Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Libertek (roflumilast) – Preparato charakteristikų santrauka - R03DX08

Updated on site: 08-Oct-2017

Vaisto pavadinimasLibertek
ATC kodasR03DX08
Sudėtisroflumilast
GamintojasAstraZeneca AB

Vykdoma papildoma šio vaistinio preparato stebėsena. Tai padės greitai nustatyti naują saugumo informaciją. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas. Apie tai, kaip pranešti apie nepageidaujamas reakcijas, žr. 4.8 skyriuje.

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Libertek 500 mikrogramų plėvele dengtos tabletės

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje tabletėje yra 500 mikrogramų roflumilasto.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas:

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 188,72 mg laktozės (monohidrato forma).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė (tabletė).

Geltona D raidės formos 9 mm plėvele dengta tabletė, vienoje pusėje įspausta „D“.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

Libertek vartojama palaikomajam sunkios su lėtiniu bronchitu susijusios lėtinės obstrukcinės plaučių ligos (LOPL) (po bronchodilatatorių pavartojimo FEV1 yra mažiau kaip 50% numatyto) gydymui suaugusiems žmonėms, kuriems pasireiškia dažni paūmėjimai (preparato vartojama papildomai, gydant bronchodilatatoriais).

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Rekomenduojama dozė yra 500 mikrogramų (viena tabletė) roflumilasto, ji vartojama kartą per parą.

Libertek gali reikėti vartoti kelias savaites, kol pasireikš poveikis (žr. 5.1 skyrių). Libertek tirtas klinikinių tyrimų, kurie truko iki vienerių metų, metu.

Specialios pacientų grupės

Senyviems žmonėms

Dozės koreguoti nereikia.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Dozės koreguoti nereikia.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Klinikinių duomenų apie pacientų, kuriems yra lengvas kepenų funkcijos sutrikimas (A pagal Child-Pugh), gydymą Libertek nepakanka, kad būtų galima rekomenduoti keisti dozę (žr. 5.2 skyrių), todėl tokiems ligoniams Libertek būtina skirti atsargiai.

Pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo ar sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (B arba C pagal Child-Pugh), Libertek vartoti negalima (žr. 4.3 skyrių).

Vaikų populiacija

Libertek vartojimas vaikams (iki 18 metų) nėra aktualus LOPL indikacijai.

Vartojimo metodas Vartoti per burną.

Tabletę reikia nuryti užgeriant vandeniu ir kasdien gerti tokiu pačiu metu. Tabletę galima gerti valgant arba nevalgant.

4.3Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai. Vidutinio sunkumo ar sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (B arba C pagal Child-Pugh).

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Visi pacientai, prieš pradėdami vartoti Libertek, turi būti informuoti apie riziką, susijusią su Libertek vartojimu, taip pat jiems turi būti išdalytos paciento kortelės.

Skubios pagalbos vaistiniai preparatai

Libertek nevartotinas kaip skubios pagalbos vaistinis preparatas ūmiam bronchų spazmui gydyti.

Kūno svorio mažėjimas

1 metų trukmės tyrimų (M2-124, M2-125) metu kūno svoris dažniau sumažėdavo roflumilastą vartojusiems ligoniams, nei placebo vartojusiems pacientams. Nutraukus roflumilasto vartojimą, daugumai pacientų buvęs kūno svoris grįždavo po 3 mėnesių.

Jei paciento kūno svoris yra mažas, jį būtina tikrinti kiekvieno apsilankymo metu. Pacientui būtina patarti reguliariai tikrinti kūno svorį. Jei kūno svoris pradeda kliniškai reikšmingai ir dėl nepaaiškinamų priežasčių mažėti, reikia nutraukti roflumilasto vartojimą ir toliau stebėti kūno svorį.

Specifinės klinikinės būklės

Kadangi nėra reikiamos patirties, pacientus, kurie serga sunkia imuninės sistemos liga (pvz., ŽIV infekcija, išsėtine skleroze, raudonąja vilklige, progresuojančia daugiažidinine leukoencefalopatija), sunkia ūmine infekcine liga, vėžiu (išskyrus bazinių ląstelių karcinomą), bei ligonius, gydomus imuninę sistemą slopinančiais preparatais (pvz., metotreksatu, azatioprinu, infliksimabu, etanerceptu ar ilgalaikį gydymą vartojamais per burną kortikosteroidais, išskyrus trumpalaikį gydymą sisteminio poveikio kortikosteroidais), gydyti roflumilastu pradėti negalima, o jau pradėtą gydymą roflumilastu būtina nutraukti. Patirties gydant ligonius, kuriems yra latentinė infekcinė liga, pvz., tuberkuliozė, virusinis hepatitas, virusinė herpinė infekcinė liga ir juostinė pūslelinė, yra nedaug.

Tyrimų su pacientais, kuriems yra stazinis širdies nepakankamumas (3 ir 4 klasės pagal NYHA), neatlikta, todėl tokių ligonių gydyti nerekomenduojama.

Psichikos sutrikimai

Roflumilasto vartojimas yra susijęs su psichikos sutrikimų, pvz., nemigos, nerimo, nervingumo ir depresijos, rizika. Retų su savižudybe susijusių minčių ir elgesio, įskaitant savižudybę, atvejų, paprastai per pirmąsias gydymo savaites, buvo ir pacientams, kuriems anksčiau buvo nustatyta depresija, ir tiems, kuriems depresijos nebuvo (žr. 4.8 skyrių).Jei ligonis praneša apie bet kokį esamą ar buvusį psichikos sutrikimo simptomą arba jei tuo pat metu planuojama vartoti kitokių vaistinių preparatų, galinčių sukelti psichikos sutrikimų, būtina gerai įvertinti gydymo roflumilastu pradžios ir tęsimo riziką ir naudą. Roflumilastu nerekomenduojama gydyti pacientus, kurie sirgo depresija, susijusia su mintimis

apie savižudybę ar su ja susijusiu elgesiu. Pacientams ir jų globėjams būtina lnurodyti, kad jie vaistinį preparatą skyrusiam specialistui praneštų apie bet kokį elgesio ar nuotaikos pokytį ar bet kokias mintis apie savižudybę. Jei atsiranda naujų psichikos sutrikimo simptomų ar esami simptomai pasunkėja, arba atsiranda su savižudybe susijusių minčių, arba būna bandoma nusižudyti, gydymą roflumilastu rekomenduojama nutraukti.

Išliekantis netoleravimas

Pirmosiomis gydymo savaitėmis gali atsirasti nepageidaujamų reakcijų, pvz., viduriavimas, pykinimas, pilvo skausmas ir galvos skausmas, kurios tęsiant gydymą dažniausiai išnyksta, tačiau jei netoleravimas išlieka, reikia iš naujo įvertinti gydymą roflumilastu. Toks poveikis gali pasireikšti tam tikriems pacientams, kurių organizme ekspozicija būna didesnė, pvz., juodaodėms nerūkančioms moterims (žr. 5.2 skyrių) ar ligoniams, kurie kartu vartoja CYP1A2/2C19/3A4 inhibitorių (pvz., fluvoksamino ir cimetidino) ar CYP1A2/3A4 inhibitoriaus enoksacino (žr. 4.5 skyrių).

Kūno svoris <60 kg

Gydymas roflumilastu gali padidinti miego sutrikimų (daugiausia nemigos) pasireiškimo riziką pacientams, kurių pradinis kūno svoris yra <60 kg, kadangi tokių pacientų organizme nustatytas didesnis bendrasis FDE4 slopinamasis poveikis (žr. 4.8 skyrių).

Teofilinas

Klinikinių duomenų, kurie paremtų Libertek vartojimą kartu su teofilinu palaikomajam gydymui, nėra, todėl tuo pat metu vartoti teofilino nerekomenduojama.

Laktozė

Libertek tabletėse yra laktozės. Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Sąveikos tyrimai atlikti tik suaugusiesiems.

Svarbiausias roflumilasto metabolizmo etapas yra N-oksidavimas, kurio metu roflumilastas virsta roflumilasto N-oksidu ir kurį katalizuoja CYP3A4 ir CYP1A2. Ir roflumilastui, ir roflumilasto N-oksidui būdingas vidinis fosfodiesterazės 4 (FDE4) slopinantis aktyvumas, todėl laikoma, kad pavartojus roflumilasto, bendras FDE4 slopinimas pasireiškia dėl kombinuoto roflumilasto ir roflumilasto N-oksido poveikio. Sąveikos su CYP1A2/3A4 inhibitoriumi enoksacinu ir CYP1A2/2C19/3A4 inhibitoriais cimetidinu bei fluvoksaminu tyrimų metu bendras FDE4 slopinamasis aktyvumas padidėjo atitinkamai 25%, 47% ir 59%. Tirta fluksoksamino dozė buvo 50 mg. Jei roflumilasto vartojama su minėtomis veikliosiomis medžiagomis, galimas ekspozicijos padidėjimas ir išliekantis netoleravimas. Tokiu atveju gydymą roflumilastu reikia apsvarstyti iš naujo (žr. 4.4 skyrių).

Pavartotas citochromo P450 fermento induktorius rifampicinas bendrą FDE4 slopinamąjį aktyvumą sumažino maždaug 60%. Vadinasi, stiprių citochromo P450 fermentų induktorių (pvz., fenobarbitalio, karbamazepino, fenitoino) vartojimas gali mažinti terapinį roflumilasto veiksmingumą. Dėl šios priežasties pacientų, vartojančių stiprių citochromo P450 fermentų induktorių, roflumilastu gydyti nerekomenduojama.

Klinikinių sąveikos su CYP3A4 inhibitoriais eritromicinu ir ketokonazolu tyrimų metu bendras FDE4 slopinamasis aktyvumas padidėjo 9%. Kartu vartojamas teofilinas bendrą FDE4 slopinamąjį aktyvumą padidino 8% (žr. 4.4 skyrių). Sąveikos su geriamaisiais kontraceptikais, kuriuose yra gestodeno ir etinilestradiolio, tyrimų metu bendras FDE4 slopinamasis aktyvumas padidėjo 17%. Minėtų veikliųjų medžiagų vartojantiems pacientams dozės koreguoti nereikia.

Sąveikos su inhaliuojamuoju salbutamoliu, formoteroliu, budezonidu, geriamuoju montelukastu, digoksinu, varfarinu, sildenafiliu ir midazolamu nepastebėta.

Kartu vartojami antacidiniai preparatai (kombinuotieji aliuminio hidroksido ir magnio hidroksido preparatai) roflumilasto ar jo N-oksido absorbcijos ar farmakokinetikos neveikia.

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vaisingo amžiaus moterys

Vaisingo amžiaus moterys turi būti informuotos, jog gydymo metu būtina naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą.

Roflumilasto nerekomenduojama vartoti vaisingo amžiaus moterims, kurios nenaudoja kontracepcijos priemonių.

Nėštumas

Duomenų apie roflumilasto vartojimą nėštumo metu nepakanka.

Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių). Roflumilasto nerekomenduojama vartoti nėštumo metu.

Nustatyta, kad roflumilastas prasiskverbia per vaikingų žiurkių placentą.

Žindymas

Esami farmakokinetikos tyrimų su gyvūnais duomenys rodo, kad roflumilastas ar jo metabolitai išsiskiria į gyvūnų pieną. Pavojaus krūtimi maitinamiems vaikams negalima atmesti. Roflumilastąs neturi būti vartojamas žindymo metu.

Vaisingumas

Poveikio žmogaus spermatogenezei tyrimų metu 500 mikrogramų roflumilasto dozė 3 gydymo mėnesių laikotarpiu bei dar 3 mėnesius po to poveikio spermos parametrams ar reprodukciniams hormonams nesukėlė.

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Libertek gebėjimo vairuoti ir valdyti mechanizmus neveikia.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Klinikinių LOPL tyrimų metu maždaug 16% roflumilasto vartojusių pacientų atsirado nepageidaujamų reakcijų (vartojusių placebo - 5%). Nepageidaujamos reakcijos, apie kurias dažniausiai pranešta, buvo viduriavimas (5,9%), sumažėjęs kūno svoris (3,4%), pykinimas (2,9%), pilvo skausmas (1,9%) ir galvos skausmas (1,7%). Dauguma šių reakcijų buvo lengvos arba vidutinio sunkumo. Šių nepageidaujamų reakcijų paprastai atsirasdavo pirmosiomis gydymo savaitėmis, gydymą tęsiant reakcijos dažniausiai išnykdavo.

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje

Toliau pateikiamas lentelėje išvardytų nepageidaujamų reakcijų suskirstymas pagal MedDRA dažnį.

Labai dažni (≥1/10), dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10), nedažni (nuo ≥1/1 000 iki <1/100), reti (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000), labai reti <1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos pateikiamos mažėjančio sunkumo tvarka.

1 lentelė. Klinikinių LOPL tyrimų metu ir po vaistinio preparato pateikimo rinkai nustatytos nepageidaujamos roflumilasto reakcijos

Dažnis

Dažni

Nedažni

Reti

Organų

 

 

 

sistemų klasė

 

 

 

Imuninės sistemos

 

Padidėjęs jautrumas

Angioneurozinė edema

sutrikimai

 

 

 

Endokrininiai sutrikimai

 

 

Ginekomastija

Metabolizmo ir mitybos

Sumažėjęs kūno

 

 

sutrikimai

svoris,

 

 

 

Sumažėjęs apetitas

 

 

Psichikos sutrikimai

Nemiga

Nerimas

Su savižudybe susijusios

 

 

 

mintys ir elgesys*

 

 

 

Depresija

 

 

 

Nervingumas

 

 

 

Panikos priepuolis

Nervų sistemos sutrikimai

Galvos skausmas

Tremoras

Disgeuzija

 

 

Galvos sukimasis

 

 

 

Galvos svaigimas

 

Širdies sutrikimai

 

Palpitacija

 

Kvėpavimo sistemos,

 

 

Kvėpavimo takų

krūtinės ląstos ir

 

 

infekcinė liga (išskyrus

tarpuplaučio sutrikimai

 

 

pneumoniją)

Virškinimo trakto

Viduriavimas

Gastritas

Kraujas išmatose

sutrikimai

Pykinimas

Vėmimas

Vidurių užkietėjimas

 

Pilvo skausmas

Gastroezofaginis

 

 

 

refliuksas

 

 

 

Dispepsija

 

Kepenų, tulžies pūslės ir

 

 

Gama-GT aktyvumo

latakų sutrikimai

 

 

padidėjimas

 

 

 

Aspartato

 

 

 

aminotransferazės (AST)

 

 

 

aktyvumo padidėjimas

Odos ir poodinio audinio

 

Išbėrimas

Dilgėlinė

sutrikimai

 

 

 

Skeleto, raumenų ir

 

Raumenų spazmas ir

Kreatino fosfokinazės

jungiamojo audinio

 

silpnumas

(KFK) aktyvumo

sutrikimai

 

Raumenų skausmas

kraujyje padidėjimas

 

 

Nugaros skausmas

 

Bendrieji sutrikimai ir

 

Bendrasis negalavimas

 

vartojimo vietos

 

Astenija

 

pažeidimai

 

Nuovargis

 

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

* Klinikinių tyrimų metu bei po vaisto pasirodymo rinkoje buvo retų su savižudybe susijusių minčių ir elgesio, įskaitant savižudybę, atvejų. Pacientams ir globėjams būtina pasakyti, kad atsiradus bet kokių minčių apie savižudybę jie praneštų preparato skyrusiam specialistui (taip pat žr. 4.4 skyrių).

Kitos ypatingos populiacijos

Tyrimo RO-2455-404-RD metu buvo nustatytas didesnis miego sutrikimų (daugiausia nemigos) dažnis 75 metų ar vyresniems pacientams, gydytiems roflumilastu, palyginti su placebą vartojusiais pacientais

(3,9%, palyginti su 2,3%). Be to, didesnis dažnis nustatytas ir jaunesniems kaip 75 metų pacientams, gydytiems roflumilastu, palyginti su placebą vartojusiais pacientais (3,1%, palyginti su 2,0%).

Tyrimo RO-2455-404-RD metu buvo nustatytas didesnis miego sutrikimų (daugiausia nemigos) dažnis pacientams, kurių pradinis kūno svoris buvo <60 kg ir kurie buvo gydomi roflumilastu, palyginti su placebą vartojusiais pacientais (6,0%, palyginti su 1,7%). Pacientams, kurių pradinis kūno svoris buvo ≥60 kg ir kurie buvo gydomi roflumilastu arba vartojo placebą, tokių sutrikimų dažnis buvo atitinkamai 2,5% ir 2,2%.

Vartojimas kartu su ilgai veikiančiais antimuskarininiais preparatais (IVAP)

Tyrimo RO-2455-404-RD metu pacientams, kurie roflumilasto vartojo kartu su ilgai veikiančiais antimuskarininiais preparatais (IVAP), įkvepiamaisiais kortikosteroidais (IK) ir ilgai veikiančiais beta-2 adrenoreceptorių agonistais (IVBA), palyginti su pacientais, kurie roflumilasto vartojo tik kartu su IK ir IVBA, dažniau pasireiškė kūno svorio sumažėjimas, apetito sumažėjimas, galvos skausmas ir depresija. Dažnio skirtumas tarp roflumilastą ir placebą vartojusių pacientų skaitine prasme buvo didesnis, jei kartu buvo vartojama IVBA, vertinant kūno svorio sumažėjimą (7,2%, palyginti su 4,2%), apetito sumažėjimą (3,7%, palyginti su 2,0%), galvos skausmą (2,4%, palyginti su 1,1%) ir depresiją (1,4%, palyginti su -0,3%).

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Simptomai

I fazės tyrimų metu po vienkartinės 2 500 mikrogramų dozės pavartojimo ir po vienkartinės

5 000 mikrogramų dozės (dešimt kartų didesnės už rekomenduojamą dozę) pavartojimo dažniau atsirasdavo tokių simptomų: galvos skausmas, virškinimo trakto sutrikimai, galvos svaigimas, palpitacija, alpulys, odos drėgnumas bei lipnumas bei arterinė hipotenzija.

Gydymas

Perdozavus rekomenduojamas tinkamas palaikomasis gydymas. Kadangi didelė dalis roflumilasto būna prisijungusi prie baltymų, netikėtina, kad preparatas būtų veiksmingai šalinamas hemodialize. Ar roflumilastas dializuojamas peritonine dialize, nežinoma.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – vaistiniai preparatai nuo obstrukcinių plaučių ligų, kiti sisteminio poveikio vaistiniai preparatai nuo obstrukcinių plaučių ligų, ATC kodas – R03DX07

Veikimo mechanizmas

Roflumilastas yra FDE4 inhibitorius, nesteroidinė uždegimą slopinanti aktyvioji medžiaga, kuri slopina ir sisteminį, ir plaučiuose pasireiškiantį uždegimą, susijusį su LOPL. Veikimo mechanizmas yra FDE4, svarbaus ciklinį adenozino monofosfatą (cAMF) metabolizuojančio fermento, randamo struktūrinėse ir su uždegimu susijusiose ląstelėse, svarbiose LOPL patogenezei, slopinimas. Roflumilasto taikiniai yra FDE4A, 4B ir 4D jungimosi variantai, poveikis jiems yra panašus (nanomolių ribose). Afinitetas FDE4C jungimosi variantui yra 5-10 kartų mažesnis. Toks veikimo mechanizmas bei poveikio selektyvumas būdingi ir roflumilasto N-oksidui, kuris yra pagrindinis veiklusis roflumilasto metabolitas.

Farmakodinaminis poveikis

Tyrimų su eksperimentiniais modeliais metu FDE4 slopinimas padidino cAMF kiekį ląstelėse ir sumažino su LOPL susijusį leukocitų, kvėpavimo takų ir plaučių kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelių, endotelio ir kvėpavimo takų epitelinių ląstelių bei fibroblastų funkcijos sutrikimą. In vitro stimuliuojant žmogaus neutrofilus, makrofagus ar limfocitus, roflumilastas ir roflumilasto N-oksidas slopina uždegimo mediatorių, pvz., leukotrieno B4, reaktyviųjų deguonies darinių, tumoro nekrozės faktoriaus α, interferono γ ir granzimo B, išsiskyrimą.

LOPL sergančių pacientų skrepliuose roflumilastas mažino neutrofilų kiekį. Be to, roflumilastas sveikiems savanoriams mažino endotoksinų sukeltą neutrofilų ir eozinofilų srautą į kvėpavimo takus.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Dviejų patvirtinamųjų atkartojamųjų vienerių metų trukmės tyrimų (M2-124 ir M2-125) ir dviejų papildomų šešių mėnesių trukmės tyrimų (M2-127 ir M2-128) metu į atsitiktines imtis iš viso įtraukti 4 768 pacientai, iš jų 2 374 vartojo roflumilasto. Pagal struktūrą tyrimai buvo paralelinių grupių, dvigubai koduoti ir placebu kontroliuojami.

Į vienerių metų trukmės tyrimus buvo įtraukiami pacientai, kurie sirgo sunkia arba labai sunkia LOPL [FEV1 (forsuotas iškvėpimo tūris per vieną sekundę) ≤50% nuo numatyto], susijusia su lėtiniu bronchitu, kuriems per pastaruosius metus buvo mažiausiai vienas dokumentuotas paūmėjimas ir kuriems prieš tyrimą buvo simptomų (vertinant pagal kosulio ir skreplių skalę). Ilgai veikiančius beta adrenoreceptorių agonistus (IVBA) tyrimų metu vartoti buvo leidžiama, jų vartojo maždaug 50% tiriamųjų. Trumpai veikiančių anticholinerginių preparatų (TVAP) galėjo vartoti IVBA nevartojantys ligoniai. Greitai veikiančių vaistinių preparatų (salbutamolio ar albuterolio) buvo galima vartoti pagal poreikį. Tyrimų metu inhaliuojamųjų kortikosteroidų ir teofilino vartoti buvo draudžiama. Į tyrimą nebuvo įtraukiami pacientai, kuriems nebuvo paūmėjimų.

Jungtinės vienerių metų trukmės tyrimų M2-124 ir M2-125 rezultatų analizės metu nustatyta, kad kartą per parą vartojama 500 mikrogramų roflumilasto dozė reikšmingai gerina plaučių funkciją, palyginti su placebo poveikiu: FEV1 prieš bronchodilatatorių pavartojimą (pagrindinė vertinamoji baigtis) padidėjo 48 ml (p<0,0001), FEV1 po bronchodilatatorių pavartojimo - 55 ml (p<0,0001). Plaučių funkcijos pagerėjimas buvo akivaizdus jau pirmojo apsilankymo metu (po 4 savaičių) ir išliko iki vienerių metų (gydymo laikotarpio pabaigos). Vidutinio sunkumo paūmėjimo (kai būtinas gydymas sisteminio poveikio gliukokortikosteroidais) ir sunkaus paūmėjimo (kai pacientą būtina gydyti ligoninėje arba jis miršta) dažnis (pacientui per metus) po 1 metų buvo 1,142 vartojant roflumilasto ir 1,374 vartojant placebo, atitinkamas santykinės rizikos sumažėjimas buvo 16,9% (95% PI: nuo 8,2% iki 24,8%) (pagrindinė vertinamoji baigtis, p=0,0003). Poveikis buvo panašus, t. y. nepriklausė nuo ankstesnio gydymo inhaliuojamaisias kortikosteroidais ar gydymo IVBA tuo pat metu. Pacientų, kuriems būdavo dažni paūmėjimai (mažiausiai 2 paūmėjimai per paskutinius metus), paūmėjimų dažnis buvo

1,526 vartojant roflumilasto ir 1,941 vartojant placebo, atitinkamas santykinės rizikos sumažėjimas buvo 21,3% (95% PI: nuo 7,5% iki 33,1%). Roflumilastas paūmėjimo dažnumo pacientų, sergančių vidutinio sunkumo LOPL, pogrupyje reikšmingai nesumažino.

Vidutinis vidutinio sunkumo ir sunkaus paūmėjimo dažnumo sumažėjimas, vartojant roflumilasto ir IVBA, palyginti su placebu, buvo 21% (p=0,0011). Atitinkamas vidutinis paūmėjimų dažnumo sumažėjimas ligoniams, kurie IVBA nevartojo, buvo 15% (p=0,0387). Pacientų, kurie mirė dėl bet kokios priežasties, skaičius placebo ir roflumilasto grupėse buvo vienodas (po 42 mirtis kiekvienoje grupėje; 2,7% kiekvienoje grupėje; jungtinė analizė).

Į du papildomus 1 metų trukmės tyrimus (M2-111 ir M2-112) iš viso buvo įtraukta ir į atsitiktines imtis suskirstyta 2 690 ligonių. Priešingai nei dviejuose patvirtinamuosiuose tyrimuose, lėtinis bronchitas ir LOPL paūmėjimai anamnezėje nebuvo būtini, kad pacientą būtų galima įtraukti į tyrimą. Inhaliuojamųjų kortikosteroidų vartojo 809 (61%) roflumilasto vartoję pacientai, IVBA ir teofilino vartoti nebuvo galima. Nustatyta, kad kartą per parą vartojama 500 mikrogramų roflumilasto dozė plaučių funkciją gerina reikšmingai daugiau, negu placebas: FEV1 prieš bronchodilatatorių pavartojimą padidėjo 51 ml (p<0,0001), FEV1 po bronchodilatatorių pavartojimo - 53 ml (p<0,0001). Paūmėjimų (apibrėžtų protokole) dažnis atskirų tyrimų metu roflumilasto vartojantiems pacientams reikšmingai

nesumažėjo: 13,5% M2-111 tyrime ir 6,6% M2-112 tyrime; p= nereikšmingas). Nepageidaujamų reiškinių dažnumas nepriklausė nuo gydymo inhaliuojamaisiais kortikosteroidais tuo pat metu.

Dviejuose šešių mėnesių papildomuose tyrimuose (M2-127 ir M2-128) dalyvavo pacientai, LOPL sirgę mažiausiai 12 mėnesių prieš įtraukimą į tyrimą. Į abu tyrimus buvo įtraukti vidutinio sunkumo arba sunkia liga sirgę ligoniai, kuriems buvo negrįžtama kvėpavimo takų obstrukcija ir kurių FEV1 buvo 40-70% numatyto. Roflumilasto ar placebo buvo pradėta vartoti nuolat gydant ilgai veikiančiais bronchodilatatoriais (salmeteroliu tyrimo M2-127 metu bei tiotropiu tyrimo M2-128 metu). Dviejų šešių mėnesių tyrimų metu FEV1 prieš bronchodilatatorių pavartojimą reikšmingai padidėjo: 49 ml papildomai greta bronchus plečiančio tuo pat metu vartojamo salmeterolio poveikio M2-127 tyrimo metu (pagrindinė vertinamoji baigtis, p<0,0001) ir 80 ml greta tiotropio poveikio M2-128 tyrimo metu (pagrindinė vertinamoji baigtis, p<0,0001).

RO-2455-404-RD buvo vienerių metų tyrimas, kuriame dalyvavusių LOPL sergančių pacientų pradinis FEV1 (prieš bronchodilatatorių pavartojimą) buvo <50% numatyto normalaus rodmens ir jiems dažnai pasireikšdavo paūmėjimų. Tyrimo metu lygintas roflumilasto poveikis LOPL paūmėjimų dažniui pacientams, kurie vartojo fiksuotos dozės IVBA ir įkvepiamojo kortikosteroido derinį arba placebą. Iš viso 1935 pacientams atsitiktinės atrankos būdu buvo skirtas dvigubai koduotas gydymas, iš jų maždaug 70% tyrimo metu vartojo ir ilgai veikiančių antimuskarininių preparatų (IVAP). Pagrindinė vertinamoji baigtis buvo vidutinio sunkumo ir sunkių LOPL paūmėjimų dažnio sumažėjimas paciento metams. Sunkių LOPL paūmėjimų dažnis ir FEV1 pokytis buvo vertinami kaip antrinės svarbiausios vertinamosios baigtys.

2 lentelė. RO-2455-404-RD tyrimo LOPL paūmėjimo vertinamųjų baigčių apibendrinimas

 

 

Roflumil

 

Roflumilasto/Placebo santykis

 

 

 

astas

Placebas

 

 

 

Dvipusi

 

 

 

 

 

 

 

(N=969)

(N=966)

 

 

 

s p

Paūmėjimo

Analizės

Dažnis

Dažnis

Dažnio

Pokytis

 

rodmu

kategorija

modelis

(n)

(n)

santykis

(%)

95% PI

o

Vidutinio

Puasono

0,805

0,927

 

 

0,753,

 

sunkumo arba

regresija

(380)

(432)

0,868

-13,2

0,0529

1,002

sunkus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vidutinio

Puasono

0,574

0,627

0,914

-8,6

0,775,

0,2875

sunkumo

regresija

(287)

(333)

1,078

 

 

 

Sunkus

Neigiama

0,239

0,315

 

 

0,601,

 

 

binominė

(151)

(192)

0,757

-24,3

0,0175

 

0,952

 

regresija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nustatyta vidutinio sunkumo ir sunkių paūmėjimo suretėjimo tendencija 52 savaičių laikotarpiu roflumilastu gydytiems tiriamiesiems, palyginti su vartojusiais placebą, tačiau statistiškai reikšmingas skirtumas pasiektas nebuvo (2 lentelė). Iš anksto numatyta jautrumo analizė naudojant neigiamos binominės regresijos modelį parodė statistiškai reikšmingą -14,2% skirtumą (dažnio santykis: 0,86; 95% PI: nuo 0,74 iki 0,99).

Protokolinės Puasono regresijos analizės ir Puasono regresijos numatytų gydyti analizės, pašalinus nereikšmingą jautrumą (angl. non-significant sensitivity to drop-out), metu nustatytas dažnio santykis buvo atitinkamai 0,81 (95% PI: nuo 0,69 iki 0,94) ir 0,89 (95% PI: nuo 0,77 iki 1,02).

Sumažėjimas buvo pasiektas ir pacientų, kurie tuo pat metu buvo gydomi IVAP (dažnio santykis: 0,88; 95% PI: nuo 0,75 iki 1,04), ir pacientų, kurie IVAP gydomi nebuvo (dažnio santykis: 0,83; 95% PI: nuo 0,62 iki 1,12), pogrupiuose.

Sunkių paūmėjimų dažnis sumažėjo bendroje pacientų grupėje (dažnio santykis: 0,76; 95% PI: nuo 0,60 iki 0,95): dažnis buvo 0,24 paciento metų, palyginti su 0,32 paciento metų dažniu placebą vartojusiųjų grupėje. Panašus sumažėjimas buvo nustatytas pacientų, kurie tuo pat metu buvo gydomi IVAP (dažnio

santykis: 0,77; 95% PI: nuo 0,60 iki 0,99), ir pacientų, kurie nebuvo gydomi IVAP (dažnio santykis: 0,71; 95% PI: nuo 0,42 iki 1,20), pogrupiuose.

Roflumilastas pagerino plaučių funkciją po 4 gydymo savaičių (poveikis išliko 52 savaites). FEV1 po bronchodilatatorių pavartojimo roflumilasto vartojusiųjų grupėje padidėjo 52 ml (95% PI: 40, 65 ml), placebo grupėje sumažėjo 4 ml (95% PI: -16, 9 ml). Nustatytas kliniškai reikšmingas FEV1 po bronchodilatatorių pavartojimo pagerėjimas 56 ml roflumilasto vartojusiųjų grupėje, palyginti su vartojusiais placebą (95% PI: 38, 73 ml).

Dvigubai koduoto gydymo laikotarpiu nuo bet kokios priežasties mirė septyniolika (1,8%) roflumilasto grupės ir 18 (1,9%) placebo grupės pacientų, 7 (0,7%) kiekvienos grupės pacientai mirė nuo LOPL paūmėjimo. Dalis pacientų, kuriems dvigubai koduoto gydymo laikotarpiu pasireiškė bent

1 nepageidaujamas reiškinys, buvo 648 pacientai (66,9%) roflumilasto grupėje ir 572 (59,2%) pacientai placebo grupėje. RO-2455-404-RD tyrimo metu vartojant roflumilasto nustatytos nepageidaujamos reakcijos atitiko jau įtrauktas į 4.8 skyrių.

Daugiau roflumilasto grupės pacientų (27,6%), palyginti su vartojusiais placebą (19,8%), nutraukė tiriamojo vaistinio preparato vartojimą dėl bet kokios priežasties (rizikos santykis: 1,40; 95% PI: nuo 1,19 iki 1,65). Pagrindinės pasitraukimo iš tyrimo priežastys buvo sutikimo panaikinimas ir pranešti nepageidaujami reiškiniai.

Vaikų populiacija

Europos vaistų agentūra nereikalauja įsipareigoti pateikti rezultatų tyrimų, atliktų su roflumilastu visuose vaikų, sergančių lėtine obstrukcine plaučių liga, pogrupiuose (žr. 4.2 skyriuje informaciją apie vartojimą vaikams).

5.2Farmakokinetinės savybės

Roflumilastas žmogaus organizme ekstensyviai metabolizuojamas, susidaro pagrindinis farmakodinaminį poveikį sukeliantis aktyvus metabolitas roflumilasto N-oksidas. Kadangi ir roflumilastas, ir roflumilasto N-oksidas in vivo sukelia FDE4 slopinamąjį poveikį, farmakokinetiniai teiginiai remiasi bendruoju FDE4 slopinamuoju aktyvumu (t. y. bendrąja roflumilasto ir roflumilasto N-oksido ekspozicija).

Absorbcija

Pavartojus 500 mikrogramų geriamojo preparato dozę, absoliutus biologinis roflumilasto prieinamumas būna maždaug 80%. Didžiausia roflumilasto koncentracija plazmoje paprastai atsiranda po preparato pavartojimo nevalgius praėjus maždaug vienai valandai (svyruoja nuo 0,5 iki 2 valandų). Didžiausia metabolito N-oksido koncentracija atsiranda maždaug po aštuonių valandų (svyruoja nuo 4 iki

13 valandų). Maistas bendro FDE4 slopinamojo aktyvumo neveikia, tačiau ilgina laiką iki didžiausios roflumilasto koncentracijos (tmax) atsiradimo viena valanda ir Cmax mažina maždaug 40%. Vis dėlto roflumilasto N-oksido Cmax ir tmax nekinta.

Pasiskirstymas

Prie plazmos baltymų roflumilasto ir jo metabolito N-oksido prisijungia atitinkamai maždaug 99% ir 97%. Pavartotos vienkartinės 500 mikrogramų roflumilasto dozės pasiskirstymo tūris yra maždaug

2,9 l/kg kūno svorio. Dėl savo fizikinių ir cheminių savybių roflumilastas gerai pasiskirsto organuose ir audiniuose, įskaitant riebalinį pelių, žiurkėnų ir žiurkių audinį. Ankstyvosios pasiskirstymo fazės metu daug preparato penetruoja į audinius, vėliau seka gausios eliminacijos iš riebalinio audinio fazė (ją tikriausiai lemia gausus pirminės medžiagos virtimas roflumilasto N-oksidu). Šių tyrimų su žiurkėmis ir radioaktyviais izotopais pažymėtu roflumilastu metu nustatyta, kad per smegenų ir kraujo barjerą prasiskverbia nedaug vaistinio preparato. Duomenų apie specifinį roflumilasto ar jo metabolitų kaupimąsi ar susilaikymą organuose ir riebaliniame audinyje negauta.

Biotransformacija

Roflumilastas ekstensyviai metabolizuojamas I fazės (dalyvauja citochromas P450) ir II fazės (konjugacijos) reakcijų metu. Metabolitas N-oksidas yra metabolitas, kurio žmogaus plazmoje būna daugiausia. N-oksido metabolito plazmos AUC būna vidutiniškai 10 kartų didesnis nei roflumilasto plazmos AUC. Dėl šios priežasties metabolitas N-oksidas laikomas pagrindine bendrą FDE4 slopinamąjį poveikį in vivo sukeliančia medžiaga.

In vitro tyrimų bei klinikinių sąveikos tyrimų metu gauti duomenys rodo, kad roflumilasto metabolizmą, kurio metu susidaro metabolitas N-oksidas, sukelia CYP1A2 ir 3A4. Tolesnių in vitro tyrimų su žmogaus kepenų mikrosomomis duomenimis, terapinė roflumilasto ar roflumilasto N-oksido koncentracija neslopina CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 ar 4A9/11. Vadinasi, yra maža tikimybė, kad pasireikš reikšminga sąveika su medžiagomis, kurių metabolizme dalyvauja šie P450 fermentai. Be to, in vitro tyrimų metu roflumilastas CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19 ar 3A4/5 neslopino, o CYP2B6 slopino silpnai.

Eliminacija

Trumpos intraveninės infuzijos būdu pavartoto roflumilasto plazmos klirensas yra maždaug 9,6 l/val. Pavartojus geriamojo preparato, veiksmingo pusinės roflumilasto ir jo metabolito N-oksido eliminacijos iš plazmos laiko mediana buvo atitinkamai maždaug 17 valandų ir 30 valandų. Preparato vartojant kartą per parą, pusiausvyrinė roflumilasto ir jo metabolito N-oksido koncentracija plazmoje nusistovi atitinkamai maždaug po 4 dienų ir 6 dienų. Pavartojus į veną ar išgėrus radioaktyviais izotopais pažymėto roflumilasto, maždaug 20% radioaktyvumo išsiskiria su išmatomis, 70% - su šlapimu neaktyvių metabolitų pavidalu.

Linijiškumas ir nelinijiškumas

Vartojant 250-1 000 mikrogramų dozę, roflumilasto ir jo metabolito N-oksido farmakokinetiniai parametrai yra proporcingi dozei.

Specialios populiacijos

Senyvų pacientų, moterų ir nebaltaodžių organizme bendras FDE4 slopinamasis aktyvumas padidėja, rūkalių organizme – šiek tiek sumažėja. Nė vienu atveju pokytis nelaikomas kliniškai reikšmingu. Minėtiems ligoniams dozės koreguoti nereikia. Veiksnių kombinacija, pvz., pacientė yra juodaodė nerūkanti moteris, gali padidinti ekspoziciją ir sukelti nuolatinį netoleravimą. Tokiu atveju gydymą roflumilastu reikia apsvarstyti iš naujo (žr. 4.4 skyrių).

Tyrimo RO-2455-404-RD metu bendrasis FDE4 slopinamasis poveikis (nustatytas remiantis ex vivo nesujungta frakcija), palyginti su nustatytu bendrojoje populiacijoje, buvo 15% didesnis ≥75 metų pacientams ir 11% didesnis pacientams, kurių pradinis kūno svoris buvo <60 kg (žr. 4.4 skyrių).

Inkstų funkcijos sutrikimas

Pacientams, kuriems buvo sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas 10-30 ml/min.), bendras FDE4 slopinantis aktyvumas sumažėjo 9%. Dozės koreguoti nereikia.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Kartą per parą vartojamos 250 mikrogramų roflumilasto dozės farmakokinetika tirta su 16 ligonių, kuriems buvo lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas (A ir B klasė pagal Child-Pugh). A klasės pagal Child-Pugh pacientams bendras FDE4 slopinamasis aktyvumas padidėjo maždaug 20%, B klasės pagal Child-Pugh ligoniams - maždaug 90%. Modeliavimas rodo, kad

250 mikrogramų ir 500 mikrogramų roflumilasto dozės yra proporcingos lengvu ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimu sergantiems ligoniams. A klasės pagal Child-Pugh ligonius būtina gydyti atsargiai (žr. 4.2 skyrių). Pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo ar sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (B arba C pagal Child-Pugh), roflumilasto vartoti negalima (žr. 4.3 skyrių).

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Duomenų apie galimą imunotoksinį, odos jautrumą sukeliantį ar fototoksinį poveikį nėra.

Žiurkėms pasireiškė nedidelis patinų vislumo sumažėjimas, susijęs su toksiniu poveikiu antsėklidžiui. Kitoms graužikų rūšims ir negraužikams (įskaitant beždžiones) toksinio poveikio antsėklidžiui ar sėklos parametrų pokyčių neatsirado, nors ekspozicija buvo didesnė.

Vieno iš dviejų embriono ir vaisiaus vystymosi tyrimų su žiurkėmis metu vartojant toksinį poveikį patelei sukeliančią dozę, dažniau nevisiškai sukaulėdavo kaukolės kaulai. Vieno iš trijų vislumo ir embriono bei vaisiaus vystymosi tyrimų su žiurkėmis metu buvo embriono žuvimo po implantacijos atvejų. Triušiams embriono žuvimo po implantacijos atvejų nebuvo. Pailgėjo pelių vaikingumo laikotarpis.

Šių duomenų reikšmė žmogui nežinoma.

Svarbiausias saugumo farmakologinių ir toksinio poveikio tyrimų metu nustatytas poveikis pasireiškė, kai dozė ir ekspozicija buvo didesnės už būnančias terapinio vartojimo atveju. Dažniausiai atsirasdavo virškinimo trakto sutrikimų (t. y. vėmimas, skrandžio sekrecijos padidėjimas, skrandžio erozija, žarnyno uždegimas) ir širdies sutrikimų (t. y. židininių hemoragijų, hemosiderino nuosėdų ir limfo-histiocitinių ląstelių infiltracija į dešinįjį prieširdį šunims bei kraujospūdžio sumažėjimas ir širdies plakimo padažnėjimas žiurkėms, gvinėjinėms kiaulėms ir šunims).

Toksinio kartotinių dozių poveikio bei kancerogeninio poveikio tyrimų metu pasireiškė graužikams specifinis toksinis poveikis nosies gleivinei. Manoma, kad tokį poveikį sukelia ADCP (4-amino-3,5-dichloro-piridino) N-oksido tarpinė specifiškai graužikų uodžiamojoje gleivinėje susidaranti medžiaga, kuriai būdingas šioms rūšims (t. y. pelėms, žiurkėms ir žiurkėnams) specifinis jungimosi afinitetas.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Branduolys

Laktozė monohidratas

Kukurūzų krakmolas

Povidonas (K90)

Magnio stearatas

Plėvelė

Hipromeliozė

Makrogolis 4000

Titano dioksidas (E171)

Geltonasis geležies oksidas (E172)

6.2Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3Tinkamumo laikas

3 metai.

6.4Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

PVC/PVDC aliuminio lizdinės plokštelės, pakuotėje yra 10, 30 arba 90 plėvele dengtų tablečių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.

7.RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Švedija

8.RINKODAROS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/11/666/001-003

9.RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO / ATNAUJINIMO DATA

Rinkodaros teisė pirmą kartą suteikta 2011 m. vasario mėn. 28 d. Rinkodaros teisė paskutinį kartą atnaujinta 2015 m. balandžio mėn. 24 d.

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai