Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Mepact (mifamurtide) – Preparato charakteristikų santrauka - L03AX15

Updated on site: 08-Oct-2017

Vaisto pavadinimasMepact
ATC kodasL03AX15
Sudėtismifamurtide
GamintojasTakeda France SAS

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

MEPACT 4 mg milteliai infuzinės dispersijos koncentratui .

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Viename buteliuke yra 4 mg mifamurtido*.

Po atskiedimo kiekviename suspensijos mililitre yra 0,08 mg mifamurtido.

*visiškai sintetinis Mycobacterium sp. ląstelės sienelės sudėtinės dalies analogas.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Milteliai infuzinės dispersijos koncentratui .

Balta arba balkšva homogeninė plytelė arba milteliai.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

Didelio piktybiškumo operabilios, ne metastazavusios osteosarkomos gydymas vaikams, paaugliams ir jauniems suaugusiesiems, po visiško (nustačius makroskopiškai) chirurginio naviko pašalinimo.

MEPACT vartojamas po operacijos kartu su kitais chemoterapiniais vaistiniais preparatais. Vaistinio preparato saugumas ir veiksmingumas ištirtas pacientams, kuriems liga nustatyta antraisiais – trisdešimtaisiais gyvenimo metais (žr. 5.1 skyrių).

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Gydymą mifamurtidu turi pradėti ir prižiūrėti osteosarkomos diagnostikos ir gydymo patirties turintis gydytojas.

Dozavimas

Visiems pacientams rekomenduojama mifamurtido dozė yra 2 mg/m2 kūno paviršiaus ploto. Šis vaistas skiriamas kaip pagalbinis gydymas po rezekcijos. 12 savaičių jo vartojama du kartus per savaitę, mažiausiai su 3 dienų pertrauka; po to dar 24 savaites – vieną kartą per savaitę. Viso per per 36 savaites atliekama 48 infuzijos.

Suaugę pacientai >30 metų

Osteosarkomos tyrimuose nedalyvavo vyresni nei 65 metų pacientai, o III fazės atsitiktinių imčių tyrime dalyvavo tik jaunesni nei 30 metų pacientai. Todėl nerekomenduojama vartoti MEPACT vyresniems nei 30 metų pacientams, nes nepakanka duomenų.

Inkstų ar kepenų funkcijos sutrikimas

Lengvo laipsnio ir vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas (kai kreatinino klirensas (CrCl) ≥ 30 ml/min) ar kepenų funkcijos sutrikimas (A arba B klasės pagal Child-Pugh) neturi kliniškai reikšmingo poveikio mifamurtido farmakokinetikai, todėl tokiems pacientams dozės koreguoti nereikia. Vis dėl to, rekomenduojama atsargiai skirti mifamurtido pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, nes didesnis mifamurtido farmakokinetinių duomenų kintamumas yra stebimas asmenims, kuriems yra vidutinio sunkumo kepenų funkcijos

sutrikimas (žr. 5.2 skyrių), bei saugumo duomenys pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, yra riboti.

Kadangi duomenų apie mifamurtido farmakokinetiką pacientams, kuriems yra sunkus inkstų arba kepenų funkcijos sutrikimas, nėra, šiems pacientams vartojant mifamurtido rekomenduojama laikytis atsargumo.

Jei mifamurtido vartojamas ilgiau nei taikoma chemoterapija, visą gydymo kursą būtina stebėti pacientų kepenų ir inkstų funkciją.

Vaikų (<2metų) populiacija

Saugumas ir veiksmingumas jaunesniems nei 2 metų vaikams neištirti. Duomenų nėra.

Vartojimo metodas

Prieš vartojimą MEPACT reikia ištirpinti, perfiltruoti naudojant pakuotėje esantį filtrą ir prieš vartojimą dar kartą atskiesti. Ištirpinta, perfiltruota ir atskiesta infuzinė suspensija yra homogeninė, balta arba balkšva, nepermatoma liposominė suspensija, be matomų dalelių, putų ir lipidų gumulėlių.

Ištirpintas, perfiltruotas (naudojant kartu tiekiamą filtrą) ir atskiestas MEPACT infuzuojamas į veną 1 val..

Negalima MEPACT vartoti vienkartinės injekcijos būdu.

Daugiau nurodymų dėl tirpinimo, filtravimo (naudojant kartu tiekiamą filtrą) ir tolesnio skiedimo rasite 6.6 skyriuje.

4.3Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Vartojimas kartu su ciklosporinu ar kitais kalcineurino inhibitoriais (žr. 4.5 skyrių).

Vartojimas kartu su didelėmis nesteroidinių vaistų nuo uždegimo (NVNU, ciklooksigenazės inhibitorių) dozėmis (žr. 4.5 skyrių).

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Kvėpavimo funkcijos sutrikimas

Praeityje lėtine obstrukcine plaučių liga ar astma sirgusiems pacientams profilaktikai galima skirti bronchus plečiančių medikamentų. Dviems astma sergantiems pacientams išsivystė su gydymu susijęs lengvas arba vidutinio sunkumo kvėpavimo funkcijos sutrikimas (žr. 4.8 skyrių). Pasireiškus sunkiai kvėpavimo sutrikimo reakcijai, mifamurtido vartojimą reikia nutraukti ir skirti tinkamą gydymą.

Neutropenija

Mifamurtido vartojimas paprastai yra susijęs su laikina neutropenija, ypač kai kartu taikoma chemoterapija. Neutropeninio karščiavimo epizodai turi būti tinkamai stebimi ir gydomi. Mifamurtidą galima vartoti neutropenijos metu, tačiau dėl gydymo kylantis karščiavimas turi būti atidžiai stebimas. Jei karščiavimas ir šaltkrėtis tęsiasi ilgiau nei 8 val. po mifamurtido vartojimo, reikia apsvarstyti sepsio tikimybę.

Uždegiminė reakcija

Nedažnai pasitaikė su mifamurtido vartojimu susijusios stiprios uždegiminės reakcijos, įskaitant perikarditą ir pleuritą. Vaistinio preparato reikia atsargiai vartoti pacientams, sirgusiems autoimuninėmis, uždegiminėmis ligomis ir kitomis kolagenozėmis. Mifamurtido infuzijos metu pacientus reikia stebėti dėl neįprastų požymių ar simptomų, pavyzdžiui, artrito ar sinovito, kurie rodytų nevaldomas uždegimines reakcijas.

Širdies ir kraujagyslių ligos

Pacientai, sirgę venų tromboze, vaskulitu ar ne nuolatinėmis širdies ir kraujagyslių ligomis, gydymo mifamurtidu laikotarpiu turi būti atidžiai stebimi. Jei simptomai neišnyksta ir sunkėja, vaistinio preparato vartojimą reikia atidėti arba nutraukti. Gyvūnams didelės medikamento dozės sukėlė kraujavimą. Tai neturėtų pasireikšti vartojant rekomenduojamas dozes. Tačiau patartina ištirti paciento krešėjimo rodmenis po pirmos vaisto dozės ir dar kartą vėliau, po keleto dozių.

Alerginės reakcijos

Retkarčiais pasitaikė alerginių reakcijų, susijusių su gydymu mifamurtidu. Jos pasireiškė bėrimu, dusuliu ir ketvirtojo laipsnio hipertenzija (žr. 4.8 skyrių). Atskirti alergines reakcijas nuo paūmėjusių uždegiminių reakcijų gali būti sunku, tačiau pacientus reikia stebėti dėl galimų alerginių reakcijų simptomų.

Toksinis poveikis virškinimo traktui

Pykinimas, vėmimas ir apetito stoka – dažni mifamurtido šalutiniai reiškiniai (žr. 4.8 skyrių). Toksiškumas virškinimo traktui gali padidėti, kai mifamurtidas T vartojamas kartu su didelėmis chemoterapinių vaistinių preparatų dozėmis, kai vartojami keli chemoterapiniai medikamentai ir buvo susijęs su dažnesniu parenteralinio maitinimo taikymu.

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Mifamurtido sąveikos su chemoterapiniais medikamentais tyrimų buvo atlikta mažai. Nors šie tyrimai negalutiniai, vis dėlto jokios mifamurtido įtakos priešvėžinių chemoterapinių vaistų poveikiui, arba atvirkščiai, nebuvo.

Patartina atskirti mifamurtido ir doksorubicino ar kitokių lipofilinių vaistinių preparatų leidimo laiką, jei taikant chemoterapiją jie vartojami kartu.

Draudžiama mifamurtidą vartoti kartu su ciklosporinu ar kitais kalcineurino inhibitoriais, nes manoma, kad jie veikia blužnies makrofagus ir mononuklearinių fagocitų funkciją (žr. 4.3 skyrių).

Be to, in vitro tyrimai parodė, kad didelės nesteroidinių vaistų nuo uždegimo (ciklooksigenazės inhibitorių) dozės gali blokuoti liposominio mifamurtido aktyvuojamąjį poveikį makrofagams. Todėl didelių nesteroidinių vaistų nuo uždegimo dozių vartojimas yra kontraindikuotinas (žr. 4.3 skyrių).

Kadangi mifamurtidas stimuliuoja imuninę sistemą, reikėtų vengti ilgalaikio ir nuolatinio kortikosteroidų vartojimo, kol pacientai gydomi mifamurtidu.

In vitro sąveikos tyrimai parodė, kad nei liposominis, nei neliposominis mifamurtidas nekeičia citochromo P450 metabolinio aktyvumo iš kelių donorų paimtų žmogaus kepenų mikrosomose.

Liposominis ir neliposominis mifamurtidas nedidina nei citochromo P450 metabolinio aktyvumo, nei transkripcijos pirminėse šviežiai išskirtų žmogaus hepatocitų kultūrose. Todėl mifamurtidas nekeičia vaistų, kuriuos metabolizuojant dalyvauja kepenų citochromas P450, metabolizmo.

Dideliame klinikiniame atsitiktinių imčių tyrime mifamurtidas buvo vartojamas rekomenduojamomis dozėmis ir dažniu kartu su kitais medikamentais, kurie toksiškai veikia inkstus (cisplatina, ifosfamidas) arba kepenis (didelės metotreksato dozės, ifosfamidas). Šių medikamentų toksinis poveikis nepadidėjo ir mifamurtido dozės keisti nereikėjo.

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Duomenų apie mifamurtido vartojimą nėščioms moterims nėra. Tyrimų su laboratoriniais gyvūnais nepakanka toksiniam poveikiui dauginimosi funkcijai nustatyti (žr. 5.3 skyrių).

Mifamurtidas nerekomenduojamas nėštumo metu ir vaisingoms moterims, kurios nenaudoja veiksmingų kontracepcijos priemonių.

Žindymas

Nežinoma, ar mifamurtido patenka į motinos pieną. Mifamurtido patekimas į pieną nebuvo tirtas ir su gyvūnais. Sprendimą tęsti ar nutraukti žindymą arba tęsti ar nutraukti gydymą, reikia priimti atsižvelgiant į žindymo naudą kūdikiui ir gydymo mifamurtidu naudą moteriai.

Vaisingumas

Mifamurtido įtakos vaisingumui tyrimų neatlikta (žr. 5.3 skyrių).

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta. Labai dažni arba dažni mifamurtido šalutiniai reiškiniai (pvz., svaigulys, galvos sukimasis, nuovargis, neaiškus matymas) gali paveikti gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Mifamurtidas buvo tirtas 248 pacientams, kuriems buvo taikyta monoterapija ankstyvosios I ir II fazės vienos imties klinikiniuose tyrimuose, kuriuose dažniausiai dalyvavo toli pažengusia piktybine liga sergantys pacientai. Dažniausiai pasitaikiusios nepageidaujamos reakcijos (>50 % pacientų) buvo šaltkrėtis, karščiavimas, silpnumas, pykinimas, tachikardija ir galvos skausmas.

Manoma, kad labai dažnos nepageidaujamos reakcijos, išvardytos lentelėje toliau, susijusios su mifamurtido veikimo mechanizmu (žr. 1 lentelę). Dauguma šių reiškinių buvo lengvi ar vidutinio sunkumo. Ši tendencija pastebėta visuose pirmosios fazės tyrimuose (n = 248) ir osteosarkomos tyrimuose (n = 51). Galimai nepageidaujamų reakcijų buvo ir dideliame atsitiktinių imčių tyrime, tačiau jos nebuvo įregistruotos, nes buvo renkami duomenys tik apie sunkias, gyvybei pavojingas nepageidaujamas reakcijas.

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje

Nepageidaujamos reakcijos klasifikuojamos pagal organų sistemų klases ir dažnumą. Dažnumo grupės apibrėžiamos pagal šią klasifikaciją: labai dažni (≥1/10), dažni (≥1/100 iki <1/10). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos pateiktos sunkumo mažėjimo tvarka.

1 lentelė. MEPACT sukeltos nepageidaujamos reakcijos, pasireiškę ≥ 1/100 pacientų

Organų sistemųs klasės

Nepageidaujama reakcija (Dažniausiai

 

vartojamas terminas)

 

 

Infekcijos ir infestacijos

 

 

 

Dažni

Sepsis, Celiulitas, nazofaringitas, infekcija

 

kateterio buvimo vietoje, viršutinių kvėpavimo

 

takų infekcija, šlapimo takų infekcija, faringitas,

 

Herpes simplex infekcija

 

Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai (tarp jų cistos ir polipai)

 

 

Dažni

Vėžinis skausmas

 

 

 

 

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

 

 

 

Labai dažni

Anemija

 

 

Dažni

Leukopenija, trombocitopenija,

 

granulocitopenija, febrilinė neutropenija

 

 

 

 

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

 

 

 

Labai dažni

Anoreksija.

 

 

Dažni

Dehidracija, hipokaliemija, apetito stoka

 

 

 

 

Psichikos sutrikimai

 

 

 

Dažni

Suglumimo būklė, depresija, nemiga, nerimas

 

 

 

 

Nervų sistemos sutrikimai

 

 

 

Labai dažni:

Galvos skausmas, svaigulys

 

 

Dažni

Parastezija, hipestezija, drebėjimas,

 

mieguistumas, letargija

 

 

 

 

Akių sutrikimai

 

 

 

Dažni

Neaiškus matymas

 

 

 

 

Ausų ir labirintų sutrikimai

 

 

 

Dažni

Svaigimas (vertigo), ūžesys, klausos praradimas

 

 

 

 

Širdies sutrikimai

 

 

 

Labai dažni

Tachikardija

 

 

Dažni

Cianozė, palpitacija

 

 

 

 

Kraujagyslių sutrikimai

 

 

 

Labai dažni

Hipertenzija, hipotenzija

 

 

Dažni

Flebitas, paraudimas (lydimas karščio pojūčio),

 

blyškumas

 

 

 

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

 

 

Labai dažni

Dusulys, tachipnėja, kosulys.

 

 

Dažni

Skystis pleuros ertmėje, paūmėjęs dusulys,

 

kosulys su skrepliais, hemoptozė (atsikosėjimas

 

krauju), gargimas, kraujavimas iš nosies, Fizinio

 

krūvio metu atsiradęs dusulys, Sinusų ir nosies

 

gleivinės paburkimas, ryklės ir gerklų skausmas

 

 

 

 

Virškinimo trakto sutrikimai

 

 

 

Labai dažni

Vėmimas, viduriavimas, vidurių užkietėjimas,

 

pPilvo skausmai, pykinimas

 

 

Dažni

viršutinės pilvo dalies skausmas, dispepsija,

 

vidurių pūtimas, apatinės pilvo dalies skausmas

 

 

 

 

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

 

 

 

Dažni

Kepenų skausmas

 

 

 

 

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

 

 

 

Labai dažni

Sustiprėjęs prakaitavimas

 

 

Dažni

Bėrimas, niežėjimas, paraudimas, nu-plikimas,

 

odos išsausėjimas

 

 

 

 

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

 

 

 

Labai dažni

Mialgija, sąnario skausmas, nugaros skausmas,

 

galūnių skausmas

 

 

Dažni

Raumenų spazmai, kaklo srities skausmas,

 

kirkšnių skausmas, kaulų skausmas, peties

 

skausmas, krūtinės ląstos skausmas, skeleto ir

 

raumenų sąstingis

 

 

 

 

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

 

 

 

Dažni

Kraujas šlapime, šlapinimosi sutrikimas, dažnas

 

šlapinimasis

 

 

 

 

Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai

 

 

 

Dažni

Dismenorėja

 

 

 

 

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

 

 

 

Labai dažni

Karščiavimas, šaltkrėtis, nuovargis, hipotermija,

 

skausmas, negalavimas, astenija, Krūtinės

 

skausmas

 

 

Dažni

Periferinė edema, edema, gleivinės uždegimas,

 

eritema (raudonė) infuzijos vietoje, reakcija

 

infuzijos vietoje, skausmas kateterio buvimo

 

vietoje, nemalonus pojūtis krūtinėje, šalčio

 

pojūtis

 

 

 

 

Tyrimai

 

 

 

Dažni

Svorio sumažėjimas

 

 

 

 

Chirurginės ir terapinės procedūros

Dažni

Skausmas po procedūrų

 

 

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Anemija dažniausiai pasireiškė, mifamurtidą vartojant kartu su chemoterapiniais medikamentais.

Kontroliuojamas atsitiktinių imčių tyrimas parodė, kad mieloidinės kilmės piktybinių ligų (ūminės mieloidinės leukemijos / mielodisplazinio sindromo) dažnis MEPACT ir chemoterapiniais medikamentais gydomų pacientų grupėje buvo toks pats kaip pacientų, gydomų vien chemoterapiniais medikamentais (2,1 %).

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Mifamurtido tyrimuose anoreksija dažniausiai pasireiškė I ir II fazės tyrimų metu (21 %).

Nervų sistemos sutrikimai

Kartu su kitais bendraisiais negalavimais labai dažni nervų sistemos sutrikimai buvo galvos skausmas (50 %) ir svaigulys (17 %). Vienam pacientui III fazės tyrime, kurio metu mifamurtidas buvo skiriamas kartu su chemoterapija, du kartus pasireiškė 4 laipsnio traukulių priepuoliai. Antrąjį kartą pasireiškę traukuliai buvo daugybiniai grand mal tipo, stebimi kelias dienas. Gydymą mifamurtidu tęsiant likusį tyrimo laikotarpį, traukulių priepuoliai nesikartojo.

Ausų ir labirintų sutrikimai

Klausos netekimas gali būti susijęs su toksinį poveikį klausos ir pusiausvyros organui sukeliančiais chemoterapiniais medikamentais (pvz., cisplatina), todėl neaišku, ar kartu su kitais chemoterapijai vartojamais medikamentais vartojamas MEPACT gali prisidėti prie klausos netekimo.

Trečiosios fazės tyrimas (žr. 5.1 skyrių, kur tyrimas aprašytas išsamiai) parodė, kad objektyvusis ir subjektyvusis klausos netekimas vartojant MEPACT kartu su chemoterapiniais medikamentais pasitaikė dažniau (12 % ir 4 % pacientų), nei vien tik chemoterapiniais vaistiniais preparatais gydytiems pacientams (7 % ir 1 % pacientų). Visi pacientai gavo bendrą 480 mg/m2 cisplatinos dozę, kaip pradinį ar palaikomąjį pagalbinį chemoterapinį gydymą.

Širdies ir kraujagyslių sutrikimai

Nekontroliuojamuose mifamurtido tyrimuose dažniausiai pasireiškė lengva ar vidutinio sunkumo tachikardija (50 %), hipertenzija (26 %) ir hipotenzija (29 %). Ankstyvosios fazės tyrimais nustatytas vienas sunkus apyūmės trombozės atvejis, tačiau dideliame kontroliuojamame atsitiktinių imčių tyrime jokių sunkių su mifamurtido vartojimu susijusių širdies veiklos sutrikimų nenustatyta (žr. 4.4 skyrių).

Kvėpavimo sistemos sutrikimai

Antrosios fazės tyrimu nustatyta tokių su gydymu MEPACT susijusių kvėpavimo sutrikimų: dažnai pasireiškė dusulys (21 %), kosulys (18 %) ir padažnėjęs kvėpavimas (13 %), o dviems pacientams, jau sirgusiems astma, pasireiškė lengvas ar vidutinio sunkumo kvėpavimo sutrikimas.

Virškinimo trakto sutrikimai

Su mifamurtido vartojimu susiję virškinimo trakto sutrikimai buvo tokie: pykinimas (57 %) ir vėmimas (44 %) kone pusei tiriamųjų, vidurių užkietėjimas (17 %), viduriavimas (13 %) ir pilvo skausmas (žr. 4.4 skyrių).

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Nekontroliuojamuose tyrimuose buvo pastebėta, kad mifamurtidą vartojantiems pacientams sustiprėjo prakaitavimas (11 %).

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Mifamurtidą vartojantiems pacientams labai dažnai pasireiškė nestiprus skausmas, įskaitant raumenų (31 %), nugaros (15 %), galūnių (12 %) ir sąnarių (10 %) skausmą.

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Dauguma pacientų patyrė šaltkrėtį (89 %), karščiavimą (85 %) ir nuovargį (53 %). Dažniausiai šie simptomai yra lengvi arba vidutinio sunkumo, savaime praeina ir gydant juos galima palengvinti (pvz., galima skirti paracetamolio karščiui numalšinti). Kiti lengvi ar vidutinio sunkumo bendrieji negalavimai buvo hipotermija (23 %), bendras negalavimas (13 %), skausmas (15 %), bendras silpnumas (13 %) ir krūtinės skausmas (11 %). Edema, nemalonus pojūtis krūtinėje, vietinė infuzijos ar kateterio buvimo vietos reakcija, šalčio pojūtis pasireiškė rečiau ir buvo dažnesni vėlyvos stadijos vėžiu sergantiems pacientams.

Tyrimai

Šlapalo ir kreatinino koncentracija kraujyje padidėjo vienam osteosarkoma sergančiam mifamurtidu gydytam pacientui II fazės tyrimo metu, , kuriam įtraukimo į tyrimą metu jau buvo nustatytas aukštas kreatinino kiekis.

Imuninės sistemos sutrikimai

I fazės tyrime vienam pacientui pirmosios mifamurtido 6 mg/m2 infuzijos metu pasireiškė sunki alerginė reakcija. Pacientui pasireiškė drebulys, šaltkrėtis, karščiavimas, pykinimas, vėmimas, nekontroliuojamas kosulys, dusulys, lūpų cianozė, svaigulys, silpnumas, hipotenzija, tachikardija, hipertenzija ir hipotermija, dėl ko tyrimas buvo nutrauktas. Taip pat buvo pranešta apie vieną 4 laipsnio alerginę reakciją (hipertenziją), dėl kurios pacientas buvo hospitalizuotas III fazės tyrimo metu (žr. 4.4 skyrių).

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Pranešimų apie perdozavimą vartojant pagal įteisintą indikaciją negauta. Didžiausia toleruojama pirmosios fazės tyrime nustatyta medikamento dozė buvo 4–6 mg/m2. Šalutinis poveikis, vartojant tokias dozes, smarkiai skyrėsi. Požymiai ir simptomai, kurie buvo susiję su didesnėmis dozėmis arba dėl kurių dozes reikėjo riboti, nebuvo pavojingi gyvybei. Tai buvo karščiavimas, šaltkrėtis, nuovargis, pykinimas, vėmimas, galvos skausmas, hipotenzija arba hipertenzija.

Sveikas suaugęs savanoris atsitiktinai suvartojo vienkartinę 6,96 mg mifamurtido dozę ir patyrė laikiną su gydymu susijusią ortostatinę hipotenziją.

Perdozavus rekomenduojama pradėti atitinkamą palaikomąjį gydymą. Šios palaikomosios priemonės parenkamos pagal esamas gydymo įstaigos rekomendacijas ir nustatytus klinikinius

simptomus. Pavyzdžiui, karščiavimui, šaltkrėčiui ir galvos skausmui gydyti pasirenkamas paracetamolis, o pykinimui ir vėmimui – nesteroidiniai vėmimą slopinantys medikamentai.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė: Imunostimuliatoriai, kiti imunostimuliatoriai, ATC kodas- L03AX15

Veikimo mechanizmas

Mifamurtidas (muramiltripeptido fosfatidiletanolaminas, MTP-FE) yra visiškai sintetinis muramildipeptido (MDP) darinys, mažiausias natūraliai sutinkamas imunitetą stimuliuojantis Mycobacterium sp. ląstelės sienelės komponentas. Jis stimuliuoja imunitetą panašiai kaip natūralus MDP, tačiau jo pranašumas – ilgesnis pusinės eliminacijos laikas plazmoje. MEPACT yra liposominės formos, specialiai sukurtas, kad infuzavus į veną pasiektų makrofagus in vivo.

MTP-FE yra specifinis NOD2 receptoriaus ligandas. Šių receptorių daugiausia yra ant monocitų, dendritinių ląstelių ir makrofagų. MTP-FE gerai aktyvina monocitus ir makrofagus. Mifamurtido aktyvinamasis poveikis makrofagams susijęs su citokinų – tumoro nekrozės faktoriaus (TNF) α, interleukinų (IL) 1β, 6, 8 ir 12, bei adhezijos molekulių – su limfocitų funkcija susijusio antigeno (angl. LFA) 1 ir intraląstelinės adhezijos molekulės (angl. ICAM) 1, gamyba. In vitro paveikti žmogaus monocitai sukėlė alogeninių ir autologinių naviko ląstelių (tarp jų melanomos, kiaušidžių, storosios žarnos ir inkstų karcinomos) žūtį, tačiau toksinio poveikio normalioms ląstelėms nesukėlė.

Mifamurtidas vartojimas in vivo pelėms ir žiurkėms sulėtino naviko augimą plaučių metastazių, odos ir kepenų vėžio bei fibrosarkomos modeliuose. Pagalbinis gydymas mifamurtidu šunims, sergantiems osteosarkoma ir hemangiosarkoma, reikšmingai pailgino išgyvenamumą be ligos. Tikslus mechanizmas, kaip mifamurtidas aktyvina monocitus ir makrofagus, kad šie naikintų naviko ląsteles žmonių ir gyvūnų organizme, dar nežinomas.

Klinikinis saugumas ir veiksmingumas

Liposominio mifamurtido saugumas tirtas daugiau nei 700 pacientų, sergančių įvairių rūšių ir stadijų vėžiu, ir 21 sveikam suaugusiajam (žr. 4.8 skyrių).

Mifamurtidas gerokai padidino galutinį pacientų, kuriems buvo naujai diagnozuota didelio piktybiškumo operabili osteosarkoma, išgyvenamumą, kai vaistinio preparato buvo vartota kartu su chemoterapija, palyginti su vien chemoterapija. trečiosios fazės atsitiktinių imčių tyrime, kuriame dalyvavo 678 pacientai (1,4– 30,6 metų amžiaus), kuriems buvo naujai diagnozuota didelio piktybiškumo operabili osteosarkoma, papildomas mifamurtido vartojimas kartu su chemoterapijai vartojamais doksorubicinu, cisplatinu ir metotreksatu su ifosfamidu arba be jo, santykinai sumažino mirties riziką 28 % (p = 0,0313, rizikos santykis (HR) = 0,72 (95 % pasikliautinasis intervalas (PI): 0,53, 0,97).

5.2Farmakokinetinės savybės

Mifamurtido farmakokinetika buvo nustatyta sveikiems suaugusiesiems po 4 mg infuzijos į veną ir vaikams bei suaugusiems pacientams, sergantiems osteosarkoma, po 2 mg/m2 kūno paviršiaus ploto dozės infuzijos į veną.

21 sveikam tyrimo dalyviui mifamurtidas greitai (per kelias minutes) pasišalino iš serumo, o pusinės eliminacijos laikas buvo 2,05 ± 0,40 valandos, todėl serume susidarė labai maža bendroji mifamurtido (liposominio ir laisvojo) koncentracija. AUC rodmuo buvo 17,0 ± 4,86 val. x nM , o didžiausia koncentracija (Cmax) buvo 15,7 ± 3,72 nM.

Bendroji mifamurtido (liposominio ir laisvojo) koncentracija serume, nustatyta 28 osteosarkoma sergantiems pacientams, kurių amžius buvo nuo 6 iki 39 metų, mažėjo greitai, o vidutinis pusinės eliminacijos laikas buvo 2,04 ± 0,456 valandos. Nustatyti pagal kūno paviršiaus plotą normalizuotas klirensas ir pusinės eliminacijos laikas buvo panašūs visose amžiaus grupėse ir sutapo su šiais rodikliais, nustatytais sveikiems suaugusiesiems, bei patvirtino rekomenduojamą

2 mg/m2 kūno paviršiaus ploto dozę.

Atskirame tyrime su 14 pacientų buvo nustatytos vidutinės bendrojo ir laisvojo mifamurtido koncentracijos serume ir laiko priklausomybės kreivės iškart po pirmos vaisto infuzijos ir po paskutinės infuzijos, po 11 ar 12 savaičių. Jos buvo beveik identiškos, o laisvojo mifamurtido vidutiniai AUC rodmenys po pirmos ir paskutinės infuzijos buvo tokie patys. Šie duomenys rodo, kad gydymo laikotarpiu nei, bendrasis nei laisvasis mifamurtidas organizme nesikaupė.

Suleidus radioaktyviuoju žymeniu pažymėtų liposomų, su 1 mg mifamurtido, po 6 valandų radioaktyvumas buvo užfiksuotas kepenyse, blužnyje, nosiaryklėje, skydliaukėje ir šiek tiek mažiau plaučiuose. Liposomas fagocitavo retikuloendotelinės sistemos ląstelės. 2 iš 4 pacientų, kuriems buvo metastazių plaučiuose, radioaktyvumas buvo nustatytas plaučių metastazėse.

Liposominis MTP-PE metabolizmas žmonėms nebuvo tirtas.

Suleidus radioaktyviuoju žymeniu pažymėtų lipososmų, kurių sudėtyje yra mifamurtido, radioaktyviojo žymens vidutinis pusinės eliminacijos laikas buvo dviejų fazių: α fazės, kuri truko apie 15 minučių, ir galutinis pusinės eliminacijos laikas − maždaug 18 valandų.

Ypatingos populiacijos

Sutrikusi inkstų funkcija

Suaugusiems savanoriams, kuriems yra lengvas (n=9) ar vidutinio sunkumo (n=8) inkstų funkcijos sutrikimas, bei amžiumi, lytimi ir svoriu atitinkantiems sveikiems suaugusiesiems, kurių inkstų funkcija normali (n=16), buvo įvertinta infuzuotos į veną per 1 val. 4 mg vienkartinės mifamurtido dozės farmakokinetika. Lengvo (50 ml/min ≤ CrCL ≤ 80 ml/min) ar vidutinio sunkumo

(30 ml/min ≤ CrCl <50 ml/min) inkstų nepakankamumo poveikio bendram MTP-PE klirensui nestebėta, palyginti su tuo, kuris pastebėtas sveikiems suaugusiesiems su normalia inkstų funkcija

(CrCl > 80 ml/min). Be to, sisteminė laisvojo (nesusijusio su liposomomis) MTP-PE ekspozicija (AUCinf), pastebėta suaugusiesiems, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo inkstų funkcijos nepakankamumas, buvo panaši į tą, kuri pastebėta sveikiems suaugusiems su normalia inkstų funkcija.

Sutrikusi kepenų funkcija

Suaugusiems savanoriams, kuriems yra lengvas (A klasės pagal Child-Pugh; n=9) ar vidutinio sunkumo (B klasės pagal Child-Pugh; n=8) kepenų funkcijos sutrikimas, bei amžiumi, lytimi ir svoriu atitinkantiems sveikiems suaugusiesiems, kurių kepenų funkcija normali (n=19), buvo

įvertinta infuzuotos į veną per 1 val. 4 mg vienkartinės mifamurtido dozės farmakokinetika. Lengvo kepenų funkcijos sutrikimo poveikio bendro MTP-PE sisteminei ekspozicijai (AUCinf) nestebėta. Vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas sukėlė nedidelį bendro MTP-PE AUCinf padidėjimą, kur geometrinių mažiausiųjų kvadratų vidurkių santykis (išreikštas procentais) vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimą turinčių suaugusiųjų grupėje, palyginti su suaugusiųjų grupe, kurių kepenų funkcija normali, yra 119 % (90 % PI: 94,1 % - 151 %). Didesnis farmakokinetinių duomenų kintamumas buvo pastebėtas suaugusiųjų, kuriems yra vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, grupėje (sisteminės ekpozicijos kintamumo koeficientas [AUCinf] šioje grupėje buvo 50 %, palyginti su <30 % kitose kepenų veikla besiskiriančiose grupėse).

Bendro ir laisvo MTP-PE vidutinis pusinės eliminacijos laikas nustatytas suaugusiesiems, kuriems yra lengvas kepenų funkcijos sutrikimas, buvo atitinkamai 2,02 valandos ir 1,99 valandos, ir buvo panašus į tą, kuris pastebėtas asmenims su normalia kepenų funkcija (atitinkamai 2,15 val. ir

2,26 valandos). Bendro ir laisvo MTP-PE vidutinis pusinės eliminacijos laikas nustatytas

suaugusiesiems, kuriems yra vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, buvo atitinkamai 3,21 valandos ir 3,15 valandos. Be to, laisvo (nesusijusio su liposomomis) MTP-PE vidutinis geometrinis plazmos AUCinf nustatytas suaugusiesiems, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, buvo 47 % didesnis, nei atitinkamos reikšmės suaugusiesiems su normalia kepenų funkcija. Šie skirtumai nelaikomi kliniškai reikšmingais, nes mifamurtido didžiausia toleruojama dozė (4-6 mg/m2 kūno paviršiaus ploto) yra 2-3 kartus didesnė, nei rekomenduojama dozė (2 mg/m2 kūno paviršiaus ploto).

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Didžiausia liposominio mifamurtido paros dozė jautrioms gyvūnų rūšims (triušiams ir šunims), nesukėlusi šalutinių reiškinių, buvo 0,1 mg/kg, tai atitinka 1,2 mg/m2 dozę triušiams ir 2 mg/m2 dozę šunims. Nepageidaujamo poveikio nesukelianti mifamurtido dozė gyvūnams apytiksliai atitinka 2 mg/m2 žmonių dozę.

Šešių mėnesių tyrimas su šunimis, kasdien į veną gavusiais iki 0,5 mg/kg (10 mg/m2) mifamurtido, parodė žmonėms skirtos klinikinės dozės 8–19 kartų didesnę kumuliacinės koncentracijos, kuriai esant pasireiškia akivaizdus toksiškumas, saugumo ribą. Pagrindinis toksinis poveikis, susijęs su šiomis didelėmis paros bei kumuliacinėmis mifamurtido dozėmis, dažniausiai buvo stipresnis farmakologinis poveikis: karščiavimas, ryškūs uždegiminės reakcijos simptomai, pasireiškiantys sinovitu, bronchopneumonija, perikarditu ir uždegimine nekroze kepenyse ir kaulų čiulpuose. Be to, buvo pastebėta ir šių reiškinių: kraujavimas, pailgėjęs koaguliacijos laikas, infarktai, morfologiniai smulkių arterijų sienelių pokyčiai, edema ir centrinės nervų sistemos audinių paburkimas, nežymus poveikis širdžiai ir nežymi hiponatremija. Mifamurtidas nesukėlė mutacijų ir teratogeninio poveikio žiurkėms ir triušiams. Toksinis poveikis embrionui buvo pastebėtas tik atveju, kai motina gavo toksines dozes.

Bendrieji toksiškumo tyrimai žalingo poveikio vyrų ar moterų dauginimosi organams neparodė. Specifinių tyrimų, kuriuose būtų tirtas toksinis poveikis dauginimosi funkcijai, perinatalinis toksiškumas ir karcinogeninis poveikis, neatlikta.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

1-Palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfocholinas (POFC) 1,2-Dioleoil-sn-glicero-3-fosfo-L-serino mononatrio druska (OOFS)

6.2Nesuderinamumas

Šio vaistinio preparato negalima maišyti su kitais, išskyrus išvardytus 6.6 skyriuje.

6.3Tinkamumo laikas

Neatidarytas buteliukas su milteliais 30 mėnesių

Ištirpinta suspensija

Cheminis ir fizinis stabilumas ne aukštesnėje kaip 25ºC temperatūroje išsilaiko 6 val.

Mikrobiologiniu požiūriu suspensiją reikia sunaudoti iškart. Už iškart nesunaudotos ištirpintos, filtruotos ir atskiestos suspensijos laikymo trukmę ir laikymo sąlygas iki atskiedimo yra atsakingas medicinos personalas. Laikymo trukmė negali būti ilgesnė kaip 6 valandos 25ºC temperatūroje. Negalima šaldyti ar užšaldyti tirpalo.

6.4Specialios laikymo sąlygos

Laikyti šaldytuve (2–8°C ). Negalima užšaldyti.

Buteliuką laikyti išorinėje pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

Praskiesto vaistinio preparato laikymo sąlygos nurodytos 6.3 skyriuje.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

50 ml I tipo stiklo buteliukas, kuriame yra 4 mg mifamurtido, su pilku butilo gumos kamščiu, aliuminio plomba ir plastmasiniu nuimamu dangteliu.

Kiekvienoje dėžutėje yra vienas buteliukas ir vienkartinis, nepirogeninis, sterilus filtras, skirtas MEPACT filtravimui, tiekiamas polivinilchlorido (PVC) lizdinėje plokštelėje.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Prieš vartojimą MEPACT reikia ištirpinti, perfiltruoti naudojant pakuotėje esantį filtrą ir laikantis aseptikos taisyklių dar kartą atskiesti.

Kiekvieno buteliuko turinį reikia atskiesti 50 ml natrio chlorido 9 mg/ml (0,9 %) injekciniu tirpalu. Atskiedus kiekviename suspensijos mililitre bus 0,08 mg mifamurtido. Ištirpintos suspensijos tūris, atitinkantis suskaičiuotą dozę, ištraukiamas per kartu tiekiamą filtrą, dar praskiedžiamas 50 ml natrio chlorido 9 mg/ml (0,9 %) injekciniu tirpalu pagal žemiau nurodytas detalias instrukcijas.

MEPACT paruošimo intraveninei infuzijai instrukcijos

Kiekvienoje pakuotėje yra:

MEPACT milteliai infuzinės dispersijos koncentratui (buteliukas);

filtras MEPACT filtravimui.

Reikalingos, bet nepateiktos priemonės:

natrio chlorido 9 mg/ml (0,9 %) injekcinis tirpalas, 100 ml maišelis;

vienas vienkartinis 60 arba 100 ml sterilus švirkštas su Luerio jungtimi (angl. Luer lock);

dvi vidutinio dydžio (18) sterilios injekcijų adatos.

Rekomenduojama liposominę suspensiją skiesti laminarinio oro srauto spintoje, naudojant sterilias pirštines, aseptinėmis sąlygomis.

Prieš tirpinimą, filtravimą ir skiedimą liofilizuoti milteliai turi pastovėti, kad taptų kambario temperatūros (20–25°C). Tai paprastai užtrunka 30 minučių.

1.Reikia nuimti dangtelį ir spirituotu tamponėliu nuvalyti guminį kamštuką.

2.Filtrą reikia išimti iš lizdinės plokštelės ir nuimti nuo jo smaigalio dangtelį. Tada filtro smaigalį reikia tvirtai įkišti į buteliuko angą. Filtro Luerio jungties dangtelio kol kas nenuimti.

3.Išpakuoti 100 ml natrio chlorido 9 mg/ml (0,9 %) injekcinio tirpalo maišelį, adatą ir švirkštą (šių priemonių pakuotėje nėra).

4.Maišelio su 9 mg/ml (0,9 %) natrio chlorido injekciniu tirpalu vietą, į kurią bus duriama adata, nuvalyti spirituotu tamponėliu.

5.Naudodamiesi adata ir švirkštu ištraukite 50 ml natrio chlorido 9 mg/ml (0,9 %) injekcinio tirpalo iš maišelio.

6.Nuėmę adatą nuo švirkšto ir atidarę filtro Luerio jungties (angl. Luer lock) dangtelį, švirkštą prijunkite prie filtro (1 pav.).

1 paveikslėlis

7. Lėtai, tvirtai spausdami švirkšto stūmoklį, sustumkite natrio chlorido 9 mg/ml (0,9 %) injekcinį tirpalą į buteliuką. Filtro ir švirkšto nuo buteliuko nenuimkite.

8. Leiskite buteliukui ramiai pastovėti vieną minutę, kad sausi milteliai visiškai sudrėktų.

9.Tada buteliuką smarkiai kratykite 1 minutę, nenuimdami švirkšto ir filtro. Tuo metu savaime susidaro liposomos (2 pav.).

2paveikslėlis

10.Reikiamą dozę galima ištraukti iš buteliuko jį apvertus ir lėtai traukiant švirkšto stūmoklį

(3 pav.). Kiekviename mililitre ištirpintos suspensijos yra 0,08 mg mifamurtido. Suspensijos tūris, kurį reikia ištraukti tinkamai dozei gauti, apskaičiuojamas taip, kaip nurodyta žemiau.

Tūris, kurį reikia ištraukti = [12,5 x suskaičiuotos dozės (mg)] ml

Jūsų patogumui pateikiama lentelė.

Dozė

Tūris

1,0 mg

12,5 ml

2,0 mg

25 ml

3,0 mg

37,5 ml

4,0 mg

50 ml

3paveikslėlis

11.Tada švirkštą reikia nuimti nuo filtro ir ant suspensija užpildyto švirkšto uždėti naują adatą. Maišelio vietą, į kurią bus duriama adata, nuvalyti spiritu ir švirkšto turinį suleisti į tą patį maišelį, kuriame dar yra likę 50 ml natrio chlorido 9 mg/ml (0,9 %) injekcinio tirpalo (4 pav.).

4paveikslėlis

12.Tada maišelį švelniai pasukiokite, kad tirpalas susimaišytų.

13.Ant maišelio, kuriame yra ištirpintas, filtruotas ir atskiestas tirpalas, etiketės reikia užrašyti paciento tapatybės duomenis, laiką ir datą.

14.Cheminis ir fizinis vartojimui paruošto tirpalo stabilumas kambario temperatūroje (maždaug

20–25°C) išsilaiko 6 valandas.

15.Mikrobiologiniu požiūriu tirpalą reikia suvartoti iškart. Už iškart nesunaudotos ištirpintos, filtruotos ir atskiestos suspensijos laikymo trukmę ir laikymo sąlygas iki atskiedimo yra atsakingas medicinos personalas. Laikymo trukmė negali būti ilgesnė kaip 6 valandos 25ºC temperatūroje.

16.Liposominį tirpalą reikia infuzuoti į veną maždaug vieną valandą.

Atliekų tvarkymas

Specialių reikalavimų nėra.

7.RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS

Takeda France SAS

Immeuble Pacific

11-13 Cours Valmy

92800 - Puteaux

Prancūzija

8.RINKODAROS TEISĖS NUMERIS (-IAI)

EU/1/08/502/001

9.RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO / ATNAUJINIMO DATA

Rinkodaros teisė pirmą kartą suteikta 2009 m. kovo mėn. 6 d.

Rinkodaros teisė paskutinį kartą atnaujinta

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Naujausią išsamią informaciją apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje (EMA) http://www.ema.europa.eu.

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai