Maviret (glecaprevir / pibrentasvir) – Preparato charakteristikų santrauka - J05AX

Vykdoma papildoma šio vaistinio preparato stebėsena. Tai padės greitai nustatyti naują saugumo informaciją. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas. Apie tai, kaip pranešti apie nepageidaujamas reakcijas, žr. 4.8 skyriuje.

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Maviret 100 mg/40 mg plėvele dengtos tabletės

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 100 mg glekapreviro (glecaprevirum) ir 40 mg pibrentasviro (pibrentasvirum).

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas:

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 7,48 mg laktozės (laktozės monohidrato pavidalu).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė (tabletė).

Rausvos, pailgos, abipus išgaubtos plėvele dengtos tabletės, kurių matmenys 18,8 mm x 10,0 mm, su įspaudu „NXT“ vienoje pusėje.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

Maviret yra skirtas suaugusiųjų lėtinės hepatito C viruso (HCV) infekcijos gydymui (žr. 4.2, 4.4 ir 5.1 skyrius).

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Gydymą Maviret turi pradėti ir prižiūrėti gydytojas, turintis HCV infekcija užsikrėtusių pacientų gydymo patirties.

Dozavimas

Rekomenduojama Maviret dozė yra 300 mg/120 mg (trys 100 mg/40 mg tabletės), vartojama per burną vieną kartą per parą su maistu (žr. 5.2 skyrių).

Rekomenduojama gydymo Maviret trukmė pacientams, užsikrėtusiems 1, 2, 3, 4, 5 arba 6-ojo genotipo HCV infekcija ir sergantiems kompensuota kepenų liga (su ciroze arba be jos) nurodyta 1 ir 2 lentelėse.

1 lentelė: Rekomenduojama gydymo Maviret trukmė pacientams, kurie nebuvo anksčiau gydyti nuo HCV

Pacientus reikia įspėti, jog tabletę reikia nuryti visą, su maistu, tablečių negalima kramtyti, traiškyti ar laužyti, kadangi tai gali pakeisti veikliųjų medžiagų bioprieinamumą (žr. 5.2 skyrių).

4.3Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliosioms arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Pacientai, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (C klasės pagal Child-Pugh) (žr. 4.2, 4.4 ir 5.2 skyrius).

Vartojimas kartu su vaistiniais preparatais, kurių sudėtyje yra atazanaviro, taip pat kartu su atorvastatinu, simvastatinu, dabigatrano eteksilatu, vaistiniais preparatais, kurių sudėtyje yra etinilestradiolio, stipriais P-gp ir CYP3A induktoriais (pvz., rifampicinu, karbamazepinu, jonažolių (Hypericum perforatum) preparatais, fenobarbitaliu, fenitoinu ir primidonu) (žr. 4.5 skyrių).

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Hepatito B viruso suaktyvėjimas

Buvo pranešta apie hepatito B viruso (HBV) suaktyvėjimo atvejus, kartais mirtinus, gydymo metu ar pabaigus gydymą tiesiogiai virusą veikiančiais vaistiniais preparatais. Prieš pradedant gydymą, visiems pacientams būtina atlikti patikrą dėl HBV. HCV užsikrėtusiems pacientams, kurie yra kartu užsikrėtę ir HBV, yra HBV suaktyvėjimo rizika, todėl juos reikia stebėti ir gydyti vadovaujantis galiojančiomis klinikinėmis gairėmis.

Pacientai, kuriems persodintos kepenys

Maviret saugumas ir veiksmingumas pacientams, kuriems persodintos kepenys, dar neištirti. Gydant šią pacientų grupę vaistiniu preparatu Maviret pagal dozavimo rekomendacijas (žr. 4.2 skyrių), reikia vadovautis galimos naudos ir rizikos vertinimu kiekvienam pacientui.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Maviret nerekomenduojama vartoti pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas (B klasės pagal Child-Pugh) ir negalima vartoti pacientams, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas

(C klasės pagal Child-Pugh) (žr. 4.2, 4.3 ir 5.2 skyrius).

Pacientai, kuriems ankstesnis gydymas NS3/4A- ir (arba) NS5A-inhibitoriumi buvo neveiksmingas

MAGELLAN-1 tyrime buvo ištirti 1-ojo genotipo infekcija užsikrėtę pacientai (ir labai mažas skaičius 4-ojo genotipo infekcija užsikrėtusių pacientų), kuriems ankstesnis gydymas buvo nesėkmingas ir galimai galėjo sąlygoti atsparumą glekaprevirui/pibrentasvirui (žr. 5.1 skyrių). Nesėkmingo gydymo rizika, kaip tikimasi, didžiausia tiems pacientams, kurie anksčiau buvo gydyti abiejų grupių vaistais. Atsparumo algoritmas, leidžiantis prognozuoti gydymo nesėkmės riziką atsižvelgiant į pradinį atsparumą, nenustatytas. Kumuliacinis atsparumas dviems grupėms buvo būdingas MAGELLAN-1 tyrimo pacientams, kuriems pakartotinis gydymas glekapreviru/pibrentasviru buvo nesėkmingas. Duomenų apie pakartotinį 2, 3, 5 ar 6 genotipais užsikrėtusių pacientų gydymą nėra. Nerekomenduojama Maviret skirti pacientams, kurie anksčiau buvo gydyti NS3/4A ir/arba NS5A inhibitoriais.

Vaistų sąveikos

Nerekomenduojama vartoti su kai kuriais vaistiniais prepapratais, detalesnė informacija pateikta 4.5 skyriuje.

Laktozė

Maviret sudėtyje yra laktozės. Šio vaisto negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Galimas Maviret poveikis kitiems vaistiniams preparatams

Glekapreviras ir pibrentasviras yra P-glikoproteino (P-gp), krūties vėžio atsparumo baltymo (angl., breast cancer resistance protein (BCRP)) ir organinių anijonų pernašos polipeptido (angl., organic anion transporting polipeptide (OATP)) 1B1/3 inhibitorius. Kartu vartojamas Maviret gali padidinti vaistinių preparatų, kurie yra P-gp (pvz., dabigatrano eteksilatas, digoksinas), BCRP (e.g. rosuvastatinas) ar OATP1B1/3 (pvz., atorvastatinas, lovastatinas, pravastatinas, rosuvastatinas, simvastatinas)substratai, koncentracijas plazmoje. 3 lentelėje pateiktos specifinės rekomendacijos dėl sąveikos su jautriais P-gp, BCRP ir OATP1B1/3 substratais. Kitų P-gp, BCRP ar OATP1B1/3 substratų atveju gali prireikti keisti dozes.

Glekapreviras ir pibrentasviras yra silpni citochromo P450 (CYP) 3A ir uridino gliukuroniltransferazės

(UGT) 1A1 inhibitoriai in vivo. Vartojant kartu su Maviret, nebuvo pastebėta kliniškai reikšmingo jautrių CYP3A (midazolamo, felodipino) ar UGT1A1 (raltegraviro) substratų ekspozicijos padidėjimo.

Ir glekapreviras, ir pibrentasviras slopina tulžies druskų išskyrimo siurblį (angl., bile salt export pump (BSEP)) in vitro.

Nenumatomas reikšmingas CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A6, UGT1A9, UGT1A4, UGT2B7, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 ar MATE2K slopinimas.

Pacientai, gydomi vitamino K antagonistais

Kadangi Maviret gydymo metu gali pakisti kepenų funkcija, rekomentuojama atidžiai stebėti tarptautinio normalizuoto santykio (ang.INR-International Normalized Ratio) reikšmes.

Galimas kitų vaistinių preparatų poveikis Maviret

Vartojimas kartu su stipriais P-gp/CYP3A induktoriais

Vaistiniai preparatai, kurie yra stiprūs P-gp ir CYP3A induktoriai (pvz., rifampicinas, karbamazepinas, jonažolė (Hypericum perforatum), fenobarbitalis, fenitoinas ir primidonas) gali reikšmingai sumažinti glekapreviro arba pibrentasviro koncentracijas plazmoje, dėl ko gali susilpnėti Maviret terapinis poveikis arba išnykti virusologinis atsakas. Tokių vaistinių preparatų vartoti kartu su Maviret draudžiama (žr. 4.3 skyrių).

Vartojant Maviret kartu su vaistiniais preparatais, kurie yra vidutinio stiprumo P-gp/CYP3A induktoriai plazmoje (pvz., okskarbazepinu, eslikarbazepinu, lumakaftoru, krizotinibu), gali sumažėti glekapreviro ir pibrentasviro koncentracijos. Nerekomenduojama vartoti kartu su vidutinio stiprumo induktoriais (žr. 4.4 skyrių).

Glekapreviras ir pibrentasviras yra šalinimo transporterių P-gp ir (arba) BCRP substratai. Glekapreviras taip pat yra kepenų absorbsijos transporterių OATP1B1/3 substratas. Maviret vartojant kartu su vaistiniais preparatais, kurie slopina P-gp ir BCRP (pvz., ciklosporinu, kobicistatu, dronedaronu, itrakonazolu, ketokonazolu, ritonaviru), gali sulėtėti glekapreviro ir pibrentasviro eliminacija ir dėl to gali padidėti jų ekspozicija plazmoje. Vaistiniai prepratatai, kurie slopina OATP1B1/3 (pvz., elvitegraviras, ciklosporinas, darunaviras, lopinaviras), padidina glekapreviro sistemines koncentracijas.

Patvirtinta ir kita potenciali vaistinių preparatų saveika

3 lentelėje pateikti poveikio Maviret bei kai kurių dažnai kartu vartojamų vaistinių preparatų koncentracijoms mažųjų kvadratų vidurkių santykio (90% pasikliautinio intervalo) reikšmės. Rodyklės kryptis rodo glekapreviro, pibrentasviro ir kartu vartojamų vaistinių preparatų ekspozicijos (Cmax, AUC ir Cmin) pokyčio kryptį (↑ = padidėja (daugiau nei 25%), ↓ = sumažėja (daugiau nei 20%), ↔ = nėra pokyčio

(sumažėja 20% ar mažiau arba padidėja 25%). Tai nėra baigtinis sąrašas.

3 lentelė: Maviret sąveika su kitais vaistiniais preparatais

ANTVIRUSINIAI VAISTINIAI PREPARATAI NUO HCV

DAA (angl. Direct Acting Antiviral)= tiesiogiai virusą veikiantys vaistiniai preparatai

a.Rifampicino poveikis glekaprevirui ir pibrentasvirui praėjus 24 val po paskutinės rifampicino dozės.

b.Nurodytas atazanaviro ir ritonaviro poveikis pirmąjai glekapreviro ir pibrentasviro dozei.

c.HCV užsikrėtusiems pacientams, kuriems persodintas organas ir kurie vartojo 100 mg ciklosporino dozę per parą ar mažesnes dozes, glekapreviro koncentracijos buvo 4 kartus didesnės nei tiems, kurie nevartojo ciklsoprino.

Papildomi vaistų sąveikos tyrimai buvo atlikti su šiais vaistiniais preparatais, kliniškai reikšmingos sąveikos su Maviret nenustatyta: abakaviru, amlodipinu, buprenorfinu, kofeinu, dekstrometorfanu, dolutegraviru, emtricitabinu, felodipinu, lamivudinu, lamotriginu, metadonu, midazolamu, naloksonu, noretindronu ar kitais tik progestino turinčiais kontraceptikais, rilpivirinu, tenofoviro alafenamidu, ir tolbutamidu.

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Duomenų apie glekapreviro ar pibrentasviro vartojimą nėštumo metu nėra arba jų yra nedaug (duomenų yra mažiau kaip apie 300 nėštumų baigčių).

Tyrimai su žiurkėmis/pelėmis, kurios vartojo glekapreviro ar pibrentasviro, tiesioginio ar netiesioginio kenksmingo toksinio poveikio reprodukcijai neparodė. Pastebėtas toksinis poveikis vaikingoms triušių patelėms, susijęs su embrionų ir vaisių žūtimi, dėl to šiai rūšiai nebuvo galima įvertinti glekapreviro poveikio esant klinikinei ekspozicijai (žr. 5.3 skyrių). Nėštumo metu Maviret vartoti nerekomenduojama.

Žindymas

Nežinoma, ar glekapreviro arba pibrentasviro išsiskiria į motinos pieną. Esami farmakokinetikos tyrimų su gyvūnais duomenys rodo, kad glekapreviro ir pibrentasviro išsiskiria į gyvūnų pieną (smulkiau žr. 5.3 skyrių). Pavojaus žindomiems naujagimiams ar kūdikiams negalima atmesti. Atsižvelgiant į žindymo naudą kūdikiui ir gydymo naudą motinai, reikia nuspręsti, ar nutraukti žindymą ar nutraukti ar susilaikyti nuo gydymo Maviret.

Vaisingumas

Nėra duomenų apie glekapreviro ir (arba) pibrentasviro poveikį žmonių vaisingumui. Tyrimai su gyvūnais neparodė žalingo glekapreviro ar pibrentasviro poveikio vaisingumui, esant ekspozicijai, didesnei už ekspoziciją žmogui, vartojant rekomenduojamą dozę (žr. 5.3 skyrių).

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Maviret gebėjimo vairuoti ir valdyti mechanizmus neveikia arba veikia nereikšmingai.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Maviret saugumo įvertinimas tiriamiesiems, sergantiems kompensuota kepenų liga (su ciroze arba be jos), gydytiems 8, 12 arba 16 savaičių, pagrįstas 2 ir 3 fazės klinikiniais tyrimais, kuriuose ištirta apie 2300 tiriamųjų. Dažniausios nepageidaujamos reakcijos (dažnis ≥ 10%) buvo galvos skausmas ir nuovargis. Mažiau nei 0,1% Maviret gydytų tiriamųjų pasireiškė sunkios nepageidaujamos reakcijos (trumpalaikis išemijos priepuolis). Maviret gydytų tiriamųjų, kurie nutraukė gydymą dėl nepageidaujamų reakcijų, dažnis buvo 0,1%. Tiriamiesiems su ciroze pasireiškusių nepageidaujamų reakcijų pobūdis ir sunkumas bendrai buvo panašus kaip tiriamiesiems be kepenų cirozės.

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje

Šios nepageidaujamos reakcijos pasireiškė pacientams, gydytiems Maviret. Nepageidaujamos reakcijos išvardytos toliau pagal organų sistemųs klases ir dažnį. Nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10000 iki < 1/1000), labai retas (< 1/10000) ir nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis).

6 lentelė. Glekapreviro ir pibrentasviro aktyvumas prieš laikinus replikonus, kuriuose yra NS3 ar NS5A iš 1-6 HCV genotipų klinikinių izoliatų

NA = nėra duomenų

Atsparumas

Ląstelių kultūroje

Iš ląstelių kultūrų atrinktų arba inhibitorių klasei svarbių NS3 ar NS5A amino rūgščių pakeitimų fenotipai buvo apibūdinti replikonų tyrimuose.

HCV proteazės inhibitorių klasei svarbūs pakeitimai NS3 36, 43, 54, 55, 56, 155, 166 arba 170 pozicijose neturėjo įtakos glekapreviro aktyvumui. NS3 pakeitimai amino rūgšties 168 pozicijoje neturėjo įtakos 2-am genotipui, tuo tarpu kai kurie pakeitimai 168 pozicijoje sumažino jautrumą glekaprevirui iki 55 kartų (1, 3, 4 genotipų) ar > 100 kartų (6 genotipo). Kai kurie pakeitimai 156 pozicijoje sumažino jautrumą glekaprevirui (1-4 genotipų) > 100 kartų. Pakeitimas amino rūgšties 80 pozicijoje nesumažino jautrumo glekaprevirui, išskyrus pakeitimą Q80R 3a genotipui, kuris sumažino jautrumą glekaprevirui 21 kartą.

Pavieniai NS5A inhibitorių klasei svarbūs pakeitimai 1-6 genotipų NS5A 24, 28, 30, 31, 58, 92 ar 93 pozicijose neturėjo įtakos pibrentasviro aktyvumui. Specifiškai 3a genotipui, A30K arba Y93H neturėjo įtakos pibrentasviro aktyvumui. Kai kurie 1a ir 3a genotipų pakeitimų deriniai (įskaitant A30K+Y93H 3a genotipui) sumažino jautrumą pibrentasvirui.

Klinikinių tyrimų metu

Anksčiau negydytų ir anksčiau peginterferonu (pegIFN), ribavirinu (RBV) ir (arba) sofosbuviru gydytų tiriamųjų su kepenų ciroze arba be jos tyrimai

Dvidešimt dviems iš apie 2300 tiriamųjų, kurie 2 ir 3 fazės klinikiniuose tyrimuose buvo gydyti Maviret 8, 12 arba 16 savaičių, pasireiškė virusologinis neveiksmingumas (2 užsikrėtusiems 1-ojo genotipo, 2 – 2-ojo genotipo, 18 – 3-ojo genotipo infekcija).

Iš dviejų 1-ojo genotipo infekcija užsikrėtusių tiriamųjų, kuriems pasireiškė virusologinis neveiksmingumas, vienam tiriamąjam nustatytas su gydymu susijęs NS3 A156V pakeitimas ir NS5A Q30R/L31M/H58D pakeitimas, o kitam - NS5A Q30R/H58D pakeitimas (tuo tarpu Y93N buvo prieš gydymą ir po gydymo).

Nei vienam iš dviejų 2-ojo genotipo infekcija užsikrėtusių tiriamųjų nebuvo nustatyta su gydymu susijusių NS3 ar NS5A pakeitimų (abiem tiriamiesiems NS5A M31 polimorfizmas buvo prieš ir po gydymo).

Iš 18 3-ojo genotipo virusu užsikrėtusių tiriamųjų, gydytų Maviret 8, 12 ar 16 savaičių, kuriems pasireiškė virusologinis neaktyvumas, 11 tiriamųjų nustatyti su gydymu susiję NS3 Y56H/N, Q80K/R, A156G ar

Q168L/R pakeitimai. 5 tiriamiesiems A166S ar Q168R buvo prieš ir po gydymo. 16 tiriamųjų nustatyti su gydymu susiję NS5A M28G, A30G/K, L31F, P58T ar Y93H pakeitimai, o 13 tiriamųjų turėjo A30K (n=9) arba Y93H (n=5) prieš ir po gydymo.

Tiriamųjų su kompensuota ciroze arba be jos, kurie anksčiau buvo gydyti NS3/4A proteazės ir (arba) NS5A inhibitoriais, tyrimai

10 iš 113 tiriamųjų, kurie MAGELLAN-1 tyrime buvo gydyti Maviret 12 arba 16 savaičių, pasireiškė virusologinis neveiksmingumas.

Iš 10 1-ojo genotipo virusu užsikrėtusių tiriamųjų, kuriems pasireiškė virusologinis neveiksmingumas, su gydymu susiję NS3 V36A/M, R155K/T, A156G/T/V arba D168A/T pakeitimai nustatyti 7 tiriamiesiems. Penki iš 10 turėjo NS3V36M, Y56H, R155K/T ar D168A/E derinius prieš ir po gydymo. Visi 1-ojo genotipo virusu užsikrėtę tiriamieji, kuriems pasireiškė virusologinis neveiksmingumas, prieš gydymą turėjo vieną ar daugiau L/M28M/T/V, Q30E/G/H/K/L/R, L31M pakeitimų, P32 iškritimą, H58C/D ar Y93H, 7 tiriamiesiems pasireiškus neveiksmingumui papildomai nustatyti su gydymu susiję NS5A M28A/G, P29Q/R,

Q30K, H58D ar Y93H pakeitimai.

Pradinio HCV amino rūgščių polimorfizmo įtaka atsakui į gydymą

Siekiant įvertinti ryšį tarp pradinio polimorfizmo ir gydymo baigties bei aprašyti pakeitimus, nustatytus pasireiškus virusologiniam neveiksmingumui, atlikta jungtinė analizė anksčiau negydytų bei anksčiau pegiliuotu interferonu, ribavirinu ir (arba) sofosbuviru gydytų tiriamųjų, kurie 2 ir 3 fazės klinikiniuose tyrimuose buvo gydomi Maviret. Pradinis polimorfizmas potipiui specifinių referentinių sekų NS3 amino rūgšties 155, 156 ir 168 pozicijose bei NS5A 24, 28, 30, 31, 58, 92 ir 93 pozicijose atžvilgiu buvo įvertintas taikant naujos kartos sekoskaitos technologiją su 15% aptikimo riba. Pradinis NS3 polimorfizmas nustatytas 1,1% (9/845), 0,8% (3/398), 1,6% (10/613), 1,2% (2/164), 41,9% (13/31) ir 2,9% (1/34) tiriamųjų, užsikrėtusių 1, 2, 3, 4, 5, ir 6 genotipo HCV infekcija, atitinkamai. Pradinis NS5A polimorfizmas nustatytas 26,8% (225/841), 79,8% (331/415), 22,1% (136/615), 49,7% (80/161), 12,9 % (4/31) ir 54,1% (20/37) tiriamųjų, užsikrėtusių 1, 2, 3, 4, 5, ir 6 genotipo HCV infekcija, atitinkamai.

1, 2, 4, 5, ir 6 genotipai: Pradinis 1, 2, 4, 5 ir 6 genotipų polimorfizmas neturėjo įtakos gydymo baigčiai.

3 genotipas: Tiriamiesiems, kurie buvo gydomi rekomenduojamu režimu (n=309), pradinis NS5A (įskaitant Y93H) ar NS3 polimorfizmas neturėjo reikšmingos įtakos gydymo baigtims. Visi tiriamieji (15/15) su pradiniu NS5A Y93H ir 75% (15/20) tiriamųjų su A30K pasiekė IVA12. Bendras A30K ir Y93H paplitimas prieš gydymą buvo, atitinkamai, 6,5% ir 4,9%. Galimybė įvertinti pradinio NS5A polimorfizmo įtaką anksčiau negydytiems ciroze sergantiems tiriamiesiems bei anksčiau gydytiems tiriamiesiems buvo ribota dėl mažo A30K (1.6%, 2/128) ar Y93H (3.9%, 5/128) dažnio.

Kryžminis atsparumas

In vitro duomenys rodo, kad dauguma su atsparumu susijusių pakeitimų NS5A amino rūgšties 24, 28, 30, 31, 58, 92 ar 93 pozicijose, sąlygojančių atsparumą ombitasvirui, daclatasvirui, ledipasvirui, elbasvirui, ar velpatasvirui, išliko jautrūs pibrentasvirui. Kai kurie pakeitimų šiose NS5A pozicijose deriniai sumažino jautrumą pibrentasvirui. Glekapreviras buvo pilnai aktyvus prieš su atsparumu susijusius NS5A pakeitimus, tuo tarpu pibrentasviras buvo pilnai aktyvus prieš su atsparumu susijusius NS3 pakeitimus. Tiek glekapreviras, tiek pibrentasviras buvo pilnai aktyvūs prieš pakeitimus, susijusius su atsparumu NS5B nukleozidų ir ne nukleozidų inhibitoriams.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

7 lentelėje pateikta Maviret klinikinių tyrimų santrauka, kuriuose dalyvavo 1, 2, 3, 4, 5 ar 6 genotipo HCV užsikrėtę tiriamieji.

7 lentelė: Maviret klinikiniai tyrimai, kuriuose dalyvavo 1, 2, 3, 4, 5 ar 6 genotipo HCV užsikrėtę tiriamieji

Klinikinių tyrimų metu HCV RNR koncentracijos serume buvo matuojamos naudojant Roche COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV testą (versija 2.0), kurio apatinė kiekybinio aptikimo riba (LLOQ)

15 IU/mL (išskyrus SURVEYOR-1 ir SURVEYOR-2, kurių metu naudotas Roche COBAS TaqMan realaus laiko atvirkštinės transkriptazės-PGR (RT-PGR) testas v. 2.0, kurio LLOQ 25 IU/mL). Ilgalaikis virusologinis atsakas (IVA12), apibūdinamas kaip HCV RNR < LLOQ praėjus 12 savaičių po gydymo pabaigos, buvo pagrindinė vertinamoji baigtis nustatant HCV išgijimo dažnį visuose tyrimuose.

Klinikiniai tyrimai, kuriuose dalyvavo anksčiau negydyti arba gydyti tiriamieji, sergantys arba nesergantys ciroze

2256 gydytų tiriamųjų, sergančių kompensuota kepenų liga (su ciroze arba be jos), kurie anksčiau nebuvo gydyti arba anksčiau gydyti peginterferono, ribavirino ir (arba) sofosbuviro deriniais, amžiaus mediana buvo 54 metai (ribos: 19 - 88); 72,7% anksčiau nebuvo gydyti, 27,3% anksčiau buvo gydyti peginterferono, ribavirino ir (arba) sofosbuviro deriniu; 38,9% buvo užsikrėtę 1-ojo genotipo HCV; 21,1% buvo užsikrėtę 2- ojo genotipo HCV; 28,5% buvo užsikrėtę 3-ojo genotipo HCV; 7,9% buvo užsikrėtę 4-ojo genotipo HCV; 3,5% buvo užsikrėtę 5-6-ojo genotipų HCV; 13,9% buvo 65 metų ar vyresni; 54,8% buvo vyrai; 5,5% buvo juodaodžiai; 12,5% sirgo ciroze; 4,6% buvo su sunkiu inkstų nepakankamumu arba galutinės stadijos inkstų liga; 20,3% kūno masės indeksas buvo mažiausiai 30 kg/m2; pradinės HCV RNR koncentracijos mediana buvo 6.2 log10 IU/mL.

9 lentelė: IVA12 anksčiau negydytiems tiriamiesiems, užsikrėtusiems 3 genotipo infekcija, kuriems nebuvo cirozės (ENDURANCE-3)

1Atkrytis apibrėžiamas kaip HCV RNR ≥ LLOQ gydymą baigusiems tiriamiesiems po to, kai pasiektas atsakas gydymo pabaigoje.

2Įskaitant tiriamuosius, kurie nutraukė gydymą dėl nepageidaujamų reiškinių, dėl nežinomų priežasčių nebeatvyko į tyrimo vizitus arba iškrito iš tyrimo.

Atliekant anksčiau negydytų, ciroze nesergančių pacientų jungtinę analizę (įskaitant 2 ir 3 fazės tyrimų duomenis), kurios metu IVA12 buvo vertinamas atsižvelgiant į prieš gydymą esantį A30K, nustatyta, kad skaitine reikšme mažesnis IVA12 dažnis buvo pasiektas A30K turėjusiems pacientams, gydytiems 8 savaites lyginant su 12 savaičių gydytais pacientais [78% (14/18) vs 93% (13/14)].

10 lentelė:IVA12 tiriamiesiems, užsikrėtusiems 3 genotipo infekcija, kurie sirgo arba nesirgo ciroze ir kurie gavo rekomenduojamos trukmės gydymą (SURVEYOR-2 3 dalis)

1Atkrytis apibrėžiamas kaip HCV RNR ≥ LLOQ gydymą baigusiems tiriamiesiems po to, kai pasiektas atsakas gydymo pabaigoje.

2Įskaitant tiriamuosius, kurie nutraukė gydymą dėl nepageidaujamų reiškinių, dėl nežinomų priežasčių nebeatvyko į tyrimo vizitus arba iškrito iš tyrimo.

Iš į EXPEDITION-4 įtrauktų tiriamųjų, užsikrėtusių 3 genotipo infekcija ir sergančių galutinės stadijos inkstų liga, 100% (11/11) pasiekė IVA12.

Iš anksčiau negydytų arba peginterferono, ribavirino ir (arba) sofosbuviro deriniais gydytų tiriamųjų, kurie gavo rekomenduojamos trukmės gydymą, 97,4% (1102/1131) pasiekė IVA12 (tarp jų, IVA pasiekė 97,5% (274/281) tiriamųjų, sergančių kompensuota ciroze), tuo tarpu 0,3% (3/1131) tiriamųjų pasireiškė virusologinis neveiksmingumas gydymo metu ir 1,0% (11/1111) pasireiškė atkrytis po gydymo.

Senyvi pacientai

Maviret klinikiniuose tyrimuose dalyvavo 328 pacientai, sulaukę 65 metų ir daugiau (13,8% visų tiriamųjų).

Įvairiose gydymo grupėse, atsako dažnis tarp ≥ 65 metų amžiaus pacientų buvo panašus kaip tarp pacientų, jaunesnių nei 65 metų.

30 mg doze vieną kartą per parą), tačiau vartojant dozes ≥ 120 mg jo farmakokinetika buvo tiesinė. Netiesinis ekspozicijos padidėjimas vartojant <120 mg dozes gali būti susijęs su šalinimo transporterių prisotinimu.

Pibrentasviro biologinis prieinamumas, vartojant kartu su glekapreviru, yra 3 kartus didesnis nei vartojant vien tik pibrentasvirą. Kartu vartojamo pibrentasviro įtaka glekaprevirui yra mažesnė.

Ypatingos populiacijos

Rasė / etninė grupė

Dėl rasės ar etninės grupės, Maviret dozės keisti nereikia.

Lytis / svoris

Dėl lyties ar kūno svorio, Maviret dozės keisti nereikia

Senyvi pacientai

Senyviems pacientams Maviret dozės keisti nereikia. HCV užsikrėtusių tiriamųjų populiacijų farmakokinetikos analizė parodė, kad ištirtose amžiaus ribose (nuo 18 iki 88 metų) amžius neturėjo kliniškai reikšmingo poveikio glekapreviro arba pibrentasviro ekspozicijai.

Sutrikusi inkstų funkcija

Lyginant su tiriamaisiais, kurių inkstų funkcija normali, glekapreviro ir pibrentasviro AUC buvo ≤ 56% didesnė HCV neužsikrėtusiems tiriamiesiems su lengvu, vidutiniu, sunkiu inkstų nepakankamumu ar nedializuojamiems tiriamiesiems su galutinės stadijos inkstų nepakankamumu. Nuo dializių priklausomiems HCV neužsikrėtusiems tiriamiesiems glekapreviro ir pibrentasviro AUC buvo panašios tiek dializės metu, tiek metu, kai dializė neatliekama (≤ 18% skirtumas). HCV užsikrėtusių tiriamųjų populiacijų farmakokinetikos analizės metodu nustatyta, kad 86% didesnės glekapreviro ir 54% didesnės pibrentasviro AUC reikšmės stebėtos galutinės stadijos inkstų liga sergantiems dializuojamiems arba nedializuojamiems tiriamiesiems, lyginant su tiriamaisiais, kurių inkstų funkcija normali. Padidėjimas gali būti didesnis, vertinant nesusijungusių veikliųjų medžiagų koncentracijas.

Apibendrinant, Maviret ekspozijos pokyčiai dializuojamiems ar nedializuojamiems HCV užsikrėtusiems tiriamiesiems su inkstų nepakankamumu buvo kliniškai nereikšmingi.

Sutrikusi kepenų funkcija

Lyginant su HCV neužsikrėtusiais tiriamaisiais, kurių kepenų funkcija normali, vartojant klinikines dozes glekapreviro AUC buvo 33% didesnė A klasės pagal Child-Pugh tiriamiesiems, 100% didesnė B klasės pagal Child-Pugh tiriamiesiems ir 11 kartų didesnė C klasės pagal Child-Pugh tiriamiesiems. Pibrentasviro AUC buvo panaši A klasės pagal Child-Pugh tiriamiesiems, 26% didesnė B klasės pagal Child-Pugh tiriamiesiems ir 114% didesnė C klasės pagal Child-Pugh tiriamiesiems. Padidėjimas gali būti didesnis, vertinant nesusijungusių veikliųjų medžiagų koncentracijas.

Populiacijų farmakokinetikos analizė parodė, kad Maviret pavartojus HCV užsikrėtusiems tiriamiesiems, sergantiems kompensuota ciroze, glekapreviro ekspozija buvo apie 2 kartus didesnė, o pibrentasviro ekspozija buvo panaši, kaip ciroze nesergančių HCV užsikrėtusių tiriamųjų. Glekapreviro ekspozijos skirtumo lėtiniu hepatitu C sergantiems pacientams su ciroze ar be cirozės mechanizmas yra nežinomas.

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Glekapreviras ir pibrentasviras nesukėlė genotoksinio poveikio įvairiuose in vitro ar in vivo tyrimuose, įskaitant mutageniškumo tyrimus su bakterijomis, chromosomų aberacijų tyrimus su žmogaus periferinio kraujo limfocitais ir pelių mikrobranduolių tyrimus in vivo. Glekapreviro ir pibrentasviro kancerogeniškumo tyrimų neatlikta.

Net ir didžiausios tirtos dozės neturėjo poveikio graužikų poravimuisi, patelių ar patinų vaisingumui, ankstyvajam embrionų vystymuisi. Glekapreviro ir pibrentasviro sisteminės ekspozicijos (AUC), atitinkamai, maždaug 63 ir 102 kartus viršijo ekspoziciją žmogui, vartojant rekomenduojamą dozę.

Nepastebėta nepageidaujamo poveikio vystymuisi gyvūnų reprodukcijos tyrimuose, kai organogenezės laikotarpiu skirti atskiri Maviret komponentai esant ekspozijoms iki 53 kartų (žiurkės; glekapreviras) arba 51 ir 1,5 karto (pelės ir triušiai; pibrentasviras) didesnėms už ekspoziciją žmogui, vartojant rekomenduojamą dozę. Glekapreviro poveikis triušiams esant klinikinėms ekspozijoms negalėjo būti įvertintas dėl pasireiškusio toksinio poveikio vaikingoms patelėms (anoreksija, mažesnis kūno svoris ir mažesnis svorio prieaugis) kartu su tam tikru toksiniu poveikiu embrionui/vaisiui (padažnėjo embrionų gaišimas po implantacijos ir rezorbcijų skaičius, sumažėjo vidutinis vaisiaus kūno svoris). Graužikų peri-/postnatalinio vystymosi tyrimuose nei viena iš medžiagų neturėjo poveikio vystymuisi, kai glekapreviro ir pibrentasviro sisteminė ekspozicija (AUC) vaikingoms patelėms maždaug 47 ir 74 kartus viršijo ekspoziciją žmogui, vartojant rekomenduojamą dozę. Nepakitęs glekapreviras buvo pagrindinė medžiaga žiurkių piene laktacijos laikotarpiu, nesukėlusi poveikio žindomiems jaunikliams. Pibrentasviras buvo vienintelė mežiaga žiurkių piene laktacijos laikotarpiu, nesukėlusi poveikio žindomiems jaunikliams.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės šerdis

Kopovidonas (K 28 tipo)

Vitamino E (tokoferolio) polietilenglikolio sukcinatas

Bevandenis koloidinis silicio dioksidas

Propilenglikolio monokaprilatas (II tipo)

Kroskarmeliozės natrio druska

Natrio stearilfumaratas

Plėvelė

Hipromeliozė 2910 (E464)

Laktozė monohidratas

Titano dioksidas (E171)

Makrogolis 3350

Raudonasis geležies oksidas (E172)

6.2Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3Tinkamumo laikas

30 mėnesių.

6.4Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

PVC/PE/PCTFE aliuminio lizdinių plokštelių pakuotės.

Pakuotėje yra 84 (4 x 21) plėvele dengtos tabletės.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7.REGISTRUOTOJAS

AbbVie Ltd

Maidenhead

SL6 4UB

Jungtinė Karalystė

8.REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS

EU/1/17/1213/001

9.REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.