Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

MabThera (rituximab) – Preparato charakteristikų santrauka - L01XC02

Updated on site: 08-Oct-2017

Vaisto pavadinimasMabThera
ATC kodasL01XC02
Sudėtisrituximab
GamintojasRoche Registration Ltd

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

MabThera 100 mg koncentratas infuziniam tirpalui

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekviename ml yra 10 mg rituksimabo.

Kiekviename flakone yra 100 mg rituksimabo.

Rituksimabas yra genų inžinerijos būdu pagamintas chimerinis pelės ir žmogaus monokloninių antikūnų preparatas; tai–glikozilintas imunoglobulinas, kurį sudaro žmogaus IgG1 pastoviųjų sričių ir pelės lengvųjų bei sunkiųjų grandinių kintamųjų sričių sekos. Antikūnai gaminami žinduolių (kininių žiurkėnukų kiaušidžių) ląstelių suspensijos kultūroje ir gryninami afininės bei jonų mainų chromatografijos metodais, įskaitant specifinį virusų inaktyvinimą ir šalinimą.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Koncentratas infuziniam tirpalui.

Skaidrus bespalvis skystis.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

MabThera vartojamas suaugusiems asmenims gydyti pagal toliau išvardytas indikacijas.

Ne Hodžkino limfoma (NHL)

MabThera vartojamas negydytai III–IV stadijos folikulinei limfomai gydyti kartu su chemoterapija.

MabThera vartojamas palaikomajam folikulinės limfomos gydymui pacientams, kurių indukcinė terapija buvo veiksminga.

MabThera monoterapija taikoma gydyti III–IV stadijos folikulinę limfomą, atsparią chemoterapijai arba antrą ar daugiau kartų pasikartojusią po chemoterapijos.

MabThera taip pat vartojamas CD20 teigiamai difuzinei didelių B ląstelių ne Hodžkino limfomai gydyti kartu su CHOP (ciklofosfamido, doksorubicino, vinkristino, prednizolono) chemoterapija.

Lėtinė limfocitinė leukemija (LLL)

MabThera kartu su chemoterapija vartojamas anksčiau negydyta ir recidyvuojančia/atsparia LLL sergantiems pacientams gydyti. Nėra pakankamai duomenų apie pacientų, gydytų monokloniniais antikūnais, įskaitant MabThera, arba pacientų, atsparių ankstesniam gydymui MabThera kartu su chemoterapija, veiksmingumą ir saugumą.

Daugiau informacijos žr. 5.1 skyriuje.

Reumatoidinis artritas

MabThera kartu su metotreksatu skiriamas gydyti suaugusiems pacientams, sergantiems sunkiu aktyviu reumatoidiniu artritu, kai gydymas kitais ligos eigą keičiančiais vaistais nuo reumato (LEKVNR) buvo nepakankamai veiksmingas ar netoleruojamas, įskaitant vienkartinį ar daugiau bandymų gydyti naviko nekrozės faktoriaus (NNF) inhibitoriais.

Įrodyta, kad kartu su metotreksatu vartojamas MabThera sulėtina rentgenu nustatomo sąnarių pažeidimo progresavimą ir pagerina fizinę funkciją.

Granuliomatozė su poliangitu ir mikroskopinis poliangitas

MabThera kartu su gliukokortikoidais skiriamas remisijai sukelti suaugusiems pacientams, sergantiems sunkia, aktyvios eigos granuliomatoze su poliangitu (Wegener’io) (GPA) ir mikroskopiniu poliangitu (MPA).

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

MabThera turi būti skiriamas atidžiai prižiūrint patyrusiam sveikatos priežiūros specialistui tokioje patalpoje, kurioje yra visos gaivinimo priemonės neatidėliotinai pagalbai teikti (žr. 4.4 skyrių).

Prieš kiekvieną MabThera vartojimą būtina visada skirti premedikaciją, susidedančią iš antipiretiko ir antihistamininio vaistinio preparato (pvz., paracetamolio ir difenhidramino).

Reikia apsvarstyti premedikacijos gliukokortikoidais poreikį tais atvejais, kai ne Hodžkino limfoma arba lėtine limfocitine leukemija sergantiems pacientams gydyti MabThera nėra skiriamas kartu su chemoterapija, kurios sudėtyje yra ir gliukokortikoidų.

Reumatoidiniu artritu sergantiems pacientams 30 minučių prieš MabThera infuziją turi būti suleista premedikacija 100 mg metilprednizolono doze į veną, kad rečiau pasireikštų ir būtų lengvesnės su infuzija susijusios reakcijos.

Granuliomatoze su poliangitu (Vegenerio (Wegener) granuliomatoze) arba mikroskopiniu poliangitu sergantiems pacientams prieš pirmąją MabThera infuziją 1–3 dienas rekomenduojama į veną suleisti po 1000 mg metilprednizolono paros dozę (paskutinioji metilprednizolono dozė gali būti leidžiama tą pačią dieną kaip pirmoji MabThera infuzija). Vėliau gydymo MabThera metu ir po jo reikia skirti

1 mg/kg kūno svorio per parą per burną vartojamo prednizono dozę (negalima viršyti 80 mg paros dozės, o vėliau dozę kaip galima greičiau mažinti, atsižvelgiant į klinikinį poreikį).

Dozavimas

Svarbu patikrinti vaistinio preparato ženklinimą ir įsitikinti, kad pacientui ketinama skirti tinkamą gydytojo paskirtą farmacinę formą (leidžiamą į veną arba po oda).

Ne Hodžkino limfoma

Folikulinė ne Hodžkino limfoma

Sudėtinė terapija

Rekomenduojama MabThera, vartojamo kartu su chemoterapija, dozė anksčiau negydytai ar pasikartojusiai bei atspariai folikulinei limfomai gydyti yra 375 mg/m2 kūno paviršiaus ploto vienam ciklui, iš viso iki 8 ciklų.

MabThera infuzija daroma pirmąją kiekvieno chemoterapijos ciklo dieną, jei reikia, suleidus į veną gliukokortikoidų, įeinančių į chemoterapijos derinį.

Palaikomasis gydymas

Anksčiau negydyta folikulinė limfoma

Jei anksčiau negydytos folikulinės limfomos indukcinė terapija buvo veiksminga, rekomenduojama MabThera dozė palaikomajam folikulinės limfomos gydymui yra 375 mg/m2 kūno paviršiaus ploto kas 2 mėnesius (pradedant nuo dviejų mėnesių po paskutinės indukcinio gydymo dozės) iki ligos progresavimo arba ne ilgiau kaip dvejus metus.

Recidyvuojanti arba atspari folikulinė limfoma

Jei recidyvuojančios ar atsparios folikulinės limfomos indukcinė terapija buvo veiksminga, rekomenduojama MabThera dozė palaikomajam folikulinės limfomos gydymui yra 375 mg/m2 kūno paviršiaus ploto kas 3 mėnesius (pradedant nuo trijų mėnesių po paskutinės indukcinio gydymo dozės) iki ligos progresavimo arba ne ilgiau kaip dvejus metus.

Monoterapija

Recidyvuojanti arba atspari folikulinė limfoma

MabThera, vartojamo kaip vienintelis vaistas suaugusių pacientų, sergančių III–IV stadijos chemoterapijai atsparia arba antrą ar daugiau kartų po chemoterapijos pasikartojusia folikuline limfoma, indukcinei terapijai, rekomenduojama dozė yra 375 mg/m2 kūno paviršiaus ploto, infuzuojama į veną kartą per savaitę keturias savaites.

Jei ankstesnis pasikartojusios ar gydymui atsparios folikulinės limfomos gydymas vien MabThera buvo veiksmingas, rekomenduojama MabThera dozė kartotinei monoterapijai yra 375 mg/m2 kūno paviršiaus ploto, infuzuojama į veną kartą per savaitę keturias savaites (žr. 5.1 skyrių).

Difuzinė didelių B ląstelių ne Hodžkino limfoma

MabThera turi būti vartojamas kartu su CHOP chemoterapija. Rekomenduojamoji dozė yra 375 mg/m2 kūno paviršiaus ploto, leidžiama pirmąją kiekvieno chemoterapijos ciklo dieną aštuonis ciklus. MabThera infuzuojamas į veną po gliukokortikoido, įeinančio į CHOP sudėtį, infuzijos. Difuzinės didelių B ląstelių ne Hodžkino limfomos gydymo MabThera kartu su kitais chemoterapijos būdais veiksmingumas ir saugumas nenustatytas.

Dozės reguliavimas gydymo metu

MabThera dozės mažinti nerekomenduojama. Kai MabThera vartojamas kartu su chemoterapija, reikia įprastiniu būdu mažinti chemoterapinių vaistinių preparatų dozes.

Lėtinė limfocitinė leukemija

Kad gydant LLL sergančius pacientus sumažėtų naviko irimo sindromo pavojus, per 48 valandas iki gydymo pradžios rekomenduojama profilaktiškai duoti pakankamai skysčių ir skirti urikostatikų. LLL sergantiems pacientams, kurių limfocitų skaičius yra > 25 x 109/l, likus nedaug laiko iki MabThera infuzijos rekomenduojama į veną suleisti 100 mg prednizono ar prednizolono, kad sumažėtų ūminės reakcijos į infuziją ir (arba) citokinų išsiskyrimo sindromo dažnis ir sunkumas.

Rekomenduojamoji MabThera, vartojamo kartu su chemoterapija, dozė anksčiau negydytiems ir pakartotinai susirgusiems/gydymui atspariems pacientams yra 375 mg/m2 kūno paviršiaus ploto, leidžiama nulinę pirmo chemoterapijos ciklo dieną, paskui – po 500 mg/m2 kūno paviršiaus ploto, leidžiama pirmąją kiekvieno naujo ciklo dieną, iš viso šešis ciklus. Chemoterapija turi būti skiriama po MabThera infuzijos.

Reumatoidinis artritas

MabThera gydomiems pacientams prieš kiekvieną infuziją reikia duoti „Paciento budrumo lapelį“.

Gydymo MabThera kursas – dvi 1000 mg infuzijos į veną. Rekomenduojamasis MabThera dozavimas yra 1000 mg infuzija į veną, po kurios praėjus 2 savaitėms atliekama antra 1000 mg infuzija.

Tolimesnių gydymo kursų poreikis turi būti vertinamas praėjus 24 savaitėms po paskutinio kurso. Jeigu tuo metu liekamasis ligos aktyvumas tebėra, reikalingas pakartotinis gydymas. Kitu atveju pakartotinis gydymas skiriamas tik ligai suaktyvėjus.

Turimi duomenys rodo, kad klinikinis poveikis paprastai pasireiškia praėjus 16–24 savaitėms po pradinio gydymo kurso. Jeigu per šį laikotarpį nepastebima jokio gydomojo poveikio, reikia kruopščiai apsvarstyti, ar gydymą tęsti.

Granuliomatozė su poliangitu ir mikroskopinis poliangitas

Prieš kiekvieną MabThera infuziją šiuo vaistu gydomiems pacientams reikia duoti „Paciento budrumo lapelį“.

Rekomenduojama MabThera dozė ligos remisijai sukelti pacientams, sergantiems granuliomatoze su poliangitu ir mikroskopiniu poliangitu, yra 375 mg/m2 kūno paviršiaus ploto, ši dozė skiriama infuzijos į veną būdu kartą per savaitę 4 savaites (iš viso skiriamos keturios infuzijos).

Prireikus pacientus, sergančius granuliomatoze su poliangitu ar mikroskopiniu poliangitu, gydymo MabThera metu ir po jo rekomenduojama gydyti profilaktiškai nuo Pneumocystis jiroveci pneumonijos (PCP).

Specialios pacientų grupės

Vaikų populiacija

MabThera saugumas ir veiksmingumas vaikams neištirti. Duomenų nėra.

Senyvi žmonės

Senyviems pacientams (vyresniems kaip 65 metų) dozės keisti nereikia.

Vartojimo metodas

Paruoštas MabThera tirpalas turi būti infuzuojamas į veną per atskirą infuzijos sistemą. Negalima paruoštų infuzinių tirpalų švirkšti į veną srove ar staigiai.

Pacientą reikia dažnai stebėti, ar neprasideda citokinų išsiskyrimo sindromas (žr. 4.4 skyrių). Jei atsiranda sunkios reakcijos simptomų, ypač ryškus dusulys, bronchų spazmas arba hipoksija, infuziją būtina nedelsiant nutraukti. Paskui pacientus, sergančius ne Hodžkino limfoma, reikia tirti, ar nėra naviko irimo sindromo – daryti reikiamus laboratorinius tyrimus, o plaučių infiltracijai nustatyti – atlikti krūtinės rentgenologinį tyrimą. Visiems pacientams infuzijos neatnaujinti, kol visiškai išnyks simptomai, sunormalės laboratorinių tyrimų ir krūtinės rentgenografijos duomenys. Tada infuziją galima atnaujinti iš pradžių bent perpus mažesniu greičiu. Jei antrą kartą pasikartoja tokia pati sunki nepageidaujama reakcija, atsižvelgiant į konkrečią situaciją reikia kruopščiai apsvarstyti, ar nevertėtų gydymą nutraukti.

Lengva arba vidutinio sunkumo su infuzija susijusi reakcija (žr. 4.8 skyrių) dažniausiai praeina sumažinus infuzijos greitį. Simptomams sumažėjus infuziją galima vėl pagreitinti.

Pirmoji infuzija

Rekomenduojamas pradinis infuzijos greitis yra 50 mg/val.; po pirmųjų 30 minučių infuzijos greitį kas 30 minučių galima didinti po 50 mg/val. iki maksimalaus 400 mg/val. greičio.

Kitos infuzijos

Visos indikacijos

Kitas MabThera dozes galima lašinti į veną pradiniu 100 mg/val. greičiu, o paskui kas 30 minučių greitį didinti po 100 mg/val. iki maksimalaus 400 mg/val. greičio.

Tik reumatoidiniu artritu sergantiems pacientams

Alternatyvus kitų (vėlesnių) greitesnių infuzijų būdas

Jeigu pacientams skiriant pirmąją ar kitas 1000 mg MabThera dozės infuzijas pagal įprastą schemą nepasireiškė sunkių su infuzija susijusių reakcijų, antrąją ir vėlesnes infuzijas galima sulašinti greičiau naudojant tokios pačios koncentracijos kaip ankstesnės infuzijos tirpalą (250 ml tūrio 4 mg/ml). Infuziją pradėkite 250 mg/val. greičiu ir taip lašinkite pirmąsias 30 minučių, o kitas 90 minučių vaistinio preparato lašinkite 600 mg/val. greičiu. Jeigu ši greitesnė infuzija gerai toleruojama, tokią lašinimo schemą galima naudoti ir skiriant kitas infuzijas.

Pacientams, kuriems nustatyta kliniškai reikšminga širdies ir kraujagyslių liga, įskaitant aritmijas, arba kuriems anksčiau pasireiškė sunkių su infuzija susijusių reakcijų skiriant bet kokių biologinių vaistinių preparatų ar rituksimabo, greitesnės infuzijos skirti negalima.

4.3Kontraindikacijos

Kontraindikacijos ne Hodžkino limfomai ir lėtinei limfocitinei leukemijai gydyti

Padidėjęs jautrumas veikliajai medžiagai, pelių baltymams arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Aktyvios, sunkios infekcijos (žr. 4.4 skyrių).

Sunki imuniteto slopinimo būklė.

Kontraindikacijos reumatoidiniam artritui gydyti, granuliomatozei su poliangitu ir mikroskopiniam poliangitui gydyti

Padidėjęs jautrumas veikliajai medžiagai, pelių baltymams arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Aktyvios, sunkios infekcijos (žr. 4.4 skyrių).

Sunki imuniteto slopinimo būklė.

Sunkus širdies nepakankamumas (Niujorko širdies asociacijos IV grupė) arba sunki nekontroliuojama širdies liga (žr. 4.4 skyrių apie kitas širdies ir kraujagyslių ligas).

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Siekiant pagerinti biologinio vaistinio preparato atsekamumą, paciento medicininiuose dokumentuose reikia aiškiai įrašyti prekinį paskirto preparato pavadinimą ir serijos numerį.

Progresuojančioji daugiažidininė leukoencefalopatija

Kiekvienam nuo reumatoidinio artrito, granuliomatozės su poliangitu ir mikroskopinio poliangito MabThera gydomam pacientui prieš kiekvieną infuziją reikia duoti „Paciento budrumo lapelį“. Budrumo lapelyje yra pacientui svarbi saugumo informacija apie galimą padidėjusį infekcijų pavojų, įskaitant progresuojančiąją daugiažidininę leukoencefalopatiją (PDL).

Gauta pranešimų apie labai retai pasireiškusius mirtį lėmusius PDL atvejus MabThera vartojusiems pacientams. Pacientus reikia reguliariai stebėti, ar neatsiranda kokių nors naujų simptomų, taip pat ar neryškėja neurologiniai simptomai ar požymiai, kurie galėtų kelti PDL įtarimą. Jeigu PDL įtariama, gydymą MabThera reikia sustabdyti, kol PDL bus paneigta. Klinicistas turi vertinti paciento būklę, kad galėtų nustatyti, ar simptomai rodo nervų sistemos disfunkciją; jeigu taip, – ar šie simptomai gali būti būdingi PDL. Atsižvelgiant į klinikinę būklę, gali būti reikalinga neurologo konsultacija.

Jeigu yra bet kokių abejonių, gali reikėti papildomų tyrimų, įskaitant atlikti MRT (geriau su kontrastu), JC viruso DNR tyrimą smegenų skystyje ir kartotinį neurologinės būklės įvertinimą.

Gydytojai turi būti ypač budrūs tų PDL simptomų atžvilgiu, kurių pacientai gali nepastebėti (pvz., pažinimo, nervų sistemos ar psichikos sutrikimų simptomai). Pacientams taip pat reikia patarti apie savo gydymą informuoti partnerį ar globėjus, kadangi jie gali pastebėti simptomus, kurių patys pacientai nepastebi.

Pacientui susirgus PDL, gydymą MabThera būtina nutraukti visam laikui.

PDL sergančių pacientų, kurių imunitetas nuslopintas, imuninei sistemai sunormalėjus, pastebėtas būklės stabilizavimasis arba pagerėjimas. Kol kas nežinoma, ar anksti nustačius PDL ir nutraukus gydymą MabThera, būklė gali panašiai stabilizuotis ar pagerėti.

Ne Hodžkino limfoma ir lėtinė limfocitinė leukemija

Su infuzija susijusios reakcijos

Vartojant MabThera gali pasireikšti su infuzija susijusių reakcijų, kurias gali sukelti citokinų ir (arba) kitų cheminių mediatorių išsilaisvinimas. Citokinų išsiskyrimo sindromo požymiai kliniškai gali būti neatskiriami nuo ūminės padidėjusio jautrumo reakcijos.

Šio tipo reakcijos, įskaitant citokinų išsiskyrimo sindromą, naviko irimo sindromą ir anafilaksines ar padidėjusio jautrumo reakcijas, aprašomos toliau. Jų pasireiškimas nėra specifiškai susijęs su MabThera vartojimo metodu, ir jų gali būti stebima vartojant abiejų vaisto farmacinių formų.

MabThera į veną leidžiamai farmacinei formai patekus į rinką, gauta pranešimų apie sunkias mirtį lėmusias su infuzija susijusias reakcijas, kurių pasireiškimo pradžia buvo nuo 30 minučių iki

2 valandų po pirmosios MabThera intraveninės infuzijos skyrimo pradžios. Šios reakcijos pasireiškė kaip plaučių funkcijos sutrikimai, o kai kuriais atvejais kaip greitas naviko irimas ir kiti naviko irimo sindromui būdingi požymiai, be to dar karščiavimas, šaltkrėtis, drebulys, hipotenzija, dilgėlinė, angioneurozinė edema ir kiti simptomai (žr. 4.8 skyrių).

Ryškus citokinų išsiskyrimo sindromas pasireiškia sunkiu dusuliu, dažnai ir bronchų spazmu bei hipoksija kartu su karščiavimu, šaltkrėčiu, drebuliu, dilgėline ir angioedema. Šis sindromas gali būti susijęs su kai kuriais naviko irimo sindromo požymiais, pavyzdžiui, hiperurikemija, hiperkalemija, hipokalcemija, hiperfosfatemija, ūminiu inkstų nepakankamumu, padidėjusia laktatdehidrogenazės (LDH) koncentracija; dėl to gali pasireikšti ūminis kvėpavimo nepakankamumas ir ištikti mirtis. Ūminis kvėpavimo nepakankamumas gali būti susijęs su plaučių intersticine infiltracija arba pabrinkimu, matomais krūtinės rentgenogramoje. Sindromas dažnai pasireiškia per dvi valandas nuo pirmosios infuzijos pradžios. Pacientų, kuriems yra buvęs plaučių nepakankamumas arba navikas infiltruoja plaučius, ligos baigtis gali būti blogesnė, todėl juos reikia gydyti ypač atsargiai. Pasireiškus sunkiam citokinų išsiskyrimo sindromui reikia nedelsiant nutraukti infuziją (žr. 4.2 skyrių) ir pradėti intensyviai gydyti simptomus mažinančiomis priemonėmis. Kadangi po pradinio klinikinių simptomų sumažėjimo paciento būklė vėl gali pablogėti, jį reikia atidžiai stebėti, kol naviko irimo sindromo ir plaučių infiltracijos požymiai praeis arba bus paneigti. Jei požymiams ir simptomams visiškai išnykus pacientas gydomas toliau, sunkus naviko irimo sindromas retai pasikartoja.

Pacientus, kurių navikas labai išplitęs arba kurių kraujyje cirkuliuoja daug (≥ 25 × 109/l) piktybinių ląstelių, pavyzdžiui, LLL sergančius pacientus, kuriems gali būti didesnis ypač sunkaus citokinų išsiskyrimo sindromo pavojus, reikia gydyti nepaprastai atsargiai. Atliekant pirmąją infuziją šių pacientų būklę būtina labai atidžiai stebėti. Reikia apsvarstyti, gal šiems pacientams tikslinga sumažinti pirmosios infuzijos greitį arba dozę padalyti ir sulašinti per dvi dienas pirmo ciklo metu ir visų vėlesnių ciklų metu, jei limfocitų kiekis tebėra >25 × 109/l.

Bet kokia su infuzija susijusi nepageidaujama reakcija pasitaiko 77 % MabThera gydomų ligonių (įskaitant citokinų išsiskyrimo sindromą, susijusį su hipotenzija ir bronchų spazmu, nustatomą 10 % pacientų) (žr. 4.8 skyrių). Nutraukus MabThera infuziją ir gydant temperatūrą mažinančiais, antihistamininiais vaistais, kartais deguonimi, leidžiant į veną natrio chlorido tirpalo ar bronchus plečiančių vaistų, o jei reikia – gliukokortikoidų, nepageidaujamos reakcijos simptomai paprastai išnyksta. Žiūrėkite pirmiau pateiktus ryškaus citokinų išsiskyrimo sindromo požymius.

Leidžiant pacientams į veną baltymų pasitaiko anafilaksijos ir kitokių padidėjusio jautrumo reakcijų. Skirtingai nuo citokinų išsiskyrimo sindromo, tikroji padidėjusio jautrumo reakcija paprastai įvyksta per keletą minučių nuo infuzijos pradžios. Leidžiant į veną MabThera reikia turėti paruoštų vaistų, kurių gali nedelsiant prireikti padidėjusio jautrumo reakcijai gydyti, pavyzdžiui, epinefrino (adrenalino), antihistamininių vaistų ir gliukokortikoidų. Kliniškai anafilaksijos reakcija gali pasireikšti panašiai kaip citokinų išsiskyrimo sindromas (aprašytas pirmiau). Padidėjusio jautrumo reakcija pasitaiko rečiau negu reakcija į citokinų išsiskyrimą.

Kitos reakcijos, apie kurias gauta keletas pranešimų, buvo miokardo infarktas, prieširdžių virpėjimas, plaučių pabrinkimas ir ūmi laikina trombocitopenija.

Kadangi vartojant MabThera gali pasireikšti hipotenzija, gali būti tikslinga prieš 12 valandų iki infuzijos nutraukti gydymą antihipertenziniais vaistais.

Širdies sutrikimai

MabThera gydomiems pacientams pasitaiko krūtinės angina, širdies aritmija (pavyzdžiui, prieširdžių plazdėjimas ar virpėjimas), širdies nepakankamumas ir (arba) miokardo infarktas, todėl pacientus, sergančius širdies liga ir (arba) gydomus kardiotoksiniais chemoterapiniais vaistais, reikia dažnai stebėti.

Toksinis poveikis kraujui

Nors MabThera, vartojamas vienas, neslopina kaulų čiulpų, reikia būti atsargiems gydant pacientus, kurių neutrofilų skaičius < 1,5 × 109/l ir (arba) trombocitų skaičius < 75 × 109/l, nes tokių pacientų gydymo patirtis nedidelė. MabThera gydytas 21 pacientas, kuriam buvo atliktas autologinis kaulų čiulpų persodinimas, ir kitokių rizikos grupių pacientai, kuriems galėjo būti susilpnėjusi kaulų čiulpų funkcija, tačiau mielotoksinio poveikio vaistas nesukėlė.

Gydant MabThera reikia reguliariai atlikti išsamų kraujo tyrimą, įskaitant neutrofilų ir trombocitų skaičių.

Infekcijos

Gydant MabThera gali pasireikšti sunkios infekcijos, įskaitant mirtinas (žr. 4.8 skyrių). MabThera neturi būti skiriamas pacientams, sergantiems aktyvia, sunkia infekcija (pvz., tuberkulioze, sepsiu ir oportunistinėmis infekcijomis, žr. 4.3 skyrių).

Gydytojai turi būti atsargūs svarstydami MabThera skyrimą pacientams, sirgusiems besikartojančiomis ar lėtinėmis infekcijomis arba sergantiems ligomis, kurios gali sudaryti sąlygas sunkioms infekcijoms pasireikšti (žr. 4.8 skyrių).

Gauta pranešimų apie hepatito B suaktyvėjimą gydant MabThera, įskaitant pranešimus apie žaibinį hepatitą, pasibaigusį mirtimi. Dauguma šių asmenų taip pat buvo gydomi citotoksiniais chemoterapiniais vaistais. Negausūs vieno klinikinio tyrimo, kuriame dalyvavo pacientai, sergantys recidyvuojančia/ atsparia LLL, duomenys leidžia iškelti prielaidą, kad gydymas MabThera gali

pabloginti netgi pirminės hepatito B infekcijos baigtį. Prieš pradedant gydymą MabThera visiems pacientams turi būti atliktas hepatito B viruso (HBV) nustatymo tyrimas. Visiems pacientams turi būti nustatyti bent HBsAg ir HBcAb rodikliai. Be šių tyrimų gali būti nustatomi ir kiti reikalingi žymenys, laikantis vietinių gairių. Aktyvia hepatito B infekcija sergantiems pacientams gydymo MabThera skirti negalima. Pacientai, kuriems nustatyta teigiamų hepatito B serologinių tyrimų rodiklių (arba HBsAg, arba HBcAb), prieš pradėdami gydymą turi pasikonsultuoti su kepenų ligų specialistais; šių pacientų būklę reikia stebėti bei juos gydyti laikantis vietinių gydymo standartų, siekiant apsaugoti nuo hepatito B atsinaujinimo.

Gauta pranešimų apie labai retus progresuojančiosios daugiažidininės leukoencefalopatijos (PDL) atvejus vartojant MabThera po registracijos ne Hodžkino limfomai ir LLL gydyti (žr. 4.8 skyrių). Dauguma pacientų buvo gydomi MabThera kartu su chemoterapija arba tai buvo vienas iš gydymo komponentų po kamieninių kraujodaros ląstelių persodinimo.

Imunizacija

Skiepijimo gyvomis virusinėmis vakcinomis saugumas po NHL ir LLL gydymo MabThera netirtas, todėl vakcinuoti gyvomis virusinėmis vakcinomis nerekomenduojama. MabThera gydytus pacientus galima skiepyti negyvomis vakcinomis, tačiau atsakas į negyvas vakcinas gali būti mažesnis.

Nerandomizuoto tyrimo duomenimis, recidyvuojančia nedidelio laipsnio NHL sergančius pacientus, gydytus vien MabThera, paskiepijus stabligės atgaminamuoju antigenu ir Keyhole Limpet hemocianino (KLH) neoantigenu atsako dažnis buvo mažesnis, palyginti su sveikais negydytais kontroliniais asmenimis (atitinkamai 16 %, palyginti su 81 % ir 4 %, palyginti su 76 %, vertinant pagal daugiau kaip dvigubą antikūnų titro padidėjimą). Manoma, kad panašūs rezultatai būtų ir skiepijant LLL sergančius pacientus, atsižvelgiant į šių dviejų ligų panašumą, tačiau klinikinių tyrimų neatlikta.

Po gydymo MabThera vidutinis antikūnų titras prieš grupę antigenų (Streptococcus pneumoniae, gripo A, kiaulytės, raudonukės, vėjaraupių) bent 6 mėnesius išliko toks pat, koks buvo iki gydymo.

Odos reakcijos

Gauta pranešimų apie pasireiškusias sunkias odos reakcijas, pavyzdžiui, toksinę epidermio nekrolizę (Lyell‘io sindromą) ir Stevens–Johnson sindromą, kai kurios iš šių reakcijų lėmė pacientų mirtį (žr. 4.8 skyrių). Tokio reiškinio atveju ir kai įtariamas priežastinis ryšys su MabThera vartojimu, gydymą reikia visam laikui nutraukti.

Reumatoidinis artritas, granuliomatozė su poliangitu ir mikroskopinis poliangitas

Metotreksatu negydyti ligoniai, sergantys reumatoidiniu artritu

MabThera nerekomenduojama skirti metotreksatu negydytiems ligoniams, nes gydymo MabThera naudos ir rizikos santykis nenustatytas.

Su infuzija susijusios reakcijos

MabThera gali sukelti su infuzija susijusias reakcijas (SISR), kurias gali sukelti citokinų ir (arba) kitų cheminių mediatorių išsilaisvinimas. Prieš kiekvieną MabThera infuziją būtina visada skirti premedikaciją, susidedančią iš analgetiko/antipiretiko ir antihistamininio vaisto. Siekiant sumažinti SISR pasireiškimo dažnį ir sunkumą, reumatoidiniu artritu sergantiems pacientams prieš kiekvieną MabThera infuziją taip pat būtina skirti premedikaciją gliukokortikoidais (žr. 4.2 ir 4.8 skyrius).

Vaistui patekus į rinką, gauta pranešimų apie sunkias mirtį lėmusias SISR, pasireiškusias reumatoidiniu artritu sergantiems pacientams. Dauguma klinikinių tyrimų metu praneštų su infuzija susijusių reiškinių reumatoidiniu artritu sergantiems pacientams buvo nuo lengvo iki vidutinio sunkumo. Dažniausi simptomai buvo alerginės reakcijos, kaip antai, galvos skausmas, niežulys, ryklės perštėjimas, veido ir kaklo paraudimas, bėrimas, dilgėlinė, kraujospūdžio pakilimas ir karščiavimas. Apskritai, bet kokia su infuzija susijusi reakcija dažniau pasireiškė po pirmos bet kurio gydymo kurso infuzijos, negu po antros. Per vėlesnius gydymo kursus SISR dažnumas mažėjo (žr. 4.8 skyrių). Reakcijos dažniausiai praeidavo, sumažinus MabThera infuzijos greitį arba ją nutraukus ir pavartojus temperatūrą mažinančių, antihistamininių vaistų, o kartais – deguonies, druskos tirpalų į veną arba bronchus plečiančių vaistų ir gliukokortikoidų, jei prireikdavo. Reikia atidžiai stebėti pacientų,

kuriems jau anksčiau buvo širdies sutrikimų arba kuriems anksčiau pasireiškė nepageidaujamų širdies ir kvėpavimo reakcijų, būklę. Priklausomai nuo SISR sunkumo ir taikytinų medicininės pagalbos priemonių, gydymą Mabthera reikia laikinai ar iš viso nutraukti. Simptomams visiškai išnykus, infuziją dažniausiai galima atnaujinti, 50 % sumažinus greitį (pvz., nuo 100 mg/val. iki 50 mg/val.).

Leidžiant MabThera, reikia turėti paruoštų vaistų padidėjusio jautrumo reakcijoms gydyti, pavyzdžiui, epinefrino (adrenalino), antihistamininių vaistų ir gliukokortikoidų, kad, atsiradus alerginei reakcijai, juos iškart būtų galima panaudoti.

Nėra duomenų apie pacientų, kuriems yra vidutinio laipsnio širdies nepakankamumas (NYHA III grupės) arba sunki, nekontroliuojama širdies ir kraujagyslių liga, gydymo MabThera saugumą. MabThera gydomiems pacientams pasitaikė iki tol buvusios išeminės širdies ligos, pavyzdžiui, krūtinės anginos, simptomų atsinaujinimo, taip pat prieširdžių virpėjimo ir plazdėjimo atvejų. Taigi prieš gydant MabThera pacientus, sergančius žinoma širdies liga ir kuriems anksčiau pasireiškė nepageidaujamų širdies ir kvėpavimo reakcijų, reikia turėti omenyje širdies ir kraujagyslių komplikacijų pavojų nuo reakcijos į infuziją, todėl vaisto vartojimo metu pacientus reikia atidžiai stebėti. Kadangi MabThera infuzijos metu gali pasireikšti hipotenzija, reikia apsvarstyti, ar prieš 12 valandų iki MabThera infuzijos nenutraukti gydymo nuo hipertenzijos.

Pacientams, sergantiems granuliomatoze su poliangitu ir mikroskopiniu poliangitu, pasireiškusių SISR pobūdis buvo panašus į tą, kuris pastebėtas klinikinių tyrimų metu reumatoidiniu artritu sergantiems pacientams (žr. 4.8 skyrių).

Širdies sutrikimai

MabThera gydomiems pacientams pasitaiko krūtinės angina, širdies aritmija (pavyzdžiui, prieširdžių plazdėjimas ar virpėjimas), širdies nepakankamumas ir (arba) miokardo infarktas, todėl širdies liga sergančių pacientų būklę reikia atidžiai stebėti (žr. anksčiau pateiktą informaciją poskyryje „Su infuzija susijusios reakcijos“).

Infekcijos

Atsižvelgiant į MabThera veikimo mechanizmą ir į žinomus dalykus, kad B ląstelės svarbios palaikant normalų imuninės sistemos atsaką, po gydymo MabThera pacientams gali būti padidėjusi infekcijų pasireiškimo rizika (žr. 5.1 skyrių). Gydant MabThera gali pasireikšti sunkios, kartais mirtinos infekcijos (žr. 4.8 skyrių). MabThera negalima vartoti pacientams, kuriems yra aktyvi, sunki infekcija (pvz., tuberkuliozė, sepsis ir sąlyginai patogeninių mikroorganizmų sukeltos infekcijos; žr. 4.3 skyrių) arba labai nuslopintas imunitetas (pvz., yra labai mažas CD4 arba CD8 ląstelių skaičius). Gydytojai turi būti atsargūs svarstydami, ar gydyti MabThera pacientus, sirgusius kartotinėmis ar lėtinėmis infekcijomis arba sergančius ligomis, sudarančiomis palankias sąlygas sunkioms infekcijoms, pvz., hipogamaglobulinemija (žr. 4.8 skyrių). Prieš pradedant gydyti MabThera rekomenduojama nustatyti imunoglobulinų koncentraciją.

Jei gydant MabThera atsiranda infekcijos požymių ar simptomų, ligonio būklę reikia skubiai įvertinti ir tinkamai gydyti. Prieš tolesnį gydymo MabThera kursą paciento būklę reikia iš naujo įvertinti, atsižvelgiant į galimą infekcijos pavojų.

Gauta labai retų pranešimų apie mirtinus progresuojančiosios daugiažidininės leukoencefalopatijos (PDL) atvejus po reumatoidinio artrito ir autoimuninių ligų, įskaitant sisteminę raudonąją vilkligę (SRV) ir vaskulitą, gydymo MabThera.

Hepatito B infekcija

Gauta pranešimų apie hepatito B suaktyvėjimo atvejus gydant MabThera reumatoidiniu artritu, granuliomatoze su poliangitu ir mikroskopiniu poliangitu sergančius pacientus, įskaitant mirtį lėmusius atvejus.

Prieš pradedant gydymą MabThera visiems pacientams turi būti atliktas hepatito B viruso (HBV) nustatymo tyrimas. Visiems pacientams turi būti nustatyti bent HBsAg ir HBcAb rodikliai. Be šių tyrimų gali būti nustatomi ir kiti reikalingi žymenys, laikantis vietinių gairių. Aktyvia hepatito B

infekcija sergantiems pacientams gydymo MabThera skirti negalima. Pacientai, kuriems nustatyta teigiamų hepatito B serologinių tyrimų rodiklių (arba HBsAg, arba HBcAb), prieš pradėdami gydymą turi pasikonsultuoti su kepenų ligų specialistais; šių pacientų būklę reikia stebėti bei juos gydyti laikantis vietinių gydymo standartų, siekiant apsaugoti nuo hepatito B atsinaujinimo.

Vėlyva neutropenija

Neutrofilų skaičių kraujyje reikia tikrinti prieš kiekvieną MabThera kursą ir reguliariai tirti iki 6 mėnesių nutraukus gydymą, bei pasireiškus infekcijos požymiams ar simptomams (žr. 4.8 skyrių).

Odos reakcijos

Gauta pranešimų apie pasireiškusias sunkias odos reakcijas, pavyzdžiui, toksinę epidermio nekrolizę (Lyell‘io sindromą) ir Stevens–Johnson sindromą, kai kurios iš šių reakcijų lėmė pacientų mirtį (žr. 4.8 skyrių). Tokio reiškinio atveju ir kai įtariamas priežastinis ryšys su MabThera vartojimu, gydymą reikia visam laikui nutraukti.

Imunizacija

Prieš gydymą MabThera gydytojas turi peržiūrėti paciento skiepijimų būklę ir vadovautis esamais skiepijimų nurodymais. Vakcinaciją reikia baigti likus nemažiau kaip 4 savaitėms iki pirmosios MabThera dozės.

Skiepijimo gyvomis virusinėmis vakcinomis saugumas po gydymo MabThera netirtas, todėl gydant MabThera ir kol periferinių B ląstelių skaičius sumažėjęs vakcinuoti gyvomis virusinėmis vakcinomis nerekomenduojama.

MabThera gydomus pacientus galima skiepyti negyvomis vakcinomis, tačiau atsakas į negyvas vakcinas gali būti mažesnis. Randomizuoto tyrimo duomenimis, reumatoidiniu artritu sergančių pacientų, gydytų MabThera ir metotreksatu, atsako į skiepijimą stabligės atgaminamuoju antigenu dažnis buvo panašus (39 % palyginti su 42 %), o į skiepijimą pneumokokine polisacharidine vakcina – mažesnis (43 % palyginti su 82 % bent pagal dviejų pneumokokų serotipų antikūnus), taip pat mažesnis į skiepijimą KLH neoantigenu (47 % palyginti su 93 %), kai skiepijama praėjus 6 mėnesiams po MabThera vartojimo, palyginti su gydymu vien metotreksatu. Jeigu gydant MabThera būtina skiepyti negyvomis vakcinomis, skiepijimą reikia baigti likus nemažiau kaip 4 savaitėms iki naujo MabThera kurso pradžios.

Pagal bendrąją vienerių metų reumatoidinio artrito kartotinio gydymo MabThera patirtį, pacientų, kurių antikūnų titrai prieš S. pneumoniae, gripą, kiaulytę, raudonukę, vėjaraupius ir stabligės toksoidą buvo teigiami, proporcija apskritai buvo panaši į pradinę.

Gydymas tuo pačiu metu arba paeiliui kitais LEKVNR reumatoidiniu artritu sergantiems pacientams

Nerekomenduojama kartu vartoti MabThera ir kitus antireumatinius vaistus, išskyrus tuos, kurių nurodytos indikacijos ir dozavimas reumatoidiniam artritui gydyti.

Nėra pakankamai klinikinių tyrimų duomenų, kad būtų galima tiksliai įvertinti nuoseklaus gydymo kitais LEKVNR (įskaitant NNF inhibitorius ir kitus biologinius preparatus) saugumą po gydymo MabThera (žr. 4.5 skyrių). Pagal turimus duomenis, kai šie vaistai vartojami po ankstesnio gydymo MabThera, kliniškai svarbių infekcijų dažnis nepakinta, tačiau jei po gydymo MabThera vartojami biologiniai preparatai ir (arba) LEKVNR, pacientus reikia dažnai stebėti, ar neatsiranda infekcijos požymių.

Piktybinės ligos

Imunomoduliatoriai gali padidinti piktybinių ligų pavojų. Pagal nedidelį reumatoidinio artrito gydymo MabThera patyrimą (žr. 4.8 skyrių) esami duomenys padidėjusio piktybinių ligų pavojaus nerodo, tačiau šiuo metu negalima teigti, kad galimos solidinių navikų atsiradimo rizikos nėra.

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Kol kas yra mažai duomenų apie galimą vaistų sąveiką su MabThera.

LLL sergančių pacientų gydymas MabThera neturėjo poveikio fludarabino ar ciklofosfamido farmakokinetikai organizme. Be to, neaptikta jokio matomo fluradabino ir ciklofosfamido poveikio MabThera farmakokinetikai.

Gydant reumatoidiniu artritu sergančius pacientus, metotreksatas, vartojamas kartu su MabThera, pastarojo farmakokinetikos neveikė.

Jei paciento organizme yra pelių baltymų antikūnų arba antichimerinių antikūnų (HAMA/HACA), gali pasireikšti alergija arba padidėjusio jautrumo reakcija vartojant diagnostikai arba gydymui kitus monokloninius antikūnus.

Po gydymo MabThera 283 reumatoidiniu artritu sergantys ligoniai gavo biologinius LEKVNR. Šiems pacientams gydymo MabThera metu kliniškai svarbių infekcijų dažnis buvo 6,01 šimtui pacientų– metų, palyginti su 4,97 šimtui pacientų–metų po gydymo biologiniais LEKVNR.

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vyrų ir moterų kontracepcija

Kadangi rituksimabo ilgai lieka organizme tų pacientų, kurių B ląstelių skaičius sumažėjęs, vaisingos moterys turi naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą gydymo MabThera metu ir paskui bent

12 mėnesių po jo.

Nėštumas

Yra žinoma, kad IgG imunoglobulinai prasiskverbia per placentos barjerą.

Klinikinių tyrimų metu nebuvo tirtas B ląstelių kiekis naujagimių organizmuose po jų motinų gydymo MabThera. Nėščių moterų tinkamai atliktų ir gerai kontroliuotų tyrimų duomenų nėra, tačiau esama pranešimų, kad kai kuriems nėštumo metu MabThera gydytų moterų kūdikiams pasireiškė laikinas

B ląstelių kiekio sumažėjimas ir limfocitopenija. Panašus poveikis stebėtas ir su gyvūnais atliktų tyrimų metu (žr. 5.3 skyrių). Dėl to MabThera nėščiosioms skirti negalima, nebent galima gydymo nauda būtų didesnė už galimą pavojų.

Žindymas

Nežinoma, ar rituksimabo patenka į motinos pieną. Kadangi moters IgG išsiskiria su pienu, be to, rituksimabo aptikta žindančių beždžionių piene, MabThera gydomai moteriai ir 12 mėnesių po gydymo MabThera kūdikio žindyti negalima.

Vaisingumas

Su gyvūnais atlikti tyrimai žalingo rituksimabo poveikio reprodukciniams organams neparodė.

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

MabThera poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta, tačiau farmakologinės savybės ir iki šiol pastebėtos nepageidaujamos reakcijos rodytų, kad MabThera gebėjimo vairuoti ir valdyti mechanizmus neveikia arba veikia nereikšmingai.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Ne Hodžkino limfomos ir lėtinės limfocitinės leukemijos gydymo patirtis

Saugumo savybių santrauka

Bendrasis ne Hodžkino limfomos ir lėtinės limfocitinės leukemijos gydymo MabThera saugumo pobūdis yra pagrįstas pacientų klinikinių tyrimų, taip pat stebėjimų po vaisto registracijos duomenimis. Šie pacientai buvo gydyti vien MabThera (vartotu indukciniam gydymui arba palaikomajam gydymui po indukcinio) arba kartu su chemoterapija.

Dažniausiai pastebėtos nepageidaujamos reakcijos į vaistą (NRV) gydant pacientus MabThera buvo SISR, kurios daugumai pacientų pasireiškė atliekant pirmąją infuziją. Su infuzija susijusių simptomų dažnis žymiai mažėjo atliekant naujas infuzijas ir po aštuntosios MabThera dozės buvo mažesnis kaip 1 %.

Atliekant NHL sergančių pacientų klinikinius tyrimus, maždaug 30–55 % iš jų pasireiškė infekcija (daugiausia bakterinė ir virusinė). o atliekant LLL sergančių pacientų klinikinius tyrimus, infekcija pasireiškė 30–50 % pacientų.

Dažniausios sunkios reakcijos į vaistą, apie kurias gauta pranešimų arba kurios pastebėtos, buvo šios:

SISR (įskaitant citokinų išsiskyrimo sindromą, naviko irimo sindromą); žr. 4.4 skyrių.

Infekcijos; žr. 4.4 skyrių.

Širdies ir kraujagyslių sistemos reiškiniai; žr. 4.4 skyrių.

Kitos sunkios NRV, apie kurias gauta pranešimų, buvo hepatito B suaktyvėjimas ir PDL (žr. 4.4 skyrių).

Nepageidaujamų reakcijų sąrašas lentelėje

NRV dažnis, užregistruotas gydant vien MabThera arba derinant jį su chemoterapija, pateikiamas 1 lentelėje. Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis išvardytas mažėjančio sunkumo tvarka. Reiškinių dažnio apibūdinimai: labai dažni ( 1/10), dažni (nuo 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo 1/1000 iki < 1/100), reti (nuo 1/10 000 iki < 1/1000), labai reti (< 1/10 000) ir dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

NRV, kurios pasireiškė tik stebėjimo po vaisto registracijos laikotarpiu ir kai jų dažnio nebuvo galima nustatyti, pažymėtos „dažnis nežinomas“.

1 lentelė.

NRV, užregistruotos NHL ir LLL sergančių pacientų monoterapijos arba

 

 

palaikomosios terapijos MabThera ar jo deriniu su chemoterapija klinikinių tyrimų

 

arba stebėjimo po vaisto registracijos metu

 

 

 

 

Organų

 

Labai dažni

Dažni

Nedažni

Reti

Labai reti

 

Dažnis

sistemų klasė

 

 

 

 

 

 

nežinomas

Infekcijos ir

 

Bakterinės

Sepsis,

 

Sunki

PDL

 

 

infestacijos

 

infekcijos,

+pneumonija,

 

virusinė

 

 

 

 

 

virusinės

+febrilinė

 

infekcija2,

 

 

 

 

 

infekcijos,

infekcija,

 

Pneumo-

 

 

 

 

 

+bronchitas

+juostinė

 

cystis

 

 

 

 

 

 

pūslelinė,

 

jirovecii

 

 

 

 

 

 

+kvėpavimo takų

 

infekcija

 

 

 

 

 

 

infekcija,

 

 

 

 

 

 

 

 

grybelinė

 

 

 

 

 

 

 

 

infekcija,

 

 

 

 

 

 

 

 

nežinomos

 

 

 

 

 

 

 

 

etiologijos

 

 

 

 

 

 

 

 

infekcija, +ūminis

 

 

 

 

 

 

 

 

bronchitas,

 

 

 

 

 

 

 

 

+sinusitas,

 

 

 

 

 

 

 

 

hepatitas B¹

 

 

 

 

 

Kraujo ir

 

Neutropenija,

Anemija,

Krešėjimo

 

Laikinas IgM

 

Vėlyva

limfinės

 

leukopenija,

trombocitopenija,

sutrikimai,

 

kiekio serume

 

neutropenija3

sistemos

 

+febrilinė

+pancitopenija,

aplazinė

 

padidėjimas3

 

 

sutrikimai

 

neutropenija,

granulocitopenija

anemija,

 

 

 

 

 

 

Trombocito-

 

hemolizinė

 

 

 

 

 

 

penija

 

anemija,

 

 

 

 

 

 

 

 

limfadenopatija

 

 

 

 

Imuninės

 

Reakcijos,

Padidėjęs

 

Anafilaksija

Naviko irimo

 

Su infuzija

sistemos

 

susijusios su

jautrumas

 

 

sindromas,

 

susijusi ūminė

sutrikimai

 

infuzija4,

 

 

 

citokinų

 

grįžtamoji

 

 

angioneuro-

 

 

 

išsiskyrimo

 

trombocito-

 

 

zinė edema

 

 

 

sindromas4,

 

penija4

 

 

 

 

 

 

seruminė liga

 

 

Metabolizmo

 

 

Hiperglikemija,

 

 

 

 

 

ir mitybos

 

 

svorio

 

 

 

 

 

sutrikimai

 

 

sumažėjimas,

 

 

 

 

 

 

 

 

periferinė edema,

 

 

 

 

 

 

 

 

veido edema,

 

 

 

 

 

 

 

 

padidėjęs LDH

 

 

 

 

 

 

 

 

kiekis,

 

 

 

 

 

 

 

 

hipokalcemija

 

 

 

 

 

Psichikos

 

 

 

Depresija,

 

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

nervingumas

 

 

 

 

Nervų

 

 

Parestezija,

Iškreiptas

 

Periferinė

 

Galvos nervų

sistemos

 

 

hipestezija,

skonio jutimas

 

neuropatija,

 

neuropatija,

sutrikimai

 

 

sujaudinimas,

 

 

veidinio nervo

 

kitų jutimų

 

 

 

nemiga,

 

 

paralyžius5

 

sutrikimas5

 

 

 

kraujagyslių

 

 

 

 

 

 

 

 

išsiplėtimas,

 

 

 

 

 

 

 

 

svaigulys, nerimas

 

 

 

 

 

Akių

 

 

Sutrikęs ašarų

 

 

Sunkus regos

 

 

sutrikimai

 

 

išsiskyrimas,

 

 

sutrikimas5

 

 

 

 

 

konjunktyvitas

 

 

 

 

 

Ausų ir

 

 

Spengimas, ausų

 

 

 

 

Klausos

labirintų

 

 

skausmas

 

 

 

 

sutrikimas5

sutrikimai

 

 

 

 

 

 

 

 

Širdies

 

 

+Miokardo

+Kairiojo

Sunkūs

Širdies

 

 

sutrikimai

 

 

infarktas4 ir 6,

skilvelio

širdies

nepakanka-

 

 

 

 

 

aritmija,

nepakankamum

sutriki-

mumas4 ir 6

 

 

 

 

 

+prieširdžių

as,

mai4 ir 6

 

 

 

 

 

 

virpėjimas,

+supraventrikuli

 

 

 

 

 

 

 

tachikardija,

nė tachikardija,

 

 

 

 

 

 

 

+širdies sutrikimas

+skilvelinė

 

 

 

 

 

 

 

 

tachikardija,

 

 

 

 

 

 

 

 

+stenokardija,

 

 

 

 

 

 

 

 

+miokardo

 

 

 

 

 

 

 

 

išemija,

 

 

 

 

 

 

 

 

bradikardija

 

 

 

 

Organų

Labai dažni

Dažni

Nedažni

Reti

Labai reti

Dažnis

sistemų klasė

 

 

 

 

 

nežinomas

Kraujagyslių

 

Hipertenzija,

 

 

Vaskulitas

 

sutrikimai

 

ortostatinė

 

 

(daugiausia

 

 

 

hipotenzija,

 

 

odos),

 

 

 

hipotenzija

 

 

leukocito-

 

 

 

 

 

 

klastinis

 

 

 

 

 

 

vaskulitas

 

Kvėpavimo

 

Bronchų

Astma,

Intersticinė

Kvėpavimo

Plaučių

sistemos,

 

spazmas4,

obliteruojantis

plaučių liga7

nepakanka-

infiltracija

krūtinės

 

kvėpavimo takų

bronchiolitas,

 

mumas4

 

ląstos ir

 

liga, krūtinės

plaučių

 

 

 

tarpuplaučio

 

skausmas,

sutrikimas,

 

 

 

sutrikimai

 

dusulys,

hipoksija

 

 

 

 

 

sustiprėjęs

 

 

 

 

 

 

kosulys, rinitas

 

 

 

 

Virškinimo

Pykinimas

Vėmimas,

Pilvo

 

Skrandžio ir

 

trakto

 

viduriavimas,

padidėjimas

 

žarnų

 

sutrikimai

 

pilvo skausmas,

 

 

perforacija7

 

 

 

disfagija,

 

 

 

 

 

 

stomatitas, vidurių

 

 

 

 

 

 

užkietėjimas,

 

 

 

 

 

 

dispepsija,

 

 

 

 

 

 

anoreksija, ryklės

 

 

 

 

 

 

dirginimas

 

 

 

 

Odos ir

Niežulys,

Dilgėlinė,

 

 

Sunkios

 

poodinio

išbėrimas,

prakaitavimas,

 

 

pūslinės odos

 

audinio

+plikimas

naktinis

 

 

reakcijos,

 

sutrikimai

 

prakaitavimas,

 

 

Stevens–

 

 

 

+odos sutrikimai

 

 

Johnson

 

 

 

 

 

 

sindromas,

 

 

 

 

 

 

toksinė

 

 

 

 

 

 

epidermio

 

 

 

 

 

 

nekrolizė

 

 

 

 

 

 

(Lyell

 

 

 

 

 

 

sindromas)7

 

Skeleto,

 

Hipertonija,

 

 

 

 

raumenų ir

 

mialgija,

 

 

 

 

jungiamojo

 

artralgija, nugaros

 

 

 

 

audinio

 

skausmas, kaklo

 

 

 

 

sutrikimai

 

skausmas,

 

 

 

 

 

 

skausmas

 

 

 

 

Inkstų ir

 

 

 

 

Inkstų

 

šlapimo takų

 

 

 

 

funkcijos

 

sutrikimai

 

 

 

 

nepakanka-

 

 

 

 

 

 

mumas4

 

Bendrieji

Karščiavimas,

Naviko skausmas,

Infuzijos vietos

 

 

 

sutrikimai ir

šaltkrėtis,

karščio pylimas,

skausmas

 

 

 

vartojimo

astenija,

negalavimas,

 

 

 

 

vietos

galvos

peršalimo

 

 

 

 

pažeidimai

skausmas

sindromas,

 

 

 

 

 

 

+nuovargis,

 

 

 

 

 

 

+drebulys,

 

 

 

 

 

 

+daugelio organų

 

 

 

 

 

 

nepakankamu-

 

 

 

 

 

 

mas4

 

 

 

 

Tyrimai

Sumažėjusi

 

 

 

 

 

 

IgG

 

 

 

 

 

 

koncentracija

 

 

 

 

 

Visų reiškinių nurodytas bet kurio sunkumo laipsnio reakcijų dažnis (nuo lengvų iki sunkių), išskyrus reiškinius, pažymėtus „+”, kurių dažnis nurodytas tik sunkaus laipsnio (≥ 3 laipsnio pagal Nacionalinio vėžio instituto (NVI) bendrojo toksiškumo kriterijus). Pateikiami tik didžiausi atliekant šiuos tyrimus pastebėti dažniai

1 įskaitant paūmėjimą ir pirmines infekcijas; dažnis remiantis R–FC programa recidyvuojančiai/atspariąi LLL. 2 žr. taip pat infekcijos poskyrį toliau

3 žr. taip pat kraujo nepageidaujamų reakcijų poskyrį toliau

4 žr. taip pat su infuzija susijusių reakcijų poskyrį toliau. Gauta pranešimų apie retus mirties atvejus

5 galvos nervų neuropatijos požymiai ir simptomai. Pasireiškė įvairiu laiku, net po kelių mėnesių po gydymo MabThera pabaigos

6 pasitaikė daugiausia pacientams, kuriems jau anksčiau buvo širdies sutrikimų ir (arba) buvo atliekama kardiotoksinė chemoterapija, ir tai daugiausia buvo susiję su reakcija į infuziją

7 įskaitant mirtinus atvejus

Klinikinių tyrimų metu toliau išvardytos būklės buvo vertintos kaip nepageidaujami reiškiniai, tačiau jų dažnis MabThera gydytų asmenų grupėje buvo panašus arba mažesnis, palyginti su kontroline grupe; tai toksinis poveikis kraujui, neutropeninė infekcija, šlapimo takų infekcija, jutimo sutrikimai, karščiavimas.

Atliekant klinikinius tyrimus, požymių ir simptomų, rodančių su infuzija susijusią reakciją, užregistruota daugiau kaip 50 % pacientų; jų daugiausia pastebėta atliekant pirmąją infuziją, paprastai

– per pirmąsias dvi valandas. Tai daugiausia buvo karščiavimas, šalčio krėtimas ir drebulys. Kiti simptomai buvo kraujo priplūdimas į kaklą ir veidą, angioedema, bronchų spazmas, vėmimas, pykinimas, dilgėlinė ar bėrimas, nuovargis, galvos skausmas, ryklės dirginimas, rinitas, niežulys, skausmas, tachikardija, hipertenzija, hipotenzija, dusulys, dispepsija, astenija ir naviko irimo sindromo požymiai. Sunkių su infuzija susijusių reakcijų (pvz., bronchų spazmo, kraujospūdžio sumažėjimo) pasitaikė iki 12 % atvejų. Papildomos reakcijos, užregistruotos kai kuriais atvejais, buvo miokardo infarktas, prieširdžių virpėjimas, plaučių pabrinkimas ir ūmi laikina trompocitopenija. Anksčiau buvusių širdies ligų, pavyzdžiui, krūtinės anginos, stazinio širdies nepakankamumo ar sunkių širdies sutrikimų (širdies nepakankamumo, miokardo infarkto, prieširdžių virpėjimo) paūmėjimas, plaučių pabrinkimas, daugelio organų nepakankamumas, naviko irimo sindromas, citokinų išsiskyrimo sindromas, inkstų funkcijos nepakankamumas ir kvėpavimo nepakankamumas pasitaikė rečiau arba jų dažnis liko nežinomas. Su infuzija susijusių simptomų dažnis ryškiai mažėjo infuzijas kartojant, ir aštuntojo gydymo MabThera (arba jo deriniu su kitais vaistais) ciklo metu pasireiškė <1 % pacientų.

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

Infekcijos

MabThera mažino B ląstelių skaičių maždaug 70–80 % pacientų, tačiau tik nedaugeliui jų tai buvo susiję su serumo imunoglobulinų koncentracijos sumažėjimu.

Atliekant atsitiktinių imčių tyrimą, MabThera gydytų pacientų grupėje ribota candida infekcija, taip pat juostinė pūslelinė užregistruotos dažniau. Sunkios infekcijos pastebėtos maždaug 4 % pacientų, kuriems taikyta MabThera monoterapija. Apskritai, didesnis infekcijų dažnis, įskaitant 3 ar 4 laipsnio infekcijas, dažniau užregistruotas iki 2 metų trukmės palaikomojo gydymo MabThera metu, palyginti su stebėjimu. Per 2 metų trukmės gydymo laikotarpį kumuliacinio toksinio poveikio infekcijų prasme nepastebėta. Tačiau gydant MabThera gauta pranešimų apie kitas sunkias naujas, suaktyvėjusias arba paūmėjusias virusines infekcijas; kai kurios iš jų buvo mirtinos. Dauguma pacientų buvo gydomi MabThera kartu su chemoterapija arba kartu su kamieninių kraujo gamybos ląstelių persodinimu. Šių sunkių virusinių infekcijų sukėlėjų pavyzdžiai yra herpesvirusai (citomegalovirusas, vėjaraupių ir juostinės pūslelinės virusas bei paprastosios pūslelinės virusas), JC virusas (progresuojančiosios daugiažidininės leukoencefalopatijos (PDL)) ir hepatito C virusas. Taip pat gauta pranešimų apie mirtinus PDL atvejus, kurie pasitaikė po ligos progresavimo ir kartotinio gydymo klinikinių tyrimų metų. Gauta pranešimų apie hepatito B suaktyvėjimo atvejus, daugiausia pacientams, gydytiems MabThera kartu su citotoksine chemoterapija. Pacientams, sergantiems recidyvuojančia ar atsparia LLL, 3 ir 4 laipsnio hepatito B infekcijos (paūmėjimo ir pirminės infekcijos) dažnis R–FC grupėje buvo 2 %, o FC grupėje – 0 %. Gydant MabThera Kaposi sarkoma sergančius pacientus pasitaikė šios sarkomos progresavimo atvejų. Tai įvyko gydant ne pagal patvirtintas indikacijas, o dauguma šių pacientų buvo užsikrėtę ŽIV.

Hematologinės nepageidaujamos reakcijos

Atliekant 4 savaičių trukmės MabThera monoterapijos klinikinius tyrimus, hematologinių sutrikimų atsirado nedidelei pacientų daliai, šie sutrikimai dažniausiai buvo lengvi ir laikini. Ryški (3/4 laipsnio) neutropenija pasireiškė 4,2 %, anemija – 1,1 %, o trombocitopenija – 1,7 % pacientų. Iki 2 metų trukmės palaikomojo gydymo MabThera laikotarpiu šioje grupėje, palyginti su stebimąja, dažniau užregistruota leukopenija (3/4 laipsnio – atitinkamai 5 % ir 2 %) ir neutropenija (3/4 laipsnio – atitinkamai 10 % ir 4 %). Trombocitopenijos dažnis buvo mažas (3/4 laipsnio <1 %) ir tarp gydymo grupių nesiskyrė. Atliekant gydymo MabThera kartu su chemoterapija tyrimus, preparatų vartojimo metu šioje grupėje, palyginti su vien chemoterapija, dažniau užregistruota 3/4 laipsnio leukopenija (R– CHOP grupėje 88 %, o CHOP – 79 %, R–FC 23 %, o FC – 12 %), neutropenija (R–CVP grupėje

24 %, o CVP – 14 %; R–CHOP grupėje 97 %, o CHOP – 88 %, R–FC – 30 %, o FC – 19 %, kai LLL anksčiau negydyta), pancitopenija (R–FC grupėje 3 %, o FC – 1 %, kai LLL anksčiau negydyta). Tačiau gydymo MabThera ir chemoterapija grupėje didesnis neutropenijos dažnis nebuvo susijęs su didesniu infekcijų ir infestacijų dažniu, palyginti su vien chemoterapija gydytų pacientų grupe. Tyrimų, kuriuose dalyvavo anksčiau negydyti recidyvuojančia ar atsparia LLL sergantys pacientai, duomenys rodo, kad iki 25% R–FC gydytų pacientų skiriant gydymą MabThera ir FC neutropenija buvo ilgalaikė (apibūdinama kaip mažiau nei 1x109/l išliekantis neutrofilų skaičius tarp 24–osios ir 42–osios dienos nuo paskutiniosios dozės vartojimo) arba pasireikšdavo vėliau (apibūdinama kaip mažiau nei 1x109/l nustatomas neutrofilų skaičius po 42–osios dienos nuo paskutiniosios dozės vartojimo pacientams, kuriems anksčiau nebuvo ilgalaikės neutropenijos arba kurie pasveiko iki 42– osios dienos). Anemijos dažnio skirtumo nepastebėta. Gauta keletas pranešimų apie vėlyvą neutropeniją, pasireiškusią praėjus daugiau kaip keturioms savaitėms po paskutinės MabThera infuzijos. Atliekant pagrindinį LLL tyrimą, Binet C stadijos R–FC grupės pacientams nepageidaujamų reiškinių pasitaikė dažniau, palyginti su FC grupe (R–FC grupėje – 83 %, o FC – 71 %). Tiriant recidyvuojančia ar atsparia LLL sergančiuosius, 3/4 laipsnio trompocitopenija R–FC grupėje pasireiškė 11 % pacientų, o FC grupėje – 9 % pacientų.

Atliekant Waldenstromo makroglobulinemija sergančių pacientų gydymo MabThera tyrimus, gydymo pradžioje pastebėtas laikinas IgM kiekio serume padidėjimas, kuris galėjo būti susijęs su padidėjusiu klampumu ir nuo to priklausančiais simptomais. Laikinai padidėjusi IgM koncentracija dažniausiai per 4 mėnesius sumažėjo bent iki pradinio lygio.

Širdies ir kraujagyslių sistemos nepageidaujamos reakcijos

Atliekant gydymo vien MabThera klinikinius tyrimus, širdies ir kraujagyslių sistemos reakcijų užregistruota 18,8% pacientų; dažniausiai tai buvo hipotenzija ir hipertenzija. Infuzijos metu pasitaikė 3 ar 4 laipsnio aritmija (įskaitant skilvelinę ir supraventrikulinę tachikardiją) ir krūtinės angina. Palaikomojo gydymo laikotarpiu 3 ar 4 laipsnio širdies sutrikimų dažnis MabThera gydomų ir stebimų pacientų grupėse buvo panašus. Širdies reiškiniai buvo vertinti kaip sunkūs nepageidaujami reiškiniai (įskaitant prieširdžių virpėjimą, miokardo infarktą, kairiojo skilvelio nepakankamumą, miokardo išemiją) 3% MabThera gydomų ir <1% stebimų pacientų. Atliekant tyrimus, kuriais buvo vertinamas MabThera derinys su chemoterapija, 3 ir 4 laipsnio širdies aritmijų, daugiausia supraventrikulinių aritmijų, pavyzdžiui, tachikardijos ir prieširdžių plazdėjimo ar virpėjimo dažnis buvo didesnis R– CHOP grupėje (14 pacientų, t. y. 6,9%), palyginti su CHOP grupe (3 pacientams, t. y. 1,5%). Visos šios aritmijos pasireiškė arba MabThera infuzijos metu, arba buvo susijusios su joms palankiomis aplinkybėmis, pavyzdžiui, karščiavimu, infekcija, ūminiu miokardo infarktu ar jau buvusiomis kvėpavimo bei širdies ir kraujagyslių ligomis. Kitų 3 ir 4 laipsnio širdies sutrikimų, įskaitant širdies nepakankamumą, miokardo ligas ir vainikinės arterijos ligos pasireiškimą, dažnio skirtumo tarp R– CHOP ir CHOP grupių nebuvo pastebėta. Gydant LLL, bendras 3 ar 4 laipsnio širdies sutrikimų dažnis buvo mažas tiek pirmą kartą gydomųjų tyrimo metu (R–FC grupėje – 4%, o FC grupėje – 3%), tiek recidyvuojančios ar atsparios LLL gydymo metu (R–FC grupėje – 4%, FC grupėje – 4%).

Kvėpavimo sistema

Gauta pranešimų apie intersticinės plaučių ligos atvejus; dėl šios ligos kai kurie pacientai mirė.

Nervų sistemos sutrikimai

Gydymo laikotarpiu (indukcinio gydymo fazė, kurią daugeliu aštuonių ciklų atvejų sudarė R–CHOP) keturiems (2%) R–CHOP grupės pacientams pirmojo gydymo ciklo metu atsirado tromboembolinių smegenų kraujagyslių sutrikimų; visiems jiems buvo širdies ir kraujagyslių ligų rizikos veiksnių. Kitų tromboembolinių reiškinių dažnis gydymo grupėse nesiskyrė. Skirtingai nuo to, trims (1,5%) CHOP grupės pacientams tolesnio stebėjimo laikotarpiu atsirado smegenų kraujagyslių reiškinių. Gydant LLL, bendras 3 ar 4 laipsnio nervų sistemos sutrikimų dažnis buvo mažas tiek pradinio gydymo (R– FC grupėje – 4% ir FC grupėje – 4%), tiek recidyvuojančios ar atsparios LLL gydymo metu (R–FC grupėje – 3%, FC grupėje – 3%).

Gauta pranešimų apie užpakalinės laikinos encefalopatijos sindromo (ULES) arba laikinos užpakalinės leukoencefalopatijos sindromo (LULS) atvejus. Jų požymiai ir simptomai buvo regos sutrikimai, galvos skausmas, traukuliai ir pakitusi psichikos būklė kartu su hipertenzija ar be jos. ULES arba

LULS diagnozė turi būti patvirtinta vaizdiniu smegenų tyrimu. Atvejais, apie kuriuos gauta pranešimų, buvo atpažintų ULES ar LULS rizikos veiksnių, įskaitant pagrindinę paciento ligą, hipertenziją, imunosupresinį gydymą ir (arba) chemoterapiją.

Virškinimo trakto sutrikimai

Kartais pacientams, gydomiems MabThera nuo ne Hodžkino limfomos, įvyko virškinimo trakto perforacija, sukėlusi mirtį. Dažniausiai tai atsitiko, kai MabThera buvo gydoma kartu su chemoterapija.

IgG koncentracija

Atliekant klinikinį tyrimą recidyvuojančios ar atsparios folikulinės limfomos palaikomajam gydymui MabThera įvertinti, po indukcinio gydymo tiek kontrolinėje, tiek gydymo MabThera grupėje IgG koncentracijos mediana buvo mažesnė už apatinę normos ribą (ANR) (< 7 g/l). Kontrolinėje grupėje IgG koncentracijos mediana vėliau pakilo virš ANR, o gydymo MabThera grupėje liko pastovi. Pacientų, kurių IgG koncentracija buvo mažesnė už ANR, MabThera grupėje per visą 2 metų gydymo laikotarpį liko apie 60%, o kontrolinėje grupėje sumažėjo (po 2 metų – 36%).

MabThera vartojusiems vaikams pastebėta nedidelis skaičius spontaniniu būdu ir iš literatūros gautų hipogamaglobulinemijos atvejų, kai kurie iš jų buvo sunkūs ir dėl jų reikėjo skirti ilgalaikį pakaitinį gydymą imunoglobulinu. Ilgalaikio B ląstelių skaičiaus sumažėjimo pasekmės vaikams nežinomos.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Gauta pranešimų apie labai retai pasireiškusius toksinės epidermio nekrolizės (Lyell sindromo) ir Stevens–Johnson sindromo atvejus, kai kurie iš jų lėmė pacientų mirtį.

Pacientų subpopuliacijos taikant MabThera monoterapiją

Senyvi pacientai (≥ 65 metų)

Bet kokio laipsnio ir 3 bei 4 laipsnio NRV dažnis senyviems žmonėms buvo panašus kaip ir jaunesniems (< 65 metų).

Didelis navikas

Pacientams, kurių navikas buvo didelis, 3 ir 4 laipsnio NRV pasitaikė dažniau (25,6 %) negu tiems, kurių navikas nebuvo didelis (15,4 %). Bet kokio laipsnio NRV dažnumas abiejose grupėse buvo panašus.

Kartotinis gydymas

Kartotinai MabThera gydomiems pacientams NRV (tiek bet kokio laipsnio, tiek ir 3 bei 4 laipsnio) procentas buvo panašus, kaip ir pirmą kartą gydomiems.

Pacientų subpopuliacijos gydant MabThera ir kitų vaistų deriniu

Senyvi pacientai (≥ 65 metų)

Gydant anksčiau negydyta arba recidyvuojančia ar atsparia LLL sergančius ligonius, 3 ir 4 laipsnio kraujo ir limfinės sistemos nepageidaujamų reiškinių dažnis buvo didesnis vyresniems nei jaunesniems (< 65 metų) pacientams.

Reumatoidinio artrito gydymo patirtis

Saugumo savybių santrauka

Bendrieji reumatoidiniu artritu sergančių pacientų gydymo MabThera saugumo duomenys pagrįsti klinikiniais tyrimais ir stebėjimu po vaisto registracijos.

Sunkiu reumatoidiniu artritu (RA) sergančių ligonių gydymo MabThera saugumo duomenys yra apibendrinti tolimesniuose skyriuose. Atliekant klinikinius tyrimus daugiau kaip 3100 pacientų buvo gydyti bent vienu kursu ir stebėti nuo 6 mėnesių iki daugiau kaip 5 metų; apie 2400 pacientų buvo gydyti dviem ar daugiau kursų, iš jų daugiau kaip 1000 gydyti penkiais ar daugiau kursų. Saugumo

duomenys, surinkti po vaisto registracijos, atspindi lauktą nepageidaujamų reakcijų pobūdį, kuris pastebėtas atliekant MabThera klinikinius tyrimus (žr. 4.4 skyrių).

Pacientai gavo 2 × 1000 mg MabThera kas dvi savaites kartu su metotreksatu (10–25 mg per savaitę). MabThera infuzijos buvo atliekamos po 100 mg metilprednizolono infuzijos į veną; be to, pacientai 15 dienų buvo gydomi geriamuoju prednizonu.

Nepageidaujamų reakcijų sąrašas lentelėje

Nepageidaujamos reakcijos yra išvardytos 2 lentelėje. Reiškinių dažnių apibūdinimai: labai dažni (≥1/10), dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10), nedažni (nuo >1/1000 iki 1/100) ir labai reti (≤1/10000). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka.

Dažniausios nepageidaujamos reakcijos, pasireiškusios, kaip manoma, nuo MabThera, buvo SISR. Bendrasis su infuzija susijusių reakcijų dažnis klinikiniuose tyrimuose buvo 23% pirmosios infuzijos metu ir mažėjo atliekant kitas infuzijas. Sunkios su infuzija susijusios reakcijos pasireiškė retai (0,5% pacientų) ir beveik visada pirmojo kurso metu. Be tų nepageidaujamų reakcijų, kurios pastebėtos gydant sergančiuosius RA MabThera klinikinių tyrimų metu, gydant juos šiuo vaistu po registracijos gauta pranešimų apie progresuojančiąją daugiažidininę leukoencefalopatiją (PDL) (žr. 4.4 skyrių ) ir į seruminę ligą panašią reakciją.

2 lentelė. Nepageidaujamų reakcijų į vaistą, pastebėtų klinikinių tyrimų arba poregistracinio stebėjimo metu, pasireiškusių reumatoidiniu artritu sergantiems pacientams, gydytiems MabThera, suvestinė

Organų sistemų

Labai dažni

Dažni

Nedažni

Reti

Labai reti

klasė

 

 

 

 

 

Infekcijos ir

Viršutinių

Bronchitas,

 

 

PDL, hepatito B

infestacijos

kvėpavimo takų

sinusitas,

 

 

suaktyvėjimas

 

infekcija, šlapimo

gastroenteritas,

 

 

 

 

takų infekcija

pėdų grybelis

 

 

 

Kraujo ir limfinės

 

neutropenija1

 

vėlyva

Į seruminę ligą

sistemos sutrikimai

 

 

 

neutropenija2

panaši reakcija

 

 

 

 

 

 

Širdies sutrikimai

 

 

 

Krūtinės angina,

Prieširdžių

 

 

 

 

prieširdžių

plazdėjimas

 

 

 

 

virpėjimas,

 

 

 

 

 

širdies

 

 

 

 

 

nepakanka-

 

 

 

 

 

mumas,

 

 

 

 

 

miokardo

 

 

 

 

 

infarktas

 

Imuninės sistemos

3Reakcijos,

 

3Reakcijos,

 

 

sutrikimai

susijusios su

 

susijusios su

 

 

 

infuzija

 

infuzija

 

 

 

(hipertenzija,

 

(išplitusi edema,

 

 

 

pykinimas,

 

bronchų

 

 

Bendrieji

 

 

 

bėrimas,

 

spazmas,

 

 

sutrikimai ir

 

 

 

karščiavimas,

 

švokštimas,

 

 

vartojimo vietos

 

 

 

niežulys,

 

gerklų edema,

 

 

pažeidimai

 

 

 

dilgėlinė, ryklės

 

angioneurozinė

 

 

 

 

 

 

 

perštėjimas,

 

edema, išplitęs

 

 

 

karščio pylimas,

 

niežulys,

 

 

 

hipotenzija,

 

anafilaksija,

 

 

 

rinitas,

 

anafilaktoidinė

 

 

 

sustingimas,

 

reakcija

 

 

 

tachikardija,

 

 

 

 

 

nuovargis, burnos

 

 

 

 

 

ir ryklės

 

 

 

 

 

skausmas,

 

 

 

 

 

periferinė edema,

 

 

 

 

 

eritema)

 

 

 

 

Metabolizmo ir

 

Hipercholesterol-

 

 

 

mitybos sutrikimai

 

emija

 

 

 

Organų sistemų

Labai dažni

Dažni

Nedažni

Reti

Labai reti

klasė

 

 

 

 

 

Nervų sistemos

Galvos skausmas

Parestezija,

 

 

 

sutrikimai

 

migrena,

 

 

 

 

 

svaigulys,

 

 

 

 

 

sėdimojo nervo

 

 

 

 

 

skausmai

 

 

 

Odos ir poodinio

 

Plikimas

 

 

Toksinė

audinio sutrikimai

 

 

 

 

epidermio

 

 

 

 

 

nekrolizė

 

 

 

 

 

(Lyell‘io

 

 

 

 

 

sindromas),

 

 

 

 

 

Stevens–

 

 

 

 

 

Johnson

 

 

 

 

 

sindromas5

Psichikos

 

Depresija,

 

 

 

sutrikimai

 

nerimas

 

 

 

Virškinimo trakto

 

Dispepsija,

 

 

 

sutrikimai

 

viduriavimas,

 

 

 

 

 

gastroezofaginis

 

 

 

 

 

refliuksas, burnos

 

 

 

 

 

išopėjimas,

 

 

 

 

 

viršutinės pilvo

 

 

 

 

 

dalies skausmas

 

 

 

Skeleto ir raumenų

 

Artralgija arba

 

 

 

sutrikimai

 

raumenų ir kaulų

 

 

 

 

 

skausmas,

 

 

 

 

 

osteoartritas,

 

 

 

 

 

bursitas

 

 

 

Tyrimai

Sumažėjusi IgM

Sumažėjusi IgG

 

 

 

 

koncentracija4

koncentracija4

 

 

 

1Dažnio kategorija nustatyta iš laboratorinių duomenų, surinktų iš klinikinių tyrimų metu atliekamų laboratorinių tyrimų.

2Dažnio kategorija nustatyta iš duomenų, gautų po vaisto registracijos.

3Reakcijos, įvykusios infuzijos metu arba per 24 val. po infuzijos. Žr. taip pat toliau pateikiamas reakcijas, susijusias su infuzija. SISR gali pasireikšti dėl padidėjusio jautrumo ir (arba) dėl veikimo būdo.

4įskaitomi stebėjimai, gauti iš laboratorinių tyrimų.

5įskaitant mirtį lėmusius atvejus.

Kartotiniai kursai

Kartotiniai gydymo kursai yra susiję su panašiomis NRV, kurios pastebimos ir po pirmojo kurso. Po pirmosios MabThera dozės NRV dažniausiai pasireikšdavo per pirmus 6 mėnesius ir vėliau retėdavo. Didesnis NRV dažnis gydymo pradžioje yra susijęs su SISR (jos dažnesnės pirmojo gydymo kurso metu), reumatoidinio artrito paūmėjimu ir infekcijomis; visa tai dažniau pasitaiko per pirmuosius 6 gydymo mėnesius.

Reakcijos, susijusios su infuzija

Klinikinių tyrimų duomenimis, dažniausios NRV, atsiradusios sulašinus MabThera, buvo SISR (žr. 2 lentelę). Iš 3189 pacientų, gydytų MabThera, 1135 (36%) patyrė bent vieną SISR, 733 ligoniams iš 3189 (23%) SISR atsirado pirmosios infuzijos metu per pirmąjį gydymo kursą. Atliekant kitas infuzijas SISR dažnumas retėjo. Atliekant klinikinius tyrimus mažiau negu 1% ligonių (17 iš 3189) patyrė sunkią reakciją, susijusią su infuzija. Klinikinių tyrimų metu nebuvo nustatyta nė vienos SISR, kuri būtų ketvirtojo laipsnio pagal klinikinio toksiškumo kriterijus arba sukeltų mirtį. Trečiojo laipsnio nepageidaujamų reakcijų ir SISR, dėl kurių būtų reikėję nutraukti gydymą, skaičius mažėjo po kiekvieno kurso ir po trijų gydymo kursų jos buvo retos. Premedikacija į veną gliukokortikoidu reikšmingai mažino SISR dažnumą ir sunkumą (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius). Vaistui patekus į rinką, gauta pranešimų apie sunkias mirtį lėmusias SISR.

Klinikinio tyrimo, kuris buvo skirtas įvertinti greitesnės MabThera infuzijos reumatoidiniu artritu (RA) sergantiems pacientams saugumą, metu vidutinio sunkumo ar sunkiu aktyviu RA sirgusiems pacientams, kuriems pirmosios tirtos infuzijos metu ar per 24 valandas nuo jos pabaigos nepasireiškė sunkių SISR, buvo galima skirti 2 valandų trukmės MabThera infuziją į veną. Į šį tyrimą negalėjo būti įtraukiami pacientai, kuriems anksčiau buvo pasireiškę sunkių su infuzija susijusių reakcijų skiriant biologinių vaistinių preparatų RA gydyti. Pastebėtų SISR pasireiškimo dažnis, tipas ir sunkumas buvo panašus į anksčiau nustatytuosius. Sunkių SISR pastebėta nebuvo.

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

Infekcijos

MabThera gydytiems pacientams bendras infekcijų dažnumas buvo maždaug 94 atvejai šimtui pacientų–metų. Dažniausiai pasireiškė lengvos ar vidutinio sunkumo viršutinių kvėpavimo takų ir šlapimo takų infekcijos. Sunkių infekcijų ar infekcijų, kurioms gydyti reikėjo į veną vartojamų antibiotikų, dažnis buvo apie 4 šimtui pacientų–metų. Sunkių infekcijų dažnis po kartotinių MabThera kursų reikšmingai nepadidėjo. Klinikinių tyrimų duomenimis, apatinių kvėpavimų takų infekcijų (iš jų ir plaučių uždegimo) dažnumas buvo panašus MabThera gydytų ligonių ir kontrolinės šakos ligonių grupėse.

Gauta pranešimų apie mirtimi pasibaigusius progresuojančiosios daugiažidininės leukoencefalopatijos atvejus po autoimuninių ligų gydymo MabThera. Tos ligos – tai reumatoidinis artritas ir kitos į indikacijas neįrašytos autoimuninės ligos, įskaitant sisteminę raudonąją vilkligę (SRV) ir vaskulitą.

Esama pranešimų kad ne Hodžkino limfoma sergančius ligonius gydant MabThera kartu su citotoksine chemoterapija pasitaikė hepatito B suaktyvėjimo atvejų (žr. ne Hodžkino limfoma). Taip pat gauta labai retų pranešimų apie hepatito B suaktyvėjimą gydant MabThera RA sergančius ligonius (žr. 4.4 skyrių).

Širdies ir kraujagyslių sistemos nepageidaujamos reakcijos

Sunkių širdies reakcijų MabThera gydytų ligonių grupėje užregistruota 1,3 šimtui pacientų–metų, palyginti su 1,3 atvejo šimtui pacientų–metų placebo grupėje. Širdies reakcijų (bet kokių arba sunkių) patyrusių ligonių dalis kartotinių gydymo kursų metu nepadidėjo.

Neurologiniai reiškiniai

Gauta pranešimų apie užpakalinės laikinos encefalopatijos sindromo (ULES) arba laikinos užpakalinės leukoencefalopatijos sindromo (LULS) atvejus. Jų požymiai ir simptomai buvo regos sutrikimai, galvos skausmas, traukuliai ir pakitusi psichikos būklė kartu su hipertenzija ar be jos. ULES arba LULS diagnozė turi būti patvirtinta vaizdiniu smegenų tyrimu. Atvejais, apie kuriuos gauta pranešimų, buvo atpažintų ULES ar LULS rizikos veiksnių, įskaitant pagrindinę paciento ligą, hipertenziją, imunosupresinį gydymą ir (arba) chemoterapiją.

Neutropenija

Buvo pastebėta su MabThera gydymu susijusių neutropenijos atvejų, daugelis kurių buvo praeinantys ir nesunkūs ar vidutinio sunkumo. Neutropenija gali pasireikšti praėjus keletui mėnesių po MabThera skyrimo (žr. 4.4 skyrių).

Placebu kontroliuotų klinikinių tyrimų metu 0,94% (13 iš 1 382) MabThera vartojusių pacientų ir 0,27% (2 iš 731) placebo grupės pacientų išsivystė sunki neutropenija.

Vaistui patekus į rinką, gauta pranešimų apie retus neutropenijos epizodus, įskaitant sunkios vėlyvos pradžios ir persistuojančios neutropenijos atvejus, o kai kurie iš jų buvo susiję su mirtį lėmusios infekcijos pasireiškimu.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Gauta pranešimų apie labai retai pasireiškusius toksinės epidermio nekrolizės (Lyell‘io sindromo) ir Stevens–Johnson sindromo atvejus, kai kurie iš jų lėmė pacientų mirtį.

Laboratorinių tyrimų pokyčiai

Hipogamaglobulinemija

MabThera vartojantiems RA sergantiems pacientams pastebėta hipogamaglobulinemijos atvejų (kai IgG ar IgM koncentracijos buvo mažesnės nei apatinė normos riba). Sumažėjus IgG ar IgM koncentracijoms, nenustatyta padidėjusio bendrojo infekcijų pasireiškimo dažnio ar sunkių infekcijų pasireiškimo dažnio (žr. 4.4 skyrių).

MabThera vartojusiems vaikams pastebėta nedidelis skaičius spontaniniu būdu ir iš literatūros gautų hipogamaglobulinemijos atvejų, kai kurie iš jų buvo sunkūs ir dėl jų reikėjo skirti ilgalaikį pakaitinį gydymą imunoglobulinu. Ilgalaikio B ląstelių skaičiaus sumažėjimo pasekmės vaikams nežinomos.

Granuliomatozės su poliangitu ir mikroskopinio poliangito gydymo patirtis

Klinikinio tyrimo metu MabThera (po 375 mg/m2 kūno paviršiaus ploto dozė kartą per savaitę 4 savaites) kartu su gliukokortikoidais buvo skiriama 99 granuliomatoze su poliangitu ir mikroskopiniu poliangitu sergantiems pacientams (žr. 5.1 skyrių).

Nepageidaujamų reakcijų sąrašas lentelėje

3 lentelėje išvardytos nepageidaujamos reakcijos į vaistą (NRV) buvo visi nepageidaujami reiškiniai, kurie pasireiškė 5% dažniu MabThera vartojusiųjų grupėje.

3 lentelė. Nepageidaujamos reakcijos į vaistą, kurios pagrindinio klinikinio tyrimo metu po 6 mėnesių pasireiškė ≥5% dažniu MabThera vartojusiems pacientams, kai jų pasireiškimo dažnis buvo didesnis nei palyginamosios grupės pacientams

Organizmo sistema

Rituksimabas

Nepageidaujamas reiškinys

(n=99)

 

 

Kraujo ir limfinės sistemos

 

sutrikimai

 

 

 

Trombocitopenija

7%

 

 

Virškinimo trakto

 

sutrikimai

 

 

 

Viduriavimas

18%

 

 

Dispepsija

6%

 

 

Vidurių užkietėjimas

5%

 

 

Bendrieji sutrikimai ir

 

vartojimo vietos pažeidimai

 

 

 

Periferinė edema

16%

 

 

Imuninės sistemos sutrikimai

 

 

 

Citokinų atpalaidavimo sindromas

5%

 

 

Infekcijos ir infestacijos

 

 

 

Šlapimo takų infekcija

7%

 

 

Organizmo sistema

 

Rituksimabas

Nepageidaujamas reiškinys

 

(n=99)

 

 

 

Bronchitas

 

5%

 

 

 

Herpes zoster infekcija

 

5%

 

 

 

Nazofaringitas

 

5%

 

 

 

Tyrimai

 

 

 

Sumažėjęs hemoglobino kiekis

 

6%

 

 

 

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

 

 

 

Hiperkalemija

 

5%

 

 

 

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio

 

sutrikimai

 

 

 

Raumenų spazmas

 

18%

 

 

 

Artralgija

 

15%

 

 

 

Nugaros skausmas

 

10%

 

 

 

Raumenų silpnumas

 

5%

 

 

 

Skeleto raumenų skausmas

 

5%

 

 

 

Galūnių skausmas

 

5%

 

 

 

Nervų sistemos sutrikimai

 

 

 

Galvos svaigimas

 

10%

 

 

 

Tremoras

 

10%

 

 

 

Psichikos sutrikimai

 

 

 

Nemiga

 

14%

 

 

 

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio

 

sutrikimai

 

 

 

Kosulys

 

12%

 

 

 

Dusulys

 

11%

 

 

 

Kraujavimas iš nosies

 

11%

 

 

 

Nosies užgulimas

 

6%

 

 

 

Organizmo sistema

Rituksimabas

Nepageidaujamas reiškinys

(n=99)

 

 

Odos ir poodinio audinio

 

sutrikimai

 

 

 

Aknė

7%

 

 

Kraujagyslių sutrikimai

 

 

 

Hipertenzija

12%

 

 

Karščio pylimas

5%

 

 

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

Su infuzija susijusios reakcijos

GPA ir MPA sergančių pacientų klinikinio tyrimo metu pasireiškusios SISR buvo apibrėžiamos kaip bet koks nepageidaujamas reiškinys, atsiradęs per 24 valandas nuo infuzijos pradžios tiriamųjų saugumo populiacijoje ir tyrėjo vertintas kaip susijęs su infuzija. MabThera vartojo devyniasdešimt devyni pacientai ir 12% jų pasireiškė bent viena su infuzija susijusi reakcija. Visos šios reakcijos buvo 1–ojo arba 2–ojo sunkumo laipsnio pagal CTC klasifikaciją. Dažniausios su infuzija susijusios reakcijos buvo citokinų atpalaidavimo sindromas, karščio pylimas, gerklės dirginimas ir tremoras. MabThera buvo skiriamas kartu su intraveniniais gliukokortikoidais, kurie gali sumažinti šių reiškinių pasireiškimo dažnį ir sunkumą.

Infekcijos

Vertinant pagrindinę baigtį po 6 mėnesių nustatyta, kad 99 MabThera gydytiems pacientams bendras infekcijų pasireiškimo dažnis buvo maždaug 237 atvejai šimtui paciento metų (95% PI 197–285). Paprastai infekcijos buvo nesunkios arba vidutinio sunkumo, dažniausiai pasireiškė viršutinių kvėpavimo takų infekcija, herpes zoster infekcija ir šlapimo takų infekcija. Sunkių infekcijų pasireiškimo dažnis buvo maždaug 25 atvejai šimtui paciento metų. MabThera vartojusiųjų grupėje dažniausiai pasireiškusi sunki infekcinė liga buvo pneumonija, kurios dažnis buvo 4%.

Piktybinės ligos

Granuliomatoze su poliangitu ir mikroskopiniu poliangitu sergančių pacientų klinikinio tyrimo metu MabThera vartojusiems pacientams piktybinių ligų atsiradimo dažnis buvo 2,00 atvejai šimtui paciento metų, vertinant tyrimo pabaigos metu (kai pasibaigė paskutinio paciento stebėjimo laikotarpis). Remiantis standartizuotu dažnių koeficientu manoma, kad piktybinių ligų atsiradimo dažnis yra panašus į anksčiau nustatytąjį dažnį pacientams, sergantiems su ANCA susijusiu vaskulitu.

Širdies ir kraujagyslių sistemos nepageidaujamos reakcijos

Vertinant pagrindinę baigtį po 6 mėnesių nustatyta, kad širdies sutrikimų pasireiškimo dažnis buvo maždaug 273 atvejai šimtui paciento metų (95% PI 149–470). Sunkių širdies sutrikimų pasireiškimo dažnis buvo 2,1 atvejo šimtui paciento metų (95% PI 3–15). Dažniausiai pasireiškę sutrikimai buvo tachikardija (4%) ir prieširdžių virpėjimas (3%) (žr. 4.4 skyrių).

Neurologiniai reiškiniai

Gauta pranešimų apie užpakalinės laikinos encefalopatijos sindromo (ULES) arba laikinos užpakalinės leukoencefalopatijos sindromo (LULS) atvejus, esant autoimuninėms būklėms. Jų požymiai ir simptomai buvo regos sutrikimai, galvos skausmas, traukuliai ir pakitusi psichikos būklė kartu su hipertenzija ar be jos. ULES arba LULS diagnozė turi būti patvirtinta vaizdiniu smegenų tyrimu. Atvejais, apie kuriuos gauta pranešimų, buvo atpažintų ULES ar LULS rizikos veiksnių, įskaitant pagrindinę paciento ligą, hipertenziją, imunosupresinį gydymą ir (arba) chemoterapiją.

Hepatito B suaktyvėjimas

Vaistui patekus į rinką gauta pranešimų apie keletą hepatito B suaktyvėjimo atvejų, kurių dalis pasibaigė mirtimi, granuliomatoze su poliangitu ir mikroskopiniu poliangitu sergantiems pacientams, kurie vartojo MabThera.

Hipogamaglobulinemija

Granuliomatoze su poliangitu ir mikroskopiniu poliangitu sergantiems bei MabThera vartojusiems pacientams nustatyta hipogamaglobulinemijos (žemiau apatinės normaliųjų reikšmių ribos sumažėjusio IgA, IgG arba IgM kiekio) atvejų. Veikliuoju preparatu kontroliuojamojo, atsitiktinių imčių, dvigubai koduoto, daugiacentrio, ne prastesnio poveikio nustatymo tyrimo duomenimis, po 6 mėnesių MabThera vartojusiųjų grupėje atitinkamai 27%, 58% ir 51% pacientų, kuriems prieš

pradedant tyrimą imunoglobulinų koncentracija buvo normali, nustatytas sumažėjęs IgA, IgG ir IgM kiekis, palyginus su 25%, 50% ir 46% ciklofosfamido vartojusių pacientų. Pacientams, kuriems nustatytas sumažėjęs IgA, IgG ir IgM kiekis, bendrasis infekcijų pasireiškimo ir sunkių infekcijų pasireiškimo dažnis nepadidėjo.

Neutropenija

Veikliuoju preparatu kontroliuojamojo, atsitiktinių imčių, dvigubai koduoto, daugiacentrio, ne prastesnio poveikio nustatymo tyrimo duomenimis, MabThera skiriant granuliomatoze su poliangitu ir mikroskopiniu poliangitu sergantiems pacientams, 24% MabThera (vieną gydymo kursą) vartojusių pacientų ir 23% ciklofosfamido vartojusių pacientų pasireiškė 3–iojo ar didesnio sunkumo laipsnių pagal CTC klasifikaciją neutropenijos atvejų. MabThera vartojusiems pacientams neutropenija nebuvo susijusi su nustatytu padidėjusiu sunkių infekcijų pasireiškimo dažniu. Klinikinių tyrimų metu nebuvo tirtas keleto gydymo MabThera kursų poveikis neutropenijos atsiradimui granuliomatoze su poliangitu ir mikroskopiniu poliangitu sergantiems pacientams.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Gauta pranešimų apie labai retai pasireiškusius toksinės epidermio nekrolizės (Lyell sindromo) ir Stevens–Johnson sindromo atvejus, kai kurie iš jų lėmė pacientų mirtį.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Atliekant žmonių klinikinius tyrimus didesnių dozių nei registruotos į veną leidžiamos MabThera farmacinės formos dozės vartojimo patirties yra nedaug. Didžiausia iki šiol žmonėms tirta į veną leidžiama MabThera dozė buvo 5 000 mg (2 250 mg/m2 kūno paviršiaus ploto), kuri vartota dozės didinimo tyrimo metu lėtine limfocitine leukemija sergantiems pacientams. Jokių papildomų duomenų, susijusių su saugumu, nenustatyta.

Perdozavus vaisto, pacientams reikia nedelsiant nutraukti vaistinio preparato infuziją ir šių pacientų būklę atidžiai stebėti.

Vartojant vaistą po registracijos gauta pranešimų apie penkis MabThera perdozavimo atvejus. Trimis atvejais apie jokį nepalankų poveikį nebuvo pranešta. Du atvejai, apie kuriuos pranešta, buvo tokie: į gripą panašūs simptomai po 1,8 g rituksimabo dozės vartojimo ir mirtinas kvėpavimo nepakankamumas po 2 g rituksimabo dozės vartojimo.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – priešnavikiniai preparatai, monokloniniai antikūnai, ATC kodas – L01X C02.

Rituksimabas specifiškai jungiasi su transmembraniniu antigenu CD20 – neglikozilintu fosfoproteinu, esančiu ant pre–B ir subrendusių B limfocitų. Šio antigeno ekspresija vyksta > 95 procentuose visų ne Hodžkino limfomos B ląstelių.

CD20 būna ant normalių ir piktybinių B ląstelių, tačiau nebūna ant kraujodaros kamieninių ląstelių, pro–B ląstelių, normalių plazminių ląstelių ir kitų normalių audinių. Susijungęs su antikūnu jis nepatenka į ląstelę ir neatsiskiria nuo ląstelės paviršiaus. CD20 necirkuliuoja plazmoje laisvo antigeno pavidalu, taigi nekonkuruoja dėl jungimosi su antikūnais.

Rituksimabo Fab domenas jungiasi su B limfocitų antigenu CD20, o Fc domenas gali pritraukti imuninių efektorių, sudarydamas sąlygas irti B ląstelėms. Galimi efektorių sukelto ląstelių irimo būdai yra nuo komplemento priklausomas citotoksinis poveikis (CDC) prisijungiant C1q ir nuo antikūnų priklausomas ląstelinis citotoksinis poveikis (ADCC), dalyvaujant vienam ar daugiau granulocitų, makrofagų ir NK ląstelių paviršiaus Fcγ receptorių. Išsiaiškinta, kad rituksimabo prisijungimas prie B limfocitų paviršiaus antigeno CD20 sukelia ląstelės žūtį ir apoptozės būdu.

Periferinių B ląstelių skaičius pasidaro mažesnis už normalų po pirmosios MabThera dozės. Nuo piktybinių kraujo ligų gydytų pacientų B ląstelių skaičius pradeda atsistatinėti po 6 mėnesių, o baigus gydymą paprastai grįžta į normalų lygį per 12 mėnesių, nors kai kuriems pacientams tai gali trukti ilgiau (atsistatymo laiko mediana yra iki 23 mėnesių po indukcinio gydymo). Reumatoidiniu artritu sergančių pacientų periferiniame kraujyje artimiausias B ląstelių mažėjimas pastebimas po dviejų 1000 mg MabThera infuzijų kas 14 dienų. Periferinių B ląstelių skaičius pradeda didėti nuo

24 savaitės, o daugumai pacientų populiacija atsinaujina po 40 savaičių tiek po gydymo vien MabThera, tiek jo deriniu su metotreksatu. Nedidelei pacientų daliai pasireiškė ilgalaikis periferinių B ląstelių sumažėjimas, kuris truko 2 metus ar ilgiau po paskutiniosios MabThera dozės vartojimo. Granuliomatoze su poliangitu ir mikroskopiniu poliangitu sergantiems pacientams po dviejų kassavaitinių 375 mg/m2 kūno paviršiaus ploto rituksimabo dozių infuzijų periferinio kraujo B ląstelių skaičius sumažėjo iki <10 ląstelių/μl ir daugeliui pacientų tokiame lygyje išliko iki 6 mėnesių vertinimo laikotarpio. Daugeliui pacientų (81%) iki 12–ojo mėnesio nustatyti B ląstelių skaičiaus didėjimo požymiai, t.y., >10 ląstelių/μl, o iki 18–ojo mėnesio šių pacientų dalis padidėjo iki 87%.

Ne Hodžkino limfomos ir lėtinės limfocitinės leukemijos gydymo klinikinė patirtis

Folikulinė limfoma

Monoterapija

Pradinis gydymas – keturios dozės kas savaitę

Atliekant pagrindinį tyrimą, 166 recidyvuojančia arba chemoterapijai atsparia mažo laipsnio arba folikuline B ląstelių NHL sergantys pacientai keturias savaites buvo gydomi MabThera, lašinamu į veną kas savaitę po 375 mg/m2. Bendrasis gydomasis atsakas (BGA) ketinamų gydyti pacientų grupėje (KGG) buvo 48% (PI95 % 41–56%): visiškas atsakas (VA) – 6%, o dalinis atsakas (DA) – 42%. Reaguojančių į gydymą pacientų grupėje prognozuojamasis vidutinis laikas iki progresavimo (VLP) buvo 13,0 mėnesių. Analizuojant pogrupius nustatyta, kad BGA buvo didesnis, kai limfoma IWF B, C ir D histologinio potipio, palyginti su IWF A potipiu (BGA atitinkamai 58% ir 12%), kai didžiausias navikinis darinys < 5 cm skersmens, palyginti su > 7 cm (BGA 53% ir 38%), ir kai recidyvas jautrus chemoterapijai, palyginti su nejautriu (apibrėžiamu kaip gydomojo poveikio trukmė < 3 mėn.) (BGA 50% ir 22%). Pacientų, kuriems anksčiau buvo atliktas autologinis kaulų čiulpų persodinimas (AKČP), BGA – 78%, o kuriems AKČP nebuvo atliktas – 43%. Pacientų amžius, lytis, limfomos laipsnis, pradinė diagnozė, didelis navikas, LDH koncentracija ar nemazginis išplitimas statistiškai

reikšmingos įtakos (pagal Fišerio tikslųjį testą) atsakui į MabThera neturėjo. Pastebėtas statistiškai reikšmingas ryšys tarp atsako dažnumo ir kaulų čiulpų pažeidimo: kai kaulų čiulpai pažeisti, teigiamo atsako dažnumas buvo 40%, kai nepažeisti, – 59% (p = 0,0186). Šių duomenų nepatvirtino laipsniška logistinė regresinė analizė, pagal kurią nustatyti šie prognozės veiksniai: histologinis tipas, teigiamas bcl–2 prieš gydymą, atsparumas paskutinei chemoterapijai ir didelis navikas.

Pradinis gydymas – aštuonios dozės kas savaitę

Atliekant daugiacentrį nerandomizuotą tyrimą, 37 pacientai, sergantys recidyvuojančia arba chemoterapijai atsparia mažo laipsnio arba folikuline B ląstelių NHL, gydyti aštuoniomis MabThera dozėmis po 375 mg/m2, lašinamomis į veną kas savaitę. BGA buvo 57% (95% pasikliautinasis intervalas (PI) 41–73%; VA 14%, DA 43%), reaguojančių į gydymą pacientų grupėje prognozuojamasis VLP – 19,4 mėnesio (nuo 5,3 iki 38,9 mėnesio).

Pradinis gydymas, didelis navikas – keturios dozės kas savaitę

Suvestiniais trijų tyrimų duomenimis, 39 pacientai, sergantys recidyvuojančia arba chemoterapijai atsparia didelių darinių (atskiri dariniai ≥ 10 cm skersmens) mažo laipsnio arba folikuline B ląstelių NHL, gydyti keturiomis MabThera dozėmis po 375 mg/m2, lašinamomis į veną kas savaitę. BGA buvo 36% (PI95% 21–51%; VA 3%, DA 33%), reaguojančių į gydymą pacientų grupėje prognozuojamasis VLP – 9,6 mėnesio (nuo 4,5 iki 26,8 mėnesio).

Kartotinis gydymas – keturios dozės kas savaitę

Atliekant daugiacentrį nerandomizuotą tyrimą, 58 pacientai, sergantys recidyvuojančia arba chemoterapijai atsparia mažo laipsnio arba folikuline B ląstelių NHL, kuriems ankstesnis MabThera kursas objektyviai kliniškai buvo veiksmingas, kartotinai gydyti keturiomis MabThera dozėmis po 375 mg/m2, lašinamomis į veną kas savaitę. Trys pacientai anksčiau buvo gydyti dviem MabThera kursais, taigi atliekant šį tyrimą tai buvo jau trečiasis gydymo kursas. Du pacientai šio tyrimo metu buvo gydomi po du kartus. Pagal 60 kartotinio gydymo kursų rezultatus BGA buvo 38% (PI95% 26– 51%; VA 10%, DA 28%), reaguojančių į gydymą pacientų grupėje prognozuojamasis VLP – 17,8 mėnesio (nuo 5,4 iki 26,6 mėnesio). Pastarasis rodiklis geresnis negu po ankstesnio MabThera kurso (12,4 mėnesio).

Pradinis gydymas derinant su chemoterapija

Atliekant atvirą randomizuotą tyrimą, 322 anksčiau negydyti pacientai, sergantys folikuline limfoma, atsitiktiniu būdu buvo suskirstyti į grupes gydyti vienu iš dviejų būdų: CVP chemoterapija – ciklofosfamidu po 750 mg/m2, vinkristinu po 1,4 mg/m2 (bet ne daugiau kaip 2 mg) pirmąją dieną ir prednizolonu po 40 mg/m2 per parą pirmąją–penktąją dienomis kas 3 savaites (iš viso 8 ciklai) arba MabThera po 375 mg/m2 kartu su CVP (R–CVP grupė). MabThera buvo infuzuojama pirmąją kiekvieno gydymo ciklo dieną. Iš viso gydytas 321 pacientas (162 – R–CVP, 159 – CVP) ir analizuotas gydymo veiksmingumas. Stebėjimo trukmės mediana buvo 53 mėnesiai. R–CVP buvo aiškiai pranašesnis už CVP pagal pagrindinę vertinamąją baigtį – laiką iki gydymo veiksmingumo išnykimo (atitinkamai 27 ir 6,6 mėnesio, p < 0,0001 pagal log–rank testą). Dalis pacientų, kurių navikas reagavo į gydymą (VA, VAu, DA), R–CVP grupėje buvo daug didesnė (80,9%) negu CVP grupėje (57,2%, p < 0,0001 chi kvadrato būdu). Gydymas R–CVP reikšmingai pailgino laiką iki ligos progresavimo arba mirties, palyginti su gydymu CVP – atitinkamai 33,6 mėnesio ir 14,7 mėnesio

(p < 0,0001 pagal log–rank testą). Atsako trukmės mediana R–CVP grupėje buvo 37,7 mėnesio, o CVP grupėje – 13,5 mėnesio (p < 0,0001 pagal log–rank testą).

Bendrojo išgyvenimo skirtumas tarp gydymo grupių buvo kliniškai reikšmingas (p=0,029 pagal log– rank testą, stratifikuotą pagal centrą): po 53 mėnesių R–CVP grupėje išgyveno 80,9%, o CVP grupėje

– 71,1% pacientų.

Kitų trijų atsitiktinės atrankos tyrimų, kuriuos atliekant MabThera buvo derinamas ne su CVP, o kitokiais chemoterapijos būdais (CHOP, MCP, CHVP/interferonas–α), rezultatai taip pat parodė reikšmingą atsako dažnio, nuo laiko priklausomų parametrų ir bendrojo išgyvenimo pagerėjimą. Pagrindiniai visų keturių tyrimų rezultatai pateikiami 4 lentelėje.

4 lentelė. Pagrindiniai suminiai keturių III fazės atsitiktinių imčių tyrimų rezultatai folikulinės limfomos gydymo MabThera kartu su skirtingais chemoterapijos būdais vertei nustatyti

Tyrimas

Gydymas, n

Stebėjimo

Bendrasis

Visiškas

Vidutinis

BI

 

 

trukmės

atsakas, %

atsakas,

LIVI/IBP/IBĮ,

dažnis, %

 

 

mediana,

 

%

mėnesiais

 

 

 

mėnesiais

 

 

 

 

M39021

CVP, 159

 

 

 

Vidutinis LIP:

53 mėn

 

 

14,7

71,1

 

R–CVP, 162

 

33,6

80,9

 

 

 

 

 

 

 

 

P<0,0001

p=0,029

GLSG’00

CHOP, 205

 

 

 

Vidutinis LIVI: 2,6

18 mėn.

 

 

metų

 

R–CHOP, 223

Nepasiektas

 

 

 

 

 

 

 

P<0,001

p = 0,016

OSHO–

MCP, 96

 

 

 

 

48 mėn.

 

Vidutinis IBP: 28,8

R–MCP, 105

 

Nepasiektas

 

 

 

 

 

 

 

 

P<0,0001

p = 0,0096

FL2000

CHVP–IFN,

 

 

 

 

42 mėn.

 

Vidutinis IBĮ: 36

 

R–CHVP–

Nepasiektas

 

 

 

IFN, 175

 

 

 

P<0,0001

p = 0,029

IBĮ – išgyvenimas be įvykio

LIP – laikas iki progresavimo arba mirties

IBP – išgyvenimas be progresavimo

LIVI – laikas iki gydymo veiksmingumo išnykimo

BI dažnis – išgyvenimo dažnis analizės laikotarpiu

Palaikomasis gydymas

Anksčiau negydyta folikulinė limfoma

Atliekant prospektyvų atvirą tarptautinį daugiacentrį III fazės tyrimą, tyrėjų pasirinkimu 1193 anksčiau negydyta toli pažengusia folikuline limfoma sergantys pacientai buvo gydomi indukcine terapija R–CHOP (n=881), R–CVP (n=268) arba R–FCM (n=44). Iš viso 1078 pacientų indukcinis gydymas buvo veiksmingas; iš jų 1018 atsitiktiniu būdu buvo suskirstyti į palaikomojo gydymo MabThera (n=505) arba stebėjimo (n=513) grupes. Abi grupės buvo gerai subalansuotos pagal pradinius duomenis ir ligos būklę. Palaikomojo gydymo MabThera būdas: viena šio vaisto infuzija po 375 mg/m2 kūno paviršiaus ploto kas 2 mėnesius iki ligos progresavimo arba ne ilgiau kaip dvejus metus.

Praėjus stebėjimo laikotarpiui, kurio mediana 25 mėn., po atsitiktinio suskirstymo, anksčiau negydytos folikulinės limfomos palaikomasis gydymas MabThera kliniškai svarbiai ir statistiškai reikšmingai pagerino pagrindinę vertinamąją baigtį (angl. primary endpoint) – tyrėjo įvertintą išgyvenimą be progresavimo (IBP), palyginti su stebėjimu (5 lentelė).

Reikšminga palaikomojo gydymo MabThera nauda taip pat nustatyta pagal antrines vertinamąsias baigtis (angl. secondary endpoints): išgyvenimą be įvykio (IBĮ), laiką iki kito limfomos gydymo (LIKLG), laiką iki kitos chemoterapijos (LIKC) ir bendrąjį atsako dažnį (BAD) (5 lentelė). Pirminės analizės metu gauti rezultatai patvirtinti ilgesnio stebėjimo laikotarpio metu (stebėjimo trukmės mediana buvo 48 mėnesiai ir 73 mėnesiai), ir šiais duomenimis papildyta 5 lentelė, kad būtų matyti 25 mėnesių, 48 mėnesių ir 73 mėnesių trukmės stebėjimo laikotarpių duomenų palyginimas.

5 lentelė. Palaikomojo gydymo fazė: MabThera veiksmingumas, palyginti su stebėjimu, po stebėjimo laikotarpio, kurio trukmės mediana buvo 73 mėnesiai (lyginant su pirminės analizės rezultatais, gautais po stebėjimo laikotarpio, kurio trukmės mediana

25 mėnesiai, ir atnaujintos analizės rezultatais, gautais po stebėjimo laikotarpio, kurio trukmės mediana 48 mėnesiai)

 

Stebėjimas

MabThera

Log–rank

Rizikos

 

N=513

N=505

P reikšmė

sumažėjimas

Pirminis veiksmingumas

 

 

 

 

IBP (mediana)

48,5 mėnesio

NP

<0,0001

42%

 

[48,4 mėnesio]

[NP]

[< 0,0001]

[45%]

 

(NP)

(NP)

(< 0,0001)

(50%)

Antrinis veiksmingumas

 

 

 

 

IBĮ (mediana)

48,4 mėnesio

NP

<0,0001

39%

 

[47,6 mėnesio]

[NP]

[< 0,0001]

[42%]

 

(37,8 mėnesio)

(NP)

(< 0,0001)

(46%)

BI (mediana)

NP

NP

0,8959

–2%

 

[NP]

[NP]

[0,9298]

[–2%]

 

(NP)

(NP)

(0,7246)

(11%)

LIKLG (mediana)

71,0 mėnesio

NP

<0,0001

37%

 

[60,2 mėnesio]

[NP]

[< 0,0001]

[39%]

 

(NP)

(NP)

(0,0003)

(39%)

LIKC (mediana)

85,1 mėnesio

NP

0,0006

30%

 

[NP]

[NP]

[0,0006]

[34%]

 

(NP)

(NP)

(0,0011)

(40%)

BAD*

60,7%

79,0%

<0,0001#

ŠS = 2,43

 

[60,7%]

[79,0%]

[< 0,0001#]

[ŠS = 2,43]

 

(55,0%)

(74,0%)

(< 0,0001)

(ŠS = 2,33)

Visiško atsako dažnis*

52,7%

66,8%

<0,0001

ŠS = 2,34

(VA/VAu)

[52,7%]

[72,2%]

[< 0,0001]

[ŠS = 2,34]

 

(47,7%)

(66,8%)

(< 0,0001)

(ŠS = 2,21)

* Palaikomojo gydymo arba stebėjimo pabaigoje; # p reikšmės nustatytos naudojant chi–kvadrato metodą.

Pagrindinės nurodytos reikšmės yra gautos po stebėjimo laikotarpio, kurio trukmės mediana buvo 73 mėnesiai, laužtiniuose skliausteliuose italic šriftu nurodytos reikšmės, gautos po stebėjimo laikotarpio, kurio trukmės mediana buvo 48 mėnesiai, ir lenktiniuose skliausteliuose nurodytos reikšmės, gautos po stebėjimo laikotarpio, kurio trukmės mediana buvo 25 mėnesiai, (pirminė analizė).

IBP – išgyvenimas be progresavimo; IBĮ – išgyvenimas be įvykio; BI – bendrasis išgyvenimas; LIKLG – laikas iki kito limfomos gydymo; LIKC – laikas iki kitos chemoterapijos; BAD – bendrasis atsako dažnis; NP – nepasiekiamas klinikinio stebėjimo pabaigoje; ŠS – šansų santykis.

Nustatyta pastovi palaikomojo gydymo MabThera nauda visuose iš anksto apibrėžtuose tirtuose pogrupiuose: pagal lytį (vyrai, moterys), amžių (<60 metų, ≥60 metų), FLIPI (angl. Follicular Lymphoma International Prognostic Index) balą (≤1, 2 arba ≥3), indukcinį gydymą (R–CHOP, R– CVP arba R–FCM) ir nepriklausomai nuo atsako į indukcinį gydymą (VA, VAu arba DA). Palaikomojo gydymo naudos tiriamosios analizės duomenimis, senyviems pacientams (> 70 metų) poveikis buvo mažesnis, tačiau tiriamoji grupė buvo maža.

Recidyvuojanti ar atspari folikulinė limfoma

Atliekant prospektyvų atvirą tarptautinį daugiacentrį III fazės tyrimą, 465 pacientai, sergantys recidyvavusia ar gydymui atsparia folikuline limfoma, pirmojoje fazėje atsitiktinės atrankos būdu buvo suskirstyti į dvi gydymo grupes: pagal CHOP schemą (ciklofosfamidu, doksorubicinu, vinkristinu, prednizolonu; n=231) arba MabThera ir CHOP (R–CHOP; n=234). Abi gydymo grupės buvo gerai suderintos pagal pradinius duomenis ir ligos būklę. 334 pacientai, kuriems po indukcinės terapijos įvyko visiška arba dalinė remisija, antrojoje fazėje atsitiktiniu būdu buvo suskirstyti į palaikomojo gydymo MabThera (n=167) arba stebėjimo grupę (n=167). Palaikomojo gydymo MabThera būdas: viena MabThera infuzija po 375 mg/m2 kūno paviršiaus ploto kas 3 mėnesius iki ligos progresavimo arba ne ilgiau kaip dvejus metus.

Galutinei veiksmingumo analizei imti visi pacientai, atsitiktinai suskirstyti į grupes abiejose tyrimo dalyse. Po stebėjimo laiko, kurio mediana 31 mėn., recidyvuojančia ar gydymui atsparia folikuline limfoma sergančių pacientų, indukcijos fazėje gydytų pagal R–CHOP schemą, būklė žymiai pagerėjo, palyginti su gydytų pagal CHOP schemą (žr. 6 lentelę).

6 lentelė. Indukcijos fazė: gydymo pagal CHOP ir R–CHOP schemas veiksmingumo palyginimas (stebėjimo trukmės mediana – 31 mėnuo)

 

CHOP

R–CHOP

p reikšmė

Rizikos

 

 

 

 

sumažėjimas1)

Pirminis

 

 

 

 

veiksmingumas

 

 

 

 

BA2)

74%

87%

0,0003

NP

VA2)

16%

29%

0,0005

NP

DA2)

58%

58%

0,9449

NP

1)Įverčiai apskaičiuoti pagal rizikos santykį

2)Paskutinis naviko atsakas, įvertintas tyrėjo. Pirminis statistinis atsako testas buvo trendo testas, lyginant VA su DA ir su atsako nebuvimu (p< 0,0001)

Santrumpos: NP – nepasiekiamas; BA – bendrasis atsakas; VA – visiškas atsakas; DA – dalinis atsakas

Pacientų, suskirstytų palaikomojo gydymo fazei, stebėjimo laiko mediana buvo 28 mėnesiai, skaičiuojant nuo suskirstymo laiko. Palaikomasis gydymas MabThera kliniškai svarbiai ir statistiškai reikšmingai pagerino pagrindinį galutinį įvertį – IBP (laiką nuo palaikomojo gydymo pradžios iki atkryčio, ligos progresavimo arba mirties), palyginti su vien stebėjimu (p< 0,0001 pagal log–rank testą). IBP mediana palaikomojo gydymo MabThera grupėje buvo 42,2 mėnesio, o stebimojoje grupėje – 14,3 mėnesio. Cox regresijos analizės duomenimis, palaikomasis gydymas MabThera ligos progresavimo ar mirties riziką sumažino 61%, palyginti su stebėjimu (95% PI 45%–72%). Kaplan– Meier būdu nustatytas dažnis be progresavimo po 12 mėnesių palaikomojo gydymo MabThera grupėje buvo 72%, o stebimojoje grupėje – 57%. Bendrojo išgyvenamumo analizė patvirtino reikšmingą palaikomojo gydymo MabThera naudą, palyginti su vien stebėjimu (p=0,0039 pagal log–rank testą). Palaikomasis gydymas MabThera mirties riziką sumažino 56% (95% PI 22%–75%).

7 lentelė. Palaikomojo gydymo fazė: gydymo MabThera ir stebėjimo veiksmingumo rezultatai (stebėjimo laiko mediana – 28 mėnesiai)

Veiksmingumo rodmuo

Vidutinis laikas iki įvykio (mėnesiais)

Rizikos

 

pagal Kaplan–Meier įvertį

sumažėjimas

 

Stebėjimas

MabThera

Log–rank

 

 

(N = 167)

(N=167)

p reikšmė

 

Išgyvenimas be progresavimo

14,3

42,2

<0,0001

61%

(IBP)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bendrasis išgyvenimas

NP

NP

0,0039

56%

 

 

 

 

 

Laikas iki naujo limfomos

20,1

38,8

<0,0001

50%

gydymo

 

 

 

 

Išgyvenimas be ligosa

16,5

53,7

0,0003

67%

 

 

 

 

 

Pogrupių analizė

 

 

 

 

IBP

 

 

 

 

CHOP

11,6

37,5

<0,0001

71%

R–CHOP

22,1

51,9

0,0071

46%

VA

14,3

52,8

0,0008

64%

DA

14,3

37,8

<0,0001

54%

BI

 

 

 

 

CHOP

NP

NP

0,0348

55%

R–CHOP

NP

NP

0,0482

56%

NP – nepasiekta; a tinka tik pacientams, kuriems gautas VA

Palaikomojo gydymo MabThera nauda patvirtinta visuose tirtuose pogrupiuose, nepriklausomai nei nuo indukcijos schemos (CHOP ar R–CHOP), nei nuo atsako į indukcinį gydymą laipsnio (VA ar DA) (7 lentelė). Palaikomasis gydymas MabThera reikšmingai pailgino vidutinį IBP tiek po veiksmingo indukcinio gydymo pagal CHOP schemą (vidutinis IBP 37,5 mėnesio, palyginti su 11,6 mėnesio,

p< 0,0001), tiek pagal R–CHOP indukcinę schemą (vidutinis IBP 51,9 mėnesio, palyginti su 22,1 mėnesio, p=0,0071). Nors pogrupiai buvo nedideli, palaikomasis gydymas MabThera buvo

aiškiai naudingas bendrojo išgyvenimo požiūriu tiek po veiksmingo gydymo pagal CHOP schemą, tiek pagal R–CHOP schemą, tačiau šiems rezultatams patvirtinti reikia ilgesnio stebėjimo.

Difuzinė didelių B ląstelių ne Hodžkino limfoma

Atliekant randomizuotą nekoduotą tyrimą, 399 anksčiau negydyti senyvi pacientai (nuo 60 iki 80 metų), sergantys difuzine didelių B ląstelių limfoma, buvo gydomi pagal standartinę CHOP schemą: ciklofosfamidu po 750 mg/m2, doksorubicinu po 50 mg/m2, vinkristinu po 1,4 mg/m2 (ne daugiau kaip 2 mg) pirmą dieną ir prednizolonu po 40 mg/m2 per parą pirmą–penktą dienomis kas tris savaites, iš viso aštuoniais ciklais, arba MabThera po 375 mg/m2 kartu su CHOP (R–CHOP). MabThera infuzija buvo daroma pirmąją gydymo ciklo dieną.

Galutinai veiksmingumas buvo vertinamas pagal visų randomizuotų pacientų gydymo rezultatus (197 – gydytų pagal CHOP, 202 – pagal R–CHOP schemą). Pacientai buvo stebimi vidutiniškai 31 mėnesį. Abi pacientų grupės buvo gana tolygios pagal pradinius ligos požymius ir pacientų būklę. Galutinė analizė patvirtino, kad gydant pagal R–CHOP schemą kliniškai ir statistiškai reikšmingai pailgėjo išgyvenamumas be svarbių įvykių (tai pirminis veiksmingumo rodiklis; svarbiais įvykiais buvo laikoma mirtis, limfomos recidyvas arba progresavimas, taip pat pradėtas naujas limfomos gydymo būdas) (p = 0,0001). Kaplan–Meier būdu įvertintas vidutinis laikas be svarbių įvykių R– CHOP gydymo grupėje buvo 35 mėnesiai, o CHOP grupėje – 13 mėnesių, t. y. rizika sumažėjo 41%. Po 24 mėnesių bendrasis R–CHOP grupės pacientų išgyvenamumas buvo 68,2%, o CHOP grupės –

57,4%. Tolesnė bendrojo išgyvenamumo analizė vidutiniškai po 60 mėnesių stebėjimo patvirtino palankų R–CHOP poveikį, palyginti su CHOP (p = 0,0071), – rizika sumažėjo 32%.

Visų antrinių rodiklių (atsako dažnumo, išgyvenimo be ligos progresavimo, išgyvenimo be ligos, atsako trukmės) analizė patvirtino R–CHOP gydymo veiksmingumą, palyginti su CHOP. Visiško atsako dažnumas po 8 ciklų R–CHOP grupėje buvo 76,2%, o CHOP grupėje – 62,4% (p = 0,0028). Ligos progresavimo rizika sumažėjo 46%, recidyvo rizika – 51%. Visuose pacientų pogrupiuose (pagal lytį, amžių, IPI atsižvelgiant į amžių, Ann Arbor stadiją, ECOG, β2–mikroglobulino, LDH, albumino koncentraciją, B simptomus, naviko dydį, židinius ne limfmazgiuose, kaulų čiulpų pažeidimą) išgyvenimo be svarbių įvykių ir bendrojo išgyvenimo rizikos santykis (R–CHOP palyginti su CHOP) buvo atitinkamai mažesnis kaip 0,83 ir 0,95. Pagal IPI atsižvelgiant į amžių pagerėjo tiek didelės, tiek mažos rizikos pacientų ligos baigtis.

Klinikinių laboratorinių tyrimų duomenys

Ištyrus 67 pacientus pelių baltymų antikūnų (HAMA) nerasta, o ištyrus 356 pacientus HACA reakcija buvo teigiama 1,1% (keturių) pacientų.

Lėtinė limfocitinė leukemija

Atliekant du atvirus atsitiktinių imčių tyrimus, iš viso 817 iki tol negydytų LLL sergančių pacientų ir 552 pacientai, sergantys recidyvuojančia/atsparia LLL, atsitiktinės atrankos būdu buvo suskirstyti į FC chemoterapijos (fludarabino po 25 mg/m2 ir ciklofosfamido po 250 mg/m2 1–3 dienomis) ir MabThera kartu su FC (R–FC) grupes; FC chemoterapiją sudarė 6 ciklai kas 4 savaites. MabThera pirmojo ciklo metu buvo dozuojamas po 375 mg/m2 vieną dieną iki chemoterapijos ir po 500 mg/m2 pirmąją kiekvieno kito gydymo ciklo dieną. Pacientai, kurie prieš tai buvo gydyti monokloniniais antikūnais arba jų liga buvo atspari (nepasiekta bent 6 mėnesių dalinė remisija) fludarabinui ar bet kuriam nukleozidų analogui, buvo pašalinti iš tyrimo. Išanalizuotas 810 pacientų (403 R–FC ir 407 FC grupės) pagrindinio gydymo tyrimo (8a ir 8b lentelės) ir 552 pacientų (276 R–FC ir 276 FC grupės), sergančių recidyvuojančia/atsparia LLL (9 lentelė), gydymo veiksmingumas.

Atliekant pagrindinį tyrimą, po 48,1 mėnesio stebėjimo trukmės medianos išgyvenimo be ligos progresavimo mediana R–FC grupėje buvo 55 mėnesiai, o FC grupėje – 33 mėnesiai (p < 0,0001 pagal log–rank). Bendrojo išgyvenimo analizė rodė reikšmingai geresnius gydymo R–FC rezultatus, lyginant su chemoterapija vien FC (p = 0,0319 pagal log–rank) (žr. 8a lentelę). Nauda IBLP atžvilgiu buvo pastoviai konstatuota daugumoje pacientų pogrupių, analizuotų pagal ligos riziką tyrimo pradžioje

(t. y., pagal Binet stadijas A–C) (žr. 8b lentelę).

8a lentelė. Pagrindinis lėtinės limfocitinės leukemijos gydymas

Gydymo MabThera plius FC, palyginti su gydymu vien FC – 48,1 mėnesio stebėjimo trukmės mediana

Veiksmingumo rodmuo

Laiko iki įvykio mediana pagal

Rizikos

 

Kaplan–Meier įvertį (mėnesiais)

sumažėjim

 

FC

R–FC

Log–rank p

as

 

(N = 409)

(N = 408)

reikšmė

 

Išgyvenimas be progresavimo (IBP)

32,8

55,3

<0,0001

45%

Bendrasis išgyvenimas

NP

NP

0,0319

27%

Išgyvenimas be įvykio

31,3

51,8

<0,0001

44%

Atsako (VA, nDA ar DA) dažnis

72,6%

85,8%

<0,0001

nevertinama

VA dažnis

16,9%

36,0%

<0,0001

nevertinama

Atsako trukmė*

36,2

57,3

<0,0001

44%

Išgyvenimas be ligos (IBL) **

48,9

60,3

0,0520

31%

Laikas iki naujo gydymo

47,2

69,7

<0,0001

42%

 

 

 

 

 

Atsako dažnio ir VA dažnio analizei naudotasi chi kvadrato testu. NP – nepasiekta

*Taikoma tik pacientams, kuriems buvo VA, nVA ar DA

**Taikoma tik pacientams, kuriems buvo VA

8b lentelė.

Pirmaeilis lėtinės limfocitinės leukemijos gydymas

 

 

Išgyvenimo be ligos progresavimo pagal Binet stadijas šansų santykis (ITT) – 48,1

 

mėnesio stebėjimo trukmės mediana

 

 

Išgyvenimas be progresavimo

Pacientų skaičius

Šansų santykis

p reikšmė

(IBP)

 

 

 

(95% PI)

(nekoreguotas

 

 

FC

R–FC

 

Wald testas)

Binet stadija A

0,39 (0,15; 0,98)

0,0442

Binet stadija B

 

0,52 (0,41; 0,66)

<0,0001

Binet stadija C

 

0,68 (0,49; 0,95)

0,0224

PI – pasikliautinasis intervalas

 

 

 

 

Recidyvuojančios ar gydymui atsparios LLL tyrimo duomenimis, pirminės vertinamosios baigties – išgyvenimo be ligos progresavimo – mediana R–FC grupėje buvo 30,6 mėnesio, o FC grupėje – 20,6 mėnesio (p=0,0002 pagal log–rank testą). Beveik visų pacientų pogrupių IBP, atsižvelgiant į pradinę ligos riziką, buvo geresnis. Nedidelis ir nereikšmingas bendrojo išgyvenimo pagerėjimas buvo pastebėtas R–FC grupėje, palyginti su FC grupe.

9 lentelė. Recidyvuojančios ar atsparios lėtinės limfocitinės leukemijos gydymas – gydymo MabThera plius FC, palyginti su gydymu vien FC, veiksmingumo rezultatų apžvalga (stebėjimo trukmės mediana – 25,3 mėnesio)

Veiksmingumo rodmuo

Laiko iki įvykio mediana pagal

Rizikos

 

Kaplan–Meier įvertį (mėnesiais)

sumažėjimas

 

FC

R–FC

Log–rank

 

 

(N = 276)

(N = 276)

p reikšmė

 

Išgyvenimas be progresavimo (IBP)

20,6

30,6

0,0002

35 %

 

 

 

 

 

Bendrasis išgyvenimas

51,9

NP

0,2874

17 %

 

 

 

 

 

Išgyvenimas be įvykio

19,3

28,7

0,0002

36 %

 

 

 

 

 

Atsako (VA, nDA ar DA) dažnis

58,0 %

69,9 %

0,0034

nevertinama

VA dažnis

13,0 %

24,3 %

0,0007

nevertinama

Atsako trukmė*

27,6

39,6

0,0252

31 %

Išgyvenimas be ligos (IBL) **

42,2

39,6

0,8842

–6 %

Laikas iki naujo LLL gydymo

34,2

NP

0,0024

35 %

 

 

 

 

 

Atsako dažnio ir VA dažnio analizei naudotasi chi kvadrato testu

*Taikoma tik pacientams, kuriems buvo VA, nVA ar DA; NP – nepasiekta

**Taikoma tik pacientams, kuriems buvo VA

Kitų papildomų tyrimų rezultatai, vartojant MabThera kartu su kitais chemoterapijos būdais (įskaitant CHOP, FCM, PC, PCM, bendamustiną ir kladribiną) pacientams, sergantiems anksčiau negydyta ir (arba) recidyvuojančia ar atsparia LLL, taip pat parodė didelį bendrojo atsako dažnį ir dažnesnį IBP, nors ir su nežymiai didesniu toksiškumu (ypač mielotoksiškumu). Šie tyrimai remia MabThera vartojimą kartu su chemoterapija.

Maždaug 180 pacientų, anksčiau gydytų MabThera, duomenys parodė klinikinę naudą (įskaitant VA) ir remia kartotinį gydymą MabThera.

Vaikų populiacija

Europos vaistų agentūra atleido nuo įpareigojimo pateikti MabThera tyrimų su visais folikuline limfoma ir lėtine limfocitine leukemija sergančių vaikų populiacijos pogrupiais duomenis (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

Reumatoidinio artrito gydymo klinikinė patirtis

MabThera veiksmingumas ir saugumas mažinant reumatoidinio artrito simptomus ir požymius, kai gydymas NNF inhibitoriais buvo nepakankamai veiksmingas, nustatytas pagrindiniu atsitiktinės atrankos kontroliuojamu dvigubai koduotu daugiacentriu tyrimu (I tyrimas).

Atliekant I tyrimą buvo ištirta 517 pacientų, kurių gydymas vienu ar daugiau NNF inhibitorių kursų buvo nepakankamai veiksmingas arba netoleruojamas. Atrinkti pacientai sergantys aktyviu reumatoidiniu artritu, nustatytu pagal Amerikos reumatologijos kolegijos (ACR) kriterijus. MabThera du kartus infuzuotas į veną 15 dienų intervalu. Pacientams buvo skirtos dvi 1000 mg MabThera infuzijos į veną arba placebas kartu su metotreksatu. Visi pacientai 2–7 dienomis po pirmosios infuzijos papildomai vartojo po 60 mg prednizono, o 8–14 dienomis – po 30 mg prednizono. Pagrindinė vertinamoji baigtis buvo dalis pacientų, kuriems pasireiškė ACR20 atsakas 24–ąją savaitę. Po 24–osios savaitės pacientai buvo stebimi atokiosioms baigtims įvertinti, įskaitant rentgenografinį įvertinimą 56–ąją ir 104–ąją savaitę. Per tą laiką tarp 24–osios ir 56–osios savaitės 81% pacientų iš pradinės placebo grupės buvo gydomi MabThera pagal atvirą pailginto tyrimo protokolą.

Ligonių, sergančių pradiniu artritu (ligonių, anksčiau negydytų metotreksatu, ir ligonių, kurių gydymas metotreksatu buvo nepakankamai veiksmingas, tačiau kurie dar nebuvo gydyti NNF–alfa inhibitoriais), MabThera tyrimai atitiko pagrindines vertinamąsias baigtis. Šiuos ligonius gydyti MabThera nėra indikacijų, kadangi ilgo gydymo MabThera saugumo duomenų nepakanka, ypač atsižvelgiant į piktybinių ligų ir PDL pavojų.

Baigtys pagal ligos aktyvumą

MabThera, vartojamas kartu su metotreksatu, žymiai padidino dalį pacientų, kurių būklės vertinimas ACR balais pagerėjo bent 20%, palyginti su pacientais, gydytais vien metotreksatu (10 lentelė). Visų plėtros tyrimų duomenimis, pacientų gydymo nauda buvo panaši – nepriklausė nuo amžiaus, lyties, kūno paviršiaus ploto, rasės, ankstesnio gydymo kursų skaičiaus ar ligos būklės.

Kliniškai ir statistiškai reikšmingas pagerėjimas taip pat pastebėtas pagal visus atskirus ACR atsako komponentus [jautrių ir patinusių sąnarių skaičių, paciento ir gydytojo bendrąjį įvertinimą, negalios indekso balus (HAQ), skausmo įvertinimą ir C reaktyvųjį baltymą (mg/dl)].

10 lentelė. Klinikinis atsakas pirminės vertinamosios baigties analizės metu, I tyrimo duomenimis (ketinimo gydyti populiacija)

 

Baigtys†

Placebas+MTX

MabThera +MTX

 

 

 

 

(2 x 1000 mg)

I tyrimas

 

N = 201

N = 298

 

 

 

 

 

 

ACR20

(18%)

153 (51%)***

 

ACR50

11 (5%)

80 (27%)***

 

ACR70

(1%)

37 (12%)***

 

Atsakas pagal

(22%)

193 (65%)***

 

EULAR (geras

 

 

 

 

arba vidutinis)

 

 

 

 

DAS taškų

–0,34

–1,83***

 

pokyčio vidurkis

 

 

 

† Atsakas 24–ąją savaitę

Reikšmingas skirtumas palyginus su placebu + MTX pirminio baigčių vertinimo metu: ***p ≤ 0,0001

Ligos aktyvumas balais (DAS28) reikšmingai daugiau sumažėjo ligoniams, gydytiems MabThera ir metotreksato deriniu, palyginti su pacientais, gydytais vien metotreksatu (10 lentelė). Panašiai, visų tyrimų duomenimis, geras arba vidutinis atsakas pagal Europos lygos prieš reumatą (EULAR) kriterijus buvo reikšmingai dažnesnis MabThera ir metotreksato deriniu gydytiems pacientams, palyginti su gydytais vien metotreksatu (10 lentelė).

Rentgenografinis atsakas

Sąnarių struktūros pažeidimas buvo vertinamas rentgenografiškai ir išreiškiamas modifikuoto bendrojo Sharp balo (mBSB) ir jo sudedamųjų dalių – erozijos balo ir sąnarinio tarpo susiaurėjimo balo – pokyčiais.

I–ajame tyrime dalyvavo pacientai, kuriems nebuvo pakankamo atsako į gydymą vienu ar keliais navikų nekrozės faktoriaus (NNF) inhibitoriais arba kurie tokio gydymo netoleravo ir kurie buvo gydyti MabThera ir metotreksato deriniu. Šioje ligonių grupėje rentgenografinių progresavimo požymių po 56 savaičių buvo reikšmingai mažiau, negu pacientų, iš pradžių gydytų vien metotreksatu, grupėje. 81% pacientų, pradėtų gydyti vien metotreksatu, papildomai gydyti MabThera nuo 16 iki

24 savaitės kaip pagalbine priemone arba iki 56 savaitės – pratęsus tyrimą. Be to, didesnei daliai pacientų, pradėtų gydyti MabThera ir metotreksatu, per 56 savaites nebuvo jokio erozijų progresavimo (11 lentelė).

11 lentelė. Rentgenografinės baigtys po vienerių metų (modifikuota ketinimo gydyti populiacija)

 

Placebas+MTX

MabThera +MTX

 

 

2 × 1000 mg

I tyrimas

(n = 184)

(n = 273)

Vidutinis pokytis nuo pradinio lygio:

 

1,01*

Modifikuotas bendrasis balas pagal Sharp

2,30

Erozijų balas

1,32

0,60*

Sąnarinio tarpo susiaurėjimo balas

0,98

0,41**

Dalis pacientų, kuriems nebuvo rentgenologinių

46%

53%, NR

pokyčių

 

 

Dalis pacientų, kuriems nebuvo erozinių

52%

60%, NR

pokyčių

 

 

I tyrime 150 pacientų, iš pradžių paskirtų gydyti placebu + MTX, per vienerius metus gavo bent vieną rituksimabo + MTX kursą

* p <0,05, ** p < 0,001; NR – nereikšmingas skirtumas

Lėtesnis sąnarių pažeidimo progresavimas išliko ilgą laiką. I tyrimo metu atlikta rentgenografinė analizė parodė, kad ligoniams, kurie gydyti MabThera kartu su metotreksatu, praėjus 2 metams sąnarių struktūros pažeidimo progresavimas buvo reikšmingai mažesnis, o ligonių dalis, kuriems sąnarių pažeidimas per 2 metus neprogresavo, reikšmingai didesnė, palyginti su ligoniais, gydytais vien tik metotreksatu.

Baigtys pagal fizinę funkciją ir gyvenimo kokybę

Gydant MabThera, palyginti su gydymu vien metotreksatu, reikšmingai sumažėjo pacientų negalios indeksas (HAQ–DI) ir nuovargio (FACIT–Fatigue) balų suma. Procentas MabThera gydytų ligonių, kuriems nustatytas minimalus kliniškai reikšmingas HAQ–DI indekso skirtumas (apibrėžtas kaip individualus bendrasis balų sumažėjimas >0,22), taip pat buvo didesnis, palyginti su ligoniais, gydytais vien metotreksatu (12 lentelė).

Reikšmingai geresnė nuo sveikatos priklausoma gyvenimo kokybė buvo nustatyta pagal reikšmingai geresnius SF–36 tiek fizinės (PHS), tiek ir psichinės (MHS) sveikatos rodmenis. Be to, reikšmingai didesnė ligonių dalis pasiekė minimalų kliniškai reikšmingą SF–36 verčių skirtumą (12 lentelė).

12 lentelė. I–uoju tyrimu nustatyta fizinės funkcijos ir gyvenimo kokybės baigtis 24–ąją savaitę

Baigtis†

Placebas+MTX

MabThera +MTX

 

 

(2 x 1000 mg

 

n=201

n=298

Vidutinis HAQ–DI poky is

0,1

–0,4***

HAQ–DI MKRS (%)

20%

51%

Vidutinis FACIT–T pokytis

–0,5

–9,1***

 

n=197

n=294

Vidutinis SF–36 fizinės sveikatos verčių

0,9

5,8***

pokytis

 

48%***

SF–36 fizinės sveikatos verčių MKRS (%)

3%

Vidutinis SF–36 psichinės sveikatos verčių

 

4,7**

pokytis

1,3

SF–36 psichinės sveikatos verčių MKRS (%)

20%

38%*

 

 

 

† Baigtys 24 savaitę

Reikšmingas skirtumas palyginus su placebu pirminio vertinimo metu: * p < 0,05, **p < 0,001 ***p ≤ 0,0001

MKRS – minimalus kliniškai reikšmingas skirtumas, HAQ–DI MKRS ≥0,22, SF–36 fizinės sveikatos verčių MKRS >5,42, SF–36 psichinės sveikatos verčių MKRS >6,33

Veiksmingumas gydant ligonius, kurių serume yra antikūnų [RF ir (arba) antikūnų prieš CCP]

Ligoniams, kurių serume buvo reumatoidinio faktoriaus (RF) antikūnų ir (arba) antikūnų prieš ciklinį citrulininį peptidą (CCP), gydant MabThera ir metotreksato deriniu buvo geresnis atsakas, palyginti su ligoniais, kurių serume nebuvo nei vienų, nei kitų antikūnų.

Gydymo MabThera veiksmingumas buvo analizuotas pagal autoantikūnų tyrimo rezultatus iki gydymo pradžios. Reikšmingai didesnė tikimybė pasiekti ACR20 ir ACR50 atsaką 24 savaitę buvo ligoniams, kurių serume tyrimo pradžioje buvo rasta RF ir (arba) antikūnų prieš CCP, palyginti su ligoniais, kurių serume nebuvo minėtų žymenų (p=0,0312 ir p=0,0096) (13 lentelė). Tokie pat rezultatai pasikartojo 48 tyrimo savaitę, kai autoantikūnų buvimas serume reikšmingai padidino ACR70 atsako tikimybę. Seropozityviems ligoniams, palyginti su seronegatyviais, buvo 2–3 kartus didesnė tikimybė pasiekti ACR atsaką 48 savaitę. Be to, seropozityvių ligonių DAS28–ESR sumažėjo reikšmingai daugiau, palyginti su seronegatyvių ligonių (1 paveikslas).

13 lentelė Efektyvumo pagal pradinius autoantikūnų tyrimo rezultatus apibendrinimas

 

24 savaitė

48 savaitė

 

Seropozityvūs

Seronegatyvūs

Seropozityvūs

Seronegatyvūs

 

(n=514)

(n=106)

(n=506)

(n=101)

ACR20 (%)

62,3*

50,9

71,1*

51,5

ACR50 (%)

32,7*

19,8

44,9**

22,8

ACR70 (%)

12,1

5,7

20,9*

6,9

EULAR atsakas (%)

74,8*

62,9

84,3*

72,3

Vidutinis DAS28–ESR

–1,97**

–1,50

–2,48***

–1,72

pokytis

 

 

 

 

Reikšmingumo lygiai: * p<0,05, **p<0,001, ***p<0,0001.

1 paveikslas. DAS28–ESR pokytis nuo pradinių reikšmių pagal pradinius autoantikūnų tyrimo rezultatus

Vidutinis DAS28-ESR pokytis

4 savaitė

8 savaitė

16 savaitė

24 savaitė

 

32 savaitė

 

40 savaitė

48 savaitė

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Anti-CPP ir (ar) RF + (N=562)

 

 

 

Anti-CPP ir (ar) RF - (N=116)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kartotinių kursų gydymo ilgalaikis veiksmingumas

Gydymas kartotiniais MabThera ir metotreksato derinio kursais visose tyrimų populiacijose sukėlė ilgalaikį RA klinikinių požymių ir simptomų pagerėjimą, nustatomą pagal ACR, DAS28–ESR ir EULAR kriterijus (2 paveikslas). Didesnei ligonių daliai buvo nustatytas ilgalaikis fizinės funkcijos pagerėjimas pagal HAQ–DI ir minimalus kliniškai reikšmingas HAQ–DI verčių skirtumas.

2 paveikslas. ACR atsakas po kiekvieno iš 4 gydymo kursų (vertintas 24 savaitę po kiekvieno kurso, to paties paciento apsilankymo metu). Ligonių, kurių gydymas NNF buvo nepakankamai veiksmingas, populiacija (N=146)

 

 

%

 

 

dalis

 

ACR20

 

 

Pacientų

ACR50

 

ACR70

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1 kursas 2 kursas 3 kursas 4 kursas

Klinikiniai laboratoriniai radiniai

Atliekant klinikinius tyrimus, po gydymo MabThera iš viso 392 iš 3095 (12,7%) reumatoidiniu artritu sergančių pacientų HACA reakcija buvo teigiama. Daugumai pacientų HACA atsiradimas nebuvo susijęs su klinikinės būklės pablogėjimu arba padidėjusiu reakcijos į naujas infuzijas pavojumi. HACA buvimas gali būti susijęs su reakcijos į infuziją pasunkėjimu arba alerginėmis reakcijomis po antrosios infuzijos tolesnių kursų metu.

Vaikų populiacija

Europos vaistų agentūra atleido nuo įpareigojimo pateikti MabThera tyrimų su visais autoimuniniu artritu sergančių vaikų populiacijos pogrupiais duomenis (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

Granuliomatozės su poliangitu (Wegener’io) ir mikroskopinio poliangito gydymo klinikinė patirtis

Į veikliuoju preparatu kontroliuojamą, atsitiktinių imčių, dvigubai koduotą, daugiacentrį, ne prastesnio poveikio nustatymo tyrimą buvo įtraukti iš viso 197 pacientai, kurie buvo 15 metų ir vyresni bei kurie sirgo sunkia, aktyvios eigos granuliomatoze su poliangitu (75%) ir mikroskopiniu poliangitu (24%).

Atsitiktiniu būdu santykiu 1:1 pacientai buvo suskirstyti į grupes ir jiems buvo skiriama arba per burną vartojamo ciklofosfamido (po 2 mg/kg kūno svorio per parą) 3–6 mėnesius, arba MabThera (po

375 mg/m2 kūno paviršiaus ploto dozę) kartą per savaitę 4 savaites. Visiems ciklofosfamido grupės pacientams buvo skiriamas palaikomasis gydymas azatioprinu iki stebėjimo laikotarpio pabaigos. Abiejų grupių pacientams buvo skiriama intraveninio (IV) metilprednizolono pulsterapija po 1000 mg dozę per parą (arba ekvivalentiška kito gliukokortikoido dozė) 1–3 dienas, vėliau skiriant 1 mg/kg kūno svorio per parą per burną vartojamo prednizono dozę (buvo negalima viršyti 80 mg paros dozės). Prednizono dozę reikėjo mažinti ir nutraukti per 6 mėnesius nuo tiriamojo vaistinio preparato vartojimo pradžios.

Pagrindinė vertinamoji baigtis buvo po 6 mėnesių pasiekta visiška ligos remisija, kuri apibrėžiama kaip 0 balų įvertinimas pagal Wegener’io granuliomatozės Birmingham vaskulito aktyvumo vertinimo skalę (angl. Birmingham Vasculitis Activity Score for Wegener’s Granulomatosis – BVAS/WG) ir neskiriamas gydymas gliukokortikoidais. Iš anksto nustatyta ne prastesnio gydymo poveikio riba buvo 20%. Tyrimo duomenimis nustatytas ne prastesnis MabThera poveikis lyginant su ciklofosfamidu pagal visiškos ligos remisijos rodiklį po 6 mėnesių (žr. 14 lentelę).

Veiksmingumas nustatytas tiek pacientams, kuriems pirmą kartą nustatyta ligos diagnozė, tiek tiems pacientams, kuriems pasireiškė ligos atkrytis (žr. 15 lentelę).

14 lentelė

Pacientų, kuriems po 6 mėnesių pasiekta visiška remisija, dalis (ketintų gydyti

 

 

pacientų grupė angl. Intent–to–Treat Population*)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

MabThera

Ciklofosfamidas

Gydymo poveikio

 

 

 

(n 99)

(n 98)

skirtumas

 

 

 

 

 

(MabThera–

 

 

 

 

 

Ciklofosfamidas)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

63,6%

53,1%

10,6%

 

Dažnis

 

95,1%b PI

 

 

 

 

 

( 3,2%, 24,3%) a

 

 

 

 

 

 

 

 

PI = pasikliautinumo intervalas.

 

 

 

 

* Atsižvelgiant į blogiausiąjį atvejį.

 

 

 

a Ne prastesnis poveikis įrodytas, kadangi žemiausia riba ( 3,2%) buvo didesnė nei iš anksto nustatytas ne prastesnio poveikio

 

slenkstis ( 20%).

 

 

 

b 95,1% pasikliautinumo ribos atspindi papildomą 0,001 alfa rodiklį vertinant tarpinę veiksmingumo analizę.

15 lentelė Visiška remisija po 6 mėnesių pagal ligos būklę

 

MabThera

Ciklofosfamidas

Skirtumas (PI 95%)

 

 

 

 

Visi pacientai

n=99

n=98

 

Pirmą kartą

n=48

n=48

 

diagnozuota liga

 

 

 

Ligos atkrytis

n=51

n=50

 

 

 

 

 

Visiška remisija

 

 

 

 

 

 

 

Visi pacientai

63,6%

53,1%

10,6% (–3,2, 24,3)

 

 

 

 

Pirmą kartą

60,4%

64,6%

− 4,2% (− 23,6, 15,3)

diagnozuota liga

 

 

 

 

 

 

 

Ligos atkrytis

66,7%

42,0%

24,7% (5,8, 43,6)

 

 

 

 

Pacientai, apie kuriuos trūksta duomenų, priskiriami blogiausiajam atvejui.

Visiška remisija po 12 mėnesių ir 18 mėnesių

MabThera vartojusiųjų grupėje 48% pacientų nustatyta visiška remisija po 12 mėnesių, o 39% pacientų nustatyta visiška remisija po 18 mėnesių. Ciklofosfamido vartojusių pacientų grupėje (vėliau visiškai remisijai palaikyti skiriant azatioprino), 39% pacientų nustatyta visiška remisija po

12 mėnesių, o 33% pacientų nustatyta visiška remisija po 18 mėnesių. Nuo 12–ojo mėnesio iki 18–ojo mėnesio, MabThera vartojusiųjų grupėje pasireiškė 8 ligos atkryčiai, palyginus su stebėtais keturiais ligos atkryčiais ciklofosfamido vartojusių pacientų grupėje.

Pakartotinis gydymas MabThera

Tyrėjo sprendimu 15 pacientų buvo skirtas antrasis gydymo MabThera kursas pasireiškus aktyviam ligos atkryčiui tarp 6–ojo mėnesio ir 18–ojo mėnesio nuo pirmojo gydymo MabThera kurso. Kadangi šio tyrimo metu gautų duomenų yra nedaug, tai neleidžia daryti išvadų apie pakartotinių gydymo MabThera kursų veiksmingumą granuliomatoze su poliangitu ir mikroskopiniu poliangitu sergantiems pacientams.

Tęstinis gydymas imunitetą slopinančiais vaistais gali būti ypatingai tinkamas tiems pacientams, kuriems yra ligos atkryčių rizika (t.y. tiems, kuriems anksčiau yra pasireiškę atkryčių ir sergantiems granuliomatoze su poliangitu, arba pacientams, kuriems atsistatinėja B limfocitų skaičius ir kartu stebėjimo metu nustatoma PR3–ANCA). MabThera vartojantiems pacientams pasiekus ligos remisiją, siekiant išvengti ligos atkryčių gali būti svarstomas gydymo imunitetą slopinančiais vaistais tęsimas. MabThera veiksmingumas ir saugumas vaisto skiriant palaikomajam gydymui nenustatyti.

Laboratorinių tyrimų rodikliai

Klinikinio tyrimo metu skiriant MabThera po 18 mėnesių iš viso 23 iš 99 (23%) pacientų nustatyta HACA antikūnų. Nė vienam iš 99 MabThera vartojusių pacientų HACA antikūnų nebuvo rasta prieš tyrimo pradžią. Klinikinė HACA antikūnų susidarymo reikšmė MabThera vartojantiems pacientams nežinoma.

5.2Farmakokinetinės savybės

Ne Hodžkino limfoma

Atlikta 298 NHL sergančių pacientų, gydytų viena ar daugeliu vien MabThera arba su CHOP terapija derinamo MabThera infuzijų (MabThera dozės buvo nuo 100 iki 500 mg/m2), populiacinės

farmakokinetikos analizė. Tipinės populiacinės nespecifinio klirenso (CL1), specifinio klirenso (CL2), greičiausiai priklausančio nuo B ląstelių ar naviko apimties, ir pasiskirstymo tūrio centriniame baseine (V1) vertės buvo atitinkamai 0,14 litro per parą, 0,59 litro per parą ir 2,7 litro. Apskaičiuotasis vidutinis galutinis rituksimabo pusinės eliminacijos laikas buvo 22 dienos (nuo 6,1 iki 52 dienų). Pagal 161 paciento, kuriam kas savaitę į veną buvo sulašintos keturios vaisto dozės po 375 mg/m2, tyrimo rezultatus, pradinis CD19 teigiamų ląstelių skaičius ir galimas išmatuoti naviko pažeidimo dydis turėjo įtakos kai kuriems MabThera CL2 svyravimams. Pacientams, kuriems CD19 teigiamų ląstelių skaičius arba navikinis pažeidimas buvo didesnis, CL2 taip pat buvo didesnis. Tačiau atlikus korekciją pagal CD19 teigiamų ląstelių skaičių ir navikinio pažeidimo dydį, individualūs CL2 svyravimai išliko dideli. V1 svyravimai priklausė nuo kūno paviršiaus ploto (KPP) ir gydymo pagal CHOP schemą. Šie V1 svyravimai (27,1% ir 19,0%), priklausę atitinkamai nuo KPP svyravimų (nuo 1,53 iki 2,32 m2) ir kartu taikomo gydymo pagal CHOP schemą, buvo palyginti maži. Amžius, lytis ir pajėgumo pagal PSO būklė MabThera farmakokinetikai įtakos neturėjo. Ši analizė rodo, kad MabThera dozės koregavimas atsižvelgiant į tirtus rodiklius, matyt, farmakokinetikos svyravimų reikšmingai nesumažintų.

Du šimtai trims NHL sergantiems pacientams, iki tol negydytiems MabThera, 4 kartus kas savaitę į veną buvo infuzuojama šio vaisto po 375 mg/m2 kūno paviršiaus ploto. Po ketvirtosios infuzijos vidutinė Cmax buvo 486 mikrogramai/ml (nuo 77,5 iki 996,6 mikrogramų/ml). Praėjus 3 – 6 mėnesiams po paskutinio gydymo pabaigos MabThera koncentraciją pacientų kraujo serume dar buvo įmanoma išmatuoti.

Trisdešimt septyniems pacientams, sergantiems NHL, 8 kartus kas savaitę į veną buvo infuzuojama MabThera po 375 mg/m2 kūno paviršiaus ploto. Po kiekvienos infuzijos vidutinė Cmax nuosekliai didėjo: po pirmosios infuzijos vidutinė Cmax buvo 243 mikrogramai/ml (svyravimai – nuo 16 iki 582 mikrogramų/ml), o po aštuntosios infuzijos – 550 mikrogramų/ml (svyravimai – nuo 171 iki 1177 mikrogramų/ml).

MabThera, vartojamo šešiomis infuzijomis po 375 mg/m2 kartu su šešiais CHOP chemoterapijos ciklais, farmakokinetikos profilis buvo panašus, kaip vartojant jį vieną.

Lėtinė limfocitinė leukemija

LLL sergantiems pacientams MabThera buvo infuzuojama į veną pirmojo ciklo metu po 375 mg/m2, vėliau kiekvieno ciklo metu dozė didinta iki 500 mg/m2; suvartotos 5 dozės derinant su fludarabinu ir ciklofosfamidu. Po penktosios 500 mg/m2 infuzijos vidutinė Cmax (N=15) buvo 408 mikrogramai/ml (97 – 764 mikrogramai/ml), o vidutinis galutinis pusinės eliminacijos periodas – 32 dienos (14 – 62 dienos).

Reumatoidinis artritas

Po dviejų MabThera 1000 mg infuzijų į veną kas dvi savaites vidutinis galutinės pusinės eliminacijos laikas buvo 20,8 dienos (nuo 8,58 iki 35,9 dienos), vidutinis bendrasis klirensas – 0,23 l per parą (nuo 0,091 iki 0,67 l per parą), o vidutinis pastoviosios stadijos pasiskirstymo tūris – 4,6 l (nuo 1,7 iki 7,51 l). Tų pačių rodmenų populiacinės farmakokinetikos analizės duomenys buvo panašūs: vidutinis sisteminis klirensas – 0,26 l per parą, o pusinės eliminacijos laikas – 20,4 dienos. Populiacinės farmakokinetikos analizės duomenimis, svarbiausi rodikliai, lėmę farmakokinetikos parametrų skirtumą tarp atskirų asmenų, buvo kūno paviršiaus plotas (KPP) ir lytis. Pakoregavus pagal KPP, vyrų buvo didesnis pasiskirstymo tūris ir greitesnis klirensas, palyginti su moterimis. Laikoma, kad su lytimi susiję farmakokinetikos skirtumai nėra kliniškai svarbūs ir dozės koreguoti nereikia. Pacientų, kurių kepenų ar inkstų veikla sutrikusi, farmakokinetikos duomenų nėra.

Atliekant keturis tyrimus analizuota rituksimabo farmakokinetika po dviejų 500 mg ir 1000 mg vaisto dozių, suleistų į veną 1–ą ir 15–ą dieną. Visų šių tyrimų duomenimis, rituksimabo farmakokinetika priklausė nuo vaisto dozės ir nedidelėse šių dozių ribose buvo proporcingos dozei. Vidutinė rituksimabo Cmax serume po pirmosios 2 x 500 mg infuzijos buvo nuo 157 iki 171 g/ml, o po pirmosios 2 x 1000 mg infuzijos – nuo 298 iki 341 g/ml. Po antrosios 2 500 mg infuzijos vidutinė Cmax svyravo nuo 183 iki 198 g/ml, o po 2 1000 mg infuzijos – nuo 355 iki 404 g/ml. Vidutinis

galutinis pusinės eliminacijos laikas po 2 x 500 mg dozės svyravo nuo 15 iki 16 dienų, o po

2 1000 mg dozės – nuo 17 iki 21 dienos. .Vidutinis Cmax po antrosios infuzijos buvo nuo 16 iki 19% didesnis už rodiklius po pirmosios abiejų dozių infuzijos.

Rituksimabo farmakokinetika tirta po dviejų 500 mg ir 1000 mg į veną vartojamų dozių antrojo, kartotinio gydymo kurso metu. Vidutinė rituksimabo Cmax serume po pirmosios 2 x 500 mg dozės svyravo nuo 170 iki 175 g/ml, o po pirmosios 2 x 1000 mg dozės – nuo 317 iki 370 g/ml. Po antrosios 2 x 500 mg infuzijos vidutinė Cmax buvo 207 g/ml, o po 2 x 1000 mg dozės – nuo 377 iki 386 g/ml. Vidutinis galutinis pusinės eliminacijos laikas po antrosios antrojo kurso 2 x 500 mg infuzijos buvo 19 dienų, o po 2 x 1000 mg – nuo 21 iki 22 dienų. Dviejų rituksimabo gydymo kursų farmakokinetiniai parametrai buvo panašūs.

Asmenų, kuriems pasireiškė neadekvatus anti–NNF atsakas, farmakokinetikos (FK) parametrai po tokių pačių dozių (2 × 1000 mg į veną dviejų savaičių intervalu) buvo panašūs: vidutinė maksimali koncentracija serume – 369 mikrogramai/ml, o vidutinis galutinės pusinės eliminacijos laikas – 19,2 dienos.

Granuliomatozė su poliangitu ir mikroskopinis poliangitas

Remiantis populiacinės farmakokinetikos analizės duomenimis, gautais ištyrus 97 pacientus, kurie sirgo granuliomatoze su poliangitu ir mikroskopiniu poliangitu bei kurie vartojo 375 mg/m2 kūno paviršiaus ploto MabThera dozę kartą per savaitę (iš viso keturias dozes), nustatyta, kad apytikslė galutinio pusinės eliminacijos laiko mediana buvo 23 paros (svyravo nuo 9 parų iki 49 parų). Vidutinis rituksimabo klirensas ir pasiskirstymo tūris buvo atitinkamai 0,313 l per parą (svyravo nuo 0,116 litro iki 0,726 litro per parą) ir 4,50 litro (svyravo nuo 2,25 litro iki 7,39 litro). Šiems pacientams rituksimabo farmakokinetikos rodikliai buvo panašūs į reumatoidiniu artritu sergantiems pacientams nustatytus rodiklius.

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Rituksimabas labai specifiškas B ląstelių CD20 antigenui. Toksiškumo cynomolgus beždžionėms tyrimo duomenimis, kitokio poveikio nepastebėta, išskyrus tą farmakologinį poveikį, kurio tikėtasi, – B ląstelių skaičiaus sumažėjimą periferiniame kraujyje ir limfiniame audinyje.

Atlikta toksinio poveikio cynomolgus beždžionių raidai tyrimų, skiriant iki 100 mg/kg kūno svorio dozes (vaistinio preparato skirta 20–50 nėštumo dienomis); jokio rituksimabo toksinio poveikio vaisiams nenustatyta. Tačiau pastebėtas nuo dozės priklausomas farmakologinis B ląstelių skaičiaus sumažėjimas vaisių limfoidiniuose organuose, kuris išliko po gimimo; kartu buvo sumažėjusi naujagimių gyvūnų IgG koncentracija. Šių gyvūnų B ląstelių skaičius sunormalėjo per 6 mėnesius po gimimo ir netrikdė reakcijos į imunizaciją.

Įprastų tyrimų mutageniniam poveikiui įvertinti neatlikta, kadangi tokie tyrimai šiai molekulei nėra aktualūs. Ilgalaikių gyvūnų tyrimų siekiant nustatyti, ar rituksimabas pasižymi kancerogeniškumu, neatlikta.

Specifinių tyrimų, siekiant nustatyti rituksimabo poveikį vaisingumui, neatlikta. Apskritai, su cynomolgus beždžionėmis atliktų toksinio poveikio tyrimų metu, žalingo poveikio patinų ar patelių reprodukcijos organams nenustatyta.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Natrio citratas

Polisorbatas 80

Natrio chloridas

Natrio hidroksidas

Vandenilio chloridas

Injekcinis vanduo

6.2Nesuderinamumas

MabThera nesuderinamumo su polivinilchlorido ar polietileno maišeliais arba infuzijos sistemomis nepastebėta.

6.3Tinkamumo laikas

Neatidaryto flakono 30 mėnesių.

Praskiesto vaistinio preparato

Paruoštas MabThera infuzijos tirpalas 2 °C–8 °C temperatūroje fiziškai ir chemiškai stabilus 24 valandas, o kambario temperatūroje – 12 valandų.

Mikrobiologiniu požiūriu, paruoštas infuzinis tirpalas turi būti suvartotas nedelsiant. Jeigu jis iš karto nesuvartojamas, už paruošto tirpalo laikymo trukmę ir sąlygas iki vartojimo atsako vartotojas; 2 °C– 8 °C tempertatūroje paprastai turėtų būti laikoma ne ilgiau kaip 24 valandas, jei skiedžiama kontroliuojamomis ir patvirtintomis aseptikos sąlygomis.

6.4Specialios laikymo sąlygos

Laikyti šaldytuve (2 °C–8 °C) išorinėje pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

Praskiesto vaistinio preparato laikymo sąlygos nurodytos 6.3 skyriuje.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Skaidrūs I tipo stiklo flakonai, užkimšti butilo gumos kamščiais; flakonuose yra po 100 mg rituksimabo 10 ml tirpalo. Pakuotėje – 2 flakonai.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

MabThera yra steriliuose nepirogeniniuose vienkartinio vartojimo flakonuose be konservanto.

Aseptinėmis sąlygomis įtraukite reikiamą MabThera kiekį į infuzijos maišelį, kuriame yra sterilaus nepirogeniško natrio chlorido 9 mg/ml (0,9%) injekcinio tirpalo arba 5% vandeninio D gliukozės tirpalo; praskiesto rituksimabo koncentracija turi būti 1–4 mg/ml. Tirpalui sumaišyti atsargiai (kad neputotų) apverskite maišelį. Būtina imtis priemonių, kad tirpalas liktų sterilus. Kadangi tirpale nėra antimikrobinio konservanto ar bakteriostatinių medžiagų, reikia laikytis aseptikos. Parenteraliai vartoti paruoštą vaistinį preparatą reikia apžiūrėti, ar nėra nuosėdų, ar nepakitusi jo spalva.

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7.REGISTRUOTOJAS

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Jungtinė Karalystė

8.REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS

EU/1/98/067/001

9.REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 1998 m. birželio 2 d.

Paskutinio perregistravimo data 2008 m. birželio 2 d.

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

MabThera 500 mg koncentratas infuziniam tirpalui

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekviename ml yra 10 mg rituksimabo.

Kiekviename flakone yra 500 mg rituksimabo.

Rituksimabas yra genų inžinerijos būdu pagamintas chimerinis pelės ir žmogaus monokloninių antikūnų preparatas; tai – glikozilintas imunoglobulinas, kurį sudaro žmogaus IgG1 pastoviųjų sričių ir pelės lengvųjų bei sunkiųjų grandinių kintamųjų sričių sekos. Antikūnai gaminami žinduolių (kininių žiurkėnukų kiaušidžių) ląstelių suspensijos kultūroje ir gryninami afininės bei jonų mainų chromatografijos metodais, įskaitant specifinį virusų inaktyvinimą ir šalinimą.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Koncentratas infuziniam tirpalui.

Skaidrus bespalvis skystis.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

MabThera vartojamas suaugusiems asmenims gydyti pagal toliau išvardytas indikacijas.

Ne Hodžkino limfoma (NHL)

MabThera vartojamas negydytai III–IV stadijos folikulinei limfomai gydyti kartu su chemoterapija.

Palaikomasis gydymas MabThera taikomas folikuline limfoma sergantiems pacientams, kurių indukcinė terapija buvo veiksminga.

MabThera monoterapija taikoma gydant III–IV stadijos folikulinę limfomą, atsparią chemoterapijai arba antrą ar daugiau kartų pasikartojusią po chemoterapijos.

MabThera taip pat vartojamas CD20 teigiamai difuzinei didelių B ląstelių ne Hodžkino limfomai gydyti kartu su CHOP (ciklofosfamido, doksorubicino, vinkristino, prednizolono) chemoterapija.

Lėtinė limfocitinė leukemija (LLL)

MabThera kartu su chemoterapija vartojamas anksčiau negydyta ir recidyvuojančia ar atsparia LLL sergantiems pacientams gydyti. Nėra pakankamai duomenų apie pacientų, gydytų monokloniniais antikūnais, įskaitant MabThera, arba pacientų, atsparių ankstesniam gydymui MabThera kartu su chemoterapija, veiksmingumą ir saugumą.

Daugiau informacijos žr. 5.1 skyriuje.

Reumatoidinis artritas

MabThera kartu su metotreksatu vartotinas sunkiam aktyviam suaugusių pacientų reumatoidiniam artritui gydyti, kurių gydymas kitais ligos eigą keičiančiais vaistais nuo reumato (LEKVNR) buvo nepakankamai veiksmingas ar netoleruojamas, įskaitant vieną ar daugiau bandymų gydyti naviko nekrozės faktoriaus (NNF) inhibitoriais.

Įrodyta, kad kartu su metotreksatu vartojamas MabThera sulėtina rentgenu nustatomo sąnarių pažeidimo progresavimą ir pagerina fizinę funkciją.

Granuliomatozė su poliangitu ir mikroskopinis poliangitas

MabThera kartu su gliukokortikoidais skiriamas remisijai sukelti suaugusiems pacientams, sergantiems sunkia, aktyvios eigos granuliomatoze su poliangitu (Wegener’io) (GPA) ir mikroskopiniu poliangitu (MPA).

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

MabThera turi būti skiriamas atidžiai prižiūrint patyrusiam sveikatos priežiūros specialistui tokioje patalpoje, kurioje yra visos gaivinimo priemonės neatidėliotinai pagalbai teikti (žr. 4.4 skyrių).

Prieš kiekvieną MabThera vartojimą būtina visada skirti premedikaciją, susidedančią iš antipiretiko ir antihistamininio vaistinio preparato (pvz., paracetamolio ir difenhidramino).

Reikia apsvarstyti premedikacijos gliukokortikoidais poreikį tais atvejais, kai ne Hodžkino limfoma arba lėtine limfocitine leukemija sergantiems pacientams gydyti MabThera nėra skiriamas kartu su chemoterapija, kurios sudėtyje yra ir gliukokortikoidų.

Reumatoidiniu artritu sergantiems pacientams 30 minučių prieš MabThera infuziją turi būti suleista premedikacija 100 mg metilprednizolono doze į veną, kad rečiau pasireikštų ir būtų lengvesnės su infuzija susijusios reakcijos.

Granuliomatoze su poliangitu (Vegenerio (Wegener) granuliomatoze) arba mikroskopiniu poliangitu sergantiems pacientams prieš pirmąją MabThera infuziją 1–3 dienas rekomenduojama į veną suleisti po 1000 mg metilprednizolono paros dozę (paskutinioji metilprednizolono dozė gali būti leidžiama tą pačią dieną kaip pirmoji MabThera infuzija). Vėliau gydymo MabThera metu ir po jo reikia skirti

1 mg/kg kūno svorio per parą per burną vartojamo prednizono dozę (negalima viršyti 80 mg paros dozės, o vėliau dozę kaip galima greičiau mažinti, atsižvelgiant į klinikinį poreikį).

Dozavimas

Svarbu patikrinti vaistinio preparato ženklinimą ir įsitikinti, kad pacientui ketinama skirti tinkamą gydytojo paskirtą farmacinę formą (leidžiamą į veną arba po oda).

Ne Hodžkino limfoma

Folikulinė ne Hodžkino limfoma

Sudėtinė terapija

Rekomenduojama MabThera, vartojamo kartu su chemoterapija, dozė anksčiau negydytai ar pasikartojusiai bei atspariai folikulinei limfomai gydyti yra 375 mg/m2 kūno paviršiaus ploto vienam ciklui, iš viso iki 8 ciklų.

MabThera infuzija daroma pirmąją kiekvieno chemoterapijos ciklo dieną, jei reikia, suleidus į veną gliukokortikoidų, įeinančių į chemoterapijos derinį.

Palaikomasis gydymas

Anksčiau negydyta folikulinė limfoma

Jei anksčiau negydytos folikulinės limfomos indukcinė terapija buvo veiksminga, rekomenduojama MabThera dozė palaikomajam gydymui yra 375 mg/m2 kūno paviršiaus ploto kas 2 mėnesius (pradedant nuo 2 mėnesių po paskutinės indukcinio gydymo dozės) iki ligos progresavimo arba ne ilgiau kaip dvejus metus.

Recidyvuojanti arba atspari folikulinė limfoma

Jei anksčiau negydytos folikulinės limfomos indukcinė terapija buvo veiksminga, rekomenduojama MabThera dozė recidyvuojančios ar atsparios folikulinės limfomos palaikomajam gydymui yra

375 mg/m2 kūno paviršiaus ploto kas 3 mėnesius (pradedant nuo 3 mėnesių po paskutinės indukcinio gydymo dozės) iki ligos progresavimo arba ne ilgiau kaip dvejus metus.

Monoterapija

Recidyvuojanti arba atspari folikulinė limfoma

MabThera, vartojamo kaip vienintelis vaistas suaugusių pacientų, sergančių III–IV stadijos chemoterapijai atsparia arba antrą ar daugiau kartų po chemoterapijos pasikartojusia folikuline limfoma, indukcinei terapijai, rekomenduojama dozė yra 375 mg/m2 kūno paviršiaus ploto, infuzuojama į veną kartą per savaitę keturias savaites.

Jei ankstesnis pasikartojusios ar gydymui atsparios folikulinės limfomos gydymas vien MabThera buvo veiksmingas, rekomenduojama MabThera dozė kartotinei monoterapijai yra 375 mg/m2 kūno paviršiaus ploto, infuzuojama į veną kartą per savaitę keturias savaites (žr. 5.1 skyrių).

Difuzinė didelių B ląstelių ne Hodžkino limfoma

MabThera vartojamas kartu su CHOP chemoterapija. Rekomenduojamoji dozė yra 375 mg/m2 kūno paviršiaus ploto, leidžiama pirmąją kiekvieno chemoterapijos ciklo dieną aštuonis ciklus. MabThera infuzuojamas į veną po gliukokortikoido, įeinančio į CHOP sudėtį, infuzijos. Difuzinės didelių B ląstelių ne Hodžkino limfomos gydymo MabThera kartu su kitais chemoterapijos būdais veiksmingumas ir saugumas nenustatytas.

Dozės reguliavimas gydymo metu

MabThera dozės mažinti nerekomenduojama. Kai MabThera vartojamas kartu su chemoterapija, reikia įprastiniu būdu mažinti chemoterapinių vaistinių preparatų dozes.

Lėtinė limfocitinė leukemija

Kad gydant LLL sergančius pacientus sumažėtų naviko irimo sindromo pavojus, per likusias

48 valandas iki gydymo pradžios rekomenduojama profilaktiškai duoti pakankamai skysčių ir skirti urikostatikų. LLL sergantiems pacientams, kurių limfocitų skaičius yra > 25 × 109/l, likus nedaug laiko iki MabThera infuzijos rekomenduojama į veną suleisti 100 mg prednizono ar prednizolono, kad sumažėtų ūminės reakcijos į infuziją ir (arba) citokinų išsiskyrimo sindromo dažnis ir sunkumas.

Rekomenduojamoji MabThera, vartojamo kartu su chemoterapija, dozė anksčiau negydytiems ir pakartotinai susirgusiems ar gydymui atspariems pacientams yra 375 mg/m2 kūno paviršiaus ploto, leidžiama nulinę pirmo chemoterapijos ciklo dieną, paskui – po 500 mg/m2 kūno paviršiaus ploto, leidžiama pirmąją kiekvieno naujo ciklo dieną, iš viso šešis ciklus. Chemoterapija turi būti pradedama po MabThera infuzijos.

Reumatoidinis artritas

MabThera gydomiems pacientams prieš kiekvieną infuziją reikia duoti „Paciento budrumo lapelį“.

Gydymo MabThera kursas – dvi 1000 mg infuzijos į veną. Rekomenduojamasis MabThera dozavimas yra 1000 mg infuzija į veną, po kurios praėjus 2 savaitėms atliekama antra 1000 mg infuzija.

Tolimesnių gydymo kursų poreikis turi būti vertinamas praėjus 24 savaitėms po paskutinio kurso. Jeigu tuo metu lieka ligos aktyvumas, reikalingas pakartotinis gydymas. Kitu atveju pakartotinis gydymas skiriamas tik ligai suaktyvėjus.

Turimais duomenimis, klinikinis atsakas paprastai pasireiškia praėjus 16–24 savaitėms po pradinio gydymo kurso. Jeigu per šį laikotarpį nėra jokių klinikinio pagerėjimo požymių, reikia atidžiai apsvarstyti, ar toliau gydyti.

Granuliomatozė su poliangitu ir mikroskopinis poliangitas

Prieš kiekvieną MabThera infuziją šiuo vaistu gydomiems pacientams reikia duoti „Paciento budrumo lapelį“.

Rekomenduojama MabThera dozė ligos remisijai sukelti pacientams, sergantiems granuliomatoze su poliangitu ir mikroskopiniu poliangitu, yra 375 mg/m2 kūno paviršiaus ploto, ši dozė skiriama infuzijos į veną būdu kartą per savaitę 4 savaites (iš viso skiriamos keturios infuzijos).

Prireikus pacientus, sergančius granuliomatoze su poliangitu ar mikroskopiniu poliangitu, gydymo MabThera metu ir po jo rekomenduojama gydyti profilaktiškai nuo Pneumocystis jiroveci pneumonijos (PCP).

Specialios pacientų grupės

Vaikų populiacija

MabThera saugumas ir veiksmingumas vaikams neištirti. Duomenų nėra.

Senyvi žmonės

Senyviems pacientams (vyresniems kaip 65 metų) dozės keisti nereikia.

Vartojimo metodas

Paruoštas MabThera tirpalas turi būti infuzuojamas į veną per atskirą infuzijos sistemą. Negalima paruoštų infuzinių tirpalų švirkšti į veną srove ar staigiai.

Pacientą reikia dažnai stebėti, ar neprasideda citokinų išsiskyrimo sindromas (žr. 4.4 skyrių). Jei atsiranda sunkios reakcijos simptomų, ypač ryškus dusulys, bronchų spazmas arba hipoksija, infuziją būtina nedelsiant nutraukti. Paskui pacientus, sergančius ne Hodžkino limfoma, reikia tirti, ar nėra naviko irimo sindromo – daryti reikiamus laboratorinius tyrimus, o plaučių infiltracijai nustatyti – atlikti krūtinės rentgenologinį tyrimą. Visiems pacientams infuzijos neatnaujinti, kol visiškai išnyks simptomai, sunormalės laboratorinių tyrimų ir krūtinės rentgenuografijos duomenys. Tada infuziją galima atnaujinti iš pradžių bent perpus mažesniu greičiu. Jei antrą kartą pasikartoja tokia pati sunki nepageidaujama reakcija, atsižvelgiant į konkrečią situaciją reikia kruopščiai apsvarstyti, ar nevertėtų gydymą nutraukti.

Lengva arba vidutinio sunkumo su infuzija susijusi reakcija (žr. 4.8 skyrių) dažniausiai praeina sumažinus infuzijos greitį. Simptomams sumažėjus infuziją galima vėl pagreitinti.

Pirmoji infuzija

Rekomenduojamas pradinis infuzijos greitis yra 50 mg/val.; po pirmųjų 30 minučių infuzijos greitį kas 30 minučių galima didinti po 50 mg/val. iki maksimalaus 400 mg/val. greičio.

Kitos infuzijos

Visos indikacijos

Kitas MabThera dozes galima lašinti į veną pradiniu 100 mg/val. greičiu, o paskui kas 30 minučių greitį didinti po 100 mg/val. iki maksimalaus 400 mg/val. greičio.

Tik reumatoidiniu artritu sergantiems pacientams

Alternatyvus kitų (vėlesnių) greitesnių infuzijų būdas

Jeigu pacientams skiriant pirmąją ar kitas 1000 mg MabThera dozės infuzijas pagal įprastą schemą nepasireiškė sunkių su infuzija susijusių reakcijų, antrąją ir vėlesnes infuzijas galima sulašinti greičiau naudojant tokios pačios koncentracijos kaip ankstesnės infuzijos tirpalą (250 ml tūrio 4 mg/ml). Infuziją pradėkite 250 mg/val. greičiu ir taip lašinkite pirmąsias 30 minučių, o kitas 90 minučių vaistinio preparato lašinkite 600 mg/val. greičiu. Jeigu ši greitesnė infuzija gerai toleruojama, tokią lašinimo schemą galima naudoti ir skiriant kitas infuzijas.

Pacientams, kuriems nustatyta kliniškai reikšminga širdies ir kraujagyslių liga, įskaitant aritmijas, arba kuriems anksčiau pasireiškė sunkių su infuzija susijusių reakcijų skiriant bet kokių biologinių vaistinių preparatų ar rituksimabo, greitesnės infuzijos skirti negalima.

4.3 Kontraindikacijos

Kontraindikacijos ne Hodžkino limfomai ir lėtinei limfocitinei leukemijai gydyti

Padidėjęs jautrumas veikliajai medžiagai, pelių baltymams arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Aktyvios, sunkios infekcijos (žr. 4.4 skyrių).

Sunki imuniteto slopinimo būklė

Kontraindikacijos reumatoidiniam artritui gydyti, granuliomatozei su poliangitu ir mikroskopiniam poliangitui gydyti

Padidėjęs jautrumas veikliajai medžiagai, pelių baltymams arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Aktyvios, sunkios infekcijos (žr. 4.4 skyrių).

Sunki imuniteto slopinimo būklė

Sunkus širdies nepakankamumas (Niujorko širdies asociacijos IV grupė) arba sunki nekontroliuojama širdies liga (žr. 4.4 skyrių apie kitas širdies ir kraujagyslių ligas).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Siekiant pagerinti biologinio vaistinio preparato atsekamumą, paciento medicininiuose dokumentuose reikia aiškiai įrašyti prekinį paskirto preparato pavadinimą ir serijos numerį.

Progresuojančioji daugiažidininė leukoencefalopatija

Kiekvienam nuo reumatoidinio artrito, granuliomatozės su poliangitu ir mikroskopinio poliangito MabThera gydomam pacientui prieš kiekvieną infuziją reikia duoti paciento budrumo lapelį. Budrumo lapelyje yra svarbi saugumo informacija pacientams apie galimą padidėjusį infekcijų pavojų, įskaitant progresuojančiąją daugiažidininę leukoencefalopatiją (PDL).

Gauta pranešimų apie labai retai pasireiškusius mirtį lėmusius PDL atvejus MabThera vartojusiems pacientams. Pacientus reikia reguliariai stebėti, ar neatsiranda kokių nors naujų simptomų, taip pat ar neryškėja neurologiniai simptomai ar požymiai, kurie galėtų kelti PDL įtarimą. Jeigu PDL įtariama, gydymą MabThera reikia sustabdyti, kol PDL bus paneigta. Klinicistas turi vertinti paciento būklę, kad galėtų nustatyti, ar simptomai rodo nervų sistemos disfunkciją; jeigu taip, – ar šie simptomai gali būti būdingi PDL. Atsižvelgiant į klinikinę būklę, gali būti reikalinga neurologo konsultacija.

Jeigu yra bet kokių abejonių, gali reikėti papildomų tyrimų, įskaitant atlikti MRT (geriau su kontrastu), JC viruso DNR tyrimą smegenų skystyje ir kartotinį neurologinės būklės įvertinimą.

Gydytojai turi būti ypač budrūs tų PDL simptomų atžvilgiu, kurių pacientai gali nepastebėti (pvz., pažinimo, nervų sistemos ar psichikos sutrikimų simptomai). Pacientams taip pat reikia patarti apie savo gydymą informuoti partnerį ar globėjus, kadangi jie gali pastebėti simptomus, kurių patys pacientai nepastebi.

Pacientui susirgus PDL, gydymą MabThera būtina nutraukti visam laikui.

PDL sergančių pacientų, kurių imunitetas nuslopintas, imuninei sistemai sunormalėjus, pastebėtas būklės stabilizavimasis arba pagerėjimas. Kol kas nežinoma, ar anksti nustačius PDL ir nutraukus gydymą MabThera, būklė gali panašiai stabilizuotis ar pagerėti.

Ne Hodžkino limfoma ir lėtinė limfocitinė leukemija

Su infuzija susijusios reakcijos

Vartojant MabThera gali pasireikšti su infuzija susijusių reakcijų, kurias gali sukelti citokinų ir (arba) kitų cheminių mediatorių išsilaisvinimas. Citokinų išsiskyrimo sindromo požymiai kliniškai gali būti neatskiriami nuo ūminės padidėjusio jautrumo reakcijos.

Šio tipo reakcijos, įskaitant citokinų išsiskyrimo sindromą, naviko irimo sindromą ir anafilaksines ar padidėjusio jautrumo reakcijas, aprašomos toliau. Jų pasireiškimas nėra specifiškai susijęs su MabThera vartojimo metodu, ir jų gali būti stebima vartojant abiejų vaisto farmacinių formų.

MabThera į veną leidžiamai farmacinei formai patekus į rinką, gauta pranešimų apie sunkias mirtį lėmusias su infuzija susijusias reakcijas, kurių pasireiškimo pradžia buvo nuo 30 minučių iki

2 valandų po pirmosios MabThera intraveninės infuzijos skyrimo pradžios. Šios reakcijos pasireiškė kaip plaučių funkcijos sutrikimai, o kai kuriais atvejais kaip greitas naviko irimas ir kiti naviko irimo sindromui būdingi požymiai, be to dar karščiavimas, šaltkrėtis, drebulys, hipotenzija, dilgėlinė, angioneurozinė edema ir kiti simptomai (žr. 4.8 skyrių).

Ryškus citokinų išsiskyrimo sindromas pasireiškia sunkiu dusuliu, dažnai ir bronchų spazmu bei hipoksija kartu su karščiavimu, šaltkrėčiu, drebuliu, dilgėline ir angioedema. Šis sindromas gali būti susijęs su kai kuriais naviko irimo sindromo požymiais, pavyzdžiui, hiperurikemija, hiperkalemija, hipokalcemija, hiperfosfatemija, ūminiu inkstų nepakankamumu, padidėjusia laktatdehidrogenazės (LDH) koncentracija; dėl to gali pasireikšti ūminis kvėpavimo nepakankamumas ir ištikti mirtis. Ūminis kvėpavimo nepakankamumas gali būti susijęs su plaučių intersticine infiltracija arba pabrinkimu, matomais tiriant krūtinę rentgenu. Sindromas dažnai pasireiškia per dvi valandas nuo pirmosios infuzijos pradžios. Pacientų, kuriems yra buvęs plaučių nepakankamumas arba navikas infiltruoja plaučius, ligos baigtis gali būti blogesnė, todėl juos reikia gydyti ypač atsargiai. Pasireiškus sunkiam citokinų išsiskyrimo sindromui reikia nedelsiant nutraukti infuziją (žr. 4.2 skyrių) ir pradėti intensyviai gydyti simptomus mažinančiomis priemonėmis. Kadangi po pradinio klinikinių simptomų sumažėjimo paciento būklė vėl gali pablogėti, jį reikia atidžiai stebėti, kol naviko irimo sindromo ir plaučių infiltracijos požymiai praeis arba bus paneigti. Požymiams ir simptomams visiškai išnykus pacientas gydomas toliau, sunkus naviko irimo sindromas retai pasikartoja.

Pacientus, kurių navikas labai išplitęs arba kurių kraujyje cirkuliuoja daug (≥ 25 × 109/l) piktybinių ląstelių, pavyzdžiui, LLL sergančius pacientus, kuriems gali būti didesnis ypač sunkaus citokinų išsiskyrimo sindromo pavojus, reikia gydyti nepaprastai atsargiai. Atliekant pirmąją infuziją šių

pacientų būklę būtina labai atidžiai stebėti. Reikia apsvarstyti, gal šiems pacientams tikslinga sumažinti pirmosios infuzijos greitį arba dozę padalyti ir sulašinti per dvi dienas pirmo ciklo metu ir visų vėlesnių ciklų metu, jei limfocitų kiekis tebėra >25 × 109/l.

Bet kokia infuzijos sukelta nepageidaujama reakcija pasitaiko 77 % MabThera gydomų ligonių (įskaitant citokinų išsiskyrimo sindromą, susijusį su hipotenzija ir bronchų spazmu, pasitaikantį 10 % ligonių) (žr. 4.8 skyrių). Nutraukus MabThera infuziją ir gydant temperatūrą mažinančiais, antihistamininiais vaistais, kartais deguonimi, leidžiant į veną natrio chlorido tirpalo ar bronchus plečiančių vaistų, o jei reikia – gliukokortikoidų, nepageidaujamos reakcijos simptomai paprastai išnyksta. Žiūrėkite pirmiau pateiktus ryškaus citokinų išsiskyrimo sindromo požymius.

Leidžiant pacientams į veną baltymų pasitaiko anafilaksijos ir kitokių padidėjusio jautrumo reakcijų. Skirtingai nuo citokinų išsiskyrimo sindromo, tikroji padidėjusio jautrumo reakcija paprastai įvyksta per keletą minučių nuo infuzijos pradžios. Leidžiant į veną MabThera reikia turėti paruoštų vaistų, kurių gali nedelsiant prireikti padidėjusio jautrumo reakcijai gydyti, pavyzdžiui, epinefrino (adrenalino), antihistamininių vaistų ir gliukokortikoidų. Kliniškai anafilaksijos reakcija gali pasireikšti panašiai kaip citokinų išsiskyrimo sindromas (aprašytas pirmiau). Padidėjusio jautrumo reakcija pasitaiko rečiau negu reakcija į citokinų išsiskyrimą.

Kitos reakcijos, apie kurias gauta keletas pranešimų, buvo miokardo infarktas, prieširdžių virpėjimas, plaučių pabrinkimas ir ūmi laikina trombocitopenija.

Kadangi vartojant MabThera gali pasireikšti hipotenzija, gali būti tikslinga prieš 12 valandų iki infuzijos nutraukti gydymą antihipertenziniais vaistais.

Širdies sutrikimai

MabThera gydomiems pacientams pasitaiko krūtinės angina, širdies aritmija, pavyzdžiui, prieširdžių plazdėjimas ar virpėjimas, širdies nepakankamumas ir (arba) miokardo infarktas, todėl pacientus, sergančius širdies liga ir (arba) gydomus kardiotoksiniais chemoterapiniais vaistais, reikia dažnai stebėti.

Toksinis poveikis kraujui

Nors MabThera, vartojamas vienas, neslopina kaulų čiulpų, reikia būti atsargiems gydant pacientus, kurių neutrofilų skaičius < 1,5 × 109/l ir (arba) trombocitų skaičius < 75 × 109/l, nes tokių pacientų gydymo patirtis nedidelė. MabThera gydytas 21 pacientas, kuriam buvo atliktas autologinis kaulų čiulpų persodinimas, ir kitokių rizikos grupių pacientai, kuriems galėjo būti susilpnėjusi kaulų čiulpų funkcija, tačiau mielotoksinio poveikio vaistas nesukėlė.

Gydant MabThera reikia reguliariai atlikti išsamų kraujo tyrimą, įskaitant neutrofilų ir trombocitų skaičių.

Infekcijos

Gydant MabThera gali pasireikšti sunkios infekcijos, įskaitant mirtinas (žr. 4.8 skyrių). MabThera neturi būti skiriamas pacientams, sergantiems aktyvia, sunkia infekcija (pvz., tuberkulioze, sepsiu ir oportunistinėmis infekcijomis, žr. 4.3 skyrių).

Gydytojai turi būti atsargūs svarstydami MabThera skyrimą pacientams, sirgusiems besikartojančiomis ar lėtinėmis infekcijomis arba sergantiems ligomis, kurios gali sudaryti sąlygas sunkioms infekcijoms pasireikšti (žr. 4.8 skyrių).

Gauta pranešimų apie hepatito B suaktyvėjimą gydant MabThera, įskaitant pranešimus apie žaibinį hepatitą, pasibaigusį mirtimi. Dauguma šių asmenų taip pat buvo gydomi citotoksiniais chemoterapiniais vaistais. Negausūs vieno klinikinio tyrimo, kuriame dalyvavo pacientai, sergantys recidyvuojančia/ atsparia LLL, duomenys leidžia iškelti prielaidą, kad gydymas MabThera gali pabloginti netgi pirminės hepatito B infekcijos baigtį. Prieš pradedant gydymą MabThera visiems pacientams turi būti atliktas hepatito B viruso (HBV) nustatymo tyrimas. Visiems pacientams turi būti nustatyti bent HBsAg ir HBcAb rodikliai. Be šių tyrimų gali būti nustatomi ir kiti reikalingi žymenys, laikantis vietinių gairių. Aktyvia hepatito B infekcija sergantiems pacientams gydymo MabThera skirti

negalima. Pacientai, kuriems nustatyta teigiamų hepatito B serologinių tyrimų rodiklių (arba HBsAg, arba HBcAb), prieš pradėdami gydymą turi pasikonsultuoti su kepenų ligų specialistais; šių pacientų būklę reikia stebėti bei juos gydyti laikantis vietinių gydymo standartų, siekiant apsaugoti nuo hepatito B atsinaujinimo.

Gauta pranešimų apie labai retus progresuojančiosios daugiažidininės leukoencefalopatijos (PDL) atvejus vartojant MabThera po registracijos ne Hodžkino limfomai ir LLL gydyti (žr. 4.8 skyrių). Dauguma pacientų buvo gydomi MabThera kartu su chemoterapija arba tai buvo vienas iš gydymo komponentų po kamieninių kraujodaros ląstelių persodinimo.

Imunizacija

Skiepijimo gyvomis virusinėmis vakcinomis saugumas po NHL ir LLL gydymo MabThera netirtas, todėl vakcinuoti gyvomis virusinėmis vakcinomis nerekomenduojama. MabThera gydytus pacientus galima skiepyti negyvomis vakcinomis, tačiau atsakas į negyvas vakcinas gali būti mažesnis.

Nerandomizuoto tyrimo duomenimis, recidyvuojančia nedidelio laipsnio NHL sergančius pacientus, gydytus vien MabThera, paskiepijus stabligės atgaminamuoju antigenu ir Keyhole Limpet hemocianino (KLH) neoantigenu atsako dažnis buvo mažesnis, palyginti su sveikais negydytais kontroliniais asmenimis (atitinkamai 16 %, palyginti su 81 %, ir 4 %, palyginti su 76 %, vertinant pagal daugiau kaip dvigubą antikūnų titro padidėjimą). Manoma, kad panašūs rezultatai būtų ir skiepijant LLL sergančius pacientus, atsižvelgiant į šių dviejų ligų panašumą, tačiau klinikinių tyrimų neatlikta.

Po gydymo MabThera vidutinis antikūnų titras prieš grupę antigenų (Streptococcus pneumoniae, gripo A, kiaulytės, raudonukės, vėjaraupių) bent 6 mėnesius išliko toks pat, koks buvo iki gydymo.

Odos reakcijos

Gauta pranešimų apie pasireiškusias sunkias odos reakcijas, pavyzdžiui, toksinę epidermio nekrolizę (Lyell‘io sindromą) ir Stevens–Johnson sindromą, kai kurios iš šių reakcijų lėmė pacientų mirtį (žr. 4.8 skyrių). Tokio reiškinio atveju ir kai įtariamas priežastinis ryšys su MabThera vartojimu, gydymą reikia visam laikui nutraukti.

Reumatoidinis artritas, granuliomatozė su poliangitu ir mikroskopinis poliangitas

Metotreksatu negydyti ligoniai, sergantys reumatoidiniu artritu

MabThera nerekomenduojama skirti metotreksatu negydytiems ligoniams, nes gydymo MabThera naudos ir rizikos santykis nenustatytas.

Su infuzija susijusios reakcijos

MabThera gali sukelti su infuzija susijusias reakcijas (SISR), kurias gali sukelti citokinų ir (arba) kitų cheminių mediatorių išsilaisvinimas. Prieš kiekvieną MabThera infuziją būtina visada skirti premedikaciją, susidedančią iš analgetiko/antipiretiko ir antihistamininio vaisto. Siekiant sumažinti SISR pasireiškimo dažnį ir sunkumą, reumatoidiniu artritu sergantiems pacientams prieš kiekvieną MabThera infuziją taip pat būtina skirti premedikaciją gliukokortikoidais (žr. 4.2 ir 4.8 skyrius).

Vaistui patekus į rinką, gauta pranešimų apie sunkias mirtį lėmusias SISR, pasireiškusias reumatoidiniu artritu sergantiems pacientams. Dauguma klinikinių tyrimų metu praneštų su infuzija susijusių reiškinių reumatoidiniu artritu sergantiems pacientams buvo nuo lengvo iki vidutinio sunkumo. Dažniausi simptomai buvo alerginės reakcijos, kaip antai, galvos skausmas, niežulys, ryklės perštėjimas, veido ir kaklo paraudimas, bėrimas, dilgėlinė, kraujospūdžio pakilimas ir karščiavimas. Apskritai, bet kokia su infuzija susijusi reakcija dažniau pasireiškė po pirmos bet kurio gydymo kurso infuzijos, negu po antros. Per vėlesnius gydymo kursus SISR dažnumas mažėjo (žr. 4.8 skyrių). Reakcijos dažniausiai praeidavo, sumažinus MabThera infuzijos greitį arba ją nutraukus ir pavartojus temperatūrą mažinančių, antihistamininių vaistų, o kartais – deguonies, druskos tirpalų į veną arba bronchus plečiančių vaistų ir gliukokortikoidų, jei prireikdavo. Reikia atidžiai stebėti pacientų, kuriems jau anksčiau buvo širdies sutrikimų arba kuriems anksčiau pasireiškė nepageidaujamų širdies ir kvėpavimo reakcijų, būklę. Priklausomai nuo SISR sunkumo ir taikytinų medicininės pagalbos

priemonių, gydymą Mabthera reikia laikinai ar iš viso nutraukti. Simptomams visiškai išnykus, infuziją dažniausiai galima atnaujinti, 50% sumažinus greitį (pvz., nuo 100 mg/val. iki 50 mg/val.).

Leidžiant MabThera, reikia turėti paruoštų vaistų padidėjusio jautrumo reakcijoms gydyti, pavyzdžiui, epinefrino (adrenalino), antihistamininių vaistų ir gliukokortikoidų, kad, atsiradus alerginei reakcijai, juos iškart būtų galima panaudoti.

Nėra duomenų apie pacientų, kuriems yra vidutinio laipsnio širdies nepakankamumas (NYHA III grupės) arba sunki, nekontroliuojama širdies ir kraujagyslių liga, gydymo MabThera saugumą. MabThera gydomiems pacientams pasitaikė iki tol buvusios išeminės širdies ligos, pavyzdžiui, krūtinės anginos, simptomų atsinaujinimo, taip pat prieširdžių virpėjimo ir plazdėjimo atvejų. Taigi prieš gydant MabThera pacientus, sergančius žinoma širdies liga ir kuriems anksčiau pasireiškė nepageidaujamų širdies ir kvėpavimo reakcijų, reikia turėti omenyje širdies ir kraujagyslių komplikacijų nuo reakcijos į infuziją pavojų, todėl vaisto vartojimo metu pacientus reikia atidžiai stebėti. Kadangi MabThera infuzijos metu gali pasireikšti hipotenzija, reikia apsvarstyti, ar prieš 12 valandų iki MabThera infuzijos nenutraukti gydymo nuo hipertenzijos.

Pacientams, sergantiems granuliomatoze su poliangitu ir mikroskopiniu poliangitu, pasireiškusių SISR pobūdis buvo panašus į tą, kuris pastebėtas klinikinių tyrimų metu reumatoidiniu artritu sergantiems pacientams (žr. 4.8 skyrių).

Širdies sutrikimai

MabThera gydomiems pacientams pasitaiko krūtinės angina, širdies aritmija (pavyzdžiui, prieširdžių plazdėjimas ar virpėjimas), širdies nepakankamumas ir (arba) miokardo infarktas, todėl širdies liga sergančių pacientų būklę reikia atidžiai stebėti (žr. anksčiau pateiktą informaciją poskyryje „Su infuzija susijusios reakcijos“).

Infekcijos

Atsižvelgiant į MabThera veikimo mechanizmą ir į žinomus dalykus, kad B ląstelės svarbios palaikant normalų imuninės sistemos atsaką, po gydymo MabThera pacientams gali būti padidėjusi infekcijų pasireiškimo rizika (žr. 5.1 skyrių). Gydant MabThera gali pasireikšti sunkios, kartais mirtinos infekcijos (žr. 4.8 skyrių). MabThera negalima vartoti pacientams, kuriems yra aktyvi, sunki infekcija (pvz., tuberkuliozė, sepsis ir sąlyginai patogeninių mikroorganizmų sukeltos infekcijos; žr. 4.3 skyrių) arba labai nuslopintas imunitetas (pvz., yra labai mažas CD4 arba CD8 ląstelių skaičius). Gydytojai turi būti atsargūs svarstydami, ar gydyti MabThera pacientus, sirgusius kartotinėmis ar lėtinėmis infekcijomis arba sergančius ligomis, sudarančiomis palankias sąlygas sunkioms infekcijoms, pvz., hipogamaglobulinemija (žr. 4.8 skyrių). Prieš pradedant gydyti MabThera rekomenduojama nustatyti imunoglobulinų koncentraciją.

Jei gydant MabThera atsiranda infekcijos požymių ar simptomų, paciento būklę reikia skubiai įvertinti ir tinkamai gydyti. Prieš tolesnį gydymo MabThera kursą paciento būklę reikia iš naujo įvertinti, atsižvelgiant į galimą infekcijos pavojų.

Gauta labai retų pranešimų apie mirtinus progresuojančiosios daugiažidininės leukoencefalopatijos (PDL) atvejus po reumatoidinio artrito ir autoimuninių ligų, įskaitant sisteminę raudonąją vilkligę (SRV) ir vaskulitą, gydymo MabThera.

Hepatito B infekcija

Gauta pranešimų apie hepatito B suaktyvėjimo atvejus gydant MabThera reumatoidiniu artritu, granuliomatoze su poliangitu ir mikroskopiniu poliangitu sergančius pacientus, įskaitant mirtį lėmusius atvejus.

Prieš pradedant gydymą MabThera visiems pacientams turi būti atliktas hepatito B viruso (HBV) nustatymo tyrimas. Visiems pacientams turi būti nustatyti bent HBsAg ir HBcAb rodikliai. Be šių tyrimų gali būti nustatomi ir kiti reikalingi žymenys, laikantis vietinių gairių. Aktyvia hepatito B infekcija sergantiems pacientams gydymo MabThera skirti negalima. Pacientai, kuriems nustatyta teigiamų hepatito B serologinių tyrimų rodiklių (arba HBsAg, arba HBcAb), prieš pradėdami gydymą

turi pasikonsultuoti su kepenų ligų specialistais; šių pacientų būklę reikia stebėti bei juos gydyti laikantis vietinių gydymo standartų, siekiant apsaugoti nuo hepatito B atsinaujinimo.

Vėlyva neutropenija

Neutrofilų skaičių kraujyje reikia tikrinti prieš kiekvieną MabThera kursą ir reguliariai tirti iki 6 mėnesių nutraukus gydymą, bei pasireiškus infekcijos požymiams ar simptomams (žr. 4.8 skyrių).

Odos reakcijos

Gauta pranešimų apie pasireiškusias sunkias odos reakcijas, pavyzdžiui, toksinę epidermio nekrolizę (Lyell‘io sindromą) ir Stevens–Johnson sindromą, kai kurios iš šių reakcijų lėmė pacientų mirtį (žr. 4.8 skyrių). Tokio reiškinio atveju ir kai įtariamas priežastinis ryšys su MabThera vartojimu, gydymą reikia visam laikui nutraukti.

Imunizacija

Prieš gydymą MabThera gydytojas turi peržiūrėti paciento skiepijimų būklę ir vadovautis esamais skiepijimų nurodymais. Vakcinaciją reikia baigti likus nemažiau kaip 4 savaitėms iki pirmosios MabThera dozės.

Skiepijimo gyvomis virusinėmis vakcinomis saugumas po gydymo MabThera netirtas, todėl gydant MabThera ir kol periferinių B ląstelių skaičius sumažėjęs vakcinuoti gyvomis virusinėmis vakcinomis nerekomenduojama.

MabThera gydomus pacientus galima skiepyti negyvomis vakcinomis, tačiau atsakas į negyvas vakcinas gali būti mažesnis. Randomizuoto tyrimo duomenimis, reumatoidiniu artritu sergančių pacientų, gydytų MabThera ir metotreksatu, atsako į skiepijimą stabligės atgaminamuoju antigenu dažnis buvo panašus (39 % palyginti su 42 %), o į skiepijimą pneumokokine polisacharidine vakcina – mažesnis (43 % palyginti su 82 % bent pagal dviejų pneumokokų serotipų antikūnus), taip pat mažesnis į skiepijimą KLH neoantigenu (47 % palyginti su 93 %), kai skiepijama praėjus 6 mėnesiams po MabThera vartojimo, palyginti su gydymu vien metotreksatu. Jeigu gydant MabThera būtina skiepyti negyvomis vakcinomis, skiepijimą reikia baigti likus nemažiau kaip 4 savaitėms iki naujo MabThera kurso pradžios.

Pagal bendrąją vienerių metų reumatoidinio artrito kartotinio gydymo MabThera patirtį, pacientų, kurių antikūnų titrai prieš S. pneumoniae, gripą, kiaulytę, raudonukę, vėjaraupius ir stabligės toksoidą buvo teigiami, proporcija apskritai buvo panaši į pradinę.

Gydymas tuo pačiu metu arba paeiliui kitais LEKVNR reumatoidiniu artritu sergantiems pacientams

Nerekomenduojama kartu vartoti MabThera ir kitus antireumatinius vaistus, išskyrus tuos, kurių nurodytos indikacijos ir dozavimas reumatoidiniam artritui gydyti.

Nėra pakankamai klinikinių tyrimų duomenų, kad būtų galima tiksliai įvertinti nuoseklaus gydymo kitais LEKVNR (įskaitant NNF inhibitorius ir kitus biologinius preparatus) saugumą po gydymo MabThera (žr. 4.5 skyrių). Pagal turimus duomenis, kai šie vaistai vartojami po ankstesnio gydymo MabThera, kliniškai svarbių infekcijų dažnis nepakinta, tačiau jei po gydymo MabThera vartojami biologiniai preparatai ir (arba) LEKVNR, pacientus reikia dažnai stebėti, ar neatsiranda infekcijos požymių.

Piktybinės ligos

Imunomoduliatoriai gali padidinti piktybinių ligų pavojų. Pagal nedidelį reumatoidinio artrito gydymo MabThera patyrimą (žr. 4.8 skyrių), esami duomenys padidėjusio piktybinių ligų pavojaus nerodo, tačiau šiuo metu negalima teigti, kad galimos solidinių navikų atsiradimo rizikos nėra.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Kol kas yra mažai duomenų apie galimą vaistų sąveiką su MabThera.

LLL sergančių pacientų gydymas MabThera neturėjo poveikio fludarabino ar ciklofosfamido farmakokinetikai organizme. Be to, neaptikta jokio matomo fluradabino ir ciklofosfamido poveikio MabThera farmakokinetikai.

Gydant reumatoidiniu artritu sergančius pacientus, metotreksatas, vartojamas kartu su MabThera, pastarojo farmakokinetikos neveikė.

Jei paciento organizme yra pelių baltymų antikūnų arba antichimerinių antikūnų (HAMA/HACA), gali pasireikšti alergija arba padidėjusio jautrumo reakcija vartojant diagnostikai arba gydymui kitus monokloninius antikūnus.

Po gydymo MabThera 283 reumatoidiniu artritu sergantys ligoniai gavo biologinius LEKVNR. Šiems pacientams gydymo MabThera metu kliniškai svarbių infekcijų dažnis buvo 6,01 šimtui pacientų– metų, palyginti su 4,97 šimtui pacientų–metų po gydymo biologiniais LEKVNR.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vyrų ir moterų kontracepcija

Kadangi rituksimabo ilgai lieka organizme tų pacientų, kurių B ląstelių skaičius sumažėjęs, vaisingos moterys turi naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą gydymo MabThera metu ir paskui bent

12 mėnesių po jo.

Nėštumas

Yra žinoma, kad IgG imunoglobulinai prasiskverbia per placentos barjerą.

Klinikinių tyrimų metu nebuvo tirtas B ląstelių kiekis naujagimių organizmuose po jų motinų gydymo MabThera. Nėščių moterų tinkamai atliktų ir gerai kontroliuotų tyrimų duomenų nėra, tačiau esama pranešimų, kad kai kuriems nėštumo metu MabThera gydytų moterų kūdikiams pasireiškė laikinas

B ląstelių kiekio sumažėjimas ir limfocitopenija. Panašus poveikis stebėtas ir su gyvūnais atliktų tyrimų metu (žr. 5.3 skyrių). Dėl to MabThera nėščiosioms skirti negalima, nebent galima gydymo nauda būtų didesnė už galimą pavojų.

Žindymas

Nežinoma, ar rituksimabo patenka į motinos pieną. Kadangi moters IgG išsiskiria su pienu, be to, rituksimabo aptikta žindančių beždžionių piene, MabThera gydomai moteriai ir 12 mėnesių po gydymo kūdikio žindyti negalima.

Vaisingumas

Su gyvūnais atlikti tyrimai žalingo rituksimabo poveikio reprodukciniams organams neparodė.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

MabThera poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta, tačiau farmakologinės savybės ir iki šiol pastebėtos nepageidaujamos reakcijos rodytų, kad MabThera gebėjimo vairuoti ir valdyti mechanizmus neveikia arba veikia nereikšmingai.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Ne Hodžkino limfomos ir lėtinės limfocitinės leukemijos gydymo patirtis

Saugumo savybių santrauka

Bendrasis ne Hodžkino limfomos ir lėtinės limfocitinės leukemijos gydymo MabThera saugumo pobūdis yra pagrįstas pacientų klinikinių tyrimų, taip pat stebėjimų po vaisto registracijos duomenimis. Šie pacientai buvo gydyti vien MabThera (vartotu indukciniam gydymui arba palaikomajam gydymui po indukcinio) arba kartu su chemoterapija.

Dažniausiai pastebėtos nepageidaujamos reakcijos į vaistą (NRV) gydant pacientus MabThera buvo SISR, kurios daugumai pacientų pasireiškė atliekant pirmąją infuziją. Su infuzija susijusių simptomų dažnis žymiai mažėjo atliekant naujas infuzijas ir po aštuntosios MabThera dozės buvo mažesnis kaip 1 %.

Atliekant NHL sergančių pacientų klinikinius tyrimus, maždaug 30–55 % iš jų pasireiškė infekcija (daugiausia bakterinė ir virusinė), o atliekant LLL sergančių pacientų klinikinius tyrimus, infekcija pasireiškė 30–50 % pacientų.

Dažniausios sunkios reakcijos į vaistą, apie kurias gauta pranešimų arba kurios pastebėtos, buvo šios:

SISR (įskaitant citokinų išsiskyrimo sindromą, naviko irimo sindromą); žr. 4.4 skyrių.

Infekcijos; žr. 4.4 skyrių.

Širdies ir kraujagyslių sistemos reiškiniai; žr. 4.4 skyrių.

Kitos sunkios NRV, apie kurias gauta pranešimų, buvo hepatito B suaktyvėjimas ir PDL (žr. 4.4 skyrių).

Nepageidaujamų reakcijų sąrašas lentelėje

NRV dažnis, užregistruotas gydant vien MabThera arba derinant jį su chemoterapija, pateikiamas 1 lentelėje. Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis išvardytas mažėjančio sunkumo tvarka. Reiškinių dažnio apibūdinimai: labai dažni ( 1/10), dažni (nuo 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo 1/1000 iki < 1/100), reti (nuo 1/10,000 iki < 1/1000), labai reti (< 1/10 000) ir dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

NRV, kurios pasireiškė tik stebėjimo po vaisto registracijos laikotarpiu ir kai jų dažnio nebuvo galima nustatyti, pažymėtos „dažnis nežinomas“.

1 lentelė. NRV, užregistruotos NHL ir LLL sergančių pacientų monoterapijos arba palaikomosios terapijos MabThera ar jo deriniu su chemoterapija klinikinių tyrimų arba stebėjimo po vaisto registracijos metu

Organų

Labai dažni

Dažni

Nedažni

Reti

Labai reti

Dažnis

sistemų

 

 

 

 

 

nežinomas

klasė

 

 

 

 

 

 

Infekcijos ir

Bakterinės

Sepsis,

 

Sunki

PDL

 

infestacijos

infekcijos,

+pneumonija,

 

virusinė

 

 

 

virusinės

+febrilinė

 

infekcija2,

 

 

 

infekcijos,

infekcija,

 

Pneumo-

 

 

 

+bronchitas

+juostinė

 

cystis

 

 

 

 

pūslelinė,

 

jirovecii

 

 

 

 

+kvėpavimo

 

infekcija

 

 

 

 

takų infekcija,

 

 

 

 

 

 

grybelinė

 

 

 

 

 

 

infekcija,

 

 

 

 

 

 

nežinomos

 

 

 

 

 

 

etiologijos

 

 

 

 

 

 

infekcija,

 

 

 

 

 

 

+ūminis

 

 

 

 

 

 

bronchitas,

 

 

 

 

 

 

+sinusitas

 

 

 

 

 

 

hepatitas B1

 

 

 

 

Kraujo ir

Neutropenija,

Anemija,

Krešėjimo

 

Laikinas IgM

Vėlyva

limfinės

leukopenija,

+pancitopenija,

sutrikimai,

 

kiekio serume

neutropenija3

sistemos

+febrilinė

granulocitopenij

aplazinė

 

padidėjimas3

 

sutrikimai

neutropenija,

a

anemija,

 

 

 

 

Trombocito-

 

hemolizinė

 

 

 

 

penija

 

anemija,

 

 

 

 

 

 

limfadenopatija

 

 

 

Imuninės

Reakcijos,

Padidėjęs

 

Anafilaksija

Naviko irimo

Su infuzija

sistemos

susijusios su

jautrumas

 

 

sindromas,

susijusi ūminė

sutrikimai

infuzija4,

 

 

 

citokinų

grįžtamoji

 

angioneuro-

 

 

 

išsiskyrimo

trombocito-

 

zinė edema

 

 

 

sindromas4,

penija4

 

 

 

 

 

seruminė liga

 

Metabolizmo

 

Hiperglikemija,

 

 

 

 

ir mitybos

 

svorio

 

 

 

 

sutrikimai

 

sumažėjimas,

 

 

 

 

 

 

periferinė

 

 

 

 

 

 

edema, veido

 

 

 

 

 

 

edema,

 

 

 

 

 

 

padidėjęs LDH

 

 

 

 

 

 

kiekis,

 

 

 

 

 

 

hipokalcemija

 

 

 

 

Psichikos

 

 

Depresija,

 

 

 

sutrikimai

 

 

nervingumas

 

 

 

Nervų

 

Parestezija,

Iškreiptas

 

Periferinė

Galvos nervų

sistemos

 

hipestezija,

skonio jutimas

 

neuropatija,

neuropatija, kitų

sutrikimai

 

sujaudinimas,

 

 

veidinio nervo

jutimų

 

 

nemiga,

 

 

paralyžius5

sutrikimas5

 

 

kraujagyslių

 

 

 

 

 

 

išsiplėtimas,

 

 

 

 

 

 

svaigulys,

 

 

 

 

 

 

nerimas

 

 

 

 

Akių

 

Sutrikęs ašarų

 

 

Sunkus regos

 

sutrikimai

 

išsiskyrimas,

 

 

sutrikimas5

 

 

 

konjunktyvitas

 

 

 

 

Ausų ir

 

Spengimas,

 

 

 

Klausos

labirintų

 

ausų skausmas

 

 

 

sutrikimas5

sutrikimai

 

 

 

 

 

 

Organų

Labai dažni

Dažni

Nedažni

Reti

Labai reti

Dažnis

sistemų

 

 

 

 

 

nežinomas

klasė

 

 

 

 

 

 

Širdies

 

+Miokardo

+Kairiojo

Sunkūs

Širdies

 

sutrikimai

 

infarktas4 ir 6,

skilvelio

širdies

nepakanka-

 

 

 

aritmija,

nepakankamum

sutriki-

mumas4 ir 6

 

 

 

+prieširdžių

as,

mai4 ir 6

 

 

 

 

virpėjimas,

+supraventrikuli

 

 

 

 

 

tachikardija,

nė tachikardija,

 

 

 

 

 

+širdies

+skilvelinė

 

 

 

 

 

sutrikimas

tachikardija,

 

 

 

 

 

 

+stenokardija,

 

 

 

 

 

 

+miokardo

 

 

 

 

 

 

išemija,

 

 

 

 

 

 

bradikardija

 

 

 

Kraujagyslių

 

Hipertenzija,

 

 

Vaskulitas

 

sutrikimai

 

ortostatinė

 

 

(daugiausia

 

 

 

hipotenzija,

 

 

odos),

 

 

 

hipotenzija

 

 

leukocitoklasti

 

 

 

 

 

 

nis vaskulitas

 

Kvėpavimo

 

Bronchų

Astma,

Intersticinė

Kvėpavimo

Plaučių

sistemos,

 

spazmas4,

obliteruojantis

plaučių liga7

nepakanka-

infiltracija

krūtinės

 

kvėpavimo takų

bronchiolitas,

 

mumas4

 

ląstos ir

 

liga, krūtinės

plaučių

 

 

 

tarpuplaučio

 

skausmas,

sutrikimas,

 

 

 

sutrikimai

 

dusulys,

hipoksija

 

 

 

 

 

sustiprėjęs

 

 

 

 

 

 

kosulys, rinitas

 

 

 

 

Virškinimo

Pykinimas

Vėmimas,

Pilvo

 

Skrandžio ir

 

trakto

 

viduriavimas,

padidėjimas

 

žarnų

 

sutrikimai

 

pilvo skausmas,

 

 

perforacija7

 

 

 

disfagija,

 

 

 

 

 

 

stomatitas,

 

 

 

 

 

 

vidurių

 

 

 

 

 

 

užkietėjimas,

 

 

 

 

 

 

dispepsija,

 

 

 

 

 

 

anoreksija,

 

 

 

 

 

 

ryklės

 

 

 

 

 

 

dirginimas

 

 

 

 

Odos ir

Niežulys,

Dilgėlinė,

 

 

Sunkios

 

poodinio

išbėrimas,

prakaitavimas,

 

 

pūslinės odos

 

audinio

+plikimas

naktinis

 

 

reakcijos,

 

sutrikimai

 

prakaitavimas,

 

 

Stevens–

 

 

 

+odos sutrikimai

 

 

Johnson

 

 

 

 

 

 

sindromas,

 

 

 

 

 

 

toksinė

 

 

 

 

 

 

epidermio

 

 

 

 

 

 

nekrolizė

 

 

 

 

 

 

(Lyell

 

 

 

 

 

 

sindromas)7

 

Skeleto,

 

Hipertonija,

 

 

 

 

raumenų ir

 

mialgija,

 

 

 

 

jungiamojo

 

artralgija,

 

 

 

 

audinio

 

nugaros

 

 

 

 

sutrikimai

 

skausmas, kaklo

 

 

 

 

 

 

skausmas,

 

 

 

 

 

 

skausmas

 

 

 

 

Inkstų ir

 

 

 

 

Inkstų

 

šlapimo takų

 

 

 

 

funkcijos

 

sutrikimai

 

 

 

 

nepakanka-

 

 

 

 

 

 

mumas4

 

Organų

Labai dažni

Dažni

Nedažni

Reti

Labai reti

Dažnis

sistemų

 

 

 

 

 

nežinomas

klasė

 

 

 

 

 

 

Bendrieji

Karščiavimas,

Naviko

Infuzijos vietos

 

 

 

sutrikimai ir

šaltkrėtis,

skausmas,

skausmas

 

 

 

vartojimo

astenija,

karščio pylimas,

 

 

 

 

vietos

galvos

negalavimas,

 

 

 

 

pažeidimai

skausmas

peršalimo

 

 

 

 

 

 

sindromas,

 

 

 

 

 

 

+nuovargis,

 

 

 

 

 

 

+drebulys,

 

 

 

 

 

 

+daugelio

 

 

 

 

 

 

organų

 

 

 

 

 

 

nepakanka-

 

 

 

 

 

 

mumas4

 

 

 

 

Tyrimai

Sumažėjusi

 

 

 

 

 

 

IgG

 

 

 

 

 

 

koncentracija

 

 

 

 

 

Visų reiškinių nurodytas bet kurio sunkumo laipsnio reakcijų dažnis (nuo lengvų iki sunkių), išskyrus reiškinius, pažymėtus „+”, kurių dažnis nurodytas tik sunkaus laipsnio (≥ 3 laipsnio pagal Nacionalinio vėžio instituto (NVI) bendrojo toksiškumo kriterijus). Pateikiami tik didžiausi atliekant šiuos tyrimus pastebėti dažniai

1 įskaitant paūmėjimą ir pirmines infekcijas; dažnis remiantis R–FC programa gydant recidyvuojančią ar atsparią LLL. 2 žr. taip pat infekcijos poskyrį toliau

3 žr. taip pat kraujo nepageidaujamų reakcijų poskyrį toliau

4 žr. taip pat su infuzija susijusių reakcijų poskyrį toliau. Gauta pranešimų apie retus mirties atvejus

5 galvos nervų neuropatijos požymiai ir simptomai. Pasireiškė įvairiu laiku, net po kelių mėnesių po gydymo MabThera pabaigos

6 pasitaikė daugiausia pacientams, kuriems jau anksčiau buvo širdies sutrikimų ir (arba) buvo atliekama kardiotoksinė chemoterapija, ir tai daugiausia buvo susiję su reakcija į infuziją

7 įskaitant mirtinus atvejus

Klinikinių tyrimų metu toliau išvardytos būklės buvo vertintos kaip nepageidaujami reiškiniai, tačiau jų dažnis MabThera gydytų asmenų grupėje buvo panašus arba mažesnis, palyginti su kontroline grupe; tai toksinis poveikis kraujui, neutropeninė infekcija, šlapimo takų infekcija, jutimo sutrikimai, karščiavimas.

Atliekant klinikinius tyrimus, požymių ir simptomų, rodančių su infuzija susijusią reakciją, užregistruota daugiau kaip 50% pacientų; jų daugiausia pastebėta atliekant pirmąją infuziją, paprastai

– per pirmąsias dvi valandas. Tai daugiausia buvo karščiavimas, šalčio krėtimas ir drebulys. Kiti simptomai buvo kraujo priplūdimas į kaklą ir veidą, angioedema, bronchų spazmas, vėmimas, pykinimas, dilgėlinė ar bėrimas, nuovargis, galvos skausmas, ryklės dirginimas, rinitas, niežulys, skausmas, tachikardija, hipertenzija, hipotenzija, dusulys, dispepsija, astenija ir naviko irimo sindromo požymiai. Sunkių su infuzija susijusių reakcijų (pvz., bronchų spazmo, kraujospūdžio sumažėjimo) pasitaikė iki 12 % atvejų. Papildomos reakcijos, užregistruotos kai kuriais atvejais, buvo miokardo infarktas, prieširdžių virpėjimas, plaučių pabrinkimas ir ūmi laikina trombocitopenija. Anksčiau buvusių širdies ligų, pavyzdžiui, krūtinės anginos, stazinio širdies nepakankamumo ar sunkių širdies sutrikimų (širdies nepakankamumo, miokardo infarkto, prieširdžių virpėjimo) paūmėjimas, plaučių pabrinkimas, daugelio organų nepakankamumas, naviko irimo sindromas, citokinų išsiskyrimo sindromas, inkstų funkcijos nepakankamumas ir kvėpavimo nepakankamumas pasitaikė rečiau arba jų dažnis liko nežinomas. Su infuzija susijusių simptomų dažnis ryškiai mažėjo infuzijas kartojant, ir aštuntojo gydymo MabThera (arba jo deriniu su kitais vaistais) ciklo metu pasireiškė <1% pacientų.

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

Infekcijos

MabThera mažino B ląstelių skaičių maždaug 70–80 % pacientų, tačiau tik nedaugeliui jų tai buvo susiję su serumo imunoglobulinų koncentracijos sumažėjimu.

Atliekant atsitiktinių imčių tyrimą, MabThera gydytų pacientų grupėje ribota candida infekcija, taip pat juostinė pūslelinė užregistruotos dažniau. Sunkios infekcijos pastebėtos maždaug 4 % pacientų, kuriems taikyta MabThera monoterapija. Apskritai, didesnis infekcijų dažnis, įskaitant 3 ar 4 laipsnio infekcijas, dažniau užregistruotas iki 2 metų trukmės palaikomojo gydymo MabThera metu, palyginti su stebėjimu. Per 2 metų trukmės gydymo laikotarpį kumuliacinio toksinio poveikio infekcijų prasme

nepastebėta. Tačiau gydant MabThera gauta pranešimų apie kitas sunkias naujas, suaktyvėjusias arba paūmėjusias virusines infekcijas; kai kurios iš jų buvo mirtinos. Dauguma pacientų buvo gydomi MabThera kartu su chemoterapija arba kartu su kamieninių kraujo gamybos ląstelių persodinimu. Šių sunkių virusinių infekcijų sukėlėjų pavyzdžiai yra herpesvirusai (citomegalovirusas, vėjaraupių ir juostinės pūslelinės virusas bei paprastosios pūslelinės virusas), JC virusas (progresuojančiosios daugiažidininės leukoencefalopatijos (PDL)) ir hepatito C virusas. Taip pat gauta pranešimų apie mirtinus PDL atvejus, kurie pasitaikė po ligos progresavimo ir kartotinio gydymo klinikinių tyrimų metų. Gauta pranešimų apie hepatito B suaktyvėjimo atvejus, daugiausia pacientams, gydomiems MabThera kartu su citotoksine chemoterapija. Pacientams, sergantiems recidyvuojančia ar atsparia LLL, 3 ar 4 laipsnio hepatito B infekcijos (paūmėjimo ir pirminės infekcijos) dažnis R–FC grupėje buvo 2 %, o FC grupėje – 0 %. Gydant MabThera Kaposi sarkoma sergančius pacientus pasitaikė šios sarkomos progresavimo atvejų. Tai įvyko gydant ne pagal patvirtintas indikacijas, o dauguma šių pacientų buvo užsikrėtę ŽIV.

Hematologinės nepageidaujamos reakcijos

Atliekant 4 savaičių trukmės MabThera monoterapijos klinikinius tyrimus, hematologinių sutrikimų atsirado nedidelei pacientų daliai, šie sutrikimai dažniausiai buvo lengvi ir laikini. Ryški (3/4 laipsnio) neutropenija pasireiškė 4,2 %, anemija – 1,1 %, o trombocitopenija – 1,7 % pacientų. Iki 2 metų trukmės palaikomojo gydymo MabThera laikotarpiu šioje grupėje, palyginti su stebimąja grupe, dažniau užregistruota leukopenija (3/4 laipsnio – atitinkamai 5 % ir 2 %) ir neutropenija (3/4 laipsnio

– atitinkamai 10 % ir 4 %). Trombocitopenijos dažnis buvo mažas (3/4 laipsnio <1 %) ir tarp gydymo grupių nesiskyrė. Atliekant gydymo MabThera kartu su chemoterapija tyrimus, preparatų vartojimo metu šioje grupėje, palyginti su vien chemoterapija, paprastai dažniau užregistruota 3/4 laipsnio leukopenija (R–CHOP grupėje 88 %, o CHOP – 79 %, R–FC 23 %, o FC – 12 %), neutropenija (R– CVP grupėje 24 %, o CVP – 14 %; R–CHOP grupėje 97 %, o CHOP – 88 %, R–FC – 30 %, o FC – 19 %, kai LLL anksčiau negydyta), pancitopenija (R–FC grupėje 3 %, o FC – 1 %, kai LLL anksčiau negydyta). Tačiau gydymo MabThera ir chemoterapija grupėje didesnis neutropenijos dažnis nebuvo susijęs su didesniu infekcijų ir infestacijų dažniu, palyginti su vien chemoterapija gydytų pacientų grupe. Tyrimų, kuriuose dalyvavo anksčiau negydyti recidyvuojančia ar atsparia LLL sergantys pacientai, duomenys rodo, kad iki 25% R–FC gydytų pacientų skiriant gydymą MabThera ir FC neutropenija buvo ilgalaikė (apibūdinama kaip mažiau nei 1x109/l išliekantis neutrofilų skaičius tarp 24–osios ir 42–osios dienos nuo paskutiniosios dozės vartojimo) arba pasireikšdavo vėliau (apibūdinama kaip mažiau nei 1x109/l nustatomas neutrofilų skaičius po 42–osios dienos nuo paskutiniosios dozės vartojimo pacientams, kuriems anksčiau nebuvo ilgalaikės neutropenijos arba kurie pasveiko iki 42–osios dienos). Anemijos dažnio skirtumo nepastebėta. Gauta keletas pranešimų apie vėlyvą neutropeniją, pasireiškusią praėjus daugiau kaip keturioms savaitėms po paskutinės MabThera infuzijos. Atliekant pagrindinį LLL tyrimą, Binet C stadijos R–FC grupės pacientams nepageidaujamų reiškinių pasitaikė dažniau, palyginti su FC grupe (R–FC grupėje – 83 %, o FC –

71 %). Tiriant recidyvuojančia ar atsparia LLL sergančiuosius, 3/4 laipsnio trombocitopenija R–FC grupėje pasireiškė 11 % pacientų, o FC grupėje – 9 %.

Atliekant Waldenstromo makroglobulinemija sergančių pacientų gydymo MabThera tyrimus, gydymo pradžioje pastebėtas laikinas IgM kiekio serume padidėjimas, kuris galėjo būti susijęs su padidėjusiu klampumu ir nuo to priklausančiais simptomais. Laikinai padidėjusi IgM koncentracija dažniausiai per 4 mėnesius sumažėjo bent iki pradinio lygio.

Širdies ir kraujagyslių sistemos nepageidaujamos reakcijos

Atliekant gydymo vien MabThera klinikinius tyrimus, širdies ir kraujagyslių sistemos reakcijų užregistruota 18,8% pacientų; dažniausiai tai buvo hipotenzija ir hipertenzija. Infuzijos metu pasitaikė 3 ar 4 laipsnio aritmija (įskaitant skilvelinę ir supraventrikulinę tachikardiją) ir krūtinės angina. Palaikomojo gydymo laikotarpiu 3 ar 4 laipsnio širdies sutrikimų dažnis MabThera gydomų ir stebimų pacientų grupėse buvo panašus. Širdies reiškiniai buvo vertinti kaip sunkūs nepageidaujami reiškiniai (įskaitant prieširdžių virpėjimą, miokardo infarktą, kairiojo skilvelio nepakankamumą, miokardo išemiją) 3% MabThera gydomų ir <1% stebimų pacientų. Atliekant tyrimus, kuriais buvo vertinamas MabThera derinys su chemoterapija, 3 ir 4 laipsnio širdies aritmijų, daugiausia supraventrikulinių aritmijų, pavyzdžiui, tachikardijos ir prieširdžių plazdėjimo ar virpėjimo dažnis buvo didesnis R– CHOP grupėje (14 pacientų, t.. y. 6,9%), palyginti su CHOP grupe (3 pacientams, t.. y. 1,5%). Visos

šios aritmijos pasireiškė arba MabThera infuzijos metu, arba buvo susijusios su joms palankiomis aplinkybėmis, pavyzdžiui, karščiavimu, infekcija, ūminiu miokardo infarktu ar jau buvusiomis kvėpavimo bei širdies ir kraujagyslių ligomis. Kitų 3 ir 4 laipsnio širdies sutrikimų, įskaitant širdies nepakankamumą, miokardo ligas ir vainikinės arterijos ligos pasireiškimą, dažnio skirtumo tarp R– CHOP ir CHOP grupių nebuvo pastebėta. Gydant LLL, bendras 3 ar 4 laipsnio širdies sutrikimų dažnis buvo mažas tiek pirmą kartą gydomųjų tyrimo metu (R–FC grupėje – 4%, o FC grupėje – 3%), tiek recidyvuojančios ar atsparios LLL gydymo metu (R–FC grupėje – 4% ir FC grupėje – 4%).

Kvėpavimo sistema

Gauta pranešimų apie intersticinės plaučių ligos atvejus; dėl šios ligos kai kurie pacientai mirė.

Nervų sistemos sutrikimai

Gydymo laikotarpiu (indukcinio gydymo fazė, kurią daugeliu aštuonių ciklų atvejų sudarė R–CHOP) keturiems (2%) R–CHOP grupės pacientams pirmojo gydymo ciklo metu atsirado tromboembolinių smegenų kraujagyslių sutrikimų; visiems jiems buvo širdies ir kraujagyslių ligų rizikos veiksnių. Kitų tromboembolinių reiškinių dažnis gydymo grupėse nesiskyrė. Skirtingai nuo to, trims (1,5%) CHOP grupės pacientams tolesnio stebėjimo laikotarpiu atsirado smegenų kraujagyslių reiškinių. Gydant LLL, bendrasis 3 ar 4 laipsnio nervų sistemos sutrikimų dažnis buvo mažas tiek pradinio gydymo (R– FC grupėje – 4% ir FC grupėje – 4%), tiek recidyvuojančios ar atsparios LLL gydymo metu (R–FC grupėje – 3% ir FC grupėje – 3%).

Gauta pranešimų apie užpakalinės laikinos encefalopatijos sindromo (ULES) arba laikinos užpakalinės leukoencefalopatijos sindromo (LULS) atvejus. Jų požymiai ir simptomai buvo regos sutrikimai, galvos skausmas, traukuliai ir pakitusi psichikos būklė kartu su hipertenzija ar be jos. ULES ar LULS diagnozė turi būti patvirtinta vaizdiniu smegenų tyrimu. Atvejais, apie kuriuos gauta pranešimų, buvo atpažintų ULES ar LULS rizikos veiksnių, įskaitant pagrindinę paciento ligą, hipertenziją, imunosupresinį gydymą ir (arba) chemoterapiją.

Virškinimo trakto sutrikimai

Kartais pacientams, gydomiems MabThera nuo ne Hodžkino limfomos, įvyko virškinimo trakto perforacija, sukėlusi mirtį. Dažniausiai tai atsitiko, kai MabThera buvo gydoma kartu su chemoterapija.

IgG koncentracija

Atliekant klinikinį tyrimą recidyvuojančios ar atsparios folikulinės limfomos palaikomajam gydymui MabThera įvertinti, po indukcinio gydymo tiek kontrolinėje, tiek ir gydymo MabThera grupėje IgG koncentracijos mediana buvo mažesnė už apatinę normos ribą (ANR) (< 7 g/l). Kontrolinėje grupėje IgG koncentracijos mediana vėliau pakilo virš ANR, o gydymo MabThera grupėje liko pastovi. Pacientų, kurių IgG koncentracija buvo mažesnė už ANR, MabThera grupėje per visą 2 metų gydymo laikotarpį liko apie 60%, o kontrolinėje grupėje sumažėjo (po 2 metų – 36%).

MabThera vartojusiems vaikams pastebėta nedidelis skaičius spontaniniu būdu ir iš literatūros gautų hipogamaglobulinemijos atvejų, kai kurie iš jų buvo sunkūs ir dėl jų reikėjo skirti ilgalaikį pakaitinį gydymą imunoglobulinu. Ilgalaikio B ląstelių skaičiaus sumažėjimo pasekmės vaikams nežinomos.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Gauta pranešimų apie labai retai pasireiškusius toksinės epidermio nekrolizės (Lyell sindromo) ir Stevens–Johnson sindromo atvejus, kai kurie iš jų lėmė pacientų mirtį.

Pacientų subpopuliacijos taikant MabThera monoterapiją

Senyvi pacientai (≥ 65 metų)

Bet kokio laipsnio ir 3 bei 4 laipsnio NRV dažnis senyviems žmonėms buvo panašus kaip ir jaunesniems (<65 metų).

Didelis navikas

Pacientams, kurių navikas buvo didelis, 3 ir 4 laipsnio NRV pasitaikė dažniau (25,6%) negu tiems, kurių navikas nebuvo didelis (15,4%). Bet kokio laipsnio NRV dažnumas abiejose grupėse buvo panašus.

Kartotinis gydymas

Kartotinai MabThera gydomiems pacientams NRV (tiek bet kokio laipsnio, tiek ir 3 bei 4 laipsnio) procentas buvo panašus, kaip ir pirmą kartą gydomiems.

Pacientų subpopuliacijos gydant MabThera ir kitų vaistų deriniu

Senyvi pacientai (≥ 65 metų)

Gydant anksčiau negydyta arba recidyvuojančia ar atsparia LLL sergančius ligonius, 3 ir 4 laipsnio kraujo ir limfinės sistemos nepageidaujamų reiškinių dažnis buvo didesnis vyresniems nei jaunesniems (< 65 metų) pacientams

Reumatoidinio artrito gydymo patirtis

Saugumo savybių santrauka

Bendrieji reumatoidiniu artritu sergančių pacientų gydymo MabThera saugumo duomenys pagrįsti klinikiniais tyrimais ir stebėjimu po vaisto registracijos.

Sunkiu reumatoidiniu artritu (RA) sergančių ligonių gydymo MabThera saugumo duomenys yra apibendrinti tolimesniuose skyriuose. Atliekant klinikinius tyrimus daugiau kaip 3100 pacientų buvo gydyti bent vienu kursu ir stebėti nuo 6 mėnesių iki daugiau kaip 5 metų; apie 2400 pacientų buvo gydyti dviem ar daugiau kursų, iš jų daugiau kaip 1000 gydyti penkiais ar daugiau kursų. Saugumo duomenys, surinkti po vaisto registracijos, atspindi lauktą nepageidaujamų reakcijų pobūdį, kuris pastebėtas atliekant MabThera klinikinius tyrimus (žr. 4.4 skyrių).

Pacientai gavo 2 × 1000 mg MabThera kas dvi savaites kartu su metotreksatu (10–25 mg per savaitę). MabThera infuzijos buvo atliekamos po 100 mg metilprednizolono infuzijos į veną; be to, pacientai 15 dienų buvo gydomi geriamuoju prednizonu.

Nepageidaujamų reakcijų sąrašas lentelėje

Nepageidaujamos reakcijos yra išvardytos 2 lentelėje. Reiškinių dažnių apibūdinimai: labai dažni (≥1/10), dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10), nedažni (nuo >1/1000 iki 1/100) ir labai reti (≤1/10000). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka.

Dažniausios nepageidaujamos reakcijos, pasireiškusios, kaip manoma, nuo MabThera, buvo SISR. Bendrasis su infuzija susijusių reakcijų dažnis klinikiniuose tyrimuose buvo 23% pirmosios infuzijos metu ir mažėjo atliekant kitas infuzijas. Sunkios su infuzija susijusios reakcijos pasireiškė retai (0,5% pacientų) ir beveik visada pirmojo kurso metu. Be tų nepageidaujamų reakcijų, kurios pastebėtos gydant sergančiuosius RA MabThera klinikinių tyrimų metu, gydant juos šiuo vaistu po registracijos gauta pranešimų apie progresuojančiąją daugiažidininę leukoencefalopatiją (PDL) (žr. 4.4 skyrių ) ir į seruminę ligą panašią reakciją.

2 lentelė.

Nepageidaujamų reakcijų į vaistą, pastebėtų klinikinių tyrimų arba poregistracinio

 

stebėjimo metu, pasireiškusių reumatoidiniu artritu sergantiems pacientams,

 

gydytiems MabThera, suvestinė

 

 

 

Organų sistemų

Labai dažni

Dažni

Nedažni

Reti

Labai reti

klasė

 

 

 

 

 

 

Infekcijos ir

 

Viršutinių

Bronchitas,

 

 

PDL, hepatito B

infestacijos

 

kvėpavimo takų

sinusitas,

 

 

suaktyvėjimas

 

 

infekcija, šlapimo

gastroenteritas,

 

 

 

 

 

takų infekcija

pėdų grybelis

 

 

 

Kraujo ir limfinės

 

neutropenija1

 

vėlyva

Į seruminę ligą

sistemos sutrikimai

 

 

 

neutropenija2

panaši reakcija

 

 

 

 

 

 

Širdies sutrikimai

 

 

 

Krūtinės angina,

Prieširdžių

 

 

 

 

 

prieširdžių

plazdėjimas

 

 

 

 

 

virpėjimas,

 

 

 

 

 

 

širdies

 

 

 

 

 

 

nepakanka-

 

 

 

 

 

 

mumas,

 

 

 

 

 

 

miokardo

 

 

 

 

 

 

infarktas

 

Imuninės sistemos

3Reakcijos,

 

3Reakcijos,

 

 

sutrikimai

 

susijusios su

 

susijusios su

 

 

 

 

infuzija

 

infuzija (išplitusi

 

 

 

 

(hipertenzija,

 

edema, bronchų

 

 

 

 

pykinimas,

 

spazmas,

 

 

Bendrieji sutrikimai

 

 

 

bėrimas,

 

švokštimas,

 

 

ir vartojimo vietos

 

 

 

karščiavimas,

 

gerklų edema,

 

 

pažeidimai

 

 

 

 

 

niežulys,

 

angioneurozinė

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dilgėlinė, ryklės

 

edema, išplitęs

 

 

 

 

perštėjimas,

 

niežulys,

 

 

 

 

karščio pylimas,

 

anafilaksija,

 

 

 

 

hipotenzija,

 

anafilaktoidinė

 

 

 

 

rinitas,

 

reakcija

 

 

 

 

sustingimas,

 

 

 

 

 

 

tachikardija,

 

 

 

 

 

 

nuovargis, burnos

 

 

 

 

 

 

ir ryklės

 

 

 

 

 

 

skausmas,

 

 

 

 

 

 

periferinė edema,

 

 

 

 

 

 

eritema)

 

 

 

 

Metabolizmo ir

 

Hipercholeste-

 

 

 

mitybos sutrikimai

 

rolemija

 

 

 

Nervų sistemos

Galvos skausmas

Parestezija,

 

 

 

sutrikimai

 

 

migrena,

 

 

 

 

 

 

svaigulys,

 

 

 

 

 

 

sėdimojo nervo

 

 

 

 

 

 

skausmai

 

 

 

Odos ir poodinio

 

Plikimas

 

 

Toksinė

audinio sutrikimai

 

 

 

 

epidermio

 

 

 

 

 

 

nekrolizė

 

 

 

 

 

 

(Lyell‘io

 

 

 

 

 

 

sindromas),

 

 

 

 

 

 

Stevens–

 

 

 

 

 

 

Johnson

 

 

 

 

 

 

sindromas5

Psichikos sutrikimai

 

Depresija, nerimas

 

 

 

Virškinimo trakto

 

Dispepsija,

 

 

 

sutrikimai

 

 

viduriavimas,

 

 

 

 

 

 

gastroezofaginis

 

 

 

 

 

 

refliuksas, burnos

 

 

 

 

 

 

išopėjimas,

 

 

 

 

 

 

viršutinės pilvo

 

 

 

 

 

 

dalies skausmas

 

 

 

Organų sistemų

Labai dažni

Dažni

Nedažni

Reti

Labai reti

klasė

 

 

 

 

 

Skeleto, raumenų ir

 

Artralgija arba

 

 

 

jungiamojo audinio

 

raumenų ir kaulų

 

 

 

sutrikimai

 

skausmas,

 

 

 

 

 

osteoartritas,

 

 

 

 

 

bursitas

 

 

 

Tyrimai

Sumažėjusi IgM

Sumažėjusi IgG

 

 

 

 

koncentracija4

koncentracija4

 

 

 

1Dažnio kategorija nustatyta iš laboratorinių duomenų, surinktų iš klinikinių tyrimų metu atliekamų laboratorinių tyrimų.

2Dažnio kategorija nustatyta iš duomenų, gautų po vaisto registracijos

3Reakcijos, įvykusios infuzijos metu arba per 24 val. po infuzijos. Žr. taip pat toliau pateikiamas reakcijas, susijusias su infuzija. SISR gali pasireikšti dėl padidėjusio jautrumo ir (arba) dėl veikimo būdo

4įskaitomi stebėjimai, gauti iš laboratorinių tyrimų.

5įskaitant mirtį lėmusius atvejus.

Kartotiniai kursai

Kartotiniai gydymo kursai yra susiję su panašiomis NRV, kurios pastebimos ir po pirmojo kurso. Po pirmosios MabThera dozės NRV dažniausiai pasireikšdavo per pirmus 6 mėnesius ir vėliau retėdavo. Didesnis NRV dažnis gydymo pradžioje yra susijęs su SISR (jos dažnesnės pirmojo gydymo kurso metu), reumatoidinio artrito paūmėjimu ir infekcijomis; visa tai dažniau pasitaiko per pirmuosius 6 gydymo mėnesius.

Reakcijos, susijusios su infuzija

Klinikinių tyrimų duomenimis, dažniausios NRV, atsiradusios sulašinus MabThera buvo SISR (žr.2 lentelę). Iš 3189 pacientų, gydytų MabThera, 1135 (36%) patyrė bent vieną SISR; 733 ligoniams iš 3189 (23%) SISR atsirado pirmosios infuzijos metu per pirmąjį gydymo kursą. Atliekant kitas infuzijas SISR dažnumas retėjo. Atliekant klinikinius tyrimus mažiau negu 1% ligonių (17 iš 3189 pacientų) patyrė sunkią reakciją, susijusią su infuzija. Klinikinių tyrimų metu nebuvo nė vienos SISR, kuri būtų ketvirtojo laipsnio pagal klinikinio toksiškumo kriterijus arba sukeltų mirtį. Trečiojo laipsnio nepageidaujamų reakcijų ir SISR, dėl kurių būtų reikėję nutraukti gydymą, skaičius mažėjo po kiekvieno kurso ir po trijų gydymo kursų jos buvo retos. Premedikacija į veną gliukokortikoidu reikšmingai mažino SISR dažnumą ir sunkumą (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius). Vaistui patekus į rinką, gauta pranešimų apie sunkias mirtį lėmusias SISR.

Klinikinio tyrimo, kuris buvo skirtas įvertinti greitesnės MabThera infuzijos reumatoidiniu artritu (RA) sergantiems pacientams saugumą, metu vidutinio sunkumo ar sunkiu aktyviu RA sirgusiems pacientams, kuriems pirmosios tirtos infuzijos metu ar per 24 valandas nuo jos pabaigos nepasireiškė sunkių SISR, buvo galima skirti 2 valandų trukmės MabThera infuziją į veną. Į šį tyrimą negalėjo būti įtraukiami pacientai, kuriems anksčiau buvo pasireiškę sunkių su infuzija susijusių reakcijų skiriant biologinių vaistinių preparatų RA gydyti. Pastebėtų SISR pasireiškimo dažnis, tipas ir sunkumas buvo panašus į anksčiau nustatytuosius. Sunkių SISR pastebėta nebuvo.

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

Infekcijos

MabThera gydytiems pacientams bendras infekcijų dažnumas buvo maždaug 94 atvejai šimtui pacientų–metų. Dažniausiai pasireiškė lengvos ar vidutinio sunkumo viršutinių kvėpavimo takų ir šlapimo takų infekcijos. Sunkių infekcijų ar infekcijų, kurioms gydyti reikėjo į veną vartojamų antibiotikų, dažnis buvo apie 4 šimtui pacientų–metų. Sunkių infekcijų dažnis po kartotinių MabThera kursų reikšmingai nepadidėjo. Klinikinių tyrimų duomenimis, apatinių kvėpavimų takų infekcijų (iš jų ir plaučių uždegimo) dažnumas buvo panašus MabThera gydytų ligonių ir kontrolinės šakos ligonių grupėse.

Gauta pranešimų apie mirtimi pasibaigusius progresuojančiosios daugiažidininės leukoencefalopatijos atvejus po autoimuninių ligų gydymo MabThera. Tos ligos – tai reumatoidinis artritas ir į indikacijas neįrašytos autoimuninės ligos, įskaitant sisteminę raudonąją vilkligę (SRV) ir vaskulitą.

Esama pranešimų kad ne Hodžkino limfoma sergančius ligonius gydant MabThera kartu su citotoksine chemoterapija pasitaikė hepatito B suaktyvėjimo atvejų (žr. ne Hodžkino limfoma). Taip pat gauta labai retų pranešimų apie hepatito B suaktyvėjimą gydant MabThera RA sergančius ligonius (žr. 4.4 skyrių).

Širdies ir kraujagyslių sistemos nepageidaujamos reakcijos

Sunkių širdies reakcijų MabThera gydytų ligonių grupėje užregistruota 1,3 šimtui pacientų–metų, palyginti su 1,3 atvejo šimtui pacientų–metų placebo grupėje. Širdies reakcijų (bet kokių arba sunkių) patyrusių ligonių dalis kartotinių gydymo kursų metu nepadidėjo.

Neurologiniai reiškiniai

Gauta pranešimų apie užpakalinės laikinos encefalopatijos sindromo (ULES) arba laikinos užpakalinės leukoencefalopatijos sindromo (LULS) atvejus. Jų požymiai ir simptomai buvo regos sutrikimai, galvos skausmas, traukuliai ir pakitusi psichikos būklė kartu su hipertenzija ar be jos. ULES arba LULS diagnozė turi būti patvirtinta vaizdiniu smegenų tyrimu. Atvejais, apie kuriuos gauta pranešimų, buvo atpažintų ULES ar LULS rizikos veiksnių, įskaitant pagrindinę paciento ligą, hipertenziją, imunosupresinį gydymą ir (arba) chemoterapiją.

Neutropenija

Buvo pastebėta su MabThera gydymu susijusių neutropenijos atvejų, daugelis kurių buvo praeinantys ir nesunkūs ar vidutinio sunkumo. Neutropenija gali pasireikšti praėjus keletui mėnesių po MabThera skyrimo (žr. 4.4 skyrių).

Placebu kontroliuotų klinikinių tyrimų metu 0,94% (13 iš 1 382) MabThera vartojusių pacientų ir 0,27% (2 iš 731) placebo grupės pacientų išsivystė sunki neutropenija.

Vaistui patekus į rinką, gauta pranešimų apie retus neutropenijos epizodus, įskaitant sunkios vėlyvos pradžios ir persistuojančios neutropenijos atvejus, o kai kurie iš jų buvo susiję su mirtį lėmusios infekcijos pasireiškimu.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Gauta pranešimų apie labai retai pasireiškusius toksinės epidermio nekrolizės (Lyell‘io sindromo) ir Stevens–Johnson sindromo atvejus, kai kurie iš jų lėmė pacientų mirtį.

Laboratorinių tyrimų pokyčiai

Hipogamaglobulinemija

MabThera vartojantiems RA sergantiems pacientams pastebėta hipogamaglobulinemijos atvejų (kai IgG ar IgM koncentracijos buvo mažesnės nei apatinė normos riba). Sumažėjus IgG ar IgM koncentracijoms, nenustatyta padidėjusio bendrojo infekcijų pasireiškimo dažnio ar sunkių infekcijų pasireiškimo dažnio (žr. 4.4 skyrių).

MabThera vartojusiems vaikams pastebėta nedidelis skaičius spontaniniu būdu ir iš literatūros gautų hipogamaglobulinemijos atvejų, kai kurie iš jų buvo sunkūs ir dėl jų reikėjo skirti ilgalaikį pakaitinį gydymą imunoglobulinu. Ilgalaikio B ląstelių skaičiaus sumažėjimo pasekmės vaikams nežinomos.

Granuliomatozės su poliangitu ir mikroskopinio poliangito gydymo patirtis

Klinikinio tyrimo metu MabThera (po 375 mg/m2 kūno paviršiaus ploto dozė kartą per savaitę 4 savaites) kartu su gliukokortikoidais buvo skiriama 99 granuliomatoze su poliangitu ir mikroskopiniu poliangitu sergantiems pacientams (žr. 5.1 skyrių).

Nepageidaujamų reakcijų sąrašas lentelėje

3 lentelėje išvardytos nepageidaujamos reakcijos į vaistą (NRV) buvo visi nepageidaujami reiškiniai, kurie pasireiškė 5% dažniu MabThera vartojusiųjų grupėje.

3 lentelė. Nepageidaujamos reakcijos į vaistą, kurios pagrindinio klinikinio tyrimo metu po 6 mėnesių pasireiškė ≥5% dažniu MabThera vartojusiems pacientams, kai jų pasireiškimo dažnis buvo didesnis nei palyginamosios grupės pacientams

Organizmo sistema

Rituksimabas

Nepageidaujamas reiškinys

(n=99)

 

 

Kraujo ir limfinės sistemos

 

sutrikimai

 

 

 

Trombocitopenija

7%

 

 

Virškinimo trakto

 

sutrikimai

 

 

 

Viduriavimas

18%

 

 

Dispepsija

6%

 

 

Vidurių užkietėjimas

5%

 

 

Bendrieji sutrikimai ir

 

vartojimo vietos pažeidimai

 

 

 

Periferinė edema

16%

 

 

Imuninės sistemos sutrikimai

 

 

 

Citokinų atpalaidavimo sindromas

5%

 

 

Infekcijos ir infestacijos

 

 

 

Šlapimo takų infekcija

7%

 

 

Bronchitas

5%

 

 

Herpes zoster infekcija

5%

 

 

Nazofaringitas

5%

 

 

Tyrimai

 

 

 

Sumažėjęs hemoglobino kiekis

6%

 

 

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

 

 

 

Hiperkalemija

5%

 

 

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio

 

sutrikimai

 

 

 

Raumenų spazmas

18%

 

 

Artralgija

15%

 

 

Nugaros skausmas

10%

 

 

Organizmo sistema

 

Rituksimabas

Nepageidaujamas reiškinys

 

(n=99)

 

 

 

Raumenų silpnumas

 

5%

 

 

 

Skeleto raumenų skausmas

 

5%

 

 

 

Galūnių skausmas

 

5%

 

 

 

Nervų sistemos sutrikimai

 

 

 

Galvos svaigimas

 

10%

 

 

 

Tremoras

 

10%

 

 

 

Psichikos sutrikimai

 

 

 

Nemiga

 

14%

 

 

 

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio

 

sutrikimai

 

 

 

Kosulys

 

12%

 

 

 

Dusulys

 

11%

 

 

 

Kraujavimas iš nosies

 

11%

 

 

 

Nosies užgulimas

 

6%

 

 

 

Odos ir poodinio audinio

 

sutrikimai

 

 

 

Aknė

 

7%

 

 

 

Kraujagyslių sutrikimai

 

 

 

Hipertenzija

 

12%

 

 

 

Karščio pylimas

 

5%

 

 

 

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

Su infuzija susijusios reakcijos

GPA ir MPA sergančių pacientų klinikinio tyrimo metu pasireiškusios SISR buvo apibrėžiamos kaip bet koks nepageidaujamas reiškinys, atsiradęs per 24 valandas nuo infuzijos pradžios tiriamųjų saugumo populiacijoje ir tyrėjo vertintas kaip susijęs su infuzija. MabThera vartojo devyniasdešimt devyni pacientai ir 12% jų pasireiškė bent viena su infuzija susijusi reakcija. Visos šios reakcijos buvo 1–ojo arba 2–ojo sunkumo laipsnio pagal CTC klasifikaciją. Dažniausios su infuzija susijusios reakcijos buvo citokinų atpalaidavimo sindromas, karščio pylimas, gerklės dirginimas ir tremoras. MabThera buvo skiriamas kartu su intraveniniais gliukokortikoidais, kurie gali sumažinti šių reiškinių pasireiškimo dažnį ir sunkumą.

Infekcijos

Vertinant pagrindinę baigtį po 6 mėnesių nustatyta, kad 99 MabThera gydytiems pacientams bendras infekcijų pasireiškimo dažnis buvo maždaug 237 atvejai šimtui paciento metų (95% PI 197–285). Paprastai infekcijos buvo nesunkios arba vidutinio sunkumo, dažniausiai pasireiškė viršutinių kvėpavimo takų infekcija, herpes zoster infekcija ir šlapimo takų infekcija. Sunkių infekcijų pasireiškimo dažnis buvo maždaug 25 atvejai šimtui paciento metų. MabThera vartojusiųjų grupėje dažniausiai pasireiškusi sunki infekcinė liga buvo pneumonija, kurios dažnis buvo 4%.

Piktybinės ligos

Granuliomatoze su poliangitu ir mikroskopiniu poliangitu sergančių pacientų klinikinio tyrimo metu MabThera vartojusiems pacientams piktybinių ligų atsiradimo dažnis buvo 2,00 atvejai šimtui paciento metų, vertinant tyrimo pabaigos metu (kai pasibaigė paskutinio paciento stebėjimo laikotarpis). Remiantis standartizuotu dažnių koeficientu manoma, kad piktybinių ligų atsiradimo dažnis yra panašus į anksčiau nustatytąjį dažnį pacientams, sergantiems.su ANCA susijusiu vaskulitu.

Širdies ir kraujagyslių sistemos nepageidaujamos reakcijos

Vertinant pagrindinę baigtį po 6 mėnesių nustatyta, kad širdies sutrikimų pasireiškimo dažnis buvo maždaug 273 atvejai šimtui paciento metų (95% PI 149–470). Sunkių širdies sutrikimų pasireiškimo dažnis buvo 2,1 atvejo šimtui paciento metų (95% PI 3–15). Dažniausiai pasireiškę sutrikimai buvo tachikardija (4%) ir prieširdžių virpėjimas (3%) (žr. 4.4 skyrių).

Neurologiniai reiškiniai

Gauta pranešimų apie užpakalinės laikinos encefalopatijos sindromo (ULES) arba laikinos užpakalinės leukoencefalopatijos sindromo (LULS) atvejus, esant autoimuninėms būklėms. Jų požymiai ir simptomai buvo regos sutrikimai, galvos skausmas, traukuliai ir pakitusi psichikos būklė kartu su hipertenzija ar be jos. ULES arba LULS diagnozė turi būti patvirtinta vaizdiniu smegenų tyrimu. Atvejais, apie kuriuos gauta pranešimų, buvo atpažintų ULES ar LULS rizikos veiksnių, įskaitant pagrindinę paciento ligą, hipertenziją, imunosupresinį gydymą ir (arba) chemoterapiją.

Hepatito B suaktyvėjimas

Vaistui patekus į rinką gauta pranešimų apie keletą hepatito B suaktyvėjimo atvejų, kurių dalis pasibaigė mirtimi, granuliomatoze su poliangitu ir mikroskopiniu poliangitu sergantiems pacientams, kurie vartojo MabThera.

Hipogamaglobulinemija

Granuliomatoze su poliangitu ir mikroskopiniu poliangitu sergantiems bei MabThera vartojusiems pacientams nustatyta hipogamaglobulinemijos (žemiau apatinės normaliųjų reikšmių ribos sumažėjusio IgA, IgG arba IgM kiekio) atvejų. Veikliuoju preparatu kontroliuojamojo, atsitiktinių imčių, dvigubai koduoto, daugiacentrio, ne prastesnio poveikio nustatymo tyrimo duomenimis, po 6 mėnesių MabThera vartojusiųjų grupėje atitinkamai 27%, 58% ir 51% pacientų, kuriems prieš

pradedant tyrimą imunoglobulinų koncentracija buvo normali, nustatytas sumažėjęs IgA, IgG ir IgM kiekis, palyginus su 25%, 50% ir 46% ciklofosfamido vartojusių pacientų. Pacientams, kuriems nustatytas sumažėjęs IgA, IgG ir IgM kiekis, bendrasis infekcijų pasireiškimo ir sunkių infekcijų pasireiškimo dažnis nepadidėjo.

Neutropenija

Veikliuoju preparatu kontroliuojamojo, atsitiktinių imčių, dvigubai koduoto, daugiacentrio, ne prastesnio poveikio nustatymo tyrimo duomenimis, MabThera skiriant granuliomatoze su poliangitu ir mikroskopiniu poliangitu sergantiems pacientams, 24% MabThera (vieną gydymo kursą) vartojusių pacientų ir 23% ciklofosfamido vartojusių pacientų pasireiškė 3–iojo ar didesnio sunkumo laipsnių pagal CTC klasifikaciją neutropenijos atvejų. MabThera vartojusiems pacientams neutropenija nebuvo susijusi su nustatytu padidėjusiu sunkių infekcijų pasireiškimo dažniu. Klinikinių tyrimų metu nebuvo tirtas keleto gydymo MabThera kursų poveikis neutropenijos atsiradimui granuliomatoze su poliangitu ir mikroskopiniu poliangitu sergantiems pacientams.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Gauta pranešimų apie labai retai pasireiškusius toksinės epidermio nekrolizės (Lyell sindromo) ir Stevens–Johnson sindromo atvejus, kai kurie iš jų lėmė pacientų mirtį.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

Atliekant žmonių klinikinius tyrimus didesnių dozių nei registruotos į veną leidžiamos MabThera farmacinės formos dozės vartojimo patirties yra nedaug. Didžiausia iki šiol žmonėms tirta į veną leidžiama MabThera dozė buvo 5 000 mg (2 250 mg/m2 kūno paviršiaus ploto), kuri vartota dozės didinimo tyrimo metu lėtine limfocitine leukemija sergantiems pacientams. Jokių papildomų duomenų, susijusių su saugumu, nenustatyta.

Perdozavus vaisto, pacientams reikia nedelsiant nutraukti vaistinio preparato infuziją ir šių pacientų būklę atidžiai stebėti.

Vartojant vaistą po registracijos gauta pranešimų apie penkis MabThera perdozavimo atvejus. Trimis atvejais apie jokį nepalankų poveikį nebuvo pranešta. Du atvejai, apie kuriuos pranešta, buvo tokie: į gripą panašūs simptomai po 1,8 g rituksimabo dozės vartojimo ir mirtinas kvėpavimo nepakankamumas po 2 g rituksimabo dozės vartojimo.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – priešnavikiniai preparatai, monokloniniai antikūnai, ATC kodas – L01X C02.

Rituksimabas specifiškai jungiasi su transmembraniniu antigenu CD20 – neglikozilintu fosfoproteinu, esančiu ant pre–B ir subrendusių B limfocitų. Šio antigeno ekspresija vyksta > 95 procentuose visų ne Hodžkino limfomos B ląstelių.

CD20 būna ant normalių ir piktybinių B ląstelių, tačiau nebūna ant kraujodaros kamieninių ląstelių, pro–B ląstelių, normalių plazminių ląstelių ir kitų normalių audinių. Susijungęs su antikūnu jis nepatenka į ląstelę ir neatsiskiria nuo ląstelės paviršiaus. CD20 necirkuliuoja plazmoje laisvo antigeno pavidalu, taigi nekonkuruoja dėl jungimosi su antikūnais.

Rituksimabo Fab domenas jungiasi su B limfocitų antigenu CD20, o Fc domenas gali pritraukti imuninių efektorių, sudarydamas sąlygas irti B ląstelėms. Galimi efektorių sukelto ląstelių irimo būdai yra nuo komplemento priklausomas citotoksinis poveikis (CDC) prisijungiant C1q ir nuo antikūnų priklausomas ląstelinis citotoksinis poveikis (ADCC), dalyvaujant vienam ar daugiau granulocitų, makrofagų ir NK ląstelių paviršiaus Fcγ receptorių. Išsiaiškinta, kad rituksimabo prisijungimas prie B limfocitų paviršiaus antigeno CD20 sukelia ląstelės žūtį ir apoptozės būdu.

Periferinių B ląstelių skaičius pasidaro mažesnis už normalų po pirmosios MabThera dozės. Nuo piktybinių kraujo ligų gydytų pacientų B ląstelių skaičius pradeda atsistatinėti po 6 mėnesių, o baigus gydymą paprastai grįžta į normalų lygį per 12 mėnesių, nors kai kuriems pacientams tai gali trukti ilgiau (atsistatymo laiko mediana yra iki 23 mėnesių po indukcinio gydymo). Reumatoidiniu artritu sergančių pacientų periferiniame kraujyje artimiausias B ląstelių mažėjimas pastebimas po dviejų 1000 mg MabThera infuzijų kas 14 dienų. Periferinių B ląstelių skaičius pradeda didėti nuo

24 savaitės, o daugumai pacientų populiacija atsinaujina po 40 savaičių tiek po gydymo vien

MabThera, tiek jo deriniu su metotreksatu. Nedidelei pacientų daliai pasireiškė ilgalaikis periferinių B ląstelių sumažėjimas, kuris truko 2 metus ar ilgiau po paskutiniosios MabThera dozės vartojimo. Granuliomatoze su poliangitu ir mikroskopiniu poliangitu sergantiems pacientams po dviejų kassavaitinių 375 mg/m2 kūno paviršiaus ploto rituksimabo dozių infuzijų periferinio kraujo B ląstelių skaičius sumažėjo iki <10 ląstelių/μl ir daugeliui pacientų tokiame lygyje išliko iki 6 mėnesių vertinimo laikotarpio. Daugeliui pacientų (81%) iki 12–ojo mėnesio nustatyti B ląstelių skaičiaus didėjimo požymiai, t.y., >10 ląstelių/μl, o iki 18–ojo mėnesio šių pacientų dalis padidėjo iki 87%.

Ne Hodžkino limfomos ir lėtinės limfocitinės leukemijos gydymo klinikinė patirtis

Folikulinė limfoma

Monoterapija

Pradinis gydymas – keturios dozės kas savaitę

Atliekant pagrindinį tyrimą, 166 recidyvuojančia arba chemoterapijai atsparia mažo laipsnio arba folikuline B ląstelių NHL sergantys pacientai keturias savaites buvo gydomi MabThera, lašinamu į veną kas savaitę po 375 mg/m2. Bendrasis gydomasis atsakas (BGA) ketinamų gydyti pacientų grupėje (KGG) buvo 48% (PI95% 41–56%): visiškas atsakas (VA) – 6%, o dalinis atsakas (DA) – 42%. Reaguojančių į gydymą pacientų grupėje prognozuojamasis vidutinis laikas iki progresavimo (VLP) buvo 13,0 mėnesių. Analizuojant pogrupius nustatyta, kad BGA buvo didesnis, kai limfoma IWF B, C ir D histologinio potipio, palyginti su IWF A potipiu (BGA atitinkamai 58% ir 12%), kai didžiausias navikinis darinys < 5 cm skersmens, palyginti su > 7 cm (BGA 53% ir 38%), ir kai recidyvas jautrus chemoterapijai, palyginti su nejautriu (apibrėžiamu kaip gydomojo poveikio trukmė < 3 mėn.) (BGA 50% ir 22%). Pacientų, kuriems anksčiau buvo atliktas autologinis kaulų čiulpų persodinimas (AKČP), BGA – 78%, o kuriems AKČP nebuvo atliktas – 43%. Pacientų amžius, lytis, limfomos laipsnis, pradinė diagnozė, didelis navikas, LDH koncentracija ar nemazginis išplitimas statistiškai reikšmingos įtakos (pagal Fišerio tikslųjį testą) atsakui į MabThera neturėjo. Pastebėtas statistiškai reikšmingas ryšys tarp atsako dažnumo ir kaulų čiulpų pažeidimo: kai kaulų čiulpai pažeisti, teigiamo atsako dažnumas buvo 40%, kai nepažeisti, – 59% (p = 0,0186). Šių duomenų nepatvirtino laipsniška logistinė regresinė analizė, pagal kurią nustatyti šie prognozės veiksniai: histologinis tipas, teigiamas bcl–2 prieš gydymą, atsparumas paskutinei chemoterapijai ir didelis navikas.

Pradinis gydymas – aštuonios dozės kas savaitę

Atliekant daugiacentrį nerandomizuotą tyrimą, 37 pacientai, sergantys recidyvuojančia arba chemoterapijai atsparia mažo laipsnio arba folikuline B ląstelių NHL, gydyti aštuoniomis MabThera dozėmis po 375 mg/m2, lašinamomis į veną kas savaitę. BGA buvo 57% [95% pasikliautinasis intervalas (PI) 41–73%; VA 14%, DA 43%)], reaguojančių į gydymą pacientų grupėje prognozuojamasis VLP – 19,4 mėnesio (nuo 5,3 iki 38,9 mėnesio).

Pradinis gydymas, didelis navikas – keturios dozės kas savaitę

Suvestiniais trijų tyrimų duomenimis, 39 pacientai, sergantys recidyvuojančia arba chemoterapijai atsparia didelių darinių (atskiri dariniai ≥ 10 cm skersmens) mažo laipsnio arba folikuline B ląstelių NHL, gydyti keturiomis MabThera dozėmis po 375 mg/m2, lašinamomis į veną kas savaitę. BGA buvo 36% (PI95% 21–51%; VA 3%, DA 33%), reaguojančių į gydymą pacientų grupėje prognozuojamasis VLP – 9,6 mėnesio (nuo 4,5 iki 26,8 mėnesio).

Kartotinis gydymas – keturios dozės kas savaitę

Atliekant daugiacentrį nerandomizuotą tyrimą, 58 pacientai, sergantys recidyvuojančia arba chemoterapijai atsparia mažo laipsnio arba folikuline B ląstelių NHL, kuriems ankstesnis MabThera kursas objektyviai kliniškai buvo veiksmingas, kartotinai gydyti keturiomis MabThera dozėmis po 375 mg/m2, lašinamomis į veną kas savaitę. Trys pacientai anksčiau buvo gydyti dviem MabThera kursais, taigi atliekant šį tyrimą tai buvo jau trečiasis gydymo kursas. Du pacientai šio tyrimo metu buvo gydomi po du kartus. Pagal 60 kartotinio gydymo kursų rezultatus, BGA buvo 38% (PI95%26– 51%; VA 10%, DA 28%), reaguojančių į gydymą pacientų grupėje prognozuojamasis VLP – 17,8 mėnesio (nuo 5,4 iki 26,6 mėnesio). Pastarasis rodiklis geresnis negu po ankstesnio MabThera kurso (12,4 mėnesio).

Pradinis gydymas derinant su chemoterapija

Atliekant atvirą randomizuotą tyrimą, 322 anksčiau negydyti pacientai, sergantys folikuline limfoma, atsitiktiniu būdu buvo suskirstyti į grupes gydyti vienu iš dviejų būdų: CVP chemoterapija – ciklofosfamidu po 750 mg/m2, vinkristinu po 1,4 mg/m2 (bet ne daugiau kaip 2 mg) pirmąją dieną ir prednizolonu po 40 mg/m2 per parą pirmąją–penktąją dienomis kas 3 savaites (iš viso 8 ciklai) arba MabThera po 375 mg/m2 kartu su CVP (R–CVP grupė). MabThera buvo infuzuojama pirmąją kiekvieno gydymo ciklo dieną. Iš viso gydytas 321 pacientas (162 – R–CVP, 159 – CVP) ir analizuotas gydymo veiksmingumas. Stebėjimo trukmės mediana buvo 53 mėnesiai. R–CVP buvo aiškiai pranašesnis už CVP pagal pagrindinę vertinamąją baigtį – laiką iki gydymo veiksmingumo išnykimo (atitinkamai 27 ir 6,6 mėnesio, p < 0,0001 pagal log–rank testą). Dalis pacientų, kurių navikas reagavo į gydymą (VA, VAu, DA), R–CVP grupėje buvo daug didesnė (80,9%) negu CVP grupėje (57,2%, p < 0,0001 chi kvadrato būdu). Gydymas R–CVP reikšmingai pailgino laiką iki ligos progresavimo arba mirties, palyginti su gydymu CVP – atitinkamai 33,6 mėnesio ir 14,7 mėnesio (p < 0,0001 pagal log–rank testą). Atsako trukmės mediana R–CVP grupėje buvo 37,7 mėnesio, o CVP grupėje – 13,5 mėnesio (p < 0,0001 pagal log–rank testą).

Bendrojo išgyvenimo skirtumas tarp gydymo grupių parodė reikšmingą klinikinį skirtumą (p=0,029 pagal log–rank testą, stratifikuotą pagal centrą): po 53 mėnesių R–CVP grupėje išgyveno 80,9%, o CVP grupėje – 71,1% pacientų.

Kitų trijų atsitiktinės atrankos tyrimų, kuriuos atliekant MabThera buvo derinamas ne su CVP, o kitokiais chemoterapijos būdais (CHOP, MCP, CHVP/interferonas–α), rezultatai taip pat parodė reikšmingą atsako dažnio, nuo laiko priklausomų parametrų ir bendrojo išgyvenimo pagerėjimą. Pagrindiniai visų keturių tyrimų rezultatai pateikiami 4 lentelėje.

4 lentelė. Pagrindiniai suminiai keturių III fazės atsitiktinių imčių tyrimų rezultatai folikulinės limfomos gydymo MabThera kartu su skirtingais chemoterapijos būdais vertei nustatyti

Tyrimas

Gydymas, n

Stebėjimo

Bendrasis

Visiškas

Vidutinis

BI

 

 

trukmės

atsakas, %

atsakas,

LIVI/IBP/IBĮ,

dažnis, %

 

 

mediana,

 

%

mėnesiais

 

 

 

mėnesiais

 

 

 

 

M39021

 

 

 

 

Vidutinis LIP:

53 mėn

 

CVP, 159

 

 

 

14,7

 

 

71,1

 

R–CVP, 162

33,6

 

80,9

 

 

 

P<0,0001

 

 

 

 

 

p=0,029

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

GLSG’00

CHOP, 205

 

 

 

Vidutinis LIVI: 2,6

18 mėn.

 

 

metų

 

R–CHOP, 223

Nepasiektas

 

 

 

 

 

 

 

P<0,001

p = 0,016

OSHO–

MCP, 96

 

 

 

 

48 mėn.

 

Vidutinis IBP: 28,8

R–MCP, 105

 

Nepasiektas

 

 

 

 

 

 

 

 

P<0,0001

p = 0,0096

FL2000

CHVP–IFN,

 

 

 

 

42 mėn.

 

Vidutinis IBĮ: 36

 

R–CHVP–

Nepasiektas

 

 

 

IFN, 175

 

 

 

P<0,0001

p = 0,029

IBĮ – išgyvenimas be įvykio

LIP – laikas iki progresavimo arba mirties

IBP – išgyvenimas be progresavimo

LIVI – laikas iki gydymo veiksmingumo išnykimo

BI dažnis – išgyvenimo dažnis analizės laikotarpiu

Palaikomasis gydymas

Anksčiau negydyta folikulinė limfoma

Atliekant prospektyvų atvirą tarptautinį daugiacentrį III fazės tyrimą, tyrėjų pasirinkimu 1193 anksčiau negydyta toli pažengusia folikuline limfoma sergantys pacientai buvo gydomi indukcine terapija R–CHOP (n=881), R–CVP (n=268) arba R–FCM (n=44). Iš viso 1078 pacientų indukcinis gydymas buvo veiksmingas; iš jų 1018 atsitiktiniu būdu buvo suskirstyti į palaikomojo gydymo MabThera (n=505) arba stebėjimo (n=513) grupes. Abi grupės buvo gerai subalansuotos pagal pradinius duomenis ir ligos būklę. Palaikomojo gydymo MabThera būdas: viena šio vaisto infuzija po 375 mg/m2 kūno paviršiaus ploto kas 2 mėnesius iki ligos progresavimo arba ne ilgiau kaip dvejus metus.

Praėjus stebėjimo laikotarpiui, kurio mediana 25 mėn., po atsitiktinio suskirstymo, anksčiau negydytos folikulinės limfomos palaikomasis gydymas MabThera kliniškai svarbiai ir statistiškai reikšmingai pagerino pagrindinę vertinamąją baigtį (angl. primary endpoint) – tyrėjo įvertintą išgyvenimą be progresavimo (IBP), palyginti su stebėjimu (5 lentelė).

Reikšminga palaikomojo gydymo MabThera nauda taip pat nustatyta pagal antrines vertinamąsias baigtis (angl. secondary endpoints): išgyvenimą be įvykio (IBĮ), laiką iki kito limfomos gydymo (LIKLG), laiką iki kitos chemoterapijos (LIKC) ir bendrąjį atsako dažnį (BAD) (5 lentelė). Pirminės analizės metu gauti rezultatai patvirtinti ilgesnio stebėjimo laikotarpio metu (stebėjimo trukmės mediana buvo 48 mėnesiai ir 73 mėnesiai), ir šiais duomenimis papildyta 5 lentelė, kad būtų matyti 25 mėnesių, 48 mėnesių ir 73 mėnesių trukmės stebėjimo laikotarpių duomenų palyginimas.

5 lentelė. Palaikomojo gydymo fazė: MabThera veiksmingumas, palyginti su stebėjimu, po stebėjimo laikotarpio, kurio trukmės mediana buvo 73 mėnesiai (lyginant su pirminės analizės rezultatais, gautais po stebėjimo laikotarpio, kurio trukmės mediana

25 mėnesiai, ir atnaujintos analizės rezultatais, gautais po stebėjimo laikotarpio, kurio trukmės mediana 48 mėnesiai)

 

Stebėjimas

MabThera

Log–rank

Rizikos

 

N=513

N=505

P reikšmė

sumažėjimas

Pirminis veiksmingumas

 

 

 

 

IBP (mediana)

48,5 mėnesio

NP

<0,0001

42%

 

[48,4 mėnesio]

[NP]

[< 0,0001]

[45%]

 

(NP)

(NP)

(< 0,0001)

(50%)

Antrinis veiksmingumas

 

 

 

 

IBĮ (mediana)

48,4 mėnesio

NP

<0,0001

39%

 

[47,6 mėnesio]

[NP]

[< 0,0001]

[42%]

 

(37,8 mėnesio)

(NP)

(< 0,0001)

(46%)

BI (mediana)

NP

NP

0,8959

–2%

 

[NP]

[NP]

[0,9298]

[–2%]

 

(NP)

(NP)

(0,7246)

(11%)

LIKLG (mediana)

71,0 mėnesio

NP

<0,0001

37%

 

[60,2 mėnesio]

[NP]

[< 0,0001]

[39%]

 

(NP)

(NP)

(0,0003)

(39%)

LIKC (mediana)

85,1 mėnesio

NP

0,0006

30%

 

[NP]

[NP]

[0,0006]

[34%]

 

(NP)

(NP)

(0,0011)

(40%)

BAD*

60,7%

79,0%

<0,0001#

ŠS = 2,43

 

[60,7%]

[79,0%]

[< 0,0001#]

[ŠS = 2,43]

 

(55,0%)

(74,0%)

(< 0,0001)

(ŠS = 2,33)

Visiško atsako dažnis*

52,7%

66,8%

<0,0001

ŠS = 2,34

(VA/VAu)

[52,7%]

[72,2%]

[< 0,0001]

[ŠS = 2,34]

 

(47,7%)

(66,8%)

(< 0,0001)

(ŠS = 2,21)

* Palaikomojo gydymo arba stebėjimo pabaigoje; # p reikšmės nustatytos naudojant chi–kvadrato metodą.

Pagrindinės nurodytos reikšmės yra gautos po stebėjimo laikotarpio, kurio trukmės mediana buvo 73 mėnesiai, laužtiniuose skliausteliuose italic šriftu nurodytos reikšmės, gautos po stebėjimo laikotarpio, kurio trukmės mediana buvo 48 mėnesiai, ir lenktiniuose skliausteliuose nurodytos reikšmės, gautos po stebėjimo laikotarpio, kurio trukmės mediana buvo 25 mėnesiai, (pirminė analizė).

IBP – išgyvenimas be progresavimo; IBĮ – išgyvenimas be įvykio; BI – bendrasis išgyvenimas; LIKLG – laikas iki kito limfomos gydymo; LIKC – laikas iki kitos chemoterapijos; BAD – bendrasis atsako dažnis; NP – nepasiekiama klinikinio stebėjimo pabaigoje; ŠS – šansų santykis.

Nustatyta pastovi palaikomojo gydymo MabThera nauda visuose iš anksto apibrėžtuose tirtuose pogrupiuose: pagal lytį (vyrai, moterys), amžių (<60 metų, ≥60 metų), FLIPI (angl. Follicular Lymphoma International Prognostic Index) balą (≤1, 2 arba ≥3), indukcinį gydymą (R–CHOP, R– CVP arba R–FCM) ir nepriklausomai nuo atsako į indukcinį gydymą (VA, VAu arba DA). Palaikomojo gydymo naudos tiriamosios analizės duomenimis, senyviems pacientams (> 70 metų) poveikis buvo mažesnis, tačiau tiriamoji grupė buvo maža.

Recidyvuojanti ar atspari folikulinė limfoma

Atliekant prospektyvų atvirą tarptautinį daugiacentrį III fazės tyrimą, 465 pacientai, sergantys recidyvavusia ar gydymui atsparia folikuline limfoma, pirmojoje fazėje atsitiktinės atrankos būdu buvo suskirstyti į dvi gydymo grupes: pagal CHOP schemą (ciklofosfamidu, doksorubicinu, vinkristinu, prednizolonu; n=231) arba MabThera ir CHOP (R–CHOP; n=234). Abi gydymo grupės buvo gerai suderintos pagal pradinius duomenis ir ligos būklę. 334 pacientai, kuriems po indukcinės terapijos įvyko visiška arba dalinė remisija, antrojoje fazėje atsitiktiniu būdu buvo suskirstyti į palaikomojo gydymo MabThera (n=167) arba stebėjimo grupę (n=167). Palaikomojo gydymo MabThera būdas: viena MabThera infuzija po 375 mg/m2 kūno paviršiaus ploto kas 3 mėnesius iki ligos progresavimo arba ne ilgiau kaip dvejus metus.

Galutinei veiksmingumo analizei imti visi pacientai, atsitiktinai suskirstyti į grupes abiejose tyrimo dalyse. Po stebėjimo laiko, kurio mediana 31 mėn., recidyvuojančia ar gydymui atsparia folikuline limfoma sergančių pacientų, indukcijos fazėje gydytų pagal R–CHOP schemą, būklė žymiai pagerėjo, palyginti su gydytų pagal CHOP schemą (žr. 6 lentelę).

6 lentelė. Indukcijos fazė: gydymo pagal CHOP ir R–CHOP schemas veiksmingumo palyginimas (stebėjimo trukmės mediana – 31 mėnuo)

 

CHOP

R–CHOP

p reikšmė

Rizikos

 

 

 

 

sumažėjimas1)

Pirminis

 

 

 

 

veiksmingumas

 

 

 

 

BA2)

74%

87%

0,0003

NP

VA2)

16%

29%

0,0005

NP

DA2)

58%

58%

0,9449

NP

1)Įverčiai apskaičiuoti pagal rizikos santykį

2)Paskutinis naviko atsakas, įvertintas tyrėjo. Pirminis statistinis atsako testas buvo trendo testas, lyginant VA su DA ir su atsako nebuvimu (p< 0,0001).

Santrumpos: NP – nepasiekiamas; BA – bendrasis atsakas; VA – visiškas atsakas; DA – dalinis atsakas

Pacientų, suskirstytų palaikomojo gydymo fazei, stebėjimo laiko mediana buvo 28 mėnesiai, skaičiuojant nuo suskirstymo laiko. Palaikomasis gydymas MabThera kliniškai svarbiai ir statistiškai reikšmingai pagerino pagrindinį galutinį įvertį – IBP (laiką nuo palaikomojo gydymo pradžios iki atkryčio, ligos progresavimo arba mirties), palyginti su vien stebėjimu (p< 0,0001 pagal log–rank testą). IBP mediana palaikomojo gydymo MabThera grupėje buvo 42,2 mėnesio, o stebimojoje grupėje – 14,3 mėnesio. Cox regresijos analizės duomenimis, palaikomasis gydymas MabThera ligos progresavimo ar mirties riziką sumažino 61%, palyginti su stebėjimu (95% PI 45%–72%). Kaplan– Meier būdu nustatytas dažnis be progresavimo po 12 mėnesių palaikomojo gydymo MabThera grupėje buvo 72%, o stebimojoje grupėje – 57%. Bendrojo išgyvenamumo analizė patvirtino reikšmingą palaikomojo gydymo MabThera naudą, palyginti su vien stebėjimu (p=0,0039 pagal log–rank testą). Palaikomasis gydymas MabThera mirties riziką sumažino 56% (95% PI 22%–75%).

7 lentelė. Palaikomojo gydymo fazė: gydymo MabThera ir stebėjimo veiksmingumo rezultatai (stebėjimo laiko mediana – 28 mėnesiai)

Veiksmingumo rodmuo

Vidutinis laikas iki įvykio (mėnesiais)

Rizikos

 

pagal Kaplan–Meier įvertį

sumažėjimas

 

 

 

 

 

 

Stebėjimas

MabThera

Log–rank

 

 

(N = 167)

(N = 167)

p reikšmė

 

Išgyvenimas be progresavimo

14,3

42,2

<0,0001

61%

(IBP)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bendrasis išgyvenimas

NP

NP

0,0039

56%

 

 

 

 

 

Laikas iki naujo limfomos

20,1

38,8

<0,0001

50%

gydymo

 

 

 

 

Išgyvenimas be ligosa

16,5

53,7

0,0003

67%

 

 

 

 

 

Pogrupių analizė

 

 

 

 

IBP

 

 

 

 

CHOP

11,6

37,5

<0,0001

71%

R–CHOP

22,1

51,9

0,0071

46%

VA

14,3

52,8

0,0008

64%

DA

14,3

37,8

<0,0001

54%

BI

 

 

 

 

CHOP

NP

NP

0,0348

55%

R–CHOP

NP

NP

0,0482

56%

NP – nepasiekta; a tinka tik pacientams, kuriems gautas VA

Palaikomojo gydymo MabThera nauda patvirtinta visuose tirtuose pogrupiuose, nepriklausomai nei nuo indukcijos schemos (CHOP ar R–CHOP), nei nuo atsako į indukcinį gydymą laipsnio (VA ar DA) (7 lentelė). Palaikomasis gydymas MabThera reikšmingai pailgino vidutinį IBP tiek po veiksmingo indukcinio gydymo pagal CHOP schemą (vidutinis IBP 37,5 mėnesio, palyginti su 11,6 mėnesio, p<0,0001), tiek pagal R–CHOP indukcinę schemą (vidutinis IBP 51,9 mėnesio, palyginti su

22,1 mėnesio, p=0,0071). Nors pogrupiai buvo nedideli, palaikomasis gydymas MabThera buvo aiškiai naudingas bendrojo išgyvenimo požiūriu tiek po veiksmingo gydymo pagal CHOP schemą, tiek pagal R–CHOP schemą, tačiau šiems rezultatams patvirtinti reikia ilgesnio stebėjimo.

Difuzinė didelių B ląstelių ne Hodžkino limfoma

Atliekant randomizuotą nekoduotą tyrimą, 399 anksčiau negydyti senyvi pacientai (nuo 60 iki 80 metų), sergantys difuzine didelių B ląstelių limfoma, buvo gydomi pagal standartinę CHOP schemą: ciklofosfamidu po 750 mg/m2, doksorubicinu po 50 mg/m2, vinkristinu po 1,4 mg/m2 (ne daugiau kaip 2 mg) pirmą dieną ir prednizolonu po 40 mg/m2 per parą pirmą–penktą dienomis kas tris savaites, iš viso aštuoniais ciklais, arba MabThera po 375 mg/m2 kartu su CHOP (R–CHOP). MabThera infuzija buvo daroma pirmąją gydymo ciklo dieną.

Galutinai veiksmingumas buvo vertinamas pagal visų randomizuotų pacientų gydymo rezultatus (197

– gydytų pagal CHOP, 202 – pagal R–CHOP schemą). Pacientai buvo stebimi vidutiniškai 31 mėnesį. Abi pacientų grupės buvo gana tolygios pagal pradinius ligos požymius ir pacientų būklę. Galutinė analizė patvirtino, kad gydant pagal R–CHOP schemą kliniškai ir statistiškai reikšmingai pailgėjo išgyvenimas be svarbių įvykių (tai pirminis veiksmingumo rodiklis; svarbiais įvykiais buvo laikoma mirtis, limfomos recidyvas arba progresavimas, taip pat pradėtas naujas limfomos gydymo būdas) (p = 0,0001). Kaplan–Meier būdu įvertintas vidutinis laikas be svarbių įvykių R–CHOP gydymo grupėje buvo 35 mėnesiai, o CHOP grupėje – 13 mėnesių, t. y., rizika sumažėjo 41%. Po 24 mėnesių bendrasis

R–CHOP grupės pacientų išgyvenimas buvo 68,2%, o CHOP grupės – 57,4%. Tolesnė bendrojo išgyvenimo analizė vidutiniškai po 60 mėnesių stebėjimo patvirtino palankų R–CHOP poveikį, palyginti su CHOP (p = 0,0071), – rizika sumažėjo 32%.

Visų antrinių rodiklių (atsako dažnumo, išgyvenimo be ligos progresavimo, išgyvenimo be ligos, atsako trukmės) analizė patvirtino R–CHOP gydymo veiksmingumą, palyginti su CHOP. Visiško atsako dažnumas po 8 ciklų R–CHOP grupėje buvo 76,2%, o CHOP grupėje – 62,4% (p = 0,0028). Ligos progresavimo rizika sumažėjo 46%, recidyvo rizika – 51%.

Visuose pacientų pogrupiuose (pagal lytį, amžių, IPI atsižvelgiant į amžių, Ann Arbor stadiją, ECOG, β2–mikroglobulino, LDH, albumino koncentraciją, B simptomus, naviko dydį, židinius ne limfmazgiuose, kaulų čiulpų pažeidimą) išgyvenimo be svarbių įvykių ir bendrojo išgyvenimo rizikos santykis (R–CHOP, palyginti su CHOP) buvo atitinkamai mažesnis kaip 0,83 ir 0,95. Pagal IPI atsižvelgiant į amžių, pagerėjo tiek didelės, tiek mažos rizikos pacientų ligos baigtis.

Klinikinių laboratorinių tyrimų duomenys

Ištyrus 67 pacientus pelių baltymų antikūnų (HAMA) nerasta, o ištyrus 356 pacientus HACA reakcija buvo teigiama 1,1% (keturių) pacientų.

Lėtinė limfocitinė leukemija

Atliekant du atvirus atsitiktinių imčių tyrimus, iš viso 817 iki tol negydytų LLL sergančių pacientų ir 552 pacientai, sergantys recidyvuojančia/ atsparia LLL, atsitiktinės atrankos būdu buvo suskirstyti į FC chemoterapijos (fludarabino po 25 mg/m2 ir ciklofosfamido po 250 mg/m2 1–3 dienomis) ir MabThera kartu su FC (R–FC) grupes; FC chemoterapiją sudarė 6 ciklai kas 4 savaites. MabThera pirmojo ciklo metu buvo dozuojamas po 375 mg/m2 vieną dieną iki chemoterapijos ir po 500 mg/m2 pirmąją kiekvieno kito gydymo ciklo dieną. Pacientai, kurie prieš tai buvo gydyti monokloniniais antikūnais arba jų liga buvo atspari (nepasiekta bent 6 mėnesių dalinė remisija) fludarabinui ar bet kuriam nukleozidų analogui, buvo pašalinti iš tyrimo. Išanalizuotas 810 pacientų (403 R–FC ir 407 FC grupės) pagrindinio gydymo tyrimo (8a ir 8b lentelės) ir 552 pacientų (276 R–FC ir 276 FC grupės), sergančių recidyvuojančia ar atsparia LLL (9 lentelė), gydymo veiksmingumas.

Atliekant pagrindinį tyrimą, po 48,1 mėnesio stebėjimo trukmės medianos išgyvenimo be ligos progresavimo mediana R–FC grupėje buvo 55 mėnesiai, o FC grupėje – 33 mėnesiai (p < 0,0001 pagal log–rank). Bendrojo išgyvenimo analizė rodė reikšmingai geresnius gydymo R–FC rezultatus, lyginant su chemoterapija vien FC (p = 0,0319 pagal log–rank) (žr. 8a lentelę). Nauda IBP atžvilgiu buvo pastoviai konstatuota daugumoje pacientų pogrupių, analizuotų pagal ligos riziką tyrimo pradžioje (t. y., pagal Binet stadijas A–C) (žr. 8b lentelę).

8a lentelė. Pagrindinis lėtinės limfocitinės leukemijos gydymas

Gydymo MabThera plius FC, palyginti su gydymu vien FC – 48,1 mėnesio stebėjimo trukmės mediana

Veiksmingumo rodmuo

Laiko iki įvykio mediana pagal Kaplan–

Rizikos

 

Meier įvertį (mėnesiais)

sumažėjimas

 

FC

R–FC

Log–rank p

 

 

(N = 409)

(N = 408)

reikšmė

 

Išgyvenimas be progresavimo (IBP)

32,8

55,3

<0,0001

45%

Bendrasis išgyvenimas

NP

NP

0,0319

27%

Išgyvenimas be įvykio

31,3

51,8

<0,0001

44%

Atsako (VA, nDA ar DA) dažnis

72,6%

85,8%

<0,0001

nevertinama

VA dažnis

16,9%

36,0%

<0,0001

nevertinama

Atsako trukmė*

36,2

57,3

<0,0001

44%

Išgyvenimas be ligos (IBL) **

48,9

60,3

0,0520

31%

Laikas iki naujo gydymo

47,2

69,7

<0,0001

42%

Atsako dažnio ir VA dažnio analizei naudotasi chi kvadrato testu. NP – nepasiekta

*Taikoma tik pacientams, kuriems buvo VA, nVA ar DA

**Taikoma tik pacientams, kuriems buvo VA

8b lentelė.

Pirmaeilis lėtinės limfocitinės leukemijos gydymas

 

 

Išgyvenimo be ligos progresavimo pagal Binet stadijas šansų santykis (ITT) –

 

48,1 mėnesio stebėjimo trukmės mediana

 

 

Išgyvenimas be progresavimo

Pacientų skaičius

Šansų santykis

p reikšmė

(IBP)

 

 

 

(95% PI)

(nekoreguotas

 

 

FC

R–FC

 

Wald testas)

Binet stadija A

0,39 (0,15; 0,98)

0,0442

Binet stadija B

 

0,52 (0,41; 0,66)

<0,0001

Binet stadija C

 

0,68 (0,49; 0,95)

0,0224

PI – pasikliautinasis intervalas

 

 

 

 

Recidyvuojančios ar gydymui atsparios LLL tyrimo duomenimis, pagrindinio galutinio įverčio – išgyvenimo be ligos progresavimo – mediana R–FC grupėje buvo 30,6 mėnesio, o FC grupėje – 20,6 mėnesio (p=0,0002, pagal log–rank testą). Beveik visų pacientų pogrupių IBP, atsižvelgiant į

pradinę ligos riziką, buvo geresnis. Nedidelis ir nereikšmingas bendrojo išgyvenimo pagerėjimas buvo pastebėtas R–FC grupėje, palyginti su FC grupe.

9 lentelė.

Recidyvuojančios ar atsparios lėtinės limfocitinės leukemijos gydymas – gydymo

 

MabThera plius FC, palyginti su gydymu vien FC, veiksmingumo rezultatų

 

apžvalga (stebėjimo trukmės mediana – 25,3 mėnesio)

 

 

 

Veiksmingumo rodmuo

Laiko iki įvykio mediana pagal

Rizikos

 

 

Kaplan–Meier įvertį (mėnesiais)

sumažėjimas

 

 

FC

R–FC

 

Log–rank

 

 

 

(N = 276)

(N = 276)

 

p reikšmė

 

Išgyvenimas be progresavimo (IBP)

20,6

30,6

 

0,0002

35%

 

 

 

 

 

 

Bendrasis išgyvenimas

51,9

NP

 

0,2874

17%

 

 

 

 

 

 

Išgyvenimas be įvykio

19,3

28,7

 

0,0002

36%

 

 

 

 

 

 

Atsako (VA, nDA ar DA) dažnis

58,0 %

69,9 %

 

0,0034

nevertinama

 

VA dažnis

13,0 %

24,3 %

 

0,0007

nevertinama

Atsako trukmė*

27,6

39,6

 

0,0252

31%

Išgyvenimas be ligos (IBL) **

42,2

39,6

 

0,8842

–6%

Laikas iki naujo LLL gydymo

34,2

NP

 

0,0024

35%

 

 

 

 

 

 

 

Atsako dažnio ir VA dažnio analizei naudotasi chi kvadrato testu

*Taikoma tik pacientams, kuriems buvo VA, nVA ar DA NP – nepasiekta

**Taikoma tik pacientams, kuriems buvo VA

Kitų papildomų tyrimų rezultatai, vartojant MabThera kartu su kitais chemoterapijos būdais (įskaitant CHOP, FCM, PC, PCM, bendamustiną ir kladribiną) pacientams, sergantiems anksčiau negydyta ir (arba) recidyvuojančia ar atsparia LLL, taip pat parodė didelį bendrojo atsako dažnį ir dažnesnį IBP, nors ir su nežymiai didesniu toksiškumu (ypač mielotoksiškumu). Šie tyrimai remia MabThera vartojimą kartu su chemoterapija.

Maždaug 180 pacientų, anksčiau gydytų MabThera, duomenys parodė klinikinę naudą (įskaitant VA) ir remia kartotinį gydymą MabThera.

Vaikų populiacija

Europos vaistų agentūra atleido nuo įpareigojimo pateikti MabThera tyrimų su visais folikuline limfoma ir lėtine limfocitine leukemija sergančių vaikų populiacijos pogrupiais duomenis (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

Reumatoidinio artrito gydymo klinikinė patirtis

MabThera veiksmingumas ir saugumas mažinant reumatoidinio artrito simptomus ir požymius, kai gydymas NNF inhibitoriais buvo nepakankamai veiksmingas, nustatytas pagrindiniu atsitiktinės atrankos kontroliuojamuoju dvigubai koduotu daugiacentriu tyrimu (I tyrimas).

Atliekant I tyrimą buvo ištirta 517 pacientų, kurių gydymas vienu ar daugiau NNF inhibitorių kursų buvo nepakankamai veiksmingas arba netoleruojamas. Atrinkti pacientai, sergantys aktyviu reumatoidiniu artritu, nustatytu pagal Amerikos reumatologijos kolegijos (ACR) kriterijus. MabThera du kartus infuzuotas į veną 15 dienų intervalu. Pacientams buvo skirtos dvi 1000 mg MabThera infuzijos į veną arba placebas kartu su metotreksatu. Visi pacientai 2–7 dienomis po pirmosios infuzijos papildomai vartojo po 60 mg prednizono, o 8–14 dienomis – po 30 mg prednizono. Pagrindinė vertinamoji baigtis buvo dalis pacientų, kuriems pasireiškė ACR20 atsakas 24–ąją savaitę. Po 24–osios savaitės pacientai buvo stebimi atokiosioms baigtims įvertinti, įskaitant rentgenografinį tyrimą 56–ąją ir 104–ąją savaitę. Per tą laiką, tarp 24–osios ir 56–osios savaitės, 81% pacientų iš pradinės placebo grupės buvo gydomi MabThera pagal atvirą pailginto tyrimo protokolą.

Ligonių, sergančių pradiniu artritu (ligonių, anksčiau negydytų metotreksatu, ir ligonių, kurių gydymas metotreksatu buvo nepakankamai veiksmingas, tačiau kurie dar nebuvo gydyti NNF–alfa inhibitoriais), MabThera tyrimai atitiko pagrindines vertinamąsias baigtis. Šiuos ligonius gydyti MabThera nėra indikacijų, kadangi ilgo gydymo rituksimabu saugumo duomenų nepakanka, ypač atsižvelgiant į piktybinių ligų ir PDL pavojų.

Baigtys pagal ligos aktyvumą

MabThera, vartojamas su metotreksatu, žymiai padidino dalį pacientų, kurių būklės vertinimas ACR balais pagerėjo bent 20%, palyginti su pacientais, gydytais vien metotreksatu (10 lentelė). Visų plėtros tyrimų duomenimis, pacientų gydymo nauda buvo panaši – nepriklausė nuo amžiaus, lyties, kūno paviršiaus ploto, rasės, ankstesnio gydymo kursų skaičiaus ar ligos būklės.

Kliniškai ir statistiškai reikšmingas pagerėjimas taip pat pastebėtas pagal visus atskirus ACR atsako komponentus [jautrių ir patinusių sąnarių skaičių, paciento ir gydytojo bendrąjį įvertinimą, negalios indekso balus (HAQ), skausmo įvertinimą ir C reaktyvųjį baltymą (mg/dl)].

10 lentelė. Klinikinis atsakas pirminės vertinamosios baigties analizės metu, I tyrimo duomenimis (ketinimo gydyti populiacija)

 

Baigtys†

Placebas+MTX

MabThera +MTX

 

 

 

 

(2 x 1000 mg)

I tyrimas

 

N = 201

N = 298

 

 

 

 

 

 

ACR20

(18%)

153 (51%)***

 

ACR50

11 (5%)

80 (27%)***

 

ACR70

(1%)

37 (12%)***

 

Atsakas pagal

(22%)

193 (65%)***

 

EULAR (geras

 

 

 

 

arba vidutinis)

 

 

 

 

DAS taškų

–0,34

–1,83***

 

pokyčio vidurkis

 

 

 

† Atsakas 24–ąją savaitę

Reikšmingas skirtumas palyginus su placebu + MTX pirminio baigčių vertinimo metu: ***p ≤ 0,0001

Ligos aktyvumas balais (DAS28) reikšmingai daugiau sumažėjo ligoniams, gydytiems MabThera ir metotreksato deriniu, palyginti su pacientais, gydytais vien metotreksatu (10 lentelė). Panašiai, visų tyrimų duomenimis, geras arba vidutinis atsakas pagal Europos lygos prieš reumatą (EULAR) kriterijus buvo reikšmingai dažnesnis MabThera ir metotreksato deriniu gydytiems pacientams, palyginti su gydytais vien metotreksatu (10 lentelė).

Rentgenografinis atsakas

Sąnarių struktūros pažeidimas buvo vertinamas rentgenografiškai ir išreiškiamas modifikuoto bendrojo Sharp balo (mBSB) ir jo sudedamųjų dalių – erozijos balo ir sąnarinio tarpo susiaurėjimo balo – pokyčiais.

I–ajame tyrime dalyvavo pacientai, kuriems nebuvo pakankamo atsako į gydymą vienu ar keliais naviko nekrozės faktoriaus (NNF) inhibitoriais arba kurie tokio gydymo netoleravo ir kuriems buvo skirta MabThera ir metotreksato derinio. Šioje ligonių grupėje rentgenografinių progresavimo požymių po 56 savaičių buvo reikšmingai mažiau, negu pacientų, iš pradžių gydytų vien metotreksatu, grupėje. 81% pacientų, pradėtų gydyti vien metotreksatu, papildomai gydyti MabThera nuo 16 iki

24 savaitės kaip pagalbine priemone arba iki 56 savaitės – pratęstame tyrime. Be to, didesnei daliai pacientų, pradėtų gydyti MabThera ir metotreksatu, per 56 savaites nebuvo jokio erozijų progresavimo (11 lentelė).

11 lentelė. Rentgenografinės baigtys po vienerių metų (modifikuota ketinimo gydyti populiacija)

 

Placebas+MTX

MabThera +MTX

 

 

2 × 1000 mg

I tyrimas

(n = 184)

(n = 273)

Vidutinis pokytis nuo pradinio lygio:

 

1,01*

Modifikuotas bendrasis balas pagal Sharp

2,30

Erozijų balas

1,32

0,60*

Sąnarinio tarpo susiaurėjimo balas

0,98

0,41**

Dalis pacientų, kuriems nebuvo rentgenologinių

46%

53%, NR

pokyčių

 

 

Dalis pacientų, kuriems nebuvo erozinių

52%

60%, NR

pokyčių

 

 

I tyrime 150 pacientų, iš pradžių paskirtų gydytis placebu + MTX, per vienerius metus gavo bent vieną rituksimabo + MTX kursą

* p <0,05, ** p < 0,001; NR – nereikšmingas skirtumas

Lėtesnis sąnarių pažeidimo progresavimas išliko ilgą laiką. I tyrimo metu atlikta rentgenografinė analizė parodė, kad ligoniams, kurie buvo gydyti MabThera kartu su metotreksatu, praėjus 2 metams sąnarių struktūros pažeidimo progresavimas buvo reikšmingai mažesnis, o ligonių dalis, kuriems sąnarių pažeidimas per 2 metus neprogresavo, reikšmingai didesnė, palyginti su ligoniais, gydytais vien tik metotreksatu.

Baigtys pagal fizinę funkciją ir gyvenimo kokybę

Gydant MabThera, palyginti su gydymu vien metotreksatu, reikšmingai sumažėjo pacientų negalios indeksas (HAQ–DI) ir nuovargio (FACIT–Fatigue) balų suma. Procentas MabThera gydytų ligonių, kuriems nustatytas minimalus kliniškai reikšmingas HAQ–DI indekso skirtumas (apibrėžtas kaip individualus bendrasis balų sumažėjimas >0,22), taip pat buvo didesnis, palyginti su ligoniais, gydytais vien metotreksatu (12 lentelė).

Reikšmingai geresnė nuo sveikatos priklausoma gyvenimo kokybė buvo nustatyta pagal reikšmingai geresnius SF–36 tiek fizinės (PHS), tiek ir psichinės (MHS) sveikatos rodmenis. Be to, reikšmingai didesnė ligonių dalis pasiekė minimalų kliniškai reikšmingą SF–36 verčių skirtumą (12 lentelė).

12 lentelė. I–uoju tyrimu nustatyta fizinės funkcijos ir gyvenimo kokybės baigtis 24–ąją savaitę

 

Baigtis†

Placebas+MTX

MabThera +MTX

 

 

 

(2 x 1000 mg)

 

 

n=201

n=298

Vidutinis HAQ–DI pokytis

0,1

–0,4***

HAQ–DI MKRS (%)

20%

51%

Vidutinis FACIT–T pokytis

–0,5

–9,1***

Vidutinis SF–36 fizinės sveikatos verčių

n=197

n=294

pokytis

0,9

5,8***

 

 

SF–36 fizinės sveikatos verčių MKRS (%)

13%

48%***

Vidutinis SF–36 psichinės sveikatos verčių

 

4,7**

pokytis

1,3

SF–36 psichinės sveikatos verčių MKRS

20%

38%*

(%)

 

 

 

† Baigtys, vertintos 24 savaitę

Reikšmingas skirtumas palyginus su placebu pirminio vertinimo metu: * p < 0,05, **p < 0,001 ***p ≤ 0,0001

MKRS – minimalus kliniškai reikšmingas skirtumas, HAQ–DI MKRS ≥0,22, SF–36 fizinės sveikatos verčių MKRS >5,42, SF–36 psichinės sveikatos verčių MKRS >6,33

Veiksmingumas gydant ligonius, kurių serume yra antikūnų [(RF ir (arba) antikūnų prieš CCP]

Ligoniams, kurių serume buvo reumatoidinio faktoriaus (RF) antikūnų ir (arba) antikūnų prieš ciklinį citrulininį peptidą (CCP), gydant MabThera ir metotreksato deriniu buvo geresnis atsakas, palyginti su ligoniais, kurių serume nebuvo nei vienų, nei kitų antikūnų.

Gydymo MabThera veiksmingumas buvo analizuotas pagal autoantikūnų tyrimo rezultatus iki gydymo pradžios. Reikšmingai didesnė tikimybė pasiekti ACR20 ir ACR50 atsaką 24 savaitę buvo ligoniams, kurių serume tyrimo pradžioje buvo rasta RF ir (arba) antikūnų prieš CCP, palyginti su ligoniais, kurių serume nebuvo minėtų žymenų (p=0,0312 ir p=0,0096) (13 lentelė). Tokie pat rezultatai pasikartojo 48 tyrimo savaitę, – autoantikūnų buvimas serume reikšmingai padidino ACR70 atsako tikimybę. Seropozityviems ligoniaams, palyginti su seronegatyviais, buvo 2–3 kartus didesnė tikimybė pasiekti ACR atsaką 48 savaitę. Be to, seropozityvių ligonių DAS28–ESR sumažėjo reikšmingai daugiau, palyginti su seronegatyvių ligonių (1 paveikslas).

13 lentelė. Efektyvumo pagal pradinius autoantikūnų tyrimo rezultatus apibendrinimas

 

24 savaitė

48 savaitė

 

Seropozityvūs

Seronegatyvūs

Seropozityvūs

Seronegatyvūs

 

(n=514)

(n=106)

(n=506)

(n=101)

ACR20 (%)

62,3*

50,9

71,1*

51,5

ACR50 (%)

32,7*

19,8

44,9**

22,8

ACR70 (%)

12,1

5,7

20,9*

6,9

EULAR atsakas (%)

74,8*

62,9

84,3*

72,3

Vidutinis DAS28–ESR

–1,97**

–1,50

–2,48***

–1,72

pokytis

 

 

 

 

Reikšmingumo lygiai: * p<0,05, **p<0,001, ***p<0,0001.

1 paveikslas. DAS28–ESR pokytis nuo pradinių reikšmių pagal pradinius autoantikūnų tyrimo rezultatus

Vidutinis DAS28-ESR pokytis

4 savaitė

8 savaitė

16 savaitė

24 savaitė

 

32 savaitė

 

40 savaitė

48 savaitė

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Anti-CPP ir (ar) RF + (N=562)

 

 

 

Anti-CPP ir (ar) RF - (N=116)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kartotinių kursų gydymo ilgalaikis veiksmingumas

Gydymas kartotiniais MabThera ir metotreksato derinio kursais visose tyrimų populiacijose sukėlė ilgalaikį RA klinikinių požymių ir simptomų pagerėjimą, nustatomą pagal ACR, DAS28–ESR ir EULAR kriterijus (2 paveikslas). Didesnei ligonių daliai buvo nustatytas ilgalaikis fizinės funkcijos pagerėjimas pagal HAQ–DI ir minimalus kliniškai reikšmingas HAQ–DI verčių skirtumas.

2 paveikslas. ACR atsakas po kiekvieno iš 4 gydymo kursų (vertintas 24 savaitę po kiekvieno kurso, to paties paciento apsilankymo metu). Ligonių, kurių gydymas NNF buvo nepakankamai veiksmingas, populiacija (N=146)

 

 

%

 

 

dalis

 

ACR20

 

 

Pacientų

ACR50

 

ACR70

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1 kursas 2 kursas 3 kursas 4 kursas

Klinikiniai laboratoriniai duomenys

Atliekant klinikinius tyrimus, po gydymo MabThera iš viso 392 iš 3095 (12,7%) reumatoidiniu artritu sergančių pacientų HACA reakcija buvo teigiama. Daugumai pacientų HACA atsiradimas nebuvo susijęs su klinikinės būklės pablogėjimu arba padidėjusiu reakcijos į naujas infuzijas pavojumi. HACA buvimas gali būti susijęs su reakcijos į infuziją pasunkėjimu arba alerginėmis reakcijomis po antrosios infuzijos tolesnių kursų metu.

Vaikų populiacija

Europos vaistų agentūra atleido nuo įpareigojimo pateikti MabThera tyrimų su visais autoimuniniu artritu sergančių vaikų populiacijos pogrupiais duomenis (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

Granuliomatozės su poliangitu (Wegener’io) ir mikroskopinio poliangito gydymo klinikinė patirtis

Į veikliuoju preparatu kontroliuojamą, atsitiktinių imčių, dvigubai koduotą, daugiacentrį, ne prastesnio poveikio nustatymo tyrimą buvo įtraukti iš viso 197 pacientai, kurie buvo 15 metų ir vyresni bei kurie sirgo sunkia, aktyvios eigos granuliomatoze su poliangitu (75%) ir mikroskopiniu poliangitu (24%).

Atsitiktiniu būdu santykiu 1:1 pacientai buvo suskirstyti į grupes ir jiems buvo skiriama arba per burną vartojamo ciklofosfamido (po 2 mg/kg kūno svorio per parą) 3–6 mėnesius, arba MabThera (po

375 mg/m2 kūno paviršiaus ploto dozę) kartą per savaitę 4 savaites. Visiems ciklofosfamido grupės pacientams buvo skiriamas palaikomasis gydymas azatioprinu iki stebėjimo laikotarpio pabaigos. Abiejų grupių pacientams buvo skiriama intraveninio (IV) metilprednizolono pulsterapija po 1000 mg dozę per parą (arba ekvivalentiška kito gliukokortikoido dozė) 1–3 dienas, vėliau skiriant 1 mg/kg kūno svorio per parą per burną vartojamo prednizono dozę (buvo negalima viršyti 80 mg paros dozės). Prednizono dozę reikėjo mažinti ir nutraukti per 6 mėnesius nuo tiriamojo vaistinio preparato vartojimo pradžios.

Pagrindinė vertinamoji baigtis buvo po 6 mėnesių pasiekta visiška ligos remisija, kuri apibrėžiama kaip 0 balų įvertinimas pagal Wegener’io granuliomatozės Birmingham vaskulito aktyvumo vertinimo skalę (angl. Birmingham Vasculitis Activity Score for Wegener’s Granulomatosis – BVAS/WG) ir neskiriamas gydymas gliukokortikoidais. Iš anksto nustatyta ne prastesnio gydymo poveikio riba buvo 20%. Tyrimo duomenimis nustatytas ne prastesnis MabThera poveikis lyginant su ciklofosfamidu pagal visiškos ligos remisijos rodiklį po 6 mėnesių (žr. 14 lentelę).

Veiksmingumas nustatytas tiek pacientams, kuriems pirmą kartą nustatyta ligos diagnozė, tiek tiems pacientams, kuriems pasireiškė ligos atkrytis (žr. 15 lentelę).

14 lentelė

Pacientų, kuriems po 6 mėnesių pasiekta visiška remisija, dalis (ketintų gydyti

 

 

pacientų grupė angl. Intent–to–Treat Population*)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

MabThera

Ciklofosfamidas

Gydymo poveikio

 

 

 

 

(n 99)

(n 98)

skirtumas

 

 

 

 

 

 

(MabThera–

 

 

 

 

 

 

Ciklofosfamidas)

 

 

 

 

 

 

 

 

Dažnis

 

63,6%

53,1%

10,6%

 

 

95,1%b PI

 

 

 

 

 

 

( 3,2%, 24,3%) a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PI = pasikliautinumo intervalas.

 

 

 

 

 

* Atsižvelgiant į blogiausiąjį atvejį.

 

 

 

a Ne prastesnis poveikis įrodytas, kadangi žemiausia riba ( 3,2%) buvo didesnė nei iš anksto nustatytas ne

 

prastesnio poveikio slenkstis ( 20%).

 

 

 

b 95,1% pasikliautinumo ribos atspindi papildomą 0,001 alfa rodiklį vertinant tarpinę veiksmingumo analizę.

15 lentelė Visiška remisija po 6 mėnesių pagal ligos būklę

 

MabThera

Ciklofosfamidas

Skirtumas (PI 95%)

 

 

 

 

Visi pacientai

n=99

n=98

 

Pirmą kartą

n=48

n=48

 

diagnozuota liga

 

 

 

Ligos atkrytis

n=51

n=50

 

 

 

 

 

Visiška remisija

 

 

 

 

 

 

 

Visi pacientai

63,6%

53,1%

10,6% (–3,2, 24,3)

 

 

 

 

Pirmą kartą

60,4%

64,6%

− 4,2% (− 23,6, 15,3)

diagnozuota liga

 

 

 

 

 

 

 

Ligos atkrytis

66,7%

42,0%

24,7% (5,8, 43,6)

 

 

 

 

Pacientai, apie kuriuos trūksta duomenų, priskiriami blogiausiajam atvejui.

Visiška remisija po 12 mėnesių ir 18 mėnesių

MabThera vartojusiųjų grupėje 48% pacientų nustatyta visiška remisija po 12 mėnesių, o 39% pacientų nustatyta visiška remisija po 18 mėnesių. Ciklofosfamido vartojusių pacientų grupėje (vėliau visiškai remisijai palaikyti skiriant azatioprino), 39% pacientų nustatyta visiška remisija po

12 mėnesių, o 33% pacientų nustatyta visiška remisija po 18 mėnesių. Nuo 12–ojo mėnesio iki 18–ojo mėnesio, MabThera vartojusiųjų grupėje pasireiškė 8 ligos atkryčiai, palyginus su stebėtais keturiais ligos atkryčiais ciklofosfamido vartojusių pacientų grupėje.

Pakartotinis gydymas MabThera

Tyrėjo sprendimu 15 pacientų buvo skirtas antrasis gydymo MabThera kursas pasireiškus aktyviam ligos atkryčiui tarp 6–ojo mėnesio ir 18–ojo mėnesio nuo pirmojo gydymo MabThera kurso. Kadangi šio tyrimo metu gautų duomenų yra nedaug, tai neleidžia daryti išvadų apie pakartotinių gydymo MabThera kursų veiksmingumą granuliomatoze su poliangitu ir mikroskopiniu poliangitu sergantiems pacientams.

Tęstinis gydymas imunitetą slopinančiais vaistais gali būti ypatingai tinkamas tiems pacientams, kuriems yra ligos atkryčių rizika (t.y. tiems, kuriems anksčiau yra pasireiškę atkryčių ir sergantiems granuliomatoze su poliangitu, arba pacientams, kuriems atsistatinėja B limfocitų skaičius ir kartu stebėjimo metu nustatoma PR3–ANCA). MabThera vartojantiems pacientams pasiekus ligos remisiją, siekiant išvengti ligos atkryčių gali būti svarstomas gydymo imunitetą slopinančiais vaistais tęsimas. MabThera veiksmingumas ir saugumas vaisto skiriant palaikomajam gydymui nenustatyti.

Laboratorinių tyrimų rodikliai

Klinikinio tyrimo metu skiriant MabThera po 18 mėnesių iš viso 23 iš 99 (23%) pacientų nustatyta HACA antikūnų. Nė vienam iš 99 MabThera vartojusių pacientų HACA antikūnų nebuvo rasta prieš tyrimo pradžią. Klinikinė HACA antikūnų susidarymo reikšmė MabThera vartojantiems pacientams nežinoma.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Ne Hodžkino limfoma

Atlikta 298 NHL sergančių pacientų, gydytų viena ar daugeliu vien MabThera arba su CHOP terapija derinamo MabThera infuzijų (MabThera dozės buvo nuo 100 iki 500 mg/m2), populiacinės

farmakokinetikos analizė. Tipinės populiacinės nespecifinio klirenso (CL1), specifinio klirenso (CL2), greičiausiai priklausomo nuo B ląstelių ar naviko apimties, ir pasiskirstymo tūrio centriniame baseine (V1) vertės buvo atitinkamai 0,14 litro per parą, 0,59 litro per parą ir 2,7 litro. Apskaičiuotasis vidutinis galutinis MabThera pusinės eliminacijos laikas buvo 22 dienos (nuo 6,1 iki 52 dienų). Pagal 161 paciento, kuriam kas savaitę į veną buvo sulašintos keturios vaisto dozės po 375 mg/m2, tyrimo rezultatus, pradinis CD19 teigiamų ląstelių skaičius ir galimas išmatuoti navikinio pažeidimo dydis turėjo įtakos kai kuriems MabThera CL2 svyravimams. Pacientams, kuriems CD19 teigiamų ląstelių skaičius arba navikinis pažeidimas buvo didesnis, CL2 taip pat buvo didesnis. Tačiau atlikus korekciją pagal CD19 teigiamų ląstelių skaičių ir navikinio pažeidimo dydį, individualūs CL2 svyravimai išliko dideli. V1 svyravimai priklausė nuo kūno paviršiaus ploto (KPP) ir gydymo pagal CHOP schemą. Šie V1 svyravimai (27,1% ir 19,0%), priklausę atitinkamai nuo KPP svyravimų (nuo 1,53 iki 2,32 m2) ir kartu taikomo gydymo pagal CHOP schemą, buvo palyginti maži. Amžius, lytis ir pajėgumo pagal PSO būklė MabThera farmakokinetikai įtakos neturėjo. Ši analizė rodo, kad MabThera dozės koregavimas atsižvelgiant į tirtus rodiklius, matyt, farmakokinetikos svyravimų reikšmingai nesumažintų.

Du šimtai trims NHL sergantiems pacientams, iki tol negydytiems MabThera, 4 kartus kas savaitę į veną buvo infuzuojama šio vaisto po 375 mg/m2 kūno paviršiaus ploto. Po ketvirtosios infuzijos vidutinė Cmax buvo 486 mikrogramai/ml (nuo 77,5 iki 996,6 mikrogramų/ml). Praėjus 3 – 6 mėnesiams po paskutinio gydymo pabaigos MabThera koncentraciją pacientų kraujo serume dar buvo įmanoma išmatuoti.

Trisdešimt septyniems pacientams, sergantiems NHL, 8 kartus kas savaitę į veną buvo infuzuojama MabThera po 375 mg/m2 kūno paviršiaus ploto. Po kiekvienos infuzijos vidutinė Cmax nuosekliai didėjo: po pirmosios infuzijos vidutinė Cmax buvo 243 mikrogramai/ml (svyravimai – nuo 16 iki 582 mikrogramų/ml), o po aštuntosios infuzijos – 550 mikrogramai/ml (svyravimai – nuo 171 iki 1177 mikrogramų/ml).

MabThera, vartojamo šešiomis infuzijomis po 375 mg/m2 kartu su šešiais CHOP chemoterapijos ciklais, farmakokinetikos profilis buvo panašus, kaip vartojant jį vieną.

Lėtinė limfocitinė leukemija

LLL sergantiems pacientams MabThera buvo infuzuojama į veną pirmojo ciklo metu po 375 mg/m2, vėliau kiekvieno ciklo metu dozė didinta iki 500 mg/m2: suvartotos 5 dozės derinant su fludarabinu ir ciklofosfamidu. Po penktosios 500 mg/m2 infuzijos vidutinė Cmax (N=15) buvo 408 mikrogramai/ml (97 – 764 mikrogramai/ml), o vidutinis galutinis pusinės eliminacijos periodas – 32 dienos (14 – 62 dienos).

Reumatoidinis artritas

Po dviejų MabThera 1000 mg infuzijų į veną kas dvi savaites vidutinis galutinės pusinės eliminacijos laikas buvo 20,8 dienos (nuo 8,58 iki 35,9 dienos), vidutinis bendrasis klirensas – 0,23 l per parą (nuo 0,091 iki 0,67 l per parą), o vidutinis pastoviosios stadijos pasiskirstymo tūris – 4,6 l (nuo 1,7 iki 7,51 l). Tų pačių rodmenų populiacinės farmakokinetikos analizės duomenys buvo panašūs: vidutinis sisteminis klirensas – 0,26 l per parą, o pusinės eliminacijos laikas – 20,4 dienos. Populiacinės farmakokinetikos analizės duomenimis, svarbiausi rodikliai, lėmę farmakokinetikos parametrų skirtumą tarp atskirų asmenų, buvo kūno paviršiaus plotas (KPP) ir lytis. Pakoregavus pagal KPP, vyrų organizme buvo didesnis pasiskirstymo tūris ir greitesnis klirensas, palyginti su moterimis. Laikoma, kad su lytimi susiję farmakokinetikos skirtumai nėra kliniškai svarbūs ir dozės koreguoti nereikia. Pacientų, kurių kepenų ar inkstų veikla sutrikusi, farmakokinetikos duomenų nėra.

Atliekant keturis tyrimus analizuota rituksimabo farmakokinetika po dviejų 500 mg ir 1000 mg vaisto dozių, suleistų į veną 1–ą ir 15–ą dieną. Visų šių tyrimų duomenimis, rituksimabo farmakokinetika priklausė nuo vaisto dozės ir nedidelėse šių dozių ribose buvo proporcingos dozei. Vidutinė rituksimabo Cmax serume po pirmosios 2 x 500 mg infuzijos buvo nuo 157 iki 171 g/ml, o po pirmosios 2 x 1000 mg infuzijos – nuo 298 iki 341 g/ml. Po antrosios 2 500 mg infuzijos vidutinė

Cmax svyravo nuo 183 iki 198 g/ml, o po 2 1000 mg infuzijos – nuo 355 iki 404 g/ml. Vidutinis galutinis pusinės eliminacijos laikas po 2 x 500 mg dozės svyravo nuo 15 iki 16 dienų, o po

2 1000 mg dozės – nuo 17 iki 21 dienos. .Vidutinis Cmax po antrosios infuzijos buvo nuo 16 iki 19% didesnis už rodiklius po pirmosios abiejų dozių infuzijos.

Rituksimabo farmakokinetika tirta po dviejų 500 mg ir 1000 mg į veną vartojamų dozių antrojo, kartotinio gydymo kurso metu. Vidutinė rituksimabo Cmax serume po pirmosios 2 x 500 mg dozės svyravo nuo 170 iki 175 g/ml, o po pirmosios 2 x 1000 mg dozės – nuo 317 iki 370 g/ml. Po antrosios 2 x 500 mg infuzijos vidutinė Cmax buvo 207 g/ml, o po 2 x 1000 mg dozės – nuo 377 iki 386 g/ml. Vidutinis galutinis pusinės eliminacijos laikas po antrosios antrojo kurso 2 x 500 mg infuzijos buvo 19 dienų, o po 2 x 1000 mg – nuo 21 iki 22 dienų. Dviejų rituksimabo gydymo kursų farmakokinetiniai parametrai buvo panašūs.

Asmenų, kuriems pasireiškė neadekvatus anti–NNF atsakas, farmakokinetikos parametrai (FP) po tokių pačių dozių (2 × 1000 mg į veną dviejų savaičių intervalu) buvo panašūs: vidutinė maksimali koncentracija serume – 369 mikrogramai/ml, o vidutinis galutinės pusinės eliminacijos laikas – 19,2 dienos.

Granuliomatozė su poliangitu ir mikroskopinis poliangitas

Remiantis populiacinės farmakokinetikos analizės duomenimis, gautais ištyrus 97 pacientus, kurie sirgo granuliomatoze su poliangitu ir mikroskopiniu poliangitu bei kurie vartojo 375 mg/m2 kūno paviršiaus ploto MabThera dozę kartą per savaitę (iš viso keturias dozes), nustatyta, kad apytikslė galutinio pusinės eliminacijos laiko mediana buvo 23 paros (svyravo nuo 9 parų iki 49 parų). Vidutinis rituksimabo klirensas ir pasiskirstymo tūris buvo atitinkamai 0,313 l per parą (svyravo nuo 0,116 litro iki 0,726 litro per parą) ir 4,50 litro (svyravo nuo 2,25 litro iki 7,39 litro). Šiems pacientams rituksimabo farmakokinetikos rodikliai buvo panašūs į reumatoidiniu artritu sergantiems pacientams nustatytus rodiklius.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Rituksimabas labai specifiškas B ląstelių CD20 antigenui. Toksiškumo cynomolgus beždžionėms tyrimo duomenimis, kitokio poveikio nepastebėta, išskyrus tą farmakologinį poveikį, kurio tikėtasi, – B ląstelių skaičiaus sumažėjimą periferiniame kraujyje ir limfiniame audinyje.

Atlikta toksinio poveikio cynomolgus beždžionių raidai tyrimų, skiriant iki 100 mg/kg kūno svorio dozes (vaistinio preparato skirta 20–50 nėštumo dienomis); jokio rituksimabo toksinio poveikio vaisiams nenustatyta. Tačiau pastebėtas nuo dozės priklausomas farmakologinis B ląstelių skaičiaus sumažėjimas vaisių limfoidiniuose organuose, kuris išliko po gimimo; kartu buvo sumažėjusi naujagimių gyvūnų IgG koncentracija. Šių gyvūnų B ląstelių skaičius sunormalėjo per 6 mėnesius po gimimo ir netrikdė reakcijos į imunizaciją.

Įprastų tyrimų mutageniniam poveikiui įvertinti neatlikta, kadangi tokie tyrimai šiai molekulei nėra aktualūs. Ilgalaikių gyvūnų tyrimų siekiant nustatyti, ar rituksimabas pasižymi kancerogeniškumu, neatlikta.

Specifinių tyrimų, siekiant nustatyti rituksimabo poveikį vaisingumui, neatlikta. Apskritai, su cynomolgus beždžionėmis atliktų toksinio poveikio tyrimų metu, žalingo poveikio patinų ar patelių reprodukcijos organams nenustatyta.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Natrio citratas

Polisorbatas 80

Natrio chloridas

Natrio hidroksidas

Vandenilio chloridas

Injekcinis vanduo

6.2 Nesuderinamumas

MabThera nesuderinamumo su polivinilchlorido ar polietileno maišeliais arba infuzijos sistemomis nepastebėta.

6.3 Tinkamumo laikas

Neatidaryto flakono 30 mėnesių.

Praskiesto vaistinio preparato

Paruoštas MabThera infuzijos tirpalas 2 °C – 8 °C temperatūroje fiziškai ir chemiškai stabilus 24 valandas, o kambario temperatūroje – 12 valandų.

Mikrobiologiniu požiūriu, paruoštas infuzinis tirpalas turi būti suvartotas nedelsiant. Jeigu jis iš karto nesuvartojamas, už paruošto tirpalo laikymo trukmę ir sąlygas iki vartojimo atsako vartotojas; 2 °C – 8 °C tempertatūroje paprastai turėtų būti laikoma ne ilgiau kaip 24 valandas, jei skiedžiama kontroliuojamomis ir patvirtintomis aseptikos sąlygomis.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Buteliukus laikyti šaldytuve (2 °C – 8 °C) išorinėje pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

Praskiesto vaistinio preparato laikymo sąlygos nurodytos 6.3 skyriuje.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Skaidrūs I tipo stiklo flakonai, užkimšti butilo gumos kamščiais, kuriuose 50 ml tirpalo yra 500 mg rituksimabo. Pakuotėje – 1 flakonas.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

MabThera yra steriliuose nepirogeniniuose vienkartinio vartojimo flakonuose be konservanto.

Aseptinėmis sąlygomis įtraukite reikiamą MabThera kiekį į infuzijos maišelį, kuriame yra sterilaus nepirogeniško natrio chlorido 9 mg/ml (0,9%) injekcinio tirpalo arba 5% vandeninio D gliukozės tirpalo; praskiesto rituksimabo koncentracija turi būti 1–4 mg/ml. Tirpalui sumaišyti atsargiai (kad neputotų) apverskite maišelį. Būtina imtis priemonių, kad tirpalas liktų sterilus. Kadangi tirpale nėra antimikrobinio konservanto ar bakteriostatinių medžiagų, reikia laikytis aseptikos. Parenteraliai vartoti paruoštą vaistinį preparatą reikia apžiūrėti, ar nėra nuosėdų, ar nepakitusi jo spalva.

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7. REGISTRUOTOJAS

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Jungtinė Karalystė

8. REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS

EU/1/98/067/002

9. REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 1998 m. birželio 2 d.

Paskutinio perregistravimo data 2008 m. birželio 2 d.

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

MabThera 1 400 mg tirpalas poodinei injekcijai

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekviename ml yra 120 mg rituksimabo.

Kiekviename flakone yra 1 400 mg/11,7 ml rituksimabo.

Rituksimabas yra genų inžinerijos būdu pagamintas chimerinis pelės ir žmogaus monokloninių antikūnų preparatas; tai – glikozilintas imunoglobulinas, kurį sudaro žmogaus IgG1 pastoviųjų sričių ir pelės lengvųjų bei sunkiųjų grandinių kintamųjų sričių sekos. Antikūnai gaminami žinduolių (kininių žiurkėnų kiaušidžių) ląstelių suspensijos kultūroje ir gryninami afininės bei jonų mainų chromatografijos metodais, įtraukiant specifinį virusų inaktyvinimą ir šalinimą.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Injekcinis tirpalas.

Skaidrus ar opalinis, bespalvis ar gelsvas skystis.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

MabThera skirtas gydyti suaugusiems asmenims, sergantiems ne Hodžkino limfoma (NHL).

MabThera vartojamas negydytai III–IV stadijos folikulinei limfomai gydyti kartu su chemoterapija.

MabThera vartojamas palaikomajam folikulinės limfomos gydymui pacientams, kurių indukcinė terapija buvo veiksminga.

MabThera taip pat vartojamas CD20 teigiamai difuzinei didelių B ląstelių ne Hodžkino limfomai gydyti kartu su CHOP (ciklofosfamido, doksorubicino, vinkristino, prednizolono) chemoterapija.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

MabThera turi būti skiriamas atidžiai prižiūrint patyrusiam sveikatos priežiūros specialistui tokioje patalpoje, kurioje yra visos gaivinimo priemonės neatidėliotinai pagalbai teikti (žr. 4.4 skyrių).

Prieš kiekvieną MabThera vartojimą būtina visada skirti premedikaciją, susidedančią iš antipiretiko ir antihistamininio vaistinio preparato (pvz., paracetamolio ir difenhidramino).

Reikia apsvarstyti premedikacijos gliukokortikoidais poreikį tais atvejais, kai ne Hodžkino limfoma sergantiems pacientams gydyti MabThera nėra skiriamas kartu su chemoterapija, kurios sudėtyje yra ir gliukokortikoidų.

Dozavimas

Rekomenduojama MabThera po oda leidžiamos farmacinės formos dozė, kuri švirkščiama poodinės injekcijos būdu suaugusiems pacientams, yra fiksuota 1 400 mg dozė, nepriklausomai nuo paciento kūno paviršiaus ploto.

Prieš pradedant vartoti MabThera poodines injekcijas, visais atvejais visiems pacientams būtina skirti visą MabThera intraveninės infuzijos dozę, naudojant į veną leidžiamą MabThera farmacinę formą (žr. 4.4 skyrių).

Jeigu iki pakeičiant vaistinio preparato farmacines formas pacientams nepavyko suvartoti visos MabThera intraveninės infuzijos dozės, šiems pacientams reikia toliau tęsti kitus gydymo kursus į veną leidžiama MabThera farmacine forma, kol bus sėkmingai suvartota visa į veną leidžiama vaistinio preparato dozė.

Todėl vaistinį preparatą pakeisti į po oda leidžiamą MabThera farmacinę formą bus galima tik nuo antrojo ar tolesnio gydymo kurso.

Svarbu patikrinti vaistinio preparato ženklinimą ir įsitikinti, kad pacientui ketinama skirti tinkamus gydytojo paskirtus farmacinę formą (leidžiamą į veną arba po oda) ir stiprumą.

MabThera po oda leidžiama farmacinė forma nėra sukurta leisti į veną, todėl jos galima leisti tik po oda. 1 400 mg stiprumo vaistinis preparatas skirtas leisti po oda tik ne Hodžkino limfoma (NHL) sergantiems pacientams.

Folikulinė ne Hodžkino limfoma

Sudėtinė terapija

Rekomenduojama MabThera, vartojamo kartu su chemoterapija indukciniam gydymui, dozė anksčiau negydyta ar recidyvuojančia bei atsparia folikuline limfoma sergantiems pacientams gydyti yra tokia: pirmajam gydymo ciklui skiriama 375 mg/m2 kūno paviršiaus ploto į veną leidžiamos MabThera farmacinės formos dozė, vėliau kitiems gydymo ciklams skiriama fiksuota 1 400 mg po oda leidžiamos MabThera farmacinės formos dozė iš viso iki 8 ciklų.

MabThera reikia skirti pirmąją kiekvieno chemoterapijos ciklo dieną, jei reikia, po gliukokortikoidų, įeinančių į chemoterapijos derinį, vartojimo.

Palaikomasis gydymas

Anksčiau negydyta folikulinė limfoma

Jei anksčiau negydytos folikulinės limfomos indukcinė terapija buvo veiksminga, rekomenduojama po oda leidžiamos MabThera farmacinės formos dozė palaikomajam gydymui yra tokia:

po 1 400 mg kartą kas 2 mėnesius (pradedant nuo dviejų mėnesių po paskutinės indukcinio gydymo dozės), skiriant iki ligos progresavimo arba ne ilgiau kaip dvejus metus.

Recidyvuojanti arba atspari folikulinė limfoma

Jei recidyvuojančios ar atsparios folikulinės limfomos indukcinė terapija buvo veiksminga, rekomenduojama po oda leidžiamos MabThera farmacinės formos dozė palaikomajam gydymui yra tokia:

po 1 400 mg kartą kas 3 mėnesius (pradedant nuo trijų mėnesių po paskutinės indukcinio gydymo dozės), skiriant iki ligos progresavimo arba ne ilgiau kaip dvejus metus.

Difuzinė didelių B ląstelių ne Hodžkino limfoma

MabThera turi būti vartojamas kartu su CHOP chemoterapija. Rekomenduojamoji dozė yra tokia: pirmajam gydymo ciklui skiriama 375 mg/m2 kūno paviršiaus ploto į veną leidžiamos MabThera farmacinės formos dozė, vėliau kitiems gydymo ciklams skiriama fiksuota 1 400 mg po oda leidžiamos MabThera farmacinės formos dozė kartą per savaitę; iš viso skiriami 8 ciklai.

MabThera skiriamas pirmąją kiekvieno chemoterapijos ciklo dieną po gliukokortikoido, įeinančio į CHOP sudėtį, infuzijos.

MabThera, skiriamo kartu su kitais chemoterapijos būdais, veiksmingumas ir saugumas difuzine didelių B ląstelių ne Hodžkino limfoma sergantiems pacientams gydyti neištirti.

Dozės koregavimas gydymo metu

MabThera dozės mažinti nerekomenduojama. Jei MabThera vartojamas kartu su chemoterapija, reikia įprastiniu būdu mažinti chemoterapinių vaistinių preparatų dozes (žr. 4.8 skyrių).

Specialios pacientų grupės

Vaikų populiacija

MabThera saugumas ir veiksmingumas jaunesniems kaip 18 metų vaikams neištirti. Duomenų nėra.

Senyviems asmenims

Senyviems pacientams (vyresniems kaip 65 metų) dozės keisti nereikia.

Vartojimo metodas

Poodinės injekcijos

MabThera 1400 mg po oda leidžiamą farmacinę formą reikia skirti tik poodinės injekcijos būdu, vaistinį preparatą suleidžiant per maždaug 5 minutes. Siekiant išvengti adatos užsikimšimo, hipoderminę injekcinę adatą būtina pritvirtinti prie švirkšto tik prieš pat injekcijos atlikimą. MabThera po oda leidžiamą farmacinę formą reikia sušvirkšti po oda pilvo srityje, vaistinio preparato niekada negalima švirkšti tose srityse, kurių oda paraudusi, sumušta, jautri ar sukietėjusi, arba ten, kur yra apgamų ar randų.

Nėra duomenų apie vaistinio preparato švirkštimą kitose organizmo srityse, todėl vaistinį preparatą reikia leisti tik po oda pilvo srityje.

Gydymo kurso MabThera po oda leidžiama farmacine forma metu kitų po oda vartojamų vaistinių preparatų rekomenduojama geriau skirti kitose organizmo srityse.

Jeigu injekcija laikinai nutraukiama, ją galima toliau tęsti toje pat srityje arba prireikus vaistinį preparatą galima sušvirkšti kitoje vietoje.

Skyrimas intraveninės infuzijos būdu

Informacija apie dozavimo nurodymus ir vartojimo metodą pateikiama MabThera100 mg ir 500 mg koncentrato infuziniam tirpalui preparato charakteristikų santraukoje (PCS).

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai medžiagai, pelių baltymams, hialuronidazei arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Aktyvios, sunkios infekcijos (žr. 4.4 skyrių).

Sunki imuniteto slopinimo būklė.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Siekiant pagerinti biologinio vaistinio preparato atsekamumą, paciento medicininiuose dokumentuose reikia aiškiai įrašyti prekinį paskirto preparato pavadinimą ir serijos numerį.

4.4 skyriuje pateikiama informacija susijusi su MabThera po oda leidžiamos farmacinės formos vartojimu patvirtintoms indikacijoms „Ne Hodžkino limfomos gydymas“ (1 400 mg stiprumui) ir „Lėtinės limfocitinės leukemijos gydymas“ (1 600 mg stiprumui). Su kitomis vaistinio preparato vartojimo indikacijomis susijusios informacijos ieškokite MabThera į veną leidžiamai farmacinei formai skirtoje PCS.

Po oda leidžiamos MabThera formos nerekomenduojama skirti monoterapija pacientams, sergantiems III–IV stadijos folikuline limfoma, atsparia chemoterapijai arba antrą ar daugiau kartų pasikartojusia po chemoterapijos, kadangi kartą per savaitę skiriamo po oda vaistinio preparato saugumas nenustatytas.

Progresuojančioji daugiažidininė leukoencefalopatija

MabThera vartojimas gali būti susijęs su padidėjusia progresuojančiosios daugiažidininės leukoencefalopatijos (PDL) pasireiškimo rizika. Pacientus reikia reguliariai stebėti, ar neatsiranda kokių nors naujų simptomų, taip pat ar neryškėja neurologiniai simptomai ar požymiai, kurie galėtų kelti PDL įtarimą. Jeigu PDL įtariama, gydymą MabThera reikia sustabdyti, kol PDL bus paneigta. Gydytojas praktikas turi vertinti paciento būklę, kad galėtų nustatyti, ar simptomai rodo nervų sistemos disfunkciją; jeigu taip, – ar šie simptomai gali būti būdingi PDL. Atsižvelgiant į klinikinę būklę, gali būti reikalinga neurologo konsultacija.

Jeigu yra bet kokių abejonių, gali reikėti papildomų tyrimų, įskaitant MRT (geriau su kontrastu), JC (John Cunningham) viruso DNR tyrimą smegenų skystyje ir kartotinį neurologinės būklės įvertinimą.

Gydytojai turi būti ypač budrūs tų PDL simptomų atžvilgiu, kurių pacientai gali nepastebėti (pvz., pažinimo, nervų sistemos ar psichikos sutrikimų simptomai). Pacientams taip pat reikia patarti apie savo gydymą informuoti partnerį ar globėjus, kadangi jie gali pastebėti simptomus, kurių patys pacientai nepastebi.

Pacientui susirgus PDL, gydymą MabThera būtina nutraukti visam laikui.

PDL sergančių pacientų, kurių imunitetas nuslopintas, imuninei sistemai sunormalėjus, pastebėtas būklės stabilizavimasis arba pagerėjimas. Kol kas nežinoma, ar anksti nustačius PDL ir nutraukus gydymą MabThera, būklė gali panašiai stabilizuotis ar pagerėti.

Su infuzija ar vaistinio preparato vartojimu susijusios reakcijos

Vartojant MabThera gali pasireikšti su infuzija ar vaistinio preparato skyrimu susijusių reakcijų, kurias gali sukelti citokinų ir (arba) kitų cheminių mediatorių išsilaisvinimas. Citokinų išsiskyrimo sindromo požymiai kliniškai gali būti neatskiriami nuo ūminės padidėjusio jautrumo reakcijos.

Šio tipo reakcijos, įskaitant citokinų išsiskyrimo sindromą, naviko irimo sindromą ir anafilaksines ar padidėjusio jautrumo reakcijas, aprašomos toliau. Jų pasireiškimas nėra specifiškai susijęs su MabThera vartojimo metodu, ir jų gali būti stebima vartojant abiejų vaistinio preparato farmacinių formų.

MabThera į veną leidžiamai farmacinei formai patekus į rinką, gauta pranešimų apie sunkias mirtį lėmusias su infuzija susijusias reakcijas, kurių pasireiškimo pradžia buvo nuo 30 minučių iki

2 valandų po pirmosios MabThera intraveninės infuzijos skyrimo pradžios. Šios reakcijos pasireiškė kaip plaučių funkcijos sutrikimai, o kai kuriais atvejais kaip greitas naviko irimas ir kiti naviko irimo sindromui būdingi požymiai, be to dar karščiavimas, šaltkrėtis, drebulys, hipotenzija, dilgėlinė, angioneurozinė edema ir kitų simptomų (žr. 4.8 skyrių).

Sunkus citokinų išsiskyrimo sindromas pasireiškia sunkiu dusuliu, dažnai ir bronchų spazmu bei hipoksija kartu su karščiavimu, šaltkrėčiu, drebuliu, dilgėline ir angioneurozine edema. Šis sindromas gali būti susijęs su kai kuriais naviko irimo sindromo požymiais, pavyzdžiui, hiperurikemija, hiperkalemija, hipokalcemija, hiperfosfatemija, ūminiu inkstų nepakankamumu, padidėjusia laktatdehidrogenazės (LDH) aktyvumu; dėl to gali pasireikšti ūminis kvėpavimo nepakankamumas ir ištikti mirtis. Ūminis kvėpavimo nepakankamumas gali būti susijęs su plaučių intersticine infiltracija arba edema, matomomis krūtinės rentgenogramoje. Sindromas dažnai pasireiškia per vieną ar dvi valandas nuo pirmosios infuzijos pradžios. Pacientų, kuriems yra buvęs plaučių nepakankamumas arba navikas infiltruoja plaučius, ligos baigtis gali būti blogesnė, todėl juos reikia gydyti ypač atsargiai. Pasireiškus sunkiam citokinų išsiskyrimo sindromui reikia nedelsiant nutraukti infuziją (žr. 4.2 skyrių) ir pradėti intensyviai gydyti simptomus mažinančiomis priemonėmis. Kadangi po pradinio klinikinių simptomų sumažėjimo paciento būklė vėl gali pablogėti, jį reikia atidžiai stebėti, kol naviko irimo sindromo ir plaučių infiltracijos požymiai praeis arba bus paneigti. Jei požymiams ir simptomams visiškai išnykus pacientas gydomas toliau, sunkus citokinų išsiskyrimo sindromas vėl pasikartoja retai.

Pacientus, kurių navikas labai išplitęs arba kurių kraujyje cirkuliuoja daug (≥ 25 × 109/l) piktybinių ląstelių ir kuriems gali būti didesnis ypač sunkaus citokinų išsiskyrimo sindromo pavojus, reikia gydyti nepaprastai atsargiai. Atliekant pirmąją infuziją šių pacientų būklę būtina labai atidžiai stebėti. Reikia apsvarstyti, ar šiems pacientams tikslinga sumažinti pirmosios infuzijos greitį arba dozę padalyti ir sulašinti per dvi dienas pirmo ciklo metu ir visų vėlesnių ciklų metu, jei limfocitų kiekis tebėra >25 × 109/l.

Leidžiant pacientams į veną baltymų pasitaiko anafilaksijos ir kitokių padidėjusio jautrumo reakcijų. Skirtingai nuo citokinų išsiskyrimo sindromo, tikroji padidėjusio jautrumo reakcija paprastai įvyksta per keletą minučių nuo infuzijos pradžios. Skiriant MabThera ir pasireiškus alerginei reakcijai, reikia turėti paruoštų vaistinių preparatų, kurių gali nedelsiant prireikti padidėjusio jautrumo reakcijai gydyti, pavyzdžiui, epinefrino (adrenalino), antihistamininių vaistinių preparatų ir gliukokortikoidų. Kliniškai anafilaksijos reakcija gali pasireikšti panašiai kaip citokinų išsiskyrimo sindromas (aprašytas pirmiau). Padidėjusio jautrumo reakcija pasitaiko rečiau negu reakcija į citokinų išsiskyrimą.

Kitos reakcijos, apie kurias gauta keletas pranešimų, buvo miokardo infarktas, prieširdžių virpėjimas, plaučių edema ir ūminė laikina trombocitopenija.

Kadangi vartojant MabThera gali pasireikšti hipotenzija, gali būti tikslinga prieš 12 valandų iki MabThera vartojimo nutraukti gydymą antihipertenziniais vaistais.

Bet kokia su infuzija susijusi nepageidaujama reakcija pastebėta 77 % MabThera į veną leidžiamos farmacinės formos vartojusių pacientų (įskaitant citokinų išsiskyrimo sindromą, susijusį su hipotenzija ir bronchų spazmu, nustatomą 10 % pacientų) (žr. 4.8 skyrių). Nutraukus MabThera infuziją ir gydant temperatūrą mažinančiais, antihistamininiais vaistiniais preparatais, kartais deguonimi, leidžiant į veną natrio chlorido tirpalo ar bronchus plečiančių vaistinių preparatų, o jei reikia – gliukokortikoidų, nepageidaujamos reakcijos simptomai paprastai išnyksta. Žiūrėkite pirmiau pateiktus citokinų išsiskyrimo sindromo požymius, būdingus ir sunkioms reakcijoms.

Su vaistinio preparato vartojimu susijusių reakcijų pastebėta iki 50 % klinikinių tyrimų metu MabThera po oda leidžiamos farmacinės formos vartojusių pacientų. Per 24 valandas nuo poodinės injekcijos pasireiškusios reakcijos daugiausia buvo niežtinčioji eritema, bėrimas ir injekcijos vietos reakcijos, pavyzdžiui, skausmas, patinimas ir paraudimas; šios reakcijos paprastai buvo nesunkios ar vidutinio sunkumo (1–ojo ar 2–ojo sunkumo laipsnių) bei laikinos.

Klinikinių tyrimų metu MabThera po oda leidžiamos farmacinės formos vartojusiems pacientams vietinės odos reakcijos pasireiškė labai dažnai. Jų simptomais buvo skausmas, patinimas, sukietėjimas, kraujosruva, eritema, niežėjimas ir bėrimas (žr. 4.8 skyrių). Kai kurios vietinės odos reakcijos pasireiškė praėjus daugiau kaip 24 valandoms nuo MabThera poodinės injekcijos. Dauguma vietinių po MabThera po oda leidžiamos farmacinės formos vartojimo pasireiškusių odos reakcijų buvo nesunkios ar vidutinio sunkumo ir išnyko be jokio specifinio gydymo.

Prieš pradedant vartoti MabThera poodines injekcijas, visais atvejais visiems pacientams būtina skirti visą MabThera intraveninės infuzijos dozę, naudojant į veną leidžiamą MabThera farmacinę formą. Didžiausia rizika pasireikšti su vaistinio preparato vartojimu susijusioms reakcijoms paprastai yra pirmojo gydymo ciklo metu. Gydymą pradedant MabThera intravenine infuzija, bus galima geriau valdyti su vaistinio preparato vartojimu susijusias reakcijas, pvz., lėtinant infuzijos greitį ar nutraukiant vaistinio preparato intraveninę infuziją.

Jeigu iki pakeičiant vaistinio preparato farmacines formas pacientams nepavyko suvartoti visos MabThera intraveninės infuzijos dozės, šiems pacientams reikia toliau tęsti kitus gydymo kursus į veną leidžiama MabThera farmacine forma, kol bus sėkmingai suvartota visa į veną leidžiama vaistinio preparato dozė. Todėl vaistinį preparatą pakeisti į po oda leidžiamą MabThera farmacinę formą bus galima tik nuo antrojo ar tolesnio gydymo kurso.

Kaip ir skiriant intraveninę infuziją, po oda leidžiama MabThera farmacinė forma turi būti skiriama tokioje patalpoje, kurioje yra visos gaivinimo priemonės neatidėliotinai pagalbai teikti, bei atidžiai prižiūrint patyrusiam sveikatos priežiūros specialistui. Prieš kiekvieną MabThera poodinę injekciją būtina visada skirti premedikaciją, susidedančią iš analgetiko/ antipiretiko ir antihistamininio vaistinio preparato. Reikia taip pat apsvarstyti premedikacijos gliukokortikoidais poreikį.

Pacientų būklę reikia stebėti mažiausiai 15 minučių po MabThera suleidimo po oda. Gali būti tikslingas ir ilgesnės trukmės stebėjimas pacientams, kuriems yra didesnė padidėjusio jautrumo reakcijų pasireiškimo rizika.

Pacientams reikia nurodyti, kad nedelsdami kreiptųsi į gydytoją, jeigu bet kuriuo metu nuo vaistinio preparato vartojimo pasireikštų sunkiai padidėjusio jautrumo reakcijai ar citokinų išsiskyrimo sindromui būdingų simptomų.

Širdies sutrikimai

MabThera gydomiems pacientams pasitaiko krūtinės angina, širdies aritmija (pavyzdžiui, prieširdžių plazdėjimas ar virpėjimas), širdies nepakankamumas ir (arba) miokardo infarktas, todėl pacientų, sergančių širdies liga ir (arba) gydomų kardiotoksiniais chemoterapiniais vaistiniais preparatais, būklę reikia atidžiai stebėti.

Toksinis poveikis kraujui

Nors MabThera, vartojamas vienas, neslopina kaulų čiulpų, reikia būti atsargiems gydant pacientus, kurių neutrofilų skaičius yra < 1,5 × 109/l ir (arba) trombocitų skaičius yra < 75 × 109/l, nes tokių pacientų gydymo patirtis nedidelė. MabThera į veną leidžiamos farmacinės formos buvo skirta

21 pacientui, kuriam buvo atliktas autologinis kaulų čiulpų persodinimas, ir kitokių rizikos grupių pacientams, kuriems galėjo būti susilpnėjusi kaulų čiulpų funkcija, tačiau mielotoksinio poveikio vaistinis preparatas nesukėlė.

Gydant MabThera reikia reguliariai atlikti išsamų kraujo tyrimą, įskaitant neutrofilų ir trombocitų skaičiaus nustatymą.

Infekcijos

Gydant MabThera gali pasireikšti sunkios infekcijos, įskaitant mirtinas (žr. 4.8 skyrių). MabThera neturi būti skiriamas pacientams, sergantiems aktyvia, sunkia infekcija (pvz., tuberkulioze, sepsiu ir oportunistinėmis infekcijomis, žr. 4.3 skyrių).

Gydytojai turi būti atsargūs svarstydami MabThera skyrimą pacientams, kurie sirgo besikartojančiomis ar lėtinėmis infekcijomis arba kurie serga gretutinėmis ligomis, galinčiomis skatinti sunkių infekcijų pasireiškimą (žr. 4.8 skyrių).

Gauta pranešimų apie hepatito B suaktyvėjimą pacientams gydant į veną leidžiama MabThera farmacine forma, įskaitant pranešimus apie žaibinį hepatitą, pasibaigusį mirtimi. Dauguma šių pacientų taip pat buvo gydomi citotoksiniais chemoterapiniais vaistiniais preparatais. Prieš pradedant gydymą MabThera visiems pacientams turi būti atliktas hepatito B viruso (HBV) nustatymo tyrimas. Pacientams turi būti nustatyti bent HBsAg ir HBcAb rodikliai. Be šių tyrimų gali būti nustatomi ir kiti reikalingi žymenys, laikantis vietinių gairių. Aktyvia hepatito B infekcija sergantiems pacientams gydymo MabThera skirti negalima. Pacientai, kuriems nustatyta teigiamų hepatito B serologinių tyrimų rodiklių (arba HBsAg, arba HBcAb), prieš pradėdami gydymą turi pasikonsultuoti su kepenų ligų specialistais; šių pacientų būklę reikia stebėti bei juos gydyti laikantis vietinių gydymo standartų, siekiant apsaugoti nuo hepatito B atsinaujinimo.

Gauta pranešimų apie labai retus progresuojančiosios daugiažidininės leukoencefalopatijos (PDL) atvejus vartojant MabThera į veną leidžiamos farmacinės formos po registracijos ne Hodžkino limfoma (NHL) sergantiems pacientams gydyti (žr. 4.8 skyrių). Dauguma pacientų buvo gydomi rituksimabu kartu su chemoterapija arba tai buvo vienas iš gydymo komponentų po kamieninių kraujodaros ląstelių persodinimo.

Imunizacija

Skiepijimo gyvosiomis vakcinomis nuo virusų saugumas NHL sergantiems pacientams po gydymo MabThera netirtas, todėl jų vakcinuoti gyvosiomis vakcinomis nuo virusų nerekomenduojama. MabThera gydytus pacientus galima skiepyti negyvosiomis vakcinomis, tačiau atsako dažnis į negyvąsias vakcinas gali būti mažesnis. Nerandomizuoto tyrimo duomenimis, recidyvuojančia nedidelio piktybiškumo laipsnio NHL sergančius pacientus, gydytus vien į veną leidžiama MabThera farmacine forma, paskiepijus stabligės atgaminamuoju antigenu, atsako dažnis buvo mažesnis, palyginus su sveikais negydytais kontroliniais asmenimis (atitinkamai 16 %, palyginus su 81 %), taip pat ir paskiepijus Keyhole Limpet hemocianino (KLH) neoantigenu (atitinkamai 4 %, palyginus su 69 %, vertinant pagal daugiau kaip dvigubą antikūnų titro padidėjimą).

Po gydymo MabThera vidutinis antikūnų titras prieš grupę antigenų (Streptococcus pneumoniae, gripo A, kiaulytės, raudonukės ir vėjaraupių) bent 6 mėnesius išliko toks pat, koks buvo iki gydymo.

Odos reakcijos

Gauta pranešimų apie pasireiškusias sunkias odos reakcijas, pavyzdžiui, toksinę epidermio nekrolizę (Lajelio (Lyell) sindromą) ir Stivenso–Džonsono (Stevens–Johnson) sindromą, kai kurios iš šių reakcijų lėmė pacientų mirtį (žr. 4.8 skyrių). Tokio reiškinio atveju, kai įtariamas priežastinis ryšys su MabThera vartojimu, gydymą reikia visam laikui nutraukti.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Kol kas yra mažai duomenų apie galimą vaistinių preparatų sąveiką su MabThera.

MabThera vartojimas neturėjo poveikio kartu vartojamų fludarabino ar ciklofosfamido farmakokinetikai organizme. Be to, neaptikta jokio matomo fluradabino ir ciklofosfamido poveikio MabThera farmakokinetikai.

Jei paciento organizme yra antikūnų prieš pelių baltymą arba žmogaus antichimerinių antikūnų (HAMA/HACA), gali pasireikšti alergija arba padidėjusio jautrumo reakcija vartojant diagnostikai arba gydymui skirtus kitus monokloninius antikūnus.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vyrų ir moterų kontracepcija

Kadangi rituksimabo ilgai lieka organizme tų pacientų, kurių B ląstelių skaičius sumažėjęs, vaisingos moterys turi naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą gydymo MabThera metu ir paskui bent

12 mėnesių po jo.

Nėštumas

Yra žinoma, kad IgG imunoglobulinai prasiskverbia per placentos barjerą.

Klinikinių tyrimų metu nebuvo tirtas B ląstelių kiekis naujagimių organizmuose po jų motinų gydymo MabThera. Nėščių moterų tinkamai atliktų ir gerai kontroliuotų tyrimų duomenų nėra, tačiau esama pranešimų, kad kai kuriems nėštumo metu MabThera gydytų moterų kūdikiams pasireiškė laikinas

B ląstelių kiekio sumažėjimas ir limfocitopenija. Panašus poveikis stebėtas ir su gyvūnais atliktų tyrimų metu (žr. 5.3 skyrių). Dėl to MabThera nėščiosioms skirti negalima, nebent galima gydymo nauda būtų didesnė už galimą pavojų.

Žindymas

Nežinoma, ar rituksimabo išsiskiria į motinos pieną. Kadangi moters IgG išsiskiria su pienu, be to, rituksimabo aptikta žindančių beždžionių piene, gydymo MabThera metu ir paskui 12 mėnesių po gydymo kūdikio žindyti negalima.

Vaisingumas

Su gyvūnais atlikti tyrimai žalingo rituksimabo arba rekombinantinės žmogaus hialuronidazės (rHuPH20) poveikio reprodukciniams organams neparodė.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

MabThera poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta, tačiau farmakologinės savybės ir iki šiol pastebėtos nepageidaujamos reakcijos rodytų, kad MabThera gebėjimo vairuoti ir valdyti mechanizmus neveikia arba veikia nereikšmingai.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Šiame skyriuje pateikiama informacija susijusi su MabThera vartojimu onkologijos srityje. Informacija apie vaistinio preparato vartojimą autoimuninių būklių gydymui pateikiama MabThera į veną leidžiamai farmacinei formai skirtoje PCS.

Saugumo savybių santrauka

Vaistinio preparato kūrimo programos metu po oda leidžiamos MabThera farmacinės formos saugumo savybės buvo panašios į intraveninės farmacinės formos saugumo savybes, išskyrus vietinių odos reakcijų pasireiškimą. Po oda leidžiamos MabThera farmacinės formos vartojusiems pacientams vietinių odos reakcijų, įskaitant injekcijos vietos reakcijas, pasireiškė labai dažnai. III fazės SABRINA (BO22334) klinikinio tyrimo metu vietinių odos reakcijų pastebėta iki 20 % pacientų, kuriems buvo skirta po oda leidžiamos MabThera farmacinės formos. Dažniausios vietinės odos reakcijos po oda leidžiamos MabThera farmacinės formos vartojusiųjų grupėje buvo injekcijos vietos eritema (13 %), injekcijos vietos skausmas (7 %) ir injekcijos vietos edema (4 %). Po vaistinio preparato leidimo po oda pasireiškę reiškiniai buvo lengvi ar vidutinio sunkumo, išskyrus vieną pacientą, kuriam po pirmosios MabThera injekcijos po oda (2–ojo ciklo metu) nustatyta 3–iojo sunkumo laipsnio vietinė odos reakcija (injekcijos vietos bėrimas). Bet kurio sunkumo laipsnio vietinių odos reakcijų po oda leidžiamos MabThera farmacinės formos vartojusiųjų grupėje dažniausiai pasireiškė pirmojo po oda

leidžiamo vaistinio preparato vartojimo ciklo (2–ojo ciklo) metu, rečiau antrojo po oda leidžiamo vaistinio preparato vartojimo ciklo metu ir vėliau jų dažnis dar retėjo.

Nepageidaujamos reakcijos, pasireiškusios vartojant po oda leidžiamos MabThera farmacinės formos

Ūminių su po oda leidžiamos MabThera farmacinės formos vartojimu susijusių reakcijų pasireiškimo rizika buvo tirta atlikus du atvirus klinikinius tyrimus, kuriuose dalyvavo folikuline limfoma sirgę ir vaistinio preparato indukciniam ir palaikomajam gydymui (SABRINA/BO22334) bei tik palaikomajam gydymui (SparkThera/BP22333) vartoję pacientai. SABRINA tyrimo metu sunkių su vaistinio preparato vartojimu susijusių reakcijų (≥3–iojo sunkumo laipsnio) pasireiškė dviems po oda leidžiamos MabThera farmacinės formos vartojusiems pacientams (2 %). Šie reiškiniai buvo 3–iojo laipsnio injekcijos vietos bėrimas ir burnos sausmė. SparkThera tyrimo metu sunkių su vaistinio preparato vartojimu susijusių reakcijų nepastebėta.

Nepageidaujamos reakcijos, pasireiškusios vartojant į veną leidžiamos MabThera farmacinės formos

Ne Hodžkino limfomos ir lėtinės limfocitinės leukemijos gydymo patirtis

Bendrasis ne Hodžkino limfomos ir lėtinės limfocitinės leukemijos gydymo MabThera saugumo pobūdis yra pagrįstas pacientų klinikinių tyrimų, taip pat stebėjimų po vaisto registracijos duomenimis. Šie pacientai buvo gydyti vien MabThera (vartotu indukciniam gydymui arba palaikomajam gydymui po indukcinio) arba kartu su chemoterapija.

Dažniausiai pastebėtos nepageidaujamos reakcijos į vaistą (NRV) gydant pacientus MabThera buvo su infuzija susijusios reakcijos, kurios daugumai pacientų pasireiškė atliekant pirmąją infuziją. Su infuzija susijusių simptomų dažnis žymiai mažėjo atliekant naujas infuzijas ir po aštuntosios MabThera dozės buvo mažesnis kaip 1 %.

Atliekant NHL sergančių pacientų klinikinius tyrimus, maždaug 30–55 % iš jų pasireiškė infekcija (daugiausia bakterinė ir virusinė), o atliekant LLL sergančių pacientų klinikinius tyrimus, infekcija pasireiškė 30–50 % pacientų.

Dažniausios sunkios reakcijos į vaistą, apie kurias gauta pranešimų arba kurios pastebėtos, buvo šios:

Reakcijos, susijusios su infuzija (įskaitant citokinų išsiskyrimo sindromą, naviko irimo sindromą); žr. 4.4 skyrių.

Infekcijos; žr. 4.4 skyrių.

Širdies ir kraujagyslių sutrikimai; žr. 4.4 skyrių.

Kitos sunkios NRV, apie kurias gauta pranešimų, buvo hepatito B suaktyvėjimas ir PDL (žr. 4.4 skyrių).

NRV dažnis, užregistruotas gydant vien MabThera arba derinant jį su chemoterapija, pateikiamas 1 lentelėje. Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis išvardytas mažėjančio sunkumo tvarka. Reiškinių dažnio apibūdinimai: labai dažni ( 1/10), dažni (nuo 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo 1/1000 iki < 1/100), reti (nuo 1/10 000 iki < 1/1000), labai reti (< 1/10 000) ir dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

NRV, kurios pasireiškė tik stebėjimo po vaisto registracijos laikotarpiu ir kai jų dažnio nebuvo galima nustatyti, pažymėtos „dažnis nežinomas“.

Nepageidaujamų reakcijų sąrašas lentelėje

1 lentelė. NRV, užregistruotos NHL ir LLL sergančių pacientų monoterapijos arba palaikomosios terapijos MabThera ar jo deriniu su chemoterapija klinikinių tyrimų arba stebėjimo po vaisto registracijos metu

Organų

Labai dažni

Dažni

Nedažni

Reti

Labai reti

Dažnis

sistemų klasė

 

 

 

 

 

nežinomas

Infekcijos ir

Bakterinės

Sepsis,

 

Sunki

 

 

infestacijos

infekcijos,

+pneumonija,

 

virusinė

 

 

 

virusinės

+febrilinė

 

infekcija2

 

 

 

infekcijos,

infekcija,

 

 

 

 

 

+bronchitas

+juostinė

 

 

 

 

 

 

pūslelinė,

 

 

 

 

 

 

+kvėpavimo takų

 

 

 

 

 

 

infekcija,

 

 

 

 

 

 

grybelinė

 

 

 

 

 

 

infekcija,

 

 

 

 

 

 

nežinomos

 

 

 

 

 

 

etiologijos

 

 

 

 

 

 

infekcija, +ūminis

 

 

 

 

 

 

bronchitas,

 

 

 

 

 

 

+sinusitas,

 

 

 

 

 

 

hepatitas B¹

 

 

 

 

Kraujo ir

Neutropenija,

Anemija,

Krešėjimo

 

Laikinas IgM

Vėlyva

limfinės

leukopenija,

trombocitopenija,

sutrikimai,

 

kiekio serume

neutropenija3

sistemos

+febrilinė

+pancitopenija,

aplazinė

 

padidėjimas3

 

sutrikimai

neutropenija,

granulocitopenija

anemija,

 

 

 

 

Trombocito-

 

hemolizinė

 

 

 

 

penija

 

anemija,

 

 

 

 

 

 

limfadenopatija

 

 

 

Imuninės

Reakcijos,

Padidėjęs

 

Anafilaksija

Naviko irimo

Su infuzija

sistemos

susijusios su

jautrumas

 

 

sindromas,

susijusi ūminė

sutrikimai

infuzija4,

 

 

 

citokinų

grįžtamoji

 

angioneuro-

 

 

 

išsiskyrimo

trombocito-

 

zinė edema

 

 

 

sindromas4,

penija4

 

 

 

 

 

seruminė liga

 

Metabolizmo

 

Hiperglikemija,

 

 

 

 

ir mitybos

 

svorio

 

 

 

 

sutrikimai

 

sumažėjimas,

 

 

 

 

 

 

periferinė edema,

 

 

 

 

 

 

veido edema,

 

 

 

 

 

 

padidėjęs LDH

 

 

 

 

 

 

kiekis,

 

 

 

 

 

 

hipokalcemija

 

 

 

 

Psichikos

 

 

Depresija,

 

 

 

sutrikimai

 

 

nervingumas

 

 

 

Nervų

 

Parestezija,

Iškreiptas

 

Periferinė

Galvos nervų

sistemos

 

hipestezija,

skonio jutimas

 

neuropatija,

neuropatija,

sutrikimai

 

sujaudinimas,

 

 

veidinio nervo

kitų jutimų

 

 

nemiga,

 

 

paralyžius5

sutrikimas5

 

 

kraujagyslių

 

 

 

 

 

 

išsiplėtimas,

 

 

 

 

 

 

svaigulys, nerimas

 

 

 

 

Akių

 

Sutrikęs ašarų

 

 

Sunkus regos

 

sutrikimai

 

išsiskyrimas,

 

 

sutrikimas5

 

 

 

konjunktyvitas

 

 

 

 

Organų

Labai dažni

Dažni

Nedažni

Reti

Labai reti

Dažnis

sistemų klasė

 

 

 

 

 

nežinomas

Ausų ir

 

Ūžesys, ausų

 

 

 

Klausos

labirintų

 

skausmas

 

 

 

sutrikimas5

sutrikimai

 

 

 

 

 

 

Širdies

 

+Miokardo

+Kairiojo

Sunkūs

Širdies

 

sutrikimai

 

infarktas4 ir 6,

skilvelio

širdies

nepakanka-

 

 

 

aritmija,

nepakankamum

sutriki-

mumas4 ir 6

 

 

 

+prieširdžių

as,

mai4 ir 6

 

 

 

 

virpėjimas,

+supraventrikuli

 

 

 

 

 

tachikardija,

nė tachikardija,

 

 

 

 

 

+širdies sutrikimas

+skilvelinė

 

 

 

 

 

 

tachikardija,

 

 

 

 

 

 

+stenokardija,

 

 

 

 

 

 

+miokardo

 

 

 

 

 

 

išemija,

 

 

 

 

 

 

bradikardija

 

 

 

Kraujagyslių

 

Hipertenzija,

 

 

Vaskulitas

 

sutrikimai

 

ortostatinė

 

 

(daugiausia

 

 

 

hipotenzija,

 

 

odos),

 

 

 

hipotenzija

 

 

leukocito-

 

 

 

 

 

 

klastinis

 

 

 

 

 

 

vaskulitas

 

Kvėpavimo

 

Bronchų

Astma,

Intersticinė

Kvėpavimo

Plaučių

sistemos,

 

spazmas4,

obliteruojantis

plaučių liga7

nepakanka-

infiltracija

krūtinės

 

kvėpavimo takų

bronchiolitas,

 

mumas4

 

ląstos ir

 

liga, krūtinės

plaučių

 

 

 

tarpuplaučio

 

skausmas,

sutrikimas,

 

 

 

sutrikimai

 

dusulys,

hipoksija

 

 

 

 

 

sustiprėjęs

 

 

 

 

 

 

kosulys, rinitas

 

 

 

 

Virškinimo

Pykinimas

Vėmimas,

Pilvo

 

Skrandžio ir

 

trakto

 

viduriavimas,

padidėjimas

 

žarnų

 

sutrikimai

 

pilvo skausmas,

 

 

perforacija7

 

 

 

disfagija,

 

 

 

 

 

 

stomatitas, vidurių

 

 

 

 

 

 

užkietėjimas,

 

 

 

 

 

 

dispepsija,

 

 

 

 

 

 

anoreksija, ryklės

 

 

 

 

 

 

dirginimas

 

 

 

 

Odos ir

Niežėjimas,

Dilgėlinė,

 

 

Sunkios

 

poodinio

išbėrimas,

prakaitavimas,

 

 

pūslinės odos

 

audinio

+plikimas

naktinis

 

 

reakcijos,

 

sutrikimai

 

prakaitavimas,

 

 

Stevens–

 

 

 

+odos sutrikimai

 

 

Johnson

 

 

 

 

 

 

sindromas,

 

 

 

 

 

 

toksinė

 

 

 

 

 

 

epidermio

 

 

 

 

 

 

nekrolizė

 

 

 

 

 

 

(Lyell

 

 

 

 

 

 

sindromas)7

 

Skeleto,

 

Hipertonija,

 

 

 

 

raumenų ir

 

mialgija,

 

 

 

 

jungiamojo

 

artralgija, nugaros

 

 

 

 

audinio

 

skausmas, kaklo

 

 

 

 

sutrikimai

 

skausmas,

 

 

 

 

 

 

skausmas

 

 

 

 

Inkstų ir

 

 

 

 

Inkstų

 

šlapimo takų

 

 

 

 

funkcijos

 

sutrikimai

 

 

 

 

nepakanka-

 

 

 

 

 

 

mumas4

 

Organų

Labai dažni

Dažni

Nedažni

Reti

Labai reti

Dažnis

sistemų klasė

 

 

 

 

 

nežinomas

Bendrieji

Karščiavimas,

Naviko skausmas,

Infuzijos vietos

 

 

 

sutrikimai ir

šaltkrėtis,

karščio pylimas,

skausmas

 

 

 

vartojimo

astenija,

negalavimas,

 

 

 

 

vietos

galvos

peršalimo

 

 

 

 

pažeidimai

skausmas

sindromas,

 

 

 

 

 

 

+nuovargis,

 

 

 

 

 

 

+drebulys,

 

 

 

 

 

 

+daugelio organų

 

 

 

 

 

 

nepakankamu-

 

 

 

 

 

 

mas4

 

 

 

 

Tyrimai

Sumažėjusi

 

 

 

 

 

 

IgG

 

 

 

 

 

 

koncentracija

 

 

 

 

 

Visų reiškinių nurodytas bet kurio sunkumo laipsnio reakcijų dažnis (nuo lengvų iki sunkių), išskyrus reiškinius, pažymėtus „+”, kurių dažnis nurodytas tik sunkaus laipsnio (≥ 3 laipsnio pagal Nacionalinio vėžio instituto (NVI) bendrojo toksiškumo kriterijus). Pateikiami tik didžiausi atliekant šiuos tyrimus pastebėti dažniai

1 įskaitant paūmėjimą ir pirmines infekcijas; dažnis remiantis R–FC programa recidyvuojančiai/atspariai LLL. 2 žr. taip pat infekcijos poskyrį toliau

3 žr. taip pat kraujo nepageidaujamų reakcijų poskyrį toliau

4 žr. taip pat su infuzija susijusių reakcijų poskyrį toliau. Gauta pranešimų apie retus mirties atvejus

5 galvos nervų neuropatijos požymiai ir simptomai. Pasireiškė įvairiu laiku, net po kelių mėnesių po gydymo MabThera pabaigos

6 pasitaikė daugiausia pacientams, kuriems jau anksčiau buvo širdies sutrikimų ir (arba) buvo atliekama kardiotoksinė chemoterapija, ir tai daugiausia buvo susiję su reakcija į infuziją

7 įskaitant mirtinus atvejus

Klinikinių tyrimų metu toliau išvardytos būklės buvo vertintos kaip nepageidaujami reiškiniai, tačiau jų dažnis MabThera gydytų asmenų grupėje buvo panašus arba mažesnis, palyginti su kontroline grupe; tai toksinis poveikis kraujui, neutropeninė infekcija, šlapimo takų infekcija, jutimo sutrikimai, karščiavimas.

Atliekant klinikinius tyrimus su į veną leidžiama MabThera farmacine forma, požymių ir simptomų, rodančių su infuzija susijusią reakciją, užregistruota daugiau kaip 50 % pacientų; jų daugiausia pastebėta atliekant pirmąją infuziją, paprastai – per pirmąsias dvi valandas. Tai daugiausia buvo karščiavimas, šalčio krėtimas ir drebulys. Kiti simptomai buvo kraujo priplūdimas į kaklą ir veidą, angioneurozinė edema, bronchų spazmas, vėmimas, pykinimas, dilgėlinė ar bėrimas, nuovargis, galvos skausmas, ryklės dirginimas, rinitas, niežulys, skausmas, tachikardija, hipertenzija, hipotenzija, dusulys, dispepsija, astenija ir naviko irimo sindromo požymiai. Sunkių su infuzija susijusių reakcijų (pvz., bronchų spazmo, kraujospūdžio sumažėjimo) pasitaikė iki 12 % atvejų. Papildomos reakcijos, užregistruotos kai kuriais atvejais, buvo miokardo infarktas, prieširdžių virpėjimas, plaučių pabrinkimas ir ūmi laikina trompocitopenija. Anksčiau buvusių širdies ligų, pavyzdžiui, krūtinės anginos, stazinio širdies nepakankamumo ar sunkių širdies sutrikimų (širdies nepakankamumo, miokardo infarkto, prieširdžių virpėjimo) paūmėjimas, plaučių pabrinkimas, daugelio organų nepakankamumas, naviko irimo sindromas, citokinų išsiskyrimo sindromas, inkstų funkcijos nepakankamumas ir kvėpavimo nepakankamumas pasitaikė rečiau arba jų dažnis liko nežinomas. Su infuzija susijusių simptomų dažnis ryškiai mažėjo intravenines infuzijas kartojant, ir aštuntojo gydymo MabThera (arba jo deriniu su kitais vaistiniais preparatais) ciklo metu pasireiškė <1 % pacientų.

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

Infekcijos

MabThera mažino B ląstelių skaičių maždaug 70–80 % pacientų, tačiau tik nedaugeliui jų tai buvo susiję su serumo imunoglobulinų koncentracijos sumažėjimu.

Atliekant atsitiktinių imčių tyrimą, MabThera gydytų pacientų grupėje ribota candida infekcija, taip pat juostinė pūslelinė užregistruotos dažniau. Sunkios infekcijos pastebėtos maždaug 4 % pacientų, kuriems taikyta MabThera monoterapija. Apskritai, didesnis infekcijų dažnis, įskaitant 3 ar 4 laipsnio infekcijas, dažniau užregistruotas iki 2 metų trukmės palaikomojo gydymo MabThera metu, palyginti su stebėjimu. Per 2 metų trukmės gydymo laikotarpį kumuliacinio toksinio poveikio infekcijų prasme nepastebėta. Tačiau gydant MabThera gauta pranešimų apie kitas sunkias naujas, suaktyvėjusias arba

paūmėjusias virusines infekcijas; kai kurios iš jų buvo mirtinos. Dauguma pacientų buvo gydomi MabThera kartu su chemoterapija arba kartu su kamieninių kraujo gamybos ląstelių persodinimu. Šių sunkių virusinių infekcijų sukėlėjų pavyzdžiai yra herpesvirusai (citomegalovirusas, vėjaraupių ir juostinės pūslelinės virusas bei paprastosios pūslelinės virusas), JC virusas (PDL) ir hepatito C virusas. Taip pat gauta pranešimų apie mirtinus PDL atvejus, kurie pasitaikė po ligos progresavimo ir kartotinio gydymo klinikinių tyrimų metų. Gauta pranešimų apie hepatito B suaktyvėjimo atvejus, daugiausia pacientams, gydytiems MabThera kartu su citotoksine chemoterapija. Gydant MabThera Kaposi sarkoma sergančius pacientus pasitaikė šios sarkomos progresavimo atvejų. Tai įvyko gydant ne pagal patvirtintas indikacijas, o dauguma šių pacientų buvo užsikrėtę ŽIV.

Hematologinės nepageidaujamos reakcijos

Atliekant 4 savaičių trukmės MabThera monoterapijos klinikinius tyrimus, hematologinių sutrikimų atsirado nedidelei pacientų daliai, šie sutrikimai dažniausiai buvo lengvi ir laikini. Ryški (3/4 laipsnio) neutropenija pasireiškė 4,2 %, anemija – 1,1 %, o trombocitopenija – 1,7 % pacientų. Iki 2 metų trukmės palaikomojo gydymo MabThera laikotarpiu šioje grupėje, palyginti su stebimąja, dažniau užregistruota leukopenija (3/4 laipsnio – atitinkamai 5 % ir 2 %) ir neutropenija (3/4 laipsnio – atitinkamai 10 % ir 4 %). Trombocitopenijos dažnis buvo mažas (3/4 laipsnio <1 %) ir tarp gydymo grupių nesiskyrė. Atliekant gydymo MabThera kartu su chemoterapija tyrimus, preparatų vartojimo metu šioje grupėje, palyginti su vien chemoterapija, dažniau užregistruota 3/4 laipsnio leukopenija (R– CHOP grupėje 88 %, o CHOP – 79 %), neutropenija (R–CVP grupėje 24 %, o CVP – 14 %; R–CHOP grupėje 97 %, o CHOP – 88 %). Tačiau gydymo MabThera ir chemoterapija grupėje didesnis neutropenijos dažnis nebuvo susijęs su didesniu infekcijų ir infestacijų dažniu, palyginti su vien chemoterapija gydytų pacientų grupe. Anemijos dažnio skirtumo nepastebėta. Gauta keletas pranešimų apie vėlyvą neutropeniją, pasireiškusią praėjus daugiau kaip keturioms savaitėms po paskutinės MabThera infuzijos.

Atliekant Waldenstromo makroglobulinemija sergančių pacientų gydymo MabThera tyrimus, gydymo pradžioje pastebėtas laikinas IgM kiekio serume padidėjimas, kuris galėjo būti susijęs su padidėjusiu klampumu ir nuo to priklausančiais simptomais. Laikinai padidėjusi IgM koncentracija dažniausiai per 4 mėnesius sumažėjo bent iki pradinio lygio.

Širdies ir kraujagyslių sistemos nepageidaujamos reakcijos

Atliekant gydymo vien MabThera klinikinius tyrimus, širdies ir kraujagyslių sistemos reakcijų užregistruota 18,8% pacientų; dažniausiai tai buvo hipotenzija ir hipertenzija. Infuzijos metu pasitaikė 3 ar 4 laipsnio aritmija (įskaitant skilvelinę ir supraventrikulinę tachikardiją) ir krūtinės angina. Palaikomojo gydymo laikotarpiu 3 ar 4 laipsnio širdies sutrikimų dažnis MabThera gydomų ir stebimų pacientų grupėse buvo panašus. Širdies reiškiniai buvo vertinti kaip sunkūs nepageidaujami reiškiniai (įskaitant prieširdžių virpėjimą, miokardo infarktą, kairiojo skilvelio nepakankamumą, miokardo išemiją) 3% MabThera gydomų ir <1% stebimų pacientų. Atliekant tyrimus, kuriais buvo vertinamas MabThera derinys su chemoterapija, 3 ir 4 laipsnio širdies aritmijų, daugiausia supraventrikulinių aritmijų, pavyzdžiui, tachikardijos ir prieširdžių plazdėjimo ar virpėjimo dažnis buvo didesnis R– CHOP grupėje (14 pacientų, t. y. 6,9%), palyginti su CHOP grupe (3 pacientams, t. y. 1,5%). Visos šios aritmijos pasireiškė arba MabThera infuzijos metu, arba buvo susijusios su joms palankiomis aplinkybėmis, pavyzdžiui, karščiavimu, infekcija, ūminiu miokardo infarktu ar jau buvusiomis kvėpavimo bei širdies ir kraujagyslių ligomis. Kitų 3 ir 4 laipsnio širdies sutrikimų, įskaitant širdies nepakankamumą, miokardo ligas ir vainikinės arterijos ligos pasireiškimą, dažnio skirtumo tarp R– CHOP ir CHOP grupių nebuvo pastebėta.

Kvėpavimo sistema

Gauta pranešimų apie intersticinės plaučių ligos atvejus; dėl šios ligos kai kurie pacientai mirė.

Nervų sistemos sutrikimai

Gydymo laikotarpiu (indukcinio gydymo fazė, kurią daugeliu aštuonių ciklų atvejų sudarė R–CHOP) keturiems (2%) R–CHOP grupės pacientams pirmojo gydymo ciklo metu atsirado tromboembolinių smegenų kraujotakos sutrikimų; visiems jiems buvo širdies ir kraujagyslių ligų rizikos veiksnių. Kitų tromboembolinių reiškinių dažnis gydymo grupėse nesiskyrė. Skirtingai nuo to, trims (1,5%) CHOP grupės pacientams tolesnio stebėjimo laikotarpiu atsirado smegenų kraujotakos sutrikimų.

Gauta pranešimų apie užpakalinės laikinos encefalopatijos sindromo (ULES) arba laikinos užpakalinės leukoencefalopatijos sindromo (LULS) atvejus. Jų požymiai ir simptomai buvo regos sutrikimai, galvos skausmas, traukuliai ir pakitusi psichikos būklė kartu su hipertenzija ar be jos. ULES arba LULS diagnozė turi būti patvirtinta vaizdiniu smegenų tyrimu. Atvejais, apie kuriuos gauta pranešimų, buvo atpažintų ULES ar LULS rizikos veiksnių, įskaitant pagrindinę paciento ligą, hipertenziją, imunosupresinį gydymą ir (arba) chemoterapiją.

Virškinimo trakto sutrikimai

Kartais pacientams, gydomiems MabThera nuo ne Hodžkino limfomos (NHL), įvyko virškinimo trakto perforacija, sukėlusi mirtį. Dažniausiai tai atsitiko, kai MabThera buvo gydoma kartu su chemoterapija.

IgG koncentracija

Atliekant klinikinį tyrimą recidyvuojančios ar atsparios folikulinės limfomos palaikomajam gydymui MabThera įvertinti, po indukcinio gydymo tiek kontrolinėje, tiek gydymo MabThera grupėje IgG koncentracijos mediana buvo mažesnė už apatinę normos ribą (ANR) (< 7 g/l). Kontrolinėje grupėje IgG koncentracijos mediana vėliau pakilo virš ANR, o gydymo MabThera grupėje liko pastovi. Pacientų, kurių IgG koncentracija buvo mažesnė už ANR, MabThera grupėje per visą 2 metų gydymo laikotarpį liko apie 60 %, o kontrolinėje grupėje sumažėjo (po 2 metų – 36 %).

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Gauta pranešimų apie labai retai pasireiškusius toksinės epidermio nekrolizės (Lyell sindromo) ir Stevens–Johnson sindromo atvejus, kai kurie iš jų lėmė pacientų mirtį.

Pacientų populiacijos pogrupiai taikant MabThera monoterapiją

Senyvi pacientai (≥ 65 metų)

Bet kokio laipsnio ir 3 bei 4 laipsnio NRV dažnis senyviems žmonėms buvo panašus kaip ir jaunesniems (< 65 metų).

Didelis navikas

Pacientams, kurių navikas buvo didelis, 3 ir 4 laipsnio NRV pasitaikė dažniau (25,6 %) negu tiems, kurių navikas nebuvo didelis (15,4 %). Bet kokio laipsnio NRV dažnumas abiejose grupėse buvo panašus.

Kartotinis gydymas

Kartotinai MabThera gydomiems pacientams NRV (tiek bet kokio laipsnio, tiek ir 3 bei 4 laipsnio) pasireiškimo dažnio procentas buvo panašus, kaip ir pirmą kartą gydomiems.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

Atliekant žmonių klinikinius tyrimus didesnių dozių nei registruotos į veną leidžiamos MabThera farmacinės formos dozės vartojimo patirties yra nedaug. Didžiausia iki šiol žmonėms tirta į veną leidžiama MabThera dozė buvo 5 000 mg (2 250 mg/m2 kūno paviršiaus ploto), kuri vartota dozės didinimo tyrimo metu lėtine limfocitine leukemija sergantiems pacientams. Jokių papildomų duomenų, susijusių su saugumu, nenustatyta.

Perdozavus vaistinio preparato, pacientams reikia nedelsiant nutraukti vaistinio preparato infuziją ir šių pacientų būklę atidžiai stebėti.

Atliekant po oda leidžiamos MabThera farmacinės formos klinikinį tyrimą SABRINA (BO22334), trims pacientams netyčia į veną buvo skirta po oda leidžiamos farmacinės formos iki didžiausios

2 780 mg rituksimabo dozės, tačiau nepageidaujamų reiškinių nepasireiškė.

Pacientų, kuriems buvo perdozuota vaistinio preparato ar vartota neteisingai, būklę reikia atidžiai stebėti.

Vartojant vaistą po registracijos gauta pranešimų apie penkis MabThera perdozavimo atvejus. Trimis atvejais apie jokį nepalankų poveikį nebuvo pranešta. Du atvejai, apie kuriuos pranešta, buvo tokie: į gripą panašūs simptomai po 1,8 g rituksimabo dozės vartojimo ir mirtinas kvėpavimo nepakankamumas po 2 g rituksimabo dozės vartojimo.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – priešnavikiniai preparatai, monokloniniai antikūnai, ATC kodas – L01X C02.

Po oda leidžiamos MabThera farmacinės formos sudėtyje yra rekombinantinės žmogaus hialuronidazės (rHuPH20), t.y., fermento, kuris vartojamas kartu po oda leidžiamų medžiagų dispersijai ir absorbcijai padidinti.

Rituksimabas specifiškai jungiasi su transmembraniniu antigenu CD20 – neglikozilintu fosfoproteinu, esančiu ant pre–B ir subrendusių B limfocitų. Šio antigeno ekspresija vyksta > 95 procentuose visų ne Hodžkino limfomos B ląstelių.

CD20 būna ant normalių ir piktybinių B ląstelių, tačiau nebūna ant kraujodaros kamieninių ląstelių, pro–B ląstelių, normalių plazminių ląstelių ir kitų normalių audinių. Susijungęs su antikūnu jis nepatenka į ląstelę ir neatsiskiria nuo ląstelės paviršiaus. CD20 necirkuliuoja plazmoje laisvo antigeno pavidalu, taigi nekonkuruoja dėl jungimosi su antikūnais.

Rituksimabo Fab domenas jungiasi su B limfocitų antigenu CD20, o Fc domenas gali pritraukti imuninių efektorių, sudarydamas sąlygas irti B ląstelėms. Galimi efektorių sukelto ląstelių irimo būdai yra nuo komplemento priklausomas citotoksinis poveikis (CDC) prisijungiant C1q ir nuo antikūnų priklausomas ląstelinis citotoksinis poveikis (ADCC), dalyvaujant vienam ar daugiau granulocitų, makrofagų ir NK ląstelių paviršiaus Fcγ receptorių. Išsiaiškinta, kad rituksimabo prisijungimas prie B limfocitų paviršiaus antigeno CD20 sukelia ląstelės žūtį ir apoptozės būdu.

Periferinių B ląstelių skaičius pasidaro mažesnis už normalų po pirmosios MabThera dozės. Nuo piktybinių kraujo ligų gydytų pacientų B ląstelių skaičius pradeda atsistatinėti po 6 mėnesių, o baigus gydymą paprastai grįžta į normalų lygį per 12 mėnesių, nors kai kuriems pacientams tai gali trukti ilgiau (atsistatymo laiko mediana yra iki 23 mėnesių po indukcinio gydymo). Reumatoidiniu artritu sergančių pacientų periferiniame kraujyje artimiausias B ląstelių mažėjimas pastebimas po dviejų 1000 mg MabThera infuzijų kas 14 dienų. Periferinių B ląstelių skaičius pradeda didėti nuo

24 savaitės, o daugumai pacientų populiacija atsinaujina po 40 savaičių tiek po gydymo vien MabThera, tiek jo deriniu su metotreksatu.

Ne Hodžkino limfomos gydymo po oda leidžiama MabThera farmacine forma klinikinė patirtis

Ne Hodžkino limfomos gydymo po oda leidžiama MabThera farmacine forma klinikinė patirtis pagrįsta III fazės klinikinio tyrimo (SABRINA BO22334), kuriame dalyvavo folikuline limfoma (FL) sirgę pacientai, ir Ib fazės dozės nustatymo bei dozės patvirtinimo tyrimo (SparkThera BP22333), kuriame dalyvavo FL sirgę pacientai, duomenimis. BP22333 tyrimo rezultatai pateikiami 5.2 skyriuje.

BO22334 (SABRINA) tyrimas

Atliktas dviejų etapų, III fazės, tarptautinis, daugiacentris, atsitiktinių imčių, kontroliuojamasis, atviras klinikinis tyrimas, kuriame dalyvavo anksčiau negydyti folikuline limfoma sirgę pacientai; tyrimo tikslas buvo įvertinti neprastesnes farmakokinetines savybes, o taip pat ne prastesnius po oda leidžiamos MabThera farmacinės formos veiksmingumą ir saugumą, vaistinio preparato skiriant kartu su CHOP arba CVP chemoterapija bei lyginant su į veną leidžiamos MabThera farmacinės formos, skiriamos kartu su CHOP arba CVP chemoterapija, savybėmis.

Pirmojo tyrimo etapo tikslas buvo nustatyti rituksimabo poodinės injekcijos dozę, kurią vartojant susidarytų panaši Ctrough koncentracija serume, lyginant su į veną leidžiamos MabThera farmacinės formos vartojimu, vaistinio preparato skiriant indukciniam gydymui kartą kas 3 savaites (žr.

5.2 skyrių).

Į pirmąjį tyrimo etapą buvo įtraukti anksčiau negydyti pacientai (n = 127), sirgę CD20 antigenui teigiama, 1, 2 ar 3a piktybiškumo laipsnio folikuline limfoma (FL).

Antrojo tyrimo etapo tikslas buvo surinkti papildomų po oda leidžiamo rituksimabo veiksmingumo ir saugumo duomenų bei juos palyginti su į veną leidžiamo rituksimabo duomenimis, skiriant 1–ojo etapo metu patvirtintą 1 400 mg dozę po oda. Į antrąjį tyrimo etapą buvo įtraukti anksčiau negydyti pacientai, sirgę CD20 antigenui teigiama, 1, 2 ar 3a piktybiškumo laipsnio folikuline limfoma

(n = 283).

Bendrasis abiejų etapų tyrimo planas buvo identiškas, o pacientai atsitiktine tvarka buvo paskirti į vieną iš dviejų toliau nurodytų grupių.

MabThera po oda leidžiamos farmacinės formos vartojimo grupė (n = 205): jiems buvo paskirtas pirmasis ciklas į veną leidžiamos MabThera farmacinės formos ir vėliau 7 ciklai MabThera po oda leidžiamos farmacinės formos kartu su iki 8 ciklų CHOP ar CVP

chemoterapijos, kuri buvo skiriama kartą kas 3 savaites.

Buvo skiriama įprasta 375 mg/m2 kūno paviršiaus ploto MabThera į veną leidžiamos farmacinės formos dozė.

MabThera po oda leidžiamos farmacinės formos buvo skiriama fiksuota 1 400 mg dozė. Pacientai, kuriems buvo nustatytas bent dalinis atsakas (DA), buvo paskirtas palaikomasis gydymas po oda leidžiama MabThera farmacine forma kartą kas 8 savaites 24 mėnesiams.

MabThera į veną leidžiamos farmacinės formos vartojimo grupė (n = 205): pacientams buvo paskirti 8 ciklai MabThera intraveninių infuzijų kartu su iki 8 ciklų CHOP ar CVP

chemoterapija, kuri buvo skiriama kartą kas 3 savaites.

Buvo skiriama įprasta 375 mg/m2 kūno paviršiaus ploto MabThera į veną leidžiamos farmacinės formos dozė.

Pacientai, kuriems buvo nustatytas bent DA, buvo paskirtas palaikomasis gydymas į veną leidžiama MabThera farmacine forma kartą kas 8 savaites 24 mėnesiams.

Bendrai išanalizavus 1–ajame ir 2–ajame SABRINA tyrimo etapuose dalyvavusių 410 pacientų duomenis, nustatytas bendrojo atsako dažnis pateikiamas 2 lentelėje.

2 lentelė. SABRINA (BO22334) tyrimo metu apskaičiuotas atsako dažnis (ketintų gydyti pacientų grupė, angl. Intent–to–Treat Population)

 

 

Apibendrinti 1–ojo ir 2–ojo etapų duomenys

 

 

 

N = 410

 

 

 

 

 

 

 

Į veną leidžiamo

 

Po oda leidžiamo

 

 

rituksimabo forma

 

rituksimabo forma

 

 

 

 

 

 

Apskaičiuotasis dažnis

84,4% (173/205)

 

83,4% (171/205)

BAD

 

 

 

 

95% PI

[78,7%, 89,1%]

 

[77,6%, 88,2%]

 

 

 

 

 

 

 

 

Apskaičiuotasis dažnis

31,7% (65/205)

 

32,7% (67/205)

VAD

 

 

 

 

95% PI

[25,4%, 38,6%]

 

[26,3%, 39,6%]

 

 

 

 

 

 

 

BAD – Bendrasis atsako dažnis VAD – Visiško atsako dažnis

Žvalgomoji analizė parodė, kad atsako dažniai pacientų pogrupiuose pagal kūno paviršiaus plotą, skirtą chemoterapiją ir lytį reikšmingai nesiskyrė nuo ITT populiacijos duomenų.

Imunogeniškumas

MabThera po oda leidžiamos farmacinės formos kūrimo programos duomenys rodo, kad vaistinio preparato leidžiant po oda antikūnų prieš rituksimabą (HACAs) susidarymas yra panašus į antikūnų susidarymą vaistinio preparato leidžiant į veną. SABRINA (BO22334) tyrimo metu nustatyta, kad dėl tiriamojo vaistinio preparato vartojimo atsiradusių ar padaugėjusių antikūnų prieš rituksimabą nustatymo dažnis po oda leidžiamo vaistinio preparato vartojusiųjų grupėje buvo mažas ir panašus į šį dažnį, nustatytą į veną leidžiamo vaistinio preparato vartojusiųjų grupėje (atitinkamai 2 %, lyginant su 1 %). Dėl tiriamojo vaistinio preparato vartojimo atsiradusių ar padaugėjusių antikūnų prieš rHuPH20 nustatymo dažnis buvo 6 % į veną leidžiamo vaistinio preparato vartojusiųjų grupėje, lyginant su 9 % dažniu po oda leidžiamo vaistinio preparato vartojusiųjų grupėje, ir nė vienam pacientui, kuriam buvo nustatyta antikūnų prieš rHuPH20, nebuvo rasta neutralizuojančiųjų antikūnų. Antikūnų prieš rituksimabą ar prieš rHuPH20 nustatymas pastebimos įtakos vaistinio preparato saugumui ir veiksmingumui nedarė.

Bendroji pacientų, kuriems buvo nustatoma anti–rHuPH20 antikūnų, dalis išliko iš esmės tokia pati abejose grupėse viso stebėjimo laikotarpio metu. Klinikinė HACAs arba anti–rHuPH20 antikūnų susidarymo reikšmė po MabThera po oda leidžiamos farmacinės formos vartojimo nėra žinoma. Antikūnų prieš rituksimabą ar prieš rHuPH20 nustatymas pastebimos įtakos vaistinio preparato saugumui ir veiksmingumui nedarė [SABRINA tyrimo duomenys].

Ne Hodžkino limfomos gydymo MabThera koncentratu infuziniam tirpalui klinikinė patirtis

Folikulinė limfoma

Pradinis gydymas derinant su chemoterapija

Atliekant atvirą randomizuotą tyrimą, 322 anksčiau negydyti pacientai, sergantys folikuline limfoma, atsitiktiniu būdu buvo suskirstyti į grupes gydyti vienu iš dviejų būdų: CVP chemoterapija – ciklofosfamidu po 750 mg/m2, vinkristinu po 1,4 mg/m2 (bet ne daugiau kaip 2 mg) pirmąją dieną ir prednizolonu po 40 mg/m2 per parą pirmąją–penktąją dienomis kas 3 savaites (iš viso 8 ciklai) arba MabThera po 375 mg/m2 kartu su CVP (R–CVP grupė). MabThera buvo infuzuojama pirmąją kiekvieno gydymo ciklo dieną. Iš viso gydytas 321 pacientas (162 – R–CVP, 159 – CVP) ir analizuotas gydymo veiksmingumas. Stebėjimo trukmės mediana buvo 53 mėnesiai. R–CVP buvo aiškiai pranašesnis už CVP pagal pagrindinę vertinamąją baigtį – laiką iki gydymo veiksmingumo

išnykimo (atitinkamai 27 ir 6,6 mėnesio, p < 0,0001 pagal log–rank testą). Dalis pacientų, kurių navikas reagavo į gydymą (VA, nVA (nepatvirtintas VA), DA), R–CVP grupėje buvo daug didesnė (80,9%) negu CVP grupėje (57,2%, p < 0,0001 chi kvadrato būdu). Gydymas R–CVP reikšmingai pailgino laiką iki ligos progresavimo arba mirties, palyginti su gydymu CVP – atitinkamai 33,6 mėnesio ir 14,7 mėnesio (p < 0,0001 pagal log–rank testą). Atsako trukmės mediana R–CVP grupėje buvo 37,7 mėnesio, o CVP grupėje – 13,5 mėnesio (p < 0,0001 pagal log–rank testą).

Bendrojo išgyvenimo skirtumas tarp gydymo grupių buvo kliniškai reikšmingas (p=0,029 pagal log– rank testą, stratifikuotą pagal centrą): po 53 mėnesių R–CVP grupėje išgyveno 80,9%, o CVP grupėje

– 71,1% pacientų.

Kitų trijų atsitiktinės atrankos tyrimų, kuriuos atliekant MabThera buvo derinamas ne su CVP, o kitokiais chemoterapijos būdais (CHOP, MCP, CHVP/interferonas–α), rezultatai taip pat parodė reikšmingą atsako dažnio, nuo laiko priklausomų parametrų ir bendrojo išgyvenimo pagerėjimą. Pagrindiniai visų keturių tyrimų rezultatai pateikiami 3 lentelėje.

3 lentelė. Pagrindiniai suminiai keturių III fazės atsitiktinių imčių tyrimų rezultatai folikulinės limfomos gydymo MabThera kartu su skirtingais chemoterapijos būdais vertei nustatyti

Tyrimas

Gydymas, n

Stebėjimo

Bendrojo

Visiškas

Vidutinis

BI

 

 

trukmės

atsako

atsakas,

LIVI/IBP/IBĮ,

dažnis, %

 

 

mediana,

dažnis, %

%

mėnesiais

 

 

 

mėnesiais

 

 

 

 

M39021

CVP, 159

 

 

 

Vidutinis LIP:

53 mėn.

 

 

14,7

71,1

 

R–CVP, 162

 

33,6

80,9

 

 

 

 

 

 

 

 

P<0,0001

p=0,029

GLSG’00

CHOP, 205

 

 

 

Vidutinis LIVI: 2,6

18 mėn.

 

R–CHOP, 223

metų

 

Nepasiektas

 

 

 

 

 

 

 

P<0,001

p = 0,016

OSHO–

 

 

 

 

 

48 mėn.

MCP, 96

 

Vidutinis IBP: 28,8

 

R–MCP, 105

Nepasiektas

 

 

 

 

P<0,0001

p =

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,0096

FL2000

CHVP–IFN,

 

 

 

Vidutinis IBĮ: 36

42 mėn.

 

 

R–CHVP–

Nepasiektas

 

 

 

IFN, 175

 

 

 

P<0,0001

p = 0,029

IBĮ – išgyvenimas be įvykio

LIP – laikas iki progresavimo arba mirties

IBP – išgyvenimas be progresavimo

LIVI – laikas iki gydymo veiksmingumo išnykimo

BI dažnis – išgyvenimo dažnis analizės laikotarpiu

Palaikomasis gydymas

Anksčiau negydyta folikulinė limfoma

Atliekant prospektyvų atvirą tarptautinį daugiacentrį III fazės tyrimą, tyrėjų pasirinkimu 1193 anksčiau negydyta toli pažengusia folikuline limfoma sergantys pacientai buvo gydomi indukcine terapija R–CHOP (n=881), R–CVP (n=268) arba R–FCM (n=44). Iš viso 1078 pacientų indukcinis gydymas buvo veiksmingas; iš jų 1018 atsitiktiniu būdu buvo suskirstyti į palaikomojo gydymo MabThera (n=505) arba stebėjimo (n=513) grupes. Abi grupės buvo gerai subalansuotos pagal pradinius duomenis ir ligos būklę. Palaikomojo gydymo MabThera būdas: viena šio vaistinio preparato infuzija po 375 mg/m2 kūno paviršiaus ploto kas 2 mėnesius iki ligos progresavimo arba ne ilgiau kaip dvejus metus.

Praėjus stebėjimo laikotarpiui, kurio mediana 25 mėn., po atsitiktinio suskirstymo, anksčiau negydytos folikulinės limfomos palaikomasis gydymas MabThera kliniškai svarbiai ir statistiškai reikšmingai pagerino pagrindinę vertinamąją baigtį (angl. primary endpoint) – tyrėjo įvertintą išgyvenimą be progresavimo (IBP), palyginti su stebėjimu (4 lentelė).

Reikšminga palaikomojo gydymo MabThera nauda taip pat nustatyta pagal antrines vertinamąsias baigtis (angl. secondary endpoints): išgyvenimą be įvykio (IBĮ), laiką iki kito limfomos gydymo (LIKLG), laiką iki kitos chemoterapijos (LIKC) ir bendrąjį atsako dažnį (BAD) (4 lentelė). Pirminės analizės metu gauti rezultatai patvirtinti ilgesnio stebėjimo laikotarpio metu (stebėjimo trukmės mediana buvo 48 mėnesiai), ir šiais duomenimis papildyta 4 lentelė, kad būtų matyti 25 mėnesių ir 48 mėnesių trukmės stebėjimo laikotarpių duomenų palyginimas.

4 lentelė. Palaikomojo gydymo fazė: MabThera veiksmingumas, palyginti su stebėjimu, po stebėjimo laikotarpio, kurio trukmės mediana buvo 48 mėnesiai (lyginant su pirminės analizės rezultatais, gautais po stebėjimo laikotarpio, kurio trukmės mediana

25 mėnesiai)

 

Stebėjimas

MabThera

Log–rank

Rizikos

 

N=513

N=505

P reikšmė

sumažėjimas

Pirminis veiksmingumas

 

 

 

 

IBP (mediana)

48,4 mėnesio

NP

< 0,0001

45%

 

(NP)

(NP)

(< 0,0001)

(50%)

Antrinis veiksmingumas

 

 

 

 

IBĮ (mediana)

47,6 mėnesio

NP

< 0,0001

42%

 

(37,8 mėnesio)

(NP)

(< 0,0001)

(46%)

BI (mediana)

NP

NP

0,9298

–2%

 

(NP)

(NP)

(0,7246)

(11%)

LIKLG (mediana)

60,2 mėnesio

NP

< 0,0001

39%

 

(NP)

(NP)

(0,0003)

(39%)

LIKC (mediana)

NP

NP

0,0006

34%

 

(NP)

(NP)

(0,0011)

(40%)

BAD*

60,7%

79,0%

< 0,0001#

ŠS = 2,43

 

(55,0%)

(74,0%)

(< 0,0001)#

(ŠS = 2,33)

Visiško atsako dažnis*

52,7%

72,2%

< 0,0001#

ŠS = 2,34

(VA/nVA)

(47,7%)

(66,8%)

(< 0,0001)#

(ŠS = 2,21)

* Palaikomojo gydymo arba stebėjimo pabaigoje; # p reikšmės nustatytos naudojant chi–kvadrato metodą. Skliausteliuose nurodytos po stebėjimo laikotarpio, kurio trukmės mediana buvo 25 mėnesiai, gautos reikšmės (pirminė

analizė). Ne skliausteliuose nurodytos po stebėjimo laikotarpio, kurio trukmės mediana buvo 48 mėnesiai, gautos reikšmės (atnaujinta analizė).

IBP – išgyvenimas be progresavimo; IBĮ – išgyvenimas be įvykio; BI – bendrasis išgyvenimas; LIKLG – laikas iki kito limfomos gydymo; LIKC – laikas iki kitos chemoterapijos; BAD – bendrojo atsako dažnis; NP – nepasiekiamas klinikinio stebėjimo pabaigoje; ŠS – šansų santykis.

Nustatyta pastovi palaikomojo gydymo MabThera nauda visuose iš anksto apibrėžtuose tirtuose pogrupiuose: pagal lytį (vyrai, moterys), amžių (<60 metų, ≥60 metų), FLIPI (angl. Follicular Lymphoma International Prognostic Index) balą (≤1, 2 arba ≥3), indukcinį gydymą (R–CHOP, R– CVP arba R–FCM) ir nepriklausomai nuo atsako į indukcinį gydymą (VA, nVA arba DA). Palaikomojo gydymo naudos tiriamosios analizės duomenimis, senyviems pacientams (> 70 metų) poveikis buvo mažesnis, tačiau tiriamoji grupė buvo maža.

Recidyvuojanti ar atspari folikulinė limfoma

Atliekant prospektyvų atvirą tarptautinį daugiacentrį III fazės tyrimą, 465 pacientai, sergantys recidyvavusia ar gydymui atsparia folikuline limfoma, pirmojoje fazėje atsitiktinės atrankos būdu buvo suskirstyti į dvi gydymo grupes: pagal CHOP schemą (ciklofosfamidu, doksorubicinu, vinkristinu, prednizolonu; n=231) arba MabThera ir CHOP (R–CHOP; n=234). Abi gydymo grupės buvo gerai suderintos pagal pradinius duomenis ir ligos būklę. 334 pacientai, kuriems po indukcinės terapijos įvyko visiška arba dalinė remisija, antrojoje fazėje atsitiktiniu būdu buvo suskirstyti į palaikomojo gydymo MabThera (n=167) arba stebėjimo grupę (n=167). Palaikomojo gydymo

MabThera būdas: viena MabThera infuzija po 375 mg/m2 kūno paviršiaus ploto kas 3 mėnesius iki ligos progresavimo arba ne ilgiau kaip dvejus metus.

Galutinei veiksmingumo analizei imti visi pacientai, atsitiktinai suskirstyti į grupes abiejose tyrimo dalyse. Po stebėjimo laiko, kurio mediana 31 mėn., recidyvuojančia ar gydymui atsparia folikuline limfoma sergančių pacientų, indukcijos fazėje gydytų pagal R–CHOP schemą, būklė žymiai pagerėjo, palyginti su gydytų pagal CHOP schemą (žr. 5 lentelę).

5 lentelė. Indukcijos fazė: gydymo pagal CHOP ir R–CHOP schemas veiksmingumo palyginimas (stebėjimo trukmės mediana – 31 mėnuo)

 

CHOP

R–CHOP

p reikšmė

Rizikos

 

 

 

 

sumažėjimas1)

Pirminis

 

 

 

 

veiksmingumas

 

 

 

 

BA2)

74%

87%

0,0003

NP

VA2)

16%

29%

0,0005

NP

DA2)

58%

58%

0,9449

NP

1)Įverčiai apskaičiuoti pagal rizikos santykį

2)Paskutinis naviko atsakas, įvertintas tyrėjo. Pirminis statistinis atsako testas buvo trendo testas, lyginant VA su DA ir su

atsako nebuvimu (p< 0,0001)

Santrumpos: NP – nepasiekiamas; BA – bendrasis atsakas; VA – visiškas atsakas; DA – dalinis atsakas

Pacientų, suskirstytų palaikomojo gydymo fazei, stebėjimo laiko mediana buvo 28 mėnesiai, skaičiuojant nuo suskirstymo laiko. Palaikomasis gydymas MabThera kliniškai svarbiai ir statistiškai reikšmingai pagerino pagrindinę vertinamąją baigtį – IBP (laiką nuo palaikomojo gydymo pradžios iki atkryčio, ligos progresavimo arba mirties), palyginti su vien stebėjimu (p< 0,0001 pagal log–rank testą). IBP mediana palaikomojo gydymo MabThera grupėje buvo 42,2 mėnesio, o stebimojoje grupėje – 14,3 mėnesio. Cox regresijos analizės duomenimis, palaikomasis gydymas MabThera ligos progresavimo ar mirties riziką sumažino 61%, palyginti su stebėjimu (95% PI 45%–72%). Kaplan– Meier būdu nustatytas dažnis be progresavimo po 12 mėnesių palaikomojo gydymo MabThera grupėje buvo 72%, o stebimojoje grupėje – 57%. Bendrojo išgyvenamumo analizė patvirtino reikšmingą palaikomojo gydymo MabThera naudą, palyginti su vien stebėjimu (p=0,0039 pagal log–rank testą). Palaikomasis gydymas MabThera mirties riziką sumažino 56% (95% PI 22%–75%).

6 lentelė. Palaikomojo gydymo fazė: gydymo MabThera ir stebėjimo veiksmingumo rezultatai (stebėjimo laiko mediana – 28 mėnesiai)

Veiksmingumo rodmuo

Vidutinis laikas iki įvykio (mėnesiais)

Rizikos

 

pagal Kaplan–Meier įvertį

sumažėjimas

 

Stebėjimas

MabThera

Log–rank

 

 

(N = 167)

(N=167)

p reikšmė

 

Išgyvenimas be progresavimo

14,3

42,2

<0,0001

61%

(IBP)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bendrasis išgyvenimas

NP

NP

0,0039

56%

 

 

 

 

 

Laikas iki naujo limfomos

20,1

38,8

<0,0001

50%

gydymo

 

 

 

 

Išgyvenimas be ligosa

16,5

53,7

0,0003

67%

 

 

 

 

 

Pogrupių analizė

 

 

 

 

IBP

 

 

 

 

CHOP

11,6

37,5

<0,0001

71%

R–CHOP

22,1

51,9

0,0071

46%

VA

14,3

52,8

0,0008

64%

DA

14,3

37,8

<0,0001

54%

BI

 

 

 

 

CHOP

NP

NP

0,0348

55%

R–CHOP

NP

NP

0,0482

56%

NP – nepasiekta; a tinka tik pacientams, kuriems gautas VA

Palaikomojo gydymo MabThera nauda patvirtinta visuose tirtuose pogrupiuose, nepriklausomai nei nuo indukcijos schemos (CHOP ar R–CHOP), nei nuo atsako į indukcinį gydymą laipsnio (VA ar DA) (6 lentelė). Palaikomasis gydymas MabThera reikšmingai pailgino vidutinį IBP tiek po veiksmingo indukcinio gydymo pagal CHOP schemą (vidutinis IBP 37,5 mėnesio, palyginti su 11,6 mėnesio,

p< 0,0001), tiek pagal R–CHOP indukcinę schemą (vidutinis IBP 51,9 mėnesio, palyginti su 22,1 mėnesio, p=0,0071). Nors pogrupiai buvo nedideli, palaikomasis gydymas MabThera buvo

aiškiai naudingas bendrojo išgyvenimo požiūriu tiek po veiksmingo gydymo pagal CHOP schemą, tiek pagal R–CHOP schemą, tačiau šiems rezultatams patvirtinti reikia ilgesnio stebėjimo.

Difuzinė didelių B ląstelių ne Hodžkino limfoma

Atliekant randomizuotą nekoduotą tyrimą, 399 anksčiau negydyti senyvi pacientai (nuo 60 iki 80 metų), sergantys difuzine didelių B ląstelių limfoma, buvo gydomi pagal standartinę CHOP schemą: ciklofosfamidu po 750 mg/m2, doksorubicinu po 50 mg/m2, vinkristinu po 1,4 mg/m2 (ne daugiau kaip 2 mg) pirmą dieną ir prednizolonu po 40 mg/m2 per parą pirmą–penktą dienomis kas tris savaites, iš viso aštuoniais ciklais, arba MabThera po 375 mg/m2 kartu su CHOP (R–CHOP). MabThera infuzija buvo daroma pirmąją gydymo ciklo dieną.

Galutinai veiksmingumas buvo vertinamas pagal visų randomizuotų pacientų gydymo rezultatus (197 – gydytų pagal CHOP, 202 – pagal R–CHOP schemą). Pacientai buvo stebimi vidutiniškai 31 mėnesį. Abi pacientų grupės buvo gana tolygios pagal pradinius ligos požymius ir pacientų būklę. Galutinė analizė patvirtino, kad gydant pagal R–CHOP schemą kliniškai ir statistiškai reikšmingai pailgėjo išgyvenimas be svarbių įvykių (tai pirminis veiksmingumo rodiklis; svarbiais įvykiais buvo laikoma mirtis, limfomos recidyvas arba progresavimas, taip pat pradėtas naujas limfomos gydymo būdas) (p = 0,0001). Kaplan–Meier būdu įvertintas vidutinis laikas be svarbių įvykių R–CHOP gydymo grupėje buvo 35 mėnesiai, o CHOP grupėje – 13 mėnesių, t. y. rizika sumažėjo 41%. Po 24 mėnesių bendrasis R–CHOP grupės pacientų išgyvenimas buvo 68,2%, o CHOP grupės – 57,4%.

Tolesnė bendrojo išgyvenimo analizė vidutiniškai po 60 mėnesių stebėjimo patvirtino palankų R– CHOP poveikį, palyginti su CHOP (p = 0,0071), – rizika sumažėjo 32%.

Visų antrinių rodiklių (atsako dažnio, išgyvenimo be progresavimo, išgyvenimo be ligos, atsako trukmės) analizė patvirtino R–CHOP gydymo veiksmingumą, palyginti su CHOP. Visiško atsako dažnumas po 8 ciklų R–CHOP grupėje buvo 76,2%, o CHOP grupėje – 62,4% (p = 0,0028). Ligos progresavimo rizika sumažėjo 46%, recidyvo rizika – 51%. Visuose pacientų pogrupiuose (pagal lytį, amžių, IPI atsižvelgiant į amžių, Ann Arbor stadiją, ECOG, β2–mikroglobulino, LDH, albumino koncentraciją, B simptomus, naviko dydį, židinius ne limfmazgiuose, kaulų čiulpų pažeidimą) išgyvenimo be svarbių įvykių ir bendrojo išgyvenimo rizikos santykis (R–CHOP palyginti su CHOP) buvo atitinkamai mažesnis kaip 0,83 ir 0,95. Pagal IPI atsižvelgiant į amžių pagerėjo tiek didelės, tiek mažos rizikos pacientų ligos baigtis.

Klinikinių laboratorinių tyrimų duomenys

Ištyrus 67 pacientus pelių baltymų antikūnų (HAMA) nerasta, o ištyrus 356 pacientus HACA reakcija buvo teigiama 1,1% (keturių) pacientų.

Vaikų populiacija

Europos vaistų agentūra atleido nuo įpareigojimo pateikti rituksimabo tyrimų su visais folikuline limfoma sergančių vaikų populiacijos pogrupiais duomenis (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Farmakokinetinės rituksimabo savybės, po oda suleidus vienkartinę MabThera 375 mg/m2, 625 mg/m2 ir 800 mg/m2 kūno paviršiaus ploto dozę, buvo palygintos su savybėmis į veną suleidus MabThera 375 mg/m2 kūno paviršiaus ploto dozę FL sergantiems pacientams. Po vaistinio preparato leidimo po oda, rituksimabo absorbcija yra lėta, o didžiausia koncentracija susidaro maždaug po 3 dienų nuo vaistinio preparato vartojimo. Remiantis farmakokinetikos duomenų analize, apskaičiuotas absoliutus vaistinio preparato biologinis prieinamumas yra 71 %. Rituksimabo ekspozicija didėja proporcingai po oda suvartotai dozei nuo 375 mg/m2 iki 800 mg/m2 kūno paviršiaus ploto dozių intervale. Abiejų farmacinių formų farmakokinetikos rodikliai, pavyzdžiui, vaistinio preparato klirensas, pasiskirstymo tūris ir pusinės eliminacijos laikas buvo panašūs.

BP22333 (SparkThera) tyrimas

Buvo atliktas dviejų etapų Ib fazės klinikinis tyrimas, norint ištirti po oda leidžiamos MabThera farmacinės formos farmakokinetines savybes, saugumą ir toleravimą folikuline limfoma (FL) sergantiems pacientams, vaistinio preparato skiriant palaikomajam gydymui.

Antrojo tyrimo etapo metu fiksuota 1 400 mg MabThera po oda leidžiamos farmacinės formos dozė buvo skiriama injekcijos po oda būdu palaikomajam gydymui po mažiausiai vieno gydymo MabThera į veną leidžiama farmacine forma kurso FL sergantiems pacientams, kuriems ankstesnis indukcinis gydymas į veną leidžiama MabThera farmacine forma buvo veiksmingas.

Numanomo Cmax rodiklio medianų palyginimo skiriant MabThera po odą leidžiamos ir į veną leidžiamos farmacinių formų duomenys apibendrinami 7 lentelėje.

7 lentelė. BP22333 (SparkThera) tyrimas: MabThera po oda leidžiamos ir į veną leidžiamos farmacinių formų farmakokinetikos rodiklių palyginimas – absorbcija

 

MabThera po

MabThera į

 

oda leidžiama

veną leidžiama

 

farmacinė

farmacinė

 

forma

forma

Numanomo Cmax rodiklio

mediana (q2m) µg/ml

 

 

Numanomo Cmax rodiklio

mediana (q3m) µg/ml

 

 

Tmax rodiklio mediana MabThera po oda leidžiamos farmacinės formos vartojusių pacientų organizme buvo maždaug 3 dienos, lyginant su Tmax rodikliu, pasiekiamu į veną leidžiamos farmacinės formos intraveninės infuzijos pabaigoje arba panašiu metu.

BO22334 (SABRINA) tyrimas

Fiksuota 1 400 mg MabThera po oda leidžiamos farmacinės formos dozė buvo skiriama po oda 6 ciklus kas 3 savaites indukcinio gydymo metu, po pirmojo gydymo į veną leidžiama MabThera farmacine forma kurso skiriant anksčiau negydytiems FL sergantiems pacientams kartu su

chemoterapija. Rituksimabo Cmax serume rodiklis 7–ojo ciklo metu abejose pacientų grupėse buvo panašus, o geometrinių vidurkių (CV%) reikšmės į veną leidžiamos ir po oda leidžiamos farmacinių formų grupėse buvo, atitinkamai, 250,63 (19,01) μg/ml ir 236,82 (29,41) μg/ml bei atitinkamas geometrinių vidurkių santykis (Cmax, SC/Cmax, IV) buvo 0,941 (90 % PI: 0,872; 1,015).

Pasiskirstymas ir Eliminacija

BP22333 ir BO22334 tyrimų metu nustatyti geometriniai Ctrough rodiklio vidurkiai ir geometriniai AUCτ rodiklio vidurkiai apibendrinami 8 lentelėje.

8 lentelė. MabThera po oda leidžiamos ir į veną leidžiamos farmacinių formų farmakokinetikos rodiklių palyginimas – pasiskirstymas ir eliminacija

BP22333 (SparkThera) tyrimas

 

Geometrinis

Geometrinis

Geometrinis

Geometrinis

 

Ctrough rodiklio

Ctrough rodiklio

AUCτ

AUCτ

 

vidurkis (q2m)

vidurkis (q3m)

cycle 2 (q2m)

cycle 2 (q3m)

 

µg/ml

µg/ml

rodiklio

rodiklio

 

 

 

vidurkis

vidurkis

 

 

 

µg.para/ml

µg.para/ml

MabThera po

32,2

12,1

oda leidžiama

 

 

 

 

farmacinė

 

 

 

 

forma

 

 

 

 

MabThera į

25,9

10,9

veną leidžiama

 

 

 

 

farmacinė

 

 

 

 

forma

 

 

 

 

BO22334 (SABRINA) tyrimas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Geometrinis

 

Geometrinis

 

 

Ctrough rodiklio reikšmės prieš

AUC rodiklio reikšmės 7–ojo

 

skiriant dozę 8–ojo ciklo metu

ciklo metu vidurkis

 

vidurkis

 

µg.para/ml

 

 

µg/ml

 

 

 

MabThera po

134,6

 

 

oda leidžiama

 

 

 

 

farmacinė

 

 

 

 

forma

 

 

 

 

MabThera į

83,1

 

 

veną leidžiama

 

 

 

 

farmacinė

 

 

 

 

forma

 

 

 

 

Atlikus populiacinę farmakokinetikos savybių analizę 403 folikuline limfoma sirgusiems pacientams, kuriems MabThera buvo skirta po oda ir (arba) į veną, buvo skirta viena ar keletas MabThera infuzijų monoterapijos būdu arba derinyje su chemoterapija, nustatyta, kad apskaičiuotieji populiaciniai nespecifinio klirenso (CL1), tikėtina nuo B ląstelių ar naviko išplitimo priklausomo pradinio specifinio klirenso (CL2) ir pasiskirstymo centrinėje terpėje tūrio (V1) rodikliai buvo, atitinkamai, 0,194 litro per parą, 0,535 litro per parą ir 4,37 litro per parą. Apskaičiuotoji galutinės pusinės eliminacijos laiko, vartojant MabThera po oda leidžiamos farmacinės formos, mediana buvo 29,7 dienų (svyravo nuo

9,9 dienų iki 91,2 dienų). Analizės duomenų rinkinyje buvo 6 003 kiekybiškai įvertinami mėginiai iš 403 pacientų, kuriems rituksimabo buvo skiriama po oda ir (arba) į veną BP22333 tyrimo (3 736 mėginiai iš 277 pacientų) bei BO22334 tyrimo (2 267 mėginiai iš 126 pacientų) metu. Dvidešimt devyniuose (0,48 %) mėginiuose po dozės vartojimo (visi jie surinkti BP22333 tyrimo metu) vaistinio preparato koncentracija buvo mažesnė nei kiekybinio nustatymo riba. Nebuvo trūkstamų kovariantinių reikšmių, išskyrus pradinį B ląstelių kiekio nustatymą. Pradinis naviko dydžio įvertinimas buvo atliktas tik BO22334 tyrimo metu.

Specialios pacientų grupės

BO22334 klinikinio tyrimo metu buvo pastebėta kūno paviršiaus ploto (KPP) įtaka 7–ojo ciklo metu nustatytam 1 400 mg kartą kas 3 savaites po oda leidžiamos rituksimabo dozės ir 375 mg/m2 kūno paviršiaus ploto kartą kas 3 savaites į veną leidžiamos rituksimabo dozės ekspozicijų santykiui, o Ctrough rodiklių santykiai pacientams, kuriems nustatytas mažas, vidutinis ir didelis KPP, buvo atitinkamai 2,29, 1,31 ir 1,41 (mažas KPP 1,70 m2, 1,70 m2 < vidutinis KPP < 1,90 m2, didelis KPP 1,90 m2). Atitinkami AUCτ rodiklių santykiai buvo 1,66, 1,17 ir 1,32.

Nenustatyta kliniškai reikšmingos rituksimabo farmakokinetikos rodiklių priklausomybės nuo amžiaus ir lyties duomenų.

Antikūnų prieš rituksimabą nustatyta tik 13 pacientų, ir jie nesukėlė jokio kliniškai reikšmingo klirenso (vertinamo nusistovėjus pusiausvyrinei koncentracijai) padidėjimo.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Rituksimabas labai specifiškas B ląstelių CD20 antigenui. Toksiškumo cynomolgus beždžionėms tyrimo duomenimis, kitokio poveikio nepastebėta, išskyrus tą farmakologinį poveikį, kurio tikėtasi, – B ląstelių skaičiaus sumažėjimą periferiniame kraujyje ir limfiniame audinyje.

Atlikta toksinio poveikio cynomolgus beždžionių raidai tyrimų, skiriant iki 100 mg/kg kūno svorio dozes (vaistinio preparato skirta 20–50 nėštumo dienomis); jokio rituksimabo toksinio poveikio vaisiams nenustatyta. Tačiau pastebėtas nuo dozės priklausomas farmakologinis B ląstelių skaičiaus sumažėjimas vaisių limfoidiniuose organuose, kuris išliko po gimimo; kartu buvo sumažėjusi naujagimių gyvūnų IgG koncentracija. Šių gyvūnų B ląstelių skaičius sunormalėjo per 6 mėnesius po gimimo ir netrikdė reakcijos į imunizaciją.

Įprastų tyrimų mutageniniam poveikiui įvertinti neatlikta, kadangi tokie tyrimai šiai molekulei nėra aktualūs. Ilgalaikių gyvūnų tyrimų siekiant nustatyti, ar rituksimabas pasižymi kancerogeniškumu, neatlikta.

Specifinių tyrimų, siekiant nustatyti rituksimabo arba rHuPH20 poveikį vaisingumui, neatlikta. Apskritai, su cynomolgus beždžionėmis atliktų toksinio poveikio tyrimų metu, žalingo poveikio patinų ar patelių reprodukcijos organams nenustatyta. Be to, nenustatyta rHuPH20 poveikio spermos kokybei.

Atlikus poveikio pelių embrionų ir vaisių vystymuisi tyrimus, nustatyta, kad skiriant rHuPH20 sumažėjo vaisių kūno svoris ir sumažėjo implantacijų skaičius, kai sisteminė šios medžiagos ekspozicija reikšmingai viršijo žmonių organizmuose susidarančią terapinių dozių ekspoziciją.

Dėl pasireiškiančios sisteminės rHuPH20 ekspozicijos nenustatyta organų susidarymo sutrikimų (t.y., teratogeninio poveikio) duomenų.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Rekombinantinė žmogaus hialuronidazė (rHuPH20) L–histidinas

L–histidino hidrochloridas monohidratas , –trehalozė dihidratas

L–metioninas

Polisorbatas 80 Injekcinis vanduo

6.2 Nesuderinamumas

MabThera po oda leidžiamos farmacinės formos nesuderinamumo su polipropileno ar polikarbonato švirkštais, nerūdijančio plieno pernešimo ar injekcinėmis adatomis bei polietileno Luer kūgio formos kamščiais nepastebėta.

6.3 Tinkamumo laikas

Neatidaryto flakono 30 mėnesių.

Pirmą kartą atidaryto

Iš flakono įtraukus į švirkštą, MabThera po oda leidžiamas tirpalas išlieka fiziškai ir chemiškai stabilus 48 valandas 2 °C–8 °C temperatūroje, ir vėliau 8 valandas 30 °C temperatūroje išsklaidytoje saulės šviesoje.

Mikrobiologiniu požiūriu, preparatas turi būti suvartotas nedelsiant. Jeigu iš karto nesuvartojamas, preparatas turi būti ruošiamas kontroliuojamomis ir patvirtintomis aseptinėmis sąlygomis. Už paruošto preparato laikymo trukmę ir sąlygas iki vartojimo atsako vartotojas.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti šaldytuve (2 °C–8 °C). Talpyklę laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

Pirmą kartą atidaryto vaistinio preparato laikymo sąlygos pateikiamos 6.3 skyriuje.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Bespalvio I tipo stiklo flakonas, kuriame yra 1 400 mg/11,7 ml rituksimabo, užkimštas butilo gumos kamščiu, užsandarintas aliuminio dangteliu ir nuplėšiamu rausvos spalvos plastiko disku.

Kiekvienoje kartono dėžutėje yra vienas flakonas.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

MabThera tiekiamas steriliuose nepirogeniniuose vienkartinio vartojimo flakonuose be konservanto. Prie flakonų yra pridėtas nuplėšiamas lipdukas, kuriame nurodyti vaisto stiprumas, vartojimo būdas ir indikacija. Prieš vartojant šį lipduką reikia nuimti nuo flakono ir priklijuoti prie švirkšto. Būtina griežtai laikytis toliau pateikiamų nurodymų dėl švirkštų ir kitų aštrių medicininių atliekų naudojimo bei tvarkymo:

niekada negalima pakartotinai naudoti adatų ir švirkštų;

visas panaudotas adatas ir švirkštus reikia dėti į aštrioms atliekoms skirtą talpyklę (vienkartinį aštrių daiktų konteinerį).

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7. REGISTRUOTOJAS

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Jungtinė Karalystė

8. REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (–IAI)

EU/1/98/067/003

9. REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 1998 m. birželio 2 d.

Paskutinio perregistravimo data 2008 m. birželio 2 d.

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

MabThera 1 600 mg tirpalas poodinei injekcijai

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekviename ml yra 120 mg rituksimabo.

Kiekviename flakone yra 1 600 mg/13,4 ml rituksimabo.

Rituksimabas yra genų inžinerijos būdu pagamintas chimerinis pelės ir žmogaus monokloninių antikūnų preparatas; tai – glikozilintas imunoglobulinas, kurį sudaro žmogaus IgG1 pastoviųjų sričių ir pelės lengvųjų bei sunkiųjų grandinių kintamųjų sričių sekos. Antikūnai gaminami žinduolių (kininių žiurkėnų kiaušidžių) ląstelių suspensijos kultūroje ir gryninami afininės bei jonų mainų chromatografijos metodais, įtraukiant specifinį virusų inaktyvinimą ir šalinimą.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Injekcinis tirpalas.

Skaidrus ar opalinis, bespalvis ar gelsvas skystis.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

MabThera kartu su chemoterapija skirtas anksčiau negydyta ir recidyvuojančia ar atsparia lėtine limfocitine leukemija (LLL) sergantiems pacientams gydyti. Nėra pakankamai duomenų apie pacientų, anksčiau gydytų monokloniniais antikūnais, įskaitant MabThera, arba pacientų, atsparių ankstesniam gydymui MabThera kartu su chemoterapija, gydymo veiksmingumą ir saugumą.

Daugiau informacijos žr. 5.1 skyriuje.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

MabThera turi būti skiriamas atidžiai prižiūrint patyrusiam sveikatos priežiūros specialistui tokioje patalpoje, kurioje yra visos gaivinimo priemonės neatidėliotinai pagalbai teikti (žr. 4.4 skyrių).

Prieš kiekvieną MabThera vartojimą būtina visada skirti premedikaciją, susidedančią iš antipiretiko ir antihistamininio vaistinio preparato (pvz., paracetamolio ir difenhidramino).

Reikia apsvarstyti premedikacijos gliukokortikoidais poreikį tais atvejais, kai MabThera nėra skiriamas kartu su chemoterapija, kurios sudėtyje yra ir gliukokortikoidų.

Dozavimas

Rekomenduojama MabThera po oda leidžiamos farmacinės formos dozė, kuri švirkščiama poodinės injekcijos būdu suaugusiems pacientams, yra fiksuota 1 600 mg dozė, nepriklausomai nuo paciento kūno paviršiaus ploto.

Prieš pradedant vartoti MabThera poodines injekcijas, visais atvejais visiems pacientams būtina skirti visą MabThera intraveninės infuzijos dozę, naudojant į veną leidžiamą MabThera farmacinę formą (žr. 4.4 skyrių).

Jeigu iki pakeičiant vaistinio preparato farmacines formas pacientams nepavyko suvartoti visos MabThera intraveninės infuzijos dozės, šiems pacientams reikia toliau tęsti kitus gydymo kursus į veną leidžiama MabThera farmacine forma, kol bus sėkmingai suvartota visa į veną leidžiama vaistinio preparato dozė.

Todėl vaistinį preparatą pakeisti į po oda leidžiamą MabThera farmacinę formą bus galima tik nuo antrojo ar tolesnio gydymo kurso.

Svarbu patikrinti vaistinio preparato ženklinimą ir įsitikinti, kad pacientui ketinama skirti tinkamus gydytojo paskirtus farmacinę formą (leidžiamą į veną arba po oda) ir stiprumą.

MabThera po oda leidžiama farmacinė forma nėra sukurta leisti į veną, todėl jos galima leisti tik po oda. 1 600 mg stiprumo vaistas skirtas leisti po oda tik LLL sergantiems pacientams.

Kad gydant LLL sergančius pacientus sumažėtų naviko irimo sindromo pavojus, per 48 valandas iki gydymo pradžios rekomenduojama profilaktiškai duoti pakankamai skysčių ir skirti urikostatikų. LLL sergantiems pacientams, kurių limfocitų skaičius yra > 25 x 109/l, likus nedaug laiko iki MabThera skyrimo rekomenduojama į veną suleisti 100 mg prednizono ar prednizolono, kad sumažėtų ūminės reakcijos į infuziją ir (arba) citokinų išsiskyrimo sindromo pasireiškimo dažnis ir sunkumas.

Rekomenduojamoji MabThera, vartojamo kartu su chemoterapija, dozė anksčiau negydyta ir recidyvuojančia ar atsparia LLL sergantiems pacientams yra: 375 mg/m2 kūno paviršiaus ploto MabThera į veną leidžiamos farmacinės formos dozė, skiriama nulinę pirmojo chemoterapijos ciklo dieną, paskui – MabThera po oda leidžiama farmacinė forma, skiriant fiksuotą 1 600 mg dozę vienam gydymo ciklui, švirkščiant 1–ąją kiekvieno naujo ciklo dieną (iš viso 6 ciklus).

Chemoterapija turi būti skiriama po MabThera vartojimo.

Dozės koregavimas gydymo metu

MabThera dozės mažinti nerekomenduojama. Jei MabThera vartojamas kartu su chemoterapija, reikia įprastiniu būdu mažinti chemoterapinių vaistinių preparatų dozes (žr. 4.8 skyrių).

Specialios pacientų grupės

Vaikų populiacija

MabThera saugumas ir veiksmingumas jaunesniems kaip 18 metų vaikams neištirti. Duomenų nėra.

Senyviems asmenims

Senyviems pacientams (vyresniems kaip 65 metų) dozės keisti nereikia.

Vartojimo metodas

Poodinės injekcijos

MabThera 1 600 mg po oda leidžiamą farmacinę formą reikia skirti tik poodinės injekcijos būdu, vaistinį preparatą suleidžiant per maždaug 7 minutes. Siekiant išvengti adatos užsikimšimo, hipoderminę injekcinę adatą būtina pritvirtinti prie švirkšto tik prieš pat injekcijos atlikimą.

MabThera po oda leidžiamą farmacinę formą reikia sušvirkšti po oda pilvo srityje, vaistinio preparato niekada negalima švirkšti tose srityse, kurių oda paraudusi, sumušta, jautri ar sukietėjusi, arba ten, kur yra apgamų ar randų.

Nėra duomenų apie vaistinio preparato švirkštimą kitose organizmo srityse, todėl vaistinį preparatą reikia leisti tik po oda pilvo srityje.

Gydymo kurso MabThera po oda leidžiama farmacine forma metu kitų po oda vartojamų vaistinių preparatų rekomenduojama geriau skirti kitose organizmo srityse.

Jeigu injekcija laikinai nutraukiama, ją galima toliau tęsti toje pat srityje arba prireikus vaistinį preparatą galima sušvirkšti kitoje vietoje.

Skyrimas intraveninės infuzijos būdu

Informacija apie dozavimo nurodymus ir vartojimo metodą pateikiama MabThera 100 mg ir 500 mg koncentrato infuziniam tirpalui preparato charakteristikų santraukoje (PCS).

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai medžiagai, pelių baltymams, hialuronidazei arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Aktyvios, sunkios infekcijos (žr. 4.4 skyrių).

Sunki imuniteto slopinimo būklė.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Siekiant pagerinti biologinio vaistinio preparato atsekamumą, paciento medicininiuose dokumentuose reikia aiškiai įrašyti prekinį paskirto preparato pavadinimą ir serijos numerį.

4.4 skyriuje pateikiama informacija susijusi su MabThera po oda leidžiamos farmacinės formos vartojimu patvirtintoms indikacijoms„Ne Hodžkino limfomos gydymas“ (1 400 mg stiprumui) ir „Lėtinės limfocitinės leukemijos gydymas“ (1 600 mg stiprumui). Su kitomis vaistinio preparato vartojimo indikacijomis susijusios informacijos ieškokite MabThera į veną leidžiamai farmacinei formai skirtoje PCS.

Progresuojančioji daugiažidininė leukoencefalopatija

MabThera vartojimas gali būti susijęs su padidėjusia progresuojančiosios daugiažidininės leukoencefalopatijos (PDL) pasireiškimo rizika. Pacientus reikia reguliariai stebėti, ar neatsiranda kokių nors naujų simptomų, taip pat ar neryškėja neurologiniai simptomai ar požymiai, kurie galėtų kelti PDL įtarimą. Jeigu PDL įtariama, gydymą MabThera reikia sustabdyti, kol PDL bus paneigta. Gydytojas praktikas turi vertinti paciento būklę, kad galėtų nustatyti, ar simptomai rodo nervų sistemos disfunkciją; jeigu taip, – ar šie simptomai gali būti būdingi PDL. Atsižvelgiant į klinikinę būklę, gali būti reikalinga neurologo konsultacija.

Jeigu yra bet kokių abejonių, gali reikėti papildomų tyrimų, įskaitant MRT (geriau su kontrastu), JC (John Cunningham) viruso DNR tyrimą smegenų skystyje ir kartotinį neurologinės būklės įvertinimą.

Gydytojai turi būti ypač budrūs tų PDL simptomų atžvilgiu, kurių pacientai gali nepastebėti (pvz., pažinimo, nervų sistemos ar psichikos sutrikimų simptomai). Pacientams taip pat reikia patarti apie savo gydymą informuoti partnerį ar globėjus, kadangi jie gali pastebėti simptomus, kurių patys pacientai nepastebi.

Pacientui susirgus PDL, gydymą MabThera būtina nutraukti visam laikui.

PDL sergančių pacientų, kurių imunitetas nuslopintas, imuninei sistemai sunormalėjus, pastebėtas būklės stabilizavimasis arba pagerėjimas. Kol kas nežinoma, ar anksti nustačius PDL ir nutraukus gydymą MabThera, būklė gali panašiai stabilizuotis ar pagerėti.

Su infuzija ar vaistinio preparato vartojimu susijusios reakcijos

Vartojant MabThera gali pasireikšti su infuzija ar vaistinio preparato skyrimu susijusių reakcijų, kurias gali sukelti citokinų ir (arba) kitų cheminių mediatorių išsilaisvinimas. Citokinų išsiskyrimo sindromo požymiai kliniškai gali būti neatskiriami nuo ūminės padidėjusio jautrumo reakcijos.

Šio tipo reakcijos, įskaitant citokinų išsiskyrimo sindromą, naviko irimo sindromą ir anafilaksines ar padidėjusio jautrumo reakcijas, aprašomos toliau. Jų pasireiškimas nėra specifiškai susijęs su MabThera vartojimo metodu, ir jų gali būti stebima vartojant abiejų vaistinio preparato farmacinių formų.

MabThera į veną leidžiamai farmacinei formai patekus į rinką, gauta pranešimų apie sunkias mirtį lėmusias su infuzija susijusias reakcijas, kurių pasireiškimo pradžia buvo nuo 30 minučių iki

2 valandų po pirmosios MabThera intraveninės infuzijos skyrimo pradžios. Šios reakcijos pasireiškė kaip plaučių funkcijos sutrikimai, o kai kuriais atvejais kaip greitas naviko irimas ir kiti naviko irimo sindromui būdingi požymiai, be to dar karščiavimas, šaltkrėtis, drebulys, hipotenzija, dilgėlinė, angioneurozinė edema ir kitų simptomų (žr. 4.8 skyrių).

Sunkus citokinų išsiskyrimo sindromas pasireiškia sunkiu dusuliu, dažnai ir bronchų spazmu bei hipoksija kartu su karščiavimu, šaltkrėčiu, drebuliu, dilgėline ir angioneurozine edema. Šis sindromas gali būti susijęs su kai kuriais naviko irimo sindromo požymiais, pavyzdžiui, hiperurikemija, hiperkalemija, hipokalcemija, hiperfosfatemija, ūminiu inkstų nepakankamumu, padidėjusia laktatdehidrogenazės (LDH) aktyvumu; dėl to gali pasireikšti ūminis kvėpavimo nepakankamumas ir ištikti mirtis. Ūminis kvėpavimo nepakankamumas gali būti susijęs su plaučių intersticine infiltracija arba edema, matomomis krūtinės rentgenogramoje. Sindromas dažnai pasireiškia per vieną ar dvi valandas nuo pirmosios infuzijos pradžios. Pacientų, kuriems yra buvęs plaučių nepakankamumas arba navikas infiltruoja plaučius, ligos baigtis gali būti blogesnė, todėl juos reikia gydyti ypač atsargiai. Pasireiškus sunkiam citokinų išsiskyrimo sindromui reikia nedelsiant nutraukti infuziją (žr. 4.2 skyrių) ir pradėti intensyviai gydyti simptomus mažinančiomis priemonėmis. Kadangi po pradinio klinikinių simptomų sumažėjimo paciento būklė vėl gali pablogėti, jį reikia atidžiai stebėti, kol naviko irimo sindromo ir plaučių infiltracijos požymiai praeis arba bus paneigti. Jei požymiams ir simptomams visiškai išnykus pacientas gydomas toliau, sunkus citokinų išsiskyrimo sindromas vėl pasikartoja retai.

Pacientus, kurių navikas labai išplitęs arba kurių kraujyje cirkuliuoja daug (≥ 25 × 109/l) piktybinių ląstelių (pvz., LLL sergančius pacientus) ir kuriems gali būti didesnis ypač sunkaus citokinų išsiskyrimo sindromo pavojus, reikia gydyti nepaprastai atsargiai. Atliekant pirmąją infuziją šių pacientų būklę būtina labai atidžiai stebėti. Reikia apsvarstyti, ar šiems pacientams tikslinga sumažinti pirmosios infuzijos greitį arba dozę padalyti ir sulašinti per dvi dienas pirmo ciklo metu ir visų vėlesnių ciklų metu, jei limfocitų kiekis tebėra >25 × 109/l.

Leidžiant pacientams į veną baltymų pasitaiko anafilaksijos ir kitokių padidėjusio jautrumo reakcijų. Skirtingai nuo citokinų išsiskyrimo sindromo, tikroji padidėjusio jautrumo reakcija paprastai įvyksta per keletą minučių nuo infuzijos pradžios. Skiriant MabThera ir pasireiškus alerginei reakcijai, reikia turėti paruoštų vaistinių preparatų, kurių gali nedelsiant prireikti padidėjusio jautrumo reakcijai gydyti, pavyzdžiui, epinefrino (adrenalino), antihistamininių vaistinių preparatų ir gliukokortikoidų. Kliniškai anafilaksijos reakcija gali pasireikšti panašiai kaip citokinų išsiskyrimo sindromas (aprašytas pirmiau). Padidėjusio jautrumo reakcija pasitaiko rečiau negu reakcija į citokinų išsiskyrimą.

Kitos reakcijos, apie kurias gauta keletas pranešimų, buvo miokardo infarktas, prieširdžių virpėjimas, plaučių edema ir ūminė laikina trombocitopenija.

Kadangi vartojant MabThera gali pasireikšti hipotenzija, gali būti tikslinga prieš 12 valandų iki MabThera vartojimo nutraukti gydymą antihipertenziniais vaistais.

Bet kokia su infuzija susijusi nepageidaujama reakcija pastebėta 77 % MabThera į veną leidžiamos farmacinės formos vartojusių pacientų (įskaitant citokinų išsiskyrimo sindromą, susijusį su hipotenzija ir bronchų spazmu, nustatomą 10 % pacientų) (žr. 4.8 skyrių). Nutraukus MabThera infuziją ir gydant temperatūrą mažinančiais, antihistamininiais vaistiniais preparatais, kartais deguonimi, leidžiant į veną natrio chlorido tirpalo ar bronchus plečiančių vaistinių preparatų, o jei reikia – gliukokortikoidų, nepageidaujamos reakcijos simptomai paprastai išnyksta. Žiūrėkite pirmiau pateiktus citokinų išsiskyrimo sindromo požymius, būdingus ir sunkioms reakcijoms.

Su vaistinio preparato vartojimu susijusių reakcijų pastebėta iki 50 % klinikinių tyrimų metu MabThera po oda leidžiamos farmacinės formos vartojusių pacientų. Per 24 valandas nuo poodinės injekcijos pasireiškusios reakcijos daugiausia buvo niežtinčioji eritema, bėrimas ir injekcijos vietos reakcijos, pavyzdžiui, skausmas, patinimas ir paraudimas; šios reakcijos paprastai buvo nesunkios ar vidutinio sunkumo (1–ojo ar 2–ojo sunkumo laipsnių) bei laikinos (žr. 4.8 skyrių).

Klinikinių tyrimų metu MabThera po oda leidžiamos farmacinės formos vartojusiems pacientams vietinės odos reakcijos pasireiškė labai dažnai. Jų simptomais buvo skausmas, patinimas, sukietėjimas, kraujosruva, eritema, niežėjimas ir bėrimas (žr. 4.8 skyrių). Kai kurios vietinės odos reakcijos pasireiškė praėjus daugiau kaip 24 valandoms nuo MabThera poodinės injekcijos. Dauguma vietinių po MabThera po oda leidžiamos farmacinės formos vartojimo pasireiškusių odos reakcijų buvo nesunkios ar vidutinio sunkumo ir išnyko be jokio specifinio gydymo.

Prieš pradedant vartoti MabThera poodines injekcijas, visais atvejais visiems pacientams būtina skirti visą MabThera intraveninės infuzijos dozę, naudojant į veną leidžiamą MabThera farmacinę formą. Didžiausia rizika pasireikšti su vaistinio preparato vartojimu susijusioms reakcijoms paprastai yra pirmojo gydymo ciklo metu. Gydymą pradedant MabThera intravenine infuzija, bus galima geriau valdyti su vaistinio preparato vartojimu susijusias reakcijas, pvz., lėtinant infuzijos greitį ar nutraukiant vaistinio preparato intraveninę infuziją.

Jeigu iki pakeičiant vaistinio preparato farmacines formas pacientams nepavyko suvartoti visos MabThera intraveninės infuzijos dozės, šiems pacientams reikia toliau tęsti kitus gydymo kursus į veną leidžiama MabThera farmacine forma, kol bus sėkmingai suvartota visa į veną leidžiama vaistinio preparato dozė. Todėl vaistinį preparatą pakeisti į po oda leidžiamą MabThera farmacinę formą bus galima tik nuo antrojo ar tolesnio gydymo kurso.

Kaip ir skiriant intraveninę infuziją, po oda leidžiama MabThera farmacinė forma turi būti skiriama tokioje patalpoje, kurioje yra visos gaivinimo priemonės neatidėliotinai pagalbai teikti, bei atidžiai prižiūrint patyrusiam sveikatos priežiūros specialistui. Prieš kiekvieną MabThera poodinę injekciją būtina visada skirti premedikaciją, susidedančią iš analgetiko/ antipiretiko ir antihistamininio vaistinio preparato. Reikia taip pat apsvarstyti premedikacijos gliukokortikoidais poreikį.

Pacientų būklę reikia stebėti mažiausiai 15 minučių po MabThera suleidimo po oda. Gali būti tikslingas ir ilgesnės trukmės stebėjimas pacientams, kuriems yra didesnė padidėjusio jautrumo reakcijų pasireiškimo rizika.

Pacientams reikia nurodyti, kad nedelsdami kreiptųsi į gydytoją, jeigu bet kuriuo metu nuo vaistinio preparato vartojimo pasireikštų sunkiai padidėjusio jautrumo reakcijai ar citokinų išsiskyrimo sindromui būdingų simptomų.

Širdies sutrikimai

MabThera gydomiems pacientams pasitaiko krūtinės angina, širdies aritmija (pavyzdžiui, prieširdžių plazdėjimas ar virpėjimas), širdies nepakankamumas ir (arba) miokardo infarktas, todėl pacientų, sergančių širdies liga ir (arba) gydomų kardiotoksiniais chemoterapiniais vaistiniais preparatais, būklę reikia atidžiai stebėti.

Toksinis poveikis kraujui

Nors MabThera, vartojamas vienas, neslopina kaulų čiulpų, reikia būti atsargiems gydant pacientus, kurių neutrofilų skaičius yra < 1,5 × 109/l ir (arba) trombocitų skaičius yra < 75 × 109/l, nes tokių pacientų gydymo patirtis nedidelė. MabThera į veną leidžiamos farmacinės formos buvo skirta

21 pacientui, kuriam buvo atliktas autologinis kaulų čiulpų persodinimas, ir kitokių rizikos grupių pacientams, kuriems galėjo būti susilpnėjusi kaulų čiulpų funkcija, tačiau mielotoksinio poveikio vaistinis preparatas nesukėlė.

Gydant MabThera reikia reguliariai atlikti išsamų kraujo tyrimą, įskaitant neutrofilų ir trombocitų skaičiaus nustatymą.

Infekcijos

Gydant MabThera gali pasireikšti sunkios infekcijos, įskaitant mirtinas (žr. 4.8 skyrių). MabThera neturi būti skiriamas pacientams, sergantiems aktyvia, sunkia infekcija (pvz., tuberkulioze, sepsiu ir oportunistinėmis infekcijomis, žr. 4.3 skyrių).

Gydytojai turi būti atsargūs svarstydami MabThera skyrimą pacientams, kurie sirgo besikartojančiomis ar lėtinėmis infekcijomis arba kurie serga gretutinėmis ligomis, galinčiomis skatinti sunkių infekcijų pasireiškimą (žr. 4.8 skyrių).

Gauta pranešimų apie hepatito B suaktyvėjimą pacientams gydant į veną leidžiama MabThera farmacine forma, įskaitant pranešimus apie žaibinį hepatitą, pasibaigusį mirtimi. Dauguma šių pacientų taip pat buvo gydomi citotoksiniais chemoterapiniais vaistiniais preparatais. Negausūs vieno klinikinio tyrimo, kuriame dalyvavo pacientai, sergantys recidyvuojančia ar atsparia LLL, duomenys leidžia iškelti prielaidą, kad gydymas MabThera gali taip pat pabloginti pirminės hepatito B infekcijos baigtį. Prieš pradedant gydymą MabThera visiems pacientams turi būti atliktas hepatito B viruso (HBV) nustatymo tyrimas. Pacientams turi būti nustatyti bent HBsAg ir HBcAb rodikliai. Be šių tyrimų gali būti nustatomi ir kiti reikalingi žymenys, laikantis vietinių gairių. Aktyvia hepatito B infekcija sergantiems pacientams gydymo MabThera skirti negalima. Pacientai, kuriems nustatyta teigiamų hepatito B serologinių tyrimų rodiklių (arba HBsAg, arba HBcAb), prieš pradėdami gydymą turi pasikonsultuoti su kepenų ligų specialistais; šių pacientų būklę reikia stebėti bei juos gydyti laikantis vietinių gydymo standartų, siekiant apsaugoti nuo hepatito B atsinaujinimo.

Gauta pranešimų apie labai retus progresuojančiosios daugiažidininės leukoencefalopatijos (PDL) atvejus vartojant MabThera į veną leidžiamos farmacinės formos po registracijos LLL sergantiems pacientams gydyti (žr. 4.8 skyrių). Dauguma pacientų buvo gydomi rituksimabu kartu su chemoterapija arba tai buvo vienas iš gydymo komponentų po kamieninių kraujodaros ląstelių persodinimo.

Imunizacija

Skiepijimo gyvosiomis vakcinomis nuo virusų saugumas NHL ir LLL sergantiems pacientams po gydymo MabThera netirtas, todėl jų vakcinuoti gyvosiomis vakcinomis nuo virusų nerekomenduojama. MabThera gydytus pacientus galima skiepyti negyvosiomis vakcinomis, tačiau atsako dažnis į negyvąsias vakcinas gali būti mažesnis. Nerandomizuoto tyrimo duomenimis, recidyvuojančia nedidelio piktybiškumo laipsnio NHL sergančius pacientus, gydytus vien į veną leidžiama MabThera farmacine forma, paskiepijus stabligės atgaminamuoju antigenu, atsako dažnis buvo mažesnis, palyginus su sveikais negydytais kontroliniais asmenimis (atitinkamai 16 %, palyginus su 81 %), taip pat ir paskiepijus Keyhole Limpet hemocianino (KLH) neoantigenu (atitinkamai 4 %, palyginus su 69 %, vertinant pagal daugiau kaip dvigubą antikūnų titro padidėjimą). Manoma, kad panašūs rezultatai būtų ir skiepijant LLL sergančius pacientus, atsižvelgiant į šių dviejų ligų panašumą, tačiau tokių klinikinių tyrimų neatlikta.

Po gydymo MabThera vidutinis antikūnų titras prieš grupę antigenų (Streptococcus pneumoniae, gripo A, kiaulytės, raudonukės ir vėjaraupių) bent 6 mėnesius išliko toks pat, koks buvo iki gydymo.

Odos reakcijos

Gauta pranešimų apie pasireiškusias sunkias odos reakcijas, pavyzdžiui, toksinę epidermio nekrolizę (Lajelio (Lyell) sindromą) ir Stivenso–Džonsono (Stevens–Johnson) sindromą, kai kurios iš šių reakcijų lėmė pacientų mirtį (žr. 4.8 skyrių). Tokio reiškinio atveju, kai įtariamas priežastinis ryšys su MabThera vartojimu, gydymą reikia visam laikui nutraukti.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Kol kas yra mažai duomenų apie galimą vaistinių preparatų sąveiką su MabThera.

MabThera vartojimas LLL sergantiems pacientams neturėjo poveikio kartu vartojamų fludarabino ar ciklofosfamido farmakokinetikai organizme. Be to, neaptikta jokio matomo fluradabino ir ciklofosfamido poveikio MabThera farmakokinetikai.

Jei paciento organizme yra antikūnų prieš pelių baltymą arba žmogaus antichimerinių antikūnų (HAMA/HACA), gali pasireikšti alergija arba padidėjusio jautrumo reakcija vartojant diagnostikai arba gydymui skirtus kitus monokloninius antikūnus.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vyrų ir moterų kontracepcija

Kadangi rituksimabo ilgai lieka organizme tų pacientų, kurių B ląstelių skaičius sumažėjęs, vaisingos moterys turi naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą gydymo MabThera metu ir paskui bent

12 mėnesių po jo.

Nėštumas

Yra žinoma, kad IgG imunoglobulinai prasiskverbia per placentos barjerą.

Klinikinių tyrimų metu nebuvo tirtas B ląstelių kiekis naujagimių organizmuose po jų motinų gydymo MabThera. Nėščių moterų tinkamai atliktų ir gerai kontroliuotų tyrimų duomenų nėra, tačiau esama pranešimų, kad kai kuriems nėštumo metu MabThera gydytų moterų kūdikiams pasireiškė laikinas

B ląstelių kiekio sumažėjimas ir limfocitopenija. Panašus poveikis stebėtas ir su gyvūnais atliktų tyrimų metu (žr. 5.3 skyrių). Dėl to MabThera nėščiosioms skirti negalima, nebent galima gydymo nauda būtų didesnė už galimą pavojų.

Žindymas

Nežinoma, ar rituksimabo išsiskiria į motinos pieną. Kadangi moters IgG išsiskiria su pienu, be to, rituksimabo aptikta žindančių beždžionių piene, gydymo MabThera metu ir paskui 12 mėnesių po gydymo kūdikio žindyti negalima.

Vaisingumas

Su gyvūnais atlikti tyrimai žalingo rituksimabo arba rekombinantinės žmogaus hialuronidazės (rHuPH20) poveikio reprodukciniams organams neparodė.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

MabThera poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta, tačiau farmakologinės savybės ir iki šiol pastebėtos nepageidaujamos reakcijos rodytų, kad MabThera gebėjimo vairuoti ir valdyti mechanizmus neveikia arba veikia nereikšmingai.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Šiame skyriuje pateikiama informacija susijusi su MabThera vartojimu onkologijos srityje. Informacija apie vaistinio preparato vartojimą autoimuninių būklių gydymui pateikiama MabThera į veną leidžiamai farmacinei formai skirtoje PCS.

Saugumo savybių santrauka

Vaistinio preparato kūrimo programos metu po oda leidžiamos MabThera farmacinės formos saugumo savybės buvo panašios į intraveninės farmacinės formos saugumo savybes, išskyrus vietinių odos reakcijų pasireiškimą. Po oda leidžiamos MabThera farmacinės formos vartojusiems pacientams vietinių odos reakcijų, įskaitant injekcijos vietos reakcijas, pasireiškė labai dažnai. III fazės SABRINA (BO22334) klinikinio tyrimo metu vietinių odos reakcijų pastebėta iki 20 % pacientų, kuriems buvo skirta po oda leidžiamos MabThera farmacinės formos. Dažniausios vietinės odos reakcijos po oda leidžiamos MabThera farmacinės formos vartojusiųjų grupėje buvo injekcijos vietos eritema (13 %), injekcijos vietos skausmas (7 %) ir injekcijos vietos edema (4 %). Po vaistinio preparato leidimo po oda pasireiškę reiškiniai buvo lengvi ar vidutinio sunkumo, išskyrus vieną pacientą, kuriam po pirmosios MabThera injekcijos po oda (2–ojo ciklo metu) nustatyta 3–iojo sunkumo laipsnio vietinė odos reakcija (injekcijos vietos bėrimas). Bet kurio sunkumo laipsnio vietinių odos reakcijų po oda leidžiamos MabThera farmacinės formos vartojusiųjų grupėje dažniausiai pasireiškė pirmojo po oda leidžiamo vaistinio preparato vartojimo ciklo (2–ojo ciklo) metu, rečiau antrojo po oda leidžiamo vaistinio preparato vartojimo ciklo metu ir vėliau jų dažnis dar retėjo.

Panašių reiškinių pastebėta ir LLL sergantiems pacientams atliekant SAWYER (BO25341) klinikinį tyrimą, o nepageidaujamų reakcijų pasireiškė iki 42 % pacientų, kurie vartojo MabThera po oda leidžiamos farmacinės formos. Dažniausiai pasireiškusios vietinės odos reakcijos buvo injekcijos vietos eritema (26 %), injekcijos vietos skausmas (16 %) ir injekcijos vietos patinimas (5 %). Dviem SAWYER tyrime dalyvavusiems pacientams pasireiškė 3–iojo laipsnio vietinių odos reakcijų (injekcijos vietos eritema, injekcijos vietos skausmas ir injekcijos vietos patinimas).

Nepageidaujamos reakcijos, pasireiškusios vartojant po oda leidžiamos MabThera farmacinės formos

Ūminių su po oda leidžiamos MabThera farmacinės formos vartojimu susijusių reakcijų pasireiškimo rizika buvo tirta atlikus tris klinikinius tyrimus: SparkThera ir SABRINA (šiuose dviejuose tyrimuose dalyvavo NHL sirgę pacientai) bei SAWYER tyrimą, kuriame dalyvavo LLL sirgę pacientai.

SABRINA tyrimo metu sunkių su vaistinio preparato vartojimu susijusių reakcijų (≥3–iojo sunkumo laipsnio) pasireiškė dviems po oda leidžiamos MabThera farmacinės formos vartojusiems pacientams (2 %). Šie reiškiniai buvo 3–iojo laipsnio injekcijos vietos bėrimas ir burnos sausmė.

SparkThera tyrimo metu sunkių su vaistinio preparato vartojimu susijusių reakcijų nepastebėta. SAWYER (BO25341) tyrimo metu sunkių su vaistinio preparato vartojimu susijusių nepageidaujamų reakcijų (≥3–iojo sunkumo laipsnio) nustatyta keturiems po oda leidžiamos MabThera farmacinės formos vartojusiems pacientams (5 %). Šios reakcijos buvo 4–ojo laipsnio trombocitopenija bei 3–iojo laipsnio nerimas, injekcijos vietos eritema ir dilgėlinė.

Nepageidaujamos reakcijos, pasireiškusios vartojant į veną leidžiamos MabThera farmacinės formos

Ne Hodžkino limfomos ir lėtinės limfocitinės leukemijos gydymo patirtis

Bendrasis ne Hodžkino limfomos ir lėtinės limfocitinės leukemijos gydymo MabThera saugumo pobūdis yra pagrįstas pacientų klinikinių tyrimų, taip pat stebėjimų po vaisto registracijos duomenimis. Šie pacientai buvo gydyti vien MabThera (vartotu indukciniam gydymui arba palaikomajam gydymui po indukcinio) arba kartu su chemoterapija.

Dažniausiai pastebėtos nepageidaujamos reakcijos į vaistą (NRV) gydant pacientus MabThera buvo su infuzija susijusios reakcijos, kurios daugumai pacientų pasireiškė atliekant pirmąją infuziją. Su infuzija susijusių simptomų dažnis žymiai mažėjo atliekant naujas infuzijas ir po aštuntosios MabThera dozės buvo mažesnis kaip 1 %.

Atliekant NHL sergančių pacientų klinikinius tyrimus, maždaug 30–55 % iš jų pasireiškė infekcija (daugiausia bakterinė ir virusinė), o atliekant LLL sergančių pacientų klinikinius tyrimus, infekcija pasireiškė 30–50 % pacientų.

Dažniausios sunkios reakcijos į vaistą, apie kurias gauta pranešimų arba kurios pastebėtos, buvo šios:

Reakcijos, susijusios su infuzija (įskaitant citokinų išsiskyrimo sindromą, naviko irimo sindromą); žr. 4.4 skyrių.

Infekcijos; žr. 4.4 skyrių.

Širdies ir kraujagyslių sutrikimai; žr. 4.4 skyrių.

Kitos sunkios NRV, apie kurias gauta pranešimų, buvo hepatito B suaktyvėjimas ir PDL (žr. 4.4 skyrių).

NRV dažnis, užregistruotas gydant vien MabThera arba derinant jį su chemoterapija, pateiki