Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Multaq (dronedarone) – Preparato charakteristikų santrauka - C01BD07

Updated on site: 08-Oct-2017

Vaisto pavadinimasMultaq
ATC kodasC01BD07
Sudėtisdronedarone
Gamintojassanofi-aventis groupe

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

MULTAQ 400 mg plėvele dengtos tabletės

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje tabletėje yra 400 mg dronedarono (hidrochlorido pavidalu).

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas:

Kiekvienoje tabletėje taip pat yra 41,65 mg laktozės (monohidrato pavidalu).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė (tabletė).

Balta, pailga tabletė, kurios vienoje pusėje įspausta dvigubos bangos formos žyma, o kitoje pusėje – kodas „4142“.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

MULTAQ vartojamas sinusinio ritmo palaikymui po sėkmingos kardioversijos paroksizminiu arba persistuojančiu prieširdžių virpėjimu (PV) sergantiems suaugusiems pacientams, kurių klinikinė būklė yra stabili. Atsižvelgiant į saugumo duomenis (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius), MULTAQ galima skirti tik jei buvo apsvarstytos alternatyvaus gydymo galimybės.

MULTAQ negalima vartoti pacientams, kuriems yra sutrikusi kairiojo skilvelio sistolinė funkcija arba pacientams, kuriems yra arba praeityje yra buvę širdies nepakankamumo epizodų.

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Gydymą reikia pradėti ir jį stebėti tik prižiūrint specialistui (žr. 4.4 skyrių).

Gydymą MULTAQ galima pradėti ambulatorinėmis sąlygomis.

Prieš pradedant vartoti MULTAQ, gydymą I ar III klasės antiaritminiais vaistiniais preparatais (tokiais kaip flekainidas, propafenonas, chinidinas, dizopiramidas, dofetilidas, sotalolis, amjodaronas) būtina nutraukti.

Nėra pakankamai informacijos, kada gydymą amjodaronu reikia keisti į MULTAQ. Reikia atsižvelgti į tai, kad po amjodarono vartojimo nutraukimo, jo veikimas gali tęstis ilgai dėl jo ilgo pusinės eliminacijos laiko. Jei numatomas gydymo keitimas, jį reikia atlikti prižiūrint gydytojui. (žr. 4.3 ir

5.1 skyrius).

Dozavimas

Rekomenduojama dozė suaugusiesiems yra po 400 mg du kartus per parą. Ją reikia suvartoti taip:

vieną tabletę valgant pusryčius ir

vieną tabletę valgant vakarienę.

Gydymo MULTAQ metu nevartokite greipfrutų sulčių (žr. 4.5 skyrių).

Pamiršus išgerti vaistinio preparato dozę, kitą dozę reikia vartoti įprastu metu. Negalima vartoti dvigubos dozės.

Vaikų populiacija

MULTAQ saugumas ir veiksmingumas jaunesniems kaip 18 metų vaikams dar nebuvo nustatytas. Duomenų nėra.

Senyvi pacientai

Veiksmingumas ir saugumas senyviems pacientams, neturintiems kitų širdies ir kraujagyslių ligų, bei jaunesniems pacientams, buvo panašūs. Atsargumo priemonių reikia imtis, jei paciento amžius yra 75 metai arba daugiau ir jei yra kitų ligų (žr. 4.3, 4.4 ir 5.1 skyrius). Nors farmakokinetinio tyrimo, vykdyto su sveikais asmenimis, metu buvo stebima padidėjusi ekspozicija senyvų moterų kraujo plazmoje, dozės koreguoti nereikia (žr. 5.1 ir 5.2 skyrius).

Kepenų funkcijos sutrikimas

Kadangi duomenų nėra, pacientams, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, MULTAQ vartoti draudžiama (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius). Pacientams, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, dozės keisti nereikia (žr. 5.2 skyrių).

Inkstų funkcijos sutrikimas

Pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas (KrKl) <30 ml/min.), MULTAQ vartoti draudžiama (žr. 4.3 skyrių). Kitiems pacientams, kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimas, dozės keisti nereikia (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Vartojimo metodas Vartoti per burną.

Rekomenduojama nuryti visą tabletę, užsigeriant stikline vandens, valgio metu. Tabletės negalima padalyti į lygias dozes.

4.3Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Antrojo ar trečiojo laipsnio atrioventrikulinė blokada, pilna Hiso pluošto kojytės blokada, distalinė blokada, sutrikusi sinusinio mazgo funkcija, prieširdžių laidumo sutrikimas arba sinusinio mazgo silpnumo sindromas (išskyrus atvejus, kai vartojamas esant veikiančiam širdies stimuliatoriui).

Bradikardija <50 kartų per minutę (k./min.).

Permanentinis PV, kuris tęsiasi 6 mėnesius ar ilgiau (arba trukmė yra nežinoma) ir gydytojas daugiau nebesvarsto galimybės atstatyti sinusinį ritmą.

Pacientai, kurių hemodinaminė būklė nestabili.

Praeityje buvęs ar dabar esantis širdies nepakankamumas arba sutrikusi kairiojo skilvelio sistolinė funkcija.

Pacientams, kuriems dėl anksčiau vartoto amjodarono, pasireiškė toksinis poveikis kepenims ir plaučiams

Vartojimas kartu su stipriais citochromo P450 (CYP) 3A4 inhibitoriais, tokiais kaip ketokonazolas, itrakonazolas, vorikonazolas, pozakonazolas, telitromicinas, klaritromicinas, nefazodonas ir ritonaviras (žr. 4.5 skyrių).

Vartojimas kartu su vaistiniais preparatais, galinčiais sukelti polimorfinę skilvelinę paroksizminę tachikardiją (torsade de pointes), tokiais kaip fenotiazinai, cizapridas, bepridilis, tricikliai antidepresantai, terfenadinas ar kai kurie geriamieji makrolidai (tokie kaip eritromicinas), I ir III klasės antiaritminiai vaistiniai preparatai (žr. 4.5 skyrių).

QTc Bazett intervalas ≥500 milisekundžių.

Sunkus kepenų funkcijos sutrikimas.

Sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (KrKl <30 ml/min).

Vartojimas kartu su dabigatranu.

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Vartojant dronedaroną, rekomenduojama atidžiai stebėti ir pastoviai vertinti širdies, kepenų ir plaučių funkciją (žr. žemiau). Jei pakartotinai atsiranda PV, reikia spręsti dėl dronedarono vartojimo nutraukimo. Gydymo metu dronedarono vartojimą reikia nutraukti jei pacientui išsivysto būklė, galinti tapti kontraindikacija, paminėta 4.3 skyriuje. Būtina stebėti kitus kartu vartojamus vaistinius preparatus, tokius kaip digoksinas ir antikoaguliantai.

Pacientai, kuriems gydymo metu atsirado permanentinis PV

Klinikinis tyrimas, kuriame dalyvavo permanentiniu PV (PV besitęsiantis mažiausiai 6 mėnesius) sergantys ir širdies bei kraujagyslių rizikos veiksnių turintys pacientai, vartojantys MULTAQ, buvo anksčiau laiko sustabdytas dėl didelio mirčių nuo širdies ir kraujagyslių ligų, insulto ar širdies nepakankamumo, skaičiaus (žr. 5.1 skyrių). Rekomenduojama reguliariai atlikti EKG, mažiausiai kas 6 mėnesius. Jei pacientams, gydomiems MULTAQ, išsivysto permanentinis PV, gydymą MULTAQ reikia nutraukti.

Pacientai, kuriems dabar yra arba praeityje buvo širdies nepakankamumas ar sutrikusi kairiojo skilvelio sistolinė funkcija

MULTAQ negalima vartoti pacientams, kuriems yra nestabili hemodinaminė būklė, praeityje buvęs arba esantis širdies nepakankamumas ar sutrikusi kairiojo skilvelio sistolinė funkcija (žr. 4.3 skyrių). Pacientai turi būti atidžiai įvertinami dėl stazinio širdies nepakankamumo simptomų. Gauta spontaninių pranešimų apie gydymo MULTAQ metu atsiradusį ar pasunkėjusį širdies nepakankamumą. Pacientai turi žinoti, kad atsiradus bet kokiems širdies nepakankamumo požymiams ar simptomams (pvz., didėjant kūno svoriui, atsiradus nuo kūno padėties priklausomai edemai ar stiprėjant dusuliui), reikia kreiptis į gydytoją. Jei atsiranda širdies nepakankamumas, gydymą MULTAQ reikia nutraukti.

Gydymo metu pacientus reikia stebėti ar netrinka kairiojo skilvelio sistolinė funkcija. Jei sutrinka kairiojo skilvelio sistolinė funkcija, gydymą MULTAQ reikia nutraukti.

Pacientai, sergantys vainikinių arterijų liga

Atsargiai reikia gydyti pacientus, sergančius vainikinių arterijų liga.

Senyvi pacientai

75 metų ar vyresnius pacientus, sergančius keletu ligų, reikia gydyti atsargiai (žr. 4.2 ir 5.1 skyrių)

Kepenų pažeidimas

Vaistiniam preparatui jau esant rinkoje buvo pranešta apie kepenų ląstelių pažeidimą, įskaitant ir gyvybei pavojingą ūminį kepenų funkcijos nepakankamumą, pacientams, gydytiems MULTAQ. Kepenų funkcijos tyrimai turi būti atlikti prieš pradedant gydymą dronedaronu, po savaitės ir po mėnesio nuo gydymo pradžios ir vėliau kartojami šešis mėnesius vieną kartą per mėnesį, 9-tą ir 12-tą mėnesiais bei periodiškai vėliau.

Jeigu alaninaminotransferazės ALT aktyvumas padidėja ≥3 × viršutinės normos ribos (VNR), ALT aktyvumą per 48-72 valandas reikia išmatuoti dar kartą. Jeigu išmatavus pakartotinai patvirtinamas ALT aktyvumas ≥3 × VNR, gydymas dronedaronu turi būti nutrauktas. Atitinkami tyrimai ir atidus paciento stebėjimas turi būti tęsiami tol, kol ALT normalizuosis.

Pacientai turi nedelsiant pranešti savo gydytojui atsiradus bet kokiems galimo kepenų pažeidimo simptomams (pvz., ilgalaikis pirmą kartą atsiradęs pilvo skausmas, anoreksija, pykinimas, vėmimas, karščiavimas, negalavimas, nuovargis, gelta, tamsus šlapimas arba niežulys), nedelsdami kreiptųsi į savo gydytoją.

Padidėjusio kreatinino kiekio plazmoje valdymas

Kreatinino kiekio plazmoje padidėjimas (vidutinis padidėjimas 10 μmol/l ) buvo stebėtas sveikiems asmenims ir pacientams, vartojusiems dronedarono po 400 mg du kartus per parą. Daugeliui pacientų šis padidėjimas pasireiškė neužilgo po gydymo pradžios ir nusistovėjo po 7 dienų. Rekomenduojama matuoti kreatinino kiekį plazmoje 7 dienas po gydymo dronedaronu pradžios. Jei stebimas kreatininemijos padidėjimas, kreatinino koncentraciją serume reikia pakartotinai tirti po 7 dienų. Jei

kreatininemija nedidėja, šis dydis turi būti naudojamas kaip naujas bazinis dydis turint omenyje, kad vartojant dronedaroną šis padidėjimas yra tikėtinas. Jei kreatinino koncentracija toliau auga, reikia spręsti dėl tolesnio ištyrimo arba gydymo nutraukimo.

Kreatininemijos padidėjimas nebūtinai turi sąlygoti gydymo AKF inhibitoriais ar angiotenzino II receptorių antagonistais (AIIRA) nutraukimą.

Vaistiniam preparatui esant rinkoje gauta pranešimų apie didesnį kreatinino koncentracijos padidėjimą. Gauta keletas pranešimų apie šlapalo azoto padidėjimą kraujyje, galimai susijusio su besivystančio stazinio širdies nepakankamumo sukelta hipoperfizija (prereninė azotemija), atvejus. Tokiu atveju gydymą dronedaronu būtina sustabdyti (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius). Rekomenduojama periodiškai tirti inkstų funkciją ir, jei reikia, apsvarstyti tolesnių tyrimų atlikimą.

Elektrolitų balanso sutrikimai

Kadangi antiaritminiai vaistiniai preparatai gali būti neveiksmingi arba patys sukelti aritmiją pacientams, kuriems yra hipokalemija, prieš pradedant gydymą dronedaronu ir jo metu reikia koreguoti bet kokį kalio ar magnio trūkumą organizme.

QT pailgėjimas

Dronedarono farmakologinis veikimas gali sukelti vidutinį (apie 10 milisekundžių) QTc Bazett pailgėjimą, susijusį su pailgėjusia repoliarizacija. Šie pokyčiai susiję su dronedarono terapiniu poveikiu ir toksinio poveikio nerodo. Gydymo metu yra rekomenduojamas tolesnis stebėjimas, įskaitant EKG (elektrokardiogramą). Jei QTc Bazett intervalas yra ≥500 milisekundžių, gydymą dronedaronu reikia nutraukti (žr. 4.3 skyrių).

Remiantis klinikine patirtimi, dronedaronas turi silpną proaritminį poveikį. ATHENA klinikinio tyrimo metu buvo stebėtas mirčių dėl aritmijų sumažėjimas (žr. 5.1 skyrių).

Vis dėlto proaritminiai reiškiniai gali pasireikšti ypatingomis situacijomis, tokiomis kaip kartu vartojant aritmiją ir (arba) elektrolitų balanso sutrikimus skatinančius vaistinius preparatus (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius).

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Vaistiniam preparatui esant rinkoje gauta pranešimų apie intersticinės plaučių ligos, įskaitant pneumonitą ir plaučių fibrozę, atvejus. Dusulio pradžia ar sausas kosulys gali būti susiję su toksiniu poveikiu plaučiams ir tokie pacientai turi būti atidžiai kliniškai ištirti. Jei toksinis poveikis plaučiams patvirtinamas, gydymą reikia nutraukti.

Sąveika (žr. 4.5 skyrių)

Digoksinas.

Digoksino vartojimas kartu su dronedaronu sukelia digoksino koncentracijos plazmoje padidėjimą. Tai sąlygoja simptomų ir požymių, susijusių su digoksino toksiškumu, atsiradimą. Rekomenduojama įvertinti klinikinius, EKG bei biologinius paciento rodiklius, o digoksino dozę sumažinti perpus. Taip pat yra galimas sinergistinis poveikis širdies susitraukimų dažniui ir atrioventrikuliniam laidumui.

Reikia atsargiai kartu skirti beta blokatorių arba kalcio antagonistų, slopinančių sinusinį ir atrioventrikulinį mazgą. Gydymas šiais vaistiniais preparatais turi būti pradėtas nuo mažų dozių. Dozę palaipsniui galima didinti tik įvertinus EKG. Tokiems pacientams, kurie pradėjus gydymą dronedaronu jau vartojo beta blokatorių arba kalcio antagonistų, turi būti įvertinta EKG ir, esant būtinybei, dozė turi būti pakoreguota.

Antikoaguliacija

Remiantis klinikinėmis PV gydymo gairėmis, ligoniams reikia tinkamai mažinti kraujo krešėjimą. Pradėjus gydyti dronedaronu pacientus, vartojančius vitamino K antagonistus, reikia atidžiai stebėti tarptautinį normalizuotą santykį (TNS).

Nerekomenduojama skirti stiprių CYP 3A4 induktorių, pvz., rifampicino, fenobarbitalio, karbamazepino, fenitoino arba jonažolės preparatų.

MAO inhibitoriai gali mažinti veikliojo dronedarono metabolito klirensą, todėl jų būtina vartoti atsargiai.

Atsargiai reikia skirti statinų. Reikia apsvarstyti mažesnės pradinės ir palaikomosios statinų dozės galimybę, o pacientus reikia atidžiai stebėti, ar nepasireiškia klinikinių toksinio poveikio raumenims požymių.

Pacientai turi būti perspėti, kad gydymo dronedaronu metu nevartotų greipfrutų sulčių.

Laktozė

Šio vaistinio preparato sudėtyje yra laktozės. Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Dronedaroną pirmiausia metabolizuoja CYP 3A4 (žr. 5.2 skyrių). Dėl to yra galima CYP 3A4 inhibitorių ir induktorių sąveika su dronedaronu. Dronedaronas yra vidutinio stiprumo CYP 3A4, silpnas CYP 2D6 ir stiprus P-glikoproteinų (P-gp) inhibitorius. Dėl šios priežasties yra galima dronedarono sąveika su vaistiniais preparatais, kurie yra P-glikoproteinų, CYP 3A4 ar CYP 2D6 substratai. Nustatyta, kad dronedaronas ir (arba) jo metabolitai in vitro slopina organinių anijonų nešiklio (OAN), organinius anijonus pernešančio polipetido (OAPP) ir organinių katijonų nešiklio (OKN) grupių pernašos baltymus.

Dronedaronas nepasižymi reikšminga CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2C8 ar CYP 2B6 inhibicija.

Stipri farmakodinaminė sąveika taip pat galima su beta blokatoriais, kalcio antagonistais ir rusmenės preparatais.

Polimorfinę skilvelinę paroksizminę tachikardiją (torsade de pointes) sukeliantys vaistiniai preparatai Torsades de pointes sukeliančius vaistinius preparatus, tokius kaip fenotiazinai, cizapridas, bepridilis, tricikliai antidepresantai, kai kurie geriamieji makrolidai (tokie kaip eritromicinas), terfenadinas ir I arba III klasės antiaritminiai vaistiniai preparatai, dėl galimo proaritmijos pavojaus kartu skirti draudžiama (žr. 4.3 skyrių). Beta blokatorių arba digoksino kartu skirti taip pat reikia atsargiai.

Kitų vaistinių preparatų poveikis MULTAQ

Stiprūs CYP 3A4 inhibitoriai

Kartotinės 200 mg per parą ketokonazolo dozės sąlygojo 17 kartų didesnę dronedarono ekspoziciją, todėl kartu su ketokonazolu, kaip ir su kitais stipriais CYP 3A4 inhibitoriais, tokiais kaip itrakonazolas, vorikonazolas, pozakonazolas, ritonaviras, telitromicinas, klaritromicinas ar nefazodonas, skirti draudžiama (žr. 4.3 skyrių).

Vidutinio stiprumo ir silpni CYP 3A4 inhibitoriai Eritromicinas

Geriamasis makrolidas eritromicinas gali sukelti torsades de pointes, todėl jo kartu su MULTAQ vartoti draudžiama (žr. 4.3 skyrių). Kartotinių eritromicino dozių (po 500 mg tris kartus per parą 10 dienų) vartojimas pusiausvyrinę dronedarono ekspoziciją padidino 3,8 karto.

Kalcio antagonistai

Kalcio antagonistai, diltiazemas ir verapamilis, yra CYP 3A4 substratai ir (arba) vidutinio stiprumo inhibitoriai. Dėl širdies susitraukimų dažnį mažinančių savybių, kalcio antagonistai farmakodinaminiu požiūriu turi galimybę sąveikauti su dronedaronu.

Kartotinės diltiazemo (240 mg du kartus per parą), verapamilio (240 mg vieną kartą per parą) ir nifedipino (20 mg du kartus per parą) dozės sąlygojo dronedarono ekspozicijos padidėjimą atitinkamai 1,7, 1,4 ir 1,2 karto. Dronedaronas, vartotas po 400 mg du kartus per parą, taip pat padidino kalcio antagonistų ekspoziciją (verapamilio 1,4 karto, o nizoldipino 1,5 karto). Klinikinių tyrimų metu, 13 % pacientų kalcio antagonistai buvo skiriami kartu su dronedaronu. Hipotenzijos, bradikardijos ir širdies nepakankamumo rizika nebuvo padidėjusi.

Apibendrinant, dėl farmakokinetinės ir galimos farmakodinaminės sąveikos kalcio antagonistai, slopinantys sinusinį ir atrioventrikulinį mazgą (tokie kaip verapamilis ir diltiazemas), kartu su dronedaronu turi būti skiriami atsargiai. Gydymas šiais vaistiniais preparatais turi būti pradėtas nuo mažų dozių. Dozę palaipsniui galima didinti tik įvertinus EKG. Tokiems pacientams, kurie pradėjus

gydymą dronedaronu jau vartojo kalcio antagonistų, turi būti įvertinta EKG ir, esant būtinybei, kalcio antagonistų dozė turi būti pakoreguota (žr. 4.4 skyrių).

Kiti vidutinio stiprumo ir silpni CYP 3A4 inhibitoriai

Tikėtina, kad kiti vidutinio stiprumo CYP 3A4 inhibitoriai, pvz., eritromicinas, taip pat gali padidinti dronedarono ekspoziciją.

CYP 3A4 induktoriai

Rifampicinas (600 mg vieną kartą per parą) dronedarono ekspoziciją sumažino 80 %, tuo tarpu jo aktyvaus metabolito ekspozicija daug nepakito. Todėl rifampicino ir kitų stiprių CYP 3A4 induktorių, tokių kaip fenobarbitalis, karbamazepinas, fenitoinas ar jonažolės preparatai, kartu skirti nerekomenduojama, nes jie mažina dronedarono ekspoziciją.

MAO inhibitoriai

In vitro tyrimo metu nustatyta, kad MAO dalyvauja veikliojo dronedarono metabolito metabolizme. Klinikinė tokio poveikio reikšmė nežinoma (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

MULTAQ poveikis kitiems vaistiniams preparatams

Sąveika su vaistiniais preparatais, kuriuos metabolizuoja CYP 3A4

Statinai

Dronedaronas gali padidinti statinų, kurie yra CYP 3A4 ir (arba) P-gp substratai, ekspoziciją. Dronedaronas (po 400 mg du kartus per parą) padidino simvastatino ir simvastatino rūgšties ekspoziciją, atitinkamai, 4 kartus ir 2 kartus. Numanoma, kad dronedaronas taip pat galėtų padidinti lovastatino ekspoziciją tiek pat, kiek ir simvastatino rūgšties. Pasireiškė silpna dronedarono sąveika su atorvastatinu (atorvastatino ekspozicija padidėjo vidutiniškai 1,7 karto). Pasireiškė silpna dronedarono sąveika su statinais, kuriuos perneša OAPP, pvz., rozuvastatinu (rozuvastatino ekspozicija padidėjo vidutiniškai 1,4 karto)

Klinikinių tyrimų metu įrodymų, kad dronedarono vartojimas kartu su statinais, kuriuos metabolizuoja CYP 3A4, būtų nesaugus, negauta. Tačiau, gauta spontaninių pranešimų apie rabdomiolizės atvejus atsiradusius dronedarono vartojimo kartu su statinais (pavyzdžiui, simvastatinu) metu, todėl preparatą skirti kartu su statinais reikia atsargiai. Atsižvelgiant į statinų nurodytas dozavimo rekomendacijas, reikia apsvarstyti mažesnės pradinės ir palaikomosios statinų dozės galimybę, o pacientus reikia atidžiai stebėti, ar nepasireiškia klinikinių toksinio poveikio raumenims požymių (žr. 4.4 skyrių).

Kalcio antagonistai

Dronedarono ir kalcio antagonistų sąveika yra aprašyta aukščiau (žr. 4.4 skyrių).

Imunosupresantai

Dronedaronas galėtų padidinti imunosupresantų (takrolimuzo, sirolimuzo, everolimuzo ir ciklosporino) koncentraciją plazmoje. Šiuos preparatus skiriant kartu su dronedaronu rekomenduojama stebėti jų koncentraciją plazmoje ir atitinkamai koreguoti dozę.

Geriamieji kontraceptikai

Sveikoms tiriamosioms pavartojus dronedarono (po 800 mg du kartus per parą) kartu su geriamaisiais kontraceptikais, etinilestradiolio ar levonorgestrelio koncentracijos sumažėjimo nepastebėta.

Sąveika su vaistiniais preparatais, kuriuos metabolizuoja CYP 2D6: beta blokatoriai, antidepresantai

Beta blokatoriai

Prieš pradedant vartoti MULTAQ, būtina nutraukti solatolio vartojimą (žr. 4.2 ir 4.3 skyrius). Beta blokatorių, kuriuos metabolizuoja CYP 2D6, ekspozicija dėl dronedarono gali padidėti. Be to, dėl savo farmakodinaminių savybių beta blokatoriai gali sąveikauti su dronedaronu. Dronedarono 800 mg per parą dozė padidino metoprololio ekspoziciją 1,6 karto, propranololio ekspoziciją 1,3 karto (t.y. daug mažiau nei 6 kartų skirtumas, kuris buvo stebėtas tarp silpnų ir stiprių CYP 2D6 substratų). Klinikinių tyrimų metu bradikardija dažniau pastebėta, kai dronedaronas buvo skiriamas kartu su beta blokatoriais.

Dėl farmakokinetinės ir galimos farmakodinaminės sąveikos beta blokatorių skirti kartu su

dronedaronu reikia atsargiai. Gydymas šiais vaistiniais preparatais turi būti pradėtas nuo mažų dozių. Dozę palaipsniui galima didinti tik įvertinus EKG. Tokiems pacientams, kurie pradėjus gydymą dronedaronu jau vartojo beta blokatorių, turi būti įvertinta EKG ir, esant būtinybei, beta blokatorių dozė turi būti pakoreguota (žr. 4.4 skyrių).

Antidepresantai

Kadangi dronedaronas yra silpnas žmogaus CYP 2D6 inhibitorius, numanoma nežymi sąveika su antidepresantais, kuriuos metabolizuoja CYP 2D6.

Sąveika su P-gp substratais

Digoksinas

Dronedaronas (po 400 mg du kartus per parą), slopindamas nešiklį P-gp, 2,5 karto padidino digoksino ekspoziciją. Be to, rusmenės preparatai dėl savo farmakodinaminių savybių gali sąveikauti su dronedaronu. Galimas sinergistinis poveikis širdies susitraukimų dažniui ir atrioventrikuliniam laidumui. Klinikinių tyrimų metu dronedaroną skiriant kartu su digitaliu buvo stebima padidėjusi digitalio koncentracija ir (arba) virškinimo trakto sutrikimai, rodantys digitalio toksiškumą. Digoksino dozę reikia sumažinti apytikriai 50 %, rekomenduojama atidžiai stebėti digoksino kiekį plazmoje bei stebėti EKG ir paciento klinikinę būklę.

Dabigatranas

Ligoniams, kurie kartą per parą vartojo 150 mg dabigatrano eteksilato ir du kartus per parą 400 mg dronedarono dozę, dabigatrano AUC0-24 ir Cmax padidėjo atitinkamai 100% ir 70%. Klinikinių duomenų apie ligonių, kuriems yra prieširdžių virpėjimas, gydymą abiem šiais vaistiniais preparatais nėra. Minėtų vaistinių preparatų kartu vartoti negalima (žr. 4.3 skyrių).

Sąveika su varfarinu ir losartanu (CYP 2C9 substratais)

Varfarinas ir kiti vitamino K antagonistai

Dronedaronas (po 600 mg du kartus per parą) 1,2 karto padidino S-varfarino kiekį, tuo tarpu R-varfarino kiekis nepakito, o tarptautinis normalizuotas santykis (TNS) padidėjo tik 1,07 karto. Vis dėlto klinikai reikšmingi tarptautinio normalizuoto santykio padidėjimai (≥5) paprastai buvo užregistruoti 1 savaitę pradėjus vartoti dronedaroną. Todėl TNS turi būti atidžiai tikrinamas pradėjus vartoti dronedaroną pacientams, vartojantiems vitamino K antagonistus.

Losartanas ir kiti AIIRA (angiotenzino II receptorių antagonistai)

Dronedarono ir losartano sąveikos nepastebėta, todėl sąveika tarp dronedarono ir kitų AIIRA nėra tikėtina.

Sąveika su teofilinu (CYP 1A2 substratu)

Dronedaronas (po 400 mg du kartus per parą) pusiausvyrinės teofilino ekspozicijos nepadidino.

Sąveika su metforminu (OKN1 ir OKN2 substratu)

Dronedarono sąveikos su metforminu (OKN1 ir OKN2 substratu) nepastebėta.

Sąveika su omeprazolu (CYP 2C19 substratu)

Dronedaronas CYP 2C19 substrato omeprazolo farmakokinetikos neveikia.

Sąveika su klopidogreliu

Dronedaronas klopidogrelio ir jo veikliojo metabolito farmakokinetikos neveikia.

Kita informacija

Pantoprazolas (40 mg vieną kartą per parą), kuris didina skrandžio pH nepaveikdamas citochromo P450, dronedarono farmakokinetikos reikšmingai nepaveikė.

Greipfrutų sultys (CYP 3A4 inhibitorius)

Kartotinės 300 ml greipfrutų sulčių dozės po tris kartus per parą sąlygojo 3 kartus padidėjusią dronedarono ekspoziciją, todėl dronedaroną vartojančius pacientus reikia įspėti, kad gydymo metu

nevartotų greipfrutų sulčių (žr. 4.4 skyrių).

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vaisingo amžiaus moterys ir nėštumas

Duomenų apie dronedarono vartojimą nėštumo metu nėra arba jų nepakanka. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių).

MULTAQ nerekomenduojama vartoti nėštumo metu ir vaisingo amžiaus moterims, kurios nevartoja kontracepcijos priemonių.

Žindymas

Nežinoma, ar dronedaronas ir jo metabolitai išsiskiria į motinos pieną. Esami farmakodinamikos ar toksikologinių tyrimų su gyvūnais duomenys rodo, kad dronedaronas ir jo metabolitai išsiskiria į gyvūnų pieną. Pavojaus žindomiems naujagimiams ar kūdikiams negalima atmesti.

Atsižvelgiant į žindymo naudą kūdikiui ir gydymo naudą motinai, reikia nuspręsti, ar nutraukti žindymą ar nutraukti ar susilaikyti nuo gydymo MULTAQ.

Vaisingumas

Tyrimų su gyvūnais metu dronedaronas poveikio vaisingumui nesukėlė.

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

MULTAQ gebėjimo vairuoti ir valdyti mechanizmus neveikia arba veikia nereikšmingai. Tačiau gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus įtaką gali daryti tokios nepageidaujamos reakcijos kaip nuovargis.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Saugumo savybių apibendrinimas

Būdingų veiksnių, tokių kaip lytis ar amžius, įtakos skubaus gydymo reikalaujančių nepageidaujamų reakcijų dažniui įvertinimas rodo lyties įtaką (moteriška lytis) visų nepageidaujamų reakcijų dažniui (įskaitant ir sunkias nepageidaujamas reakcijas).

Klinikinių tyrimų metu dėl nepageidaujamų reakcijų tyrimo nebaigė 11,8 % dronedaronu gydytų pacientų ir 7,7 % gavusiųjų placebą. Dažniausia gydymo MULTAQ nutraukimo priežastis buvo virškinimo trakto sutrikimai (3,2 %, lyginant su 1,8 % placebo grupėje).

Penkių tyrimų metu (dronedarono vartojant po 400 mg du kartus per parą) dažniausiai pastebėtos nepageidaujamos reakcijos buvo viduriavimas, pykinimas ar vėmimas, nuovargis ir bendras silpnumas.

Nepageidaujamų reakcijų sąrašas lentelės forma

Dronedarono po 400 mg du kartus per parą dozės saugumas pacientams, sergantiems prieširdžių virpėjimu (PV) arba prieširdžių plazdėjimu (PP), yra pagrįstas 5 placebu kontroliuotų klinikinių tyrimų duomenimis. Šiuose tyrimuose iš viso atsitiktine tvarka buvo suskirstyti ir gydyti 6285 pacientai. Iš jų 3282 pacientai buvo gydyti dronedaronu po 400 mg du kartus per parą, o 2875 gavo placebą. Vidutinė vartojimo trukmė visuose tyrimuose buvo 13 mėnesių. Tyrime ATHENA didžiausia stebėjimų trukmė buvo 30 mėnesių. Kai kurios nepageidaujamos reakcijos buvo pastebėtos po to, kai vaistinis preparatas pateiktas į rinką.

Nepageidaujamos reakcijos pagal organų sistemų klases

Dažniai apibūdinami taip: labai dažni (≥1/10), dažni (≥1/100, <1/10), nedažni (≥1/1 000,

<1/100), reti (≥1/10 000, <1/1 000), labai reti (<1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka.

1 lentelė: Nepageidaujamos reakcijos

 

 

 

 

 

 

 

 

Organų sistemų

Labai dažni

Dažni (≥1/100,

Nedažni (≥1/1 000,

Reti (≥1/10 000,

klasė

(≥1/10)

<1/10)

<1/100)

<1/1 000)

Imuninės

 

 

 

Anafilaksinės

sistemos

 

 

 

reakcijos,

sutrikimai

 

 

 

įskaitant

 

 

 

 

angioedemą

Nervų sistemos

 

 

Disgeuzija

Ageuzija

sutrikimai

 

 

 

 

Širdies

Stazinis širdies

Bradikardija (žr.

 

 

sutrikimai

nepakankamumas

4.3 ir 4.4 skyrius)

 

 

 

(žr. toliau)

 

 

 

Kraujagyslių

 

 

 

Vaskulitas,

sutrikimai

 

 

 

įskaitant

 

 

 

 

leukocitoklastinį

 

 

 

 

vaskulitą

Kvėpavimo

 

 

Intersticinė plaučių

 

sistemos,

 

 

liga, įskaitant

 

krūtinės ląstos ir

 

 

pneumonitą ir

 

tarpuplaučio

 

 

plaučių fibrozę (žr.

 

sutrikimai

 

 

toliau)

 

Virškinimo

 

Viduriavimas

 

 

trakto sutrikimai

 

Vėmimas

 

 

 

 

Pykinimas

 

 

 

 

Pilvo skausmas

 

 

 

 

Virškinimo

 

 

 

 

sutrikimas

 

 

Kepenų, tulžies

 

Kepenų funkcijos

 

Kepenų ląstelių

pūslės ir latakų

 

tyrimų pakitimai

 

pažeidimas,

sutrikimai

 

 

 

įskaitant ir

 

 

 

 

gyvybei

 

 

 

 

pavojingą ūminį

 

 

 

 

kepenų

 

 

 

 

funkcijos

 

 

 

 

nepakankamumą

 

 

 

 

(žr. 4.4 skyrių)

Odos ir poodinio

 

Išbėrimai (tarp jų

Paraudimai (tarp jų

 

audinio

 

generalizuotas,

eritema ir eriteminis

 

sutrikimai

 

makulinis,

išbėrimas)

 

 

 

makulopapulinis)

Egzema

 

 

 

Niežėjimas

Padidėjusio

 

 

 

 

jautrumo šviesai

 

 

 

 

reakcija

 

 

 

 

Alerginis dermatitas

 

 

 

 

Dermatitas

 

Bendrieji

 

Nuovargis

 

 

sutrikimai ir

 

Bendras

 

 

vartojimo vietos

 

silpnumas

 

 

pažeidimai

 

 

 

 

Tyrimai

Padidėjusi

 

 

 

 

kreatinino

 

 

 

 

koncentracija

 

 

 

 

kraujyje*

 

 

 

 

QTc Bazett

 

 

 

intervalo pailgėjimas#

* ≥10 % penkios dienos po gydymo pradžios (žr. 4.4 skyrių).

# >450 milisekundžių vyrams, >470 milisekundžių moterims (žr. 4.4 skyrių).

Tam tikrų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

5 placebu kontroliuotų tyrimų metu SŠN pasireiškimo dažnis dronedarono ir placebo vartojusių pacientų grupėse buvo panašus (atsirado labai dažnai, 11,2% ir 10,9%). Tokį dažnį reikia vertinti atsižvelgiant į bendrą SŠN dažnio padidėjimą PV sergantiems ligoniams. Duomenų apie SŠN atvejus gauta ir po preparato pasirodymo rinkoje (dažnis nežinomas) (žr. 4.4 skyrių).

Penkių placebu kontroliuojamų tyrimų metu, 0,6 % dronedarono grupės pacientų pasireiškė poveikis plaučiams lyginant su 0,8 % pacientų, gavusių placebą. Preparatui esant rinkoje registruoti intersticinės plaučių ligos, įskaitant pneumonitą ir plaučių fibrozę, atvejai (dažnis nežinomas). Kai kurie pacientai prieš tai buvo vartoję amjodaroną (žr. 4.4 skyrių).

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Ar dronedaroną ir (arba) jo metabolitus galima pašalinti dializuojant (hemodializė, peritoninė dializė ar hemofiltracija), nežinoma.

Specifinio priešnuodžio nėra. Perdozavimo gydymas turi būti palaikomasis ir skirtas palengvinti simptomus.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – vaistiniai preparatai širdies ligoms gydyti, III klasės antiaritminiai vaistiniai preparatai, ATC kodas – C01BD07.

Veikimo mechanizmas

Dronedaronas apsaugo gyvūnus nuo prieširdžių virpėjimo arba atstato normalų sinusinį ritmą priklausomai nuo taikomo modelio. Taip pat kai kuriuose gyvūnų modeliuose apsaugo nuo skilvelių tachikardijos ir virpėjimo. Labiausiai tikėtina, kad šiuos poveikius lemia jo elektrofiziologinės savybės, kurios būdingos visoms keturioms Vaughan-Williams klasėms. Dronedaronas yra daugelio kanalų blokatorius, slopinantis kalio kanalus (tarp jų IK(Ach), IKur, IKr, IKs ) ir taip pailginantis širdies veikimo potencialą ir refrakterinius periodus (III klasė). Jis taip pat slopina natrio kanalus (Ib klasė) ir kalcio kanalus (IV klasė). Jis nekonkuruodamas slopina adrenerginį aktyvumą (II klasė).

Farmakodinaminės savybės

Gyvūnų modeliuose dronedaronas sumažina širdies susitraukimų dažnį. Jis ilgina Wenckebach ciklo trukmę ir AH-, PQ-, QT- intervalus, tuo tarpu QTc- intervalams žymesnio poveikio neturi arba šiek tiek juos ilgina, o HV- ir QRS- intervalams neturi jokio poveikio. Jis didina prieširdžių ir atrioventrikulinio mazgo efektyvųjį refrakterinį periodą (ERP), o skilvelių ERP šiek tiek padidėja su minimalia reakcija į vaisto nutraukimą.

Dronedaronas sumažina arterinį kraujospūdį ir miokardo kontraktiliškumą (dP/dt max), nekeisdamas

kairiojo skilvelio išstūmimo frakcijos ir sumažindamas deguonies suvartojimą miokarde. Dronedaronas turi kraujagysles plečiančiųjų savybių, kurios pasireiškia širdies vainikinėse arterijose (susiję su azoto oksido kelio sužadinimu) ir periferinėse arterijose.

Dronedaronas turi netiesioginį antiadrenerginį poveikį, sumažina alfa adrenerginį kraujospūdžio atsaką į adrenaliną ir beta-1 ar beta-2 atsaką į izoproterenolį.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Hospitalizacijos, susijusios su PV, rizikos sumažėjimas

Dronedarono veiksmingumas mažinant hospitalizacijos dėl PV pavojų įrodytas pacientams, sergantiems PV arba sirgusiems PV ir turintiems papildomų rizikos veiksnių, kurie dalyvavo daugiacentriame, multinacionaliniame, dvigubai aklame, atsitiktinių imčių, placebu kontroliuotame klinikiniame tyrime ATHENA.

Pacientai turėjo mažiausiai vieną rizikos veiksnių (tarp jų amžius, hipertenzija, diabetas, buvęs smegenų kraujagyslių priepuolis, kairiojo prieširdžio skersmuo ≥50 mm arba KSIF <0,40) ir kartu PV/PP su sinusiniu ritmu, abu dokumentuoti per paskutiniuosius 6 mėnesius. Pacientai, keturių savaičių laikotarpyje prieš randomizaciją vartoję amjodaroną, į tyrimą nebuvo įtraukti. Pacientams galėjo būti PV/PP ar sinusinis ritmas po spontaninės konversijos arba po bet kokios procedūros. Keturi tūkstančiai šeši šimtai dvidešimt aštuoni (4 628) pacientai buvo atsitiktine tvarka suskirstyti ir gydyti ilgiausiai iki 30 mėnesių (stebėjimų mediana 22 mėnesiai), arba dronedaronu (po 400 mg du kartus per parą) (2 301 pacientas), arba placebu (2 327 pacientai), įprastinį gydymą papildant beta blokatoriais (71%), AKF inhibitoriais arba AIIRA (69 %), rusmenės preparatais (14 %), kalcio antagonistais (14 %), statinais (39 %), geriamaisiais antikoaguliantais (60 %), ilgai veikiančiais antitrombocitiniais vaistiniais preparatais (6 %) ir (arba) diuretikais (54 %).

Pirminė tyrimo baigtis buvo laikas iki pirmosios hospitalizacijos dėl širdies ir kraujagyslių sistemos priežasčių arba mirties dėl bet kokios priežasties.

Pacientai buvo nuo 23 iki 97 metų amžiaus, o 42 % vyresni nei 75 metų. Keturiasdešimt septyni procentai (47 %) pacientų buvo moterys, dauguma pacientų baltaodžių (89 %).

Dauguma sirgo hipertenzija (86 %) ar struktūrinėmis širdies ligomis (60 %) (tarp jų koronarinių arterijų liga 30 %, staziniu širdies nepakankamumu (SŠN) 30 %, KSIF <45 %: 12 %). Dvidešimt penkiems procentams (25 %) pacientų prieš pradedant tyrimą buvo PV.

Dronedaronas sumažino hospitalizacijos dėl širdies ir kraujagyslių sistemos priežasčių arba mirties dėl bet kokios priežasties dažnį 24,2 %, lyginat su placebu (p<0,0001).

Pirmosios hospitalizacijos dėl širdies ir kraujagyslių sistemos priežasčių arba mirties dėl bet kokios priežasties skaičiaus sumažėjimas visuose pogrupiuose buvo panašus, nepriklausomai nuo pradinių charakteristikų ar vartotų vaistinių preparatų (AKF inhibitorių ar AIIRA, beta blokatorių, rusmenės preparatų, statinų, kalcio antagonistų, diuretikų) nepriklausė (žr. 1 paveikslėlį).

1 paveikslėlis – santykinė rizika (dronedarono po 400 mg du kartus per parą dozė, lyginant su placebu), nustatyta 95 % pasikliauties intervale pagal pasirinktas pradines charakteristikas - pirmoji hospitalizacija dėl širdies ir kraujagyslių sistemos priežasčių arba mirtis dėl bet kokios priežasties.

Charakteristikos

N

SR (95 % PI) (a)

p vertė (b)

Amžius (metais)

 

 

 

 

<65

0,89

[0,71; 1,11]

 

65-75

0,71

[0,60; 0,83]

 

>= 75

0,75

[0,65; 0,87]

0,27

Lytis

 

 

 

 

Vyrai

0,74

[0,64; 0,85]

 

Moterys

0,77

[0,67; 0,89]

0,65

PV/PP buvimas

 

 

 

 

Taip

0,74

[0,61; 0,91]

 

Ne

0,76

[0,68; 0,85]

0,85

Struktūrinė širdies liga

 

 

 

 

Taip

0,76

[0,67; 0,85]

 

Ne

0,77

[0,65; 0,92]

0,85

KSIF <35 % ar NYHA >= I klasė

 

 

 

 

Taip

0,74

[0,63; 0,87]

 

Ne

0,77

[0,68; 0,87]

0,71

KSIF (%)

 

 

 

 

<35

0,68

[ 0,44; 1,03]

 

>= 35

0,76

[0,69; 0,84]

0,58

Beta blokatorių vartojimas

 

 

 

 

Taip

0,78

[0,69; 0,87]

 

Ne

0,71

[0,58; 0,86]

0,41

AKF arba visų receptorių

 

 

 

 

antagonistų vartojimas

 

 

 

 

Taip

0,74

[0,66; 0,83]

 

Ne

0,79

[0,66; 0,95]

0,59

Rusmenės preparatų vartojimas

 

 

 

 

Taip

0,76

[0,59; 0,98]

 

Ne

0,76

[0,68; 0,84]

0,96

Kalcio antagonistų vartojimas (c)

 

 

 

 

Taip

0,63

[0,48; 0,82]

 

Ne

0,78

[0,70; 0,87]

0,15

 

 

 

Geriau dronedaronas Geriau placebas

a Nustatyta Cox regresijos modeliu

 

 

 

 

bSąveikos tarp pradinių charakteristikų ir gydymo p-vertė, paremta Cox regresijos modeliu

cKalcio antagonistai, turintys širdies dažnį mažinantį poveikį, buvo tik diltiazemas, verapamilis ir bepridilis

Panašūs rezultatai buvo gauti ir įvertinus hospitalizacijos dėl širdies ir kraujagyslių sistemos priežasčių dažnį, t.y. jo pavojus sumažėjo 25,5 % (p<0,0001).

Klinikinio tyrimo metu mirčių dėl bet kokios priežasties skaičius dronedarono vartojusių tiriamųjų grupėje (116/2 301) buvo mažesnis lyginant su placebą vartojusių tiriamųjų grupe (139/2 327).

Sinusinio ritmo palaikymas

Klinikiniuose tyrimuose EURIDIS ir ADONIS iš viso 1 237 pacientai, kuriems jau buvo PV ar PP epizodų, ambulatorinėmis sąlygomis atsitiktine tvarka buvo suskirstyti ir gydyti dronedaronu (po 400 mg du kartus per parą) (n = 828) arba placebu (n = 409), gydymą papildant įprastiniais vaistiniais preparatais (tarp jų geriamaisiais antikoaguliantais, beta blokatoriais, AKF inhibitoriais arba AIIRA, ilgai veikiančiais antitrombocitiniais vaistiniais preparatais, diuretikais, statinais, rusmenės preparatais ir kalcio antagonistais). Pacientams jau buvo bent vienas EKG įrodytas PV/PP epizodas per paskutiniuosius 3 mėnesius, bent vieną valandą trukęs sinusinis ritmas ir jie buvo stebimi 12 mėnesių. Siekiant patvirtinti gerą preparato toleravimą, pacientams, vartojusiems amjodarono, po pirmojo pavartojimo praėjus 4 valandoms buvo atliekamas EKG. Kiti antiaritminiai vaistiniai preparatai prieš pirmą pavartojimą turėjo būti pašalinti per mažiausiai 5 plazmos pusinės eliminacijos laikus. Pacientų amžius buvo nuo 20 iki 88 metų, dauguma jų buvo baltaodžiai (97 %), vyrai (69 %). Dažniausios lydinčios ligos buvo hipertenzija (56,8 %) ir struktūrinė širdies liga (41,5 %), įskaitant koronarinę širdies ligą (21,8 %).

Suminiai klinikinių tyrimų EURIDIS ir ADONIS duomenys, kaip ir atskirai paimti, rodo, kad

dronedaronas nuolatos prailgindavo laiko tarpą iki pirmojo PV/PP pasikartojimo (pirminė baigtis). Lyginant su placebu, per visus 12 tyrimo mėnesių dronedaronas sumažino pirmojo PV/PP pasikartojimo pavojų 25 % (p = 0,00007). Laiko nuo randomizacijos iki pirmojo PV/PP pasikartojimo mediana dronedarono grupėje buvo 116 parų, t.y. 2,2 karto daugiau negu placebo grupėje (53 parų).

Klinikinio tyrimo DIONYSOS metu buvo tiriamas dronedarono (po 400 mg du kartus per parą) veiksmingumas ir saugumas lyginant jį su amjodaronu (600 mg kartą per parą 28 dienas, vėliau – 200 mg kartą per parą). Tyrimas vykdytas 6 mėnesius. Iš viso 504 pacientai atsitiktine tvarka buvo

suskirstyti ir gydyti dronedaronu (249 pacientai) ir amjodaronu (225 pacientai). Pacientų amžius – nuo 28 iki 90 metų, 49 % pacientų buvo vyresni nei 65 metų amžiaus. Pirmo PV pasikartojimo (laikomo pirmine tyrimo baigtimi) arba pirmalaikio tiriamojo vaisto vartojimo nutraukimo dėl jo netoleravimo arba neefektyvumo dažnis per 12 mėnesių dronedarono grupėje buvo 75 %, o amjodarono – 59 % (rizikos santykis=1.59, log-rank p vertė <0,0001). PV pasikartojimų dažnis atitinkamai buvo 63,5 % ir 42 %. PV pasikartojimai (įskaitant konversijos nebuvimą) dronedarono grupėje įvykdavo dažniau, tuo tarpu pirmalaikis tariamojo vaisto vartojimo nutraukimas dėl jo netoleravimo dažniau pasitaikydavo amjodarono grupėje. Specifiniai skydliaukės, kepenų, plaučių, neurologiniai, odos, akių arba virškinimo trakto sutrikimai (laikomi pagrindine tyrimo baigtimi dėl saugumo) ar pirmalaikis tariamojo vaisto vartojimo nutraukimas dėl bet kokios nepageidaujamos reakcijos, dronedarono grupėje pasireiškė 20 % rečiau lyginant su amjodarono grupe (p=0.129). Mažesnis procentas buvo dėl ženkliai sumažėjusio skydliaukės ir neurologinių sutrikimų atsiradimo dažnio, taip pat dėl rečiau pasireiškusių odos ir akių sutrikimų bei pirmalaikio tiriamojo vaisto vartojimo nutraukimo lyginant su amjodarono grupe.

Dronedarono grupėje buvo stebima daugiau virškinimo trakto nepageidaujamų reakcijų (12,9 % lyginant su 5,1 %), dažniausiai – viduriavimas.

Pacientai, kuriems mėnesio laikotarpiu širdies nepakankamumo simptomų pasireiškė ramybės ar minimalaus krūvio metu arba pacientai, kurie mėnesio laikotarpyje buvo hospitalizuoti dėl širdies nepakankamumo

Klinikinis tyrimas ANDROMEDA buvo atliekamas su 627 pacientais, kuriems buvo sutrikusi kairiojo skilvelio funkcija, arba jie mėnesio laikotarpyje buvo hospitalizuoti dėl netikėtai pasireiškusio ar pablogėjusio širdies nepakankamumo ir jiems buvo bent vienas dusulio epizodas minimalaus fizinio krūvio ar poilsio metu (III arba IV klasė pagal NYHA), arba jiems pasireiškė paroksizminis naktinis dusulys. Pacientų amžius – nuo 27 iki 96 metų, 68 % pacientų buvo vyresni nei 65 metų amžiaus. Šis tyrimas buvo nutrauktas dėl didelio mirčių skaičiaus dronedarono grupėje [n = 25 lyginant su 12 placebo grupėje; p = 0,027] (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Pacientai, kuriems yra permanentinis prieširdžių virpėjimas

PALLAS tyrimas buvo randomizuotas, placebu kontroliuojamas tyrimas, kurio metu buvo tiriama 400 mg du kartus per parą vartojamo dronedarono, kaip standartinio gydymo, klinikinė nauda pacientams, kuriems yra permanentinis prieširdžių virpėjimas ir kurie turi papildomų rizikos veiksnių (apie 69 % pacientų buvo sergantys staziniu širdies nepakankamumu, apie 41 % širdies vainikinių kraujagyslių liga, apie 27 % pacientų buvęs insultas ar TIA, apie 20,7 % KSIF ≤40% ir apie 18 % pacientų buvo 75 metų ar vyresni bei sergantys hipertenzija ir cukriniu diabetu). Po 3149 pacientų randomizacijos (placebo=1577; dronedaronas=1572) tyrimas buvo anksčiau laiko sustabdytas dėl reikšmingo širdies nepakankamumo (placebo grupėje – 33, dronedarono – 80, SR=2,49 (1,66-3,74)], insulto [placebo – 8; dronedarono – 17; SR= 2,14 (0,92-4,96)] ir mirčių dėl širdies ir kraujagyslių ligų [placebo – 6; dronedarono – 15; SR= 2,53 (0,98-6,53)] atvejų padaugėjimo (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

5.2Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Išgertas po valgio dronedaronas yra gerai absorbuojamas (mažiausiai 70 %). Vis dėlto dėl presisteminio metabolizmo kepenyse absoliutusis dronedarono biologinis prieinamumas (pavartoto valgio metu) yra 15 %. Tuo pat metu valgomas maistas dronedarono biologinį prieinamumą didina 2 – 4 kartus. Išgėrus vaistinį preparatą po valgio didžiausia dronedarono ir kraujotakoje esančio jo veiklaus metabolito (N-debutilmetabolito) koncentracija plazmoje būna po 3-6 valandų. Vartojant

kartotines dozes po 400 mg du kartus per parą, pusiausvyrinė koncentracija nusistovi per 4-8 gydymo paras ir vidutinis dronedarono kaupimosi santykis yra nuo 2,6 iki 4,5. Pusiausvyros vidutinė dronedarono Cmax yra 84-147 ng/ml, o pagrindinio N-debutil metabolito ekspozicija yra panaši į pirminio junginio. Dronedarono ir N-debutilmetabolito farmakokinetika vidutiniškai nukrypsta nuo proporcingumo pagal dozę: 2 kartus padidinus dozę Cmax ir AUC padidėja maždaug 2,5–3,0 kartus.

Pasiskirstymas

Daugiau kaip 98 % dronedarono ir N-debutilmetabolito in vitro prisijungia prie plazmos baltymų ir neįsisotina. Abi medžiagos daugiausia susijungia su albuminais. Sušvirkštus į veną, pusiausvyrinis pasiskirstymo tūris yra nuo 1 200 iki 1 400 litrų.

Biotransformacija

Didelė dronedarono dalis metabolizuojama, daugiausia CYP 3A4 (žr. 4.5 skyrių). Pagrindinis metabolizmo būdas yra N-debutilinimas, kurio metu susidaro pagrindinis cirkuliuojantis veiklus metabolitas, kuris vėliau oksiduojamas, tada oksidacine amino grupės pašalinimo reakcija susidaro neveiklus propanoinės rūgšties metabolitas, kuris vėliau oksiduojamas, ir dar kartą tiesiogiai oksiduojamas. Monoaminoksidazė iš dalies dalyvauja veikliojo dronedarono metabolito metabolizme (žr. 4.5 skyrių).

N-debutilmetabolitas yra farmakodinamiškai aktyvus, bet nuo 3 iki 10 kartų silpnesnis už dronedaroną. Šis metabolitas žmogaus organizme prisideda prie farmakologinio dronedarono aktyvumo.

Eliminacija

Maždaug 6 % išgertos žymėtos dozės išskiriama su šlapimu daugiausia metabolitų pavidalu (nepakitusių junginių į šlapimą neišskiriama) ir 84 % dozės su išmatomis daugiausia metabolitų pavidalu. Sušvirkšto į veną dronedarono plazmos klirensas svyruoja nuo 130 iki 150 l/h. Dronedarono galutinės eliminacijos pusinis laikas yra maždaug 25-30 valandų, o jo N-debutilmetabolito – apie 20-25 valandos. Iš pacientų plazmos dronedaronas ir jo metabolitai visiškai pašalinami per 2 savaites nuo gydymo, po 400 mg du kartus per parą doze, pabaigos.

Ypatingos pacientų grupės

Pacientų, kuriems yra PV, organizme dronedarono farmakokinetika yra tokia pati, kaip ir sveikų žmonių. Amžius, lytis, kūno svoris yra veiksniai, kurie įtakoja dronedarono farmakokinetiką. Kiekvieno iš šių veiksnių įtaka dronedaronui nėra didelė.

Lytis

Dronedarono ir N-debutilmetabolito ekspozicija moterų organizme yra vidutiniškai 1,3-1,9 karto didesnė, negu vyrų organizme.

Senyvi pacientai

Iš visų tiriamųjų, dalyvavusių dronedarono klinikiniuose tyrimuose, 73 % buvo 65 metų ir vyresni, o 34 % buvo 75 metų ir vyresni. 65 metų ir vyresnių pacientų organizme dronedarono ekspozicija buvo 23 % didesnė, negu jaunesnių kaip 65 metų pacientų organizme.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, laisvojo dronedarono ekspozicija padidėja 2 kartus. Dronedarono aktyvaus metabolito ekspozicija sumažėja 47 % (žr. 4.2 skyrių).

Sunkaus kepenų funkcijos sutrikimo poveikis dronedarono farmakokinetikai nebuvo įvertintas (žr. 4.3 skyrių).

Inkstų funkcijos sutrikimas

Inkstų funkcijos sutrikimo poveikis dronedarono farmakokinetikai specifinių studijų metu nebuvo įvertintas. Manoma, kad inkstų funkcijos sutrikimas dronedarono farmakokinetikos nekeičia, nes nepakitusių junginių į šlapimą neišskiriama ir tik maždaug 6 % dozės išskiriama su šlapimu daugiausia metabolitų pavidalu (žr. 4.2 skyrių).

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Remiantis vienu in vivo mikrobranduolių tyrimu su pelėmis ir keturiais in vitro tyrimais, dronedaronas genotoksinio poveikio nesukelia.

2 metų trukmės geriamosios dozės kancerogeniškumo tyrimų metu didžiausia dronedarono dozė 24 mėnesius duota žiurkėms buvo 70 mg/kg/per parą, o pelėms – 300 mg/kg/per parą.

Pastebėtas didesnis dažnis krūties liaukų auglių pelių patelėms, histiocitinės sarkomos pelėms, pasaito limfmazgių hemangiomos žiurkėms, bet tik gavusiems didžiausią tiriamąją dozę gyvūnams (atitinka 5- 10 kartų didesnę ekspoziciją, negu vartojant terapinę dozę žmogui). Hemangiomos nėra ikivėžiniai pokyčiai ir nepereina į piktybines hemangiosarkomas nei gyvūnams, nei žmogui. Nei vienas iš šių pastebėjimų nelaikomi svarbiais žmonėms.

Lėtinio toksiškumo tyrimų metu pasaito limfmazgiuose, daugiausia žiurkių, buvo stebėta nedidelė ir grįžtama fosfolipidozė (putotųjų makrofagų kaupimasis). Manoma, kad šis poveikis yra susijęs su konkrečia gyvūnų rūšimi ir žmogui nėra svarbus.

Didelės dronedarono dozės turėjo reikšmingą poveikį žiurkių embrionų ir vaisiaus vystymuisi, įskaitant padažnėjusią gemalo žūtį po implantacijos, sumažėjusį vaisiaus ir placentos svorį bei išorinius, vidaus organų ir griaučių apsigimimus.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės šerdis

Hipromeliozė (E 464)

Kukurūzų krakmolas

Krospovidonas (E 1202)

Poloksameras 407

Laktozė monohidratas

Koloidinis bevandenis silicio dioksidas

Magnio stearatas (E 572)

Tabletės plėvelė

Hipromeliozė (E 464)

Makrogolis 6000

Titano dioksidas (E 171)

Karnaubo vaškas (E 903)

6.2Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3Tinkamumo laikas

3 metai.

6.4Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Matinėse PVC/aliuminio lizdinėse plokštelėse po 20, 50 ar 60 plėvele dengtų tablečių.

Matinėse PVC/aliuminio perforuotose lizdinės plokštelės po 100x1 plėvele dengtų tablečių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7.RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS

sanofi-aventis groupe 54, rue La Boétie F-75008 Paris Prancūzija

8.RINKODAROS TEISĖS NUMERIS (-IAI)

EU/1/09/591/001 - dėžutė, kurioje yra 20 plėvele dengtų tablečių

EU/1/09/591/002 - dėžutė, kurioje yra 50 plėvele dengtų tablečių

EU/1/09/591/003 - dėžutė, kurioje yra 60 plėvele dengtų tablečių

EU/1/09/591/004 - dėžutė, kurioje yra 100x1 plėvele dengtų tablečių

9.RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO / ATNAUJINIMO DATA

Rinkodaros teisė pirmą kartą suteikta 2009 m. lapkričio mėn. 26 d.

Rinkodaros teisė paskutinį kartą atnaujinta: {MMMM m. {mėnesio} mėn. DD d.}

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai