Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Leganto (rotigotine) – Preparato charakteristikų santrauka - N04BC09

Updated on site: 08-Oct-2017

Vaisto pavadinimasLeganto
ATC kodasN04BC09
Sudėtisrotigotine
GamintojasUCB Manufacturing Ireland Ltd  

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Leganto 1 mg/24 h transderminis pleistras

Leganto 3 mg/24 h transderminis pleistras

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Leganto 1 mg/24 h transderminis pleistras

Iš vieno pleistro per 24 valandas atsipalaiduoja 1 mg rotigotino. Viename 5 cm2 pleistre yra 2,25 mg rotigotino.

Leganto 3 mg/24 h transderminis pleistras

Iš vieno pleistro per 24 valandas atsipalaiduoja 3 mg rotigotino. Viename 15 cm2 pleistre yra 6,75 mg rotigotino.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Transderminis pleistras.

Plonas, matricos tipo, kvadratinis su užapvalintais kampais pleistras, sudarytas iš trijų sluoksnių.

Leganto 1 mg/24 h transderminis pleistras

Išorinė viršutinio sluoksnio pusė yra smėlio spalvos ir su įspaudu „Leganto 1 mg/24 h“.

Leganto 3 mg/24 h transderminis pleistras

Išorinė viršutinio sluoksnio pusė yra smėlio spalvos ir su įspaudu „Leganto 3 mg/24 h“.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

Leganto yra skirtas vidutinio sunkumo idiopatinio neramių kojų sindromo (NKS) simptomams gydyti suaugusiesiems.

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Dozės rekomendacijos yra sudarytos nominaliomis dozėmis.

Pradinė paros dozė turi būti 1 mg/24 val. Atsižvelgiant į individualias pacientų reakcijas, dozė gali būti didinama nuo 1 mg/24 val. kas savaitę iki maksimalios dozės 3 mg/24 val. Kas 6 mėnesiai turi būti persvarstoma ar reikia tęsti tyrimą.

Leganto yra klijuojamas vieną kartą per dieną. Pleistras kiekvieną dieną turi būti užklijuojamas apytiksliai tuo pačiu laiku. Pleistras būna ant odos 24 valandas ir po to pakeičiamas nauju, kuris klijuojamas kitoje vietoje.

Jei pacientas užmiršta užsiklijuoti pleistrą įprastu paros laiku arba jei pleistras atsiklijuoja, likusiam paros laikui turi būti užklijuojamas naujas pleistras.

Gydymo nutraukimas

Leganto vartojimas turi būti nutraukiamas palaipsniui. Paros dozė mažinama po 1 mg/24 val. geriausia kas antrą dieną, kol bus visiškai nutraukiamas Leganto vartojimas (žr. 4.4 skyrių). Remiantis šia procedūra, reakcija (simptomų pablogėjimas iškart po gydymo nutraukimo) nebuvo stebėta.

Ypatingos populiacijos

Kepenų funkcijos sutrikimas

Pacientams su lengvu ir vidutiniu kepenų funkcijos sutrikimu dozės koreguoti nereikia. Reikia būti atsargiems gydant pacientus su sunkiu kepenų sutrikimu, nes gali pablogėti rotigotino pašalinimas. Rotigotinas šioje pacientų grupėje tirtas nebuvo. Sunkaus kepenų sutrikimo pablogėjimo atveju, gali tekti sumažinti dozę.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Pacientams su nuo lengvo iki sunkaus inkstų funkcijos sutrikimu, įskaitant dializuojamus pacientus, dozės koreguoti nereikia. Esant ūminiam inkstų funkcijos pablogėjimui gali taip pat atsirasti nelauktas rotigotino kiekio susikaupimas (žr. 5.2 skyrių).

Vaikų populiacija

Rotigotino saugumas ir veiksmingumas vaikams ir paaugliams dar neištirti. Duomenų nėra. Turimi duomenys pateikiami 5.2 skyriuje, tačiau dozavimo rekomendacijų pateikti negalima.

Vartojimo metodas

Leganto skirtas vartoti per odą.

Pleistras turi būti klijuojamas ant švarios, sausos, nepažeistos, sveikos odos pilvo srityje, ant šlaunies, klubo, šono, peties arba žasto. Pakartotinas klijavimas toje pačioje vietoje turi būti vengiamas

14 dienų. Leganto negali būti klijuojamas ant paraudusios, sudirgintos ar pažeistos odos (žr. 4.4 skyrių).

Naudojimas ir priežiūra

Kiekvienas pleistras yra supakuotas atskirai, pakuotę atplėšus jį reikia tuoj pat užklijuoti. Vieną dalį nuimamo sluoksnio reikia nuplėšti, o lipniąją pusę tvirtai prispausti prie odos. Tada pleistrą reikia užlenkti ir nuplėšti antrą dalį nuimamo sluoksnio. Lipnios pleistro dalies liesti negalima. Pleistrą reikia tvirtai spausti delnu 20-30 sekundžių, kad jis tvirtai priliptų.

Pleistras negali būti karpomas į gabalėlius.

4.3Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai. Magnetinio rezonanso tyrimas arba kardioversija (žr. 4.4 skyrių).

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Magnetinio rezonanso tyrimas ir kardioversija

Išoriniame Leganto sluoksnyje yra aliuminio. Norint išvengti odos nudegimo Leganto turi būti nuimamas, jei pacientui bus atliekamas magnetinio rezonanso tyrimas (MRT) arba kardioversija.

Ortostatinė hipotenzija

Dopamino agonistai slopina sisteminę kraujospūdžio reguliaciją, dėl ko atsiranda posturalinė/ortostatinė hipotenzija. Šie reiškiniai taip pat buvo stebėti gydant su rotigotinu, tačiau dažnis buvo panašus kaip ir pacientų grupėje, gydytoje placebu.

Dėl bendros ortostatinės hipotenzijos rizikos, susijusios su dopaminergine terapija, rekomenduojama stebėti kraujospūdį, ypatingai gydymo pradžioje.

Sinkopė

Klinikinių tyrimų metu, vartojant rotigotino, buvo stebėta sinkopės atvejų, kurių dažnis buvo panašus kaip ir pacientų grupėje, gydytoje placebu. Kadangi kliniškai reikšminga širdies ir kraujagyslių liga sergantys pacientai į šiuos tyrimus įtraukti nebuvo, pacientų, sergančių sunkia širdies ir kraujagyslių liga, reikia pasiteirauti dėl sinkopės ar presinkopės simptomų.

Staigūs miego priepuoliai ir somnolencija

Rotigotinas yra susijęs su somnolencija ir staigaus užmigimo epizodais. Buvo aprašyti staigaus užmigimo epizodai atliekant kasdieninę veiklą, kai kuriais atvejais nesant jokių įspėjamųjų požymių. Vaistinius preparatus išrašę gydytojai turi nuolat vertinti pacientų būklę dėl nuovargio ar mieguistumo, kadangi pacientai patys gali nepaminėti nuovargio jausmo ar mieguistumo, kol nėra tikslingai dėl to apklausiami. Dozės sumažinimas arba terapijos nutraukimas turi būti kruopščiai apsvarstomi.

Impulsų kontrolės sutrikimai

Pacientus reikia reguliariai stebėti dėl impulsų kontrolės sutrikimų išsivystymo. Pacientus ir jų globėjus reikia įspėti, kad pacientams, gydytiems dopamino agonistais, įskaitant rotigotiną, gali atsirasti impulsų kontrolės sutrikimų elgesio simptomų, tokių kaip patologinė lošimo manija, sustiprėjęs seksualinis potraukis ir padidėjęs seksualumas, kompulsinis potraukis išlaidauti ar apsipirkti, besaikis ir kompulsyvus valgymas. Jei tokie simptomai išsivysto, reikia apsvarstyti dozės mažinimą arba laipsnišką vartojimo nutraukimą.

Neuroleptinis piktybinis sindromas

Staigiai nutraukus dopaminerginę terapiją buvo aprašyti simptomai, galimai rodantys neuroleptinį piktybinį sindromą. Dėl to rekomenduojama gydymą nutraukti palaipsniui (žr. 4.2 skyrių).

Nenormalus mąstymas ir elgesys

Buvo nustatyta nenormalaus mąstymo ir elgesio atvejų, kurie gali pasireikšti įvairiomis formomis, tokiomis kaip paranojinės mintys, iliuzijos, haliucinacijos, sumišimas, į psichozę panašus elgesys, orientacijos sutrikimas, agresyvus elgesys, susijaudinimas ir delyras.

Fibrozinės komplikacijos

Kai kuriems pacientams, gydytiems su ergo kilmės dopaminerginiais preparatais, buvo stebėta retroperitoninės fibrozės, plaučių infiltratų, skysčio susikaupimo pleuroje, pleuros sustorėjimo, perikardito ir širdies vožtuvų pakitimų atvejai. Šios komplikacijos dažniausiai išnyksta nutraukus gydymą, tačiau pilnas pasveikimas pasiekiamas ne visuomet.

Nors manoma, kad šios nepageidaujamos reakcijos yra susijusios su šių junginių ergolino struktūra, tačiau nėra žinoma ar kiti, ne ergo kilmės dopamino agonistai gali sukelti šiuos požymius.

Neuroleptikai

Neuroleptikai, kaip antiemetikai, neturi būti skiriami pacientams, vartojantiems dopamino agonistus (taip pat žr. 4.5 skyrių).

Oftalmologinis stebėjimas

Rekomenduojamas oftalmologinis stebėjimas reguliariais intervalais arba jei atsiranda regėjimo sutrikimų.

Karščio panaudojimas

Vieta, kurioje užklijuotas pleistras, negali būti veikiama išoriniu karščiu (ryškia saulės šviesa, šildančiomis pagalvėmis bei kitais šilumos šaltiniais, tokiais kaip pirtis, karšta vonia).

Klijavimo vietos reakcijos

Klijavimo vietoje gali atsirasti odos reakcijos ir jos dažniausiai būna lengvos arba vidutinio sunkumo. Rekomenduojama klijavimo vietą keisti kas dieną (pvz.: nuo dešinės pusės į kairę pusę bei nuo viršutinės kūno dalies į apatinę). Ta pati klijavimo vieta neturi būti naudojama 14 dienų. Jei atsiranda klijavimo vietos reakcijos, kurios trunka ilgiau nei keletą dienų arba išlieka ilgą laiką, jei jos sunkėja, arba jei odos reakcijos išplinta už klijavimo vietos ribų, pacientui individualiai turi būti įvertinamas rizikos/naudos santykis.

Jei atsiranda odos bėrimas arba sudirginimas nuo transderminės sistemos, toje vietoje kol oda užgis turi būti vengiama tiesioginės saulės šviesos poveikio, kadangi šis poveikis gali sąlygoti odos spalvos pakitimus.

Jei atsiranda su Leganto vartojimu susijusi generalizuota odos reakcija (pvz.: alerginis bėrimas, tame tarpe eritematozinis, makulinis, papulinis bėrimas arba niežulys), Leganto vartojimas turi būti nutraukiamas.

Periferinė edema

Klinikinių tyrimų metu pacientams, sergantiems NKS, buvo stebėta periferinė edema.

Būklės pasunkėjimas

Gali atsirasti būklės pasunkėjimas (augmentacija). Pasunkėjimas susijęs su ankstyvesne simptomų pradžia vakare (ar net popietę), simptomų sunkumo didėjimu ir simptomų išplitimu į kitas kūno dalis. Ilgalaikių rotigotino klinikinių tyrimų metu dauguma būklės pasunkėjimo epizodų pasireiškė pirmaisiais ir antraisiais gydymo metais. Reikia vengti didesnių dozių nei NKS gydymui įteisinto diapozono dozės, nes tai gali sukelti būklės pasunkėjimo padažnėjimą (žr. 5.1 skyrių).

Jautrumas sulfitams

Leganto sudėtyje yra natrio metabisulfito, kai kuriems žmonėms sulfitai gali sukelti alerginio tipo reakcijas, įskaitant anafilaksijos simptomus ir gyvybei pavojingas arba mažiau sunkius astmos epizodus.

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Kadangi rotigotinas yra dopamino agonistas, dopamino antagonistai, tokie kaip neuroleptikai (pvz.: fenotiazinai, butirofenonai, tioksantenai) arba metoklopramidas, gali sumažinti Leganto efektyvumą, todėl reikėtų vengti vartojimo kartu. Dėl galimo suminio poveikio reikia būti atsargiam, jei pacientai kartu su rotigotinu vartoja raminančius vaistinius preparatus ar kitus CNS (centrinės nervų sistemos) depresantus (pvz. benzdiazepinus, antipsichotikus, antidepresantus) bei alkoholį.

L-dopa ir karbidopa vartojimas kartu su rotigotinu neturėjo poveikio rotigotino farmakokinetikai, taip pat rotigotinas neturėjo jokio poveikio L-dopa ir karbidopa farmakokinetikai.

Domperidono vartojimas kartu su rotigotinu neturėjo poveikio rotigotino farmakokinetikai.

Omeprazolio (CYP2C19 inhibitoriaus) 40 mg per dieną vartojimas neturėjo poveikio rotigotino farmakokinetikai ir metabolizmui sveikiems savanoriams.

Rotigotino vartojimas (3 mg/24 val.) neturėjo poveikio kontraceptikų (etinilestradiolio 0,03 mg, levonorgestrelio 0,15 mg) vartojamų per burną farmakodinamikai ir farmakokinetikai. Sąveika su kitomis hormoninių kontraceptikų formomis nebuvo tirta.

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vaisingos moterys, moterų kontracepcija

Nėštumui išvengti, vaisingos moterys turi naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą gydymo rotigotinu metu.

Nėštumas

Duomenų apie rotigotino vartojimą nėštumo metu nėra. Tyrimai su gyvūnais jokio teratogeninio poveikio žiurkėms ir triušiams neparodė, tačiau skiriant toksines dozes, buvo nustatytas embriotoksinis poveikis nėščioms žiurkių ir pelių patelėms (žr. 5.3 skyrių). Galimas pavojus žmogui nežinomas. Rotigotino nėštumo metu vartoti negalima.

Žindymas

Kadangi rotigotinas mažina prolaktino sekreciją žmonėms, galima tikėtis laktacijos slopinimo. Tyrimai su žiurkėmis parodė, kad rotigotinas ir/ar jo metabolitas (-ai) išsiskiria į motinos pieną. Kadangi nėra duomenų apie žmones, žindymas turi būti nutraukiamas.

Vaisingumas

Informacijos apie vaisingumo tyrimus žiūrėkite 5.3 skyriuje.

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Rotigotinas gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia stipriai.

Pacientai, gydomi rotigotinu bei kuriems pasireiškia mieguistumas ir/ar staigaus miego epizodai, turi būti informuojami nevairuoti bei nedalyvauti veikloje (pvz. nevaldyti mechanizmų), kurioje sumažėjusi reakcija gali kelti jiems patiems ar kitiems asmenims rimto sužalojimo ar mirties pavojų, tol kol tokie pasikartojantys epizodai ir mieguistumas nepranyksta (taip pat žr. 4.4 ir 4.5 skyrius).

4.8Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Remiantis apjungtų placebo kontroliuojamų klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo 748 Leganto gydyti bei 214 placebo gavę pacientai, analize 65,5% pacientų, gavę Leganto, bei 33,2% pacientų, gavę placebo, minėjo bent vieną nepageidaujamą reakciją.

Gydymo pradžioje gali atsirasti dopaminerginės nepageidaujamos reakcijos, tokios kaip pykinimas ir vėmimas. Šios reakcijos dažniausiai yra lengvos arba vidutinio sunkumo ir praeinančios, net jei gydymas yra tęsiamas.

Nepageidaujamos reakcijos, kurias minėjo daugiau nei 10% pacientų, gydytų Leganto, yra pykinimas, klijavimo vietos reakcijos, asteninės būklės ir galvos skausmas.

Tyrimuose, kuriuose klijavimo vieta buvo keičiama pagal nurodymus, pateiktus PCS ir pakuotės lapelyje, 34,2% iš 748 pacientų, vartojusių Leganto, patyrė klijavimo vietos reakcijas. Dauguma klijavimo vietos reakcijų buvo lengvos ar vidutinio sunkumo, apsiribojo tik klijavimo vieta ir tik 7,2% pacientų išliko nutraukus Leganto.

Nutraukimo dažnis

Nutraukimo dažnis buvo tiriamas 3 klinikinių tyrimų metu, trukusių ne ilgiau kaip 3 metus. Nutraukusių asmenų procentas buvo 25-38% pirmaisiais metais, 10% antraisiais metais ir 11% trečiaisiais metais. Periodinis veiksmingumo įvertinimas turi būti atliekamas kartu su saugumo, įskaitant būklės pasunkėjimą, įvertinimu.

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje

Toliau pateikta lentelė rodo anksčiau minimų tyrimų apibendrintų duomenų nepageidaujamas reakcijas, pasireiškusias pacientams su neramių kojų sindromu. Kiekvienoje organų sistemų klasėje nepageidaujamos reakcijos išvardytos pagal dažnį (pacientų, kuriems pasireiškė šalutinis poveikis, skaičių), kuris apibūdinamas taip: labai dažni (≥1/10); dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10); nedažni (nuo ≥1/1000 iki <1/100); reti (nuo ≥1/10000 iki <1/1000); labai reti (<1/10000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka.

Sistemų/organų

Labai dažni

Dažni

Nedažni

Reti

Dažnis

klasės pagal

 

 

 

 

nežinomas

MedDRA

 

 

 

 

 

Imuninės

 

Padidėjęs jautrumas,

 

 

 

sistemos

 

įskaitant

 

 

 

sutrikimai

 

angioneurozinę edemą,

 

 

 

 

 

liežuvio edemą ir lūpų

 

 

 

 

 

edemą

 

 

 

Psichikos

 

Miego atakos arba

Obsesinis

Agresyvus

Dopamino

sutrikimai

 

staigūs miego

kompulsinis

elgesys

reguliacijos

 

 

priepuoliai, lytinio

sutrikimas,

arba

sutrikimo

 

 

potraukio sutrikimaia

susijaudinimasd

agresijab,

sindromasc,

 

 

(įskaitant padidėjusį

 

orientacijos

suvokimo

 

 

seksualumą,

 

sutrikimasd

sutrikimaie

 

 

sustiprėjusį libido),

 

 

(įskaitant

 

 

nemiga, miego

 

 

haliucinacijas,

 

 

sutrikimai, nenormalūs

 

 

regos

 

 

sapnai, impulsų

 

 

haliucinacijas,

 

 

kontrolės sutrikimaia, d

 

 

klausos

 

 

(įskaitant patologinio

 

 

haliucinacijas,

 

 

lošimo maniją,

 

 

iliuzijas),

 

 

stereotipiją arba

 

 

košmarai,e

 

 

įkyrybes, besaikį

 

 

paranojae,

 

 

valgymą arba valgymo

 

 

sumišimo

 

 

sutrikimusb,

 

 

būsenae,

 

 

neįveikiamą potraukį

 

 

psichoziniai

 

 

apsipirktic)

 

 

sutrikimaie,

 

 

 

 

 

iliuzijose,

 

 

 

 

 

delyrase

 

 

 

 

 

 

Nervų sistemos

Galvos skausmas

Somnolencija

 

 

Svaigimase,

sutrikimai

 

 

 

 

sąmonės

 

 

 

 

 

sutrikimai NECe

 

 

 

 

 

(įskaitant

 

 

 

 

 

sinkopę,

 

 

 

 

 

vazovagalinę

 

 

 

 

 

sinkopę,

 

 

 

 

 

sąmonės

 

 

 

 

 

praradimą),

 

 

 

 

 

diskinezijae,

 

 

 

 

 

svaigulys

 

 

 

 

 

pakeitus kūno

 

 

 

 

 

padėtįe,

 

 

 

 

 

letargijae,

 

 

 

 

 

traukuliaie

Akių sutrikimai

 

 

 

 

Neryškus

 

 

 

 

 

matymase,

 

 

 

 

 

regėjimo

 

 

 

 

 

pablogėjimase,

 

 

 

 

 

fotopsijae

Ausų ir

 

 

 

 

Svaigimas

labirintų

 

 

 

 

(vertigo)e

sutrikimai

 

 

 

 

 

Širdies

 

 

 

 

Palpitacijose,

sutrikimai

 

 

 

 

prieširdžių

 

 

 

 

 

virpėjimase,

 

 

 

 

 

supraventriku-

 

 

 

 

 

linė

 

 

 

 

 

tachikardijae

Kraujagyslių

 

Hipertenzija

Ortostatinė

 

Hipotenzijae

sutrikimai

 

 

hipotenzija

 

 

Kvėpavimo

 

 

 

 

Žagsulyse

sistemos,

 

 

 

 

 

krūtinės ląstos

 

 

 

 

 

ir tarpuplaučio

 

 

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

 

Virškinimo

Pykinimas

Vėmimas, dispepsija

 

 

Vidurių

trakto

 

 

 

 

užkietėjimase,

sutrikimai

 

 

 

 

burnos

 

 

 

 

 

sausumase, pilvo

 

 

 

 

 

skausmase

Odos ir

 

Niežėjimas

 

 

Eritemae,

poodinio

 

 

 

 

padidėjęs

audinio

 

 

 

 

prakaitavimase,

sutrikimai

 

 

 

 

išplitęs

 

 

 

 

 

niežėjimase,

 

 

 

 

 

odos

 

 

 

 

 

sudirginimase,

 

 

 

 

 

kontaktinis

 

 

 

 

 

dermatitase,

 

 

 

 

 

išplitęs

 

 

 

 

 

išbėrimase

Lytinės

 

 

 

 

Erekcijos

sistemos ir

 

 

 

 

sutrikimaie

krūties

 

 

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

 

Bendrieji

Klijavimo ir

Irzlumas, periferinė

 

 

 

sutrikimai ir

instiliavimo

edema

 

 

 

vartojimo

vietos reakcijosa

 

 

 

 

vietos

(įskaitant

 

 

 

 

pažeidimai

eritemą,

 

 

 

 

 

niežėjimą,

 

 

 

 

 

sudirginimą,

 

 

 

 

 

išbėrimą,

 

 

 

 

 

dermatitą,

 

 

 

 

 

vezikules,

 

 

 

 

 

skausmą,

 

 

 

 

 

egzemą,

 

 

 

 

 

uždegimą,

 

 

 

 

 

patinimą,

 

 

 

 

 

dėmėtumą,

 

 

 

 

 

papules,

 

 

 

 

 

lupimąsi,

 

 

 

 

 

urtikariją,

 

 

 

 

 

padidėjusį

 

 

 

 

 

jautrumą),

 

 

 

 

 

asteninės būklėsa

 

 

 

 

 

(įskaitant

 

 

 

 

 

nuovargį,

 

 

 

 

 

asteniją, bendrą

 

 

 

 

 

negalavimą)

 

 

 

 

Tyrimai

 

 

 

 

Svorio

 

 

 

 

 

sumažėjimase,

 

 

 

 

 

kepenų fermentų

 

 

 

 

 

(įskaitant AST,

 

 

 

 

 

ALT, GGT)

 

 

 

 

 

aktyvumo

 

 

 

 

 

padidėjimase,

 

 

 

 

 

svorio

 

 

 

 

 

padidėjimase,

 

 

 

 

 

širdies

 

 

 

 

 

susitraukimų

 

 

 

 

 

padažnėjimase,

 

 

 

 

 

KFK aktyvumo

 

 

 

 

 

padidėjimasd,e

 

 

 

 

 

(žr. „Ypatingos

 

 

 

 

 

populiacijos“)

Sužalojimai,

 

 

 

 

Kritimaie

apsinuodijimai

 

 

 

 

 

ir procedūrų

 

 

 

 

 

komplikacijos

 

 

 

 

 

a Aukšto Lygio Terminas

 

 

 

 

b Pastebėta atvirų tyrimų metu

 

 

 

 

c Pastebėta po vaistinio preparato pateikimo į rinką

d Pastebėta 2011 m. atliktų apjungtų dvigubai aklų placebo kontroliuojamų tyrimų metu e Pastebėta tyrimų, kuriuose dalyvavo Parkinsono liga sergantys pacientai, metu

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų aprašymas

Staigūs miego priepuoliai ir somnolencija

Rotigotinas yra siejamas su somnolencija, įskaitant pernelyg didelę somnolenciją dienos metu ir staigius miego priepuolio epizodus. Atskirais atvejais „staigūs miego priepuoliai“ įvykdavo vairuojant, to rezultatas buvo eismo avarijos (taip pat žr. 4.4 ir 4.7 skyrius).

Impulsų kontrolės sutrikimai

Pacientams, gydytiems dopamino agonistais, įskaitant rotigotiną, gali pasireikšti patologinė lošimo manija, sustiprėjęs seksualinis potraukis, padidėjęs seksualumas, kompulsinis potraukis išlaidauti ar apsipirkti, besaikis ir kompulsyvus valgymas (žr. 4.4 skyrių).

Ypatingos populiacijos

Padidėjusio kreatino fosfokinazės (KFK) aktyvumo nepageidaujamos reakcijos, vartojant rotigotino, buvo pastebėtos atliekant klinikinius tyrimus Japonijoje. Dvigubai aklų Parkinsono ligos ir NKS tyrimų metu jos pasireiškė 3,4% japonų, vartojusių rotigotino, lyginant su 1,9% vartojusių placebą. Dauguma padidėjusio KFK aktyvumo nepageidaujamų reakcijų, kurios pasireiškė visuose dvigubai akluose ir atviro stebėjimo tyrimuose, išnyko ir buvo lengvos. KFK aktyvumas nebuvo reguliariai tikrinamas kitose populiacijose.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Simptomai

Labiausiai tikėtinos nepageidaujamos reakcijos yra susijusios su farmakodinaminiu dopamino agonistų profiliu, įskaitant pykinimą, vėmimą, hipotenziją, nevalingus judesius, haliucinacijas, konfūziją, traukulius ir kitus centrinės dopaminerginės stimuliacijos požymius.

Gydymas

Nėra žinomo dopamino agonistų priešnuodžio, juos perdozavus. Esant įtarimui, kad yra perdozavimas, reikia apgalvoti ar pleistras (-ai) turi būti nuimtas (-i), kadangi po pleistro (-ų) nuėmimo veikliosios medžiagos patekimas į organizmą sustoja ir rotigotino koncentracija plazmoje sparčiai sumažėja. Pacientas turi būti atidžiai stebimas, tame tarpe stebint širdies dažnį, širdies ritmą ir kraujo spaudimą. Perdozavimo gydymas gali pareikalauti bendrosios palaikomosios terapijos gyvybinių požymių palaikymui. Nesitikima, kad dializė gali padėti, nes rotigotinas nepasišalina dializės metu.

Jei yra būtinybė nutraukti rotigotino vartojimą, tai turi būti daroma palaipsniui tam, kad būtų išvengta piktybinio neuroleptinio sindromo.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė: antiparkinsoniniai vaistai, dopamino agonistai; ATC kodas: N04BC09

Rotigotinas yra neergolino grupės dopamino agonistas, skirtas Parkinsono ligos ir neramių kojų sindromo požymių ir simptomų gydymui.

Veikimo mechanizmas

Manoma, kad rotigotino gydomasis poveikis Parkinsono liga sergantiems pacientams pasireiškia aktyvinant nucleus caudatus ir putamen D3, D2 ir D1 receptorius smegenyse.

Tikslus rotigotino veikimo mechanizmas neramių kojų sindromo gydymui nėra žinomas. Yra manoma, kad rotigotino poveikis daugiausia pasireiškia per dopamino receptorius.

Farmakodinaminis poveikis

Vertinant funkcinį poveikį į įvairius receptorių potipius ir jų pasiskirstymą smegenyse, rotigotinas yra D2 ir D3 receptorių agonistas, taip pat veikiantis D1, D4 ir D5 receptorius. Ne dopaminerginiams receptoriams rotigotinas pasižymi antagonistiniu poveikiu alfa 2B ir agonistiniu poveikiu 5HT1A receptoriams, bet neveikia 5HT2B receptorių.

Klinikinis veiksmingumas

Rotigotino veiksmingas poveikis buvo tiriamas 5 placebo-kontroliuojamuose tyrimuose su daugiau nei 1400 pacientų, sergančiais neramių kojų sindromu (NKS). Kontroliuojamų tyrimų metu pacientams, gydytiems ne ilgiau kaip 29 savaites, pasireiškė veiksmingas poveikis. Poveikis išliko virš 6 mėn. periodo.

Svarbiausi veiksmingo poveikio rodikliai buvo pokyčiai, nustatomi pradinės būklės atžvilgiu Tarptautinėje Neramių Kojų Sindromo vertinimo skalėje (IRLS) ir CGI-item 1 (ligos sunkumas). Nustatyta, kad abiejų šių svarbiausių baigčių skirtumai, vartojant 1 mg/24 val., 2 mg/24 val. ir

3 mg/24 val., palyginti su placebo poveikiu, yra statistiškai reikšmingi. Ligoniams su vidutiniškai sunkiu neramių kojų sindromu po 6 mėnesių palaikomojo gydymo, vartojusiems placebą, pradinė IRLS būklė pagerėjo nuo 30,7 iki 20,7, o vartojusiems rotigotiną – nuo 30,2 iki 13,8. Nustatytas vidutinis skirtingumas buvo – 6,5 balo (CI95% -8,7; -4,4, p<0,0001). Vartojusiems placebą CGI-I atsako dažnis (daug pagerėjo, labai daug pagerėjo) buvo 43,0% ir 67,5% ir atitinkamai vartojusiems rotigotiną (skirtumas 24,5% CI95%: 14,2%; 34,8%, p<0,0001).

Buvo atlikti 7 savaičių trukmės placebo kontroliuojami polisomnografijos tyrimai. Rotigotinas reikšmingai sumažino galūnės judesių indekso periodą (GJIP) nuo 50,9 iki 7,7, lyginant su placebu 37,4 iki 32,7 (p<0,0001).

Būklės pasunkėjimas

Dvejuose 6 mėnesių trukmės, dvigubai akluose, placebu kontroliuojamuose tyrimuose, kliniškai reikšmingas būklės pasunkėjimas buvo stebimas 1,5% pacientų, gydytų rotigotinu, lyginant su 0,5% pacientų, gydytų placebu. 2 atvirų stebėjimo tyrimų metu per kitus 12 mėnesių kliniškai reikšmingo būklės pasunkėjimo dažnis buvo 2,9%. Nei vienam iš šių pacientų gydymas nebuvo nutrauktas dėl būklės pasunkėjimo. 5 metų trukmės atviro gydymo tyrimo metu būklė pasunkėjo 11,9% pacientų, kuriems NKS buvo gydytas įteisintomis dozėmis (1-3 mg/24 val) ir 5,1% atvejų buvo laikomi kliniškai reikšmingais. Šio tyrimo metu dauguma būklės pasunkėjimo epizodų pasireiškė pirmaisiais ir antraisiais gydymo metais. Be to, šio tyrimo metu taip pat buvo vartojama didesnė 4 mg/24 val. dozė, kuri nėra įteisinta NKS gydymui, ir tai sukėlė didesnį būklės pasunkėjimo dažnį.

Prilipimas prie odos

Daugiacentriame, dvigubai aklame, randomizuotame, 2 atšakų, kryžminiame tyrime, kuriame dalyvavo 52 ambulatoriniai pacientai, pleistro laikomo pagerintoje kambario temperatūroje, prilipimas prie odos buvo lyginamas su pleistro, laikomo vėsioje vietoje, prilipimu, vartojant 8 mg/24 val. rotigotino pleistrą. Uždėto 24 valandoms pleistro prilipimas prie odos buvo matuojamas 2 dienas iš eilės. Pleistras, kuris buvo laikomas pagerintoje kambario temperatūroje, geriau prilipo prie odos, negu laikomas vėsesnėje vietoje, pademonstravus pakankamą prilipimą >90 % pleistrų (t.y. prilipo >70 % pleistro ploto) lyginant su <83 %. Buvo pranešta, kad odos toleravimas abiems formuluotėms buvo panašus. Dauguma pastebėtų eritemų buvo lengvos ir nebuvo sunkių.

5.2Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Po užklijavimo rotigotinas yra pastoviai išskiriamas iš transderminio pleistro ir rezorbuojamas per odą. Pastovi koncentracija yra pasiekiama po vienos ar dviejų dienų užklijavus pleistrą ir palaikoma stabiliame lygyje, pleistrą klijuojant vieną kartą per dieną, kuris yra nešiojamas 24 valandas.

Rotigotino koncentracijos plazmoje didėja proporcingai dozei dozės intervale nuo 1 mg/24 val. iki 24 mg/24 val.

Per 24 valandas apytiksliai 45% veikliosios medžiagos yra išskiriama iš pleistro į odą. Absoliutus biologinis prieinamumas po transderminio užklijavimo yra apytiksliai 37%.

Pleistro klijavimo vietos keitimas gali sąlygoti atskiromis dienomis skirtingus kiekius plazmoje. Rotigotino biologinio prieinamumo skirtumai svyruoja nuo 2% (viršutinė ranka prieš šoną) iki 46% (petys prieš šlaunį). Tačiau nėra parodymų apie žymų poveikį klinikiniam rezultatui.

Pasiskirstymas

Rotigotino jungimasis su plazmos baltymais in vitro yra apytiksliai 92%.

Tariamasis pasiskirstymo tūris žmogaus organizme yra apytiksliai 84 l/kg.

Biotransformacija

Rotigotinas yra aktyviai metabolizuojamas. Rotigotinas yra metabolizuojamas N-dealkilinimo būdu taip pat tiesioginės bei antrinės konjugacijos pagalba. In vitro rezultatai rodo, kad skirtingos CYP izoformos gali katalizuoti rotigotino N-dealkilinimą. Pagrindiniai metabolitai yra pradinės medžiagos sulfatų ir gliukuronidų junginiai, tokie kaip N-dezalkil-metabolitai, kurie yra biologiškai neaktyvūs. Informacija apie metabolitus nėra baigta.

Eliminacija

Apytiksliai 71% rotigotino dozės yra šalinama su šlapimu ir mažoji dalis, apytiksliai 23%, yra šalinama su išmatomis.

Rotigotino klirensas po transderminio vartojimo yra apytiksliai 10 l/min., jo bendrasis eliminacijos pusperiodis yra 5-7 valandos. Farmakokinetikos savybės rodo bifazinį pasišalinimą, o pradinis eliminacijos pusperiodis yra apytiksliai 2–3 valandos.

Kadangi pleistras yra skiriamas per odą, nėra jokio maisto ir virškinamojo trakto būklės poveikio.

Ypatingos populiacijos

Kadangi gydymas su Leganto pradedamas mažomis dozėmis ir palaipsniui dozė didinama priklausomai nuo klinikinio toleravimo iki tol kol bus gaunamas terapinis efektas, dozės pritaikymas pagal lytį, svorį ar amžių nėra būtinas.

Sutrikusi kepenų ir inkstų funkcija

Pacientams, turintiems vidutinį kepenų funkcijos sutrikimą bei lengvą-vidutinį inkstų funkcijos sutrikimą, rotigotino kiekio plazmoje padidėjimas nepastebėtas. Leganto nebuvo tirtas pacientams su sunkiu kepenų funkcijos sutrikimu.

Rotigotino junginių ir jo desalkilo metabolitų lygis plazmoje didėja, esant inkstų funkcijos pakenkimams. Šių metabolitų prisidėjimas prie klinikinių efektų yra nepageidaujamas.

Vaikų populiacija

Riboti farmakokinetiniai duomenys, gauti paaugliams pacientams, sergantiems NKS (13-17 metų, n=24), vartojant kartotines dozes nuo 0,5 mg iki 3 mg/24 h, parodė, kad sisteminė rotigotino ekspozicija buvo panaši į stebėtąją suaugusiesiems. Veiksmingumo ir saugumo duomenų nepakanka nustatyti sąryšį tarp ekspozicijos ir atsako (taip pat žr. informaciją vaikams 4.2 skyriuje).

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Kartotinės vaistinio preparato dozės ir ilgalaikiuose toksiškumo tyrimuose pagrindiniai poveikiai buvo susiję su dopamino agonistiniu farmakodinaminiu poveikiu ir to pasėkoje mažėjančia prolaktino sekrecija.

Po vienintelės rotigotino dozės suvartojimo žiurkėms ir beždžionėms buvo nustatytas jo jungimasis melanino turinčiuose audiniuose (pvz. akyse), tačiau tai lėtai pranyko per 14 dienų stebėjimo periodą. Transmisinės mikroskopijos pagalba 3 mėnesių tyrime su albinosinėmis žiurkėmis buvo nustatyta tinklainės degeneracija esant dozėms (mg/m2), ekvivalentiškoms 2,8 kartus didesnei nei maksimali rekomenduojama dozė žmonėms. Šis poveikis buvo labiau išreikštas žiurkių patelėms. Papildomi tyrimai išsamiau įvertinti specifinę patologiją nebuvo atlikti. Tinklainės degeneracija nebuvo stebėta rutininiuose histopatologiniuose akių tyrimuose, visuose atliktuose toksiškumo tyrimuose su visomis naudotomis gyvūnų rūšimis. Šių radinių svarba žmonėms yra nežinoma.

Karcinogeniškumo tyrime žiurkių patinams išsivystė Leidigo ląstelių navikai ir Leidigo ląstelių hiperplazija. Patelėms, esant vidutinėms ir didelėms dozėms, buvo nustatyti piktybiniai navikai, daugiausia gimdoje. Šie pakitimai yra gerai žinomi dopamino agonistų poveikiai žiurkėms po ilgalaikės terapijos ir nustatyti kaip nereikšmingi žmogui.

Rotigotino poveikiai reprodukcijai buvo tirti žiurkėms, triušiams ir pelėms. Rotigotinas nebuvo teratogeniškas visoms trims rūšims, tačiau buvo embriotoksiškas žiurkėms bei pelėms, esant nėščioms patelėms toksinėms dozėms. Rotigotinas neturėjo įtakos žiurkių patinų vaisingumui, tačiau žymiai sumažino žiurkių ir pelių patelių vaisingumą, tai ir dėl jo poveikio prolaktino kiekiui, kuris yra ypatingai reikšmingas graužikams.

Rotigotinas neskatino genų mutacijų Ames teste, tačiau in vitro atliekant pelių limfomos testą buvo stebėtas poveikis su metaboline aktyvacija ir silpnesnis poveikis be metabolinės aktyvacijos. Šis mutageninis poveikis gali būti priskiriamas prie klastogeninio rotigotino poveikio. Šis poveikis nebuvo patvirtintas atliekant in vivo pelių mikrobranduolių testą ir žiurkių neplanuotos DNR sintezės testą. Kadangi tai vyko daugiau ar mažiau kartu su sumažėjusiu santykiniu bendru ląstelių augimu, jis gali būti susijęs su citotoksiniu šio junginio poveikiu. Tačiau vieno teigiamo in vitro mutageniškumo tyrimo reikšmė nėra žinoma.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Viršutinis sluoksnis

Silikonizuota, aliuminizuota poliesterio plėvelė,

padengta spalviniu pigmento (titano dioksidas (E171), geltonas pigmentas 95, raudonas pigmentas 166) sluoksniu ir su įspaudu (raudonas pigmentas 144, geltonas pigmentas 95, juodas pigmentas 7).

Lipnus matricos sluoksnis

Poli(dimetilsiloksano, trimetilsililsilikato)-kopolimerizatas, povidonas K90,

natrio metabisulfitas (E223), askorbilo palmitatas (E304) ir DL-alfa-tokoferolis (E307).

Nuimamas sluoksnis

Permatoma fluoropolimeru padengta poliesterio plėvelė.

6.2Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3Tinkamumo laikas

30 mėnesių.

6.4Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 °C temperatūroje.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Nulupamas paketėlis kartoninėje dėžutėje: viena pusė sudaryta iš etileno kopolimero (vidinis sluoksnis), aliuminio folijos, mažo tankio polietileninės plėvelės ir popieriaus; kita pusė sudaryta iš polietileno (vidinis sluoksnis), aliuminio, etileno kopolimero ir popieriaus.

Dėžutėje yra 7, 28, 30 arba 84 (sudėtinė pakuotė iš 2 pakuočių po 42) transderminiai pleistrai, atskirai supakuoti į paketėlius.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Po vartojimo pleistre lieka veikliosios medžiagos. Nuėmus vartotą pleistrą, jis turi būti sulenkiamas pusiau lipnia puse į vidų taip, kad matricos sluoksnis nebūtų išorėje, bei įdedamas į gamintojo paketėlį ir tuomet išmetamas. Vartotus ar nevartotus pleistrus reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų arba grąžinti į vaistinę.

7.REGISTRUOTOJAS

UCB Manufacturing Ireland Ltd.

Shannon, Industrial Estate,

Co. Clare, Airija

8.REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

Leganto 1 mg/24 h transderminis pleistras

EU/1/11/695/001

EU/1/11/695/003

EU/1/11/695/004

EU/1/11/695/007

Leganto 3 mg/24 h transderminis pleistras

EU/1/11/695/019

EU/1/11/695/021

EU/1/11/695/022

EU/1/11/695/025

9.REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 2011 m. birželio mėn. 16 d.

Paskutinio perregistravimo data 2016 m. sausio mėn. 14 d.

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

{MMMM m. {mėnesio} DD d.}

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Leganto 2 mg/24 h transderminis pleistras

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Iš vieno pleistro per 24 valandas atsipalaiduoja 2 mg rotigotino. Viename 10 cm2 pleistre yra 4,5 mg rotigotino.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Transderminis pleistras.

Plonas, matricos tipo, kvadratinis su užapvalintais kampais pleistras, sudarytas iš trijų sluoksnių. Išorinė viršutinio sluoksnio pusė yra smėlio spalvos ir su įspaudu „Leganto 2 mg/24 h“.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Neramių kojų sindromas

Leganto yra skirtas vidutinio sunkumo idiopatinio neramių kojų sindromo (NKS) simptomams gydyti suaugusiesiems.

Parkinsono liga

Leganto yra skirtas ankstyvos stadijos idiopatinės Parkinsono ligos požymių ir simptomų monoterapiniam gydymui (t.y. be L-dopos) arba kartu su levodopa, t.y. ligos eigoje iki vėlyvų stadijų, kai levodopos poveikis sumažėja arba tampa nepakankamas bei tuomet, kai atsiranda terapinio poveikio svyravimų (dozės pabaigos arba „įjungimo-išjungimo“ (angl. „on-off“) svyravimas).

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Dozės rekomendacijos yra sudarytos nominaliomis dozėmis.

Neramių kojų sindromas

Pradinė paros dozė turi būti 1 mg/24 val. Atsižvelgiant į individualias pacientų reakcijas, dozė gali būti didinama nuo 1 mg/24 val. kas savaitę iki maksimalios dozės 3 mg/24 val. Kas 6 mėnesiai turi būti persvarstoma ar reikia tęsti tyrimą.

Parkinsono liga

Dozavimas pacientams su ankstyvos stadijos Parkinsono liga:

Pradinė paros dozė turi būti 2 mg/24 val. ir kas savaitę didinama po 2 mg/24 val. kol bus pasiekta efektyvi dozė iki maksimalios 8 mg/24 val. dozės.

4 mg/24 val. dozė gali būti efektyvi kai kuriems pacientams. Daugumai pacientų efektyvi dozė yra pasiekiama per 3 arba 4 savaites, atitinkamai esant 6 mg/24 val. arba 8 mg/24 val. dozėms. Maksimali dozė yra 8 mg/24 val.

Dozavimas pacientams su progresavusia Parkinsono liga su svyravimais:

Pradinė paros dozė turi būti 4 mg/24 val. ir kas savaitę didinama po 2 mg/24 val. kol bus pasiekta efektyvi dozė iki maksimalios 16 mg/24 val. dozės.

4 mg/24 val. arba 6 mg/24 val. dozė gali būti efektyvi kai kuriems pacientams. Daugumai pacientų efektyvi dozė yra pasiekiama per 3 arba 7 savaites, esant 8 mg/24 val. iki maksimalios 16 mg/24 val. dozėms.

Esant dozėms, didesnėms nei 8 mg/24 val., gali būti naudojami keli pleistrai, norint pasiekti galutinę dozę, pvz. 10 mg/24 val. gali būti pasiekiama klijuojant 6 mg/24 h ir 4 mg/24 h pleistrus.

Leganto yra klijuojamas vieną kartą per dieną. Pleistras kiekvieną dieną turi būti užklijuojamas apytiksliai tuo pačiu laiku. Pleistras būna ant odos 24 valandas ir po to pakeičiamas nauju, kuris klijuojamas kitoje vietoje.

Jei pacientas užmiršta užsiklijuoti pleistrą įprastu paros laiku arba jei pleistras atsiklijuoja, likusiam paros laikui turi būti užklijuojamas naujas pleistras.

Gydymo nutraukimas

Neramių kojų sindromas

Leganto vartojimas turi būti nutraukiamas palaipsniui. Paros dozė mažinama po 1 mg/24 val. geriausia kas antrą dieną, kol bus visiškai nutraukiamas Leganto vartojimas (žr. 4.4 skyrių). Remiantis šia procedūra, reakcija (simptomų pablogėjimas iškart po gydymo nutraukimo) nebuvo stebėta.

Parkinsono liga

Leganto vartojimas turi būti nutraukiamas palaipsniui. Paros dozė turi būti mažinama po 2 mg/24 val. geriausia kas antrą dieną, kol bus visiškai nutraukiamas Leganto vartojimas (žr. 4.4 skyrių).

Ypatingos populiacijos

Kepenų funkcijos sutrikimas

Pacientams su lengvu ir vidutiniu kepenų funkcijos sutrikimu dozės koreguoti nereikia. Reikia būti atsargiems gydant pacientus su sunkiu kepenų sutrikimu, nes gali pablogėti rotigotino pašalinimas. Rotigotinas šioje pacientų grupėje tirtas nebuvo. Sunkaus kepenų sutrikimo pablogėjimo atveju, gali tekti sumažinti dozę.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Pacientams su nuo lengvo iki sunkaus inkstų funkcijos sutrikimu, įskaitant dializuojamus pacientus, dozės koreguoti nereikia. Esant ūminiam inkstų funkcijos pablogėjimui gali taip pat atsirasti nelauktas rotigotino kiekio susikaupimas (žr. 5.2 skyrių).

Vaikų populiacija

Rotigotino saugumas ir veiksmingumas vaikams ir paaugliams dar neištirti. Duomenų nėra.

Turimi duomenys pateikiami 5.2 skyriuje, tačiau vaikams, sergantiems NKS, dozavimo rekomendacijų pateikti negalima.

Leganto nėra skirtas vaikų populiacijai Parkinsono ligai gydyti.

Vartojimo metodas

Leganto skirtas vartoti per odą.

Pleistras turi būti klijuojamas ant švarios, sausos, nepažeistos, sveikos odos pilvo srityje, ant šlaunies, klubo, šono, peties arba žasto. Pakartotinas klijavimas toje pačioje vietoje turi būti vengiamas

14 dienų. Leganto negali būti klijuojamas ant paraudusios, sudirgintos ar pažeistos odos (žr. 4.4 skyrių).

Naudojimas ir priežiūra

Kiekvienas pleistras yra supakuotas atskirai, pakuotę atplėšus jį reikia tuoj pat užklijuoti. Vieną dalį nuimamo sluoksnio reikia nuplėšti, o lipniąją pusę tvirtai prispausti prie odos. Tada pleistrą reikia užlenkti ir nuplėšti antrą dalį nuimamo sluoksnio. Lipnios pleistro dalies liesti negalima. Pleistrą reikia tvirtai spausti delnu 20-30 sekundžių, kad jis tvirtai priliptų.

Pleistras negali būti karpomas į gabalėlius.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai. Magnetinio rezonanso tyrimas arba kardioversija (žr. 4.4 skyrių).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Jei pacientas, sergantis Parkinsono liga, į gydymą rotigotinu nepakankamai atsako, rotigotino pakeitimas kitu dopamino agonistu gali duoti papildomą gydymo naudą (žr. 5.1 skyrių).

Abi indikacijos:

Magnetinio rezonanso tyrimas ir kardioversija

Išoriniame Leganto sluoksnyje yra aliuminio. Norint išvengti odos nudegimo Leganto turi būti nuimamas, jei pacientui bus atliekamas magnetinio rezonanso tyrimas (MRT) arba kardioversija.

Ortostatinė hipotenzija

Dopamino agonistai slopina sisteminę kraujospūdžio reguliaciją, dėl ko atsiranda posturalinė/ortostatinė hipotenzija. Šie reiškiniai taip pat buvo stebėti gydant su rotigotinu, tačiau dažnis buvo panašus kaip ir pacientų grupėje, gydytoje placebu.

Dėl bendros ortostatinės hipotenzijos rizikos, susijusios su dopaminergine terapija, rekomenduojama stebėti kraujospūdį, ypatingai gydymo pradžioje.

Sinkopė

Klinikinių tyrimų metu, vartojant rotigotino, buvo stebėta sinkopės atvejų, kurių dažnis buvo panašus kaip ir pacientų grupėje, gydytoje placebu. Kadangi kliniškai reikšminga širdies ir kraujagyslių liga sergantys pacientai į šiuos tyrimus įtraukti nebuvo, pacientų, sergančių sunkia širdies ir kraujagyslių liga, reikia pasiteirauti dėl sinkopės ar presinkopės simptomų.

Staigūs miego priepuoliai ir somnolencija

Rotigotinas yra susijęs su somnolencija ir staigaus užmigimo epizodais. Buvo aprašyti staigaus užmigimo epizodai atliekant kasdieninę veiklą, kai kuriais atvejais nesant jokių įspėjamųjų požymių. Vaistinius preparatus išrašę gydytojai turi nuolat vertinti pacientų būklę dėl nuovargio ar mieguistumo, kadangi pacientai patys gali nepaminėti nuovargio jausmo ar mieguistumo, kol nėra tikslingai dėl to apklausiami. Dozės sumažinimas arba terapijos nutraukimas turi būti kruopščiai apsvarstomi.

Impulsų kontrolės sutrikimai

Pacientus reikia reguliariai stebėti dėl impulsų kontrolės sutrikimų išsivystymo. Pacientus ir jų globėjus reikia įspėti, kad pacientams, gydytiems dopamino agonistais, įskaitant rotigotiną, gali atsirasti impulsų kontrolės sutrikimų elgesio simptomų, tokių kaip patologinė lošimo manija, sustiprėjęs seksualinis potraukis ir padidėjęs seksualumas, kompulsinis potraukis išlaidauti ar apsipirkti, besaikis ir kompulsyvus valgymas. Jei tokie simptomai išsivysto, reikia apsvarstyti dozės mažinimą arba laipsnišką vartojimo nutraukimą.

Neuroleptinis piktybinis sindromas

Staigiai nutraukus dopaminerginę terapiją buvo aprašyti simptomai, galimai rodantys neuroleptinį piktybinį sindromą. Dėl to rekomenduojama gydymą nutraukti palaipsniui (žr. 4.2 skyrių).

Nenormalus mąstymas ir elgesys

Buvo nustatyta nenormalaus mąstymo ir elgesio atvejų, kurie gali pasireikšti įvairiomis formomis, tokiomis kaip paranojinės mintys, iliuzijos, haliucinacijos, sumišimas, į psichozę panašus elgesys, orientacijos sutrikimas, agresyvus elgesys, susijaudinimas ir delyras.

Fibrozinės komplikacijos

Kai kuriems pacientams, gydytiems su ergo kilmės dopaminerginiais preparatais, buvo stebėta retroperitoninės fibrozės, plaučių infiltratų, skysčio susikaupimo pleuroje, pleuros sustorėjimo, perikardito ir širdies vožtuvų pakitimų atvejai. Šios komplikacijos dažniausiai išnyksta nutraukus gydymą, tačiau pilnas pasveikimas pasiekiamas ne visuomet.

Nors manoma, kad šios nepageidaujamos reakcijos yra susijusios su šių junginių ergolino struktūra, tačiau nėra žinoma ar kiti, ne ergo kilmės dopamino agonistai gali sukelti šiuos požymius.

Neuroleptikai

Neuroleptikai, kaip antiemetikai, neturi būti skiriami pacientams, vartojantiems dopamino agonistus (taip pat žr. 4.5 skyrių).

Oftalmologinis stebėjimas

Rekomenduojamas oftalmologinis stebėjimas reguliariais intervalais arba jei atsiranda regėjimo sutrikimų.

Karščio panaudojimas

Vieta, kurioje užklijuotas pleistras, negali būti veikiama išoriniu karščiu (ryškia saulės šviesa, šildančiomis pagalvėmis bei kitais šilumos šaltiniais, tokiais kaip pirtis, karšta vonia).

Klijavimo vietos reakcijos

Klijavimo vietoje gali atsirasti odos reakcijos ir jos dažniausiai būna lengvos arba vidutinio sunkumo. Rekomenduojama klijavimo vietą keisti kas dieną (pvz.: nuo dešinės pusės į kairę pusę bei nuo viršutinės kūno dalies į apatinę). Ta pati klijavimo vieta neturi būti naudojama 14 dienų. Jei atsiranda klijavimo vietos reakcijos, kurios trunka ilgiau nei keletą dienų arba išlieka ilgą laiką, jei jos sunkėja, arba jei odos reakcijos išplinta už klijavimo vietos ribų, pacientui individualiai turi būti įvertinamas rizikos/naudos santykis.

Jei atsiranda odos bėrimas arba sudirginimas nuo transderminės sistemos, toje vietoje kol oda užgis turi būti vengiama tiesioginės saulės šviesos poveikio, kadangi šis poveikis gali sąlygoti odos spalvos pakitimus.

Jei atsiranda su Leganto vartojimu susijusi generalizuota odos reakcija (pvz.: alerginis bėrimas, tame tarpe eritematozinis, makulinis, papulinis bėrimas arba niežulys), Leganto vartojimas turi būti nutraukiamas.

Periferinė edema

Klinikinių tyrimų metu pacientams, sergantiems Parkinsono liga, po 6 mėnesių specifinis periferinės edemos dažnis buvo apie 4% ir toks išliko per visą stebėjimo periodą iki 36 mėnesių. Klinikinių tyrimų metu pacientams, sergantiems NKS, taip pat buvo stebėta periferinė edema.

Jautrumas sulfitams

Leganto sudėtyje yra natrio metabisulfito, kai kuriems žmonėms sulfitai gali sukelti alerginio tipo reakcijas, įskaitant anafilaksijos simptomus ir gyvybei pavojingas arba mažiau sunkius astmos epizodus.

Stebėta, pacientams, sergantiems Parkinsono liga

Dopaminerginės nepageidaujamos reakcijos

Parkinsono liga sergantiems pacientams kai kurių dopaminerginių nepageidaujamų reakcijų, tokių kaip haliucinacijos, diskinezija ir periferinė edema, dažnis paprastai yra didesnis, skiriant kartu su L- dopa. Tai turi būti apgalvojama skiriant rotigotino.

Stebėta, pacientams, sergantiems neramių kojų sindromu

Būklės pasunkėjimas

Gali atsirasti būklės pasunkėjimas (augmentacija). Pasunkėjimas susijęs su ankstyvesne simptomų pradžia vakare (ar net popietę), simptomų sunkumo didėjimu ir simptomų išplitimu į kitas kūno dalis. Ilgalaikių rotigotino klinikinių tyrimų metu dauguma būklės pasunkėjimo epizodų pasireiškė pirmaisiais ir antraisiais gydymo metais. Reikia vengti didesnių dozių nei NKS gydymui įteisinto diapazono dozės, nes tai gali sukelti būklės pasunkėjimo padažnėjimą (žr. 5.1 skyrių).

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Kadangi rotigotinas yra dopamino agonistas, dopamino antagonistai, tokie kaip neuroleptikai (pvz.: fenotiazinai, butirofenonai, tioksantenai) arba metoklopramidas, gali sumažinti Leganto efektyvumą, todėl reikėtų vengti vartojimo kartu. Dėl galimo suminio poveikio reikia būti atsargiam, jei pacientai kartu su rotigotinu vartoja raminančius vaistinius preparatus ar kitus CNS (centrinės nervų sistemos) depresantus (pvz. benzdiazepinus, antipsichotikus, antidepresantus) bei alkoholį.

L-dopa ir karbidopa vartojimas kartu su rotigotinu neturėjo poveikio rotigotino farmakokinetikai, taip pat rotigotinas neturėjo jokio poveikio L-dopa ir karbidopa farmakokinetikai.

Domperidono vartojimas kartu su rotigotinu neturėjo poveikio rotigotino farmakokinetikai.

Omeprazolio (CYP2C19 inhibitoriaus) 40 mg per dieną vartojimas neturėjo poveikio rotigotino farmakokinetikai ir metabolizmui sveikiems savanoriams.

Leganto gali sukelti šalutinį dopaminerginį L-dopa poveikį bei gali sukelti ir/arba pasunkinti jau egzistuojančią diskineziją, kaip aprašyta prie kitų dopamino agonistų.

Rotigotino vartojimas (3 mg/24 val.) neturėjo poveikio kontraceptikų (etinilestradiolio 0,03 mg, levonorgestrelio 0,15 mg) vartojamų per burną farmakodinamikai ir farmakokinetikai. Sąveika su kitomis hormoninių kontraceptikų formomis nebuvo tirta.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vaisingos moterys, moterų kontracepcija

Nėštumui išvengti, vaisingos moterys turi naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą gydymo rotigotinu metu.

Nėštumas

Duomenų apie rotigotino vartojimą nėštumo metu nėra. Tyrimai su gyvūnais jokio teratogeninio poveikio žiurkėms ir triušiams neparodė, tačiau buvo nustatytas embriotoksinis poveikis žiurkėms ir pelėms esant nėščioms patelėms toksinėms dozėms (žr. 5.3 skyrių). Galimas pavojus žmogui nežinomas. Rotigotino nėštumo metu vartoti negalima.

Žindymas

Kadangi rotigotinas mažina prolaktino sekreciją žmonėms, galima tikėtis laktacijos slopinimo. Tyrimai su žiurkėmis parodė, kad rotigotinas ir/ar jo metabolitas (-ai) išsiskiria į motinos pieną. Kadangi nėra duomenų apie žmones, žindymas turi būti nutraukiamas.

Vaisingumas

Informacijos apie vaisingumo tyrimus žiūrėkite 5.3 skyriuje.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Rotigotinas gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia stipriai.

Pacientai, gydomi rotigotinu bei kuriems pasireiškia mieguistumas ir/ar staigaus miego epizodai, turi būti informuojami nevairuoti bei nedalyvauti veikloje (pvz. nevaldyti mechanizmų), kurioje sumažėjusi reakcija gali kelti jiems patiems ar kitiems asmenims rimto sužalojimo ar mirties pavojų, tol kol tokie pasikartojantys epizodai ir mieguistumas nepranyksta (taip pat žr. 4.4 ir 4.5 skyrius).

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Neramių kojų sindromas

Saugumo duomenų santrauka

Remiantis apjungtų placebo kontroliuojamų klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo 748 Leganto gydyti bei 214 placebo gavę pacientai, analize 65,5% pacientų, gavę Leganto, bei 33,2% pacientų, gavę placebo, minėjo bent vieną nepageidaujamą reakciją.

Gydymo pradžioje gali atsirasti dopaminerginės nepageidaujamos reakcijos, tokios kaip pykinimas ir vėmimas. Šios reakcijos dažniausiai yra lengvos arba vidutinio sunkumo ir praeinančios, net jei gydymas yra tęsiamas.

Nepageidaujamos reakcijos, kurias minėjo daugiau nei 10% pacientų, gydytų Leganto, yra pykinimas, klijavimo vietos reakcijos, asteninės būklės ir galvos skausmas.

Tyrimuose, kuriuose klijavimo vieta buvo keičiama pagal nurodymus, pateiktus PCS ir pakuotės lapelyje, 34,2% iš 748 pacientų, vartojusių Leganto, patyrė klijavimo vietos reakcijas. Dauguma klijavimo vietos reakcijų buvo lengvos ar vidutinio sunkumo, apsiribojo tik klijavimo vieta ir tik 7,2% pacientų išliko nutraukus Leganto.

Nutraukimo dažnis

Nutraukimo dažnis buvo tiriamas 3 klinikinių tyrimų metu, trukusių ne ilgiau kaip 3 metus. Nutraukusių asmenų procentas buvo 25-38% pirmaisiais metais, 10% antraisiais metais ir 11% trečiaisiais metais. Periodinis veiksmingumo įvertinimas turi būti atliekamas kartu su saugumo, įskaitant būklės pasunkėjimą, įvertinimu.

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje

Toliau pateikta lentelė rodo anksčiau minimų tyrimų apibendrintų duomenų nepageidaujamas reakcijas, pasireiškusias pacientams su neramių kojų sindromu. Kiekvienoje organų sistemų klasėje nepageidaujamos reakcijos išvardytos pagal dažnį (pacientų, kuriems pasireiškė šalutinis poveikis, skaičių), kuris apibūdinamas taip: labai dažni (≥1/10); dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10); nedažni (nuo ≥1/1000 iki <1/100); reti (nuo ≥1/10000 iki <1/1000); labai reti (<1/10000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka.

Sistemų/organų

Labai dažni

Dažni

Nedažni

Reti

Dažnis

klasės pagal

 

 

 

 

nežinomas

MedDRA

 

 

 

 

 

Imuninės

 

Padidėjęs

 

 

 

sistemos

 

jautrumas,

 

 

 

sutrikimai

 

įskaitant

 

 

 

 

 

angioneurozinę

 

 

 

 

 

edemą, liežuvio

 

 

 

 

 

edemą ir lūpų

 

 

 

 

 

edemą

 

 

 

Psichikos

 

Miego atakos arba

Obsesinis

Agresyvus

Dopamino

sutrikimai

 

staigūs miego

kompulsinis

elgesys arba

reguliacijos

 

 

priepuoliai,

sutrikimas,

agresijab,

sutrikimo

 

 

lytinio potraukio

susijaudinimasd

orientacijos

sindromasc,

 

 

sutrikimaia, d

 

sutrikimasd

suvokimo

 

 

(įskaitant

 

 

sutrikimaie

 

 

padidėjusį

 

 

(įskaitant

 

 

seksualumą,

 

 

haliucinacijas,

 

 

sustiprėjusį

 

 

regos

 

 

libido), nemiga,

 

 

haliucinacijas,

 

 

miego sutrikimai,

 

 

klausos

 

 

nenormalūs

 

 

haliucinacijas,

 

 

sapnai, impulsų

 

 

iliuzijas),

 

 

kontrolės

 

 

košmarai,e

 

 

sutrikimaia,d

 

 

paranojae,

 

 

(įskaitant

 

 

sumišimo

 

 

patologinio

 

 

būsenae,

 

 

lošimo maniją,

 

 

psichoziniai

 

 

stereotipiją arba

 

 

sutrikimaie,

 

 

įkyrybes, besaikį

 

 

iliuzijose,

 

 

valgymą arba

 

 

delyrase

 

 

valgymo

 

 

 

 

 

sutrikimusb,

 

 

 

 

 

neįveikiamą

 

 

 

 

 

potraukį

 

 

 

 

 

apsipirktic)

 

 

 

Nervų sistemos

Galvos

Somnolencija

 

 

Svaigimase,

sutrikimai

skausmas

 

 

 

sąmonės

 

 

 

 

 

sutrikimai NECe

 

 

 

 

 

(įskaitant

 

 

 

 

 

sinkopę,

 

 

 

 

 

vazovagalinę

 

 

 

 

 

sinkopę,

 

 

 

 

 

sąmonės

 

 

 

 

 

praradimą),

 

 

 

 

 

diskinezijae,

 

 

 

 

 

svaigulys

 

 

 

 

 

pakeitus kūno

 

 

 

 

 

padėtįe,

 

 

 

 

 

letargijae,

 

 

 

 

 

traukuliaie

Akių sutrikimai

 

 

 

 

Neryškus

 

 

 

 

 

matymase,

 

 

 

 

 

regėjimo

 

 

 

 

 

pablogėjimase,

 

 

 

 

 

fotopsijae

Ausų ir labirintų

 

 

 

 

Svaigimas

sutrikimai

 

 

 

 

(vertigo)e

Širdies

 

 

 

 

Palpitacijose,

sutrikimai

 

 

 

 

prieširdžių

 

 

 

 

 

virpėjimase,

 

 

 

 

 

supraventrikuli-

 

 

 

 

 

nė tachikardijae

Kraujagyslių

 

Hipertenzija

Ortostatinė

 

Hipotenzijae

sutrikimai

 

 

hipotenzija

 

 

Kvėpavimo

 

 

 

 

Žagsulyse

sistemos,

 

 

 

 

 

krūtinės ląstos ir

 

 

 

 

 

tarpuplaučio

 

 

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

 

Virškinimo

Pykinimas

Vėmimas,

 

 

Vidurių

trakto

 

dispepsija

 

 

užkietėjimase,

sutrikimai

 

 

 

 

burnos

 

 

 

 

 

sausumase, pilvo

 

 

 

 

 

skausmase

Odos ir poodinio

 

Niežėjimas

 

 

Eritemae,

audinio

 

 

 

 

padidėjęs

sutrikimai

 

 

 

 

prakaitavimase,

 

 

 

 

 

išplitęs

 

 

 

 

 

niežėjimase,

 

 

 

 

 

odos

 

 

 

 

 

sudirginimase,

 

 

 

 

 

kontaktinis

 

 

 

 

 

dermatitase,

 

 

 

 

 

išplitęs

 

 

 

 

 

išbėrimase

Lytinės sistemos

 

 

 

 

Erekcijos

ir krūties

 

 

 

 

sutrikimaie

sutrikimai

 

 

 

 

 

Bendrieji

Klijavimo ir

Irzlumas,

 

 

 

sutrikimai ir

instiliavimo

periferinė edema

 

 

 

vartojimo vietos

vietos reakcijosa

 

 

 

 

pažeidimai

(įskaitant

 

 

 

 

 

eritemą,

 

 

 

 

 

niežėjimą,

 

 

 

 

 

sudirginimą,

 

 

 

 

 

išbėrimą,

 

 

 

 

 

dermatitą,

 

 

 

 

 

vezikules,

 

 

 

 

 

skausmą,

 

 

 

 

 

egzemą,

 

 

 

 

 

uždegimą,

 

 

 

 

 

patinimą,

 

 

 

 

 

dėmėtumą,

 

 

 

 

 

papules,

 

 

 

 

 

lupimąsi,

 

 

 

 

 

urtikariją,

 

 

 

 

 

padidėjusį

 

 

 

 

 

jautrumą),

 

 

 

 

 

asteninės

 

 

 

 

 

būklėsa

 

 

 

 

 

(įskaitant

 

 

 

 

 

nuovargį,

 

 

 

 

 

asteniją, bendrą

 

 

 

 

 

negalavimą)

 

 

 

 

Tyrimai

 

 

 

 

Svorio

 

 

 

 

 

sumažėjimase,

 

 

 

 

 

kepenų fermentų

 

 

 

 

 

(įskaitant AST,

 

 

 

 

 

ALT, GGT)

 

 

 

 

 

aktyvumo

 

 

 

 

 

padidėjimase,

 

 

 

 

 

svorio

 

 

 

 

 

padidėjimase,

 

 

 

 

 

širdies

 

 

 

 

 

susitraukimų

 

 

 

 

 

padažnėjimase,

 

 

 

 

 

KFK aktyvumo

 

 

 

 

 

padidėjimasd,e

 

 

 

 

 

(žr. „Ypatingos

 

 

 

 

 

populiacijos“)

Sužalojimai,

 

 

 

 

Kritimaie

apsinuodijimai

 

 

 

 

 

ir procedūrų

 

 

 

 

 

komplikacijos

 

 

 

 

 

a Aukšto lygio terminas

 

b Pastebėta atvirų tyrimų metu

 

c Pastebėta po vaistinio preparato pateikimo į rinką

 

d Pastebėta 2011 m. atliktų apjungtų dvigubai aklų placebo kontroliuojamų tyrimų metu

 

e Pastebėta tyrimų, kuriuose dalyvavo Parkinsono liga sergantys pacientai, metu

 

Parkinsono liga

Saugumo duomenų santrauka

Remiantis apjungtų placebo kontroliuojamų klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo 1307 Leganto gydyti bei 607 placebo gavę pacientai, analize 72,5% pacientų, gavę Leganto, bei 58,0% pacientų, gavę placebo, minėjo bent vieną nepageidaujamą reakciją.

Gydymo pradžioje gali atsirasti dopaminerginės nepageidaujamos reakcijos, tokios kaip pykinimas ir vėmimas. Šios reakcijos dažniausiai yra lengvo arba vidutinio sunkumo ir praeinančios, net jei gydymas yra tęsiamas.

Nepageidaujamos reakcijos, kurias minėjo daugiau nei 10% pacientų, gydytų Leganto transderminiu pleistru, yra pykinimas, vėmimas, klijavimo vietos reakcijos, somnolencija, svaigimas ir galvos skausmas.

Tyrimuose, kuriuose klijavimo vieta buvo keičiama pagal nurodymus, pateiktus PCS ir pakuotės lapelyje, 35,7% iš 830 pacientų, vartojusių Leganto transderminį pleistrą patyrė klijavimo vietos reakcijas. Dauguma klijavimo vietos reakcijų buvo lengvos ar vidutinio sunkumo, apsiribojo tik klijavimo vieta ir tik 4,3% pacientų, gavusių Leganto, išliko nutraukus gydymą su Leganto.

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje

Toliau pateikta lentelė rodo anksčiau minimų tyrimų apibendrintų duomenų nepageidaujamas reakcijas, pasireiškusias pacientams su Parkinsono liga. Kiekvienoje organų sistemų klasėje nepageidaujamos reakcijos išvardytos pagal dažnį (t.y., pacientų, kuriems pasireiškė šalutinis poveikis, skaičių), kuris apibūdinamas taip: labai dažni (≥1/10); dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10); nedažni (nuo ≥1/1000 iki <1/100); reti (nuo ≥1/10000 iki <1/1000); labai reti (<1/10000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka.

Sistemų/organų

Labai dažni

Dažni

Nedažni

Reti

Dažnis

klasės pagal

 

 

 

 

nežinomas

MedDRA

 

 

 

 

 

Imuninės

 

 

Padidėjęs

 

 

sistemos

 

 

jautrumas,

 

 

sutrikimai

 

 

įskaitant

 

 

 

 

 

angioneurozinę

 

 

 

 

 

edemą, liežuvio

 

 

 

 

 

edemą ir lūpų

 

 

 

 

 

edemą

 

 

Psichikos

 

Suvokimo

Miego atakos arba

Psichoziniai

Dopamino

sutrikimai

 

sutrikimaia

staigūs miego

sutrikimai,

reguliacijos

 

 

(įskaitant

priepuoliai,

obsesinis

sutrikimo

 

 

haliucinacijas,

paranoja, lytinio

kompulsinis

sindromasc

 

 

regos

potraukio

sutrikimas,

 

 

 

haliucinacijas,

sutrikimaia

agresyvus elgesys

 

 

 

klausos

(įskaitant

arba agresijab,

 

 

 

haliucinacijas,

padidėjusį

iliuzijosd, delyrasd

 

 

 

iliuzijas),

seksualumą,

 

 

 

 

nemiga, miego

sustiprėjusį

 

 

 

 

sutrikimai,

libido), sumišimo

 

 

 

 

košmarai,

būsena,

 

 

 

 

nenormalūs

orientacijos

 

 

 

 

sapnai, impulsų

sutrikimasd,

 

 

 

 

kontrolės

susijaudinimasd

 

 

 

 

sutrikimaia,d

 

 

 

 

 

(įskaitant

 

 

 

 

 

patologinio

 

 

 

 

 

lošimo maniją,

 

 

 

 

 

stereotipiją arba

 

 

 

 

 

įkyrybes,

 

 

 

 

 

besaikį valgymą

 

 

 

 

 

arba valgymo

 

 

 

 

 

sutrikimusb,

 

 

 

 

 

neįveikiamą

 

 

 

 

 

potraukį

 

 

 

 

 

apsipirktic)

 

 

 

Nervų sistemos

Somnolencija,

Sąmonės

 

Traukuliai

 

sutrikimai

svaigimas,

sutrikimai NECa

 

 

 

 

galvos

(įskaitant

 

 

 

 

skausmas

sinkopę,

 

 

 

 

 

vazovagalinę

 

 

 

 

 

sinkopę,

 

 

 

 

 

sąmonės

 

 

 

 

 

praradimą),

 

 

 

 

 

diskinezija,

 

 

 

 

 

svaigulys

 

 

 

 

 

pakeitus kūno

 

 

 

 

 

padėtį, letargija

 

 

 

Akių sutrikimai

 

 

Neryškus

 

 

 

 

 

matymas,

 

 

 

 

 

regėjimo

 

 

 

 

 

pablogėjimas,

 

 

 

 

 

fotopsija

 

 

Ausų ir

 

Svaigimas

 

 

 

labirintų

 

(vertigo)

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

 

Širdies

 

Palpitacija

Prieširdžių

Supraventrikulinė

 

sutrikimai

 

 

virpėjimas

tachikardija

 

Kraujagyslių

 

Ortostatinė

Hipotenzija

 

 

sutrikimai

 

hipotenzija,

 

 

 

 

 

hipertenzija

 

 

 

Kvėpavimo

 

Žagsulys

 

 

 

sistemos,

 

 

 

 

 

krūtinės ląstos

 

 

 

 

 

ir tarpuplaučio

 

 

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

 

Virškinimo

Pykinimas,

Vidurių

Pilvo skausmas

 

 

trakto

vėmimas

užkietėjimas,

 

 

 

sutrikimai

 

burnos

 

 

 

 

 

sausumas,

 

 

 

 

 

dispepsija

 

 

 

Odos ir

 

Eritema,

Išplitęs

Išplitęs išbėrimas

 

poodinio

 

padidėjęs

niežėjimas, odos

 

 

audinio

 

prakaitavimas,

sudirginimas,

 

 

sutrikimai

 

niežėjimas

kontaktinis

 

 

 

 

 

dermatitas

 

 

Lytinės

 

 

Erekcijos

 

 

sistemos ir

 

 

sutrikimai

 

 

krūties

 

 

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

 

Bendrieji

Klijavimo ir

Periferinė

 

Irzlumas

 

sutrikimai ir

instiliavimo

edema,

 

 

 

vartojimo vietos

vietos

asteninės

 

 

 

pažeidimai

reakcijosa

būklėsa

 

 

 

 

(įskaitant

(įskaitant

 

 

 

 

eritemą,

nuovargį,

 

 

 

 

niežėjimą,

asteniją, bendrą

 

 

 

 

sudirginimą,

negalavimą)

 

 

 

 

išbėrimą,

 

 

 

 

 

dermatitą,

 

 

 

 

 

vezikules,

 

 

 

 

 

skausmą,

 

 

 

 

 

egzemą,

 

 

 

 

 

uždegimą,

 

 

 

 

 

patinimą,

 

 

 

 

 

dėmėtumą,

 

 

 

 

 

papules,

 

 

 

 

 

lupimąsi,

 

 

 

 

 

urtikariją,

 

 

 

 

 

padidėjusį

 

 

 

 

 

jautrumą)

 

 

 

 

Tyrimai

 

Svorio

Kepenų fermentų

 

 

 

 

sumažėjimas

(įskaitant AST,

 

 

 

 

 

ALT, GGT)

 

 

 

 

 

aktyvumo

 

 

 

 

 

padidėjimas,

 

 

 

 

 

svorio

 

 

 

 

 

padidėjimas,

 

 

 

 

 

širdies

 

 

 

 

 

susitraukimų

 

 

 

 

 

padažnėjimas,

 

 

 

 

 

KFK aktyvumo

 

 

 

 

 

padidėjimasd (žr.

 

 

 

 

 

„Ypatingos

 

 

 

 

 

populiacijos“)

 

 

Sužalojimai,

 

Kritimai

 

 

 

apsinuodijimai

 

 

 

 

 

ir procedūrų

 

 

 

 

 

komplikacijos

 

 

 

 

 

a Aukšto Lygio Terminas

b Pastebėta atvirų tyrimų metu

c Pastebėta po vaistinio preparato pateikimo į rinką

d Pastebėta 2011 m. atliktų apjungtų dvigubai aklų placebo kontroliuojamų tyrimų metu

Abi indikacijos

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų aprašymas

Staigūs miego priepuoliai ir somnolencija

Rotigotinas yra siejamas su somnolencija, įskaitant pernelyg didelę somnolenciją dienos metu ir staigius miego priepuolio epizodus. Atskirais atvejais „staigūs miego priepuoliai“ įvykdavo vairuojant, to rezultatas buvo eismo avarijos (taip pat žr. 4.4 ir 4.7 skyrius).

Impulsų kontrolės sutrikimai

Pacientams, gydytiems dopamino agonistais, įskaitant rotigotiną, gali pasireikšti patologinė lošimo manija, sustiprėjęs seksualinis potraukis, padidėjęs seksualumas, kompulsinis potraukis išlaidauti ar apsipirkti, besaikis ir kompulsyvus valgymas (žr. 4.4 skyrių).

Ypatingos populiacijos

Padidėjusio kreatino fosfokinazės (KFK) aktyvumo nepageidaujamos reakcijos, vartojant rotigotino, buvo pastebėtos atliekant klinikinius tyrimus Japonijoje. Dvigubai aklų Parkinsono ligos ir NKS tyrimų metu jos pasireiškė 3,4% japonų, vartojusių rotigotino, lyginant su 1,9% vartojusių placebą. Dauguma padidėjusio KFK aktyvumo nepageidaujamų reakcijų, kurios pasireiškė visuose dvigubai akluose ir atviro stebėjimo tyrimuose, išnyko ir buvo lengvos. KFK aktyvumas nebuvo reguliariai tikrinamas kitose populiacijose.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

Simptomai

Labiausiai tikėtinos nepageidaujamos reakcijos yra susijusios su farmakodinaminiu dopamino agonistų profiliu, įskaitant pykinimą, vėmimą, hipotenziją, nevalingus judesius, haliucinacijas, konfūziją, traukulius ir kitus centrinės dopaminerginės stimuliacijos požymius.

Gydymas

Nėra žinomo dopamino agonistų priešnuodžio, juos perdozavus. Esant įtarimui, kad yra perdozavimas, reikia apgalvoti ar pleistras (-ai) turi būti nuimtas (-i), kadangi po pleistro (-ų) nuėmimo veikliosios medžiagos patekimas į organizmą sustoja ir rotigotino koncentracija plazmoje sparčiai sumažėja. Pacientas turi būti atidžiai stebimas, tame tarpe stebint širdies dažnį, širdies ritmą ir kraujo spaudimą. Perdozavimo gydymas gali pareikalauti bendrosios palaikomosios terapijos gyvybinių požymių palaikymui. Nesitikima, kad dializė gali padėti, nes rotigotinas nepasišalina dializės metu.

Jei yra būtinybė nutraukti rotigotino vartojimą, tai turi būti daroma palaipsniui tam, kad būtų išvengta piktybinio neuroleptinio sindromo.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė: antiparkinsoniniai vaistai, dopamino agonistai; ATC kodas: N04BC09

Rotigotinas yra neergolino grupės dopamino agonistas, skirtas Parkinsono ligos ir neramių kojų sindromo požymių ir simptomų gydymui.

Veikimo mechanizmas

Manoma, kad rotigotino gydomasis poveikis Parkinsono liga sergantiems pacientams pasireiškia aktyvinant nucleus caudatus ir putamen D3, D2 ir D1 receptorius smegenyse.

Tikslus rotigotino veikimo mechanizmas neramių kojų sindromo gydymui nėra žinomas. Yra manoma, kad rotigotino poveikis daugiausia pasireiškia per dopamino receptorius.

Farmakodinaminis poveikis

Vertinant funkcinį poveikį į įvairius receptorių potipius ir jų pasiskirstymą smegenyse, rotigotinas yra D2 ir D3 receptorių agonistas, taip pat veikiantis D1, D4 ir D5 receptorius. Ne dopaminerginiams receptoriams rotigotinas pasižymi antagonistiniu poveikiu alfa 2B ir agonistiniu poveikiu 5HT1A receptoriams, bet neveikia 5HT2B receptorių.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Neramių kojų sindromo klinikiniai tyrimai

Rotigotino veiksmingas poveikis buvo tiriamas 5 placebo-kontroliuojamuose tyrimuose su daugiau nei 1400 pacientų, sergančiais neramių kojų sindromu (NKS). Kontroliuojamų tyrimų metu pacientams, gydytiems ne ilgiau kaip 29 savaites, pasireiškė veiksmingas poveikis. Poveikis išliko virš 6 mėn. periodo.

Svarbiausi veiksmingo poveikio rodikliai buvo pokyčiai, nustatomi pradinės būklės atžvilgiu tarptautinėje neramių kojų sindromo vertinimo skalėje (IRLS) ir CGI-item 1 (ligos sunkumas). Nustatyta, kad abiejų šių svarbiausių baigčių skirtumai, vartojant 1 mg/24 val., 2 mg/24 val. ir 3 mg/24 val. palyginti su placebo poveikiu, yra statistiškai reikšmingi. Ligoniams su vidutiniškai

sunkiu neramių kojų sindromu po 6 mėnesių palaikomojo gydymo, vartojusiems placebą, pradinė IRLS būklė pagerėjo nuo 30,7 iki 20,7, o vartojusiems rotigotiną – nuo 30,2 iki 13,8. Nustatytas vidutinis skirtingumas buvo – 6,5 balo (CI95% -8,7; -4,4, p<0,0001). Vartojusiems placebą CGI-I atsako dažnis (daug pagerėjo, labai daug pagerėjo) buvo 43,0% ir 67,5% ir atitinkamai vartojusiems rotigotiną (skirtumas 24,5% CI95%: 14,2%; 34,8%, p<0,0001).

Buvo atlikti 7 savaičių trukmės placebo kontroliuojami polisomnografijos tyrimai. rotigotinas reikšmingai sumažino galūnės judesių indekso periodą (GJIP) nuo 50,9 iki 7,7, lyginant su placebu 37,4 iki 32,7 (p<0,0001).

Būklės pasunkėjimas

Dvejuose 6 mėnesių trukmės, dvigubai akluose, placebu kontroliuojamuose tyrimuose, kliniškai reikšmingas būklės pasunkėjimas buvo stebimas 1,5% pacientų, gydytų rotigotinu, lyginant su 0,5% pacientų, gydytų placebu. 2 atvirų stebėjimo tyrimų metu per kitus 12 mėnesių kliniškai reikšmingo būklės pasunkėjimo dažnis buvo 2,9%. Nei vienam iš šių pacientų gydymas nebuvo nutrauktas dėl būklės pasunkėjimo. 5 metų trukmės atviro gydymo tyrimo metu būklė pasunkėjo 11,9% pacientų, kuriems NKS buvo gydytas įteisintomis dozėmis (1-3 mg/24 val) ir 5,1% atvejų buvo laikomi kliniškai reikšmingais. Šio tyrimo metu dauguma būklės pasunkėjimo epizodų pasireiškė pirmaisiais ir antraisiais gydymo metais. Be to, šio tyrimo metu taip pat buvo vartojama didesnė 4 mg/24 val. dozė, kuri nėra įteisinta NKS gydymui, ir tai sukėlė didesnį būklės pasunkėjimo dažnį.

Parkinsono ligos klinikiniai tyrimai

Rotigotino efektyvumas gydant idiopatinės Parkinsono ligos požymius ir simptomus buvo tiriamas daugianacionalinėje vaistinio preparato bandymo programoje, susidedančioje iš keturių pagrindinių, lygiagrečių grupių, randomizuotų, dvigubai aklų, placebu kontroliuojamų tyrimų ir trijų tyrimų, kurių metu buvo tiriami Parkinsono ligos specifiniai aspektai.

Du pagrindiniai tyrimai (SP512 I dalis ir SP513 I dalis), tiriantys rotigotino efektyvumą gydant idiopatinės Parkinsono ligos požymius ir simptomus, buvo atlikti pacientams, greta negaunantiems gydymo kitais dopamino agonistais ir kurie anksčiau nebuvo gydyti su L-dopa arba, kurių gydymas su L-dopa buvo ≤6 mėnesiai. Pirminis rezultatų įvertinimas buvo Unifikuotos Parkinsono ligos vertinimo skalės (angl. Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS)). Kasdieninio gyvenimo veiklos (angl. Activities of Daily Living (ADL)) komponento (II dalis) kartu su Motorinės funkcijos tyrimo (angl. Motor Examination) komponentu (III dalis) rezultatas. Efektyvumas buvo nustatytas pagal paciento atsaką į gydymą, remiantis atsakančiųjų skaičiaus pagerėjimu ir absoliučių taškų pagerėjimu susumuotose vertėse iš kombinuotų ADL ir Motorinės funkcijos tyrimo (UPDRS dalys II+III) rezultatų.

Dvigubai aklame SP512 I dalies tyrime 177 pacientai gavo rotigotiną, o 96 pacientai gavo placebo. Pacientams dozė buvo didinama iki optimalios rotigotino ar placebo dozės, didinant kas savaitę po 2 mg/24 val. pradedant nuo 2 mg/24 val. iki maksimalios 6 mg/24 val. dozės. Pacientai kiekvienoje gydymo grupėje buvo gydomi jiems optimalia doze 6 mėnesius.

Gydymo pabaigoje 91% pacientų, gydytų rotigotinu, optimali dozė buvo maksimali leistina dozė, t.y. 6 mg/24 val. 20% pagerėjimas buvo matomas 48% pacientų, vartojančių rotigotiną ir 19% pacientų

gaunančių placebo (skirtumas 29%, PI95%, 18%, 39%, p<0,0001). Su rotigotinu, buvo nedidelis pagerėjimas UPDRS skalėje (II+III dalys) -3,98% (pradinis taškas 29,9), o placebo gydytuose pacientuose stebėtas pablogėjimas 1,31 taškais (pradinis taškas 30,0). Skirtumas buvo 5,28 taškai ir statistiškai reikšmingas (p<0,0001).

Dvigubai aklame SP513 I dalies tyrime, 213 pacientai gavo rotigotiną, 227 gavo ropinirolą, o 117 pacientai, gavo placebo. Pacientams dozė buvo didinama iki optimalios rotigotino dozės, didinant kas savaitę po 2 mg/24 val. pradedant nuo 2 mg/24 val. iki maksimalios 8 mg/24 val. dozės per 4 savaites. Ropinirolo grupėje pacientams buvo skiriama optimali dozė, iki maksimalios 24 mg/parą 13 savaičių laikotarpyje. Pacientai kiekvienoje gydymo grupėje buvo gydomi 6 mėnesius.

Kiekvieno gydymo pabaigoje, rotigotino grupėje 92% pacientų optimali dozė buvo maksimali leistina dozė, t.y. 8 mg/24 val. 20% pagerėjimas buvo matomas 52% pacientų, gydytų rotigotinu, 68% pacientų, gydytų ropiniroliu ir 30% pacientų, gydytų placebo (skirtumas tarp rotigotino ir placebo 21,7%; PI95%, 11,1%; 32,4%, skirtumas tarp ropinorolio ir placebo 38,4%, PI95%, 28,1%; 48,6%, skirtumas tarp ropinorolio ir rotigotino 16,6%; PI95%, 7,6%; 25,7%). Nežymus pagerėjimas UPDRS skalėje (II-III dalys) buvo 6,83 taškai (pradinis taškas 33,2) rotigotino grupėje, 10,78 taškai ropinirolo grupėje (pradinis taškas 32,2) ir 2,33 taškai placebo grupėje (pradinis taškas 31,3). Visi skirtumai tarp aktyvaus gydymo ir placebo buvo statistiškai reikšmingi. Šis tyrimas neįrodė ne prastesnio rotigotino poveikio, lyginant su ropiniroliu.

Staigus ropinirolio, pramipeksolio ar kabergolino pakeitimo rotigotino transderminiu pleistru toleravimas ir jo poveikis tiriamųjų, sergančių idiopatine Parkinsono liga, simptomams buvo tiriami tolimesniame atvirame tyrime (SP824) daugiacentriame daugianacionaliniame tyrime. 116 pacientų ankstesnė geriamoji terapija buvo pakeista rotigotinu iki 8 mg/24 val., iš jų 47 buvo gydyti ropiniroliu iki 9 mg per parą, 47 buvo gydyti pramipeksoliu iki 2 mg per parą ir 22 buvo gydyti kabergolinu iki 3 mg per parą. Pereinant prie rotigotino, dozę reikėjo šiek tiek koreguoti (vidutiniškai 2 mg/24 val.)

tiktai 2 pacientams, nustojusiems vartoti ropinorolio, 5 pacientams, nustojusiems vartoti pramipeksolio ir 4 pacientams, nustojusiems vartoti kabergolino. Pagerėjimas buvo matomas UPDRS skalės I-IV dalyse. Saugumo duomenys nepasikeitė, lyginant su ankstesnių tyrimų duomenimis.

Atsitiktinės atrankos, atvirame tyrime (SP825), atliktuose su pacientais, sergančiais ankstyvos stadijos Parkinsono liga, 25 pacientai buvo atsitiktinai atrinkti gydyti rotigotinu ir 26 ropiniroliu. Abiejose grupėse gydymas buvo didinamas iki atitinkamai optimalios 8 mg/24 val. dozės ar didžiausios 9 mg per parą dozės. Abiejose grupėse nustatytas ankstyvo ryto motorinių funkcijų ir miego pagerėjimas. Po 4 palaikomojo gydymo savaičių motoriniai simptomai (UPDRS skalės III dalis) pagerėjo 6,3±1,3 balo rotigotinu gydytiems pacientams ir 5,9±1,3 balo ropinirolio grupėje. Miegas (PDSS) pagerėjo 4,1±13,8 balo rotigotinu gydytiems pacientams ir 2,5±13,5 balo ropiniroliu gydytiems pacientams. Saugumo duomenys buvo panašūs, išskyrus klijavimo vietos reakcijas.

SP824 ir SP825 tyrimuose, atliktuose nuo pradinio lyginamojo tyrimo, buvo nustatytas ekvivalentiškų rotigotino ir ropinirolio dozių panašus veiksmingumas.

Du papildomi pagrindiniai tyrimai (SP650DB ir SP515) buvo atlikti pacientams, kartu gaunantiems gydymą su levodopa. Pirminis rezultatų įvertinimas buvo „išjungimo“ laiko (valandomis) sumažėjimas. Efektyvumas buvo nustatomas tiriant pacientų atsaką į gydymą pagal tiriamųjų atsaką ir absoliutų „išjungimo“ („off“) laiko trukmės pagerėjimą.

Dvigubai aklame tyrime SP650DB 113 pacientų gavo rotigotiną iki maksimalios 8 mg/24 val., 109 pacientų gavo rotigotiną iki maksimalios 12 mg/24 val. dozės ir 119 pacientų gavo placebo. Pacientams dozė buvo didinama iki jų optimalios rotigotino ar placebo dozės, dozes didinant kas savaitę po 2 mg/24 val., pradedant nuo 4 mg/24 val. Pacientai kiekvienoje gydymo grupėjė buvo gydomi jų optimaliomis dozėmis 6 mėnesius. Palaikomojo gydymo pabaigoje mažiausiai 30% pagerėjimas buvo stebimas 57% ir 55% tiriamųjų, gaunančių rotigotiną atitinkamai 8 mg/24 val. ir 12 mg/24 val. dozes, bei 34% tiriamųjų, gavusių placebo (skirtumai atitinkamai 22% ir 21%, PI95% 10%; 35% ir 8%; 33%, atitinkamai, p<0,001 abiejoms rotigotino grupėms). Vartojant rotigotiną vidutiniai „išjungimo“ laiko sumažėjimai buvo atitinkamai 2,7 ir 2,1 val., tuo tarpu placebo gavusių

pacientų grupėje buvo stebimas 0,9 val. sumažėjimas. Skirtumai buvo statistiškai reikšmingi (p<0,001 ir p=0,003, atitinkamai).

Dvigubai aklame tyrime SP515 201 pacientas gavo rotigotiną, 200 gavo pramipeksolį ir 100 pacientų gavo placebo. Pacientams rotigotino dozės buvo didinamos iki jiems optimalių dozių, didinant kas savaitę po 2 mg/24 val. pradedant nuo 4 mg/24 val. iki maksimalios 16 mg/24 val. dozės. Pramipeksolio grupėje pacientai gavo 0,375 mg pirmąją savaitę, 0,75 mg antrąją savaitę ir dozė toliau buvo palaipsniui didinama po 0,75 mg iki jiems optimalios dozės, kai maksimali dozė buvo

4,5 mg/parą. Pacientai kiekvienoje gydymo grupėje buvo gydomi 4 mėnesius.

Palaikomojo gydymo pabaigoje mažiausiai 30% pagerėjimas buvo stebimas 60% tiriamųjų, gaunančių rotigotiną, 67% gaunančių pramipeksolį ir 35% gaunantiems placebo (skirtumas rotigotino prieš placebo 25%; PI95% 13%; 36%, skirtumas pramipeksolis prieš placebo 32% PI95% 21%; 43%, skirtumas pramipeksolis prieš rotigotiną 7%; PI95% -2%; 17%). Vidutinis „išjungimo“ („off“) laiko trukmės sumažėjimas rotigotino grupėje buvo 2,5 valandos, pramipeksolio grupėje 2,8 valandos ir placebo grupėje 0,9 valandos.Visi skirtumai tarp aktyvaus gydymo ir palcebo grupių buvo statistiškai reikšmingi.

Atliktas tolimesnis tarptautinis dvigubai aklas tyrimas (SP889), kuriame dalyvavo 287 ankstyvąja ar progresavusia Parkinsono liga sergantys pacientai, kuriems buvo nepakankama ankstyvo ryto motorinių simptomų kontrolė. 81,5 % pacientų kartu buvo gydomi levodopa. 190 pacientų gavo rotigotino ir 97 gavo placebo. Pacientams per 8 savaites dozė buvo didinama iki jiems optimalios rotigotino ar placebo dozės kas savaitę pridedant po 2 mg/24 val., pradedant nuo 2 mg/24 val. iki maksimalios 16 mg/24 val. dozės, vėliau skirtas 4 savaičių trukmės palaikomasis gydymas. Ankstyvo ryto motorinė funkcija, tirta pagal UPDRS skalės III dalį, ir naktinio miego sutrikimai, vertinti pagal modifikuotą Parkinsono ligos miego skalę (angl. modified Parkinson’s Disease Sleep Scale (PDSS-2)), buvo bendri pirminės vertinamosios baigties rodikliai. Palaikomojo gydymo laikotarpio pabaigoje UPDRS skalės III dalies įvertinimo vidurkis pagerėjo 7 balais rotigotino vartojusiems pacientams (pradinis įvertinimas 29,6) ir 3,9 balo vartojusiems placebą (pradinis įvertinimas 32,0). Bendrojo PDSS-2 skalės įvertinimo vidurkio pagerėjimas buvo 5,9 balo (vartojusiems rotigotiną, pradinis įvertinimas 19,3) ir 1,9 balo (vartojusiems placebą, pradinis įvertinimas 20,5). Gydymo rezultatų skirtumai vertinant pirminės vertinamosios baigties kintamuosius buvo statistiškai reikšmingi (p=0,0002 ir p<0,0001).

Prilipimas prie odos

Daugiacentriame, dvigubai aklame, randomizuotame, 2 atšakų, kryžminiame tyrime, kuriame dalyvavo 52 ambulatoriniai pacientai, pleistro laikomo pagerintoje kambario temperatūroje, prilipimas prie odos buvo lyginamas su pleistro, laikomo vėsioje vietoje, prilipimu, vartojant 8 mg/24 val. rotigotino pleistrą. Uždėto 24 valandoms pleistro prilipimas prie odos buvo matuojamas 2 dienas iš eilės. Pleistras, kuris buvo laikomas pagerintoje kambario temperatūroje, geriau prilipo prie odos, negu laikomas vėsesnėje vietoje, pademonstravus pakankamą prilipimą >90 % pleistrų (t.y. prilipo >70 % pleistro ploto) lyginant su <83 %. Buvo pranešta, kad odos toleravimas abiems formuluotėms buvo panašus. Dauguma pastebėtų eritemų buvo lengvos ir nebuvo sunkių.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Po užklijavimo rotigotinas yra pastoviai išskiriamas iš transderminio pleistro ir rezorbuojamas per odą. Pastovi koncentracija yra pasiekiama po vienos ar dviejų dienų užklijavus pleistrą ir vieną kartą per dieną klijuojant pleistrą, kuris yra nešiojamas 24 valandas, yra palaikoma stabiliame lygyje. Rotigotino koncentracijos plazmoje didėja proporcingai dozei dozės intervale nuo 1 mg/24 val. iki

24 mg/24 val.

Per 24 valandas apytiksliai 45% veikliosios medžiagos yra išskiriama iš pleistro į odą. Absoliutus biologinis prieinamumas po transderminio užklijavimo yra apytiksliai 37%.

Pleistro klijavimo vietos keitimas gali sąlygoti atskiromis dienomis skirtingus kiekius plazmoje. Rotigotino biologinio prieinamumo skirtumai svyruoja nuo 2% (viršutinė ranka prieš šoną) iki 46% (petys prieš šlaunį). Tačiau nėra parodymų apie žymų poveikį klinikiniam rezultatui.

Pasiskirstymas

Rotigotino jungimasis su plazmos baltymais in vitro yra apytiksliai 92%.

Tariamasis pasiskirstymo tūris žmogaus organizme yra apytiksliai 84 l/kg.

Biotransformacija

Rotigotinas yra aktyviai metabolizuojamas. Rotigotinas yra metabolizuojamas N-dealkilinimo taip pat tiesioginės bei antrinės konjugacijos pagalba. In vitro rezultatai rodo, kad skirtingos CYP izoformos gali katalizuoti rotigotino N-dealkilinimą. Pagrindiniai metabolitai yra pradinės medžiagos sulfatai ir gliukuronidai, taip pat N-dezalkil-metabolitai, kurie yra biologiškai neaktyvūs. Informacija apie metabolitus nėra baigta.

Eliminacija

Apytiksliai 71% rotigotino dozės yra šalinama su šlapimu ir mažoji dalis, apytiksliai 23%, yra šalinama su išmatomis.

Rotigotino klirensas po transderminio vartojimo yra apytiksliai 10 l/min., jo bendrasis eliminacijos pusperiodis yra 5-7 valandos. Farmakokinetikos savybės rodo bifazinį pasišalinimą, o pradinis eliminacijos pusperiodis yra apytiksliai 2–3 valandos.

Kadangi pleistras yra skiriamas per odą, nėra jokio maisto ir virškinamojo trakto būklės poveikio.

Ypatingos populiacijos

Kadangi gydymas su Leganto pradedamas mažomis dozėmis ir palaipsniui dozė didinama priklausomai nuo klinikinio toleravimo iki tol kol bus gaunamas terapinis efektas, dozės pritaikymas pagal lytį, svorį ar amžių nėra būtinas.

Sutrikusi kepenų ir inkstų funkcija

Pacientams su vidutiniu kepenų funkcijos sutrikimu bei lengvu-vidutiniu inkstų funkcijos sutrikimu nebuvo stebėtas rotigotino kiekio plazmoje padidėjimas. Leganto nebuvo tirtas pacientams su sunkiu kepenų funkcijos sutrikimu.

Rotigotino junginių plazmos lygiai ir jo desalkilo metabolitai didėja, esant blogesnei inkstų funkcijai. Tačiau nepanašu, kad šie metabolitai prisidės prie klinikinio efekto.

Vaikų populiacija

Riboti farmakokinetiniai duomenys, gauti paaugliams pacientams, sergantiems NKS (13-17 metų, n=24), vartojant kartotines dozes nuo 0,5 mg iki 3 mg/24 h, parodė, kad sisteminė rotigotino ekspozicija buvo panaši į stebėtąją suaugusiesiems. Veiksmingumo ir saugumo duomenų nepakanka nustatyti sąryšį tarp ekspozicijos ir atsako (taip pat žr. informaciją vaikams 4.2 skyriuje).

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Kartotinės vaistinio preparato dozės ir ilgalaikiuose toksiškumo tyrimuose pagrindiniai poveikiai buvo susiję su dopamino agonistiniu farmakodinaminiu poveikiu ir to pasėkoje mažėjančia prolaktino sekrecija.

Po vienintelės rotigotino dozės suvartojimo žiurkėms ir beždžionėms buvo nustatytas jo jungimasis melanino turinčiuose audiniuose (pvz. akyse), tačiau tai lėtai pranyko per 14 dienų stebėjimo periodą. Transmisinės mikroskopijos pagalba 3 mėnesių tyrime su albinosinėmis žiurkėmis buvo nustatyta tinklainės degeneracija esant dozėms (mg/m2), ekvivalentiškoms 2,8 kartus didesnei nei maksimali

rekomenduojama dozė žmonėms. Šis poveikis buvo labiau išreikštas žiurkių patelėms. Papildomi tyrimai išsamiau įvertinti specifinę patologiją nebuvo atlikti. Tinklainės degeneracija nebuvo stebėta rutininiuose histopatologiniuose akių tyrimuose, visuose atliktuose toksiškumo tyrimuose su visomis naudotomis gyvūnų rūšimis. Šių radinių svarba žmonėms yra nežinoma.

Karcinogeniškumo tyrime žiurkių patinams išsivystė Leidigo ląstelių navikai ir Leidigo ląstelių hiperplazija. Patelėms, esant vidutinėms ir didelėms dozėms, buvo nustatyti piktybiniai navikai, daugiausia gimdoje. Šie pakitimai yra gerai žinomi dopamino agonistų poveikiai žiurkėms po ilgalaikės terapijos ir nustatyti kaip nereikšmingi žmogui.

Rotigotino poveikiai reprodukcijai buvo tirti žiurkėms, triušiams ir pelėms. Rotigotinas nebuvo teratogeniškas visoms trims rūšims, tačiau buvo embriotoksiškas žiurkėms bei pelėms, esant nėščioms patelėms toksinėms dozėms. Rotigotinas neturėjo įtakos žiurkių patinų vaisingumui, tačiau žymiai sumažino žiurkių ir pelių patelių vaisingumą, tai ir dėl jo poveikio prolaktino kiekiui, kuris yra ypatingai reikšmingas graužikams.

Rotigotinas neskatino genų mutacijų Ames teste, tačiau in vitro atliekant pelių limfomos testą buvo stebėtas poveikis su metaboline aktyvacija ir silpnesnis poveikis be metabolinės aktyvacijos. Šis mutageninis poveikis gali būti priskiriamas prie klastogeninio rotigotino poveikio. Šis poveikis nebuvo patvirtintas atliekant in vivo pelių mikrobranduolių testą ir žiurkių neplanuotos DNR sintezės testą. Kadangi tai vyko daugiau ar mažiau kartu su sumažėjusiu santykiniu bendru ląstelių augimu, jis gali būti susijęs su citotoksiniu šio junginio poveikiu. Tačiau vieno teigiamo in vitro mutageniškumo tyrimo reikšmė nėra žinoma.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Viršutinis sluoksnis

Poliesterio plėvelė, silikonizuota, aliuminizuota,

padengta spalviniu pigmento (titano dioksidas (E171), geltonas pigmentas 95, raudonas pigmentas 166) sluoksniu ir su įspaudu (raudonas pigmentas 144, geltonas pigmentas 95, juodas pigmentas 7).

Lipnus matricos sluoksnis

Poli(dimetilsiloksano, trimetilsililsilikato)-kopolimerizatas, povidonas K90,

natrio metabisulfitas (E223), askorbilo palmitatas (E304) ir DL-alfa-tokoferolis (E307).

Nuimamas sluoksnis

Permatoma fluoropolimeru padengta poliesterio plėvelė.

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

30 mėnesių.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 °C temperatūroje.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Nulupamas paketėlis kartoninėje dėžutėje: viena pusė sudaryta iš etileno kopolimero (vidinis sluoksnis), aliuminio folijos, mažo tankio polietileninės plėvelės ir popieriaus; kita pusė sudaryta iš polietileno (vidinis sluoksnis), aliuminio, etileno kopolimero ir popieriaus.

Dėžutėje yra 7, 28, 30 arba 84 (sudėtinė pakuotė iš 2 pakuočių po 42) transderminiai pleistrai, atskirai supakuoti į paketėlius.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Po vartojimo pleistre lieka veikliosios medžiagos. Nuėmus vartotas pleistras turi būti sulenkiamas pusiau lipnia puse į vidų taip, kad matricos sluoksnis nebūtų išorėje, bei įdedamas į gamintojo paketėlį ir tuomet išmetamas. Vartotus ar nevartotus pleistrus reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų arba grąžinti į vaistinę.

7. REGISTRUOTOJAS

UCB Manufacturing Ireland Ltd.

Shannon, Industrial Estate,

Co. Clare, Airija

8. REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/11/695/010

EU/1/11/695/012

EU/1/11/695/013

EU/1/11/695/016

9. REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 2011 m. birželio mėn. 16 d.

Paskutinio perregistravimo data 2016 m. sausio mėn. 14 d.

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

{MMMM m. {mėnesio} DD d.}

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Leganto 4 mg/24 h transderminis pleistras

Leganto 6 mg/24 h transderminis pleistras

Leganto 8 mg/24 h transderminis pleistras

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Leganto 4 mg/24 h transderminis pleistras

Iš vieno pleistro per 24 valandas atsipalaiduoja 4 mg rotigotino. Viename 20 cm2 pleistre yra 9,0 mg rotigotino.

Leganto 6 mg/24 h transderminis pleistras

Iš vieno pleistro per 24 valandas atsipalaiduoja 6 mg rotigotino. Viename 30 cm2 pleistre yra 13,5 mg rotigotino.

Leganto 8 mg/24 h transderminis pleistras

Iš vieno pleistro per 24 valandas atsipalaiduoja 8 mg rotigotino. Viename 40 cm2 pleistre yra 18,0 mg rotigotino.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Transderminis pleistras.

Plonas, matricos tipo, kvadratinis su užapvalintais kampais pleistras, sudarytas iš trijų sluoksnių.

Leganto 4 mg/24 h transderminis pleistras

Išorinė viršutinio sluoksnio pusė yra smėlio spalvos ir su įspaudu „Leganto 4 mg/24 h“.

Leganto 6 mg/24 h transderminis pleistras

Išorinė viršutinio sluoksnio pusė yra smėlio spalvos ir su įspaudu „Leganto 6 mg/24 h“.

Leganto 8 mg/24 h transderminis pleistras

Išorinė viršutinio sluoksnio pusė yra smėlio spalvos ir su įspaudu „Leganto 8 mg/24 h“.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Leganto yra skirtas ankstyvos stadijos idiopatinės Parkinsono ligos požymių ir simptomų monoterapiniam gydymui (t.y. be L-dopos) arba kartu su levodopa, t.y. ligos eigoje iki vėlyvų stadijų, kai levodopos poveikis sumažėja arba tampa nepakankamas bei tuomet, kai atsiranda terapinio poveikio svyravimų (dozės pabaigos arba „įjungimo-išjungimo“ (angl. „on-off“) svyravimas).

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Dozės rekomendacijos yra sudarytos nominaliomis dozėmis.

Dozavimas pacientams su ankstyvos stadijos Parkinsono liga:

Pradinė paros dozė turi būti 2 mg/24 val. ir kas savaitę didinama po 2 mg/24 val. kol bus pasiekta efektyvi dozė iki maksimalios 8 mg/24 val. dozės.

4 mg/24 val. dozė gali būti efektyvi kai kuriems pacientams. Daugumai pacientų efektyvi dozė yra pasiekiama per 3 arba 4 savaites, atitinkamai esant 6 mg/24 val. arba 8 mg/24 val. dozėms. Maksimali dozė yra 8 mg/24 val.

Dozavimas pacientams su progresavusia Parkinsono liga: su svyravimais:

Pradinė paros dozė turi būti 4 mg/24 val. ir kas savaitę didinama po 2 mg/24 val. kol bus pasiekta efektyvi dozė iki maksimalios 16 mg/24 val. dozės.

4 mg/24 val. arba 6 mg/24 val. dozė gali būti efektyvi kai kuriems pacientams. Daugumai pacientų efektyvi dozė yra pasiekiama per 3 arba 7 savaites, esant 8 mg/24 val. iki maksimalios 16 mg/24 val. dozėms.

Esant dozėms, didesnėms nei 8 mg/24 val., gali būti naudojami keli pleistrai, norint pasiekti galutinę dozę, pvz. 10 mg/24 val. gali būti pasiekiama klijuojant 6 mg/24 h ir 4 mg/24 h pleistrus.

Leganto yra klijuojamas vieną kartą per dieną. Pleistras kiekvieną dieną turi būti užklijuojamas apytiksliai tuo pačiu laiku. Pleistras būna ant odos 24 valandas ir po to pakeičiamas nauju, kuris klijuojamas kitoje vietoje.

Jei pacientas užmiršta užsiklijuoti pleistrą įprastu paros laiku arba jei pleistras atsiklijuoja, likusiam paros laikui turi būti užklijuojamas naujas pleistras.

Gydymo nutraukimas

Leganto vartojimas turi būti nutraukiamas palaipsniui. Paros dozė mažinama po 2 mg/24 val. geriausia kas antrą dieną, kol bus visiškai nutraukiamas Leganto vartojimas (žr. 4.4 skyrių).

Ypatingos populiacijos

Kepenų funkcijos sutrikimas

Pacientams su lengvu ir vidutiniu kepenų funkcijos sutrikimu dozės koreguoti nereikia. Reikia būti atsargiems gydant pacientus su sunkiu kepenų sutrikimu, nes gali pablogėti rotigotino pašalinimas. Rotigotinas šioje pacientų grupėje tirtas nebuvo. Sunkaus kepenų sutrikimo pablogėjimo atveju, gali tekti sumažinti dozę.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Pacientams su nuo lengvo iki sunkaus inkstų funkcijos sutrikimu, įskaitant dializuojamus pacientus, dozės koreguoti nereikia. Esant ūminiam inkstų funkcijos pablogėjimui gali taip pat atsirasti nelauktas rotigotino kiekio susikaupimas (žr. 5.2 skyrių).

Vaikų populiacija

Leganto nėra skirtas vaikų populiacijai Parkinsono ligai gydyti.

Vartojimo metodas

Leganto skirtas vartoti per odą.

Pleistras turi būti klijuojamas ant švarios, sausos, nepažeistos, sveikos odos pilvo srityje, ant šlaunies, klubo, šono, peties arba žasto. Pakartotinas klijavimas toje pačioje vietoje turi būti vengiamas

14 dienų. Leganto negali būti klijuojamas ant paraudusios, sudirgintos ar pažeistos odos (žr. 4.4 skyrių).

Naudojimas ir priežiūra

Kiekvienas pleistras yra supakuotas atskirai, pakuotę atplėšus jį reikia tuoj pat užklijuoti. Vieną dalį nuimamo sluoksnio reikia nuplėšti, o lipniąją pusę tvirtai prispausti prie odos. Tada pleistrą reikia užlenkti ir nuplėšti antrą dalį nuimamo sluoksnio. Lipnios pleistro dalies liesti negalima. Pleistrą reikia tvirtai spausti delnu 20-30 sekundžių, kad jis tvirtai priliptų.

Pleistras negali būti karpomas į gabalėlius.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai. Magnetinio rezonanso tyrimas arba kardioversija (žr. 4.4 skyrių).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Jei pacientas, sergantis Parkinsono liga, į gydymą rotigotinu nepakankamai atsako, rotigotino pakeitimas kitu dopamino agonistu gali duoti papildomą gydymo naudą (žr. 5.1 skyrių).

Magnetinio rezonanso tyrimas ir kardioversija

Išoriniame Leganto sluoksnyje yra aliuminio. Norint išvengti odos nudegimo Leganto turi būti nuimamas, jei pacientui bus atliekamas magnetinio rezonanso tyrimas (MRT) arba kardioversija.

Ortostatinė hipotenzija

Dopamino agonistai slopina sisteminę kraujospūdžio reguliaciją, dėl ko atsiranda posturalinė/ortostatinė hipotenzija. Šie reiškiniai taip pat buvo stebėti gydant su rotigotinu, tačiau dažnis buvo panašus kaip ir pacientų grupėje, gydytoje placebu.

Dėl bendros ortostatinės hipotenzijos rizikos, susijusios su dopaminergine terapija, rekomenduojama stebėti kraujospūdį, ypatingai gydymo pradžioje.

Sinkopė

Klinikinių tyrimų metu, vartojant rotigotino, buvo stebėta sinkopės atvejų, kurių dažnis buvo panašus kaip ir pacientų grupėje, gydytoje placebu. Kadangi kliniškai reikšminga širdies ir kraujagyslių liga sergantys pacientai į šiuos tyrimus įtraukti nebuvo, pacientų, sergančių sunkia širdies ir kraujagyslių liga, reikia pasiteirauti dėl sinkopės ar presinkopės simptomų.

Staigūs miego priepuoliai ir somnolencija

Rotigotinas yra susijęs su somnolencija ir staigaus užmigimo epizodais. Buvo aprašyti staigaus užmigimo epizodai atliekant kasdieninę veiklą, kai kuriais atvejais nesant jokių įspėjamųjų požymių. Vaistinius preparatus išrašę gydytojai turi nuolat vertinti pacientų būklę dėl nuovargio ar mieguistumo, kadangi pacientai patys gali nepaminėti nuovargio jausmo ar mieguistumo, kol nėra tikslingai dėl to apklausiami. Dozės sumažinimas arba terapijos nutraukimas turi būti kruopščiai apsvarstomi.

Impulsų kontrolės sutrikimai

Pacientus reikia reguliariai stebėti dėl impulsų kontrolės sutrikimų išsivystymo. Pacientus ir jų globėjus reikia įspėti, kad pacientams, gydytiems dopamino agonistais, įskaitant rotigotiną, gali atsirasti impulsų kontrolės sutrikimų elgesio simptomų, tokių kaip patologinė lošimo manija, sustiprėjęs seksualinis potraukis ir padidėjęs seksualumas, kompulsinis potraukis išlaidauti ar apsipirkti, besaikis ir kompulsyvus valgymas. Jei tokie simptomai išsivysto, reikia apsvarstyti dozės mažinimą arba laipsnišką vartojimo nutraukimą.

Neuroleptinis piktybinis sindromas

Staigiai nutraukus dopaminerginę terapiją buvo aprašyti simptomai, galimai rodantys neuroleptinį piktybinį sindromą. Dėl to rekomenduojama gydymą nutraukti palaipsniui (žr. 4.2 skyrių).

Nenormalus mąstymas ir elgesys

Buvo nustatyta nenormalaus mąstymo ir elgesio atvejų, kurie gali pasireikšti įvairiomis formomis, tokiomis kaip paranojinės mintys, iliuzijos, haliucinacijos, sumišimas, į psichozę panašus elgesys, orientacijos sutrikimas, agresyvus elgesys, susijaudinimas ir delyras.

Fibrozinės komplikacijos

Kai kuriems pacientams, gydytiems su ergo kilmės dopaminerginiais preparatais, buvo stebėta retroperitoninės fibrozės, plaučių infiltratų, skysčio susikaupimo pleuroje, pleuros sustorėjimo, perikardito ir širdies vožtuvų pakitimų atvejai. Šios komplikacijos dažniausiai išnyksta nutraukus gydymą, tačiau pilnas pasveikimas pasiekiamas ne visuomet.

Nors manoma, kad šios nepageidaujamos reakcijos yra susijusios su šių junginių ergolino struktūra, tačiau nėra žinoma ar kiti, ne ergo kilmės dopamino agonistai gali sukelti šiuos požymius.

Neuroleptikai

Neuroleptikai, kaip antiemetikai, neturi būti skiriami pacientams, vartojantiems dopamino agonistus (taip pat žr. 4.5 skyrių).

Oftalmologinis stebėjimas

Rekomenduojamas oftalmologinis stebėjimas reguliariais intervalais arba jei atsiranda regėjimo sutrikimų.

Karščio panaudojimas

Vieta, kurioje užklijuotas pleistras, negali būti veikiama išoriniu karščiu (ryškia saulės šviesa, šildančiomis pagalvėmis bei kitais šilumos šaltiniais, tokiais kaip pirtis, karšta vonia).

Klijavimo vietos reakcijos

Klijavimo vietoje gali atsirasti odos reakcijos ir jos dažniausiai būna lengvos arba vidutinio sunkumo. Rekomenduojama klijavimo vietą keisti kas dieną (pvz.: nuo dešinės pusės į kairę pusę bei nuo viršutinės kūno dalies į apatinę). Ta pati klijavimo vieta neturi būti naudojama 14 dienų. Jei atsiranda klijavimo vietos reakcijos, kurios trunka ilgiau nei keletą dienų arba išlieka ilgą laiką, jei jos sunkėja, arba jei odos reakcijos išplinta už klijavimo vietos ribų, pacientui individualiai turi būti įvertinamas rizikos/naudos santykis.

Jei atsiranda odos bėrimas arba sudirginimas nuo transderminės sistemos, toje vietoje kol oda užgis turi būti vengiama tiesioginės saulės šviesos poveikio, kadangi šis poveikis gali sąlygoti odos spalvos pakitimus.

Jei atsiranda su Leganto vartojimu susijusi generalizuota odos reakcija (pvz.: alerginis bėrimas, tame tarpe eritematozinis, makulinis, papulinis bėrimas arba niežulys), Leganto vartojimas turi būti nutraukiamas.

Periferinė edema

Klinikinių tyrimų metu pacientams, sergantiems Parkinsono liga, po 6 mėnesių specifinis periferinės edemos dažnis buvo apie 4% ir toks išliko per visą stebėjimo periodą iki 36 mėnesių.

Dopaminerginės nepageidaujamos reakcijos

Parkinsono liga sergantiems pacientams kai kurių dopaminerginių nepageidaujamų reakcijų, tokių kaip haliucinacijos, diskinezija ir periferinė edema, dažnis paprastai yra didesnis, skiriant kartu su L- dopa. Tai turi būti apgalvojama skiriant rotigotino.

Jautrumas sulfitams

Leganto sudėtyje yra natrio metabisulfito, kai kuriems žmonėms sulfitai gali sukelti alerginio tipo reakcijas, įskaitant anafilaksijos simptomus ir gyvybei pavojingas arba mažiau sunkius astmos epizodus.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Kadangi rotigotinas yra dopamino agonistas, dopamino antagonistai, tokie kaip neuroleptikai (pvz.: fenotiazinai, butirofenonai, tioksantenai) arba metoklopramidas, gali sumažinti Leganto efektyvumą, todėl reikėtų vengti vartojimo kartu. Dėl galimo suminio poveikio reikia būti atsargiam, jei pacientai kartu su rotigotinu vartoja raminančius vaistinius preparatus ar kitus CNS (centrinės nervų sistemos) depresantus (pvz. benzdiazepinus, antipsichotikus, antidepresantus) bei alkoholį.

L-dopa ir karbidopa vartojimas kartu su rotigotinu neturėjo poveikio rotigotino farmakokinetikai, taip pat rotigotinas neturėjo jokio poveikio L-dopa ir karbidopa farmakokinetikai.

Domperidono vartojimas kartu su rotigotinu neturėjo poveikio rotigotino farmakokinetikai.

Omeprazolio (CYP2C19 inhibitoriaus) 40 mg per dieną vartojimas neturėjo poveikio rotigotino farmakokinetikai ir metabolizmui sveikiems savanoriams.

Leganto gali sukelti šalutinį dopaminerginį L-dopa poveikį bei gali sukelti ir/arba pasunkinti jau egzistuojančią diskineziją, kaip aprašyta prie kitų dopamino agonistų.

Rotigotino vartojimas (3 mg/24 val.) neturėjo poveikio kontraceptikų (etinilestradiolio 0,03 mg, levonorgestrelio 0,15 mg), vartojamų per burną, farmakodinamikai ir farmakokinetikai. Sąveika su kitomis hormoninių kontraceptikų formomis nebuvo tirta.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vaisingos moterys, moterų kontracepcija

Nėštumui išvengti, vaisingos moterys turi naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą gydymo rotigotinu metu.

Nėštumas

Duomenų apie rotigotino vartojimą nėštumo metu nėra. Tyrimai su gyvūnais jokio teratogeninio poveikio žiurkėms ir triušiams neparodė, tačiau buvo nustatytas embriotoksinis poveikis žiurkėms ir pelėms esant nėščioms patelėms toksinėms dozėms (žr. 5.3 skyrių). Galimas pavojus žmogui nežinomas. Rotigotino nėštumo metu vartoti negalima.

Žindymas

Kadangi rotigotinas mažina prolaktino sekreciją žmonėms, galima tikėtis laktacijos slopinimo. Tyrimai su žiurkėmis parodė, kad rotigotinas ir/ar jo metabolitas (-ai) išsiskiria į motinos pieną. Kadangi nėra duomenų apie žmones, žindymas turi būti nutraukiamas.

Vaisingumas

Informacijos apie vaisingumo tyrimus žiūrėkite 5.3 skyriuje.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Rotigotinas gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia stipriai.

Pacientai, gydomi rotigotinu bei kuriems pasireiškia mieguistumas ir/ar staigaus miego epizodai, turi būti informuojami nevairuoti bei nedalyvauti veikloje (pvz. nevaldyti mechanizmų), kurioje sumažėjusi reakcija gali kelti jiems patiems ar kitiems asmenims rimto sužalojimo ar mirties pavojų, tol kol tokie pasikartojantys epizodai ir mieguistumas nepranyksta (taip pat žr. 4.4 ir 4.5 skyrius).

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Remiantis apjungtų placebo kontroliuojamų klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo 1307 Leganto gydyti bei 607 placebo gavę pacientai, analize 72,5% pacientų, gavę Leganto, bei 58,0% pacientų, gavę placebo, minėjo bent vieną nepageidaujamą reakciją.

Gydymo pradžioje gali atsirasti dopaminerginės nepageidaujamos reakcijos, tokios kaip pykinimas ir vėmimas. Šios reakcijos dažniausiai yra lengvos arba vidutinio sunkumo ir praeinančios, net jei gydymas yra tęsiamas.

Nepageidaujamos reakcijos, kurias minėjo daugiau nei 10% pacientų, gydytų Leganto transderminiu pleistru, yra pykinimas, vėmimas, klijavimo vietos reakcijos, somnolencija, svaigimas ir galvos skausmas.

Tyrimuose, kuriuose klijavimo vieta buvo keičiama pagal nurodymus, pateiktus PCS ir pakuotės lapelyje, 35,7% iš 830 pacientų, vartojusių Leganto transderminį pleistrą patyrė klijavimo vietos reakcijas. Dauguma klijavimo vietos reakcijų buvo lengvos ar vidutinio sunkumo, apsiribojo tik klijavimo vieta ir tik 4,3% pacientų, gavusių Leganto, išliko nutraukus gydymą su Leganto.

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje

Toliau pateikta lentelė rodo anksčiau minimų tyrimų apibendrintų duomenų nepageidaujamas reakcijas, pasireiškusias pacientams su Parkinsono liga. Kiekvienoje organų sistemų klasėje nepageidaujamos reakcijos išvardytos pagal dažnį (pacientų, kuriems pasireiškė šalutinis poveikis, skaičių), kuris apibūdinamas taip: labai dažni (≥1/10); dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10); nedažni (nuo ≥1/1000 iki <1/100); reti (nuo ≥1/10000 iki <1/1000); labai reti (<1/10000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka.

Sistemų/organų

Labai dažni

Dažni

Nedažni

Reti

Dažnis

klasės pagal

 

 

 

 

nežinomas

MedDRA

 

 

 

 

 

Imuninės

 

 

Padidėjęs

 

 

sistemos

 

 

jautrumas,

 

 

sutrikimai

 

 

įskaitant

 

 

 

 

 

angioneurozinę

 

 

 

 

 

edemą, liežuvio

 

 

 

 

 

edemą ir lūpų

 

 

 

 

 

edemą

 

 

Psichikos

 

Suvokimo

Miego atakos arba

Psichoziniai

Dopamino

sutrikimai

 

sutrikimaia

staigūs miego

sutrikimai,

reguliacijos

 

 

(įskaitant

priepuoliai,

obsesinis

sutrikimo

 

 

haliucinacijas,

paranoja, lytinio

kompulsinis

sindromasc

 

 

regos

potraukio

sutrikimas,

 

 

 

haliucinacijas,

sutrikimaia

agresyvus

 

 

 

klausos

(įskaitant

elgesys arba

 

 

 

haliucinacijas,

padidėjusį

agresijab,

 

 

 

iliuzijas),

seksualumą,

iliuzijosd,

 

 

 

nemiga, miego

sustiprėjusį

delyrasd

 

 

 

sutrikimai,

libido), sumišimo

 

 

 

 

košmarai,

būsena,

 

 

 

 

nenormalūs

orientacijos

 

 

 

 

sapnai, impulsų

sutrikimasd,

 

 

 

 

kontrolės

susijaudinimasd

 

 

 

 

sutrikimaia, d

 

 

 

 

 

(įskaitant

 

 

 

 

 

patologinio

 

 

 

 

 

lošimo maniją,

 

 

 

 

 

stereotipiją arba

 

 

 

 

 

įkyrybes,

 

 

 

 

 

besaikį valgymą

 

 

 

 

 

arba valgymo

 

 

 

 

 

sutrikimusb,

 

 

 

 

 

neįveikiamą

 

 

 

 

 

potraukį

 

 

 

 

 

apsipirktic)

 

 

 

Nervų sistemos

Somnolencija,

Sąmonės

 

Traukuliai

 

sutrikimai

svaigimas,

sutrikimai NECa

 

 

 

 

galvos skausmas

(įskaitant

 

 

 

 

 

sinkopę,

 

 

 

 

 

vazovagalinę

 

 

 

 

 

sinkopę,

 

 

 

 

 

sąmonės

 

 

 

 

 

praradimą),

 

 

 

 

 

diskinezija,

 

 

 

 

 

svaigulys

 

 

 

 

 

pakeitus kūno

 

 

 

 

 

padėtį, letargija

 

 

 

Akių sutrikimai

 

 

Neryškus

 

 

 

 

 

matymas,

 

 

 

 

 

regėjimo

 

 

 

 

 

pablogėjimas,

 

 

 

 

 

fotopsija

 

 

Ausų ir labirintų

 

Svaigimas

 

 

 

sutrikimai

 

(vertigo)

 

 

 

Širdies

 

Palpitacija

Prieširdžių

Supraventriku-

 

sutrikimai

 

 

virpėjimas

linė

 

 

 

 

 

tachikardija

 

Kraujagyslių

 

Ortostatinė

Hipotenzija

 

 

sutrikimai

 

hipotenzija,

 

 

 

 

 

hipertenzija

 

 

 

Kvėpavimo

 

Žagsulys

 

 

 

sistemos,

 

 

 

 

 

krūtinės ląstos ir

 

 

 

 

 

tarpuplaučio

 

 

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

 

Virškinimo

Pykinimas,

Vidurių

Pilvo skausmas

 

 

trakto sutrikimai

vėmimas

užkietėjimas,

 

 

 

 

 

burnos

 

 

 

 

 

sausumas,

 

 

 

 

 

dispepsija

 

 

 

Odos ir poodinio

 

Eritema,

Išplitęs

Išplitęs

 

audinio

 

padidėjęs

niežėjimas, odos

išbėrimas

 

sutrikimai

 

prakaitavimas,

sudirginimas,

 

 

 

 

niežėjimas

kontaktinis

 

 

 

 

 

dermatitas

 

 

Lytinės sistemos

 

 

Erekcijos

 

 

ir krūties

 

 

sutrikimai

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

 

Bendrieji

Klijavimo ir

Periferinė

 

Irzlumas

 

sutrikimai ir

instiliavimo

edema,

 

 

 

vartojimo vietos

vietos reakcijosa

asteninės

 

 

 

pažeidimai

(įskaitant

būklėsa

 

 

 

 

eritemą,

(įskaitant

 

 

 

 

niežėjimą,

nuovargį,

 

 

 

 

sudirginimą,

asteniją, bendrą

 

 

 

 

išbėrimą,

negalavimą)

 

 

 

 

dermatitą,

 

 

 

 

 

vezikules,

 

 

 

 

 

skausmą,

 

 

 

 

 

egzemą,

 

 

 

 

 

uždegimą,

 

 

 

 

 

patinimą,

 

 

 

 

 

dėmėtumą,

 

 

 

 

 

papules,

 

 

 

 

 

lupimąsi,

 

 

 

 

 

urtikariją,

 

 

 

 

 

padidėjusį

 

 

 

 

 

jautrumą)

 

 

 

 

Tyrimai

 

Svorio

Kepenų fermentų

 

 

 

 

sumažėjimas

(įskaitant AST,

 

 

 

 

 

ALT, GGT)

 

 

 

 

 

aktyvumo

 

 

 

 

 

padidėjimas,

 

 

 

 

 

svorio

 

 

 

 

 

padidėjimas,

 

 

 

 

 

širdies

 

 

 

 

 

susitraukimų

 

 

 

 

 

padažnėjimas,

 

 

 

 

 

KFK aktyvumo

 

 

 

 

 

padidėjimasd (žr.

 

 

 

 

 

„Ypatingos

 

 

 

 

 

populiacijos“)

 

 

Sužalojimai,

 

Kritimai

 

 

 

apsinuodijimai ir

 

 

 

 

 

procedūrų

 

 

 

 

 

komplikacijos

 

 

 

 

 

a Aukšto Lygio Terminas

b Pastebėta atvirų tyrimų metu

c Pastebėta po vaistinio preparato pateikimo į rinką

d Pastebėta 2011 m. atliktų apjungtų dvigubai aklų placebo kontroliuojamų tyrimų metu

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų aprašymas

Staigūs miego priepuoliai ir somnolencija

Rotigotinas yra siejamas su somnolencija, įskaitant pernelyg didelę somnolenciją dienos metu ir staigius miego priepuolio epizodus. Atskirais atvejais „staigūs miego priepuoliai“ įvykdavo vairuojant, to rezultatas buvo eismo avarijos (taip pat žr. 4.4 ir 4.7 skyrius).

Impulsų kontrolės sutrikimai

Pacientams, gydytiems dopamino agonistais, įskaitant rotigotiną, gali pasireikšti patologinė lošimo manija, sustiprėjęs seksualinis potraukis, padidėjęs seksualumas, kompulsinis potraukis išlaidauti ar apsipirkti, besaikis ir kompulsyvus valgymas (žr. 4.4 skyrių).

Ypatingos populiacijos

Padidėjusio kreatino fosfokinazės (KFK) aktyvumo nepageidaujamos reakcijos, vartojant rotigotino, buvo pastebėtos atliekant klinikinius tyrimus Japonijoje. Dvigubai aklų Parkinsono ligos ir NKS tyrimų metu jos pasireiškė 3,4% japonų, vartojusių rotigotino, lyginant su 1,9% vartojusių placebą. Dauguma padidėjusio KFK aktyvumo nepageidaujamų reakcijų, kurios pasireiškė visuose dvigubai akluose ir atviro stebėjimo tyrimuose, išnyko ir buvo lengvos. KFK aktyvumas nebuvo reguliariai tikrinamas kitose populiacijose.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

Simptomai

Labiausiai tikėtinos nepageidaujamos reakcijos yra susijusios su farmakodinaminiu dopamino agonistų profiliu, įskaitant pykinimą, vėmimą, hipotenziją, nevalingus judesius, haliucinacijas, konfūziją, traukulius ir kitus centrinės dopaminerginės stimuliacijos požymius.

Gydymas

Nėra žinomo dopamino agonistų priešnuodžio, juos perdozavus. Esant įtarimui, kad yra perdozavimas, reikia apgalvoti ar pleistras (-ai) turi būti nuimtas (-i), kadangi po pleistro (-ų) nuėmimo veikliosios medžiagos patekimas į organizmą sustoja ir rotigotino koncentracija plazmoje sparčiai sumažėja. Pacientas turi būti atidžiai stebimas, tame tarpe stebint širdies dažnį, širdies ritmą ir kraujo spaudimą. Perdozavimo gydymas gali pareikalauti bendrosios palaikomosios terapijos gyvybinių požymių palaikymui. Nesitikima, kad dializė gali padėti, nes rotigotinas nepasišalina dializės metu.

Jei yra būtinybė nutraukti rotigotino vartojimą, tai turi būti daroma palaipsniui tam, kad būtų išvengta piktybinio neuroleptinio sindromo.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė: antiparkinsoniniai vaistai, dopamino agonistai; ATC kodas: N04BC09

Rotigotinas yra neergolino grupės dopamino agonistas, skirtas Parkinsono ligos ir neramių kojų sindromo požymių ir simptomų gydymui.

Veikimo mechanizmas

Manoma, kad rotigotino gydomasis poveikis Parkinsono liga sergantiems pacientams pasireiškia aktyvinant nucleus caudatus ir putamen D3, D2 ir D1 receptorius smegenyse.

Tikslus rotigotino veikimo mechanizmas neramių kojų sindromo gydymui nėra žinomas. Yra manoma, kad rotigotino poveikis daugiausia pasireiškia per dopamino receptorius.

Farmakodinaminis poveikis

Vertinant funkcinį poveikį į įvairius receptorių potipius ir jų pasiskirstymą smegenyse, rotigotinas yra D2 ir D3 receptorių agonistas, taip pat veikiantis D1, D4 ir D5 receptorius. Ne dopaminerginiams receptoriams rotigotinas pasižymi antagonistiniu poveikiu alfa 2B ir agonistiniu poveikiu 5HT1A receptoriams, bet neveikia 5HT2B receptorių.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Rotigotino efektyvumas gydant idiopatinės Parkinsono ligos požymius ir simptomus buvo tiriamas daugianacionalinėje vaistinio preparato bandymo programoje, susidedančioje iš keturių pagrindinių, lygiagrečių grupių, randomizuotų, dvigubai aklų, placebu kontroliuojamų tyrimų ir trijų tyrimų, kurių metu buvo tiriami Parkinsono ligos specifiniai aspektai.

Du pagrindiniai tyrimai (SP512 I dalis ir SP513 I dalis), tiriantys rotigotino efektyvumą gydant idiopatinės Parkinsono ligos požymius ir simptomus, buvo atlikti pacientams, greta negaunantiems gydymo kitais dopamino agonistais ir kurie anksčiau nebuvo gydyti su L-dopa arba, kurių gydymas su L-dopa buvo ≤6 mėnesiai. Pirminis rezultatų įvertinimas buvo Unifikuotos Parkinsono ligos vertinimo skalės (angl. Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS)) Kasdieninio gyvenimo veiklos (angl. Activities of Daily Living (ADL)) komponento (II dalis) kartu su Motorinės funkcijos tyrimo (angl. Motor Examination) komponentu (III dalis) rezultatas. Efektyvumas buvo nustatytas pagal paciento atsaką į gydymą, remiantis atsakančiųjų skaičiaus pagerėjimu ir absoliučių taškų pagerėjimu susumuotose vertėse iš kombinuotų ADL ir Motorinės funkcijos tyrimo (UPDRS dalys II+III) rezultatų.

Dvigubai aklame SP512 I dalies tyrime 177 pacientai gavo rotigotiną, o 96 pacientai gavo placebo. Pacientams dozė buvo didinama iki optimalios rotigotino ar placebo dozės, didinant kas savaitę po 2 mg/24 val. pradedant nuo 2 mg/24 val. iki maksimalios 6 mg/24 val. dozės. Pacientai kiekvienoje gydymo grupėje buvo gydomi jiems optimalia doze 6 mėnesius.

Gydymo pabaigoje 91% pacientų, gydytų rotigotinu, optimali dozė buvo maksimali leistina dozė, t.y. 6 mg/24 val. 20% pagerėjimas buvo matomas 48% pacientų, vartojančių rotigotiną ir 19% pacientų gaunančių placebo (skirtumas 29%, PI95%, 18%, 39%, p<0,0001). Su rotigotinu, buvo nedidelis pagerėjimas UPDRS skalėje (II+III dalys) -3,98% (pradinis taškas 29,9), o placebo gydytuose pacientuose stebėtas pablogėjimas 1,31 taškais (pradinis taškas 30,0). Skirtumas buvo 5,28 taškai ir statistiškai reikšmingas (p<0,0001).

Dvigubai aklame SP513 I dalies tyrime, 213 pacientai gavo rotigotiną, 227 gavo ropinirolą, o 117 pacientai, gavo placebo. Pacientams dozė buvo didinama iki optimalios rotigotino dozės, didinant kas savaitę po 2 mg/24 val. pradedant nuo 2 mg/24 val. iki maksimalios 8 mg/24 val. dozės per 4 savaites. Ropinirolo grupėje pacientams buvo skiriama optimali dozė, iki maksimalios 24 mg/parą 13 savaičių laikotarpyje. Pacientai kiekvienoje gydymo grupėje buvo gydomi 6 mėnesius.

Kiekvieno gydymo pabaigoje, rotigotino grupėje 92% pacientų optimali dozė buvo maksimali leistina dozė, t.y. 8 mg/24 val. 20% pagerėjimas buvo matomas 52% pacientų, gydytų rotigotinu, 68% pacientų, gydytų ropiniroliu ir 30% pacientų, gydytų placebo (skirtumas tarp rotigotino ir placebo 21,7%; PI95%, 11,1%; 32,4%, skirtumas tarp ropinorolio ir placebo 38,4%, PI95%, 28,1%; 48,6%, skirtumas tarp ropinorolio ir rotigotino 16,6%; PI95%, 7,6%; 25,7%). Nežymus pagerėjimas UPDRS

skalėje (II-III dalys) buvo 6,83 taškai (pradinis taškas 33,2) rotigotino grupėje, 10,78 taškai ropinirolo grupėje (pradinis taškas 32,2) ir 2,33 taškai placebo grupėje (pradinis taškas 31,3). Visi skirtumai tarp aktyvaus gydymo ir placebo buvo statistiškai reikšmingi. Šis tyrimas neįrodė ne prastesnio rotigotino poveikio, lyginant su ropiniroliu.

Staigus ropinirolio, pramipeksolio ar kabergolino pakeitimo rotigotino transderminiu pleistru toleravimas ir jo poveikis tiriamųjų, sergančių idiopatine Parkinsono liga, simptomams buvo tiriami tolimesniame atvirame tyrime (SP824) daugiacentriame daugianacionaliniame tyrime. 116 pacientų ankstesnė geriamoji terapija buvo pakeista rotigotinu iki 8 mg/24 val., iš jų 47 buvo gydyti ropiniroliu iki 9 mg per parą, 47 buvo gydyti pramipeksoliu iki 2 mg per parą ir 22 buvo gydyti kabergolinu iki 3 mg per parą. Pereinant prie rotigotino, dozę reikėjo šiek tiek koreguoti (vidutiniškai 2 mg/24 val.)

tiktai 2 pacientams, nustojusiems vartoti ropinorolio, 5 pacientams, nustojusiems vartoti pramipeksolio ir 4 pacientams, nustojusiems vartoti kabergolino. Pagerėjimas buvo matomas UPDRS skalės I-IV dalyse. Saugumo duomenys nepasikeitė, lyginant su ankstesnių tyrimų duomenimis.

Atsitiktinės atrankos, atvirame tyrime (SP825), atliktuose su pacientais, sergančiais ankstyvos stadijos Parkinsono liga, 25 pacientai buvo atsitiktinai atrinkti gydyti rotigotinu ir 26 ropiniroliu. Abiejose grupėse gydymas buvo didinamas iki atitinkamai optimalios 8 mg/24 val. dozės ar didžiausios 9 mg per parą dozės. Abiejose grupėse nustatytas ankstyvo ryto motorinių funkcijų ir miego pagerėjimas. Po 4 palaikomojo gydymo savaičių motoriniai simptomai (UPDRS skalės III dalis) pagerėjo 6,3±1,3 balo rotigotinu gydytiems pacientams ir 5,9±1,3 balo ropinirolio grupėje. Miegas (PDSS) pagerėjo 4,1±13,8 balo rotigotinu gydytiems pacientams ir 2,5±13,5 balo ropiniroliu gydytiems pacientams. Saugumo duomenys buvo panašūs, išskyrus klijavimo vietos reakcijas.

SP824 ir SP825 tyrimuose, atliktuose nuo pradinio lyginamojo tyrimo, buvo nustatytas ekvivalentiškų rotigotino ir ropinirolio dozių panašus veiksmingumas.

Du papildomi pagrindiniai tyrimai (SP650DB ir SP515) buvo atlikti pacientams, kartu gaunantiems gydymą su levodopa. Pirminis rezultatų įvertinimas buvo „išjungimo“ laiko (valandomis) sumažėjimas. Efektyvumas buvo nustatomas tiriant pacientų atsaką į gydymą pagal tiriamųjų atsaką ir absoliutų „išjungimo“ („off“) laiko trukmės pagerėjimą.

Dvigubai aklame tyrime SP650DB 113 pacientų gavo rotigotiną iki maksimalios 8 mg/24 val., 109 pacientų gavo rotigotiną iki maksimalios 12 mg/24 val. dozės ir 119 pacientų gavo placebo. Pacientams dozė buvo didinama iki jų optimalios rotigotino ar placebo dozės, dozes didinant kas savaitę po 2 mg/24 val., pradedant nuo 4 mg/24 val. Pacientai kiekvienoje gydymo grupėjė buvo gydomi jų optimaliomis dozėmis 6 mėnesius. Palaikomojo gydymo pabaigoje mažiausiai 30% pagerėjimas buvo stebimas 57% ir 55% tiriamųjų, gaunančių rotigotiną atitinkamai 8 mg/24 val. ir 12 mg/24 val. dozes, bei 34% tiriamųjų, gavusių placebo (skirtumai atitinkamai 22% ir 21%, PI95% 10%; 35% ir 8%; 33%, atitinkamai, p<0,001 abiejoms rotigotino grupėms). Vartojant rotigotiną vidutiniai „išjungimo“ laiko sumažėjimai buvo atitinkamai 2,7 ir 2,1 val., tuo tarpu placebo gavusių pacientų grupėje buvo stebimas 0,9 val. sumažėjimas. Skirtumai buvo statistiškai reikšmingi (p<0,001 ir p=0,003, atitinkamai).

Dvigubai aklame tyrime SP515 201 pacientas gavo rotigotiną, 200 gavo pramipeksolį ir 100 pacientų gavo placebo. Pacientams rotigotino dozės buvo didinamos iki jiems optimalių dozių, didinant kas savaitę po 2 mg/24 val. pradedant nuo 4 mg/24 val. iki maksimalios 16 mg/24 val. dozės. Pramipeksolio grupėje pacientai gavo 0,375 mg pirmąją savaitę, 0,75 mg antrąją savaitę ir dozė toliau buvo palaipsniui didinama po 0,75 mg iki jiems optimalios dozės, kai maksimali dozė buvo

4,5 mg/parą. Pacientai kiekvienoje gydymo grupėje buvo gydomi 4 mėnesius.

Palaikomojo gydymo pabaigoje mažiausiai 30% pagerėjimas buvo stebimas 60% tiriamųjų, gaunančių rotigotiną, 67% gaunančių pramipeksolį ir 35% gaunantiems placebo (skirtumas rotigotino prieš placebo 25%; PI95% 13%; 36%, skirtumas pramipeksolis prieš placebo 32% PI95% 21%; 43%, skirtumas pramipeksolis prieš rotigotiną 7%; PI95% -2%; 17%). Vidutinis „išjungimo“ („off“) laiko trukmės sumažėjimas rotigotino grupėje buvo 2,5 valandos, pramipeksolio grupėje 2,8 valandos ir placebo grupėje 0,9 valandos.Visi skirtumai tarp aktyvaus gydymo ir palcebo grupių buvo statistiškai reikšmingi.

Atliktas tolimesnis tarptautinis dvigubai aklas tyrimas (SP889), kuriame dalyvavo 287 ankstyvąja ar progresavusia Parkinsono liga sergantys pacientai, kuriems buvo nepakankama ankstyvo ryto motorinių simptomų kontrolė. 81,5 % pacientų kartu buvo gydomi levodopa. 190 pacientų gavo rotigotino ir 97 gavo placebo. Pacientams per 8 savaites dozė buvo didinama iki jiems optimalios rotigotino ar placebo dozės kas savaitę pridedant po 2 mg/24 val., pradedant nuo 2 mg/24 val. iki maksimalios 16 mg/24 val. dozės, vėliau skirtas 4 savaičių trukmės palaikomasis gydymas. Ankstyvo ryto motorinė funkcija, tirta pagal UPDRS skalės III dalį, ir naktinio miego sutrikimai, vertinti pagal modifikuotą Parkinsono ligos miego skalę (angl. modified Parkinson’s Disease Sleep Scale (PDSS-2)), buvo bendri pirminės vertinamosios baigties rodikliai. Palaikomojo gydymo laikotarpio pabaigoje UPDRS skalės III dalies įvertinimo vidurkis pagerėjo 7 balais rotigotino vartojusiems pacientams (pradinis įvertinimas 29,6) ir 3,9 balo vartojusiems placebą (pradinis įvertinimas 32,0). Bendrojo PDSS-2 skalės įvertinimo vidurkio pagerėjimas buvo 5,9 balo (vartojusiems rotigotiną, pradinis įvertinimas 19,3) ir 1,9 balo (vartojusiems placebą, pradinis įvertinimas 20,5). Gydymo rezultatų skirtumai vertinant pirminės vertinamosios baigties kintamuosius buvo statistiškai reikšmingi (p=0,0002 ir p<0,0001).

Prilipimas prie odos

Daugiacentriame, dvigubai aklame, randomizuotame, 2 atšakų, kryžminiame tyrime, kuriame dalyvavo 52 ambulatoriniai pacientai, pleistro laikomo pagerintoje kambario temperatūroje, prilipimas prie odos buvo lyginamas su pleistro, laikomo vėsioje vietoje, prilipimu, vartojant 8 mg/24 val. rotigotino pleistrą. Uždėto 24 valandoms pleistro prilipimas prie odos buvo matuojamas 2 dienas iš eilės. Pleistras, kuris buvo laikomas pagerintoje kambario temperatūroje, geriau prilipo prie odos, negu laikomas vėsesnėje vietoje, pademonstravus pakankamą prilipimą >90 % pleistrų (t.y. prilipo >70 % pleistro ploto) lyginant su <83 %. Buvo pranešta, kad odos toleravimas abiems formuluotėms buvo panašus. Dauguma pastebėtų eritemų buvo lengvos ir nebuvo sunkių.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Po užklijavimo rotigotinas yra pastoviai išskiriamas iš transderminio pleistro ir rezorbuojamas per odą. Pastovi koncentracija yra pasiekiama po vienos ar dviejų dienų užklijavus pleistrą ir vieną kartą per dieną klijuojant pleistrą, kuris yra nešiojamas 24 valandas, yra palaikoma stabiliame lygyje. Rotigotino koncentracijos plazmoje didėja proporcingai dozei dozės intervale nuo 1 mg/24 val. iki

24 mg/24 val.

Per 24 valandas apytiksliai 45% veikliosios medžiagos yra išskiriama iš pleistro į odą. Absoliutus biologinis prieinamumas po transderminio užklijavimo yra apytiksliai 37%.

Pleistro klijavimo vietos keitimas gali sąlygoti atskiromis dienomis skirtingus kiekius plazmoje. Rotigotino biologinio prieinamumo skirtumai svyruoja nuo 2% (viršutinė ranka prieš šoną) iki 46% (petys prieš šlaunį). Tačiau nėra parodymų apie žymų poveikį klinikiniam rezultatui.

Pasiskirstymas

Rotigotino jungimasis su plazmos baltymais in vitro yra apytiksliai 92%.

Tariamasis pasiskirstymo tūris žmogaus organizme yra apytiksliai 84 l/kg.

Biotransformacija

Rotigotinas yra aktyviai metabolizuojamas. Rotigotinas yra metabolizuojamas N-dealkilinimo taip pat tiesioginės bei antrinės konjugacijos pagalba. In vitro rezultatai rodo, kad skirtingos CYP izoformos gali katalizuoti rotigotino N-dealkilinimą. Pagrindiniai metabolitai yra pradinės medžiagos sulfatai ir gliukuronidai, taip pat N-dezalkil-metabolitai, kurie yra biologiškai neaktyvūs. Informacija apie metabolitus nėra baigta.

Eliminacija

Apytiksliai 71% rotigotino dozės yra šalinama su šlapimu ir mažoji dalis, apytiksliai 23%, yra šalinama su išmatomis.

Rotigotino klirensas po transderminio vartojimo yra apytiksliai 10 l/min., jo bendrasis eliminacijos pusperiodis yra 5-7 valandos. Farmakokinetikos savybės rodo bifazinį pasišalinimą, o pradinis eliminacijos pusperiodis yra apytiksliai 2–3 valandos.

Kadangi pleistras yra skiriamas per odą, nėra jokio maisto ir virškinamojo trakto būklės poveikio.

Ypatingos populiacijos

Kadangi gydymas su Leganto pradedamas mažomis dozėmis ir palaipsniui dozė didinama priklausomai nuo klinikinio toleravimo iki tol kol bus gaunamas terapinis efektas, dozės pritaikymas pagal lytį, svorį ar amžių nėra būtinas.

Sutrikusi kepenų ir inkstų funkcija

Pacientams su vidutiniu kepenų funkcijos sutrikimu bei lengvu-vidutiniu inkstų funkcijos sutrikimu nebuvo stebėtas rotigotino kiekio plazmoje padidėjimas. Leganto nebuvo tirtas pacientams su sunkiu kepenų funkcijos sutrikimu.

Rotigotino junginių plazmos lygiai ir jo desalkilo metabolitai didėja, esant blogesnei inkstų funkcijai. Tačiau nepanašu, kad šie metabolitai prisidės prie klinikinio efekto.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Kartotinės vaistinio preparato dozės ir ilgalaikiuose toksiškumo tyrimuose pagrindiniai poveikiai buvo susiję su dopamino agonistiniu farmakodinaminiu poveikiu ir to pasėkoje mažėjančia prolaktino sekrecija.

Po vienintelės rotigotino dozės suvartojimo žiurkėms ir beždžionėms buvo nustatytas jo jungimasis melanino turinčiuose audiniuose (pvz. akyse), tačiau tai lėtai pranyko per 14 dienų stebėjimo periodą. Transmisinės mikroskopijos pagalba 3 mėnesių tyrime su albinosinėmis žiurkėmis buvo nustatyta tinklainės degeneracija esant dozėms (mg/m2), ekvivalentiškoms 2,8 kartus didesnei nei maksimali rekomenduojama dozė žmonėms. Šis poveikis buvo labiau išreikštas žiurkių patelėms. Papildomi tyrimai išsamiau įvertinti specifinę patologiją nebuvo atlikti. Tinklainės degeneracija nebuvo stebėta rutininiuose histopatologiniuose akių tyrimuose, visuose atliktuose toksiškumo tyrimuose su visomis naudotomis gyvūnų rūšimis. Šių radinių svarba žmonėms yra nežinoma.

Karcinogeniškumo tyrime žiurkių patinams išsivystė Leidigo ląstelių navikai ir Leidigo ląstelių hiperplazija. Patelėms, esant vidutinėms ir didelėms dozėms, buvo nustatyti piktybiniai navikai, daugiausia gimdoje. Šie pakitimai yra gerai žinomi dopamino agonistų poveikiai žiurkėms po ilgalaikės terapijos ir nustatyti kaip nereikšmingi žmogui.

Rotigotino poveikiai reprodukcijai buvo tirti žiurkėms, triušiams ir pelėms. Rotigotinas nebuvo teratogeniškas visoms trims rūšims, tačiau buvo embriotoksiškas žiurkėms bei pelėms, esant nėščioms patelėms toksinėms dozėms. Rotigotinas neturėjo įtakos žiurkių patinų vaisingumui, tačiau žymiai sumažino žiurkių ir pelių patelių vaisingumą, tai ir dėl jo poveikio prolaktino kiekiui, kuris yra ypatingai reikšmingas graužikams.

Rotigotinas neskatino genų mutacijų Ames teste, tačiau in vitro atliekant pelių limfomos testą buvo stebėtas poveikis su metaboline aktyvacija ir silpnesnis poveikis be metabolinės aktyvacijos. Šis mutageninis poveikis gali būti priskiriamas prie klastogeninio rotigotino poveikio. Šis poveikis nebuvo patvirtintas atliekant in vivo pelių mikrobranduolių testą ir žiurkių neplanuotos DNR sintezės testą. Kadangi tai vyko daugiau ar mažiau kartu su sumažėjusiu santykiniu bendru ląstelių augimu, jis gali būti susijęs su citotoksiniu šio junginio poveikiu. Tačiau vieno teigiamo in vitro mutageniškumo tyrimo reikšmė nėra žinoma.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Viršutinis sluoksnis

Poliesterio plėvelė, silikonizuota, aliuminizuota,

padengta spalviniu pigmento (titano dioksidas (E171), geltonas pigmentas 95, raudonas pigmentas 166) sluoksniu ir su įspaudu (raudonas pigmentas 144, geltonas pigmentas 95, juodas pigmentas 7).

Lipnus matricos sluoksnis

Poli(dimetilsiloksano, trimetilsililsilikato)-kopolimerizatas, povidonas K90,

natrio metabisulfitas (E223), askorbilo palmitatas (E304) ir DL-alfa-tokoferolis (E307).

Nuimamas sluoksnis

Permatoma fluoropolimeru padengta poliesterio plėvelė.

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

30 mėnesių.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 °C temperatūroje.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Nulupamas paketėlis kartoninėje dėžutėje: viena pusė sudaryta iš etileno kopolimero (vidinis sluoksnis), aliuminio folijos, mažo tankio polietileninės plėvelės ir popieriaus; kita pusė sudaryta iš polietileno (vidinis sluoksnis), aliuminio, etileno kopolimero ir popieriaus.

Dėžutėje yra 7, 28, 30 arba 84 (sudėtinė pakuotė iš 2 pakuočių po 42) transderminiai pleistrai, atskirai supakuoti į paketėlius.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Po vartojimo pleistre lieka veikliosios medžiagos. Nuėmus vartotas pleistras turi būti sulenkiamas pusiau lipnia puse į vidų taip, kad matricos sluoksnis nebūtų išorėje, bei įdedamas į gamintojo paketėlį ir tuomet išmetamas. Vartotus ar nevartotus pleistrus reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų arba grąžinti į vaistinę.

7. REGISTRUOTOJAS

UCB Manufacturing Ireland Ltd.

Shannon, Industrial Estate,

Co. Clare, Airija

8.REGISTRAVIMO PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

Leganto 4 mg/24 h transderminis pleistras

EU/1/11/695/028

EU/1/11/695/030

EU/1/11/695/031

EU/1/11/695/034

Leganto 6 mg/24 h transderminis pleistras

EU/1/11/695/037

EU/1/11/695/039

EU/1/11/695/040

EU/1/11/695/043

Leganto 8 mg/24 h transderminis pleistras

EU/1/11/695/046

EU/1/11/695/048

EU/1/11/695/049

EU/1/11/695/052

9. REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 2011 m. birželio mėn. 16 d.

Paskutinio perregistravimo data 2016 m. sausio mėn. 14 d.

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

{MMMM m. {mėnesio} DD d.}

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Leganto 2 mg/24 h 4 mg/24 h 6 mg/24 h 8 mg/24 h

Transderminis pleistras

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Leganto 2 mg/24 h transderminis pleistras

Iš vieno pleistro per 24 valandas atsipalaiduoja 2 mg rotigotino. Viename 10 cm2 pleistre yra 4,5 mg rotigotino.

Leganto 4 mg/24 h transderminis pleistras

Iš vieno pleistro per 24 valandas atsipalaiduoja 4 mg rotigotino. Viename 20 cm2 pleistre yra 9,0 mg rotigotino.

Leganto 6 mg/24 h transderminis pleistras

Iš vieno pleistro per 24 valandas atsipalaiduoja 6 mg rotigotino. Viename 30 cm2 pleistre yra 13,5 mg rotigotino.

Leganto 8 mg/24 h transderminis pleistras

Iš vieno pleistro per 24 valandas atsipalaiduoja 8 mg rotigotino. Viename 40 cm2 pleistre yra 18,0 mg rotigotino.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Transderminis pleistras.

Plonas, matricos tipo, kvadratinis su užapvalintais kampais pleistras, sudarytas iš trijų sluoksnių. Išorinė viršutinio sluoksnio pusė yra smėlio spalvos ir su įspaudu „Leganto 2 mg/24 h, 4 mg/24 h, 6 mg/24 h arba 8 mg/24 h“.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Leganto yra skirtas ankstyvos stadijos idiopatinės Parkinsono ligos požymių ir simptomų monoterapiniam gydymui (t.y. be L-dopos) arba kartu su levodopa, t.y. ligos eigoje iki vėlyvų stadijų, kai levodopos poveikis sumažėja arba tampa nepakankamas bei tuomet, kai atsiranda terapinio poveikio svyravimų (dozės pabaigos arba „įjungimo-išjungimo“ (angl. „on-off“) svyravimas).

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Dozės rekomendacijos yra sudarytos nominaliomis dozėmis.

Dozavimas pacientams su ankstyvos stadijos Parkinsono liga:

Pradinė paros dozė turi būti 2 mg/24 val. ir kas savaitę didinama po 2 mg/24 val. kol bus pasiekta efektyvi dozė iki maksimalios 8 mg/24 val. dozės.

4 mg/24 val. dozė gali būti efektyvi kai kuriems pacientams. Daugumai pacientų efektyvi dozė yra pasiekiama per 3 arba 4 savaites, atitinkamai esant 6 mg/24 val. arba 8 mg/24 val. dozėms. Maksimali dozė yra 8 mg/24 val.

Dozavimas pacientams su progresavusia Parkinsono liga su svyravimais:

Pradinė paros dozė turi būti 4 mg/24 val. ir kas savaitę didinama po 2 mg/24 val. kol bus pasiekta efektyvi dozė iki maksimalios 16 mg/24 val. dozės.

4 mg/24 val. arba 6 mg/24 val. dozė gali būti efektyvi kai kuriems pacientams. Daugumai pacientų efektyvi dozė yra pasiekiama per 3 arba 7 savaites, esant 8 mg/24 val. iki maksimalios 16 mg/24 val. dozėms.

Leganto pakuotėje pradiniam gydymui yra 4 skirtingos pakuotės (viena kiekvienam stiprumui) su 7 pleistrais kiekvienoje pirmoms keturioms gydymo savaitėms.

Priklausomai nuo paciento atsako į gydymą gali būti reikalingi ne visi atitinkami dozės etapai arba gali būti reikalingos papildomos pakuotės didesnėms dozėms po 4 savaitės, kurių iš šios pakuotės gali neužtekti.

Pirmąją gydymo dieną pacientas pradeda su Leganto 2 mg/24 h. Antrąją savaitę pacientas vartoja Leganto 4 mg/24 h. Trečiąją savaitę pacientas vartoja Leganto 6 mg/24 h ir ketvirtąją savaitę – Leganto 8 mg/24 h. Pakuotės yra pažymėtos su „1 (2, 3 arba 4) savaitė".

Leganto yra klijuojamas vieną kartą per dieną. Pleistras kiekvieną dieną turi būti užklijuojamas apytiksliai tuo pačiu laiku. Pleistras būna ant odos 24 valandas ir po to pakeičiamas nauju, kuris klijuojamas kitoje vietoje.

Jei pacientas užmiršta užsiklijuoti pleistrą įprastu paros laiku arba jei pleistras atsiklijuoja, likusiam paros laikui turi būti užklijuojamas naujas pleistras.

Gydymo nutraukimas

Leganto vartojimas turi būti nutraukiamas palaipsniui. Paros dozė mažinama po 2 mg/24 val. geriausia kas antrą dieną, kol bus visiškai nutraukiamas Leganto vartojimas (žr. 4.4 skyrių).

Ypatingos populiacijos

Kepenų funkcijos sutrikimas

Pacientams su lengvu ir vidutiniu kepenų funkcijos sutrikimu dozės koreguoti nereikia. Reikia būti atsargiems gydant pacientus su sunkiu kepenų sutrikimu, nes gali pablogėti rotigotino pašalinimas. Rotigotinas šioje pacientų grupėje tirtas nebuvo. Sunkaus kepenų sutrikimo pablogėjimo atveju, gali tekti sumažinti dozę.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Pacientams su nuo lengvo iki sunkaus inkstų funkcijos sutrikimu, įskaitant dializuojamus pacientus, dozės koreguoti nereikia. Esant ūminiam inkstų funkcijos pablogėjimui gali taip pat atsirasti nelauktas rotigotino kiekio susikaupimas (žr. 5.2 skyrių).

Vaikų populiacija

Leganto nėra skirtas vaikų populiacijai Parkinsono ligai gydyti.

Vartojimo metodas

Leganto skirtas vartoti per odą.

Pleistras turi būti klijuojamas ant švarios, sausos, nepažeistos, sveikos odos pilvo srityje, ant šlaunies, klubo, šono, peties arba žasto. Pakartotinas klijavimas toje pačioje vietoje turi būti vengiamas

14 dienų. Leganto negali būti klijuojamas ant paraudusios, sudirgintos ar pažeistos odos (žr. 4.4 skyrių).

Naudojimas ir priežiūra

Kiekvienas pleistras yra supakuotas atskirai, pakuotę atplėšus jį reikia tuoj pat užklijuoti. Vieną dalį nuimamo sluoksnio reikia nuplėšti, o lipniąją pusę tvirtai prispausti prie odos. Tada pleistrą reikia užlenkti ir nuplėšti antrą dalį nuimamo sluoksnio. Lipnios pleistro dalies liesti negalima. Pleistrą reikia tvirtai spausti delnu 20-30 sekundžių, kad jis tvirtai priliptų.

Pleistras negali būti karpomas į gabalėlius.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai. Magnetinio rezonanso tyrimas arba kardioversija (žr. 4.4 skyrių).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Jei pacientas, sergantis Parkinsono liga, į gydymą rotigotinu nepakankamai atsako, rotigotino pakeitimas kitu dopamino agonistu gali duoti papildomą gydymo naudą (žr. 5.1 skyrių).

Magnetinio rezonanso tyrimas ir kardioversija

Išoriniame Leganto sluoksnyje yra aliuminio. Norint išvengti odos nudegimo Leganto turi būti nuimamas, jei pacientui bus atliekamas magnetinio rezonanso tyrimas (MRT) arba kardioversija.

Ortostatinė hipotenzija

Dopamino agonistai slopina sisteminę kraujospūdžio reguliaciją, dėl ko atsiranda posturalinė/ortostatinė hipotenzija. Šie reiškiniai taip pat buvo stebėti gydant su rotigotinu, tačiau dažnis buvo panašus kaip ir pacientų grupėje, gydytoje placebu.

Dėl bendros ortostatinės hipotenzijos rizikos, susijusios su dopaminergine terapija, rekomenduojama stebėti kraujospūdį, ypatingai gydymo pradžioje.

Sinkopė

Klinikinių tyrimų metu, vartojant rotigotino, buvo stebėta sinkopės atvejų, kurių dažnis buvo panašus kaip ir pacientų grupėje, gydytoje placebu. Kadangi kliniškai reikšminga širdies ir kraujagyslių liga sergantys pacientai į šiuos tyrimus įtraukti nebuvo, pacientų, sergančių sunkia širdies ir kraujagyslių liga, reikia pasiteirauti dėl sinkopės ar presinkopės simptomų.

Staigūs miego priepuoliai ir somnolencija

Rotigotinasyra susijęs su somnolencija ir staigaus užmigimo epizodais. Buvo aprašyti staigaus užmigimo epizodai atliekant kasdieninę veiklą, kai kuriais atvejais nesant jokių įspėjamųjų požymių. Vaistinius preparatus išrašę gydytojai turi nuolat vertinti pacientų būklę dėl nuovargio ar mieguistumo, kadangi pacientai patys gali nepaminėti nuovargio jausmo ar mieguistumo, kol nėra tikslingai dėl to apklausiami. Dozės sumažinimas arba terapijos nutraukimas turi būti kruopščiai apsvarstomi.

Impulsų kontrolės sutrikimai

Pacientus reikia reguliariai stebėti dėl impulsų kontrolės sutrikimų išsivystymo. Pacientus ir jų globėjus reikia įspėti, kad pacientams, gydytiems dopamino agonistais, įskaitant rotigotiną, gali

atsirasti impulsų kontrolės sutrikimų elgesio simptomų, tokių kaip patologinė lošimo manija, sustiprėjęs seksualinis potraukis ir padidėjęs seksualumas, kompulsinis potraukis išlaidauti ar apsipirkti, besaikis ir kompulsyvus valgymas. Jei tokie simptomai išsivysto, reikia apsvarstyti dozės mažinimą arba laipsnišką vartojimo nutraukimą.

Neuroleptinis piktybinis sindromas

Stebėta, tačiau staigiai nutraukus dopaminerginę terapiją buvo aprašyti simptomai, galimai rodantys neuroleptinį piktybinį sindromą. Dėl to rekomenduojama gydymą nutraukti palaipsniui (žr.

4.2 skyrių).

Nenormalus mąstymas ir elgesys

Buvo nustatyta nenormalaus mąstymo ir elgesio atvejų, kurie gali pasireikšti įvairiomis formomis, tokiomis kaip paranojinės mintys, iliuzijos, haliucinacijos, sumišimas, į psichozę panašus elgesys, orientacijos sutrikimas, agresyvus elgesys, susijaudinimas ir delyras.

Fibrozinės komplikacijos

Kai kuriems pacientams, gydytiems su ergo kilmės dopaminerginiais preparatais, buvo stebėta retroperitoninės fibrozės, plaučių infiltratų, skysčio susikaupimo pleuroje, pleuros sustorėjimo, perikardito ir širdies vožtuvų pakitimų atvejai. Šios komplikacijos dažniausiai išnyksta nutraukus gydymą, tačiau pilnas pasveikimas pasiekiamas ne visuomet.

Nors manoma, kad šios nepageidaujamos reakcijos yra susijusios su šių junginių ergolino struktūra, tačiau nėra žinoma ar kiti, ne ergo kilmės dopamino agonistai gali sukelti šiuos požymius.

Neuroleptikai

Neuroleptikai, kaip antiemetikai, neturi būti skiriami pacientams, vartojantiems dopamino agonistus (taip pat žr. 4.5 skyrių).

Oftalmologinis stebėjimas

Rekomenduojamas oftalmologinis stebėjimas reguliariais intervalais arba jei atsiranda regėjimo sutrikimų.

Karščio panaudojimas

Vieta, kurioje užklijuotas pleistras, negali būti veikiama išoriniu karščiu (ryškia saulės šviesa, šildančiomis pagalvėmis bei kitais šilumos šaltiniais, tokiais kaip pirtis, karšta vonia).

Klijavimo vietos reakcijos

Klijavimo vietoje gali atsirasti odos reakcijos ir jos dažniausiai būna lengvos arba vidutinio sunkumo. Rekomenduojama klijavimo vietą keisti kas dieną (pvz.: nuo dešinės pusės į kairę pusę bei nuo viršutinės kūno dalies į apatinę). Ta pati klijavimo vieta neturi būti naudojama 14 dienų. Jei atsiranda klijavimo vietos reakcijos, kurios trunka ilgiau nei keletas dienų arba išlieka ilgą laiką, jei jos sunkėja, arba jei odos reakcijos išplinta už klijavimo vietos ribų, pacientui individualiai turi būti įvertinamas rizikos/naudos santykis.

Jei atsiranda odos bėrimas arba sudirginimas nuo transderminės sistemos, toje vietoje kol oda užgis turi būti vengiama tiesioginės saulės šviesos poveikio, kadangi šis poveikis gali sąlygoti odos spalvos pakitimus.

Jei atsiranda su Leganto vartojimu susijusi generalizuota odos reakcija (pvz.: alerginis bėrimas, tame tarpe eritematozinis, makulinis, papulinis bėrimas arba niežulys), Leganto vartojimas turi būti nutraukiamas.

Periferinė edema

Klinikinių tyrimų metu pacientams, sergantiems Parkinsono liga, po 6 mėnesių specifinis periferinės edemos dažnis buvo apie 4% ir toks išliko per visą stebėjimo periodą iki 36 mėnesių.

Dopaminerginės nepageidaujamos reakcijos

Parkinsono liga sergantiems pacientams kai kurių dopaminerginių nepageidaujamų reakcijų, tokių kaip haliucinacijos, diskinezija ir periferinė edema, dažnis paprastai yra didesnis, skiriant kartu su L- dopa. Tai turi būti apgalvojama skiriant rotigotino.

Jautrumas sulfitams

Leganto sudėtyje yra natrio metabisulfito, kai kuriems žmonėms sulfitai gali sukelti alerginio tipo reakcijas, įskaitant anafilaksijos simptomus ir gyvybei pavojingas arba mažiau sunkius astmos epizodus.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Kadangi rotigotinas yra dopamino agonistas, dopamino antagonistai, tokie kaip neuroleptikai (pvz.: fenotiazinai, butirofenonai, tioksantenai) arba metoklopramidas, gali sumažinti Leganto efektyvumą, todėl reikėtų vengti vartojimo kartu. Dėl galimo suminio poveikio reikia būti atsargiam, jei pacientai kartu su rotigotinu vartoja raminančius vaistinius preparatus ar kitus CNS (centrinės nervų sistemos) depresantus (pvz. benzdiazepinus, antipsichotikus, antidepresantus) bei alkoholį.

L-dopa ir karbidopa vartojimas kartu su rotigotinu neturėjo poveikio rotigotino farmakokinetikai, taip pat rotigotinas neturėjo jokio poveikio L-dopa ir karbidopa farmakokinetikai.

Domperidono vartojimas kartu su rotigotinu neturėjo poveikio rotigotino farmakokinetikai.

Leganto gali sukelti šalutinį dopaminerginį L-dopa poveikį bei gali sukelti ir/arba pasunkinti jau egzistuojančią diskineziją, kaip aprašyta prie kitų dopamino agonistų.

Omeprazolio (CYP2C19 inhibitoriaus) 40 mg per dieną vartojimas neturėjo poveikio rotigotino farmakokinetikai ir metabolizmui sveikiems savanoriams.

Rotigotino vartojimas (3 mg/24 val.) neturėjo poveikio kontraceptikų (etinilestradiolio 0,03 mg, levonorgestrelio 0,15 mg), vartojamų per burną, farmakodinamikai ir farmakokinetikai. Sąveika su kitomis hormoninių kontraceptikų formomis nebuvo tirta.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vaisingos moterys, moterų kontracepcija

Nėštumui išvengti, vaisingos moterys turi naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą gydymo rotigotinu metu.

Nėštumas

Duomenų apie rotigotino vartojimą nėštumo metu nėra. Tyrimai su gyvūnais jokio teratogeninio poveikio žiurkėms ir triušiams neparodė, tačiau buvo nustatytas embriotoksinis poveikis žiurkėms ir pelėms esant nėščioms patelėms toksinėms dozėms (žr. 5.3 skyrių). Galimas pavojus žmogui nežinomas. Rotigotino nėštumo metu vartoti negalima.

Žindymas

Kadangi rotigotinas mažina prolaktino sekreciją žmonėms, galima tikėtis laktacijos slopinimo. Tyrimai su žiurkėmis parodė, kad rotigotinas ir/ar jo metabolitas (-ai) išsiskiriaį motinos pieną. Kadangi nėra duomenų apie žmones, žindymas turi būti nutraukiamas.

Vaisingumas

Informacijos apie vaisingumo tyrimus žiūrėkite 5.3 skyriuje.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Rotigotinas gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia stipriai.

Pacientai, gydomi rotigotinu bei kuriems pasireiškia mieguistumas ir/ar staigaus miego epizodai, turi būti informuojami nevairuoti bei nedalyvauti veikloje (pvz. nevaldyti mechanizmų), kurioje sumažėjusi reakcija gali kelti jiems patiems ar kitiems asmenims rimto sužalojimo ar mirties pavojų, tol kol tokie pasikartojantys epizodai ir mieguistumas nepranyksta (taip pat žr. 4.4 ir 4.5 skyrius).

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Remiantis apjungtų placebo kontroliuojamų klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo 1307 Leganto gydyti bei 607 placebo gavę pacientai, analize 72,5% pacientų, gavę Leganto, bei 58,0% pacientų, gavę placebo, minėjo bent vieną nepageidaujamą reakciją.

Gydymo pradžioje gali atsirasti dopaminerginės nepageidaujamos reakcijos, tokios kaip pykinimas ir vėmimas. Šios reakcijos dažniausiai yra lengvos arba vidutinio sunkumo ir praeinančios, net jei gydymas yra tęsiamas.

Nepageidaujamos reakcijos, kurias minėjo daugiau nei 10% pacientų, gydytų Leganto transderminiu pleistru, yra pykinimas, vėmimas, klijavimo vietos reakcijos, somnolencija, svaigimas ir galvos skausmas.

Tyrimuose, kuriuose klijavimo vieta buvo keičiama pagal nurodymus, pateiktus PCS ir pakuotės lapelyje, 35,7% iš 830 pacientų, vartojusių Leganto transderminį pleistrą patyrė klijavimo vietos reakcijas. Dauguma klijavimo vietos reakcijų buvo lengvos ar vidutinio sunkumo, apsiribojo tik klijavimo vieta ir tik 4,3% pacientų, gavusių Leganto, išliko nutraukus gydymą su Leganto.

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje

Toliau pateikta lentelė rodo anksčiau minimų tyrimų apibendrintų duomenų nepageidaujamas reakcijas, pasireiškusias pacientams su Parkinsono liga. Kiekvienoje organų sistemų klasėje nepageidaujamos reakcijos išvardytos pagal dažnį (pacientų, kuriems pasireiškė šalutinis poveikis, skaičių), kuris apibūdinamas taip: labai dažni (≥1/10); dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10); nedažni (nuo ≥1/1000 iki <1/100); reti (nuo ≥1/10000 iki <1/1000); labai reti (<1/10000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka.

Sistemų/organų

Labai dažni

Dažni

Nedažni

Reti

Dažnis

klasės pagal

 

 

 

 

nežinomas

MedDRA

 

 

 

 

 

Imuninės

 

 

Padidėjęs

 

 

sistemos

 

 

jautrumas,

 

 

sutrikimai

 

 

įskaitant

 

 

 

 

 

angioneurozinę

 

 

 

 

 

edemą, liežuvio

 

 

 

 

 

edemą ir lūpų

 

 

 

 

 

edemą

 

 

Psichikos

 

Suvokimo

Miego atakos arba

Psichoziniai

Dopamino

sutrikimai

 

sutrikimaia

staigūs miego

sutrikimai,

reguliacijos

 

 

(haliucinacijos,

priepuoliai,

obsesinis

sutrikimo

 

 

regos

paranoja, lytinio

kompulsinis

sindromasc

 

 

haliucinacijos,

potraukio

sutrikimas,

 

 

 

klausos

sutrikimaia

agresyvus

 

 

 

haliucinacijos,

(įskaitant

elgesys arba

 

 

 

iliuzijos), nemiga,

padidėjusį

agresijab,

 

 

 

miego sutrikimai,

seksualumą,

iliuzijosd,

 

 

 

košmarai,

sustiprėjusį

delyrasd

 

 

 

nenormalūs

libido), sumišimo

 

 

 

 

sapnai, impulsų

būsena,

 

 

 

 

kontrolės

orientacijos

 

 

 

 

sutrikimaia, d

sutrikimasd,

 

 

 

 

(įskaitant

susijaudinimasd

 

 

 

 

patologinio

 

 

 

 

 

lošimo maniją,

 

 

 

 

 

stereotipiją arba

 

 

 

 

 

įkyrybes, besaikį

 

 

 

 

 

valgymą arba

 

 

 

 

 

valgymo

 

 

 

 

 

sutrikimusb,

 

 

 

 

 

neįveikiamą

 

 

 

 

 

potraukį

 

 

 

 

 

apsipirktic)

 

 

 

Nervų sistemos

Somnolencija,

Sąmonės

 

Traukuliai

 

sutrikimai

svaigimas,

sutrikimai NECa

 

 

 

 

galvos skausmas

(įskaitant sinkopę,

 

 

 

 

 

vazovagalinę

 

 

 

 

 

sinkopę, sąmonės

 

 

 

 

 

praradimą),

 

 

 

 

 

diskinezija,

 

 

 

 

 

svaigulys pakeitus

 

 

 

 

 

kūno padėtį,

 

 

 

 

 

letargija

 

 

 

Akių sutrikimai

 

 

Neryškus

 

 

 

 

 

matymas,

 

 

 

 

 

regėjimo

 

 

 

 

 

pablogėjimas,

 

 

 

 

 

fotopsija

 

 

Ausų ir labirintų

 

Svaigimas

 

 

 

sutrikimai

 

(vertigo)

 

 

 

Širdies

 

Palpitacija

Prieširdžių

Supraventriku-

 

sutrikimai

 

 

virpėjimas

linė

 

 

 

 

 

tachikardija

 

Kraujagyslių

 

Ortostatinė

Hipotenzija

 

 

sutrikimai

 

hipotenzija,

 

 

 

 

 

hipertenzija

 

 

 

Kvėpavimo

 

Žagsulys

 

 

 

sistemos,

 

 

 

 

 

krūtinės ląstos ir

 

 

 

 

 

tarpuplaučio

 

 

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

 

Virškinimo

Pykinimas,

Vidurių

Pilvo skausmas

 

 

trakto

vėmimas

užkietėjimas,

 

 

 

sutrikimai

 

burnos sausumas,

 

 

 

 

 

dispepsija

 

 

 

Odos ir poodinio

 

Eritema,

Išplitęs

Išplitęs

 

audinio

 

padidėjęs

niežėjimas, odos

išbėrimas

 

sutrikimai

 

prakaitavimas,

sudirginimas,

 

 

 

 

niežėjimas

kontaktinis

 

 

 

 

 

dermatitas

 

 

Lytinės sistemos

 

 

Erekcijos

 

 

ir krūties

 

 

sutrikimai

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

 

Bendrieji

Klijavimo ir

Periferinė edema,

 

Irzlumas

 

sutrikimai ir

instiliavimo

asteninės būklėsa

 

 

 

vartojimo vietos

vietos reakcijosa

(įskaitant

 

 

 

pažeidimai

(įskaitant

nuovargį, asteniją,

 

 

 

 

eritemą,

bendrą

 

 

 

 

niežėjimą,

negalavimą)

 

 

 

 

sudirginimą,

 

 

 

 

 

išbėrimą,

 

 

 

 

 

dermatitą,

 

 

 

 

 

vezikules,

 

 

 

 

 

skausmą,

 

 

 

 

 

egzemą,

 

 

 

 

 

uždegimą,

 

 

 

 

 

patinimą,

 

 

 

 

 

dėmėtumą,

 

 

 

 

 

papules,

 

 

 

 

 

lupimąsi,

 

 

 

 

 

urtikariją,

 

 

 

 

 

padidėjusį

 

 

 

 

 

jautrumą)

 

 

 

 

Tyrimai

 

Svorio

Kepenų fermentų

 

 

 

 

sumažėjimas

(įskaitant AST,

 

 

 

 

 

ALT, GGT)

 

 

 

 

 

aktyvumo

 

 

 

 

 

padidėjimas,

 

 

 

 

 

svorio

 

 

 

 

 

padidėjimas,

 

 

 

 

 

širdies

 

 

 

 

 

susitraukimų

 

 

 

 

 

padažnėjimas,

 

 

 

 

 

KFK aktyvumo

 

 

 

 

 

padidėjimasd (žr.

 

 

 

 

 

„Ypatingos

 

 

 

 

 

populiacijos“)

 

 

Sužalojimai,

 

Kritimai

 

 

 

apsinuodijimai

 

 

 

 

 

ir procedūrų

 

 

 

 

 

komplikacijos

 

 

 

 

 

a Aukšto Lygio Terminas

b Pastebėta atvirų tyrimų metu

c Pastebėta po vaistinio preparato pateikimo į rinką

d Pastebėta 2011 m. atliktų apjungtų dvigubai aklų placebo kontroliuojamų tyrimų metu

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų aprašymas

Staigūs miego priepuoliai ir somnolencija

Rotigotinas yra siejamas su somnolencija, įskaitant pernelyg didelę somnolenciją dienos metu ir staigius miego priepuolio epizodus. Atskirais atvejais „staigūs miego priepuoliai“ įvykdavo vairuojant, to rezultatas buvo eismo avarijos (taip pat žr. 4.4 ir 4.7 skyrius).

Impulsų kontrolės sutrikimai

Pacientams, gydytiems dopamino agonistais, įskaitant rotigotiną, gali pasireikšti patologinė lošimo manija, sustiprėjęs seksualinis potraukis, padidėjęs seksualumas, kompulsinis potraukis išlaidauti ar apsipirkti, besaikis ir kompulsyvus valgymas (žr. 4.4 skyrių).

Ypatingos populiacijos

Padidėjusio kreatino fosfokinazės (KFK) aktyvumo nepageidaujamas reakcijas, vartojant rotigotino, buvo pastebėtos atliekant klinikinius tyrimus Japonijoje. Dvigubai aklų Parkinsono ligos ir NKS tyrimų metu jos pasireiškė 3,4% japonų, vartojusių rotigotino, lyginant su 1,9% vartojusių placebą. Dauguma padidėjusio KFK aktyvumo nepageidaujamų reakcijų, kurios pasireiškė visuose dvigubai akluose ir atviro stebėjimo tyrimuose, išnyko ir buvo lengvos. KFK aktyvumas nebuvo reguliariai tikrinamas kitose populiacijose.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

Simptomai

Labiausiai tikėtinos nepageidaujamos reakcijos yra susijusios su farmakodinaminiu dopamino agonistų profiliu, įskaitant pykinimą, vėmimą, hipotenziją, nevalingus judesius, haliucinacijas, konfūziją, traukulius ir kitus centrinės dopaminerginės stimuliacijos požymius.

Gydymas

Nėra žinomo dopamino agonistų priešnuodžio, juos perdozavus. Esant įtarimui, kad yra perdozavimas, reikia apgalvoti ar pleistras (-ai) turi būti nuimtas (-i), kadangi po pleistro (-ų) nuėmimo veikliosios medžiagos patekimas į organizmą sustoja ir rotigotino koncentracija plazmoje sparčiai sumažėja. Pacientas turi būti atidžiai stebimas, tame tarpe stebint širdies dažnį, širdies ritmą ir kraujo spaudimą. Perdozavimo gydymas gali pareikalauti bendrosios palaikomosios terapijos gyvybinių požymių palaikymui. Nesitikima, kad dializė gali padėti, nes rotigotinas nepasišalina dializės metu.

Jei yra būtinybė nutraukti rotigotino vartojimą, tai turi būti daroma palaipsniui tam, kad būtų išvengta piktybinio neuroleptinio sindromo.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė: antiparkinsoniniai vaistai, dopamino agonistai,; ATC kodas: N04BC09

Rotigotinas yra neergolino grupės dopamino agonistas, skirtas Parkinsono ligos ir neramių kojų sindromo požymių ir simptomų gydymui.

Veikimo mechanizmas

Manoma, kad rotigotino gydomasis poveikis Parkinsono liga sergantiems pacientams pasireiškia aktyvinant nucleus caudatus ir putamen D3, D2 ir D1 receptorius smegenyse.

Tikslus rotigotino veikimo mechanizmas neramių kojų sindromo gydymui nėra žinomas. Yra manoma, kad rotigotino poveikis daugiausia pasireiškia per dopamino receptorius.

Farmakodinaminis poveikis

Vertinant funkcinį poveikį į įvairius receptorių potipius ir jų pasiskirstymą smegenyse, rotigotinas yra D2 ir D3 receptorių agonistas, taip pat veikiantis į D1, D4 ir D5 receptorius. Ne dopaminerginiams receptoriams rotigotinas pasižymi antagonistiniu poveikiu alfa 2B ir agonistiniu poveikiu 5HT1A receptoriams, bet neveikia 5HT2B receptorių.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Rotigotino efektyvumas gydant idiopatinės Parkinsono ligos požymius ir simptomus buvo tiriamas daugianacionalinėje vaistinio preparato bandymo programoje, susidedančioje iš keturių pagrindinių, lygiagrečių grupių, randomizuotų, dvigubai aklų, placebu kontroliuojamų tyrimų ir trijų tyrimų, kurių metu buvo tiriami Parkinsono ligos specifiniai aspektai.

Du pagrindiniai tyrimai (SP512 I dalis ir SP513 I dalis), tiriantys rotigotino efektyvumą gydant idiopatinės Parkinsono ligos požymius ir simptomus, buvo atlikti pacientams, greta negaunantiems gydymo kitais dopamino agonistais ir kurie anksčiau nebuvo gydyti su L-dopa arba, kurių gydymas su L-dopa buvo ≤6 mėnesiai. Pirminis rezultatų įvertinimas buvo Unifikuotos Parkinsono ligos vertinimo skalės (angl. Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS)) Kasdieninio gyvenimo veiklos (angl. Activities of Daily Living (ADL)) komponento (II dalis) kartu su Motorinės funkcijos tyrimo (angl. Motor Examination) komponentu (III dalis) rezultatas. Efektyvumas buvo nustatytas pagal paciento atsaką į gydymą, remiantis atsakančiųjų skaičiaus pagerėjimu ir absoliučių taškų pagerėjimu susumuotose vertėse iš kombinuotų ADL ir Motorinės funkcijos tyrimo (UPDRS dalys II+III) rezultatų.

Dvigubai aklame SP512 I dalies tyrime 177 pacientai gavo rotigotiną, o 96 pacientai gavo placebo. Pacientams dozė buvo didinama iki optimalios rotigotino ar placebo dozės, didinant kas savaitę po 2 mg/24 val. pradedant nuo 2 mg/24 val. iki maksimalios 6 mg/24 val. dozės. Pacientai kiekvienoje gydymo grupėje buvo gydomi jiems optimalia doze 6 mėnesius.

Gydymo pabaigoje 91% pacientų, gydytų rotigotinu, optimali dozė buvo maksimali leistina dozė, t.y. 6 mg/24 val. 20% pagerėjimas buvo matomas 48% pacientų, vartojančių rotigotiną ir 19% pacientų gaunančių placebo (skirtumas 29%, PI95%, 18%, 39%, p<0,0001). Su rotigotinu, buvo nedidelis pagerėjimas UPDRS skalėje (II+III dalys) -3,98% (pradinis taškas 29,9), o placebo gydytuose pacientuose stebėtas pablogėjimas 1,31 taškais (pradinis taškas 30,0). Skirtumas buvo 5,28 taškai ir statistiškai reikšmingas (p<0,0001).

Dvigubai aklame SP513 I dalies tyrime, 213 pacientai gavo rotigotiną, 227 gavo ropinirolą, o 117 pacientai, gavo placebo. Pacientams dozė buvo didinama iki optimalios rotigotino dozės, didinant kas savaitę po 2 mg/24 val. pradedant nuo 2 mg/24 val. iki maksimalios 8 mg/24 val. dozės per 4 savaites. Ropinirolo grupėje pacientams buvo skiriama optimali dozė, iki maksimalios 24 mg/parą 13 savaičių laikotarpyje. Pacientai kiekvienoje gydymo grupėje buvo gydomi 6 mėnesius.

Kiekvieno gydymo pabaigoje, rotigotino grupėje 92% pacientų optimali dozė buvo maksimali leistina dozė, t.y. 8 mg/24 val. 20% pagerėjimas buvo matomas 52% pacientų, gydytų rotigotinu, 68% pacientų, gydytų ropiniroliu ir 30% pacientų, gydytų placebo (skirtumas tarp rotigotino ir placebo 21,7%; PI95%, 11,1%; 32,4%, skirtumas tarp ropinorolio ir placebo 38,4%, PI95%, 28,1%; 48,6%, skirtumas tarp ropinorolio ir rotigotino 16,6%; PI95%, 7,6%; 25,7%). Nežymus pagerėjimas UPDRS

skalėje (II-III dalys) buvo 6,83 taškai (pradinis taškas 33,2) rotigotino grupėje, 10,78 taškai ropinirolo grupėje (pradinis taškas 32,2) ir 2,33 taškai placebo grupėje (pradinis taškas 31,3). Visi skirtumai tarp aktyvaus gydymo ir placebo buvo statistiškai reikšmingi. Šis tyrimas neįrodė ne prastesnio rotigotino poveikio, lyginant su ropiniroliu.

Staigus ropinirolio, pramipeksolio ar kabergolino pakeitimo rotigotino transderminiu pleistru toleravimas ir jo poveikis tiriamųjų, sergančių idiopatine Parkinsono liga, simptomams buvo tiriami tolimesniame atvirame tyrime (SP824) daugiacentriame daugianacionaliniame tyrime. 116 pacientų ankstesnė geriamoji terapija buvo pakeista rotigotinu iki 8 mg/24 val., iš jų 47 buvo gydyti ropiniroliu iki 9 mg per parą, 47 buvo gydyti pramipeksoliu iki 2 mg per parą ir 22 buvo gydyti kabergolinu iki 3 mg per parą. Pereinant prie rotigotino, dozę reikėjo šiek tiek koreguoti (vidutiniškai 2 mg/24 val.)

tiktai 2 pacientams, nustojusiems vartoti ropinorolio, 5 pacientams, nustojusiems vartoti pramipeksolio ir 4 pacientams, nustojusiems vartoti kabergolino. Pagerėjimas buvo matomas UPDRS skalės I-IV dalyse. Saugumo duomenys nepasikeitė, lyginant su ankstesnių tyrimų duomenimis.

Atsitiktinės atrankos, atvirame tyrime (SP825), atliktuose su pacientais, sergančiais ankstyvos stadijos Parkinsono liga, 25 pacientai buvo atsitiktinai atrinkti gydyti rotigotinu ir 26 ropiniroliu. Abiejose grupėse gydymas buvo didinamas iki atitinkamai optimalios 8 mg/24 val dozės ar didžiausios 9 mg per parą dozės. Abiejose grupėse nustatytas ankstyvo ryto motorinių funkcijų ir miego pagerėjimas. Po 4 palaikomojo gydymo savaičių motoriniai simptomai (UPDRS skalės III dalis) pagerėjo 6,3±1,3 balo rotigotinu gydytiems pacientams ir 5,9±1,3 balo ropinirolio grupėje. Miegas (PDSS) pagerėjo 4,1±13,8 balo rotigotinu gydytiems pacientams ir 2,5±13,5 balo ropiniroliu gydytiems pacientams. Saugumo duomenys buvo panašūs, išskyrus klijavimo vietos reakcijas.

SP824 ir SP825 tyrimuose, atliktuose nuo pradinio lyginamojo tyrimo, buvo nustatytas ekvivalentiškų rotigotino ir ropinirolio dozių panašus veiksmingumas.

Du papildomi pagrindiniai tyrimai (SP650DB ir SP515) buvo atlikti pacientams, kartu gaunantiems gydymą su levodopa. Pirminis rezultatų įvertinimas buvo „išjungimo“ laiko (valandomis) sumažėjimas. Efektyvumas buvo nustatomas tiriant pacientų atsaką į gydymą pagal tiriamųjų atsaką ir absoliutų „išjungimo“ („off“) laiko trukmės pagerėjimą.

Dvigubai aklame tyrime SP650DB 113 pacientų gavo rotigotiną iki maksimalios 8 mg/24 val., 109 pacientų gavo rotigotiną iki maksimalios 12 mg/24 val. dozės ir 119 pacientų gavo placebo. Pacientams dozė buvo didinama iki jų optimalios rotigotino ar placebo dozės, dozes didinant kas savaitę po 2 mg/24 val., pradedant nuo 4 mg/24 val. Pacientai kiekvienoje gydymo grupėjė buvo gydomi jų optimaliomis dozėmis 6 mėnesius. Palaikomojo gydymo pabaigoje mažiausiai 30% pagerėjimas buvo stebimas 57% ir 55% tiriamųjų, gaunančių rotigotiną atitinkamai 8 mg/24 val. ir 12 mg/24 val. dozes, bei 34% tiriamųjų, gavusių placebo (skirtumai atitinkamai 22% ir 21%, PI95% 10%; 35% ir 8%; 33%, atitinkamai, p<0,001 abiejoms rotigotino grupėms). Vartojant rotigotiną vidutiniai „išjungimo“ laiko sumažėjimai buvo atitinkamai 2,7 ir 2,1 val., tuo tarpu placebo gavusių pacientų grupėje buvo stebimas 0,9 val. sumažėjimas. Skirtumai buvo statistiškai reikšmingi (p<0,001 ir p=0,003, atitinkamai).

Dvigubai aklame tyrime SP515 201 pacientas gavo rotigotiną, 200 gavo pramipeksolį ir 100 pacientų gavo placebo. Pacientams rotigotino dozės buvo didinamos iki jiems optimalių dozių, didinant kas savaitę po 2 mg/24 val. pradedant nuo 4 mg/24 val. iki maksimalios 16 mg/24 val. dozės. Pramipeksolio grupėje pacientai gavo 0,375 mg pirmąją savaitę, 0,75 mg antrąją savaitę ir dozė toliau buvo palaipsniui didinama po 0,75 mg iki jiems optimalios dozės, kai maksimali dozė buvo

4,5 mg/parą. Pacientai kiekvienoje gydymo grupėje buvo gydomi 4 mėnesius.

Palaikomojo gydymo pabaigoje mažiausiai 30% pagerėjimas buvo stebimas 60% tiriamųjų, gaunančių rotigotiną, 67% gaunančių pramipeksolį ir 35% gaunantiems placebo (skirtumas rotigotino prieš placebo 25%; PI95% 13%; 36%, skirtumas pramipeksolis prieš placebo 32% PI95% 21%; 43%, skirtumas pramipeksolis prieš rotigotiną 7%; PI95% -2%; 17%). Vidutinis „išjungimo“ („off“) laiko trukmės sumažėjimas rotigotino grupėje buvo 2,5 valandos, pramipeksolio grupėje 2,8 valandos ir placebo grupėje 0,9 valandos.Visi skirtumai tarp aktyvaus gydymo ir palcebo grupių buvo statistiškai reikšmingi.

Atliktas tolimesnis tarptautinis dvigubai aklas tyrimas (SP889), kuriame dalyvavo 287 ankstyvąja ar progresavusia Parkinsono liga sergantys pacientai, kuriems buvo nepakankama ankstyvo ryto motorinių simptomų kontrolė. 81,5 % pacientų kartu buvo gydomi levodopa. 190 pacientų gavo rotigotino ir 97 gavo placebo. Pacientams per 8 savaites dozė buvo didinama iki jiems optimalios rotigotino ar placebo dozės kas savaitę pridedant po 2 mg/24 val., pradedant nuo 2 mg/24 val. iki maksimalios 16 mg/24 val. dozės, vėliau skirtas 4 savaičių trukmės palaikomasis gydymas. Ankstyvo ryto motorinė funkcija, tirta pagal UPDRS skalės III dalį, ir naktinio miego sutrikimai, vertinti pagal modifikuotą Parkinsono ligos miego skalę (angl. modified Parkinson’s Disease Sleep Scale (PDSS-2)), buvo bendri pirminės vertinamosios baigties rodikliai. Palaikomojo gydymo laikotarpio pabaigoje UPDRS skalės III dalies įvertinimo vidurkis pagerėjo 7 balais rotigotino vartojusiems pacientams (pradinis įvertinimas 29,6) ir 3,9 balo vartojusiems placebą (pradinis įvertinimas 32,0). Bendrojo PDSS-2 skalės įvertinimo vidurkio pagerėjimas buvo 5,9 balo (vartojusiems rotigotiną, pradinis įvertinimas 19,3) ir 1,9 balo (vartojusiems placebą, pradinis įvertinimas 20,5). Gydymo rezultatų skirtumai vertinant pirminės vertinamosios baigties kintamuosius buvo statistiškai reikšmingi (p=0,0002 ir p<0,0001).

Prilipimas prie odos

Daugiacentriame, dvigubai aklame, randomizuotame, 2 atšakų, kryžminiame tyrime, kuriame dalyvavo 52 ambulatoriniai pacientai, pleistro laikomo pagerintoje kambario temperatūroje, prilipimas prie odos buvo lyginamas su pleistro, laikomo vėsioje vietoje, prilipimu, vartojant 8 mg/24 val. rotigotino pleistrą. Uždėto 24 valandoms pleistro prilipimas prie odos buvo matuojamas 2 dienas iš eilės. Pleistras, kuris buvo laikomas pagerintoje kambario temperatūroje, geriau prilipo prie odos, negu laikomas vėsesnėje vietoje, pademonstravus pakankamą prilipimą >90 % pleistrų (t.y. prilipo >70 % pleistro ploto) lyginant su <83 %. Buvo pranešta, kad odos toleravimas abiems formuluotėms buvo panašus. Dauguma pastebėtų eritemų buvo lengvos ir nebuvo sunkių.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Po užklijavimo rotigotinas yra pastoviai išskiriamas iš transderminio pleistro ir rezorbuojamas per odą. Pastovi koncentracija yra pasiekiama po vienos ar dviejų dienų užklijavus pleistrą ir vieną kartą per dieną klijuojant pleistrą, kuris yra nešiojamas 24 valandas, yra palaikoma stabiliame lygyje. Rotigotino koncentracijos plazmoje didėja proporcingai dozei dozės intervale nuo 1 mg/24 val. iki

24 mg/24 val.

Per 24 valandas apytiksliai 45% veikliosios medžiagos yra išskiriama iš pleistro į odą. Absoliutus biologinis prieinamumas po transderminio užklijavimo yra apytiksliai 37%.

Pleistro klijavimo vietos keitimas gali sąlygoti atskiromis dienomis skirtingus kiekius plazmoje. Rotigotino biologinio prieinamumo skirtumai svyruoja nuo 2% (viršutinė ranka prieš šoną) iki 46% (petys prieš šlaunį). Tačiau nėra parodymų apie žymų poveikį klinikiniam rezultatui.

Pasiskirstymas

Rotigotino jungimasis su plazmos baltymais in vitro yra apytiksliai 92%.

Tariamasis pasiskirstymo tūris žmogaus organizme yra apytiksliai 84 l/kg.

Biotransformacija

Rotigotinas yra aktyviai metabolizuojamas. Rotigotinas yra metabolizuojamas N-dealkilinimo taip pat tiesioginės bei antrinės konjugacijos pagalba. In vitro rezultatai rodo, kad skirtingos CYP izoformos gali katalizuoti rotigotino N-dealkilinimą. Pagrindiniai metabolitai yra pradinės medžiagos sulfatai ir gliukuronidai, taip pat N-dezalkil-metabolitai, kurie yra biologiškai neaktyvūs. Informacija apie metabolitus nėra baigta.

Eliminacija

Apytiksliai 71% rotigotino dozės yra šalinama su šlapimu ir mažoji dalis, apytiksliai 23%, yra šalinama su išmatomis.

Rotigotino klirensas po transderminio vartojimo yra apytiksliai 10 l/min., jo bendrasis eliminacijos pusperiodis yra 5-7 valandos. Farmakokinetikos savybės rodo bifazinį pasišalinimą, o pradinis eliminacijos pusperiodis yra apytiksliai 2–3 valandos.

Kadangi pleistras yra skiriamas per odą, nėra jokio maisto ir virškinamojo trakto būklės poveikio.

Ypatingos populiacijos

Kadangi gydymas su Leganto pradedamas mažomis dozėmis ir palaipsniui dozė didinama priklausomai nuo klinikinio toleravimo iki tol kol bus gaunamas terapinis efektas, dozės pritaikymas pagal lytį, svorį ar amžių nėra būtinas.

Sutrikusi kepenų ir inkstų funkcija

Pacientams su vidutiniu kepenų funkcijos sutrikimu bei lengvu-vidutiniu inkstų funkcijos sutrikimu nebuvo stebėtas rotigotino kiekio plazmoje padidėjimas. Leganto nebuvo tirtas pacientams su sunkiu kepenų funkcijos sutrikimu.

Rotigotino junginių plazmos lygiai ir jo desalkilo metabolitai didėja, esant blogesnei inkstų funkcijai. Tačiau nepanašu, kad šie metabolitai prisidės prie klinikinio efekto.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Kartotinės vaistinio preparato dozės ir ilgalaikiuose toksiškumo tyrimuose pagrindiniai poveikiai buvo susiję su dopamino agonistiniu farmakodinaminiu poveikiu ir to pasėkoje mažėjančia prolaktino sekrecija.

Po vienintelės rotigotino dozės suvartojimo žiurkėms ir beždžionėms buvo nustatytas jo jungimasis melanino turinčiuose audiniuose (pvz. akyse), tačiau tai lėtai pranyko per 14 dienų stebėjimo periodą. Transmisinės mikroskopijos pagalba 3 mėnesių tyrime su albinosinėmis žiurkėmis buvo nustatyta tinklainės degeneracija esant dozėms (mg/m2), ekvivalentiškoms 2,8 kartus didesnei nei maksimali rekomenduojama dozė žmonėms. Šis poveikis buvo labiau išreikštas žiurkių patelėms. Papildomi tyrimai išsamiau įvertinti specifinę patologiją nebuvo atlikti. Tinklainės degeneracija nebuvo stebėta rutininiuose histopatologiniuose akių tyrimuose, visuose atliktuose toksiškumo tyrimuose su visomis naudotomis gyvūnų rūšimis. Šių radinių svarba žmonėms yra nežinoma.

Karcinogeniškumo tyrime žiurkių patinams išsivystė Leidigo ląstelių navikai ir Leidigo ląstelių hiperplazija. Patelėms, esant vidutinėms ir didelėms dozėms, buvo nustatyti piktybiniai navikai, daugiausia gimdoje. Šie pakitimai yra gerai žinomi dopamino agonistų poveikiai žiurkėms po ilgalaikės terapijos ir nustatyti kaip nereikšmingi žmogui.

Rotigotino poveikiai reprodukcijai buvo tirti žiurkėms, triušiams ir pelėms. Rotigotinas nebuvo teratogeniškas visoms trims rūšims, tačiau buvo embriotoksiškas žiurkėms bei pelėms, esant nėščioms patelėms toksinėms dozėms. Rotigotinas neturėjo įtakos žiurkių patinų vaisingumui, tačiau žymiai sumažino žiurkių ir pelių patelių vaisingumą, tai ir dėl jo poveikio prolaktino kiekiui, kuris yra ypatingai reikšmingas graužikams.

Rotigotinas neskatino genų mutacijų Ames teste, tačiau in vitro atliekant pelių limfomos testą buvo stebėtas poveikis su metaboline aktyvacija ir silpnesnis poveikis be metabolinės aktyvacijos. Šis mutageninis poveikis gali būti priskiriamas prie klastogeninio rotigotino poveikio. Šis poveikis nebuvo patvirtintas atliekant in vivo pelių mikrobranduolių testą ir žiurkių neplanuotos DNR sintezės testą. Kadangi tai vyko daugiau ar mažiau kartu su sumažėjusiu santykiniu bendru ląstelių augimu, jis gali būti susijęs su citotoksiniu šio junginio poveikiu. Tačiau vieno teigiamo in vitro mutageniškumo tyrimo reikšmė nėra žinoma.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Viršutinis sluoksnis

Poliesterio plėvelė, silikonizuota, aliuminizuota,

padengta spalviniu pigmento (titano dioksidas (E171), geltonas pigmentas 95, raudonas pigmentas 166) sluoksniu ir su įspaudu (raudonas pigmentas 144, geltonas pigmentas 95, juodas pigmentas 7).

Lipnus matricos sluoksnis

Poli(dimetilsiloksano, trimetilsililsilikato)-kopolimerizatas, povidonas K90,

natrio metabisulfitas (E223), askorbilo palmitatas (E304) ir DL-alfa-tokoferolis (E307).

Nuimamas sluoksnis

Permatoma fluoropolimeru padengta poliesterio plėvelė.

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

30 mėnesių.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 °C temperatūroje.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Nulupamas paketėlis kartoninėje dėžutėje: viena pusė sudaryta iš etileno kopolimero (vidinis sluoksnis), aliuminio folijos, mažo tankio polietileninės plėvelės ir popieriaus; kita pusė sudaryta iš polietileno (vidinis sluoksnis), aliuminio, etileno kopolimero ir popieriaus.

Pakuotėje pradiniam gydymui yra 28 transderminiai pleistrai 4 dėžutėse po 7 2 mg, 4 mg, 6 mg ir 8 mg pleistrus kiekvienoje, atskirai supakuotus į paketėlius.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Po vartojimo pleistre lieka veikliosios medžiagos. Nuėmus vartotas pleistras turi būti sulenkiamas pusiau lipnia puse į vidų taip, kad matricos sluoksnis nebūtų išorėje, bei įdedamas į gamintojo paketėlį ir tuomet išmetamas. Vartotus ar nevartotus pleistrus reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų arba grąžinti į vaistinę.

7. REGISTRUOTOJAS

UCB Manufacturing Ireland Ltd.

Shannon, Industrial Estate,

Co. Clare, Airija

8. REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/11/695/055

9. REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 2011 m. birželio mėn. 16 d.

Paskutinio perregistravimo data 2016 m. sausio mėn. 14 d.

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

{MMMM m. {mėnesio} DD d.}

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai