Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Myfenax (mycophenolate mofetil) – Preparato charakteristikų santrauka - L04AA06

Updated on site: 08-Oct-2017

Vaisto pavadinimasMyfenax
ATC kodasL04AA06
Sudėtismycophenolate mofetil
GamintojasTeva B.V.

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Myfenax 250 mg kietos kapsulės

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje kapsulėje yra 250 mg mikofenolato mofetilio.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Kieta kapsulė (kapsulė).

Kapsulės pagrindas yra karamelės spalvos, matinis, su juodu užrašu “250” Kapsulės dangtelis yra šviesiai mėlynos spalvos, matinis, su juodu užrašu “M”.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

Myfenax skiriama kartu su ciklosporinu ir kortikosteroidais transplantato ūminio atmetimo profilaktikai pacientams, kuriems persodinti alogeniniai inkstai, širdis arba kepenys.

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Gydymą Myfenax pradėti ir jį tęsti gali tik atitinkamos kvalifikacijos transplantacijos specialistai.

Dozavimas

Dozavimas persodinus inkstus

Suaugusiesiems

Geriamąjį Myfenax reikia pradėti vartoti per 72 valandas po transplantacijos. Pacientams, kuriems persodinti inkstai, rekomenduojama gerti po 1 g du kartus per parą (paros dozė - 2 g).

Vaikų populiacija nuo 2 iki 18 metų amžiaus

Rekomenduojama mikofenolato mofetilio dozė – gerti po 600 mg/m2 du kartus per parą (iki didžiausios 2 g per parą dozės). Myfenax kapsules galima skirti tik tiems pacientams, kurių kūno paviršiaus plotas yra ne mažesnis kaip 1,25 m2. Pacientams, kurių kūno paviršiaus plotas yra nuo 1,25 iki 1,5 m2, galima skirti Myfenax kapsulių po 750 mg du kartus per parą (1,5 g paros dozę). Pacientams, kurių kūno paviršiaus plotas didesnis nei 1,5 m2, galima skirti Myfenax kapsulių po 1 g du kartus per parą (paros dozė – 2 g). Kadangi šios amžiaus grupės pacientams, palyginti su suaugusiaisiais, kai kurių šalutinių reakcijų pasitaiko dažniau (žr. 4.8 skyrių), kartais tenka laikinai sumažinti vaisto dozę arba išvis liautis juo gydyti; tai turėtų būti daroma, atsižvelgiant į atitinkamus klinikinius veiksnius, įskaitant ir reakcijos sunkumą.

Vaikų populiacija < 2 metų amžiaus

Duomenų apie vaisto saugumą ir veiksmingumą jaunesniems nei 2 metų vaikams yra mažai. Jais remiantis paruošti dozavimo rekomendacijų negalima, todėl šiai amžiaus grupei vaisto skirti nerekomenduojama.

Dozavimas persodinus širdį

Suaugusiesiems

Geriamąjį Myfenax reikia pradėti vartoti per penkias dienas po transplantacijos. Rekomenduojama dozė po širdies persodinimo – po 1,5 g du kartus per parą (paros dozė – 3 g).

Vaikų populiacija

Apie vaisto vartojimą vaikams ir paaugliams po širdies persodinimo duomenų nėra.

Dozavimas persodinus kepenis

Suaugusiesiems

Pirmąsias 4 dienas po kepenų persodinimo mikofenolato lašinama į veną; skirti vaisto gerti reikia pradėti, kai tik pacientas gali jį toleruoti. Rekomenduojama gerti dozė pacientams, kuriems persodintos kepenys – po 1,5 g du kartus per parą (paros dozė – 3 g).

Vaikų populiacija

Apie vaisto vartojimą vaikams ir paaugliams po kepenų persodinimo duomenų nėra.

Ypatingos populiacijos

Senyvi pacientai

Rekomenduojama dozė – po 1,0 g du kartus per parą, kai persodinti inkstai, ir po 1,5 g du kartus per parą persodinus širdį arba kepenis.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Pacientams, kuriems yra sunkus lėtinis inkstų funkcijos nepakankamumas (glomerulų filtracijos greitis < 25 ml/min/1,73 m2), išskyrus periodą tuoj po transplantacijos, reikėtų vengti skirti didesnes negu po 1 g du kartus per parą dozes. Šiuos pacientus taip pat būtina atidžiai stebėti. Pacientams, kuriems po operacijos inksto transplantato funkcija vėluoja, dozių keisti nereikia (žr. 5.2 skyrių). Duomenų apie sergančius sunkiu lėtiniu inkstų funkcijos nepakankamumu pacientus, kuriems persodinta širdis arba kepenys, nėra.

Sunkus kepenų funkcijos sutrikimas

Pacientams, sergantiems sunkia parenchimine kepenų liga, po inkstų persodinimo dozės keisti nereikia. Duomenų apie sergančiuosius sunkia parenchimine kepenų liga, kuriems persodinta širdis, nėra.

Atmetimo epizodų gydymas

Mikofenolio rūgštis (MFR) yra aktyvus mikofenolato mofetilio metabolitas. Persodinto inksto atmetimas MFR farmakokinetikos nekeičia, todėl Myfenax dozės mažinti ar nustoti jį vartoti nereikia. Nėra pagrindo keisti Myfenax dozę po persodintos širdies atmetimo epizodo. Farmakokinetinių duomenų, kai yra persodintų kepenų atmetimo reakcija, neturima.

Vartojimo metodas

Vartoti per burną.

Atsargumo priemonės, kurių reikia imtis prieš ruošiant ar vartojant šį vaistinį preparatą

Įrodyta, kad mikofenolato mofetilis (MFM) žiurkes ir triušius veikia teratogeniškai, todėl, norint išvengti Myfenax kapsulėse esančių miltelių įkvėpimo ar tiesioginio sąlyčio su oda ir gleivinėmis, Myfenax kapsulių atidaryti arba traiškyti negalima. Jeigu taip atsitiktų, sąlyčio vietą reikia kruopščiai nuplauti vandeniu su muilu, akis praplauti paprastu vandeniu.

4.3Kontraindikacijos

Myfenax skirti negalima pacientams, kurių jautrumas mikofenolato mofetiliui, mikofenolio rūgščiai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai yra padidėjęs. Pastebėtos padidėjusio jautrumo Myfenax reakcijos (žr. 4.8 skyrių).

Myfenax skirti negalima vaisingoms moterims, kurios nenaudoja labai veiksmingų kontracepcijos metodų (žr. 4.6 skyrių).

Norint išvengti skyrimo nėštumo metu, Myfenax skirti negalima vaisingoms moterims, kurios neatliko nėštumo testo (žr.4.6 skyrių).

Myfenax skirti negalima nėštumo metu, nebent kai jokio tinkamo alternatyvaus gydymo persodinto organo atmetimo profilaktikai nėra (žr. 4.6 skyrių).

Myfenax skirti negalima žindančioms moterims (žr. 4.6 skyrių).

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Navikai

Pacientams, gydomiems gydymo schemomis imunosupresinių vaistinių preparatų deriniais, įskaitant Myfenax, gresia didesnis pavojus susirgti limfoma ir kitais piktybiniais, ypač odos, navikais (žr.

4.8 skyrių). Atrodo, kad šis pavojus labiau priklauso nuo imunosupresinio poveikio intensyvumo ir trukmės negu nuo kurio nors konkretaus vaisto vartojimo. Bendras patarimas siekiant iki minimumo sumažinti odos vėžio pavojų – tai riboti kūno ekspoziciją saulės ir ultravioletiniams (UV) spinduliams: pacientai turi dėvėti apsauginius drabužius ir naudoti nuo saulės spindulių saugančias priemones, kuriose yra labai aktyvių apsaugos veiksnių.

Infekcijos

Pacientams, kurie gydyti imunosupresantais, įskaitant mikofenolato mofetilį, padidėja oportunistinių infekcijų (bakterinės, grybelinės, virusinės ir pirmuoninės), mirtinų infekcijų ir sepsio rizika (žr. 4.8 skyrių). Tokios infekcijos apima latentinių virusinių infekcijų, pvz. hepatito B ar hepatito C reaktyvaciją (atsinaujinimą) ir infekcijas, sukeliamas poliomos virusų (su BK virusu susijusi nefropatija, su JC virusu susijusi progresuojanti daugiažidininė leukoencefalopatija (PDL)). Buvo

gauta pranešimų apie atsinaujinusio hepatito atvejus hepatito B ar hepatito C nešiotojams, gydytiems imunosupresantais. Šios infekcijos dažnai yra susijusios su labai stipria bendra imunosupresija ir gali būti sunkių arba mirtinų būklių priežastimi; apie šias infekcijas turi pagalvoti gydytojai diferencinės diagnostikos metu, kai pacientams, kurių imuninė sistema nuslopinta ir pablogėja inkstų funkcija arba atsiranda neurologinių simptomų.

Mikofenolato mofetilu kartu su kitais imunosupresantais gydytiems pacientams yra pastebėta su pasikartojančiomis infekcijomis susijusios hipogamaglobulinemijos atvejų. Kai kuriais iš šių atvejų gydymo mikofenolato mofetilu pakeitimas alternatyviu imunosupresantu lėmė tai, kad IgG koncentracija serume atsistatė iki normalios. Reikia nustatyti imunoglobulinų kiekį serume mikofenolato mofetilą vartojantiems pacientams, kuriems pasireiškia pasikartojančios infekcijos.

Tvarios ir kliniškai reikšmingos hipogamaglobulinemijos atvejais reikia apsvarstyti, ar nevertėtų imtis tam tikrų klinikinių veiksmų, atsižvelgiant į galimą citostatinį poveikį, kurį mikofenolio rūgštis sukelia

T ir B limfocitams.

Yra paskelbta pranešimų apie bronchektazių atvejus mikofenolato mofetilu kartu su kitais imunosupresantais gydytiems suaugusiesiems ir vaikams. Kai kuriais iš šių atvejų kvėpavimo sistemos simptomus sumažino gydymo mikofenolato mofetilu pakeitimas kitu imunosupresantu.

Bronchiektazių rizika gali būti susijusi su hipogamaglobulinemija arba tiesioginiu poveikiu plaučiams. Be to, yra gauta pavienių pranešimų apie intersticinės plaučių ligos ir plaučių fibrozės atvejus, dėl ko kai kurie pacientai mirė (žr. 4.8 skyrių). Pacientus, kuriems išsivysto nuolatiniai plaučių simptomai, tokie kaip kosulys ir dusulys, rekomenduojama ištirti.

Kraujas ir imuninė sistema

Pacientus, kurie vartoja Myfenax, reikia nuolat stebėti, ar jiems neatsirado neutropenija, kuri gali būti susijusi su pačiu Myfenax, kitais kartu vartojamais vaistiniais preparatais, virusinėmis infekcijomis

arba kurių nors šių priežasčių deriniu. Per pirmąjį Myfenax vartojimo mėnesį visų kraujo ląstelių skaičių reikia tirti kiekvieną savaitę, antrąjį ir trečiąjį gydymo mėnesį – du kartus per mėnesį, paskui visus pirmuosius gydymo metus – kartą per mėnesį. Jei atsiranda neutropenija (absoliutus neutrofilų skaičius < 1,3 x 103/ µl), gali prireikti kurį laiką arba išvis nebevartoti Myfenax.

Gydant pacientus mikofenolato mofetiliu ir kitų imunosupresantų deriniu gauta pranešimų apie grynos eritropoezės ląstelių aplazijos (GELA) atvejus. Mikofenolato mofetilio sukeliamos GELA mechanizmas nežinomas. Sumažinus Myfenax dozę arba nustojus juo gydyti GELA gali tapti grįžtama. Gydymo Myfenax preparatu pakeitimai turi būti pradėti tik esant tinkamai transplantato recipientų priežiūrai, siekiant iki minimumo sumažinti transplantato atmetimo riziką (žr. 4.8 skyrių).

Myfenax vartojantiems pacientams reikia paaiškinti, kad atsiradus bet kokiems infekcijos požymiams, netikėtoms kraujosruvoms, kraujavimui ar bet kokioms kitoms kaulų čiulpų slopinimo apraiškoms, apie tai nedelsdami praneštų savo gydytojui.

Pacientams reikia paaiškinti, kad gydymo Myfenax metu skiepijimas gali būti mažiau veiksmingas, be to, reikėtų vengti skiepijimo gyvomis susilpnintomis vakcinomis (žr. 4.5 skyrių). Gali būti naudinga skiepytis nuo gripo. Vakciną skiriantis gydytojas turėtų remtis skiepijimo nuo gripo valstybinėmis nuorodomis.

Virškinimo sistema

Su mikofenolato vartojimu susijęs dažnesnis nepageidaujamas poveikis virškinimo sistemai, įskaitant nedažnus virškinimo trakto išopėjimo, kraujavimo ir perforacijos atvejus, todėl Myfenax reikia atsargiai skirti pacientams, sergantiems aktyvia sunkia virškinimo sistemos liga.

Myfenax yra inozino monofosfatdehidrogenazės (IMFDH) inhibitorius. Todėl reikia vengti jo skirti pacientams, sergantiems reta paveldima hipoksantino-guanino fosforiboziltransferazės (HGFRT) stoka, pvz., Lesch-Nyhan ir Kelley-Seegmiller sindromais.

Sąveikos

Taikant sudėtinį gydymą, derinyje esančius imunosupresantus, trikdančius MFR enterohepatinę recirkuliaciją (pvz., ciklosporiną), keisti šio poveikio neturinčiais imunosupresantais (pvz., sirolimuzu, belataceptu), arba atvirkščiai, reikia atsargiai, nes dėl to galėtų pakisti ekspozicija MFR. Kitų klasių vaistinius preparatus, trikdančius MFR enterohepatinį ciklą, pvz., kolestiraminą, dėl jų gebėjimo sumažinti mikofenolato mofetilio koncentraciją ir veiksmingumą skirti reikia atsargiai (taip pat žr.

4.5 skyrių).

Rekomenduojama mikofenolato mofetilio neskirti kartu su azatioprinu, nes šio derinio vartojimas netirtas.

Mikofenolato mofetilio vartojimo kartu su takrolimuzu ar sirolimuzu rizikos ir naudos santykis nenustatytas (taip pat žr. 4.5 skyrių).

Ypatingos populiacijos

Senyviems pacientams nepageidaujamų reiškinių, tokių kaip tam tikros infekcijos (įskaitant citomegalo viruso audinių invazinę ligą), galimas kraujavimas iš virškinimo trakto ar plaučių edema, pavojus gali būti didesnis, lyginant su jaunesniais asmenims (žr. 4.8 skyrių).

Teratogeninis poveikis

Mikofenolatas žmogui yra stiprus teratogenas. Po ekspozicijos MFM nėštumo metu yra pastebėta spontaninio persileidimo (dažnis 45 – 49 %) ir apsigimimų (apytikriai apskaičiuotas dažnis 23 – 27 %) atvejų. Dėl to Myfenax skirti nėštumo metu draudžiama, nebent persodinto organo atmetimo profilaktikai nebūtų tinkamos gydymo alternatyvos. Vaisingi pacientai vyrai ir moterys turi žinoti apie pavojus bei laikytis 4.6 skyriuje pateiktų rekomendacijų (pvz., dėl kontracepcijos metodų, nėštumo testų) prieš pradėdami gydytis, gydymo metu ir baigę gydymą mikofenolatu. Gydytojas turi užtikrinti, kad mikofenolato vartojantys vyrai ir moterys supranta apie pavojų naujagimiui, apie veiksmingos kontracepcijos poreikį bei apie būtinybę iškilus nėštumo rizikai nedelsiant pasitarti su gydytoju.

Kontracepcija (žr. 4.6 skyrių)

Dėl mikofenolato mutageninio ir teratogeninio poveikio vaisingoms moterims vienu metu reikia naudoti dviejų patikimų formų kontracepciją prieš pradedant gydymą Myfenax, gydymo metu ir dar šešias savaites baigus gydyti, nebent pasirinktas kontracepcijos metodas yra susilaikymas nuo lytinių santykių (žr. 4.5 skyrių).

Lytiškai aktyviems vyrams rekomenduojama naudoti prezervatyvus gydymo metu ir dar mažiausiai 90 dienų po gydymo nutraukimo. Prezervatyvus naudoti reikia tiek tikrai vaisingiems vyrams, tiek ir vyrams, kuriems atlikta vazektomija, nes su sėklos perdavimu susijusi rizika taip pat kyla ir vyrams, kuriems buvo atlikta vazektomija. Be to, pacientų vyrų lytinėms partnerėms rekomenduojama naudoti labai veiksmingą kontracepcijos metodą gydymo metu ir dar 90 dienų po paskutiniosios mikofenolato dozės.

Mokomoji medžiaga

Norėdamas padėti pacientėms išvengti mikofenolato poveikio vaisiui ir pateikti papildomą svarbią saugumo informaciją, registruotojas teiks mokomąją medžiagą sveikatos priežiūros specialistams. Mokomoji medžiaga sustiprins įspėjimus apie mikofenolato teratogeninį poveikį, suteiks patarimų dėl prieš gydymą pradedamos kontracepcijos ir rekomendacijas, kaip reikia atlikti nėštumo testus. Vaisingoms moterims ir, prireikus, pacientams vyrams visą pacientui skirtą informaciją apie teratogeninio poveikio riziką ir nėštumo prevencijos priemones turi pateikti gydytojas.

Papildomos atsargumo priemonės

Gydymo metu ir dar bent 6 savaites po mikofenolato vartojimo nutraukimo pacientas negali būti kraujo donoru. Gydymo metu ir dar 90 dienų po mikofenolato vartojimo nutraukimo vyras negali būti spermos donoru.

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Acikloviras

Kai mikofenolato mofetilio vartojama kartu su acikloviru, acikloviro koncentracijos kraujo plazmoje būna didesnės, negu vartojant vien acikloviro. MFRG (MFR fenolio gliukuronido) farmakokinetikos pokyčiai būna menki (MFRG padaugėja 8 %) ir, manoma, nėra kliniškai reikšmingi. Kadangi sergant inkstų funkcijos nepakankamumu MFRG, kaip ir acikloviro, koncentracija plazmoje padidėja, gali būti, kad mikofenolato mofetilis ir acikloviras arba jo prekursorius, pvz., valacikloviras, konkuruoja vykstant sekrecijai inkstų kanalėliuose, ir dėl to abiejų medžiagų koncentracijos gali toliau didėti.

Antacidiniai vaistiniai preparatai ir protonų siurblio inhibitoriai (PSI)

Sumažėjusi ekspozicija MFR yra stebėta kartu su mikofenolato mofetiliu vartojant antacidinius vaistinius preparatus, tokius kaip magnio ar aliuminio hidroksidai, ar PSI, įskaitant lanzoprazolą ir pantoprazolą. Lyginant transplantato atmetimo ar persodinto organo praradimo dažnius tarp mikofenolato mofetiliu gydomų pacientų, vartojančių PSI, ir mikofenolato mofetiliu gydomų pacientų, nevartojančių PSI, reikšmingų skirtumų nepastebėta. Šie duomenys palaiko minėtų radinių

ekstrapoliavimą visiems antacidiniams vaistiniams preparatams, nes ekspozicijos sumažėjimas mikofenolato mofetilį vartojus kartu su magnio ar aliuminio hidroksidais yra žymiai mažesnis, nei mikofenolato mofetilį vartojus kartu su PSI.

Kolestiraminas

Sveikiems asmenims, kurie 4 dienas vartojo po 4 g kolestiramino tris kartus per parą, išgėrus vienkartinę 1,5 g mikofenolato mofetilį dozę, MFR AUC sumažėjo 40 % (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius). Šiuos vaistus kartu vartoti reikia atsargiai, nes gali sumažėti Myfenax veiksmingumas.

Vaistiniai preparatai, turintys įtakos enterohepatinei cirkuliacijai

Vaistinius preparatus, kurie turi įtakos enterohepatinei cirkuliacijai, kartu vartoti reikia atsargiai, kadangi jie gali mažinti Myfenax veiksmingumą.

Ciklosporinas A

Mikofenolato mofetilis ciklosporino A (CsA) farmakokinetikos neveikia. Ir atvirkščiai, jei kombinuoto gydymo metu ciklosporino vartojimas nutraukiamas, MFR AUC gali padidėti apie 30%. CsA trikdo

MFR enterohepatinę apykaitą, todėl pacientų su persodintu inkstu, gydytų mikofenolato mofetiliu ir CsA, organizmo ekspozicija MFR būna 30 - 50 % mažesnė, lyginant su sirolimuzu ar belataceptu ir panašiomis mikofenolato mofetilio dozėmis gydytais pacientais (taip pat žr. 4.4 skyrių). Priešingai, ekspozicijos MFR pokyčių reikėtų tikėtis keičiant gydymą CsA vienu iš MFR enterohepatinio ciklo netrikdančių imunosupresantų.

Telmisartanas

Kartu vartojant telmisartano ir mikofenolato mofetilį, MFR koncentracija sumažėja apie 30 %.

Telmisartanas keičia MFR šalinimą padidindamas PPAR gama (peroksisomų proliferatorių aktyvuotų gama receptorių) raišką, kuri savo ruožtu sustiprina UGT1A9 raišką ir veiklumą. Lyginant transplantato atmetimo, transplantato praradimo dažnius ar nepageidaujamų reiškinių pobūdžius tarp mikofenolato mofetiliu ir kartu telmisartanu arba be jo gydytų pacientų, klinikinių pasekmių vaistų sąveikos farmakokinetikai nestebėta.

Gancikloviras

Remiantis vienkartinės dozės tyrimo duomenimis, kai buvo vartojamos rekomenduojamos geriamojo mikofenolato bei į veną leidžiamo gancikloviro dozės, ir žinant sutrikusios inkstų funkcijos poveikį mikofenolato (žr. 4.2 skyrių) ir gancikloviro farmakokinetikai, tikėtina, kad kartu vartojant šių vaistų (kurie konkuruoja dėl inkstų kanalėlių sekrecijos mechanizmų) padidės MFRG ir gancikloviro koncentracijos. Jokių esminių MFR farmakokinetikos pokyčių neturėtų būti, ir mikofenolato mofetilio dozės koreguoti nereikia. Kartu skiriant Myfenax ir gancikloviro arba jo prekursoriaus, pvz., valgancikloviro, pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, reikia laikytis gancikloviro dozavimo rekomendacijų ir pacientus nuolat atidžiai stebėti.

Geriamieji kotraceptikai

Kartu vartojamas mikofenolatas geriamųjų kontraceptikų vaistų farmakokinetikos ir farmakodinamikos neveikė (žr. taip pat 5.2 skyrių).

Rifampicinas

Ciklosporino nevartojantiems pacientams skiriant kartu mikofenolato mofetilio ir rifampicino, ekspozicija MFR (pagal AUC0-12h) sumažėjo 18 % - 70 %. Kai kartu vartojama rifampicino, rekomenduojama nuolat tikrinti MFR koncentraciją ir, siekiant palaikyti klinikinį veiksmingumą, atitinkamai koreguoti Myfenax dozes.

Sevelameras

Kai mikofenolato mofetilio buvo vartojama kartu su sevelameru, pastebėta, kad MFR Cmax ir

AUC0-12 atitinkamai sumažėjo 30 % ir 25 %, bet klinikinių pasekmių (t.y. transplantato atmetimo) nebuvo. Tačiau, siekiant sumažinti sevelamero poveikį MFR rezorbcijai, rekomenduojama Myfenax vartoti mažiausiai vieną valandą prieš skiriant sevelamerą arba praėjus trims valandoms po jo suvartojimo. Apie kitų fosfatus sujungiančių medžiagų poveikį mikofenolato mofetiliui duomenų nėra.

Trimetoprimas/sulfametoksazolas

Jokio poveikio MFR biologiniam prieinamumui nepastebėta.

Norfloksacinas ir metronidazolas

Kai sveiki savanoriai vartojo mikofenolato mofetilio kartu vien su norfloksacinu arba vien su metronidazolu, reikšmingos sąveikos nepastebėta. Tačiau, kai jo vartota kartu su norfloksacinu ir metronidazolu, po vienkartinės mikofenolato mofetilio dozės organizmo ekspozicija MFR sumažėjo maždaug 30 %.

Ciprofloksacinas ir amoksicilinas+klavulano rūgštis

Gauta pranešimų, kad, persodinto inksto recipientams pradėjus vartoti geriamojo ciprofloksacino arba amoksicilino+klavulano rūgšties, artimiausiomis dienomis MFR koncentracija, kuri būna prieš kitą vaisto dozę, sumažėja apie 50 %. Toliau vartojant antibiotikų, šis poveikis turi tendenciją silpnėti ir, nustojus antibiotikus vartoti, per keletą dienų išnyksta. Koncentracijos prieš kitą dozę pokytis nebūtinai tiksliai reiškia bendros MFR ekspozicijos pokyčius. Dėl to, jei nėra transplantato funkcijos sutrikimo požymių, Myfenax dozės keisti paprastai nebūtina. Tačiau pacientai turi būti atidžiai kliniškai stebimi gydymo antibiotikais metu ir trumpai - pabaigus jais gydyti.

Takrolimuzas

Pacientams, kurie po kepenų persodinimo pradėjo vartoti mikofenolato mofetilio ir takrolimuzo, vartojant kartu takrolimuzas mikofenolato mofetilio aktyvaus metabolito MFR AUC ir Cmax reikšmingai nepaveikė. Priešingai, po kepenų persodinimo vartojantiems pacientams, pavartojus kartotines mikofenolato mofetilio dozes (po 1,5 g du kartus per parą, ryte ir vakare), takrolimuzo AUC padidėjo maždaug 20 %. Tačiau pacientams, kuriems persodintas inkstas, mikofenolato mofetilis takrolimuzo koncentracijos pastebimai nepakeitė (taip pat žr. 4.4 skyrių).

Kitokia sąveika

Beždžionėms kartu duodant probenecido ir mikofenolato mofetilio, MFRG AUC plazmoje padidėja

3 kartus. Vadinasi, kitos medžiagos, kurios sekretuojamos per inkstų kanalėlius, gali konkuruoti su MFRG ir padidinti MFRG arba kitų tokiu pačiu būdu sekretuojamų medžiagų koncentracijas plazmoje.

Gyvos vakcinos

Pacientų, kurių sutrikęs imuninis atsakas, gyvomis vakcinomis skiepyti negalima. Antikūnų gamybos reakcija į kitas vakcinas gali būti susilpnėjusi (žr. taip pat 4.4 skyrių).

Vaikų populiacija

Sąveikos tyrimai atlikti tik suaugusiesiems.

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vyrų ir moterų kontracepcija

Vaisingoms moterims, kurios nenaudoja labai veiksmingų kontracepcijos metodų, Myfenax skirti draudžiama.

Dėl mikofenolato mutageninio ir teratogeninio poveikio vaisingoms moterims vienu metu reikia naudoti dviejų patikimų formų kontracepciją prieš pradedant gydymą Myfenax, gydymo metu ir dar šešias savaites po gydymo, nebent pasirinktas kontracepcijos metodas yra susilaikymas nuo lytinių santykių (žr. 4.5 skyrių).

Lytiškai aktyviems vyrams rekomenduojama naudoti prezervatyvus gydymo metu ir dar mažiausiai 90 dienų po gydymo nutraukimo. Prezervatyvus naudoti reikia tiek tikrai vaisingiems vyrams, tiek ir vyrams, kuriems atlikta vazektomija, nes su sėklos perdavimu susijusi rizika taip pat kyla ir vyrams, kuriems buvo atlikta vazektomija. Be to, pacientų vyrų lytinėms partnerėms rekomenduojama naudoti labai veiksmingą kontracepcijos metodą gydymo metu ir dar 90 dienų po paskutiniosios mikofenolato dozės.

Nėštumas

Myfenax nėštumo metu vartoti negalima, nebent persodinto organo atmetimo profilaktikai kito tinkamo gydymo nėra, o norint išvengti skyrimo nėštumo metu, gydymo negalima pradėti negavus neigiamo nėštumo testo (žr. 4.3 skyrių).

Vaisingi pacientai moterys ir vyrai prieš paskiriant gydymą turi būti supažindinami su padidėjusia persileidimo ir apsigimimų rizika ir turi būti konsultuojami dėl nėštumo prevencijos ir planavimo.

Norint išvengti nepageidaujamos vaisiaus ekspozicijos mikofenolatu, prieš pradedant gydymą Myfenax vaisingos pacientės moterys turi atlikti nėštumo testą. Rekomenduojama atlikti du nėštumo testus, tiriant serumą arba šlapimą ne mažiau kaip 25 mTV/ml jautrumo metodu, o antrasis testas turi būti atliekamas praėjus 8-10 dienų po pirmojo ir prieš pat gydymo mikofenolato mofetiliu pradžią. Nėštumo testą reikia kartoti kai tai yra kliniškai būtina (pvz., pranešus apie bet kokį kontracepcijos pertrūkį). Visų nėštumo testų rezultatus reikia aptarti su paciente. Pacientėms reikia nurodyti, kad pastojimo atveju nedelsdamos kreiptųsi į savo gydytoją.

Mikofenolatas žmogui yra stiprus teratogenas, kuris pavartotas nėštumo metu didina spontaninio persileidimo ir apsigimimų pavojų:

nuo 45 iki 49 % mikofenolato mofetilio vartojusių nėščių moterų yra pastebėta savaiminių persileidimų, lyginant su pastebėtu dažniu nuo 12 iki 33 % persodintų solidinių organų turinčioms pacientėms, gydytoms kitais nei mikofenolato mofetilis imunosupresantais;

remiantis literatūros duomenimis, apsigimimų pasitaiko nuo 23 iki 27 % visų gyvų gimusiųjų nėštumo metu mikofenolato mofetiliu paveiktų vaikų (palyginimui, apytikriai apskaičiuota apsigimimų rizika bendrojoje populiacijoje yra nuo 2 % iki 3 % gyvų gimusiųjų ir nuo 4 iki 5 % persodintą solidinį organą turinčių pacienčių, gydomų kitais nei mikofenolato mofetilis imunosupresantais, populiacijoje).

Poregistracinės stebėsenos metu mikofenolatą derinant kartu su kitais imunosupresantais nėštumo metu gydytų pacienčių vaikams yra pastebėta apsigimimų, įskaitant pranešimus apie daugybinius apsigimimus. Dažniausiai buvo pastebėti šie apsigimimai:

ausies anomalijos (pvz., išorinės ar vidurinės ausies nenormalus susiformavimas arba nebuvimas), išorinės klausomosios landos atrezija;

įgimtos širdies ydos, tokios kaip prieširdžių ir skilvelių pertvaros defektai;

veido apsigimimai, tokie kaip kiškio lūpa, gomurio nesuaugimas, mažas apatinis žandikaulis ir hipertelorizmas (didelis atstumas tarp akiduobių);

akies apsigimimai (pvz., koloboma);

pirštų apsigimimai (pvz., polidaktilija, sindaktilija);

gerklės ir stemplės apsigimimai (pvz., stemplės atrezija);

nervų sistemos apsigimimai, tokie kaip spina bifida;

inkstų anomalijos.

Be to, yra gauta pavienių pranešimų apie šiuos apsigimimus:

mikroftalmija;

įgimta gyslainės rezginio cista;

skaidriosios pertvaros (septum pellucidum) agenezė;

uoslės nervo agenezė.

Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių).

Žindymas

Nustatyta, kad mikofenolato mofetilio patenka į žiurkių pieną. Ar šių medžiagų išsiskiria į moters pieną, nežinoma. Kadangi mikofenolato mofetilis žindomam kūdikiui gali sukelti sunkių nepageidaujamų reakcijų, Myfenax negalima vartoti krūtimi maitinančioms motinoms (žr. 4.3 skyrių).

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus netirtas. Sprendžiant pagal farmakodinamines vaisto savybes ir aprašomas nepageidaujamas reakcijas, toks poveikis mažai tikėtinas.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Toliau aprašomos klinikinių tyrimų metu pastebėtos nepageidaujamos reakcijos

Pagrindinės nepageidaujamos reakcijos, susijusios su mikofenolato, ciklosporino ir kortikosteroidų derinio vartojimu, yra viduriavimas, leukopenija, sepsis ir vėmimas, taip pat dažnesnės kai kurių tipų infekcijos (žr. 4.4 skyrių).

Piktybiniai navikai

Pacientams, kurie gydomi gydymo schemomis imunosupresinių vaistinių preparatų deriniais, įskaitant mikofenolatą, gresia didesnis pavojus susirgti limfomomis ir kitais piktybiniais, ypač odos, navikais (žr. 4.4 skyrių). Atliekant kontroliuojamus klinikinius tyrimus ir bent vienerius metus po transplantacijos stebint pacientus, gydomus mikofenolatu (po 2 g arba 3 g per parą) ir kitų imunosupresantų deriniu, po inksto (vartota 2 g), širdies ir kepenų persodinimo 0,6 % pacientų pasireiškė limfoproliferacinė liga arba limfoma. Nemelanominių odos karcinomų atsirado 3,6 % pacientų; kitų tipų piktybinių navikų atsirado 1,1 % pacientų. Trejų metų duomenys apie vaisto saugumą pacientams, kuriems persodintas inkstas arba širdis, kokių nors nelauktų piktybinių navikų dažnio pokyčių, palyginti su vienerių metų duomenimis, neatskleidė. Pacientai, kuriems persodintos kepenys, buvo stebimi ne mažiau kaip vienerius, bet trumpiau kaip trejus metus.

Oportunistinės infekcijos

Po visų transplantacijų pacientams padidėja santykinai patogeninių mikrobų sukeliamų infekcijų pavojus; kuo daugiau vartojama imunosupresantų, tuo šis pavojus didesnis (žr. 4.4 skyrių). Atliekant kontroliuojamus klinikinius tyrimus ir mažiausiai vienerius metus po transplantacijos stebint pacientus, vartojančius mikofenolatą (po 2 g arba 3 g per parą) kartu su kitais imunosupresantais po inksto (vartota 2 g), širdies ir kepenų persodinimo, dažniausios oportunistinės infekcijos buvo odos ir gleivinių Candida infekcija, citomegaloviruso (CMV) viremija/sindromas ir Herpes simplex infekcija.

CMV viremija/sindromas buvo 13,5 % pacientų.

Vaikų populiacija

Klinikinio tyrimo duomenimis, kai jame dalyvavusiems 2–18 metų amžiaus 92 vaikams ir paaugliams buvo duodama gerti mikofenolato mofetilio po 600 mg/m2 du kartus per parą, nepageidaujamų reakcijų tipas ir dažnis paprastai buvo panašus kaip suaugusių pacientų, vartojančių mikofenolatą po 1 g du kartus per parą. Tačiau, palyginti su poveikiu suaugusiems pacientams, vaikams, ypač jaunesniems nei 6 metų amžiaus, dažniau pasitaikė šie su gydymu susiję nepageidaujami reiškiniai: viduriavimas, sepsis, leukopenija, anemija ir infekcinės ligos.

Pagyvenę pacientai

Pagyvenusiems pacientams (≥ 65 metų amžiaus) bendrai gali būti padidėjęs imunosupresantų sukeliamų nepageidaujamų reakcijų pavojus. Tokiems pacientams, vartojantiems Myfenax kaip sudedamąją imunosupresinio gydymo dalį, palyginti su jaunesniais pacientais, gali būti didesnis kai kurių infekcinių ligų (įskaitant citomegaloviruso invazijos į audinius sukeliamą ligą) ir galbūt kraujavimo iš virškinimo trakto, taip pat plaučių edemos pavojus.

Kitos nepageidaujamos reakcijos

Toliau pateiktoje lentelėje nurodomos nepageidaujamos reakcijos, kurios tikriausiai arba galbūt susijusios su mikofenolatu ir kurių pasitaikė ≥1/10 ir nuo ≥1/100 iki <1/ 10 pacientų, gydytų

mikofenolatu, atliekant kontroliuojamus klinikinius tyrimus, kai buvo persodinami inkstai (vartota 2 g), širdis ar kepenys.

Organų sistemų klasėse nepageidaujamas poveikis išvardytas, atsižvelgiant į jo dažnį, taikant tokią klasifikaciją: labai dažnas (≥1/10); dažnas (nuo ≥1/100 iki <1/10); nedažnas (nuo ≥1/1000 iki ≤1/100); retas (nuo ≥1/10 000 iki ≤1/1 000); labai retas (≤1/10 000); nežinomas (iš turimų duomenų apskaičiuoti negalima). Kiekvieno dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas jo silpnėjimo tvarka.

Nepageidaujamos reakcijos, kurios tikriausiai arba galbūt susijusios su mikofenolatu ir aprašomos klinikiniuose tyrimuose dalyvavusiems pacientams, kurie po inkstų, širdies ar kepenų persodinimo buvo gydyti mikofenolato, ciklosporino ir kortikosteroidų deriniu

Organų sistemų klasė

Dažnis

Nepageidaujamos vaisto sukeltos reakcijos

 

 

 

Tyrimai

Labai dažnas

-

 

Dažnas

Padidėjęs kepenų fermentų aktyvumas,

 

 

padidėjusi kreatinino koncentracija kraujyje,

 

 

padidėjęs kraujo laktatdehidrogenazės

 

 

aktyvumas, padidėjusi šlapalo koncentracija

 

 

kraujyje, padidėjęs kraujo šarminės fosfatazės

 

 

aktyvumas, sumažėjęs kūno svoris

Širdies sutrikimai

Labai dažnas

-

 

Dažnas

Tachikardija

 

 

 

Kraujo ir limfinės

Labai dažnas

Leukopenija, trombocitopenija, anemija

sistemos sutrikimai

Dažnas

Pancitopenija, leukocitozė

 

 

 

Nervų sistemos

Labai dažnas

-

sutrikimai

Dažnas

Traukuliai, hipertonija, drebulys,

 

 

mieguistumas, miastenijos sindromas,

 

 

svaigulys, galvos skausmas, parestezija,

 

 

sutrikęs skonio jutimas

Kvėpavimo sistemos,

Labai dažnas

-

krūtinės ląstos ir

Dažnas

Eksudacija į pleuros ertmę, dusulys, kosulys

tarpuplaučio sutrikimai

 

 

Virškinimo trakto

Labai dažnas

Vėmimas, pilvo skausmas, viduriavimas,

sutrikimai

 

pykinimas

 

 

 

 

Dažnas

Kraujavimas iš skrandžio ir žarnų, peritonitas,

 

 

žarnų nepraeinamumas, kolitas, skrandžio opa,

 

 

dvylikapirštės žarnos opa, gastritas, ezofagitas,

 

 

stomatitas, vidurių užkietėjimas, dispepsija,

 

 

dujų kaupimasis žarnyne, raugulys

Inkstų ir šlapimo takų

Labai dažnas

-

sutrikimai

Dažnas

Sutrikusi inkstų funkcija

Odos ir poodinio

Labai dažnas

-

audinio sutrikimai

Dažnas

Odos hipertrofija, bėrimas, spuogai, alopecija

 

 

 

Skeleto, raumenų ir

Labai dažnas

-

jungiamojo audinio

Dažnas

Artralgija

sutrikimai

 

 

Metabolizmo ir

Labai dažnas

-

mitybos

Dažnas

Acidozė, hiperkalemija, hipokalemija,

sutrikimai

 

hiperglikemija, hipomagnezemija, hipokalcemija,

 

 

hipercholesterolemija, hiperlipidemija,

 

 

hipofosfatemija, hiperurikemija, podagra,

 

 

anoreksija

Infekcijos ir

Labai dažnas

Sepsis, virškinimo trakto kandidozė, šlapimo takų

infestacijos

 

infekcija, herpes simplex, herpes zoster

 

Dažnas

Pneumonija, gripas, kvėpavimo takų infekcija,

 

 

kvėpavimo takų moniliazė, virškinimo trakto

 

 

infekcija, kandidozė, gastroenteritas, infekcija,

 

 

bronchitas, faringitas, sinusitas, grybelinė odos

 

 

infekcija, odos kandidozė, makšties kandidozė,

 

 

rinitas

Gerybiniai, piktybiniai

Labai dažnas

-

ir nepatikslinti navikai

Dažnas

Odos vėžys, gerybinis odos navikas

(tarp jų cistos ir

 

 

polipai)

 

 

Kraujagyslių

Labai dažnas

-

sutrikimai

Dažnas

Hipotenzija, hipertenzija, vazodilatacija

 

 

 

Bendrieji sutrikimai ir

Labai dažnas

-

vartojimo vietos

Dažnas

Edema, karščiavimas, šaltkrėtis, skausmas,

pažeidimai

 

negalavimas, astenija

Kepenų, tulžies pūslės

Labai dažnas

-

ir latakų sutrikimai

Dažnas

Hepatitas, gelta, hiperbilirubinemija

 

 

 

Psichikos sutrikimai

Labai dažnas

-

 

Dažnas

Sujaudinimas, sumišimo būsena, depresija,

 

 

nerimas, sutrikęs mąstymas, nemiga

Pastaba: III fazės klinikinių tyrimų metu persodintų inkstų, širdies ir kepenų atmetimo reakcijai išvengti buvo gydyti atitinkamai 501 (po 2 g mikofenolato per parą), 289 (po 3 g mikofenolato per parą) ir 277 (po 2 g į veną / 3 g per burną mikofenolato per parą) pacientai.

Nepageidaujamas poveikis, nustatytas po vaistinio preparato registracijos

Nepageidaujamų reakcijų, apie kurias pranešama jau įdiegus mikofenolatą į praktiką, pobūdis buvo panašus į tą, kuris pastebėtas atliekant kontroliuojamus tyrimus po inkstų, širdies ir kepenų persodinimo. Papildomos nepageidaujamos reakcijos, apie kurias pranešta po vaisto registracijos, aprašomos toliau, skliaustuose nurodant jų dažnį, jeigu jis žinomas.

Virškinimo trakto sutrikimai

Dantenų hiperplazija (nuo ≥1/100 iki <1/10) kolitas, įskaitant sukeltą citomegaloviruso (nuo ≥1/100 iki <1/10), pankreatitas (nuo ≥1/100 iki <1/10) ir žarnų gaurelių atrofija.

Infekcijos

Sunkios, gyvybei grėsmingos infekcinės ligos, tarp jų meningitas, endokarditas, tuberkuliozė ir atipinė mikobakterinė infekcija. Gauta pranešimų, kad imunosupresantais, įskaitant mikofenolato mofetilį, gydytiems pacientams pastebėta su BK virusu susijusios nefropatijos, taip pat su JC virusu susijusios progresuojančios daugiažidininės leukoencefalopatijos (PDL) atvejų.

Aprašyta agranulocitozė (nuo ≥ 1/1000 iki < 1/100) ir neutropenija, todėl vartojančius Myfenax pacientus patartina reguliariai stebėti (žr. 4.4 skyrių). Yra pranešimų, kad gydant pacientus mikofenolatu išryškėjo aplazinė anemija ir kaulų čiulpų funkcijos slopinimas; nuo to kai kurie pacientai mirė.

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Gydant pacientus mikofenolato mofetiliu gauta pranešimų apie grynos eritropoezės ląstelių aplazijos

(GELA) atvejus (žr. 4.4 skyrių).

Pacientams, gydytiems mikofenolato mofetiliu, buvo pastebėti pavieniai nenormalios neutrofilų morfologijos, įskaitant įgytos Pelger-Huet anomalijos, atvejai. Šie pokyčiai nėra susiję su susilpnėjusia neutrofilų funkcija. Hematologiniuose tyrimuose šie pokyčiai leidžia manyti, kad tai neutrofilų brandos „nuokrypis į kairę“, kurie gali būti klaidingai interpretuojami kaip infekcijos simptomas Myfenax gaunantiems pacientams, kurių imuninė sistema nuslopinta.

Padidėjęs jautrumas

Pranešama apie padidėjusio jautrumo reakcijas, tarp jų angioneurozinę edemą ir anafilaksinę reakciją.

Nėštumas, pogimdyminis laikotarpis ir perinatalinės būklės

Mikofenolato mofetilio vartojusioms pacientėms yra pastebėta savaiminių persileidimų atvejų, daugiausia pirmojo trimestro metu (žr. 4.6 skyrių).

Įgimti sutrikimai

Poregistracinės stebėsenos metu Myfenax derinant kartu su kitais imunosupresantais gydytų pacienčių vaikams yra pastebėta apsigimimų (žr. 4.6 skyrių).

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Gydant pacientus mikofenolato mofetilio ir kitų imunosupresantų deriniu, gauta pavienių pranešimų apie intersticinės plaučių ligos ir plaučių fibrozės atvejus, dėl ko kai kurie pacientai mirė. Taip pat yra gauta pranešimų apie bronchektazių atvejus vaikams ir suaugusiesiems (dažnis nežinomas).

Imuninės sistemos sutrikimai

Mikofenolato mofetilą kartu su kitais imunosupresantais vartojusiems pacientams yra pastebėta hipogamaglobulinemijos atvejų (dažnis nežinomas).

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Gauta pranešimų apie mikofenolato mofetilio perdozavimą klinikinių tyrimų ir poregistracinės praktikos metu. Kaip pranešta, daugumos šių atvejų metu jokių nepageidaujamų reiškinių neatsirado. Tais perdozavimo atvejais, kai nepageidaujami reiškiniai pastebėti, jie atitinka žinomą vaistinio preparato saugumo profilį.

Tikėtina, kad, perdozavus mikofenolato mofetilio, gali būti labai slopinama imuninė sistema ir padidės imlumas infekcijoms, taip pat bus slopinama kaulų čiulpų funkcija (žr. 4.4 skyrių). Jeigu atsiranda neutropenija, Myfenax reikia laikinai nebeskirti arba sumažinti jo dozę (žr. 4.4 skyrių).

Tikėtina, kad kliniškai reikšmingo MFR ar MFRG kiekio hemodializė nepašalins. Tulžies rūgštis sujungiančios medžiagos, pvz., cholestiraminas, gali pašalinti MFR, sumažindamos vaisto enterohepatinę recirkuliaciją (žr. 5.2 skyrių).

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – imunosupresiniai vaistai, ATC kodas – L04A A06

Veikimo mechanizmas

Mikofenolato mofetilis yra mikofenolio rūgšties (MFR) 2-morfolinetilo esteris. MFR yra stiprus, selektyvus, nekonkurencinis ir grįžtamas inozino monofosfatdehidrogenazės inhibitorius, todėl slopina

de novo guanozino nukleotido sintezę, neįsijungdamas į DNR. Kadangi T ir B limfocitų proliferacija labai priklauso nuo purinų sintezės de novo, o kitų tipų ląstelės gali naudotis kitais sintezės keliais, MFR citostatiškai stipriau veikia limfocitus negu kitas ląsteles.

5.2Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Išgertas mikofenolato mofetilis greitai ir ekstensyviai rezorbuojamas ir, vykstant ikisisteminiam metabolizmui, virsta aktyviu metabolitu – MFR. Kaip matyti iš persodinto inksto atmetimo reakcijos slopinimo, mikofenolato imunosupresinis aktyvumas koreliuoja su MFR koncentracija. Vidutinis išgerto mikofenolato mofetilio biologinis prieinamumas, palyginti su į veną leidžiamo mikofenolato mofetilio prieinamumu, pagal MFR AUC, yra 94 %. Jei pacientai, kuriems persodintas inkstas, vartojo mikofenolato mofetilio po 1,5 g du kartus per parą, maistas jo rezorbcijai (pagal MFR AUC) poveikio neturėjo. Tačiau vartojant vaisto kartu su maistu, MFR Cmax sumažėjo 40 %. Išgėrus mikofenolato mofetilio, jis plazmoje paprastai neišmatuojamas.

Pasiskirstymas

Praėjus maždaug 6-12 valandų po dozės suvartojimo, MFR koncentracija dėl enterohepatinės recirkuliacijos paprastai padidėja antrą kartą. Kartu vartojant kolestiramino (po 4 g tris kartus per parą), MFR AUC sumažėja apie 40 %; tai rodo ryškią vaisto enterohepatinę recirkuliaciją. Kai MFR koncentracijos yra kliniškai tinkamos, 97 % MFR yra susijungusios su plazmos albuminu.

Biotransformacija

Veikiant gliukuroniltransferazei (izoformai UGT1A9), MFR daugiausia metabolizuojama į neveiklų MFR fenolio gliukuronidą (MFRG). In vivo enterohepatinės recirkuliacijos metu MFRG vėl paverčiamas laisva MFR. Be to, susidaro nedaug acilgliukuronido (AcMFRG). AcMFRG yra farmakologiškai veiklus ir manoma, kad jis yra atsakingas už kai kurį MFM šalutinį poveikį (viduriavimą, leukopeniją).

Eliminacija

Nedidelis medžiagos kiekis (< 1 % dozės) išsiskiria su šlapimu MFR pavidalu. Išgėrus radionuklidais pažymėto mikofenolato mofetilio dozę, ji visiškai išsiskiria: 93 % suvartotos dozės pasišalina su

šlapimu, 6 % – su išmatomis. Daugiausia (apie 87 %) suvartotos dozės išsiskiria su šlapimu MFRG pavidalu.

Kai yra klinikinės koncentracijos, MFR ir MFRG hemodializės metu nepasišalina. Tačiau, kai MFRG koncentracija plazmoje yra didelė (> 100 µg/ml), maži MFRG kiekiai pašalinami. Trikdydamos šio vaistinio preparato enterohepatinę apykaitą, tulžies rūgštis surišančios medžiagos, tokios kaip kolestiraminas, sumažina MFR AUC (žr. 4.9 skyrių).

MFR išsidėstymas priklauso nuo keleto pernešėjų. Išsidėstant MFR dalyvauja organinius anijonus pernešantys polipeptidai (OAPP) ir su naviko atsparumu daugeliui vaistinių preparatų susijęs baltymas 2 (angl. MRP2), o OAPP izoformos, MRP2 ir krūties vėžio atsparumo baltymas (angl. BCRP) yra su gliukoronidų patekimu į tulžį susiję nešikliai. Naviko atsparumo daugeliui vaistinių preparatų baltymas 1 (angl. MDR1) taip pat gali gabenti MFR, tačiau jo indėlis, atrodo, apsiriboja absorbcijos procesu. Inkstuose MFR ir jos metabolitai stipriai sąveikauja su inkstų organinių anijonų nešikliais.

Ankstyvuoju potransplantaciniu periodu (< 40 dienų po transplantacijos) po inkstų, širdies ir kepenų persodinimo vidutiniai MFR AUC yra maždaug 30 % mažesni, o Cmax – maždaug 40 % mažesnės negu vėlyvuoju potransplantaciniu periodu (praėjus 3-6 mėnesiams po transplantacijos).

Ypatingos populiacijos

Kai susilpnėjusi inkstų funkcija

Tiriant vienkartinės dozės poveikį (po 6 asmenis grupėje) vidutinis MFR AUC pacientams, sergantiems sunkiu lėtiniu inkstų nepakankamumu (glomerulų filtracijos greitis < 25 ml/min/1,73 m2), buvo 28-75 % didesnis negu sveikų asmenų arba ligonių, kurių inkstai mažiau pažeisti. O štai vidutinis

MFRG AUC po vienkartinės dozės buvo 3-6 kartus didesnis pacientams, kurių inkstų funkcija sunkiai pažeista, negu tiems, kurių inkstų funkcija pažeista nedaug arba sveikiems žmonėms; tai atitinka žinomą dalyką, kad MFRG eliminacija vyksta per inkstus. Kartotinių mikofenolato mofetilio dozių poveikis pacientams, kurie serga sunkiu lėtiniu inkstų funkcijos nepakankamumu, netirtas. Duomenų apie sergančiuosius sunkiu inkstų nepakankamumu, kuriems persodinta širdis arba kepenys, nėra.

Vėluojanti persodinto inksto funkcija

Pacientams, kurių persodinto inksto funkcija atsigavo pavėluotai, vidutinis MFR AUC (0-12 val.) buvo panašus, kaip ir pacientams, kurių persodinto organo funkcija nebuvo uždelsta. Vidutinis MFRG

AUC (0-12 val.) buvo 2-3 kartus didesnis negu pacientų, kurių persodinto inksto funkcija nebuvo uždelsta. Pacientams, kurių persodinto inksto funkcija uždelsta, gali laikinai padidėti laisvos frakcijos ir MFR koncentracija plazmoje. Manoma, kad Myfenax dozę nebūtina tikslinti.

Kai susilpnėjusi kepenų funkcija

Savanoriams, sergantiems alkoholine ciroze, kepenų parenchimos liga gliukuronidų susidarymo proceso kepenyse santykinai nepaveikė. Kepenų ligos įtaka šiam procesui tikriausiai priklauso nuo konkrečios ligos. Tačiau kepenų liga, kai vyrauja tulžies funkcijos pažeidimas, pvz., pirminė biliarinė cirozė, gali veikti kitaip.

Vaikų populiacija

Farmakokinetiniai parametrai įvertinti, ištyrus 49 vaikus ir paauglius (nuo 2 iki 18 metų amžiaus), kuriems po inkstų persodinimo buvo duodama gerti po 600 mg/m2 mikofenolato mofetilio du kartus per parą. Vartojant šią dozę MFR AUC reikšmės buvo panašios į suaugusiųjų MFR AUC reikšmes, kai jie ankstyvuoju ir vėlyvuoju periodu po inkstų persodinimo vartojo mikofenolato po 1 g du kartus per parą. Visų amžiaus grupių MFR AUC reikšmės ankstyvuoju ir vėlyvuoju potransplantaciniu periodu buvo panašios.

Pagyvenę pacientai

Mikofenolato farmakokinetika pagyvenusių žmonių (≥ 65 metų) organizme oficialiai neįvertinta.

Geriamuosius kontraceptikus vartojančios pacientės

Kartu vartojamas mikofenolatas geriamųjų kontracepcinių vaistų farmakokinetikos neveikė (žr.

4.5 skyrių). Tyrimo duomenimis, kai kartu su mikofenolatu (po 1 g du kartus per parą) buvo vartojami sudėtiniai geriamieji kontracepciniai vaistai, į kurių sudėtį įėjo etinilestradiolio (0,02 – 0,04 mg) ir levonorgestrelio (0,05 – 0,15 mg), dezogestrelio (0,15 mg) arba gestodeno (0,05 – 0,10 mg), aštuoniolikai neturinčių persodintų organų moterų (nevartojančių kitų imunosupresantų) 3 iš eilės menstruacinių ciklų laikotarpiu jokio kliniškai reikšmingo mikofenolato poveikio šių vaistų ovuliaciją slopinančiam aktyvumui nenustatyta. Liuteinizuojančio hormono (LH), folikulus stimuliuojančio hormono (FSH) ir progesterono koncentracijos serume reikšmingai nepakito.

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Tiriant pagal eksperimentinius modelius, mikofenolato mofetilis neskatino atsirasti navikų. Didžiausia vartota dozė, tiriant kancerogeninį poveikį gyvūnams, sudarė maždaug 2-3 kartus didesnę ekspoziciją vaistui (pagal AUC ar Cmax) negu pacientams, po inkstų persodinimo vartojantiems rekomenduojamą 2 g per parą klinikinę dozę, ir 1,3-2 karto didesnę sisteminę ekspoziciją (pagal AUC ar Cmax), kuri nustatyta po širdies persodinimo pacientams, vartojusiems rekomenduojamą 3 g per parą klinikinę dozę.

Du genotoksiškumo tyrimai (in vitro pelių limfomos tyrimas ir in vivo pelių kaulų čiulpų mikrobranduolių testas) parodė, kad mikofenolato mofetilis gali sukelti chromosomų aberacijų. Šis poveikis gali būti susijęs su vaisto farmakodinaminėmis savybėmis, t. y. nukleotidų sintezės jautriose ląstelėse slopinimu. Kiti in vitro mėginiai genų mutacijoms aptikti genotoksinio aktyvumo neparodė.

Mikofenolato mofetilis, duodamas per os iki 20 mg/kg per parą, žiurkių patinų vaisingumo neveikė. Gyvūnų organizmo ekspozicija vaistui, duodant šią dozę, yra 2-3 kartus didesnė negu klinikinė ekspozicija, vartojant rekomenduojamą 2 g per parą gydomąją dozę pacientams po inksto

persodinimo, ir 1,3-2 kartus didesnė nei vartojant pacientams rekomenduojamą gydomąją 3 g per parą dozę po širdies persodinimo. Tiriant vaisto poveikį žiurkių patelių vaisingumui ir reprodukcijai, nustatyta, kad per os duodamos 4,5 mg/kg per parą dozės sukėlė apsigimimų (įskaitant anoftalmiją, agnatiją ir hidrocefaliją) pirmosios kartos vadoje, bet pačių patelių toksiškai neveikė. Duodant šią dozę, sisteminė ekspozicija vaistui buvo tolygi maždaug 0,5 klinikinės ekspozicijos, vartojant rekomenduojamą gydomąją 2 g per parą dozę pacientams po inkstų persodinimo, ir maždaug

0,3 klinikinės ekspozicijos, vartojant rekomenduojamą gydomąją 3 g per parą dozę pacientams po širdies persodinimo. Jokio poveikio šių ar kitos kartos patelių vaisingumui, taip pat reprodukcijos rodikliams nenustatyta.

Tiriant teratogeninį poveikį žiurkėms ir triušiams, nustatyta, kad vaisiaus rezorbcijų ir apsigimimų (įskaitant anoftalmiją, agnatiją ir hidrocefaliją) buvo, duodant žiurkėms po 6 mg/kg per parą, o triušiams – po 90 mg/kg per parą (įskaitant širdies ir kraujagyslių, taip pat inkstų anomalijas, pvz., širdies ir inkstų ektopiją, diafragmos ir bambos išvaržą), bet toksinio poveikio pačioms patelėms nebuvo. Sisteminė ekspozicija vaistui, esant šioms koncentracijoms, yra maždaug tolygi arba mažesnė nei 0,5 klinikinės ekspozicijos, vartojant rekomenduojamą gydomąją 2 g per parą dozę pacientams po inkstų persodinimo, ir maždaug 0,3 tos klinikinės ekspozicijos, kuri susidaro, vartojant rekomenduojamą gydomąją 3 g per parą dozę pacientams po širdies persodinimo (žr. 4.6 skyrių).

Tiriant mikofenolato mofetilio toksinį poveikį žiurkėms, pelėms, šunims ir beždžionėms, nustatyta, kad vaistas daugiausia veikia kraujodaros ir limfinę sistemas. Šis poveikis pasireiškė, kai organų ekspozicija vaistui buvo tolygi arba mažesnė negu klinikinė ekspozicija pacientams po inkstų persodinimo, vartojant rekomenduojamą 2 g per parą dozę. Poveikis šunų virškinimo traktui pastebėtas, kai organizmo ekspozicija vaistui buvo tolygi arba mažesnė nei klinikinė ekspozicija, vartojant rekomenduojamą dozę. Poveikis skrandžiui ir žarnynui bei inkstams, atitinkantis dehidraciją, taip pat pastebėtas beždžionėms, duodant joms didžiausią dozę (sisteminė ekspozicija vaistui tolygi arba didesnė negu klinikinė ekspozicija). Mikofenolato mofetilio toksiškumo pobūdis, nustatytas ikiklinikinių tyrimų metu, atrodo, atitinka šalutinį poveikį žmonėms, pastebėtą klinikinių tyrimų metu; šie tyrimai dabar teikia tinkamesnių duomenų apie vaisto saugumą pacientams (žr. 4.8 skyrių).

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Kapsulės užpildas

Pregelifikuotas krakmolas (kukurūzų)

Povidonas K-30

Kroskarmeliozės natrio druska

Magnio stearatas

Kapsulės sienelės

Kapsulės dangtelis

Indigokarminas (E132) Titano dioksidas (E171) Želatina

Kapsulės pagrindas

Raudonasis geležies oksidas (E172) Geltonasis geležies oksidas (E172) Titano dioksidas (E171)

Želatina

Juodo rašalo sudėtis: šelakas, juodasis geležies oksidas (E172), propilenglikolis ir kalio hidroksidas.

6.2Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3Tinkamumo laikas

3 metai.

6.4Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Dėžutėje yra 100, 300 arba 100 x 1 kapsulių skaidriose PVC/PVdC-aliuminio lizdinėse plokštelėse. Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7.REGISTRUOTOJAS

Teva B.V.

Swensweg 5

2031GA Haarlem

Nyderlandai

8.REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/07/438/001 (100 kapsulių).

EU/1/07/438/002 (300 kapsulių.)

EU/1/07/438/006 (100 x 1 kapsulių)

9.REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data: 2008 m. vasario 21 d.

Paskutinio perregistravimo data: 2012 m. lapkričio 19 d.

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Myfenax 500 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje tabletėje yra 500 mg mikofenolato mofetilio.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė (tabletė).

Blyškiai violetinės spalvos, ovalo formos plėvele dengta tabletė, kurios vienoje pusėje yra žyma “M500”, o kita pusė lygi.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Myfenax skiriama kartu su ciklosporinu ir kortikosteroidais transplantato ūminio atmetimo profilaktikai pacientams, kuriems persodinti alogeniniai inkstai, širdis arba kepenys.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Gydymą Myfenax pradėti ir jį tęsti gali tik atitinkamos kvalifikacijos transplantacijos specialistai.

Dozavimas

Dozavimas persodinus inkstus

Suaugusiesiems

Geriamąjį Myfenax reikia pradėti vartoti per 72 valandas po transplantacijos.

Pacientams, kuriems persodinti inkstai, rekomenduojama gerti po 1 g du kartus per parą (paros dozė – 2 g).

Vaikų populiacija nuo 2 iki 18 metų amžiaus

Rekomenduojama mikofenolato mofetilio dozė – gerti po 600 mg/m2 du kartus per parą (iki didžiausios 2 g per parą dozės). Myfenax tabletes po 1 g du kartus per parą (paros dozė – 2 g) galima skirti tik tiems pacientams, kurių kūno paviršiaus plotas didesnis nei 1,5 m2. Kadangi šios amžiaus grupės pacientams, palyginti su suaugusiaisiais, kai kurių šalutinių reakcijų pasitaiko dažniau (žr. 4.8 skyrių), kartais tenka laikinai sumažinti vaisto dozę arba išvis liautis juo gydyti; tai turėtų būti daroma, atsižvelgiant į atitinkamus klinikinius veiksnius, įskaitant ir reakcijos sunkumą.

Vaikų populiacija < 2 metų amžiaus

Duomenų apie vaisto saugumą ir veiksmingumą jaunesniems nei 2 metų vaikams yra mažai. Jais remiantis paruošti dozavimo rekomendacijų negalima, todėl šiai amžiaus grupei vaisto skirti nerekomenduojama.

Dozavimas persodinus širdį

Suaugusiesiems

Geriamąjį Myfenax reikia pradėti vartoti per penkias dienas po transplantacijos. Rekomenduojama dozė po širdies persodinimo – po 1,5 g du kartus per parą (paros dozė – 3 g).

Vaikų populiacija

Apie vaisto vartojimą vaikams ir paaugliams po širdies persodinimo duomenų nėra.

Dozavimas persodinus kepenis

Suaugusiesiems

Pirmąsias 4 dienas po kepenų persodinimo mikofenolato lašinama į veną; skirti vaisto gerti reikia pradėti, kai tik pacientas gali jį toleruoti. Rekomenduojama gerti dozė pacientams, kuriems persodintos kepenys – po 1,5 g du kartus per parą (paros dozė – 3 g).

Vaikų populiacija

Apie vaisto vartojimą vaikams ir paaugliams po kepenų persodinimo duomenų nėra.

Ypatingos populiacijos

Senyvi pacientai

Rekomenduojama dozė – po 1,0 g du kartus per parą, kai persodinti inkstai, ir po 1,5 g du kartus per parą persodinus širdį arba kepenis.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Pacientams, kuriems yra sunkus lėtinis inkstų funkcijos nepakankamumas (glomerulų filtracijos greitis < 25 ml/min/1,73 m2), išskyrus periodą tuoj po transplantacijos, reikėtų vengti skirti didesnes negu po 1 g du kartus per parą dozes. Šiuos pacientus taip pat būtina atidžiai stebėti. Pacientams, kuriems po operacijos inksto transplantato funkcija vėluoja, dozių keisti nereikia (žr. 5.2 skyrių). Duomenų apie sergančius sunkiu lėtiniu inkstų funkcijos nepakankamumu pacientus, kuriems persodinta širdis arba kepenys, nėra.

Sunkus kepenų funkcijos sutrikimas

Pacientams, sergantiems sunkia parenchimine kepenų liga, po inkstų persodinimo dozės keisti nereikia. Duomenų apie sergančiuosius sunkia parenchimine kepenų liga, kuriems persodinta širdis, nėra.

Atmetimo epizodų gydymas

Mikofenolio rūgštis (MFR) yra aktyvus mikofenolato mofetilio metabolitas. Persodinto inksto atmetimas MFR farmakokinetikos nekeičia, todėl Myfenax dozės mažinti ar nustoti jį vartoti nereikia. Nėra pagrindo keisti Myfenax dozę po persodintos širdies atmetimo epizodo. Farmakokinetinių duomenų, kai yra persodintų kepenų atmetimo reakcija, neturima.

Vartojimo metodas

Vartoti per burną.

Atsargumo priemonės, kurių reikia imtis prieš ruošiant ar vartojant šį vaistinį preparatą

Įrodyta, kad mikofenolato mofetilis (MFM) žiurkes ir triušius veikia teratogeniškai, todėl, norint išvengti Myfenax kapsulėse negalima traiškyti.

4.3 Kontraindikacijos

Myfenax skirti negalima pacientams, kurių jautrumas mikofenolato mofetiliui, mikofenolio rūgščiai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai yra padidėjęs. Pastebėtos padidėjusio jautrumo Myfenax reakcijos (žr. 4.8 skyrių).

Myfenax skirti negalima vaisingoms moterims, kurios nenaudoja labai veiksmingų kontracepcijos metodų (žr. 4.6 skyrių).

Norint išvengti skyrimo nėštumo metu, Myfenax skirti negalima vaisingoms moterims, kurios neatliko nėštumo testo (žr.4.6 skyrių).

Myfenax skirti negalima nėštumo metu, nebent kai jokio tinkamo alternatyvaus gydymo persodinto organo atmetimo profilaktikai nėra (žr. 4.6 skyrių).

Myfenax skirti negalima žindančioms moterims (žr. 4.6 skyrių).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Navikai

Pacientams, gydomiems gydymo schemomis imunosupresinių vaistinių preparatų deriniais, įskaitant Myfenax, gresia didesnis pavojus susirgti limfoma ir kitais piktybiniais, ypač odos, navikais (žr.

4.8 skyrių). Atrodo, kad šis pavojus labiau priklauso nuo imunosupresinio poveikio intensyvumo ir trukmės negu nuo kurio nors konkretaus vaisto vartojimo. Bendras patarimas siekiant iki minimumo sumažinti odos vėžio pavojų – tai riboti kūno ekspoziciją saulės ir ultravioletiniams (UV) spinduliams: pacientai turi dėvėti apsauginius drabužius ir naudoti nuo saulės spindulių saugančias priemones, kuriose yra labai aktyvių apsaugos veiksnių.

Infekcijos

Pacientams, kurie gydyti imunosupresantais, įskaitant mikofenolato mofetilį, padidėja oportunistinių infekcijų (bakterinės, grybelinės, virusinės ir pirmuoninės), mirtinų infekcijų ir sepsio rizika (žr. 4.8 skyrių). Tokios infekcijos apima latentinių virusinių infekcijų, pvz. hepatito B ar hepatito C reaktyvaciją (atsinaujinimą) ir infekcijas, sukeliamas poliomos virusų (su BK virusu susijusi nefropatija, su JC virusu susijusi progresuojanti daugiažidininė leukoencefalopatija (PDL)). Buvo

gauta pranešimų apie atsinaujinusio hepatito atvejus hepatito B ar hepatito C nešiotojams, gydytiems imunosupresantais. Šios infekcijos dažnai yra susijusios su labai stipria bendra imunosupresija ir gali būti sunkių arba mirtinų būklių priežastimi; apie šias infekcijas turi pagalvoti gydytojai diferencinės diagnostikos metu, kai pacientams, kurių imuninė sistema nuslopinta ir pablogėja inkstų funkcija arba atsiranda neurologinių simptomų.

Mikofenolato mofetilu kartu su kitais imunosupresantais gydytiems pacientams yra pastebėta su pasikartojančiomis infekcijomis susijusios hipogamaglobulinemijos atvejų. Kai kuriais iš šių atvejų gydymo mikofenolato mofetilu pakeitimas alternatyviu imunosupresantu lėmė tai, kad IgG koncentracija serume atsistatė iki normalios. Reikia nustatyti imunoglobulinų kiekį serume mikofenolato mofetilą vartojantiems pacientams, kuriems pasireiškia pasikartojančios infekcijos. Tvarios ir kliniškai reikšmingos hipogamaglobulinemijos atvejais reikia apsvarstyti, ar nevertėtų imtis tam tikrų klinikinių veiksmų, atsižvelgiant į galimą citostatinį poveikį, kurį mikofenolio rūgštis sukelia

T ir B limfocitams.

Yra paskelbta pranešimų apie bronchektazių atvejus mikofenolato mofetilu kartu su kitais imunosupresantais gydytiems suaugusiesiems ir vaikams. Kai kuriais iš šių atvejų kvėpavimo sistemos simptomus sumažino gydymo mikofenolato mofetilu pakeitimas kitu imunosupresantu.

Bronchiektazių rizika gali būti susijusi su hipogamaglobulinemija arba tiesioginiu poveikiu plaučiams. Be to, yra gauta pavienių pranešimų apie intersticinės plaučių ligos ir plaučių fibrozės atvejus, dėl ko kai kurie pacientai mirė (žr. 4.8 skyrių). Pacientus, kuriems išsivysto nuolatiniai plaučių simptomai, tokie kaip kosulys ir dusulys, rekomenduojama ištirti.

Kraujas ir imuninė sistema

Pacientus, kurie vartoja Myfenax, reikia nuolat stebėti, ar jiems neatsirado neutropenija, kuri gali būti susijusi su pačiu Myfenax, kitais kartu vartojamais vaistiniais preparatais, virusinėmis infekcijomis arba kurių nors šių priežasčių deriniu. Per pirmąjį Myfenax vartojimo mėnesį visų kraujo ląstelių skaičių reikia tirti kiekvieną savaitę, antrąjį ir trečiąjį gydymo mėnesį – du kartus per mėnesį, paskui

visus pirmuosius gydymo metus – kartą per mėnesį. Jei atsiranda neutropenija (absoliutus neutrofilų skaičius < 1,3 x 103/ µl), gali prireikti kurį laiką arba išvis nebevartoti Myfenax.

Gydant pacientus mikofenolato mofetiliu ir kitų imunosupresantų deriniu gauta pranešimų apie grynos eritropoezės ląstelių aplazijos (GELA) atvejus. Mikofenolato mofetilio sukeliamos GELA mechanizmas nežinomas. Sumažinus Myfenax dozę arba nustojus juo gydyti GELA gali tapti grįžtama. Gydymo Myfenax preparatu pakeitimai turi būti pradėti tik esant tinkamai transplantato recipientų priežiūrai, siekiant iki minimumo sumažinti transplantato atmetimo riziką (žr. 4.8 skyrių).

Myfenax vartojantiems pacientams reikia paaiškinti, kad atsiradus bet kokiems infekcijos požymiams, netikėtoms kraujosruvoms, kraujavimui ar bet kokioms kitoms kaulų čiulpų slopinimo apraiškoms, apie tai nedelsdami praneštų savo gydytojui.

Pacientams reikia paaiškinti, kad gydymo Myfenax metu skiepijimas gali būti mažiau veiksmingas, be to, reikėtų vengti skiepijimo gyvomis susilpnintomis vakcinomis (žr. 4.5 skyrių). Gali būti naudinga skiepytis nuo gripo. Vakciną skiriantis gydytojas turėtų remtis skiepijimo nuo gripo valstybinėmis nuorodomis.

Virškinimo sistema

Su mikofenolato vartojimu susijęs dažnesnis nepageidaujamas poveikis virškinimo sistemai, įskaitant nedažnus virškinimo trakto išopėjimo, kraujavimo ir perforacijos atvejus, todėl Myfenax reikia atsargiai skirti pacientams, sergantiems aktyvia sunkia virškinimo sistemos liga.

Myfenax yra inozino monofosfatdehidrogenazės (IMFDH) inhibitorius. Todėl reikia vengti jo skirti pacientams, sergantiems reta paveldima hipoksantino-guanino fosforiboziltransferazės (HGFRT) stoka, pvz., Lesch-Nyhan ir Kelley-Seegmiller sindromais.

Sąveikos

Taikant sudėtinį gydymą, derinyje esančius imunosupresantus, trikdančius MFR enterohepatinę recirkuliaciją (pvz., ciklosporiną), keisti šio poveikio neturinčiais imunosupresantais (pvz., sirolimuzu, belataceptu), arba atvirkščiai, reikia atsargiai, nes dėl to galėtų pakisti ekspozicija MFR. Kitų klasių vaistinius preparatus, trikdančius MFR enterohepatinį ciklą, pvz., kolestiraminą, dėl jų gebėjimo sumažinti mikofenolato mofetilio koncentraciją ir veiksmingumą skirti reikia atsargiai (taip pat žr.

4.5 skyrių).

Rekomenduojama mikofenolato mofetilio neskirti kartu su azatioprinu, nes šio derinio vartojimas netirtas.

Mikofenolato mofetilio vartojimo kartu su takrolimuzu ar sirolimuzu rizikos ir naudos santykis nenustatytas (taip pat žr. 4.5 skyrių).

Ypatingos populiacijos

Senyviems pacientams nepageidaujamų reiškinių, tokių kaip tam tikros infekcijos (įskaitant citomegalo viruso audinių invazinę ligą), galimas kraujavimas iš virškinimo trakto ar plaučių edema, pavojus gali būti didesnis, lyginant su jaunesniais asmenims (žr. 4.8 skyrių).

Teratogeninis poveikis

Mikofenolatas žmogui yra stiprus teratogenas. Po ekspozicijos MFM nėštumo metu yra pastebėta spontaninio persileidimo (dažnis 45 – 49 %) ir apsigimimų (apytikriai apskaičiuotas dažnis 23 – 27 %) atvejų. Dėl to Myfenax skirti nėštumo metu draudžiama, nebent persodinto organo atmetimo profilaktikai nebūtų tinkamos gydymo alternatyvos. Vaisingi pacientai vyrai ir moterys turi žinoti apie pavojus bei laikytis 4.6 skyriuje pateiktų rekomendacijų (pvz., dėl kontracepcijos metodų, nėštumo testų) prieš pradėdami gydytis, gydymo metu ir baigę gydymą mikofenolatu. Gydytojas turi užtikrinti, kad mikofenolato vartojantys vyrai ir moterys supranta apie pavojų naujagimiui, apie veiksmingos kontracepcijos poreikį bei apie būtinybę iškilus nėštumo rizikai nedelsiant pasitarti su gydytoju.

Kontracepcija (žr. 4.6 skyrių)

Dėl mikofenolato mutageninio ir teratogeninio poveikio vaisingoms moterims vienu metu reikia naudoti dviejų patikimų formų kontracepciją prieš pradedant gydymą Myfenax, gydymo metu ir dar šešias savaites baigus gydyti, nebent pasirinktas kontracepcijos metodas yra susilaikymas nuo lytinių santykių (žr. 4.5 skyrių).

Lytiškai aktyviems vyrams rekomenduojama naudoti prezervatyvus gydymo metu ir dar mažiausiai 90 dienų po gydymo nutraukimo. Prezervatyvus naudoti reikia tiek tikrai vaisingiems vyrams, tiek ir vyrams, kuriems atlikta vazektomija, nes su sėklos perdavimu susijusi rizika taip pat kyla ir vyrams, kuriems buvo atlikta vazektomija. Be to, pacientų vyrų lytinėms partnerėms rekomenduojama naudoti labai veiksmingą kontracepcijos metodą gydymo metu ir dar 90 dienų po paskutiniosios mikofenolato dozės.

Mokomoji medžiaga

Norėdamas padėti pacientėms išvengti mikofenolato poveikio vaisiui ir pateikti papildomą svarbią saugumo informaciją, registruotojas teiks mokomąją medžiagą sveikatos priežiūros specialistams. Mokomoji medžiaga sustiprins įspėjimus apie mikofenolato teratogeninį poveikį, suteiks patarimų dėl prieš gydymą pradedamos kontracepcijos ir rekomendacijas, kaip reikia atlikti nėštumo testus. Vaisingoms moterims ir, prireikus, pacientams vyrams visą pacientui skirtą informaciją apie teratogeninio poveikio riziką ir nėštumo prevencijos priemones turi pateikti gydytojas.

Papildomos atsargumo priemonės

Gydymo metu ir dar bent 6 savaites po mikofenolato vartojimo nutraukimo pacientas negali būti kraujo donoru. Gydymo metu ir dar 90 dienų po mikofenolato vartojimo nutraukimo vyras negali būti spermos donoru.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Acikloviras

Kai mikofenolato mofetilio vartojama kartu su acikloviru, acikloviro koncentracijos kraujo plazmoje būna didesnės, negu vartojant vien acikloviro. MFRG (MFR fenolio gliukuronido) farmakokinetikos pokyčiai būna menki (MFRG padaugėja 8 %) ir, manoma, nėra kliniškai reikšmingi. Kadangi sergant inkstų funkcijos nepakankamumu MFRG, kaip ir acikloviro, koncentracija plazmoje padidėja, gali būti, kad mikofenolato mofetilis ir acikloviras arba jo prekursorius, pvz., valacikloviras, konkuruoja vykstant sekrecijai inkstų kanalėliuose, ir dėl to abiejų medžiagų koncentracijos gali toliau didėti.

Antacidiniai vaistiniai preparatai ir protonų siurblio inhibitoriai (PSI)

Sumažėjusi ekspozicija MFR yra stebėta kartu su mikofenolato mofetiliu vartojant antacidinius vaistinius preparatus, tokius kaip magnio ar aliuminio hidroksidai, ar PSI, įskaitant lanzoprazolą ir pantoprazolą. Lyginant transplantato atmetimo ar persodinto organo praradimo dažnius tarp mikofenolato mofetiliu gydomų pacientų, vartojančių PSI, ir mikofenolato mofetiliu gydomų pacientų, nevartojančių PSI, reikšmingų skirtumų nepastebėta. Šie duomenys palaiko minėtų radinių

ekstrapoliavimą visiems antacidiniams vaistiniams preparatams, nes ekspozicijos sumažėjimas mikofenolato mofetilį vartojus kartu su magnio ar aliuminio hidroksidais yra žymiai mažesnis, nei mikofenolato mofetilį vartojus kartu su PSI.

Kolestiraminas

Sveikiems asmenims, kurie 4 dienas vartojo po 4 g kolestiramino tris kartus per parą, išgėrus vienkartinę 1,5 g mikofenolato mofetilį dozę, MFR AUC sumažėjo 40 % (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius). Šiuos vaistus kartu vartoti reikia atsargiai, nes gali sumažėti Myfenax veiksmingumas.

Vaistiniai preparatai, turintys įtakos enterohepatinei cirkuliacijai

Vaistinius preparatus, kurie turi įtakos enterohepatinei cirkuliacijai, kartu vartoti reikia atsargiai, kadangi jie gali mažinti Myfenax veiksmingumą.

Ciklosporinas A

Mikofenolato mofetilis ciklosporino A (CsA) farmakokinetikos neveikia. Ir atvirkščiai, jei kombinuoto gydymo metu ciklosporino vartojimas nutraukiamas, MFR AUC gali padidėti apie 30%. CsA trikdo MFR enterohepatinę apykaitą, todėl pacientų su persodintu inkstu, gydytų mikofenolato mofetiliu ir CsA, organizmo ekspozicija MFR būna 30 - 50 % mažesnė, lyginant su sirolimuzu ar belataceptu ir panašiomis mikofenolato mofetilio dozėmis gydytais pacientais (taip pat žr. 4.4 skyrių). Priešingai, ekspozicijos MFR pokyčių reikėtų tikėtis keičiant gydymą CsA vienu iš MFR enterohepatinio ciklo netrikdančių imunosupresantų.

Telmisartanas

Kartu vartojant telmisartano ir mikofenolato mofetilį, MFR koncentracija sumažėja apie 30 %.

Telmisartanas keičia MFR šalinimą padidindamas PPAR gama (peroksisomų proliferatorių aktyvuotų gama receptorių) raišką, kuri savo ruožtu sustiprina UGT1A9 raišką ir veiklumą. Lyginant transplantato atmetimo, transplantato praradimo dažnius ar nepageidaujamų reiškinių pobūdžius tarp mikofenolato mofetiliu ir kartu telmisartanu arba be jo gydytų pacientų, klinikinių pasekmių vaistų sąveikos farmakokinetikai nestebėta.

Gancikloviras

Remiantis vienkartinės dozės tyrimo duomenimis, kai buvo vartojamos rekomenduojamos geriamojo mikofenolato bei į veną leidžiamo gancikloviro dozės, ir žinant sutrikusios inkstų funkcijos poveikį mikofenolato (žr. 4.2 skyrių) ir gancikloviro farmakokinetikai, tikėtina, kad kartu vartojant šių vaistų (kurie konkuruoja dėl inkstų kanalėlių sekrecijos mechanizmų) padidės MFRG ir gancikloviro koncentracijos. Jokių esminių MFR farmakokinetikos pokyčių neturėtų būti, ir mikofenolato mofetilio dozės koreguoti nereikia. Kartu skiriant Myfenax ir gancikloviro arba jo prekursoriaus, pvz., valgancikloviro, pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, reikia laikytis gancikloviro dozavimo rekomendacijų ir pacientus nuolat atidžiai stebėti.

Geriamieji kotraceptikai

Kartu vartojamas mikofenolatas geriamųjų kontraceptikų vaistų farmakokinetikos ir farmakodinamikos neveikė (žr. taip pat 5.2 skyrių).

Rifampicinas

Ciklosporino nevartojantiems pacientams skiriant kartu mikofenolato mofetilio ir rifampicino, ekspozicija MFR (pagal AUC0-12h) sumažėjo 18 % - 70 %. Kai kartu vartojama rifampicino, rekomenduojama nuolat tikrinti MFR koncentraciją ir, siekiant palaikyti klinikinį veiksmingumą, atitinkamai koreguoti Myfenax dozes.

Sevelameras

Kai mikofenolato mofetilio buvo vartojama kartu su sevelameru, pastebėta, kad MFR Cmax ir AUC0-12 atitinkamai sumažėjo 30 % ir 25 %, bet klinikinių pasekmių (t.y. transplantato atmetimo) nebuvo. Tačiau, siekiant sumažinti sevelamero poveikį MFR rezorbcijai, rekomenduojama Myfenax vartoti mažiausiai vieną valandą prieš skiriant sevelamerą arba praėjus trims valandoms po jo suvartojimo. Apie kitų fosfatus sujungiančių medžiagų poveikį mikofenolato mofetiliui duomenų nėra.

Trimetoprimas/sulfametoksazolas

Jokio poveikio MFR biologiniam prieinamumui nepastebėta.

Norfloksacinas ir metronidazolas

Kai sveiki savanoriai vartojo mikofenolato mofetilio kartu vien su norfloksacinu arba vien su metronidazolu, reikšmingos sąveikos nepastebėta. Tačiau, kai jo vartota kartu su norfloksacinu ir metronidazolu, po vienkartinės mikofenolato mofetilio dozės organizmo ekspozicija MFR sumažėjo maždaug 30 %.

Ciprofloksacinas ir amoksicilinas+klavulano rūgštis

Gauta pranešimų, kad, persodinto inksto recipientams pradėjus vartoti geriamojo ciprofloksacino arba amoksicilino+klavulano rūgšties, artimiausiomis dienomis MFR koncentracija, kuri būna prieš kitą vaisto dozę, sumažėja apie 50 %. Toliau vartojant antibiotikų, šis poveikis turi tendenciją silpnėti ir, nustojus antibiotikus vartoti, per keletą dienų išnyksta. Koncentracijos prieš kitą dozę pokytis nebūtinai tiksliai reiškia bendros MFR ekspozicijos pokyčius. Dėl to, jei nėra transplantato funkcijos sutrikimo požymių, Myfenax dozės keisti paprastai nebūtina. Tačiau pacientai turi būti atidžiai kliniškai stebimi gydymo antibiotikais metu ir trumpai - pabaigus jais gydyti.

Takrolimuzas

Pacientams, kurie po kepenų persodinimo pradėjo vartoti mikofenolato mofetilio ir takrolimuzo, vartojant kartu takrolimuzas mikofenolato mofetilio aktyvaus metabolito MFR AUC ir Cmax reikšmingai nepaveikė. Priešingai, po kepenų persodinimo vartojantiems pacientams, pavartojus kartotines mikofenolato mofetilio dozes (po 1,5 g du kartus per parą, ryte ir vakare), takrolimuzo AUC padidėjo maždaug 20 %. Tačiau pacientams, kuriems persodintas inkstas, mikofenolato mofetilis takrolimuzo koncentracijos pastebimai nepakeitė (taip pat žr. 4.4 skyrių).

Kitokia sąveika

Beždžionėms kartu duodant probenecido ir mikofenolato mofetilio, MFRG AUC plazmoje padidėja 3 kartus. Vadinasi, kitos medžiagos, kurios sekretuojamos per inkstų kanalėlius, gali konkuruoti su MFRG ir padidinti MFRG arba kitų tokiu pačiu būdu sekretuojamų medžiagų koncentracijas plazmoje.

Gyvos vakcinos

Pacientų, kurių sutrikęs imuninis atsakas, gyvomis vakcinomis skiepyti negalima. Antikūnų gamybos reakcija į kitas vakcinas gali būti susilpnėjusi (žr. taip pat 4.4 skyrių).

Vaikų populiacija

Sąveikos tyrimai atlikti tik suaugusiesiems.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vyrų ir moterų kontracepcija

Vaisingoms moterims, kurios nenaudoja labai veiksmingų kontracepcijos metodų, Myfenax skirti draudžiama.

Dėl mikofenolato mutageninio ir teratogeninio poveikio vaisingoms moterims vienu metu reikia naudoti dviejų patikimų formų kontracepciją prieš pradedant gydymą Myfenax, gydymo metu ir dar šešias savaites po gydymo, nebent pasirinktas kontracepcijos metodas yra susilaikymas nuo lytinių santykių (žr. 4.5 skyrių).

Lytiškai aktyviems vyrams rekomenduojama naudoti prezervatyvus gydymo metu ir dar mažiausiai 90 dienų po gydymo nutraukimo. Prezervatyvus naudoti reikia tiek tikrai vaisingiems vyrams, tiek ir vyrams, kuriems atlikta vazektomija, nes su sėklos perdavimu susijusi rizika taip pat kyla ir vyrams, kuriems buvo atlikta vazektomija. Be to, pacientų vyrų lytinėms partnerėms rekomenduojama naudoti labai veiksmingą kontracepcijos metodą gydymo metu ir dar 90 dienų po paskutiniosios mikofenolato dozės.

Nėštumas

Myfenax nėštumo metu vartoti negalima, nebent persodinto organo atmetimo profilaktikai kito tinkamo gydymo nėra, o norint išvengti skyrimo nėštumo metu, gydymo negalima pradėti negavus neigiamo nėštumo testo (žr. 4.3 skyrių).

Vaisingi pacientai moterys ir vyrai prieš paskiriant gydymą turi būti supažindinami su padidėjusia persileidimo ir apsigimimų rizika ir turi būti konsultuojami dėl nėštumo prevencijos ir planavimo.

Norint išvengti nepageidaujamos vaisiaus ekspozicijos mikofenolatu, prieš pradedant gydymą

Myfenax vaisingos pacientės moterys turi atlikti nėštumo testą. Rekomenduojama atlikti du nėštumo testus, tiriant serumą arba šlapimą ne mažiau kaip 25 mTV/ml jautrumo metodu, o antrasis testas turi būti atliekamas praėjus 8-10 dienų po pirmojo ir prieš pat gydymo mikofenolato mofetiliu pradžią.

Nėštumo testą reikia kartoti kai tai yra kliniškai būtina (pvz., pranešus apie bet kokį kontracepcijos pertrūkį). Visų nėštumo testų rezultatus reikia aptarti su paciente. Pacientėms reikia nurodyti, kad pastojimo atveju nedelsdamos kreiptųsi į savo gydytoją.

Mikofenolatas žmogui yra stiprus teratogenas, kuris pavartotas nėštumo metu didina spontaninio persileidimo ir apsigimimų pavojų:

nuo 45 iki 49 % mikofenolato mofetilio vartojusių nėščių moterų yra pastebėta savaiminių persileidimų, lyginant su pastebėtu dažniu nuo 12 iki 33 % persodintų solidinių organų turinčioms pacientėms, gydytoms kitais nei mikofenolato mofetilis imunosupresantais;

remiantis literatūros duomenimis, apsigimimų pasitaiko nuo 23 iki 27 % visų gyvų gimusiųjų nėštumo metu mikofenolato mofetiliu paveiktų vaikų (palyginimui, apytikriai apskaičiuota apsigimimų rizika bendrojoje populiacijoje yra nuo 2 % iki 3 % gyvų gimusiųjų ir nuo 4 iki 5 % persodintą solidinį organą turinčių pacienčių, gydomų kitais nei mikofenolato mofetilis imunosupresantais, populiacijoje).

Poregistracinės stebėsenos metu mikofenolatą derinant kartu su kitais imunosupresantais nėštumo metu gydytų pacienčių vaikams yra pastebėta apsigimimų, įskaitant pranešimus apie daugybinius apsigimimus. Dažniausiai buvo pastebėti šie apsigimimai:

ausies anomalijos (pvz., išorinės ar vidurinės ausies nenormalus susiformavimas arba nebuvimas), išorinės klausomosios landos atrezija;

įgimtos širdies ydos, tokios kaip prieširdžių ir skilvelių pertvaros defektai;

veido apsigimimai, tokie kaip kiškio lūpa, gomurio nesuaugimas, mažas apatinis žandikaulis ir hipertelorizmas (didelis atstumas tarp akiduobių);

akies apsigimimai (pvz., koloboma);

pirštų apsigimimai (pvz., polidaktilija, sindaktilija);

gerklės ir stemplės apsigimimai (pvz., stemplės atrezija);

nervų sistemos apsigimimai, tokie kaip spina bifida;

inkstų anomalijos.

Be to, yra gauta pavienių pranešimų apie šiuos apsigimimus:

mikroftalmija;

įgimta gyslainės rezginio cista;

skaidriosios pertvaros (septum pellucidum) agenezė;

uoslės nervo agenezė.

Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių).

Žindymas

Nustatyta, kad mikofenolato mofetilio patenka į žiurkių pieną. Ar šių medžiagų išsiskiria į moters pieną, nežinoma. Kadangi mikofenolato mofetilis žindomam kūdikiui gali sukelti sunkių nepageidaujamų reakcijų, Myfenax negalima vartoti krūtimi maitinančioms motinoms (žr. 4.3 skyrių).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus netirtas. Sprendžiant pagal farmakodinamines vaisto savybes ir aprašomas nepageidaujamas reakcijas, toks poveikis mažai tikėtinas.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Toliau aprašomos klinikinių tyrimų metu pastebėtos nepageidaujamos reakcijos

Pagrindinės nepageidaujamos reakcijos, susijusios su mikofenolato, ciklosporino ir kortikosteroidų derinio vartojimu, yra viduriavimas, leukopenija, sepsis ir vėmimas, taip pat dažnesnės kai kurių tipų infekcijos (žr. 4.4 skyrių).

Piktybiniai navikai

Pacientams, kurie gydomi gydymo schemomis imunosupresinių vaistinių preparatų deriniais, įskaitant mikofenolatą, gresia didesnis pavojus susirgti limfomomis ir kitais piktybiniais, ypač odos, navikais

(žr. 4.4 skyrių). Atliekant kontroliuojamus klinikinius tyrimus ir bent vienerius metus po transplantacijos stebint pacientus, gydomus mikofenolatu (po 2 g arba 3 g per parą) ir kitų imunosupresantų deriniu, po inksto (vartota 2 g), širdies ir kepenų persodinimo 0,6 % pacientų pasireiškė limfoproliferacinė liga arba limfoma. Nemelanominių odos karcinomų atsirado 3,6 % pacientų; kitų tipų piktybinių navikų atsirado 1,1 % pacientų. Trejų metų duomenys apie vaisto saugumą pacientams, kuriems persodintas inkstas arba širdis, kokių nors nelauktų piktybinių navikų dažnio pokyčių, palyginti su vienerių metų duomenimis, neatskleidė. Pacientai, kuriems persodintos kepenys, buvo stebimi ne mažiau kaip vienerius, bet trumpiau kaip trejus metus.

Oportunistinės infekcijos

Po visų transplantacijų pacientams padidėja santykinai patogeninių mikrobų sukeliamų infekcijų pavojus; kuo daugiau vartojama imunosupresantų, tuo šis pavojus didesnis (žr. 4.4 skyrių). Atliekant kontroliuojamus klinikinius tyrimus ir mažiausiai vienerius metus po transplantacijos stebint pacientus, vartojančius mikofenolatą (po 2 g arba 3 g per parą) kartu su kitais imunosupresantais po inksto (vartota 2 g), širdies ir kepenų persodinimo, dažniausios oportunistinės infekcijos buvo odos ir gleivinių Candida infekcija, citomegaloviruso (CMV) viremija/sindromas ir Herpes simplex infekcija. CMV viremija/sindromas buvo 13,5 % pacientų.

Vaikų populiacija

Klinikinio tyrimo duomenimis, kai jame dalyvavusiems 2–18 metų amžiaus 92 vaikams ir paaugliams buvo duodama gerti mikofenolato mofetilio po 600 mg/m2 du kartus per parą, nepageidaujamų reakcijų tipas ir dažnis paprastai buvo panašus kaip suaugusių pacientų, vartojančių mikofenolatą po 1 g du kartus per parą. Tačiau, palyginti su poveikiu suaugusiems pacientams, vaikams, ypač jaunesniems nei 6 metų amžiaus, dažniau pasitaikė šie su gydymu susiję nepageidaujami reiškiniai: viduriavimas, sepsis, leukopenija, anemija ir infekcinės ligos.

Pagyvenę pacientai

Pagyvenusiems pacientams (≥ 65 metų amžiaus) bendrai gali būti padidėjęs imunosupresantų sukeliamų nepageidaujamų reakcijų pavojus. Tokiems pacientams, vartojantiems Myfenax kaip sudedamąją imunosupresinio gydymo dalį, palyginti su jaunesniais pacientais, gali būti didesnis kai kurių infekcinių ligų (įskaitant citomegaloviruso invazijos į audinius sukeliamą ligą) ir galbūt kraujavimo iš virškinimo trakto, taip pat plaučių edemos pavojus.

Kitos nepageidaujamos reakcijos

Toliau pateiktoje lentelėje nurodomos nepageidaujamos reakcijos, kurios tikriausiai arba galbūt susijusios su mikofenolatu ir kurių pasitaikė ≥1/10 ir nuo ≥1/100 iki <1/ 10 pacientų, gydytų

mikofenolatu, atliekant kontroliuojamus klinikinius tyrimus, kai buvo persodinami inkstai (vartota 2 g), širdis ar kepenys.

Organų sistemų klasėse nepageidaujamas poveikis išvardytas, atsižvelgiant į jo dažnį, taikant tokią klasifikaciją: labai dažnas (≥1/10); dažnas (nuo ≥1/100 iki <1/10); nedažnas (nuo ≥1/1000 iki ≤1/100); retas (nuo ≥1/10 000 iki ≤1/1 000); labai retas (≤1/10 000); nežinomas (iš turimų duomenų apskaičiuoti negalima). Kiekvieno dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas jo silpnėjimo tvarka.

Nepageidaujamos reakcijos, kurios tikriausiai arba galbūt susijusios su mikofenolatu ir aprašomos klinikiniuose tyrimuose dalyvavusiems pacientams, kurie po inkstų, širdies ar kepenų persodinimo buvo gydyti mikofenolato, ciklosporino ir kortikosteroidų deriniu

Organų sistemų klasė

Dažnis

Nepageidaujamos vaisto sukeltos reakcijos

 

 

 

Tyrimai

Labai dažnas

-

 

Dažnas

Padidėjęs kepenų fermentų aktyvumas,

 

 

padidėjusi kreatinino koncentracija kraujyje,

 

 

padidėjęs kraujo laktatdehidrogenazės

 

 

aktyvumas, padidėjusi šlapalo koncentracija

 

 

kraujyje, padidėjęs kraujo šarminės fosfatazės

 

 

aktyvumas, sumažėjęs kūno svoris

Širdies sutrikimai

Labai dažnas

-

 

Dažnas

Tachikardija

 

 

 

Kraujo ir limfinės

Labai dažnas

Leukopenija, trombocitopenija, anemija

sistemos sutrikimai

Dažnas

Pancitopenija, leukocitozė

 

 

 

Nervų sistemos

Labai dažnas

-

sutrikimai

Dažnas

Traukuliai, hipertonija, drebulys,

 

 

mieguistumas, miastenijos sindromas,

 

 

svaigulys, galvos skausmas, parestezija,

 

 

sutrikęs skonio jutimas

Kvėpavimo sistemos,

Labai dažnas

-

krūtinės ląstos ir

Dažnas

Eksudacija į pleuros ertmę, dusulys, kosulys

tarpuplaučio sutrikimai

 

 

Virškinimo trakto

Labai dažnas

Vėmimas, pilvo skausmas, viduriavimas,

sutrikimai

 

pykinimas

 

 

 

 

Dažnas

Kraujavimas iš skrandžio ir žarnų, peritonitas,

 

 

žarnų nepraeinamumas, kolitas, skrandžio opa,

 

 

dvylikapirštės žarnos opa, gastritas, ezofagitas,

 

 

stomatitas, vidurių užkietėjimas, dispepsija,

 

 

dujų kaupimasis žarnyne, raugulys

Inkstų ir šlapimo takų

Labai dažnas

-

sutrikimai

Dažnas

Sutrikusi inkstų funkcija

Odos ir poodinio

Labai dažnas

-

audinio sutrikimai

Dažnas

Odos hipertrofija, bėrimas, spuogai, alopecija

 

 

 

Skeleto, raumenų ir

Labai dažnas

-

jungiamojo audinio

Dažnas

Artralgija

sutrikimai

 

 

Metabolizmo ir

Labai dažnas

-

mitybos sutrikimai

Dažnas

Acidozė, hiperkalemija, hipokalemija,

 

 

hiperglikemija, hipomagnezemija, hipokalcemija,

 

 

hipercholesterolemija, hiperlipidemija,

 

 

hipofosfatemija, hiperurikemija, podagra,

 

 

anoreksija

Infekcijos ir

Labai dažnas

Sepsis, virškinimo trakto kandidozė, šlapimo takų

infestacijos

 

infekcija, herpes simplex, herpes zoster

 

Dažnas

Pneumonija, gripas, kvėpavimo takų infekcija,

 

 

kvėpavimo takų moniliazė, virškinimo trakto

 

 

infekcija, kandidozė, gastroenteritas, infekcija,

 

 

bronchitas, faringitas, sinusitas, grybelinė odos

 

 

infekcija, odos kandidozė, makšties kandidozė,

 

 

rinitas

Gerybiniai, piktybiniai

Labai dažnas

-

ir nepatikslinti navikai

Dažnas

Odos vėžys, gerybinis odos navikas

(tarp jų cistos ir

 

 

polipai)

 

 

Kraujagyslių

Labai dažnas

-

sutrikimai

Dažnas

Hipotenzija, hipertenzija, vazodilatacija

 

 

 

Bendrieji sutrikimai ir

Labai dažnas

-

vartojimo vietos

Dažnas

Edema, karščiavimas, šaltkrėtis, skausmas,

pažeidimai

 

negalavimas, astenija

Kepenų, tulžies pūslės

Labai dažnas

-

ir latakų sutrikimai

Dažnas

Hepatitas, gelta, hiperbilirubinemija

 

 

 

Psichikos sutrikimai

Labai dažnas

-

 

Dažnas

Sujaudinimas, sumišimo būsena, depresija,

 

 

nerimas, sutrikęs mąstymas, nemiga

Pastaba: III fazės klinikinių tyrimų metu persodintų inkstų, širdies ir kepenų atmetimo reakcijai išvengti buvo gydyti atitinkamai 501 (po 2 g mikofenolato per parą), 289 (po 3 g mikofenolato per parą) ir 277 (po 2 g į veną / 3 g per burną mikofenolato per parą) pacientai.

Nepageidaujamas poveikis, nustatytas po vaistinio preparato registracijos

Nepageidaujamų reakcijų, apie kurias pranešama jau įdiegus mikofenolatą į praktiką, pobūdis buvo panašus į tą, kuris pastebėtas atliekant kontroliuojamus tyrimus po inkstų, širdies ir kepenų persodinimo. Papildomos nepageidaujamos reakcijos, apie kurias pranešta po vaisto registracijos, aprašomos toliau, skliaustuose nurodant jų dažnį, jeigu jis žinomas.

Virškinimo trakto sutrikimai

Dantenų hiperplazija (nuo ≥1/100 iki <1/10) kolitas, įskaitant sukeltą citomegaloviruso (nuo ≥1/100 iki <1/10), pankreatitas (nuo ≥1/100 iki <1/10) ir žarnų gaurelių atrofija.

Infekcijos

Sunkios, gyvybei grėsmingos infekcinės ligos, tarp jų meningitas, endokarditas, tuberkuliozė ir atipinė mikobakterinė infekcija. Gauta pranešimų, kad imunosupresantais, įskaitant mikofenolato mofetilį, gydytiems pacientams pastebėta su BK virusu susijusios nefropatijos, taip pat su JC virusu susijusios progresuojančios daugiažidininės leukoencefalopatijos (PDL) atvejų.

Aprašyta agranulocitozė (nuo ≥ 1/1000 iki < 1/100) ir neutropenija, todėl vartojančius Myfenax pacientus patartina reguliariai stebėti (žr. 4.4 skyrių). Yra pranešimų, kad gydant pacientus mikofenolatu išryškėjo aplazinė anemija ir kaulų čiulpų funkcijos slopinimas; nuo to kai kurie pacientai mirė.

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Gydant pacientus mikofenolato mofetiliu gauta pranešimų apie grynos eritropoezės ląstelių aplazijos

(GELA) atvejus (žr. 4.4 skyrių).

Pacientams, gydytiems mikofenolato mofetiliu, buvo pastebėti pavieniai nenormalios neutrofilų morfologijos, įskaitant įgytos Pelger-Huet anomalijos, atvejai. Šie pokyčiai nėra susiję su susilpnėjusia neutrofilų funkcija. Hematologiniuose tyrimuose šie pokyčiai leidžia manyti, kad tai neutrofilų brandos „nuokrypis į kairę“, kurie gali būti klaidingai interpretuojami kaip infekcijos simptomas Myfenax gaunantiems pacientams, kurių imuninė sistema nuslopinta.

Padidėjęs jautrumas

Pranešama apie padidėjusio jautrumo reakcijas, tarp jų angioneurozinę edemą ir anafilaksinę reakciją.

Nėštumas, pogimdyminis laikotarpis ir perinatalinės būklės

Mikofenolato mofetilio vartojusioms pacientėms yra pastebėta savaiminių persileidimų atvejų, daugiausia pirmojo trimestro metu (žr. 4.6 skyrių).

Įgimti sutrikimai

Poregistracinės stebėsenos metu Myfenax derinant kartu su kitais imunosupresantais gydytų pacienčių vaikams yra pastebėta apsigimimų (žr. 4.6 skyrių).

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Gydant pacientus mikofenolato mofetilio ir kitų imunosupresantų deriniu, gauta pavienių pranešimų apie intersticinės plaučių ligos ir plaučių fibrozės atvejus, dėl ko kai kurie pacientai mirė. Taip pat yra gauta pranešimų apie bronchektazių atvejus vaikams ir suaugusiesiems (dažnis nežinomas).

Imuninės sistemos sutrikimai

Mikofenolato mofetilą kartu su kitais imunosupresantais vartojusiems pacientams yra pastebėta hipogamaglobulinemijos atvejų (dažnis nežinomas).

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

Gauta pranešimų apie mikofenolato mofetilio perdozavimą klinikinių tyrimų ir poregistracinės praktikos metu. Kaip pranešta, daugumos šių atvejų metu jokių nepageidaujamų reiškinių neatsirado. Tais perdozavimo atvejais, kai nepageidaujami reiškiniai pastebėti, jie atitinka žinomą vaistinio preparato saugumo profilį.

Tikėtina, kad, perdozavus mikofenolato mofetilio, gali būti labai slopinama imuninė sistema ir padidės imlumas infekcijoms, taip pat bus slopinama kaulų čiulpų funkcija (žr. 4.4 skyrių). Jeigu atsiranda neutropenija, Myfenax reikia laikinai nebeskirti arba sumažinti jo dozę (žr. 4.4 skyrių).

Tikėtina, kad kliniškai reikšmingo MFR ar MFRG kiekio hemodializė nepašalins. Tulžies rūgštis sujungiančios medžiagos, pvz., cholestiraminas, gali pašalinti MFR, sumažindamos vaisto enterohepatinę recirkuliaciją (žr. 5.2 skyrių).

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – imunosupresiniai vaistai, ATC kodas – L04A A06

Veikimo mechanizmas

Mikofenolato mofetilis yra mikofenolio rūgšties (MFR) 2-morfolinetilo esteris. MFR yra stiprus, selektyvus, nekonkurencinis ir grįžtamas inozino monofosfatdehidrogenazės inhibitorius, todėl slopina

de novo guanozino nukleotido sintezę, neįsijungdamas į DNR. Kadangi T ir B limfocitų proliferacija labai priklauso nuo purinų sintezės de novo, o kitų tipų ląstelės gali naudotis kitais sintezės keliais,

MFR citostatiškai stipriau veikia limfocitus negu kitas ląsteles.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Išgertas mikofenolato mofetilis greitai ir ekstensyviai rezorbuojamas ir, vykstant ikisisteminiam metabolizmui, virsta aktyviu metabolitu – MFR. Kaip matyti iš persodinto inksto atmetimo reakcijos slopinimo, mikofenolato imunosupresinis aktyvumas koreliuoja su MFR koncentracija. Vidutinis išgerto mikofenolato mofetilio biologinis prieinamumas, palyginti su į veną leidžiamo mikofenolato mofetilio prieinamumu, pagal MFR AUC, yra 94 %. Jei pacientai, kuriems persodintas inkstas, vartojo mikofenolato mofetilio po 1,5 g du kartus per parą, maistas jo rezorbcijai (pagal MFR AUC) poveikio neturėjo. Tačiau vartojant vaisto kartu su maistu, MFR Cmax sumažėjo 40 %. Išgėrus mikofenolato mofetilio, jis plazmoje paprastai neišmatuojamas.

Pasiskirstymas

Praėjus maždaug 6-12 valandų po dozės suvartojimo, MFR koncentracija dėl enterohepatinės recirkuliacijos paprastai padidėja antrą kartą. Kartu vartojant kolestiramino (po 4 g tris kartus per parą), MFR AUC sumažėja apie 40 %; tai rodo ryškią vaisto enterohepatinę recirkuliaciją. Kai MFR koncentracijos yra kliniškai tinkamos, 97 % MFR yra susijungusios su plazmos albuminu.

Biotransformacija

Veikiant gliukuroniltransferazei (izoformai UGT1A9), MFR daugiausia metabolizuojama į neveiklų MFR fenolio gliukuronidą (MFRG). In vivo enterohepatinės recirkuliacijos metu MFRG vėl paverčiamas laisva MFR. Be to, susidaro nedaug acilgliukuronido (AcMFRG). AcMFRG yra farmakologiškai veiklus ir manoma, kad jis yra atsakingas už kai kurį MFM šalutinį poveikį (viduriavimą, leukopeniją).

Eliminacija

Nedidelis medžiagos kiekis (< 1 % dozės) išsiskiria su šlapimu MFR pavidalu. Išgėrus radionuklidais pažymėto mikofenolato mofetilio dozę, ji visiškai išsiskiria: 93 % suvartotos dozės pasišalina su šlapimu, 6 % – su išmatomis. Daugiausia (apie 87 %) suvartotos dozės išsiskiria su šlapimu MFRG pavidalu.

Kai yra klinikinės koncentracijos, MFR ir MFRG hemodializės metu nepasišalina. Tačiau, kai MFRG koncentracija plazmoje yra didelė (> 100 µg/ml), maži MFRG kiekiai pašalinami. Trikdydamos šio vaistinio preparato enterohepatinę apykaitą, tulžies rūgštis surišančios medžiagos, tokios kaip kolestiraminas, sumažina MFR AUC (žr. 4.9 skyrių).

MFR išsidėstymas priklauso nuo keleto pernešėjų. Išsidėstant MFR dalyvauja organinius anijonus pernešantys polipeptidai (OAPP) ir su naviko atsparumu daugeliui vaistinių preparatų susijęs baltymas 2 (angl. MRP2), o OAPP izoformos, MRP2 ir krūties vėžio atsparumo baltymas (angl. BCRP) yra su gliukoronidų patekimu į tulžį susiję nešikliai. Naviko atsparumo daugeliui vaistinių preparatų baltymas 1 (angl. MDR1) taip pat gali gabenti MFR, tačiau jo indėlis, atrodo, apsiriboja absorbcijos procesu. Inkstuose MFR ir jos metabolitai stipriai sąveikauja su inkstų organinių anijonų nešikliais.

Ankstyvuoju potransplantaciniu periodu (< 40 dienų po transplantacijos) po inkstų, širdies ir kepenų persodinimo vidutiniai MFR AUC yra maždaug 30 % mažesni, o Cmax – maždaug 40 % mažesnės negu vėlyvuoju potransplantaciniu periodu (praėjus 3-6 mėnesiams po transplantacijos).

Ypatingos populiacijos

Kai susilpnėjusi inkstų funkcija

Tiriant vienkartinės dozės poveikį (po 6 asmenis grupėje) vidutinis MFR AUC pacientams, sergantiems sunkiu lėtiniu inkstų nepakankamumu (glomerulų filtracijos greitis < 25 ml/min/1,73 m2), buvo 28-75 % didesnis negu sveikų asmenų arba ligonių, kurių inkstai mažiau pažeisti. O štai vidutinis

MFRG AUC po vienkartinės dozės buvo 3-6 kartus didesnis pacientams, kurių inkstų funkcija sunkiai pažeista, negu tiems, kurių inkstų funkcija pažeista nedaug arba sveikiems žmonėms; tai atitinka žinomą dalyką, kad MFRG eliminacija vyksta per inkstus. Kartotinių mikofenolato mofetilio dozių poveikis pacientams, kurie serga sunkiu lėtiniu inkstų funkcijos nepakankamumu, netirtas. Duomenų apie sergančiuosius sunkiu inkstų nepakankamumu, kuriems persodinta širdis arba kepenys, nėra.

Vėluojanti persodinto inksto funkcija

Pacientams, kurių persodinto inksto funkcija atsigavo pavėluotai, vidutinis MFR AUC (0-12 val.) buvo panašus, kaip ir pacientams, kurių persodinto organo funkcija nebuvo uždelsta. Vidutinis MFRG AUC (0-12 val.) buvo 2-3 kartus didesnis negu pacientų, kurių persodinto inksto funkcija nebuvo uždelsta. Pacientams, kurių persodinto inksto funkcija uždelsta, gali laikinai padidėti laisvos frakcijos ir MFR koncentracija plazmoje. Manoma, kad Myfenax dozę nebūtina tikslinti.

Kai susilpnėjusi kepenų funkcija

Savanoriams, sergantiems alkoholine ciroze, kepenų parenchimos liga gliukuronidų susidarymo proceso kepenyse santykinai nepaveikė. Kepenų ligos įtaka šiam procesui tikriausiai priklauso nuo konkrečios ligos. Tačiau kepenų liga, kai vyrauja tulžies funkcijos pažeidimas, pvz., pirminė biliarinė cirozė, gali veikti kitaip.

Vaikų populiacija

Farmakokinetiniai parametrai įvertinti, ištyrus 49 vaikus ir paauglius (nuo 2 iki 18 metų amžiaus), kuriems po inkstų persodinimo buvo duodama gerti po 600 mg/m2 mikofenolato mofetilio du kartus per parą. Vartojant šią dozę MFR AUC reikšmės buvo panašios į suaugusiųjų MFR AUC reikšmes, kai jie ankstyvuoju ir vėlyvuoju periodu po inkstų persodinimo vartojo mikofenolato po 1 g du kartus per parą. Visų amžiaus grupių MFR AUC reikšmės ankstyvuoju ir vėlyvuoju potransplantaciniu periodu buvo panašios.

Pagyvenę pacientai

Mikofenolato farmakokinetika pagyvenusių žmonių (≥ 65 metų) organizme oficialiai neįvertinta.

Geriamuosius kontraceptikus vartojančios pacientės

Kartu vartojamas mikofenolatas geriamųjų kontracepcinių vaistų farmakokinetikos neveikė (žr.

4.5 skyrių). Tyrimo duomenimis, kai kartu su mikofenolatu (po 1 g du kartus per parą) buvo vartojami sudėtiniai geriamieji kontracepciniai vaistai, į kurių sudėtį įėjo etinilestradiolio (0,02 – 0,04 mg) ir levonorgestrelio (0,05 – 0,15 mg), dezogestrelio (0,15 mg) arba gestodeno (0,05 – 0,10 mg), aštuoniolikai neturinčių persodintų organų moterų (nevartojančių kitų imunosupresantų) 3 iš eilės menstruacinių ciklų laikotarpiu jokio kliniškai reikšmingo mikofenolato poveikio šių vaistų ovuliaciją slopinančiam aktyvumui nenustatyta. Liuteinizuojančio hormono (LH), folikulus stimuliuojančio hormono (FSH) ir progesterono koncentracijos serume reikšmingai nepakito.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Tiriant pagal eksperimentinius modelius, mikofenolato mofetilis neskatino atsirasti navikų. Didžiausia vartota dozė, tiriant kancerogeninį poveikį gyvūnams, sudarė maždaug 2-3 kartus didesnę ekspoziciją vaistui (pagal AUC ar Cmax) negu pacientams, po inkstų persodinimo vartojantiems rekomenduojamą 2 g per parą klinikinę dozę, ir 1,3-2 karto didesnę sisteminę ekspoziciją (pagal AUC ar Cmax), kuri nustatyta po širdies persodinimo pacientams, vartojusiems rekomenduojamą 3 g per parą klinikinę dozę.

Du genotoksiškumo tyrimai (in vitro pelių limfomos tyrimas ir in vivo pelių kaulų čiulpų mikrobranduolių testas) parodė, kad mikofenolato mofetilis gali sukelti chromosomų aberacijų. Šis poveikis gali būti susijęs su vaisto farmakodinaminėmis savybėmis, t. y. nukleotidų sintezės jautriose ląstelėse slopinimu. Kiti in vitro mėginiai genų mutacijoms aptikti genotoksinio aktyvumo neparodė.

Mikofenolato mofetilis, duodamas per os iki 20 mg/kg per parą, žiurkių patinų vaisingumo neveikė. Gyvūnų organizmo ekspozicija vaistui, duodant šią dozę, yra 2-3 kartus didesnė negu klinikinė ekspozicija, vartojant rekomenduojamą 2 g per parą gydomąją dozę pacientams po inksto

persodinimo, ir 1,3-2 kartus didesnė nei vartojant pacientams rekomenduojamą gydomąją 3 g per parą dozę po širdies persodinimo. Tiriant vaisto poveikį žiurkių patelių vaisingumui ir reprodukcijai, nustatyta, kad per os duodamos 4,5 mg/kg per parą dozės sukėlė apsigimimų (įskaitant anoftalmiją, agnatiją ir hidrocefaliją) pirmosios kartos vadoje, bet pačių patelių toksiškai neveikė. Duodant šią dozę, sisteminė ekspozicija vaistui buvo tolygi maždaug 0,5 klinikinės ekspozicijos, vartojant rekomenduojamą gydomąją 2 g per parą dozę pacientams po inkstų persodinimo, ir maždaug

0,3 klinikinės ekspozicijos, vartojant rekomenduojamą gydomąją 3 g per parą dozę pacientams po širdies persodinimo. Jokio poveikio šių ar kitos kartos patelių vaisingumui, taip pat reprodukcijos rodikliams nenustatyta.

Tiriant teratogeninį poveikį žiurkėms ir triušiams, nustatyta, kad vaisiaus rezorbcijų ir apsigimimų (įskaitant anoftalmiją, agnatiją ir hidrocefaliją) buvo, duodant žiurkėms po 6 mg/kg per parą, o triušiams – po 90 mg/kg per parą (įskaitant širdies ir kraujagyslių, taip pat inkstų anomalijas, pvz., širdies ir inkstų ektopiją, diafragmos ir bambos išvaržą), bet toksinio poveikio pačioms patelėms nebuvo. Sisteminė ekspozicija vaistui, esant šioms koncentracijoms, yra maždaug tolygi arba mažesnė nei 0,5 klinikinės ekspozicijos, vartojant rekomenduojamą gydomąją 2 g per parą dozę pacientams po inkstų persodinimo, ir maždaug 0,3 tos klinikinės ekspozicijos, kuri susidaro, vartojant rekomenduojamą gydomąją 3 g per parą dozę pacientams po širdies persodinimo (žr. 4.6 skyrių).

Tiriant mikofenolato mofetilio toksinį poveikį žiurkėms, pelėms, šunims ir beždžionėms, nustatyta, kad vaistas daugiausia veikia kraujodaros ir limfinę sistemas. Šis poveikis pasireiškė, kai organų ekspozicija vaistui buvo tolygi arba mažesnė negu klinikinė ekspozicija pacientams po inkstų persodinimo, vartojant rekomenduojamą 2 g per parą dozę. Poveikis šunų virškinimo traktui pastebėtas, kai organizmo ekspozicija vaistui buvo tolygi arba mažesnė nei klinikinė ekspozicija, vartojant rekomenduojamą dozę. Poveikis skrandžiui ir žarnynui bei inkstams, atitinkantis dehidraciją, taip pat pastebėtas beždžionėms, duodant joms didžiausią dozę (sisteminė ekspozicija vaistui tolygi arba didesnė negu klinikinė ekspozicija). Mikofenolato mofetilio toksiškumo pobūdis, nustatytas ikiklinikinių tyrimų metu, atrodo, atitinka šalutinį poveikį žmonėms, pastebėtą klinikinių tyrimų metu; šie tyrimai dabar teikia tinkamesnių duomenų apie vaisto saugumą pacientams (žr. 4.8 skyrių).

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės branduolys

Mikrokristalinė celiuliozė

Povidonas K-30

Magnio stearatas

Kroskarmeliozės natrio druska

Tabletės dangalas

Hipromeliozė (HPMC 2910)

Titano dioksidas (E171)

Makrogolis (PEG 400)

Talkas

Indigokarminas (E132)

Juodasis geležies oksidas (E172)

Raudonasis geležies oksidas (E172)

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Dėžutėje yra 50, 150 arba 50 x 1 tablečių skaidriose PVC/PdVC-aliuminio lizdinėse plokštelėse. Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7. REGISTRUOTOJAS

Teva B.V.

Swensweg 5

2031GA Haarlem

Nyderlandai

8. REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/07/438/003 (50 tablečių).

EU/1/07/438/004 (150 tablečių).

EU/1/07/438/005 (50 x 1 tablečių)

9. REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data: 2008 m. vasario 21 d.

Paskutinio perregistravimo data: 2012 m. lapkričio 19 d.

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai