Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Lifmior (etanercept) – Preparato charakteristikų santrauka - L04AB01

Updated on site: 08-Oct-2017

Vaisto pavadinimasLifmior
ATC kodasL04AB01
Sudėtisetanercept
GamintojasPfizer Limited Ramsgate Road Sandwich Kent CT13 9NJ United Kingdom

Vykdoma papildoma šio vaistinio preparato stebėsena. Tai padės greitai nustatyti naują saugumo informaciją. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas. Apie tai, kaip pranešti apie nepageidaujamas reakcijas, žr. 4.8 skyriuje.

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

LIFMIOR 25 mg milteliai ir tirpiklis injekciniam tirpalui

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Viename flakone yra 25 mg etanercepto.

Etanerceptas yra žmogaus naviko nekrozės faktoriaus receptoriaus p75 Fc sulietas baltymas, pagamintas DNR rekombinantinės technologijos būdu kininių žiurkėnukų patelių kiaušidžių (KŽK) žinduolių ekspresinėje sistemoje. Etanerceptas yra chimerinio baltymo dimeras, gautas genų inžinerijos būdu suliejant žmogaus naviko nekrozės faktoriaus 2 receptoriaus (TNFR2/p75) ekstraląstelinį ligandą surišantį domeną su žmogaus IgG1 Fc domenu. Šio Fc komponento sudėtyje yra šarnyrinis, CH2 ir CH3 regionai, tačiau nėra IgG1 CH1 regiono. Etanerceptas yra 934 aminorūgščių baltymas, jo numanomas molekulinis svoris – apie 150 kilodaltonų.

Specifinis etanercepto aktyvumas yra 1,7 × 106 vienetų/mg.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Milteliai ir tirpiklis injekciniam tirpalui (injekciniai milteliai).

Milteliai yra balti. Tirpiklis yra skaidrus, bespalvis skystis.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

Reumatoidinis artritas

LIFMIOR kartu su metotreksatu vartojamas suaugusių žmonių vidutinio sunkumo ir sunkiam aktyviam reumatoidiniam artritui gydyti, kai ligos eigą modifikuojantys vaistai nuo reumato, įskaitant metotreksatą (išskyrus atvejus, kai jį vartoti draudžiama), buvo nepakankamai veiksmingi.

Galima taikyti LIFMIOR monoterapiją tuo atveju, kai ligonis metotreksato netoleruoja arba toliau vartoti metotreksato negalima.

LIFMIOR taip pat galima gydyti suaugusius ligonius, sergančius sunkiu, aktyviu ir progresuojančiu reumatoidiniu artritu, kurie anksčiau metotreksato nevartojo.

Rentgenologinio tyrimo duomenimis, vienas arba kartu su metotreksatu vartojamas LIFMIOR mažina sąnarių ligų progresavimo greitį; taip pat preparatas gerina fizinę funkciją.

Jaunatvinis (juvenilinis) idiopatinis artritas

Poliartrito (reumatoidinis faktorius teigiamas arba neigiamas) ir išplitusio oligoartrito gydymas vaikams nuo 2 metų ir paaugliams, kurių atsakas į gydymą metotreksatu yra nepakankamas arba yra įrodyta, kad jie netoleruoja gydymo metotreksatu.

Psoriazinio artrito gydymas paaugliams nuo 12 metų, kurių atsakas į gydymą metotreksatu yra nepakankamas arba yra įrodyta, kad jie netoleruoja gydymo metotreksatu.

Su entezitu susijusio artrito gydymas paaugliams nuo 12 metų, kurių atsakas į įprastinį gydymą yra nepakankamas arba yra įrodyta, kad jie netoleruoja įprastinio gydymo.

LIFMIOR tyrimų su jaunesniais kaip 2 metų kūdikiais neatlikta.

Psoriazinis artritas

Suaugusiems pacientams, sergantiems aktyviu ir progresuojančiu psoriaziniu artritu, kai prieš tai ligą modifikuojančių vaistų nuo reumato poveikis buvo nepakankamas. Psoriaziniu artritu sergantiems pacientams LIFMIOR pagerina fizinę funkciją; rentgenologinio tyrimo duomenimis, šios ligos simetrinio poliartrito potipiais sergantiems pacientams vaistinis preparatas mažina sąnarių ligų progresavimo greitį.

Ašinis spondiloartritas

Ankilozinis spondilitas (AS)

Suaugusiems pacientams, sergantiems sunkiu aktyviu ankiloziniu spondilitu ir kuriems gydymo įprastiniais preparatais poveikis buvo nepakankamas.

Ašinis spondiloartritas be radiografinių požymių

Suaugusiems pacientams, sergantiems sunkiu ašiniu spondiloartritu be radiografinių požymių, kuriems pasireiškia objektyvių uždegimo požymių, pavyzdžiui, C-reaktyvaus baltymo (CRB) ir (arba) magnetinio rezonanso tyrimu (MRT) nustatomas požymių sustiprėjimas, ir kurių atsakas į gydymą nesteroidiniais vaistais nuo uždegimo (NVNU) nepakankamas.

Plokštelinė psoriazė

Suaugusiems pacientams, sergantiems vidutinio sunkumo ir sunkia plokšteline psoriaze, kuriems gydymas kitais sisteminio poveikio preparatais, įskaitant ciklosporiną, metotreksatą arba psoraleną ir A spektro ultravioletinius spindulius (PUVA) (žr. 5.1 skyrių), buvo nesėkmingas arba šiuos preparatus vartoti draudžiama, arba pacientas jų netoleruoja.

Vaikų ir paauglių plokštelinė psoriazė

6 metų ir vyresniems vaikams ir paaugliams, sergantiems lėtine sunkia plokšteline psoriaze, kuriems gydymas kitais sisteminio poveikio preparatais arba fototerapija buvo nesėkmingas arba pacientas jų netoleruoja.

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

LIFMIOR skirti ir gydymą stebėti gali tik tinkamos kvalifikacijos gydytojas – reumatoidinio, jaunatvinio idiopatinio, psoriazinio artrito, ankilozinio spondilito, ašinio spondiloartrito be radiografinių požymių, plokštelinės psoriazės arba vaikų ir paauglių plokštelinės psoriazės specialistas, turintis patirties diagnozuojant ir gydant šias ligas. LIFMIOR gydomiems pacientams reikia išduoti Įspėjamąją paciento kortelę.

Tiekiamas 10 mg, 25 mg ir 50 mg stiprumo LIFMIOR.

Dozavimas

Reumatoidinis artritas

Rekomenduojamą 25 mg LIFMIOR dozę švirkšti du kartus per savaitę. Įrodyta, kad alternatyvus vartojimo būdas – 50 mg vieną kartą per savaitę – taip pat yra saugus ir veiksmingas (žr. 5.1 skyrių).

Psoriazinis artritas, ankilozinis spondilitas ir ašinis spondiloartritas be radiografinių požymių

Rekomenduojama dozė – 25 mg LIFMIOR du kartus per savaitę arba 50 mg vieną kartą per savaitę.

Visoms aukščiau nurodytoms indikacijoms prieinami duomenys rodo, kad paprastai klinikinis atsakas pasiekiamas per 12 gydymo savaičių. Jeigu šiuo laikotarpiu pacientui nepasireiškė atsakas į gydymą, gydymo tęsimą būtina kruopščiai apsvarstyti.

Plokštelinė psoriazė

Rekomenduojama vartoti 25 mg LIFMIOR dozę du kartus per savaitę arba 50 mg dozę vieną kartą per savaitę. Iki 12 savaičių galima vartoti 50 mg du kartus per savaitę dozę, vėliau, jeigu būtina – 25 mg du kartus per savaitę arba 50 mg dozę vieną kartą per savaitę. LIFMIOR reikia vartoti iki 24 savaičių, kol pasireiškia remisija. Kai kuriems suaugusiems pacientams gali būti taikomas nenutrūkstamas gydymas ilgiau kaip 24 savaites (žr. 5.1 skyrių). Pacientams, kuriems po 12 savaičių poveikis nepasireiškia, tolimesnį preparato vartojimą reikia nutraukti. Jeigu pakartotinai skiriamas LIFMIOR, reikia laikytis aukščiau nurodytos gydymo trukmės. Vartoti 25 mg dozę du kartus per savaitę arba

50 mg dozę vieną kartą per savaitę.

Ypatingos pacientų grupės

Inkstų ir kepenų funkcijos sutrikimas

Dozės keisti nereikia.

Senyvi pacientai

Dozės koreguoti nebūtina. Dozavimas ir vartojimas toks pat kaip 18-64 metų pacientams.

Vaikų populiacija

Jaunatvinis (juvenilinis) idiopatinis artritas

Rekomenduojama dozė yra 0,4 mg/kg (kiekviena dozė ne didesnė kaip 25 mg), kurią reikia leisti po oda du kartus per savaitę kas 3-4 dienas, arba 0,8 mg/kg (kiekviena dozė ne didesnė kaip 50 mg), kurią reikia vartoti vieną kartą per savaitę. Pacientų, kuriems nėra atsako po 4 mėnesių, gydymą apsvarsčius reikia nutraukti.

10 mg stiprumo flakonas gali būti tinkamesnis vartojimui vaikų, kurie serga JIA ir sveriantiems mažiau kaip 25 kg.

Oficialių klinikinių tyrimų su 2-3 metų vaikais neatlikta. Vis dėlto riboti saugumo duomenys iš pacientų registro rodo, kad kiekvieną savaitę suleidžiant po oda 0,8 mg/kg dozę, saugumo savybės 2-3 metų vaikams yra panašios į suaugusiųjų bei 4 metų ar vyresnių vaikų (žr. 5.1 skyrių).

LIFMIOR paprastai netinka vartoti jaunesniems nei 2 metų vaikams jaunatviniam (juveniliniam) idiopatiniam artritui gydyti.

Vaikų ir paauglių plokštelinė psoriazė (6 metų ir vyresni)

Rekomenduojama dozė yra 0,8 mg/kg (iki ne daugiau kaip 50 mg vienoje dozėje) kartą per savaitę ne ilgiau kaip 24 savaites. Pacientams, kuriems po 12 savaičių atsako į gydymą nepastebima, gydymą būtina nutraukti.

Jei indikuotinas pakartotinis gydymas LIFMIOR, reikia laikytis aukščiau nurodytų rekomendacijų dėl gydymo trukmės. Reikia skirti kartą per savaitę vartoti 0,8 mg/kg dozę (iki ne daugiau kaip 50 mg vienoje dozėje).

LIFMIOR paprastai netinka vartoti jaunesniems kaip 6 metų vaikams plokštelinei psoriazei gydyti.

Vartojimo metodas

LIFMIOR švirkščiamas po oda. LIFMIOR miltelius tirpalui prieš vartojimą reikia ištirpinti 1 ml tirpiklio (žr. 6.6 skyrių).

Išsamią LIFMIOR flakono turinio ruošimo ir vartojimo instrukciją žr. pakuotės lapelio 7 skyriuje ,,LIFMIOR tirpalo ruošimo ir švirkštimo taisyklės“.

4.3Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Sepsis ar sepsio grėsmė.

LIFMIOR nereikėtų pradėti vartoti, jei sergama aktyviomis infekcinėmis ligomis, tarp jų lėtinėmis ar lokaliomis.

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Tam, kad patobulinti biologinio vaistinio preparato atsekamumą, paciento byloje reikia aiškiai įrašyti (nurodyti) vaistinio preparato firminį pavadinimą ir serijos numerį.

Infekcinės ligos

Prieš gydymą LIFMIOR, gydymo metu ir po gydymo reikia tikrinti, ar pacientams nėra infekcijų, atsižvelgiant į tai, kad etanercepto vidutinis pusinės eliminacijos laikas yra maždaug 70 val. (nuo 7 val. iki 300 val.).

Vartojant LIFMIOR buvo pranešta apie sunkias infekcines ligas, sepsį, tuberkuliozę ir oportunistines infekcijas, įskaitant invazines grybelines infekcijas, listeriozę ir legioneliozę (žr. 4.8 skyrių). Šias infekcijas sukėlė bakterijos, mikobakterijos, grybeliai, virusai ir parazitai (įskaitant pirmuonis). Kai kuriais atvejais infekcijų, ypač grybelinių ir kitų oportunistinių infekcijų, nepavyko atpažinti, tai sąlygojo tinkamo gydymo uždelsimą ir kartais mirtį. Nustatant, ar pacientas serga infekcija, reikia atsižvelgti į paciento riziką sirgti atitinkamomis oportunistinėmis infekcijomis (pvz., dėl endeminių mikozių).

Ligonių, kuriems vartojant LIFMIOR vystosi nauja infekcinė liga, būklę reikia atidžiai stebėti. LIFMIOR vartojimą reikia nutraukti, jei pacientui prasideda sunki infekcinė liga. LIFMIOR saugumas ir veiksmingumas lėtinėmis infekcinėmis ligomis sergantiems pacientams nenustatytas. Gydytojas privalo būti atsargus, jeigu LIFMIOR skiria pacientams, anksčiau sirgusiems kartotinėmis ar lėtinėmis infekcinėmis ligomis, arba pacientai serga kitomis gretutinėmis ligomis, kurios gali sąlygoti infekcinių ligų atsiradimą, pavyzdžiui, sunkios formos ar menkai pasiduodančiu gydymui cukriniu diabetu.

Tuberkuliozė

LIFMIOR gydytiems pacientams nustatyti aktyvios tuberkuliozės atvejai, įskaitant miliarinę tuberkuliozę ir ne plaučių tuberkuliozę.

Prieš pradedant gydymą LIFMIOR, reikia įvertinti, ar kiekvienas pacientas serga aktyvia ir neaktyvia (latentine) tuberkulioze. Šis įvertinimas turi apimti išsamią ligos istoriją su asmenine tuberkuliozės ar galimo ankstesnio kontakto su sergančiuoju tuberkulioze ir ankstesnio ir (arba) dabar taikomo imunosupresinio gydymo anamneze. Visiems pacientams reikia atlikti atitinkamus patikros tyrimus, t. y., tuberkulino odos testą ir krūtinės ląstos rentgeno tyrimą (gali būti taikomos vietinės rekomendacijos). Atliktus tyrimus rekomenduojama įrašyti į įspėjamąją paciento kortelę. Vaistus skiriantys asmenys turi atsižvelgti į tai, kad turberkulino odos testo rezultatai gali būti klaidingai neigiami, ypač pacientų, kurie sunkiai serga arba kurių imunitetas yra susilpnėjęs.

Jei diagnozuota aktyvi tuberkuliozė, gydymo LIFMIOR pradėti negalima. Jei diagnozuota neaktyvi (latentinė) tuberkuliozė, latentinės tuberkuliozės gydymą reikia pradėti vaistais nuo tuberkuliozės prieš pradedant skirti LIFMIOR ir laikantis vietinių rekomendacijų. Tokiu atveju reikia labai gerai įvertinti gydymo LIFMIOR naudos ir rizikos santykį.

Visus pacientus reikia informuoti, kad gydymo LIFMIOR metu pastebėję tuberkuliozei būdingus požymius ir (arba) simptomus (pvz., nepraeinantį kosulį, išsekimą ir (arba) svorio kritimą, nedidelį karščiavimą), kreiptųsi į gydytojus.

Hepatito B reaktyvacija

Pranešta apie hepatito B reaktyvaciją pacientams, kurie anksčiau buvo infekuoti hepatito B virusu (HBV) ir kuriems buvo skiriama kartu vartojamų TNF antagonistų, įskaitant LIFMIOR. Tai apima pranešimus apie hepatito B reaktyvaciją pacientams, kurių HBc antikūnų tyrimų rezultatai buvo teigiami, bet HBsAg tyrimų rezultatai neigiami. Prieš pradedant gydymą LIFMIOR pacientus reikia ištirti dėl HBV infekcijos. Pacientams, kurių HBV infekcijos tyrimų rezultatai teigiami, rekomenduojama pasikonsultuoti su gydytoju, turinčiu hepatito B gydymo patirties. Pacientams, kurie anksčiau buvo infekuoti HBV, LIFMIOR reikia skirti atsargiai. Reikia stebėti, ar šiems pacientams juos gydant ir kelias savaites nutraukus gydymą nepasireiškia aktyvios HBV infekcijos požymių ir simptomų. Apie HBV infekuotų pacientų gydymą priešvirusiniais vaistiniais preparatais, vartojamais kartu su TNF antagonistais, duomenų nepakanka. Pacientams, kuriems išsivysto HBV infekcija, turi būti nutrauktas LIFMIOR vartojimas ir skirtas efektyvus priešvirusinis gydymas kartu su atitinkamu palaikomuoju gydymu.

Hepatito C pasunkėjimas

LIFMIOR vartojantiems pacientams nustatyti hepatito C pasunkėjimo atvejai. Pacientams, anksčiau sirgusiems hepatitu C, LIFMIOR reikia vartoti atsargiai.

Vartojimas kartu su anakinra

LIFMIOR ir anakinros vartojimas, palyginus su vien LIFMIOR vartojimu, susijęs su sunkių infekcinių ligų ir neutropenijos pavojumi. Didesnė šio derinio klinikinė nauda nenustatyta. Todėl vartoti kartu LIFMIOR ir anakinrą nerekomenduojama (žr. 4.5 ir 4.8 skyrius).

Vartojimas kartu su abataceptu

Klinikinių tyrimų metu, vartojant abataceptą ir LIFMIOR kartu, padažnėjo sunkių nepageidaujamų reiškinių. Didesnė šio derinio klinikinė nauda nenustatyta; toks vartojimas nerekomenduotinas (žr. 4.5 skyrių).

Alerginės reakcijos

Dažnai pranešama apie alergines reakcijas, atsirandančias vartojant LIFMIOR. Pasireiškė alerginės reakcijos, tarp jų angioedema ir dilgėlinė; pasitaikė sunkių reakcijų. Prasidėjus bet kuriai sunkiai alerginei ar anafilaksinei reakcijai, LIFMIOR vartojimą reikia nedelsiant nutraukti ir pradėti atitinkamą gydymą.

Imunosupresija

TNF antagonistai, įskaitant LIFMIOR, gali bloginti organizmo apsaugą nuo infekcijų ir piktybinių procesų, nes TNF daro poveikį uždegimui ir moduliuoja ląstelinį imuninį atsaką. Tyrimo, kuriame dalyvavo 49 LIFMIOR vartoję suaugę pacientai, sergantys reumatoidiniu artritu, duomenimis, nebuvo įrodymų, kad slopinama lėto tipo padidėjusio jautrumo reakcija, sumažėja imunoglobulinų kiekis ar pakinta efektorinių ląstelių populiacijų sudėtis.

Dviem pacientams, sergantiems idiopatiniu jaunatviniu artritu, prasidėjo vėjaraupiai ir atsirado aseptinio meningito požymių ir simptomų, kurie praėjo be pasekmių. Pacientams, kurie glaudžiai kontaktavo su asmenimis, sergančiais varicella viruso sukelta infekcine liga, LIFMIOR vartojimą reikia laikinai nutraukti ir galbūt skirti profilaktinį gydymą imunoglobulinu prieš Varicella Zoster.

LIFMIOR saugumas ir veiksmingumas, esant imunosupresijai, nenustatytas.

Piktybinės ligos ir limfoproliferaciniai sutrikimai

Solidiniai ir kraujodaros piktybiniai navikai (išskyrus odos vėžį)

Vaistui esant rinkoje, nustatyti įvairių piktybinių ligų (įskaitant krūties ir plaučių karcinomą bei limfomą) atvejai (žr. 4.8 skyrių).

Kontroliuojamų klinikinių TNF antagonistų tyrimų metu pacientai, gydyti TNF antagonistais, dažniau susirgo limfoma, palyginti su kontrolinės grupės ligoniais. Vis dėlto toks sutrikimas atsirado retai, o placebo vartoję pacientai stebėti trumpiau nei TNF antagonistais gydyti ligoniai. Preparatui esant

rinkoje, TNF antagonistais gydytiems pacientams nustatyta leukemijos atvejų. Ilgai trunkančiu labai aktyviu uždegiminiu reumatoidiniu artritu sergantiems žmonėms apskritai padidėja limfomos ir leukemijos atsiradimo pavojus; tai apsunkina rizikos įvertinimą.

Remiantis turimais duomenimis, negalima paneigti limfomos, leukemijos ar kitų kraujodaros ar solidinių piktybinių ligų atsiradimo pavojaus TNF antagonistais gydomiems pacientams. Gydymą TNF antagonistais reikia skirti atsargiai pacientams, kuriems anksčiau nustatyta piktybinė liga arba kai svarstoma, ar reikia tęsti gydymą pacientams, kuriems atsirado piktybinė liga.

Preparatui esant rinkoje, nustatyti piktybinių ligų (kartais mirtinų) atvejai vaikams, paaugliams ir jauniems (iki 22 metų) suaugusiesiems, gydytiems TNF antagonistais (gydymas pradėtas ≤ 18 metų amžiaus), įskaitant LIFMIOR. Maždaug pusė iš šių atvejų buvo limfomos. Kiti atvejai buvo įvairios piktybinės ligos, įskaitant retas piktybines ligas, paprastai susijusias su imunosupresija. Negalima paneigti piktybinių ligų atsiradimo pavojaus TNF antagonistais gydomiems vaikams ir paaugliams.

Odos vėžys

TNF antagonistais, įskaitant LIFMIOR, gydytiems pacientams nustatyta melanominio ir nemelanominio odos vėžio (NMOV) atvejų. Preparatui esant rinkoje, LIFMIOR gydytiems pacientams labai nedažnai nustatyta Merkelio ląstelių karcinomos atvejų. Visiems pacientams, ypač kuriems yra odos vėžio rizikos veiksnių, rekomenduojama reguliariai atlikti odos tyrimus.

Apjungus kontroliuojamų klinikinių tyrimų rezultatus, LIFMIOR vartojusių pacientų grupėje nustatyta daugiau NMOV atvejų nei kontrolinį preparatą vartojusioje grupėje, ypač psoriaze sergantiems pacientams.

Vakcinacija

Gyvosios vakcinos neskirti gydymo LIFMIOR metu. Nėra duomenų apie antrinį infekcijos perdavimą gyva vakcina pacientams, vartojantiems LIFMIOR. Dvigubai aklo, placebu kontroliuojamo atsitiktinių imčių tyrimo metu 184 psoriaziniu artritu sergantiems suaugusiems pacientams 4 savaitę buvo suleista polivalentinė pneumokokinė polisacharidinė vakcina. Daugumai tyrime dalyvavusių psoriaziniu artritu sirgusių bei LIFMIOR vartojusių pacientų pasireiškė veiksmingas B ląstelių imuninis atsakas į pneumokokinę polisacharidinę vakciną, bet apskritai titrai buvo vidutiniškai mažesni, o keliems pacientams – dvigubai didesni, palyginti su nevartojusiais LIFMIOR. Klinikinė šio poveikio reikšmė nežinoma.

Antikūnų susidarymas

Vartojant LIFMIOR gali susidaryti autoimuninių antikūnų (žr. 4.8 skyrių).

Hematologiniai sutrikimai

Pranešta, kad retai ligoniams, vartojantiems LIFMIOR, gali būti pancitopenija ir itin retai aplastinė anemija, kuri kartais baigiasi mirtimi. Reikia būti atsargiems, jei būtina skirti LIFMIOR ligoniui, kuriam yra buvusi kraujo diskrazija. Pacientus ir tėvus ir (arba) globėjus reikia įspėti, kad LIFMIOR vartojimo laikotarpiu atsiradus požymių ar simptomų, rodančių kraujo diskraziją ar infekciją (pvz., nuolatinis karščiavimas, ryklės skausmas, kraujosruvos, kraujavimas, blyškumas), būtina nedelsiant kreiptis į gydytoją. Tokius pacientus reikia skubiai ištirti, atlikti išsamų kraujo tyrimą; jei nustatoma kraujo diskrazija, LIFMIOR vartojimą reikia nutraukti.

Neurologiniai sutrikimai

Kai kuriems pacientams, vartojantiems LIFMIOR, retai pasireiškė demielinizuojantys CNS sutrikimai (žr. 4.8 skyrių). Taip pat labai retai nustatyta demielinizuojančios polineuropatijos (įskaitant Guillain- Barre sindromą, lėtinę uždegiminę demielinizuojančią polineuropatiją, demielinizuojančią polineuropatiją ir daugiažidininę motorinę neuropatiją) atvejų. Nors klinikinių tyrimų, kuriais būtų įvertintas LIFMIOR poveikis pacientams, sergantiems išsėtine skleroze, neatlikta, tyrimų su kitais TNF antagonistais duomenimis, išsėtinės sklerozės aktyvumas, vartojant šiuos vaistinius preparatus, didėja. Jei žinoma ar įtariama, kad yra demielinizuojanti liga ar yra padidėjęs pavojus susirgti ja, rekomenduojama prieš pradedant LIFMIOR vartojimą atidžiai įvertinti riziką ir galimą naudą, įskaitant neurologinės būklės įvertinimą.

Vartojimas su kitais vaistiniais preparatais

Klinikiniais kontroliuojamaisiais dvejų metų trukmės reumatoidiniu artritu sergančių pacientų tyrimais nustatyta, kad LIFMIOR, vartojamas kartu su metotreksatu, nesukėlė jokio nenumatyto poveikio saugumui. LIFMIOR derinio su metotreksatu saugumas buvo panašus, kaip nustatyta kiekvieno atskiro vaistinio preparato tyrimais. Šiuo metu vyksta ilgalaikis šio derinio saugumą įvertinantis tyrimas. Ar saugu ilgą laiką vartoti LIFMIOR kartu su kitais ligą modifikuojančiais vaistais nuo reumato, nenustatyta.

LIFMIOR vartojimas kartu su kitais sisteminio poveikio preparatais ir fototerapija psoriaze sergantiems pacientams netirtas.

Inkstų ir kepenų nepakankamumas

Farmakokinetikos tyrimų duomenimis (žr. 5.2 skyrių), pacientams, sergantiems inkstų ar kepenų ligomis, dozės keisti nereikia; šių pacientų gydymo klinikinė patirtis yra maža.

Stazinis širdies nepakankamumas

Skirti LIFMIOR pacientams, sergantiems staziniu širdies nepakankamumu (SŠN), reikia atsargiai. Po vaistinio preparato registracijos gauta pranešimų, kad ligoniams, vartojantiems LIFMIOR (pažymint arba ne ir kitus nustatytus ligą skatinančius veiksnius), SŠN sunkėjo. Taip pat gauta pranešimų apie retus (<0,1 %) išsivysčiusio SŠN atvejus, įskaitant SŠN pacientams, kuriems anksčiau širdies ir kraujagyslių sistemos ligų nustatyta nebuvo. Kai kurie tų pacientų buvo jaunesni nei 50 metų amžiaus. Du dideli klinikiniai tyrimai, kurių metu pacientai, sergantys SŠN, vartojo LIFMIOR, buvo nutraukti pirma laiko dėl nepakankamo vaistinio preparato veiksmingumo. Tačiau, nors ir negalutiniais duomenimis, vieno iš jų metu gauti duomenys rodo, kad vartojant LIFMIOR stazinis širdies nepakankamumas gali turėti tendenciją blogėti.

Alkoholinis hepatitas

II fazės randomizuoto placebu kontroliuojamo tyrimo metu 48 hospitalizuotiems pacientams vartojant LIFMIOR arba placebą vidutinio sunkumo arba sunkiam alkoholiniam hepatitui gydyti, LIFMIOR nebuvo veiksmingas, o LIFMIOR gydytų pacientų mirtingumas po 6 mėnesių buvo reikšmingai didesnis. Todėl nereikėtų LIFMIOR skirti pacientų alkoholiniam hepatitui gydyti. Gydytojai turi atsargiai skirti LIFMIOR pacientams, kurie, be kitų ligų, serga vidutinio sunkumo arba sunkiu alkoholiniu hepatitu.

Vegenerio granulomatozė

Placebo kontroliuojamo tyrimo, kuriame dalyvavo 89 įprastais preparatais (įskaitant ciklofosfamidą ar metotreksatą bei gliukokortikoidus) gydyti bei papildomai LIFMIOR vartoję suaugę pacientai (gydymo trukmės mediana – 25 mėnesiai), metu nenustatyta, kad LIFMIOR veiksmingas gydant Vegenerio granulomatozę. Įvairių tipų ne odos piktybinėmis ligomis daug dažniau susirgdavo pacientai, gydyti LIFMIOR negu placebu. LIFMIOR Vegenerio granulomatozės gydyti nerekomenduojama.

Hipoglikemija pacientams, gydomiems nuo diabeto

Pacientams, vartojantiems vaistus nuo diabeto, pradėjus vartoti LIFMIOR, nustatyta hipoglikemijos atvejų; dėl to kai kuriems iš šių pacientų reikėjo sumažinti vaistų nuo diabeto vartojimą.

Ypatingos pacientų grupės

Senyvi pacientai

Reumatoidinio artrito, psoriazinio artrito ir ankilozinio spondilito 3 fazės tyrimais tarp LIFMIOR vartojančių 65 metų amžiaus bei vyresnių pacientų ir jaunesnių pacientų jokių nepageidaujamų reiškinių, sunkių nepageidaujamų reiškinių ir sunkių infekcinių ligų bendrų skirtumų nenustatyta. Tačiau gydant senyvo amžiaus pacientus reikia būti atsargiems ir ypatingą dėmesį skirti infekcijų atsiradimui.

Vaikų populiacija

Vakcinacija

Rekomenduojama, kad prieš pradedant gydymą LIFMIOR, pacientams vaikams ir paaugliams, jeigu įmanoma, būtų atlikti visi reikiami skiepijimai pagal galiojančias imunizacijos rekomendacijas (žr. Vakcinacija, viršuje).

Uždegiminė žarnyno liga (UŽL) ir uveitas pacientams, kuriems diagnozuotas jaunatvinis (juvenilinis) idiopatinis artritas (JIA)

Gauta pranešimų apie LIFMIOR gydomiems pacientams, kuriems diagnozuota JIA, pasireiškusią UŽL ir uveitą (žr. 4.8 skyrių).

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Vartojimas kartu su anakinra

Suaugusiems ligoniams, vartojantiems kartu LIFMIOR ir anakinrą, sunkios infekcinės ligos pasireiškė dažniau, nei ligoniams, kurie vartojo vien LIFMIOR ar vien anakinrą (ankstesni duomenys).

Be to, dvigubai aklo, placebu kontroliuojamo tyrimo, kurio metu suaugę pacientai vartojo metotreksatą kaip foninį vaistinį preparatą, duomenys rodo, kad pacientai, gydomi LIFMIOR ir anakinra, sirgo sunkiomis infekcinėmis ligomis (7 %) ir neutropenija dažniau negu tie, kurie buvo gydomi vien LIFMIOR (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius). Nenustatyta, kad vartojant kartu LIFMIOR ir anakinrą būtų didesnė klinikinė nauda, todėl toks vaistinių preparatų derinys nerekomenduojamas.

Vartojimas kartu su abataceptu

Klinikinių tyrimų metu, vartojant abataceptą ir LIFMIOR kartu, padažnėjo sunkių nepageidaujamų reiškinių. Didesnė šio derinio klinikinė nauda nenustatyta; toks vartojimas nerekomenduotinas (žr. 4.4 skyrių).

Vartojimas kartu su sulfasalazinu

Klinikinio tyrimo metu suaugusiems pacientams, vartojantiems pastovią sulfasalazino dozę, papildomai skirta LIFMIOR. Pacientų, kurie vartojo abu vaistinius preparatus, vidutinis leukocitų skaičius sumažėjo statistiškai reikšmingai, palyginti su vartojusiais tik LIFMIOR arba sulfasalaziną. Klinikinė šios sąveikos reikšmė nežinoma. Gydytojai turi atsargiai apsvarstyti, ar skirti preparatą kartu su sulfasalazinu.

Sąveikos nebuvimas

Klinikinių tyrimų duomenimis, LIFMIOR nesąveikauja su gliukokortikoidais, salicilatais (išskyrus sulfasalaziną), nesteroidiniais vaistais nuo uždegimo (NVNU), skausmą malšinančiais vaistais ar metotreksatu. Apie vakcinaciją – žr. 4.4 skyrių.

Atliekant tyrimus su metotreksatu, digoksinu ar varfarinu, kliniškai reikšmingos farmakokinetinės sąveikos tarp vaistų nepastebėta.

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vaisingo amžiaus moterys

Vaisingo amžiaus moterims reikia patarti vartoti tinkamą kontracepciją gydymo LIFMIOR metu ir 3 savaites po gydymo pabaigos, kad nepastotų.

Nėštumas

Su žiurkėmis ir triušiais atlikti toksinio poveikio vystymuisi tyrimai, jokio kenksmingo etanercepto poveikio vaisiams ir atsivestiems žiurkiukams neparodė. Buvo stebimas didesnis sunkių apsigimimų dažnis atliekant stebėjimo tyrimą, kurio metu palyginti duomenys apie visus nėštumus, kurių pirmuoju trimestru buvo ekspozicija etanerceptu su nėštumais, kurių metu ekspozicijos etanerceptu ar kitais TNF antagonistais nebuvo (nustatytas nelyginis santykis 2,4, 95 % PI: 1,0–5,5). Didžiųjų sklaidos trūkumų rūšys atitiko dažniausiai bendrojoje populiacijoje nustatomus sklaidos trūkumus; ypatingo

anomalijų pobūdžio nebuvo nustatyta. Tyrimo metu nebuvo pastebėtas savaiminio persileidimo, negyvagimių, priešlaikinio gimimo ar mažųjų sklaidos trūkumų atvejų dažnio pokyčių. Todėl LIFMIOR nerekomenduojama vartoti nėštumo metu.

Etanerceptas įveikia placentos barjerą ir, jei motina nėštumo metu buvo gydyta LIFMIOR, jo aptinkama kūdikio serume. Nors klinikinis šių duomenų poveikis nežinomas, tačiau kūdikiams gali būti padidėjęs infekcijos pavojus. Kūdikių gyvosiomis vakcinomis skiepyti paprastai nerekomenduojama 16 savaičių po motinos suvartotos paskutinės LIFMIOR dozės.

Žindymas

Buvo pranešta, kad vaistinio preparato sušvirkštus po oda, etanercepto išsiskyrė į motinos pieną. Žindančioms žiurkėms vaistinio preparato sušvirkštus po oda, etanercepto išsiskyrė į žiurkių pieną. Be to, etanercepto aptikta žiurkiukų serume. Kadangi imunoglobulinai, kaip ir daugelis kitų vaistinių preparatų, gali išsiskirti į motinos pieną, reikia nuspręsti, ar nutraukti žindymą, ar nutraukti LIFMIOR vartojimą žindant kūdikį, atsižvelgiant į žindymo naudą kūdikiui ir gydymo naudą motinai.

Vaisingumas

Ikiklinikinių duomenų apie perinatalinį ir postnatalinį etanercepto toksiškumą bei etanercepto poveikį vaisingumui ir bendrajai reprodukcinei elgsenai nėra.

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Saugumo profilio santrauka

Nepageidaujamos reakcijos, apie kurias buvo pranešta dažniausiai, buvo reakcijos injekcijos vietoje (pvz., skausmas, patinimas, niežulys, paraudimas ir kraujavimas įdūrimo vietoje), infekcinės ligos (pvz., viršutinių kvėpavimo takų infekcinės ligos, bronchitas, šlapimo pūslės infekcinės ligos ir odos infekcinės ligos), alerginės reakcijos, autoantikūnų atsiradimas, niežulys ir karščiavimas.

Be to, vartojant LIFMIOR, pranešta apie sunkias nepageidaujamas reakcijas. TNF antagonistai, pavyzdžiui, LIFMIOR, veikia imuninę sistemą ir jų vartojimas gali paveikti organizmo atsparumą infekcijoms ir vėžiui. Sunkiomis infekcinėmis ligomis sirgo mažiau kaip 1 iš 100 pacientų, gydytų LIFMIOR. Buvo ir pranešimų apie mirtinus atvejus ir gyvybei pavojingas infekcines ligas bei sepsį. Be to, vartojant LIFMIOR, pranešta apie įvairius piktybinius navikus, įskaitant krūties, plaučių, odos ir limfmazgių (limfoma) vėžį.

Be to, pranešta apie sunkias hematologines, neurologines ir autoimunines reakcijas. Tarp jų buvo retų pranešimų apie pancitopeniją ir labai retų pranešimų apie aplazinę anemiją. Vartojant LIFMIOR, retais ir labai retais atvejais pasireiškė atitinkamai centrinės ir periferinės demielinizacijos reiškiniai. Gauta retų pranešimų apie raudonąją vilkligę, su raudonąja vilklige susijusias būkles ir vaskulitą.

Nepageidaujamų reakcijų sąrašas

Šis nepageidaujamų reakcijų sąrašas sudarytas remiantis klinikiniais suaugusių žmonių tyrimais ir pranešimais po vaistinio preparato pasirodymo rinkoje.

Nepageidaujamos reakcijos, pateiktos pagal organų sistemų klases, suskirstytos į grupes pagal pasireiškimo dažnį (pacientų, kuriems gali pasireikšti reakcija, skaičių): labai dažni (≥1/10); dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10); nedažni (nuo ≥1/1 000 iki <1/100); reti (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000); labai reti (<1/10 000); dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

Infekcijos ir infestacijos

 

Labai dažni:

infekcijos (įskaitant viršutinių kvėpavimo takų infekcijas, bronchitą, cistitą,

 

odos infekcijas)*.

Nedažni:

sunkios infekcijos (įskaitant plaučių uždegimą, celiulitą, sepsinį artritą, sepsį

 

ir parazitinę infekciją)*.

Reti:

tuberkuliozė, oportunistinės infekcijos (įskaitant invazines grybelių,

 

pirmuonių, bakterijų sukeliamas infekcijas, atipines mikobakterijų

 

sukeliamas infekcijas, virusines infekcijas ir legionelių sukeltas infekcijas)*.

Dažnis nežinomas:

listeriozė, hepatito B paūmėjimas.

Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai (tarp jų cistos ir polipai)

Nedažni:

nemelanominis odos vėžys* (žr. 4.4 skyrių).

Reti:

limfoma, melanoma (žr. 4.4 skyrių).

Dažnis nežinomas:

leukemija, Merkel ląstelių vėžys (žr. 4.4 skyrių).

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Nedažni:

trombocitopenija.

Reti:

anemija, leukopenija, neutropenija, pancitopenija*.

Labai reti:

aplastinė anemija*.

Imuninės sistemos sutrikimai

Dažni:

alerginės reakcijos (žr. „Odos ir poodinio audinio sutrikimai“), autoantikūnų

 

susidarymas*.

Nedažni:

sisteminis vaskulitas (įskaitant vaskulitą su teigiamais antikūnais prieš

 

neutrofilų citoplazmos antigenus).

Reti:

sunki alergija/anafilaksinės reakcijos (įskaitant angioedemą, bronchų

 

spazmą), sarkoidozė.

Dažnis nežinomas:

makrofagų aktyvacijos sindromas*, pasunkėję dermatomiozito simptomai.

Nervų sistemos sutrikimai

Reti:

traukuliai.

 

CNS demielinizacija, leidžianti įtarti išsėtinę sklerozę ar lokali

 

demielinizuojanti būklė, pavyzdžiui, optinio nervo neuritas ir skersinis

 

mielitas (žr. 4.4 skyrių).

Labai reti:

periferinės demielinizacijos pasireiškimas, įskaitant Guillain-Barré

 

sindromą, lėtinę uždegiminę demielinizuojančią polineuropatiją,

 

demielinizuojančią

 

polineuropatiją ir daugiažidininę motorinę neuropatiją (žr. 4.4 skyrių).

Akių sutrikimai

 

Nedažni:

uveitas, skleritas.

Širdies sutrikimai

 

Reti:

stazinis širdies nepakankamumas (žr. 4.4 skyrių).

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Nedažni:

intersticinė plaučių liga (įskaitant plaučių uždegimą ir plaučių fibrozę)*.

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Reti:

padidėjusi kepenų fermentų koncentracija, autoimuninis hepatitas.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Dažni:

niežulys.

Nedažni:

angioedema, dilgėlinė, išbėrimas, į psoriazę panašus išbėrimas (įskaitant

 

naujai prasidėjusį arba pasunkėjusį ir pustulinį, visų pirma delnų ir padų).

Reti:

Odos vaskulitas (įskaitant leukocitoklastinį vaskulitą), Stivenso-Džonsono

 

sindromas, daugiaformė eritema.

Labai reti:

toksinė epidermio nekrolizė.

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Reti:

poūmė odos raudonoji vilkligė, diskoidinė raudonoji vilkligė, į vilkligę

 

panašus sindromas.

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Labai dažni:

reakcija injekcijos vietoje (įskaitant kraujavimą, kraujosruvas, paraudimą,

 

niežėjimą, skausmą, patinimą)*.

Dažni:

karščiavimas.

* Žr. toliau esantį skyrelį ,,Išskirtinių nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas“.

Išskirtinių nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

Piktybinės ligos ir limfoproliferaciniai sutrikimai

Atliekant klinikinius tyrimus, kuriuose dalyvavo 4114 reumatoidiniu artritu sergančių pacientų, maždaug iki 6 metų vartojusių LIFMIOR, įskaitant 231 pacientą, gydytą LIFMIOR ir metotreksato deriniu dvejų metų trukmės aktyviai kontroliuojamo tyrimo metu, užregistruoti 129 nauji susirgimai įvairiomis piktybinėmis ligomis. Klinikinių tyrimų metu nustatytas dažnumas ir sergamumas buvo panašus į tą, kuris galimas tiriamojoje populiacijoje. Maždaug 2 metus trukusių tyrimų, kuriuose dalyvavo 240 LIFMIOR vartojančių psoriaziniu artritu sergančių ligonių, duomenimis, iš viso 2 pacientams prasidėjo piktybinė liga. Klinikinių tyrimų, kurie truko daugiau nei 2 metus ir kuriuose dalyvavo 351 ankiloziniu spondilitu sergantis pacientas, 6 LIFMIOR gydytiems pacientams nustatyta piktybinė liga. Iki 2,5 metų trukusių dvigubai aklų ir atvirų tyrimų metu 2 711 plokšteline psoriaze sirgusių ir LIFMIOR vartojusių pacientų grupėje nustatyti 30 piktybinių ligų ir 43 nemelanominio odos vėžio atvejai.

Reumatoidinio bei psoriazinio artrito, ankilozinio spondilito bei psoriazės klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo 7 416 pacientų grupė, metu nustatyta 18 limfomos atvejų.

Apie kai kuriuos piktybinius navikus (tarp jų krūties ir plaučių vėžį bei limfomą) pranešta po vaistinio preparato registracijos (žr. 4.4 skyrių).

Reakcijos injekcijos vietoje

Palyginti su placebu, pacientams, sirgusiems reumatinėmis ligomis ir vartojusiems LIFMIOR, daug dažniau pasireiškė reakcijos injekcijos vietoje (atitinkamai 9 % ir 36 %). Reakcijos injekcijos vietoje paprastai pasireiškė pirmą mėnesį. Vidutinė trukmė buvo maždaug 3-5 dienos. Daugumai LIFMIOR grupės pacientų, kuriems pasireiškė reakcijos injekcijos vietoje, gydymas nebuvo paskirtas, o daugumai tų, kuriems buvo skirtas gydymas, injekcijos vieta buvo tepama vietoje veikiančiais preparatais, pavyzdžiui, kortikosteroidais, ar paskirti geriamieji antihistamininiai preparatai. Be to, kai kuriems pacientams atsinaujino reakcijos injekcijos vietoje, t. y., kartu su odos reakcija paskutinės injekcijos vietoje pasireiškė reakcijos ankstesnių injekcijų vietose. Šios reakcijos dažniausiai buvo laikinos ir gydant nesikartojo.

Kontroliuojamų tyrimų metu pacientams, sirgusiems plokšteline psoriaze, per pirmas 12 gydymo savaičių maždaug 13,6 % LIFMIOR gydytų pacientų, palyginus su 3,4 % vartojusiųjų placebą, pasireiškė reakcijos injekcijos vietoje.

Sunkios infekcinės ligos

Placebu kontroliuojamais tyrimais nebuvo nustatyta sunkių infekcijų (mirtinų, pavojingų gyvybei, reikalaujančių stacionarinio gydymo ar gydymo intraveniniais antibiotikais) padažnėjimo. Sunkios infekcinės ligos pasireiškė 6,3 % pacientų, sergančių reumatoidiniu artritu, iki 48 mėnesių vartojusių LIFMIOR. Nustatytos šios infekcijos: abscesas (įvairiose vietose), bakteriemija, bronchitas, bursitas, celiulitas, cholecistitas, viduriavimas, divertikulitas, endokarditas (įtariamas), gastroenteritas, B hepatitas, herpes zoster, kojų opos, burnos infekcija, osteomielitas, otitas, peritonitas, pneumonija, pielonefritas, sepsis, pūlinis artritas, sinusitas, odos infekcija, odos opos, šlapimo takų infekcija, vaskulitas ir žaizdų infekcija. Dvejų metų trukmės aktyviai kontroliuojamo tyrimo metu nustatyta, kad visose trijose grupėse – LIFMIOR, metotreksato bei LIFMIOR ir metotreksato derinio – sunkių infekcijų pasireiškimo dažnumas buvo panašus. Tačiau negalima atmesti tikimybės, kad LIFMIOR ir metotreksato derinys infekciją galėtų sukelti dažniau.

Iki 24 savaičių trukusių placebu kontroliuojamų tyrimų duomenimis, plokšteline psoriaze sergančių ligonių infekcijų dažnis LIFMIOR ir placebu gydytų pacientų grupėse nesiskyrė. LIFMIOR vartojusiems pacientams pasitaikė sunkių infekcijų – celiulitas, gastroenteritas, pneumonija, cholecistitas, osteomielitas, gastritas, apendicitas, streptokokinis fasciitas, miozitas, sepsinis šokas, divertikulitas ir abscesas. Dvigubai aklų ir atvirų tyrimų metu vienam pacientui, sirgusiam psoriaziniu artritu, atsirado sunki infekcija (plaučių uždegimas).

Vartojant LIFMIOR buvo pranešta apie sunkias ir mirtinas infekcijas, kurias galėjo sukelti šie patogenai: bakterijos, mikobakterijos (tarp jų tuberkuliozės), virusai ir grybeliai. Kai kuriems pacientams, kurie, be reumatoidinio artrito, sirgo kitomis gretutinėmis ligomis (pavyzdžiui, diabetu, staziniu širdies nepakankamumu, anksčiau buvusia aktyvia ar lėtine infekcija), infekcinės ligos prasidėjo per keletą pirmųjų LIFMIOR vartojimo savaičių (žr. 4.4 skyrių). Gydymas LIFMIOR gali padidinti ligonių, kuriems nustatytas sepsis, mirštamumą.

Vartojant LIFMIOR nustatyta oportunistinių infekcijų, įskaitant invazines grybelių, parazitų (įskaitant pirmuonis), virusų sukeliamas infekcijas (įskaitant herpes zoster), bakterijų sukeliamas infekcijas (tarp jų Listeria ir Legionella) bei atipines mikobakterijų sukeliamas infekcijas. Apibendrintais klinikinių tyrimų duomenimis, bendras oportunistinių infekcijų dažnis ištyrus 15 402 tiriamųjų, vartojusių LIFMIOR, sudarė 0,09 %. Pagal ekspoziciją įvertintas dažnis buvo 0,06 atvejų 100 pacientų per metus. Po vaistinio preparato registracijos maždaug pusę iš visų pasaulyje nustatytų oportunistinių infekcijų atvejų sudarė invazinės grybelinės infekcijos. Dažniausiai nustatytos invazinės grybelinės infekcijos įskaitant Candida, Pneumocystis, Aspergillus ir Histoplasma. Invazinės grybelinės infekcijos sudarė daugiau kaip pusę pacientų, kuriems pasireiškė oportunistinių infekcijų, mirties atvejų. Dažniausiai infekcijos mirtimi baigėsi pacientams, sirgusiems Pneumocystis pneumonija, nepatikslintomis sisteminėmis grybelinėmis infekcijomis ir aspergiloze (žr. 4.4 skyrių).

Autoantikūnai

Suaugusių pacientų kraujo serume daugybę kartų skirtingu metu buvo tirti autoantikūnai. Iš visų reumatoidiniu artritu sergančių ligonių, kuriems buvo atliktas antinuklearinių antikūnų (ANA) tyrimas, jų naujai atsirado (≥ 1:40) dažniau LIFMIOR (11 %) nei placebo (5 %) grupėse. Ligonių, kuriems naujai susidarė antikūnų prieš dvigrandę DNR, procentas taip pat buvo didesnis tiriant radioimuninės analizės (15 % pacientų, vartojusių LIFMIOR, ir 4 % - placebą) ir Crithidia luciliae (3 % pacientų, vartojusių LIFMIOR, ir nė vieno - placebo grupėje) metodais. Ligoniams, gydytiems LIFMIOR, antikardiolipino antikūnų atsirado taip pat panašiai dažniau, palyginti su placebo grupe. Ar ilgalaikis LIFMIOR vartojimas daro įtaką autoimuninių ligų vystymuisi, nežinoma.

Retai pacientams, įskaitant ir tuos, kuriems nustatytas teigiamas reumatoidinis faktorius, atsirado kitų autoantikūnų; tai buvo susiję su į vilkligę panašiu sindromu ar bėrimu, klinikiniais simptomais ir biopsijos rezultatais atitinkančiu poūmę odos vilkligės formą ar diskoidinę vilkligę.

Pancitopenija ir aplastinė anemija

Po vaistinio preparato registracijos buvo pranešimų apie pancitopenijos ir aplastinės anemijos atvejus; kai kurie iš jų baigėsi mirtimi (žr. 4.4 skyrių).

Intersticinė plaučių liga

Po vaistinio preparato registracijos nustatyti intersticinės plaučių ligos atvejai (įskaitant plaučių uždegimą ir plaučių fibrozę), kai kurie iš jų baigėsi mirtimi.

Vartojimas kartu su anakinra

Suaugusiems ligoniams, vartojantiems LIFMIOR ir anakinrą kartu, sunkios infekcinės ligos pasireiškė dažniau nei ligoniams, kurie vartojo vien LIFMIOR, o 2 % (3 iš 139) ligonių pasireiškė neutropenija (absoliutus neutrofilų skaičius < 1000/mm3). Vienam ligoniui su neutropenija prasidėjo celiulitas, kuris praėjo atsigulus į ligoninę (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius).

Vaikų populiacija

Nepageidaujamas poveikis vaikams ir paaugliams, sergantiems idiopatiniu jaunatviniu artritu

Apskritai nepageidaujami reiškiniai jaunatviniu idiopatiniu artritu sergantiems vaikams savo dažniu ir pobūdžiu yra panašūs į tuos, kurie būna suaugusiesiems. Šiame skyriuje aptariami skirtumai ir kitos specialios aplinkybės.

Atliekant klinikinius tyrimus, kuriuose dalyvavo idiopatiniu jaunatviniu artritu sergantys 2-18 metų pacientai, nustatytos infekcinės ligos dažniausiai buvo lengvos ir atitiko tas, kuriomis paprastai serga poliklinikoje besigydantys vaikai. Sunkūs nepageidaujami reiškiniai buvo vėjaraupiai su aseptinio meningito, kuris neturėjo pasekmių, požymiais ir simptomais (žr. ir 4.4 skyrių), apendicitas, gastroenteritas, depresija/asmenybės sutrikimai, odos opos, ezofagitas/gastritas, A grupės streptokoko sukeltas sepsinis šokas, I tipo cukrinis diabetas, minkštųjų audinių ir pooperacinės žaizdų infekcijos.

Atliekant klinikinį tyrimą, kuriame dalyvavo idiopatiniu jaunatviniu artritu sergantys 4-17 metų vaikai ir paaugliai, 43 iš 69 (62 %) vaikų ir paauglių, kurie tyrimo metu 3 mėnesius vartojo LIFMIOR (1 atviro tyrimo dalis), pasireiškė infekcijos; jų dažnumas ir sunkumas buvo panašus, kaip ir 58 pacientams, kuriems vaistinio preparato vartojimas pratęstas iki 12 mėnesių. Nepageidaujamų reiškinių, vartojant LIFMIOR, pobūdis ir dažnumas pacientams, sergantiems idiopatiniu jaunatviniu artritu, buvo panašus kaip ir suaugusiesiems, sergantiems reumatoidiniu artritu; dauguma šių reiškinių buvo lengvi. Kai kurie nepageidaujami reiškiniai dažniau pasireiškė 69 idiopatiniu jaunatviniu artritu sergančių pacientų, 3 mėnesius gydytų LIFMIOR, grupėje nei 349 reumatoidiniu artritu sergančių suaugusių pacientų grupėje; tai galvos skausmas (19 % pacientų; 1,7 atvejų pacientui per metus), pykinimas (9 %; 1,0 atvejo pacientui per metus), pilvo skausmas (19 %; 0,74 atvejo pacientui per metus) ir vėmimas (13 %; 0,74 atvejo pacientui per metus).

Klinikiniais idiopatiniu jaunatviniu artritu sergančių pacientų tyrimais nustatyti 4 makrofagų aktyvacijos atvejai.

Po vaistinio preparato pasirodymo rinkoje LIFMIOR gydomiems pacientams, sergantiems JIA, nustatyti uždegiminės žarnyno ligos ir uveito atvejai, įskaitant labai mažą skaičių atvejų, išprovokuotų teigiamo pakartotinio preparato skyrimo (žr. 4.4 skyrių).

Nepageidaujamas poveikis vaikams ir paaugliams, sergantiems plokšteline psoriaze

Atliekant 48 savaičių klinikinį tyrimą, kuriame dalyvavo 211 plokšteline psoriaze sergančių 4–17 metų vaikų ir paauglių, nustatyti nepageidaujami reiškiniai buvo panašūs į tuos, kurie buvo nustatyti atliekant ankstesnius plokšteline psoriaze sergančių suaugusiųjų tyrimus.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Klinikiniais reumatoidiniu artritu sergančių pacientų tyrimais nebuvo pastebėta dozę ribojančio toksiškumo. Didžiausia tiriamoji dozė buvo apkrovimo 32 mg/m2 dozė, švirkščiama į veną, paskui – 16 mg/m2 dozės po oda du kartus per savaitę. Vienam reumatoidiniu artritu sergančiam pacientui, per klaidą susišvirkštusiam po 62 mg LIFMIOR po oda dukart per savaitę 3 savaites, nepasireiškė joks nepageidaujamas poveikis. Priešnuodžio LIFMIOR nėra.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – imunosupresantai, naviko nekrozės faktoriaus (TNF-α) inhibitoriai, ATC kodas – L04AB01.

Naviko nekrozės faktorius (TNF) yra reumatoidinio artrito sukelto uždegimo metu vyraujantis citokinas. TNF kiekis taip pat padidėja ligonių, sergančių psoriaziniu artritu, sinovijoje ir psoriazės plokštelėse bei pacientų, sergančių ankiloziniu spondilitu, serume ir sinoviniame audinyje. Sergant plokšteline psoriaze, dėl uždegimo ląstelių, įskaitant T ląsteles, infiltracijos psoriazės pažeistame audinyje susidaro didesnė TNF koncentracija, palyginus su koncentracija nepažeistoje odoje. Etanerceptas konkurenciniu būdu slopina TNF jungimąsi prie ląstelės paviršiaus receptorių ir tokiu būdu mažina TNF biologinį aktyvumą. Uždegimo citokinai TNF ir limfotoksinas jungiasi prie dviejų skirtingų ląstelės paviršiaus receptorių: 55 kilodaltonų (p55) ir 75 kilodaltonų (p75) naviko nekrozės faktoriaus receptorių (TNFR). Natūraliai abu TNFR gali būti susijungusios su membrana ir tirpios formos. Manoma, kad tirpūs TNFR reguliuoja TNF biologinį aktyvumą.

TNF ir limfotoksinas daugiausia yra homotrimerai ir jų biologinis aktyvumas priklauso nuo kovalentinio jungimosi prie ląstelės paviršiaus TNFR. Tirpių dimerinių receptorių, tokių kaip etanerceptas, afiniškumas TNF yra didesnis negu monomerinių receptorių, todėl jie daug stipriau konkurenciniu būdu slopina TNF jungimąsi prie jam specifiškų ląstelės receptorių. Be to, imunoglobulino Fc sritis, panaudota konstruojant sulietą receptoriaus dimero baltymą, pailgina preparato pusinės eliminacijos laiką kraujo serume.

Veikimo mechanizmas

Sergant reumatoidiniu artritu ir ankiloziniu spondilitu bei odos pažeidimu esant plokštelinei psoriazei, didžiąją dalį pakitimų sukelia uždegimo molekulės, tarpusavyje susijusios ir kontroliuojamos TNF. Manoma, kad etanercepto veikimo būdas yra konkurencinis TNF jungimosi prie ląstelės paviršiaus TNFR blokavimas ir TNF sukeltų ląstelės biologinių reakcijų slopinimas. Etanerceptas taip pat gali keisti kitų molekulių (pvz., citokinų, adhezijos molekulių ar proteinazių), kurias TNF indukuoja ar reguliuoja, biologinį aktyvumą.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Šiame skyriuje pateikti keturių atsitiktinių imčių kontroliuojamųjų suaugusiųjų reumatoidinio artrito, vieno suaugusiųjų psoriazinio artrito, vieno suaugusiųjų ankilozinio spondilito, vieno suaugusiųjų ašinio spondiloartrito be radiografinių požymių, keturių suaugusiųjų plokštelinės psoriazės, trijų jaunatvinio (juvenilinio) idiopatinio artrito bei vieno vaikų ir paauglių plokštelinės psoriazės tyrimų duomenys.

Suaugusieji, kuriems diagnozuotas reumatoidinis artritas

LIFMIOR veiksmingumas tirtas atsitiktinių imčių tyrimu, atliktu dvigubai aklu, placebu kontroliuojamu būdu. Tyrime dalyvavo 234 suaugę aktyviu reumatoidiniu artritu sergantys ligoniai, kurių gydymas bent vienu, tačiau ne daugiau kaip keturiais ligos eigą modifikuojančiais priešreumatiniais vaistais buvo neveiksmingas. Šešis mėnesius iš eilės du kartus per savaitę ligoniams į poodį buvo švirkščiama 10 mg ar 25 mg LIFMIOR arba placebo. Šio kontroliuojamo tyrimo rezultatai pateikti reumatoidinio artrito pagerėjimo procentu pagal Amerikos reumatologų kolegijos (ARK) kriterijus.

Po 3 ir 6 mėnesių ARK 20 ir 50 atsakas buvo didesnis tų ligonių, kurie buvo gydyti LIFMIOR, palyginti su gydytais placebu (ARK 20: LIFMIOR 62 % ir 59 %, placebas 23 % ir 11 % atitinkamai po 3 ir 6 mėnesių; ARK 50: LIFMIOR 41 % ir 40 %, placebas 8 % ir 5 % atitinkamai po 3 ir 6 mėnesių; palyginus LIFMIOR su placebu pagal ARK 20 bei ARK 50 atsaką visais mėnesiais

p < 0,01).

Po 3 ir 6 mėnesių būklė kaip ARK 70 atsakas įvertinta maždaug 15 % ligonių, gydytų LIFMIOR, ir mažiau kaip 5 %, kurie vartojo placebą. Ligoniams, gydytiems LIFMIOR, klinikinis atsakas paprastai pasireiškė 1-2 savaitę nuo gydymo pradžios ir beveik visada – po 3 mėnesių. Atsakas priklausė nuo dozės; 10 mg vartojusių ligonių rodmenys buvo tarpiniai tarp tų, kurie vartojo placebą ir 25 mg. LIFMIOR gavusių pacientų visi ARK kriterijai, taip pat kiti reumatoidinio artrito aktyvumo požymiai, neįtraukti į ARK atsako kriterijus, pvz., rytinis sąstingis, buvo žymiai geresni nei tų, kurie vartojo placebą. Sveikatos vertinimo klausimynas (SVK), į kurį įtraukti neįgalumo, gyvybingumo, psichikos, bendrosios būklės ir su artritu susijusios būklės vertinimai, buvo pildomas tyrimo metu kas trys mėnesiai. Visi SVK vertinimo rezultatai 3 ir 6 mėnesį buvo geresni LIFMIOR grupėje nei kontrolinėje grupėje.

Nutraukus LIFMIOR vartojimą, artrito simptomai paprastai atsinaujindavo per mėnesį. Atviro tyrimo duomenimis, po pertraukos iki 24 mėnesių atnaujinus gydymą LIFMIOR atsako stiprumas buvo toks pat, kaip ir nenutraukus jo. Atvirų pratęsto gydymo tyrimų duomenimis, be pertraukos vartojant LIFMIOR, ilgalaikis tvirtas atsakas tęsėsi iki 10 metų.

LIFMIOR ir metotreksato veiksmingumas lygintas atsitiktinių imčių aktyviai kontroliuojamu tyrimu, kurio svarbiausiais tikslas buvo įvertinti 632 suaugusiųjų, sergančių aktyviu reumatoidiniu artritu (< 3 metus), kurie niekada nevartojo metotreksato, būklę aklu radiografiniu tyrimu. Pacientams iki 24 mėnesių du kartus per savaitę po oda buvo švirkščiama 10 mg arba 25 mg LIFMIOR. Pirmąsias 8 tyrimo savaites metotreksato dozė buvo didinama nuo 7,5 mg per savaitę iki didžiausios 20 mg per savaitę ir tokia dozė buvo vartojama iki 24 mėnesių. Būklės pagerėjimas, įskaitant veikimo pradžią

2 savaičių laikotarpiu vartojant 25 mg LIFMIOR, buvo panašus kaip ir ankstesnių tyrimų metu ir išsilaikė iki 24 mėnesių. Tyrimo pradžioje ligonių neįgalumas buvo vidutinio laipsnio, o vidutinis SVK balas – 1,4-1,5. Vartojant 25 mg LIFMIOR 12 mėnesių būklė ryškiai pagerėjo, maždaug 44 % ligonių SVK balas tapo normalus (mažesnis nei 0,5). Toks pagerėjimas išsilaikė antraisiais šio tyrimo metais.

Šio tyrimo metu sąnarių pažeidimas buvo nustatomas radiografiniu būdu ir vertinamas bendrais ryškumo balais (BRB) ir jo sudedamosiomis dalimis – erozijos bei sąnarių plyšio susiaurėjimo balais (PSB). Rankos/riešo ir pėdos rentgenogramos buvo vertinamos tyrimo pradžioje ir 6, 12 ir

24 mėnesiais. Vartojant 10 mg LIFMIOR poveikis sąnarių pažeidimui buvo dėsningai mažiau veiksmingas nei vartojant 25 mg. Tiek 12, tiek 24 mėnesį 25 mg LIFMIOR poveikis sąnarių erozijai buvo daug geresnis nei metotreksato. BRB ir PSB skirtumai, vartojant metotreksatą ir 25 mg LIFMIOR, nebuvo statistiškai reikšmingi. Rezultatai pateikiami toliau paveiksle.

Progresavimo radiografinis vertinimas: mažiau nei 3 metus reumatoidiniu artritu sirgusių ir LIFMIOR arba metotreksatą vartojusių pacientų lyginamieji duomenys

Pokytis nuo pradinio rodmens

2,5

 

12 mėnesių

 

2,5

 

24 mėnesiai

 

 

 

2,2

 

 

 

 

 

 

 

 

2,0

 

 

 

2,0

 

 

 

1,5

1,3

 

 

1,5

1,2

1,3

 

 

 

 

 

 

 

 

1,0

0,8

0,9

 

1,0

 

 

0,9

 

 

 

0,6*

0,6

 

 

0,4*

0,4 0,4

 

 

0,5

 

0,5

 

 

 

0,0

 

 

 

0,0

 

 

 

 

BRB

Erozija

PSB

 

BRB

Erozija

PSB

 

 

 

 

Metotr.

 

 

 

 

 

 

 

LIFMIOR 25 mg

 

 

 

 

 

 

 

*p < 0,05

 

 

 

Kitu atsitiktinių imčių aktyviai kontroliuojamu dvigubai aklu veiksmingumo, saugumo ir radiografinio progresavimo tyrimu buvo lygintas gydymas 682 suaugusių pacientų, nuo 6 mėnesių iki 20 metų (mediana – 5 metai) sergančių aktyviu reumatoidiniu artritu, kuriems bent vieno ligos eigą modifikuojančio vaisto nuo reumato, išskyrus metotreksatą, poveikis buvo nepakankamas. Ligoniai gydyti LIFMIOR (25 mg du kartus per savaitę), metotreksatu (7,5-20 mg per savaitę, dozės mediana - 20 mg) arba šių vaistinių preparatų deriniu.

LIFMIOR kartu su metotreksatu vartojusių pacientų ARK 20, ARK 50, ARK 70 atsakas ir ligos aktyvumo skalės (LAS) bei SVK balų skaičius buvo žymiai geresnis tiek 24, tiek 52 savaitę, palyginti su atskirai kiekvieną vaistinį preparatą vartojusių grupių tiriamaisiais (rezultatai pateikti apačioje esančioje lentelėje). Gydymas LIFMIOR kartu su metotreksatu, palyginti su LIFMIOR monoterapija ir metotreksato monoterapija, buvo žymiai pranašesnis ir po 24 mėnesių.

Klinikinis veiksmingumas po 12 mėnesių: LIFMIOR, metotreksato bei LIFMIOR ir metotreksato derinio lyginamasis poveikis pacientams, 6 mėn.-20 metų sergantiems reumatoidiniu artritu

Vertinamas dydis

 

 

LIFMIOR +

Metotreksatas

LIFMIOR

metotreksatas

 

(n = 228)

(n = 223)

(n = 231)

Atsakas pagal ARKa

 

 

74,5 %†,

ARK 20

58,8 %

65,5 %

ARK 50

36,4 %

43,0 %

63,2 %†,

ARK 70

16,7 %

22,0 %

39,8 %†,

LAS

 

 

 

Pradinis balų skaičiusb

5,5

5,7

5,5

Balų skaičius 52 savaitęb

3,0

3,0

2,3†,

Remisija c

14 %

18 %

37 %†,

SVK

 

 

 

Pradinis

1,7

1,7

1,8

52 savaitę

1,1

1,0

0,8†,

a:Ligoniai, kurie nebaigė viso 12 mėnesių trukmės tyrimo, buvo vertinami kaip asmenys, kurių organizmas į gydymą nereagavo.

b:Ligos aktyvumo skalės (LAS) vertės yra vidurkiai.

c:Remisija nustatyta, kai LAS < 1,6

Porinis p verčių palyginimas: † = p < 0,05, palyginus LIFMIOR + metotreksatas su metotreksatu, o = p < 0,05 LIFMIOR + metotreksatas, palyginus su LIFMIOR.

Radiografinis progresavimas 12-tą mėnesį buvo daug mažesnis LIFMIOR vartojusių grupėje, palyginus su metotreksatą vartojusių grupe, tačiau šių vaistinių preparatų derinys daug veiksmingiau lėtino radiografinį progresavimą nei vienas ar kitas vaistinis preparatas (žr. paveikslą žemiau).

Radiografinis progresavimas: LIFMIOR, metotreksato bei LIFMIOR ir metotreksato derinio lyginamasis poveikis pacientams, 6 mėn. – 20 metų sergantiems reumatoidiniu artritu (12 mėnesių rezultatai)

Metotreksatas

LIFMIOR

LIFMIOR + metotreksatas

Pokytis nuo pradinio

─ BRB ─ ─ Erozija ─ ─ PSB

Porinis p verčių palyginimas: * = p < 0,05 lyginant LIFMIOR su metotreksatu, † = p < 0,05 lyginant LIFMIOR + metotreksatas su metotreksatu ir = p < 0,05 lyginant LIFMIOR + metotreksatas su LIFMIOR.

Gydymas LIFMIOR kartu su metotreksatu, palyginti su LIFMIOR monoterapija ir metotreksato monoterapija, buvo žymiai pranašesnis ir po 24 mėnesių. Panašiai ir LIFMIOR monoterapija, palyginti su metotreksato monoterapija, buvo žymiai pranašesnė ir po 24 mėnesių.

Vertinant tyrimo duomenis, ligoniai, kurie dėl bet kurios priežasties pasitraukė iš tyrimo, buvo vertinami kaip pacientai, kuriems liga progresavo. Ligonių, kuriems liga po 24 mėnesių neprogresavo, procentinė dalis (BRB pokytis ≤ 0,5) buvo didesnė LIFMIOR ir metotreksato derinio grupėje, palyginti su vien LIFMIOR ir vien metotreksatą vartojusių pacientų grupėmis (atitinkamai 62 %, 50 % ir 36 %; p < 0,05). Skirtumas tarp vien LIFMIOR ir vien metotreksato vartojimo irgi buvo statistiškai reikšmingas (p < 0,05). Pacientų, tyrimo metu baigusių visą 24 mėnesių gydymą, liga neprogresavo atitinkamai 78 %, 70 % ir 61 % atvejų.

50 mg LIFMIOR vieną kartą per savaitę (dviejų 25 mg injekcijų po oda) dozės saugumas ir veiksmingumas tirtas dvigubai aklu metodu placebu kontroliuojamo tyrimo metu, kuriame dalyvavo 420 aktyviu reumatoidiniu artritu sergančių pacientų. 53 pacientai vartojo placebą, 214 pacientų – 50 mg LIFMIOR vieną kartą per savaitę ir 153 pacientų – 25 mg LIFMIOR du kartus per savaitę. 8-ą gydymo savaitę įvertinus reumatoidinio artrito požymius ir simptomus, paaiškėjo, kad abiejų LIFMIOR vartojimo būdų saugumas ir veiksmingumas panašus; 16-ą gydymo savaitę abiejų gydymo būdų panašumo (nemažesnio poveikio) nenustatyta.

Suaugę pacientai, sergantys psoriaziniu artritu

LIFMIOR veiksmingumas vertintas randomizuoto, dvigubai aklo, placebu kontroliuojamo tyrimo metu, kuriame dalyvavo 205 ligoniai, sergantys psoriaziniu artritu. 18-70 metų amžiaus pacientai sirgo aktyviu psoriaziniu artritu (≥ 3 ištinusių sąnarių ir ≥ 3 skausmingų sąnarių), kuris pasireiškė mažiausiai viena iš minimų formų: 1) distaline interfalangine (DIF); 2) poliartikulinio artrito (nėra reumatoidinių mazgelių, yra psoriazė); 3) arthritis mutilans; 4) asimetrinio psoriazinio artrito;

5) panašios į spondilitą ankilozės. Pacientai taip pat sirgo plokšteline psoriaze, kuriai buvo būdingi

≥ 2 cm skersmens dydžio pažeidimo židiniai. Pacientai prieš tai vartojo nesteroidinius vaistus nuo uždegimo (86 %), ligos eigą modifikuojančiuosius vaistus nuo reumato (80 %) ir kortikosteroidus (24 %). Pacientai, gydomi metotreksatu (pastoviai ≥ 2 mėnesius), galėjo ir toliau vartoti tokią pat,

tačiau ne didesnę kaip 25 mg per savaitę metotreksato dozę. 25 mg LIFMIOR (dozė parinkta remiantis dozės nustatymo ligoniams, sergantiems reumatoidiniu artritu, tyrimais) arba placebo dozės buvo švirkščiamos po oda 6 mėnesius du kartus per savaitę. Pasibaigus dvigubai aklam tyrimui, pacientai galėjo dalyvauti iki dvejų metų bendros trukmės ilgalaikiame atvirame išplėstiniame tyrime.

Klinikinis atsakas pateikiamas procentais ligonių, kuriems pasireiškė ARK 20, 50 ir 70 atsakas ir psoriazinio artrito atsako kriterijų (PsARK) pagerėjimas. Rezultatai pateikiami lentelėje.

Placebu kontroliuojamo tyrimo, kuriame dalyvavo ligoniai, sergantys psoriaziniu artritu, rezultatai

Ligonių procentas

Psoriazinio artrito atsakas

Placebas

LIFMIORa

 

(n = 104)

(n = 101)

ARK 20

 

59b

3 mėn.

6 mėn.

50b

ARK 50

 

38b

3 mėn.

6 mėn.

37b

ARK 70

 

11b

3 mėn.

6 mėn.

9c

PsARK

 

72b

3 mėn.

6 mėn.

70b

a:25 mg LIFMIOR į poodį du kartus per savaitę.

b:p < 0,001, LIFMIOR lyginant su placebu.

c:p < 0,01, LIFMIOR lyginant su placebu.

Ligoniams, sergantiems psoriaziniu artritu, kurie vartojo LIFMIOR, klinikinis poveikis buvo matomas pirmojo vizito metu (4 savaitė) ir išliko 6 vaistinio preparato vartojimo mėnesius. LIFMIOR poveikis buvo daug geresnis nei placebo vertinant pagal visus kriterijus (p < 0,001); atsakas buvo panašus ir gydant deriniu su metotreksatu, ir be jo. Psoriaziniu artritu sergantiems ligoniams gyvenimo kokybė buvo vertinta kiekvieno vizito metu naudojant sveikatos vertinimo klausimyną (SVK). Visiems psoriaziniu artritu sergantiems bei LIFMIOR gydomiems pacientams, lyginant su placebu, kiekvieno vizito metu buvo užfiksuoti žymiai pagerėję neįgalumo indekso balai (p < 0,001).

Psoriazinio artrito tyrimo metu buvo vertinami radiografiniai pokyčiai. Rankų ir riešų rentgenogramos buvo atliekamos tyrimo pradžioje ir 6, 12 ir 24 mėnesiais. Bendrų ryškumo balų (BRB) pokyčiai po 12 mėnesių pateikti toliau esančioje lentelėje. Vertinant tyrimo duomenis, ligoniai, kurie dėl bet kurios priežasties pasitraukė iš tyrimo, buvo vertinami kaip pacientai, kuriems liga progresavo. Ligonių, kuriems liga po 12 mėnesių neprogresavo, procentinė dalis (BRB pokytis ≤ 0,5) buvo didesnė LIFMIOR grupėje, palyginti su placebą vartojusių pacientų grupe (atitinkamai 73 % ir 47 %,

p ≤ 0,001). LIFMIOR poveikis pacientų, kuriems gydymas buvo tęsiamas antrus metus, radiografiniam progresavimui išliko. Simetriniu poliartritu sergantiems pacientams pastebėtas periferinių sąnarių ligų progresavimo lėtėjimas.

Vidutinis (SP) pokytis nuo tyrimo pradžios bendrais ryškumo balais

 

Placebas

Etanerceptas

Laikas

(n = 104)

(n = 101)

 

 

 

12-tas mėnuo

1,00 (0,29)

-0,03 (0,09)a

SP = standartinė paklaida. a. p = 0,0001.

LIFMIOR vartojimas dvigubai aklo tyrimo metu pagerino fizinę funkciją, šis pagerėjimas išsilaikė vartojant ilgiau – iki dvejų metų.

LIFMIOR veiksmingumo įrodymų, gydant ligonius, sergančius į ankilozinį spondilitą panašia ir arthritis mutilans psoriazine artropatija, nepakanka dėl nedidelio tiriamųjų, dalyvavusių tyrime, skaičiaus.

Ligonių, sergančių psoriaziniu artritu, gydymo 50 mg vaistinio preparato doze vieną kartą per savaitę tyrimų nebuvo atlikta. Tokių ligonių gydymo, kai vaistinis preparatas vartojamas vieną kartą per savaitę, veiksmingumo įrodymai remiasi ligonių, sergančių ankiloziniu spondilitu, tyrimų duomenimis.

Suaugę pacientai, sergantys ankiloziniu spondilitu

LIFMIOR veiksmingumas gydant ligonius, sergančius ankiloziniu spondilitu, vertintas pagal trijų randomizuotų, dvigubai aklų tyrimų rezultatus, palyginus gydymą 25 mg LIFMIOR doze du kartus per savaitę su placebo vartojimu. Šiuose tyrimuose iš viso dalyvavo 401 ligonis, iš jų 203 buvo gydomi LIFMIOR. Didžiausiame iš šių tyrimų (n = 277) dalyvavo pacientai nuo 18 iki 70 metų amžiaus, sergantys aktyviu ankiloziniu spondilitu, vizualinėje analogijų skalėje (VAS) vertintu ≥ 30 balų pagal rytinio sąstingio vidutinę trukmę ir intensyvumą plius apibūdinamu ≥ 30 VAS balų pagal bent 2 iš šių trijų kriterijų: bendrą paciento įvertinimą, vidutinį įvertinimą VAS balais pagal naktinius ir bendruosius nugaros skausmus, 10-ies atsakymų į vonios ankilozinio spondilito funkcinio indekso (VASFI) (angl. BASFI – Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index) klausimus balų vidurkį. Pacientai, kurie vartojo ligos eigą modifikuojančius priešreumatinius preparatus, NVNU ar kortikosteroidus, galėjo tęsti vartojimą nekeisdami dozės. Tyrimuose nedalyvavo pacientai, sergantys visiška stuburo ankiloze. 138 pacientams 6 mėnesius du kartus per savaitę po oda buvo sušvirkščiama po 25 mg LIFMIOR (dozė parinkta remiantis dozės nustatymo ligoniams, sergantiems reumatoidiniu artritu, tyrimais) arba placebo.

Pirminis veiksmingumas (ASV 20) – tai ≥ 20 % pagerėjusi mažiausiai 3 iš 4 ankilozinio spondilito vertinimo (ASV) domenų būklė (įvertinta bendra pacientų būklė, nugaros skausmas, VASFI ir uždegimas), o likusio domeno būklė nepablogėjusi. ASV 50 ir 70 vertinimui, reiškiančiam atitinkamai 50 % ir 70 % pagerėjimą, buvo naudoti tie patys kriterijai.

Palyginti su placebu, vartojant LIFMIOR būklė pastebimai pagerėjo per dvi pirmąsias preparato vartojimo savaites pagal ASV 20, ASV 50 ir ASV 70 kriterijus.

Placebu kontroliuojamo tyrimo, kuriame dalyvavo ligoniai, sergantys ankiloziniu spondilitu, rezultatai

Ligonių %

Poveikis pacientams, kurie serga

Placebas

LIFMIOR

ankiloziniu spondilitu

n = 139

n = 138

ASV 20

 

 

2 savaitės

46a

3 mėnesiai

60a

6 mėnesiai

58a

ASV 50

 

 

2 savaitės

24a

3 mėnesiai

45a

6 mėnesiai

42a

ASV 70

 

 

2 savaitės

12b

3 mėnesiai

29b

6 mėnesiai

28b

a:p < 0,001, LIFMIOR lyginant su placebu

b:p = 0,002, LIFMIOR lyginant su placebu

Ligoniams, sergantiems ankiloziniu spondilitu, kurie vartojo LIFMIOR, klinikinis poveikis buvo matomas pirmojo vizito metu (2 savaitė) ir truko 6 preparato vartojimo mėnesius. Poveikis buvo panašus, nepriklausomai nuo to, ar pacientas tyrimo pradžioje vartojo kartu kitus vaistinius preparatus, ar ne.

Kitų dviejų mažesnių ankilozinio spondilito tyrimų metu gauti panašūs duomenys.

Ketvirto dvigubai aklo, placebu kontroliuojamo tyrimo, kuriame dalyvavo 356 aktyviu ankiloziniu spondilitu sergantys ligoniai, metu 50 mg LIFMIOR (dvi 25 mg injekcijos po oda) vartojimas vieną kartą per savaitę buvo palygintas su 25 mg LIFMIOR vartojimu du kartus per savaitę. Saugumas ir veiksmingumas vartojant 50 mg dozę vieną kartą per savaitę ir 25 mg dozę du kartus per savaitę buvo panašūs.

Suaugę pacientai, sergantys ašiniu spondiloartritu be radiografinių požymių

LIFMIOR veiksmingumas gydant pacientus, sergančius ašiniu spondiloartritu be radiografinių požymių (nr-AxSpa), tirtas atliekant 12 savaičių atsitiktinių imčių dvigubai aklą placebu kontroliuojamą tyrimą. Atliekant tyrimą vertinta 215 suaugusių pacientų (modifikuota ketinamų gydyti populiacija), sergančių aktyviu nr-AxSpa (18–49 m.), atitinkančių ašinio spondiloartrito ASV kriterijus, bet neatitinkančių modifikuotų Niujorko AS kriterijų. Taip pat pacientų atsakas į bent du NVNU turėjo būti nepakankamas arba jie turėjo šių vaistų netoleruoti. Atliekant dvigubai aklą tyrimą pacientams 12 savaičių buvo skiriama 50 mg LIFMIOR per savaitę arba placebo. Pirminis veiksmingumo rodmuo (ASV 40) – 40 % pagerėjusi bent 3 iš 4 ankilozinio spondilito vertinimo (ASV) domenų būklė ir nepablogėjusi likusio domeno būklė. Po dvigubai aklo tyrimo laikotarpio visiems pacientams atviru būdu skirta 50 mg LIFMIOR per savaitę ne ilgiau kaip dar 92 savaites. Uždegimas vertintas tyrimo pradžioje ir 12 bei 104 savaitėmis atliekant kryžmeninio klubo sąnario ir stuburo MRT.

Palyginti su placebu, LIFMIOR lėmė statistiškai reikšmingą ASV 40, ASV 20 ir ASV 5/6 pagerėjimą. Taip pat smarkiai pagerėjo ASV dalinė remisija ir BASLAI 50. 12 savaitės rezultatai pateikti toliau esančioje lentelėje.

Placebu kontroliuojamo nr-AxSpa tyrimo veiksmingumo atsakas: pacientų, pasiekusių vertinamąsias baigtis, procentinė išraiška

Dvigubai aklo tyrimo klinikinis

Placebas

LIFMIOR

atsakas 12 savaitę

N = 106–109*

N = 103–105*

ASV** 40

15,7

32,4b

ASV 20

36,1

52,4c

10,4

33,0a

ASV dalinė remisija

11,9

24,8c

BASLAI***50

23,9

43,8b

*Kai kurie pacientai nepateikė visų kiekvienos vertinamosios baigties duomenų. **ASV – Tarptautinės spondiloartrito bendrijos vertinimas

***Bath ankilozinio spondilito ligos aktyvumo indeksas

Tarp LIFMIOR ir placebo, atitinkamai a: p < 0,001, b: < 0,01 ir c: < 0,05.

Po 12 savaičių nustatytas statistiškai reikšmingas LIFMIOR vartojančių pacientų kryžmeninio klubo sąnario SPARCC (ang. Spondyloarthritis Research Consortium of Canada) indekso pagerėjimas, išmatuotas MRT. Pakoreguotasis vidutinis pokytis, palyginti su tyrimo pradžia, LIFMIOR grupėje buvo 3,8 (n = 95), o placebo grupėje – 0,8 (n = 105) (p < 0,001). 104 savaitę MRT tyrimu nustatytas vidutinis įvertinimo pagal SPARCC skalę pokytis nuo pradinio rodmens visiems LIFMIOR gydytiems tiriamiesiems buvo 4,64 vertinant kryžmeninį klubo sąnarį (n=153) ir 1,40 vertinant stuburą (n=154).

Vartojant LIFMIOR, nuo tyrimo pradžios iki 12 savaitės nustatytas statistiškai reikšmingas daugumos su sveikata susijusių gyvenimo kokybės ir fizinių funkcinių vertinimų pagerėjimas, įskaitant BASFI (ankilozinio spondilito funkcinis indeksas Bath), bendrąjį sveikatos būklės indeksą EuroQol 5D ir fizinio komponento indeksą SF-36.

nr-AxSpa pacientų, vartojusių LIFMIOR, klinikinis atsakas buvo akivaizdus per pirmąjį vizitą (po

2 savaičių) ir išliko visus 2 gydymo metus. Visą 2 metų gydymo laikotarpį taip pat išliko su sveikata susijusios gyvenimo kokybės ir fizinių funkcijų pagerėjimas. Remiantis 2 metų duomenimis naujų saugumo problemų nenustatyta. Iki 104 savaitės 8 tiriamiesiems pasireiškė stuburo rentgenologiniu tyrimu nustatytas abipusis progresavimas iki 2 laipsnio pagal modifikuotą Niujorko radiologinį laipsniavimą, rodantis ašinę spondiloartropatiją.

Suaugę pacientai, sergantys plokšteline psoriaze

Rekomenduojama vartoti LIFMIOR pacientams, kurie nurodyti 4.1 skyriuje. Pacientai, kuriems gydymas ,,buvo nesėkmingas“ yra tie ligoniai, kuriems visų trijų pagrindinių sisteminio gydymo būdų poveikis buvo nepakankamas [psoriazės ploto ir sunkumo indeksas (PPSI) < 50 arba PGA mažesnis už gerą] arba liga progresavo, nors buvo gydoma tinkamomis dozėmis pakankamai ilgą laiką, kad būtų galima įvertinti atsaką bent į vieną iš trijų turimų pagrindinių sisteminio gydymo būdų.

LIFMIOR veiksmingumas su kitais sisteminio gydymo būdais pacientams, sergantiems vidutinio sunkumo ir sunkia psoriaze (kuriai kitas sisteminis gydymas buvo veiksmingas), tiesiogiai lyginant LIFMIOR ir kitą sisteminio gydymo būdą, netirtas. Vietoj to gydymo LIFMIOR saugumas ir veiksmingumas tirtas keturiuose randomizuotuose, dvigubai akluose ir placebu kontroliuojamuose tyrimuose. Svarbiausias veiksmingumo rodmuo visų keturių tyrimų metu buvo pacientų skaičius kiekvienoje grupėje, kuriems 12-tą preparato vartojimo savaitę PPSI buvo 75 (t. y., ne mažesnis kaip 75 % pagerėjimas pagal psoriazės ploto ir sunkumo indekso rodmenį, lyginant su pradžioje buvusia būkle).

Pirmame tyrime, kuris buvo antros fazės tyrimas, dalyvavo ≥ 18 metų pacientai, kuriems aktyvi, bet stabili plokštelinė psoriazė buvo apėmusi ≥ 10 % kūno paviršiaus. Iš šimto dvylikos (112) pacientų atsitiktiniu būdu parinkti asmenys 24 savaites du kartus per savaitę vartojo po 25 mg LIFMIOR dozę (n=57) arba placebą (n=55).

Antrame tyrime stebėti 652 pacientai, sergantys lėtine plokšteline psoriaze, įtraukti pagal tuos pačius kriterijus, kaip ir pirmame tyrime, be to, jų psoriazės ploto ir sunkumo indeksas (PPSI) atrankos metu

buvo mažiausiai 10. LIFMIOR šiems pacientams skirtas 6 mėnesius iš eilės po 25 mg vieną kartą per savaitę, 25 mg du kartus per savaitę arba 50 mg du kartus per savaitę. Pirmas 12 dvigubai aklo gydymo savaičių pacientai vartojo placebą arba vieną iš trijų aukščiau minėtų LIFMIOR dozių. Po 12 savaičių placebą vartoję pacientai aklu būdu pradėti gydyti LIFMIOR (25 mg du kartus per savaitę). Aktyvaus gydymo grupių pacientai tęsė pradžioje paskirto vaistinio preparato vartojimą iki 24 savaičių.

Trečiame tyrime dalyvavo 583 pacientai, įtraukti pagal tuos pačius įtraukimo kriterijus, kaip ir antrame tyrime. Šiame tyrime pacientai vartojo 25 mg arba 50 mg LIFMIOR dozę arba placebą du kartus per savaitę 12 savaičių, o po to atviru būdu visi pacientai dar 24 savaites vartojo 25 mg LIFMIOR du kartus per savaitę.

Ketvirtame tyrime buvo vertinami 142 pacientai, įtraukti pagal panašius įtraukimo kriterijus kaip ir antrame ir trečiame tyrimuose. Šiame tyrime pacientai vartojo 50 mg LIFMIOR arba placebo dozę kartą per savaitę 12 savaičių, po to atviru būdu visi pacientai dar 12 savaičių vartojo 50 mg LIFMIOR dozę kartą per savaitę.

Pirmame tyrime žymiai didesniam LIFMIOR vartojusių pacientų skaičiui (30 %) dvyliktą savaitę buvo PPSI 75, palyginus su placebą vartojusių pacientų grupe (2 %) (p < 0,0001). Dvidešimt ketvirtą savaitę LIFMIOR vartojusių grupėje 56 % pacientų buvo PPSI 75, palyginus su 5 % vartojusių placebą.

Svarbiausi antro, trečio ir ketvirto tyrimų duomenys pateikti žemiau.

Poveikis psoriaze sergantiems pacientams 2, 3 ir 4 tyrimuose

 

--------------------2 tyrimas--------------

------------3 tyrimas----------

------------4 tyrimas------

 

 

 

---

 

 

 

 

-

 

 

 

----

 

 

Place-

---------------LIFMIOR---------

Place

--------LIFMIOR-----

Place-

-------

 

bas

 

 

-----

 

-bas

 

--

bas

LIFMIOR------

 

 

25 mg

 

50 mg

 

25 mg

 

50 mg

 

50 mg

50 mg

 

 

du kartus

 

du kartus per

 

du kartus

 

du kartus

 

kartą

kartą

 

 

per savaitę

 

savaitę

 

per

 

per

 

per

per

 

 

 

 

 

 

 

 

savaitę

 

savaitę

 

savait

savait

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ę

ę

 

n =

n

n

 

n =

n =

n =

n = 196

 

n = 196

n = 46

n = 96

n = 90

 

=16

=16

 

12 sav.

 

12 sav.

 

12 sav.

 

 

 

 

sav.

sav.

sav.a

Atsakas

 

 

sav.

sav.a

sav.

 

 

 

 

 

 

(%)

 

sav.

sav.a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PPSI 50

58*

 

74*

64*

 

77*

69*

PPSI 75

34*

 

49*

34*

 

49*

38*

SBDVb,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aiškus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

arba

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

beveik

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aiškus

34*

 

49*

39*

 

57*

39*

*p 0.0001 palyginus su placebu

a.Antrame ir ketvirtame tyrimuose statistinis palyginimas su placebu 24 savaitę neatliktas, nes pradžioje placebą vartojusios grupės pacientai 13–24 savaitę vartojo 25 mg LIFMIOR du kartus per savaitę arba 50 mg LIFMIOR kartą per savaitę.

b.Statinis bendrasis dermatologinis vertinimas. Aiškūs arba beveik aiškūs apibrėžiami kaip 0 arba 1 skalėje nuo 0 iki 5.

Plokšteline psoriaze sergantiems pacientams, vartojusiems LIFMIOR, palyginus su placebą vartojusiais pasireiškė reikšmingas pagerėjimas per pirmąjį vizitą (2 savaitės) ir išliko 24 gydymo savaites.

Antrame tyrime buvo gydymo nutraukimo periodas: ligoniai, kurių PPSI dvidešimt ketvirtą savaitę buvo ne mažesnis kaip 50 %, nutraukė preparato vartojimą. Neskyrus gydymo stebėta, ar pacientams nepasireikš atoveiksmio reakcija (PPSI ≥ 150 % pradinio lygmens) ir per kiek laiko liga atsinaujins (pagerėjimo sumažėjimas mažiausiai per pusę, vertinant gydymo pradžioje ir 24 savaitę). Nutraukus preparato vartojimą, psoriazės simptomai palaipsniui atsinaujino vidutiniškai per 3 mėnesius. Ligos atoveiksminio paūmėjimo nebuvo ir sunkių su psoriaze susijusių nepageidaujamų reiškinių nepasitaikė. Yra duomenų, kad pacientams, kuriems preparatas buvo veiksmingas gydymo pradžioje, gydymo pakartojimas yra naudingas.

Trečiame tyrime daugumai pacientų (77 %), kurie atsitiktinės atrankos būdu pradžioje vartojo 50 mg du kartus per savaitę LIFMIOR dozę ir kuriems dvyliktą savaitę dozė buvo sumažinta iki 25 mg du kartus per savaitę, PPSI 75 išliko ir 36 savaitę. Pacientams, kurie viso tyrimo metu vartojo 25 mg du kartus per savaitę, PPSI 75 ir toliau gerėjo tarp 12-36 savaitės.

Ketvirtame tyrime žymiai didesniam LIFMIOR vartojusių pacientų skaičiui (38 %) dvyliktą savaitę buvo PPSI 75, palyginti su placebą vartojusių pacientų grupe (2 %) (p < 0,0001). 50 mg dozę vieną kartą per savaitę viso tyrimo metu vartojusių pacientų grupėje veiksmingumas toliau didėjo ir dvidešimt ketvirtą savaitę 71 % pacientų buvo PPSI 75.

Ilgalaikių (iki 34 mėnesių trukmės) atvirų tyrimų, kuriuose LIFMIOR buvo vartojamas be pertraukos, metu klinikinis atsakas buvo ilgalaikis, o saugumas buvo panašus į trumpesnės trukmės tyrimų.

Klinikinių tyrimų duomenų analizė neparodė jokių pradinės ligos savybių, kurios padėtų gydytojams parinkti tinkamiausią dozavimo variantą (su pertraukomis arba nenutrūkstamą). Todėl su pertraukomis arba nenutrūkstamo gydymo variantą gydytojas turi parinkti savo nuožiūra ir remdamasis konkretaus paciento poreikiais.

Antikūnai prieš LIFMIOR

Kai kurių etanerceptu gydytų tiriamųjų serume aptikta antikūnų prieš etanecerptą. Visi šie antikūnai nebuvo neutralizuojantys ir bendrai buvo laikino pobūdžio. Koreliacijos tarp antikūnų susidarymo ir klinikinio atsako arba nepageidaujamų reiškinių nenustatyta.

Klinikinių tyrimų metu tiriamiesiems, iki 12 mėnesių vartojusiems patvirtintas etanercepto dozes, bendras antikūnų prieš etanerceptą susidarymas siekė apie 6 % reumatoidiniu artritu, 7,5 % psoriaziniu artritu, 2 % ankiloziniu spondilitu, 7 % psoriaze, 9,7 % vaikų ir paauglių psoriaze ir 4,8 % idiopatiniu jaunatviniu (juveniliniu) artritu sergantiems tiriamiesiems.

Numatoma, kad ilgalaikiuose (iki 3,5 metų trukmės) tyrimuose tiriamųjų, kurių organizme susidarys antikūnų prieš etanerceptą, dalis laikui bėgant didės. Vis dėlto dėl trumpalaikio pobūdžio kiekvieno vertinimo metu antikūnų nustatymo dažnis paprastai sudarė mažiau kaip 7 % reumatoidiniu artritu ir psoriaze sergantiems tiriamiesiems.

Ilgalaikio psoriazės tyrimo metu, pacientams 96 savaites vartojant 50 mg du kartus per savaitę, kiekvieno vertinimo metu antikūnų nustatymo dažnis buvo maždaug 9 %.

Vaikų populiacija

Vaikai ir paaugliai, kuriems diagnozuotas jaunatvinis (juvenilinis) idiopatinis artritas

LIFMIOR saugumas ir veiksmingumas buvo įvertinti dviejų dalių tyrimu, kuriame dalyvavo 69 vaikai, sergantys poliartikuliarinės eigos jaunatviniu (juveniliniu) idiopatiniu artritu (poliartritu, oligoartritu, sisteminė pradžia), kurio pradžia buvo įvairi. Į tyrimą buvo priimti nuo 4 iki 17 metų pacientai, sergantys vidutinio sunkumo ir sunkiu aktyviu poliartikuliarinės eigos jaunatviniu (juveniliniu) idiopatiniu artritu, kuriems pasireiškė atsparumas gydymui metotreksatu arba pacientai tokio gydymo netoleravo. Pacientai vartojo pastovią vieno nesteroidinio vaistinio preparato nuo uždegimo dozę ir (arba) prednizoloną (< 0,2 mg/kg kūno svorio per parą arba ne daugiau kaip 10 mg). Pirmoje tyrimo dalyje visiems pacientams du kartus per savaitę buvo švirkščiama po 0,4 mg/kg (didžiausia vienkartinė 25 mg dozė) LIFMIOR po oda. Antrojoje tyrimo dalyje 90-tą tyrimo parą pacientai, kuriems

pasireiškė klinikinis atsakas, atsitiktiniu būdu buvo suskirstyti į grupes ir toliau 4 mėnesius vartojo LIFMIOR ar placebą ir buvo vertinamas ligos paūmėjimas. Atsakas buvo įvertintas pagal jaunatvinio reumatoidinio artrito ACR Pedi 30, pagal kurį mažiausiai trys iš šešių nustatytų pagrindinių JRA kriterijų turi pagerėti ≥ 30 %, o pablogėti ≥ 30 % gali ne daugiau kaip vienas iš šešių nustatytų pagrindinių JRA kriterijų, įskaitant, aktyvaus uždegimo apimtų sąnarių skaičių, judesių ribotumą, gydytojo ir ligonio/tėvų atliktą bendros būklės įvertinimą, funkcinį įvertinimą ir eritrocitų nusėdimo greitį (ENG). Buvo laikoma, kad liga paūmėja, kai ≥ 30 % pablogėja trys iš šešių ir ≥ 30 % pagerėja ne daugiau kaip vienas iš šešių nustatytų pagrindinių JRA kriterijų ir paūmėja mažiausiai dviejų sąnarių aktyvus uždegimas.

Pirmoje tyrimo dalyje klinikinis atsakas pasireiškė 51 iš 69 pacientų (74 %) ir jie perėjo į antrąją tyrimo dalį. Antroje tyrimo dalyje ligos paūmėjimas pasireiškė 6 iš 25 LIFMIOR vartojusių pacientų (24 %), palyginti su 20 iš 26 (77 %), vartojusių placebą (p = 0,007). Laikotarpio nuo antrosios dalies pradžios iki paūmėjimo mediana buvo ≥ 116 parų pacientams, kurie vartojo LIFMIOR, ir 28 paros pacientams, kurie vartojo placebą. Kelių pacientų, kuriems pasireiškė klinikinis atsakas 90-tą parą ir kurie perėję į antrąjį tyrimo dalį toliau vartojo LIFMIOR, būklė nuo 3-io iki 7-to mėnesio ir toliau gerėjo, o pacientų, kurie vartojo placebą, būklė negerėjo.

Atviru būdu atlikto tęstinio saugumo tyrimo duomenimis, 58 anksčiau nurodyto tyrimo vaikų populiacijos pacientai (nuo 4 metų įtraukimo į tyrimą metu) toliau vartojo LIFMIOR iki 10 metų. Sunkių nepageidaujamų reiškinių ir sunkių infekcinių ligų dažnis dėl ilgalaikės ekspozicijos nepadidėjo.

Ilgalaikis monoterapijos LIFMIOR (n = 103), gydymo LIFMIOR kartu su metotreksatu (n = 294) arba monoterapijos metotreksatu (n = 197) saugumas buvo įvertintas remiantis iki 3 metų trukmės registro duomenimis apie 594 vaikus ir paauglius nuo 2 iki 18 metų, kuriems buvo diagnozuotas jaunatvinis (juvenilinis) idiopatinis artritas, ir 39 nuo 2 iki 3 metų amžiaus vaikus. Bendrai, infekcinės ligos buvo dažniau diagnozuotos pacientams, gydytiems etanerceptu, palyginti su vienu metotreksatu (3,8 %, palyginti su 2 %), ir su etanerceptu susijusios infekcinės ligos buvo sunkesnės.

Kito atviru būdu atlikto vienos grupės tyrimo duomenimis, 60 pacientų, kuriems buvo diagnozuotas išplitęs oligoartritas (15 pacientų buvo nuo 2 iki 4 metų, 23 pacientai – nuo 5 iki 11 metų ir

22 pacientai nuo 12 iki 17 metų), 38 pacientai, kuriems buvo diagnozuotas su entezitu susijęs artritas (nuo 12 iki 17 metų), ir 29 pacientai, kuriems buvo diagnozuotas psoriazinis artritas (nuo 12 iki

17 metų), buvo gydyti 0,8 mg/kg LIFMIOR doze (kiekviena dozė ne didesnė kaip 50 mg), vartojama vieną kartą per savaitę 12 savaičių. Atsižvelgiant į kiekvieno JIA pogrupio duomenis, dauguma pacientų atitiko ACR Pedi 30 kriterijus ir, atsižvelgiant į antrines vertinamąsias baigtis, pavyzdžiui, pagal skaudamų sąnarių skaičių ir bendrąjį būklės įvertinimą pagal gydytoją, jų būklė pagerėjo. Saugumo duomenys atitiko kitų JIA tyrimų duomenis.

Tyrimų, kuriais būtų įvertintas ilgalaikio gydymo LIFMIOR poveikis pacientams, kurie nereaguoja į gydymą per 3 mėnesius pradėjus gydymą LIFMIOR, su pacientais, kurie serga jaunatviniu (juveniliniu) idiopatiniu artritu, neatlikta. Be to, neatlikta tyrimų, kuriais būtų įvertintas gydymo nutraukimo arba rekomenduojamos LIFMIOR dozės sumažinimo po ilgalaikio vartojimo įtaka pacientams, sergantiems JIA.

Vaikai ir paaugliai, sergantys plokšteline psoriaze

LIFMIOR veiksmingumas buvo įvertintas atliekant randomizuotą, dvigubai aklą, placebu kontroliuojamą tyrimą, kuriame dalyvavo 211 vidutinio sunkumo arba sunkia plokšteline psoriaze sergančių 4–17 metų vaikų ir paauglių (kaip rodo statinio Gydytojo bendro įvertinimo (angl. static Physicians' Global Assessment, PGA) balas ≥ 3, kuris apima ≥ 10% kūno paviršiaus plotą bei Psoriazės ploto ir sunkumo indeksą PPSI (angl. Psoriasis Area and Severity Index, PASI) ≥ 12). Dalyvauti tyrime buvo atrinkti pacientai, kuriems anksčiau buvo taikoma fototerapija ar gydymas sisteminio poveikio preparatais arba kuriems nebuvo pakankamai veiksmingas vietinis gydymas.

Pacientai 12 savaičių kartą per savaitę vartojo 0,8 mg/kg (iki 50 mg) LIFMIOR arba placebo. 12 savaitę didesni veiksmingumo rezultatai nustatyti grupėje, kuriai atsitiktinių imčių būdu buvo skirta

vartoti LIFMIOR (pvz., PPSI 75), nei grupėje, kuriai atsitiktinių imčių būdu buvo skirta vartoti placebą.

Vaikų ir paauglių plokštelinės psoriazės rezultatai 12 savaitę

 

LIFMIOR

 

 

0,8 mg/kg kartą per

 

 

savaitę

Placebas

 

(N = 106)

(N = 105)

PPSI 75, n (%)

60 (57%)a

12 (11%)

PPSI 50, n (%)

79 (75%)a

24 (23%)

sPGA „nėra“ ar „minimalus“, n (%)

56 (53%)a

14 (13%)

Santrumpa: sPGA – statinis Gydytojo bendras įvertinimas a. p < 0,0001, palyginti su placebu

Po 12 savaičių dvigubai aklo gydymo laikotarpio visi pacientai dar 24 savaites kartą per savaitę vartojo 0,8 mg/kg (iki 50 mg) LIFMIOR. Atviro gydymo laikotarpio metu pastebėtas atsakas buvo panašus į atsaką, nustatytą dvigubai aklu laikotarpiu.

Randomizuoto nutraukimo laikotarpiu žymiai daugiau pacientų, atsitiktinių imčių būdu atrinktų vartoti placebą, patyrė ligos atkrytį (PASI 75 atsako praradimas), palyginti su pacientais, atsitiktinių imčių būdu atrinktais vartoti LIFMIOR. Tęsiant gydymą, atsakas išliko iki 48 savaičių.

Vieną kartą per savaitę vartojamos LIFMIOR 0,8 mg/kg (iki 50 mg) dozės ilgalaikis saugumas ir veiksmingumas buvo įvertintas 181 vaikui ir paaugliui, kuriems diagnozuota plokštelinė žvynelinė, atvirame tęstiniame iki 2 metų trukmės tyrime, kuris buvo 48 savaičių tyrimo, aptarto anksčiau, tęsinys. Ilgalaikė LIFMIOR vartojimo patirtis paprastai buvo panaši į pradinio 48 savaičių tyrimo ir neatskleidė naujų saugumo duomenų.

5.2Farmakokinetinės savybės

Etanercepto kiekis kraujo serume buvo tiriamas imunofermentinės analizės (ELISA) metodu, kuriuo galima nustatyti tiek pirminį junginį, tiek jo skilimo medžiagas.

Absorbcija

Etanerceptas, sušvirkštas po oda, rezorbuojasi lėtai. Vaistinio preparato koncentracija po vienkartinės injekcijos pasiekia maksimalią maždaug po 48 val. Absoliutus bioprieinamumas – 76 %. Manoma, kad vaistinio preparato švirkščiant du kartus per savaitę pusiausvyrinė koncentracija maždaug du kartus didesnė nei po vienkartinės dozės. Sveikiems savanoriams sušvirkštus po oda vienkartinę 25 mg LIFMIOR dozę didžiausios koncentracijos serume vidurkis buvo 1,65 ± 0,66 g/ml, o plotas po kreive

– 235 ± 96,6 μg·h/ml. Vidutinės koncentracijos gydomų RA sergančių pacientų serume pusiausvyros apykaitos sąlygomis vartojant 50 mg LIFMIOR dozę vieną kartą per savaitę (n = 21), palyginti su 25 mg LIFMIOR doze du kartus per savaitę (n = 16), buvo atitinkamai Cmax – 2,4 mg/l, palyginti su 2,6 mg/l, Cmin – 1,2 mg/l, palyginti su 1,4 mg/l, ir dalinis AUC – 297 mg val./l, palyginti su

316 mg val./l. Atviru būdu atliktas vienkartinės dozės dviejų gydymo būdų kryžminis tyrimas, kuriame dalyvavo sveiki savanoriai, parodė, kad suleista vienkartinė 50 mg/ml etanercepto dozės injekcija yra bioekvivalentiška dviem vienu metu suleistoms 25 mg/ml dozių injekcijoms.

Anklioziniu spondilitu sergančių pacientų populiacijos farmakokinetikos savybių analizės duomenimis, etanercepto pusiausvyros apykaitos AUC, vartojant 50 mg LIFMIOR dozę vieną kartą per savaitę (n = 154) ir 25 mg dozę du kartus per savaitę (n = 148), buvo atitinkamai 466 g val./ml ir 474 g val./ml.

Pasiskirstymas

Etanercepto koncentracijos kitimą laike galima aprašyti dviejų eksponenčių kreive. Etanercepto centrinis pasiskirstymo tūris yra 7,6 1, o pasiskirstymo tūris esant pusiausvyrinei koncentracijai – 10,4 1.

Eliminacija

Etanerceptas iš organizmo pašalinamas lėtai. Pusinės eliminacijos laikas ilgas – maždaug 70 val. Ligonių, sergančių reumatoidiniu artritu, klirensas yra maždaug 0,066 l/val. ir yra šiek tiek mažesnis už tą, kuris nustatytas sveikiems savanoriams (0,11 l/val.). Pacientų, kurie serga reumatoidiniu artritu, ankiloziniu spondilitu arba plokšteline psoriaze, LIFMIOR farmakokinetika yra panaši.

Aiškių farmakokinetikos skirtumų tarp vyrų ir moterų nenustatyta.

Tiesinis pobūdis

Dozės proporcingumas nebuvo oficialiai įvertintas, bet akivaizdaus klirenso prisotinimo visoje dozavimo kitimo srityje nepastebėta.

Specialių grupių pacientai

Inkstų funkcijos sutrikimas

Nors pacientams ir savanoriams pavartojus radioaktyvaus žymėtojo etanercepto, radioaktyvi medžiaga buvo eliminuojama su šlapimu, etanercepto koncentracijų padidėjimo pacientų, kuriems yra ūminis inkstų funkcijos nepakankamumas, organizme nepastebėta. Dozavimo dėl inkstų funkcijos sutrikimo keisti nereikia.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Etanercepto koncentracijų padidėjimo pacientų, kuriems yra ūminis kepenų funkcijos nepakankamumas, organizme nepastebėta. Dozavimo dėl kepenų funkcijos sutrikimo keisti nereikia.

Senyvi pacientai

Senyvo amžiaus įtaka buvo tiriama atliekant populiacijos farmakokinetinį etanercepto koncentracijos kraujo serume tyrimą. 65-87 metų ligonių klirensas ir pasiskirstymo tūris buvo panašus kaip ir jaunesnių nei 65 metų.

Vaikų populiacija

Vaikai ir paaugliai, sergantys idiopatiniu jaunatviniu artritu

69 jaunatviniu idiopatiniu poliartikuliarinės eigos artritu sergantiems 4-17 metų ligoniams tyrimo metu du kartus per savaitę tris mėnesius buvo skiriama po 0,4 mg/kg kūno svorio LIFMIOR dozė. Koncentracijos kraujo serume kreivė buvo panaši į tą, kuri gauta tiriant reumatoidiniu artritu sergančius suaugusius ligonius. Jauniausio vaiko (4 metų) klirensas buvo mažesnis (padidėjęs, kai buvo koreguotas pagal svorį), palyginus su vyresnių vaikų (12 metų) ir suaugusiųjų. Modeliuojant dozavimą nustatyta, kad koncentracija vyresnių vaikų ir paauglių (10-17 metų) kraujo serume bus panaši į tą, kuri būna ir suaugusiems ligoniams, jaunesnių vaikų vaistinio preparato koncentracija bus pastebimai mažesnė.

Vaikai ir paaugliai, sergantys plokšteline psoriaze

Plokšteline psoriaze sergantiems vaikams ir paaugliams (nuo 4 iki 17 metų amžiaus) kartą per savaitę iki 48 savaičių buvo skiriama 0,8 mg/kg (iki maksimalios 50 mg savaitės dozės) etanercepto. Vidutinė pastovi koncentracija serume buvo 1,6–2,1 mcg/ml 12, 24 ir 48 savaitėmis. Šios vidutinės koncentracijos plokšteline psoriaze sergantiems pacientams buvo panašios į tas, kurios buvo nustatytos jaunatviniu idiopatiniu artritu sergantiems pacientams (gydytiems 0,4 mg/kg etanercepto du kartus per savaitę, iki maksimalios 50 mg savaitės dozės). Šios vidutinės koncentracijos buvo panašios į tas, kurios buvo nustatytos plokšteline psoriaze sergantiems suaugusiems pacientams, gydytiems 25 mg etanercepto du kartus per savaitę.

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Toksikologinių LIFMIOR tyrimų metu nenustatytas toksinis dozę ribojantis poveikis ar toksiškumas veikiamam organui. Remiantis daugelio in vitro ir in vivo tyrimų duomenimis, manoma, kad LIFMIOR nepasižymi genotoksiniu poveikiu. Kancerogeniškumo ir įprastinių įtakos vaisingumui bei postnatalinio toksiškumo įvertinimo tyrimų su LIFMIOR neatlikta dėl graužikų organizme susidarančių neutralizuojančių antikūnų.

Pelėms ir žiurkėms sušvirkštus vienkartinę 2000 mg/kg dozę po oda ar vienkartinę 1000 mg/kg dozę į veną, LIFMIOR nesukelia žymaus toksiškumo ar gyvūnų gaišto. Cynomolgus beždžionėms 4 ar 26 savaites iš eilės du kartus per savaitę švirkščiamas po oda 15 mg/kg LIFMIOR nesukėlė toksinio dozę ribojančio poveikio ar toksiškumo organui-taikiniui. Sušvirkštus tokią dozę, AUC apibrėžiančios vaistinio preparato koncentracijos serume buvo daugiau kaip 27 kartus didesnės už tas, kurios nustatytos žmonėms, vartojantiems rekomenduojamą 25 mg dozę.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Milteliai

Manitolis (E421)

Sacharozė

Trometamolis

Tirpiklis

Injekcinis vanduo

6.2Nesuderinamumas

Suderinamumo tyrimų neatlikta, todėl šio vaistinio preparato maišyti su kitais negalima.

6.3Tinkamumo laikas

4 metai.

Nesuvartotas tirpalas iki 25 °C temperatūroje cheminiu ir fizikiniu požiūriu išlieka stabilus 6 valandas po ištirpinimo. Mikrobiologiniu požiūriu, ištirpintą vaistinį preparatą reikia vartoti nedelsiant. Jeigu vartojama ne iš karto, atsakomybė už laikymo iki vartojimo trukmę ir sąlygas tenka vartotojui, bet įprastai galima laikyti ne ilgiau kaip 6 valandas iki 25 °C temperatūroje, nebent tirpalas ruoštas kontroliuojamomis ir pripažintomis aseptikos sąlygomis.

6.4Specialios laikymo sąlygos

Laikyti šaldytuve (2 ºC – 8 ºC). Negalima užšaldyti.

LIFMIOR galima laikyti ne aukštesnėje kaip 25 C temperatūroje vieną iki keturių savaičių laikotarpį, po kurio jis neturėtų būti laikomas šaldytuve dar kartą. Po keturių savaičių iš šaldytuvo išimtą nesuvartotą LIFMIOR reikia sunaikinti.

Paruošto vaistinio preparato laikymo sąlygos nurodytos 6.3 skyriuje.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

4 ml skaidraus stiklo (I tipo) flakonai, užkimšti guminiu kamščiu, padengtu aliuminiu ir nuplėšiamu plastikiniu dangteliu. LIFMIOR tiekiamas kartu su injekciniu vandeniu užpildytais švirkštais. Švirkštai yra iš I tipo stiklo. Dėžutėje yra 4, 8 arba 24 flakonai su LIFMIOR, 4, 8 arba 24 tirpikliu užpildyti

švirkštai, 4, 8 arba 24 adatos, 4, 8 arba 24 flakonų adapteriai ir 8, 16 arba 48 tamponai, suvilgyti spiritu. Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Vartojimo ir ruošimo instrukcija

Prieš vartojimą LIFMIOR ištirpinamas 1 ml injekcinio vandens ir sušvirkščiamas po oda. LIFMIOR sudėtyje nėra antibakterinio konservanto, todėl su injekciniu vandeniu paruoštą tirpalą reikia sušvirkšti kuo greičiau ir ne vėliau kaip per 6 valandas po paruošimo. Tirpalas turi būti skaidrus ir bespalvis ar blyškiai gelsvas, be gabalėlių, dribsnių ar dalelių. Flakone gali likti baltų putų – tai normalu. Jeigu visi milteliai flakone neištirpsta per 10 minučių, LIFMIOR vartoti draudžiama. Tokiu atveju paimkite naują flakoną ir tirpinkite iš naujo.

Išsamią LIFMIOR flakono turinio ruošimo ir vartojimo instrukciją žr. pakuotės lapelio 7 skyriuje ,,LIFMIOR tirpalo ruošimo ir švirkštimo taisyklės“.

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7.REGISTRUOTOJAS

Pfizer Limited

Ramsgate Road

Sandwich

Kent CT13 9NJ

Jungtinė Karalystė

8.REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/16/1165/002

EU/1/16/1165/003

EU/1/16/1165/004

9.REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data: {MMMM m. {mėnesio} DD d.}

Paskutinio perregistravimo data: {MMMM m. {mėnesio} DD d.}

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

Vykdoma papildoma šio vaistinio preparato stebėsena. Tai padės greitai nustatyti naują saugumo informaciją. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas. Apie tai, kaip pranešti apie nepageidaujamas reakcijas, žr. 4.8 skyriuje.

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

LIFMIOR 25 mg injekcinis tirpalas užpildytame švirkšte

LIFMIOR 50 mg injekcinis tirpalas užpildytame švirkšte.

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

25 mg injekcinis tirpalas užpildytame švirkšte Viename užpildytame švirkšte yra 25 mg etanercepto.

50 mg injekcinis tirpalas užpildytame švirkšte Viename užpildytame švirkšte yra 50 mg etanercepto.

Etanerceptas yra žmogaus naviko nekrozės faktoriaus receptoriaus p75 Fc sulietas baltymas, pagamintas DNR rekombinantinės technologijos būdu kininių žiurkėnukų patelių kiaušidžių (KŽK) žinduolių ekspresinėje sistemoje. Etanerceptas yra chimerinio baltymo dimeras, gautas genų inžinerijos būdu suliejant žmogaus naviko nekrozės faktoriaus 2 receptoriaus (TNFR2/p75) ekstraląstelinį ligandą surišantį domeną su žmogaus IgG1 Fc domenu. Šio Fc komponento sudėtyje yra šarnyrinis, CH2 ir CH3 regionai, tačiau nėra IgG1 CH1 regiono. Etanerceptas yra 934 aminorūgščių baltymas, jo numanomas molekulinis svoris – apie 150 kilodaltonų.

Specifinis etanercepto aktyvumas yra 1,7 × 106 vienetų/mg.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Injekcinis tirpalas.

Tirpalas yra skaidrus, bespalvis arba šviesiai geltonas.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Reumatoidinis artritas

LIFMIOR kartu su metotreksatu vartojamas suaugusių žmonių vidutinio sunkumo ir sunkiam aktyviam reumatoidiniam artritui gydyti, kai ligos eigą modifikuojantys vaistai nuo reumato, įskaitant metotreksatą (išskyrus atvejus, kai jį vartoti draudžiama), buvo nepakankamai veiksmingi.

Galima taikyti LIFMIOR monoterapiją tuo atveju, kai ligonis metotreksato netoleruoja arba toliau vartoti metotreksato negalima.

LIFMIOR taip pat galima gydyti suaugusius ligonius, sergančius sunkiu, aktyviu ir progresuojančiu reumatoidiniu artritu, kurie anksčiau metotreksato nevartojo.

Rentgenologinio tyrimo duomenimis, vienas arba kartu su metotreksatu vartojamas LIFMIOR mažina sąnarių ligų progresavimo greitį; taip pat preparatas gerina fizinę funkciją.

Jaunatvinis (juvenilinis) idiopatinis artritas

Poliartrito (reumatoidinis faktorius teigiamas arba neigiamas) ir išplitusio oligoartrito gydymas vaikams nuo 2 metų ir paaugliams, kurių atsakas į gydymą metotreksatu yra nepakankamas arba yra įrodyta, kad jie netoleruoja gydymo metotreksatu.

Psoriazinio artrito gydymas paaugliams nuo 12 metų, kurių atsakas į gydymą metotreksatu yra nepakankamas arba yra įrodyta, kad jie netoleruoja gydymo metotreksatu.

Su entezitu susijusio artrito gydymas paaugliams nuo 12 metų, kurių atsakas į įprastinį gydymą yra nepakankamas arba yra įrodyta, kad jie netoleruoja įprastinio gydymo.

LIFMIOR tyrimų su jaunesniais kaip 2 metų kūdikiais neatlikta.

Psoriazinis artritas

Suaugusiems pacientams, sergantiems aktyviu ir progresuojančiu psoriaziniu artritu, kai prieš tai ligą modifikuojančių vaistų nuo reumato poveikis buvo nepakankamas. Psoriaziniu artritu sergantiems pacientams LIFMIOR pagerina fizinę funkciją; rentgenologinio tyrimo duomenimis, šios ligos simetrinio poliartrito potipiais sergantiems pacientams vaistinis preparatas mažina sąnarių ligų progresavimo greitį.

Ašinis spondiloartritas

Ankilozinis spondilitas (AS)

Suaugusiems pacientams, sergantiems sunkiu aktyviu ankiloziniu spondilitu ir kuriems gydymo įprastiniais preparatais poveikis buvo nepakankamas.

Ašinis spondiloartritas be radiografinių požymių

Suaugusiems pacientams, sergantiems sunkiu ašiniu spondiloartritu be radiografinių požymių, kuriems pasireiškia objektyvių uždegimo požymių, pavyzdžiui, C-reaktyvaus baltymo (CRB) ir (arba) magnetinio rezonanso tyrimu (MRT) nustatomas požymių sustiprėjimas, ir kurių atsakas į gydymą nesteroidiniais vaistais nuo uždegimo (NVNU) nepakankamas.

Plokštelinė psoriazė

Suaugusiems pacientams, sergantiems vidutinio sunkumo ir sunkia plokšteline psoriaze, kuriems gydymas kitais sisteminio poveikio preparatais, įskaitant ciklosporiną, metotreksatą arba psoraleną ir A spektro ultravioletinius spindulius (PUVA) (žr. 5.1 skyrių), buvo nesėkmingas arba šiuos preparatus vartoti draudžiama, arba pacientas jų netoleruoja.

Vaikų ir paauglių plokštelinė psoriazė

6 metų ir vyresniems vaikams ir paaugliams, sergantiems lėtine sunkia plokšteline psoriaze, kuriems gydymas kitais sisteminio poveikio preparatais arba fototerapija buvo nesėkminga arba pacientas jų netoleruoja.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

LIFMIOR skirti ir gydymą stebėti gali tik tinkamos kvalifikacijos gydytojas – reumatoidinio, jaunatvinio idiopatinio, psoriazinio artrito, ankilozinio spondilito, ašinio spondiloartrito be radiografinių požymių, plokštelinės psoriazės arba vaikų ir paauglių plokštelinės psoriazės specialistas, turintis patirties diagnozuojant ir gydant šias ligas. LIFMIOR gydomiems pacientams reikia išduoti Įspėjamąją paciento kortelę.

Tiekiamas 10 mg, 25 mg ir 50 mg stiprumo LIFMIOR.

Dozavimas

Reumatoidinis artritas

Rekomenduojamą 25 mg LIFMIOR dozę švirkšti du kartus per savaitę. Įrodyta, kad alternatyvus vartojimo būdas – 50 mg vieną kartą per savaitę – taip pat yra saugus ir veiksmingas (žr. 5.1 skyrių).

Psoriazinis artritas, ankilozinis spondilitas ir ašinis spondiloartritas be radiografinių požymių

Rekomenduojama dozė – 25 mg LIFMIOR du kartus per savaitę arba 50 mg vieną kartą per savaitę.

Visoms aukščiau nurodytoms indikacijoms prieinami duomenys rodo, kad paprastai klinikinis atsakas pasiekiamas per 12 gydymo savaičių. Jeigu šiuo laikotarpiu pacientui nepasireiškė atsakas į gydymą, gydymo tęsimą būtina kruopščiai apsvarstyti.

Plokštelinė psoriazė

Rekomenduojama vartoti 25 mg LIFMIOR dozę du kartus per savaitę arba 50 mg dozę vieną kartą per savaitę. Iki 12 savaičių galima vartoti 50 mg du kartus per savaitę dozę, vėliau, jeigu būtina – 25 mg du kartus per savaitę arba 50 mg dozę vieną kartą per savaitę. LIFMIOR reikia vartoti iki 24 savaičių, kol pasireiškia remisija. Kai kuriems suaugusiems pacientams gali būti taikomas nenutrūkstamas gydymas ilgiau kaip 24 savaites (žr. 5.1 skyrių). Pacientams, kuriems po 12 savaičių poveikis nepasireiškia, tolimesnį preparato vartojimą reikia nutraukti. Jeigu pakartotinai skiriamas LIFMIOR, reikia laikytis aukščiau nurodytos gydymo trukmės. Vartoti 25 mg dozę du kartus per savaitę arba

50 mg dozę vieną kartą per savaitę.

Specialių grupių pacientai

Inkstų ir kepenų funkcijos sutrikimas

Dozės keisti nereikia.

Senyvi pacientai

Dozės koreguoti nebūtina. Dozavimas ir vartojimas toks pat kaip 18-64 metų pacientams.

Vaikų populiacija

LIFMIOR dozė vaikams ir paaugliams nustatoma pagal kūno svorį. Pacientams, sveriantiems mažiau kaip 62,5 kg, reikia tiksliai nustatyti dozę pagal mg/kg, naudojant miltelius ir tirpiklį injekciniam tirpalui ar miltelius injekciniam tirpalui (žr. toliau pateiktas dozes konkrečioms indikacijoms). Pacientams, sveriantiems 62,5 kg arba daugiau, galima dozuoti preparatą naudojant fiksuota doze užpildytą švirkštą arba užpildytą švirkštimo priemonę.

Jaunatvinis (juvenilinis) idiopatinis artritas

Rekomenduojama dozė yra 0,4 mg/kg (kiekviena dozė ne didesnė kaip 25 mg), kurią reikia leisti po oda du kartus per savaitę kas 3-4 dienas, arba 0,8 mg/kg (kiekviena dozė ne didesnė kaip 50 mg), kurią reikia vartoti vieną kartą per savaitę. Pacientų, kuriems nėra atsako po 4 mėnesių, gydymą apsvarsčius reikia nutraukti.

10 mg stiprumo flakonas gali būti tinkamesnis vartojimui vaikų, kurie serga JIA ir sveriantiems mažiau kaip 25 kg.

Oficialių klinikinių tyrimų su 2-3 metų vaikais neatlikta. Vis dėlto riboti saugumo duomenys iš pacientų registro rodo, kad kiekvieną savaitę suleidžiant po oda 0,8 mg/kg dozę, saugumo savybės 2-3 metų vaikams yra panašios į suaugusiųjų bei 4 metų ar vyresnių vaikų (žr. 5.1 skyrių).

LIFMIOR paprastai netinka vartoti jaunesniems nei 2 metų vaikams jaunatviniam (juveniliniam) idiopatiniam artritui gydyti.

Vaikų ir paauglių plokštelinė psoriazė (6 metų ir vyresni)

Rekomenduojama dozė yra 0,8 mg/kg (iki ne daugiau kaip 50 mg vienoje dozėje) kartą per savaitę ne ilgiau kaip 24 savaites. Pacientams, kuriems po 12 savaičių atsako į gydymą nepastebima, gydymą būtina nutraukti.

Jei indikuotinas pakartotinis gydymas LIFMIOR, reikia laikytis aukščiau nurodytų rekomendacijų dėl gydymo trukmės. Reikia skirti kartą per savaitę vartoti 0,8 mg/kg dozę (iki ne daugiau kaip 50 mg vienoje dozėje).

LIFMIOR paprastai netinka vartoti jaunesniems kaip 6 metų vaikams plokštelinei psoriazei gydyti.

Vartojimo metodas

LIFMIOR švirkščiamas po oda (žr. 6.6 skyrių).

Išsamią vartojimo instrukciją žr. pakuotės lapelio 7 skyriuje ,,LIFMIOR tirpalo ruošimo ir švirkštimo taisyklės“.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Sepsis ar sepsio grėsmė.

LIFMIOR nereikėtų pradėti vartoti, jei sergama aktyviomis infekcinėmis ligomis, tarp jų lėtinėmis ar lokaliomis.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Tam, kad patobulinti biologinio vaistinio preparato atsekamumą, paciento byloje reikia aiškiai įrašyti (nurodyti) vaistinio preparato firminį pavadinimą ir serijos numerį.

Infekcinės ligos

Prieš gydymą LIFMIOR, gydymo metu ir po gydymo reikia tikrinti, ar pacientams nėra infekcijų, atsižvelgiant į tai, kad etanercepto vidutinis pusinės eliminacijos laikas yra maždaug 70 val. (nuo 7 val. iki 300 val.).

Vartojant LIFMIOR buvo pranešta apie sunkias infekcines ligas, sepsį, tuberkuliozę ir oportunistines infekcijas, įskaitant invazines grybelines infekcijas, listeriozę ir legioneliozę (žr. 4.8 skyrių). Šias infekcijas sukėlė bakterijos, mikobakterijos, grybeliai, virusai ir parazitai (įskaitant pirmuonis). Kai kuriais atvejais infekcijų, ypač grybelinių ir kitų oportunistinių infekcijų, nepavyko atpažinti, tai sąlygojo tinkamo gydymo uždelsimą ir kartais mirtį. Nustatant, ar pacientas serga infekcija, reikia atsižvelgti į paciento riziką sirgti atitinkamomis oportunistinėmis infekcijomis (pvz., dėl endeminių mikozių).

Ligonių, kuriems vartojant LIFMIOR vystosi nauja infekcinė liga, būklę reikia atidžiai stebėti. LIFMIOR vartojimą reikia nutraukti, jei pacientui prasideda sunki infekcinė liga. LIFMIOR saugumas ir veiksmingumas lėtinėmis infekcinėmis ligomis sergantiems pacientams nenustatytas. Gydytojas privalo būti atsargus, jeigu LIFMIOR skiria pacientams, anksčiau sirgusiems kartotinėmis ar lėtinėmis infekcinėmis ligomis, arba pacientai serga kitomis gretutinėmis ligomis, kurios gali sąlygoti infekcinių ligų atsiradimą, pavyzdžiui, sunkios formos ar menkai pasiduodančiu gydymui cukriniu diabetu.

Tuberkuliozė

LIFMIOR gydytiems pacientams nustatyti aktyvios tuberkuliozės atvejai, įskaitant miliarinę tuberkuliozę ir ne plaučių tuberkuliozę.

Prieš pradedant gydymą LIFMIOR, reikia įvertinti, ar kiekvienas pacientas serga aktyvia ir neaktyvia (latentine) tuberkulioze. Šis įvertinimas turi apimti išsamią ligos istoriją su asmenine tuberkuliozės ar galimo ankstesnio kontakto su sergančiuoju tuberkulioze ir ankstesnio ir (arba) dabar taikomo imunosupresinio gydymo anamneze. Visiems pacientams reikia atlikti atitinkamus patikros tyrimus, t. y., tuberkulino odos testą ir krūtinės ląstos rentgeno tyrimą (gali būti taikomos vietinės rekomendacijos). Atliktus tyrimus rekomenduojama įrašyti į įspėjamąją paciento kortelę. Vaistus skiriantys asmenys turi atsižvelgti į tai, kad turberkulino odos testo rezultatai gali būti klaidingai neigiami, ypač pacientų, kurie sunkiai serga arba kurių imunitetas yra susilpnėjęs.

Jei diagnozuota aktyvi tuberkuliozė, gydymo LIFMIOR pradėti negalima. Jei diagnozuota neaktyvi (latentinė) tuberkuliozė, latentinės tuberkuliozės gydymą reikia pradėti vaistais nuo tuberkuliozės prieš pradedant skirti LIFMIOR ir laikantis vietinių rekomendacijų. Tokiu atveju reikia labai gerai įvertinti gydymo LIFMIOR naudos ir rizikos santykį.

Visus pacientus reikia informuoti, kad gydymo LIFMIOR metu pastebėję tuberkuliozei būdingus požymius ir (arba) simptomus (pvz., nepraeinantį kosulį, išsekimą ir (arba) svorio kritimą, nedidelį karščiavimą), kreiptųsi į gydytojus.

Hepatito B reaktyvacija

Pranešta apie hepatito B reaktyvaciją pacientams, kurie anksčiau buvo infekuoti hepatito B virusu (HBV) ir kuriems buvo skiriama kartu vartojamų TNF antagonistų, įskaitant LIFMIOR. Tai apima pranešimus apie hepatito B reaktyvaciją pacientams, kurių HBc antikūnų tyrimų rezultatai buvo teigiami, bet HBsAg tyrimų rezultatai neigiami. Prieš pradedant gydymą LIFMIOR pacientus reikia ištirti dėl HBV infekcijos. Pacientams, kurių HBV infekcijos tyrimų rezultatai teigiami, rekomenduojama pasikonsultuoti su gydytoju, turinčiu hepatito B gydymo patirties. Pacientams, kurie anksčiau buvo infekuoti HBV, LIFMIOR reikia skirti atsargiai. Reikia stebėti, ar šiems pacientams juos gydant ir kelias savaites nutraukus gydymą nepasireiškia aktyvios HBV infekcijos požymių ir simptomų. Apie HBV infekuotų pacientų gydymą priešvirusiniais vaistiniais preparatais, vartojamais kartu su TNF antagonistais, duomenų nepakanka. Pacientams, kuriems išsivysto HBV infekcija, turi būti nutrauktas LIFMIOR vartojimas ir skirtas efektyvus priešvirusinis gydymas kartu su atitinkamu palaikomuoju gydymu.

Hepatito C pasunkėjimas

LIFMIOR vartojantiems pacientams nustatyti hepatito C pasunkėjimo atvejai. Pacientams, anksčiau sirgusiems hepatitu C, LIFMIOR reikia vartoti atsargiai.

Vartojimas kartu su anakinra

LIFMIOR ir anakinros vartojimas, palyginus su vien LIFMIOR vartojimu, susijęs su sunkių infekcinių ligų ir neutropenijos pavojumi. Didesnė šio derinio klinikinė nauda nenustatyta. Todėl vartoti kartu LIFMIOR ir anakinrą nerekomenduojama (žr. 4.5 ir 4.8 skyrius).

Vartojimas kartu su abataceptu

Klinikinių tyrimų metu, vartojant abataceptą ir LIFMIOR kartu, padažnėjo sunkių nepageidaujamų reiškinių. Didesnė šio derinio klinikinė nauda nenustatyta; toks vartojimas nerekomenduotinas (žr. 4.5 skyrių).

Alerginės reakcijos

Užpildyto švirkšto adatos dangtelio sudėtyje yra latekso (sausos natūralios gumos), galinčio sukelti padidėjusio jautrumo reakcijas ruošiantiems preparatą asmenims arba vartojantiems LIFMIOR pacientams, kurie yra (arba gali būti) jautrūs lateksui.

Dažnai pranešama apie alergines reakcijas, atsirandančias vartojant LIFMIOR. Pasireiškė alerginės reakcijos, tarp jų angioedema ir dilgėlinė; pasitaikė sunkių reakcijų. Prasidėjus bet kuriai sunkiai alerginei ar anafilaksinei reakcijai, LIFMIOR vartojimą reikia nedelsiant nutraukti ir pradėti atitinkamą gydymą.

Imunosupresija

TNF antagonistai, įskaitant LIFMIOR, gali bloginti organizmo apsaugą nuo infekcijų ir piktybinių procesų, nes TNF daro poveikį uždegimui ir moduliuoja ląstelinį imuninį atsaką. Tyrimo, kuriame dalyvavo 49 LIFMIOR vartoję suaugę pacientai, sergantys reumatoidiniu artritu, duomenimis, nebuvo įrodymų, kad slopinama lėto tipo padidėjusio jautrumo reakcija, sumažėja imunoglobulinų kiekis ar pakinta efektorinių ląstelių populiacijų sudėtis.

Dviem pacientams, sergantiems idiopatiniu jaunatviniu artritu, prasidėjo vėjaraupiai ir atsirado aseptinio meningito požymių ir simptomų, kurie praėjo be pasekmių. Pacientams, kurie glaudžiai kontaktavo su asmenimis, sergančiais varicella viruso sukelta infekcine liga, LIFMIOR vartojimą reikia laikinai nutraukti ir galbūt skirti profilaktinį gydymą imunoglobulinu prieš Varicella Zoster.

LIFMIOR saugumas ir veiksmingumas, esant imunosupresijai, nenustatytas.

Piktybinės ligos ir limfoproliferaciniai sutrikimai

Solidiniai ir kraujodaros piktybiniai navikai (išskyrus odos vėžį)

Vaistui esant rinkoje, nustatyti įvairių piktybinių ligų (įskaitant krūties ir plaučių karcinomą bei limfomą) atvejai (žr. 4.8 skyrių).

Kontroliuojamų klinikinių TNF antagonistų tyrimų metu pacientai, gydyti TNF antagonistais, dažniau susirgo limfoma, palyginti su kontrolinės grupės ligoniais. Vis dėlto toks sutrikimas atsirado retai, o placebo vartoję pacientai stebėti trumpiau nei TNF antagonistais gydyti ligoniai. Preparatui esant rinkoje, TNF antagonistais gydytiems pacientams nustatyta leukemijos atvejų. Ilgai trunkančiu labai aktyviu uždegiminiu reumatoidiniu artritu sergantiems žmonėms apskritai padidėja limfomos ir leukemijos atsiradimo pavojus; tai apsunkina rizikos įvertinimą.

Remiantis turimais duomenimis, negalima paneigti limfomos, leukemijos ar kitų kraujodaros ar solidinių piktybinių ligų atsiradimo pavojaus TNF antagonistais gydomiems pacientams. Gydymą TNF antagonistais reikia skirti atsargiai pacientams, kuriems anksčiau nustatyta piktybinė liga arba kai svarstoma, ar reikia tęsti gydymą pacientams, kuriems atsirado piktybinė liga.

Preparatui esant rinkoje, nustatyti piktybinių ligų (kartais mirtinų) atvejai vaikams, paaugliams ir jauniems (iki 22 metų) suaugusiesiems, gydytiems TNF antagonistais (gydymas pradėtas ≤ 18 metų amžiaus), įskaitant LIFMIOR. Maždaug pusė iš šių atvejų buvo limfomos. Kiti atvejai buvo įvairios piktybinės ligos, įskaitant retas piktybines ligas, paprastai susijusias su imunosupresija. Negalima paneigti piktybinių ligų atsiradimo pavojaus TNF antagonistais gydomiems vaikams ir paaugliams.

Odos vėžys

TNF antagonistais, įskaitant LIFMIOR, gydytiems pacientams nustatyta melanominio ir nemelanominio odos vėžio (NMOV) atvejų. Preparatui esant rinkoje, LIFMIOR gydytiems pacientams labai nedažnai nustatyta Merkelio ląstelių karcinomos atvejų. Visiems pacientams, ypač kuriems yra odos vėžio rizikos veiksnių, rekomenduojama reguliariai atlikti odos tyrimus.

Apjungus kontroliuojamų klinikinių tyrimų rezultatus, LIFMIOR vartojusių pacientų grupėje nustatyta daugiau NMOV atvejų nei kontrolinį preparatą vartojusioje grupėje, ypač psoriaze sergantiems pacientams.

Vakcinacija

Gyvosios vakcinos neskirti gydymo LIFMIOR metu. Nėra duomenų apie antrinį infekcijos perdavimą gyva vakcina pacientams, vartojantiems LIFMIOR. Dvigubai aklo, placebu kontroliuojamo atsitiktinių imčių tyrimo metu 184 psoriaziniu artritu sergantiems suaugusiems pacientams 4 savaitę buvo suleista polivalentinė pneumokokinė polisacharidinė vakcina. Daugumai tyrime dalyvavusių psoriaziniu artritu sirgusių bei LIFMIOR vartojusių pacientų pasireiškė veiksmingas B ląstelių imuninis atsakas į pneumokokinę polisacharidinę vakciną, bet apskritai titrai buvo vidutiniškai mažesni, o keliems

pacientams – dvigubai didesni, palyginti su nevartojusiais LIFMIOR. Klinikinė šio poveikio reikšmė nežinoma.

Antikūnų susidarymas

Vartojant LIFMIOR gali susidaryti autoimuninių antikūnų (žr. 4.8 skyrių).

Hematologiniai sutrikimai

Pranešta, kad retai ligoniams, vartojantiems LIFMIOR, gali būti pancitopenija ir itin retai aplastinė anemija, kuri kartais baigiasi mirtimi. Reikia būti atsargiems, jei būtina skirti LIFMIOR ligoniui, kuriam yra buvusi kraujo diskrazija. Pacientus ir tėvus ir (arba) globėjus reikia įspėti, kad LIFMIOR vartojimo laikotarpiu atsiradus požymių ar simptomų, rodančių kraujo diskraziją ar infekciją (pvz., nuolatinis karščiavimas, ryklės skausmas, kraujosruvos, kraujavimas, blyškumas), būtina nedelsiant kreiptis į gydytoją. Tokius pacientus reikia skubiai ištirti, atlikti išsamų kraujo tyrimą; jei nustatoma kraujo diskrazija, LIFMIOR vartojimą reikia nutraukti.

Neurologiniai sutrikimai

Kai kuriems pacientams, vartojantiems LIFMIOR, retai pasireiškė demielinizuojantys CNS sutrikimai (žr. 4.8 skyrių). Taip pat labai retai nustatyta demielinizuojančios polineuropatijos (įskaitant Guillain- Barre sindromą, lėtinę uždegiminę demielinizuojančią polineuropatiją, demielinizuojančią polineuropatiją ir daugiažidininę motorinę neuropatiją) atvejų. Nors klinikinių tyrimų, kuriais būtų įvertintas LIFMIOR poveikis pacientams, sergantiems išsėtine skleroze, neatlikta, tyrimų su kitais TNF antagonistais duomenimis, išsėtinės sklerozės aktyvumas, vartojant šiuos vaistinius preparatus, didėja. Jei žinoma ar įtariama, kad yra demielinizuojanti liga ar yra padidėjęs pavojus susirgti ja, rekomenduojama prieš pradedant LIFMIOR vartojimą atidžiai įvertinti riziką ir galimą naudą, įskaitant neurologinės būklės įvertinimą.

Vartojimas su kitais vaistiniais preparatais

Klinikiniais kontroliuojamaisiais dvejų metų trukmės reumatoidiniu artritu sergančių pacientų tyrimais nustatyta, kad LIFMIOR, vartojamas kartu su metotreksatu, nesukėlė jokio nenumatyto poveikio saugumui. LIFMIOR derinio su metotreksatu saugumas buvo panašus, kaip nustatyta kiekvieno atskiro vaistinio preparato tyrimais. Šiuo metu vyksta ilgalaikis šio derinio saugumą įvertinantis tyrimas. Ar saugu ilgą laiką vartoti LIFMIOR kartu su kitais ligą modifikuojančiais vaistais nuo reumato, nenustatyta.

LIFMIOR vartojimas kartu su kitais sisteminio poveikio preparatais ir fototerapija psoriaze sergantiems pacientams netirtas.

Inkstų ir kepenų nepakankamumas

Farmakokinetikos tyrimų duomenimis (žr. 5.2 skyrių), pacientams, sergantiems inkstų ar kepenų ligomis, dozės keisti nereikia; šių pacientų gydymo klinikinė patirtis yra maža.

Stazinis širdies nepakankamumas

Skirti LIFMIOR pacientams, sergantiems staziniu širdies nepakankamumu (SŠN), reikia atsargiai. Po vaistinio preparato registracijos gauta pranešimų, kad ligoniams, vartojantiems LIFMIOR (pažymint arba ne ir kitus nustatytus ligą skatinančius veiksnius), SŠN sunkėjo. Taip pat gauta pranešimų apie retus (<0,1 %) išsivysčiusio SŠN atvejus, įskaitant SŠN pacientams, kuriems anksčiau širdies ir kraujagyslių sistemos ligų nustatyta nebuvo. Kai kurie tų pacientų buvo jaunesni nei 50 metų amžiaus. Du dideli klinikiniai tyrimai, kurių metu pacientai, sergantys SŠN, vartojo LIFMIOR, buvo nutraukti pirma laiko dėl nepakankamo vaistinio preparato veiksmingumo. Tačiau, nors ir negalutiniais duomenimis, vieno iš jų metu gauti duomenys rodo, kad vartojant LIFMIOR stazinis širdies nepakankamumas gali turėti tendenciją blogėti.

Alkoholinis hepatitas

II fazės randomizuoto placebu kontroliuojamo tyrimo metu 48 hospitalizuotiems pacientams vartojant LIFMIOR arba placebą vidutinio sunkumo arba sunkiam alkoholiniam hepatitui gydyti, LIFMIOR nebuvo veiksmingas, o LIFMIOR gydytų pacientų mirtingumas po 6 mėnesių buvo reikšmingai didesnis. Todėl nereikėtų LIFMIOR skirti pacientų alkoholiniam hepatitui gydyti. Gydytojai turi

atsargiai skirti LIFMIOR pacientams, kurie, be kitų ligų, serga vidutinio sunkumo arba sunkiu alkoholiniu hepatitu.

Vegenerio granulomatozė

Placebo kontroliuojamo tyrimo, kuriame dalyvavo 89 įprastais preparatais (įskaitant ciklofosfamidą ar metotreksatą bei gliukokortikoidus) gydyti bei papildomai LIFMIOR vartoję suaugę pacientai (gydymo trukmės mediana – 25 mėnesiai), metu nenustatyta, kad LIFMIOR veiksmingas gydant Vegenerio granulomatozę. Įvairių tipų ne odos piktybinėmis ligomis daug dažniau susirgdavo pacientai, gydyti LIFMIOR negu placebu. LIFMIOR Vegenerio granulomatozės gydyti nerekomenduojama.

Hipoglikemija pacientams, gydomiems nuo diabeto

Pacientams, vartojantiems vaistus nuo diabeto, pradėjus vartoti LIFMIOR, nustatyta hipoglikemijos atvejų; dėl to kai kuriems iš šių pacientų reikėjo sumažinti vaistų nuo diabeto vartojimą.

Ypatingos pacientų grupės

Senyvi pacientai

Reumatoidinio artrito, psoriazinio artrito ir ankilozinio spondilito 3 fazės tyrimais tarp LIFMIOR vartojančių 65 metų amžiaus bei vyresnių pacientų ir jaunesnių pacientų jokių nepageidaujamų reiškinių, sunkių nepageidaujamų reiškinių ir sunkių infekcinių ligų bendrų skirtumų nenustatyta. Tačiau gydant senyvo amžiaus pacientus reikia būti atsargiems ir ypatingą dėmesį skirti infekcijų atsiradimui.

Vaikų populiacija

Vakcinacija

Rekomenduojama, kad prieš pradedant gydymą LIFMIOR, pacientams vaikams ir paaugliams, jeigu įmanoma, būtų atlikti visi reikiami skiepijimai pagal galiojančias imunizacijos rekomendacijas (žr. Vakcinacija, viršuje).

Uždegiminė žarnyno liga (UŽL) ir uveitas pacientams, kuriems diagnozuotas jaunatvinis (juvenilinis) idiopatinis artritas (JIA)

Gauta pranešimų apie LIFMIOR gydomiems pacientams, kuriems diagnozuota JIA, pasireiškusią UŽL ir uveitą (žr. 4.8 skyrių).

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Vartojimas kartu su anakinra

Suaugusiems ligoniams, vartojantiems kartu LIFMIOR ir anakinrą, sunkios infekcinės ligos pasireiškė dažniau, nei ligoniams, kurie vartojo vien LIFMIOR ar vien anakinrą (ankstesni duomenys).

Be to, dvigubai aklo, placebu kontroliuojamo tyrimo, kurio metu suaugę pacientai vartojo metotreksatą kaip foninį vaistinį preparatą, duomenys rodo, kad pacientai, gydomi LIFMIOR ir anakinra, sirgo sunkiomis infekcinėmis ligomis (7 %) ir neutropenija dažniau negu tie, kurie buvo gydomi vien LIFMIOR (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius). Nenustatyta, kad vartojant kartu LIFMIOR ir anakinrą būtų didesnė klinikinė nauda, todėl toks vaistinių preparatų derinys nerekomenduojamas.

Vartojimas kartu su abataceptu

Klinikinių tyrimų metu, vartojant abataceptą ir LIFMIOR kartu, padažnėjo sunkių nepageidaujamų reiškinių. Didesnė šio derinio klinikinė nauda nenustatyta; toks vartojimas nerekomenduotinas (žr. 4.4 skyrių).

Vartojimas kartu su sulfasalazinu

Klinikinio tyrimo metu suaugusiems pacientams, vartojantiems pastovią sulfasalazino dozę, papildomai skirta LIFMIOR. Pacientų, kurie vartojo abu vaistinius preparatus, vidutinis leukocitų

skaičius sumažėjo statistiškai reikšmingai, palyginti su vartojusiais tik LIFMIOR arba sulfasalaziną. Klinikinė šios sąveikos reikšmė nežinoma. Gydytojai turi atsargiai apsvarstyti, ar skirti preparatą kartu su sulfalazinu.

Sąveikos nebuvimas

Klinikinių tyrimų duomenimis, LIFMIOR nesąveikauja su gliukokortikoidais, salicilatais (išskyrus sulfasalaziną), nesteroidiniais vaistais nuo uždegimo (NVNU), skausmą malšinančiais vaistais ar metotreksatu. Apie vakcinaciją – žr. 4.4 skyrių.

Atliekant tyrimus su metotreksatu, digoksinu ar varfarinu, kliniškai reikšmingos farmakokinetinės sąveikos tarp vaistų nepastebėta.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vaisingo amžiaus moterys

Vaisingo amžiaus moterims reikia patarti vartoti tinkamą kontracepciją gydymo LIFMIOR metu ir 3 savaites po gydymo pabaigos, kad nepastotų.

Nėštumas

Su žiurkėmis ir triušiais atlikti toksinio poveikio vystymuisi tyrimai, jokio kenksmingo etanercepto poveikio vaisiams ir atsivestiems žiurkiukams neparodė. Buvo stebimas didesnis sunkių apsigimimų dažnis atliekant stebėjimo tyrimą, kurio metu palyginti duomenys apie visus nėštumus, kurių pirmuoju trimestru buvo ekspozicija etanerceptu su nėštumais, kurių metu ekspozicijos etanerceptu ar kitais TNF antagonistais nebuvo (nustatytas nelyginis santykis 2,4, 95 % PI: 1,0–5,5). Didžiųjų sklaidos trūkumų rūšys atitiko dažniausiai bendrojoje populiacijoje nustatomus sklaidos trūkumus; ypatingo anomalijų pobūdžio nebuvo nustatyta. Tyrimo metu nebuvo pastebėtas savaiminio persileidimo, negyvagimių, priešlaikinio gimimo ar mažųjų sklaidos trūkumų atvejų dažnio pokyčių. Todėl LIFMIOR nerekomenduojama vartoti nėštumo metu.

Etanerceptas įveikia placentos barjerą ir, jei motina nėštumo metu buvo gydyta LIFMIOR, jo aptinkama kūdikio serume. Nors klinikinis šių duomenų poveikis nežinomas, tačiau kūdikiams gali būti padidėjęs infekcijos pavojus. Kūdikių gyvosiomis vakcinomis skiepyti paprastai nerekomenduojama 16 savaičių po motinos suvartotos paskutinės LIFMIOR dozės.

Žindymas

Buvo pranešta, kad vaistinio preparato sušvirkštus po oda, etanercepto išsiskyrė į motinos pieną. Žindančioms žiurkėms vaistinio preparato sušvirkštus po oda, etanercepto išsiskyrė į žiurkių pieną. Be to, etanercepto aptikta žiurkiukų serume. Kadangi imunoglobulinai, kaip ir daugelis kitų vaistinių preparatų, gali išsiskirti į motinos pieną, reikia nuspręsti, ar nutraukti žindymą, ar nutraukti LIFMIOR vartojimą žindant kūdikį, atsižvelgiant į žindymo naudą kūdikiui ir gydymo naudą motinai.

Vaisingumas

Ikiklinikinių duomenų apie perinatalinį ir postnatalinį etanercepto toksiškumą bei etanercepto poveikį vaisingumui ir bendrajai reprodukcinei elgsenai nėra.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Saugumo profilio santrauka

Nepageidaujamos reakcijos, apie kurias buvo pranešta dažniausiai, buvo reakcijos injekcijos vietoje (pvz., skausmas, patinimas, niežulys, paraudimas ir kraujavimas įdūrimo vietoje), infekcinės ligos (pvz., viršutinių kvėpavimo takų infekcinės ligos, bronchitas, šlapimo pūslės infekcinės ligos ir odos infekcinės ligos), alerginės reakcijos, autoantikūnų atsiradimas, niežulys ir karščiavimas.

Be to, vartojant LIFMIOR, pranešta apie sunkias nepageidaujamas reakcijas. TNF antagonistai, pavyzdžiui, LIFMIOR, veikia imuninę sistemą ir jų vartojimas gali paveikti organizmo atsparumą infekcijoms ir vėžiui. Sunkiomis infekcinėmis ligomis sirgo mažiau kaip 1 iš 100 pacientų, gydytų LIFMIOR. Buvo ir pranešimų apie mirtinus atvejus ir gyvybei pavojingas infekcines ligas bei sepsį. Be to, vartojant LIFMIOR, pranešta apie įvairius piktybinius navikus, įskaitant krūties, plaučių, odos ir limfmazgių (limfoma) vėžį.

Be to, pranešta apie sunkias hematologines, neurologines ir autoimunines reakcijas. Tarp jų buvo retų pranešimų apie pancitopeniją ir labai retų pranešimų apie aplazinę anemiją. Vartojant LIFMIOR, retais ir labai retais atvejais pasireiškė atitinkamai centrinės ir periferinės demielinizacijos reiškiniai. Gauta retų pranešimų apie raudonąją vilkligę, su raudonąja vilklige susijusias būkles ir vaskulitą.

Nepageidaujamų reakcijų sąrašas

Šis nepageidaujamų reakcijų sąrašas sudarytas remiantis klinikiniais suaugusių žmonių tyrimais ir pranešimais po vaistinio preparato pasirodymo rinkoje.

Nepageidaujamos reakcijos, pateiktos pagal organų sistemų klases, suskirstytos į grupes pagal pasireiškimo dažnį (pacientų, kuriems gali pasireikšti reakcija, skaičių): labai dažni (1/10); dažni (nuo 1/100 iki <1/10); nedažni (nuo 1/1 000 iki <1/100); reti (nuo 1/10 000 iki <1/1 000); labai reti (<1/10 000); dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

Infekcijos ir infestacijos

 

Labai dažni:

infekcijos (įskaitant viršutinių kvėpavimo takų infekcijas, bronchitą, cistitą,

 

odos infekcijas)*.

Nedažni:

sunkios infekcijos (įskaitant plaučių uždegimą, celiulitą, sepsinį artritą, sepsį

 

ir parazitinę infekciją)*.

Reti:

tuberkuliozė, oportunistinės infekcijos (įskaitant invazines grybelių,

 

pirmuonių, bakterijų sukeliamas infekcijas, atipines mikobakterijų

 

sukeliamas infekcijas, virusines infekcijas ir legionelių sukeltas infekcijas)*.

Dažnis nežinomas:

listeriozė, hepatito B paūmėjimas.

Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai (tarp jų cistos ir polipai)

Nedažni:

nemelanominis odos vėžys* (žr. 4.4 skyrių).

Reti:

limfoma, melanoma (žr. 4.4 skyrių).

Dažnis nežinomas:

leukemija, Merkel ląstelių vėžys (žr. 4.4 skyrių).

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Nedažni:

trombocitopenija.

Reti:

anemija, leukopenija, neutropenija, pancitopenija*.

Labai reti:

aplastinė anemija*.

Imuninės sistemos sutrikimai

Dažni:

alerginės reakcijos (žr. „Odos ir poodinio audinio sutrikimai“), autoantikūnų

 

susidarymas*.

Nedažni:

sisteminis vaskulitas (įskaitant vaskulitą su teigiamais antikūnais prieš

 

neutrofilų citoplazmos antigenus).

Reti:

sunki alergija/anafilaksinės reakcijos (įskaitant angioedemą, bronchų

 

spazmą), sarkoidozė.

Dažnis nežinomas:

makrofagų aktyvacijos sindromas*, pasunkėję dermatomiozito simptomai.

Nervų sistemos sutrikimai

Reti:

traukuliai.

 

CNS demielinizacija, leidžianti įtarti išsėtinę sklerozę ar lokali

 

demielinizuojanti būklė, pavyzdžiui, optinio nervo neuritas ir skersinis

 

mielitas (žr. 4.4 skyrių).

Labai reti:

periferinės demielinizacijos pasireiškimas, įskaitant Guillain-Barré

 

sindromą, lėtinę uždegiminę demielinizuojančią polineuropatiją,

 

demielinizuojančią polineuropatiją ir daugiažidininę motorinę neuropatiją

 

(žr. 4.4 skyrių).

Akių sutrikimai

 

Nedažni:

uveitas, skleritas.

Širdies sutrikimai

 

Reti:

stazinis širdies nepakankamumas (žr. 4.4 skyrių).

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Nedažni:

intersticinė plaučių liga (įskaitant plaučių uždegimą ir plaučių fibrozę)*.

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Reti:

padidėjusi kepenų fermentų koncentracija, autoimuninis hepatitas.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Dažni:

niežulys.

Nedažni:

angioedema, dilgėlinė, išbėrimas, į psoriazę panašus išbėrimas (įskaitant

 

naujai prasidėjusį arba pasunkėjusį ir pustulinį, visų pirma delnų ir padų).

Reti:

odos vaskulitas (įskaitant leukocitoklastinį vaskulitą), Stivenso-Džonsono

 

sindromas, daugiaformė eritema.

Labai reti:

toksinė epidermio nekrolizė.

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Reti:

poūmė odos raudonoji vilkligė, diskoidinė raudonoji vilkligė, į vilkligę

 

panašus sindromas.

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Labai dažni:

reakcija injekcijos vietoje (įskaitant kraujavimą, kraujosruvas, paraudimą,

 

niežėjimą, skausmą, patinimą)*.

Dažni:

karščiavimas.

* Žr. toliau esantį skyrelį ,,Išskirtinių nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas“.

Išskirtinių nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

Piktybinės ligos ir limfoproliferaciniai sutrikimai

Atliekant klinikinius tyrimus, kuriuose dalyvavo 4114 reumatoidiniu artritu sergančių pacientų, maždaug iki 6 metų vartojusių LIFMIOR, įskaitant 231 pacientą, gydytą LIFMIOR ir metotreksato deriniu dvejų metų trukmės aktyviai kontroliuojamo tyrimo metu, užregistruoti 129 nauji susirgimai įvairiomis piktybinėmis ligomis. Klinikinių tyrimų metu nustatytas dažnumas ir sergamumas buvo panašus į tą, kuris galimas tiriamojoje populiacijoje. Maždaug 2 metus trukusių tyrimų, kuriuose dalyvavo 240 LIFMIOR vartojančių psoriaziniu artritu sergančių ligonių, duomenimis, iš viso 2 pacientams prasidėjo piktybinė liga. Klinikinių tyrimų, kurie truko daugiau nei 2 metus ir kuriuose dalyvavo 351 ankiloziniu spondilitu sergantis pacientas, 6 LIFMIOR gydytiems pacientams nustatyta piktybinė liga. Iki 2,5 metų trukusių dvigubai aklų ir atvirų tyrimų metu 2 711 plokšteline psoriaze sirgusių ir LIFMIOR vartojusių pacientų grupėje nustatyti 30 piktybinių ligų ir 43 nemelanominio odos vėžio atvejai.

Reumatoidinio bei psoriazinio artrito, ankilozinio spondilito bei psoriazės klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo 7 416 pacientų grupė, metu nustatyta 18 limfomos atvejų.

Apie kai kuriuos piktybinius navikus (tarp jų krūties ir plaučių vėžį bei limfomą) pranešta po vaistinio preparato registracijos (žr. 4.4 skyrių).

Reakcijos injekcijos vietoje

Palyginti su placebu, pacientams, sirgusiems reumatinėmis ligomis ir vartojusiems LIFMIOR, daug dažniau pasireiškė reakcijos injekcijos vietoje (atitinkamai 9 % ir 36 %). Reakcijos injekcijos vietoje paprastai pasireiškė pirmą mėnesį. Vidutinė trukmė buvo maždaug 3-5 dienos. Daugumai LIFMIOR grupės pacientų, kuriems pasireiškė reakcijos injekcijos vietoje, gydymas nebuvo paskirtas, o daugumai tų, kuriems buvo skirtas gydymas, injekcijos vieta buvo tepama vietoje veikiančiais preparatais, pavyzdžiui, kortikosteroidais, ar paskirti geriamieji antihistamininiai preparatai. Be to, kai kuriems pacientams atsinaujino reakcijos injekcijos vietoje, t. y., kartu su odos reakcija paskutinės injekcijos vietoje pasireiškė reakcijos ankstesnių injekcijų vietose. Šios reakcijos dažniausiai buvo laikinos ir gydant nesikartojo.

Kontroliuojamų tyrimų metu pacientams, sirgusiems plokšteline psoriaze, per pirmas 12 gydymo savaičių maždaug 13,6 % LIFMIOR gydytų pacientų, palyginus su 3,4 % vartojusiųjų placebą, pasireiškė reakcijos injekcijos vietoje.

Sunkios infekcinės ligos

Placebu kontroliuojamais tyrimais nebuvo nustatyta sunkių infekcijų (mirtinų, pavojingų gyvybei, reikalaujančių stacionarinio gydymo ar gydymo intraveniniais antibiotikais) padažnėjimo. Sunkios infekcinės ligos pasireiškė 6,3 % pacientų, sergančių reumatoidiniu artritu, iki 48 mėnesių vartojusių LIFMIOR. Nustatytos šios infekcijos: abscesas (įvairiose vietose), bakteriemija, bronchitas, bursitas, celiulitas, cholecistitas, viduriavimas, divertikulitas, endokarditas (įtariamas), gastroenteritas, B hepatitas, herpes zoster, kojų opos, burnos infekcija, osteomielitas, otitas, peritonitas, pneumonija, pielonefritas, sepsis, pūlinis artritas, sinusitas, odos infekcija, odos opos, šlapimo takų infekcija, vaskulitas ir žaizdų infekcija. Dvejų metų trukmės aktyviai kontroliuojamo tyrimo metu nustatyta, kad visose trijose grupėse – LIFMIOR, metotreksato bei LIFMIOR ir metotreksato derinio – sunkių infekcijų pasireiškimo dažnumas buvo panašus. Tačiau negalima atmesti tikimybės, kad LIFMIOR ir metotreksato derinys infekciją galėtų sukelti dažniau.

Iki 24 savaičių trukusių placebu kontroliuojamų tyrimų duomenimis, plokšteline psoriaze sergančių ligonių infekcijų dažnis LIFMIOR ir placebu gydytų pacientų grupėse nesiskyrė. LIFMIOR vartojusiems pacientams pasitaikė sunkių infekcijų – celiulitas, gastroenteritas, pneumonija, cholecistitas, osteomielitas, gastritas, apendicitas, streptokokinis fasciitas, miozitas, sepsinis šokas, divertikulitas ir abscesas. Dvigubai aklų ir atvirų tyrimų metu vienam pacientui, sirgusiam psoriaziniu artritu, atsirado sunki infekcija (plaučių uždegimas).

Vartojant LIFMIOR buvo pranešta apie sunkias ir mirtinas infekcijas, kurias galėjo sukelti šie patogenai: bakterijos, mikobakterijos (tarp jų tuberkuliozės), virusai ir grybeliai. Kai kuriems pacientams, kurie, be reumatoidinio artrito, sirgo kitomis gretutinėmis ligomis (pavyzdžiui, diabetu, staziniu širdies nepakankamumu, anksčiau buvusia aktyvia ar lėtine infekcija), infekcinės ligos prasidėjo per keletą pirmųjų LIFMIOR vartojimo savaičių (žr. 4.4 skyrių). Gydymas LIFMIOR gali padidinti ligonių, kuriems nustatytas sepsis, mirštamumą.

Vartojant LIFMIOR nustatyta oportunistinių infekcijų, įskaitant invazines grybelių, parazitų (įskaitant pirmuonis), virusų sukeliamas infekcijas (įskaitant herpes zoster), bakterijų sukeliamas infekcijas (tarp jų Listeria ir Legionella) bei atipines mikobakterijų sukeliamas infekcijas. Apibendrintais klinikinių tyrimų duomenimis, bendras oportunistinių infekcijų dažnis ištyrus 15 402 tiriamųjų, vartojusių LIFMIOR, sudarė 0,09 %. Pagal ekspoziciją įvertintas dažnis buvo 0,06 atvejų 100 pacientų per metus. Po vaistinio preparato registracijos maždaug pusę iš visų pasaulyje nustatytų oportunistinių infekcijų atvejų sudarė invazinės grybelinės infekcijos. Dažniausiai nustatytos invazinės grybelinės infekcijos įskaitant Candida, Pneumocystis, Aspergillus ir Histoplasma. Invazinės grybelinės infekcijos sudarė daugiau kaip pusę pacientų, kuriems pasireiškė oportunistinių infekcijų, mirties atvejų. Dažniausiai infekcijos mirtimi baigėsi pacientams, sirgusiems Pneumocystis pneumonija, nepatikslintomis sisteminėmis grybelinėmis infekcijomis ir aspergiloze (žr. 4.4 skyrių).

Autoantikūnai

Suaugusių pacientų kraujo serume daugybę kartų skirtingu metu buvo tirti autoantikūnai. Iš visų reumatoidiniu artritu sergančių ligonių, kuriems buvo atliktas antinuklearinių antikūnų (ANA) tyrimas, jų naujai atsirado (≥ 1:40) dažniau LIFMIOR (11 %) nei placebo (5 %) grupėse. Ligonių, kuriems naujai susidarė antikūnų prieš dvigrandę DNR, procentas taip pat buvo didesnis tiriant radioimuninės analizės (15 % pacientų, vartojusių LIFMIOR, ir 4 % - placebą) ir Crithidia luciliae (3 % pacientų, vartojusių LIFMIOR, ir nė vieno - placebo grupėje) metodais. Ligoniams, gydytiems LIFMIOR, antikardiolipino antikūnų atsirado taip pat panašiai dažniau, palyginti su placebo grupe. Ar ilgalaikis LIFMIOR vartojimas daro įtaką autoimuninių ligų vystymuisi, nežinoma.

Retai pacientams, įskaitant ir tuos, kuriems nustatytas teigiamas reumatoidinis faktorius, atsirado kitų autoantikūnų; tai buvo susiję su į vilkligę panašiu sindromu ar bėrimu, klinikiniais simptomais ir biopsijos rezultatais atitinkančiu poūmę odos vilkligės formą ar diskoidinę vilkligę.

Pancitopenija ir aplastinė anemija

Po vaistinio preparato registracijos buvo pranešimų apie pancitopenijos ir aplastinės anemijos atvejus; kai kurie iš jų baigėsi mirtimi (žr. 4.4 skyrių).

Intersticinė plaučių liga

Po vaistinio preparato registracijos nustatyti intersticinės plaučių ligos atvejai (įskaitant plaučių uždegimą ir plaučių fibrozę), kai kurie iš jų baigėsi mirtimi.

Vartojimas kartu su anakinra

Suaugusiems ligoniams, vartojantiems LIFMIOR ir anakinrą kartu, sunkios infekcinės ligos pasireiškė dažniau nei ligoniams, kurie vartojo vien LIFMIOR, o 2 % (3 iš 139) ligonių pasireiškė neutropenija (absoliutus neutrofilų skaičius < 1000/mm3). Vienam ligoniui su neutropenija prasidėjo celiulitas, kuris praėjo atsigulus į ligoninę (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius).

Vaikų populiacija

Nepageidaujamas poveikis vaikams ir paaugliams, sergantiems idiopatiniu jaunatviniu artritu

Apskritai nepageidaujami reiškiniai jaunatviniu idiopatiniu artritu sergantiems vaikams savo dažniu ir pobūdžiu yra panašūs į tuos, kurie būna suaugusiesiems. Šiame skyriuje aptariami skirtumai ir kitos specialios aplinkybės.

Atliekant klinikinius tyrimus, kuriuose dalyvavo idiopatiniu jaunatviniu artritu sergantys 2-18 metų pacientai, nustatytos infekcinės ligos dažniausiai buvo lengvos ir atitiko tas, kuriomis paprastai serga poliklinikoje besigydantys vaikai. Sunkūs nepageidaujami reiškiniai buvo vėjaraupiai su aseptinio meningito, kuris neturėjo pasekmių, požymiais ir simptomais (žr. ir 4.4 skyrių), apendicitas, gastroenteritas, depresija/asmenybės sutrikimai, odos opos, ezofagitas/gastritas, A grupės streptokoko sukeltas sepsinis šokas, I tipo cukrinis diabetas, minkštųjų audinių ir pooperacinės žaizdų infekcijos.

Atliekant klinikinį tyrimą, kuriame dalyvavo idiopatiniu jaunatviniu artritu sergantys 4-17 metų vaikai ir paaugliai, 43 iš 69 (62 %) vaikų ir paauglių, kurie tyrimo metu 3 mėnesius vartojo LIFMIOR (1 atviro tyrimo dalis), pasireiškė infekcijos; jų dažnumas ir sunkumas buvo panašus, kaip ir 58 pacientams, kuriems vaistinio preparato vartojimas pratęstas iki 12 mėnesių. Nepageidaujamų reiškinių, vartojant LIFMIOR, pobūdis ir dažnumas pacientams, sergantiems idiopatiniu jaunatviniu artritu, buvo panašus kaip ir suaugusiesiems, sergantiems reumatoidiniu artritu; dauguma šių reiškinių buvo lengvi. Kai kurie nepageidaujami reiškiniai dažniau pasireiškė 69 idiopatiniu jaunatviniu artritu sergančių pacientų, 3 mėnesius gydytų LIFMIOR, grupėje nei 349 reumatoidiniu artritu sergančių suaugusių pacientų grupėje; tai galvos skausmas (19 % pacientų; 1,7 atvejų pacientui per metus), pykinimas (9 %; 1,0 atvejo pacientui per metus), pilvo skausmas (19 %; 0,74 atvejo pacientui per metus) ir vėmimas (13 %; 0,74 atvejo pacientui per metus).

Klinikiniais idiopatiniu jaunatviniu artritu sergančių pacientų tyrimais nustatyti 4 makrofagų aktyvacijos atvejai.

Po vaistinio preparato pasirodymo rinkoje LIFMIOR gydomiems pacientams, sergantiems JIA, nustatyti uždegiminės žarnyno ligos ir uveito atvejai, įskaitant labai mažą skaičių atvejų, išprovokuotų teigiamo pakartotinio preparato skyrimo (žr. 4.4 skyrių).

Nepageidaujamas poveikis vaikams ir paaugliams, sergantiems plokšteline psoriaze

Atliekant 48 savaičių klinikinį tyrimą, kuriame dalyvavo 211 plokšteline psoriaze sergančių 4–17 metų vaikų ir paauglių, nustatyti nepageidaujami reiškiniai buvo panašūs į tuos, kurie buvo nustatyti atliekant ankstesnius plokšteline psoriaze sergančių suaugusiųjų tyrimus.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

Klinikiniais reumatoidiniu artritu sergančių pacientų tyrimais nebuvo pastebėta dozę ribojančio toksiškumo. Didžiausia tiriamoji dozė buvo apkrovimo 32 mg/m2 dozė, švirkščiama į veną, paskui – 16 mg/m2 dozės po oda du kartus per savaitę. Vienam reumatoidiniu artritu sergančiam pacientui, per klaidą susišvirkštusiam po 62 mg LIFMIOR po oda dukart per savaitę 3 savaites, nepasireiškė joks nepageidaujamas poveikis. Priešnuodžio LIFMIOR nėra.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – imunosupresantai, naviko nekrozės faktoriaus (TNF-α) inhibitoriai, ATC kodas – L04AB01.

Naviko nekrozės faktorius (TNF) yra reumatoidinio artrito sukelto uždegimo metu vyraujantis citokinas. TNF kiekis taip pat padidėja ligonių, sergančių psoriaziniu artritu, sinovijoje ir psoriazės plokštelėse bei pacientų, sergančių ankiloziniu spondilitu, serume ir sinoviniame audinyje. Sergant plokšteline psoriaze, dėl uždegimo ląstelių, įskaitant T ląsteles, infiltracijos psoriazės pažeistame audinyje susidaro didesnė TNF koncentracija, palyginus su koncentracija nepažeistoje odoje. Etanerceptas konkurenciniu būdu slopina TNF jungimąsi prie ląstelės paviršiaus receptorių ir tokiu būdu mažina TNF biologinį aktyvumą. Uždegimo citokinai TNF ir limfotoksinas jungiasi prie dviejų skirtingų ląstelės paviršiaus receptorių: 55 kilodaltonų (p55) ir 75 kilodaltonų (p75) naviko nekrozės faktoriaus receptorių (TNFR). Natūraliai abu TNFR gali būti susijungusios su membrana ir tirpios formos. Manoma, kad tirpūs TNFR reguliuoja TNF biologinį aktyvumą.

TNF ir limfotoksinas daugiausia yra homotrimerai ir jų biologinis aktyvumas priklauso nuo kovalentinio jungimosi prie ląstelės paviršiaus TNFR. Tirpių dimerinių receptorių, tokių kaip etanerceptas, afiniškumas TNF yra didesnis negu monomerinių receptorių, todėl jie daug stipriau konkurenciniu būdu slopina TNF jungimąsi prie jam specifiškų ląstelės receptorių. Be to, imunoglobulino Fc sritis, panaudota konstruojant sulietą receptoriaus dimero baltymą, pailgina preparato pusinės eliminacijos laiką kraujo serume.

Veikimo mechanizmas

Sergant reumatoidiniu artritu ir ankiloziniu spondilitu bei odos pažeidimu esant plokštelinei psoriazei, didžiąją dalį pakitimų sukelia uždegimo molekulės, tarpusavyje susijusios ir kontroliuojamos TNF. Manoma, kad etanercepto veikimo būdas yra konkurencinis TNF jungimosi prie ląstelės paviršiaus TNFR blokavimas ir TNF sukeltų ląstelės biologinių reakcijų slopinimas. Etanerceptas taip pat gali keisti kitų molekulių (pvz., citokinų, adhezijos molekulių ar proteinazių), kurias TNF indukuoja ar reguliuoja, biologinį aktyvumą.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Šiame skyriuje pateikti keturių atsitiktinių imčių kontroliuojamųjų suaugusiųjų reumatoidinio artrito, vieno suaugusiųjų psoriazinio artrito, dviejų suaugusiųjų ankilozinio spondilito, vieno suaugusiųjų ašinio spondiloartrito be radiografinių požymių, keturių suaugusiųjų plokštelinės psoriazės, trijų jaunatvinio (juvenilinio) idiopatinio artrito bei vieno vaikų ir paauglių plokštelinės psoriazės tyrimų duomenys.

Suaugusieji, kuriems diagnozuotas reumatoidinis artritas

LIFMIOR veiksmingumas tirtas atsitiktinių imčių tyrimu, atliktu dvigubai aklu, placebu kontroliuojamu būdu. Tyrime dalyvavo 234 suaugę aktyviu reumatoidiniu artritu sergantys ligoniai, kurių gydymas bent vienu, tačiau ne daugiau kaip keturiais ligos eigą modifikuojančiais priešreumatiniais vaistais buvo neveiksmingas. Šešis mėnesius iš eilės du kartus per savaitę ligoniams į poodį buvo švirkščiama 10 mg ar 25 mg LIFMIOR arba placebo. Šio kontroliuojamo tyrimo rezultatai pateikti reumatoidinio artrito pagerėjimo procentu pagal Amerikos reumatologų kolegijos (ARK) kriterijus.

Po 3 ir 6 mėnesių ARK 20 ir 50 atsakas buvo didesnis tų ligonių, kurie buvo gydyti LIFMIOR, palyginti su gydytais placebu (ARK 20: LIFMIOR 62 % ir 59 %, placebas 23 % ir 11 % atitinkamai po 3 ir 6 mėnesių; ARK 50: LIFMIOR 41 % ir 40 %, placebas 8 % ir 5 % atitinkamai po 3 ir 6 mėnesių; palyginus LIFMIOR su placebu pagal ARK 20 bei ARK 50 atsaką visais mėnesiais

p < 0,01).

Po 3 ir 6 mėnesių būklė kaip ARK 70 atsakas įvertinta maždaug 15 % ligonių, gydytų LIFMIOR, ir mažiau kaip 5 %, kurie vartojo placebą. Ligoniams, gydytiems LIFMIOR, klinikinis atsakas paprastai pasireiškė 1-2 savaitę nuo gydymo pradžios ir beveik visada – po 3 mėnesių. Atsakas priklausė nuo dozės; 10 mg vartojusių ligonių rodmenys buvo tarpiniai tarp tų, kurie vartojo placebą ir 25 mg. LIFMIOR gavusių pacientų visi ARK kriterijai, taip pat kiti reumatoidinio artrito aktyvumo požymiai, neįtraukti į ARK atsako kriterijus, pvz., rytinis sąstingis, buvo žymiai geresni nei tų, kurie vartojo placebą. Sveikatos vertinimo klausimynas (SVK), į kurį įtraukti neįgalumo, gyvybingumo, psichikos, bendrosios būklės ir su artritu susijusios būklės vertinimai, buvo pildomas tyrimo metu kas trys mėnesiai. Visi SVK vertinimo rezultatai 3 ir 6 mėnesį buvo geresni LIFMIOR grupėje nei kontrolinėje grupėje.

Nutraukus LIFMIOR vartojimą, artrito simptomai paprastai atsinaujindavo per mėnesį. Atviro tyrimo duomenimis, po pertraukos iki 24 mėnesių atnaujinus gydymą LIFMIOR atsako stiprumas buvo toks pat, kaip ir nenutraukus jo. Atvirų pratęsto gydymo tyrimų duomenimis, be pertraukos vartojant LIFMIOR, ilgalaikis tvirtas atsakas tęsėsi iki 10 metų.

LIFMIOR ir metotreksato veiksmingumas lygintas trečiu atsitiktinių imčių aktyviai kontroliuojamu tyrimu, kurio svarbiausiais tikslas buvo įvertinti 632 suaugusiųjų, sergančių aktyviu reumatoidiniu artritu (< 3 metus), kurie niekada nevartojo metotreksato, būklę aklu radiografiniu tyrimu. Pacientams iki 24 mėnesių du kartus per savaitę po oda buvo švirkščiama 10 mg arba 25 mg LIFMIOR. Pirmąsias 8 tyrimo savaites metotreksato dozė buvo didinama nuo 7,5 mg per savaitę iki didžiausios 20 mg per savaitę ir tokia dozė buvo vartojama iki 24 mėnesių. Būklės pagerėjimas, įskaitant veikimo pradžią

2 savaičių laikotarpiu vartojant 25 mg LIFMIOR, buvo panašus kaip ir ankstesnių tyrimų metu ir išsilaikė iki 24 mėnesių. Tyrimo pradžioje ligonių neįgalumas buvo vidutinio laipsnio, o vidutinis SVK balas – 1,4-1,5. Vartojant 25 mg LIFMIOR 12 mėnesių būklė ryškiai pagerėjo, maždaug 44 % ligonių SVK balas tapo normalus (mažesnis nei 0,5). Toks pagerėjimas išsilaikė antraisiais šio tyrimo metais.

Šio tyrimo metu sąnarių pažeidimas buvo nustatomas radiografiniu būdu ir vertinamas bendrais ryškumo balais (BRB) ir jo sudedamosiomis dalimis – erozijos bei sąnarių plyšio susiaurėjimo balais (PSB). Rankos/riešo ir pėdos rentgenogramos buvo vertinamos tyrimo pradžioje ir 6, 12 ir

24 mėnesiais. Vartojant 10 mg LIFMIOR poveikis sąnarių pažeidimui buvo dėsningai mažiau veiksmingas nei vartojant 25 mg. Tiek 12, tiek 24 mėnesį 25 mg LIFMIOR poveikis sąnarių erozijai buvo daug geresnis nei metotreksato. BRB ir PSB skirtumai, vartojant metotreksatą ir 25 mg LIFMIOR, nebuvo statistiškai reikšmingi. Rezultatai pateikiami toliau paveiksle.

Progresavimo radiografinis vertinimas: mažiau nei 3 metus reumatoidiniu artritu sirgusių ir LIFMIOR arba metotreksatą vartojusių pacientų lyginamieji duomenys

Pokytis nuo pradinio rodmens

2,5

 

12 mėnesių

 

2,5

 

24 mėnesiai

 

 

 

2,2

 

 

 

 

 

 

 

 

2,0

 

 

 

2,0

 

 

 

1,5

1,3

 

 

1,5

1,2

1,3

 

 

 

 

 

 

 

 

1,0

0,8

0,9

 

1,0

 

 

0,9

 

 

 

0,6*

0,6

 

 

0,4*

0,4 0,4

 

 

0,5

 

0,5

 

 

 

0,0

 

 

 

0,0

 

 

 

 

BRB

Erozija

PSB

 

BRB

Erozija

PSB

 

 

 

 

Metotr.

 

 

 

 

 

 

 

LIFMIOR 25 mg

 

 

 

 

 

 

 

*p < 0,05

 

 

 

Kitu atsitiktinių imčių aktyviai kontroliuojamu dvigubai aklu veiksmingumo, saugumo ir radiografinio progresavimo tyrimu buvo lygintas gydymas 682 suaugusių pacientų, nuo 6 mėnesių iki 20 metų (mediana – 5 metai) sergančių aktyviu reumatoidiniu artritu, kuriems bent vieno ligos eigą modifikuojančio vaisto nuo reumato, išskyrus metotreksatą, poveikis buvo nepakankamas. Ligoniai gydyti LIFMIOR (25 mg du kartus per savaitę), metotreksatu (7,5-20 mg per savaitę, dozės mediana - 20 mg) arba šių vaistinių preparatų deriniu.

LIFMIOR kartu su metotreksatu vartojusių pacientų ARK 20, ARK 50, ARK 70 atsakas ir ligos aktyvumo skalės (LAS) bei SVK balų skaičius buvo žymiai geresnis tiek 24, tiek 52 savaitę, palyginti su atskirai kiekvieną vaistinį preparatą vartojusių grupių tiriamaisiais (rezultatai pateikti apačioje esančioje lentelėje). Gydymas LIFMIOR kartu su metotreksatu, palyginti su LIFMIOR monoterapija ir metotreksato monoterapija, buvo žymiai pranašesnis ir po 24 mėnesių.

Klinikinis veiksmingumas po 12 mėnesių: LIFMIOR, metotreksato bei LIFMIOR ir metotreksato derinio lyginamasis poveikis pacientams, 6 mėn.-20 metų sergantiems reumatoidiniu artritu

Vertinamas dydis

 

 

LIFMIOR +

Metotreksatas

LIFMIOR

metotreksatas

 

(n = 228)

(n = 223)

(n = 231)

Atsakas pagal ARKa

 

 

74,5 %†,

ARK 20

58,8 %

65,5 %

ARK 50

36,4 %

43,0 %

63,2 %†,

ARK 70

16,7 %

22,0 %

39,8 %†,

LAS

 

 

 

Pradinis balų skaičiusb

5,5

5,7

5,5

Balų skaičius 52 savaitęb

3,0

3,0

2,3†,

Remisija c

14 %

18 %

37 %†,

SVK

 

 

 

Pradinis

1,7

1,7

1,8

52 savaitę

1,1

1,0

0,8†,

a:Ligoniai, kurie nebaigė viso 12 mėnesių trukmės tyrimo, buvo vertinami kaip asmenys, kurių organizmas į gydymą nereagavo.

b:Ligos aktyvumo skalės (LAS) vertės yra vidurkiai.

c:Remisija nustatyta, kai LAS < 1,6

Porinis p verčių palyginimas: † = p < 0,05, palyginus LIFMIOR + metotreksatas su metotreksatu, o = p < 0,05 LIFMIOR + metotreksatas, palyginus su LIFMIOR.

Radiografinis progresavimas 12-tą mėnesį buvo daug mažesnis LIFMIOR vartojusių grupėje, palyginus su metotreksatą vartojusių grupe, tačiau šių vaistinių preparatų derinys daug veiksmingiau lėtino radiografinį progresavimą nei vienas ar kitas vaistinis preparatas (žr. paveikslą žemiau).

Radiografinis progresavimas: LIFMIOR, metotreksato bei LIFMIOR ir metotreksato derinio lyginamasis poveikis pacientams, 6 mėn. – 20 metų sergantiems reumatoidiniu artritu (12 mėnesių rezultatai)

Pokytis nuo pradinio

Metotreksatas LIFMIOR

LIFMIOR + metotreksatas

─ BRB ─ ─ Erozija ─ ─ PSB

Porinis p verčių palyginimas: * = p < 0,05 lyginant LIFMIOR su metotreksatu,

† = p < 0,05 lyginant LIFMIOR + metotreksatas su metotreksatu ir = p < 0,05 lyginant LIFMIOR + metotreksatas su LIFMIOR.

Gydymas LIFMIOR kartu su metotreksatu, palyginti su LIFMIOR monoterapija ir metotreksato monoterapija, buvo žymiai pranašesnis ir po 24 mėnesių. Panašiai ir LIFMIOR monoterapija, palyginti su metotreksato monoterapija, buvo žymiai pranašesnė ir po 24 mėnesių.

Vertinant tyrimo duomenis, ligoniai, kurie dėl bet kurios priežasties pasitraukė iš tyrimo, buvo vertinami kaip pacientai, kuriems liga progresavo. Ligonių, kuriems liga po 24 mėnesių neprogresavo, procentinė dalis (BRB pokytis ≤ 0,5) buvo didesnė LIFMIOR ir metotreksato derinio grupėje, palyginti su vien LIFMIOR ir vien metotreksatą vartojusių pacientų grupėmis (atitinkamai 62 %, 50 % ir 36 %; p < 0,05). Skirtumas tarp vien LIFMIOR ir vien metotreksato vartojimo irgi buvo statistiškai reikšmingas (p < 0,05). Pacientų, tyrimo metu baigusių visą 24 mėnesių gydymą, liga neprogresavo atitinkamai 78 %, 70 % ir 61 % atvejų.

50 mg LIFMIOR vieną kartą per savaitę (dviejų 25 mg injekcijų po oda) dozės saugumas ir veiksmingumas tirtas dvigubai aklu metodu placebu kontroliuojamo tyrimo metu, kuriame dalyvavo 420 aktyviu reumatoidiniu artritu sergančių pacientų. 53 pacientai vartojo placebą, 214 pacientų – 50 mg LIFMIOR vieną kartą per savaitę ir 153 pacientų – 25 mg LIFMIOR du kartus per savaitę. 8-ą gydymo savaitę įvertinus reumatoidinio artrito požymius ir simptomus, paaiškėjo, kad abiejų LIFMIOR vartojimo būdų saugumas ir veiksmingumas panašus; 16-ą gydymo savaitę abiejų gydymo būdų panašumo (nemažesnio poveikio) nenustatyta. Nustatyta, kad vienos 50 mg/ml dozės injekcija yra bioekvivalentiška dviem tuo pačiu metu suleistoms 25 mg/ml LIFMIOR dozėms.

Suaugę pacientai, sergantys psoriaziniu artritu

LIFMIOR veiksmingumas vertintas randomizuoto, dvigubai aklo, placebu kontroliuojamo tyrimo metu, kuriame dalyvavo 205 ligoniai, sergantys psoriaziniu artritu. 18-70 metų amžiaus pacientai sirgo aktyviu psoriaziniu artritu (≥ 3 ištinusių sąnarių ir ≥ 3 skausmingų sąnarių), kuris pasireiškė mažiausiai viena iš minimų formų: 1) distaline interfalangine (DIF); 2) poliartikulinio artrito (nėra reumatoidinių mazgelių, yra psoriazė); 3) arthritis mutilans; 4) asimetrinio psoriazinio artrito;

5) panašios į spondilitą ankilozės. Pacientai taip pat sirgo plokšteline psoriaze, kuriai buvo būdingi ≥ 2 cm skersmens dydžio pažeidimo židiniai. Pacientai prieš tai vartojo nesteroidinius vaistus nuo uždegimo (86 %), ligos eigą modifikuojančiuosius vaistus nuo reumato (80 %) ir kortikosteroidus (24 %). Pacientai, gydomi metotreksatu (pastoviai ≥ 2 mėnesius), galėjo ir toliau vartoti tokią pat,

tačiau ne didesnę kaip 25 mg per savaitę metotreksato dozę. 25 mg LIFMIOR (dozė parinkta remiantis dozės nustatymo ligoniams, sergantiems reumatoidiniu artritu, tyrimais) arba placebo dozės buvo švirkščiamos po oda 6 mėnesius du kartus per savaitę. Pasibaigus dvigubai aklam tyrimui, pacientai galėjo dalyvauti iki dvejų metų bendros trukmės ilgalaikiame atvirame išplėstiniame tyrime.

Klinikinis atsakas pateikiamas procentais ligonių, kuriems pasireiškė ARK 20, 50 ir 70 atsakas ir psoriazinio artrito atsako kriterijų (PsARK) pagerėjimas. Rezultatai pateikiami lentelėje.

Placebu kontroliuojamo tyrimo, kuriame dalyvavo ligoniai, sergantys psoriaziniu artritu, rezultatai

Psoriazinio artrito atsakas

Ligonių procentas

Placebas

LIFMIORa

 

(n = 104)

(n = 101)

ARK 20

 

59b

3 mėn.

6 mėn.

50b

ARK 50

 

38b

3 mėn.

6 mėn.

37b

ARK 70

 

11b

3 mėn.

6 mėn.

9c

PsARK

 

72b

3 mėn.

6 mėn.

70b

a:25 mg LIFMIOR į poodį du kartus per savaitę.

b:p < 0,001, LIFMIOR lyginant su placebu.

c:p < 0,01, LIFMIOR lyginant su placebu.

Ligoniams, sergantiems psoriaziniu artritu, kurie vartojo LIFMIOR, klinikinis poveikis buvo matomas pirmojo vizito metu (4 savaitė) ir išliko 6 vaistinio preparato vartojimo mėnesius. LIFMIOR poveikis buvo daug geresnis nei placebo vertinant pagal visus kriterijus (p < 0,001); atsakas buvo panašus ir gydant deriniu su metotreksatu, ir be jo. Psoriaziniu artritu sergantiems ligoniams gyvenimo kokybė buvo vertinta kiekvieno vizito metu naudojant sveikatos vertinimo klausimyną (SVK). Visiems psoriaziniu artritu sergantiems bei LIFMIOR gydomiems pacientams, lyginant su placebu, kiekvieno vizito metu buvo užfiksuoti žymiai pagerėję neįgalumo indekso balai (p < 0,001).

Psoriazinio artrito tyrimo metu buvo vertinami radiografiniai pokyčiai. Rankų ir riešų rentgenogramos buvo atliekamos tyrimo pradžioje ir 6, 12 ir 24 mėnesiais. Bendrų ryškumo balų (BRB) pokyčiai po 12 mėnesių pateikti toliau esančioje lentelėje. Vertinant tyrimo duomenis, ligoniai, kurie dėl bet kurios priežasties pasitraukė iš tyrimo, buvo vertinami kaip pacientai, kuriems liga progresavo. Ligonių, kuriems liga po 12 mėnesių neprogresavo, procentinė dalis (BRB pokytis ≤ 0,5) buvo didesnė LIFMIOR grupėje, palyginti su placebą vartojusių pacientų grupe (atitinkamai 73 % ir 47 %,

p ≤ 0,001). LIFMIOR poveikis pacientų, kuriems gydymas buvo tęsiamas antrus metus, radiografiniam progresavimui išliko. Simetriniu poliartritu sergantiems pacientams pastebėtas periferinių sąnarių ligų progresavimo lėtėjimas.

Vidutinis (SP) pokytis nuo tyrimo pradžios bendrais ryškumo balais

 

Placebas

Etanerceptas

Laikas

(n = 104)

(n = 101)

 

 

 

12-tas mėnuo

1,00 (0,29)

-0,03 (0,09)a

SP = standartinė paklaida. a. p = 0,0001.

LIFMIOR vartojimas dvigubai aklo tyrimo metu pagerino fizinę funkciją, šis pagerėjimas išsilaikė vartojant ilgiau – iki dvejų metų.

LIFMIOR veiksmingumo įrodymų, gydant ligonius, sergančius į ankilozinį spondilitą panašia ir arthritis mutilans psoriazine artropatija, nepakanka dėl nedidelio tiriamųjų, dalyvavusių tyrime, skaičiaus.

Ligonių, sergančių psoriaziniu artritu, gydymo 50 mg vaistinio preparato doze vieną kartą per savaitę tyrimų nebuvo atlikta. Tokių ligonių gydymo, kai vaistinis preparatas vartojamas vieną kartą per savaitę, veiksmingumo įrodymai remiasi ligonių, sergančių ankiloziniu spondilitu, tyrimų duomenimis.

Suaugę pacientai, sergantys ankiloziniu spondilitu

LIFMIOR veiksmingumas gydant ligonius, sergančius ankiloziniu spondilitu, vertintas pagal trijų randomizuotų, dvigubai aklų tyrimų rezultatus, palyginus gydymą 25 mg LIFMIOR doze du kartus per savaitę su placebo vartojimu. Šiuose tyrimuose iš viso dalyvavo 401 ligonis, iš jų 203 buvo gydomi LIFMIOR. Didžiausiame iš šių tyrimų (n = 277) dalyvavo pacientai nuo 18 iki 70 metų amžiaus, sergantys aktyviu ankiloziniu spondilitu, vizualinėje analogijų skalėje (VAS) vertintu ≥ 30 balų pagal rytinio sąstingio vidutinę trukmę ir intensyvumą plius apibūdinamu ≥ 30 VAS balų pagal bent 2 iš šių trijų kriterijų: bendrą paciento įvertinimą, vidutinį įvertinimą VAS balais pagal naktinius ir bendruosius nugaros skausmus, 10-ies atsakymų į vonios ankilozinio spondilito funkcinio indekso (VASFI) (angl. BASFI – Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index) klausimus balų vidurkį. Pacientai, kurie vartojo ligos eigą modifikuojančius priešreumatinius preparatus, NVNU ar kortikosteroidus, galėjo tęsti vartojimą nekeisdami dozės. Tyrimuose nedalyvavo pacientai, sergantys visiška stuburo ankiloze. 138 pacientams 6 mėnesius du kartus per savaitę po oda buvo sušvirkščiama po 25 mg LIFMIOR (dozė parinkta remiantis dozės nustatymo ligoniams, sergantiems reumatoidiniu artritu, tyrimais) arba placebo.

Pirminis veiksmingumas (ASV 20) – tai ≥ 20 % pagerėjusi mažiausiai 3 iš 4 ankilozinio spondilito vertinimo (ASV) domenų būklė (įvertinta bendra pacientų būklė, nugaros skausmas, VASFI ir uždegimas), o likusio domeno būklė nepablogėjusi. ASV 50 ir 70 vertinimui, reiškiančiam atitinkamai 50 % ir 70 % pagerėjimą, buvo naudoti tie patys kriterijai.

Palyginti su placebu, vartojant LIFMIOR būklė pastebimai pagerėjo per dvi pirmąsias preparato vartojimo savaites pagal ASV 20, ASV 50 ir ASV 70 kriterijus.

Placebu kontroliuojamo tyrimo, kuriame dalyvavo ligoniai, sergantys ankiloziniu spondilitu, rezultatai

Ligonių %

Poveikis pacientams, kurie serga

Placebas

LIFMIOR

ankiloziniu spondilitu

n=139

n=138

ASV 20

 

 

2 savaitės

46a

3 mėnesiai

60a

6 mėnesiai

58a

ASV 50

 

 

2 savaitės

24a

3 mėnesiai

45a

6 mėnesiai

42a

ASV 70

 

 

2 savaitės

12b

3 mėnesiai

29b

6 mėnesiai

28b

a:p < 0,001, LIFMIOR lyginant su placebu

b:p = 0,002, LIFMIOR lyginant su placebu

Ligoniams, sergantiems ankiloziniu spondilitu, kurie vartojo LIFMIOR, klinikinis poveikis buvo matomas pirmojo vizito metu (2 savaitė) ir truko 6 preparato vartojimo mėnesius. Poveikis buvo panašus, nepriklausomai nuo to, ar pacientas tyrimo pradžioje vartojo kartu kitus vaistinius preparatus, ar ne.

Kitų dviejų mažesnių ankilozinio spondilito tyrimų metu gauti panašūs duomenys.

Ketvirto dvigubai aklo, placebu kontroliuojamo tyrimo, kuriame dalyvavo 356 aktyviu ankiloziniu spondilitu sergantys ligoniai, metu 50 mg LIFMIOR (dvi 25 mg injekcijos po oda) vartojimas vieną kartą per savaitę buvo palygintas su 25 mg LIFMIOR vartojimu du kartus per savaitę. Saugumas ir veiksmingumas vartojant 50 mg dozę vieną kartą per savaitę ir 25 mg dozę du kartus per savaitę buvo panašūs.

Suaugę pacientai, sergantys ašiniu spondiloartritu be radiografinių požymių

LIFMIOR veiksmingumas gydant pacientus, sergančius ašiniu spondiloartritu be radiografinių požymių (nr-AxSpa), tirtas atliekant 12 savaičių atsitiktinių imčių dvigubai aklą placebu kontroliuojamą tyrimą. Atliekant tyrimą vertinta 215 suaugusių pacientų (modifikuota ketinamų gydyti populiacija), sergančių aktyviu nr-AxSpa (18–49 m.), atitinkančių ašinio spondiloartrito ASV kriterijus, bet neatitinkančių modifikuotų Niujorko AS kriterijų. Taip pat pacientų atsakas į bent du NVNU turėjo būti nepakankamas arba jie turėjo šių vaistų netoleruoti. Atliekant dvigubai aklą tyrimą pacientams 12 savaičių buvo skiriama 50 mg LIFMIOR per savaitę arba placebo. Pirminis veiksmingumo rodmuo (ASV 40) – 40 % pagerėjusi bent 3 iš 4 ankilozinio spondilito vertinimo (ASV) domenų būklė ir nepablogėjusi likusio domeno būklė. Po dvigubai aklo tyrimo laikotarpio visiems pacientams atviru būdu skirta 50 mg LIFMIOR per savaitę ne ilgiau kaip dar 92 savaites. Uždegimas vertintas tyrimo pradžioje ir 12 bei 104 savaitėmis atliekant kryžmeninio klubo sąnario ir stuburo MRT.

Palyginti su placebu, LIFMIOR lėmė statistiškai reikšmingą ASV 40, ASV 20 ir ASV 5/6 pagerėjimą. Taip pat smarkiai pagerėjo ASV dalinė remisija ir BASLAI 50. 12 savaitės rezultatai pateikti toliau esančioje lentelėje.

Placebu kontroliuojamo nr-AxSpa tyrimo veiksmingumo atsakas: pacientų, pasiekusių vertinamąsias baigtis, procentinė išraiška

Dvigubai aklo tyrimo klinikinis

Placebas

LIFMIOR

atsakas 12 savaitę

N = 106–109*

N = 103–105*

ASV** 40

15,7

32,4b

ASV 20

36,1

52,4c

10,4

33,0a

ASV dalinė remisija

11,9

24,8c

BASLAI***50

23,9

43,8b

*Kai kurie pacientai nepateikė visų kiekvienos vertinamosios baigties duomenų. **ASV – Tarptautinės spondiloartrito bendrijos vertinimas

***Bath ankilozinio spondilito ligos aktyvumo indeksas

Tarp LIFMIOR ir placebo, atitinkamai a: p < 0,001, b: < 0,01 ir c: < 0,05.

Po 12 savaičių nustatytas statistiškai reikšmingas LIFMIOR vartojančių pacientų kryžmeninio klubo sąnario SPARCC (ang. Spondyloarthritis Research Consortium of Canada) indekso pagerėjimas, išmatuotas MRT. Pakoreguotasis vidutinis pokytis, palyginti su tyrimo pradžia, LIFMIOR grupėje buvo 3,8 (n = 95), o placebo grupėje – 0,8 (n = 105) (p < 0,001). 104 savaitę MRT tyrimu nustatytas vidutinis įvertinimo pagal SPARCC skalę pokytis nuo pradinio rodmens visiems LIFMIOR gydytiems tiriamiesiems buvo 4,64 vertinant kryžmeninį klubo sąnarį (n=153) ir 1,40 vertinant stuburą (n=154).

Vartojant LIFMIOR, nuo tyrimo pradžios iki 12 savaitės nustatytas statistiškai reikšmingas daugumos su sveikata susijusių gyvenimo kokybės ir fizinių funkcinių vertinimų pagerėjimas, įskaitant BASFI (ankilozinio spondilito funkcinis indeksas Bath), bendrąjį sveikatos būklės indeksą EuroQol 5D ir fizinio komponento indeksą SF-36.

nr-AxSpa pacientų, vartojusių LIFMIOR, klinikinis atsakas buvo akivaizdus per pirmąjį vizitą (po

2 savaičių) ir išliko visus 2 gydymo metus. Visą 2 metų gydymo laikotarpį išliko taip pat su sveikata susijusios gyvenimo kokybės ir fizinių funkcijų pagerėjimas. Remiantis 2 metų duomenimis naujų saugumo problemų nenustatyta. Iki 104 savaitės 8 tiriamiesiems pasireiškė stuburo rentgenologiniu tyrimu nustatytas abipusis progresavimas iki 2 laipsnio pagal modifikuotą Niujorko radiologinį laipsniavimą, rodantis ašinę spondiloartropatiją.

Suaugę pacientai, sergantys plokšteline psoriaze

Rekomenduojama vartoti LIFMIOR pacientams, kurie nurodyti 4.1 skyriuje. Pacientai, kuriems gydymas ,,buvo nesėkmingas“ yra tie ligoniai, kuriems visų trijų pagrindinių sisteminio gydymo būdų poveikis buvo nepakankamas [psoriazės ploto ir sunkumo indeksas (PPSI) < 50 arba PGA mažesnis už gerą] arba liga progresavo, nors buvo gydoma tinkamomis dozėmis pakankamai ilgą laiką, kad būtų galima įvertinti atsaką bent į vieną iš trijų turimų pagrindinių sisteminio gydymo būdų.

LIFMIOR veiksmingumas su kitais sisteminio gydymo būdais pacientams, sergantiems vidutinio sunkumo ir sunkia psoriaze (kuriai kitas sisteminis gydymas buvo veiksmingas), tiesiogiai lyginant LIFMIOR ir kitą sisteminio gydymo būdą, netirtas. Vietoj to gydymo LIFMIOR saugumas ir veiksmingumas tirtas keturiuose randomizuotuose, dvigubai akluose ir placebu kontroliuojamuose tyrimuose. Svarbiausias veiksmingumo rodmuo visų keturių tyrimų metu buvo pacientų skaičius kiekvienoje grupėje, kuriems 12-tą preparato vartojimo savaitę PPSI buvo 75 (t. y., ne mažesnis kaip 75 % pagerėjimas pagal psoriazės ploto ir sunkumo indekso rodmenį, lyginant su pradžioje buvusia būkle).

Pirmame tyrime, kuris buvo antros fazės tyrimas, dalyvavo ≥ 18 metų pacientai, kuriems aktyvi, bet stabili plokštelinė psoriazė buvo apėmusi ≥ 10 % kūno paviršiaus. Iš šimto dvylikos (112) pacientų atsitiktiniu būdu parinkti asmenys 24 savaites du kartus per savaitę vartojo po 25 mg LIFMIOR dozę (n=57) arba placebą (n=55).

Antrame tyrime stebėti 652 pacientai, sergantys lėtine plokšteline psoriaze, įtraukti pagal tuos pačius kriterijus, kaip ir pirmame tyrime, be to, jų psoriazės ploto ir sunkumo indeksas (PPSI) atrankos metu buvo mažiausiai 10. LIFMIOR šiems pacientams skirtas 6 mėnesius iš eilės po 25 mg vieną kartą per savaitę, 25 mg du kartus per savaitę arba 50 mg du kartus per savaitę. Pirmas 12 dvigubai aklo gydymo savaičių pacientai vartojo placebą arba vieną iš trijų aukščiau minėtų LIFMIOR dozių. Po 12 savaičių placebą vartoję pacientai aklu būdu pradėti gydyti LIFMIOR (25 mg du kartus per savaitę). Aktyvaus gydymo grupių pacientai tęsė pradžioje paskirto vaistinio preparato vartojimą iki 24 savaičių.

Trečiame tyrime dalyvavo 583 pacientai, įtraukti pagal tuos pačius įtraukimo kriterijus, kaip ir antrame tyrime. Šiame tyrime pacientai vartojo 25 mg arba 50 mg LIFMIOR dozę arba placebą du kartus per savaitę 12 savaičių, o po to atviru būdu visi pacientai dar 24 savaites vartojo 25 mg LIFMIOR du kartus per savaitę.

Ketvirtame tyrime buvo vertinami 142 pacientai, įtraukti pagal panašius įtraukimo kriterijus kaip ir antrame ir trečiame tyrimuose. Šiame tyrime pacientai vartojo 50 mg LIFMIOR arba placebo dozę kartą per savaitę 12 savaičių, po to atviru būdu visi pacientai dar 12 savaičių vartojo 50 mg LIFMIOR dozę kartą per savaitę.

Pirmame tyrime žymiai didesniam LIFMIOR vartojusių pacientų skaičiui (30 %) dvyliktą savaitę buvo PPSI 75, palyginus su placebą vartojusių pacientų grupe (2 %) (p < 0,0001). Dvidešimt ketvirtą savaitę LIFMIOR vartojusių grupėje 56 % pacientų buvo PPSI 75, palyginus su 5 % vartojusių placebą.

Svarbiausi antro, trečio ir ketvirto tyrimų duomenys pateikti žemiau.

Poveikis psoriaze sergantiems pacientams 2, 3 ir 4 tyrimuose

 

--------------------

 

--------------2 tyrimas

 

----------------------3 tyrimas

------------------4 tyrimas

 

 

 

---

 

 

 

-

 

 

----

 

 

 

---------------

LIFMIOR---------

 

 

--------LIFMIOR-----

 

-------

 

 

 

 

----

 

 

 

--

 

LIFMIOR---

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

50 mg

50 mg

 

 

 

 

 

 

 

25 mg

50 mg

 

kartą

kartą

 

 

25 mg

50 mg

 

du kartus

du kartus

 

per

per

 

Place-

du kartus

du kartus per

Place

per

per

Place-

savait

savait

 

bas

per savaitę

savaitę

-bas

savaitę

savaitę

bas

ę

ę

 

n =

n

n

n =

n =

n =

n = 196

n = 196

n = 46

n = 96

n = 90

 

=16

=16

12 sav.

12 sav.

 

12 sav.

 

 

sav.

sav.

sav.a

Atsakas

 

sav.

sav.a

sav.

 

 

 

 

 

(%)

 

sav.

sav.a

 

 

 

 

 

 

 

 

PPSI 50

58*

74*

64*

77*

69*

PPSI 75

34*

49*

34*

49*

38*

SBDVb,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aiškus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

arba

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

beveik

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aiškus

34*

49*

39*

57*

39*

*p 0.0001 palyginus su placebu

a.Antrame ir ketvirtame tyrimuose statistinis palyginimas su placebu 24 savaitę neatliktas, nes pradžioje placebą vartojusios grupės pacientai 13–24 savaitę vartojo 25 mg LIFMIOR du kartus per savaitę arba 50 mg LIFMIOR kartą per savaitę.

b.Statinis bendrasis dermatologinis vertinimas. Aiškūs arba beveik aiškūs apibrėžiami kaip 0 arba 1 skalėje nuo 0 iki 5.

Plokšteline psoriaze sergantiems pacientams, vartojusiems LIFMIOR, palyginus su placebą vartojusiais pasireiškė reikšmingas pagerėjimas per pirmąjį vizitą (2 savaitės) ir išliko 24 gydymo savaites.

Antrame tyrime buvo gydymo nutraukimo periodas: ligoniai, kurių PPSI dvidešimt ketvirtą savaitę buvo ne mažesnis kaip 50 %, nutraukė preparato vartojimą. Neskyrus gydymo stebėta, ar pacientams nepasireikš atoveiksmio reakcija (PPSI ≥ 150 % pradinio lygmens) ir per kiek laiko liga atsinaujins (pagerėjimo sumažėjimas mažiausiai per pusę, vertinant gydymo pradžioje ir 24 savaitę). Nutraukus preparato vartojimą, psoriazės simptomai palaipsniui atsinaujino vidutiniškai per 3 mėnesius. Ligos atoveiksminio paūmėjimo nebuvo ir sunkių su psoriaze susijusių nepageidaujamų reiškinių

nepasitaikė. Yra duomenų, kad pacientams, kuriems preparatas buvo veiksmingas gydymo pradžioje, gydymo pakartojimas yra naudingas.

Trečiame tyrime daugumai pacientų (77 %), kurie atsitiktinės atrankos būdu pradžioje vartojo 50 mg du kartus per savaitę LIFMIOR dozę ir kuriems dvyliktą savaitę dozė buvo sumažinta iki 25 mg du kartus per savaitę, PPSI 75 išliko ir 36 savaitę. Pacientams, kurie viso tyrimo metu vartojo 25 mg du kartus per savaitę, PPSI 75 ir toliau gerėjo tarp 12-36 savaitės.

Ketvirtame tyrime žymiai didesniam LIFMIOR vartojusių pacientų skaičiui (38 %) dvyliktą savaitę buvo PPSI 75, palyginti su placebą vartojusių pacientų grupe (2 %) (p < 0,0001). 50 mg dozę vieną kartą per savaitę viso tyrimo metu vartojusių pacientų grupėje veiksmingumas toliau didėjo ir dvidešimt ketvirtą savaitę 71 % pacientų buvo PPSI 75.

Ilgalaikių (iki 34 mėnesių trukmės) atvirų tyrimų, kuriuose LIFMIOR buvo vartojamas be pertraukos, metu klinikinis atsakas buvo ilgalaikis, o saugumas buvo panašus į trumpesnės trukmės tyrimų.

Klinikinių tyrimų duomenų analizė neparodė jokių pradinės ligos savybių, kurios padėtų gydytojams parinkti tinkamiausią dozavimo variantą (su pertraukomis arba nenutrūkstamą). Todėl su pertraukomis arba nenutrūkstamo gydymo variantą gydytojas turi parinkti savo nuožiūra ir remdamasis konkretaus paciento poreikiais.

Antikūnai prieš LIFMIOR

Kai kurių etanerceptu gydytų tiriamųjų serume aptikta antikūnų prieš etanecerptą. Visi šie antikūnai nebuvo neutralizuojantys ir bendrai buvo laikino pobūdžio. Koreliacijos tarp antikūnų susidarymo ir klinikinio atsako arba nepageidaujamų reiškinių nenustatyta.

Klinikinių tyrimų metu tiriamiesiems, iki 12 mėnesių vartojusiems patvirtintas etanercepto dozes, bendras antikūnų prieš etanerceptą susidarymas siekė apie 6 % reumatoidiniu artritu, 7,5 % psoriaziniu artritu, 2 % ankiloziniu spondilitu, 7 % psoriaze, 9,7 % vaikų ir paauglių psoriaze ir 4.8% idiopatiniu jaunatviniu (juveniliniu) artritu sergantiems tiriamiesiems.

Numatoma, kad ilgalaikiuose (iki 3,5 metų trukmės) tyrimuose tiriamųjų, kurių organizme susidarys antikūnų prieš etanerceptą, dalis laikui bėgant didės. Vis dėlto dėl trumpalaikio pobūdžio kiekvieno vertinimo metu antikūnų nustatymo dažnis paprastai sudarė mažiau kaip 7 % reumatoidiniu artritu ir psoriaze sergantiems tiriamiesiems.

Ilgalaikio psoriazės tyrimo metu, pacientams 96 savaites vartojant 50 mg du kartus per savaitę, kiekvieno vertinimo metu antikūnų nustatymo dažnis buvo maždaug 9 %.

Vaikų populiacija

Vaikai ir paaugliai, kuriems diagnozuotas jaunatvinis (juvenilinis) idiopatinis artritas

LIFMIOR saugumas ir veiksmingumas buvo įvertinti dviejų dalių tyrimu, kuriame dalyvavo 69 vaikai, sergantys poliartikuliarinės eigos jaunatviniu (juveniliniu) idiopatiniu artritu (poliartritu, oligoartritu, sisteminė pradžia), kurio pradžia buvo įvairi. Į tyrimą buvo priimti nuo 4 iki 17 metų pacientai, sergantys vidutinio sunkumo ir sunkiu aktyviu poliartikuliarinės eigos jaunatviniu (juveniliniu) idiopatiniu artritu, kuriems pasireiškė atsparumas gydymui metotreksatu arba pacientai tokio gydymo netoleravo. Pacientai vartojo pastovią vieno nesteroidinio vaistinio preparato nuo uždegimo dozę ir (arba) prednizoloną (< 0,2 mg/kg kūno svorio per parą arba ne daugiau kaip 10 mg). Pirmoje tyrimo dalyje visiems pacientams du kartus per savaitę buvo švirkščiama po 0,4 mg/kg (didžiausia vienkartinė 25 mg dozė) LIFMIOR po oda. Antrojoje tyrimo dalyje 90-tą tyrimo parą pacientai, kuriems pasireiškė klinikinis atsakas, atsitiktiniu būdu buvo suskirstyti į grupes ir toliau 4 mėnesius vartojo LIFMIOR ar placebą ir buvo vertinamas ligos paūmėjimas. Atsakas buvo įvertintas pagal jaunatvinio reumatoidinio artrito ACR Pedi 30, pagal kurį mažiausiai trys iš šešių nustatytų pagrindinių JRA kriterijų turi pagerėti ≥ 30 %, o pablogėti ≥ 30 % gali ne daugiau kaip vienas iš šešių nustatytų pagrindinių JRA kriterijų, įskaitant, aktyvaus uždegimo apimtų sąnarių skaičių, judesių ribotumą, gydytojo ir ligonio/tėvų atliktą bendros būklės įvertinimą, funkcinį įvertinimą ir eritrocitų nusėdimo

greitį (ENG). Buvo laikoma, kad liga paūmėja, kai ≥ 30 % pablogėja trys iš šešių ir ≥ 30 % pagerėja ne daugiau kaip vienas iš šešių nustatytų pagrindinių JRA kriterijų ir paūmėja mažiausiai dviejų sąnarių aktyvus uždegimas.

Pirmoje tyrimo dalyje klinikinis atsakas pasireiškė 51 iš 69 pacientų (74 %) ir jie perėjo į antrąją tyrimo dalį. Antroje tyrimo dalyje ligos paūmėjimas pasireiškė 6 iš 25 LIFMIOR vartojusių pacientų (24 %), palyginti su 20 iš 26 (77 %), vartojusių placebą (p = 0,007). Laikotarpio nuo antrosios dalies pradžios iki paūmėjimo mediana buvo ≥ 116 parų pacientams, kurie vartojo LIFMIOR, ir 28 paros pacientams, kurie vartojo placebą. Kelių pacientų, kuriems pasireiškė klinikinis atsakas 90-tą parą ir kurie perėję į antrąjį tyrimo dalį toliau vartojo LIFMIOR, būklė nuo 3-io iki 7-to mėnesio ir toliau gerėjo, o pacientų, kurie vartojo placebą, būklė negerėjo.

Atviru būdu atlikto tęstinio saugumo tyrimo duomenimis, 58 anksčiau nurodyto tyrimo vaikų populiacijos pacientai (nuo 4 metų įtraukimo į tyrimą metu) toliau vartojo LIFMIOR iki 10 metų. Sunkių nepageidaujamų reiškinių ir sunkių infekcinių ligų dažnis dėl ilgalaikės ekspozicijos nepadidėjo.

Ilgalaikis monoterapijos LIFMIOR (n = 103), gydymo LIFMIOR kartu su metotreksatu (n = 294) arba monoterapijos metotreksatu (n = 197) saugumas buvo įvertintas remiantis iki 3 metų trukmės registro duomenimis apie 594 vaikus ir paauglius nuo 2 iki 18 metų, kuriems buvo diagnozuotas jaunatvinis (juvenilinis) idiopatinis artritas, ir 39 nuo 2 iki 3 metų amžiaus vaikus. Bendrai, infekcinės ligos buvo dažniau diagnozuotos pacientams, gydytiems etanerceptu, palyginti su vienu metotreksatu (3,8 %, palyginti su 2 %), ir su etanerceptu susijusios infekcinės ligos buvo sunkesnės.

Kito atviru būdu atlikto vienos grupės tyrimo duomenimis, 60 pacientų, kuriems buvo diagnozuotas išplitęs oligoartritas (15 pacientų buvo nuo 2 iki 4 metų, 23 pacientai – nuo 5 iki 11 metų ir

22 pacientai nuo 12 iki 17 metų), 38 pacientai, kuriems buvo diagnozuotas su entezitu susijęs artritas (nuo 12 iki 17 metų), ir 29 pacientai, kuriems buvo diagnozuotas psoriazinis artritas (nuo 12 iki

17 metų), buvo gydyti 0,8 mg/kg LIFMIOR doze (kiekviena dozė ne didesnė kaip 50 mg), vartojama vieną kartą per savaitę 12 savaičių. Atsižvelgiant į kiekvieno JIA pogrupio duomenis, dauguma pacientų atitiko ACR Pedi 30 kriterijus ir, atsižvelgiant į antrines vertinamąsias baigtis, pavyzdžiui, pagal skaudamų sąnarių skaičių ir bendrąjį būklės įvertinimą pagal gydytoją, jų būklė pagerėjo. Saugumo duomenys atitiko kitų JIA tyrimų duomenis.

Tyrimų, kuriais būtų įvertintas ilgalaikio gydymo LIFMIOR poveikis pacientams, kurie nereaguoja į gydymą per 3 mėnesius pradėjus gydymą LIFMIOR, su pacientais, kurie serga jaunatviniu (juveniliniu) idiopatiniu artritu, neatlikta. Be to, neatlikta tyrimų, kuriais būtų įvertintas gydymo nutraukimo arba rekomenduojamos LIFMIOR dozės sumažinimo po ilgalaikio vartojimo įtaka pacientams, sergantiems JIA.

Vaikai ir paaugliai, sergantys plokšteline psoriaze

LIFMIOR veiksmingumas buvo įvertintas atliekant randomizuotą, dvigubai aklą, placebu kontroliuojamą tyrimą, kuriame dalyvavo 211 vidutinio sunkumo arba sunkia plokšteline psoriaze sergančių 4–17 metų vaikų ir paauglių (kaip rodo statinio Gydytojo bendro įvertinimo (angl. static Physicians' Global Assessment, PGA) balas ≥ 3, kuris apima ≥ 10% kūno paviršiaus plotą bei Psoriazės ploto ir sunkumo indeksą PPSI (angl. Psoriasis Area and Severity Index, PASI) ≥ 12). Dalyvauti tyrime buvo atrinkti pacientai, kuriems anksčiau buvo taikoma fototerapija ar gydymas sisteminio poveikio preparatais arba kuriems nebuvo pakankamai veiksmingas vietinis gydymas.

Pacientai 12 savaičių kartą per savaitę vartojo 0,8 mg/kg (iki 50 mg) LIFMIOR arba placebo. 12 savaitę didesni veiksmingumo rezultatai nustatyti grupėje, kuriai atsitiktinių imčių būdu buvo skirta vartoti LIFMIOR (pvz., PPSI 75), nei grupėje, kuriai atsitiktinių imčių būdu buvo skirta vartoti placebą.

Vaikų ir paauglių plokštelinės psoriazės rezultatai 12 savaitę

 

LIFMIOR

 

 

0,8 mg/kg kartą per

 

 

savaitę

Placebas

 

(N = 106)

(N = 105)

PPSI 75, n (%)

60 (57%)a

12 (11%)

PPSI 50, n (%)

79 (75%)a

24 (23%)

sPGA „nėra“ ar „minimalus“, n (%)

56 (53%)a

14 (13%)

Santrumpa: sPGA – statinis Gydytojo bendras įvertinimas a. p < 0,0001, palyginti su placebu

Po 12 savaičių dvigubai aklo gydymo laikotarpio visi pacientai dar 24 savaites kartą per savaitę vartojo 0,8 mg/kg (iki 50 mg) LIFMIOR. Atviro gydymo laikotarpio metu pastebėtas atsakas buvo panašus į atsaką, nustatytą dvigubai aklu laikotarpiu.

Randomizuoto nutraukimo laikotarpiu žymiai daugiau pacientų, atsitiktinių imčių būdu atrinktų vartoti placebą, patyrė ligos atkrytį (PASI 75 atsako praradimas), palyginti su pacientais, atsitiktinių imčių būdu atrinktais vartoti LIFMIOR. Tęsiant gydymą, atsakas išliko iki 48 savaičių.

Vieną kartą per savaitę vartojamos LIFMIOR 0,8 mg/kg (iki 50 mg) dozės ilgalaikis saugumas ir veiksmingumas buvo įvertintas 181 vaikui ir paaugliui, kuriems diagnozuota plokštelinė žvynelinė, atvirame tęstiniame iki 2 metų trukmės tyrime, kuris buvo 48 savaičių tyrimo, aptarto anksčiau, tęsinys. Ilgalaikė LIFMIOR vartojimo patirtis paprastai buvo panaši į pradinio 48 savaičių tyrimo ir neatskleidė naujų saugumo duomenų.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Etanercepto kiekis kraujo serume buvo tiriamas imunofermentinės analizės (ELISA) metodu, kuriuo galima nustatyti tiek pirminį junginį, tiek jo skilimo medžiagas.

Absorbcija

Etanerceptas, sušvirkštas po oda, rezorbuojasi lėtai. Vaistinio preparato koncentracija po vienkartinės injekcijos pasiekia maksimalią maždaug po 48 val. Absoliutus bioprieinamumas – 76 %. Manoma, kad vaistinio preparato švirkščiant du kartus per savaitę pusiausvyrinė koncentracija maždaug du kartus didesnė nei po vienkartinės dozės. Sveikiems savanoriams sušvirkštus po oda vienkartinę 25 mg LIFMIOR dozę didžiausios koncentracijos serume vidurkis buvo 1,65 ± 0,66 g/ml, o plotas po kreive

– 235 ± 96,6 μg·h/ml.

Vidutinės koncentracijos gydomų RA sergančių pacientų serume pusiausvyros apykaitos sąlygomis vartojant 50 mg LIFMIOR dozę vieną kartą per savaitę (n = 21), palyginti su 25 mg LIFMIOR doze du kartus per savaitę (n = 16), buvo atitinkamai Cmax – 2,4 mg/l, palyginti su 2,6 mg/l, Cmin – 1,2 mg/l, palyginti su 1,4 mg/l, ir dalinis AUC – 297 mg val./l, palyginti su 316 mg val./l. Atviru būdu atliktas vienkartinės dozės dviejų gydymo būdų kryžminis tyrimas, kuriame dalyvavo sveiki savanoriai, parodė, kad suleista vienkartinė 50 mg/ml etanercepto dozės injekcija yra bioekvivalentiška dviem vienu metu suleistoms 25 mg/ml dozių injekcijoms.

Anklioziniu spondilitu sergančių pacientų populiacijos farmakokinetikos savybių analizės duomenimis, etanercepto pusiausvyros apykaitos AUC, vartojant 50 mg LIFMIOR dozę vieną kartą per savaitę (n = 154) ir 25 mg dozę du kartus per savaitę (n = 148), buvo atitinkamai 466 g val./ml ir 474 g val./ml.

Pasiskirstymas

Etanercepto koncentracijos kitimą laike galima aprašyti dviejų eksponenčių kreive. Etanercepto centrinis pasiskirstymo tūris yra 7,6 1, o pasiskirstymo tūris esant pusiausvyrinei koncentracijai – 10,4 1.

Eliminacija

Etanerceptas iš organizmo pašalinamas lėtai. Pusinės eliminacijos laikas ilgas – maždaug 70 val. Ligonių, sergančių reumatoidiniu artritu, klirensas yra maždaug 0,066 l/val. ir yra šiek tiek mažesnis už tą, kuris nustatytas sveikiems savanoriams (0,11 l/val.). Pacientų, kurie serga reumatoidiniu artritu, ankiloziniu spondilitu arba plokšteline psoriaze, LIFMIOR farmakokinetika yra panaši.

Aiškių farmakokinetikos skirtumų tarp vyrų ir moterų nenustatyta.

Tiesinis pobūdis

Dozės proporcingumas nebuvo oficialiai įvertintas, bet akivaizdaus klirenso prisotinimo visoje dozavimo kitimo srityje nepastebėta.

Specialių grupių pacientai

Inkstų funkcijos sutrikimas

Nors pacientams ir savanoriams pavartojus radioaktyvaus žymėtojo etanercepto, radioaktyvi medžiaga buvo eliminuojama su šlapimu, etanercepto koncentracijų padidėjimo pacientų, kuriems yra ūminis inkstų funkcijos nepakankamumas, organizme nepastebėta. Dozavimo dėl inkstų funkcijos sutrikimo keisti nereikia.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Etanercepto koncentracijų padidėjimo pacientų, kuriems yra ūminis kepenų funkcijos nepakankamumas, organizme nepastebėta. Dozavimo dėl kepenų funkcijos sutrikimo keisti nereikia.

Senyvi pacientai

Senyvo amžiaus įtaka buvo tiriama atliekant populiacijos farmakokinetinį etanercepto koncentracijos kraujo serume tyrimą. 65-87 metų ligonių klirensas ir pasiskirstymo tūris buvo panašus kaip ir jaunesnių nei 65 metų.

Vaikų populiacija

Vaikai ir paaugliai, sergantys idiopatiniu jaunatviniu poliartritu

69 jaunatviniu idiopatiniu poliartikuliarinės eigos artritu sergantiems 4-17 metų ligoniams tyrimo metu du kartus per savaitę tris mėnesius buvo skiriama po 0,4 mg/kg kūno svorio LIFMIOR dozė. Koncentracijos kraujo serume kreivė buvo panaši į tą, kuri gauta tiriant reumatoidiniu artritu sergančius suaugusius ligonius. Jauniausio vaiko (4 metų) klirensas buvo mažesnis (padidėjęs, kai buvo koreguotas pagal svorį), palyginus su vyresnių vaikų (12 metų) ir suaugusiųjų. Modeliuojant dozavimą nustatyta, kad koncentracija vyresnių vaikų ir paauglių (10-17 metų) kraujo serume bus panaši į tą, kuri būna ir suaugusiems ligoniams, jaunesnių vaikų vaistinio preparato koncentracija bus pastebimai mažesnė.

Vaikai ir paaugliai, sergantys plokšteline psoriaze

Plokšteline psoriaze sergantiems vaikams ir paaugliams (nuo 4 iki 17 metų amžiaus) kartą per savaitę iki 48 savaičių buvo skiriama 0,8 mg/kg (iki maksimalios 50 mg savaitės dozės) etanercepto. Vidutinė pastovi koncentracija serume buvo 1,6–2,1 mcg/ml 12, 24 ir 48 savaitėmis. Šios vidutinės koncentracijos plokšteline psoriaze sergantiems pacientams buvo panašios į tas, kurios buvo nustatytos jaunatviniu idiopatiniu artritu sergantiems pacientams (gydytiems 0,4 mg/kg etanercepto du kartus per savaitę, iki maksimalios 50 mg savaitės dozės). Šios vidutinės koncentracijos buvo panašios į tas, kurios buvo nustatytos plokšteline psoriaze sergantiems suaugusiems pacientams, gydytiems 25 mg etanercepto du kartus per savaitę.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Toksikologinių LIFMIOR tyrimų metu nenustatytas toksinis dozę ribojantis poveikis ar toksiškumas veikiamam organui. Remiantis daugelio in vitro ir in vivo tyrimų duomenimis, manoma, kad LIFMIOR nepasižymi genotoksiniu poveikiu. Kancerogeniškumo ir įprastinių įtakos vaisingumui bei postnatalinio toksiškumo įvertinimo tyrimų su LIFMIOR neatlikta dėl graužikų organizme susidarančių neutralizuojančių antikūnų.

Pelėms ir žiurkėms sušvirkštus vienkartinę 2000 mg/kg dozę po oda ar vienkartinę 1000 mg/kg dozę į veną, LIFMIOR nesukelia žymaus toksiškumo ar gyvūnų gaišto. Cynomolgus beždžionėms 4 ar 26 savaites iš eilės du kartus per savaitę švirkščiamas po oda 15 mg/kg LIFMIOR nesukėlė toksinio dozę ribojančio poveikio ar toksiškumo organui-taikiniui. Sušvirkštus tokią dozę, AUC apibrėžiančios vaistinio preparato koncentracijos serume buvo daugiau kaip 27 kartus didesnės už tas, kurios nustatytos žmonėms, vartojantiems rekomenduojamą 25 mg dozę.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Sacharozė

Natrio chloridas

L-arginino hidrochloridas

Natrio-divandenilio fosfatas dihidratas

Dinatrio-vandenilio fosfatas dihidratas

Injekcinis vanduo

6.2 Nesuderinamumas

Suderinamumo tyrimų neatlikta, todėl šio vaistinio preparato maišyti su kitais negalima.

6.3 Tinkamumo laikas

30 mėnesių.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti šaldytuve (2 ºC – 8 ºC). Negalima užšaldyti.

LIFMIOR galima laikyti ne aukštesnėje kaip 25 C temperatūroje vieną iki keturių savaičių laikotarpį, po kurio jis neturėtų būti laikomas šaldytuve dar kartą. Po keturių savaičių iš šaldytuvo išimtą nesuvartotą LIFMIOR reikia sunaikinti.

Užpildytus švirkštus laikyti išorinėje dėžutėje, kad būtų apsaugoti nuo šviesos.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

25 mg injekcinis tirpalas užpildytame švirkšte

Skaidraus stiklo (I tipo) švirkštas su nerūdijančiojo plieno adata, guminiu adatos dangteliu ir plastikiniu stūmokliu.Dėžutė, kurioje yra 4, 8 arba 24 užpildyti LIFMIOR švirkštai ir 4, 8 arba 24 alkoholiu suvilgyti tamponai. Adatos dangtelyje yra sausos natūralios gumos (latekso) (žr. 4.4 skyrių). Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

50 mg injekcinis tirpalas užpildytame švirkšte

Skaidraus stiklo (I tipo) švirkštas su nerūdijančiojo plieno adata, guminiu adatos dangteliu ir plastikiniu stūmokliu. Dėžutė, kurioje yra 2, 4 arba 12 užpildytų LIFMIOR švirkštų ir 2, 4 arba 12

alkoholiu suvilgytų tamponų. Adatos dangtelyje yra sausos natūralios gumos (latekso) (žr. 4.4 skyrių). Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Vartojimo ir ruošimo instrukcija

Prieš injekciją iš šaldytuvo išimtą vienkartinį užpildytą LIFMIOR švirkštą reikia palaikyti (maždaug 15–30 min.), kad taptų kambario temperatūros. Švirkštui šylant adatos dangtelio numauti negalima. Tirpalas turi būti skaidrus arba šiek tiek opalinis, bespalvis arba šviesiai gelsvas, jame gali būti šiek tiek mažų permatomų ar baltų baltymo dalelių.

Išsamią vartojimo instrukciją žr. pakuotės lapelio 7 skyriuje ,,LIFMIOR tirpalo ruošimo ir švirkštimo taisyklės“.

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7. REGISTRUOTOJAS

Pfizer Limited

Ramsgate Road

Sandwich

Kent CT13 9NJ

Jungtinė Karalystė

8. REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

25 mg injekcinis tirpalas užpildytame švirkšte EU/1/16/1165/005

EU/1/16/1165/006

EU/1/16/1165/007

50 mg injekcinis tirpalas užpildytame švirkšte EU/1/16/1165/008

EU/1/16/1165/009

EU/1/16/1165/010

9. REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data: {MMMM m. {mėnesio} DD d.}

Paskutinio perregistravimo data: {MMMM m. {mėnesio} DD d.}

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

Vykdoma papildoma šio vaistinio preparato stebėsena. Tai padės greitai nustatyti naują saugumo informaciją. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas. Apie tai, kaip pranešti apie nepageidaujamas reakcijas, žr. 4.8 skyriuje.

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

LIFMIOR 50 mg injekcinis tirpalas užpildytoje švirkštimo priemonėje.

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Vienoje užpildytoje švirkštimo priemonėje yra 50 mg etanercepto.

Etanerceptas yra žmogaus naviko nekrozės faktoriaus receptoriaus p75 Fc sulietas baltymas, pagamintas DNR rekombinantinės technologijos būdu kininių žiurkėnukų patelių kiaušidžių (KŽK) žinduolių ekspresinėje sistemoje. Etanerceptas yra chimerinio baltymo dimeras, gautas genų inžinerijos būdu suliejant žmogaus naviko nekrozės faktoriaus 2 receptoriaus (TNFR2/p75) ekstraląstelinį ligandą surišantį domeną su žmogaus IgG1 Fc domenu. Šio Fc komponento sudėtyje yra šarnyrinis, CH2 ir CH3 regionai, tačiau nėra IgG1 CH1 regiono. Etanerceptas yra 934 aminorūgščių baltymas, jo numanomas molekulinis svoris – apie 150 kilodaltonų.

Specifinis etanercepto aktyvumas yra 1,7 × 106 vienetų/mg.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Injekcinis tirpalas.

Tirpalas yra skaidrus, bespalvis arba šviesiai geltonas.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Reumatoidinis artritas

LIFMIOR kartu su metotreksatu vartojamas suaugusių žmonių vidutinio sunkumo ir sunkiam aktyviam reumatoidiniam artritui gydyti, kai ligos eigą modifikuojantys vaistai nuo reumato, įskaitant metotreksatą (išskyrus atvejus, kai jį vartoti draudžiama), buvo nepakankamai veiksmingi.

Galima taikyti LIFMIOR monoterapiją tuo atveju, kai ligonis metotreksato netoleruoja arba toliau vartoti metotreksato negalima.

LIFMIOR taip pat galima gydyti suaugusius ligonius, sergančius sunkiu, aktyviu ir progresuojančiu reumatoidiniu artritu, kurie anksčiau metotreksato nevartojo.

Rentgenologinio tyrimo duomenimis, vienas arba kartu su metotreksatu vartojamas LIFMIOR mažina sąnarių ligų progresavimo greitį; taip pat preparatas gerina fizinę funkciją.

Jaunatvinis (juvenilinis) idiopatinis artritas

Poliartrito (reumatoidinis faktorius teigiamas arba neigiamas) ir išplitusio oligoartrito gydymas vaikams nuo 2 metų ir paaugliams, kurių atsakas į gydymą metotreksatu yra nepakankamas arba yra įrodyta, kad jie netoleruoja gydymo metotreksatu.

Psoriazinio artrito gydymas paaugliams nuo 12 metų, kurių atsakas į gydymą metotreksatu yra nepakankamas arba yra įrodyta, kad jie netoleruoja gydymo metotreksatu.

Su entezitu susijusio artrito gydymas paaugliams nuo 12 metų, kurių atsakas į įprastinį gydymą yra nepakankamas arba yra įrodyta, kad jie netoleruoja įprastinio gydymo.

LIFMIOR tyrimų su jaunesniais kaip 2 mėtų kūdikiais neatlikta.

Psoriazinis artritas

Suaugusiems pacientams, sergantiems aktyviu ir progresuojančiu psoriaziniu artritu, kai prieš tai ligą modifikuojančių vaistų nuo reumato poveikis buvo nepakankamas. Psoriaziniu artritu sergantiems pacientams LIFMIOR pagerina fizinę funkciją; rentgenologinio tyrimo duomenimis, šios ligos simetrinio poliartrito potipiais sergantiems pacientams vaistinis preparatas mažina sąnarių ligų progresavimo greitį.

Ašinis spondiloartritas

Ankilozinis spondilitas (AS)

Suaugusiems pacientams, sergantiems sunkiu aktyviu ankiloziniu spondilitu ir kuriems gydymo įprastiniais preparatais poveikis buvo nepakankamas.

Ašinis spondiloartritas be radiografinių požymių

Suaugusiems pacientams, sergantiems sunkiu ašiniu spondiloartritu be radiografinių požymių, kuriems pasireiškia objektyvių uždegimo požymių, pavyzdžiui, C-reaktyvaus baltymo (CRB) ir (arba) magnetinio rezonanso tyrimu (MRT) nustatomas požymių sustiprėjimas, ir kurių atsakas į gydymą nesteroidiniais vaistais nuo uždegimo (NVNU) nepakankamas.

Plokštelinė psoriazė

Suaugusiems pacientams, sergantiems vidutinio sunkumo ir sunkia plokšteline psoriaze, kuriems gydymas kitais sisteminio poveikio preparatais, įskaitant ciklosporiną, metotreksatą arba psoraleną ir A spektro ultravioletinius spindulius (PUVA) (žr. 5.1 skyrių), buvo nesėkmingas arba šiuos preparatus vartoti draudžiama, arba pacientas jų netoleruoja.

Vaikų ir paauglių plokštelinė psoriazė

6 metų ir vyresniems vaikams ir paaugliams, sergantiems lėtine sunkia plokšteline psoriaze, kuriems gydymas kitais sisteminio poveikio preparatais arba fototerapija buvo nesėkmingas arba pacientas jų netoleruoja.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

LIFMIOR skirti ir gydymą stebėti gali tik tinkamos kvalifikacijos gydytojas – reumatoidinio, jaunatvinio ir psoriazinio artrito, ankilozinio spondilito, ašinio spondiloartrito be radiografinių požymių, plokštelinės psoriazės arba vaikų ir paauglių plokštelinės arba psoriazės specialistas, turintis patirties diagnozuojant ir gydant šias ligas. LIFMIOR gydomiems pacientams reikia išduoti Įspėjamąją paciento kortelę.

Tiekiama 50 mg stiprumo LIFMIOR užpildyta švirkštimo priemonė. Taip pat tiekiamas 10 mg, 25 mg ir 50 mg stiprumo LIFMIOR.

Dozavimas

Reumatoidinis artritas

Rekomenduojamą 25 mg LIFMIOR dozę švirkšti du kartus per savaitę. Įrodyta, kad alternatyvus vartojimo būdas – 50 mg LIFMIOR vieną kartą per savaitę – taip pat yra saugus ir veiksmingas (žr. 5.1 skyrių).

Psoriazinis artritas, ankilozinis spondilitas ir ašinis spondiloartritas be radiografinių požymių

Rekomenduojama dozė – 25 mg LIFMIOR du kartus per savaitę arba 50 mg LIFMIOR vieną kartą per savaitę.

Visoms aukščiau nurodytoms indikacijoms prieinami duomenys rodo, kad paprastai klinikinis atsakas pasiekiamas per 12 gydymo savaičių. Jeigu šiuo laikotarpiu pacientui nepasireiškė atsakas į gydymą, gydymo tęsimą būtina kruopščiai apsvarstyti.

Plokštelinė psoriazė

Rekomenduojama vartoti 25 mg LIFMIOR dozę du kartus per savaitę arba 50 mg dozę vieną kartą per savaitę. Iki 12 savaičių galima vartoti 50 mg du kartus per savaitę dozę, vėliau, jeigu būtina – 25 mg du kartus per savaitę arba 50 mg dozę vieną kartą per savaitę. LIFMIOR reikia vartoti iki 24 savaičių, kol pasireiškia remisija. Kai kuriems suaugusiems pacientams gali būti taikomas nenutrūkstamas gydymas ilgiau kaip 24 savaites (žr. 5.1 skyrių). Pacientams, kuriems po 12 savaičių poveikis nepasireiškia, tolimesnį preparato vartojimą reikia nutraukti. Jeigu pakartotinai skiriamas LIFMIOR, reikia laikytis aukščiau nurodytos gydymo trukmės. Vartoti 25 mg dozę du kartus per savaitę arba

50 mg dozę vieną kartą per savaitę.

Ypatingos pacientų grupės

Inkstų ir kepenų funkcijos sutrikimas

Dozės keisti nereikia.

Senyvi pacientai

Dozės koreguoti nebūtina. Dozavimas ir vartojimas toks pat kaip 18-64 metų pacientams.

Vaikų populiacija

LIFMIOR dozė vaikams ir paaugliams nustatoma pagal kūno svorį. Pacientams, sveriantiems mažiau kaip 62,5 kg, reikia tiksliai nustatyti dozę pagal mg/kg, naudojant miltelius ir tirpiklį injekciniam tirpalui ar miltelius injekciniam tirpalui (žr. toliau pateiktas dozes konkrečioms indikacijoms). Pacientams, sveriantiems 62,5 kg arba daugiau, galima dozuoti preparatą naudojant fiksuota doze užpildytą švirkštą arba užpildytą švirkštimo priemonę.

Jaunatvinis (juvenilinis) idiopatinis artritas

Rekomenduojama dozė yra 0,4 mg/kg (kiekviena dozė ne didesnė kaip 25 mg), kurią reikia leisti po oda du kartus per savaitę kas 3-4 dienas, arba 0,8 mg/kg (kiekviena dozė ne didesnė kaip 50 mg), kurią reikia vartoti vieną kartą per savaitę. Pacientų, kuriems nėra atsako po 4 mėnesių, gydymą apsvarsčius reikia nutraukti.

10 mg stiprumo flakonas gali būti tinkamesnis vartojimui vaikų, kurie serga JIA ir sveriantiems mažiau kaip 25 kg.

Oficialių klinikinių tyrimų su 2-3 metų vaikais neatlikta. Vis dėlto riboti saugumo duomenys iš pacientų registro rodo, kad kiekvieną savaitę suleidžiant po oda 0,8 mg/kg dozę, saugumo savybės 2-3 metų vaikams yra panašios į suaugusiųjų bei 4 metų ar vyresnių vaikų (žr. 5.1 skyrių).

LIFMIOR paprastai netinka vartoti jaunesniems nei 2 metų vaikams jaunatviniam (juveniliniam) idiopatiniam artritui gydyti.

Vaikų ir paauglių plokštelinė psoriazė (6 metų ir vyresni)

Rekomenduojama dozė yra 0,8 mg/kg (iki ne daugiau kaip 50 mg vienoje dozėje) kartą per savaitę ne ilgiau kaip 24 savaites. Pacientams, kuriems po 12 savaičių atsako į gydymą nepastebima, gydymą būtina nutraukti.

Jei indikuotinas pakartotinis gydymas LIFMIOR, reikia laikytis aukščiau nurodytų rekomendacijų dėl gydymo trukmės. Reikia skirti kartą per savaitę vartoti 0,8 mg/kg dozę (iki ne daugiau kaip 50 mg vienoje dozėje).

LIFMIOR paprastai netinka vartoti jaunesniems kaip 6 metų vaikams plokštelinei psoriazei gydyti.

Vartojimo metodas

LIFMIOR švirkščiamas po oda(žr. 6.6 skyrių).

Išsamią vartojimo instrukciją žr. pakuotės lapelio 7 skyriuje ,,LIFMIOR švirkštimas naudojant MYCLIC užpildytą švirkštimo priemonę“.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Sepsis ar sepsio grėsmė.

LIFMIOR nereikėtų pradėti vartoti, jei sergama aktyviomis infekcinėmis ligomis, tarp jų lėtinėmis ar lokaliomis.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Tam, kad patobulinti biologinio vaistinio preparato atsekamumą, paciento byloje reikia aiškiai įrašyti (nurodyti) vaistinio preparato firminį pavadinimą ir serijos numerį.

Infekcinės ligos

Prieš gydymą LIFMIOR, gydymo metu ir po gydymo reikia tikrinti, ar pacientams nėra infekcijų, atsižvelgiant į tai, kad etanercepto vidutinis pusinės eliminacijos laikas yra maždaug 70 val. (nuo 7 val. iki 300 val.).

Vartojant LIFMIOR buvo pranešta apie sunkias infekcines ligas, sepsį, tuberkuliozę ir oportunistines infekcijas, įskaitant invazines grybelines infekcijas, listeriozę ir legioneliozę (žr. 4.8 skyrių). Šias infekcijas sukėlė bakterijos, mikobakterijos, grybeliai, virusai ir parazitai (įskaitant pirmuonis). Kai kuriais atvejais infekcijų, ypač grybelinių ir kitų oportunistinių infekcijų, nepavyko atpažinti, tai sąlygojo tinkamo gydymo uždelsimą ir kartais mirtį. Nustatant, ar pacientas serga infekcija, reikia atsižvelgti į paciento riziką sirgti atitinkamomis oportunistinėmis infekcijomis (pvz., dėl endeminių mikozių).

Ligonių, kuriems vartojant LIFMIOR vystosi nauja infekcinė liga, būklę reikia atidžiai stebėti. LIFMIOR vartojimą reikia nutraukti, jei pacientui prasideda sunki infekcinė liga. LIFMIOR saugumas ir veiksmingumas lėtinėmis infekcinėmis ligomis sergantiems pacientams nenustatytas. Gydytojas privalo būti atsargus, jeigu LIFMIOR skiria pacientams, anksčiau sirgusiems kartotinėmis ar lėtinėmis infekcinėmis ligomis, arba pacientai serga kitomis gretutinėmis ligomis, kurios gali sąlygoti infekcinių ligų atsiradimą, pavyzdžiui, sunkios formos ar menkai pasiduodančiu gydymui cukriniu diabetu.

Tuberkuliozė

LIFMIOR gydytiems pacientams nustatyti aktyvios tuberkuliozės atvejai, įskaitant miliarinę tuberkuliozę ir ne plaučių tuberkuliozę.

Prieš pradedant gydymą LIFMIOR, reikia įvertinti, ar kiekvienas pacientas serga aktyvia ir neaktyvia (latentine) tuberkulioze. Šis įvertinimas turi apimti išsamią ligos istoriją su asmenine tuberkuliozės ar galimo ankstesnio kontakto su sergančiuoju tuberkulioze ir ankstesnio ir (arba) dabar taikomo imunosupresinio gydymo anamneze. Visiems pacientams reikia atlikti atitinkamus patikros tyrimus, t. y., tuberkulino odos testą ir krūtinės ląstos rentgeno tyrimą (gali būti taikomos vietinės rekomendacijos). Atliktus tyrimus rekomenduojama įrašyti į įspėjamąją paciento kortelę. Vaistus skiriantys asmenys turi atsižvelgti į tai, kad turberkulino odos testo rezultatai gali būti klaidingai neigiami, ypač pacientų, kurie sunkiai serga arba kurių imunitetas yra susilpnėjęs.

Jei diagnozuota aktyvi tuberkuliozė, gydymo LIFMIOR pradėti negalima. Jei diagnozuota neaktyvi (latentinė) tuberkuliozė, latentinės tuberkuliozės gydymą reikia pradėti vaistais nuo tuberkuliozės prieš pradedant skirti LIFMIOR ir laikantis vietinių rekomendacijų. Tokiu atveju reikia labai gerai įvertinti gydymo LIFMIOR naudos ir rizikos santykį.

Visus pacientus reikia informuoti, kad gydymo LIFMIOR metu pastebėję tuberkuliozei būdingus požymius ir (arba) simptomus (pvz., nepraeinantį kosulį, išsekimą ir (arba) svorio kritimą, nedidelį karščiavimą), kreiptųsi į gydytojus.

Hepatito B reaktyvacija

Pranešta apie hepatito B reaktyvaciją pacientams, kurie anksčiau buvo infekuoti hepatito B virusu (HBV) ir kuriems buvo skiriama kartu vartojamų TNF antagonistų, įskaitant LIFMIOR. Tai apima pranešimus apie hepatito B reaktyvaciją pacientams, kurių HBc antikūnų tyrimų rezultatai buvo teigiami, bet HBsAg tyrimų rezultatai neigiami. Prieš pradedant gydymą LIFMIOR pacientus reikia ištirti dėl HBV infekcijos. Pacientams, kurių HBV infekcijos tyrimų rezultatai teigiami, rekomenduojama pasikonsultuoti su gydytoju, turinčiu hepatito B gydymo patirties. Pacientams, kurie anksčiau buvo infekuoti HBV, LIFMIOR reikia skirti atsargiai. Reikia stebėti, ar šiems pacientams juos gydant ir kelias savaites nutraukus gydymą nepasireiškia aktyvios HBV infekcijos požymių ir simptomų. Apie HBV infekuotų pacientų gydymą priešvirusiniais vaistiniais preparatais, vartojamais kartu su TNF antagonistais, duomenų nepakanka. Pacientams, kuriems išsivysto HBV infekcija, turi būti nutrauktas LIFMIOR vartojimas ir skirtas efektyvus priešvirusinis gydymas kartu su atitinkamu palaikomuoju gydymu.

Hepatito C pasunkėjimas

LIFMIOR vartojantiems pacientams nustatyti hepatito C pasunkėjimo atvejai. Pacientams, anksčiau sirgusiems hepatitu C, LIFMIOR reikia vartoti atsargiai.

Vartojimas kartu su anakinra

LIFMIOR ir anakinros vartojimas, palyginus su vien LIFMIOR vartojimu, susijęs su sunkių infekcinių ligų ir neutropenijos pavojumi. Didesnė šio derinio klinikinė nauda nenustatyta. Todėl vartoti kartu LIFMIOR ir anakinrą nerekomenduojama (žr. 4.5 ir 4.8 skyrius).

Vartojimas kartu su abataceptu

Klinikinių tyrimų metu, vartojant abataceptą ir LIFMIOR kartu, padažnėjo sunkių nepageidaujamų reiškinių. Didesnė šio derinio klinikinė nauda nenustatyta; toks vartojimas nerekomenduotinas (žr. 4.5 skyrių).

Alerginės reakcijos

Dažnai pranešama apie alergines reakcijas, atsirandančias vartojant LIFMIOR. Pasireiškė alerginės reakcijos, tarp jų angioedema ir dilgėlinė; pasitaikė sunkių reakcijų. Prasidėjus bet kuriai sunkiai alerginei ar anafilaksinei reakcijai, LIFMIOR vartojimą reikia nedelsiant nutraukti ir pradėti atitinkamą gydymą.

Užpildytos švirkštimo priemonės adatos dangtelio sudėtyje yra latekso (sausos natūralios gumos), galinčio sukelti padidėjusio jautrumo reakcijas ruošiantiems preparatą asmenims arba vartojantiems LIFMIOR pacientams, kurie yra (arba gali būti) jautrūs lateksui.

Imunosupresija

TNF antagonistai, įskaitant LIFMIOR, gali bloginti organizmo apsaugą nuo infekcijų ir piktybinių procesų, nes TNF daro poveikį uždegimui ir moduliuoja ląstelinį imuninį atsaką. Tyrimo, kuriame dalyvavo 49 LIFMIOR vartoję suaugę pacientai, sergantys reumatoidiniu artritu, duomenimis, nebuvo įrodymų, kad slopinama lėto tipo padidėjusio jautrumo reakcija, sumažėja imunoglobulinų kiekis ar pakinta efektorinių ląstelių populiacijų sudėtis.

Dviem pacientams, sergantiems idiopatiniu jaunatviniu artritu, prasidėjo vėjaraupiai ir atsirado aseptinio meningito požymių ir simptomų, kurie praėjo be pasekmių. Pacientams, kurie glaudžiai kontaktavo su asmenimis, sergančiais varicella viruso sukelta infekcine liga, LIFMIOR vartojimą reikia laikinai nutraukti ir galbūt skirti profilaktinį gydymą imunoglobulinu prieš Varicella Zoster.

LIFMIOR saugumas ir veiksmingumas, esant imunosupresijai, nenustatytas.

Piktybinės ligos ir limfoproliferaciniai sutrikimai

Solidiniai ir kraujodaros piktybiniai navikai (išskyrus odos vėžį)

Vaistui esant rinkoje, nustatyti įvairių piktybinių ligų (įskaitant krūties ir plaučių karcinomą bei limfomą) atvejai (žr. 4.8 skyrių).

Kontroliuojamų klinikinių TNF antagonistų tyrimų metu pacientai, gydyti TNF antagonistais, dažniau susirgo limfoma, palyginti su kontrolinės grupės ligoniais. Vis dėlto toks sutrikimas atsirado retai, o placebo vartoję pacientai stebėti trumpiau nei TNF antagonistais gydyti ligoniai. Preparatui esant rinkoje, TNF antagonistais gydytiems pacientams nustatyta leukemijos atvejų. Ilgai trunkančiu labai aktyviu uždegiminiu reumatoidiniu artritu sergantiems žmonėms apskritai padidėja limfomos ir leukemijos atsiradimo pavojus; tai apsunkina rizikos įvertinimą.

Remiantis turimais duomenimis, negalima paneigti limfomos, leukemijos ar kitų kraujodaros ar solidinių piktybinių ligų atsiradimo pavojaus TNF antagonistais gydomiems pacientams. Gydymą TNF antagonistais reikia skirti atsargiai pacientams, kuriems anksčiau nustatyta piktybinė liga arba kai svarstoma, ar reikia tęsti gydymą pacientams, kuriems atsirado piktybinė liga.

Preparatui esant rinkoje, nustatyti piktybinių ligų (kartais mirtinų) atvejai vaikams, paaugliams ir jauniems (iki 22 metų) suaugusiesiems, gydytiems TNF antagonistais (gydymas pradėtas ≤ 18 metų amžiaus), įskaitant LIFMIOR. Maždaug pusė iš šių atvejų buvo limfomos. Kiti atvejai buvo įvairios piktybinės ligos, įskaitant retas piktybines ligas, paprastai susijusias su imunosupresija. Negalima paneigti piktybinių ligų atsiradimo pavojaus TNF antagonistais gydomiems vaikams ir paaugliams.

Odos vėžys

TNF antagonistais, įskaitant LIFMIOR, gydytiems pacientams nustatyta melanominio ir nemelanominio odos vėžio (NMOV) atvejų. Preparatui esant rinkoje, LIFMIOR gydytiems pacientams labai nedažnai nustatyta Merkelio ląstelių karcinomos atvejų. Visiems pacientams, ypač kuriems yra odos vėžio rizikos veiksnių, rekomenduojama reguliariai atlikti odos tyrimus.

Apjungus kontroliuojamų klinikinių tyrimų rezultatus, LIFMIOR vartojusių pacientų grupėje nustatyta daugiau NMOV atvejų nei kontrolinį preparatą vartojusioje grupėje, ypač psoriaze sergantiems pacientams.

Vakcinacija

Gyvosios vakcinos neskirti gydymo LIFMIOR metu. Nėra duomenų apie antrinį infekcijos perdavimą gyva vakcina pacientams, vartojantiems LIFMIOR. Dvigubai aklo, placebu kontroliuojamo atsitiktinių imčių tyrimo metu 184 psoriaziniu artritu sergantiems suaugusiems pacientams 4 savaitę buvo suleista polivalentinė pneumokokinė polisacharidinė vakcina. Daugumai tyrime dalyvavusių psoriaziniu artritu sirgusių bei LIFMIOR vartojusių pacientų pasireiškė veiksmingas B ląstelių imuninis atsakas į pneumokokinę polisacharidinę vakciną, bet apskritai titrai buvo vidutiniškai mažesni, o keliems pacientams – dvigubai didesni, palyginti su nevartojusiais LIFMIOR. Klinikinė šio poveikio reikšmė nežinoma.

Antikūnų susidarymas

Vartojant LIFMIOR gali susidaryti autoimuninių antikūnų (žr. 4.8 skyrių).

Hematologiniai sutrikimai

Pranešta, kad retai ligoniams, vartojantiems LIFMIOR, gali būti pancitopenija ir itin retai aplastinė anemija, kuri kartais baigiasi mirtimi. Reikia būti atsargiems, jei būtina skirti LIFMIOR ligoniui, kuriam yra buvusi kraujo diskrazija. Pacientus ir tėvus ir (arba) globėjus reikia įspėti, kad LIFMIOR vartojimo laikotarpiu atsiradus požymių ar simptomų, rodančių kraujo diskraziją ar infekciją (pvz., nuolatinis karščiavimas, ryklės skausmas, kraujosruvos, kraujavimas, blyškumas), būtina nedelsiant kreiptis į gydytoją. Tokius pacientus reikia skubiai ištirti, atlikti išsamų kraujo tyrimą; jei nustatoma kraujo diskrazija, LIFMIOR vartojimą reikia nutraukti.

Neurologiniai sutrikimai

Kai kuriems pacientams, vartojantiems LIFMIOR, retai pasireiškė demielinizuojantys CNS sutrikimai (žr. 4.8 skyrių). Taip pat labai retai nustatyta demielinizuojančios polineuropatijos (įskaitant Guillain- Barre sindromą, lėtinę uždegiminę demielinizuojančią polineuropatiją, demielinizuojančią polineuropatiją ir daugiažidininę motorinę neuropatiją) atvejų. Nors klinikinių tyrimų, kuriais būtų įvertintas LIFMIOR poveikis pacientams, sergantiems išsėtine skleroze, neatlikta, tyrimų su kitais TNF antagonistais duomenimis, išsėtinės sklerozės aktyvumas, vartojant šiuos vaistinius preparatus, didėja. Jei žinoma ar įtariama, kad yra demielinizuojanti liga ar yra padidėjęs pavojus susirgti ja, rekomenduojama prieš pradedant LIFMIOR vartojimą atidžiai įvertinti riziką ir galimą naudą, įskaitant neurologinės būklės įvertinimą.

Vartojimas su kitais vaistiniais preparatais

Klinikiniais kontroliuojamaisiais dvejų metų trukmės reumatoidiniu artritu sergančių pacientų tyrimais nustatyta, kad LIFMIOR, vartojamas kartu su metotreksatu, nesukėlė jokio nenumatyto poveikio saugumui. LIFMIOR derinio su metotreksatu saugumas buvo panašus, kaip nustatyta kiekvieno atskiro vaistinio preparato tyrimais. Šiuo metu vyksta ilgalaikis šio derinio saugumą įvertinantis tyrimas. Ar saugu ilgą laiką vartoti LIFMIOR kartu su kitais ligą modifikuojančiais vaistais nuo reumato, nenustatyta.

LIFMIOR vartojimas kartu su kitais sisteminio poveikio preparatais ir fototerapija psoriaze sergantiems pacientams netirtas.

Inkstų ir kepenų nepakankamumas

Farmakokinetikos tyrimų duomenimis (žr. 5.2 skyrių), pacientams, sergantiems inkstų ar kepenų ligomis, dozės keisti nereikia; šių pacientų gydymo klinikinė patirtis yra maža.

Stazinis širdies nepakankamumas

Skirti LIFMIOR pacientams, sergantiems staziniu širdies nepakankamumu (SŠN), reikia atsargiai. Po vaistinio preparato registracijos gauta pranešimų, kad ligoniams, vartojantiems LIFMIOR (pažymint arba ne ir kitus nustatytus ligą skatinančius veiksnius), SŠN sunkėjo. Taip pat gauta pranešimų apie retus (<0,1 %) išsivysčiusio SŠN atvejus, įskaitant SŠN pacientams, kuriems anksčiau širdies ir kraujagyslių sistemos ligų nustatyta nebuvo. Kai kurie tų pacientų buvo jaunesni nei 50 metų amžiaus. Du dideli klinikiniai tyrimai, kurių metu pacientai, sergantys SŠN, vartojo LIFMIOR, buvo nutraukti pirma laiko dėl nepakankamo vaistinio preparato veiksmingumo. Tačiau, nors ir negalutiniais duomenimis, vieno iš jų metu gauti duomenys rodo, kad vartojant LIFMIOR stazinis širdies nepakankamumas gali turėti tendenciją blogėti.

Alkoholinis hepatitas

II fazės randomizuoto placebu kontroliuojamo tyrimo metu 48 hospitalizuotiems pacientams vartojant LIFMIOR arba placebą vidutinio sunkumo arba sunkiam alkoholiniam hepatitui gydyti, LIFMIOR nebuvo veiksmingas, o LIFMIOR gydytų pacientų mirtingumas po 6 mėnesių buvo reikšmingai didesnis. Todėl nereikėtų LIFMIOR skirti pacientų alkoholiniam hepatitui gydyti. Gydytojai turi atsargiai skirti LIFMIOR pacientams, kurie, be kitų ligų, serga vidutinio sunkumo arba sunkiu alkoholiniu hepatitu.

Vegenerio granulomatozė

Placebo kontroliuojamo tyrimo, kuriame dalyvavo 89 įprastais preparatais (įskaitant ciklofosfamidą ar metotreksatą bei gliukokortikoidus) gydyti bei papildomai LIFMIOR vartoję suaugę pacientai (gydymo trukmės mediana – 25 mėnesiai), metu nenustatyta, kad LIFMIOR veiksmingas gydant Vegenerio granulomatozę. Įvairių tipų ne odos piktybinėmis ligomis daug dažniau susirgdavo pacientai, gydyti LIFMIOR negu placebu. LIFMIOR Vegenerio granulomatozės gydyti nerekomenduojama.

Hipoglikemija pacientams, gydomiems nuo diabeto

Pacientams, vartojantiems vaistus nuo diabeto, pradėjus vartoti LIFMIOR, nustatyta hipoglikemijos atvejų; dėl to kai kuriems iš šių pacientų reikėjo sumažinti vaistų nuo diabeto vartojimą.

Ypatingos pacientų grupės

Senyvi pacientai

Reumatoidinio artrito, psoriazinio artrito ir ankilozinio spondilito 3 fazės tyrimais tarp LIFMIOR vartojančių 65 metų amžiaus bei vyresnių pacientų ir jaunesnių pacientų jokių nepageidaujamų reiškinių, sunkių nepageidaujamų reiškinių ir sunkių infekcinių ligų bendrų skirtumų nenustatyta. Tačiau gydant senyvo amžiaus pacientus reikia būti atsargiems ir ypatingą dėmesį skirti infekcijų atsiradimui.

Vaikų populiacija

Vakcinacija

Rekomenduojama, kad prieš pradedant gydymą LIFMIOR, pacientams vaikams ir paaugliams, jeigu įmanoma, būtų atlikti visi reikiami skiepijimai pagal galiojančias imunizacijos rekomendacijas (žr. Vakcinacija, viršuje).

Uždegiminė žarnyno liga (UŽL) ir uveitas pacientams, kuriems diagnozuotas jaunatvinis (juvenilinis) idiopatinis artritas (JIA)

Gauta pranešimų apie LIFMIOR gydomiems pacientams, kuriems diagnozuota JIA, pasireiškusią UŽL ir uveitą (žr. 4.8 skyrių).

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Vartojimas kartu su anakinra

Suaugusiems ligoniams, vartojantiems kartu LIFMIOR ir anakinrą, sunkios infekcinės ligos pasireiškė dažniau, nei ligoniams, kurie vartojo vien LIFMIOR ar vien anakinrą (ankstesni duomenys).

Be to, dvigubai aklo, placebu kontroliuojamo tyrimo, kurio metu suaugę pacientai vartojo metotreksatą kaip foninį vaistinį preparatą, duomenys rodo, kad pacientai, gydomi LIFMIOR ir anakinra, sirgo sunkiomis infekcinėmis ligomis (7 %) ir neutropenija dažniau negu tie, kurie buvo gydomi vien LIFMIOR (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius). Nenustatyta, kad vartojant kartu LIFMIOR ir anakinrą būtų didesnė klinikinė nauda, todėl toks vaistinių preparatų derinys nerekomenduojamas.

Vartojimas kartu su abataceptu

Klinikinių tyrimų metu, vartojant abataceptą ir LIFMIOR kartu, padažnėjo sunkių nepageidaujamų reiškinių. Didesnė šio derinio klinikinė nauda nenustatyta; toks vartojimas nerekomenduotinas (žr. 4.4 skyrių).

Vartojimas kartu su sulfasalazinu

Klinikinio tyrimo metu suaugusiems pacientams, vartojantiems pastovią sulfasalazino dozę, papildomai skirta LIFMIOR. Pacientų, kurie vartojo abu vaistinius preparatus, vidutinis leukocitų skaičius sumažėjo statistiškai reikšmingai, palyginti su vartojusiais tik LIFMIOR arba sulfasalaziną. Klinikinė šios sąveikos reikšmė nežinoma. Gydytojai turi atsargiai apsvarstyti, ar skirti preparatą kartu su sulfalazinu.

Sąveikos nebuvimas

Klinikinių tyrimų duomenimis, LIFMIOR nesąveikauja su gliukokortikoidais, salicilatais (išskyrus sulfasalaziną), nesteroidiniais vaistais nuo uždegimo (NVNU), skausmą malšinančiais vaistais ar metotreksatu. Apie vakcinaciją – žr. 4.4 skyrių.

Atliekant tyrimus su metotreksatu, digoksinu ar varfarinu, kliniškai reikšmingos farmakokinetinės sąveikos tarp vaistų nepastebėta.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vaisingo amžiaus moterys

Vaisingo amžiaus moterims reikia patarti vartoti tinkamą kontracepciją gydymo LIFMIOR metu ir 3 savaites po gydymo pabaigos, kad nepastotų.

Nėštumas

Su žiurkėmis ir triušiais atlikti toksinio poveikio vystymuisi tyrimai, jokio kenksmingo etanercepto poveikio vaisiams ir atsivestiems žiurkiukams neparodė. Buvo stebimas didesnis sunkių apsigimimų dažnis atliekant stebėjimo tyrimą, kurio metu palyginti duomenys apie visus nėštumus, kurių pirmuoju trimestru buvo ekspozicija etanerceptu su nėštumais, kurių metu ekspozicijos etanerceptu ar kitais TNF antagonistais nebuvo (nustatytas nelyginis santykis 2,4, 95 % PI: 1,0–5,5). Didžiųjų sklaidos trūkumų rūšys atitiko dažniausiai bendrojoje populiacijoje nustatomus sklaidos trūkumus; ypatingo anomalijų pobūdžio nebuvo nustatyta. Tyrimo metu nebuvo pastebėtas savaiminio persileidimo, negyvagimių, priešlaikinio gimimo ar mažųjų sklaidos trūkumų atvejų dažnio pokyčių. Todėl LIFMIOR nerekomenduojama vartoti nėštumo metu.

Etanerceptas įveikia placentos barjerą ir, jei motina nėštumo metu buvo gydyta LIFMIOR, jo aptinkama kūdikio serume. Nors klinikinis šių duomenų poveikis nežinomas, tačiau kūdikiams gali būti padidėjęs infekcijos pavojus. Kūdikių gyvosiomis vakcinomis skiepyti paprastai nerekomenduojama 16 savaičių po motinos suvartotos paskutinės LIFMIOR dozės.

Žindymas

Buvo pranešta, kad vaistinio preparato sušvirkštus po oda, etanercepto išsiskyrė į motinos pieną. Žindančioms žiurkėms vaistinio preparato sušvirkštus po oda, etanercepto išsiskyrė į žiurkių pieną. Be to, etanercepto aptikta žiurkiukų serume. Kadangi imunoglobulinai, kaip ir daugelis kitų vaistinių preparatų, gali išsiskirti į motinos pieną, reikia nuspręsti, ar nutraukti žindymą, ar nutraukti LIFMIOR vartojimą žindant kūdikį, atsižvelgiant į žindymo naudą kūdikiui ir gydymo naudą motinai.

Vaisingumas

Ikiklinikinių duomenų apie perinatalinį ir postnatalinį etanercepto toksiškumą bei etanercepto poveikį vaisingumui ir bendrajai reprodukcinei elgsenai nėra.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Saugumo profilio santrauka

Nepageidaujamos reakcijos, apie kurias buvo pranešta dažniausiai, buvo reakcijos injekcijos vietoje (pvz., skausmas, patinimas, niežulys, paraudimas ir kraujavimas įdūrimo vietoje), infekcinės ligos (pvz., viršutinių kvėpavimo takų infekcinės ligos, bronchitas, šlapimo pūslės infekcinės ligos ir odos infekcinės ligos), alerginės reakcijos, autoantikūnų atsiradimas, niežulys ir karščiavimas.

Be to, vartojant LIFMIOR, pranešta apie sunkias nepageidaujamas reakcijas. TNF antagonistai, pavyzdžiui, LIFMIOR, veikia imuninę sistemą ir jų vartojimas gali paveikti organizmo atsparumą infekcijoms ir vėžiui. Sunkiomis infekcinėmis ligomis sirgo mažiau kaip 1 iš 100 pacientų, gydytų LIFMIOR. Buvo ir pranešimų apie mirtinus atvejus ir gyvybei pavojingas infekcines ligas bei sepsį. Be to, vartojant LIFMIOR, pranešta apie įvairius piktybinius navikus, įskaitant krūties, plaučių, odos ir limfmazgių (limfoma) vėžį.

Be to, pranešta apie sunkias hematologines, neurologines ir autoimunines reakcijas. Tarp jų buvo retų pranešimų apie pancitopeniją ir labai retų pranešimų apie aplazinę anemiją. Vartojant LIFMIOR, retais ir labai retais atvejais pasireiškė atitinkamai centrinės ir periferinės demielinizacijos reiškiniai. Gauta retų pranešimų apie raudonąją vilkligę, su raudonąja vilklige susijusias būkles ir vaskulitą.

Nepageidaujamų reakcijų sąrašas

Šis nepageidaujamų reakcijų sąrašas sudarytas remiantis klinikiniais suaugusių žmonių tyrimais ir pranešimais po vaistinio preparato pasirodymo rinkoje.

Nepageidaujamos reakcijos, pateiktos pagal organų sistemų klases, suskirstytos į grupes pagal pasireiškimo dažnį (pacientų, kuriems gali pasireikšti reakcija, skaičių): labai dažni (1/10); dažni (nuo 1/100 iki <1/10); nedažni (nuo 1/1 000 iki <1/100); reti (nuo 1/10 000 iki <1/1 000); labai reti (<1/10 000); dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

Infekcijos ir infestacijos

 

Labai dažni:

infekcijos (įskaitant viršutinių kvėpavimo takų infekcijas, bronchitą, cistitą,

 

odos infekcijas)*.

Nedažni:

sunkios infekcijos (įskaitant plaučių uždegimą, celiulitą, sepsinį artritą, sepsį

 

ir parazitinę infekciją)*.

Reti:

tuberkuliozė, oportunistinės infekcijos (įskaitant invazines grybelių,

 

pirmuonių, bakterijų sukeliamas infekcijas, atipines mikobakterijų

 

sukeliamas infekcijas, virusines infekcijas ir legionelių sukeltas infekcijas)*.

Dažnis nežinomas:

listeriozė, hepatito B paūmėjimas.

Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai (tarp jų cistos ir polipai)

Nedažni:

nemelanominis odos vėžys* (žr. 4.4 skyrių).

Reti:

limfoma, melanoma (žr. 4.4 skyrių).

Dažnis nežinomas:

leukemija, Merkel ląstelių vėžys (žr. 4.4 skyrių).

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Nedažni:

trombocitopenija.

Reti:

anemija, leukopenija, neutropenija, pancitopenija*.

Labai reti:

aplastinė anemija*.

Imuninės sistemos sutrikimai

Dažni:

alerginės reakcijos (žr. „Odos ir poodinio audinio sutrikimai“), autoantikūnų

 

susidarymas*.

Nedažni:

sisteminis vaskulitas (įskaitant vaskulitą su teigiamais antikūnais prieš

 

neutrofilų citoplazmos antigenus).

Reti:

sunki alergija/anafilaksinės reakcijos (įskaitant angioedemą, bronchų

 

spazmą), sarkoidozė.

Dažnis nežinomas:

makrofagų aktyvacijos sindromas*, pasunkėję dermatomiozito simptomai.

Nervų sistemos sutrikimai

Reti:

traukuliai.

 

CNS demielinizacija, leidžianti įtarti išsėtinę sklerozę ar lokali

 

demielinizuojanti būklė, pavyzdžiui, optinio nervo neuritas ir skersinis

 

mielitas (žr. 4.4 skyrių).

Labai reti:

periferinės demielinizacijos pasireiškimas, įskaitant Guillain-Barré

 

sindromą, lėtinę uždegiminę demielinizuojančią polineuropatiją,

demielinizuojančią polineuropatiją ir daugiažidininę motorinę neuropatiją (žr. 4.4 skyrių).

Akių sutrikimai

 

Nedažni:

uveitas, skleritas.

Širdies sutrikimai

 

Reti:

stazinis širdies nepakankamumas (žr. 4.4 skyrių).

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Nedažni:

intersticinė plaučių liga (įskaitant plaučių uždegimą ir plaučių fibrozę)*.

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Reti:

padidėjusi kepenų fermentų koncentracija, autoimuninis hepatitas.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Dažni:

niežulys.

Nedažni:

angioedema, dilgėlinė, išbėrimas, į psoriazę panašus išbėrimas (įskaitant

 

naujai prasidėjusį arba pasunkėjusį ir pustulinį, visų pirma delnų ir padų).

Reti:

odos vaskulitas (įskaitant leukocitoklastinį vaskulitą), Stivenso-Džonsono

 

sindromas, daugiaformė eritema.

Labai reti:

toksinė epidermio nekrolizė.

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Reti:

poūmė odos raudonoji vilkligė, diskoidinė raudonoji vilkligė, į vilkligę

 

panašus sindromas.

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Labai dažni:

reakcija injekcijos vietoje (įskaitant kraujavimą, kraujosruvas, paraudimą,

 

niežėjimą, skausmą, patinimą)*.

Dažni:

karščiavimas.

* Žr. toliau esantį skyrelį ,,Išskirtinių nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas“.

Išskirtinių nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

Piktybinės ligos ir limfoproliferaciniai sutrikimai

Atliekant klinikinius tyrimus, kuriuose dalyvavo 4114 reumatoidiniu artritu sergančių pacientų, maždaug iki 6 metų vartojusių LIFMIOR, įskaitant 231 pacientą, gydytą LIFMIOR ir metotreksato deriniu dvejų metų trukmės aktyviai kontroliuojamo tyrimo metu, užregistruoti 129 nauji susirgimai įvairiomis piktybinėmis ligomis. Klinikinių tyrimų metu nustatytas dažnumas ir sergamumas buvo panašus į tą, kuris galimas tiriamojoje populiacijoje. Maždaug 2 metus trukusių tyrimų, kuriuose dalyvavo 240 LIFMIOR vartojančių psoriaziniu artritu sergančių ligonių, duomenimis, iš viso 2 pacientams prasidėjo piktybinė liga. Klinikinių tyrimų, kurie truko daugiau nei 2 metus ir kuriuose dalyvavo 351 ankiloziniu spondilitu sergantis pacientas, 6 LIFMIOR gydytiems pacientams nustatyta piktybinė liga. Iki 2,5 metų trukusių dvigubai aklų ir atvirų tyrimų metu 2 711 plokšteline psoriaze sirgusių ir LIFMIOR vartojusių pacientų grupėje nustatyti 30 piktybinių ligų ir 43 nemelanominio odos vėžio atvejai.

Reumatoidinio bei psoriazinio artrito, ankilozinio spondilito bei psoriazės klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo 7 416 pacientų grupė, metu nustatyta 18 limfomos atvejų.

Apie kai kuriuos piktybinius navikus (tarp jų krūties ir plaučių vėžį bei limfomą) pranešta po vaistinio preparato registracijos (žr. 4.4 skyrių).

Reakcijos injekcijos vietoje

Palyginti su placebu, pacientams, sirgusiems reumatinėmis ligomis ir vartojusiems LIFMIOR, daug dažniau pasireiškė reakcijos injekcijos vietoje (atitinkamai 9 % ir 36 %). Reakcijos injekcijos vietoje paprastai pasireiškė pirmą mėnesį. Vidutinė trukmė buvo maždaug 3-5 dienos. Daugumai LIFMIOR grupės pacientų, kuriems pasireiškė reakcijos injekcijos vietoje, gydymas nebuvo paskirtas, o daugumai tų, kuriems buvo skirtas gydymas, injekcijos vieta buvo tepama vietoje veikiančiais preparatais, pavyzdžiui, kortikosteroidais, ar paskirti geriamieji antihistamininiai preparatai. Be to, kai kuriems pacientams atsinaujino reakcijos injekcijos vietoje, t. y., kartu su odos reakcija paskutinės injekcijos vietoje pasireiškė reakcijos ankstesnių injekcijų vietose. Šios reakcijos dažniausiai buvo laikinos ir gydant nesikartojo.

Kontroliuojamų tyrimų metu pacientams, sirgusiems plokšteline psoriaze, per pirmas 12 gydymo savaičių maždaug 13,6 % LIFMIOR gydytų pacientų, palyginus su 3,4 % vartojusiųjų placebą, pasireiškė reakcijos injekcijos vietoje.

Sunkios infekcinės ligos

Placebu kontroliuojamais tyrimais nebuvo nustatyta sunkių infekcijų (mirtinų, pavojingų gyvybei, reikalaujančių stacionarinio gydymo ar gydymo intraveniniais antibiotikais) padažnėjimo. Sunkios infekcinės ligos pasireiškė 6,3 % pacientų, sergančių reumatoidiniu artritu, iki 48 mėnesių vartojusių LIFMIOR. Nustatytos šios infekcijos: abscesas (įvairiose vietose), bakteriemija, bronchitas, bursitas, celiulitas, cholecistitas, viduriavimas, divertikulitas, endokarditas (įtariamas), gastroenteritas, B hepatitas, herpes zoster, kojų opos, burnos infekcija, osteomielitas, otitas, peritonitas, pneumonija, pielonefritas, sepsis, pūlinis artritas, sinusitas, odos infekcija, odos opos, šlapimo takų infekcija, vaskulitas ir žaizdų infekcija. Dvejų metų trukmės aktyviai kontroliuojamo tyrimo metu nustatyta, kad visose trijose grupėse – LIFMIOR, metotreksato bei LIFMIOR ir metotreksato derinio – sunkių infekcijų pasireiškimo dažnumas buvo panašus. Tačiau negalima atmesti tikimybės, kad LIFMIOR ir metotreksato derinys infekciją galėtų sukelti dažniau.

Iki 24 savaičių trukusių placebu kontroliuojamų tyrimų duomenimis, plokšteline psoriaze sergančių ligonių infekcijų dažnis LIFMIOR ir placebu gydytų pacientų grupėse nesiskyrė. LIFMIOR vartojusiems pacientams pasitaikė sunkių infekcijų – celiulitas, gastroenteritas, pneumonija, cholecistitas, osteomielitas, gastritas, apendicitas, streptokokinis fasciitas, miozitas, sepsinis šokas, divertikulitas ir abscesas. Dvigubai aklų ir atvirų tyrimų metu vienam pacientui, sirgusiam psoriaziniu artritu, atsirado sunki infekcija (plaučių uždegimas).

Vartojant LIFMIOR buvo pranešta apie sunkias ir mirtinas infekcijas, kurias galėjo sukelti šie patogenai: bakterijos, mikobakterijos (tarp jų tuberkuliozės), virusai ir grybeliai. Kai kuriems pacientams, kurie, be reumatoidinio artrito, sirgo kitomis gretutinėmis ligomis (pavyzdžiui, diabetu, staziniu širdies nepakankamumu, anksčiau buvusia aktyvia ar lėtine infekcija), infekcinės ligos prasidėjo per keletą pirmųjų LIFMIOR vartojimo savaičių (žr. 4.4 skyrių). Gydymas LIFMIOR gali padidinti ligonių, kuriems nustatytas sepsis, mirštamumą.

Vartojant LIFMIOR nustatyta oportunistinių infekcijų, įskaitant invazines grybelių, parazitų (įskaitant pirmuonis), virusų sukeliamas infekcijas (įskaitant herpes zoster), bakterijų sukeliamas infekcijas (tarp jų Listeria ir Legionella) bei atipines mikobakterijų sukeliamas infekcijas. Apibendrintais klinikinių tyrimų duomenimis, bendras oportunistinių infekcijų dažnis ištyrus 15 402 tiriamųjų, vartojusių LIFMIOR, sudarė 0,09 %. Pagal ekspoziciją įvertintas dažnis buvo 0,06 atvejų 100 pacientų per metus. Po vaistinio preparato registracijos maždaug pusę iš visų pasaulyje nustatytų oportunistinių infekcijų atvejų sudarė invazinės grybelinės infekcijos. Dažniausiai nustatytos invazinės grybelinės infekcijos įskaitant Candida, Pneumocystis, Aspergillus ir Histoplasma. Invazinės grybelinės infekcijos sudarė daugiau kaip pusę pacientų, kuriems pasireiškė oportunistinių infekcijų, mirties atvejų. Dažniausiai infekcijos mirtimi baigėsi pacientams, sirgusiems Pneumocystis pneumonija, nepatikslintomis sisteminėmis grybelinėmis infekcijomis ir aspergiloze (žr. 4.4 skyrių).

Autoantikūnai

Suaugusių pacientų kraujo serume daugybę kartų skirtingu metu buvo tirti autoantikūnai. Iš visų reumatoidiniu artritu sergančių ligonių, kuriems buvo atliktas antinuklearinių antikūnų (ANA) tyrimas, jų naujai atsirado (≥ 1:40) dažniau LIFMIOR (11 %) nei placebo (5 %) grupėse. Ligonių, kuriems naujai susidarė antikūnų prieš dvigrandę DNR, procentas taip pat buvo didesnis tiriant radioimuninės analizės (15 % pacientų, vartojusių LIFMIOR, ir 4 % - placebą) ir Crithidia luciliae (3 % pacientų, vartojusių LIFMIOR, ir nė vieno - placebo grupėje) metodais. Ligoniams, gydytiems LIFMIOR, antikardiolipino antikūnų atsirado taip pat panašiai dažniau, palyginti su placebo grupe. Ar ilgalaikis LIFMIOR vartojimas daro įtaką autoimuninių ligų vystymuisi, nežinoma.

Retai pacientams, įskaitant ir tuos, kuriems nustatytas teigiamas reumatoidinis faktorius, atsirado kitų autoantikūnų; tai buvo susiję su į vilkligę panašiu sindromu ar bėrimu, klinikiniais simptomais ir biopsijos rezultatais atitinkančiu poūmę odos vilkligės formą ar diskoidinę vilkligę.

Pancitopenija ir aplastinė anemija

Po vaistinio preparato registracijos buvo pranešimų apie pancitopenijos ir aplastinės anemijos atvejus; kai kurie iš jų baigėsi mirtimi (žr. 4.4 skyrių).

Intersticinė plaučių liga

Po vaistinio preparato registracijos nustatyti intersticinės plaučių ligos atvejai (įskaitant plaučių uždegimą ir plaučių fibrozę), kai kurie iš jų baigėsi mirtimi.

Vartojimas kartu su anakinra

Suaugusiems ligoniams, vartojantiems LIFMIOR ir anakinrą kartu, sunkios infekcinės ligos pasireiškė dažniau nei ligoniams, kurie vartojo vien LIFMIOR, o 2 % (3 iš 139) ligonių pasireiškė neutropenija (absoliutus neutrofilų skaičius < 1000/mm3). Vienam ligoniui su neutropenija prasidėjo celiulitas, kuris praėjo atsigulus į ligoninę (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius).

Vaikų populiacija

Nepageidaujamas poveikis vaikams ir paaugliams, sergantiems idiopatiniu jaunatviniu artritu

Apskritai nepageidaujami reiškiniai jaunatviniu idiopatiniu artritu sergantiems vaikams savo dažniu ir pobūdžiu yra panašūs į tuos, kurie būna suaugusiesiems. Šiame skyriuje aptariami skirtumai ir kitos specialios aplinkybės.

Atliekant klinikinius tyrimus, kuriuose dalyvavo idiopatiniu jaunatviniu artritu sergantys 2-18 metų pacientai, nustatytos infekcinės ligos dažniausiai buvo lengvos ir atitiko tas, kuriomis paprastai serga poliklinikoje besigydantys vaikai. Sunkūs nepageidaujami reiškiniai buvo vėjaraupiai su aseptinio meningito, kuris neturėjo pasekmių, požymiais ir simptomais (žr. ir 4.4 skyrių), apendicitas, gastroenteritas, depresija/asmenybės sutrikimai, odos opos, ezofagitas/gastritas, A grupės streptokoko sukeltas sepsinis šokas, I tipo cukrinis diabetas, minkštųjų audinių ir pooperacinės žaizdų infekcijos.

Atliekant klinikinį tyrimą, kuriame dalyvavo idiopatiniu jaunatviniu artritu sergantys 4-17 metų vaikai ir paaugliai, 43 iš 69 (62 %) vaikų ir paauglių, kurie tyrimo metu 3 mėnesius vartojo LIFMIOR (1 atviro tyrimo dalis), pasireiškė infekcijos; jų dažnumas ir sunkumas buvo panašus, kaip ir 58 pacientams, kuriems vaistinio preparato vartojimas pratęstas iki 12 mėnesių. Nepageidaujamų reiškinių, vartojant LIFMIOR, pobūdis ir dažnumas pacientams, sergantiems idiopatiniu jaunatviniu artritu, buvo panašus kaip ir suaugusiesiems, sergantiems reumatoidiniu artritu; dauguma šių reiškinių buvo lengvi. Kai kurie nepageidaujami reiškiniai dažniau pasireiškė 69 idiopatiniu jaunatviniu artritu sergančių pacientų, 3 mėnesius gydytų LIFMIOR, grupėje nei 349 reumatoidiniu artritu sergančių suaugusių pacientų grupėje; tai galvos skausmas (19 % pacientų; 1,7 atvejų pacientui per metus), pykinimas (9 %; 1,0 atvejo pacientui per metus), pilvo skausmas (19 %; 0,74 atvejo pacientui per metus) ir vėmimas (13 %; 0,74 atvejo pacientui per metus).

Klinikiniais idiopatiniu jaunatviniu artritu sergančių pacientų tyrimais nustatyti 4 makrofagų aktyvacijos atvejai.

Po vaistinio preparato pasirodymo rinkoje LIFMIOR gydomiems pacientams, sergantiems JIA, nustatyti uždegiminės žarnyno ligos ir uveito atvejai, įskaitant labai mažą skaičių atvejų, išprovokuotų teigiamo pakartotinio preparato skyrimo (žr. 4.4 skyrių).

Nepageidaujamas poveikis vaikams ir paaugliams, sergantiems plokšteline psoriaze

Atliekant 48 savaičių klinikinį tyrimą, kuriame dalyvavo 211 plokšteline psoriaze sergančių 4–17 metų vaikų ir paauglių, nustatyti nepageidaujami reiškiniai buvo panašūs į tuos, kurie buvo nustatyti atliekant ankstesnius plokšteline psoriaze sergančių suaugusiųjų tyrimus.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

Klinikiniais reumatoidiniu artritu sergančių pacientų tyrimais nebuvo pastebėta dozę ribojančio toksiškumo. Didžiausia tiriamoji dozė buvo apkrovimo 32 mg/m2 dozė, švirkščiama į veną, paskui – 16 mg/m2 dozės po oda du kartus per savaitę. Vienam reumatoidiniu artritu sergančiam pacientui, per klaidą susišvirkštusiam po 62 mg LIFMIOR po oda dukart per savaitę 3 savaites, nepasireiškė joks nepageidaujamas poveikis. Priešnuodžio LIFMIOR nėra.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – imunosupresantai, naviko nekrozės faktoriaus (TNF-α) inhibitoriai, ATC kodas – L04AB01.

Naviko nekrozės faktorius (TNF) yra reumatoidinio artrito sukelto uždegimo metu vyraujantis citokinas. TNF kiekis taip pat padidėja ligonių, sergančių psoriaziniu artritu, sinovijoje ir psoriazės plokštelėse bei pacientų, sergančių ankiloziniu spondilitu, serume ir sinoviniame audinyje. Sergant plokšteline psoriaze, dėl uždegimo ląstelių, įskaitant T ląsteles, infiltracijos psoriazės pažeistame audinyje susidaro didesnė TNF koncentracija, palyginus su koncentracija nepažeistoje odoje. Etanerceptas konkurenciniu būdu slopina TNF jungimąsi prie ląstelės paviršiaus receptorių ir tokiu būdu mažina TNF biologinį aktyvumą. Uždegimo citokinai TNF ir limfotoksinas jungiasi prie dviejų skirtingų ląstelės paviršiaus receptorių: 55 kilodaltonų (p55) ir 75 kilodaltonų (p75) naviko nekrozės faktoriaus receptorių (TNFR). Natūraliai abu TNFR gali būti susijungusios su membrana ir tirpios formos. Manoma, kad tirpūs TNFR reguliuoja TNF biologinį aktyvumą.

TNF ir limfotoksinas daugiausia yra homotrimerai ir jų biologinis aktyvumas priklauso nuo kovalentinio jungimosi prie ląstelės paviršiaus TNFR. Tirpių dimerinių receptorių, tokių kaip etanerceptas, afiniškumas TNF yra didesnis negu monomerinių receptorių, todėl jie daug stipriau konkurenciniu būdu slopina TNF jungimąsi prie jam specifiškų ląstelės receptorių. Be to, imunoglobulino Fc sritis, panaudota konstruojant sulietą receptoriaus dimero baltymą, pailgina preparato pusinės eliminacijos laiką kraujo serume.

Veikimo mechanizmas

Sergant reumatoidiniu artritu ir ankiloziniu spondilitu bei odos pažeidimu esant plokštelinei psoriazei, didžiąją dalį pakitimų sukelia uždegimo molekulės, tarpusavyje susijusios ir kontroliuojamos TNF. Manoma, kad etanercepto veikimo būdas yra konkurencinis TNF jungimosi prie ląstelės paviršiaus TNFR blokavimas ir TNF sukeltų ląstelės biologinių reakcijų slopinimas. Etanerceptas taip pat gali keisti kitų molekulių (pvz., citokinų, adhezijos molekulių ar proteinazių), kurias TNF indukuoja ar reguliuoja, biologinį aktyvumą.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Šiame skyriuje pateikti keturių atsitiktinių imčių kontroliuojamųjų suaugusiųjų reumatoidinio artrito, vieno suaugusiųjų psoriazinio artrito, vieno suaugusiųjų ankilozinio spondilito, vieno suaugusiųjų ašinio spondiloartrito be radiografinių požymių, keturių suaugusiųjų plokštelinės psoriazės, trijų jaunatvinio (juvenilinio) idiopatinio artrito bei vieno vaikų ir paauglių plokštelinės psoriazės tyrimų duomenys.

Suaugusieji, kuriems diagnozuotas reumatoidinis artritas

LIFMIOR veiksmingumas tirtas atsitiktinių imčių tyrimu, atliktu dvigubai aklu, placebu kontroliuojamu būdu. Tyrime dalyvavo 234 suaugę aktyviu reumatoidiniu artritu sergantys ligoniai, kurių gydymas bent vienu, tačiau ne daugiau kaip keturiais ligos eigą modifikuojančiais priešreumatiniais vaistais buvo neveiksmingas. Šešis mėnesius iš eilės du kartus per savaitę ligoniams į poodį buvo švirkščiama 10 mg ar 25 mg LIFMIOR arba placebo. Šio kontroliuojamo tyrimo rezultatai pateikti reumatoidinio artrito pagerėjimo procentu pagal Amerikos reumatologų kolegijos (ARK) kriterijus.

Po 3 ir 6 mėnesių ARK 20 ir 50 atsakas buvo didesnis tų ligonių, kurie buvo gydyti LIFMIOR, palyginti su gydytais placebu (ARK 20: LIFMIOR 62 % ir 59 %, placebas 23 % ir 11 % atitinkamai po 3 ir 6 mėnesių; ARK 50: LIFMIOR 41 % ir 40 %, placebas 8 % ir 5 % atitinkamai po 3 ir 6 mėnesių; palyginus LIFMIOR su placebu pagal ARK 20 bei ARK 50 atsaką visais mėnesiais

p < 0,01).

Po 3 ir 6 mėnesių būklė kaip ARK 70 atsakas įvertinta maždaug 15 % ligonių, gydytų LIFMIOR, ir mažiau kaip 5 %, kurie vartojo placebą. Ligoniams, gydytiems LIFMIOR, klinikinis atsakas paprastai pasireiškė 1-2 savaitę nuo gydymo pradžios ir beveik visada – po 3 mėnesių. Atsakas priklausė nuo dozės; 10 mg vartojusių ligonių rodmenys buvo tarpiniai tarp tų, kurie vartojo placebą ir 25 mg. LIFMIOR gavusių pacientų visi ARK kriterijai, taip pat kiti reumatoidinio artrito aktyvumo požymiai, neįtraukti į ARK atsako kriterijus, pvz., rytinis sąstingis, buvo žymiai geresni nei tų, kurie vartojo placebą. Sveikatos vertinimo klausimynas (SVK), į kurį įtraukti neįgalumo, gyvybingumo, psichikos, bendrosios būklės ir su artritu susijusios būklės vertinimai, buvo pildomas tyrimo metu kas trys mėnesiai. Visi SVK vertinimo rezultatai 3 ir 6 mėnesį buvo geresni LIFMIOR grupėje nei kontrolinėje grupėje.

Nutraukus LIFMIOR vartojimą, artrito simptomai paprastai atsinaujindavo per mėnesį. Atviro tyrimo duomenimis, po pertraukos iki 24 mėnesių atnaujinus gydymą LIFMIOR atsako stiprumas buvo toks pat, kaip ir nenutraukus jo. Atvirų pratęsto gydymo tyrimų duomenimis, be pertraukos vartojant LIFMIOR, ilgalaikis tvirtas atsakas tęsėsi iki 10 metų.

LIFMIOR ir metotreksato veiksmingumas lygintas trečiu atsitiktinių imčių aktyviai kontroliuojamu tyrimu, kurio svarbiausiais tikslas buvo įvertinti 632 suaugusiųjų, sergančių aktyviu reumatoidiniu artritu (< 3 metus), kurie niekada nevartojo metotreksato, būklę aklu radiografiniu tyrimu. Pacientams iki 24 mėnesių du kartus per savaitę po oda buvo švirkščiama 10 mg arba 25 mg LIFMIOR. Pirmąsias 8 tyrimo savaites metotreksato dozė buvo didinama nuo 7,5 mg per savaitę iki didžiausios 20 mg per savaitę ir tokia dozė buvo vartojama iki 24 mėnesių. Būklės pagerėjimas, įskaitant veikimo pradžią

2 savaičių laikotarpiu vartojant 25 mg LIFMIOR, buvo panašus kaip ir ankstesnių tyrimų metu ir išsilaikė iki 24 mėnesių. Tyrimo pradžioje ligonių neįgalumas buvo vidutinio laipsnio, o vidutinis SVK balas – 1,4-1,5. Vartojant 25 mg LIFMIOR 12 mėnesių būklė ryškiai pagerėjo, maždaug 44 % ligonių SVK balas tapo normalus (mažesnis nei 0,5). Toks pagerėjimas išsilaikė antraisiais šio tyrimo metais.

Šio tyrimo metu sąnarių pažeidimas buvo nustatomas radiografiniu būdu ir vertinamas bendrais ryškumo balais (BRB) ir jo sudedamosiomis dalimis – erozijos bei sąnarių plyšio susiaurėjimo balais (PSB). Rankos/riešo ir pėdos rentgenogramos buvo vertinamos tyrimo pradžioje ir 6, 12 ir

24 mėnesiais. Vartojant 10 mg LIFMIOR poveikis sąnarių pažeidimui buvo dėsningai mažiau veiksmingas nei vartojant 25 mg. Tiek 12, tiek 24 mėnesį 25 mg LIFMIOR poveikis sąnarių erozijai buvo daug geresnis nei metotreksato. BRB ir PSB skirtumai, vartojant metotreksatą ir 25 mg LIFMIOR, nebuvo statistiškai reikšmingi. Rezultatai pateikiami toliau paveiksle.

Progresavimo radiografinis vertinimas: mažiau nei 3 metus reumatoidiniu artritu sirgusių ir LIFMIOR arba metotreksatą vartojusių pacientų lyginamieji duomenys

Pokytis nuo pradinio rodmens

2,5

 

12 mėnesių

 

2,5

 

24 mėnesiai

 

 

 

2,2

 

 

 

 

 

 

 

 

2,0

 

 

 

2,0

 

 

 

1,5

1,3

 

 

1,5

1,2

1,3

 

 

 

 

 

 

 

 

1,0

0,8

0,9

 

1,0

 

 

0,9

 

 

 

0,6*

0,6

 

 

0,4*

0,4 0,4

 

 

0,5

 

0,5

 

 

 

0,0

 

 

 

0,0

 

 

 

 

BRB

Erozija

PSB

 

BRB

Erozija

PSB

 

 

 

 

Metotr.

 

 

 

 

 

 

 

LIFMIOR 25 mg

 

 

 

 

 

 

 

*p < 0,05

 

 

 

Kitu atsitiktinių imčių aktyviai kontroliuojamu dvigubai aklu veiksmingumo, saugumo ir radiografinio progresavimo tyrimu buvo lygintas gydymas 682 suaugusių pacientų, nuo 6 mėnesių iki 20 metų (mediana – 5 metai) sergančių aktyviu reumatoidiniu artritu, kuriems bent vieno ligos eigą modifikuojančio vaisto nuo reumato, išskyrus metotreksatą, poveikis buvo nepakankamas. Ligoniai gydyti LIFMIOR (25 mg du kartus per savaitę), metotreksatu (7,5-20 mg per savaitę, dozės mediana - 20 mg) arba šių vaistinių preparatų deriniu.

LIFMIOR kartu su metotreksatu vartojusių pacientų ARK 20, ARK 50, ARK 70 atsakas ir ligos aktyvumo skalės (LAS) bei SVK balų skaičius buvo žymiai geresnis tiek 24, tiek 52 savaitę, palyginti su atskirai kiekvieną vaistinį preparatą vartojusių grupių tiriamaisiais (rezultatai pateikti apačioje esančioje lentelėje). Gydymas LIFMIOR kartu su metotreksatu, palyginti su LIFMIOR monoterapija ir metotreksato monoterapija, buvo žymiai pranašesnis ir po 24 mėnesių.

Klinikinis veiksmingumas po 12 mėnesių: LIFMIOR, metotreksato bei LIFMIOR ir metotreksato derinio lyginamasis poveikis pacientams, 6 mėn.-20 metų sergantiems reumatoidiniu artritu

Vertinamas dydis

 

 

LIFMIOR +

Metotreksatas

LIFMIOR

metotreksatas

 

(n = 228)

(n = 223)

(n = 231)

Atsakas pagal ARKa

 

 

74,5 %†,

ARK 20

58,8 %

65,5 %

ARK 50

36,4 %

43,0 %

63,2 %†,

ARK 70

16,7 %

22,0 %

39,8 %†,

LAS

 

 

 

Pradinis balų skaičiusb

5,5

5,7

5,5

Balų skaičius 52 savaitęb

3,0

3,0

2,3†,

Remisija c

14 %

18 %

37 %†,

SVK

 

 

 

Pradinis

1,7

1,7

1,8

52 savaitę

1,1

1,0

0,8†,

a:Ligoniai, kurie nebaigė viso 12 mėnesių trukmės tyrimo, buvo vertinami kaip asmenys, kurių organizmas į gydymą nereagavo.

b:Ligos aktyvumo skalės (LAS) vertės yra vidurkiai.

c:Remisija nustatyta, kai LAS < 1,6

Porinis p verčių palyginimas: † = p < 0,05, palyginus LIFMIOR + metotreksatas su metotreksatu, o = p < 0,05 LIFMIOR + metotreksatas, palyginus su LIFMIOR.

Radiografinis progresavimas 12-tą mėnesį buvo daug mažesnis LIFMIOR vartojusių grupėje, palyginus su metotreksatą vartojusių grupe, tačiau šių vaistinių preparatų derinys daug veiksmingiau lėtino radiografinį progresavimą nei vienas ar kitas vaistinis preparatas (žr. paveikslą žemiau).

Radiografinis progresavimas: LIFMIOR, metotreksato bei LIFMIOR ir metotreksato derinio lyginamasis poveikis pacientams, 6 mėn. – 20 metų sergantiems reumatoidiniu artritu (12 mėnesių rezultatai)

Pokytis nuo pradinio

Metotreksatas LIFMIOR

LIFMIOR + metotreksatas

─ BRB ─ ─ Erozija ─ ─ PSB

Porinis p verčių palyginimas: * = p < 0,05 lyginant LIFMIOR su metotreksatu, † = p < 0,05 lyginant LIFMIOR + metotreksatas su metotreksatu ir = p < 0,05 lyginant LIFMIOR + metotreksatas su LIFMIOR

Gydymas LIFMIOR kartu su metotreksatu, palyginti su LIFMIOR monoterapija ir metotreksato monoterapija, buvo žymiai pranašesnis ir po 24 mėnesių. Panašiai ir LIFMIOR monoterapija, palyginti su metotreksato monoterapija, buvo žymiai pranašesnė ir po 24 mėnesių.

Vertinant tyrimo duomenis, ligoniai, kurie dėl bet kurios priežasties pasitraukė iš tyrimo, buvo vertinami kaip pacientai, kuriems liga progresavo. Ligonių, kuriems liga po 24 mėnesių neprogresavo, procentinė dalis (BRB pokytis ≤ 0,5) buvo didesnė LIFMIOR ir metotreksato derinio grupėje, palyginti su vien LIFMIOR ir vien metotreksatą vartojusių pacientų grupėmis (atitinkamai 62 %, 50 % ir 36 %; p < 0,05). Skirtumas tarp vien LIFMIOR ir vien metotreksato vartojimo irgi buvo statistiškai reikšmingas (p < 0,05). Pacientų, tyrimo metu baigusių visą 24 mėnesių gydymą, liga neprogresavo atitinkamai 78 %, 70 % ir 61 % atvejų.

50 mg LIFMIOR vieną kartą per savaitę (dviejų 25 mg injekcijų po oda) dozės saugumas ir veiksmingumas tirtas dvigubai aklu metodu placebu kontroliuojamo tyrimo metu, kuriame dalyvavo 420 aktyviu reumatoidiniu artritu sergančių pacientų. 53 pacientai vartojo placebą, 214 pacientų – 50 mg LIFMIOR vieną kartą per savaitę ir 153 pacientų – 25 mg LIFMIOR du kartus per savaitę. 8-ą gydymo savaitę įvertinus reumatoidinio artrito požymius ir simptomus, paaiškėjo, kad abiejų LIFMIOR vartojimo būdų saugumas ir veiksmingumas panašus; 16-ą gydymo savaitę abiejų gydymo būdų panašumo (nemažesnio poveikio) nenustatyta. Nustatyta, kad vienos 50 mg/ml dozės injekcija yra bioekvivalentiška dviem tuo pačiu metu suleistoms 25 mg/ml LIFMIOR dozėms.

Suaugę pacientai, sergantys psoriaziniu artritu

LIFMIOR veiksmingumas vertintas randomizuoto, dvigubai aklo, placebu kontroliuojamo tyrimo metu, kuriame dalyvavo 205 ligoniai, sergantys psoriaziniu artritu. 18-70 metų amžiaus pacientai sirgo aktyviu psoriaziniu artritu (≥ 3 ištinusių sąnarių ir ≥ 3 skausmingų sąnarių), kuris pasireiškė mažiausiai viena iš minimų formų: 1) distaline interfalangine (DIF); 2) poliartikulinio artrito (nėra

reumatoidinių mazgelių, yra psoriazė); 3) arthritis mutilans; 4) asimetrinio psoriazinio artrito;

5) panašios į spondilitą ankilozės. Pacientai taip pat sirgo plokšteline psoriaze, kuriai buvo būdingi ≥ 2 cm skersmens dydžio pažeidimo židiniai. Pacientai prieš tai vartojo nesteroidinius vaistus nuo uždegimo (86 %), ligos eigą modifikuojančiuosius vaistus nuo reumato (80 %) ir kortikosteroidus (24 %). Pacientai, gydomi metotreksatu (pastoviai ≥ 2 mėnesius), galėjo ir toliau vartoti tokią pat,

tačiau ne didesnę kaip 25 mg per savaitę metotreksato dozę. 25 mg LIFMIOR (dozė parinkta remiantis dozės nustatymo ligoniams, sergantiems reumatoidiniu artritu, tyrimais) arba placebo dozės buvo švirkščiamos po oda 6 mėnesius du kartus per savaitę. Pasibaigus dvigubai aklam tyrimui, pacientai galėjo dalyvauti iki dvejų metų bendros trukmės ilgalaikiame atvirame išplėstiniame tyrime.

Klinikinis atsakas pateikiamas procentais ligonių, kuriems pasireiškė ARK 20, 50 ir 70 atsakas ir psoriazinio artrito atsako kriterijų (PsARK) pagerėjimas. Rezultatai pateikiami lentelėje.

Placebu kontroliuojamo tyrimo, kuriame dalyvavo ligoniai, sergantys psoriaziniu artritu, rezultatai

 

Ligonių procentas

Psoriazinio artrito atsakas

Placebas

LIFMIORa

 

(n = 104)

(n = 101)

ARK 20

 

59b

3 mėn.

6 mėn.

50b

ARK 50

 

38b

3 mėn.

6 mėn.

37b

ARK 70

 

11b

3 mėn.

6 mėn.

9c

PsARK

 

72b

3 mėn.

6 mėn.

70b

a:25 mg LIFMIOR į poodį du kartus per savaitę.

b:p < 0,001, LIFMIOR lyginant su placebu.

c:p < 0,01, LIFMIOR lyginant su placebu.

Ligoniams, sergantiems psoriaziniu artritu, kurie vartojo LIFMIOR, klinikinis poveikis buvo matomas pirmojo vizito metu (4 savaitė) ir išliko 6 vaistinio preparato vartojimo mėnesius. LIFMIOR poveikis buvo daug geresnis nei placebo vertinant pagal visus kriterijus (p < 0,001); atsakas buvo panašus ir gydant deriniu su metotreksatu, ir be jo. Psoriaziniu artritu sergantiems ligoniams gyvenimo kokybė buvo vertinta kiekvieno vizito metu naudojant sveikatos vertinimo klausimyną (SVK). Visiems psoriaziniu artritu sergantiems bei LIFMIOR gydomiems pacientams, lyginant su placebu, kiekvieno vizito metu buvo užfiksuoti žymiai pagerėję neįgalumo indekso balai (p < 0,001).

Psoriazinio artrito tyrimo metu buvo vertinami radiografiniai pokyčiai. Rankų ir riešų rentgenogramos buvo atliekamos tyrimo pradžioje ir 6, 12 ir 24 mėnesiais. Bendrų ryškumo balų (BRB) pokyčiai po 12 mėnesių pateikti toliau esančioje lentelėje. Vertinant tyrimo duomenis, ligoniai, kurie dėl bet kurios priežasties pasitraukė iš tyrimo, buvo vertinami kaip pacientai, kuriems liga progresavo. Ligonių, kuriems liga po 12 mėnesių neprogresavo, procentinė dalis (BRB pokytis ≤ 0,5) buvo didesnė LIFMIOR grupėje, palyginti su placebą vartojusių pacientų grupe (atitinkamai 73 % ir 47 %,

p ≤ 0,001). LIFMIOR poveikis pacientų, kuriems gydymas buvo tęsiamas antrus metus, radiografiniam progresavimui išliko. Simetriniu poliartritu sergantiems pacientams pastebėtas periferinių sąnarių ligų progresavimo lėtėjimas.

Vidutinis (SP) pokytis nuo tyrimo pradžios bendrais ryškumo balais

 

Placebas

Etanerceptas

Laikas

(n = 104)

(n = 101)

 

 

 

12-tas mėnuo

1,00 (0,29)

-0,03 (0,09)a

SP = standartinė paklaida. a. p = 0,0001.

LIFMIOR vartojimas dvigubai aklo tyrimo metu pagerino fizinę funkciją, šis pagerėjimas išsilaikė vartojant ilgiau – iki dvejų metų.

LIFMIOR veiksmingumo įrodymų, gydant ligonius, sergančius į ankilozinį spondilitą panašia ir arthritis mutilans psoriazine artropatija, nepakanka dėl nedidelio tiriamųjų, dalyvavusių tyrime, skaičiaus.

Ligonių, sergančių psoriaziniu artritu, gydymo 50 mg vaistinio preparato doze vieną kartą per savaitę tyrimų nebuvo atlikta. Tokių ligonių gydymo, kai vaistinis preparatas vartojamas vieną kartą per savaitę, veiksmingumo įrodymai remiasi ligonių, sergančių ankiloziniu spondilitu, tyrimų duomenimis.

Suaugę pacientai, sergantys ankiloziniu spondilitu

LIFMIOR veiksmingumas gydant ligonius, sergančius ankiloziniu spondilitu, vertintas pagal trijų randomizuotų, dvigubai aklų tyrimų rezultatus, palyginus gydymą 25 mg LIFMIOR doze du kartus per savaitę su placebo vartojimu. Šiuose tyrimuose iš viso dalyvavo 401 ligonis, iš jų 203 buvo gydomi LIFMIOR. Didžiausiame iš šių tyrimų (n = 277) dalyvavo pacientai nuo 18 iki 70 metų amžiaus, sergantys aktyviu ankiloziniu spondilitu, vizualinėje analogijų skalėje (VAS) vertintu ≥ 30 balų pagal rytinio sąstingio vidutinę trukmę ir intensyvumą plius apibūdinamu ≥ 30 VAS balų pagal bent 2 iš šių trijų kriterijų: bendrą paciento įvertinimą, vidutinį įvertinimą VAS balais pagal naktinius ir bendruosius nugaros skausmus, 10-ies atsakymų į vonios ankilozinio spondilito funkcinio indekso (VASFI) (angl. BASFI – Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index) klausimus balų vidurkį. Pacientai, kurie vartojo ligos eigą modifikuojančius priešreumatinius preparatus, NVNU ar kortikosteroidus, galėjo tęsti vartojimą nekeisdami dozės. Tyrimuose nedalyvavo pacientai, sergantys visiška stuburo ankiloze. 138 pacientams 6 mėnesius du kartus per savaitę po oda buvo sušvirkščiama po 25 mg LIFMIOR (dozė parinkta remiantis dozės nustatymo ligoniams, sergantiems reumatoidiniu artritu, tyrimais) arba placebo.

Pirminis veiksmingumas (ASV 20) – tai ≥ 20 % pagerėjusi mažiausiai 3 iš 4 ankilozinio spondilito vertinimo (ASV) domenų būklė (įvertinta bendra pacientų būklė, nugaros skausmas, VASFI ir uždegimas), o likusio domeno būklė nepablogėjusi. ASV 50 ir 70 vertinimui, reiškiančiam atitinkamai 50 % ir 70 % pagerėjimą, buvo naudoti tie patys kriterijai.

Palyginti su placebu, vartojant LIFMIOR būklė pastebimai pagerėjo per dvi pirmąsias preparato vartojimo savaites pagal ASV 20, ASV 50 ir ASV 70 kriterijus.

Placebu kontroliuojamo tyrimo, kuriame dalyvavo ligoniai, sergantys ankiloziniu spondilitu, rezultatai

Ligonių %

Poveikis pacientams, kurie serga

Placebas

LIFMIOR

ankiloziniu spondilitu

n = 139

n = 138

ASV 20

 

 

2 savaitės

46a

3 mėnesiai

60a

6 mėnesiai

58a

ASV 50

 

 

2 savaitės

24a

3 mėnesiai

45a

6 mėnesiai

42a

ASV 70

 

 

2 savaitės

12b

3 mėnesiai

29b

6 mėnesiai

28b

a:p < 0,001, LIFMIOR lyginant su placebu

b:p = 0,002, LIFMIOR lyginant su placebu

Ligoniams, sergantiems ankiloziniu spondilitu, kurie vartojo LIFMIOR, klinikinis poveikis buvo matomas pirmojo vizito metu (2 savaitė) ir truko 6 preparato vartojimo mėnesius. Poveikis buvo panašus, nepriklausomai nuo to, ar pacientas tyrimo pradžioje vartojo kartu kitus vaistinius preparatus, ar ne.

Kitų dviejų mažesnių ankilozinio spondilito tyrimų metu gauti panašūs duomenys.

Ketvirto dvigubai aklo, placebu kontroliuojamo tyrimo, kuriame dalyvavo 356 aktyviu ankiloziniu spondilitu sergantys ligoniai, metu 50 mg LIFMIOR (dvi 25 mg injekcijos po oda) vartojimas vieną kartą per savaitę buvo palygintas su 25 mg LIFMIOR vartojimu du kartus per savaitę. Saugumas ir veiksmingumas vartojant 50 mg dozę vieną kartą per savaitę ir 25 mg dozę du kartus per savaitę buvo panašūs.

Suaugę pacientai, sergantys ašiniu spondiloartritu be radiografinių požymių

LIFMIOR veiksmingumas gydant pacientus, sergančius ašiniu spondiloartritu be radiografinių požymių (nr-AxSpa), tirtas atliekant 12 savaičių atsitiktinių imčių dvigubai aklą placebu kontroliuojamą tyrimą. Atliekant tyrimą vertinta 215 suaugusių pacientų (modifikuota ketinamų gydyti populiacija), sergančių aktyviu nr-AxSpa (18–49 m.), atitinkančių ašinio spondiloartrito ASV kriterijus, bet neatitinkančių modifikuotų Niujorko AS kriterijų. Taip pat pacientų atsakas į bent du NVNU turėjo būti nepakankamas arba jie turėjo šių vaistų netoleruoti. Atliekant dvigubai aklą tyrimą pacientams 12 savaičių buvo skiriama 50 mg LIFMIOR per savaitę arba placebo. Pirminis veiksmingumo rodmuo (ASV 40) – 40 % pagerėjusi bent 3 iš 4 ankilozinio spondilito vertinimo (ASV) domenų būklė ir nepablogėjusi likusio domeno būklė. Po dvigubai aklo tyrimo laikotarpio visiems pacientams atviru būdu skirta 50 mg LIFMIOR per savaitę ne ilgiau kaip dar 92 savaites. Uždegimas vertintas tyrimo pradžioje ir 12 bei 104 savaitėmis atliekant kryžmeninio klubo sąnario ir stuburo MRT.

Palyginti su placebu, LIFMIOR lėmė statistiškai reikšmingą ASV 40, ASV 20 ir ASV 5/6 pagerėjimą. Taip pat smarkiai pagerėjo ASV dalinė remisija ir BASLAI 50. 12 savaitės rezultatai pateikti toliau esančioje lentelėje.

Placebu kontroliuojamo nr-AxSpa tyrimo veiksmingumo atsakas: pacientų, pasiekusių vertinamąsias baigtis, procentinė išraiška

Dvigubai aklo tyrimo klinikinis

Placebas

LIFMIOR

atsakas 12 savaitę

N = 106–109*

N = 103–105*

ASV** 40

15,7

32,4b

ASV 20

36,1

52,4c

10,4

33,0a

ASV dalinė remisija

11,9

24,8c

BASLAI***50

23,9

43,8b

*Kai kurie pacientai nepateikė visų kiekvienos vertinamosios baigties duomenų. **ASV – Tarptautinės spondiloartrito bendrijos vertinimas

***Bath ankilozinio spondilito ligos aktyvumo indeksas

Tarp LIFMIOR ir placebo, atitinkamai a: p < 0,001, b: < 0,01 ir c: < 0,05.

Po 12 savaičių nustatytas statistiškai reikšmingas LIFMIOR vartojančių pacientų kryžmeninio klubo sąnario SPARCC (ang. Spondyloarthritis Research Consortium of Canada) indekso pagerėjimas, išmatuotas MRT. Pakoreguotasis vidutinis pokytis, palyginti su tyrimo pradžia, LIFMIOR grupėje buvo 3,8 (n = 95), o placebo grupėje – 0,8 (n = 105) (p < 0,001). 104 savaitę MRT tyrimu nustatytas vidutinis įvertinimo pagal SPARCC skalę pokytis nuo pradinio rodmens visiems LIFMIOR gydytiems tiriamiesiems buvo 4,64 vertinant kryžmeninį klubo sąnarį (n=153) ir 1,40 vertinant stuburą (n=154).

Vartojant LIFMIOR, nuo tyrimo pradžios iki 12 savaitės nustatytas statistiškai reikšmingas daugumos su sveikata susijusių gyvenimo kokybės ir fizinių funkcinių vertinimų pagerėjimas, įskaitant BASFI (ankilozinio spondilito funkcinis indeksas Bath), bendrąjį sveikatos būklės indeksą EuroQol 5D ir fizinio komponento indeksą SF-36.

nr-AxSpa pacientų, vartojusių LIFMIOR, klinikinis atsakas buvo akivaizdus per pirmąjį vizitą (po

2 savaičių) ir išliko visus 2 gydymo metus. Visą 2 metų gydymo laikotarpį išliko taip pat su sveikata susijusios gyvenimo kokybės ir fizinių funkcijų pagerėjimas. Remiantis 2 metų duomenimis naujų saugumo problemų nenustatyta. Iki 104 savaitės 8 tiriamiesiems pasireiškė stuburo rentgenologiniu tyrimu nustatytas abipusis progresavimas iki 2 laipsnio pagal modifikuotą Niujorko radiologinį laipsniavimą, rodantis ašinę spondiloartropatiją.

Suaugę pacientai, sergantys plokšteline psoriaze

Rekomenduojama vartoti LIFMIOR pacientams, kurie nurodyti 4.1 skyriuje. Pacientai, kuriems gydymas ,,buvo nesėkmingas“ yra tie ligoniai, kuriems visų trijų pagrindinių sisteminio gydymo būdų poveikis buvo nepakankamas [psoriazės ploto ir sunkumo indeksas (PPSI) < 50 arba PGA mažesnis už gerą] arba liga progresavo, nors buvo gydoma tinkamomis dozėmis pakankamai ilgą laiką, kad būtų galima įvertinti atsaką bent į vieną iš trijų turimų pagrindinių sisteminio gydymo būdų.

LIFMIOR veiksmingumas su kitais sisteminio gydymo būdais pacientams, sergantiems vidutinio sunkumo ir sunkia psoriaze (kuriai kitas sisteminis gydymas buvo veiksmingas), tiesiogiai lyginant LIFMIOR ir kitą sisteminio gydymo būdą, netirtas. Vietoj to gydymo LIFMIOR saugumas ir veiksmingumas tirtas keturiuose randomizuotuose, dvigubai akluose ir placebu kontroliuojamuose tyrimuose. Svarbiausias veiksmingumo rodmuo visų keturių tyrimų metu buvo pacientų skaičius kiekvienoje grupėje, kuriems 12-tą preparato vartojimo savaitę PPSI buvo 75 (t. y., ne mažesnis kaip 75 % pagerėjimas pagal psoriazės ploto ir sunkumo indekso rodmenį, lyginant su pradžioje buvusia būkle).

Pirmame tyrime, kuris buvo antros fazės tyrimas, dalyvavo ≥ 18 metų pacientai, kuriems aktyvi, bet stabili plokštelinė psoriazė buvo apėmusi ≥ 10 % kūno paviršiaus. Iš šimto dvylikos (112) pacientų atsitiktiniu būdu parinkti asmenys 24 savaites du kartus per savaitę vartojo po 25 mg LIFMIOR dozę (n=57) arba placebą (n=55).

Antrame tyrime stebėti 652 pacientai, sergantys lėtine plokšteline psoriaze, įtraukti pagal tuos pačius kriterijus, kaip ir pirmame tyrime, be to, jų psoriazės ploto ir sunkumo indeksas (PPSI) atrankos metu buvo mažiausiai 10. LIFMIOR šiems pacientams skirtas 6 mėnesius iš eilės po 25 mg vieną kartą per

savaitę, 25 mg du kartus per savaitę arba 50 mg du kartus per savaitę. Pirmas 12 dvigubai aklo gydymo savaičių pacientai vartojo placebą arba vieną iš trijų aukščiau minėtų LIFMIOR dozių. Po 12 savaičių placebą vartoję pacientai aklu būdu pradėti gydyti LIFMIOR (25 mg du kartus per savaitę). Aktyvaus gydymo grupių pacientai tęsė pradžioje paskirto vaistinio preparato vartojimą iki 24 savaičių.

Trečiame tyrime dalyvavo 583 pacientai, įtraukti pagal tuos pačius įtraukimo kriterijus, kaip ir antrame tyrime. Šiame tyrime pacientai vartojo 25 mg arba 50 mg LIFMIOR dozę arba placebą du kartus per savaitę 12 savaičių, o po to atviru būdu visi pacientai dar 24 savaites vartojo 25 mg LIFMIOR du kartus per savaitę.

Ketvirtame tyrime buvo vertinami 142 pacientai, įtraukti pagal panašius įtraukimo kriterijus kaip ir antrame ir trečiame tyrimuose. Šiame tyrime pacientai vartojo 50 mg LIFMIOR arba placebo dozę kartą per savaitę 12 savaičių, po to atviru būdu visi pacientai dar 12 savaičių vartojo 50 mg LIFMIOR dozę kartą per savaitę.

Pirmame tyrime žymiai didesniam LIFMIOR vartojusių pacientų skaičiui (30 %) dvyliktą savaitę buvo PPSI 75, palyginus su placebą vartojusių pacientų grupe (2 %) (p < 0,0001). Dvidešimt ketvirtą savaitę LIFMIOR vartojusių grupėje 56 % pacientų buvo PPSI 75, palyginus su 5 % vartojusių placebą.

Svarbiausi antro, trečio ir ketvirto tyrimų duomenys pateikti žemiau.

Poveikis psoriaze sergantiems pacientams 2, 3 ir 4 tyrimuose

 

--------------------

 

--------------2 tyrimas

 

----------------------3 tyrimas

------------------4 tyrimas

 

 

 

---

 

 

 

-

 

 

----

 

 

 

---------------

LIFMIOR---------

 

 

--------LIFMIOR-----

 

-------

 

 

 

 

-----

 

 

 

--

 

LIFMIOR------

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

50 mg

50 mg

 

 

 

 

 

 

 

25 mg

50 mg

 

kartą

kartą

 

 

25 mg

50 mg

 

du kartus

du kartus

 

per

per

 

Place-

du kartus

du kartus per

Place

per

per

Place-

savait

savait

 

bas

per savaitę

savaitę

-bas

savaitę

savaitę

bas

ę

ę

 

n =

n

n

n =

n =

n =

n = 196

n = 196

n = 46

n = 96

n = 90

 

=16

=16

12 sav.

12 sav.

 

12 sav.

 

 

sav.

sav.

sav.a

Atsakas

 

sav.

sav.a

sav.

 

 

 

 

 

(%)

 

sav.

sav.a

 

 

 

 

 

 

 

 

PPSI 50

58*

74*

64*

77*

69*

PPSI 75

34*

49*

34*

49*

38*

SBDVb,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aiškus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

arba

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

beveik

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aiškus

34*

49*

39*

57*

39*

*p 0.0001 palyginus su placebu

a.Antrame ir ketvirtame tyrimuose statistinis palyginimas su placebu 24 savaitę neatliktas, nes pradžioje placebą vartojusios grupės pacientai 13–24 savaitę vartojo 25 mg LIFMIOR du kartus per savaitę arba 50 mg LIFMIOR kartą per savaitę.

b.Statinis bendrasis dermatologinis vertinimas. Aiškūs arba beveik aiškūs apibrėžiami kaip 0 arba 1 skalėje nuo 0 iki 5.

Plokšteline psoriaze sergantiems pacientams, vartojusiems LIFMIOR, palyginus su placebą vartojusiais pasireiškė reikšmingas pagerėjimas per pirmąjį vizitą (2 savaitės) ir išliko 24 gydymo savaites.

Antrame tyrime buvo gydymo nutraukimo periodas: ligoniai, kurių PPSI dvidešimt ketvirtą savaitę buvo ne mažesnis kaip 50 %, nutraukė preparato vartojimą. Neskyrus gydymo stebėta, ar pacientams nepasireikš atoveiksmio reakcija (PPSI ≥ 150 % pradinio lygmens) ir per kiek laiko liga atsinaujins (pagerėjimo sumažėjimas mažiausiai per pusę, vertinant gydymo pradžioje ir 24 savaitę). Nutraukus preparato vartojimą, psoriazės simptomai palaipsniui atsinaujino vidutiniškai per 3 mėnesius. Ligos atoveiksminio paūmėjimo nebuvo ir sunkių su psoriaze susijusių nepageidaujamų reiškinių nepasitaikė. Yra duomenų, kad pacientams, kuriems preparatas buvo veiksmingas gydymo pradžioje, gydymo pakartojimas yra naudingas.

Trečiame tyrime daugumai pacientų (77 %), kurie atsitiktinės atrankos būdu pradžioje vartojo 50 mg du kartus per savaitę LIFMIOR dozę ir kuriems dvyliktą savaitę dozė buvo sumažinta iki 25 mg du kartus per savaitę, PPSI 75 išliko ir 36 savaitę. Pacientams, kurie viso tyrimo metu vartojo 25 mg du kartus per savaitę, PPSI 75 ir toliau gerėjo tarp 12-36 savaitės.

Ketvirtame tyrime žymiai didesniam LIFMIOR vartojusių pacientų skaičiui (38 %) dvyliktą savaitę buvo PPSI 75, palyginti su placebą vartojusių pacientų grupe (2 %) (p < 0,0001). 50 mg dozę vieną kartą per savaitę viso tyrimo metu vartojusių pacientų grupėje veiksmingumas toliau didėjo ir dvidešimt ketvirtą savaitę 71 % pacientų buvo PPSI 75.

Ilgalaikių (iki 34 mėnesių trukmės) atvirų tyrimų, kuriuose LIFMIOR buvo vartojamas be pertraukos, metu klinikinis atsakas buvo ilgalaikis, o saugumas buvo panašus į trumpesnės trukmės tyrimų.

Klinikinių tyrimų duomenų analizė neparodė jokių pradinės ligos savybių, kurios padėtų gydytojams parinkti tinkamiausią dozavimo variantą (su pertraukomis arba nenutrūkstamą). Todėl su pertraukomis arba nenutrūkstamo gydymo variantą gydytojas turi parinkti savo nuožiūra ir remdamasis konkretaus paciento poreikiais.

Antikūnai prieš LIFMIOR

Kai kurių etanerceptu gydytų tiriamųjų serume aptikta antikūnų prieš etanecerptą. Visi šie antikūnai nebuvo neutralizuojantys ir bendrai buvo laikino pobūdžio. Koreliacijos tarp antikūnų susidarymo ir klinikinio atsako arba nepageidaujamų reiškinių nenustatyta.

Klinikinių tyrimų metu tiriamiesiems, iki 12 mėnesių vartojusiems patvirtintas etanercepto dozes, bendras antikūnų prieš etanerceptą susidarymas siekė apie 6 % reumatoidiniu artritu sergantiems tiriamiesiems, 7,5 % psoriaziniu artritu, 2 % ankiloziniu spondilitu, 7 % psoriaze, 9,7 % vaikų ir paauglių psoriaze ir 4.8% idiopatiniu jaunatviniu artritu sergantiems tiriamiesiems.

Numatoma, kad ilgalaikių (iki 3,5 metų trukmės) tyrimų metu tiriamųjų, kuriems susidarė antikūnų prieš etanerceptą, dalis laikui bėgant didės. Tačiau dėl trumpalaikio pobūdžio kiekvieno vertinimo metu antikūnų nustatymo dažnis paprastai sudarė mažiau kaip 7 % reumatoidiniu artritu ir psoriaze sergantiems tiriamiesiems.

Ilgalaikio psoriazės tyrimo metu, pacientams 96 savaites vartojant 50 mg du kartus per savaitę, kiekvieno vertinimo metu antikūnų nustatymo dažnis buvo maždaug 9 %.

Vaikų populiacija

Vaikų populiacijos pacientai, sergantys jaunatviniu (juveniliniu) idiopatiniu artritu

LIFMIOR saugumas ir veiksmingumas buvo įvertinti dviejų dalių tyrimo, kuriame dalyvavo 69 vaikai, kuriems buvo diagnozuotas poliartikuliarinės eigos jaunatvinis (juvenilinis) idiopatinis artritas, kuriems jaunatvinis (juvenilinis) idiopatinis artritas prasidėjo įvairiai (poliartritu, oligoartritu, sisteminė pradžia), metu. Į tyrimą buvo priimti sunkios aktyvios poliartikuliarinės eigos jaunatviniu (juveniliniu) idiopatiniu artritu sergantys 4-17 metų pacientai, kuriems nebuvo atsako į gydymą

metotreksatu arba kurie netoleravo gydymo metotreksatu. Pacientai ir toliau vartojo pastovią vienintelio nesteroidinio priešuždegiminio vaistinio preparato ir (arba) prednizono dozę (< 0,2 mg/kg per parą arba ne didesnę kaip 10 mg dozę). Pirmojoje tyrimo dalyje pacientams buvo leidžiama

0,4 mg/kg (kiekviena dozė ne didesnė kaip 25 mg) LIFMIOR dozė po oda du kartus per savaitę. Antrojoje tyrimo dalyje pacientams, kuriems pasireiškė atsakas 90-ą parą, atsitiktiniu būdu buvo paskirta keturis mėnesius toliau vartoti LIFMIOR arba placebą ir vertinamas ligos paūmėjimas.

Atsakas, kuris buvo išmatuotas naudojant ACR Pedi 30, buvo apibūdinamas ne mažiau kaip trijų iš šešių pagrindinių nustatytų JRA kriterijų, įskaitant aktyvių sąnarių skaičių, judesių ribotumą, bendrąjį būklės įvertinimą pagal gydytoją ir pacientą / paciento tėvus, funkcijos įvertinimą ir eritrocitų nusėdimo greitį (ENG), pagerėjimu 30 % ir ne daugiau kaip vieno iš šešių pagrindinių nustatytų JRA kriterijų pablogėjimu 30 %. Ligos paūmėjimas buvo apibūdinamas ne mažiau kaip trijų iš šešių pagrindinių nustatytų JRA kriterijų pablogėjimu 30 % ir ne daugiau kaip vieno iš šešių pagrindinių nustatytų JRA kriterijų pagerėjimu 30 % ir ne daugiau kaip dviem aktyviais sąnariais.

Pirmoje tyrimo dalyje klinikinis atsakas pasireiškė 51 iš 69 pacientų (74 %) ir jie perėjo į antrąją tyrimo dalį. Antroje tyrimo dalyje ligos paūmėjimas pasireiškė 6 iš 25 LIFMIOR vartojusių pacientų (24 %), palyginti su 20 iš 26 (77 %), vartojusių placebą (p = 0,007). Laikotarpio nuo antrosios dalies pradžios iki paūmėjimo mediana buvo ≥ 116 parų pacientams, kurie vartojo LIFMIOR, ir 28 paros pacientams, kurie vartojo placebą. Kelių pacientų, kuriems pasireiškė klinikinis atsakas 90-tą parą ir kurie perėję į antrąjį tyrimo dalį toliau vartojo LIFMIOR, būklė nuo 3-io iki 7-to mėnesio ir toliau gerėjo, o pacientų, kurie vartojo placebą, būklė negerėjo.

Atviru būdu atlikto tęstinio saugumo tyrimo duomenimis, 58 anksčiau nurodyto tyrimo vaikų populiacijos pacientai (nuo 4 metų įtraukimo į tyrimą metu) toliau vartojo LIFMIOR iki 10 metų. Sunkių nepageidaujamų reiškinių ir sunkių infekcinių ligų dažnis dėl ilgalaikės ekspozicijos nepadidėjo.

Ilgalaikis monoterapijos LIFMIOR (n = 103), gydymo LIFMIOR kartu su metotreksatu (n = 294) arba monoterapijos metotreksatu (n = 197) saugumas buvo įvertintas remiantis iki 3 metų trukmės registro duomenimis apie 594 vaikus ir paauglius nuo 2 iki 18 metų, kuriems buvo diagnozuotas jaunatvinis (juvenilinis) idiopatinis artritas, ir 39 nuo 2 iki 3 metų amžiaus vaikus. Bendrai, infekcinės ligos buvo dažniau diagnozuotos pacientams, gydytiems etanerceptu, palyginti su vienu metotreksatu (3,8 %, palyginti su 2 %), ir su etanerceptu susijusios infekcinės ligos buvo sunkesnės.

Kito atviru būdu atlikto vienos grupės tyrimo duomenimis, 60 pacientų, kuriems buvo diagnozuotas išplitęs oligoartritas (15 pacientų buvo nuo 2 iki 4 metų, 23 pacientai – nuo 5 iki 11 metų ir

22 pacientai nuo 12 iki 17 metų), 38 pacientai, kuriems buvo diagnozuotas su entezitu susijęs artritas (nuo 12 iki 17 metų), ir 29 pacientai, kuriems buvo diagnozuotas psoriazinis artritas (nuo 12 iki

17 metų), buvo gydyti 0,8 mg/kg LIFMIOR doze (kiekviena dozė ne didesnė kaip 50 mg), vartojama vieną kartą per savaitę 12 savaičių. Atsižvelgiant į kiekvieno JIA pogrupio duomenis, dauguma pacientų atitiko ACR Pedi 30 kriterijus ir, atsižvelgiant į antrines vertinamąsias baigtis, pavyzdžiui, pagal skaudamų sąnarių skaičių ir bendrąjį būklės įvertinimą pagal gydytoją, jų būklė pagerėjo. Saugumo duomenys atitiko kitų JIA tyrimų duomenis.

Tyrimų, kuriais būtų įvertintas ilgalaikio gydymo LIFMIOR poveikis pacientams, kurie nereaguoja į gydymą per 3 mėnesius pradėjus gydymą LIFMIOR, su pacientais, kurie serga jaunatviniu (juveniliniu) idiopatiniu artritu, neatlikta. Be to, neatlikta tyrimų, kuriais būtų įvertintas gydymo nutraukimo arba rekomenduojamos LIFMIOR dozės sumažinimo po ilgalaikio vartojimo įtaka pacientams, sergantiems JIA.

Vaikai ir paaugliai, sergantys plokšteline psoriaze

LIFMIOR veiksmingumas buvo įvertintas atliekant randomizuotą, dvigubai aklą, placebu kontroliuojamą tyrimą, kuriame dalyvavo 211 vidutinio sunkumo arba sunkia plokšteline psoriaze sergančių 4–17 metų vaikų ir paauglių (kaip rodo statinio Gydytojo bendro įvertinimo (angl. static Physicians' Global Assessment, PGA) balas ≥ 3, kuris apima ≥ 10% kūno paviršiaus plotą bei Psoriazės ploto ir sunkumo indeksą PPSI (angl. Psoriasis Area and Severity Index, PASI) ≥ 12).

Dalyvauti tyrime buvo atrinkti pacientai, kuriems anksčiau buvo taikoma fototerapija ar gydymas sisteminio poveikio preparatais arba kuriems nebuvo pakankamai veiksmingas vietinis gydymas.

Pacientai 12 savaičių kartą per savaitę vartojo 0,8 mg/kg (iki 50 mg) LIFMIOR arba placebo. 12 savaitę didesni veiksmingumo rezultatai nustatyti grupėje, kuriai atsitiktinių imčių būdu buvo skirta vartoti LIFMIOR (pvz., PPSI 75), nei grupėje, kuriai atsitiktinių imčių būdu buvo skirta vartoti placebą.

Vaikų ir paauglių plokštelinės psoriazės rezultatai 12 savaitę

 

LIFMIOR

 

 

0,8 mg/kg kartą per

 

 

savaitę

Placebas

 

(N = 106)

(N = 105)

PPSI 75, n (%)

60 (57%)a

12 (11%)

PPSI 50, n (%)

79 (75%)a

24 (23%)

sPGA „nėra“ ar „minimalus“, n (%)

56 (53%)a

14 (13%)

Santrumpa: sPGA – statinis Gydytojo bendras įvertinimas. a. p < 0,0001, palyginti su placebu.

Po 12 savaičių dvigubai aklo gydymo laikotarpio visi pacientai dar 24 savaites kartą per savaitę vartojo 0,8 mg/kg (iki 50 mg) LIFMIOR. Atviro gydymo laikotarpio metu pastebėtas atsakas buvo panašus į atsaką, nustatytą dvigubai aklu laikotarpiu.

Randomizuoto nutraukimo laikotarpiu žymiai daugiau pacientų, atsitiktinių imčių būdu atrinktų vartoti placebą, patyrė ligos atkrytį (PASI 75 atsako praradimas), palyginti su pacientais, atsitiktinių imčių būdu atrinktais vartoti LIFMIOR. Tęsiant gydymą, atsakas išliko iki 48 savaičių.

Vieną kartą per savaitę vartojamos LIFMIOR 0,8 mg/kg (iki 50 mg) dozės ilgalaikis saugumas ir veiksmingumas buvo įvertintas 181 vaikui ir paaugliui, kuriems diagnozuota plokštelinė žvynelinė, atvirame tęstiniame iki 2 metų trukmės tyrime, kuris buvo 48 savaičių tyrimo, aptarto anksčiau, tęsinys. Ilgalaikė LIFMIOR vartojimo patirtis paprastai buvo panaši į pradinio 48 savaičių tyrimo ir neatskleidė naujų saugumo duomenų.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Etanercepto kiekis kraujo serume buvo tiriamas imunofermentinės analizės (ELISA) metodu, kuriuo galima nustatyti tiek pirminį junginį, tiek jo skilimo medžiagas.

Absorbcija

Etanerceptas, sušvirkštas po oda, rezorbuojasi lėtai. Vaistinio preparato koncentracija po vienkartinės injekcijos pasiekia maksimalią maždaug po 48 val. Absoliutus bioprieinamumas – 76 %. Manoma, kad vaistinio preparato švirkščiant du kartus per savaitę pusiausvyrinė koncentracija maždaug du kartus didesnė nei po vienkartinės dozės. Sveikiems savanoriams sušvirkštus po oda vienkartinę 25 mg LIFMIOR dozę didžiausios koncentracijos serume vidurkis buvo 1,65 ± 0,66 g/ml, o plotas po kreive

– 235 ± 96,6 μg·h/ml.

Vidutinės koncentracijos gydomų RA sergančių pacientų serume pusiausvyros apykaitos sąlygomis vartojant 50 mg LIFMIOR dozę vieną kartą per savaitę (n = 21), palyginti su 25 mg LIFMIOR doze du kartus per savaitę (n = 16), buvo atitinkamai Cmax – 2,4 mg/l, palyginti su 2,6 mg/l, Cmin – 1,2 mg/l, palyginti su 1,4 mg/l, ir dalinis AUC – 297 mg val./l, palyginti su 316 mg val./l. Atviru būdu atliktas vienkartinės dozės dviejų gydymo būdų kryžminis tyrimas, kuriame dalyvavo sveiki savanoriai, parodė, kad suleista vienkartinė 50 mg/ml etanercepto dozės injekcija yra bioekvivalentiška dviem vienu metu suleistoms 25 mg/ml dozių injekcijoms.

Anklioziniu spondilitu sergančių pacientų populiacijos farmakokinetikos savybių analizės duomenimis, etanercepto pusiausvyros apykaitos AUC, vartojant 50 mg LIFMIOR dozę vieną kartą per savaitę (n = 154) ir 25 mg dozę du kartus per savaitę (n = 148), buvo atitinkamai 466 g val./ml ir 474 g val./ml.

Pasiskirstymas

Etanercepto koncentracijos kitimą laike galima aprašyti dviejų eksponenčių kreive. Etanercepto centrinis pasiskirstymo tūris yra 7,6 1, o pasiskirstymo tūris esant pusiausvyrinei koncentracijai – 10,4 1.

Eliminacija

Etanerceptas iš organizmo pašalinamas lėtai. Pusinės eliminacijos laikas ilgas – maždaug 70 val. Ligonių, sergančių reumatoidiniu artritu, klirensas yra maždaug 0,066 l/val. ir yra šiek tiek mažesnis už tą, kuris nustatytas sveikiems savanoriams (0,11 l/val.). Pacientų, kurie serga reumatoidiniu artritu, ankiloziniu spondilitu arba plokšteline psoriaze, LIFMIOR farmakokinetika yra panaši.

Aiškių farmakokinetikos skirtumų tarp vyrų ir moterų nenustatyta.

Tiesinis pobūdis

Dozės proporcingumas nebuvo oficialiai įvertintas, bet akivaizdaus klirenso prisotinimo visoje dozavimo kitimo srityje nepastebėta.

Specialių grupių pacientai

Inkstų funkcijos sutrikimas

Nors pacientams ir savanoriams pavartojus radioaktyvaus žymėtojo etanercepto, radioaktyvi medžiaga buvo eliminuojama su šlapimu, etanercepto koncentracijų padidėjimo pacientų, kuriems yra ūminis inkstų funkcijos nepakankamumas, organizme nepastebėta. Dozavimo dėl inkstų funkcijos sutrikimo keisti nereikia.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Etanercepto koncentracijų padidėjimo pacientų, kuriems yra ūminis kepenų funkcijos nepakankamumas, organizme nepastebėta. Dozavimo dėl kepenų funkcijos sutrikimo keisti nereikia.

Senyvi pacientai

Senyvo amžiaus įtaka buvo tiriama atliekant populiacijos farmakokinetinį etanercepto koncentracijos kraujo serume tyrimą. 65-87 metų ligonių klirensas ir pasiskirstymo tūris buvo panašus kaip ir jaunesnių nei 65 metų.

Vaikų populiacija

Vaikai ir paaugliai, sergantys idiopatiniu jaunatviniu artritu

69 jaunatviniu idiopatiniu poliartikuliarinės eigos artritu sergantiems 4-17 metų ligoniams tyrimo metu du kartus per savaitę tris mėnesius buvo skiriama po 0,4 mg/kg kūno svorio LIFMIOR dozė. Koncentracijos kraujo serume kreivė buvo panaši į tą, kuri gauta tiriant reumatoidiniu artritu sergančius suaugusius ligonius. Jauniausio vaiko (4 metų) klirensas buvo mažesnis (padidėjęs, kai buvo koreguotas pagal svorį), palyginus su vyresnių vaikų (12 metų) ir suaugusiųjų. Modeliuojant dozavimą nustatyta, kad koncentracija vyresnių vaikų ir paauglių (10-17 metų) kraujo serume bus panaši į tą, kuri būna ir suaugusiems ligoniams, jaunesnių vaikų vaistinio preparato koncentracija bus pastebimai mažesnė.

Vaikai ir paaugliai, sergantys plokšteline psoriaze

Plokšteline psoriaze sergantiems vaikams ir paaugliams (nuo 4 iki 17 metų amžiaus) kartą per savaitę iki 48 savaičių buvo skiriama 0,8 mg/kg (iki maksimalios 50 mg savaitės dozės) etanercepto. Vidutinė pastovi koncentracija serume buvo 1,6–2,1 mcg/ml 12, 24 ir 48 savaitėmis. Šios vidutinės koncentracijos plokšteline psoriaze sergantiems pacientams buvo panašios į tas, kurios buvo nustatytos jaunatviniu idiopatiniu artritu sergantiems pacientams (gydytiems 0,4 mg/kg etanercepto du kartus per

savaitę, iki maksimalios 50 mg savaitės dozės). Šios vidutinės koncentracijos buvo panašios į tas, kurios buvo nustatytos plokšteline psoriaze sergantiems suaugusiems pacientams, gydytiems 25 mg etanercepto du kartus per savaitę.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Toksikologinių LIFMIOR tyrimų metu nenustatytas toksinis dozę ribojantis poveikis ar toksiškumas veikiamam organui. Remiantis daugelio in vitro ir in vivo tyrimų duomenimis, manoma, kad LIFMIOR nepasižymi genotoksiniu poveikiu. Kancerogeniškumo ir įprastinių įtakos vaisingumui bei postnatalinio toksiškumo įvertinimo tyrimų su LIFMIOR neatlikta dėl graužikų organizme susidarančių neutralizuojančių antikūnų.

Pelėms ir žiurkėms sušvirkštus vienkartinę 2000 mg/kg dozę po oda ar vienkartinę 1000 mg/kg dozę į veną, LIFMIOR nesukelia žymaus toksiškumo ar gyvūnų gaišto. Cynomolgus beždžionėms 4 ar 26 savaites iš eilės du kartus per savaitę švirkščiamas po oda 15 mg/kg LIFMIOR nesukėlė toksinio dozę ribojančio poveikio ar toksiškumo organui-taikiniui. Sušvirkštus tokią dozę, AUC apibrėžiančios vaistinio preparato koncentracijos serume buvo daugiau kaip 27 kartus didesnės už tas, kurios nustatytos žmonėms, vartojantiems rekomenduojamą 25 mg dozę.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Sacharozė

Natrio chloridas

L-arginino hidrochloridas

Natrio-divandenilio fosfatas dihidratas

Dinatrio-vandenilio fosfatas dihidratas

Injekcinis vanduo

6.2 Nesuderinamumas

Suderinamumo tyrimų neatlikta, todėl šio vaistinio preparato maišyti su kitais negalima.

6.3 Tinkamumo laikas

30 mėnesių.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti šaldytuve (2 ºC – 8 ºC). Negalima užšaldyti.

LIFMIOR galima laikyti ne aukštesnėje kaip 25 C temperatūroje vieną iki keturių savaičių laikotarpį, po kurio jis neturėtų būti laikomas šaldytuve dar kartą. Po keturių savaičių iš šaldytuvo išimtą nesuvartotą LIFMIOR reikia sunaikinti.

Užpildytas švirkštimo priemones laikyti išorinėje dėžutėje, kad būtų apsaugotos nuo šviesos.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Užpildyta švirkštimo priemonė (MYCLIC) su užpildytu LIFMIOR švirkštu. Švirkštimo priemonės viduje esantis švirkštas pagamintas iš 1 tipo stiklo, su nerūdijančio plieno 27 dydžio adata, guminiu adatos gaubteliu ir plastikiniu stūmokliu. Užpildytos švirkštimo priemonės adatos dangtelio sudėtyje yra natūralios sausos gumos (latekso darinio). Žr. 4.4 skyrių.

Dėžutė, kurioje yra 2, 4 arba 12 užpildytų LIFMIOR švirkštimo priemonių ir 2, 4 arba 12 alkoholiu suvilgytų tamponų. Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Vartojimo ir ruošimo instrukcija

Prieš injekciją iš šaldytuvo išimtas vienkartines užpildytas LIFMIOR švirkštimo priemones reikia palaikyti (maždaug 15–30 min.), kol sušils iki kambario temperatūros. Švirkštimo priemonei šylant adatos dangtelio numauti negalima. Žiūrint per skaidrų kontrolinį langelį, tirpalas turi būti skaidrus arba šiek tiek opalinis, bespalvis arba šviesiai gelsvas, jame gali būti šiek tiek mažų permatomų ar baltų baltymo dalelių.

Išsamią vartojimo instrukciją žr. pakuotės lapelio 7 skyriuje ,,LIFMIOR švirkštimas naudojant MYCLIC užpildytą švirkštimo priemonę“.

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7. REGISTRUOTOJAS

Pfizer Limited

Ramsgate Road

Sandwich

Kent CT13 9NJ

Jungtinė Karalystė

8. REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/16/1165/011

EU/1/16/1165/012

EU/1/16/1165/013

9. REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data: {MMMM m. {mėnesio} DD d.}

Paskutinio perregistravimo data: {MMMM m. {mėnesio} DD d.}

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

Vykdoma papildoma šio vaistinio preparato stebėsena. Tai padės greitai nustatyti naują saugumo informaciją. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas. Apie tai, kaip pranešti apie nepageidaujamas reakcijas, žr. 4.8 skyriuje.

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

LIFMIOR 10 mg milteliai ir tirpiklis injekciniam tirpalui vaikams ir paaugliams

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Viename flakone yra 10 mg etanercepto. Ištirpinus miltelius, tirpale yra 10 mg/ml etanercepto.

Etanerceptas yra žmogaus naviko nekrozės faktoriaus receptoriaus p75 Fc sulietas baltymas, pagamintas DNR rekombinantinės technologijos būdu kininių žiurkėnukų patelių kiaušidžių (KŽK) žinduolių ekspresinėje sistemoje. Etanerceptas yra chimerinio baltymo dimeras, gautas genų inžinerijos būdu suliejant žmogaus naviko nekrozės faktoriaus 2 receptoriaus (TNFR2/p75) ekstraląstelinį ligandą surišantį domeną su žmogaus IgG1 Fc domenu. Šio Fc komponento sudėtyje yra šarnyrinis, CH2 ir CH3 regionai, tačiau nėra IgG1 CH1 regiono. Etanerceptas yra 934 aminorūgščių baltymas, jo numanomas molekulinis svoris – apie 150 kilodaltonų.

Specifinis etanercepto aktyvumas yra 1,7 × 106 vienetų/mg.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Milteliai ir tirpiklis injekciniam tirpalui (injekciniai milteliai).

Milteliai yra balti. Tirpiklis yra skaidrus, bespalvis skystis.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Jaunatvinis (juvenilinis) idiopatinis poliartritas

Poliartrito (reumatoidinis faktorius teigiamas arba neigiamas) ir išplitusio oligoartrito gydymas vaikams nuo 2 metų ir paaugliams, kurių atsakas į gydymą metotreksatu yra nepakankamas arba yra įrodyta, kad jie netoleruoja gydymo metotreksatu.

Psoriazinio artrito gydymas paaugliams nuo 12 metų, kurių atsakas į gydymą metotreksatu yra nepakankamas arba yra įrodyta, kad jie netoleruoja gydymo metotreksatu.

Su entezitu susijusio artrito gydymas paaugliams nuo 12 metų, kurių atsakas į įprastinį gydymą yra nepakankamas arba yra įrodyta, kad jie netoleruoja įprastinio gydymo.

LIFMIOR tyrimų su jaunesniais kaip 2 mėtų kūdikiais neatlikta.

Vaikų ir paauglių plokštelinė psoriazė

6 metų ir vyresniems vaikams ir paaugliams, sergantiems lėtine sunkia plokšteline psoriaze, kuriems gydymas kitais sisteminio poveikio preparatais arba fototerapija buvo nesėkmingas arba pacientas jų netoleruoja.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

LIFMIOR skirti ir gydymą stebėti gali tik tinkamos kvalifikacijos gydytojas – jaunatvinio idiopatinio artrito arba vaikų ir paauglių plokštelinės psoriazės specialistas, turintis patirties diagnozuojant ir gydant šias ligas. LIFMIOR gydomiems pacientams reikia išduoti Įspėjamąją paciento kortelę.

Dozavimas

Ypatingos pacientų grupės

Inkstų ir kepenų funkcijos sutrikimas

Dozės keisti nereikia.

Vaikų populiacija

10 mg stiprumo preparatas skirtas vaikų vartojimui, kuriems paskirta 10 mg ar mažesnė dozė. Kiekvienas 10 mg flakonas turi būti vartojamas vieną kartą vienam pacientui. Preparato likutis flakone turi būti išmestas.

Jaunatvinis (juvenilinis) idiopatinis artritas

Rekomenduojama dozė yra 0,4 mg/kg (kiekviena dozė ne didesnė kaip 25 mg), kurią reikia leisti po oda du kartus per savaitę kas 3-4 dienas, arba 0,8 mg/kg (kiekviena dozė ne didesnė kaip 50 mg), kurią reikia vartoti vieną kartą per savaitę. Pacientų, kuriems nėra atsako po 4 mėnesių, gydymą apsvarsčius reikia nutraukti.

Oficialių klinikinių tyrimų su 2-3 metų vaikais neatlikta. Vis dėlto riboti saugumo duomenys iš pacientų registro rodo, kad kiekvieną savaitę suleidžiant po oda 0,8 mg/kg dozę, saugumo savybės 2-3 metų vaikams yra panašios į suaugusiųjų bei 4 metų ar vyresnių vaikų (žr. 5.1 skyrių).

LIFMIOR paprastai netinka vartoti jaunesniems nei 2metų vaikams jaunatviniam (juveniliniam) idiopatiniam artritui gydyti.

Vaikų ir paauglių plokštelinė psoriazė (6 metų ir vyresni)

Rekomenduojama dozė yra 0,8 mg/kg (iki ne daugiau kaip 50 mg vienoje dozėje) kartą per savaitę ne ilgiau kaip 24 savaites. Pacientams, kuriems po 12 savaičių atsako į gydymą nepastebima, gydymą būtina nutraukti.

Jei indikuotinas pakartotinis gydymas LIFMIOR, reikia laikytis aukščiau nurodytų rekomendacijų dėl gydymo trukmės. Reikia skirti kartą per savaitę vartoti 0,8 mg/kg dozę (iki ne daugiau kaip 50 mg vienoje dozėje).

LIFMIOR paprastai netinka vartoti jaunesniems kaip 6 metų vaikams plokštelinei psoriazei gydyti.

Vartojimo metodas

LIFMIOR švirkščiamas po oda. LIFMIOR miltelius tirpalui prieš vartojimą reikia ištirpinti 1 ml tirpiklio (žr. 6.6 skyrių).

Išsamią LIFMIOR flakono turinio ruošimo ir vartojimo instrukciją žr. pakuotės lapelio 7 skyriuje ,,LIFMIOR tirpalo ruošimo ir švirkštimo taisyklės“.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Sepsis ar sepsio grėsmė.

LIFMIOR nereikėtų pradėti vartoti, jei sergama aktyviomis infekcinėmis ligomis, tarp jų lėtinėmis ar lokaliomis.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Tam, kad patobulinti biologinio vaistinio preparato atsekamumą, paciento byloje reikia aiškiai įrašyti (nurodyti) vaistinio preparato firminį pavadinimą ir serijos numerį.

Infekcinės ligos

Prieš gydymą LIFMIOR, gydymo metu ir po gydymo reikia tikrinti, ar pacientams nėra infekcijų, atsižvelgiant į tai, kad etanercepto vidutinis pusinės eliminacijos laikas yra maždaug 70 val. (nuo 7 val. iki 300 val.).

Vartojant LIFMIOR buvo pranešta apie sunkias infekcines ligas, sepsį, tuberkuliozę ir oportunistines infekcijas, įskaitant invazines grybelines infekcijas, listeriozę ir legioneliozę (žr. 4.8 skyrių). Šias infekcijas sukėlė bakterijos, mikobakterijos, grybeliai, virusai ir parazitai (įskaitant pirmuonis). Kai kuriais atvejais infekcijų, ypač grybelinių ir kitų oportunistinių infekcijų, nepavyko atpažinti, tai sąlygojo tinkamo gydymo uždelsimą ir kartais mirtį. Nustatant, ar pacientas serga infekcija, reikia atsižvelgti į paciento riziką sirgti atitinkamomis oportunistinėmis infekcijomis (pvz., dėl endeminių mikozių).

Ligonių, kuriems vartojant LIFMIOR vystosi nauja infekcinė liga, būklę reikia atidžiai stebėti. LIFMIOR vartojimą reikia nutraukti, jei pacientui prasideda sunki infekcinė liga. LIFMIOR saugumas ir veiksmingumas lėtinėmis infekcinėmis ligomis sergantiems pacientams nenustatytas. Gydytojas privalo būti atsargus, jeigu LIFMIOR skiria pacientams, anksčiau sirgusiems kartotinėmis ar lėtinėmis infekcinėmis ligomis, arba pacientai serga kitomis gretutinėmis ligomis, kurios gali sąlygoti infekcinių ligų atsiradimą, pavyzdžiui, sunkios formos ar menkai pasiduodančiu gydymui cukriniu diabetu.

Tuberkuliozė

LIFMIOR gydytiems pacientams nustatyti aktyvios tuberkuliozės atvejai, įskaitant miliarinę tuberkuliozę ir ne plaučių tuberkuliozę.

Prieš pradedant gydymą LIFMIOR, reikia įvertinti, ar kiekvienas pacientas serga aktyvia ir neaktyvia (latentine) tuberkulioze. Šis įvertinimas turi apimti išsamią ligos istoriją su asmenine tuberkuliozės ar galimo ankstesnio kontakto su sergančiuoju tuberkulioze ir ankstesnio ir (arba) dabar taikomo imunosupresinio gydymo anamneze. Visiems pacientams reikia atlikti atitinkamus patikros tyrimus, t. y., tuberkulino odos testą ir krūtinės ląstos rentgeno tyrimą (gali būti taikomos vietinės rekomendacijos). Atliktus tyrimus rekomenduojama įrašyti į įspėjamąją paciento kortelę. Vaistus skiriantys asmenys turi atsižvelgti į tai, kad turberkulino odos testo rezultatai gali būti klaidingai neigiami, ypač pacientų, kurie sunkiai serga arba kurių imunitetas yra susilpnėjęs.

Jei diagnozuota aktyvi tuberkuliozė, gydymo LIFMIOR pradėti negalima. Jei diagnozuota neaktyvi (latentinė) tuberkuliozė, latentinės tuberkuliozės gydymą reikia pradėti vaistais nuo tuberkuliozės prieš pradedant skirti LIFMIOR ir laikantis vietinių rekomendacijų. Tokiu atveju reikia labai gerai įvertinti gydymo LIFMIOR naudos ir rizikos santykį.

Visus pacientus reikia informuoti, kad gydymo LIFMIOR metu pastebėję tuberkuliozei būdingus požymius ir (arba) simptomus (pvz., nepraeinantį kosulį, išsekimą ir (arba) svorio kritimą, nedidelį karščiavimą), kreiptųsi į gydytojus.

Hepatito B reaktyvacija

Pranešta apie hepatito B reaktyvaciją pacientams, kurie anksčiau buvo infekuoti hepatito B virusu (HBV) ir kuriems buvo skiriama kartu vartojamų TNF antagonistų, įskaitant LIFMIOR. Tai apima pranešimus apie hepatito B reaktyvaciją pacientams, kurių HBc antikūnų tyrimų rezultatai buvo teigiami, bet HBsAg tyrimų rezultatai neigiami. Prieš pradedant gydymą LIFMIOR pacientus reikia ištirti dėl HBV infekcijos. Pacientams, kurių HBV infekcijos tyrimų rezultatai teigiami, rekomenduojama pasikonsultuoti su gydytoju, turinčiu hepatito B gydymo patirties. Pacientams, kurie

anksčiau buvo infekuoti HBV, LIFMIOR reikia skirti atsargiai. Reikia stebėti, ar šiems pacientams juos gydant ir kelias savaites nutraukus gydymą nepasireiškia aktyvios HBV infekcijos požymių ir simptomų. Apie HBV infekuotų pacientų gydymą priešvirusiniais vaistiniais preparatais, vartojamais kartu su TNF antagonistais, duomenų nepakanka. Pacientams, kuriems išsivysto HBV infekcija, turi būti nutrauktas LIFMIOR vartojimas ir skirtas efektyvus priešvirusinis gydymas kartu su atitinkamu palaikomuoju gydymu.

Hepatito C pasunkėjimas

LIFMIOR vartojantiems pacientams nustatyti hepatito C pasunkėjimo atvejai. Pacientams, anksčiau sirgusiems hepatitu C, LIFMIOR reikia vartoti atsargiai.

Vartojimas kartu su anakinra

LIFMIOR ir anakinros vartojimas, palyginus su vien LIFMIOR vartojimu, susijęs su sunkių infekcinių ligų ir neutropenijos pavojumi. Didesnė šio derinio klinikinė nauda nenustatyta. Todėl vartoti kartu LIFMIOR ir anakinrą nerekomenduojama (žr. 4.5 ir 4.8 skyrius).

Vartojimas kartu su abataceptu

Klinikinių tyrimų metu, vartojant abataceptą ir LIFMIOR kartu, padažnėjo sunkių nepageidaujamų reiškinių. Didesnė šio derinio klinikinė nauda nenustatyta; toks vartojimas nerekomenduotinas (žr. 4.5 skyrių).

Alerginės reakcijos

Dažnai pranešama apie alergines reakcijas, atsirandančias vartojant LIFMIOR. Pasireiškė alerginės reakcijos, tarp jų angioedema ir dilgėlinė; pasitaikė sunkių reakcijų. Prasidėjus bet kuriai sunkiai alerginei ar anafilaksinei reakcijai, LIFMIOR vartojimą reikia nedelsiant nutraukti ir pradėti atitinkamą gydymą.

Imunosupresija

TNF antagonistai, įskaitant LIFMIOR, gali bloginti organizmo apsaugą nuo infekcijų ir piktybinių procesų, nes TNF daro poveikį uždegimui ir moduliuoja ląstelinį imuninį atsaką. Tyrimo, kuriame dalyvavo 49 LIFMIOR vartoję suaugę pacientai, sergantys reumatoidiniu artritu, duomenimis, nebuvo įrodymų, kad slopinama lėto tipo padidėjusio jautrumo reakcija, sumažėja imunoglobulinų kiekis ar pakinta efektorinių ląstelių populiacijų sudėtis.

Dviem pacientams, sergantiems idiopatiniu jaunatviniu artritu, prasidėjo vėjaraupiai ir atsirado aseptinio meningito požymių ir simptomų, kurie praėjo be pasekmių. Pacientams, kurie glaudžiai kontaktavo su asmenimis, sergančiais varicella viruso sukelta infekcine liga, LIFMIOR vartojimą reikia laikinai nutraukti ir galbūt skirti profilaktinį gydymą imunoglobulinu prieš Varicella Zoster.

LIFMIOR saugumas ir veiksmingumas, esant imunosupresijai, nenustatytas.

Piktybinės ligos ir limfoproliferaciniai sutrikimai

Solidiniai ir kraujodaros piktybiniai navikai (išskyrus odos vėžį)

Vaistui esant rinkoje, nustatyti įvairių piktybinių ligų (įskaitant krūties ir plaučių karcinomą bei limfomą) atvejai (žr. 4.8 skyrių).

Kontroliuojamų klinikinių TNF antagonistų tyrimų metu pacientai, gydyti TNF antagonistais, dažniau susirgo limfoma, palyginti su kontrolinės grupės ligoniais. Vis dėlto toks sutrikimas atsirado retai, o placebo vartoję pacientai stebėti trumpiau nei TNF antagonistais gydyti ligoniai. Preparatui esant rinkoje, TNF antagonistais gydytiems pacientams nustatyta leukemijos atvejų. Ilgai trunkančiu labai aktyviu uždegiminiu reumatoidiniu artritu sergantiems žmonėms apskritai padidėja limfomos ir leukemijos atsiradimo pavojus; tai apsunkina rizikos įvertinimą.

Remiantis turimais duomenimis, negalima paneigti limfomos, leukemijos ar kitų kraujodaros ar solidinių piktybinių ligų atsiradimo pavojaus TNF antagonistais gydomiems pacientams. Gydymą TNF antagonistais reikia skirti atsargiai pacientams, kuriems anksčiau nustatyta piktybinė liga arba kai

svarstoma, ar reikia tęsti gydymą pacientams, kuriems atsirado piktybinė liga.

Preparatui esant rinkoje, nustatyti piktybinių ligų (kartais mirtinų) atvejai vaikams, paaugliams ir jauniems (iki 22 metų) suaugusiesiems, gydytiems TNF antagonistais (gydymas pradėtas ≤ 18 metų amžiaus), įskaitant LIFMIOR. Maždaug pusė iš šių atvejų buvo limfomos. Kiti atvejai buvo įvairios piktybinės ligos, įskaitant retas piktybines ligas, paprastai susijusias su imunosupresija. Negalima paneigti piktybinių ligų atsiradimo pavojaus TNF antagonistais gydomiems vaikams ir paaugliams.

Odos vėžys

TNF antagonistais, įskaitant LIFMIOR, gydytiems pacientams nustatyta melanominio ir nemelanominio odos vėžio (NMOV) atvejų. Preparatui esant rinkoje, LIFMIOR gydytiems pacientams labai nedažnai nustatyta Merkelio ląstelių karcinomos atvejų. Visiems pacientams, ypač kuriems yra odos vėžio rizikos veiksnių, rekomenduojama reguliariai atlikti odos tyrimus.

Apjungus kontroliuojamų klinikinių tyrimų rezultatus, LIFMIOR vartojusių pacientų grupėje nustatyta daugiau NMOV atvejų nei kontrolinį preparatą vartojusioje grupėje, ypač psoriaze sergantiems pacientams.

Vakcinacija

Gyvosios vakcinos neskirti gydymo LIFMIOR metu. Nėra duomenų apie antrinį infekcijos perdavimą gyva vakcina pacientams, vartojantiems LIFMIOR. Dvigubai aklo, placebu kontroliuojamo atsitiktinių imčių tyrimo metu 184 psoriaziniu artritu sergantiems suaugusiems pacientams 4 savaitę buvo suleista polivalentinė pneumokokinė polisacharidinė vakcina. Daugumai tyrime dalyvavusių psoriaziniu artritu sirgusių bei LIFMIOR vartojusių pacientų pasireiškė veiksmingas B ląstelių imuninis atsakas į pneumokokinę polisacharidinę vakciną, bet apskritai titrai buvo vidutiniškai mažesni, o keliems pacientams – dvigubai didesni, palyginti su nevartojusiais LIFMIOR. Klinikinė šio poveikio reikšmė nežinoma.

Antikūnų susidarymas

Vartojant LIFMIOR gali susidaryti autoimuninių antikūnų (žr. 4.8 skyrių).

Hematologiniai sutrikimai

Pranešta, kad retai ligoniams, vartojantiems LIFMIOR, gali būti pancitopenija ir itin retai aplastinė anemija, kuri kartais baigiasi mirtimi. Reikia būti atsargiems, jei būtina skirti LIFMIOR ligoniui, kuriam yra buvusi kraujo diskrazija. Pacientus ir tėvus ir (arba) globėjus reikia įspėti, kad LIFMIOR vartojimo laikotarpiu atsiradus požymių ar simptomų, rodančių kraujo diskraziją ar infekciją (pvz., nuolatinis karščiavimas, ryklės skausmas, kraujosruvos, kraujavimas, blyškumas), būtina nedelsiant kreiptis į gydytoją. Tokius pacientus reikia skubiai ištirti, atlikti išsamų kraujo tyrimą; jei nustatoma kraujo diskrazija, LIFMIOR vartojimą reikia nutraukti.

Neurologiniai sutrikimai

Kai kuriems pacientams, vartojantiems LIFMIOR, retai pasireiškė demielinizuojantys CNS sutrikimai (žr. 4.8 skyrių). Taip pat labai retai nustatyta demielinizuojančios polineuropatijos (įskaitant Guillain- Barre sindromą, lėtinę uždegiminę demielinizuojančią polineuropatiją, demielinizuojančią polineuropatiją ir daugiažidininę motorinę neuropatiją) atvejų. Nors klinikinių tyrimų, kuriais būtų įvertintas LIFMIOR poveikis pacientams, sergantiems išsėtine skleroze, neatlikta, tyrimų su kitais TNF antagonistais duomenimis, išsėtinės sklerozės aktyvumas, vartojant šiuos vaistinius preparatus, didėja. Jei žinoma ar įtariama, kad yra demielinizuojanti liga ar yra padidėjęs pavojus susirgti ja, rekomenduojama prieš pradedant LIFMIOR vartojimą atidžiai įvertinti riziką ir galimą naudą, įskaitant neurologinės būklės įvertinimą.

Vartojimas su kitais vaistiniais preparatais

Klinikiniais kontroliuojamaisiais dvejų metų trukmės reumatoidiniu artritu sergančių suaugusių pacientų tyrimais nustatyta, kad LIFMIOR, vartojamas kartu su metotreksatu, nesukėlė jokio nenumatyto poveikio saugumui. LIFMIOR derinio su metotreksatu saugumas buvo panašus, kaip nustatyta kiekvieno atskiro vaistinio preparato tyrimais. Šiuo metu vyksta ilgalaikis šio derinio saugumą įvertinantis tyrimas. Ar saugu ilgą laiką vartoti LIFMIOR kartu su kitais ligą modifikuojančiais vaistais nuo reumato, nenustatyta.

LIFMIOR vartojimas kartu su kitais sisteminio poveikio preparatais ir fototerapija psoriaze sergantiems pacientams netirtas.

Inkstų ir kepenų nepakankamumas

Farmakokinetikos tyrimų duomenimis (žr. 5.2 skyrių), pacientams, sergantiems inkstų ar kepenų ligomis, dozės keisti nereikia; šių pacientų gydymo klinikinė patirtis yra maža.

Stazinis širdies nepakankamumas

Skirti LIFMIOR pacientams, sergantiems staziniu širdies nepakankamumu (SŠN), reikia atsargiai. Po vaistinio preparato registracijos gauta pranešimų, kad ligoniams, vartojantiems LIFMIOR (pažymint arba ne ir kitus nustatytus ligą skatinančius veiksnius), SŠN sunkėjo. Taip pat gauta pranešimų apie retus (<0,1 %) išsivysčiusio SŠN atvejus, įskaitant SŠN pacientams, kuriems anksčiau širdies ir kraujagyslių sistemos ligų nustatyta nebuvo. Kai kurie tų pacientų buvo jaunesni nei 50 metų amžiaus. Du dideli klinikiniai tyrimai, kurių metu pacientai, sergantys SŠN, vartojo LIFMIOR, buvo nutraukti pirma laiko dėl nepakankamo vaistinio preparato veiksmingumo. Tačiau, nors ir negalutiniais duomenimis, vieno iš jų metu gauti duomenys rodo, kad vartojant LIFMIOR stazinis širdies nepakankamumas gali turėti tendenciją blogėti.

Alkoholinis hepatitas

II fazės randomizuoto placebu kontroliuojamo tyrimo metu 48 hospitalizuotiems pacientams vartojant LIFMIOR arba placebą vidutinio sunkumo arba sunkiam alkoholiniam hepatitui gydyti, LIFMIOR nebuvo veiksmingas, o LIFMIOR gydytų pacientų mirtingumas po 6 mėnesių buvo reikšmingai didesnis. Todėl nereikėtų LIFMIOR skirti pacientų alkoholiniam hepatitui gydyti. Gydytojai turi atsargiai skirti LIFMIOR pacientams, kurie, be kitų ligų, serga vidutinio sunkumo arba sunkiu alkoholiniu hepatitu.

Vegenerio granulomatozė

Placebo kontroliuojamo tyrimo, kuriame dalyvavo 89 įprastais preparatais (įskaitant ciklofosfamidą ar metotreksatą bei gliukokortikoidus) gydyti bei papildomai LIFMIOR vartoję suaugę pacientai (gydymo trukmės mediana – 25 mėnesiai), metu nenustatyta, kad LIFMIOR veiksmingas gydant Vegenerio granulomatozę. Įvairių tipų ne odos piktybinėmis ligomis daug dažniau susirgdavo pacientai, gydyti LIFMIOR negu placebu. LIFMIOR Vegenerio granulomatozės gydyti nerekomenduojama.

Hipoglikemija pacientams, gydomiems nuo diabeto

Pacientams, vartojantiems vaistus nuo diabeto, pradėjus vartoti LIFMIOR, nustatyta hipoglikemijos atvejų; dėl to kai kuriems iš šių pacientų reikėjo sumažinti vaistų nuo diabeto vartojimą.

Ypatingos pacientų grupės

Senyvi pacientai

Reumatoidinio artrito, psoriazinio artrito ir ankilozinio spondilito 3 fazės tyrimais tarp LIFMIOR vartojančių 65 metų amžiaus bei vyresnių pacientų ir jaunesnių pacientų jokių nepageidaujamų reiškinių, sunkių nepageidaujamų reiškinių ir sunkių infekcinių ligų bendrų skirtumų nenustatyta. Tačiau gydant senyvo amžiaus pacientus reikia būti atsargiems ir ypatingą dėmesį skirti infekcijų atsiradimui.

Vaikų populiacija

Vakcinacija

Rekomenduojama, kad prieš pradedant gydymą LIFMIOR, pacientams vaikams ir paaugliams, jeigu įmanoma, būtų atlikti visi reikiami skiepijimai pagal galiojančias imunizacijos rekomendacijas (žr. Vakcinacija, viršuje).

Uždegiminė žarnyno liga (UŽL) ir uveitas pacientams, kuriems diagnozuotas jaunatvinis (juvenilinis) idiopatinis artritas (JIA)

Gauta pranešimų apie LIFMIOR gydomiems pacientams, kuriems diagnozuota JIA, pasireiškusią UŽL ir uveitą (žr. 4.8 skyrių).

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Vartojimas kartu su anakinra

Suaugusiems ligoniams, vartojantiems kartu LIFMIOR ir anakinrą, sunkios infekcinės ligos pasireiškė dažniau, nei ligoniams, kurie vartojo vien LIFMIOR ar vien anakinrą (ankstesni duomenys).

Be to, dvigubai aklo, placebu kontroliuojamo tyrimo, kurio metu suaugę pacientai vartojo metotreksatą kaip foninį vaistinį preparatą, duomenys rodo, kad pacientai, gydomi LIFMIOR ir anakinra, sirgo sunkiomis infekcinėmis ligomis (7 %) ir neutropenija dažniau negu tie, kurie buvo gydomi vien LIFMIOR (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius). Nenustatyta, kad vartojant kartu LIFMIOR ir anakinrą būtų didesnė klinikinė nauda, todėl toks vaistinių preparatų derinys nerekomenduojamas.

Vartojimas kartu su abataceptu

Klinikinių tyrimų metu, vartojant abataceptą ir LIFMIOR kartu, padažnėjo sunkių nepageidaujamų reiškinių. Didesnė šio derinio klinikinė nauda nenustatyta; toks vartojimas nerekomenduotinas (žr. 4.4 skyrių).

Vartojimas kartu su sulfasalazinu

Klinikinio tyrimo metu suaugusiems pacientams, vartojantiems pastovią sulfasalazino dozę, papildomai skirta LIFMIOR. Pacientų, kurie vartojo abu vaistinius preparatus, vidutinis leukocitų skaičius sumažėjo statistiškai reikšmingai, palyginti su vartojusiais tik LIFMIOR arba sulfasalaziną. Klinikinė šios sąveikos reikšmė nežinoma. Gydytojai turi atsargiai apsvarstyti, ar skirti preparatą kartu su sulfalazinu.

Sąveikos nebuvimas

Klinikinių tyrimų duomenimis, LIFMIOR nesąveikauja su gliukokortikoidais, salicilatais (išskyrus sulfasalaziną), nesteroidiniais vaistais nuo uždegimo (NVNU), skausmą malšinančiais vaistais ar metotreksatu. Apie vakcinaciją – žr. 4.4 skyrių.

Atliekant tyrimus su metotreksatu, digoksinu ar varfarinu, kliniškai reikšmingos farmakokinetinės sąveikos tarp vaistų nepastebėta.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vaisingo amžiaus moterys

Vaisingo amžiaus moterims reikia patarti vartoti tinkamą kontracepciją gydymo LIFMIOR metu ir 3 savaites po gydymo pabaigos, kad nepastotų.

Nėštumas

Su žiurkėmis ir triušiais atlikti toksinio poveikio vystymuisi tyrimai, jokio kenksmingo etanercepto poveikio vaisiams ir atsivestiems žiurkiukams neparodė. Buvo stebimas didesnis sunkių apsigimimų dažnis atliekant stebėjimo tyrimą, kurio metu palyginti duomenys apie visus nėštumus, kurių pirmuoju trimestru buvo ekspozicija etanerceptu su nėštumais, kurių metu ekspozicijos etanerceptu ar kitais TNF antagonistais nebuvo (nustatytas nelyginis santykis 2,4, 95 % PI: 1,0–5,5). Didžiųjų sklaidos

trūkumų rūšys atitiko dažniausiai bendrojoje populiacijoje nustatomus sklaidos trūkumus; ypatingo anomalijų pobūdžio nebuvo nustatyta. Tyrimo metu nebuvo pastebėtas savaiminio persileidimo, negyvagimių, priešlaikinio gimimo ar mažųjų sklaidos trūkumų atvejų dažnio pokyčių. Todėl LIFMIOR nerekomenduojama vartoti nėštumo metu.

Etanerceptas įveikia placentos barjerą ir, jei motina nėštumo metu buvo gydyta LIFMIOR, jo aptinkama kūdikio serume. Nors klinikinis šių duomenų poveikis nežinomas, tačiau kūdikiams gali būti padidėjęs infekcijos pavojus. Kūdikių gyvosiomis vakcinomis skiepyti paprastai nerekomenduojama 16 savaičių po motinos suvartotos paskutinės LIFMIOR dozės.

Žindymas

Buvo pranešta, kad vaistinio preparato sušvirkštus po oda, etanercepto išsiskyrė į motinos pieną. Žindančioms žiurkėms vaistinio preparato sušvirkštus po oda, etanercepto išsiskyrė į žiurkių pieną. Be to, etanercepto aptikta žiurkiukų serume. Kadangi imunoglobulinai, kaip ir daugelis kitų vaistinių preparatų, gali išsiskirti į motinos pieną, reikia nuspręsti, ar nutraukti žindymą, ar nutraukti LIFMIOR vartojimą žindant kūdikį, atsižvelgiant į žindymo naudą kūdikiui ir gydymo naudą motinai.

Vaisingumas

Ikiklinikinių duomenų apie perinatalinį ir postnatalinį etanercepto toksiškumą bei etanercepto poveikį vaisingumui ir bendrajai reprodukcinei elgsenai nėra.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Saugumo profilio santrauka

Vaikų populiacija

Nepageidaujamas poveikis vaikams ir paaugliams, sergantiems idiopatiniu jaunatviniu artritu

Apskritai nepageidaujami reiškiniai jaunatviniu idiopatiniu artritu sergantiems vaikams savo dažniu ir pobūdžiu yra panašūs į tuos, kurie būna suaugusiesiems (žr. toliau skyrelį ,,Nepageidaujamas poveikis suaugusiesiems“). Šiame skyriuje aptariami skirtumai ir kitos specialios aplinkybės.

Atliekant klinikinius tyrimus, kuriuose dalyvavo idiopatiniu jaunatviniu artritu sergantys 2-18 metų pacientai, nustatytos infekcinės ligos dažniausiai buvo lengvos ir atitiko tas, kuriomis paprastai serga poliklinikoje besigydantys vaikai. Sunkūs nepageidaujami reiškiniai buvo vėjaraupiai su aseptinio meningito, kuris neturėjo pasekmių, požymiais ir simptomais (žr. ir 4.4 skyrių), apendicitas, gastroenteritas, depresija/asmenybės sutrikimai, odos opos, ezofagitas/gastritas, A grupės streptokoko sukeltas sepsinis šokas, I tipo cukrinis diabetas, minkštųjų audinių ir pooperacinės žaizdų infekcijos.

Atliekant klinikinį tyrimą, kuriame dalyvavo idiopatiniu jaunatviniu artritu sergantys 4-17 metų vaikai ir paaugliai, 43 iš 69 (62 %) vaikų ir paauglių, kurie tyrimo metu 3 mėnesius vartojo LIFMIOR (1 atviro tyrimo dalis), pasireiškė infekcijos; jų dažnumas ir sunkumas buvo panašus, kaip ir 58 pacientams, kuriems vaistinio preparato vartojimas pratęstas iki 12 mėnesių. Nepageidaujamų reiškinių, vartojant LIFMIOR, pobūdis ir dažnumas pacientams, sergantiems idiopatiniu jaunatviniu artritu, buvo panašus kaip ir suaugusiesiems, sergantiems reumatoidiniu artritu; dauguma šių reiškinių buvo lengvi. Kai kurie nepageidaujami reiškiniai dažniau pasireiškė 69 idiopatiniu jaunatviniu artritu sergančių pacientų, 3 mėnesius gydytų LIFMIOR, grupėje nei 349 reumatoidiniu artritu sergančių suaugusių pacientų grupėje; tai galvos skausmas (19 % pacientų; 1,7 atvejų pacientui per metus), pykinimas (9 %; 1,0 atvejo pacientui per metus), pilvo skausmas (19 %; 0,74 atvejo pacientui per metus) ir vėmimas (13 %; 0,74 atvejo pacientui per metus).

Klinikiniais idiopatiniu jaunatviniu artritu sergančių pacientų tyrimais nustatyti 4 makrofagų aktyvacijos atvejai.

Po vaistinio preparato pasirodymo rinkoje LIFMIOR gydomiems pacientams, sergantiems JIA, nustatyti uždegiminės žarnyno ligos ir uveito atvejai, įskaitant labai mažą skaičių atvejų, išprovokuotų teigiamo pakartotinio preparato skyrimo (žr. 4.4 skyrių).

Nepageidaujamas poveikis vaikams ir paaugliams, sergantiems plokšteline psoriaze

Atliekant 48 savaičių klinikinį tyrimą, kuriame dalyvavo 211 plokšteline psoriaze sergančių 4–17 metų vaikų ir paauglių, nustatyti nepageidaujami reiškiniai buvo panašūs į tuos, kurie buvo nustatyti atliekant ankstesnius plokšteline psoriaze sergančių suaugusiųjų tyrimus.

Suaugusieji

Nepageidaujamos reakcijos suaugusiems pacientams

Nepageidaujamos reakcijos, apie kurias buvo pranešta dažniausiai, buvo reakcijos injekcijos vietoje (pvz., skausmas, patinimas, niežulys, paraudimas ir kraujavimas įdūrimo vietoje), infekcinės ligos (pvz., viršutinių kvėpavimo takų infekcinės ligos, bronchitas, šlapimo pūslės infekcinės ligos ir odos infekcinės ligos), alerginės reakcijos, autoantikūnų atsiradimas, niežulys ir karščiavimas.

Be to, vartojant LIFMIOR, pranešta apie sunkias nepageidaujamas reakcijas. TNF antagonistai, pavyzdžiui, LIFMIOR, veikia imuninę sistemą ir jų vartojimas gali paveikti organizmo atsparumą infekcijoms ir vėžiui. Sunkiomis infekcinėmis ligomis sirgo mažiau kaip 1 iš 100 pacientų, gydytų LIFMIOR. Buvo ir pranešimų apie mirtinus atvejus ir gyvybei pavojingas infekcines ligas bei sepsį. Be to, vartojant LIFMIOR, pranešta apie įvairius piktybinius navikus, įskaitant krūties, plaučių, odos ir limfmazgių (limfoma) vėžį.

Be to, pranešta apie sunkias hematologines, neurologines ir autoimunines reakcijas. Tarp jų buvo retų pranešimų apie pancitopeniją ir labai retų pranešimų apie aplazinę anemiją. Vartojant LIFMIOR, retais ir labai retais atvejais pasireiškė atitinkamai centrinės ir periferinės demielinizacijos reiškiniai. Gauta retų pranešimų apie raudonąją vilkligę, su raudonąja vilklige susijusias būkles ir vaskulitą.

Nepageidaujamų reakcijų sąrašas

Šis nepageidaujamų reakcijų sąrašas sudarytas remiantis klinikiniais suaugusių žmonių tyrimais ir pranešimais po vaistinio preparato pasirodymo rinkoje.

Nepageidaujamos reakcijos, pateiktos pagal organų sistemų klases, suskirstytos į grupes pagal pasireiškimo dažnį (pacientų, kuriems gali pasireikšti reakcija, skaičių): labai dažni (≥1/10); dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10); nedažni (nuo ≥1/1 000 iki <1/100); reti (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000); labai reti (<1/10 000); dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

Infekcijos ir infestacijos

 

Labai dažni:

infekcijos (įskaitant viršutinių kvėpavimo takų infekcijas, bronchitą, cistitą,

 

odos infekcijas)*.

Nedažni:

sunkios infekcijos (įskaitant plaučių uždegimą, celiulitą, sepsinį artritą, sepsį

 

ir parazitinę infekciją)*.

Reti:

tuberkuliozė, oportunistinės infekcijos (įskaitant invazines grybelių,

 

pirmuonių, bakterijų sukeliamas infekcijas, atipines mikobakterijų

 

sukeliamas infekcijas, virusines infekcijas ir legionelių sukeltas infekcijas)*.

Dažnis nežinomas:

listeriozė, hepatito B paūmėjimas.

Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai (tarp jų cistos ir polipai)

Nedažni:

nemelanominis odos vėžys* (žr. 4.4 skyrių).

Reti:

limfoma, melanoma (žr. 4.4 skyrių).

Dažnis nežinomas:

leukemija, Merkel ląstelių vėžys (žr. 4.4 skyrių).

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Nedažni:

trombocitopenija.

Reti:

anemija, leukopenija, neutropenija, pancitopenija*.

Labai reti:

aplastinė anemija*.

Imuninės sistemos sutrikimai

Dažni:

alerginės reakcijos (žr. „Odos ir poodinio audinio sutrikimai“), autoantikūnų

 

susidarymas*.

Nedažni:

sisteminis vaskulitas (įskaitant vaskulitą su teigiamais antikūnais prieš

 

neutrofilų citoplazmos antigenus)

Reti:

sunki alergija/anafilaksinės reakcijos (įskaitant angioedemą, bronchų

 

spazmą), sarkoidozė.

Dažnis nežinomas:

makrofagų aktyvacijos sindromas, pasunkėję dermatomiozito simptomai.

Nervų sistemos sutrikimai

Reti:

traukuliai.

 

CNS demielinizacija, leidžianti įtarti išsėtinę sklerozę ar lokali

 

demielinizuojanti būklė, pavyzdžiui, optinio nervo neuritas ir skersinis

 

mielitas (žr. 4.4 skyrių).

Labai reti:

periferinės demielinizacijos pasireiškimas, įskaitant Guillain-Barré

 

sindromą, lėtinę uždegiminę demielinizuojančią polineuropatiją,

 

demielinizuojančią polineuropatiją ir daugiažidininę motorinę neuropatiją

 

(žr. 4.4 skyrių).

Akių sutrikimai

 

Nedažni:

uveitas, skleritas.

Širdies sutrikimai

 

Reti:

stazinis širdies nepakankamumas (žr. 4.4 skyrių).

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Nedažni:

intersticinė plaučių liga (įskaitant plaučių uždegimą ir plaučių fibrozę)*.

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Reti:

padidėjusi kepenų fermentų koncentracija, autoimuninis hepatitas.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Dažni:

niežulys.

Nedažni:

angioedema, dilgėlinė, išbėrimas, į psoriazę panašus išbėrimas (įskaitant

 

naujai prasidėjusį arba pasunkėjusį ir pustulinį, visų pirma delnų ir padų).

Reti:

Odos vaskulitas (įskaitant leukocitoklastinį vaskulitą), Stivenso-Džonsono

 

sindromas, daugiaformė eritema.

Labai reti:

toksinė epidermio nekrolizė.

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Reti:

poūmė odos raudonoji vilkligė, diskoidinė raudonoji vilkligė, į vilkligę

 

panašus sindromas.

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Labai dažni:

reakcija injekcijos vietoje (įskaitant kraujavimą, kraujosruvas, paraudimą,

 

niežėjimą, skausmą, patinimą)*.

Dažni:

karščiavimas.

* Žr. toliau esantį skyrelį ,,Išskirtinių nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas“.

† Žr. skyrelį aukščiau „Nepageidaujamas poveikis vaikams ir paaugliams, sergantiems idiopatiniu jaunatviniu artritu“.

Išskirtinių nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

Piktybinės ligos ir limfoproliferaciniai sutrikimai

Atliekant klinikinius tyrimus, kuriuose dalyvavo 4114 reumatoidiniu artritu sergančių pacientų, maždaug iki 6 metų vartojusių LIFMIOR, įskaitant 231 pacientą, gydytą LIFMIOR ir metotreksato deriniu dvejų metų trukmės aktyviai kontroliuojamo tyrimo metu, užregistruoti 129 nauji susirgimai įvairiomis piktybinėmis ligomis. Klinikinių tyrimų metu nustatytas dažnumas ir sergamumas buvo panašus į tą, kuris galimas tiriamojoje populiacijoje. Maždaug 2 metus trukusių tyrimų, kuriuose dalyvavo 240 LIFMIOR vartojančių psoriaziniu artritu sergančių ligonių, duomenimis, iš viso 2 pacientams prasidėjo piktybinė liga. Klinikinių tyrimų, kurie truko daugiau nei 2 metus ir kuriuose dalyvavo 351 ankiloziniu spondilitu sergantis pacientas, 6 LIFMIOR gydytiems pacientams nustatyta piktybinė liga. Iki 2,5 metų trukusių dvigubai aklų ir atvirų tyrimų metu 2 711 plokšteline psoriaze sirgusių ir LIFMIOR vartojusių pacientų grupėje nustatyti 30 piktybinių ligų ir 43 nemelanominio odos vėžio atvejai.

Reumatoidinio bei psoriazinio artrito, ankilozinio spondilito bei psoriazės klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo 7 416 pacientų grupė, metu nustatyta 18 limfomos atvejų.

Apie kai kuriuos piktybinius navikus (tarp jų krūties ir plaučių vėžį bei limfomą) pranešta po vaistinio preparato registracijos (žr. 4.4 skyrių).

Reakcijos injekcijos vietoje

Palyginti su placebu, pacientams, sirgusiems reumatinėmis ligomis ir vartojusiems LIFMIOR, daug dažniau pasireiškė reakcijos injekcijos vietoje (atitinkamai 9 % ir 36 %). Reakcijos injekcijos vietoje paprastai pasireiškė pirmą mėnesį. Vidutinė trukmė buvo maždaug 3-5 dienos. Daugumai LIFMIOR grupės pacientų, kuriems pasireiškė reakcijos injekcijos vietoje, gydymas nebuvo paskirtas, o daugumai tų, kuriems buvo skirtas gydymas, injekcijos vieta buvo tepama vietoje veikiančiais preparatais, pavyzdžiui, kortikosteroidais, ar paskirti geriamieji antihistamininiai preparatai. Be to, kai kuriems pacientams atsinaujino reakcijos injekcijos vietoje, t. y., kartu su odos reakcija paskutinės injekcijos vietoje pasireiškė reakcijos ankstesnių injekcijų vietose. Šios reakcijos dažniausiai buvo laikinos ir gydant nesikartojo.

Kontroliuojamų tyrimų metu pacientams, sirgusiems plokšteline psoriaze, per pirmas 12 gydymo savaičių maždaug 13,6 % LIFMIOR gydytų pacientų, palyginus su 3,4 % vartojusiųjų placebą, pasireiškė reakcijos injekcijos vietoje.

Sunkios infekcinės ligos

Placebu kontroliuojamais tyrimais nebuvo nustatyta sunkių infekcijų (mirtinų, pavojingų gyvybei, reikalaujančių stacionarinio gydymo ar gydymo intraveniniais antibiotikais) padažnėjimo. Sunkios infekcinės ligos pasireiškė 6,3 % pacientų, sergančių reumatoidiniu artritu, iki 48 mėnesių vartojusių LIFMIOR. Nustatytos šios infekcijos: abscesas (įvairiose vietose), bakteriemija, bronchitas, bursitas, celiulitas, cholecistitas, viduriavimas, divertikulitas, endokarditas (įtariamas), gastroenteritas, B hepatitas, herpes zoster, kojų opos, burnos infekcija, osteomielitas, otitas, peritonitas, pneumonija, pielonefritas, sepsis, pūlinis artritas, sinusitas, odos infekcija, odos opos, šlapimo takų infekcija, vaskulitas ir žaizdų infekcija. Dvejų metų trukmės aktyviai kontroliuojamo tyrimo metu nustatyta, kad visose trijose grupėse – LIFMIOR, metotreksato bei LIFMIOR ir metotreksato derinio – sunkių

infekcijų pasireiškimo dažnumas buvo panašus. Tačiau negalima atmesti tikimybės, kad LIFMIOR ir metotreksato derinys infekciją galėtų sukelti dažniau.

Iki 24 savaičių trukusių placebu kontroliuojamų tyrimų duomenimis, plokšteline psoriaze sergančių ligonių infekcijų dažnis LIFMIOR ir placebu gydytų pacientų grupėse nesiskyrė. LIFMIOR vartojusiems pacientams pasitaikė sunkių infekcijų – celiulitas, gastroenteritas, pneumonija, cholecistitas, osteomielitas, gastritas, apendicitas, streptokokinis fasciitas, miozitas, sepsinis šokas, divertikulitas ir abscesas. Dvigubai aklų ir atvirų tyrimų metu vienam pacientui, sirgusiam psoriaziniu artritu, atsirado sunki infekcija (plaučių uždegimas).

Vartojant LIFMIOR buvo pranešta apie sunkias ir mirtinas infekcijas, kurias galėjo sukelti šie patogenai: bakterijos, mikobakterijos (tarp jų tuberkuliozės), virusai ir grybeliai. Kai kuriems pacientams, kurie, be reumatoidinio artrito, sirgo kitomis gretutinėmis ligomis (pavyzdžiui, diabetu, staziniu širdies nepakankamumu, anksčiau buvusia aktyvia ar lėtine infekcija), infekcinės ligos prasidėjo per keletą pirmųjų LIFMIOR vartojimo savaičių (žr. 4.4 skyrių). Gydymas LIFMIOR gali padidinti ligonių, kuriems nustatytas sepsis, mirštamumą.

Vartojant LIFMIOR nustatyta oportunistinių infekcijų, įskaitant invazines grybelių, parazitų (įskaitant pirmuonis), virusų sukeliamas infekcijas (įskaitant herpes zoster), bakterijų sukeliamas infekcijas (tarp jų Listeria ir Legionella) bei atipines mikobakterijų sukeliamas infekcijas. Apibendrintais klinikinių tyrimų duomenimis, bendras oportunistinių infekcijų dažnis ištyrus 15 402 tiriamųjų, vartojusių LIFMIOR, sudarė 0,09 %. Pagal ekspoziciją įvertintas dažnis buvo 0,06 atvejų 100 pacientų per metus. Po vaistinio preparato registracijos maždaug pusę iš visų pasaulyje nustatytų oportunistinių infekcijų atvejų sudarė invazinės grybelinės infekcijos. Dažniausiai nustatytos invazinės grybelinės infekcijos įskaitant Candida, Pneumocystis, Aspergillus ir Histoplasma. Invazinės grybelinės infekcijos sudarė daugiau kaip pusę pacientų, kuriems pasireiškė oportunistinių infekcijų, mirties atvejų. Dažniausiai infekcijos mirtimi baigėsi pacientams, sirgusiems Pneumocystis pneumonija, nepatikslintomis sisteminėmis grybelinėmis infekcijomis ir aspergiloze (žr. 4.4 skyrių).

Autoantikūnai

Suaugusių pacientų kraujo serume daugybę kartų skirtingu metu buvo tirti autoantikūnai. Iš visų reumatoidiniu artritu sergančių ligonių, kuriems buvo atliktas antinuklearinių antikūnų (ANA) tyrimas, jų naujai atsirado (≥ 1:40) dažniau LIFMIOR (11 %) nei placebo (5 %) grupėse. Ligonių, kuriems naujai susidarė antikūnų prieš dvigrandę DNR, procentas taip pat buvo didesnis tiriant radioimuninės analizės (15 % pacientų, vartojusių LIFMIOR, ir 4 % - placebą) ir Crithidia luciliae (3 % pacientų, vartojusių LIFMIOR, ir nė vieno - placebo grupėje) metodais. Ligoniams, gydytiems LIFMIOR, antikardiolipino antikūnų atsirado taip pat panašiai dažniau, palyginti su placebo grupe. Ar ilgalaikis LIFMIOR vartojimas daro įtaką autoimuninių ligų vystymuisi, nežinoma.

Retai pacientams, įskaitant ir tuos, kuriems nustatytas teigiamas reumatoidinis faktorius, atsirado kitų autoantikūnų; tai buvo susiję su į vilkligę panašiu sindromu ar bėrimu, klinikiniais simptomais ir biopsijos rezultatais atitinkančiu poūmę odos vilkligės formą ar diskoidinę vilkligę.

Pancitopenija ir aplastinė anemija

Po vaistinio preparato registracijos buvo pranešimų apie pancitopenijos ir aplastinės anemijos atvejus; kai kurie iš jų baigėsi mirtimi (žr. 4.4 skyrių).

Intersticinė plaučių liga

Po vaistinio preparato registracijos nustatyti intersticinės plaučių ligos atvejai (įskaitant plaučių uždegimą ir plaučių fibrozę), kai kurie iš jų baigėsi mirtimi.

Vartojimas kartu su anakinra

Suaugusiems ligoniams, vartojantiems LIFMIOR ir anakinrą kartu, sunkios infekcinės ligos pasireiškė dažniau nei ligoniams, kurie vartojo vien LIFMIOR, o 2 % (3 iš 139) ligonių pasireiškė neutropenija (absoliutus neutrofilų skaičius < 1000/mm3). Vienam ligoniui su neutropenija prasidėjo celiulitas, kuris praėjo atsigulus į ligoninę (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius).

Vaikų populiacija

Žr. Saugumo profilio santrauka.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

Klinikiniais reumatoidiniu artritu sergančių pacientų tyrimais nebuvo pastebėta dozę ribojančio toksiškumo. Didžiausia tiriamoji dozė buvo apkrovimo 32 mg/m2 dozė, švirkščiama į veną, paskui – 16 mg/m2 dozės po oda du kartus per savaitę. Vienam reumatoidiniu artritu sergančiam pacientui, per klaidą susišvirkštusiam po 62 mg LIFMIOR po oda dukart per savaitę 3 savaites, nepasireiškė joks nepageidaujamas poveikis. Priešnuodžio LIFMIOR nėra.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – imunosupresantai, naviko nekrozės faktoriaus (TNF-α) inhibitoriai, ATC kodas – L04AB01.

Naviko nekrozės faktorius (TNF) yra reumatoidinio artrito sukelto uždegimo metu vyraujantis citokinas. TNF kiekis taip pat padidėja ligonių, sergančių psoriaziniu artritu, sinovijoje ir psoriazės plokštelėse bei pacientų, sergančių ankiloziniu spondilitu, serume ir sinoviniame audinyje. Sergant plokšteline psoriaze, dėl uždegimo ląstelių, įskaitant T ląsteles, infiltracijos psoriazės pažeistame audinyje susidaro didesnė TNF koncentracija, palyginus su koncentracija nepažeistoje odoje. Etanerceptas konkurenciniu būdu slopina TNF jungimąsi prie ląstelės paviršiaus receptorių ir tokiu būdu mažina TNF biologinį aktyvumą. Uždegimo citokinai TNF ir limfotoksinas jungiasi prie dviejų skirtingų ląstelės paviršiaus receptorių: 55 kilodaltonų (p55) ir 75 kilodaltonų (p75) naviko nekrozės faktoriaus receptorių (TNFR). Natūraliai abu TNFR gali būti susijungusios su membrana ir tirpios formos. Manoma, kad tirpūs TNFR reguliuoja TNF biologinį aktyvumą.

TNF ir limfotoksinas daugiausia yra homotrimerai ir jų biologinis aktyvumas priklauso nuo kovalentinio jungimosi prie ląstelės paviršiaus TNFR. Tirpių dimerinių receptorių, tokių kaip etanerceptas, afiniškumas TNF yra didesnis negu monomerinių receptorių, todėl jie daug stipriau konkurenciniu būdu slopina TNF jungimąsi prie jam specifiškų ląstelės receptorių. Be to, imunoglobulino Fc sritis, panaudota konstruojant sulietą receptoriaus dimero baltymą, pailgina preparato pusinės eliminacijos laiką kraujo serume.

Veikimo mechanizmas

Sergant reumatoidiniu artritu ir ankiloziniu spondilitu bei odos pažeidimu esant plokštelinei psoriazei, didžiąją dalį pakitimų sukelia uždegimo molekulės, tarpusavyje susijusios ir kontroliuojamos TNF. Manoma, kad etanercepto veikimo būdas yra konkurencinis TNF jungimosi prie ląstelės paviršiaus TNFR blokavimas ir TNF sukeltų ląstelės biologinių reakcijų slopinimas. Etanerceptas taip pat gali keisti kitų molekulių (pvz., citokinų, adhezijos molekulių ar proteinazių), kurias TNF indukuoja ar reguliuoja, biologinį aktyvumą.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Šioje dalyje pateikti trijų idiopatinio jaunatvinio artrito, vieno vaikų bei paauglių plokštelinės psoriazės, keturių suaugusiųjų reumatoidinio artrito ir keturių suaugusiųjų plokštelinės psoriazės tyrimų duomenys.

Vaikų populiacija

Vaikai ir paaugliai, sergantys idiopatiniu jaunatviniu artritu

LIFMIOR saugumas ir veiksmingumas buvo įvertinti dviejų dalių tyrimu, kuriame dalyvavo 69 vaikai, sergantys poliartikuliarinės eigos jaunatviniu (juveniliniu) idiopatiniu artritu (poliartritu, oligoartritu, sisteminė pradžia), kurio pradžia buvo įvairi. Į tyrimą buvo priimti nuo 4 iki 17 metų pacientai, sergantys vidutinio sunkumo ir sunkiu aktyviu poliartikuliarinės eigos jaunatviniu (juveniliniu) idiopatiniu artritu, kuriems pasireiškė atsparumas gydymui metotreksatu arba pacientai tokio gydymo netoleravo. Pacientai vartojo pastovią vieno nesteroidinio vaistinio preparato nuo uždegimo dozę ir (arba) prednizoloną (< 0,2 mg/kg kūno svorio per parą arba ne daugiau kaip 10 mg). Pirmoje tyrimo dalyje visiems pacientams du kartus per savaitę buvo švirkščiama po 0,4 mg/kg (didžiausia vienkartinė 25 mg dozė) LIFMIOR po oda. Antrojoje tyrimo dalyje 90-tą tyrimo parą pacientai, kuriems pasireiškė klinikinis atsakas, atsitiktiniu būdu buvo suskirstyti į grupes ir toliau 4 mėnesius vartojo LIFMIOR ar placebą ir buvo vertinamas ligos paūmėjimas. Atsakas buvo įvertintas pagal jaunatvinio reumatoidinio artrito ACR Pedi 30, pagal kurį mažiausiai trys iš šešių nustatytų pagrindinių JRA kriterijų turi pagerėti ≥ 30 %, o pablogėti ≥ 30 % gali ne daugiau kaip vienas iš šešių nustatytų pagrindinių JRA kriterijų, įskaitant, aktyvaus uždegimo apimtų sąnarių skaičių, judesių ribotumą, gydytojo ir ligonio/tėvų atliktą bendros būklės įvertinimą, funkcinį įvertinimą ir eritrocitų nusėdimo greitį (ENG). Buvo laikoma, kad liga paūmėja, kai ≥ 30 % pablogėja trys iš šešių ir ≥ 30 % pagerėja ne daugiau kaip vienas iš šešių nustatytų pagrindinių JRA kriterijų ir paūmėja mažiausiai dviejų sąnarių aktyvus uždegimas.

Pirmoje tyrimo dalyje 51 iš 69 (74 %) ligonių vaistinis preparatas buvo veiksmingas ir jie buvo įtraukti į antrą tyrimo dalį. Antroje dalyje iš 25 LIFMIOR vartojusių ligonių liga paūmėjo šešiems (24 %), o iš 26, gavusių placebą, – 20-čiai (77 %) (p = 0,007). Laikotarpio nuo antrosios dalies pradžios iki paūmėjimo mediana buvo ≥ 116 dienų ligoniams, kurie buvo gydomi LIFMIOR, ir 28 dienos pacientams, kurie vartojo placebą. Kelių ligonių, kuriems 90 dieną vaistinis preparatas buvo veiksmingas ir kurie, įtraukti į antrąjį tyrimo etapą, toliau vartojo LIFMIOR, būklė ir toliau gerėjo nuo 3-io iki 7-to mėnesio, o tų, kurie gavo placebą, būklė negerėjo.

Atviru būdu atlikto tęstinio saugumo tyrimo duomenimis, 58 anksčiau nurodyto tyrimo vaikų populiacijos pacientai (nuo 4 metų įtraukimo į tyrimą metu) toliau vartojo LIFMIOR iki 10 metų. Sunkių nepageidaujamų reiškinių ir sunkių infekcinių ligų dažnis dėl ilgalaikės ekspozicijos nepadidėjo.

Ilgalaikis monoterapijos LIFMIOR (n = 103), gydymo LIFMIOR kartu su metotreksatu (n = 294) arba monoterapijos metotreksatu (n = 197) saugumas buvo įvertintas remiantis iki 3 metų trukmės registro duomenimis apie 594 vaikus ir paauglius nuo 2 iki 18 metų, kuriems buvo diagnozuotas jaunatvinis (juvenilinis) idiopatinis artritas, ir 39 nuo 2 iki 3 metų amžiaus vaikus. Bendrai, infekcinės ligos buvo dažniau diagnozuotos pacientams, gydytiems etanerceptu, palyginti su vienu metotreksatu (3,8 %, palyginti su 2 %), ir su etanerceptu susijusios infekcinės ligos buvo sunkesnės.

Kito atviru būdu atlikto vienos grupės tyrimo duomenimis, 60 pacientų, kuriems buvo diagnozuotas išplitęs oligoartritas (15 pacientų buvo nuo 2 iki 4 metų, 23 pacientai – nuo 5 iki 11 metų ir

22 pacientai nuo 12 iki 17 metų), 38 pacientai, kuriems buvo diagnozuotas su entezitu susijęs artritas (nuo 12 iki 17 metų), ir 29 pacientai, kuriems buvo diagnozuotas psoriazinis artritas (nuo 12 iki

17 metų), buvo gydyti 0,8 mg/kg LIFMIOR doze (kiekviena dozė ne didesnė kaip 50 mg), vartojama vieną kartą per savaitę 12 savaičių. Atsižvelgiant į kiekvieno JIA pogrupio duomenis, dauguma pacientų atitiko ACR Pedi 30 kriterijus ir, atsižvelgiant į antrines vertinamąsias baigtis, pavyzdžiui, pagal skaudamų sąnarių skaičių ir bendrąjį būklės įvertinimą pagal gydytoją, jų būklė pagerėjo. Saugumo duomenys atitiko kitų JIA tyrimų duomenis.

Tyrimų, kuriais būtų įvertintas ilgalaikio gydymo LIFMIOR poveikis pacientams, kurie nereaguoja į gydymą per 3 mėnesius pradėjus gydymą LIFMIOR, su pacientais, kurie serga jaunatviniu (juveniliniu) idiopatiniu artritu, neatlikta. Be to, neatlikta tyrimų, kuriais būtų įvertintas gydymo nutraukimo arba rekomenduojamos LIFMIOR dozės sumažinimo po ilgalaikio vartojimo įtaka pacientams, sergantiems JIA.

Vaikai ir paaugliai, sergantys plokšteline psoriaze

LIFMIOR veiksmingumas buvo įvertintas atliekant randomizuotą, dvigubai aklą, placebu kontroliuojamą tyrimą, kuriame dalyvavo 211 vidutinio sunkumo arba sunkia plokšteline psoriaze sergančių 4–17 metų vaikų ir paauglių (kaip rodo statinio Gydytojo bendro įvertinimo (angl. static Physicians' Global Assessment, PGA) balas ≥ 3, kuris apima ≥ 10% kūno paviršiaus plotą bei Psoriazės ploto ir sunkumo indeksą PPSI (angl. Psoriasis Area and Severity Index, PASI) ≥ 12). Dalyvauti tyrime buvo atrinkti pacientai, kuriems anksčiau buvo taikoma fototerapija ar gydymas sisteminio poveikio preparatais arba kuriems nebuvo pakankamai veiksmingas vietinis gydymas.

Pacientai 12 savaičių kartą per savaitę vartojo 0,8 mg/kg (iki 50 mg) LIFMIOR arba placebo. 12 savaitę didesni veiksmingumo rezultatai nustatyti grupėje, kuriai atsitiktinių imčių būdu buvo skirta vartoti LIFMIOR (pvz., PPSI 75), nei grupėje, kuriai atsitiktinių imčių būdu buvo skirta vartoti placebą.

Vaikų ir paauglių plokštelinės psoriazės rezultatai 12 savaitę

 

LIFMIOR

 

 

0,8 mg/kg kartą per

 

 

savaitę

Placebas

 

(N = 106)

(N = 105)

PPSI 75, n (%)

60 (57%)a

12 (11%)

PPSI 50, n (%)

79 (75%)a

24 (23%)

sPGA „nėra“ ar „minimalus“, n (%)

56 (53%)a

14 (13%)

Santrumpa: sPGA – statinis Gydytojo bendras įvertinimas a. p < 0,0001, palyginti su placebu

Po 12 savaičių dvigubai aklo gydymo laikotarpio visi pacientai dar 24 savaites kartą per savaitę vartojo 0,8 mg/kg (iki 50 mg) LIFMIOR. Atviro gydymo laikotarpio metu pastebėtas atsakas buvo panašus į atsaką, nustatytą dvigubai aklu laikotarpiu.

Randomizuoto nutraukimo laikotarpiu žymiai daugiau pacientų, atsitiktinių imčių būdu atrinktų vartoti placebą, patyrė ligos atkrytį (PASI 75 atsako praradimas), palyginti su pacientais, atsitiktinių imčių būdu atrinktais vartoti LIFMIOR. Tęsiant gydymą, atsakas išliko iki 48 savaičių.

Vieną kartą per savaitę vartojamos LIFMIOR 0,8 mg/kg (iki 50 mg) dozės ilgalaikis saugumas ir veiksmingumas buvo įvertintas 181 vaikui ir paaugliui, kuriems diagnozuota plokštelinė žvynelinė, atvirame tęstiniame iki 2 metų trukmės tyrime, kuris buvo 48 savaičių tyrimo, aptarto anksčiau, tęsinys. Ilgalaikė LIFMIOR vartojimo patirtis paprastai buvo panaši į pradinio 48 savaičių tyrimo ir neatskleidė naujų saugumo duomenų.

Suaugusieji, kuriems diagnozuotas reumatoidinis artritas

LIFMIOR veiksmingumas tirtas atsitiktinių imčių tyrimu, atliktu dvigubai aklu, placebu kontroliuojamu būdu. Tyrime dalyvavo 234 suaugę aktyviu reumatoidiniu artritu sergantys ligoniai, kurių gydymas bent vienu, tačiau ne daugiau kaip keturiais ligos eigą modifikuojančiais priešreumatiniais vaistais buvo neveiksmingas. Šešis mėnesius iš eilės du kartus per savaitę ligoniams į poodį buvo švirkščiama 10 mg ar 25 mg LIFMIOR arba placebo. Šio kontroliuojamo tyrimo rezultatai pateikti reumatoidinio artrito pagerėjimo procentu pagal Amerikos reumatologų kolegijos (ARK) kriterijus.

Po 3 ir 6 mėnesių ARK 20 ir 50 atsakas buvo didesnis tų ligonių, kurie buvo gydyti LIFMIOR, palyginti su gydytais placebu (ARK 20: LIFMIOR 62 % ir 59 %, placebas 23 % ir 11 % atitinkamai

po 3 ir 6 mėnesių; ARK 50: LIFMIOR 41 % ir 40 %, placebas 8 % ir 5 % atitinkamai po 3 ir 6 mėnesių; palyginus LIFMIOR su placebu pagal ARK 20 bei ARK 50 atsaką visais mėnesiais p < 0,01).

Po 3 ir 6 mėnesių būklė kaip ARK 70 atsakas įvertinta maždaug 15 % ligonių, gydytų LIFMIOR, ir mažiau kaip 5 %, kurie vartojo placebą. Ligoniams, gydytiems LIFMIOR, klinikinis atsakas paprastai pasireiškė 1-2 savaitę nuo gydymo pradžios ir beveik visada – po 3 mėnesių. Atsakas priklausė nuo dozės; 10 mg vartojusių ligonių rodmenys buvo tarpiniai tarp tų, kurie vartojo placebą ir 25 mg. LIFMIOR gavusių pacientų visi ARK kriterijai, taip pat kiti reumatoidinio artrito aktyvumo požymiai, neįtraukti į ARK atsako kriterijus, pvz., rytinis sąstingis, buvo žymiai geresni nei tų, kurie vartojo placebą. Sveikatos vertinimo klausimynas (SVK), į kurį įtraukti neįgalumo, gyvybingumo, psichikos, bendrosios būklės ir su artritu susijusios būklės vertinimai, buvo pildomas tyrimo metu kas trys mėnesiai. Visi SVK vertinimo rezultatai 3 ir 6 mėnesį buvo geresni LIFMIOR grupėje nei kontrolinėje grupėje.

Nutraukus LIFMIOR vartojimą, artrito simptomai paprastai atsinaujindavo per mėnesį. Atviro tyrimo duomenimis, po pertraukos iki 24 mėnesių atnaujinus gydymą LIFMIOR atsako stiprumas buvo toks pat, kaip ir nenutraukus jo. Atvirų pratęsto gydymo tyrimų duomenimis, be pertraukos vartojant LIFMIOR, ilgalaikis tvirtas atsakas tęsėsi iki 10 metų.

LIFMIOR ir metotreksato veiksmingumas lygintas atsitiktinių imčių aktyviai kontroliuojamu tyrimu, kurio svarbiausiais tikslas buvo įvertinti 632 suaugusiųjų, sergančių aktyviu reumatoidiniu artritu (< 3 metus), kurie niekada nevartojo metotreksato, būklę aklu radiografiniu tyrimu. Pacientams iki 24 mėnesių du kartus per savaitę po oda buvo švirkščiama 10 mg arba 25 mg LIFMIOR. Pirmąsias 8 tyrimo savaites metotreksato dozė buvo didinama nuo 7,5 mg per savaitę iki didžiausios 20 mg per savaitę ir tokia dozė buvo vartojama iki 24 mėnesių. Būklės pagerėjimas, įskaitant veikimo pradžią

2 savaičių laikotarpiu vartojant 25 mg LIFMIOR, buvo panašus kaip ir ankstesnių tyrimų metu ir išsilaikė iki 24 mėnesių. Tyrimo pradžioje ligonių neįgalumas buvo vidutinio laipsnio, o vidutinis SVK balas – 1,4-1,5. Vartojant 25 mg LIFMIOR 12 mėnesių būklė ryškiai pagerėjo, maždaug 44 % ligonių SVK balas tapo normalus (mažesnis nei 0,5). Toks pagerėjimas išsilaikė antraisiais šio tyrimo metais.

Šio tyrimo metu sąnarių pažeidimas buvo nustatomas radiografiniu būdu ir vertinamas bendrais ryškumo balais (BRB) ir jo sudedamosiomis dalimis – erozijos bei sąnarių plyšio susiaurėjimo balais (PSB). Rankos/riešo ir pėdos rentgenogramos buvo vertinamos tyrimo pradžioje ir 6, 12 ir

24 mėnesiais. Vartojant 10 mg LIFMIOR poveikis sąnarių pažeidimui buvo dėsningai mažiau veiksmingas nei vartojant 25 mg. Tiek 12, tiek 24 mėnesį 25 mg LIFMIOR poveikis sąnarių erozijai buvo daug geresnis nei metotreksato. BRB ir PSB skirtumai, vartojant metotreksatą ir 25 mg LIFMIOR, nebuvo statistiškai reikšmingi. Rezultatai pateikiami toliau paveiksle.

Progresavimo radiografinis vertinimas: mažiau nei 3 metus reumatoidiniu artritu sirgusių ir LIFMIOR arba metotreksatą vartojusių pacientų lyginamieji duomenys

Pokytis nuo pradinio rodmens

2,5

 

12 mėnesių

 

2,5

 

24 mėnesiai

 

 

 

2,2

 

 

 

 

 

 

 

 

2,0

 

 

 

2,0

 

 

 

1,5

1,3

 

 

1,5

1,2

1,3

 

 

 

 

 

 

 

 

1,0

0,8

0,9

 

1,0

 

 

0,9

 

 

 

0,6*

0,6

 

 

0,4*

0,4 0,4

 

 

0,5

 

0,5

 

 

 

0,0

 

 

 

0,0

 

 

 

 

BRB

Erozija

PSB

 

BRB

Erozija

PSB

 

 

 

 

Metotr.

 

 

 

 

 

 

 

LIFMIOR 25 mg

 

 

 

 

 

 

 

*p < 0,05

 

 

 

Kitu atsitiktinių imčių aktyviai kontroliuojamu dvigubai aklu veiksmingumo, saugumo ir radiografinio progresavimo tyrimu buvo lygintas gydymas 682 suaugusių pacientų, nuo 6 mėnesių iki 20 metų (mediana – 5 metai) sergančių aktyviu reumatoidiniu artritu, kuriems bent vieno ligos eigą modifikuojančio vaisto nuo reumato, išskyrus metotreksatą, poveikis buvo nepakankamas. Ligoniai gydyti LIFMIOR (25 mg du kartus per savaitę), metotreksatu (7,5-20 mg per savaitę, dozės mediana - 20 mg) arba šių vaistinių preparatų deriniu.

LIFMIOR kartu su metotreksatu vartojusių pacientų ARK 20, ARK 50, ARK 70 atsakas ir ligos aktyvumo skalės (LAS) bei SVK balų skaičius buvo žymiai geresnis tiek 24, tiek 52 savaitę, palyginti su atskirai kiekvieną vaistinį preparatą vartojusių grupių tiriamaisiais (rezultatai pateikti apačioje esančioje lentelėje). Gydymas LIFMIOR kartu su metotreksatu, palyginti su LIFMIOR monoterapija ir metotreksato monoterapija, buvo žymiai pranašesnis ir po 24 mėnesių.

Klinikinis veiksmingumas po 12 mėnesių: LIFMIOR, metotreksato bei LIFMIOR ir metotreksato derinio lyginamasis poveikis pacientams, 6 mėn.-20 metų sergantiems reumatoidiniu artritu

Vertinamas dydis

 

 

LIFMIOR +

Metotreksatas

LIFMIOR

metotreksatas

 

(n = 228)

(n = 223)

(n = 231)

Atsakas pagal ARKa

 

 

74,5 %†,

ARK 20

58,8 %

65,5 %

ARK 50

36,4 %

43,0 %

63,2 %†,

ARK 70

16,7 %

22,0 %

39,8 %†,

LAS

 

 

 

Pradinis balų skaičiusb

5,5

5,7

5,5

Balų skaičius 52 savaitęb

3,0

3,0

2,3†,

Remisija c

14 %

18 %

37 %†,

SVK

 

 

 

Pradinis

1,7

1,7

1,8

52 savaitę

1,1

1,0

0,8†,

a:Ligoniai, kurie nebaigė viso 12 mėnesių trukmės tyrimo, buvo vertinami kaip asmenys, kurių organizmas į gydymą nereagavo.

b:Ligos aktyvumo skalės (LAS) vertės yra vidurkiai.

c:Remisija nustatyta, kai LAS < 1,6

Porinis p verčių palyginimas: † = p < 0,05, palyginus LIFMIOR + metotreksatas su metotreksatu, o = p < 0,05 LIFMIOR + metotreksatas, palyginus su LIFMIOR.

Radiografinis progresavimas 12-tą mėnesį buvo daug mažesnis LIFMIOR vartojusių grupėje, palyginus su metotreksatą vartojusių grupe, tačiau šių vaistinių preparatų derinys daug veiksmingiau lėtino radiografinį progresavimą nei vienas ar kitas vaistinis preparatas (žr. paveikslą žemiau).

Radiografinis progresavimas: LIFMIOR, metotreksato bei LIFMIOR ir metotreksato derinio lyginamasis poveikis pacientams, 6 mėn. – 20 metų sergantiems reumatoidiniu artritu (12 mėnesių rezultatai)

Pokytis nuo pradinio

Metotreksatas LIFMIOR

LIFMIOR + metotreksatas

─ BRB ─ ─ Erozija ─ ─ PSB

Porinis p verčių palyginimas: * = p < 0,05 lyginant LIFMIOR su metotreksatu, † = p < 0,05 lyginant LIFMIOR + metotreksatas su metotreksatu ir = p < 0,05 lyginant LIFMIOR + metotreksatas su LIFMIOR.

Gydymas LIFMIOR kartu su metotreksatu, palyginti su LIFMIOR monoterapija ir metotreksato monoterapija, buvo žymiai pranašesnis ir po 24 mėnesių. Panašiai ir LIFMIOR monoterapija, palyginti su metotreksato monoterapija, buvo žymiai pranašesnė ir po 24 mėnesių.

Vertinant tyrimo duomenis, ligoniai, kurie dėl bet kurios priežasties pasitraukė iš tyrimo, buvo vertinami kaip pacientai, kuriems liga progresavo. Ligonių, kuriems liga po 24 mėnesių neprogresavo, procentinė dalis (BRB pokytis ≤ 0,5) buvo didesnė LIFMIOR ir metotreksato derinio grupėje, palyginti su vien LIFMIOR ir vien metotreksatą vartojusių pacientų grupėmis (atitinkamai 62 %, 50 % ir 36 %; p < 0,05). Skirtumas tarp vien LIFMIOR ir vien metotreksato vartojimo irgi buvo statistiškai reikšmingas (p < 0,05). Pacientų, tyrimo metu baigusių visą 24 mėnesių gydymą, liga neprogresavo atitinkamai 78 %, 70 % ir 61 % atvejų.

50 mg LIFMIOR vieną kartą per savaitę (dviejų 25 mg injekcijų po oda) dozės saugumas ir veiksmingumas tirtas dvigubai aklu metodu placebu kontroliuojamo tyrimo metu, kuriame dalyvavo 420 aktyviu reumatoidiniu artritu sergančių pacientų. 53 pacientai vartojo placebą, 214 pacientų – 50 mg LIFMIOR vieną kartą per savaitę ir 153 pacientų – 25 mg LIFMIOR du kartus per savaitę. 8-ą gydymo savaitę įvertinus reumatoidinio artrito požymius ir simptomus, paaiškėjo, kad abiejų LIFMIOR vartojimo būdų saugumas ir veiksmingumas panašus; 16-ą gydymo savaitę abiejų gydymo būdų panašumo (nemažesnio poveikio) nenustatyta.

Suaugę pacientai, sergantys plokšteline psoriaze

Rekomenduojama vartoti LIFMIOR pacientams, kurie nurodyti 4.1 skyriuje. Pacientai, kuriems gydymas ,,buvo nesėkmingas“ yra tie ligoniai, kuriems visų trijų pagrindinių sisteminio gydymo būdų poveikis buvo nepakankamas [psoriazės ploto ir sunkumo indeksas (PPSI) < 50 arba PGA mažesnis už gerą] arba liga progresavo, nors buvo gydoma tinkamomis dozėmis pakankamai ilgą laiką, kad būtų galima įvertinti atsaką bent į vieną iš trijų turimų pagrindinių sisteminio gydymo būdų.

LIFMIOR veiksmingumas su kitais sisteminio gydymo būdais pacientams, sergantiems vidutinio sunkumo ir sunkia psoriaze (kuriai kitas sisteminis gydymas buvo veiksmingas), tiesiogiai lyginant LIFMIOR ir kitą sisteminio gydymo būdą, netirtas. Vietoj to gydymo LIFMIOR saugumas ir veiksmingumas tirtas keturiuose randomizuotuose, dvigubai akluose ir placebu kontroliuojamuose tyrimuose. Svarbiausias veiksmingumo rodmuo visų keturių tyrimų metu buvo pacientų skaičius kiekvienoje grupėje, kuriems 12-tą preparato vartojimo savaitę PPSI buvo 75 (t. y., ne mažesnis kaip 75 % pagerėjimas pagal psoriazės ploto ir sunkumo indekso rodmenį, lyginant su pradžioje buvusia būkle).

Pirmame tyrime, kuris buvo antros fazės tyrimas, dalyvavo ≥ 18 metų pacientai, kuriems aktyvi, bet stabili plokštelinė psoriazė buvo apėmusi ≥ 10 % kūno paviršiaus. Iš šimto dvylikos (112) pacientų atsitiktiniu būdu parinkti asmenys 24 savaites du kartus per savaitę vartojo po 25 mg LIFMIOR dozę (n=57) arba placebą (n=55).

Antrame tyrime stebėti 652 pacientai, sergantys lėtine plokšteline psoriaze, įtraukti pagal tuos pačius kriterijus, kaip ir pirmame tyrime, be to, jų psoriazės ploto ir sunkumo indeksas (PPSI) atrankos metu buvo mažiausiai 10. LIFMIOR šiems pacientams skirtas 6 mėnesius iš eilės po 25 mg vieną kartą per savaitę, 25 mg du kartus per savaitę arba 50 mg du kartus per savaitę. Pirmas 12 dvigubai aklo gydymo savaičių pacientai vartojo placebą arba vieną iš trijų aukščiau minėtų LIFMIOR dozių. Po 12 savaičių placebą vartoję pacientai aklu būdu pradėti gydyti LIFMIOR (25 mg du kartus per savaitę). Aktyvaus gydymo grupių pacientai tęsė pradžioje paskirto vaistinio preparato vartojimą iki 24 savaičių.

Trečiame tyrime dalyvavo 583 pacientai, įtraukti pagal tuos pačius įtraukimo kriterijus, kaip ir antrame tyrime. Šiame tyrime pacientai vartojo 25 mg arba 50 mg LIFMIOR dozę arba placebą du kartus per savaitę 12 savaičių, o po to atviru būdu visi pacientai dar 24 savaites vartojo 25 mg LIFMIOR du kartus per savaitę.

Ketvirtame tyrime buvo vertinami 142 pacientai, įtraukti pagal panašius įtraukimo kriterijus kaip ir antrame ir trečiame tyrimuose. Šiame tyrime pacientai vartojo 50 mg LIFMIOR arba placebo dozę kartą per savaitę 12 savaičių, po to atviru būdu visi pacientai dar 12 savaičių vartojo 50 mg LIFMIOR dozę kartą per savaitę.

Pirmame tyrime žymiai didesniam LIFMIOR vartojusių pacientų skaičiui (30 %) dvyliktą savaitę buvo PPSI 75, palyginus su placebą vartojusių pacientų grupe (2 %) (p < 0,0001). Dvidešimt ketvirtą savaitę LIFMIOR vartojusių grupėje 56 % pacientų buvo PPSI 75, palyginus su 5 % vartojusių placebą.

Svarbiausi antro, trečio ir ketvirto tyrimų duomenys pateikti žemiau.

Poveikis psoriaze sergantiems pacientams 2, 3 ir 4 tyrimuose

 

--------------------

 

--------------2 tyrimas

 

----------------------3 tyrimas

------------------4 tyrimas

 

 

 

---

 

 

 

-

 

 

----

 

 

 

---------------

LIFMIOR---------

 

 

--------LIFMIOR-----

 

-------

 

 

 

 

-----

 

 

 

--

 

LIFMIOR------

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

50 mg

50 mg

 

 

 

 

 

 

 

25 mg

50 mg

 

kartą

kartą

 

 

25 mg

50 mg

 

du kartus

du kartus

 

per

per

 

Place-

du kartus

du kartus per

Place

per

per

Place-

savait

savait

 

bas

per savaitę

savaitę

-bas

savaitę

savaitę

bas

ę

ę

 

n =

n

n

n =

n =

n =

n = 196

n = 196

n = 46

n = 96

n = 90

 

=16

=16

12 sav.

12 sav.

 

12 sav.

 

 

sav.

sav.

sav.a

Atsakas

 

sav.

sav.a

sav.

 

 

 

 

 

(%)

 

sav.

sav.a

 

 

 

 

 

 

 

 

PPSI 50

58*

74*

64*

77*

69*

PPSI 75

34*

49*

34*

49*

38*

SBDVb,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aiškus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

arba

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

beveik

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aiškus

34*

49*

39*

57*

39*

*p 0.0001 palyginus su placebu

a.Antrame ir ketvirtame tyrimuose statistinis palyginimas su placebu 24 savaitę neatliktas, nes pradžioje placebą vartojusios grupės pacientai 13–24 savaitę vartojo 25 mg LIFMIOR du kartus per savaitę arba 50 mg LIFMIOR kartą per savaitę.

b.Statinis bendrasis dermatologinis vertinimas. Aiškūs arba beveik aiškūs apibrėžiami kaip 0 arba 1 skalėje nuo 0 iki 5.

Plokšteline psoriaze sergantiems pacientams, vartojusiems LIFMIOR, palyginus su placebą vartojusiais pasireiškė reikšmingas pagerėjimas per pirmąjį vizitą (2 savaitės) ir išliko 24 gydymo savaites.

Antrame tyrime buvo gydymo nutraukimo periodas: ligoniai, kurių PPSI dvidešimt ketvirtą savaitę buvo ne mažesnis kaip 50 %, nutraukė preparato vartojimą. Neskyrus gydymo stebėta, ar pacientams nepasireikš atoveiksmio reakcija (PPSI ≥ 150 % pradinio lygmens) ir per kiek laiko liga atsinaujins (pagerėjimo sumažėjimas mažiausiai per pusę, vertinant gydymo pradžioje ir 24 savaitę). Nutraukus preparato vartojimą, psoriazės simptomai palaipsniui atsinaujino vidutiniškai per 3 mėnesius. Ligos atoveiksminio paūmėjimo nebuvo ir sunkių su psoriaze susijusių nepageidaujamų reiškinių nepasitaikė. Yra duomenų, kad pacientams, kuriems preparatas buvo veiksmingas gydymo pradžioje, gydymo pakartojimas yra naudingas.

Trečiame tyrime daugumai pacientų (77 %), kurie atsitiktinės atrankos būdu pradžioje vartojo 50 mg du kartus per savaitę LIFMIOR dozę ir kuriems dvyliktą savaitę dozė buvo sumažinta iki 25 mg du kartus per savaitę, PPSI 75 išliko ir 36 savaitę. Pacientams, kurie viso tyrimo metu vartojo 25 mg du kartus per savaitę, PPSI 75 ir toliau gerėjo tarp 12-36 savaitės.

Ketvirtame tyrime žymiai didesniam LIFMIOR vartojusių pacientų skaičiui (38 %) dvyliktą savaitę buvo PPSI 75, palyginti su placebą vartojusių pacientų grupe (2 %) (p < 0,0001). 50 mg dozę vieną kartą per savaitę viso tyrimo metu vartojusių pacientų grupėje veiksmingumas toliau didėjo ir dvidešimt ketvirtą savaitę 71 % pacientų buvo PPSI 75.

Ilgalaikių (iki 34 mėnesių trukmės) atvirų tyrimų, kuriuose LIFMIOR buvo vartojamas be pertraukos, metu klinikinis atsakas buvo ilgalaikis, o saugumas buvo panašus į trumpesnės trukmės tyrimų.

Klinikinių tyrimų duomenų analizė neparodė jokių pradinės ligos savybių, kurios padėtų gydytojams parinkti tinkamiausią dozavimo variantą (su pertraukomis arba nenutrūkstamą). Todėl su pertraukomis arba nenutrūkstamo gydymo variantą gydytojas turi parinkti savo nuožiūra ir remdamasis konkretaus paciento poreikiais.

Antikūnai prieš LIFMIOR

Kai kurių etanerceptu gydytų tiriamųjų serume aptikta antikūnų prieš etanecerptą. Visi šie antikūnai nebuvo neutralizuojantys ir bendrai buvo laikino pobūdžio. Koreliacijos tarp antikūnų susidarymo ir klinikinio atsako arba nepageidaujamų reiškinių nenustatyta.

Klinikinių tyrimų metu tiriamiesiems, iki 12 mėnesių vartojusiems patvirtintas etanercepto dozes, bendras antikūnų prieš etanerceptą susidarymas siekė apie 6 % reumatoidiniu artritu sergantiems tiriamiesiems, 7,5 % psoriaziniu artritu, 2 % ankiloziniu spondilitu, 7 % psoriaze, 9,7 % vaikų ir paauglių psoriaze ir 4,8 % idiopatiniu jaunatviniu artritu sergantiems tiriamiesiems.

Numatoma, kad ilgalaikių (iki 3,5 metų trukmės) tyrimų metu tiriamųjų, kuriems susidarė antikūnų prieš etanerceptą, dalis laikui bėgant didės. Tačiau dėl trumpalaikio pobūdžio kiekvieno vertinimo

metu antikūnų nustatymo dažnis paprastai sudarė mažiau kaip 7 % reumatoidiniu artritu ir psoriaze sergantiems tiriamiesiems.

Ilgalaikio psoriazės tyrimo metu, pacientams 96 savaites vartojant 50 mg du kartus per savaitę, kiekvieno vertinimo metu antikūnų nustatymo dažnis buvo maždaug 9 %.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Etanercepto kiekis kraujo serume buvo tiriamas imunofermentinės analizės (ELISA) metodu, kuriuo galima nustatyti tiek pirminį junginį, tiek jo skilimo medžiagas.

Specialių grupių pacientai

Inkstų funkcijos sutrikimas

Nors pacientams ir savanoriams pavartojus radioaktyvaus žymėtojo etanercepto, radioaktyvi medžiaga buvo eliminuojama su šlapimu, etanercepto koncentracijų padidėjimo pacientų, kuriems yra ūminis inkstų funkcijos nepakankamumas, organizme nepastebėta. Dozavimo dėl inkstų funkcijos sutrikimo keisti nereikia.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Etanercepto koncentracijų padidėjimo pacientų, kuriems yra ūminis kepenų funkcijos nepakankamumas, organizme nepastebėta. Dozavimo dėl kepenų funkcijos sutrikimo keisti nereikia.

Vaikų populiacija

Vaikai ir paaugliai, sergantys idiopatiniu jaunatviniu artritu

69 jaunatviniu idiopatiniu poliartikuliarinės eigos artritu sergantiems 4-17 metų ligoniams tyrimo metu du kartus per savaitę tris mėnesius buvo skiriama po 0,4 mg/kg kūno svorio LIFMIOR dozė. Koncentracijos kraujo serume kreivė buvo panaši į tą, kuri gauta tiriant reumatoidiniu artritu sergančius suaugusius ligonius. Jauniausio vaiko (4 metų) klirensas buvo mažesnis (padidėjęs, kai buvo koreguotas pagal svorį), palyginus su vyresnių vaikų (12 metų) ir suaugusiųjų. Modeliuojant dozavimą nustatyta, kad koncentracija vyresnių vaikų ir paauglių (10-17 metų) kraujo serume bus panaši į tą, kuri būna ir suaugusiems ligoniams, jaunesnių vaikų vaistinio preparato koncentracija bus pastebimai mažesnė.

Vaikai ir paaugliai, sergantys plokšteline psoriaze

Plokšteline psoriaze sergantiems vaikams ir paaugliams (nuo 4 iki 17 metų amžiaus) kartą per savaitę iki 48 savaičių buvo skiriama 0,8 mg/kg (iki maksimalios 50 mg savaitės dozės) etanercepto. Vidutinė pastovi koncentracija serume buvo 1,6–2,1 mcg/ml 12, 24 ir 48 savaitėmis. Šios vidutinės koncentracijos plokšteline psoriaze sergantiems pacientams buvo panašios į tas, kurios buvo nustatytos jaunatviniu idiopatiniu artritu sergantiems pacientams (gydytiems 0,4 mg/kg etanercepto du kartus per savaitę, iki maksimalios 50 mg savaitės dozės). Šios vidutinės koncentracijos buvo panašios į tas, kurios buvo nustatytos plokšteline psoriaze sergantiems suaugusiems pacientams, gydytiems 25 mg etanercepto du kartus per savaitę.

Suaugusieji

Absorbcija

Etanerceptas, sušvirkštas po oda, rezorbuojasi lėtai. Vaistinio preparato koncentracija po vienkartinės injekcijos pasiekia maksimalią maždaug po 48 val. Absoliutus bioprieinamumas – 76 %. Manoma, kad vaistinio preparato švirkščiant du kartus per savaitę pusiausvyrinė koncentracija maždaug du kartus didesnė nei po vienkartinės dozės. Sveikiems savanoriams sušvirkštus po oda vienkartinę 25 mg LIFMIOR dozę didžiausios koncentracijos serume vidurkis buvo 1,65 ± 0,66 g/ml, o plotas po kreive

– 235 ± 96,6 μg·h/ml.

Vidutinės koncentracijos gydomų RA sergančių pacientų serume pusiausvyros apykaitos sąlygomis vartojant 50 mg LIFMIOR dozę vieną kartą per savaitę (n = 21), palyginti su 25 mg LIFMIOR doze

du kartus per savaitę (n = 16), buvo atitinkamai Cmax – 2,4 mg/l, palyginti su 2,6 mg/l, Cmin – 1,2 mg/l, palyginti su 1,4 mg/l, ir dalinis AUC – 297 mg val./l, palyginti su 316 mg val./l. Atviru būdu atliktas vienkartinės dozės dviejų gydymo būdų kryžminis tyrimas, kuriame dalyvavo sveiki savanoriai, parodė, kad suleista vienkartinė 50 mg/ml etanercepto dozės injekcija yra bioekvivalentiška dviem vienu metu suleistoms 25 mg/ml dozių injekcijoms.

Anklioziniu spondilitu sergančių pacientų populiacijos farmakokinetikos savybių analizės duomenimis, etanercepto pusiausvyros apykaitos AUC, vartojant 50 mg LIFMIOR dozę vieną kartą per savaitę (n = 154) ir 25 mg dozę du kartus per savaitę (n = 148), buvo atitinkamai 466 g val./ml ir 474 g val./ml.

Pasiskirstymas

Etanercepto koncentracijos kitimą laike galima aprašyti dviejų eksponenčių kreive. Etanercepto centrinis pasiskirstymo tūris yra 7,6 1, o pasiskirstymo tūris esant pusiausvyrinei koncentracijai – 10,4 1.

Eliminacija

Etanerceptas iš organizmo pašalinamas lėtai. Pusinės eliminacijos laikas ilgas – maždaug 70 val. Ligonių, sergančių reumatoidiniu artritu, klirensas yra maždaug 0,066 l/val. ir yra šiek tiek mažesnis už tą, kuris nustatytas sveikiems savanoriams (0,11 l/val.). Pacientų, kurie serga reumatoidiniu artritu, ankiloziniu spondilitu arba plokšteline psoriaze, LIFMIOR farmakokinetika yra panaši.

Aiškių farmakokinetikos skirtumų tarp vyrų ir moterų nenustatyta.

Tiesinis pobūdis

Dozės proporcingumas nebuvo oficialiai įvertintas, bet akivaizdaus klirenso prisotinimo visoje dozavimo kitimo srityje nepastebėta.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Toksikologinių LIFMIOR tyrimų metu nenustatytas toksinis dozę ribojantis poveikis ar toksiškumas veikiamam organui. Remiantis daugelio in vitro ir in vivo tyrimų duomenimis, manoma, kad LIFMIOR nepasižymi genotoksiniu poveikiu. Kancerogeniškumo ir įprastinių įtakos vaisingumui bei postnatalinio toksiškumo įvertinimo tyrimų su LIFMIOR neatlikta dėl graužikų organizme susidarančių neutralizuojančių antikūnų.

Pelėms ir žiurkėms sušvirkštus vienkartinę 2000 mg/kg dozę po oda ar vienkartinę 1000 mg/kg dozę į veną, LIFMIOR nesukelia žymaus toksiškumo ar gyvūnų gaišto. Cynomolgus beždžionėms 4 ar 26 savaites iš eilės du kartus per savaitę švirkščiamas po oda 15 mg/kg LIFMIOR nesukėlė toksinio dozę ribojančio poveikio ar toksiškumo organui-taikiniui. Sušvirkštus tokią dozę, AUC apibrėžiančios vaistinio preparato koncentracijos serume buvo daugiau kaip 27 kartus didesnės už tas, kurios nustatytos žmonėms, vartojantiems rekomenduojamą 25 mg dozę.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Milteliai

Manitolis (E421)

Sacharozė

Trometamolis

Tirpiklis

Injekcinis vanduo

6.2 Nesuderinamumas

Suderinamumo tyrimų neatlikta, todėl šio vaistinio preparato maišyti su kitais negalima.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai.

Mikrobiologiniu požiūriu, ištirpintas vaistinis preparatas turi būti suvartotas nedelsiant. Cheminiu ir fizikiniu požiūriu išlieka stabilus vartojimui 6 valandas po ištirpinimo, esant ne aukštesnei nei 25°C temperatūrai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti šaldytuve (2 ºC – 8 ºC). Negalima užšaldyti.

LIFMIOR galima laikyti ne aukštesnėje kaip 25 C temperatūroje vieną iki keturių savaičių laikotarpį, po kurio jis neturėtų būti laikomas šaldytuve dar kartą. Po keturių savaičių iš šaldytuvo išimtą nesuvartotą LIFMIOR reikia sunaikinti.

Paruošto vaistinio preparato laikymo sąlygos nurodytos 6.3 skyriuje.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Skaidraus stiklo (4 ml I tipo) flakonai, užkimšti guminiu kamščiu, padengtu aliuminiu ir nuplėšiamu plastikiniu dangteliu. LIFMIOR tiekiamas kartu su injekciniu bakteriostatiniu vandeniu užpildytais švirkštais. Švirkštai yra iš I tipo stiklo.

Dėžutėje yra 4 flakonai su LIFMIOR, 4 injekciniu užpildyti vandeniu švirkštai, 4 adatos, 4 flakono adapteriai ir 8 spiritu suvilgyti tamponai.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Vartojimo ir ruošimo instrukcija

Prieš vartojimą ir švirkštimą po oda, LIFMIOR ištirpinamas 1 ml injekcinio vandens. Tirpalas turi būti skaidrus ir bespalvis ar blyškiai gelsvas, be gabalėlių, dribsnių ar dalelių. Flakone gali likti baltų putų

– tai normalu. Jeigu visi milteliai flakone neištirpsta per 10 minučių, LIFMIOR vartoti draudžiama. Tokiu atveju paimkite naują flakoną ir tirpinkite iš naujo.

Išsamią LIFMIOR flakono turinio ruošimo ir ištirpinto LIFMIOR preparato vartojimo instrukciją žr. pakuotės lapelio 7 skyriuje ,,LIFMIOR tirpalo ruošimo ir švirkštimo taisyklės“.

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7. REGISTRUOTOJAS

Pfizer Limited

Ramsgate Road

Sandwich

Kent CT13 9NJ

Jungtinė Karalystė

8. REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/16/1165/001

9. REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data: {MMMM m. {mėnesio} DD d.}

Paskutinio perregistravimo data: {MMMM m. {mėnesio} DD d.}

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai