra pernešėjų P-gp ir BCRP substratas. Lurazidono aktyviai netransportuoja OATP1B1 ir OATP1B3.

Lurazidonas yra P-gp, BCRP ir OCT1 inhibitorius in vitro (žr. 4.5 skyrių). Remiantis in vitro duomenimis, lurazidonas neturėtų pasižymėti kliniškai reikšmingu slopinančiu poveikiu transporteriams OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1, MATE2K arba BSEP.

Eliminacija

Išgėrus lurazidono, pusinės eliminacijos laikas yra 20–40 valandų. Išgėrus radioaktyviomis medžiagomis žymėto vaistinio preparato, apytiksliai 67 % dozės išsiskiria su išmatomis ir 19 % – su šlapimu. Šlapime daugiausia buvo įvairių metabolitų, tik nedidelis kiekis pirminio junginio inkstuose buvo išskiriamas į šlapimą.

Tiesinis / netiesinis pobūdis

Suminei lurazidono paros dozei esant nuo 18,5 mg iki 148 mg (atitinkančiai nuo 20 iki 160 mg lurazidono hidrochlorido), lurazidono farmakokinetika yra proporcinga dozei. Pusiausvyrinė lurazidono koncentracija pasiekiama per 7 dienas nuo vartojimo pradžios.

Farmakokinetinės savybės specifinėse pacientų grupėse:

Senyvi pacientai

Duomenų, tiriant ≥ 65 metų sveikus asmenis, kiekis yra ribotas. Remiantis turimais duomenimis, buvo gauta panaši ekspozicija kaip ir < 65 metų asmenims. Tačiau vyresniems asmenims galima tikėtis ekspozicijos padidėjimo, jei jų inkstų ar kepenų funkcija yra sutrikusi.

Sutrikusi kepenų funkcija

Esant Child-Pugh A, B ir C klasės kepenų funkcijos sutrikimui ir nesergant kitomis ligomis, lurazidono koncentracija serume padidėja ekspozicijai padidėjant atitinkamai 1,5, 1,7 ir 3 kartus.

Sutrikusi inkstų funkcija

Esant lengvam, vidutinio sunkumo ir sunkiam inkstų funkcijos sutrikimui ir nesergant kitomis ligomis, lurazidono koncentracija serume padidėja ekspozicijai padidėjant atitinkamai 1,5, 1,9 ir 2,0 kartus. GSIL (KK <15 ml/min.) sergantys asmenys nebuvo tirti.

Lytis

Atliekant šizofrenija sergančių pacientų populiacijos farmakokinetikos analizę, nebuvo nustatyta kliniškai reikšmingo lurazidono farmakokinetikos skirtumo tarp lyčių.

Rasė

Atliekant šizofrenija sergančių pacientų populiacijos farmakokinetikos analizę, nebuvo nustatyta kliniškai reikšmingo lurazidono farmakokinetikos skirtumo. Nustatyta, kad lyginant su baltaisiais, azijiečiams buvo 1,5 karto didesnė lurazidono ekspozicija.

Rūkymas

Remiantis in vitro tyrimų su žmogaus kepenų fermentais duomenimis, lurazidonas nėra CYP1A2 substratas, todėl rūkymas neturėtų daryti įtakos lurazidono farmakokinetikai.

Vaikų populiacija

Lurazidono farmakokinetikos pediatrinių pacientų organizmuose tyrime dalyvavo 49 vaikai (6-12 metų amžiaus) ir 56 paaugliai (13-17 metų amžiaus). 7 dienas buvo skiriama 20 mg, 40 mg, 80 mg arba 120 mg (6-17 metų pacientams) arba 160 mg (tik 10-17 metų pacientams) lurazidono paros dozė (lurazidono hidrochlorido pavidalu). Aiškios koreliacijos tarp nustatytos ekspozicijos plazmoje ir amžiaus ar kūno svorio nebuvo. Apskritai, lurazidono farmakokinetikos rodikliai 6-17 metų pediatrinių pacientų organizmuose buvo panašūs į atitinkamus rodiklius suaugusiųjų organizmuose.

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Įprastų farmakologinio saugumo, kartotinių dozių toksiškumo, genotoksiškumo ir galimo kancerogeniškumo ikiklinikinių tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo. Kartotinių lurazidono dozių toksiškumo tyrimo pagrindiniai radiniai buvo centrinio poveikio sukelti endokrininiai pokyčiai žiurkėms, šunims ir beždžionėms dėl prolaktino kiekio serume padidėjimo. Ilgalaikių kartotinių dozių tyrimų metu moteriškos lyties žiurkėms nustatyti dideli prolaktino kiekiai serume buvo susiję su poveikiu kaulams, antinksčiams ir reprodukcinės sistemos audiniams. Ilgalaikių kartotinių dozių tyrimų su šunimis metu dideli prolaktino kiekiai serume buvo susiję su poveikiu vyriškos ir moteriškos lyties reprodukcinės sistemos audiniams.

Tiriant žiurkes, lurazidonas neturėjo poveikio vyriškos ir moteriškos lyties individų reprodukcijai vartojant atitinkamai 150 ir 0,1 mg/kg per parą lurazidono hidrochlorido peroralines dozes, bei ankstyvajam embriono vystymuisi, vartojant 15 mg/kg per parą lurazidono hidrochlorido peroralines dozes.

Vaisingumo tyrimų su moteriškos lyties žiurkėmis duomenimis, skiriant ≥ 1,5 mg/kg per parą lurazidono hidrochlorido dozes, buvo nustatytas pailgėjęs rujos ciklas ir uždelsta kopuliacija, o kopuliacijos ir vaisingumo indeksai bei geltonkūnių, implantacijų ir gyvų vaisių skaičius sumažėjo skiriant 150 mg/kg per parą lurazidono hidrochlorido dozę. Šiuos poveikius sukėlė po gydymo lurazidonu atsiradusi hiperprolaktinemija, kuri paveikė žiurkių patelių rujos ciklą ir kopuliacinį elgesį bei geltonkūnio išlaikymą, dėl ko sumažėjo implantacijų ir gyvų vaisių skaičius. Šie su prolaktinu susiję poveikiai nėra laikomi reikšmingais žmonių reprodukcijai.

Viena 10 mg/kg lurazidono hidrochlorido dozė vaikingoms žiurkėms sukėlė ekspoziciją vaisiui. Atliekant dozių ribų nustatymo tyrimą su vaikingomis žiurkėmis, 150 mg/kg per parą lurazidono hidrochlorido dozė sukėlė vaisiaus augimo atsilikimą be teratogeniškumo požymių. Lurazidonas nebuvo teratogeniškas žiurkėms ar triušiams esant ekspozicijai, panašiai ar mažesnei nei didžiausia rekomenduojama dozė žmogui (148 mg lurazidono, atitinkančio 160 mg lurazidono hidrochlorido).

Lurazidonas laktacijos laikotarpiu išsiskiria į žiurkių pieną.

Serijos tyrimų duomenimis, lurazidonas nėra genotoksiškas. Pieno liaukų ir (arba) hipofizės augliai buvo nustatyti atliekant kancerogeniškumo tyrimus su pelėmis ir žiurkėmis. Šie dariniai, labiausiai tikėtina, susidarė dėl padidėjusio prolaktino kiekio serume. Šie radiniai yra dažni graužikams, kuriems skiriama antipsichotinių vaistinių preparatų, pasižyminčių dopamino D2 receptorius blokuojančiu poveikiu, ir laikomi specifiškais graužikams.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės šerdis

Manitolis (E 421)

Pregelifikuotas krakmolas

Kroskarmeliozės natrio druska (E 468)

Hipromeliozė 2910 (E 464)

Magnio stearatas (E 470b)

Tabletės plėvelė

Hipromeliozė 2910 (E 464)

Titano dioksidas (E 171)

Makrogolis 8 000

Karnaubo vaškas (E 903)

6.2Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3Tinkamumo laikas

5 metai.

6.4Specialios laikymo sąlygos

Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Dėžutėse yra 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 90 x 1 arba 98 x 1 tablečių, supakuotų į aliuminio/aliuminio perforuotas vienadozes lizdines plokšteles.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7.REGISTRUOTOJAS

Sunovion Pharmaceuticals Europe Ltd.

First Floor

Southside

97-105 Victoria Street

London

SW1E 6QT

Jungtinė Karalystė

8.REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/14/913/001-007

9.REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 2014 m. kovo mėn. 21 d.

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

Vykdoma papildoma šio vaistinio preparato stebėsena. Tai padės greitai nustatyti naują saugumo informaciją. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas. Apie tai, kaip pranešti apie nepageidaujamas reakcijas, žr. 4.8 skyriuje.

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Latuda 37 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra lurazidono hidrochlorido, atitinkančio 37,2 mg lurazidono.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė (tabletė).

Latuda 37 mg: plėvele dengtos tabletės: baltos arba balsvos spalvos, plėvele dengtos apvalios 8 mm skersmens tabletės su įspaustu užrašu „LB“

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Latuda skirtas šizofrenijai gydyti 18 metų ir vyresniems suaugusiesiems.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Rekomenduojama pradinė lurazidono dozė yra 37 mg kartą per parą. Pradinis dozės titravimas nereikalingas. Veiksminga vaistinio preparato dozė yra nuo 37 mg iki 148 mg kartą per parą. Dozę galima didinti remiantis gydytojo nutarimu ir stebimu klinikiniu atsaku. Didžiausia paros dozė negali viršyti 148 mg.

Pacientų, kurie kartą per parą vartojo didesnę kaip 111 mg dozę ir vaistinio preparato vartojimą buvo nutraukę ilgiau kaip 3 dienoms, gydymą reikia atnaujinti skiriant kartą per parą vartoti 111 mg dozę ir ją laipsniškai didinant iki optimalios dozės. Visas kitas dozes vartojusių pacientų gydymą galima atnaujinti skiriant ankstesnę vartotą dozę, laipsniškas dozės didinimas nėra reikalingas.

Senyviems pacientams

Dozavimo rekomendacijos senyviems pacientams, kurių inkstų funkcija normali (kreatinino klirensas [KK] ≥ 80 ml/min.), yra tokios pačios kaip suaugusiesiems, kurių inkstų funkcija normali. Tačiau senyvų pacientų inkstų funkcija gali būti susilpnėjusi, todėl gali tekti koreguoti dozę pagal jų inkstų funkcijos būklę (žr. toliau „Inkstų funkcijos sutrikimas“).

Duomenų apie senyvų pacientų gydymą didesnėmis lurazidono dozėmis yra nedaug. Apie senyvų pacientų gydymą Latuda 148 mg doze duomenų nėra. Reikia atsargiai gydyti ≥ 65 metų amžiaus pacientus didesnėmis Latuda dozėmis.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Pacientams, kuriems yra nesunkus inkstų funkcijos sutrikimas, lurazidono dozės koreguoti nereikia.

Pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo (kreatinino klirensas (KK) ≥ 30 ml/min. ir < 50 ml/min.), sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (KK > 15 ml/min. ir < 30 ml/min.) bei galutinės stadijos inkstų liga (GSIL) (KK < 15 ml/min.), rekomenduojama pradinė dozė yra 18,5 mg, didžiausia dozė neturi viršyti 74 mg kartą per parą. Latuda negalima skirti GSIL sergantiems pacientams, išskyrus atvejus, kai galima nauda viršija galimą riziką. Jei skiriama GSIL sergantiems pacientams, rekomenduojamas klinikinis stebėjimas.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Pacientams, kuriems yra nesunkus kepenų funkcijos sutrikimas, lurazidono dozės koreguoti nereikia. Dozę rekomenduojama koreguoti pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo (Child-Pugh B klasė) ir sunkus (Child-Pugh C klasė) kepenų funkcijos sutrikimasi. Rekomenduojama pradinė dozė yra

18,5 mg. Didžiausia paros dozė pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, neturi viršyti 74 mg, o kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, ji neturi viršyti 37 mg kartą per parą.

Vaikų populiacija

Lurazidono saugumas ir veiksmingumas vaikams iki 18 metų neištirti. Turimi duomenys pateikiami 5.2 skyriuje, tačiau dozavimo rekomendacijų pateikti negalima.

Dozės koregavimas dėl sąveikų

Kartu vartojant vidutinio stiprumo CYP3A4 inhibitorių, rekomenduojama pradinė 18,5 mg dozė, o didžiausia lurazidono dozė neturi viršyti 74 mg kartą per parą. Lurazidono dozę gali reikėti koreguoti kartu vartojant silpnų ir vidutinio stiprumo CYP3A4 induktorių (žr. 4.5 skyrių). Apie stiprius CYP3A4 inhibitorius ir induktorius žr. 4.3 skyriuje.

Antipsichotinių vaistinių preparatų keitimas

Dėl skirtingų antipsichotinių vaistinių preparatų farmakodinaminių ir farmakokinetinių savybių, nusprendus vieną antipsichotinį vaistinį preparatą pakeisti kitu, gydytojas turi stebėti ligonį.

Vartojimo metodas

Latuda plėvele dengtas tabletes reikia vartoti per burną kartą per parą valgio metu.

Vartojant nevalgius, tikėtina, kad lurazidono ekspozicija bus reikšmingai mažesnė nei vartojant valgio metu (žr. 5.2 skyrių).

Latuda tabletes reikia nuryti nekramtant, kad nebūtų jaučiamas jų kartus skonis. Kad būtų laikomasi vaistinio preparato vartojimo režimo, Latuda tabletes reikia vartoti kiekvieną dieną tuo pačiu laiku.

4.3 Kontraindikacijos

-Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

-Stiprių CYP3A4 inhibitorių (pvz., bocepreviro, klaritromicino, kobicistato, indinaviro, itrakonazolo, ketokonazolo, nefazodono, nelfinaviro, pozakonazolo, ritonaviro, sakvinaviro, telapreviro, telitromicino, vorikonazolo) ir stiprių CYP3A4 induktorių (pvz., karbamazepino, fenobarbitalio, fenitoino, rifampicino, paprastosios jonažolės (Hypericum perforatum)) vartojimas tuo pačiu metu (žr. 4.5 skyrių).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Gydant antipsichotiniu vaistiniu preparatu, paciento klinikinė būklė gali pagerėti tik po kelių dienų ar savaičių. Šiuo laikotarpiu pacientai turi būti atidžiai stebimi.

Polinkis į savižudybę

Savižudiškas elgesys yra būdingas psichinėms ligoms. Pranešama, kad kai kuriais atvejais netrukus po gydymo pradžios ar antipsichotinio vaisto pakeitimo buvo bandoma nusižudyti. Kartu su antipsichotiniu gydymu turi būti taikomas atidus didelės rizikos pacientų stebėjimas.

Parkinsono liga

Jei skiriami Parkinsono liga sergančiam pacientui, antipsichotiniai vaistiniai preparatai gali pasunkinti esančius parkinsonizmo simptomus. Todėl skirdamas Latuda Parkinsono liga sergantiems pacientams, gydytojas turi įvertinti riziką ir naudą.

Ekstrapiramidiniai simptomai (EPS)

Vaistiniai preparatai, turintys dopamino receptorių antagonistų savybių, buvo susiję su nepageidaujamomis ekstrapiramidinėmis reakcijomis, įskaitant rigidiškumą, tremorą, apatišką veido išraišką, distonijas, seilėtekį, palinkusią kūno laikyseną ir nenormalią eiseną. Placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų su šizofrenija sergančiais suaugusiaisiais metu, lyginant su placebo grupe, pradėjus gydyti lurazidonu buvo nustatytas padidėjęs EPS dažnis.

Vėlyvoji diskinezija

Vaistiniai preparatai, turintys dopamino receptorių antagonistų savybių, yra susiję su vėlyvosios diskinezijos (apibūdinamos ritmiškais nevalingais judesiais, daugiausia liežuvio ir (arba) veido) atsiradimu. Jei atsiranda vėlyvosios diskinezijos požymių ir simptomų, turėtų būti apsvarstytas visų antipsichotikų, įskaitant lurazidoną, vartojimo nutraukimas.

Širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimai / QT intervalo pailgėjimas

Atsargiai lurazidono reikia skirti pacientams, kuriems yra nustatyta širdies ir kraujagyslių sistemos liga ar kurių šeimos nariams yra QT intervalo pailgėjimas, kuriems yra hipokalemija bei kurie tuo pačiu metu vartoja kitų vaistinių preparatų, galinčių ilginti QT intervalą.

Traukuliai

Lurazidonas turi būti atsargiai skiriamas pacientams, kuriems yra buvę traukulių ar yra kitų būklių, kurios potencialiai mažina traukulių pasireiškimo slenkstį.

Neuroleptinis piktybinis sindromas (NPS)

Pranešama, kad vartojant antipsichotikus, įskaitant lurazidoną, buvo pasireiškęs neuroleptinis piktybinis sindromas, kuriam būdingas karščiavimas, raumenų rigidiškumas, autonominės nervų sistemos nestabilumas, pakitusi sąmonės būklė ir padidėjęs kreatinfosfokinazės aktyvumas serume. Papildomi požymiai gali būti mioglobinurija (rabdomiolizė) ir ūminis inkstų nepakankamumas. Tokiu atveju visų antipsichotikų, įskaitant lurazidoną, vartojimas turi būti nutrauktas.

Senyvi pacientai, kuriems yra demencija

Lurazidonas nebuvo tirtas gydant senyvus pacientus, kuriems yra demencija.

Bendras mirtingumas

17 kontroliuojamų klinikinių tyrimų metaanalizės duomenimis, senyviems pacientams, kuriems yra demencija, gydytiems kitais atipiniais antipsichotikais, įskaitant risperidoną, aripiprazolą, olanzapiną ir kvetiapiną, lyginant su placebo grupe buvo padidėjusi mirtingumo rizika.

Cerebrovaskuliniai sutrikimai

Apytiksliai trigubai didesnė nepageidaujamų cerebrovaskulinių reakcijų rizika buvo nustatyta randomizuotuose placebu kontroliuojamuose klinikiniuose tyrimuose demencija sergančių pacientų populiacijoje, vartojant kai kuriuos atipinius antipsichotikus, įskaitant risperidoną, aripiprazolą ir olanzapiną. Šios padidėjusios rizikos mechanizmas nežinomas. Padidėjusios rizikos negalima atmesti vartojant kitus antipsichotikus ar kitose pacientų populiacijose. Lurazidonas turi būti atsargiai skiriamas pacientams, kuriems yra demencija ir smegenų insulto rizikos veiksnių.

Veninė tromboembolija

Pranešama apie veninės tromboembolijos (VTE) atvejus vartojant antipsichotinius vaistinius preparatus. Antipsichotikais gydomiems pacientams dažnai yra įgytų veninės tromboembolijos rizikos veiksnių, todėl prieš gydymą lurazidonu ir jo metu turi būti nustatyti visi galimi veninės tromboembolijos rizikos veiksniai ir imamasi prevencinių priemonių.

Hiperprolaktinemija

Lurazidonas didina prolaktino koncentraciją dėl antagonistinio poveikio dopamino D2 receptoriams.

Kūno svorio didėjimas

Vartojant atipinius antipsichotikus, buvo kūno svorio didėjimo atvejų. Rekomenduojamas klinikinis kūno svorio stebėjimas.

Hiperglikemija

Atliekant klinikinius tyrimus su lurazidonu buvo pranešama apie retus su gliukozės koncentracijos kitimais susijusių nepageidaujamų reakcijų, pvz., gliukozės kiekio kraujyje padidėjimo, atvejus. Rekomenduojamas atitinkamas cukriniu diabetu sergančių pacientų ir pacientų, turinčių cukrinio diabeto išsivystymo rizikos veiksnių, klinikinis stebėjimas.

Ortostatinė hipotenzija / sinkopė

Lurazidonas gali sukelti ortostatinę hipotenziją, tikriausiai dėl antagonistinio poveikio α1-adrenerginiams receptoriams. Pacientams, kurie yra jaurūs hipotenzijai, turėtų būti stebimi gyvybiniai ortostatiniai rodikliai.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo ir sunkus inkstų funkcijos sutrikimas bei GSIL, rekomenduojama koreguoti dozę. Vartojimas GSIL sergantiems pacientams nebuvo tirtas, todėl jiems lurazidono skirti negalima, išskyrus atvejus, kai galima nauda viršija galimą riziką. Skiriant GSIL sergantiems pacientams, rekomenduojamas klinikinis stebėjimas (žr 4.2 ir 5.2 skyrius).

Kepenų funkcijos sutrikimas

Pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo ir sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (Child-Pugh B ir C klasės), rekomenduojama koreguoti dozę (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius). Pacientus, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, gydyti rekomenduojama atsargiai.

Sąveika su greipfrutų sultimis

Gydymo lurazidonu metu reikia vengti gerti greipfrutų sultis (žr. 4.5 skyrių).

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Farmakodinaminė sąveika

Kadangi lurazidonas daugiausia veikia centrinę nervų sistemą, lurazidonas turi būti atsargiai vartojamas kartu su kitais centrinio poveikio vaistiniais preparatais ir alkoholiu.

Reikia atsargiai skirti lurazidoną kartu su vaistiniais preparatais, kurie ilgina QT intervalą, pvz., IA klasės antiaritminiais vaistiniais preparatais (pvz., chinidinu, dizopiramidu) ir III klasės antiaritminiais vaistiniais preparatais (pvz., amjodaronu, sotaloliu), kai kuriais antihistamininiais vaistiniais preparatais, kai kuriais kitais antipsichotikais ir kai kuriais vaistiniais preparatais nuo maliarijos (pvz., meflochinu).

Farmakokinetinė sąveika

Lurazidono ir greipfrutų sulčių vartojimas tuo pačiu metu nebuvo įvertintas. Greipfrutų sultys slopina CYP 3A4 ir gali didinti lurazidono koncentraciją serume. Vartojant lurazidoną, reikia vengti gerti greipfrutų sultis.

Kitų vaistinių preparatų gebėjimas daryti įtaką lurazidono poveikiui.

Tiek lurazidonas, tiek ir jo aktyvus metabolitas ID-14283 turi įtakos farmakodinaminiam poveikiui į dopaminerginius ir seratonerginius receptorius. Lurazidoną ir jo aktyvų metabolitą ID-14283 daugiausia metabolizuoja CYP3A4.

CYP3A4 inhibitoriai

Draudžiama vartoti lurazidoną kartu su stipriais CYP3A4 inhibitoriais (pvz., bocepreviru, klaritromicinu, kobicistatu, indinaviru, itrakonazolu, ketokonazolu, nefazodonu, nelfinaviru, pozakonazolu, ritonaviru, sakvinaviru, telapreviru, telitromicinu, vorikonazolu) (žr. 4.3 skyrių).

Vartojant lurazidoną kartu su stipriu CYP3A4 inhibitoriumi ketokonazolu, lurazidono ir jo aktyvaus metabolito ID-14283 ekspozicija atitinkamai padidėjo 9 ir 6 kartus.

Vartojant kartu su vaistiniais preparatais, kurie vidutiniškai slopina CYP3A4 (pvz., diltiazemu, eritromicinu, flukonazolu, verapamiliu), lurazidono ekspozicija gali padidėti. Tikėtina, kad vidutinio stiprumo CYP3A4 inhibitoriai padidina CYP3A4 substratų ekspoziciją nuo 2 iki 5 kartų.

Vartojant lurazidoną kartu su vidutinio stiprumo CYP3A4 inhibitoriumi diltiazemu (lėto atpalaidavimo forma), lurazidono ir ID-14283 ekspozicija atitinkamai padidėjo 2,2 ir 2,4 karto (žr. 4.2 skyrių). Vartojant diltiazemo greito atpalaidavimo formą, lurazidono ekspozicija gali dar daugiau padidėti.

CYP3A4 induktoriai

Lurazidoną draudžiama vartoti kartu su stipriais CYP3A4 induktoriais (pvz., karbamazepinu, fenobarbitaliu, fenitoinu, rifampicinu, paprastąja jonažole (Hypericum perforatum)) (žr. 4.3 skyrių).

Vartojant lurazidoną kartu su stipriu CYP3A4 induktoriumi rifampicinu, lurazidono ekspozicija sumažėjo 6 kartus.

Vartojant lurazidoną kartu su silpnais (pvz., armodafinilu, amprenaviru, aprepitantu, prednizonu, rufinamidu) ar vidutinio stiprumo (pvz., bozentanu, efavirenzu, etravirinu, modafiniliu, nafcilinu) CYP3A4 induktoriais, tikėtina, kad lurazidono ekspozicija sumažės mažiau nei dvigubai vartojimo kartu metu bei iki 2 savaičių laikotarpiu po silpnų ar vidutinio stiprumo CYP3A4 induktorių vartojimo nutraukimo.

Vartojant lurazidoną kartu su silpnais ar vidutinio stiprumo CYP3A4 induktoriais, reikia atidžiai stebėti lurazidono veiksmingumą bei gali prireikti koreguoti dozę.

Pernešėjai

Lurazidonas yra P-gp ir BCRP substratas in vitro, o ar yra šių pernešėjų substratas in vivo, nežinoma. Vartojant lurazidoną kartu su P-gp ir BCRP inhibitoriais, lurazidono ekspozicija gali padidėti.

Lurazidono gebėjimas daryti įtaką kitų vaistinių preparatų veikimui

Vartojant lurazidoną kartu su midazolamu (jautriu CYP3A4 substratu), midazolamo ekspozicija padidėjo mažiau nei 1,5 karto. Vartojant lurazidoną kartu su CYP3A4 substratais, kurių terapinis indeksas yra siauras (pvz., astemizolu, terfenadinu, cisapridu, pimozidu, chinidinu, bepridiliu ar skalsės alkaloidais [ergotaminu, dihidroergotaminu]), rekomenduojamas pacientų būklės stebėjimas.

Vartojant lurazidoną kartu su digoksinu (P-gp substratu), digoksino ekspozicija nepadidėjo, o nežymiai padidėjo tik Cmax (1,3 karto), todėl laikoma, kad lurazidoną galima vartoti kartu su digoksinu. Lurazidonas in vitro slopina srauto pernešiklį P-gp, todėl žarnyno P-gp slopinimo klinikinės reikšmės atmesti negalima. Jei kartu vartojamas P-gp substratas dabigatrano eteksilatas, gali padidėti dabigatrano koncentracija plazmoje.

Lurazidonas in vitro slopina srauto pernešiklį BCRP, todėl žarnyno BCRP slopinimo klinikinės reikšmės atmesti negalima. Jei kartu vartojamas BCRP substratas, gali padidėti jo koncentracija plazmoje.

Vartojant lurazidoną su ličio preparatais buvo nustatyta, kad ličio poveikis lurazidono farmakokinetikai yra kliniškai nereikšmingas, todėl vartojant kartu su ličio preparatais, lurazidono dozės koreguoti nereikia. Lurazidonas nedaro įtakos ličio koncentracijai.

Atliekant vaistinių preparatų sąveikos tyrimą, kurio metu buvo tiriamas lurazidono poveikis geriamuosius sudėtinius kontraceptikus (įskaitant norgestimatą ir etinilestradiolį) kartu vartojančioms pacientėms, buvo nustatyta, kad lurazidonas neturėjo klinikinio ar statistiškai reikšmingo poveikio kontraceptikų farmakokinetikai ar lytinius hormonus sujungiančio globulino (SHBG) koncentracijai. Todėl lurazidoną galima vartoti kartu su geriamaisiais kontraceptikais.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Duomenų apie lurazidono vartojimą nėštumo metu nėra arba jų nepakanka (duomenų yra mažiau kaip apie 300 nėštumų baigtis). Nepakanka tyrimų su gyvūnais, kad būtų galima nustatyti poveikį nėštumui, embriono / vaisiaus vystymuisi, gimdymui ir vystymuisi po gimimo (žr. 5.3 skyrių). Galima rizika žmonėms nežinoma. Lurazidono negalima vartoti nėštumo metu, išskyrus atvejus, kai tai yra neabejotinai būtina.

Naujagimiams, kurių motinos vartojo antipsichotikų (įskaitant lurazidoną) trečiojo trimestro metu, yra nepageidaujamų reakcijų pasireiškimo rizika, įskaitant ekstrapiramidinius ir (arba) vaistinio preparato nutraukimo simptomus, kurių stiprumas ir trukmė po gimimo gali būti skirtingi. Pranešta apie ažitaciją, hipertonusą, hipotonusą, tremorą, somnolenciją, kvėpavimo ar maitinimo sutrikimus. Todėl naujagimiai turi būti atidžiai stebimi.

Žindymas

Lurazidonas išsiskiria į žiurkių pieną laktacijos metu (žr. 5.3 skyrių). Nėra žinoma, ar lurazidonas ar jo metabolitai išsiskiria į motinos pieną. Moterims, vartojančioms Latuda, maitinti krūtimi galima, tik jei galima gydymo nauda pateisina galimą riziką vaikui.

Vaisingumas

Tyrimų su gyvūnais metu buvo nustatyta daug poveikių vaisingumui, labiausiai susijusių su prolaktino koncentracijos padidėjimu. Šie poveikiai nėra laikomi reikšmingais žmonių reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Lurazidonas gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia silpnai. Kol pacientai nėra pagrįstai užtikrinti, kad lurazidonas jų nepageidaujamai neveikia, jie turi būti atidūs valdydami pavojingus mechanizmus, įskaitant motorines transporto priemones (žr. 4.8 skyrių).

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Lurazidono saugumas buvo įvertintas vartojant 18,5 -148 mg dozes klinikinių tyrimų metu su šizofrenija sergančiais pacientais, kurie buvo gydomi iki 52 savaičių, ir po vaistinio preparato pateikimo į rinką.. Dažniausios nepageidaujamos vaistinio preparato reakcijos (≥ 10%) buvo akatizija ir somnolencija, kurios priklausė nuo dozės vartojant iki 111 mg per parą.

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje

Toliau pateikiami apibendrinti duomenys apie nustatytas nepageidaujamas vaistinio preparato reakcijas (NVR), kurios suskirstytos pagal sistemą, organų klasę ir pageidaujamą terminą. Klinikiniuose tyrimuose nustatytas nepageidaujamų vaistinio preparato reakcijų dažnis lentelėje pateikiamas pagal dažnio kategorijas. Taikomos tokios sąvokos ir dažniai: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1000), labai

reti (< 1/10 000) ir dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos pateikiamos mažėjančio sunkumo tvarka.

1 lentelė

Organų

Labai dažni

Dažni

Nedažni

Reti

Dažnis nežinomas

sistemų klasė

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Infekcijos ir

 

 

Nazofaringitas

 

 

infestacijos

 

 

 

 

 

Kraujo ir

 

 

 

Eozinofilija

Leukopenija****

limfinės

 

 

 

 

Neutropenija****

sistemos

 

 

 

 

Anemija****

sutrikimai

 

 

 

 

 

Imuninės

 

 

 

 

Padidėjęs jautrumas#

sistemos

 

 

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

 

Metabolizmo ir

 

Padidėjęs kūno

Sumažėjęs apetitas

 

 

mitybos

 

svoris

Padidėjęs gliukozės

 

 

sutrikimai

 

 

kiekis kraujyje

 

 

Psichikos

 

Nemiga

Košmariški sapnai

 

Savižudiškas

sutrikimai

 

Ažitacija

Katatonija

 

elgesys****

 

 

Nerimas

 

 

Panikos priepuolis****

 

 

Nerimastingumas

 

 

Miego sutrikimas****

 

 

 

 

 

 

Nervų sistemos

Akatizija

Parkinsonizmas**

Letargija

Neuroleptinis

Traukuliai****

sutrikimai

Somnolencija*

Svaigulys

Dizartrija

piktybinis

 

 

 

Distonija***

Vėlyvoji diskinezija

sindromas

 

 

 

Diskinezija

 

(NPS)

 

 

 

 

 

 

 

Akių sutrikimai

 

 

Neryškus matymas

 

 

Ausų ir

 

 

 

 

Galvos sukimasis

labirintų

 

 

 

 

(vertigo)****

sutrikimai

 

 

 

 

 

Širdies

 

 

Tachikardija

 

Krūtinės angina****

sutrikimai

 

 

 

 

Pirmojo laipsnio AV

 

 

 

 

 

blokada****

 

 

 

 

 

Bradikardija****

Kraujagyslių

 

 

Hipertenzija

 

 

sutrikimai

 

 

Hipotenzija

 

 

 

 

 

Ortostatinė hipotenzija

 

 

 

 

 

Paraudimas

 

 

 

 

 

Padidėjęs kraujospūdis

 

 

Virškinimo

 

Pykinimas

Dujų susikaupimas

 

Viduriavimas****

trakto

 

Vėmimas

 

 

Disfagija****

sutrikimai

 

Virškinimo

 

 

Gastritas****

 

 

sutrikimas

 

 

 

 

 

Padidėjusi seilių

 

 

 

 

 

sekrecija

 

 

 

 

 

Burnos sausumas

 

 

 

 

 

Viršutinės pilvo

 

 

 

 

 

dalies skausmas

 

 

 

 

 

Nemalonumo

 

 

 

 

 

jausmas skrandyje

 

 

 

Kepenų, tulžies

 

 

Padidėjęs

 

 

pūslės ir latakų

 

 

alaninaminotransferazės

 

 

sutrikimai

 

 

aktyvumas

 

 

Organų

Labai dažni

Dažni

Nedažni

Reti

Dažnis nežinomas

sistemų klasė

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Odos ir

 

 

Sustiprėjęs

 

Bėrimas****

poodinio

 

 

prakaitavimas

 

Niežulys****

audinio

 

 

 

 

Angioneurozinė

sutrikimai

 

 

 

 

edema****

 

 

 

 

 

Stivenso-Džonsono

 

 

 

 

 

(Stevens-Johnson)

 

 

 

 

 

sindromas

Skeleto,

 

Raumenų ir skeleto

Sąnarių sustingimas

Rabdomiolizė

 

raumenų ir

 

sistemos sustingimas

Raumenų skausmas

 

 

jungiamojo

 

Padidėjęs

Kaklo skausmas

 

 

audinio

 

kreatinfosfokinazės

Nugaros skausmas

 

 

sutrikimai

 

aktyvumas kraujyje

 

 

 

Inkstų ir

 

Padidėjusi kreatinino

Dizurija

 

Inkstų

šlapimo takų

 

koncentracija serume

 

 

nepakankamumas****

sutrikimai

 

 

 

 

 

Būklės

 

 

 

 

Vaistinio preparato

nėštumo,

 

 

 

 

nutraukimo sindromas

pogimdyminiu

 

 

 

 

naujagimiams (žr. 4.6

ir perinataliniu

 

 

 

 

skyrių)

laikotarpiu

 

 

 

 

 

Lytinės

 

 

Prolaktino kiekio

 

Krūtų padidėjimas****

sistemos ir

 

 

padidėjimas kraujyje

 

Krūtų skausmas****

krūties

 

 

 

 

Galaktorėja****

sutrikimai

 

 

 

 

Erekcijos

 

 

 

 

 

disfunkcija****

 

 

 

 

 

Amenorėja****

 

 

 

 

 

Dismenorėja****

Bendrieji

 

Nuovargis

Eisenos sutrikimas

 

Klinikinio vaisto

sutrikimai ir

 

 

 

 

kūrimo programos metu

vartojimo

 

 

 

 

nustatyta staigi mirtis

vietos

 

 

 

 

dėl esančios širdies ir

pažeidimai

 

 

 

 

kraujagyslių sistemos

 

 

 

 

 

ligos****

* Somnolencija apima tokias nepageidaujamų reakcijų sąvokas: hipersomnija, hipersomnolencija, sedacija ir somnolencija

**Parkinsonizmas apima tokias nepageidaujamų reakcijų sąvokas: bradikinezija, dantračio tipo rigidiškumas, seilėtekis, ekstrapiramidiniai sutrikimai, hipokinezija, raumenų rigidiškumas, parkinsonizmas, psichomotorinis sulėtėjimas ir tremoras

***Distonija apima tokias nepageidaujamų reakcijų sąvokas: distonija, okulogirinė krizė, oromandibulinė distonija, liežuvio spazmas, kreivakaklystė ir trizmas.

****Vaistinio preparato nepageidaujamos reakcijos nustatytos II ir III fazės kontroliuojamuose ir nekontroliuojamuose tyrimuose; tačiau jų dažnis yra per mažas, kad būtų galima apskaičiuoti pasireiškimo dažnį.

#Padidėjęs jautrumas gali pasireikšti tokiais simptomais kaip gerklės tinimas, liežuvio tinimas, dilgėlinė arba angioneurozinės edemos, bėrimo arba niežulio simptomais (sugrupuota 1-oje lentelėje - odos ir poodinio audinio sutrikimai).

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

Poregistraciniu laikotarpiu gauta pranešimų apie kliniškai sunkias odos ir kitokias padidėjusio jautrumo reakcijas, susijusias su gydymu lurazidonu, įskaitant kelis pranešimus apie Stivenso- Džonsono (Stevens-Johnson) sindromą.

Vaistinių preparatų grupei svarbūs reiškiniai

Ekstrapiramidiniai simptomai (EPS). Trumpalaikiuose placebu kontroliuojamuose tyrimuose praneštų su EPS susijusių reiškinių dažnis, išskyrus akatiziją ir nerimastingumą, lurazidonu gydomų pacientų grupėje buvo 13,5 %, o placebo grupėje – 5,8 %. Akatizijos dažnis lurazidonu gydomų pacientų grupėje buvo 12,9 %, o placebo grupėje – 3,0 %.

Distonija. Distonijos, pailgėjusio nenormalaus raumenų grupių susitraukimo, simptomai gali pasireikšti į tai linkusiems individams pirmosiomis gydymo dienomis. Distonijos simptomai gali būti tokie: kaklo raumenų spazmas, kartais progresuojantis iki gerklės veržimo, sunkumas ryti, apsunkęs kvėpavimas ir (arba) liežuvio išsikišimas. Nors šie simptomai gali pasireikšti vartojant mažas dozes, jie pasireiškia dažniau ir stipriau vartojant dideles dozes bei stipresnių pirmosios kartos antipsichotinių vaistinių preparatų. Padidėjusi ūmios distonijos rizika nustatyta vyriškos lyties ir jaunesnio amžiaus grupių individams.

Veninė tromboembolija: pranešta apie veninės tromboembolijos, įskaitant plaučių arterijos tromboembolijos ir giliųjų venų trombozės, atvejus gydant antipsichotiniais vaistinias preparatais. Jų pasireiškimo dažnis nežinomas.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

Pagalba perdozavimo atveju

Specifinio lurazidono priešnuodžio nėra. Todėl turi būti taikomos atitinkamos simptominės gydymo priemonės, atidus medicininis bei būklės stebėjimas turi būti tęsiamas, kol paciento būklė pagerės. Širdies ir kraujagyslių sistemos stebėjimas turi būti pradėtas nedelsiant, įskaitant nuolatinį elektrokardiografinį stebėjimą dėl galimų širdies aritmijų. Jei taikomas antiaritminis gydymas, dizopiramido, prokainamido ir chinidino vartojimas lurazidono ūmiai perdozavusiems pacientams kelia teorinę QT intervalo pailgėjimo riziką. Panašus bretilio poveikis blokuojant alfa-adrenoreceptorius gali žalingai papildyti lurazidono poveikį, dėl ko gali išsivystyti sunki hipotenzija.

Hipotenzija ir kraujagyslių kolapsas turi būti gydomi imantis atitinkamų priemonių. Negalima vartoti adrenalino ir dopamino bei kitų simpatomimetinių vaistinių preparatų, pasižyminčių agonistiniu veikimu beta-adrenoreceptoriuose, nes jų stimuliacija gali pasunkinti hipotenziją esant lurazidono sukeltai alfa-adrenoreceptorių blokadai. Esant sunkiems ekstrapiramidiniams reiškiniams, turi būti skiriama anticholinerginių vaistinių preparatų.

Turi būti apsvarstytas skrandžio plovimas (po intubacijos, jei pacientas nesąmoningas) ir aktyvintosios anglies kartu su vidurius laisvinančiais preparatais vartojimas.

Galimas sąmonės lygio sumažėjimas, traukuliai ar distoninė galvos ir kaklo reakcija po perdozavimo gali kelti aspiracijos riziką, jei sukeliamas vėmimas.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė - psicholeptikai, antipsichotikai. ATC kodas - N05AE05

Veikimo mechanizmas

Lurazidonas yra selektyvus dopamino ir monoaminų poveikių blokatorius. Lurazidonas tvirtai prisijungia prie dopaminerginių D2 ir serotoninerginių 5-HT2A ir 5-HT7 receptorių, prisijungimo afiniškumas yra atitinkamai 0,994, 0,47 ir 0,495 nM. Jis taip pat blokuoja α2c-adrenerginius receptorius ir α2a-adrenerginius receptorius, prisijungimo afiniškumas yra atitinkamai 10,8 ir 40,7 nM.

Lurazidonas taip pat pasižymi dalinio agonisto veikimu 5HT-1A receptoriuose, prisijungimo afiniškumas yra 6,38 nM. Lurazidonas nesijungia prie histaminerginių ar muskarininių receptorių.

Susidarančio nedidelio kiekio aktyvaus lurazidono metabolito ID-14283 veikimo mechanizmas panašus į lurazidono.

Sveikiems asmenims vartojant nuo 9 mg iki 74 mg lurazidono (10-80 mg lurazidono hidrochlorido) dozes sukeliamas nuo dozės priklausomas pozitronų emisijos tomografijos būdu nustatomas 11C-rakloprido (D2 / D3 receptorių ligandas) prisijungimo sumažėjimas uodeguotajame kūne, kiaute ir ventraliniame dryžuotajame kūne.

Farmakodinaminis poveikis

Pagrindinių klinikinių veiksmingumo tyrimų metu lurazidonas buvo vartojamas 37-148 mg (atitinkančio 40-160 mg lurazidono hidrochlorido) dozėmis.

Klinikinis veiksmingumas

Lurazidono veiksmingumas gydant šizofreniją buvo nustatytas atlikus penkis daugiacentrinius, placebu kontroliuojamus, dvigubai aklus, 6 savaičių trukmės tyrimus, kuriuose dalyvavę pacientai atitiko psichikos sutrikimų diagnostikos ir statistikos vadovo IV redakcijos (DSM-IV) šizofrenijos kriterijus. Lurazidono dozės, kurios buvo skirtingos penkiuose tyrimuose, svyravo nuo 37 iki 148 mg (atitinkančio 40-160 mg lurazidono hidrochlorido) kartą per parą. Trumpalaikių tyrimų metu pirminė vertinamoji baigtis buvo apibrėžta kaip pozityvių ir negatyvių simptomų skalės (angl. Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS) vidutinis bendrojo įvertinimo pokytis nuo pradinio rodmens iki 6 savaitės (minėta skalė yra validuota kombinuotoji priemonė, kurią sudaro penki veiksniai

teigiamiems simptomams, neigiamiems simptomams, dezorganizuotoms mintims, nekontroliuojamam priešiškumui/susijaudinimui ir nerimui/depresijai įvertinti). III fazės tyrimuose buvo nustatytas didesnis lurazidono veiksmingumas nei placebo grupėje (žr. 2 lentelę). Lurazidono poveikis jau 4 dieną ženkliai išsiskyrė nuo placebo. Taip pat lurazidonas buvo veiksmingesnis nei placebas pagal antrinę iš anksto numatytą vertinamąją baigtį Klinikinio bendrojo įspūdžio – sunkumo (KBĮ–S) skalėje. Veiksmingumas taip pat buvo patvirtintas atlikus antrinę atsako į gydymą (apibrėžiamas

≥ 30% PANSS skalės balų sumos sumažėjimas nuo pradinio rodmens) analizę.

2 lentelė

Šizofrenijos tyrimai: Šizofrenijos pozityvių ir negatyvių simptomų skalės (PANSS) balų suma – pokytis nuo pradinio rodmens iki 6 savaitės – tyrimų D1050229, D1050231 ir D1050233 MMRM („Mixed Model for Repetetive Measures“): „Intent-to-Treat“ analizės rinkinys

Tyrimo statistika

Placebas

 

Lurazidono dozė (b) (c)

 

Veiklus

 

 

37 mg

74 mg

111 mg

148 mg

palyginamasis

 

 

 

 

 

 

preparatas

 

 

 

 

 

 

(a)

Tyrimas D1050229

N = 124

N = 121

N = 118

N = 123

--

--

Atskaitos taško

96,8 (11,1)

96,5 (11,6)

96,0 (10,8)

96,0 (9,7)

--

--

vidurkis (SD)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

LS vidurkio pokytis

-17,0 (1,8)

-19,2 (1,7)

-23,4 (1,8)

-20,5 (1,8)

--

--

(SE)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Gydymo skirtumas

 

 

 

 

 

 

lyginant su placebu

 

 

 

 

 

 

Įvertis (SE)

--

-2,1 (2,5)

-6, (2,5)

-3,5 (2,5)

--

--

p-reikšmė

--

0,591

0,034

0,391

--

--

Tyrimas D1050231

N = 114

N = 118

--

N = 118

--

N = 121

Atskaitos taško

95,8 (10,8)

96,6 (10,7)

--

97.9 (11.3)

--

96,3 (12,2)

vidurkis (SD)

 

 

 

 

 

 

LS vidurkio pokytis

-16,0 (2,1)

-25,7 (2,0)

--

-23,6 (2,1)

--

-28,7 (1,9)

(SE)

 

 

 

 

 

 

Gydymo skirtumas

 

 

 

 

 

 

lyginant su placebu

 

 

 

 

 

 

Įvertis (SE)

--

-9,7 (2,9)

--

-7,5 (3,0)

--

-12,6 (2,8)

p-reikšmė

--

0,002

--

0,022

--

<0,001

Tyrimas D1050233

N = 120

--

N = 125

--

N = 121

N = 116

Atskaitos taško

96,6 (10,2)

--

97,7 (9,7)

--

97,9 (11,8)

97,7 (10,2)

vidurkis (SD)

 

 

 

 

 

 

LS vidurkio pokytis

-10,3 (1,8)

--

-22,2 (1,8)

--

-26,5 (1,8)

-27,8 (1,8)

(SE)

 

 

 

 

 

 

Gydymo skirtumas

 

 

 

 

 

 

lyginant su placebu

 

 

 

 

 

 

Įvertis (SE)

--

--

-11,9 (2,6)

--

-16,2 (2,5)

-17,5 (2,6)

p-reikšmė

--

--

<0,001

--

<0,001

<0,001

(a)Olanzapinas 15 mg tyrime D1050231, pailginto atpalaidavimo (XR) kvetiapinas 600 mg tyrime D1050233. N yra asmenų skaičius modelio įverčiui.

(b)Lurazidono ir placebo efektyvumo skirtumo p-reikšmės buvo pakoreguotos daugybiniams palyginimams. Olanzapino bei kvetiapino XR ir placebo efektyvumo skirtumo p-reikšmės nebuvo pakoreguotos.

(c)37, 74, 111 ir 148 mg lurazidono dozės atitinka 40, 80, 120 ir 160 mg lurazidono hidrochlorido kiekį.

Trumpalaikių tyrimų metu nuoseklios dozės ir atsako koreliacijos nepastebėta.

Ilgalaikis palaikomasis lurazidono (nuo 37 iki 148 mg lurazidono kartą per parą (atitinkančio

40-160 mg lurazidono hidrochlorido)) efektyvumas buvo nustatytas 12 mėnesių trukmės neprastesnio poveikio (non-inferiority) tyrimo metu, lyginant su pailginto atpalaidavimo (XR) kvetiapinu (nuo 200 mg iki 800 mg kartą per parą). Įvertinus laikotarpį, per kurį pasireiškia šizofrenijos recidyvas, lurazidono efektyvumas buvo ne prastesnis nei kvetiapino XR. Vartojant lurazidoną nuo atskaitos taško iki 12 mėnesio nežymiai padidėjo kūno svoris ir kūno masės indeksas (vidurkis (SD): atitinkamai 0,73 (3,36) kg ir 0,28 (1,17) kg/m2) palyginus su kvetiapinu XR (atitinkamai 1,23

(4,56) kg ir 0,45 (1,63) kg/m2). Apibendrinus, lurazidonas pasižymėjo nereikšmingu poveikiu kūno svoriui ir kitiems metaboliniamsrodikliams, įskaitant bendrojo cholesterolio, trigliceridų ir gliukozės koncentraciją.

Ilgalaikio saugumo tyrimo metu pacientai, kurių klinikinė būklė buvo stabili, buvo gydomi arba 37-111 mg lurazidono (40-120 mg lurazidono hidrochlorido) doze, arba 2-6 mg risperidono doze. Šio tyrimo metu atkryčio dažnis 12 mėnesių laikotarpiu buvo 20% lurazidono ir 16% risperidono vartojusiųjų grupėse. Skirtumas artėjo prie kliniškai reikšmingo, bet toks netapo.

Ilgalaikio tyrimo, skirto įvertinti, ar sukeliamas poveikis išlieka, metu lurazidonas buvo veiksmingesnis negu placebas simptomų kontrolės bei šizofrenijos recidyvo vėlesnės pradžios atžvilgiu. Pacientai, kuriems buvo gydomas ūmus epizodas ir būklė išliko stabili mažiausiai

12 savaičių po gydymo lurazidonu, atsitiktinių imčių būdu buvo suskirstyti pagal dvigubai aklą metodą į lurazidoną vartojančių pacientų grupę ir į placebo grupę, kol jiems recidyvavo šizofrenijos simptomai. Atliekant pagrindinę analizę, laikas iki atkryčio pacientams, kurie iš tyrimo pasitraukė nepasireiškus atkryčiui, vertintas iki pasitraukimo datos; lurazidoną vartojantiems pacientams iki recidyvo pasireiškimo pradžios praėjo žymiai daugiau laiko lyginant su pacientais, kurie vartojo placebą (p=0,039). Atkryčio tikimybės Kaplan-Meier įvertis 28 savaitę buvo 42,2% lurazidono ir 51,2% placebo vartojusiųjų grupėje. Vartojimo nutraukimo dėl bet kokios priežasties tikimybė 28 savaitę buvo 58,2% lurazidono ir 69,9% placebo vartojusiųjų grupėje (p=0,072).

Vaikų populiacija

Europos vaistų agentūra atidėjo įpareigojimą pateikti lurazidono tyrimų su vienu ar daugiau šizofrenija sergančių vaikų populiacijos pogrupių duomenis (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Lurazidono didžiausia koncentracija kraujo serume pasiekiama per apytiksliai 1–3 valandas.

Maisto poveikio tyrimų metu nustatyta, kad lyginant vaistinio preparato vartojimą valgio metu ir nevalgius, lurazidono Cmax ir AUC buvo didesnė atitinkamai apytiksliai 2–3 ir 1,5–2 kartus.

Pasiskirstymas

Išgėrus 37 mg lurazidono (atitinkančio 40 mg lurazidono hidrochlorido), vidutinis apytikslis menamas pasiskirstymo tūris yra 6000 l. Didelė lurazidono dalis (~99 %) jungiasi prie serumo baltymų.

Biotransformacija

Lurazidoną daugiausia metabolizuoja CYP3A4. Pagrindiniai biotransformacijos būdai yra oksidacinis N-dealkilinimas, norbornano žiedo hidroksilinimas ir S-oksidacija.

Lurazidonas metabolizuojamas į 2 aktyvius metabolitus (ID-14283 ir ID-14326) ir 2 neaktyvius metabolitus (ID-20219 ir ID-20220). Lurazidonas ir jo metabolitai ID-14283, ID-14326, ID-20219 ir ID-20220 atitinka atitinkamai apytiksliai 11,4, 4,1, 0,4, 24 ir 11 % radioaktyvumo serume.

CYP3A4 yra pagrindinis fermentas, dalyvaujantis aktyvaus metabolito ID-14283 metabolizme. Tiek lurazidonas, tiek ir jo aktyvus metabolitas ID-14283 turi įtakos farmakodinaminiam poveikiui į dopaminerginius ir seratonerginius receptorius.

Remiantis in vitro tyrimais, lurazidonas nėra fermentų CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP4A11, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ar CYP2E1 substratas.

In vitro lurazidonas citochromo P450 fermentų (CYP)1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ir CYP3A4 tiesiogiai neslopino arba slopino silpnai (tiesiogiai ar priklausomai nuo laiko) (IC50 rodiklis >5,9 mikromolio). Remiantis šiais duomenimis, nėra tikėtina, kad lurazidonas sukels poveikį vaistinių preparatų, kurie yra CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ir CYP2E1 substratai, farmakokinetikai. Kaip lurazidoną vartoti kartu su vaistiniais preparatais, kurie yra CYP3A4 substratai ir kurių terapinis indeksas siauras, žr. 4.5 skyrių.

Lurazidonas in vitro yra pernešėjų P-gp ir BCRP substratas.Lurazidono aktyviai netransportuoja OATP1B1 ir OATP1B3.

Lurazidonas yra P-gp, BCRP ir OCT1 inhibitorius in vitro (žr. 4.5 skyrių). Remiantis in vitro duomenimis, lurazidonas neturėtų pasižymėti kliniškai reikšmingu slopinančiu poveikiu transporteriams OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1, MATE2K arba BSEP.

Eliminacija

Išgėrus lurazidono, pusinės eliminacijos laikas yra 20–40 valandų. Išgėrus radioaktyviomis medžiagomis žymėto vaistinio preparato, apytiksliai 67 % dozės išsiskiria su išmatomis ir 19 % – su šlapimu. Šlapime daugiausia buvo įvairių metabolitų, tik nedidelis kiekis pirminio junginio inkstuose buvo išskiriamas į šlapimą.

Tiesinis / netiesinis pobūdis

Suminei lurazidono paros dozei esant nuo 18,5 mg iki 148 mg (atitinkančiai nuo 20 iki 160 mg lurazidono hidrochlorido), lurazidono farmakokinetika yra proporcinga dozei. Pusiausvyrinė lurazidono koncentracija pasiekiama per 7 dienas nuo vartojimo pradžios.

Farmakokinetinės savybės specifinėse pacientų grupėse:

Senyvi pacientai

Duomenų, tiriant ≥ 65 metų sveikus asmenis, kiekis yra ribotas. Remiantis turimais duomenimis, buvo gauta panaši ekspozicija kaip ir < 65 metų asmenims. Tačiau vyresniems asmenims galima tikėtis ekspozicijos padidėjimo, jei jų inkstų ar kepenų funkcija yra sutrikusi.

Sutrikusi kepenų funkcija

Esant Child-Pugh A, B ir C klasės kepenų funkcijos sutrikimui ir nesergant kitomis ligomis, lurazidono koncentracija serume padidėja ekspozicijai padidėjant atitinkamai 1,5, 1,7 ir 3 kartus.

Sutrikusi inkstų funkcija

Esant lengvam, vidutinio sunkumo ir sunkiam inkstų funkcijos sutrikimui ir nesergant kitomis ligomis, lurazidono koncentracija serume padidėja ekspozicijai padidėjant atitinkamai 1,5, 1,9 ir 2,0 kartus. GSIL (KK <15 ml/min.) sergantys asmenys nebuvo tirti.

Lytis

Atliekant šizofrenija sergančių pacientų populiacijos farmakokinetikos analizę, nebuvo nustatyta kliniškai reikšmingo lurazidono farmakokinetikos skirtumo tarp lyčių.

Rasė

Atliekant šizofrenija sergančių pacientų populiacijos farmakokinetikos analizę, nebuvo nustatyta kliniškai reikšmingo lurazidono farmakokinetikos skirtumo. Nustatyta, kad lyginant su baltaisiais, azijiečiams buvo 1,5 karto didesnė lurazidono ekspozicija.

Rūkymas

Remiantis in vitro tyrimų su žmogaus kepenų fermentais duomenimis, lurazidonas nėra CYP1A2 substratas, todėl rūkymas neturėtų daryti įtakos lurazidono farmakokinetikai.

Vaikų populiacija

Lurazidono farmakokinetikos pediatrinių pacientų organizmuose tyrime dalyvavo 49 vaikai (6-12 metų amžiaus) ir 56 paaugliai (13-17 metų amžiaus). 7 dienas buvo skiriama 20 mg, 40 mg, 80 mg arba 120 mg (6-17 metų pacientams) arba 160 mg (tik 10-17 metų pacientams) lurazidono paros dozė (lurazidono hidrochlorido pavidalu). Aiškios koreliacijos tarp nustatytos ekspozicijos plazmoje ir amžiaus ar kūno svorio nebuvo. Apskritai, lurazidono farmakokinetikos rodikliai 6 - 17 metų pediatrinių pacientų organizmuose buvo panašūs į atitinkamus rodiklius suaugusiųjų organizmuose.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Įprastų farmakologinio saugumo, kartotinių dozių toksiškumo, genotoksiškumo ir galimo kancerogeniškumo ikiklinikinių tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo. Kartotinių lurazidono dozių toksiškumo tyrimo pagrindiniai radiniai buvo centrinio poveikio sukelti endokrininiai pokyčiai žiurkėms, šunims ir beždžionėms dėl prolaktino kiekio serume padidėjimo. Ilgalaikių kartotinių dozių tyrimų metu moteriškos lyties žiurkėms nustatyti dideli prolaktino kiekiai serume buvo susiję su poveikiu kaulams, antinksčiams ir reprodukcinės sistemos audiniams. Ilgalaikių kartotinių dozių tyrimų su šunimis metu dideli prolaktino kiekiai serume buvo susiję su poveikiu vyriškos ir moteriškos lyties reprodukcinės sistemos audiniams.

Tiriant žiurkes, lurazidonas neturėjo poveikio vyriškos ir moteriškos lyties individų reprodukcijai vartojant atitinkamai 150 ir 0,1 mg/kg per parą lurazidono hidrochlorido peroralines dozes, bei ankstyvajam embriono vystymuisi, vartojant 15 mg/kg per parą lurazidono hidrochlorido peroralines dozes.

Vaisingumo tyrimų su moteriškos lyties žiurkėmis duomenimis, skiriant ≥ 1,5 mg/kg per parą lurazidono hidrochlorido dozes, buvo nustatytas pailgėjęs rujos ciklas ir uždelsta kopuliacija, o kopuliacijos ir vaisingumo indeksai bei geltonkūnių, implantacijų ir gyvų vaisių skaičius sumažėjo skiriant 150 mg/kg per parą lurazidono hidrochlorido dozę. Šiuos poveikius sukėlė po gydymo lurazidonu atsiradusi hiperprolaktinemija, kuri paveikė žiurkių patelių rujos ciklą ir kopuliacinį elgesį bei geltonkūnio išlaikymą, dėl ko sumažėjo implantacijų ir gyvų vaisių skaičius. Šie su prolaktinu susiję poveikiai nėra laikomi reikšmingais žmonių reprodukcijai.

Viena 10 mg/kg lurazidono hidrochlorido dozė vaikingoms žiurkėms sukėlė ekspoziciją vaisiui. Atliekant dozių ribų nustatymo tyrimą su vaikingomis žiurkėmis, 150 mg/kg per parą lurazidono hidrochlorido dozė sukėlė vaisiaus augimo atsilikimą be teratogeniškumo požymių. Lurazidonas nebuvo teratogeniškas žiurkėms ar triušiams esant ekspozicijai, panašiai ar mažesnei nei didžiausia rekomenduojama dozė žmogui (148 mg lurazidono, atitinkančio 160 mg lurazidono hidrochlorido).

Lurazidonas laktacijos laikotarpiu išsiskiria į žiurkių pieną.

Serijos tyrimų duomenimis, lurazidonas nėra genotoksiškas. Pieno liaukų ir (arba) hipofizės augliai buvo nustatyti atliekant kancerogeniškumo tyrimus su pelėmis ir žiurkėmis. Šie dariniai, labiausiai tikėtina, susidarė dėl padidėjusio prolaktino kiekio serume. Šie radiniai yra dažni graužikams, kuriems skiriama antipsichotinių vaistinių preparatų, pasižyminčių dopamino D2 receptorius blokuojančiu poveikiu, ir laikomi specifiškais graužikams.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės šerdis

Manitolis (E 421)

Pregelifikuotas krakmolas

Kroskarmeliozės natrio druska (E 468)

Hipromeliozė 2910 (E 464)

Magnio stearatas (E 470b)

Tabletės plėvelė

Hipromeliozė 2910 (E 464)

Titano dioksidas (E 171)

Makrogolis 8 000

Karnaubo vaškas (E 903)

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

5 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Dėžutėse yra 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 90 x 1 arba 98 x 1 tablečių, supakuotų į aliuminio/aliuminio perforuotas vienadozes lizdines plokšteles.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7. REGISTRUOTOJAS

Sunovion Pharmaceuticals Europe Ltd.

First Floor

Southside

97-105 Victoria Street

London

SW1E 6QT

Jungtinė Karalystė

8. REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/14/913/008-014

9. REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 2014 m. kovo mėn. 21 d.

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

Vykdoma papildoma šio vaistinio preparato stebėsena. Tai padės greitai nustatyti naują saugumo informaciją. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas. Apie tai, kaip pranešti apie nepageidaujamas reakcijas, žr. 4.8 skyriuje.

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Latuda 74 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra lurazidono hidrochlorido, atitinkančio 74,5 mg lurazidono.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė (tabletė).

Latuda 74 mg plėvele dengtos tabletės: blyškiai žalios spalvos, plėvele dengtos ovalios 12 mm x 7 mm skersmens tabletės su įspaustu užrašu „LD“

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Latuda skirtas šizofrenijai gydyti 18 metų ir vyresniems suaugusiesiems.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Rekomenduojama pradinė lurazidono dozė yra 37 mg kartą per parą. Pradinis dozės titravimas nereikalingas. Veiksminga vaistinio preparato dozė yra nuo 37 mg iki 148 mg kartą per parą. Dozę galima didinti remiantis gydytojo nutarimu ir stebimu klinikiniu atsaku. Didžiausia paros dozė negali viršyti 148 mg.

Pacientų, kurie kartą per parą vartojo didesnę kaip 111 mg dozę ir vaistinio preparato vartojimą buvo nutraukę ilgiau kaip 3 dienoms, gydymą reikia atnaujinti skiriant kartą per parą vartoti 111 mg dozę ir ją laipsniškai didinant iki optimalios dozės. Visas kitas dozes vartojusių pacientų gydymą galima atnaujinti skiriant ankstesnę vartotą dozę, laipsniškas dozės didinimas nėra reikalingas.

Senyviems pacientams

Dozavimo rekomendacijos senyviems pacientams, kurių inkstų funkcija normali (kreatinino klirensas [KK] ≥ 80 ml/min.), yra tokios pačios kaip suaugusiesiems, kurių inkstų funkcija normali. Tačiau senyvų pacientų inkstų funkcija gali būti susilpnėjusi, todėl gali tekti koreguoti dozę pagal jų inkstų funkcijos būklę (žr. toliau „Inkstų funkcijos sutrikimas“).

Duomenų apie senyvų pacientų gydymą didesnėmis lurazidono dozėmis yra nedaug. Apie senyvų pacientų gydymą Latuda 148 mg doze duomenų nėra. Reikia atsargiai gydyti ≥ 65 metų amžiaus pacientus didesnėmis Latuda dozėmis.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Pacientams, kuriems yra nesunkus inkstų funkcijos sutrikimas, lurazidono dozės koreguoti nereikia.

Pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo (kreatinino klirensas (KK) ≥ 30 ml/min. ir < 50 ml/min.), sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (KK > 15 ml/min. ir < 30 ml/min.) bei galutinės stadijos inkstų liga (GSIL) (KK < 15 ml/min.), rekomenduojama pradinė dozė yra 18,5 mg, didžiausia dozė neturi viršyti 74 mg kartą per parą. Latuda negalima skirti GSIL sergantiems pacientams, išskyrus atvejus, kai galima nauda viršija galimą riziką. Jei skiriama GSIL sergantiems pacientams, rekomenduojamas klinikinis stebėjimas.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Pacientams, kuriems yra nesunkus kepenų funkcijos sutrikimas, lurazidono dozės koreguoti nereikia. Dozę rekomenduojama koreguoti pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo (Child-Pugh B klasė) ir sunkus (Child-Pugh C klasė) kepenų funkcijos sutrikimasi. Rekomenduojama pradinė dozė yra

18,5 mg. Didžiausia paros dozė pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, neturi viršyti 74 mg, o kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, ji neturi viršyti 37 mg kartą per parą.

Vaikų populiacija

Lurazidono saugumas ir veiksmingumas vaikams iki 18 metų neištirti. Turimi duomenys pateikiami 5.2 skyriuje, tačiau dozavimo rekomendacijų pateikti negalima.

Dozės koregavimas dėl sąveikų

Kartu vartojant vidutinio stiprumo CYP3A4 inhibitorių, rekomenduojama pradinė 18,5 mg dozė, o didžiausia lurazidono dozė neturi viršyti 74 mg kartą per parą. Lurazidono dozę gali reikėti koreguoti kartu vartojant silpnų ir vidutinio stiprumo CYP3A4 induktorių (žr. 4.5 skyrių). Apie stiprius CYP3A4 inhibitorius ir induktorius žr. 4.3 skyriuje.

Antipsichotinių vaistinių preparatų keitimas

Dėl skirtingų antipsichotinių vaistinių preparatų farmakodinaminių ir farmakokinetinių savybių, nusprendus vieną antipsichotinį vaistinį preparatą pakeisti kitu, gydytojas turi stebėti ligonį.

Vartojimo metodas

Latuda plėvele dengtas tabletes reikia vartoti per burną kartą per parą valgio metu.

Vartojant nevalgius, tikėtina, kad lurazidono ekspozicija bus reikšmingai mažesnė nei vartojant valgio metu (žr. 5.2 skyrių).

Latuda tabletes reikia nuryti nekramtant, kad nebūtų jaučiamas jų kartus skonis. Kad būtų laikomasi vaistinio preparato vartojimo režimo, Latuda tabletes reikia vartoti kiekvieną dieną tuo pačiu laiku.

4.3 Kontraindikacijos

- Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai. - Stiprių CYP3A4 inhibitorių (pvz., bocepreviro, klaritromicino, kobicistato, indinaviro,

itrakonazolo, ketokonazolo, nefazodono, nelfinaviro, pozakonazolo, ritonaviro, sakvinaviro, telapreviro, telitromicino, vorikonazolo) ir stiprių CYP3A4 induktorių (pvz., karbamazepino, fenobarbitalio, fenitoino, rifampicino, paprastosios jonažolės (Hypericum perforatum)) vartojimas tuo pačiu metu (žr. 4.5 skyrių).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Gydant antipsichotiniu vaistiniu preparatu, paciento klinikinė būklė gali pagerėti tik po kelių dienų ar savaičių. Šiuo laikotarpiu pacientai turi būti atidžiai stebimi.

Polinkis į savižudybę

Savižudiškas elgesys yra būdingas psichinėms ligoms. Pranešama, kad kai kuriais atvejais netrukus po gydymo pradžios ar antipsichotinio vaisto pakeitimo buvo bandoma nusižudyti. Kartu su antipsichotiniu gydymu turi būti taikomas atidus didelės rizikos pacientų stebėjimas.

Parkinsono liga

Jei skiriami Parkinsono liga sergančiam pacientui, antipsichotiniai vaistiniai preparatai gali pasunkinti esančius parkinsonizmo simptomus. Todėl skirdamas Latuda Parkinsono liga sergantiems pacientams, gydytojas turi įvertinti riziką ir naudą.

Ekstrapiramidiniai simptomai (EPS)

Vaistiniai preparatai, turintys dopamino receptorių antagonistų savybių, buvo susiję su nepageidaujamomis ekstrapiramidinėmis reakcijomis, įskaitant rigidiškumą, tremorą, apatišką veido išraišką, distonijas, seilėtekį, palinkusią kūno laikyseną ir nenormalią eiseną. Placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų su šizofrenija sergančiais suaugusiaisiais metu, lyginant su placebo grupe, pradėjus gydyti lurazidonu buvo nustatytas padidėjęs EPS dažnis.

Vėlyvoji diskinezija

Vaistiniai preparatai, turintys dopamino receptorių antagonistų savybių, yra susiję su vėlyvosios diskinezijos (apibūdinamos ritmiškais nevalingais judesiais, daugiausia liežuvio ir (arba) veido) atsiradimu. Jei atsiranda vėlyvosios diskinezijos požymių ir simptomų, turėtų būti apsvarstytas visų antipsichotikų, įskaitant lurazidoną, vartojimo nutraukimas.

Širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimai / QT intervalo pailgėjimas

Atsargiai lurazidono reikia skirti pacientams, kuriems yra nustatyta širdies ir kraujagyslių sistemos liga ar kurių šeimos nariams yra QT intervalo pailgėjimas, kuriems yra hipokalemija bei kurie tuo pačiu metu vartoja kitų vaistinių preparatų, galinčių ilginti QT intervalą.

Traukuliai

Lurazidonas turi būti atsargiai skiriamas pacientams, kuriems yra buvę traukulių ar yra kitų būklių, kurios potencialiai mažina traukulių pasireiškimo slenkstį.

Neuroleptinis piktybinis sindromas (NPS)

Pranešama, kad vartojant antipsichotikus, įskaitant lurazidoną, buvo pasireiškęs neuroleptinis piktybinis sindromas, kuriam būdingas karščiavimas, raumenų rigidiškumas, autonominės nervų sistemos nestabilumas, pakitusi sąmonės būklė ir padidėjęs kreatinfosfokinazės aktyvumas serume. Papildomi požymiai gali būti mioglobinurija (rabdomiolizė) ir ūminis inkstų nepakankamumas. Tokiu atveju visų antipsichotikų, įskaitant lurazidoną, vartojimas turi būti nutrauktas.

Senyvi pacientai, kuriems yra demencija

Lurazidonas nebuvo tirtas gydant senyvus pacientus, kuriems yra demencija.

Bendras mirtingumas

17 kontroliuojamų klinikinių tyrimų metaanalizės duomenimis, senyviems pacientams, kuriems yra demencija, gydytiems kitais atipiniais antipsichotikais, įskaitant risperidoną, aripiprazolą, olanzapiną ir kvetiapiną, lyginant su placebo grupe buvo padidėjusi mirtingumo rizika.

Cerebrovaskuliniai sutrikimai

Apytiksliai trigubai didesnė nepageidaujamų cerebrovaskulinių reakcijų rizika buvo nustatyta randomizuotuose placebu kontroliuojamuose klinikiniuose tyrimuose demencija sergančių pacientų populiacijoje, vartojant kai kuriuos atipinius antipsichotikus, įskaitant risperidoną, aripiprazolą ir olanzapiną. Šios padidėjusios rizikos mechanizmas nežinomas. Padidėjusios rizikos negalima atmesti vartojant kitus antipsichotikus ar kitose pacientų populiacijose. Lurazidonas turi būti atsargiai skiriamas pacientams, kuriems yra demencija ir smegenų insulto rizikos veiksnių.

Veninė tromboembolija

Pranešama apie veninės tromboembolijos (VTE) atvejus vartojant antipsichotinius vaistinius preparatus. Antipsichotikais gydomiems pacientams dažnai yra įgytų veninės tromboembolijos rizikos veiksnių, todėl prieš gydymą lurazidonu ir jo metu turi būti nustatyti visi galimi veninės tromboembolijos rizikos veiksniai ir imamasi prevencinių priemonių.

Hiperprolaktinemija

Lurazidonas didina prolaktino koncentraciją dėl antagonistinio poveikio dopamino D2 receptoriams.

Kūno svorio didėjimas

Vartojant atipinius antipsichotikus, buvo kūno svorio didėjimo atvejų. Rekomenduojamas klinikinis kūno svorio stebėjimas.

Hiperglikemija

Atliekant klinikinius tyrimus su lurazidonu buvo pranešama apie retus su gliukozės koncentracijos kitimais susijusių nepageidaujamų reakcijų, pvz., gliukozės kiekio kraujyje padidėjimo, atvejus. Rekomenduojamas atitinkamas cukriniu diabetu sergančių pacientų ir pacientų, turinčių cukrinio diabeto išsivystymo rizikos veiksnių, klinikinis stebėjimas.

Ortostatinė hipotenzija / sinkopė

Lurazidonas gali sukelti ortostatinę hipotenziją, tikriausiai dėl antagonistinio poveikio α1-adrenerginiams receptoriams. Pacientams, kurie yra jaurūs hipotenzijai, turėtų būti stebimi gyvybiniai ortostatiniai rodikliai.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo ir sunkus inkstų funkcijos sutrikimas bei GSIL, rekomenduojama koreguoti dozę. Vartojimas GSIL sergantiems pacientams nebuvo tirtas, todėl jiems lurazidono skirti negalima, išskyrus atvejus, kai galima nauda viršija galimąriziką. Skiriant GSIL sergantiems pacientams, rekomenduojamas klinikinis stebėjimas (žr 4.2 ir 5.2 skyrius).

Kepenų funkcijos sutrikimas

Pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo ir sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (Child-Pugh B ir C klasės), rekomenduojama koreguoti dozę (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius). Pacientus, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, gydyti rekomenduojama atsargiai.

Sąveika su greipfrutų sultimis

Gydymo lurazidonu metu reikia vengti gerti greipfrutų sultis (žr. 4.5 skyrių).

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Farmakodinaminė sąveika

Kadangi lurazidonas daugiausia veikia centrinę nervų sistemą, lurazidonas turi būti atsargiai vartojamas kartu su kitais centrinio poveikio vaistiniais preparatais ir alkoholiu.

Reikia atsargiai skirti lurazidoną kartu su vaistiniais preparatais, kurie ilgina QT intervalą, pvz., IA klasės antiaritminiais vaistiniais preparatais (pvz., chinidinu, dizopiramidu) ir III klasės antiaritminiais vaistiniais preparatais (pvz., amjodaronu, sotaloliu), kai kuriais antihistamininiais vaistiniais preparatais, kai kuriais kitais antipsichotikais ir kai kuriais vaistiniais preparatais nuo maliarijos (pvz., meflochinu).

Farmakokinetinė sąveika

Lurazidono ir greipfrutų sulčių vartojimas tuo pačiu metu nebuvo įvertintas. Greipfrutų sultys slopina CYP 3A4 ir gali didinti lurazidono koncentraciją serume. Vartojant lurazidoną, reikia vengti gerti greipfrutų sultis.

Kitų vaistinių preparatų gebėjimas daryti įtaką lurazidono poveikiui

Tiek lurazidonas, tiek ir jo aktyvus metabolitas ID-14283 turi įtakos farmakodinaminiam poveikiui į dopaminerginius ir seratonerginius receptorius. Lurazidoną ir jo aktyvų metabolitą ID-14283 daugiausia metabolizuoja CYP3A4.

CYP3A4 inhibitoriai

Draudžiama vartoti lurazidoną kartu su stipriais CYP3A4 inhibitoriais (pvz., bocepreviru, klaritromicinu, kobicistatu, indinaviru, itrakonazolu, ketokonazolu, nefazodonu, nelfinaviru, pozakonazolu, ritonaviru, sakvinaviru, telapreviru, telitromicinu, vorikonazolu) (žr. 4.3 skyrių).

Vartojant lurazidoną kartu su stipriu CYP3A4 inhibitoriumi ketokonazolu, lurazidono ir jo aktyvaus metabolito ID-14283 ekspozicija atitinkamai padidėjo 9 ir 6 kartus.

Vartojant kartu su vaistiniais preparatais, kurie vidutiniškai slopina CYP3A4 (pvz., diltiazemu, eritromicinu, flukonazolu, verapamiliu), lurazidono ekspozicija gali padidėti. Tikėtina, kad vidutinio stiprumo CYP3A4 inhibitoriai padidina CYP3A4 substratų ekspoziciją nuo 2 iki 5 kartų.

Vartojant lurazidoną kartu su vidutinio stiprumo CYP3A4 inhibitoriumi diltiazemu (lėto atpalaidavimo forma), lurazidono ir ID-14283 ekspozicija atitinkamai padidėjo 2,2 ir 2,4 karto (žr. 4.2 skyrių). Vartojant diltiazemo greito atpalaidavimo formą, lurazidono ekspozicija gali dar daugiau padidėti.

CYP3A4 induktoriai

Lurazidoną draudžiama vartoti kartu su stipriais CYP3A4 induktoriais (pvz., karbamazepinu, fenobarbitaliu, fenitoinu, rifampicinu, paprastąja jonažole (Hypericum perforatum)) (žr. 4.3 skyrių).

Vartojant lurazidoną kartu su stipriu CYP3A4 induktoriumi rifampicinu, lurazidono ekspozicija sumažėjo 6 kartus.

Vartojant lurazidoną kartu su silpnais (pvz., armodafinilu, amprenaviru, aprepitantu, prednizonu, rufinamidu) ar vidutinio stiprumo (pvz., bozentanu, efavirenzu, etravirinu, modafiniliu, nafcilinu) CYP3A4 induktoriais, tikėtina, kad lurazidono ekspozicija sumažės mažiau nei dvigubai vartojimo kartu metu bei iki 2 savaičių laikotarpiu po silpnų ar vidutinio stiprumo CYP3A4 induktorių vartojimo nutraukimo.

Vartojant lurazidoną kartu su silpnais ar vidutinio stiprumo CYP3A4 induktoriais, reikia atidžiai stebėti lurazidono veiksmingumą bei gali prireikti koreguoti dozę.

Pernešėjai

Lurazidonas yra P-gp ir BCRP substratas in vitro, o ar yra šių pernešėjų substratas in vivo, nežinoma. Vartojant lurazidoną kartu su P-gp ir BCRP inhibitoriais, lurazidono ekspozicija gali padidėti.

Lurazidono gebėjimas daryti įtaką kitų vaistinių preparatų veikimui

Vartojant lurazidoną kartu su midazolamu (jautriu CYP3A4 substratu), midazolamo ekspozicija padidėjo mažiau nei 1,5 karto. Vartojant lurazidoną kartu su CYP3A4 substratais, kurių terapinis indeksas yra siauras (pvz., astemizolu, terfenadinu, cisapridu, pimozidu, chinidinu, bepridiliu ar skalsės alkaloidais [ergotaminu, dihidroergotaminu]), rekomenduojamas pacientų būklės stebėjimas.

Vartojant lurazidoną kartu su digoksinu (P-gp substratu), digoksino ekspozicija nepadidėjo, o nežymiai padidėjo tik Cmax (1,3 karto), todėl laikoma, kad lurazidoną galima vartoti kartu su digoksinu. Lurazidonas in vitro slopina srauto pernešiklį P-gp, todėl žarnyno P-gp slopinimo klinikinės reikšmės atmesti negalima. Jei kartu vartojamas P-gp substratas dabigatrano eteksilatas, gali padidėti dabigatrano koncentracija plazmoje.

Lurazidonas in vitro slopina srauto pernešiklį BCRP, todėl žarnyno BCRP slopinimo klinikinės reikšmės atmesti negalima. Jei kartu vartojamas BCRP substratas, gali padidėti jo koncentracija plazmoje.

Vartojant lurazidoną su ličio preparatais buvo nustatyta, kad ličio poveikis lurazidono farmakokinetikai yra kliniškai nereikšmingas, todėl vartojant kartu su ličio preparatais, lurazidono dozės koreguoti nereikia. Lurazidonas nedaro įtakos ličio koncentracijai.

Atliekant vaistinių preparatų sąveikos tyrimą, kurio metu buvo tiriamas lurazidono poveikis geriamuosius sudėtinius kontraceptikus (įskaitant norgestimatą ir etinilestradiolį) kartu vartojančioms pacientėms, buvo nustatyta, kad lurazidonas neturėjo klinikinio ar statistiškai reikšmingo poveikio kontraceptikų farmakokinetikai ar lytinius hormonus sujungiančio globulino (SHBG) koncentracijai. Todėl lurazidoną galima vartoti kartu su geriamaisiais kontraceptikais.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Duomenų apie lurazidono vartojimą nėštumo metu nėra arba jų nepakanka (duomenų yra mažiau kaip apie 300 nėštumų baigtis). Nepakanka tyrimų su gyvūnais, kad būtų galima nustatyti poveikį nėštumui, embriono / vaisiaus vystymuisi, gimdymui ir vystymuisi po gimimo (žr. 5.3 skyrių). Galima rizika žmonėms nežinoma. Lurazidono negalima vartoti nėštumo metu, išskyrus atvejus, kai tai yra neabejotinai būtina.

Naujagimiams, kurių motinos vartojo antipsichotikų (įskaitant lurazidoną) trečiojo trimestro metu, yra nepageidaujamų reakcijų pasireiškimo rizika, įskaitant ekstrapiramidinius ir (arba) vaistinio preparato nutraukimo simptomus, kurių stiprumas ir trukmė po gimimo gali būti skirtingi. Pranešta apie ažitaciją, hipertonusą, hipotonusą, tremorą, somnolenciją, kvėpavimo ar maitinimo sutrikimus. Todėl naujagimiai turi būti atidžiai stebimi.

Žindymas

Lurazidonas išsiskiria į žiurkių pieną laktacijos metu (žr. 5.3 skyrių). Nėra žinoma, ar lurazidonas ar jo metabolitai išsiskiria į motinos pieną. Moterims, vartojančioms Latuda, maitinti krūtimi galima, tik jei galima gydymo nauda pateisina galimą riziką vaikui.

Vaisingumas

Tyrimų su gyvūnais metu buvo nustatyta daug poveikių vaisingumui, labiausiai susijusių su prolaktino koncentracijos padidėjimu. Šie poveikiai nėra laikomi reikšmingais žmonių reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Lurazidonas gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia silpnai. Kol pacientai nėra pagrįstai užtikrinti, kad lurazidonas jų nepageidaujamai neveikia, jie turi būti atidūs valdydami pavojingus mechanizmus, įskaitant motorines transporto priemones (žr. 4.8 skyrių).

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Lurazidono saugumas buvo įvertintas vartojant 18,5 -148 mg dozes klinikinių tyrimų metu su šizofrenija sergančiais pacientais, kurie buvo gydomi iki 52 savaičių, ir po vaistinio preparato pateikimo į rinką. Dažniausios nepageidaujamos vaistinio preparato reakcijos (≥ 10%) buvo akatizija ir somnolencija, kurios priklausė nuo dozės vartojant iki 111 mg per parą.

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje

Toliau pateikiami apibendrinti duomenys apie nustatytas nepageidaujamas vaistinio preparato reakcijas (NVR), kurios suskirstytos pagal sistemą, organų klasę ir pageidaujamą terminą. Klinikiniuose tyrimuose nustatytas nepageidaujamų vaistinio preparato reakcijų dažnis lentelėje pateikiamas pagal dažnio kategorijas. Taikomos tokios sąvokos ir dažniai: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1000), labai

reti (< 1/10 000) ir dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos pateikiamos mažėjančio sunkumo tvarka.

1 lentelė

Organų

Labai dažni

Dažni

Nedažni

Reti

Dažnis nežinomas

sistemų klasė

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Infekcijos ir

 

 

Nazofaringitas

 

 

infestacijos

 

 

 

 

 

Kraujo ir

 

 

 

Eozinofilija

Leukopenija****

limfinės

 

 

 

 

Neutropenija****

sistemos

 

 

 

 

Anemija****

sutrikimai

 

 

 

 

 

Imuninės

 

 

 

 

Padidėjęs jautrumas#

sistemos

 

 

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

 

Metabolizmo ir

 

Padidėjęs kūno

Sumažėjęs apetitas

 

 

mitybos

 

svoris

Padidėjęs gliukozės

 

 

sutrikimai

 

 

kiekis kraujyje

 

 

Psichikos

 

Nemiga

Košmariški sapnai

 

Savižudiškas

sutrikimai

 

Ažitacija

Katatonija

 

elgesys****

 

 

Nerimas

 

 

Panikos priepuolis****

 

 

Nerimastingumas

 

 

Miego sutrikimas****

 

 

 

 

 

 

Nervų sistemos

Akatizija

Parkinsonizmas**

Letargija

Neuroleptinis

Traukuliai****

sutrikimai

Somnolencija*

Svaigulys

Dizartrija

piktybinis

 

 

 

Distonija***

Vėlyvoji diskinezija

sindromas

 

 

 

Diskinezija

 

(NPS)

 

 

 

 

 

 

 

Akių sutrikimai

 

 

Neryškus matymas

 

 

Ausų ir

 

 

 

 

Galvos sukimasis

labirintų

 

 

 

 

(vertigo)****

sutrikimai

 

 

 

 

 

Širdies

 

 

Tachikardija

 

Krūtinės angina****

sutrikimai

 

 

 

 

Pirmojo laipsnio AV

 

 

 

 

 

blokada****

 

 

 

 

 

Bradikardija****

Kraujagyslių

 

 

Hipertenzija

 

 

sutrikimai

 

 

Hipotenzija

 

 

 

 

 

Ortostatinė hipotenzija

 

 

 

 

 

Paraudimas

 

 

 

 

 

Padidėjęs kraujospūdis

 

 

Virškinimo

 

Pykinimas

Dujų susikaupimas

 

Viduriavimas****

trakto

 

Vėmimas

 

 

Disfagija****

sutrikimai

 

Virškinimo

 

 

Gastritas****

 

 

sutrikimas

 

 

 

 

 

Padidėjusi seilių

 

 

 

 

 

sekrecija

 

 

 

 

 

Burnos sausumas

 

 

 

 

 

Viršutinės pilvo

 

 

 

 

 

dalies skausmas

 

 

 

 

 

Nemalonumo

 

 

 

 

 

jausmas skrandyje

 

 

 

Kepenų, tulžies

 

 

Padidėjęs

 

 

pūslės ir latakų

 

 

alaninaminotransferazės

 

 

sutrikimai

 

 

aktyvumas

 

 

Organų

Labai dažni

Dažni

Nedažni

Reti

Dažnis nežinomas

sistemų klasė

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Odos ir

 

 

Sustiprėjęs

 

Bėrimas****

poodinio

 

 

prakaitavimas

 

Niežulys****

audinio

 

 

 

 

Angioneurozinė

sutrikimai

 

 

 

 

edema****

 

 

 

 

 

Stivenso-Džonsono

 

 

 

 

 

(Stevens-Johnson)

 

 

 

 

 

sindromas

Skeleto,

 

Raumenų ir skeleto

Sąnarių sustingimas

Rabdomiolizė

 

raumenų ir

 

sistemos sustingimas

Raumenų skausmas

 

 

jungiamojo

 

Padidėjęs

Kaklo skausmas

 

 

audinio

 

kreatinfosfokinazės

Nugaros skausmas

 

 

sutrikimai

 

aktyvumas kraujyje

 

 

 

Inkstų ir

 

Padidėjusi kreatinino

Dizurija

 

Inkstų

šlapimo takų

 

koncentracija serume

 

 

nepakankamumas****

sutrikimai

 

 

 

 

 

Būklės

 

 

 

 

Vaistinio preparato

nėštumo,

 

 

 

 

nutraukimo sindromas

pogimdyminiu

 

 

 

 

naujagimiams (žr. 4.6

ir perinataliniu

 

 

 

 

skyrių)

laikotarpiu

 

 

 

 

 

Lytinės

 

 

Prolaktino kiekio

 

Krūtų padidėjimas****

sistemos ir

 

 

padidėjimas kraujyje

 

Krūtų skausmas****

krūties

 

 

 

 

Galaktorėja****

sutrikimai

 

 

 

 

Erekcijos

 

 

 

 

 

disfunkcija****

 

 

 

 

 

Amenorėja****

 

 

 

 

 

Dismenorėja****

Bendrieji

 

Nuovargis

Eisenos sutrikimas

 

Klinikinio vaisto

sutrikimai ir

 

 

 

 

kūrimo programos metu

vartojimo

 

 

 

 

nustatyta staigi mirtis

vietos

 

 

 

 

dėl esančios širdies ir

pažeidimai

 

 

 

 

kraujagyslių sistemos

 

 

 

 

 

ligos****

* Somnolencija apima tokias nepageidaujamų reakcijų sąvokas: hipersomnija, hipersomnolencija, sedacija ir somnolencija

**Parkinsonizmas apima tokias nepageidaujamų reakcijų sąvokas: bradikinezija, dantračio tipo rigidiškumas, seilėtekis, ekstrapiramidiniai sutrikimai, hipokinezija, raumenų rigidiškumas, parkinsonizmas, psichomotorinis sulėtėjimas ir tremoras

***Distonija apima tokias nepageidaujamų reakcijų sąvokas: distonija, okulogirinė krizė, oromandibulinė distonija, liežuvio spazmas, kreivakaklystė ir trizmas.

****Vaistinio preparato nepageidaujamos reakcijos nustatytos II ir III fazės kontroliuojamuose ir nekontroliuojamuose tyrimuose; tačiau jų dažnis yra per mažas, kad būtų galima apskaičiuoti pasireiškimo dažnį.

#Padidėjęs jautrumas gali pasireikšti tokiais simptomais kaip gerklės tinimas, liežuvio tinimas, dilgėlinė arba angioneurozinės edemos, bėrimo arba niežulio simptomais (sugrupuota 1-oje lentelėje - odos ir poodinio audinio sutrikimai).

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

Poregistraciniu laikotarpiu gauta pranešimų apie kliniškai sunkias odos ir kitokias padidėjusio jautrumo reakcijas, susijusias su gydymu lurazidonu, įskaitant kelis pranešimus apie Stivenso- Džonsono (Stevens-Johnson) sindromą.

Vaistinių preparatų grupei svarbūs reiškiniai

Ekstrapiramidiniai simptomai (EPS). Trumpalaikiuose placebu kontroliuojamuose tyrimuose praneštų su EPS susijusių reiškinių dažnis, išskyrus akatiziją ir nerimastingumą, lurazidonu gydomų pacientų grupėje buvo 13,5 %, o placebo grupėje – 5,8 %. Akatizijos dažnis lurazidonu gydomų pacientų grupėje buvo 12,9 %, o placebo grupėje – 3,0 %.

Distonija. Distonijos, pailgėjusio nenormalaus raumenų grupių susitraukimo, simptomai gali pasireikšti į tai linkusiems individams pirmosiomis gydymo dienomis. Distonijos simptomai gali būti tokie: kaklo raumenų spazmas, kartais progresuojantis iki gerklės veržimo, sunkumas ryti, apsunkęs kvėpavimas ir (arba) liežuvio išsikišimas. Nors šie simptomai gali pasireikšti vartojant mažas dozes, jie pasireiškia dažniau ir stipriau vartojant dideles dozes bei stipresnių pirmosios kartos antipsichotinių vaistinių preparatų. Padidėjusi ūmios distonijos rizika nustatyta vyriškos lyties ir jaunesnio amžiaus grupių individams.

Veninė tromboembolija: pranešta apie veninės tromboembolijos, įskaitant plaučių arterijos tromboembolijos ir giliųjų venų trombozės, atvejus gydant antipsichotiniais vaistinias preparatais. Jų pasireiškimo dažnis nežinomas.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

Pagalba perdozavimo atveju

Specifinio lurazidono priešnuodžio nėra. Todėl turi būti taikomos atitinkamos simptominės gydymo priemonės, atidus medicininis bei būklės stebėjimas turi būti tęsiamas, kol paciento būklė pagerės. Širdies ir kraujagyslių sistemos stebėjimas turi būti pradėtas nedelsiant, įskaitant nuolatinį elektrokardiografinį stebėjimą dėl galimų širdies aritmijų. Jei taikomas antiaritminis gydymas, dizopiramido, prokainamido ir chinidino vartojimas lurazidono ūmiai perdozavusiems pacientams kelia teorinę QT intervalo pailgėjimo riziką. Panašus bretilio poveikis blokuojant alfa-adrenoreceptorius gali žalingai papildyti lurazidono poveikį, dėl ko gali išsivystyti sunki hipotenzija.

Hipotenzija ir kraujagyslių kolapsas turi būti gydomi imantis atitinkamų priemonių. Negalima vartoti adrenalino ir dopamino bei kitų simpatomimetinių vaistinių preparatų, pasižyminčių agonistiniu veikimu beta-adrenoreceptoriuose, nes jų stimuliacija gali pasunkinti hipotenziją esant lurazidono sukeltai alfa-adrenoreceptorių blokadai. Esant sunkiems ekstrapiramidiniams reiškiniams, turi būti skiriama anticholinerginių vaistinių preparatų.

Turi būti apsvarstytas skrandžio plovimas (po intubacijos, jei pacientas nesąmoningas) ir aktyvintosios anglies kartu su vidurius laisvinančiais preparatais vartojimas.

Galimas sąmonės lygio sumažėjimas, traukuliai ar distoninė galvos ir kaklo reakcija po perdozavimo gali kelti aspiracijos riziką, jei sukeliamas vėmimas.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė - psicholeptikai, antipsichotikai. ATC kodas - N05AE05

Veikimo mechanizmas

Lurazidonas yra selektyvus dopamino ir monoaminų poveikių blokatorius. Lurazidonas tvirtai prisijungia prie dopaminerginių D2 ir serotoninerginių 5-HT2A ir 5-HT7 receptorių, prisijungimo afiniškumas yra atitinkamai 0,994, 0,47 ir 0,495 nM. Jis taip pat blokuoja α2c-adrenerginius receptorius ir α2a-adrenerginius receptorius, prisijungimo afiniškumas yra atitinkamai 10,8 ir 40,7 nM.

Lurazidonas taip pat pasižymi dalinio agonisto veikimu 5HT-1A receptoriuose, prisijungimo afiniškumas yra 6,38 nM. Lurazidonas nesijungia prie histaminerginių ar muskarininių receptorių.

Susidarančio nedidelio kiekio aktyvaus lurazidono metabolito ID-14283 veikimo mechanizmas panašus į lurazidono.

Sveikiems asmenims vartojant nuo 9 mg iki 74 mg lurazidono (10-80 mg lurazidono hidrochlorido) dozes sukeliamas nuo dozės priklausomas pozitronų emisijos tomografijos būdu nustatomas 11C-rakloprido (D2 / D3 receptorių ligandas) prisijungimo sumažėjimas uodeguotajame kūne, kiaute ir ventraliniame dryžuotajame kūne.

Farmakodinaminis poveikis

Pagrindinių klinikinių veiksmingumo tyrimų metu lurazidonas buvo vartojamas 37-148 mg (atitinkančio 40-160 mg lurazidono hidrochlorido) dozėmis.

Klinikinis veiksmingumas

Lurazidono veiksmingumas gydant šizofreniją buvo nustatytas atlikus penkis daugiacentrinius, placebu kontroliuojamus, dvigubai aklus, 6 savaičių trukmės tyrimus, kuriuose dalyvavę pacientai atitiko psichikos sutrikimų diagnostikos ir statistikos vadovo IV redakcijos (DSM-IV) šizofrenijos kriterijus. Lurazidono dozės, kurios buvo skirtingos penkiuose tyrimuose, svyravo nuo 37 iki 148 mg (atitinkančio 40-160 mg lurazidono hidrochlorido) kartą per parą. Trumpalaikių tyrimų metu pirminė vertinamoji baigtis buvo apibrėžta kaip pozityvių ir negatyvių simptomų skalės (angl. Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS) vidutinis bendrojo įvertinimo pokytis nuo pradinio rodmens iki 6 savaitės (minėta skalė yra validuota kombinuotoji priemonė, kurią sudaro penki veiksniai

teigiamiems simptomams, neigiamiems simptomams, dezorganizuotoms mintims, nekontroliuojamam priešiškumui/susijaudinimui ir nerimui/depresijai įvertinti). III fazės tyrimuose buvo nustatytas didesnis lurazidono veiksmingumas nei placebo grupėje (žr. 2 lentelę). Lurazidono poveikis jau 4 dieną ženkliai išsiskyrė nuo placebo. Taip pat lurazidonas buvo veiksmingesnis nei placebas pagal antrinę iš anksto numatytą vertinamąją baigtį Klinikinio bendrojo įspūdžio – sunkumo (KBĮ–S) skalėje. Veiksmingumas taip pat buvo patvirtintas atlikus antrinę atsako į gydymą (apibrėžiamas

≥ 30% PANSS skalės balų sumos sumažėjimas nuo pradinio rodmens) analizę.

2 lentelė

Šizofrenijos tyrimai: Šizofrenijos pozityvių ir negatyvių simptomų skalės (PANSS) balų suma – pokytis nuo pradinio rodmens iki 6 savaitės – tyrimų D1050229, D1050231 ir D1050233 MMRM („Mixed Model for Repetetive Measures“): „Intent-to-Treat“ analizės rinkinys

Tyrimo statistika

Placebas

 

Lurazidono dozė (b) (c)

 

Veiklus

 

 

37 mg

74 mg

111 mg

148 mg

palyginamasis

 

 

 

 

 

 

preparatas

 

 

 

 

 

 

(a)

Tyrimas D1050229

N = 124

N = 121

N = 118

N = 123

--

--

Atskaitos taško

96,8 (11,1)

96,5 (11,6)

96,0 (10,8)

96,0 (9,7)

--

--

vidurkis (SD)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

LS vidurkio pokytis

-17,0 (1,8)

-19,2 (1,7)

-23,4 (1,8)

-20,5 (1,8)

--

--

(SE)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Gydymo skirtumas

 

 

 

 

 

 

lyginant su placebu

 

 

 

 

 

 

Įvertis (SE)

--

-2,1 (2,5)

-6, (2,5)

-3,5 (2,5)

--

--

p-reikšmė

--

0,591

0,034

0,391

--

--

Tyrimas D1050231

N = 114

N = 118

--

N = 118

--

N = 121

Atskaitos taško

95,8 (10,8)

96,6 (10,7)

--

97.9 (11.3)

--

96,3 (12,2)

vidurkis (SD)

 

 

 

 

 

 

LS vidurkio pokytis

-16,0 (2,1)

-25,7 (2,0)

--

-23,6 (2,1)

--

-28,7 (1,9)

(SE)

 

 

 

 

 

 

Gydymo skirtumas

 

 

 

 

 

 

lyginant su placebu

 

 

 

 

 

 

Įvertis (SE)

--

-9,7 (2,9)

--

-7,5 (3,0)

--

-12,6 (2,8)

p-reikšmė

--

0,002

--

0,022

--

<0,001

Tyrimas D1050233

N = 120

--

N = 125

--

N = 121

N = 116

Atskaitos taško

96,6 (10,2)

--

97,7 (9,7)

--

97,9 (11,8)

97,7 (10,2)

vidurkis (SD)

 

 

 

 

 

 

LS vidurkio pokytis

-10,3 (1,8)

--

-22,2 (1,8)

--

-26,5 (1,8)

-27,8 (1,8)

(SE)

 

 

 

 

 

 

Gydymo skirtumas

 

 

 

 

 

 

lyginant su placebu

 

 

 

 

 

 

Įvertis (SE)

--

--

-11,9 (2,6)

--

-16,2 (2,5)

-17,5 (2,6)

p-reikšmė

--

--

<0,001

--

<0,001

<0,001

(a) Olanzapinas 15 mg tyrime D1050231, pailginto atpalaidavimo (XR) kvetiapinas 600 mg tyrime D1050233. N yra asmenų skaičius modelio įverčiui.

(b)Lurazidono ir placebo efektyvumo skirtumo p-reikšmės buvo pakoreguotos daugybiniams palyginimams. Olanzapino bei kvetiapino XR ir placebo efektyvumo skirtumo p-reikšmės nebuvo pakoreguotos.

(c)37, 74, 111 ir 148 mg lurazidono dozės atitinka 40, 80, 120 ir 160 mg lurazidono hidrochlorido kiekį.

Trumpalaikių tyrimų metu nuoseklios dozės ir atsako koreliacijos nepastebėta.

Ilgalaikis palaikomasis lurazidono (nuo 37 iki 148 mg lurazidono kartą per parą (atitinkančio

40-160 mg lurazidono hidrochlorido)) efektyvumas buvo nustatytas 12 mėnesių trukmės neprastesnio poveikio (non-inferiority) tyrimo metu, lyginant su pailginto atpalaidavimo (XR) kvetiapinu (nuo 200 mg iki 800 mg kartą per parą). Įvertinus laikotarpį, per kurį pasireiškia šizofrenijos recidyvas, lurazidono efektyvumas buvo ne prastesnis nei kvetiapino XR. Vartojant lurazidoną nuo atskaitos taško iki 12 mėnesio nežymiai padidėjo kūno svoris ir kūno masės indeksas (vidurkis (SD): atitinkamai 0,73 (3,36) kg ir 0,28 (1,17) kg/m2) palyginus su kvetiapinu XR (atitinkamai 1,23

(4,56) kg ir 0,45 (1,63) kg/m2). Apibendrinus, lurazidonas pasižymėjo nereikšmingu poveikiu kūno svoriui ir kitiems metaboliniams rodikliams, įskaitant bendrojo cholesterolio, trigliceridų ir gliukozės koncentraciją.

Ilgalaikio saugumo tyrimo metu pacientai, kurių klinikinė būklė buvo stabili, buvo gydomi arba 37-111 mg lurazidono (40-120 mg lurazidono hidrochlorido) doze, arba 2-6 mg risperidono doze. Šio tyrimo metu atkryčio dažnis 12 mėnesių laikotarpiu buvo 20% lurazidono ir 16% risperidono vartojusiųjų grupėse. Skirtumas artėjo prie kliniškai reikšmingo, bet toks netapo.

Ilgalaikio tyrimo, skirto įvertinti, ar sukeliamas poveikis išlieka, metu lurazidonas buvo veiksmingesnis negu placebas simptomų kontrolės bei šizofrenijos recidyvo vėlesnės pradžios atžvilgiu. Pacientai, kuriems buvo gydomas ūmus epizodas ir būklė išliko stabili mažiausiai

12 savaičių po gydymo lurazidonu, atsitiktinių imčių būdu buvo suskirstyti pagal dvigubai aklą metodą į lurazidoną vartojančių pacientų grupę ir į placebo grupę, kol jiems recidyvavo šizofrenijos simptomai. Atliekant pagrindinę analizę, laikas iki atkryčio pacientams, kurie iš tyrimo pasitraukė nepasireiškus atkryčiui, vertintas iki pasitraukimo datos; lurazidoną vartojantiems pacientams iki recidyvo pasireiškimo pradžios praėjo žymiai daugiau laiko lyginant su pacientais, kurie vartojo placebą (p=0,039). Atkryčio tikimybės Kaplan-Meier įvertis 28 savaitę buvo 42,2% lurazidono ir 51,2% placebo vartojusiųjų grupėje. Vartojimo nutraukimo dėl bet kokios priežasties tikimybė 28 savaitę buvo 58,2% lurazidono ir 69,9% placebo vartojusiųjų grupėje (p=0,072).

Vaikų populiacija

Europos vaistų agentūra atidėjo įpareigojimą pateikti lurazidono tyrimų su vienu ar daugiau šizofrenija sergančių vaikų populiacijos pogrupių duomenis (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Lurazidono didžiausia koncentracija kraujo serume pasiekiama per apytiksliai 1–3 valandas.

Maisto poveikio tyrimų metu nustatyta, kad lyginant vaistinio preparato vartojimą valgio metu ir nevalgius, lurazidono Cmax ir AUC buvo didesnė atitinkamai apytiksliai 2–3 ir 1,5–2 kartus.

Pasiskirstymas

Išgėrus 37 mg lurazidono (atitinkančio 40 mg lurazidono hidrochlorido), vidutinis apytikslis menamas pasiskirstymo tūris yra 6000 l. Didelė lurazidono dalis (~99 %) jungiasi prie serumo baltymų.

Biotransformacija

Lurazidoną daugiausia metabolizuoja CYP3A4. Pagrindiniai biotransformacijos būdai yra oksidacinis N-dealkilinimas, norbornano žiedo hidroksilinimas ir S-oksidacija.

Lurazidonas metabolizuojamas į 2 aktyvius metabolitus (ID-14283 ir ID-14326) ir 2 neaktyvius metabolitus (ID-20219 ir ID-20220). Lurazidonas ir jo metabolitai ID-14283, ID-14326, ID-20219 ir ID-20220 atitinka atitinkamai apytiksliai 11,4, 4,1, 0,4, 24 ir 11 % radioaktyvumo serume.

CYP3A4 yra pagrindinis fermentas, dalyvaujantis aktyvaus metabolito ID-14283 metabolizme. Tiek lurazidonas, tiek ir jo aktyvus metabolitas ID-14283 turi įtakos farmakodinaminiam poveikiui į dopaminerginius ir seratonerginius receptorius.

Remiantis in vitro tyrimais, lurazidonas nėra fermentų CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP4A11, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ar CYP2E1 substratas.

In vitro lurazidonas citochromo P450 fermentų (CYP)1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ir CYP3A4 tiesiogiai neslopino arba slopino silpnai (tiesiogiai ar priklausomai nuo laiko) (IC50 rodiklis >5,9 mikromolio). Remiantis šiais duomenimis, nėra tikėtina, kad lurazidonas sukels poveikį vaistinių preparatų, kurie yra CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ir CYP2E1 substratai, farmakokinetikai. Kaip lurazidoną vartoti kartu su vaistiniais preparatais, kurie yra CYP3A4 substratai ir kurių terapinis indeksas siauras, žr. 4.5 skyrių.

Lurazidonas in vitro yra pernešėjų P-gp ir BCRP substratas.Lurazidono aktyviai netransportuoja OATP1B1 ir OATP1B3.

Lurazidonas yra P-gp, BCRP ir OCT1 inhibitorius in vitro (žr. 4.5 skyrių). Remiantis in vitro duomenimis, lurazidonas neturėtų pasižymėti kliniškai reikšmingu slopinančiu poveikiu transporteriams, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1, MATE2K arba BSEP.

Eliminacija

Išgėrus lurazidono, pusinės eliminacijos laikas yra 20–40 valandų. Išgėrus radioaktyviomis medžiagomis žymėto vaistinio preparato, apytiksliai 67 % dozės išsiskiria su išmatomis ir 19 % – su šlapimu. Šlapime daugiausia buvo įvairių metabolitų, tik nedidelis kiekis pirminio junginio inkstuose buvo išskiriamas į šlapimą.

Tiesinis / netiesinis pobūdis

Suminei lurazidono paros dozei esant nuo 18,5 mg iki 148 mg (atitinkančiai nuo 20 iki 160 mg lurazidono hidrochlorido), lurazidono farmakokinetika yra proporcinga dozei. Pusiausvyrinė lurazidono koncentracija pasiekiama per 7 dienas nuo vartojimo pradžios.

Farmakokinetinės savybės specifinėse pacientų grupėse:

Senyvi pacientai

Duomenų, tiriant ≥ 65 metų sveikus asmenis, kiekis yra ribotas. Remiantis turimais duomenimis, buvo gauta panaši ekspozicija kaip ir < 65 metų asmenims. Tačiau vyresniems asmenims galima tikėtis ekspozicijos padidėjimo, jei jų inkstų ar kepenų funkcija yra sutrikusi.

Sutrikusi kepenų funkcija

Esant Child-Pugh A, B ir C klasės kepenų funkcijos sutrikimui ir nesergant kitomis ligomis, lurazidono koncentracija serume padidėja ekspozicijai padidėjant atitinkamai 1,5, 1,7 ir 3 kartus.

Sutrikusi inkstų funkcija

Esant lengvam, vidutinio sunkumo ir sunkiam inkstų funkcijos sutrikimui ir nesergant kitomis ligomis, lurazidono koncentracija serume padidėja ekspozicijai padidėjant atitinkamai 1,5, 1,9 ir 2,0 kartus. GSIL (KK <15 ml/min.) sergantys asmenys nebuvo tirti.

Lytis

Atliekant šizofrenija sergančių pacientų populiacijos farmakokinetikos analizę, nebuvo nustatyta kliniškai reikšmingo lurazidono farmakokinetikos skirtumo tarp lyčių.

Rasė

Atliekant šizofrenija sergančių pacientų populiacijos farmakokinetikos analizę, nebuvo nustatyta kliniškai reikšmingo lurazidono farmakokinetikos skirtumo. Nustatyta, kad lyginant su baltaisiais, azijiečiams buvo 1,5 karto didesnė lurazidono ekspozicija.

Rūkymas

Remiantis in vitro tyrimų su žmogaus kepenų fermentais duomenimis, lurazidonas nėra CYP1A2 substratas, todėl rūkymas neturėtų daryti įtakos lurazidono farmakokinetikai.

Vaikų populiacija

Lurazidono farmakokinetikos pediatrinių pacientų organizmuose tyrime dalyvavo 49 vaikai (6-12 metų amžiaus) ir 56 paaugliai (13-17 metų amžiaus). 7 dienas buvo skiriama 20 mg, 40 mg, 80 mg arba 120 mg (6-17 metų pacientams) arba 160 mg (tik 10-17 metų pacientams) lurazidono paros dozė (lurazidono hidrochlorido pavidalu). Aiškios koreliacijos tarp nustatytos ekspozicijos plazmoje ir amžiaus ar kūno svorio nebuvo. Apskritai, lurazidono farmakokinetikos rodikliai 6- 17 metų pediatrinių pacientų organizmuose buvo panašūs į atitinkamus rodiklius suaugusiųjų organizmuose.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Įprastų farmakologinio saugumo, kartotinių dozių toksiškumo, genotoksiškumo ir galimo kancerogeniškumo ikiklinikinių tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo. Kartotinių lurazidono dozių toksiškumo tyrimo pagrindiniai radiniai buvo centrinio poveikio sukelti endokrininiai pokyčiai žiurkėms, šunims ir beždžionėms dėl prolaktino kiekio serume padidėjimo. Ilgalaikių kartotinių dozių tyrimų metu moteriškos lyties žiurkėms nustatyti dideli prolaktino kiekiai serume buvo susiję su poveikiu kaulams, antinksčiams ir reprodukcinės sistemos audiniams. Ilgalaikių kartotinių dozių tyrimų su šunimis metu dideli prolaktino kiekiai serume buvo susiję su poveikiu vyriškos ir moteriškos lyties reprodukcinės sistemos audiniams.

Tiriant žiurkes, lurazidonas neturėjo poveikio vyriškos ir moteriškos lyties individų reprodukcijai vartojant atitinkamai 150 ir 0,1 mg/kg per parą lurazidono hidrochlorido peroralines dozes, bei ankstyvajam embriono vystymuisi, vartojant 15 mg/kg per parą lurazidono hidrochlorido peroralines dozes.

Vaisingumo tyrimų su moteriškos lyties žiurkėmis duomenimis, skiriant ≥ 1,5 mg/kg per parą lurazidono hidrochlorido dozes, buvo nustatytas pailgėjęs rujos ciklas ir uždelsta kopuliacija, o kopuliacijos ir vaisingumo indeksai bei geltonkūnių, implantacijų ir gyvų vaisių skaičius sumažėjo skiriant 150 mg/kg per parą lurazidono hidrochlorido dozę. Šiuos poveikius sukėlė po gydymo lurazidonu atsiradusi hiperprolaktinemija, kuri paveikė žiurkių patelių rujos ciklą ir kopuliacinį elgesį bei geltonkūnio išlaikymą, dėl ko sumažėjo implantacijų ir gyvų vaisių skaičius. Šie su prolaktinu susiję poveikiai nėra laikomi reikšmingais žmonių reprodukcijai.

Viena 10 mg/kg lurazidono hidrochlorido dozė vaikingoms žiurkėms sukėlė ekspoziciją vaisiui. Atliekant dozių ribų nustatymo tyrimą su vaikingomis žiurkėmis, 150 mg/kg per parą lurazidono hidrochlorido dozė sukėlė vaisiaus augimo atsilikimą be teratogeniškumo požymių. Lurazidonas nebuvo teratogeniškas žiurkėms ar triušiams esant ekspozicijai, panašiai ar mažesnei nei didžiausia rekomenduojama dozė žmogui (148 mg lurazidono, atitinkančio 160 mg lurazidono hidrochlorido).

Lurazidonas laktacijos laikotarpiu išsiskiria į žiurkių pieną.

Serijos tyrimų duomenimis, lurazidonas nėra genotoksiškas. Pieno liaukų ir (arba) hipofizės augliai buvo nustatyti atliekant kancerogeniškumo tyrimus su pelėmis ir žiurkėmis. Šie dariniai, labiausiai tikėtina, susidarė dėl padidėjusio prolaktino kiekio serume. Šie radiniai yra dažni graužikams, kuriems skiriama antipsichotinių vaistinių preparatų, pasižyminčių dopamino D2 receptorius blokuojančiu poveikiu, ir laikomi specifiškais graužikams.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės šerdis

Manitolis (E 421)

Pregelifikuotas krakmolas

Kroskarmeliozės natrio druska (E 468)

Hipromeliozė 2910 (E 464)

Magnio stearatas (E 470b)

Tabletės plėvelė

Hipromeliozė 2910 (E 464)

Titano dioksidas (E 171)

Makrogolis 8 000

Geltonasis geležies oksidas (E 172)

Indigotinas (E 132)

Karnaubo vaškas (E 903)

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

5 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Dėžutėse yra 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 90 x 1 arba 98 x 1 tablečių, supakuotų į aliuminio/aliuminio perforuotas vienadozes lizdines plokšteles.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7. REGISTRUOTOJAS

Sunovion Pharmaceuticals Europe Ltd.

First Floor

Southside

97-105 Victoria Street

London

SW1E 6QT

Jungtinė Karalystė

8. REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/14/913/015-021

9. REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 2014 m. kovo mėn. 21 d.

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai